JP2505313B2 - Use of steroid hormones in a composition that induces the production of T cell lymphokines - Google Patents

Use of steroid hormones in a composition that induces the production of T cell lymphokines

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Abstract

Disclosed is a method for enhancing the production of T cell lymphokines, which comprises exposing T cell lymphocytes which have a potential to make selected T cell lymphokines to an appropriate concentration of at least one particular steroid hormone prior to cellular activation. Also disclosed are applications of the method for clinically diagnosing abnormal interleukin production, maintaining in vitro tissue cultures of T cells, overcoming certain types of immunosuppression caused by elevated GCS levels, caused by endogenous production or exogenous administration, use as a vaccine adjuvant to selectively direct the vaccine-induced immune response down a protective, rather than a potentially pathologic or non-protective, immunologic pathway, as a treatment for naturally occuring aging-related decreases in immune function, as a treatment for stress or trauma-induced decreases in immune function, and as an agent to facilitate desensitization to agents to which a warm-blooded animal is allergic.

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 技術分野：本発明は、サイトカイン産生の調節、特にイ
ンビトロおよびインビボでの、細胞活性化に先立ち特定
のタイプのステロイドホルモンに曝されたＴ細胞リンパ
球のリンフォカイン産生の増強、およびその応用に関す
る。BACKGROUND OF THE INVENTION Field of the Invention: The present invention relates to the regulation of cytokine production, particularly lymphokines of T cell lymphocytes exposed to certain types of steroid hormones prior to cell activation in vitro and in vivo. It relates to enhanced production and its applications.

従来の技術：胸腺から出てくるリンパ球は、一連の分化
の過程をたどることが知られており、このことにより、
自己主要組織適合遺伝子複合体（MHC）分子との関係に
おいて適切に提示される特定のペプチド抗原を認識し応
答する能力が賦与される。（Bevan,J.Exp.Med.,142:134
9（1975）;Zinkernagelら,J.Exp.Med.,141:1427（197
5））。機構的には、胸腺内成熟は、複雑なプロセスで
あり、それらは、Ｔ細胞レセプター遺伝子の不可逆的な
再配列（Hedrickら,Nature,308:149（1984）;Yanagiら,
Nature,308:145（1984））、細胞表面にジスルフィルド
結合したヘテロダイマーとして、これら遺伝子産物を表
現すること（Meurら,J.Exp.Med.,158:988（1983）;Kapp
lerら,Cell,35:295（1983））、適切な制限および自己
反応の回避を与えるための正および負の選択プロセス
（Von Boehmerら,Immunol.Rev.,101:5（1988））、およ
び補助接着分子としてのCD4またはCD8の合成および表現
（Biererら,Ann.Rev.Immunol.,7:579（1989）;Dembic
ら,Nature,320:232（1986））を含む。胸腺内の微細環
境の影響は、このプロセスが正確に行われるということ
において必須の役割を果たす。Conventional technology: Lymphocytes that emerge from the thymus are known to follow a series of differentiation processes, which
It confers the ability to recognize and respond to specific peptide antigens that are properly presented in the context of self major histocompatibility complex (MHC) molecules. (Bevan, J. Exp. Med., 142: 134
9 (1975); Zinkernagel et al., J. Exp. Med., 141: 1427 (197
Five)). Mechanistically, intrathymic maturation is a complex process that involves irreversible rearrangements of the T cell receptor gene (Hedrick et al., Nature, 308: 149 (1984); Yanagi et al.,
Nature, 308: 145 (1984)), expressing these gene products as heterodimers that are disulfide-bonded to the cell surface (Meur et al., J. Exp. Med., 158: 988 (1983); Kapp.
ler et al., Cell, 35: 295 (1983)), positive and negative selection processes to provide adequate restriction and avoidance of self-reaction (Von Boehmer et al., Immunol. Rev., 101: 5 (1988)), and Synthesis and expression of CD4 or CD8 as auxiliary adhesion molecules (Bierer et al., Ann. Rev. Immunol., 7: 579 (1989); Dembic
Et al., Nature, 320: 232 (1986)). The influence of the microenvironment within the thymus plays an essential role in the accuracy of this process.

哺乳動物宿主内においては、胸腺内の微細環境を離れ
た後、成熟Ｔリンパ球は、再循環Ｔ細胞プールに到達す
る。そこでは、該Ｔリンパ球は、粘膜性および非粘膜性
のリンパ系区画の間を、血液を介して自由に往来する
（Hamannら,Immunol.Rev.,108:19（1989））。Ｔリンパ
球上に表現されるリンパ組織特異性ホーミングレセプタ
ー（homing receptors）は、パイエル板および末梢リン
パ節に存在する高内皮細静脈での脈管内流動方向に関す
るものであり、この再循環プロセスへの選択性に生化学
的手段を与える（Hamannら,Immunol.Rev.,108:19（198
9））。非活性化リンパ球は、その形質膜上にある両タ
イプのホーミングレセプターの存在により粘膜性および
非粘膜性のリンパ組織の間を自由に動くことができる
（Palsら.Immunol.,Rev.,108:111（1989））。しかし、
エフェクターリンパ球、および体の特定の部位で刺激さ
れる抗原活性型免疫芽球は、さらにより選択的な移動行
動を示す。これらの細胞は、抗原暴露および細胞活性化
に本来関連する組織に向けて主として動いていく（Hama
nnら,Immunol.Rev.,108:19（1989）;Palsら,Immunol.Re
v.,108:111（1989））。In the mammalian host, after leaving the microenvironment in the thymus, mature T lymphocytes reach the recirculating T cell pool. There, the T lymphocytes freely travel through the blood between mucosal and non-mucosal lymphoid compartments (Hamann et al., Immunol. Rev., 108: 19 (1989)). Lymphoid tissue-specific homing receptors expressed on T lymphocytes are related to the direction of intravascular flow in high endothelial venules present in Peyer's patches and peripheral lymph nodes and are involved in this recirculation process. Biochemical means for selectivity (Hamann et al., Immunol. Rev., 108: 19 (198
9)). Non-activated lymphocytes are free to move between mucosal and non-mucosal lymphoid tissues due to the presence of both types of homing receptors on their plasma membrane (Pals et al. Immunol., Rev., 108). : 111 (1989)). But,
Effector lymphocytes, and antigen-activated immunoblasts that are stimulated at specific sites in the body, display even more selective migratory behavior. These cells move primarily to tissues originally associated with antigen exposure and cell activation (Hama
nn et al., Immunol. Rev., 108: 19 (1989); Pals et al., Immunol. Re.
v., 108: 111 (1989)).

免疫反応は、自己MHC分子との関連によりＴ細胞の抗
原ペプチドの認識に引き続いて起こり、そして一般的に
宿主の二次リンパ系区画で起こる。細胞活性化は、抗原
のＴ細胞リセプター（TCR）への結合が引き金になって
起こり、形質膜越しに抗原特異的な細胞外刺激を変換す
る抗原/TCR複合体を形成し、そして、プロテインキナー
ゼＣの活性化および細胞内カルシウムの増加を含む細胞
内シグナルを発生させる（Alcoverら,Immunol.Rev.,95:
5（1987）;Gelfandら,Immunol.Rev.,95:59（1987））。
シグナル伝達はＴ細胞の無応答を導くことができる（Mu
ellerら,Ann.Rev.Immunol.,7:445（1989））一方、正の
シグナル伝達事象は一連の付加的な生化学的プロセスを
引き起こす引き金となる。この活性化の１つの帰結が、
リンフォカインと集合的に命名される、生理学的活性を
有する多くの分子の賦活化された産生である（Alcover
ら,Immunol.Rev.,95:5（1987）;Gelfandら,Immunol.Re
v.,95:59（1987））。The immune response follows the recognition of T cell antigenic peptides by association with self-MHC molecules and generally occurs in the host's secondary lymphoid compartment. Cell activation is triggered by the binding of antigen to the T cell receptor (TCR), forming the antigen / TCR complex that transduces antigen-specific extracellular stimuli across the plasma membrane, and protein kinases. Generates intracellular signals including activation of C and increase of intracellular calcium (Alcover et al., Immunol. Rev., 95:
5 (1987); Gelfand et al., Immunol. Rev., 95:59 (1987)).
Signal transduction can lead to T cell unresponsiveness (Mu
eller et al., Ann. Rev. Immunol., 7: 445 (1989)), whereas positive signaling events trigger a series of additional biochemical processes. One consequence of this activation is
Activated production of many physiologically active molecules, collectively termed lymphokines (Alcover
Et al., Immunol. Rev., 95: 5 (1987); Gelfand et al., Immunol.Re.
v., 95:59 (1987)).

リンフォカインは、その多くが主としてオートクリン
（autocrine）およびパラクリン（paracrine）のメカニ
ズムで機能し、リンパ球および他の造血細胞、および体
組織細胞の中での細胞の増殖、分化および成熟化の事象
を調節するＴ細胞の能力により、Ｔ細胞によりコントロ
ールされる多数のエフェクター機能を仲介することに寄
与する（Paul,Cell,57:521（1989））。Lymphokines, many of which function primarily by autocrine and paracrine mechanisms, are responsible for the events of cell proliferation, differentiation, and maturation in lymphocytes and other hematopoietic cells, and somatic cells. The ability of T cells to regulate contributes to mediating multiple effector functions controlled by T cells (Paul, Cell, 57: 521 (1989)).

様々なタイプのリンフォカインのそれぞれは、刺激さ
れるべき特異的タイプの細胞上の標的に依存して多面的
な活性を示す。特異的リンフォカインの組み替え型の生
理学的評価は、個々の種類が別個の、および重複する細
胞活性を共にもつことができるように決定された（Pau
l,Cell,57:521（1989）;Mossmanら,Ann.Rev.Immunol.,
7:145（1989）。例えばインターロイキン−２（IL−
２）およびインターロイキン−４（IL−４）は、Ｔ細胞
の成長を促進させる能力を共有するが、細胞性および体
液性免疫反応に対するそれらの相対的な寄与においては
異なっている。クローン化されたＴ細胞のライン（これ
は、個々の種類のリンフォカインを産生するその能力に
制限がある）が開示されており、ここには様々なタイプ
の免疫反応にエフェクター細胞またはヘルパー細胞とし
て働く独自の能力が証明されている（Paul,Cell,57:521
（1989）;Mossmanら,Ann.Rev.Immunol.,7:145（1989）;
Hayakawaら,J.Exp Med.,168:1825（1988））。Each of the different types of lymphokines exhibits pleiotropic activity depending on the target on the specific type of cell to be stimulated. The physiological evaluation of recombinant forms of specific lymphokines was determined so that each species could have both distinct and overlapping cellular activities (Pau
l, Cell, 57: 521 (1989); Mossman et al., Ann. Rev. Immunol.,
7: 145 (1989). For example, interleukin-2 (IL-
2) and interleukin-4 (IL-4) share the ability to promote T cell growth but differ in their relative contributions to the cellular and humoral immune response. Disclosed are cloned lines of T cells, which are limited in their ability to produce individual types of lymphokines and serve as effector or helper cells in various types of immune responses. Proven unique ability (Paul, Cell, 57: 521
(1989); Mossman et al., Ann. Rev. Immunol., 7: 145 (1989);
Hayakawa et al., J. Exp Med., 168: 1825 (1988)).

