JP2505164B2 - レニン及び酸プロテア−ゼを抑制する４置換炭素原子を含有するペプチド アミノ−アルコ−ル誘導体、その取得方法及び治療への使用 - Google Patents

レニン及び酸プロテア−ゼを抑制する４置換炭素原子を含有するペプチド アミノ−アルコ−ル誘導体、その取得方法及び治療への使用

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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、レニン及び、特に酸プロテアーゼを抑制
する新規なペプチドに関する。また、その製造及びその
治療への応用にも関する。
1970年ウメザワはストレプトマイセスの培養からペン
タペプチドを単離した。その後その構造が確立され、次
の式に対応する。
イソバレリル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−スタチル−Ｌ
−アラニル−スタチン 式中、「スタチン〔statin〕」の名は通常でないアミ
ノ酸（3S,4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メ
チルヘプタン酸を指す。
ペプスタチンは酸プロテアーゼを抑制し、特にそのペ
プシン、カテプシンＤ及びレニンに対して活性である。
特に、レニン、腎臓に由来する酵素は、アンギオテンシ
ノゲンからアンギオテンシンへの転換におけるアンギオ
テンシノゲン−アンギオテンシンＩ−アンギオテンシン
IIの系列に関与する。
強力な血管収縮剤として、アンギオテンシンIIは動脈
圧を調整する役割を果たす。ヒトの動脈高血圧と闘うた
めのペプスタチンの使用の可能性が考慮されてきた。然
しペププスタチンは全ての酸プロテアーゼに作用し、水
性媒体に対する低い溶解性及びレニンに対する低い親和
性を有するため、治療への利用は困難であった。ペプス
タチン誘導体は科学文献に記載されている。例えばペプ
チド鎖を伸長してペプスタチンを可溶化することが試み
られた「J.Cardiovasc.Pharmacol.1980,2,687-698〕。
この発明によれば、ペプチド鎖の伸長ではなくペプス
タチンに類似のペプチドの各種の位置に親水性基を導入
することによって極めて活性な生成物を得ることが可能
であることが分った。これは、先行技術〔Merk、米国特
許第4,470,971号〕が親水性基の存在はレニンに対する
抑止活性を低下することを教示していたから、極めて驚
くべきことである。
この発明は、レニン及び他の酸プロテアーゼの抑制剤
として高水準の活性を有するペプチドに関する。
次の略称をこの明細書及び特許請求の範囲において使
用する。
アミノ酸及び保護及び活性化基 これらの略称は、IUPAC-IUB命名委員会、バイオ化学
分科会によって示されたものである。最新の報告〔Eur.
J.Biochem.,1984,138,5−７及び９−37〕がある。
アミノ酸 Abu:アルファーアミノらく酸 Ala:アラニン Asn:アスパラギン Asp:アスパルギン酸 Cpg:シクロペンチルグリシン Gln:グルタミン Gly:グリシン His:ヒスチジン Ile:イソロイシン Leu:ロイシン Met:メチオニン Nle:ノルロイシン Nva:ノルバリン Phe:フェニルアラニン Phg:フェニルグリシン Ser:セリン Val:バリン （tauMe）His:（テレ−メチル）ヒスチジン （Pyr−３）Ala:（ピリジン−３−イル）アラニン （ベンズイミダゾール−２−イル）Ala: これらのアミノ酸はＬ配置のものである。
Sta:スタチン:4−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチル
ヘプタン酸 AHPPA:4−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペン
タン酸 ACHPA:4−アミノ−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキ
シペンタン酸 特に断わらない限り、Sta,AHPPA及びACHPAは3S,4S配
置である。
保護基及び活性化基 Ac:アセチル Boc:tert.−ブトキシカルボニル （Boc）2O:ビス（tert.−ブトキシカルボニック）アン
ハイドライド HONSu:N−ヒドロキシサクシンイミド OEt:エチルエステル OMe:メチルエステル ONp:p−ニトロフェニルエステル ONSu:N−ヒドロキシサクシンイミドエステル iVa:イソバレリル Z:ベンジロキシカルボニル 次の略称をも用いる。
AcOEt:酢酸エチル AcOH:酢酸 Bop:ベンジロキシトリスジメチルアミノフォスフォニウ
ムヘキサフルオロフォスフェイト TLC:薄層クロマトグラフ DCCI:ジシクロヘキシルカルボジイミド DCHA:ジシクロヘキシルアミン DCU:ジシクロヘキシル尿素 DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン DMF:ジメチルフォルムアミド DMSO:ジメチルスルフォキサイド Ether〔エーテル〕：エチルエーテル HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール MeOH:メタノール NEM:N−エチルモルフォリン NMM:N−メチルモルフォリン RT:室温 TFA:トリフルオロ酢酸 Reduced〔還元〕Sta:4−アミノ−６−メチルヘプタン−
