JP2024519982A - Ｈｅｒ２低発現乳癌の治療における、ｈｅｒ２標的抗体薬物コンジュゲートの使用 - Google Patents

Ｈｅｒ２低発現乳癌の治療における、ｈｅｒ２標的抗体薬物コンジュゲートの使用 Download PDF

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Abstract

提供するのは、ヒト上皮細胞成長因子受容体２（ＨＥＲ２）低発現乳癌である患者を治療する方法である。本開示は、ＨＥＲ２低発現乳癌患者を抗ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）で治療するための方法及び使用を提供する。これらの方法及び使用は、少なくとも部分的に、多くの臨床データの詳細な解析をベースとした。本開示により、驚くべきことに、ＡＤＣが、ＨＥＲ２低発現乳癌患者の治療において、予想外の技術的効果を生んだことが見出された。【選択図】なし

Description

特許法第３０条第２項適用申請有り 刊行物１：ＲＣ４８－ＡＤＣ，ａ ＨＥＲ２－ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ，ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＨＥＲ２－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ ＨＥＲ２－ｌｏｗ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｄｖａｎｃｅｄ ｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：Ａ ｐｏｏｌｅｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｗｏ ｓｔｕｄｉｅｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３９， ｎｏ．１５＿ｓｕｐｐｌ ｈｔｔｐｓ：／／ａｓｃｏｐｕｂｓ．ｏｒｇ／ｄｏｉ／１０．１２００／ＪＣＯ．２０２１．３９．１５＿ｓｕｐｐｌ．１０２２ （公開日：２０２１年５月１９日） 添付資料１：刊行物１が２０２１年５月１９日に公開されたことを示すウェブページ「２０２１ ＡＳＣＯ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｐｒｅｖｉｅｗ：Ｃｏｎｎｅｃｔ Ｗｉｔｈ Ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｌａｒｇｅｓｔ， Ｍｏｓｔ Ｄｉｖｅｒｓｅ Ａｕｄｉｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ」 ｈｔｔｐｓ：／／ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ．ａｓｃｏ．ｏｒｇ／ｍａｇａｚｉｎｅ／ｆｅａｔｕｒｅｓ／２０２１－ａｓｃｏ－ａｎｎｕａｌ－ｍｅｅｔｉｎｇ－ｐｒｅｖｉｅｗ－ｃｏｎｎｅｃｔ－ｏｎｅ－ｌａｒｇｅｓｔ－ｍｏｓｔ－ｄｉｖｅｒｓｅ－ａｕｄｉｅｎｃｅｓ
関連出願の相互参照
本願は、２０２１年５月２４日に出願した中国特許出願第２０２１１０５６５３５０．２号（参照により、その全体が本明細書に援用される）の優先権の利益を主張するものである。
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出物、すなわち、コンピューター可読形式（ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：７６１６８２００８７４１ＳＥＱＬＩＳＴ．ｔｘｔ、記録日：２０２２年５月１６日、サイズ：９，９９４バイト）の内容は、参照により、その全体が本明細書に援用される。
本開示は、ＨＥＲ２低発現乳癌の治療の分野、及びＨＥＲ２低発現乳癌である患者の治療における、ヒト上皮細胞成長因子受容体２（ＨＥＲ２）標的抗体薬物コンジュゲートの使用に関するものである。
ヒト上皮細胞成長因子受容体２（ＨＥＲ２）は、ＥＲＢＢ－２またはがん原遺伝子Ｎｅｕとしても知られ、染色体１７ｑ１２上のＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２）遺伝子によってコードされるチロシンタンパク質キナーゼ受容体である（Ｍｏａｓｓｅｒ Ｍ．Ｍ．Ｔｈｅ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ＨＥＲ２：Ｉｔｓ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｏｌｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００７；２６：６４６９－６４８７）。上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ－１）、ヒト上皮細胞成長因子受容体３（ＨＥＲ３、ＥＲＢＢ－３）、及びヒト上皮細胞成長因子受容体４（ＨＥＲ４、ＥＲＢＢ－４）に加えて、ＨＥＲ２も、上皮細胞成長因子受容体ファミリーのメンバーである。ＨＥＲ２タンパク質には、リガンド結合のための細胞外領域がないので、ＨＥＲ２に直接結合できる成長因子はない。しかしながら、ＨＥＲ２は、ＥＧＦ受容体ファミリーのリガンド結合メンバーとヘテロ二量体を形成でき、それにより、キナーゼを介した下流シグナルが増強される（Ｉｑｂａｌ Ｎ．，Ｉｑｂａｌ Ｎ．Ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２（ＨＥＲ２）ｉｎ ｃａｎｃｅｒｓ：Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔ．２０１４：８５２７４８）。
ＨＥＲ２は、胃腸管、気道、生殖路、尿路、皮膚、***、胎盤などの上皮細胞膜上、ならびに心筋細胞上及び骨格筋細胞上で発現する（Ｕｈｌｅｎ Ｍ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ．Ｔｉｓｓｕｅ－ｂａｓｅｄ ｍａｐ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｔｅｏｍｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１５；３４７：１２６０４１９）。胎児組織では、ＨＥＲ２の発現レベルは概して、対応する正常な成人組織における発現レベルよりも高い（Ｐｒｅｓｓ Ｍ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＨＥＲ－２／ｎｅｕ ｐｒｏｔｏ－ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎ ａｄｕｌｔ ａｎｄ ｆｅｔａｌ ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．１９９０ ５（７）：９５３－６２）。乳癌、胃癌及び肺癌のように、ＨＥＲ２の過剰発現が、様々な機序を通じて、腫瘍の形成を促すことがある。
乳癌は、女性でよく見られる悪性腫瘍である。人々の生活様式の概念及び生態環境の変化により、乳癌の発症率も大きく上昇している。最新の治療ガイドラインによれば、乳癌は概ね、ＨＥＲ２ポジティブまたはＨＥＲ２ネガティブとして分類される。ＨＥＲ２ポジティブは概して、ＩＨＣ３＋またはＩＨＣ２＋／ＦＩＳＨ＋を指す（ＩＨＣ：免疫組織化学検出、ＦＩＳＨ：蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション検出）。加えて、ＨＥＲ２低発現の患者（ＩＨＣ２＋／ＦＩＳＨ陰性またはＩＨＣ１＋）が存在する（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃｔｒｉａｌｔａｌｋ．ｏｒｇ／ｒｅｓｅａｒｃｈ－ｎｅｗｓ／ＨＥＲ２－ｌｏｗ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ－ａ－ｎｅｗ－ｓｕｂｃａｔｅｇｏｒｙ－ｏｆ－ＨＥＲ２－ｎｅｇａｔｉｖｅ－ｂｒｅａｓｔ－ｃａｎｃｅｒ／）。臨床統計によれば、乳癌の５０％超が、ＨＥＲ２発現レベルの低い乳癌である可能性がある（Ｔａｒａｎｔｉｎｏ Ｐ ｅｔ ａｌ．ＨＥＲ２－ｌｏｗ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｌａｎｄｓｃａｐｅ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０２０；３８（１７）：１９５１－１９６２．ｄｏｉ：１０．１２００／ＪＣＯ．１９．０２４８８、Ｗｏｌｆｆ Ａ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２ ｔｅｓｔｉｎｇ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：Ａｍｅｒｉｃａｎ ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ ａｍｅｒｉｃａｎ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｃｕｓｅｄ ｕｐｄａｔｅ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１８；３６：２１０５－２１２２．ｄｏｉ：１０．１２００／ＪＣＯ．２０１８．７７．８７３８）。
抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、結合ユニットを介して、モノクローナル抗体を細胞傷害性薬に共有結合することによって形成される分子である。その抗体が、がん細胞の表面上の特異的な抗原に結合した後、その細胞傷害性薬が、その細胞内に放出されて、その作用が発揮される。ＡＤＣは、切断可能な結合ユニットを用いて、標的細胞からその細胞外空間内に放出されるように操作して、細胞傷害性薬の取り込みによって、周囲のバイスタンダー細胞（そのＡＤＣの標的抗原を発現してもしなくてもよい）を殺傷できるようにできる（Ｂｅｃｋ Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｎｅｘｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１７；１６：３１５－３３７、Ｓｔａｕｄａｃｈｅｒ Ａ．Ｈ．，Ｂｒｏｗｎ Ｍ．Ｐ．Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｎｄ ｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｋｉｌｌｉｎｇ：Ｉｓ ａｎｔｉｇｅｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎｔｅｒｎａｌｉｓａｔｉｏｎ ｒｅｑｕｉｒｅｄ？Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．２０１７；１１７：１７３６－１７４２）。