動物における免疫抑制は、免疫の防御的形態の発達に
必須なリンフォカインの種の産生に関する能力の減弱化
により起こり得る。様々なタイプのリンフォカインの間
での不均衡はまた、免疫抑制にも導かれ得る。上記不均
衡な状態においては、１つの形態の免疫反応を増進し得
るリンフォカインの種の産生が強化されており、他方、
免疫の防御的形態を増進するのに必要なリンフォカイン
は抑制されている。動物は、副腎グルココルチコステロ
イド（GCS）レベルの内因的上昇の帰結として免疫抑制
され得ることが知られている。この状態は、ウイルス感
染、ある種の細菌感染、ある種の寄生虫感染、癌、幾つ
かの自己免疫症候群、ストレス、外傷、外科手術後の障
害、熱傷による障害により、あるいはインターロイキン
−１（IL−１）の産生上昇を引き起こすあらゆる臨床状
態に対する二次的な帰結として起こり得た。血しょう内
のGCSレベルは、様々な臨床状態に対する治療的処置の
結果として外因的にもまた上昇させることができる。免
疫系のある種の重要な機能は、年齢とともに低下するこ
ともまたよく知られており、その状態は、副腎のGCS分
泌量の上昇および他のタイプの副腎ステロイドホルモン
の産生抑制に関連する。Immunosuppression in animals can occur due to a diminished capacity for the production of species of lymphokines that are essential for the development of protective forms of immunity. Imbalances between various types of lymphokines can also lead to immunosuppression. In the imbalanced state, the production of species of lymphokines that can enhance one form of the immune response is enhanced, while
The lymphokines required to enhance the protective forms of immunity are suppressed. It is known that animals can be immunosuppressed as a result of endogenously elevated adrenal glucocorticosteroid (GCS) levels. This condition can be due to viral infections, certain bacterial infections, certain parasitic infections, cancer, some autoimmune syndromes, stress, trauma, post-surgical injury, burn injury, or interleukin-1 ( It could occur as a secondary consequence of any clinical condition that causes increased production of IL-1). GCS levels in plasma can also be exogenously elevated as a result of therapeutic treatment for various clinical conditions. It is also well known that certain important functions of the immune system decline with age, a condition associated with increased adrenal GCS secretion and the suppression of production of other types of adrenal steroid hormones.

インターロイキン産生能力が抑制されまたは不均衡を
生じている、免疫抑制された動物を治療するための既知
の薬剤製品および治療的方法は、次の事柄に焦点がしぼ
られてきている。つまり、活性化Ｔ細胞によるIL−２の
産生および精製、あるいは遺伝子工学的技術によりIL−
２を産生し、次いでＴ細胞の正常増殖を回復させる試み
においてこのIL−２を治療的に投与すること、またはム
ラミルジペプチドと共にIL−２を投与すること、に焦点
がしぼられてきている。そのような従来技術の例が、19
87年４月28日に発行されたFabriciusらの米国特許第4,6
61,447号、1988年10月25日に発行されたKoichiroらの米
国特許第4,780,313号、および1988年12月６日に発行さ
れたYoshimotoらの米国特許第4,789,658号の開示であ
る。従来技術の組み替え型IL−２の全身性投与の治療的
アプローチの副作用は多数ある。そのような副作用に
は、発熱、低血圧、肝および腎不全、心筋梗塞、毛細血
管漏出症候群、および大浮腫が含まれる（Dinatelloら,
New England J.of Med.,317:940（1987））。Known drug products and therapeutic methods for treating immunosuppressed animals in which the ability of interleukin production is suppressed or resulting in imbalance have been focused on: That is, IL-2 is produced and purified by activated T cells, or IL-by genetic engineering techniques.
The focus has been on therapeutically administering this IL-2 in an attempt to produce 2 and then restore normal proliferation of T cells, or administering IL-2 with muramyl dipeptide. An example of such prior art is 19
Fabricius et al., U.S. Pat. No. 4,6, issued April 28, 1987
61,447, Koichiro et al. U.S. Pat. No. 4,780,313 issued October 25, 1988, and Yoshimoto et al. U.S. Pat. No. 4,789,658 issued Dec. 6, 1988. The side effects of prior art therapeutic approaches to systemic administration of recombinant IL-2 are numerous. Such side effects include fever, hypotension, liver and kidney failure, myocardial infarction, capillary leak syndrome, and macroedema (Dinatello et al.,
New England J. of Med., 317: 940 (1987)).

従来技術の中でも開示されているものは、糖尿病、乾
燥皮膚、眼高血圧、肥満、およびレトロウィルス感染の
ような疾病を治療するための副腎アンドロゲンステロイ
ドであるデヒドロエピアンドロステロン（DHEA）の治療
的使用である。そのような従来技術の教示の例として
は、1983年７月26日に発行されたTorelliらの米国特許
第4,395,408号、1985年５月21日に発行されたColemanら
の米国特許第4,518,595号、1985年９月17日に発行され
たOrentreichの米国特許第4,542,129号、1986年10月14
日に発行されたKnepperの米国特許第4,617,299号、1986
年12月９日に発行されたPeatの米国特許第4,628,052
号、1987年５月19日に発行されたColemanらの米国特許
第4,666,898号、1984年２月８日に出願された欧州特許
出願第0 133 995 A2号（発明者:Schwartzら）、および1
988年４月14日に出願された英国特許出願第 GB 2 204 2
37 A号（発明者:Prendergast）の開示がある。Disclosed among the prior art is the therapeutic use of the adrenal androgen steroid dehydroepiandrosterone (DHEA) for treating diseases such as diabetes, dry skin, ocular hypertension, obesity, and retroviral infections. Is. Examples of such prior art teachings include Torelli et al. U.S. Pat. No. 4,395,408 issued July 26, 1983, Coleman et al. U.S. Pat. No. 4,518,595 issued May 21, 1985, Orentreich U.S. Pat. No. 4,542,129 issued Sep. 17, 1985, Oct. 14, 1986
Knepper, U.S. Pat.
U.S. Pat. No. 4,628,052 issued Dec. 9, 2010
No. 4,666,898, Coleman et al., Issued May 19, 1987, European Patent Application No. 0 133 995 A2, filed February 8, 1984 (inventor: Schwartz et al.), And 1.
British Patent Application No. GB 2 204 2 filed April 14, 988
There is a disclosure of 37 A (inventor: Prendergast).

発明の要約 目的：本発明の目的は、活性化したＴ細胞による選択的
リンフォカインの生合成を増強する方法を提供すること
にある。本発明の他の目的は、副作用を最小限に抑えな
がら、これらのリンフォカインを正常な生理学的濃度で
産生するようにその能力を回復させることによって、温
血動物内での免疫機能を強化することにある。本発明の
さらなる目的は、インターロイキン産生障害を臨床的に
診断し、インビトロでのＴ細胞の組織培養を維持し、そ
してGCSレベルが内的産生または外的投与により上昇す
ることによって引き起こされるあるタイプの免疫抑制を
克服するための方法の応用を与えることにある。本発明
の最終目的は、この方法に、次のような応用を提供する
ことにある。つまり、ワクチン誘導性の免疫反応を、潜
在的病理免疫経路または非防御的免疫経路よりもむしろ
防御的な免疫学的経路に選択的に向けられるワクチンア
ジュバントとして、年齢に関連して自然に起こる免疫機
能の低下に対する治療として、ストレスまたは外傷によ
って引き起こされる免疫機能の低下に対する治療とし
て、そして、温血動物がアレルギーになる物質に対する
脱感作を促進する手段としての応用を提供することにあ
る。SUMMARY OF THE INVENTION Objective: It is an object of the present invention to provide a method of enhancing the biosynthesis of selective lymphokines by activated T cells. Another object of the invention is to enhance immune function in warm-blooded animals by restoring their ability to produce these lymphokines at normal physiological concentrations while minimizing side effects. It is in. A further object of the present invention is to diagnose certain disorders of interleukin production, maintain tissue culture of T cells in vitro, and develop a type of GCS that is increased by either internal production or external administration. The purpose is to provide an application of the method for overcoming immunosuppression. The final object of the present invention is to provide the following applications for this method. That is, age-related immunity that occurs naturally as a vaccine adjuvant that selectively directs vaccine-induced immune responses to protective immunological pathways rather than to potential pathological or non-protective immune pathways. It is intended to provide an application as a treatment for a decline in function, as a treatment for a decline in immune function caused by stress or trauma, and as a means for promoting desensitization of warm-blooded animals to allergic substances.

特徴：本発明の上記の目的の達成において、選択的Ｔ細
胞リンフォカインを作る能力をもつＴ細胞リンパ球は、
活性化に先だって特定のタイプのステロイドホルモンに
曝される。この暴露は、ある種のＴ細胞リンフォカイン
を産生する細胞能力の強化を生じさせ、そして、細胞活
性に引き続いて、特定のステロイドホルモンの濃度が適
切である場合には、ある種のＴ細胞リンフォカインの生
合成および分泌は最大となる。Features: In achieving the above objects of the invention, T cell lymphocytes capable of making selective T cell lymphokines are:
Exposure to certain types of steroid hormones prior to activation. This exposure results in an enhancement of the cell's ability to produce certain T cell lymphokines and, following cellular activity, of certain T cell lymphokines, if the concentration of certain steroid hormones is appropriate. Biosynthesis and secretion are maximal.

本発明のもう１つの局面においては、リンフォカイン
産生障害を評価する診断試験は、インビトロで、暴露さ
れずかつ活性化されたリンパ球によるリンフォカインの
産生と、暴露されかつ活性化されたリンパ球によるリン
フォカインの産生とを、定性的および定量的に比較する
ことにより達成される。本発明の他の局面においては、
この方法は、Ｔ細胞組織培養物維持補足物としてそのＴ
細胞成長因子（TCGF）産生の能力を至適化し、それによ
り培養Ｔ細胞の増殖を最大とするために利用される。In another aspect of the present invention, a diagnostic test for assessing impaired lymphokine production is in vitro production of lymphokines by unexposed and activated lymphocytes and lymphokines by exposed and activated lymphocytes. Is achieved by qualitatively and quantitatively comparing In another aspect of the present invention,
This method uses the T cell as a T cell tissue culture maintenance supplement.
It is used to optimize the capacity for cell growth factor (TCGF) production and thereby maximize the proliferation of cultured T cells.