1,3−ジオール 配置を定める不斉炭素原子はＣ*で示す。
この発明による化合物は次の一般式に対応する。
及び鉱酸又は有機酸又はアルカリ金属又はアルカリ土
類金属との薬学的受容性塩。
− Ｒ1は次の基から選んだアシル基を表わす。アルキ
ルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボ
ニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルコキ
シカルボニル、複素環カルボニル、複素環アルキルカル
ボニル、ここでアルキル基は場合により水酸基で置換さ
れている、複素環カルボニルアルキルカルボニル、複素
環アルケニルカルボニル、及びシクロアルキルカルボニ
ルを表わすか、又はアルキルが遊離のアミノ基又は保護
基をもつアミノ基又はフェニル基で置換されているか又
は置換されていない（低級アルキル）スルフォニル基を
表わすか、又はフェニル核が低級アルキルで置換されて
いるか又は置換されていないフェニルスルフォニル基を
表わす。
− Ｒ2はフェニル、ナフチル、シクロヘキシル又はピ
リジルで置換されているか又は置換されていない低級ア
ルキル基を表わすか、又はＲ2はフェニル、ナフチル、
シクロヘキシル、又はピリジル基を表わす。
− Ｒ3は水素、低級アルケニル、フェニル、ナフチ
ル、炭素原子数３−６のシクロアルキル、低級アルキル
又はトリフルオロメチルで置換され又は置換されていな
い５員又は６員単環複素環基、又はその代わりに低級ア
ルキルであって、遊離アミノ基又は保護基をもつアミノ
基で、ジ（低級アルキル）アミノ基で、遊離のカルボキ
シル又は低級アルキル又はベンジルでエステル化された
カルボキシルで、遊離のカルバモイル又は１又は２の低
級アルキル又はフェニルで置換されたカルバモイルで、
ヒドロキシル、低級アルコキシ又はベンジロキシ基で、
ピリジルメトキシ基で、（低級アルキル）チオ、（低級
アルキル）スルフィニル又は（低級アルキル）スルフォ
ニル基で、水酸基で置換され又は置換されていないフェ
ニル基で、ナフチルで、炭素原子３−６のシクロアルキ
ルで、低級アルキル又はトリフルオロメチルで置換され
又は置換されていない５員又は６員の単環複素基で、低
級アルキル又はトリフルオロメチルで置換され又は置換
されていない２環複素環基で置換され又は置換されてい
ない低級アルキル基を表わす。
− Ｑはイソプロピル、フェニル、又はシクロヘキシル
を表わし、それぞれ次の基とアミノ酸Sta,AHPPA又はACH
PAの残基を形成する。
− Ｘは直接結合又はAla,Nva,Val,Leu,Nle,Ile,Phg,Ab
u,又はCpgのようなアミノ酸残基である。
− Ｒ4は水素、又はインドリル、ピリジル、イミダオ
ゾリル又はフェニル基で置換され又は置換されていない
低級アルキル基を表わす。
− Ｒ5はフェニル、ヒドロキシフェニル又はアミノ基
で置換され又は置換されていない炭素原子数３−20の脂
肪族又は環状炭化水素基を表わし、該炭化水素基は少な
くとも１の水酸基及びＣ−Ｈ結合を有しない少なくとも
１つの炭素原子を同時に含む。
この発明による好ましい生産物はＲ5が次のものを表
わす式（Ｉ）を有する。
ａ） 基 式中、 − ｐは０及び５の間の整数を表わし、 − ｑは０及び５の間の整数を表わし、 − Ｒ6は水素又は低級アルキル、かつ、 − Ｒ7は水素、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、
ピリジル基又はフェニル基で水酸基で置換されているか
置換されていないものを表わすが、ｑ＝０である場合、
Ｒ7が水素とは異なることを条件とする。あるいは、 ｂ） 基 式中、 − ｐは上記の通りであり、 − Ｒ8は低級アルキルを表わし、 − Ｒ9は遊離のアミノ基又は保護基をもつアミノ基で
置換され又は置換されていない低級アルキル基を表わす
か、又は − Ｒ8及びＲ9は介入する炭素と共に炭素原子数３−８
のシクロアルキルを形成する。
この発明の化合物は好ましくは基Ｒ5に１−３の水酸
基を含む。
上記式（Ｉ）の特に好ましい生産物はＲ5が次の基か
ら選ばれた基であるものである。
又は この明細書において、〔アルキル〕の語は、炭素原子
を１−10含む飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基を表わ
し、好ましいアルキル基は次に定義する低級アルキルで
ある。
「低級アルキル」及び「低級アルケニル」の表現は炭
素原子６までを含む飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基を
指す。
「低級アルコキシ」及び「（低級アルキル）チオ」の
表現は上に定義した低級アルキル基で置換されたヒドロ
キシル及びチオ基を表わす。
「５員又は６員の単環複素環」の表現はピロリジン、
イミダゾール、チアゾール、チオフェン、フラン、ピロ
ール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾー
ル、ピリジン、及びチアジアゾールを含む。
「２環複素環」の表現はベンズイミダゾール、ベンゾ
チアゾール、ベンゾオキサゾール、インドール、又はそ
の水素化同族体を含む。
「保護基」の表現は例えばBoc、Ｚ又はiVaのようなペ
プチド化学で通常用いられる保護基を意味するものとし
て理解される。
Ｒ1の定義に用いた「アシル基」の表現は脂肪族、脂
環族、芳香族又は複素環カルボン酸の残基を含む。好ま
しいアシル基はエステル化カルボン酸の残基、特に基Bo
c及び、Ｚ、炭素原子数２−６のアルカン酸の残基、特