現時点では、乳癌の臨床研究において、ＨＥＲ２を標的とする様々な抗体薬物コンジュゲートが用いられている（表１を参照されたい）。
Figure 2024519982000001
Figure 2024519982000002
しかしながら、現在販売されているＨＥＲ２標的薬はいずれも、ＨＥＲ２ポジティブ患者向けであるので、それらの薬物は、ＨＥＲ２低発現患者（ＩＨＣ２＋／ＦＩＳＨ陰性またはＩＨＣ１＋）を治療する目的では有効には使用できない。
臨床情報に開示されているデータから、ＤＳ－８２０１で治療した、ＨＥＲ２低発現の進行性乳癌または転移性乳癌の患者のみに、プラスの治療効果が見られ、客観的寛解率（ＯＲＲ）は３７．０％、奏効持続期間の中央値は１０．４カ月、無増悪生存期間の中央値は１１．１カ月、全生存期間の中央値は２９．４カ月であった（９５％ＣＩ：１２．９～２９．４）（ｗｗｗ．ｏｎｃｌｉｖｅ．ｃｏｍ／ｖｉｅｗ／ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ－ｄｅｒｕｘｔｅｃａｎ－ｉｓ－ａｃｔｉｖｅ－ｉｎ－ＨＥＲ２－ｌｏｗ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ－ｂｒｅａｓｔ－ｃａｎｃｅｒ）。
したがって、当該技術分野では、抗ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲートのような組成物、このような組成物の使用、及びＨＥＲ２低発現乳癌を治療する方法に対するニーズが存在する。
本明細書で引用されている参照文献はいずれも、特許出願、特許公報及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔアクセッション番号を含め、個々の参照文献がそれぞれ、参照により援用されることが具体的かつ個々に示されているかのように、参照により、その全体が本明細書に援用される。
Ｍｏａｓｓｅｒ Ｍ．Ｍ．Ｔｈｅ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ＨＥＲ２：Ｉｔｓ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｏｌｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００７；２６：６４６９－６４８７ Ｉｑｂａｌ Ｎ．，Ｉｑｂａｌ Ｎ．Ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２（ＨＥＲ２）ｉｎ ｃａｎｃｅｒｓ：Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔ．２０１４：８５２７４８ Ｕｈｌｅｎ Ｍ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ．Ｔｉｓｓｕｅ－ｂａｓｅｄ ｍａｐ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｔｅｏｍｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１５；３４７：１２６０４１９ Ｐｒｅｓｓ Ｍ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＨＥＲ－２／ｎｅｕ ｐｒｏｔｏ－ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎ ａｄｕｌｔ ａｎｄ ｆｅｔａｌ ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．１９９０ ５（７）：９５３－６２ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃｔｒｉａｌｔａｌｋ．ｏｒｇ／ｒｅｓｅａｒｃｈ－ｎｅｗｓ／ＨＥＲ２－ｌｏｗ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ－ａ－ｎｅｗ－ｓｕｂｃａｔｅｇｏｒｙ－ｏｆ－ＨＥＲ２－ｎｅｇａｔｉｖｅ－ｂｒｅａｓｔ－ｃａｎｃｅｒ／ Ｔａｒａｎｔｉｎｏ Ｐ ｅｔ ａｌ．ＨＥＲ２－ｌｏｗ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｌａｎｄｓｃａｐｅ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０２０；３８（１７）：１９５１－１９６２．ｄｏｉ：１０．１２００／ＪＣＯ．１９．０２４８８ Ｗｏｌｆｆ Ａ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２ ｔｅｓｔｉｎｇ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：Ａｍｅｒｉｃａｎ ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ ａｍｅｒｉｃａｎ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｃｕｓｅｄ ｕｐｄａｔｅ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１８；３６：２１０５－２１２２．ｄｏｉ：１０．１２００／ＪＣＯ．２０１８．７７．８７３８ Ｂｅｃｋ Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｎｅｘｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１７；１６：３１５－３３７ Ｓｔａｕｄａｃｈｅｒ Ａ．Ｈ．，Ｂｒｏｗｎ Ｍ．Ｐ．Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｎｄ ｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｋｉｌｌｉｎｇ：Ｉｓ ａｎｔｉｇｅｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎｔｅｒｎａｌｉｓａｔｉｏｎ ｒｅｑｕｉｒｅｄ？Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．２０１７；１１７：１７３６－１７４２ ｗｗｗ．ｏｎｃｌｉｖｅ．ｃｏｍ／ｖｉｅｗ／ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ－ｄｅｒｕｘｔｅｃａｎ－ｉｓ－ａｃｔｉｖｅ－ｉｎ－ＨＥＲ２－ｌｏｗ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ－ｂｒｅａｓｔ－ｃａｎｃｅｒ
本開示は、ＨＥＲ２低発現乳癌患者を抗ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）で治療するための方法及び使用を提供する。これらの方法及び使用は、少なくとも部分的に、多くの臨床データの詳細な解析をベースとした。本開示により、驚くべきことに、ＡＤＣが、ＨＥＲ２低発現乳癌患者の治療において、予想外の技術的効果を生んだことが見出された。具体的には、ＲＣ４８－ＡＤＣでは、ＨＥＲ２ポジティブの患者サブグループ及びＨＥＲ２低発現の患者サブグループにおいて、一貫した治療効力が見られた。
一態様では、本発明で提供するのは、ヒト上皮細胞成長因子受容体２（ＨＥＲ２）低発現乳癌である患者を治療するための医薬の調製における、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の使用であり、そのＡＤＣは、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）ｎという構造を有し、式中、Ａｂは、抗ＨＥＲ２抗体を表し、Ｌは、リンカーを表し、Ｕは、コンジュゲートされた細胞傷害性分子を表し、ｎは、１～８の整数であり、それぞれの抗体に結合している細胞傷害性分子の数を表し、その抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、その重鎖可変領域のＣＤＲ配列及び／またはその軽鎖可変領域のＣＤＲ配列は、ジシタマブベドチンと同じＣＤＲ配列を有し、そのリンカーＬは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、そのリンカーは、その抗ＨＥＲ２抗体に、スルフヒドリルコンジュゲーションによって共有結合しており、その結合部位は、その抗ＨＥＲ２抗体の鎖間ジスルフィド結合部位であり、その細胞傷害性分子Ｕは、ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）を含む。
別の態様では、本発明で提供するのは、ヒト上皮細胞成長因子受容体２（ＨＥＲ２）低発現乳癌である患者を治療する方法であって、その患者に、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を治療有効量投与することを含む方法であり、そのＡＤＣは、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）ｎという構造を有し、式中、Ａｂは、抗ＨＥＲ２抗体を表し、Ｌは、リンカーを表し、Ｕは、コンジュゲートされた細胞傷害性分子を表し、ｎは、１～８の整数であり、それぞれの抗体に結合している細胞傷害性分子の数を表し、その抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、その重鎖可変領域のＣＤＲ配列及び／またはその軽鎖可変領域のＣＤＲ配列は、ジシタマブベドチンと同じＣＤＲ配列を有し、そのリンカーＬは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、そのリンカーは、その抗ＨＥＲ２抗体に、スルフヒドリルコンジュゲーションによって共有結合しており、その結合部位は、抗ＨＥＲ２抗体の鎖間ジスルフィド結合部位であり、その細胞傷害性分子Ｕは、ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）を含む。