本発明のさらに他の局面においては、この方法は、内
的に産生され、または外的に投与されることによるGCS
レベルの上昇により生じる免疫抑制状態を処置する治療
的アプローチとして、そして、ある種のＴ細胞リンフォ
カイン合成の年齢にともなう低下を逆転させるための治
療として、利用される。本発明の最終的な局面において
は、この方法は、宿主の免疫反応を、病理免疫経路また
は非防御的経路よりもむしろ防御的な経路に選択的に向
けるためのワクチンと共に、アジュバントとして利用さ
れる。これは、アレルギーをもつ個体での、特異性抗原
への脱感作を促進させる方法を採用する可能性を含む。In yet another aspect of the invention, the method comprises producing GCS by being produced internally or administered exogenously.
It is used as a therapeutic approach to treat immunosuppressive conditions caused by elevated levels and as a treatment to reverse the age-related decline in certain T cell lymphokine synthesis. In a final aspect of the invention, the method is utilized as an adjuvant with a vaccine to selectively direct the immune response of the host to a protective rather than a pathological immune or non-protective pathway. . This includes the possibility of adopting methods that promote desensitization to specific antigens in individuals with allergies.

図面 図1Aは、実施例１におけるDHEAの用量反応曲線であ
り； 図1Bは、実施例１におけるDHEA−Ｓの用量反応曲線で
あり； 図2Aは、実施例２におけるDHEAおよびコルチコステロ
ンで処置された正常のリンパ球のリンフォカインの反応
を示しており； 図2Bは、実施例２におけるDHEAおよびデキサメタゾン
（DEX）で処置されたOVA/2のリンフォカインの反応を示
しており； 図2Cは、実施例２におけるDHEAおよびDEXで処置され
た0VA/3のリンフォカインの反応を示しており； 図３は、DHEAあるいはDHEA−Ｓで処置された動物のリ
ンフォカインの反応を示しており； 図4Aは、実施例4Aの実験結果を示しており； 図4Bは、実施例4Bの実験結果を示しており； 図5Aは、実施例５におけるDEXの用量反応曲線であ
り； 図5Bは、実施例５におけるコルチコステロンの用量反
応曲線であり； 図5Cは、実施例５における1,25ジヒドロキシビタミン
D3（1,25（OH）2D3）の用量反応曲線であり； 図6Aは、GCSがワクチンアジュバントとして用いられ
る、実施例６の結果を示しており； 図6Bは、DHEAおよび1,25（OH）2D3がワクチンアジュ
バントとして用いられる、実施例６の結果を示してお
り； 図7Aは、実施例７で証明された、マウスにおけるリン
フォカイン産生の年齢に関係する変化を示しており；お
よび 図7Bは、実施例７で証明された、DHEAによる老齢マウ
スにおけるリンフォカイン産生の回復を示している。Drawings FIG. 1A is a dose response curve of DHEA in Example 1; FIG. 1B is a dose response curve of DHEA-S in Example 1; FIG. 2A is treatment with DHEA and corticosterone in Example 2. FIG. 2B shows the response of lymphokines of normal lymphocytes that were treated; FIG. 2B shows the response of lymphokines of OVA / 2 treated with DHEA and dexamethasone (DEX) in Example 2; Figure 4 shows the response of 0VA / 3 lymphokines treated with DHEA and DEX in Example 2; Figure 3 shows the response of lymphokines of animals treated with DHEA or DHEA-S; Figure 4A. Figure 4B shows the experimental results of Example 4A; Figure 4B shows the experimental results of Example 4B; Figure 5A is the DEX dose-response curve of Example 5; Figure 5B is the corti of Example 5. In the dose-response curve of costerone Yes; FIG. 5C shows 1,25 dihydroxyvitamin in Example 5.
FIG. 6A is a dose-response curve for D3 (1,25 (OH) 2 D 3 ); FIG. 6A shows the results of Example 6 in which GCS was used as a vaccine adjuvant; FIG. 6B shows DHEA and 1,25. FIG. 7A shows the results of Example 6 where (OH) 2 D 3 is used as a vaccine adjuvant; FIG. 7A shows the age-related changes in lymphokine production in mice demonstrated in Example 7; And FIG. 7B shows the restoration of lymphokine production in aged mice by DHEA, as demonstrated in Example 7.

詳細な説明 本発明は、Ｔ細胞リンフォカインの産生を高め、ある
いは最大にする方法に関する。本発明は、活性化の前
に、選択されたＴ細胞リンフォカインを産生する能力を
有するＴ細胞リンパ球を、適切な濃度の特定のステロイ
ドホルモンに曝す工程を包含する。Ｔ細胞リンパ球を曝
す特定のステロイドホルモンは、産生を高め、あるいは
最大にするために選択されるリンフォカインに依存す
る。この方法は、インビトロおよびインビボにおいて、
Ｔ細胞リンパ球を有する温血動物に有効である。Ｔ細胞
リンパ球が温血動物中に存在する場合、腸管外から、経
皮的にあるいは経粘膜的に曝し得る。DETAILED DESCRIPTION The present invention relates to methods of enhancing or maximizing the production of T cell lymphokines. The present invention involves exposing T cell lymphocytes capable of producing selected T cell lymphokines to a suitable concentration of a particular steroid hormone prior to activation. The particular steroid hormones that expose T cell lymphocytes depend on the lymphokines selected to enhance or maximize production. This method involves in vitro and in vivo
Effective for warm-blooded animals with T-cell lymphocytes. When T cell lymphocytes are present in warm-blooded animals, they may be exposed transcutaneously or transmucosally from outside the intestine.

上述したように、GCSは免疫抑制剤として長い間知ら
れている。本発明に従い、先行技術に反して、細胞の活
性化の前に、生理的および薬理的濃度で、IL−４を産生
する能力を有するＴ細胞リンパ球を種々の天然型および
合成型のGCSに曝すと、IL−４の産生が高まることがわ
かった。またGCSは、薬理的濃度においてのみ、IL−２
およびガンマインターフェロン（ｇ−IFN）の産生を低
下させ、同時にIL−４の産生を高めることがわかった。
生理的濃度では、GCSはIL−４の産生を高めるが、IL−
２およびｇ−IFNの産生に対しては何ら影響を与えな
い。ヒドロコルチゾン、DEXおよびコルチコステロン
は、本発明のこの局面に従って有効であるGCSの一部で
ある。As mentioned above, GCS has long been known as an immunosuppressant. In accordance with the present invention, contrary to the prior art, T cell lymphocytes capable of producing IL-4 at physiological and pharmacological concentrations, prior to cell activation, were transformed into various natural and synthetic forms of GCS. It was found that the exposure increased the production of IL-4. GCS also shows that IL-2 only at pharmacological concentrations.
It was found that the production of gamma interferon (g-IFN) was decreased and the production of IL-4 was increased at the same time.
At physiological concentrations, GCS enhances IL-4 production, but IL-
It has no effect on the production of 2 and g-IFN. Hydrocortisone, DEX and corticosterone are part of GCS that are effective according to this aspect of the invention.

本発明に従ってまた、ステロイド1,25（OH）2D3は生
理的および薬理的投与レベルでIL−４の産生を高め、そ
して、GCSのように薬理的投与レベルでIL−２およびｇ
−IFNの産生を阻害する。Also in accordance with the present invention, the steroid 1,25 (OH) 2 D 3 enhances the production of IL-4 at physiological and pharmacological dose levels, and IL-2 and g at pharmacological dose levels like GCS.
-Inhibits the production of IFN.

本発明に従ってさらに、活性化の前に、選択されたＴ
細胞リンフォカインを産生する能力を有するＴ細胞リン
パ球を、DHEAあるいはDHEAの同属物に曝すと、IL−２お
よびｇ−IFNの産生が高まる。本発明で有用なDHEAの同
属物は次の構造を有する： ここで、Ｒはα位あるいはβ位が水素か、あるいは存
在せず、その場合は５位および６位の炭素原子の間は二
重結合となる；R1はα位が水素あるいは臭素あるいはフ
ッ素であり；そしてR2は酸素あるいはメチルケトン（-C
OCH3）である。Further in accordance with the present invention, prior to activation, the selected T
Exposure of T cell lymphocytes capable of producing cellular lymphokines to DHEA or a congener of DHEA increases IL-2 and g-IFN production. Congeners of DHEA useful in the present invention have the following structure: Here, R represents position α or β-position or a hydrogen, or absent, while the carbon atoms in the case 5 and 6-positions is a double bond; R 1 is α-position hydrogen or bromine or fluorine And R 2 is oxygen or methyl ketone (-C
OCH 3 ).

選択されたステロイドホルモンは、前駆体物質として
温血動物に投与され、その後ステロイドホルモンに代謝
され得る。例えば、25ヒドロキシビタミンD3は投与され
て（好ましくは経口、あるいは注射によって）、1,25
（OH）2D3に代謝され得る。また、DHEAの硫酸化物（DHE
A−Ｓ）も、Ｔ細胞リンパ球が温血宿主の中にある場合
はこの方法に用い得る。そして、DHEA−Ｓが温血宿主に
投与され（好ましくは経口、あるいは注射によって）、
次に、組織に結合したDHEA−スルファターゼによってDH
EAに代謝され得る。The selected steroid hormone can be administered as a precursor substance to warm-blooded animals and then metabolized to the steroid hormone. For example, 25-hydroxyvitamin D 3 is given (preferably orally or by injection) to give 1,25
Can be metabolized to (OH) 2 D3. In addition, DHEA sulfate (DHE
AS) may also be used in this method if the T cell lymphocytes are in a warm blooded host. DHEA-S is then administered (preferably orally or by injection) to a warm-blooded host,
Then, DHEA-sulfatase bound to the tissue was used to
Can be metabolized to EA.

１種類以上のＴ細胞リンフォカインの産生を同時に高
め、あるいは最大にすることは、活性化の前に、Ｔ細胞
リンパ球を１種類以上のステロイドホルモンに曝すこと
によって成し得る。１種類以上のステロイドホルモンに
曝すことは、同時に、あるいは連続的に行われ得る。各
ステロイドホルモンの濃度は、所望の増強効果が得られ
るようにバランスがとられるべきである。例えば、IL−
２、ｇ−IFNおよびIL−４の産生を高めたいならば、Ｔ
細胞リンパ球を生理あるいは薬理レベルのDHEA、および
生理レベルのGCSに曝し得る。これにより、GCSの薬理レ
ベルの特徴であるIL−２およびｇ−IFNの低下を防ぐ。Concurrently enhancing or maximizing the production of one or more T cell lymphokines can be accomplished by exposing T cell lymphocytes to one or more steroid hormones prior to activation. Exposure to one or more steroid hormones can be done simultaneously or sequentially. The concentration of each steroid hormone should be balanced to obtain the desired enhancing effect. For example, IL-
2, if you want to increase the production of g-IFN and IL-4, T
Cell lymphocytes may be exposed to physiological or pharmacological levels of DHEA and physiological levels of GCS. This prevents the reduction in IL-2 and g-IFN that is characteristic of the pharmacological level of GCS.