に基iVa、シクロヘキシルカルボン酸の残基、フェニル
脂肪酸の残基、特にフェニルアセチル、３−フェニルプ
ロピオニル及びジベンジルアセチル基、アリールカルボ
ン酸の残基、例えばフェニル核、特にベンゾイル基が置
換され又は置換されていないナフトエ酸、ビフェニルカ
ルボン酸及び安息香酸の残基、カルボキシルが５員又は
６員単環複素環、特にピコリノイル、ニコチノイル、及
びイソニコチノイル基に結合したカルボン酸の残基、及
び酢酸、プロピオン酸、らく酸、吉草酸、及びオメガ位
置が上に例示した５員又は６員単環複素環で置換された
オメガ−ヒドロキシ又はオメガ−オキソ誘導体のような
アルカン酸又はアルケン酸の残基である。
特に、この発明は、式Ｉのペプチドアミノアルコール
であってＲ2,R3,Q,R4及びＲ5が上に定義したものであ
り、Ｒ1が次の基の一であるものに関する。
及びｎ＝1,2,3,4又は５ 式中Ｅ＝−Ｈ又は−CH3及びｓ＝1,2,3又は４ NH2CH2CH2−SO2− BocNHCH2CH2−SO2− ZNHCH2CH2−SO2− Ａ−SO2−，式中Ａは低級アルキル Ｃ6Ｈ5−（CH2）a−SO2−，式中ａ＝0,1又は２ 特に、好ましいものは式Ｉのペプチドアミノアルコー
ルであってＲ2,R3,Q,R4及びＲ5が上に定義したものであ
り、Ｒ1が次の基から選んだものである。
− イソバレリル、 − ４−（ピリジン−２−イル）−４−オキソブチリ
ル、 − ４−（ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシブチ
リル、 − ３−（ピリジン−３−イル）プロピオニル、 − ４−（ピリジン−３−イル）ブチリル、 − ニコチノイル、及び − ベンゾスルフォニル。
特に好ましいものには、Ｒ1,R2,R4,R5及びＱが上に定
義したものであり、Ｒ3は残基−NH-CH（Ｒ3）−CO−が
残基（tauMe）Hisを表わすものである式（Ｉ）の化合物
がある。
この発明の好ましい化合物の他のものには式（Ｉ）の
化合物であって次のものがある。
− Ｒ1は次の基から選ばれた基を表わす：イソバレリ
ル、tert.−ブトキシカルボニル、３−（ピリジン−３
−イル）プロピオニル、４−（ピリジン−３−イル）ブ
チリル及びニコチニル、 − Ｒ2はベンジルを表わす、 − Ｒ3は、イミダゾール−４−イル、１−メチルイミ
ダゾール−４−イル、２−メチルイミダゾール−４−イ
ル、ピリジン−３−イル、及びベンズイミダゾール−２
−イルから選ばれた複素環基で置換されたメチル又はｎ
−ブチルを表わし、 − Ｒ4は水素であり、 − Ｘはアミノ酸Ile及びAlaの一の残基を表わし、か
つ、 − Ｑ及びＲ5は上に定義したものである。
この発明の生成物はペプチド化学で通常用いられる方
法によって製造できる。従って他の面では、この発明
は、上の式Ｉのペプチドアミノ−アルコール誘導体の製
造方法に関する。この方法では式 〔式中Ｗは保護基又は水素であり、Ｒ4及びＲ5は上に
定義した通りであり、水酸基は場合により保護されてい
る〕のアミノアルコールを、式 保護した 又はＨ−Ｘ′−OH 〔式中、Ｘ′はＸについての定義を有するがＸ′は直
接結合以外のものであり、Ｑは上に定義した通りであ
る〕のアミノ酸の低級アルキルエステルで処理し、ペプ
チド鎖を次いで段階的に次の適当に保護されたアミノ酸
又はフラグメントでカップリングして延長し、各操作は
カップリングされるアミノ酸の活性化エステル又はフラ
グメントを用いるか、又はDCCIの存在下Ｎ−保護アミノ
酸を用いて行ない、かつ、このＮ−保護基は各カップリ
ングの後に水素化分解又は強酸媒体中で加水分解によっ
て開裂し、適当な場合には、生成アミノアルコールの水
酸基を酸加水分解で脱保護し、必要な場合には、このよ
うに得られた生成物をその薬学的受容性塩の一に変換す
る。
この連鎖に導入されるアミノ酸が側鎖に反応性基を有
する場合、該基は適当な保護基で封鎖し、その後除去す
る。
基Ｒ1によるＮ−末端アミノ酸の保護は、基 が次のアミノ酸でカップリングされる前かあるいはカッ
プリングの後に、既知の方法で行われる。
化合物（Ｉ）が、対応する残基が天然のものでないア
ミノ酸であるようなＲ3を有する場合にはこの天然のも
のでないアミノ酸は既知の方法で製造する。次いで通常
の方法で次のアミノ酸とカップリングする。
アミノアルコール部分は適当に選んだアミノアルコー
ルを所望のアミノ酸でカップリングして製造する。選ん
だアミノアルコールが市場で入手できない場合、対応ア
ミノ酸エステルの還元で製造できる。
この発明の化合物は、ペプスタチンのように、酸プロ
テアーゼに対し著しい抑制作用を有する。特にヒトプラ
スマレニン活性に対し極めて強い抑制作用を有し、一般
には天然物：ペプスタチンのものよりかなり大きい。
この発明による生成物はその治療特性及び特にその酵
素に対する抑止作用を検討した。特に、化合物はヒトプ
ラスマレニン活性〔PRA〕に関し「管内」で評価した。
Ｉ 評価方法 評価方法はグエン〔GUYENE,J,Cline.Endocrinol.Meta
b.,1976,43,1301〕のものに基づく、PRAの抑止は、pH7.
4のフォスフェイトバッファ中、増加する濃度の検討す
る生成物の存在下、37℃で60分間培養したレニンに富む
ヒトプラスマプール〔ミリリットル当り時間当り解放さ
れる15-20mgのアンギオテンシンＩ〕から評価した。
ヒトプラスマは基質及び酵素：レニンを含む。反応中
で解放されたアンギオテンシンＩは放射免疫測定で測定
した〔Plasma Renin Activity Kit from Travenol:nos.