先の態様のいずれかと組み合わせてよいいくつかの実施形態では、そのＨＥＲ２低発現乳癌患者は、ＨＥＲ２が免疫組織化学（ＩＨＣ）２＋／蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）陰性またはＩＨＣ１＋として検出される患者である。先の態様または実施形態のいずれかと組み合わせてよいいくつかの実施形態では、ＨＥＲ２は、乳癌から得た試料において、ＩＨＣ２＋／ＦＩＳＨ陰性またはＩＨＣ１＋として検出される。先の態様または実施形態のいずれかと組み合わせてよいいくつかの実施形態では、ＨＥＲ２は、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイ及び／または蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）アッセイを用いて検出する。
先の態様または実施形態のいずれかと組み合わせてよいいくつかの実施形態では、その抗ＨＥＲ２抗体は、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体または完全ヒト抗体である。先の態様または実施形態のいずれかと組み合わせてよいいくつかの実施形態では、その抗ＨＥＲ２抗体は、ＩｇＧクラスの抗体である。いくつかの実施形態では、その抗ＨＥＲ２抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプ、ＩｇＧ２アイソタイプまたはＩｇＧ４アイソタイプを有する。
先の態様または実施形態のいずれかと組み合わせてよいいくつかの実施形態では、その抗ＨＥＲ２抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、（ａ）そのＶＨは、ＧＹＴＦＴＤＹＹ（配列番号３）というアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＶＮＰＤＨＧＤＳ（配列番号４）というアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及びＡＲＮＹＬＦＤＨ（配列番号５）というアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、（ｂ）そのＶＬは、ＱＤＶＧＴＡ（配列番号６）というアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＷＡＳ（配列番号７）というアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及びＨＱＦＡＴＹＴ（配列番号８）というアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
先の態様または実施形態のいずれかと組み合わせてよいいくつかの実施形態では、その抗ＨＥＲ２抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、（ａ）そのＶＨは、ＤＹＹＩＨ（配列番号１１）というアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＲＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号１２）というアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及びＡＲＮＹＬＦＤＨＷ（配列番号１３）というアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、（ｂ）そのＶＬは、ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１４）というアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＷＡＳＩＲＨＴ（配列番号１５）というアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及びＨＱＦＡＴＹＴ（配列番号１６）というアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
先の態様または実施形態のいずれかと組み合わせてよいいくつかの実施形態では、その抗ＨＥＲ２抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
先の態様または実施形態のいずれかと組み合わせてよいいくつかの実施形態では、その抗ＨＥＲ２抗体は、ヒトＩｇＧ抗体である。先の態様または実施形態のいずれかと組み合わせてよいいくつかの実施形態では、その抗ＨＥＲ２抗体は、ヒトＩｇＧ１抗体、ヒトＩｇＧ２抗体、ヒトＩｇＧ３抗体またはヒトＩｇＧ４抗体である。
先の態様または実施形態のいずれかと組み合わせてよいいくつかの実施形態では、その抗体の重鎖のアミノ酸配列は、配列番号１に示されており、その抗体の軽鎖のアミノ酸配列は、配列番号２に示されている。
先の態様または実施形態のいずれかと組み合わせてよいいくつかの実施形態では、そのＡＤＣは、ジシタマブベドチンまたはそのバイオシミラーである。
先の態様または実施形態のいずれかと組み合わせてよいいくつかの実施形態では、そのＡＤＣの薬物抗体比（ＤＡＲ）の平均値は、２～７のいずれかの数である。先の態様または実施形態のいずれかと組み合わせてよいいくつかの実施形態では、そのＤＡＲの平均値は、４±０．５である。
先の態様または実施形態のいずれかと組み合わせてよいいくつかの実施形態では、その乳癌は、組織診及び／または細胞診によって定められるような浸潤性の局所進行性乳癌または転移性乳癌であり、切除不能である。
先の態様または実施形態のいずれかと組み合わせてよいいくつかの実施形態では、その患者は以前、１つ以上の前治療を受けたことがある。いくつかの実施形態では、その１つ以上の前治療は、化学療法薬、標的療法、免疫療法及び内分泌療法から選択する。先の態様または実施形態のいずれかと組み合わせてよいいくつかの実施形態では、その患者は以前、タキサンによる全身療法を受けたことがある。先の態様または実施形態のいずれかと組み合わせてよいいくつかの実施形態では、その患者は以前、トラスツズマブまたはそのバイオシミラーによる全身療法を少なくとも１回受けたことがある。
先の態様または実施形態のいずれかと組み合わせてよいいくつかの実施形態では、その医薬またはＡＤＣは、鼻腔内投与、皮下投与、皮内投与、筋肉内投与または静脈内投与する。
先の態様または実施形態のいずれかと組み合わせてよいいくつかの実施形態では、そのＡＤＣは、２．０ｍｇ／ｋｇの用量で、２週間ごとに投与する。
本明細書に記載されている様々な実施形態の特性の１つ、一部またはすべてを組み合わせて、本発明の他の実施形態を形成してよいことを理解されたい。本発明のこれらの態様及び他の態様は、当業者には明らかであろう。本発明のこれらの実施形態及び他の実施形態は、下記の詳細な説明によってさらに説明されている。
モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）の構造の概略図である。 潜在的な一連のコンジュゲーション条件における、本開示のＡｂ－（Ｌ－Ｕ）ｎ（Ｌは、スルフヒドリルコンジュゲーションを通じて、抗体の鎖間ジスルフィド結合部位の１つ以上に結合している）という一般構造式の抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の例示的な構造の概略図であり、式中、ｎはそれぞれ、１、２、３、４、５、６、７及び８であり、Ｌは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）であり、Ｕは、ＭＭＡＥであり、「－Ｌ－Ｕ」の構造は、下記のとおりである。
Figure 2024519982000003
 デュアルプローブ式のｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）によるＨＥＲ２検査の評価基準を示すフローチャートである。
本開示は、ヒト上皮細胞成長因子受容体２（ＨＥＲ２）標的抗体薬物コンジュゲート、ならびにＨＥＲ２低発現乳癌の治療のための方法及び使用を提供する。本開示は、少なくとも部分的に、驚くべきことに、ＨＥＲ２ポジティブの患者サブグループ及びＨＥＲ２低発現の患者サブグループにおいて、本発明が提供するＨＥＲ２標的抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）（例えばジシタマブベドチン、すなわちＲＣ４８－ＡＤＣ）で、一貫した治療効力が見られたことを示すデータ解析をベースとしている。本発明の実施例１を参照されたい。本発明で提供する抗体薬物コンジュゲート、方法及び使用は、ＨＥＲ２低発現乳癌の治療のための臨床上のニーズの欠けた部分を十分に満たすものである。すなわち、ＨＥＲ２低発現乳癌患者も、本開示の抗体薬物コンジュゲート（例えばＲＣ４８－ＡＤＣ）、方法及び使用からの恩恵をかなり受けることができる。
Ｉ．定義
別段に定められていない限り、本明細書で用いられている技術用語及び科学用語はいずれも、当業者によって理解されている意味と同じ意味を有する。本分野における定義及び用語については、専門家は、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌ）を参照できる。
本開示で用いられているアミノ酸の３文字表記及び１文字表記は、Ｊ．ｂｉｏｌ．ｃｈｅｍ，２４３，ｐ３５５８（１９６８）に説明されているとおりである。
本開示では、抗体の可変ドメインの相補性決定領域（ＣＤＲ）の決定方法またはナンバリング方法としては、ＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭ及びＣｏｎｔａｃｔのシステムが挙げられ、これらのシステムは、当該技術分野において周知である。
本開示で使用する場合、「抗体」という用語には、様々な抗体構造物が含まれ、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多特異性抗体（例えば二重特異性抗体）及び抗原結合断片が挙げられるが、これらに限らない。「抗原結合断片」は、本開示で使用する場合、抗体の重鎖可変領域または軽鎖可変領域を含むとともに、その元来の抗体と同じ結合特異性、及び十分な親和性を維持するのに十分である抗体断片を指す。特には、抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）及びＦ（ａｂ’）２を含み、特異的な抗原をそのポリペプチドに結合させるのに十分な免疫グロブリン断片を少なくとも１つ含む。上記断片は、合成によって、酵素的方法によって、もしくはインタクトな免疫グロブリンを化学的に切断することによって調製することもできるし、または組み換えＤＮＡ技法を用いることによって、遺伝子操作することもできる。上記断片の作製方法は、当該技術分野において周知である。