実験的および臨床的観察から由来する証拠は次のこと
を示している。すなわち、単純なあるいは複雑な抗原で
誘導される免疫反応はしばしば、細胞性成分および体液
性成分の両方からなるバランスのとれた異種混合物とし
て発現し、個々のエフェクターのメカニズムによる断片
的な寄与はいずれも全体の反応に優越する。このような
異種性は、定量的および定性的に確認されており、防御
免疫応答の発展には必須である（Parish,Transpl.Rev.1
3:35（1972）;Katsura、Immunol.32:227（1977））。こ
のような本来のバランスの変化は、遺伝的あるいは生理
的変化いずれにより生じるものであれ、防御免疫応答を
誘導する能力を低下させ得（Coutelierら、J.J.Exp.Me
d.165:64（1987）;Ogilvieら、Cellular and Humoral M
echanisms in Anaphylaxis and Allergy,R.Karger、New
York,p.378（1969）；よびMayrhoferら、Immunol.37:1
45（1979））、そしてまた病的結果を伴う免疫応答を生
じ得る（Mayrhoferら、Immunol.37:145（1979）;Locksl
eyら、Ann.Inst.Past/Immunol.138:744（1987）；およ
びTiteら、J.Immunol.139:2892（1987））。Evidence from experimental and clinical observations indicates that: That is, immune responses elicited by simple or complex antigens are often expressed as a balanced, heterogeneous mixture of both cellular and humoral components, with the fractional contribution of individual effector mechanisms eventually. Also dominates the overall reaction. Such heterogeneity has been confirmed quantitatively and qualitatively and is essential for the development of protective immune responses (Parish, Transpl. Rev. 1
3:35 (1972); Katsura, Immunol. 32: 227 (1977)). Such natural changes in balance, whether caused by genetic or physiological changes, can reduce the ability to induce protective immune responses (Coutelier et al., JJExp. Me.
d.165: 64 (1987); Ogilvie et al., Cellular and Humoral M.
echanisms in Anaphylaxis and Allergy, R. Karger, New
York, p. 378 (1969); and Mayrhofer et al., Immunol. 37: 1.
45 (1979)), and may also generate an immune response with pathological consequences (Mayrhofer et al., Immunol. 37: 145 (1979); Locksl.
ey et al., Ann. Inst. Past / Immunol. 138: 744 (1987); and Tite et al., J. Immunol. 139: 2892 (1987)).

本発明に従ったステロイドホルモンの投与は温血動物
におけるこのような免疫系の不均衡を処置するのに有用
である。この種の免疫抑制の特徴は、特定のステロイド
ホルモンの異常レベル、あるいは特定のステロイドホル
モンの異常比率である。温血動物における免疫抑制は、
内因性あるいは外因性のGCSレベルの上昇により仲介さ
れ得る。GCSレベルの上昇は種々の原因から生じる。そ
れらの原因には、IL−１の産生を高めるあらゆる臨床条
件、あるいは種々の臨床条件の治療法に対する二次的な
結果である、ウィルス感染、ある種のバクテリア感染、
ある種の寄生虫感染、腫瘍、ある種の自己免疫症、スト
レス、外傷、外科手術後の外傷、火傷による外傷が含ま
れるが、これらに限定はされない。GCSレベルが上昇す
ると必須のインターロイキンの産生における不均衡が生
じ得る。必須のインターロイキンの産生の正常なバラン
スは、本発明に従って、適切な型および組み合わせのス
テロイドホルモンを投与することによって回復し得る。Administration of steroid hormones according to the invention is useful in treating such immune system imbalances in warm-blooded animals. A characteristic of this type of immunosuppression is an abnormal level of a particular steroid hormone, or an abnormal rate of a particular steroid hormone. Immunosuppression in warm-blooded animals
It can be mediated by elevated endogenous or exogenous GCS levels. Elevated GCS levels result from a variety of causes. These causes include viral infections, certain bacterial infections, which are a secondary consequence of any clinical condition that enhances IL-1 production or treatment of various clinical conditions.
These include but are not limited to certain parasitic infections, tumors, certain autoimmune diseases, stress, trauma, post-surgical trauma, burn trauma. Elevated GCS levels can cause imbalances in the production of essential interleukins. The normal balance of production of essential interleukins can be restored according to the present invention by administering the appropriate type and combination of steroid hormones.

さらに、ある種の行為あるいは疾病の結果GCSレベル
が高まることが知られている場合、本発明に従った拮抗
するステロイドホルモンの投与は、GCSレベルの上昇が
始まり、結果として免疫抑制が生じる前の予防として用
い得る。例えば、「船積熱（Shipping Fever）」はよく
知られているウシの疾病であるが、高頻度の病的状態と
死亡率は、ウシの長距離輸送によって生じるストレスと
関連している。このストレスはGCSレベルの慢性的な増
加と関連している。ウシの輸送の前に、本発明に従って
ステロイドホルモンを予防投与すると、GCSレベルの慢
性的な上昇による免疫抑制効果を打ち消す。そして、こ
れらの動物の感染剤に対する危険を減少させる。Furthermore, if it is known that GCS levels are elevated as a result of certain actions or illnesses, then administration of an antagonistic steroid hormone according to the present invention will lead to an increase in GCS levels prior to the onset of immunosuppression. Can be used as a prophylaxis. For example, "Shipping Fever" is a well-known bovine disease, but the high frequency of morbidity and mortality is associated with stress caused by long-distance cattle transport. This stress is associated with a chronic increase in GCS levels. Prophylactic administration of steroid hormones according to the invention prior to bovine transport counteracts the immunosuppressive effect of chronic elevation of GCS levels. And it reduces the risk of these animals to infectious agents.

本発明はまたリンフォカイン産生の不足を評価する診
断手段として用い得る。本出願では、Ｔ細胞リンパ球を
活性化後に選択されたＴ細胞リンフォカインを産生する
能力を有する、第１グループのＴ細胞リンパ球における
Ｔ細胞リンフォカインの産生を測定する。同じ種類の第
２グループのＴ細胞リンパ球は、Ｔ細胞リンパ球の活性
化の前に特定のステロイドホルモンに曝す。次に、第２
グループのＴ細胞リンパ球における選択されたＴ細胞リ
ンフォカインの産生を、活性化後に測定する。二つのグ
ループのＴ細胞リンフォカインにおけるＴ細胞リンフォ
カインの産生量を比較する。診断手段の感度は、第２グ
ループのＴ細胞リンパ球に曝す特定のステロイドホルモ
ンの量が、その特定のステロイドホルモンが高めるＴ細
胞リンフォカインの産生を最大にするのに充分な場合、
最大になる。測定されたＴ細胞リンフォカインがIL−２
あるいはｇ−IFNの場合、好ましいステロイドホルモン
は、DHEAあるいは上述した構造を有するDHEAの同属物の
グループから選択され得る。測定されたＴ細胞リンフォ
カインがIL−４の場合には、好ましいステロイドホルモ
ンは、GCSあるいは1,25（OH）2D3のグループから選択さ
れ得る。The present invention may also be used as a diagnostic tool to assess a deficiency in lymphokine production. The present application measures the production of T cell lymphokines in a first group of T cell lymphocytes that have the ability to produce selected T cell lymphokines after activation of T cell lymphocytes. A second group of T cell lymphocytes of the same type is exposed to certain steroid hormones prior to activation of T cell lymphocytes. Then the second
Production of selected T cell lymphokines in the group of T cell lymphocytes is measured after activation. The amount of T cell lymphokine produced in the two groups of T cell lymphokines is compared. The sensitivity of the diagnostic tool is that if the amount of a particular steroid hormone exposed to the second group of T cell lymphocytes is sufficient to maximize the production of T cell lymphokines that particular steroid hormone enhances,
It will be maximum. The measured T cell lymphokines are IL-2
Alternatively, in the case of g-IFN, the preferred steroid hormone may be selected from the group of DHEA or a homologue of DHEA having the structure described above. When the T cell lymphokine measured is IL-4, the preferred steroid hormone may be selected from the group of GCS or 1,25 (OH) 2 D3.

本発明のもう１つの応用例は、ワクチンに誘導された
免疫反応を、潜在的病理免疫経路または非防御免疫経路
よりもむしろ防御免疫経路に選択的に向けるワクチンア
ジュバントとして、本発明の方法を利用することであ
る。温血動物は、免疫されると、ある種のリンフォカイ
ンを産生する免疫反応を起こす。温血動物を同一の免疫
剤で免疫し、本発明に従って選択したステロイドホルモ
ンをワクチン注射の前にもしくは同時に投与すると、あ
る種のリンフォカイン反応が非常に増加し、ワクチンに
誘導された反応を防御免疫経路に向ける。本発明のこの
応用例における、ステロイドホルモンの代表的な投与方
法としては、移植、ステロイドホルモンの免疫剤への配
合、および感作部位上の皮膚へのステロイドホルモンの
局所的投与があげられる。細胞免疫を増強したい場合に
は、好ましいワクチンアジュバントは、DHEAおよび上述
の構造を有するDHEA同属物より成る群から選択されたス
テロイドホルモンである。体液免疫反応を増強したい場
合には、好ましいワクチンアジュバントは、GCSまたは
1,25（OH）2D3より成る群から選択されたステロイドホ
ルモンである。Another application of the present invention utilizes the method of the present invention as a vaccine adjuvant that selectively directs immune responses elicited by vaccines to protective immune pathways rather than to potential pathological or non-protective immune pathways. It is to be. Warm-blooded animals, when immunized, develop an immune response that produces some lymphokines. When warm-blooded animals were immunized with the same immunizing agent and steroid hormones selected according to the invention were administered prior to or at the same time as vaccination, certain lymphokine reactions were greatly increased, protecting against vaccine-induced reactions. Turn to the route. Typical administration methods of the steroid hormone in this application example of the present invention include transplantation, incorporation of the steroid hormone into an immunizing agent, and local administration of the steroid hormone to the skin on the sensitized site. If it is desired to enhance cellular immunity, the preferred vaccine adjuvant is a steroid hormone selected from the group consisting of DHEA and DHEA congeners having the above structure. If it is desired to enhance the humoral immune response, the preferred vaccine adjuvant is GCS or
It is a steroid hormone selected from the group consisting of 1,25 (OH) 2 D3.

本発明は、温血動物がアレルギーを起こす薬剤に対し
ての脱感作を促進する方法としても用いる得ると考えら
れる。温血動物のアレルギー薬剤に対する脱感作は、ア
レルギー宿主によるIgEが関与しない２次的な免疫反応
の誘導に依存している。本発明に従ったステロイドホル
モンの投与は、IgEが関与しない免疫反応を選択的に増
強することが立証されているため、本発明の方法は脱感
作技術のためのアジュバントとして機能するはずであ
る。It is considered that the present invention can also be used as a method for promoting desensitization of warm-blooded animals to drugs that cause allergies. Desensitization of warm-blooded animals to allergic drugs is dependent on the induction of secondary immune responses by IgE-allergic hosts. Since the administration of steroid hormones according to the present invention has been demonstrated to selectively enhance immune responses not involving IgE, the method of the present invention should function as an adjuvant for desensitization techniques. .