CA 533,553〕。変換酵素の抑止剤，フェニルメチルスル
フォニルフルオライド〔PMSF〕は媒養媒体に添加した。
全培養容積は555マイクロリットルで次のようにつくっ
た。
− 420マイクロリットルのヒトプラスマ − 11-50マイクロリットルの変化させた濃度における
検討する生成物、 − 119-80マイクロリットルのフォスフェイトバッフ
ァ、 − ５マイクロリットルのPMSF。
酢酸の1Nメタノール溶液〔19/1容積〕及び水酸化ナト
リウムの1Nメタノール溶液〔1/2容積〕を調製した。こ
の２溶液の等容量の混合物中で、検討する生成物の0.00
1Mストック溶液を調製した。次いでフォスフェイトバッ
ファ中で次の希釈を行なった。溶液中に存在する溶媒の
量は結果に影響しない。
II 結果 結果は、抑止剤の不在下に観察されるヒトプラスマレ
ニン活性〔PRA〕の50％抑止〔IC50〕を生じる、モルで
評価した化合物の量で表わす。
この発明の各種の生成物について得られた結果は次の
表１に示す。pH7.4におけるヒトプラスマレニン活性の
抑止に関し各分子のIC50値を示している。このIC50値に
定めるために５−10ドーズが必要である。参照物質とし
て用いたペプスタチンは各実験において常に平行して試
験する。結果はその対数値〔−log IC50〕で表わす。
この発明による生成物の特に高い抑止活性がこの表か
ら理解できる。
この発明による生成物の毒性は治療に用いることがで
きるものである。
従って、この発明による生成物をレニン−アンギオテ
ンシン酵素系の抑止が正当化される場合、特に動脈高血
圧、胃十二脂腸かいよう、及び炎症性痛みの場合に、治
療の分野にこの発明による生成物を用いることを考慮す
ることが可能である。
また、他の面では、この発明は、式（Ｉ）のペプチド
又はその薬学的受容性塩が活性成分として存在する抗高
血圧薬に関する。
この発明のペプチドアミノアルコールは治療にあたっ
て静脈内、筋肉内、皮下注射で投与できる。これらは、
生理血清〔等浸透圧食塩溶液〕のような溶媒中で又はフ
ォスフェイトバッファのようなバッファ中で用いること
ができる。また、薬学的受容性の水性又は非水性希釈剤
中に懸濁しても用いることができる。各投与単位は活性
成分を１−1000mg含むことができる。
次に、制限的にではなく、この発明を説明するために
例をあげる。
有機溶媒溶液のpHは湿潤pH指示紙を用いて測定し点検
した。
指示した融点〔m.p.〕は粉砕固体からとった。これは
細管法で測定した。
比回転（〔α〕D）は25℃で測定した。
赤外〔IR〕スペクトルを行なうため、生成物をCH2Cl2
に溶解又はKBrと混合しディスクを形成した。
最後に、核磁気共鳴〔NMR〕スペクトルを、ヘキサメ
チルジシロキサンを内部標準としDMSO溶液中で250MHzに
おいて行なった。
次の略称を用いる。
s:一重項 d:二重項 m:多重項又は未解析信号 更に、 ・ Harは芳香族Ｈを指し、 ・ HimはイミダゾールのＨを指し、 ・ HpyrはピリジンのＨを指し、 ・ Ｈ（reduced Sta）は3R、4S又は3S、4S配置の４−
アミノ−６−メチルヘプタン−1,3−ジオールのＨを指
す。
・ approxは大略を意味する。
化学シフト〔デルタ〕はppmで測定した。
例１ SR 43574 1.） Boc-Nle-Sta-OCH3 Boc-Nle-ONSu〔900mg〕、HOBt〔421mg〕及びTFA-Sta-
OCH3〔0.9当量〕の溶液のpHを約７にするに充分のNMMを
含む溶液を、CH2Cl2及びジオキサン〔16ml〕の等容量の
混合物中で反応させる。18時間後、混合物を蒸発乾固さ
せ、水を抑え、エーテルで抽出を行ない、有機相をKHSO
4の溶液、水、NaHCO3の溶液及び次いで食塩溶液で順次
洗浄する。乾燥〔MgSO4〕及び蒸発後、油を単離しシリ
カゲル上でクロマトグラフで精製する〔溶出剤：ペンタ
ン／酢酸エチル、1/1容積〕。収率85％ CH2Cl2／エーテル混合物中で粉砕後m.p.＝79-81℃。
〔α〕D＝−53.1〔ｃ＝1;MeOH〕 2.） Boc-Phe-Nle-Sta-OCH3 ペプチドBoc-Nle-Sta-OCH3〔800mg〕をTFA〔8ml）中
０℃で10分間処理し過剰の溶媒を次いでRTで減圧下ブッ
チロタベーパ〔Buchi Rotavapor〕中で蒸発させる。Boc
-Phe-ONp〔924mg〕、HOBt〔384mg〕及びNMM〔400mg〕の
CH2Cl2〔15ml〕中で調製した溶液を０℃でこのように得
られた該塩に加え、反応媒体のpHを更にNMMを加えて約
７にする。約24時間後、混合物を蒸発乾固し、水を加
え、AcOEtで抽出を行ない、有機相をKHSO4溶液、数回の
Na2CO3溶液及び水性塩溶液で洗浄し、次いで乾燥〔MgSO
4〕する。溶媒の蒸発及びシリカゲル上で漏過〔溶出
剤：ペンタン／酢酸エチル、4/6容量〕後、期待の化合
物を白色粉末の形態で単離する。収率69％。
CH2Cl2／ヘキサン混合物からの再結晶後、m.p.＝126-12
9℃。
〔α〕D＝−37.2（ｃ＝1:MeOH） 3.） Boc-Phe-Nle-Sta-OH 前の固体〔750mg〕をRTで水酸化ナトリウム〔1.3当
量〕により水〔5ml〕及びジオキサン〔10ml〕の混合物
中３時間加水分解した。混合物をブッチロタベーパ中で
RTで蒸発乾固し、次いで水を加え、混合物をKHSO4溶液
で酸性化し、３容量のAcOETで抽出し、抽出物を水性塩
溶液で洗浄し乾燥〔MgSO4〕する。溶媒の蒸発後、固体
を単離〔収率95％〕し、そのまま次の反応に用いた。NM
Rは3.50ppmのピークがすべて消滅したことを示す。
〔α〕D＝−37.0〔ｃ＝1;MeOH〕 4.） ２−（Boc−イソロイシルアミノ）−２−メチル
プロパン−1,3−ジオール 320mgの２−アミノ−２−メチルプロパン−1,3−ジオ
ールをDMF及びCH2Cl2の等容量混合物20cm3に溶解し、1g
のBoc-Ile-ONSuを加え、攪拌しながらRTで18時間反応を
進行させる。更に320mgの２−アミノ−２−メチルプロ
パン−1,3−ジオールを加え、攪拌しながらRTで72時間
反応を進行させる。混合物を蒸発乾固し、粗反応生成物
をシリカ上でクロマトグラフし、クロロフォルム/AcOEt
混合物、1/9容量、で溶出し期待の生成物617mgを得る。
m.p.＝123-126℃。
5.） SR 43574 上で得た化合物125mgを０℃でTFA中15分間処理する。
過剰の溶媒を蒸発後、該塩をエーテルで洗浄し、この塩
の最小量のアセトニトリル中溶液を200mgのペプチドBoc
-Phe-Nle-Sta-OHの10mlアセトニトリル中溶液に加え、p
Hを必要量のNMMを加えて約７−８に保つ。173mgのBOpを
次いで加え反応を24時間進行させる。溶媒の蒸発後、粗
反応生成物を水でとり、AcOEtで抽出する。抽出物をNaH
CO3溶液、KHSO4溶液及び塩溶液で洗浄し乾燥し、次いで
溶媒を蒸発させる。乾燥及び溶媒の蒸発後、生成物はAc
OEt/ヘキサン混合物から結晶させ、次いでシリカ上でク
ロマトグラフし、CH2Cl2／イソプロピルエーテル混合物
から再結晶させる。
重量＝171mg m.p.＝107-110℃。
例２ SR 43576 1.） Boc-Nle-AHPPA-OCH3 Boc-AHPPA-OCH3〔3.0g〕を通常の方法でTFA〔20ml〕
中に溶解し、得られた塩をCH2Cl2に溶解し、次いでNMM
で０℃で中和する。Boc-Nle-ONSu〔3.3g〕及びHOBt〔1.