「マウス抗体」という用語は、本開示で使用する場合、当該技術分野における知見及び技術に従って調製したモノクローナル抗体である。調製中、対応する抗原を被験対象に注射してから、所望の配列または機能的特徴を有する抗体を発現するハイブリドーマを単離する。いくつかの実施形態では、マウス抗体またはその抗原結合断片は、マウスκ鎖もしくはマウスλ鎖、またはそのバリアントの軽鎖定常領域をさらに含むこともできるし、あるいはマウスＩｇＧ１、マウスＩｇＧ２、マウスＩｇＧ３またはそのバリアントの重鎖定常領域をさらに含むこともできる。
「キメラ抗体」という用語は、本開示で使用する場合、マウス抗体の可変領域とヒト抗体の定常領域との融合体である抗体であり、マウス抗体によって誘導される免疫応答を軽減できる。キメラ抗体を樹立するときには、まず、マウス特異的モノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマを樹立する。続いて、可変領域遺伝子をマウスハイブリドーマ細胞からクローニングし、必要に応じて、定常領域遺伝子をヒト抗体からクローニングする。マウス可変領域遺伝子とヒト定常領域遺伝子を連結して、キメラ遺伝子を形成し、ヒトベクターに挿入する。最後に、キメラ抗体分子を産業用の真核細胞系または産業用の原核細胞系で発現させる。本開示の実施形態では、キメラ抗体の抗体軽鎖は、ヒトκ鎖もしくはヒトλ鎖、またはそのバリアントの軽鎖定常領域をさらに含む。本開示の別の実施形態では、キメラ抗体の抗体重鎖は、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、ヒトＩｇＧ３、ヒトＩｇＧ４、またはそのバリアントの重鎖定常領域をさらに含む。そのヒト抗体の定常領域は、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、ヒトＩｇＧ３もしくはヒトＩｇＧ４、またはそのバリアントの重鎖定常領域から選択できる。いくつかの実施形態では、そのヒト抗体の定常領域は、ヒトＩｇＧ２またはヒトＩｇＧ４の重鎖定常領域である。あるいは、アミノ酸変異を行った後にＡＤＣＣ傷害性（抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性）を有さないＩｇＧ４を用いてもよい。
本開示で使用する場合、「ヒト化抗体」という用語は、ＣＤＲ移植抗体としても知られ、マウスＣＤＲ配列をヒト抗体の可変領域のフレームワーク（すなわち、様々な種類のヒト生殖細胞系抗体のフレームワーク配列）に移植することによって作製する抗体を指す。ヒト化抗体は、非ヒト抗体から得たＣＤＲ領域を含み、その抗体分子の残部は、１つのヒト抗体（またはいくつかのヒト抗体）から得る。さらに、結合親和性を保つために、そのフレームワーク領域（ＦＲとして知られる）セグメントの残基のいくつかを改変できる（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２－５２５，１９８６、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３９：１５３４－１５３６，１９８８及びＲｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３－３２７，１９８８）。本開示によるヒト化抗体またはその断片は、当業者に知られている技法（例えば、Ｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．１５０：２８４４－２８５７，１９９２、Ｍｏｕｎｔａｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．Ｅｎｇ．Ｒｅｖ．，１０：１－１４２，１９９２またはＢｅｂｂｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１０：１６９－１７５，１９９２に記載されているような技法）によって調製できる。
本開示で使用する場合、「ＤＡＲ」、すなわち薬物抗体比の平均値という用語は、抗体薬物コンジュゲート調製の際に、抗体に連結された薬物の数の平均値を指す。
本開示で使用する場合、「スルフヒドリルコンジュゲーション」という用語は、リンカーが、抗体上の遊離スルフヒドリル基に共有結合するコンジュゲーション手段を指す。システインは、抗体に、ジスルフィド結合の形態で存在し、ＩｇＧ抗体には、鎖間ジスルフィド結合が４対存在し、この結合は、還元するのが容易である。したがって、抗体薬物コンジュゲートの調製の際には、ＩｇＧ抗体におけるこの４対の鎖間ジスルフィド結合を還元する場合が多く、それにより、抗体上に、上記の遊離スルフヒドリル基が生成される。さらに、ＩｇＧ抗体に、４対の鎖間ジスルフィド結合が存在するので、それらの結合を還元すると、最大で８個の遊離スルフヒドリル基が生成される。したがって、ＩｇＧ抗体は、最大で８個のスルフヒドリルコンジュゲーション部位を有することになる。すなわち、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）ｎの抗体薬物コンジュゲートにおけるｎが１であるときには、「Ｌ－Ｕ」は、８個のスルフヒドリルコンジュゲーション部位のうちのいずれかの１個の部位に共有結合でき、同様に、ｎが２であるときには、「Ｌ－Ｕ」は、８個のスルフヒドリルコンジュゲーション部位のうちのいずれかの２個の部位に共有結合でき、ｎが３であるときには、「Ｌ－Ｕ」は、８個のスルフヒドリルコンジュゲーション部位のうちのいずれかの３個の部位に結合でき、ｎが４であるときには、「Ｌ－Ｕ」は、８個のスルフヒドリルコンジュゲーション部位のうちのいずれかの４個の部位に共有結合でき、ｎが５であるときには、「Ｌ－Ｕ」は、８個のスルフヒドリルコンジュゲーション部位のうちのいずれかの５個の部位に共有結合でき、ｎが６であるときには、「Ｌ－Ｕ」は、８個のスルフヒドリルコンジュゲーション部位のうちのいずれかの６個の部位に共有結合でき、ｎが７であるときには、「Ｌ－Ｕ」は、８個のスルフヒドリルコンジュゲーション部位のうちのいずれかの７個の部位に共有結合でき、ｎが８であるときには、「Ｌ－Ｕ」は、８個のスルフヒドリルコンジュゲーション部位に共有結合できる。
ＩＩ．使用及び方法
本開示のある特定の態様は、ＨＥＲ２と結合する抗体薬物コンジュゲート、ならびにその方法及び使用に関するものである。
いくつかの実施形態では、当該の抗体薬物コンジュゲートは、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）ｎという構造を有し、式中、Ａｂは、抗ＨＥＲ２（ヒト上皮細胞成長因子受容体２）抗体を表し、Ｌは、リンカーを表し、Ｕは、コンジュゲートされた細胞傷害性分子を表し、ｎは、１～８の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８）であり、それぞれの抗体に結合している細胞傷害性分子の数を表す。
いくつかの実施形態では、その細胞傷害性分子は、オーリスタチン、またはそのアナログもしくは誘導体である。オーリスタチンは、天然物ドラスタチンの誘導体である。例示的なオーリスタチンとしては、ドラスタチン－１０、オーリスタチンＥ、オーリスタチンＴ、ＭＭＡＥ（Ｎ－メチルバリン－バリン－ドライソロイシン－ドラプロイン－ノルエフェドリンまたはモノメチルオーリスタチンＥ）及びＭＭＡＦ（Ｎ－メチルバリン－バリン－ドライソロイシン－ドラプロイン－フェニルアラニンまたはドバリン－バリン－ドライソロイシン－ドラプロイン－フェニルアラニン）、ＡＥＢ（オーリスタチンＥをパラアセチル安息香酸と反応させることによって生成されるエステル）、ＡＥＶＢ（オーリスタチンＥをベンゾイル吉草酸と反応させることによって生成されるエステル）、ならびにＡＦＰ（ジメチルバリン－バリン－ドライソロイシン－ドラプロイン－フェニルアラニン－ｐ－フェニレンジアミンまたはオーリスタチンフェニルアラニンフェニレンジアミン）が挙げられる。ＷＯ２０１５／０５７６９９には、ＭＭＡＥを含むペグ化オーリスタチンが記載されている。使用が想定されている追加のドラスタチン誘導体は、米国特許第９，３４５，７８５号（参照により、あらゆる目的で本明細書に援用される）に開示されている。
いくつかの実施形態では、その細胞傷害性分子は、ＭＭＡＥである。他の実施形態では、その細胞傷害性薬剤は、ＭＭＡＦである。
いくつかの実施形態では、本開示が提供する抗体薬物コンジュゲートにおける抗ＨＥＲ２（ヒト上皮細胞成長因子受容体２）抗体またはその機能的断片は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、その重鎖可変領域のＣＤＲ及び／またはその軽鎖可変領域のＣＤＲは、ジシタマブベドチンと同じＣＤＲ配列を有し、そのリンカーＬは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、その細胞傷害性分子Ｕは、ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）を含む。
いくつかの実施形態では、そのリンカーＬは、その抗体に、スルフヒドリルコンジュゲーションによって共有結合しており、その結合部位は、その抗体の鎖間ジスルフィド結合部位である。
いくつかの実施形態では、本開示の抗体薬物コンジュゲートは、２～７個の細胞傷害性分子と結合した抗体薬物コンジュゲートの混合物であり、その抗体薬物コンジュゲートのＤＡＲ（すなわち薬物抗体比）の平均値は、２～７のいずれかの数であり、より好ましくは、本開示の抗体薬物コンジュゲートのＤＡＲの平均値は、２、３、４、５、６または７におおよそ等しい。本開示のいくつかの具体例では、本開示の抗体薬物コンジュゲートのＤＡＲの平均値は、４±０．５である。
いくつかの実施形態では、本開示に関わる抗ＨＥＲ２抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の対応するＣＤＲ１～３は、下記のとおりである（ＩＭＧＴナンバリング）。
Figure 2024519982000004
いくつかの実施形態では、本開示に関わる抗ＨＥＲ２抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の対応するＣＤＲ１～３は、下記のとおりである（Ｋａｂａｔナンバリング）。
Figure 2024519982000005
いくつかの実施形態では、その抗ＨＥＲ２抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の対応するＣＤＲ１～３であって、配列番号３～８によって表されるが、配列番号３～８に対して、１個、２個または３個の置換（例えば保存的置換）、挿入または欠失を有するＣＤＲ１～３を含み、ただし、抗ＨＥＲ２抗体は、ＨＥＲ２に結合する能力を維持している配列を含む。いくつかの実施形態では、その抗ＨＥＲ２抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の対応するＣＤＲ１～３であって、配列番号１１～１６によって表されるが、配列番号１１～１６に対して、１個、２個または３個の置換（例えば保存的置換）、挿入または欠失を有するＣＤＲ１～３を含み、ただし、抗ＨＥＲ２抗体は、ＨＥＲ２に結合する能力を維持している配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示が提供する抗体薬物コンジュゲートにおける抗ＨＥＲ２（ヒト上皮細胞成長因子受容体２）抗体は、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体または完全ヒト抗体、好ましくはヒト化モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、その抗体は、モノクローナル抗体である。