本発明のもう１つの応用例は、年齢に関係する自然に
起こる免疫機能の低下を処置することである。年齢に関
係する免疫機能の低下に伴って、ある種のリンフォカイ
ンの産生が減少する。老化した温血動物を、本発明の方
法に従ってステロイドホルモンで処置すると、選択され
たリンフォカインの産生が著しく回復する。例えば、老
化したマウスをDHEAで処置すると、マウスのＴ細胞がIL
−２およびｇ−IFNを産生する能力が、対照の若いマウ
スとほぼ等しいレベルにまで増加することがわかってい
る。Another application of the present invention is in treating age-related naturally occurring declines in immune function. Production of certain lymphokines decreases with age-related decline in immune function. Treatment of aged warm-blooded animals with steroid hormones according to the methods of the present invention significantly restores production of selected lymphokines. For example, when aged mice are treated with DHEA, the T cells of the mice show IL
It has been found that the ability to produce -2 and g-IFN is increased to levels that are approximately equal to control young mice.

本発明およびその応用例をさらに以下の実施例に関し
て説明するが、これらの実施例は本発明を説明するもの
であって、本発明の範囲を限定するものではない。The invention and its applications will be further described with reference to the following examples, which are intended to illustrate the invention and not to limit the scope of the invention.

実施例１ DHEAは活性化されたマウスのＴ細胞によるIL−２の産生
を促進する この実験においては、インビトロでリンパ球を処置し
または曝した後、DHEAおよびDHEA−ＳがIL−２およびIL
−４の産生を変化させる能力を評価した。DHEAは、広い
投与量の幅にわたってIL−２の産生を明らかに促進した
が、DHEA−Ｓは同一の投与量の幅においてIL−２および
IL−４の産生にはまったく影響を及ぼさなかった。図1A
はDHEAの用量反応曲線であり、図1Bはこの実験で開発し
たDHEA−Ｓの用量反応曲線である。Example 1 DHEA Promotes IL-2 Production by Activated Mouse T Cells In this experiment, DHEA and DHEA-S produced IL-2 and IL after treatment or exposure of lymphocytes in vitro.
The ability to alter -4 production was evaluated. DHEA clearly promoted the production of IL-2 over a wide dose range, whereas DHEA-S showed that IL-2 and IL-2 at the same dose range.
It had no effect on IL-4 production. Figure 1A
Is a dose response curve of DHEA and FIG. 1B is a dose response curve of DHEA-S developed in this experiment.

正常のBALB/cマウスから得た脾臓細胞を、Ｌ−グルタ
ミン2mM、２−メルカプトエタノール５×10-5Ｍ、硫酸
ゲンタマイシン20ug/mlおよび１％のNutridona−NS（Bo
ehringer−Mannheim）を加えたRPMI 1640中で濃度１×1
07細胞/mlの単細胞懸濁液として調製した。細胞の各部
分を、指示した濃度のDHEAまたはDHEA−Ｓで37℃で30分
間処置した。その後、平衡塩類溶液で細胞を数回洗浄
し、新鮮な培地に再懸濁させ、刺激濃度の抗CD3（Leoら
Proc.Natl.Acad.Sci.USA,84:1374（1987））を含む24穴
培養プレートに摂種した。24時間の培養期間の後、IL−
２およびIL−４の活性をMossman（J.Immunol.Meth.65:5
5（1983））の方法を用いて評価するために、培養上精
を採取した。この実験においては、図1Aに示す。刺激さ
れた正常な脾臓細胞からのIL−２およびIL−４の100％
コントロールの力価は、それぞれ640および160ユニット
/mlであった。図1Bに示すコントロールの脾臓細胞で
は、IL−２およびIL−４の100％コントロールの力価は
それぞれ2560および320ユニット/mlであった。Spleen cells obtained from normal BALB / c mice were treated with L-glutamine 2 mM, 2-mercaptoethanol 5 × 10 -5 M, gentamicin sulfate 20 ug / ml and 1% Nutridona-NS (Bo.
ehringer-Mannheim) in RPMI 1640 at a concentration of 1 x 1
Prepared as a single cell suspension at 0 7 cells / ml. Each portion of cells was treated with the indicated concentration of DHEA or DHEA-S for 30 minutes at 37 ° C. The cells were then washed several times with balanced salt solution, resuspended in fresh medium, and stimulated with anti-CD3 (Leo et al.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84: 1374 (1987)) was seeded in a 24-well culture plate. After a culture period of 24 hours, IL-
2 and the activity of IL-4 by Mossman (J.Immunol.Meth.65: 5
5 (1983)), and cultured epithelium was collected for evaluation using the method. In this experiment, it is shown in Figure 1A. 100% of IL-2 and IL-4 from stimulated normal splenocytes
Control titers are 640 and 160 units respectively
It was / ml. In the control spleen cells shown in FIG. 1B, the 100% control titers of IL-2 and IL-4 were 2560 and 320 units / ml, respectively.

ｇ−IFNの産生をアッセイするために同じ実験を繰り
返した。図1Aに示すDHEAに関するものに類似した用量反
応曲線がｇ−IFNに関しても得られた。The same experiment was repeated to assay the production of g-IFN. A dose-response curve similar to that for DHEA shown in Figure 1A was obtained for g-IFN.

DHEAにかえてDHEA同属物である16αブロモDHEAを用い
て同じ実験を行った。図1Aに示したものと類似の用量反
応曲線が16αブロモDHEAに関しても得られた。The same experiment was performed using 16α-bromo DHEA, which is a homologue of DHEA instead of DHEA. A dose response curve similar to that shown in Figure 1A was also obtained for 16α-bromoDHEA.

実施例２ DHEAは、GCS処置した正常の脾臓細胞およびクローン増
殖したＴ細胞株においてIL−２の産生を促進する この一連の実験において、正常なマウスのリンパ球、
またはTh1型あるいはTh2型ヘルパーＴ細胞に類似するク
ローン増殖したＴ細胞株によるグルココルチコイド誘導
型のIL−２産生の抑止の反転を促進するDHEAの能力を評
価した。Example 2 DHEA enhances IL-2 production in GCS-treated normal spleen cells and clonally expanded T cell lines. In this series of experiments, normal mouse lymphocytes,
Alternatively, the ability of DHEA to promote the reversal of glucocorticoid-induced abrogation of IL-2 production by clonally expanded T cell lines similar to Th1 or Th2 helper T cells was evaluated.

図2Aを参照すると、脾臓細胞をコルチコステロン（10
-7M）の効果に曝すと、抗CD3で活性化した後の、細胞が
IL−２を産生する能力が大きく減少した。DHEA処置のみ
がIL−２産生を増加させた。コルチコステロンおよびDH
EAに曝したリンパ球は、インビトロで活性化した後、正
常なまたは向上したレベルのIL−２および向上したレベ
ルのIL−４を産生した。Referring to FIG. 2A, spleen cells were treated with corticosterone (10
-7 M), the cells after activation with anti-CD3
The ability to produce IL-2 was greatly reduced. Only DHEA treatment increased IL-2 production. Corticosterone and DH
Lymphocytes exposed to EA produced normal or enhanced levels of IL-2 and enhanced levels of IL-4 after activation in vitro.

図2Bおよび図2Cを参照すると、OVA/2（Th2型細胞に類
似の特性を有する、オバルブミン（OVA）に特異的なク
ローン培養Ｔ細胞株）およびOVA/3（Th1型細胞に類似の
特性を有するクローン培養Ｔ細胞株）を、抗原および同
系の抗原提示細胞と供に培養する前に、インビトロでDH
EAおよび／またはグルココルチコイドの効果に曝した。
図2Cに示すように、OVA/3のDHEA処置は、この細胞株のI
L−２を産生する能力を著しく促進したが、DEXに曝す
と、Th−２型クローンに見られるようにIL−４優性の表
現型になった。OVA/3をDEXに続いてDHEAで処置すると、
IL−４の増加はわずかでIL−２の産生は著しく向上し
た。図2Bに示すように、OVA/2のTCGF産生能力に対する
ステロイド処理の効果は、同等の結果をあげた。このＴ
細胞クローンをDHEAに曝すと、TCGF産生のパターンがTh
2に類似した表現型からTh1に類似した表現型（IL−２優
性）へと変化し得るが、DEX処置のみではインビトロでO
VAによる活性化に続いてIL−４産生が向上した。DEXお
よびDHEA双方でOVA/2を処置すると、IL−２およびIL−
４双方の産生能力が増加した。Referring to FIGS. 2B and 2C, OVA / 2 (an ovalbumin (OVA) -specific clonal T cell line with characteristics similar to Th2-type cells) and OVA / 3 (characteristics similar to Th1-type cells). Clonal culture T cell line) having DH in vitro before culturing with the antigen and syngeneic antigen presenting cells.
Exposed to the effects of EA and / or glucocorticoids.
As shown in FIG. 2C, DHEA treatment of OVA / 3 resulted in
Although significantly enhanced the ability to produce L-2, exposure to DEX resulted in an IL-4 dominant phenotype as seen in Th-2 clones. When OVA / 3 was treated with DEX followed by DHEA,
There was a slight increase in IL-4 and a marked improvement in IL-2 production. As shown in FIG. 2B, the effect of steroid treatment on the TCGF-producing ability of OVA / 2 gave comparable results. This T
When a cell clone was exposed to DHEA, the pattern of TCGF production was Th
A phenotype similar to 2 can be changed to a phenotype similar to Th1 (IL-2 dominant), but with DEX treatment alone, O
IL-4 production was enhanced following activation by VA. Treatment of OVA / 2 with both DEX and DHEA resulted in IL-2 and IL-
4 Both production capacities increased.