6g〕を続いて反応媒体に加え、RTで18時間攪拌する。溶
液のpHは更にNMMを加えて約７−８に保つ。通常の処理
後、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ〔溶出剤:C
H2Cl2/AcOEt,1/1容量〕する。ペプチドは冷時ブッチロ
タベーパ中で溶媒の蒸発により結晶する〔収率80％〕。
M.P.＝89-90℃ IR〔CH2Cl2〕:3420−1715−1675cm-1 〔α〕D＝−61.5（ｃ＝1;MeOH） 2.） Boc-Phe-Nle-AHPPA-OCH3 前の化合物〔3.5g〕をTFA〔30ml〕中０℃で溶解す
る。通常の方法で過剰の反応体を蒸発させて得られた塩
をCH2Cl2中に溶解し、NMMで０℃で中和し、次いで０℃
で前に調製したBoc-PHe-ONp〔3.3g〕、HOBt〔1.33g〕及
びNMM〔808mg〕のCH2Cl2溶液に加える。混合物をRTで18
時間攪拌し、有機相を次いで水、Na2CO3溶液,KHSO4溶液
及び水で洗浄し、その後乾燥〔MgSO4〕する。溶媒の蒸
発により、固体が単離しエーテル中で粉砕した後漏別す
る。TLC中で均質である。収率75％。
M.P. 182-183℃ 〔α〕D＝−50.7（ｃ＝1;MeOH） 3.） Boc-Phe-Nle-AHPPA-OH 前の工程に記載したエステル〔2g〕のジオキサン〔10
0ml〕溶液をRTで４時間水酸化ナトリウム〔178mg〕の水
〔10ml〕溶液で加水分解する。例１工程３に従った後処
理で酸を得、イソプロピルエーテル中で粉砕し、漏別し
減圧乾燥する〔収率95％〕。
M.P.＝161-162℃ 4.） ２−（Boc−イソロイシルアミノ）−２−ヒドロ
キシメチルプロパン−1,3−ジオール トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン〔1.32g〕
の40mlのDMF中懸濁液をBoc-Ile-ONSuのDMF溶液〔10ml〕
に加える。18時間攪拌後、混合物を減圧で濃縮し、濃縮
物を水でとり、抽出をAcOEtで行ない、抽出物を乾燥し
濃縮する。濃縮物をAcOEt/MeOH混合物、9/1容量、で溶
出しながらシリカ上でクロマトグラフする。期待の生成
物を回収する。CH2Cl2／イソプロピルエーテル混合物か
ら結晶させる。
重量＝274ml m.p.＝122-124℃ 〔α〕D＝−24.0（ｃ＝0.41;MeOH） 5.） SR 43576 上で得られた化合物218mgからTFAで通常のやり方でBo
c基を除く、得られる固体をCH2Cl2でとり、4mlのDMFを
加え、溶液を冷時充分の量のDIPEAを加えて中和し、ペ
プチドBoc-Phe-Nle-AHPPA-OH〔369mg〕及びBop〔287m
g〕を次いで加え、混合物をRTで18時間攪拌し、pHを約
７に保つ。混合物を減圧で〔圧力:5mmHg〕で濃縮し、濃
縮物をCH2Cl2で取り、混合物を水、Na2CO3溶液、KHSO4
溶液で洗浄し、次いで乾燥し濃縮する。得られる固体を
クロロフォルム／メタノール混合物、95/5容量、で溶出
しながらシリカ上でクロマトグラフする。期待の生成物
をヘキサン／エーテル混合物から再結晶させる。
重量＝265mg m.p.＝94-95℃ 例３ ３−（ピリジン−３−イル）プロピオニル− SR 43603 前の例で調製したSR43576の240mgからTFAで通常のや
り方でBoc基を除く。過剰の溶媒を減圧で蒸発させた
後、得られる残留物をCH2Cl2で取り、5mlのDMFを加え、
混合物を冷時充分の量のDIPEAを加えて中和し、68mgの
３−（ピリジン−３−イル）プロピオン酸及び84mgのBo
pを次いで加える。混合物をRTで18時間攪拌し、pHをDIP
EAの添加で約７に保つ。減圧〔圧力＝5mmHg〕で濃縮
し、濃縮物をAcOEtでとり、混合物を水性炭酸塩溶液及
び水で洗浄し、次いで乾燥し濃縮する。CHCl3/MeOH混合
物、9/1容量、で溶出しながらシリカ上のクロマトグラ
フ後、期待の生成物を回収する。ヘキサン／エーテル混
合物から固体化する。
重量＝135mg m.p.＝90-92℃ 例４ ３−（ピリジン−３−イル）プロピオニル− SR 43737 1.） ３−（ピリジン−３−イル）プロピオニル−Phe-
His-Sta-OCH3 500mgのBoc-Phe-His-Sta-OCH3を０℃で５分間5mlのTF
Aで処理する。混合物を蒸発乾固し、塩を次いでエーテ
ル中に沈澱させる。該塩を15mlのアセトニトリルでと
り、132mgの３−（ピリジン−３−イル）プロピオン酸
及び385mgのBopを加え、混合物をDIPEAの添加により約p
H7に中和する。24時間後、蒸発乾固し、水性炭酸塩溶液
を加えてAeOEtで抽出を行なう。有機相を数回Na2CO3溶
液、水及び次いで水性塩溶液で洗浄し、乾燥し〔MgS
O4〕、次いで蒸発乾固する。残留物をKHSO4の3M溶液に
溶解し、不純物をエーテルで抽出する。水性相をNaHCO3
溶液で中和する。沈澱を数容量のAcOEtで抽出し、有機
相をNa2CO3溶液及び水性塩溶液で洗浄した後、乾燥し
〔MgSO4〕、蒸発する。白色固体を単離しメタノール／
イソプロピルエーテル混合物から再結晶させる。
重量＝97mg m.p.＝168-170℃ 〔α〕D＝−30.6（ｃ＝1;MeOH） 2.） ２−（Boc−イソロイシルアミノ）−２−メチル
プロパン−1,3−ジオール この化合物は例１、工程４で得られる。
3.） SR43737 76.5mgの工程１で得られた化合物を6mlのメタノール
／水混合物〔5/1容量〕に溶解し、５滴の30％水酸化ナ