いくつかの実施形態では、本開示が提供する抗体薬物コンジュゲートにおける抗ＨＥＲ２（ヒト上皮細胞成長因子受容体２）抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含むＩｇＧであり、より好ましくは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２及びＩｇＧ４である。
いくつかの実施形態では、その抗ＨＥＲ２抗体は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、そのＶＨ領域は、ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＶＳＧＹＴＦＴＤＹＹＩＨＷＶＱＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＧＲＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹＮＱＫＦＫＤＫＡＴＩＴＡＤＫＳＴＤＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＮＹＬＦＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号９）の配列との同一性が少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％であるアミノ酸配列を含み、及び／またはそのＶＬ領域は、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＩＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＨＱＦＡＴＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）の配列との同一性が少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％であるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、そのＶＨ配列（例えば、配列番号９との同一性が少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％である）は、配列番号９に対して、置換（例えば保存的置換）、挿入または欠失を含むが、抗ＨＥＲ２抗体は、ＨＥＲ２に結合する能力を維持している配列を含む。ある特定の実施形態では、配列番号９において、合わせて１～１０個のアミノ酸が置換、挿入及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入または欠失は、ＣＤＲ外の領域で（すなわちＦＲにおいて）行われている。ある特定の実施形態では、そのＶＬ配列（例えば、配列番号１０との同一性が少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％である）は、配列番号１０に対して、置換（例えば保存的置換）、挿入または欠失を含むが、抗ＨＥＲ２抗体は、ＨＥＲ２に結合する能力を維持している配列を含む。ある特定の実施形態では、配列番号１０において、合わせて１～１０個のアミノ酸が置換、挿入及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入または欠失は、ＣＤＲ外の領域で（すなわちＦＲにおいて）行われている。
いくつかの実施形態では、その抗体は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、そのＶＨ領域は、ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＶＳＧＹＴＦＴＤＹＹＩＨＷＶＱＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＧＲＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹＮＱＫＦＫＤＫＡＴＩＴＡＤＫＳＴＤＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＮＹＬＦＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号９）のアミノ酸配列を含み、そのＶＬ領域は、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＩＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＨＱＦＡＴＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示に関わる抗体薬物コンジュゲートにおける抗体Ａｂの重鎖アミノ酸配列は、配列番号１に示されており、その軽鎖アミノ酸配列は、配列番号２に示されている。いくつかの実施形態では、その重鎖は、Ｃ末端リジンを除いた配列番号１のアミノ酸配列を含む。
Figure 2024519982000006
Figure 2024519982000007
いくつかの実施形態では、本開示の抗体薬物コンジュゲートは、ＨＥＲ２標的を標的とする抗体薬物コンジュゲートであるジシタマブベドチン（例えばＲＣ４８－ＡＤＣ）であり、そのリンカー部分Ｌは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）であり、その細胞傷害性分子Ｕは、ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）を含み、そのリンカーＬは、その抗体に、スルフヒドリルコンジュゲーションによって共有結合しており、そのＤＡＲの平均値は、４±０．５である。
いくつかの実施形態では、本開示に関わる（例えば、本開示による治療の対象の）乳癌は、ＨＥＲ２発現陽性の乳癌、好ましくは、組織診及び／または細胞診によって定められるような浸潤性の局所進行性乳癌または転移性乳癌であり、切除不能である。
いくつかの実施形態では、本開示に関わる（例えば、本開示による治療の対象の）乳癌は、ＨＥＲ２低発現乳癌である。すなわち、いくつかの実施形態では、本開示に関わる（例えば、本開示による治療の対象の）患者は、ＨＥＲ２低発現乳癌患者である。いくつかの実施形態では、本開示による（例えば患者における）ＨＥＲ２低発現乳癌は、例えば乳癌から得た試料において、免疫組織化学（ＩＨＣ）２＋／蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）陰性またはＩＨＣ１＋として検出される。いくつかの実施形態では、本開示による（例えば患者における）ＨＥＲ２低発現乳癌は、例えば乳癌から得た試料において、ＩＨＣ２＋／ＦＩＳＨ陰性またはＩＨＣ１＋として検出される。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２は、当該技術分野において知られているいずれかの適切な方法を用いて検出及び／または評価する。例えば、ＨＥＲ２は、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイ及び／または蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）アッセイを用いて検出及び／または評価し得る。ＨＥＲ２を検出及び評価するための例示的な方法のうち、本開示に従って使用し得る方法は、下に示されている。
ＨＥＲ２の検出及び評価は、様々な試料／検体を用いて行ってよい。例えば、本開示に従って使用するための腫瘍試料／腫瘍検体の供給源としては、がん細胞が１００個超である１）外科的切除検体、２）生検検体及び／または３）細胞診検体が挙げられるが、これらに限らない。
本開示に従って使用するための試料／検体は、当該技術分野において知られている方法及び技法に従って、例えば、下記の工程のうちの１つ以上またはすべてを用いて処理してよい。
（１）検体を、単離直後に、その検体の体積の８～１０倍に当たる標準的な固定液に浸漬し、１０％中性緩衝ホルマリン固定剤を用いて固定する工程（ある程度大きい検体は、切断して固定する必要がある場合もある）。
（２）６～７２時間の固定時間を用いて、室温で固定する工程。
（３）例えば、脱水及びワックス浸透の十分な効果が得られる時間で、組織の脱水及びワックス浸透の試薬と置き換えることによって、ワックスブロックで包埋する工程。
ＨＥＲ２の検出は、ＦＩＳＨによって、例えば、下記の工程のうちの１つ以上またはすべてを用いて行ってよい。
（１）腫瘍組織を代表するワックスブロックを選択する工程。専門家及び技術者によって切片化。その切片は、完全かつ滑らかで、厚みが均一であり、ナイフマークのしわの診断に影響を及ぼさない。（石灰化した粒子及びその他の制御不能な要因を含む組織を取り除く）。切片厚は４～５μｍである。
（２）下記の方法のいずれかを用いて組織切片を前処理する工程。
方法１（手動操作）：
ａ）キシレンに浸漬し、毎回１５分２回脱ろうしてから、１００％エタノールに５分、室温で浸漬する。
ｂ）１００％エタノール、８５％エタノール及び７０％エタノールでそれぞれ２分、室温で再水和してから、脱イオン水に室温で３分浸漬する。
ｃ）９０～９３℃の脱イオン水で２０分処理する。
ｄ）１ｍｌの胃内酵素保存液（２００ｍｇ／ｍＬ）を２００ｍｌの０．０１ＭＨＣＬに溶解して、胃内酵素標準希釈液（１ｍｇ／ｍｌ）を得、組織切片を胃内酵素標準希釈液に浸漬して、３７℃で１５～３０分インキュベートする（時間は、組織の厚みによって決まり、概ね約２０分である）。
ｅ）胃内酵素によって消化後、脱イオン水中で５分すすぐ。
ｆ）それぞれ、７０％エタノール、８５％エタノール及び１００％エタノールで２分、室温で脱水する。
ｇ）乾燥後、下記のハイブリッド変性を行う。
方法１（全自動）：
ａ）キシレンに浸漬して、２回室温で、それぞれ１５分脱ろうしてから、１００％エタノールに２回、それぞれ５分浸漬する。
ｂ）組織切片を室温で乾燥する。
ｃ）システムを初期化し、プログラムを選択し、その装置のアルゴリズムに従って、試薬を充填する。