正常のマウスの脾臓細胞の単細胞懸濁液を、Nutridom
aを加えた完全RPM1中で107細胞/mlに調製した。その
後、図2Aに示すように、10-7Ｍのコルチコステロンおよ
び／または10-8ＭのDHEAで処置した。数回洗浄した後、
この細胞を抗CD3で刺激した。DHEAに曝した正常なリン
パ球によるIL−２産生の増加を図2Aに示す。図2Cおよび
図2Dは、２種のオバルブミン（OVA）に特異的なクロー
ン増殖Ｔ細胞株によるリンフォカイン産生の制御を示し
ている。OVAに特異的なＴ細胞クローンは、Berzofsky
（J.Immunol.35:2628（1985））の方法を用いて、OVAで
免疫された（C3H x C57/B6）F1マウスの脾臓Ｔ細胞をナ
イロン−ウールで濃縮したものから採取した。OVA/3お
よびOVA/2細胞株は異なったクローニングから採取し、
それぞれがリンフォカイン産生の独特なパターンを有し
ていた。培養条件およびIL−２およびIL−４のアッセイ
方法は実施例１と同じである。Nutridom is a single cell suspension of normal mouse spleen cells.
Prepared at 10 7 cells / ml in complete RPM1 plus a. It was then treated with 10 −7 M corticosterone and / or 10 −8 M DHEA, as shown in FIG. 2A. After washing several times,
The cells were stimulated with anti-CD3. The increase in IL-2 production by normal lymphocytes exposed to DHEA is shown in Figure 2A. 2C and 2D show the regulation of lymphokine production by two ovalbumin (OVA) -specific clonally expanded T cell lines. An OVA-specific T cell clone is Berzofsky
Using the method of: (J.Immunol.35 2628 (1985)) , it was immunized with OVA (C3H x C57 / B6) F 1 mice spleen T cells nylon - were collected from a concentrated wool. OVA / 3 and OVA / 2 cell lines were taken from different clonings,
Each had a unique pattern of lymphokine production. The culture conditions and the assay method for IL-2 and IL-4 are the same as in Example 1.

実施例３ DHEAまたはDHEASのマウスへの一回の注射は、活性化さ
れたリンパ細胞によるIL−２の生合成を促進した この実験において、DHEAおよびDHEA−Ｓのインビボで
の投与によるIL−２およびIL−４の生合成に対する効果
が示される。（C3H x BL/6）F1マウスの群に100ugのDHE
AまたはDHEASの腹腔内注射を一回行った。３日後、処置
した群から得た脾臓細胞、および年齢的に一致する未処
置の対照群から得た脾臓細胞を実施例１に示したように
培養のために調製した。24時間培養におけるIL−２およ
びIL−４の相対力価を、IL−２抗体またはIL−４抗体の
存在下、IL−２抗体およびIL−４抗体両方の存在下、お
よび抗体の非存在下で測定した。アッセイ結果は視覚的
に読み取った。非活性培養リンパ細胞は、IL−２または
IL−４のいずれも検知できるほど産生しなかった（２ユ
ニット未満）。Example 3 Single injection of DHEA or DHEAS into mice promoted IL-2 biosynthesis by activated lymphocytes In this experiment IL-2 by in vivo administration of DHEA and DHEA-S. And the effect of IL-4 on biosynthesis is shown. (C3H x BL / 6) 100 ug DHE on a group of F 1 mice
One intraperitoneal injection of A or DHEAS was given. After 3 days, splenocytes from the treated group and splenocytes from the age-matched, untreated control group were prepared for culture as described in Example 1. The relative titers of IL-2 and IL-4 in 24-hour culture were determined in the presence of IL-2 antibody or IL-4 antibody, in the presence of both IL-2 antibody and IL-4 antibody, and in the absence of antibody. It was measured at. The assay results were read visually. Non-activated cultured lymphocytes can be IL-2 or
None of the IL-4 was detectable (less than 2 units).

実施例4A コルチコステロンで処置したマウスから採取した脾臓細
胞において、DHEAはIL−２の産生を増加させる この実験は、インビボでの正常なマウスへの長期にわ
たるグルココルチコイド投与による、そのＴ細胞のIL−
２産生能力に対する阻害効果の反転を示す。リンパ球活
性化前にインビトロでDHEA（10-8）で短時間処理する
と、IL−２産生が著しく増加した。この状況で、グルコ
コルチコイドで誘導したIL−４合成の増加は影響され
ず、その結果IL−２およびIL−４の双方を高いレベルで
産生できるリンパ細胞群が得られた。コルチコステロン
を含有し、このステロイドを5ug/hrの投与量で供給する
よう設計されている生分解性ペレット（Innovative Res
earch,Inc.製）を、培養用の脾臓細胞採取の72時間前に
（C3H x B46）F1マウスの皮下に移植した。培養および
アッセイ方法は実施例１と同じである。結果を図4Aに示
す。Example 4A DHEA Increases IL-2 Production in Splenocytes Harvested from Corticosterone-Treated Mice This experiment shows that in vivo long-term administration of glucocorticoids to normal mice resulted in their T cell IL-
2 shows the reversal of the inhibitory effect on the production capacity. Short-term treatment with DHEA (10 −8 ) in vitro prior to lymphocyte activation markedly increased IL-2 production. In this situation, the glucocorticoid-induced increase in IL-4 synthesis was unaffected, resulting in a lymphoid cell population capable of producing high levels of both IL-2 and IL-4. Biodegradable pellets containing corticosterone and designed to deliver this steroid at a dose of 5ug / hr (Innovative Res
earch, Inc.) was subcutaneously transplanted to (C3H × B46) F 1 mice 72 hours before the collection of spleen cells for culture. The culture and assay methods are the same as in Example 1. The results are shown in FIG. 4A.

実施例4B コルチコステロン処置および未処置のマウスにおいて、
CHEAはインビボでIL−２産生を促進する この実験は、インビボで投与されたDHEAはこれら処置
動物から単離した脾臓細胞によって産生されるTCGFのプ
ロフィールに影響を与えることを示す。正常な動物から
単離した脾臓細胞を刺激すると、IL−２がIL−４より優
位であるTCGF産生の基本的パターンを常に示した。コル
チコステロンで処置した動物（5ug/hr）から単離したリ
ンパ球は、このパターンの注目すべき反転を示し、IL−
４が常に優位なTCGFとなった。このアンドロゲンステロ
イドによるインビトロでの処置の後に見られる結果と同
様、DHEAで処置された動物（5ug/hr）から採取され活性
化された脾臓細胞は、IL−２の産生の増加を示した。双
方のステロイドの投与量がインビボで増加した状況にお
いて、これらの動物から単離した脾臓細胞は、インビト
ロでの抗CD3による活性化の後に、IL−２およびIL−４
双方の産生レベルが向上することがわかった。Example 4B In corticosterone treated and untreated mice,
CHEA Promotes IL-2 Production In Vivo This experiment shows that DHEA administered in vivo affects the profile of TCGF produced by splenocytes isolated from these treated animals. Stimulation of splenocytes isolated from normal animals always showed a basic pattern of TCGF production in which IL-2 predominates over IL-4. Lymphocytes isolated from animals treated with corticosterone (5ug / hr) showed a notable reversal of this pattern, IL-
4 was always the dominant TCGF. Similar to the results seen after in vitro treatment with this androgen steroid, splenocytes activated from DHEA treated animals (5ug / hr) showed increased IL-2 production. In the situation where the dose of both steroids was increased in vivo, splenocytes isolated from these animals showed IL-2 and IL-4 following activation in vitro by anti-CD3.
It was found that the production levels of both were improved.

コルチコステロンまたはDHEAを含有し、5ug/時間で薬
剤を投与する生分解性ペレット（Innovative Research
Inc.）を脾臓細胞を採取、調製する72時間前に、BALB/c
マウスの３つの別々の群の皮下に移植した。各群からの
脾臓細胞の単細胞調製物を実施例１に述べたように培養
し、ポリクローナルなＴ細胞***促進物質である抗CD3
で刺激した。24時間後、培養上清を集め、実施例１に述
べたようにIL−２およびIL−４の活性をアッセイした。
実験結果を図4Bに示す。Biodegradable pellets containing corticosterone or DHEA and dosed at 5 ug / hr (Innovative Research
Inc.) 72 hours before collecting and preparing splenocytes, BALB / c
Mice were implanted subcutaneously in 3 separate groups. Single cell preparations of spleen cells from each group were cultured as described in Example 1 and polyclonal T cell mitogen anti-CD3 was used.
I was stimulated by. After 24 hours, culture supernatants were collected and assayed for IL-2 and IL-4 activity as described in Example 1.
The experimental results are shown in Figure 4B.

実施例５ グルココルチコイドおよび1,25−ジヒドロキシビタミン
D3によるIL−２およびｇ−IFNの投与量依存性阻害とIL
−４の同時活性化 この実験は、グルココルチコステロイドおよび1,25
（OH）2D3は、生理学的投与レベルでは、IL−２および
ｇ−IFNの産生に影響しないが、IL−４の産生を高め
る、そして、薬理学的投与レベルでは、IL−４の産生を
増強させて、かつIL−２およびｇ−IFNの産生を阻害す
ることを説明する。（C3H×BL/6）F1マウスを、側腹部
に100ug OVA/CFAで皮下免疫感作することにより免疫感
作した。２週間後、脾臓の単細胞懸濁物を、１×107細
胞/mlでNutridoma添加の完全RPMI中に調製した。図5Aで
は、この細胞の一部を、図に表示されているDEX濃度を
含有するグループに分割して、37℃で30分間インキュベ
ートした。図5Bでは、細胞をコルチコステロンで処理し
た。図5Cでは、細胞を1,25（OH）2D3で処理した。数回
洗浄した後、細胞を、抗原を含まずにあるいは100ugのO
VAと一緒に、1mlの容量（１×107細胞/ml）で、培養ウ
ェルに分注した。加湿CO2培養器内で24時間のインキュ
ベーション期間後、培養物の上清を回収して、Mosmann
の方法（J.Immunol Meth.,65:55（1983））の改変方法
を用いてIL−２およびIL−４活性を評価した。Greenの
方法（Greenら、J.Clin.Microbiol.,12:433（1980））
の改変方法を用いてｇ−IFNを評価した。抗原なしで培
養した全てのグループは、IL−２あるいはIL−４を１ユ
ニットより少なく産生して、検出できる量のｇ−IFNを
産生しなかった。Example 5 Glucocorticoid and 1,25-dihydroxyvitamin
D3 dose-dependent inhibition of IL-2 and g-IFN and IL
-4 Co-Activation This experiment showed that glucocorticosteroids and 1,25
(OH) 2 D 3 does not affect IL-2 and g-IFN production at physiological dose levels, but enhances IL-4 production, and at pharmacological dose levels IL-4 production. To inhibit production of IL-2 and g-IFN. (C3H × BL / 6) F 1 mice were immunized by subcutaneously immunizing the flank with 100 ug OVA / CFA. Two weeks later, spleen single cell suspensions were prepared at 1 × 10 7 cells / ml in complete RPMI with Nutridoma. In Figure 5A, some of the cells were divided into groups containing the DEX concentrations indicated in the figure and incubated at 37 ° C for 30 minutes. In Figure 5B, cells were treated with corticosterone. In Figure 5C, cells were treated with 1,25 (OH) 2 D 3. After several washes, cells were treated with no antigen or 100 ug O 2
A volume of 1 ml (1 × 10 7 cells / ml) was dispensed into culture wells together with VA. After a 24-hour incubation period in a humidified CO 2 incubator, the culture supernatant was collected and
IL-2 and IL-4 activities were evaluated using a modified method of the method described in (J. Immunol Meth., 65:55 (1983)). Green's method (Green et al., J. Clin. Microbiol., 12: 433 (1980))
G-IFN was evaluated using the modified method of. All groups cultured without antigen produced less than 1 unit of IL-2 or IL-4 and no detectable amount of g-IFN.