トリウム溶液を加え、混合物を冷蔵庫中で一夜放置す
る。KHSO4溶液を添加してpH約３に酸性化し、蒸発乾固
する。乾燥残留物の4mlDMF中懸濁液を０℃で61mgのBop
及び工程２で得られた化合物44mgのTFA塩を含む5mlのCH
2Cl2に一度に加える。混合物をDIPEAの添加で中和し24
時間攪拌する。RTで減圧下蒸発し水性炭酸塩溶液を次い
で加える。沈澱をCH2Cl2で抽出する。抽出物を数回水性
塩溶液で洗浄する。乾燥し〔MgSO4〕、次いで溶媒を蒸
発させる。得られる固体を増加量のメタノールを含むメ
タノール／クロロフォルム混合物で溶出しながらシリカ
ゲル上でクロマトグラフする。
m.p.＝108-110℃ 例５ ３−（ピリジン−３−イル）プロピオニル− SR43707 この化合物はSR43574〔138mg〕から例３の方法に従っ
て調製する。
重量60mg m.p.＝86-87℃ 例６ SR43686 0.534gの２−アミノ−２−メチルプロパノールの5ml
のCH2Cl2中溶液を1gのBoc-Ile-ONSuの10mlのCH2Cl2中溶
液に加える。20分間攪拌後、不溶性物質を漏別し漏液を
次いで濃縮する。
2.） SR43686 Boc基を、約２℃で20分間3mlのTFAで、302mgの前の工
程で得た粗生成物から除く。残留物を10mlのCH2Cl2に溶
解し、溶液をNMMの添加でpH7に調製し、次いで535mgのB
oc-Phe-Nle-Sta-OH及び442mgのBopを加える。48時間攪
拌後、混合物を水性塩溶液、KHSO4溶液、NaHCO3溶液及
び水で洗浄し、次いで乾燥し、濃縮する。残留物を酢酸
エチルで溶出しながらシリカ上でクロマトグラフする。
期待の生成物がエーテルから冷時結晶する。
1.） エチル（R,S）−２−アセトアミド−２−エトキ
シカルボニル−３−（ピリジン−３−イル）プロピオネ
イト 48gのジエチルアセトアミドマロネイトを11gのナトリ
ウムの300mlのEtOH中溶液に加え、次いで混合物を還流
温度に加熱し、36gの３−クロロメチルピリジンヒドロ
クロライドを加え、還流を５時間維持する。EtOHを蒸発
させ、残留物を水でとり、混合物を抽出し、抽出物を乾
燥し、濃縮し、シリカ上でクロマトグラフする。
CH2Cl2/AcOEt混合物、60/40容量、は23gの期待の化合
物を溶出する。
2.） （R,S）−（Pyr−３）Ala.2HCl 1gの前のジエステルを200mlの5NHCl中で５時間還流加
熱する。混合物を濃縮乾燥し、EtOHを加え、混合物を蒸
発する。この方法をジハイドロクロリドが再結晶するま
で繰返す。15g。
3.） （R,S）−Boc−（Pyr−３）Ala 1gの前のジハイドロクロライドを水及びジオキンサン
の等容量混合物に溶解する。350mgの水酸化ナトリウム
及び1gの（Boc）2Ｏを加え、混合物を次いでRTで一夜攪
拌する。ジオキサンを蒸発し、水を加え、混合物を8gの
Amberlite CG120L「酸型」で中和しRTで１時間攪拌し、
媒体を次いで8gの同一樹脂を含むカラムに移す。溶出を
pHが５に達するまで蒸溜水で行ない次いでアンモニアの
４％蒸溜水溶液で行なう。溶出液を濃縮する。0.69gの
期待の生成物を回収する。
4.） Boc−（Pyr−３）Ala-Sta-OMe 465mgのSta-OMe.TFA及び500mgのBoc−（Pyr−３）Ala
の混合物をRTで３日間10mlのアセトニトリル中で780mg
のBopの存在下で攪拌し、媒体をDIPEAの添加でpH約７に
保つ。次いで混合物を蒸発乾固し、AcOEtで抽出を行な
い、抽出物をNa2CO3溶液、水、及び水性塩溶液で洗浄し
た後、MgSO4上で乾燥し蒸発乾固する。残留物をCH2Cl2/
AcOEt溶出混合物、1/9容積、でシリカゲル上でクロマト
グラフすると、次のものが続いて溶出する。
− 極性のより低い異性体A:150mg − 極性のより高い異性体B:180mg 前の工程で得た極性のより高い異性体〔600mg〕をメ
タノール／ジオキサン／水混合物〔10/10/10,v/v/v〕中
で加水分解し、70mgの水酸化ナトリウムを加える。25分
後、原料が消失する。混合物を濃縮乾燥し、残留物をジ
オキサンでとり、塩化水素の酢酸エチル溶液を加えてpH
を４にする。媒体を再び濃縮し、濃縮物を25mlのアセト
ニトリル中に溶解し、DIPEAを加えてpH7とする。前にア
セトニトリル中でDIPEAで中和した500mgの２−イソロイ
シルアミノ−２−メチルプロパン−1,3−ジオールトリ
フルオロアセテイトを加え、続いて650mgのBopを加え、
pHを８及び９の間に調整し、混合物を室温で一夜攪拌す
る。媒体を濃縮し、濃縮物を水性炭酸塩溶液で次いで酢
酸エチルでとる。有機相を重硫酸カリウム溶液で洗浄
し、次いで乾燥し濃縮する。粗生成物をシリカ上でクロ
マトグラフする。酢酸エチル／メタノール混合物〔95/
5,v/v〕は生成物を溶出し、メタノール／エーテル混合
物から結晶する。420mgを回収する。
6.） SR43763 この工程は390mgの前の化合物及び250mgのBoc-Phe-ON
pから出発して通常の方法で行なう。シリカ上のクロマ
トグラフ後、酢酸エチル／メタノール混合物〔90/10,v/
v〕で溶出し、325mgの期待の生成物が得られる。
例８ SR43799 1.） １−Ｎ−Boc−イソロイシルアミノ−１−メトキ
シカルボニルシクロヘキサン Boc-Ile-OH〔3.81g〕、１−アミノ−１−メトキシカ
ルボニルシクロヘキサン〔2.6g〕及びBop〔7.29g〕の塩
化メチレン中混合物を48時間攪拌する。有機相を水、重