ｄ）組織面を上にして、乾燥スライドをガラスシェルフに置き、それを反応タンクに入れ、反応タンクカバーをかけ、マシンカバーを閉じ、選択したプログラムを実行する。
（３）下記の工程を用いて、ハイブリダイゼーション装置による変性式のハイブリダイゼーション工程。
ａ）プローブ混合物１０μＬをスライドハイブリダイゼーションエリアに滴下し、直ちにスライドを覆い、その端をゴム糊で封止する。
ｂ）ハイブリダイゼーション装置を準備し、共分散条件は７５℃、５分、ハイブリダイゼーション条件は３７℃、１６時間である（ハイブリダイゼーション装置内の湿度を維持するように注意する）。
（４）下記の工程を用いて、ガラススライドをすすぐ工程（光下での作業を回避する必要がある）。
ａ）カバーガラススライドを慎重に取り出し、そのガラススライドを、７３℃の０．３％ＮＰ－４０／２×ＳＳＣの溶液に入れ、１～３秒、振盪し、２分、洗浄する。
ｂ）室温で、７０％エタノール中で３分すすぐ。
（５）下記の工程を用いて対比染色する工程。
ａ）暗黒下で、ガラススライドを自然乾燥した。
ｂ）１０μＬのＤＡＰＩをハイブリダイゼーション部位で滴下し、直ちにカバーガラスを覆う。暗黒下に１０～２０分置いてから、適切なフィルター群を備えた蛍光顕微鏡で、ガラススライドを観察する。
当該技術分野において知られているいずれかの適切な方法を用いて、例えば、下記の工程のうちの１つ以上またはすべてを用いて、例えば上記のようにして作製した例えばＦＩＳＨ切片におけるＨＥＲ２の評価を行ってよい。
（ａ）ＦＩＳＨ切片全体を低倍率で観察して、検査品質（検体における正常な組織の正常な細胞シグナルなど）、及びＨＥＲ２の増幅において不均一性がないかを予備的に判断する。
（ｂ）浸潤性がんの区域を少なくとも２カ所見つけ、少なくとも２０個の浸潤性がん細胞を計数する。ＦＩＳＨは、細胞が非常に少ない微小浸潤巣には適さない。
（ｃ）ＩＨＣ切片を用いて、増幅し得る浸潤性がんの面積を求めることができる。
（ｄ）所定のチャネルフィルターを通じて、高倍率（対物倍率６０倍または１００倍）下でＨＥＲ２シグナル及びＣＥＰｌ７シグナルを観察し、シグナルカウント値及びシグナル比を計算する。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２は、デュアルプローブを用いたＦＩＳＨ、例えばＨＥＲ２及びＣＥＰ１７のプローブを用いたＦＩＳＨによって評価する。図３を参照されたい。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２の評価は、下記の工程のうちの１つ以上またはすべてを含む。
１．核のサイズが一貫しており、核の境界が無傷であり、４’６－ジアミジノ－２－フェニルインドール（ＤＡＰＩ）染色が均一であり、核が重複しておらず、シグナルが明白である評価用腫瘍細胞を選択する工程。
２．浸潤性がんの核における二色シグナルを少なくとも２０個、無作為に計数する。シグナルを観察するときには、状況に従って、いずれかの時点に、顕微鏡の焦点距離を調整し、核の様々な面に位置するシグナルを正確に観察して、欠測を回避するようにする。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２は、下記の基準に従って評価する（図３も参照されたい）。
（１）グループ１：ＨＥＲ２／ＣＥＰ１７比が２．０以上、ＨＥＲ２コピー数／細胞比の平均が４．０以上：この状況をＦＩＳＨ陽性として評価する。多くのＨＥＲ２シグナルがクラスターにつながっている場合には、ＦＩＳＨ陽性として直接評価できる。
（２）グループ２：ＨＥＲ２／ＣＥＰ１７比が２．０以上であり、ＨＥＲ２コピー数／細胞比の平均が４．０未満である：この状態においては、計数する細胞の数を増やすことが推奨され、結果が同じままである場合、ＦＩＳＨ陰性として評価する。
（３）グループ３：ＨＥＲ２／ＣＥＰ１７比が２．０未満であり、ＨＥＲ２コピー数／細胞比の平均が６．０以上である：この状態においては、計数する細胞の数を増やすことが推奨され、結果が不変のままである場合には、ＦＩＳＨ陽性として評価する。
（４）グループ４：ＨＥＲ２／ＣＥＰ１７比が２．０未満であり、ＨＥＲ２コピー数／細胞比の平均が４．０以上、６．０未満である：この状態においては、少なくとも２０個の試料の核で、シグナルを再計数することが推奨され、結果が異なる場合には、その２つの結果を解析する。このような場合には、ＩＨＣスコアと併せて、ＨＥＲ２の状態を求め、ＩＨＣスコアが３＋である場合には、ＨＥＲ２の状態を陽性とみなす。ＩＨＣスコアが０、１＋または２＋である場合には、ＨＥＲ２の状態を陰性と判断する。
（５）グループ５：ＨＥＲ２／ＣＥＰ１７比が２．０未満であり、ＨＥＲ２コピー数／細胞比の平均が４．０未満である：この状態は、ＦＩＳＨ陰性として評価する。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２は、２０１９ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｔｈｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＨＥＲ２ ｉｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒに従って、ＩＨＣによって評価してよい（表４）。
Figure 2024519982000008
ＨＥＲ２のＩＨＣによる評価は、下記の工程のうちの１つ以上またはすべてを伴ってよい。
１．まず、切片全体を低倍率で観察して、染色が十分であるか、かつＨＥＲ２の発現が不均一ではないかを判断する。
２．評価するときには、クオリティコントロールスライドを読み取り、細胞質及び核の染色は、わずかであるべきであり、正常な上皮細胞では、強固な細胞膜染色が見られないはずである。
３．組織辺縁及び調製不良のがん組織（例えば、明らかに押し出されたがん組織）は、評価の際には無視する。
４．腫瘍に、明らかな不均一性がある場合には、解釈するときに、それぞれのスコア化レベルの割合（％）を別々に示す。
５．浸潤性がんが、評価の対象である場合には、非浸潤性がんの部分に、過剰発現したＨＥＲ２（２＋または３＋）があるかを別に示す。
６．複数のブロックまたは切片が検出された場合、結果を別々に報告する。
いくつかの実施形態では、本開示に関係する（例えば、本開示による治療の対象の）患者は以前、１つ以上の前治療を受けたことがあり、その前治療としては、化学療法薬、標的療法、免疫療法及び内分泌療法が挙げられ、好ましくは、その患者は以前、タキサンによる全身療法を受けたことがあるか、またはその患者は以前、トラスツズマブもしくはそのバイオシミラーによる全身療法を少なくとも１回、受けたことがある。
いくつかの実施形態では、本開示の抗体薬物コンジュゲートまたは医薬は、鼻腔内投与、皮下投与、皮内投与、筋肉内投与または静脈内投与してよい。いくつかの実施形態では、そのコンジュゲートまたは医薬は、２．０ｍｇ／ｋｇの用量で、２週間ごとに投与する。
例示的な実施形態
本開示の例示的かつ非限定的な実施形態を以下に示す。
例示的な実施形態１：ＨＥＲ２低発現乳癌である患者を治療するための医薬の調製における、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の使用であって、その抗体薬物コンジュゲートが、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）ｎという構造を有し、式中、Ａｂが、抗ＨＥＲ２（ヒト上皮細胞成長因子受容体２）抗体を表し、Ｌが、リンカーを表し、Ｕが、コンジュゲートされた細胞傷害性分子を表し、ｎが、１～８の整数であり、それぞれの抗体に結合している細胞傷害性分子の数を表し、
その抗体が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、その重鎖可変領域のＣＤＲ及び／またはその軽鎖可変領域のＣＤＲが、ジシタマブベドチンと同じＣＤＲ配列を有し、
そのリンカーＬが、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、そのリンカーが、その抗体に、スルフヒドリルコンジュゲーションによって共有結合しており、その結合部位が、その抗体の鎖間ジスルフィド結合部位であり、
その細胞傷害性分子Ｕが、ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）を含む、前記使用。
例示的な実施形態２：そのＨＥＲ２低発現乳癌患者が、そのＨＥＲ２がＩＨＣ２＋／ＦＩＳＨ陰性またはＩＨＣ１＋として検出される患者である、実施形態１に記載の使用。
例示的な実施形態３：その抗体が、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体または完全ヒト抗体である、実施形態２に記載の使用。
例示的な実施形態４：その抗体が、ＩｇＧ、さらに好ましくは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２及びＩｇＧ４である、実施形態３に記載の使用。
例示的な実施形態５：その抗体の重鎖のアミノ酸配列が、配列番号１に示されており、その抗体の軽鎖のアミノ酸配列が、配列番号２に示されている、実施形態２に記載の使用。
例示的な実施形態６：その抗体薬物コンジュゲートが、ジシタマブベドチンである、実施形態２に記載の使用。
例示的な実施形態７：その抗体薬物コンジュゲートのＤＡＲ（すなわち薬物抗体比）の平均値が、２～７のいずれかの数であるか、またはより好ましくは、そのＤＡＲの平均値が、４±０．５である、実施形態６に記載の使用。
例示的な実施形態８：その乳癌が、組織診及び／または細胞診によって定められるような浸潤性の局所進行性乳癌または転移性乳癌であり、切除不能である、実施形態２に記載の使用。
例示的な実施形態９：その患者が以前、化学療法薬、標的療法、免疫療法及び内分泌療法を含む１つ以上の前治療を受けたことがある、実施形態２に記載の使用。
例示的な実施形態１０：その患者が以前、タキサンによる全身療法を受けたことがある、実施形態８に記載の使用。
例示的な実施形態１１：その患者が以前、トラスツズマブまたはそのバイオシミラーによる全身療法を少なくとも１回受けたことがある、実施形態８に記載の使用。
例示的な実施形態１２：その医薬が、鼻腔内投与、皮下投与、皮内投与、筋肉内投与または静脈内投与される、実施形態３に記載の使用。
例示的な実施形態１３：その抗体薬物コンジュゲートが、２．０ｍｇ／ｋｇの用量で、２週間ごとに投与される、実施形態３に記載の使用。
下記の実施例は、本開示の範囲を限定するようには意図されていない。下記の実施例で、具体的な条件について定められていない実験方法は、従来の方法及び条件に従って、または製品説明に従って選択する。
実施例１：ＨＥＲ２ポジティブ及びＨＥＲ２低発現の進行性乳癌患者におけるジシタマブベドチン（ＲＣ４８ ＡＤＣ）、２つの臨床研究（ＮＣＴ０２８８１１３８、ＮＣＴ０３０５２６３４）の統合分析