実施例６ この一連の実験は、本発明をワクチンアジュバントと
して使用することについて説明する。Example 6 This series of experiments illustrates the use of the invention as a vaccine adjuvant.

コルチコステロンで処理したマウス由来のＴ細胞はイン
ビトロで低力価のIL−２および高い力価のIL−４を産生
する ５あるいは10ug/時間の速度でステロイドを供給する
ように設計された生分解性のコルチコステロンのペレッ
トを、C3Hマウスに埋め込んだ。埋め込んだ翌日、ステ
ロイドで処理したグループおよび正常のコントロールグ
ループのマウスの両者を、CFA中のOVA 100ugで、後脚の
足蹠に免疫感作した。免疫感作の10日後、全てのグルー
プからのリンパ節の排出物および脾臓を培養のために調
製した。リンパ節細胞を100ugのOVAで刺激した。24時間
後、HT−２バイオアッセイを用いて、培養物の上清をIL
−２およびIL−４の活性についてアッセイした。この実
験の結果は図6Aに報告されている。抗原で活性化された
Ｔ細胞のIL−２およびIL−４の産生能における同様の変
化が、ステロイドホルモンを免疫感作の抗原に混合した
とき、あるいは感作部位の上部の皮膚に局所的に付与し
たときに、観察された。T cells from mice treated with corticosterone produce low titers of IL-2 and high titers of IL-4 in vitro. Live cells designed to deliver steroids at rates of 5 or 10 ug / hr. Degradable corticosterone pellets were embedded in C3H mice. The day after implantation, both steroid-treated and normal control group mice were immunized with 100 ug OVA in CFA on the hind footpads. Ten days after immunization, lymph node exudates and spleens from all groups were prepared for culture. Lymph node cells were stimulated with 100 ug OVA. Twenty-four hours later, the HT-2 bioassay was used to culture the culture supernatant into
-2 and IL-4 were assayed for activity. The results of this experiment are reported in Figure 6A. Similar changes in the ability of antigen-activated T cells to produce IL-2 and IL-4 were observed when steroid hormones were mixed with the antigen of immunization or locally in the skin above the sensitization site. Observed when applied.

1,25−ジヒドロキシビタミンD3で処理したマウス由来の
Ｔ細胞はインビトロで低力価のIL−２および高い力価の
IL−４を産生し;DHEAで処理したマウスはインビトロで
高い力価のIL−２を産生する。T cells from mice treated with 1,25-dihydroxyvitamin D3 showed low titers of IL-2 and high titers in vitro.
IL-4 is produced; mice treated with DHEA produce high titers of IL-2 in vitro.

それぞれ５および10ug/時間の速度でステロイドを供
給するように設計された生分解性のDHEAあるいは1,25
（OH）2D3のペレットを、C3Hマウスに埋め込んだ。埋め
込んだ３日後、ステロイド処理したグループおよび正常
のコントロールグループのマウスの両者を、CFA中のOVA
100mgで、後脚の足蹠に免疫感作した。免疫感作の10日
後、全てのグループからのリンパ節の排出物および脾臓
を培養のために調製した。リンパ節細胞を100ugのOVAで
刺激した。24時間後、HT−２バイオアッセイを用いて、
培養物の上清をIL−２およびIL−４の活性についてアッ
セイした。この実験の結果は図6Bに報告されている。抗
原で活性化されたＴ細胞のIL−２およびIL−４の産生能
における同様の変化が、ステロイドホルモンを免疫感作
の抗原に混合したとき、あるいは感作部位の上部の皮膚
に局所的に付与したときに、観察された。Biodegradable DHEA or 1,25 designed to deliver steroids at rates of 5 and 10 ug / hr respectively
The (OH) 2 D 3 pellet was embedded in C3H mice. Three days after implantation, both steroid-treated and normal control mice were treated with OVA in CFA.
100 mg was used to immunize the footpads of the hind legs. Ten days after immunization, lymph node exudates and spleens from all groups were prepared for culture. Lymph node cells were stimulated with 100 ug OVA. After 24 hours, using the HT-2 bioassay,
Culture supernatants were assayed for IL-2 and IL-4 activity. The results of this experiment are reported in Figure 6B. Similar changes in the ability of antigen-activated T cells to produce IL-2 and IL-4 were observed when steroid hormones were mixed with the antigen of immunization or locally in the skin above the sensitization site. Observed when applied.

実施例７ この一連の実験は、温血動物は年齢に伴い特定のリン
フォカイン産生が減少すること、および本発明に従った
適切なステロイドホルモン処理によって、老いた温血動
物における特定のリンフォカイン産生が回復することに
ついて説明する。アッセイされる特定のリンフォカイン
はIL−２、IL−４およびｇ−IFNであり、投与したステ
ロイドホルモンはDHEAである。Example 7 This series of experiments show that warm-blooded animals decrease specific lymphokine production with age, and that appropriate steroid hormone treatment according to the invention restores specific lymphokine production in old warm-blooded animals. What to do is explained. The particular lymphokines assayed are IL-2, IL-4 and g-IFN, and the steroid hormone administered is DHEA.

老いることは、活性化されたＴ細胞のIL−２産生能力の
低下、およびそれに伴うIL−４産生の増加と関連してい
る 図7Aでは、図に表示されている年齢の（C3H×BL/6）F
1マウスを屠殺して、それらのマウスの脾臓細胞をマイ
トジェン、抗CD3、と一緒に培養するために調製した。
培養物の上清を回収して、HT−２バイオアッセイを用い
てIL−２およびIL−４の相対的分布について評価した。
不活性化された細胞はIL−２あるいはIL−４のいずれか
を１ユニットより少なく産生する。Aging is associated with decreased IL-2 producing capacity of activated T cells and concomitant increase in IL-4 production. In FIG. 7A, (C3H × BL / 6) F
One mouse was sacrificed and the spleen cells of the mouse were prepared for culturing with mitogen, anti-CD3.
Culture supernatants were harvested and evaluated for relative distribution of IL-2 and IL-4 using the HT-2 bioassay.
Inactivated cells produce less than one unit of either IL-2 or IL-4.

老いたマウスにおけるDHEA処理は、それらのマウスの活
性化後のＴ細胞のIL−２およびｇ−IFNの産生能を、若
いコントロールマウスにほぼ等しいレベルまで向上させ
る 図7Bでは、若いマウス（6mos.）および老いたマウス
（16mos.）の両者に、5ug/時間の投与量のDHEAペレット
を埋め込んだ。３日後、DHEAグループおよび年齢が一致
したコントロールのグループを屠殺して、それらのマウ
スの脾臓細胞をマイトジェン抗CD3と一緒に培養するた
めに調製した。培養物の上清を回収して、HT−２バイオ
アッセイを用いてIL−２およびIL−４の相対的分布につ
いて評価し、そしてGreenのアッセイを用いてｇ−IFNを
評価した。不活性化された細胞はIL−２あるいはIL−４
のいずれかを１ユニットより低く産生し、そして検出で
きる量のｇ−IFNを産生しなかった。老いたマウス由来
のリンパ球のIL−２産生能力における同様の増強が、イ
ンビトロでDHEA（10−9M〜10−7M）に直接曝した後に、
観察された。DHEA treatment in aged mice improves the IL-2 and g-IFN productivity of T cells after activation of these mice to levels that are approximately equivalent to those in young control mice. ) And aged mice (16 mos.) Were implanted with DHEA pellets at a dose of 5 ug / hour. After 3 days, the DHEA group and an age-matched control group were sacrificed and their mouse spleen cells prepared for co-cultivation with mitogen anti-CD3. Culture supernatants were harvested and assessed for relative distribution of IL-2 and IL-4 using the HT-2 bioassay and g-IFN was assessed using the Green's assay. Inactivated cells are IL-2 or IL-4
Produced less than 1 unit and did not produce detectable amounts of g-IFN. Enhancement similar in IL-2 production capacity of lymphocytes from aged mice, after exposure directly to DHEA (10- 9 M~10- 7 M) in vitro,
Was observed.

本発明はこの明細書に例示され、そしてこのような発
明を実施するための最良の形態として現在考えられる本
発明の実施態様に関して特に記載されているが、本発明
を別の実施態様に応用するのに、この明細書に開示され
ている広範囲の発明的構想から外れることなく、種々の
変更が行われ得、そして以下の請求の範囲に含まれるこ
とが理解されるべきである。While the present invention is illustrated herein and is particularly described with respect to the presently contemplated embodiment of the invention as the best mode for carrying out such invention, the invention applies to other embodiments. It should be understood, however, that various modifications may be made and are within the scope of the following claims without departing from the broad inventive concept disclosed herein.