硫酸カリウム及び炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し濃縮
する。濃縮物をシリカ上でクロマトグラフし、酢酸エチ
ル／塩化メチレン混合物〔50/50v/v〕で溶出し、期待の
化合物を回収する。溶媒の蒸発で結晶する。
重量＝4.4g; m.p.＝152-155℃； 〔α〕D＝−39°（ｃ＝1;MeOH） 2.） １−Ｎ−Boc−イソロイシルアミノ−１−ヒドロ
キシメチルシクロヘキサン 303mgのナトリウムアルミニウムハイドライドを少量
ずつ前の生成物〔1.5g〕のエーテル溶液に加え、混合物
をRTで４時間攪拌する。反応媒体を氷冷した重硫酸カリ
ウム溶液中に注ぎ、エーテル相をデカンテーションし、
乾燥し減圧下で濃縮すると白色固体が得られ、シリカ上
でクロマトグラフする。酢酸エチル／ヘキサン混合物
〔50/50v/v〕は期待の化合物を溶出させ、溶媒の蒸発で
結晶する。
重量＝1g; m.p.＝160-162℃； 〔α〕D＝−28.2（ｃ＝1;MeOH） 3.） SR43799 この生成物は通常のカップリング法で得られる。
例９ ３−（ピリジン−３−イル）プロピオニル−Phe− SR 43842 １°） （tauMe）His-OMe.2HCl （tauMe）Hisは文献〔J.R.Neth.Chem.Soc.,1978,97,2
93-295〕記載の方法で製造する。この生成物のジハイド
ロクロライド4.5gを50mlのMeOHに溶解する。溶液は10-1
5℃においてHClガスで飽和させた後、RTで72時間攪拌す
る。濃縮して乾燥し、残留物を２回エーテルに次いでア
セトンにとり、結晶させると漏過後に4gが得られる。
２°） Boc-Phe−（tauMe）His-OMe 508mgの前の生成物を25mlのCH2Cl2に入れ、DIPEAを添
加してpH7にする。772mgのBoc-Phe-ONp及び306mgのHOBt
を加える。RTで２日間攪拌後、混合物を氷冷した水で洗
浄し次いで乾燥し濃縮する。シリカ上クロマトグラフ、
AcOEt/MeOH混合物、9/1容量、による溶出で849mgの期待
の生成物を回収する。
３°） Boc-Phe−（tauMe）His-ACHPA-OCH3 800mgのBoc-Phe−（teuMe）His-OMeを10℃で8mlのメ
タノール及びジオキサン混合物〔1/3 vol/vol〕に溶解
し、2mlの水中90mgの水酸化ナトリウムを次いで加え
る。温度を10℃に１時間、次いでRTに１時間30分保つ。
混合物をpH＝３に重硫酸カリウムで酸性化した後、蒸発
乾固する。得られる固体を20mlのDMFに０℃で820mgのBo
pの存在下で懸濁し、7mlDMF中の、620mgのBoc-ACHPA-OC
H3から得られた塩TFA.ACHPA-OCH3を次いで加える。最後
に500mgのDIPEAを加える。pHを６−７に保ち、温度を０
℃及び10℃の間に２時間保ち、次いで別量のDIPEAを加
えてpHを７にし、混合物を一夜放置してRTに戻す。溶媒
を蒸発し、水性炭酸塩溶液を加え、抽出を３回酢酸エチ
ルで行ない、抽出物を数回水性炭酸塩溶液、水及び水性
塩溶液で洗浄し、乾燥し減圧で蒸発する。固体をメタノ
ール／イソプロピルエーテル混合物から結晶させた後、
冷時最小量のメタノールで再結晶させて415mgを得る。
m.p.＝164-166℃； 〔α〕D＝−34.3（ｃ＝0.61;MeOH） ４°） ３−（ピリジン−３−イル）プロピオニル−Ph
e−（tauMe）His-ACHPA-OCH3 前の工程で得た364mgの生成物のトリフルオロ酢酸塩
を調製する。この塩を10mlのアセトニトリルに入れ、11
4mgの３−（ピリジン−３−イル）プロピオン酸及び336
mgのBopを加え、混合物をDIPEAの添加で中和する。媒体
は均質になり、次いで沈澱が現われる。固体を次の日漏
別し、水及びエーテルで洗浄する〔固体１〕。水性炭酸
ナトリウムを漏液に加えてアセトニトリルを蒸発し、酢
酸エチルで抽出を行なう。有機相に現われる不溶性物質
を漏別する。漏液を重硫酸カリウム溶液に溶解した後、
重炭酸ナトリウムを加えて再沈澱させる。〔固体２〕。
固体１及び２は同一で期待の生成物に対応する。
重量＝215mg. m.p.＝211-215℃； 〔α〕D＝−36.7（ｃ＝0.27;MeOH） ５°） SR 43842 上記で得られた化合物〔206mg〕を次の方法で酸性化
する。水〔4ml〕及びメタノール〔10ml〕の混合物中に
懸濁させ、その後５滴の30％水酸化ナトリウム溶液、4m
lのDMF及び更に５滴の30％水酸化ナトリウム溶液を加え
る。２時間攪拌後、ほとんど完全な溶液が生成したこと
が分る。不溶性物質を漏別し、メタノールを蒸発させ、
混合物を重硫酸カリウム溶液で約pH4−５に酸性化し、
蒸発乾固する。残留物を０℃で2mlのTFA及び86mgの で処理する。蒸発後、残留物を3mlのDMFに溶解し、DIPE
Aで中和する。生成するTFA塩、前の酸及び124mgのBopを
5mlのDMF中で混合する。混合物を０℃に冷却し、DIPEA
を充分な量加えてpHを約７−８にし、混合物を放置して
RTに戻す。３日後、DMFを蒸発し、水性炭酸塩溶液を加
え、抽出を３容量の水性炭酸塩溶液、水、及び水性塩溶
液で行なう。蒸発後、白色固体が得られ〔75mg〕、MeOH
/AcOEt混合物〔27mg〕から再結晶する。
m.p.＝119-124℃。
結晶からの母液はシリカ上でクロマトグラフする。
NMRスペクトル 次の化合物（表２）を同一の方法で調製した。そのNM