この実施例には、ＨＥＲ２ポジティブまたはＨＥＲ２低発現の進行性乳癌患者におけるＲＣ４８－ＡＤＣの効力及び安全性について、２つの研究（Ｃ００１ ＣＡＮＣＥＲ［ＮＣＴ０２８８１１３８］及びＣ００３ ＣＡＮＣＥＲ［ＮＣＴ０３０５２６３４］）の統合分析が記載されている。
Ｃ００１ ＣＡＮＣＥＲ（ＮＣＴ０２８８１１３８）は、３＋３デザインで、ＨＥＲ２ポジティブ患者を用いた用量漸増式の第１相試験（０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ及び２．５ｍｇ／ｋｇ）である。
Ｃ００３ ＣＡＮＣＥＲ（ＮＣＴ０３０５２６３４）は、ＨＥＲ２ポジティブのサブグループにおいて、１．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇの用量を使用し、ＩＨＣ２＋／ＦＩＳＨ－のサブグループ及びＩＨＣ１＋ＨＥＲ２低発現のサブグループの両方において、２．０ｍｇ／ｋｇの用量を使用した第Ｉｂ相試験である。Ｃ００３ ＣＡＮＣＥＲは現在、ＩＨＣ１＋以上の患者で進行中である。
ＨＥＲ２ポジティブのサブグループまたはＨＥＲ２低発現のサブグループにおいて、ＲＣ４８－ＡＤＣの効力及び安全性について、これらの２つの試験の統合分析を行った。
方法
１００個超のがん細胞を有する外科的切除検体、生検検体または細胞診検体を用いて、ＨＥＲ２の検出及び評価を行った。
（１）検体を、単離直後に、その検体の体積の８～１０倍に当たる標準的な固定液に浸漬し、１０％中性緩衝ホルマリン固定剤を用いて固定し（ある程度大きい検体は、切断して固定した）、
（２）６～７２時間の固定時間を用いて、室温で固定し、
（３）脱水及びワックス浸透の十分な効果が得られる時間で、組織の脱水及びワックス浸透の試薬と置き換えることによって、ワックスブロックで包埋すること、
によって、検体を処理した。
蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）アッセイによって、下記の工程を用いて、ＨＥＲ２の検出を行った。
（１）腫瘍組織を代表するワックスブロックを選択する工程。専門家及び技術者によって切片化し、その切片は、完全かつ滑らかで、厚みが均一であり、ナイフマークのしわの診断に影響を及ぼさなかった。（石灰化した粒子及びその他の制御不能な要因を含む組織を取り除いた）。切片厚は、４～５μｍであった。
（２）下記の方法のいずれかを用いて、組織切片を前処理した。
方法１（手動操作）：
ａ）切片をキシレンに浸漬し、毎回１５分２回脱ろうしてから、１００％エタノールに５分、室温で浸漬した。
ｂ）切片を１００％エタノール、８５％エタノール及び７０％エタノールでそれぞれ２分、室温で再水和してから、脱イオン水に室温で３分浸漬した。
ｃ）切片を９０～９３℃の脱イオン水で２０分処理した。
ｄ）１ｍｌの胃内酵素保存液（２００ｍｇ／ｍＬ）を２００ｍｌの０．０１Ｍ ＨＣＬに溶解して、胃内酵素標準希釈液（１ｍｇ／ｍｌ）を得た。その組織切片を胃内酵素標準希釈液に浸漬して、３７℃で１５～３０分インキュベートした（時間は、組織の厚みに応じて決定し、概ね約２０分であった）。
ｅ）胃内酵素によって消化後、その切片を脱イオン水中で５分すすいだ。
ｆ）切片をそれぞれ、７０％エタノール、８５％エタノール及び１００％エタノールで２分、室温で脱水した。
ｇ）乾燥後、下記のハイブリッド変性を行った。
方法２（全自動）：
ａ）切片をキシレンに浸漬して、２回室温で、それぞれ１５分脱ろうしてから、１００％エタノールに２回、それぞれ５分浸漬した。
ｂ）組織切片を室温で乾燥した。
ｃ）システムを初期化し、プログラムを選択し、その装置のアルゴリズムに従って、試薬を充填した。
ｄ）組織面を上にして、乾燥スライドをガラスシェルフに置き、それを反応タンクに入れ、反応タンクを覆い、マシンカバーを閉じ、選択したプログラムを実行した。
（３）下記の工程を用いて、変性ハイブリダイゼーションを行った。
ａ）プローブ混合物１０μＬをスライドハイブリダイゼーションエリアに滴下し、直ちにスライドを覆い、その端をゴム糊で封止した。
ｂ）ハイブリダイゼーション装置を準備し、共分散条件は７５℃、５分、ハイブリダイゼーション条件は３７℃、１６時間であった（ハイブリダイゼーション装置内の湿度を維持するように注意した）。
（４）下記の工程を用いて、ガラススライドをすすいだ（光下での作業を回避する必要があった）。
ａ）カバーガラススライドを慎重に取り出し、そのガラススライドを、７３℃の０．３％ＮＰ－４０／２×ＳＳＣの溶液に入れ、１～３秒、振盪し、２分、洗浄してから、室温で、７０％エタノールにおいて３分すすいだ。
（５）下記の工程を用いて対比染色した。
ａ）暗黒下で、乾燥ガラススライドを自然乾燥した。
ｂ）１０μＬのＤＡＰＩをハイブリダイゼーション部位に滴下し、直ちにカバーガラスを覆ってから、暗黒下に１０～２０分置いた。適切なフィルター群を備えた蛍光顕微鏡で、そのガラススライドを観察した。
下記の工程を用いて、ＨＥＲ２の評価を行った。
（ａ）ＦＩＳＨ切片全体を低倍率で観察して、検査品質（検体における正常な組織の正常な細胞シグナルなど）、及びＨＥＲ２の増幅において不均一性がないかを予備的に判断した。
（ｂ）浸潤性がんの区域を少なくとも２カ所見つけ、少なくとも２０個の浸潤性がん細胞を計数した。ＦＩＳＨは、細胞が非常に少ない微小浸潤巣には適さない。
（ｃ）ＩＨＣ切片を用いて、増幅し得る浸潤性がんの面積を求めた。
（ｄ）所定のチャネルフィルターを通じて、高倍率（対物倍率６０倍または１００倍）下でＨＥＲ２シグナル及びＣＥＰｌ７シグナルを観察し、シグナルカウント値及びシグナル比を計算した。
以下のようにして、デュアルプローブを用いたＦＩＳＨによって、ＨＥＲ２を評価した（図３を参照されたい）。
１．核のサイズが一貫しており、核の境界が無傷であり、４’６－ジアミジノ－２－フェニルインドール（ＤＡＰＩ）染色が均一であり、核が重複しておらず、シグナルが明白である腫瘍細胞を評価用に選択し、
２．浸潤性がんの核における二色シグナルを少なくとも２０個、無作為に計数した。シグナルを観察するときには、状況に従って、いずれかの時点に、顕微鏡の焦点距離を調整し、核の様々な面に位置するシグナルを正確に観察して、欠測を回避するようにした。
ＨＥＲ２は、下記の基準に従って評価した（図３も参照されたい）。
（１）グループ１：ＨＥＲ２／ＣＥＰ１７比が２．０以上、ＨＥＲ２コピー数／細胞比の平均が４．０以上：この状況をＦＩＳＨ陽性として評価した。多くのＨＥＲ２シグナルがクラスターにつながっていた場合には、ＦＩＳＨ陽性として直接評価した。
（２）グループ２：ＨＥＲ２／ＣＥＰ１７比が２．０以上であり、ＨＥＲ２コピー数／細胞比の平均が４．０未満である：この状態においては、計数する細胞の数を増やし、結果が同じままだった場合、ＦＩＳＨ陰性として評価した。
（３）グループ３：ＨＥＲ２／ＣＥＰ１７比が２．０未満であり、ＨＥＲ２コピー数／細胞比の平均が６．０以上である：この状態においては、計数する細胞の数を増やし、結果が不変のままだった場合には、ＦＩＳＨ陽性として評価した。
（４）グループ４：ＨＥＲ２／ＣＥＰ１７比が２．０未満であり、ＨＥＲ２コピー数／細胞比の平均が４．０以上、６．０未満である：この状態においては、少なくとも２０個の試料の核で、シグナルを再計数し、結果が異なった場合には、その２つの結果を解析した。このような場合には、ＩＨＣスコアと併せて、ＨＥＲ２の状態を求め、ＩＨＣスコアが３＋であった場合には、ＨＥＲ２の状態を陽性とみなした。ＩＨＣスコアが０、１＋または２＋であった場合には、ＨＥＲ２の状態を陰性と判断した。
（５）グループ５：ＨＥＲ２／ＣＥＰ１７比が２．０未満であり、ＨＥＲ２コピー数／細胞比の平均が４．０未満である：この状態は、ＦＩＳＨ陰性として評価した。
ＨＥＲ２は、２０１９ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｔｈｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＨＥＲ２ ｉｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒに従って、ＩＨＣによって評価した（表５）。
Figure 2024519982000009
下記のように、ＨＥＲ２のＩＨＣによる評価を行った。
１．まず、切片全体を低倍率で観察して、染色が十分であるか、かつＨＥＲ２の発現が不均一ではないかを判断した。
２．評価するときには、クオリティコントロールスライドを読み取った。細胞質及び核の染色は、わずかであるべきであり、正常な上皮細胞では、強固な細胞膜染色が見られないはずである。
３．組織辺縁及び調製不良のがん組織（例えば、明らかに押し出されたがん組織）は、評価の際には無視した。
４．腫瘍に、明らかな不均一性があった場合には、解釈するときに、それぞれのスコア化レベルの割合（％）を別々に示した。
５．浸潤性がんが、評価の対象だった場合には、非浸潤性がんの部分に、過剰発現したＨＥＲ２（２＋または３＋）があるかを別に示した。
６．複数のブロックまたは切片が検出された場合、結果を別々に報告した。
結果
データカットオフ日（２０２０年１２月３１日）に、１１８人の女性乳癌患者を登録し、ＲＣ４８－ＡＤＣで治療した。７０人の患者（５９．３％）がＨＥＲ２ポジティブで、４８人の患者（４０．７％）がＨＥＲ２低発現であった。ベースラインでは、７７人の患者（６５．３％）で、肝転移が見られ、５０人の患者（４２．４％）で、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓ（ＰＳ）が１であり、４７人の患者（３９．８％）は、事前の化学療法レジメンを３回受けていた。
ＨＥＲ２ポジティブのサブグループでは、客観的寛解率（ＯＲＲ）は、１．５ｍｇ／ｋｇの用量では２２．２％（９５％信頼区間［ＣＩ］：６．４％、４７．６％）、２．０ｍｇ／ｋｇの用量では４２．９％（９５％ＣＩ：２１．８％、６６．０％）、２．５ｍｇ／ｋｇの用量では４０．０％（９５％ＣＩ：２１．１％、６１．３％）であった。無増悪生存期間（ｍＰＦＳ）の中央値は、１．５ｍｇ／ｋｇのコホートでは４．０カ月（９５％ＣＩ：２．６、７．６）、２．０ｍｇ／ｋｇのコホートでは５．７カ月（９５％ＣＩ：５．３、８．４）、２．５ｍｇ／ｋｇのコホートでは６．３カ月（９５％ＣＩ：４．３、８．８）であった。
ＨＥＲ２低発現のサブグループでは、ＯＲＲは３９．６％（９５％ＣＩ：２５．８％、５４．７％）、ｍＰＦＳは５．７カ月（９５％ＣＩ：４．１、８．３）であった。ＩＨＣ２＋／ＦＩＳＨ患者のＯＲＲは４２．９％（１５／３５）、ｍＰＦＳは６．６カ月（９５％ＣＩ：４．１、８．５）であった。ＩＨＣ１＋患者では、ＣＯＶＩＤ－１９パンデミックが原因で、一部の患者で治療が遅延したが、ＯＲＲは３０．８％（４／１３）に、ｍＰＦＳは５．５カ月（９５％ＣＩ：２．７、１１．０）に達した。