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】活性成分としてステロイドホルモンを含有
し、Ｔ細胞リンホカインを産生し得るＴ細胞によるＴ細
胞リンホカインの産生を増強する薬学的組成物であっ
て、該ステロイドホルモンが、（ａ）グルココルチコス
テロイド、1,25−ジヒドロキシビタミンD3、それらの前
駆体、またはそれらの組み合わせ、（ｂ）デヒドロエピ
アンドロステロン（DHEA）、DHEA同属物、DHEAの硫酸化
物、それらの前駆体、またはそれらの組み合わせ、なら
びに（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせからなる群
から選択される、薬学的組成物。1. A pharmaceutical composition comprising a steroid hormone as an active ingredient, which enhances the production of T cell lymphokines by T cells capable of producing T cell lymphokines, wherein the steroid hormone is (a) glucocorti. Costeroids, 1,25-dihydroxyvitamin D 3 , precursors thereof, or combinations thereof, (b) dehydroepiandrosterone (DHEA), DHEA congeners, sulfated products of DHEA, precursors thereof, or their A pharmaceutical composition selected from the group consisting of combinations and (c) combinations of (a) and (b). 【請求項２】前記の増強が、免疫抑制を治療する目的の
ためである、請求項１に記載の薬学的組成物。2. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the enhancement is for the purpose of treating immunosuppression. 【請求項３】前記免疫抑制が、ストレスによって引き起
こされる、請求項２に記載の薬学的組成物。3. The pharmaceutical composition according to claim 2, wherein the immunosuppression is caused by stress. 【請求項４】前記の増強が、年齢に関連して自然に起こ
る免疫機能の低下を治療する目的のためである、請求項
１に記載の薬学的組成物。4. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the enhancement is for the purpose of treating age-related naturally occurring decline in immune function. 【請求項５】ワクチンアジュバントとしてステロイドホ
ルモンを含有し、免疫反応を防御的な免疫学的経路に向
ける薬学的組成物であって、該ステロイドホルモンが、
（ａ）グルココルチコステロイド、1,25−ジヒドロキシ
ビタミンD3、それらの前駆体、またはそれらの組み合わ
せ、（ｂ）デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）、DH
EA同属物、DHEAの硫酸化物、それらの前駆体、またはそ
れらの組み合わせ、ならびに（ｃ）（ａ）および（ｂ）
の組み合わせからなる群から選択される、薬学的組成
物。5. A pharmaceutical composition comprising a steroid hormone as a vaccine adjuvant, which directs an immune response to a protective immunological pathway, the steroid hormone comprising:
(A) a glucocorticosteroid, 1,25-dihydroxy vitamin D 3, their precursors, or a combination thereof,, (b) Dehydroepiandrosterone (DHEA), DH
EA congeners, sulphates of DHEA, their precursors, or combinations thereof, and (c) (a) and (b)
A pharmaceutical composition selected from the group consisting of: 【請求項６】前記免疫反応が、ワクチンによって誘導さ
れる、請求項５に記載の薬学的組成物。6. The pharmaceutical composition according to claim 5, wherein the immune response is induced by a vaccine. 【請求項７】前記防御的な免疫学的経路が、アレルゲン
脱感作である、請求項５に記載の薬学的組成物。7. The pharmaceutical composition according to claim 5, wherein the protective immunological pathway is allergen desensitization. 【請求項８】ステロイドホルモンおよび免疫剤を含有す
るワクチン組成物であって、該ステロイドホルモンが、
（ａ）グルココルチコステロイド、1,25−ジヒドロキシ
ビタミンD3、それらの前駆体、またはそれらの組み合わ
せ、（ｂ）デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）、DH
EA同属物、DHEAの硫酸化物、それらの前駆体、またはそ
れらの組み合わせ、ならびに（ｃ）（ａ）および（ｂ）
の組み合わせからなる群から選択される、ワクチン組成
物。8. A vaccine composition containing a steroid hormone and an immunizing agent, wherein the steroid hormone is
(A) a glucocorticosteroid, 1,25-dihydroxy vitamin D 3, their precursors, or a combination thereof,, (b) Dehydroepiandrosterone (DHEA), DH
EA congeners, sulphates of DHEA, their precursors, or combinations thereof, and (c) (a) and (b)
A vaccine composition selected from the group consisting of:
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5824313A (en) * 1989-09-25 1998-10-20 University Of Utah Research Foundation Vaccine compositions and method for induction of mucosal immune response via systemic vaccination
US5837269A (en) * 1989-09-25 1998-11-17 University Of Utah Research Foundation Vaccine compositions and method for enhancing an immune response
US5518725A (en) * 1989-09-25 1996-05-21 University Of Utah Research Foundation Vaccine compositions and method for induction of mucosal immune response via systemic vaccination
US5562910A (en) * 1989-09-25 1996-10-08 University Of Utah Research Foundation Vaccine compositions and method for enhancing an immune response
US5753237A (en) * 1989-09-25 1998-05-19 University Of Utah Research Foundation Method for augmenting immunological responses
US5641766A (en) * 1990-08-29 1997-06-24 Humanetics Corporation UP-regulation of immune system with Δ 5-Androstenes
US5292730A (en) * 1990-08-29 1994-03-08 Humanetics Corporation Modulation of immune system with Δ5-androstenes
US5206008A (en) * 1991-04-15 1993-04-27 Virginia Commonwealth University Enhancement of immune response
DE69328771T2 (en) * 1992-02-24 2000-12-07 East Carolina University Green METHOD FOR INHIBITING CARCINOGENESIS BY TREATMENT WITH DEHYDROEPIANDROSTERONE AND ITS ANALOGS
FR2696934B1 (en) * 1992-10-20 1995-06-02 Conservatoire Nal Arts Metiers Derivatives of natural hydroxyl 3B steroids having properties of triggering and stimulating immunity, composition containing them and process for obtaining them.
US5407927A (en) * 1993-04-16 1995-04-18 The Regents Of The University Of California Treatment of mild depression and restoration of IGF-I levels in aging by dehydroepiandrosterone
US20040043971A1 (en) * 1995-04-03 2004-03-04 Bone Care International, Inc. Method of treating and preventing hyperparathyroidism with active vitamin D analogs
US20020183288A1 (en) * 1995-04-03 2002-12-05 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing hyperparathyroidism
US6242434B1 (en) 1997-08-08 2001-06-05 Bone Care International, Inc. 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof
US5859000A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 University Of Utah Research Foundation Method for reducing mast cell mediated allergic reactions
US5736537A (en) 1995-09-12 1998-04-07 Estee Lauder, Inc. Dehydroep:androsterone sailcylate useful against skin atrophy
AU7468196A (en) * 1995-10-27 1997-05-15 Merck & Co., Inc. Conjugates of gonadotropin releasing hormone
GB9612990D0 (en) * 1996-06-20 1996-08-21 Stanford Rock Ltd Compositions and methods for the treatment of chronic infections
US5972917A (en) * 1998-05-29 1999-10-26 Bone Care Int Inc 1 α-hydroxy-25-ene-vitamin D, analogs and uses thereof
AU755701B2 (en) 1998-05-29 2002-12-19 Bone Care International, Inc. Method for making hydroxy-25-ene-vitamin D compounds
US7229621B2 (en) * 1998-10-20 2007-06-12 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Method to enhance the immunogenicity of an antigen
US20080015174A1 (en) * 1998-11-24 2008-01-17 Reading Christopher L Metabolic Disease Treatments
US6667299B1 (en) 2000-03-16 2003-12-23 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and treatment methods
US20030083231A1 (en) * 1998-11-24 2003-05-01 Ahlem Clarence N. Blood cell deficiency treatment method
PT1955700E (en) 1999-09-30 2011-05-04 Harbor Biosciences Inc Therapeutic treatment of androgen receptor driven conditions
DE19951970A1 (en) * 1999-10-28 2001-05-03 Bionetworks Gmbh Medicines for tolerance induction
US6359012B1 (en) 1999-12-22 2002-03-19 Bone Care International, Inc. Method for making 24(S)-hydroxyvitamin D2
US6670146B2 (en) * 2000-10-04 2003-12-30 Schering Corporation Regulatory T cells; methods
EP2135611A1 (en) 2001-03-01 2009-12-23 Hollis-Eden Pharmaceuticals Inc. Pregn-5-en-20-yne-3,7,17-triol derivatives for use in therapy
US20050101581A1 (en) * 2002-08-28 2005-05-12 Reading Christopher L. Therapeutic treatment methods 2
WO2004019953A1 (en) * 2002-08-28 2004-03-11 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic treatment methods
US20050014734A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-20 Genovate Biotechnology Co., Ltd. Modulation of interleukin-10 by DHEA
US7094775B2 (en) 2004-06-30 2006-08-22 Bone Care International, Llc Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents
WO2008046576A1 (en) * 2006-10-16 2008-04-24 Transgene S.A. Use of glucocorticoid antagonists in vaccination
WO2010088393A2 (en) * 2009-01-28 2010-08-05 Antigen Express, Inc. Li-kay hybrid peptides that modulate the immune response to influenza

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4004003A (en) * 1974-08-28 1977-01-18 The Upjohn Company 25-Hydroxycalciferol compounds for treatment of steroid-induced osteoporosis
US4080448A (en) * 1974-11-13 1978-03-21 Mirsky Louis H Method of treating cellular stress
US4110446A (en) * 1977-07-14 1978-08-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of treating milk fever in dairy cattle with 1,25-dihydroxycholecalciferol
JPS55139320A (en) * 1979-04-16 1980-10-31 Teijin Ltd Bone metabolism regulator
FR2494697A1 (en) * 1980-11-21 1982-05-28 Roussel Uclaf NOVEL 3-AMINO-STEROID DERIVATIVES, THEIR SALTS, PROCESS AND PREPARATION INTERMEDIATES, MEDICAMENT APPLICATION AND COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME
US4661447A (en) * 1981-04-17 1987-04-28 Shanksville Corporation N.V. Regulatory glycoprotein for immune response and the use there of in the production of T-cell growth factor
JPH0751511B2 (en) * 1982-03-15 1995-06-05 味の素株式会社 Cancer therapeutic agent containing interleukin-2
US4542129A (en) * 1982-08-16 1985-09-17 Norman Orentreich DHEA Formulations and methods for treating dry skin
US4496556A (en) * 1982-08-16 1985-01-29 Norman Orentreich Topical applications for preventing dry skin
DE3241113A1 (en) * 1982-11-06 1984-05-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen VACCINES WITH INGREDIENTS
US4610978A (en) * 1983-03-22 1986-09-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Compositions containing 1α-hydroxycholecalciferol for topical treatment of skin disorders and methods employing same
US4518595A (en) * 1983-07-19 1985-05-21 The Jackson Laboratory Method for treating diabetes using DHEA compounds
ES8706717A1 (en) * 1983-08-02 1987-07-01 Research Corp Steroids and therapeutic compositions containing same.
US4617299A (en) * 1983-12-19 1986-10-14 Knepper Paul A Method for the prevention of ocular hypertension, treatment of glaucoma and treatment of ocular hypertension
US4666898A (en) * 1983-12-28 1987-05-19 Jackson Lab. Treatment of obesity, diabetes and other symptoms of hypercorticoidism using etiocholanolones
US4628052A (en) * 1985-05-28 1986-12-09 Peat Raymond F Pharmaceutical compositions containing dehydroepiandrosterone and other anesthetic steroids in the treatment of arthritis and other joint disabilities
DK585886A (en) * 1985-12-24 1987-06-25 Takeda Chemical Industries Ltd IMMUNSTIMENTAL AGENTS AND USE THEREOF
EP0230574A3 (en) * 1986-01-31 1989-03-22 Yale University Pharmaceutical compositions against infections caused by lav/htlv iii virus and the use thereof
US4778750A (en) * 1986-02-19 1988-10-18 Imreg, Inc. Diagnostic methods for immune function
US4820693A (en) * 1986-05-22 1989-04-11 Angiogenics, Ltd. Method and composition for arresting angiogenesis and capillary, cell or membrane leakage
DE3862405D1 (en) * 1987-03-09 1991-05-23 Alza Corp COMPOSITION FOR PREVENTING CONTACT ALLERGY BY SIMULTANEOUSLY ADMINISTERING A CORTICOSTEROID WITH A SENSITIZING MEDICINAL PRODUCT.
US5000956A (en) * 1987-03-09 1991-03-19 Alza Corporation Prevention of contact allergy by coadministration of a corticosteroid with a sensitizing drug
NL194728C (en) * 1987-04-16 2003-01-07 Hollis Eden Pharmaceuticals Pharmaceutical preparation suitable for the prophylaxis or therapy of a retroviral infection or a complication or consequence thereof.
US5407684A (en) * 1988-12-30 1995-04-18 Virginia Commonwealth University Use of DHEA as a medicinal
US5098899A (en) * 1989-03-06 1992-03-24 Trustees Of Boston University Method for therapeutically treating psoriatic arthritis using vitamin D analogues and metabolites

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Publication number Publication date
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WO1991004030A1 (en) 1991-04-04

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