Rスペクトルで特徴付けられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 レミ・ゲガン フランス国、34170 カステルノ − ル − レ、シュマン・デユ・タン 355 (72)発明者 コレット・ラクール フランス国、34100 モンペリエ、リ ュ・ドウ・ブレイヌ、ロテイスマン・ レ・レーブ（番地無し) (72)発明者 デイノ・ニサト フランス国、34680 サン − ジョル ジュ・ドルケ、アンパッス・ドウ・ロリ ベット ４

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の式のペプチドアミノアルコール誘導
    体。 式中、 Ｒ1は、tert−ブトキシカルボニル、ニコチノイル、３
    −（ピリジン−１−イル）プロピオニル、３−（ピリジ
    ン−３−イル）アクリロキシを表わし、 Ｒ2は、ベンジルを表わし、 Ｒ3は、プロピル、イミダゾリル−メチル、ベンズイミ
    ダゾリル−メチル又はピリジル−メチルを表わし、 Ｒ4は、Ｈを表わし、 を表わし、 Ｒ6及びＲ7は、独立してＨ又はOHを表わし、 Ｘは、イソロイシン又はアラニンの部分を表わし、 Ｑは、イソプロピル、フェニル又はシクロヘキシルを表
    わし、それぞれ次の基 と共に、４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプ
    タン酸、４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペ
    ンタン酸、又は４−アミノ−５−シクロヘキシル−３−
    ヒドロキシペンタン酸を形成する。
  2. 【請求項２】Ｒ1が、３−（ピリジン−３−イル）プロ
    ピオニル、３−（ピリジン−３−イル）アクリロキシ、
    tert−ブトキシカルボニル及びニコチノイルからなる群
    から選ばれる基を表わす特許請求の範囲第１項記載のペ
    プチドアミノアルコール誘導体。
  3. 【請求項３】式 ［式中、Ｗは保護基又は水素であり、Ｒ4及びＲ5は上に
    定義した通りであり、水酸基は場合によって保護されて
    いる。］ のアミノアルコールを、式 保護された 又はＨ−Ｘ′−OH ［式中、Ｘ′は、Ｘについて上に定義した通りであるが
    Ｘ′は直接結合以外のものであり、Ｑは上に定義した通
    りである。］ のアミノ酸の低級アルキルエステルで処理し、次いでペ
    プチド鎖を次の適当に保護されたアミノ酸又はフラグメ
    ントと段階的にカップリングさせて延長し、ジシクロヘ
    キシルカルボジイミドの存在下でカップリングさせるア
    ミノ酸の活性化エステル又はフラグメント或いはＮ−保
    護アミノ酸を用いて各種操作を行い、各カップリングの
    後にＮ−保護基を強酸媒体中で加水分解又は水素化分解
    によって開裂させ、適切な場合には、生成アミノアルコ
    ールの水酸基を酸加水分解によって脱保護し、適切な場
    合には、得られる生成物をその薬学的に受容性の塩に変
    換する特許請求の範囲第１項記載のペプチドアミノアル
    コール誘導体の製造方法。
  4. 【請求項４】活性成分として、次の式 ［式中、 Ｒ1は、tert−ブトキシカルボニル、ニコチノイル、３
    −（ピリジン−１−イル）プロピオニル、３−（ピリジ
    ン−３−イル）アクリロキシを表わし、 Ｒ2は、ベンジルを表わし、 Ｒ3は、プロピル、イミダゾリル−メチル、ベンズイミ
    ダゾリル−メチル又はピリジル−メチルを表わし、 Ｒ4は、Ｈを表わし、 を表わし、 Ｒ6及びＲ7は、独立してＨ又はOHを表わし、 Ｘは、イソロイシン又はアラニンの部分を表わし、 Ｑは、イソプロピル、フェニル又はシクロヘキシルを表
    わし、それぞれ次の基 と共に、４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプ
    タン酸、４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペ
    ンタン酸、又は４−アミノ−５−シクロヘキシル−３−
    ヒドロキシペンタン酸を形成する。］ のペプチドアミノアルコール誘導体を含み、レニン及び
    酸プロテアーゼ抑制活性を有する薬学的組成物。
  5. 【請求項５】特許請求の範囲第４項の活性成分を投与単
    位当たり１〜100mgを薬学的賦形剤と混合して含む特許
    請求の範囲第４項に記載の薬学的組成物。
  6. 【請求項６】活性成分として、次の式 ［式中、 Ｒ1は、tert−ブトキシカルボニル、ニコチノイル、３
    −（ピリジン−１−イル）プロピオニル、３−（ピリジ
    ン−３−イル）アクリロキシを表わし、 Ｒ2は、ベンジルを表わし、 Ｒ3は、プロピル、イミダゾリル−メチル、ベンズイミ
    ダゾリル−メチル又はピリジル−メチルを表わし、 Ｒ4は、Ｈを表わし、 を表わし、 Ｒ6及びＲ7は、独立してＨ又はOHを表わし、 Ｘは、イソロイシン又はアラニンの部分を表わし、 Ｑは、イソプロピル、フェニル又はシクロヘキシルを表
    わし、それぞれ次の基 と共に、４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプ
    タン酸、４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペ
    ンタン酸、又は４−アミノ−５−シクロヘキシル−３−
    ヒドロキシペンタン酸を形成する。］ のペプチドアミノアルコール誘導体を含む高血圧症医
    薬。
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