よく見られた治療関連有害事象（ＴＲＡＥ）は、ＡＳＴの上昇（６４．４％）、ＡＬＴの上昇（５９．３％）、感覚鈍麻（５８．５％）、白血球数の低下（４８．３％）及び好中球数の低下（４７．５％）であり、大半は、重症度がグレード１～２であった。好中球数が３グレード低下し（１６．９％）、γグルタミントランスフェラーゼが上昇し（ＧＧＴ、１２．７％）、ＴＲＡＥよりも高い疲労感が見られた（１１．９％）対象は、全集団の１０％を占めた。
結論
ＲＣ４８－ＡＤＣでは、ＨＥＲ２ポジティブ及びＨＥＲ２低発現のサブグループにおいて、一貫した効力が見られた。これにより、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）、２．０ｍｇ／ｋｇの場合に、他の用量レベルと比べて良好なベネフィット－リスク比が見られた。
本発明は、具体例によって例示されている。しかしながら、本発明がその具体的な実施形態に限定されないことは当業者に理解されよう。本開示の範囲内で、様々な修正または変形を行うことができるとともに、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本明細書の全体を通じて言及されている様々な技術的特徴を互いに組み合わせることができる。このような修正形態及び変形形態はいずれも、本開示の範囲内である。

Claims (24)

  1. ヒト上皮細胞成長因子受容体２（ＨＥＲ２）低発現乳癌である患者を治療するための医薬の調製における、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の使用であって、前記ＡＤＣが、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）ｎという構造を有し、式中、
    Ａｂが、抗ＨＥＲ２抗体を表し、
    Ｌが、リンカーを表し、
    Ｕが、コンジュゲートされた細胞傷害性分子を表し、
    ｎが、１～８の整数であり、それぞれの抗体に結合している細胞傷害性分子の数を表し、
    前記抗体が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域のＣＤＲ配列及び／または前記軽鎖可変領域のＣＤＲ配列が、ジシタマブベドチンと同じＣＤＲ配列を有し、
    前記リンカーＬが、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、前記リンカーが、前記抗ＨＥＲ２抗体に、スルフヒドリルコンジュゲーションによって共有結合しており、その結合部位が、前記抗ＨＥＲ２抗体の鎖間ジスルフィド結合部位であり、
    前記細胞傷害性分子Ｕが、ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）を含む、
    前記使用。
  2. 前記ＨＥＲ２低発現乳癌患者が、ＨＥＲ２が免疫組織化学（ＩＨＣ）２＋／蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）陰性またはＩＨＣ１＋として検出される患者である、請求項１に記載の使用。
  3. 前記乳癌から得た試料において、ＨＥＲ２がＩＨＣ２＋／ＦＩＳＨ陰性またはＩＨＣ１＋として検出される、請求項２に記載の使用。
  4. 免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイ及び／または蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）アッセイを用いて、ＨＥＲ２が検出される、請求項２または請求項３に記載の使用。
  5. 前記抗ＨＥＲ２抗体が、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体または完全ヒト抗体である、請求項１～４のいずれか１項に記載の使用。
  6. 前記抗ＨＥＲ２抗体が、ＩｇＧクラスの抗体である、請求項５に記載の使用。
  7. 前記抗ＨＥＲ２抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプ、ＩｇＧ２アイソタイプまたはＩｇＧ４アイソタイプを有する、請求項６に記載の使用。
  8. 前記抗ＨＥＲ２抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
    （ａ）前記ＶＨが、ＧＹＴＦＴＤＹＹ（配列番号３）というアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＶＮＰＤＨＧＤＳ（配列番号４）というアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及びＡＲＮＹＬＦＤＨ（配列番号５）というアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、
    （ｂ）前記ＶＬが、ＱＤＶＧＴＡ（配列番号６）というアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＷＡＳ（配列番号７）というアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及びＨＱＦＡＴＹＴ（配列番号８）というアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の使用。
  9. 前記抗ＨＥＲ２抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
    （ａ）前記ＶＨが、ＤＹＹＩＨ（配列番号１１）というアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＲＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号１２）というアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及びＡＲＮＹＬＦＤＨＷ（配列番号１３）というアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、
    （ｂ）前記ＶＬが、ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１４）というアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＷＡＳＩＲＨＴ（配列番号１５）というアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及びＨＱＦＡＴＹＴ（配列番号１６）というアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の使用。
  10. 前記抗ＨＥＲ２抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の使用。
  11. 前記抗ＨＥＲ２抗体が、ヒトＩｇＧ抗体である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の使用。
  12. 前記抗ＨＥＲ２抗体が、ヒトＩｇＧ１抗体、ヒトＩｇＧ２抗体、ヒトＩｇＧ３抗体またはヒトＩｇＧ４抗体である、請求項１１に記載の使用。
  13. 前記抗体の重鎖のアミノ酸配列が、配列番号１に示されており、前記抗体の軽鎖のアミノ酸配列が、配列番号２に示されている、請求項１～１２のいずれか１項に記載の使用。
  14. 前記ＡＤＣが、ジシタマブベドチンまたはそのバイオシミラーである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の使用。
  15. 前記ＡＤＣの薬物抗体比（ＤＡＲ）の平均値が、２～７のいずれかの数である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の使用。
  16. 前記ＤＡＲの平均値が、４±０．５である、請求項１５に記載の使用。
  17. 前記乳癌が、組織診及び／または細胞診によって定められるような浸潤性の局所進行性乳癌または転移性乳癌であり、切除不能である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の使用。
  18. 前記患者が以前、１つ以上の前治療を受けたことがある、請求項１～１７のいずれか１項に記載の使用。
  19. 前記１つ以上の前治療が、化学療法薬、標的療法、免疫療法及び内分泌療法からなる群から選択される、請求項１８に記載の使用。
  20. 前記患者が以前、タキサンによる全身療法を受けたことがある、請求項１８または請求項１９に記載の使用。
  21. 前記患者が以前、トラスツズマブまたはそのバイオシミラーによる全身療法を少なくとも１回受けたことがある、請求項１８～２０のいずれか１項に記載の使用。
  22. 前記医薬が、鼻腔内投与、皮下投与、皮内投与、筋肉内投与または静脈内投与される、請求項１～２１のいずれか１項に記載の使用。
  23. 前記ＡＤＣが、２．０ｍｇ／ｋｇの用量で、２週間ごとに投与される、請求項１～２２のいずれか１項に記載の使用。
  24. ヒト上皮細胞成長因子受容体２（ＨＥＲ２）低発現乳癌である患者を治療する方法であって、前記患者に、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を治療有効量投与することを含み、前記ＡＤＣが、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）ｎという構造を有し、式中、
    Ａｂが、抗ＨＥＲ２抗体を表し、
    Ｌが、リンカーを表し、
    Ｕが、コンジュゲートされた細胞傷害性分子を表し、
    ｎが、１～８の整数であり、それぞれの抗体に結合している細胞傷害性分子の数を表し、
    前記抗体が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域のＣＤＲ配列及び／または前記軽鎖可変領域のＣＤＲ配列が、ジシタマブベドチンと同じＣＤＲ配列を有し、
    前記リンカーＬが、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、前記リンカーが、前記抗ＨＥＲ２抗体に、スルフヒドリルコンジュゲーションによって共有結合しており、その結合部位が、前記抗ＨＥＲ２抗体の鎖間ジスルフィド結合部位であり、
    前記細胞傷害性分子Ｕが、ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）を含む、
    前記方法。
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