JP2024515739A - アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストとしての化合物およびこれを含む薬学的組成物 - Google Patents

アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストとしての化合物およびこれを含む薬学的組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストとしての化学式１で示される化合物、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、その利用方法、その医薬用途およびそれを含む薬学的組成物に関する。＜化学式１＞JPEG2024515739000466.jpg29150

Description

本発明は、アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストとしての化合物、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、その医薬用途、およびそれを含む薬学的組成物に関する。
アデノシン（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ）は、特定の細胞表面受容体との相互作用により様々な機能を調節する心血管系および神経系などの多様な生理活性調節剤である。また、アデノシンは、腫瘍微小環境内において高レベルで産生される免疫抑制性の代謝産物であり、腫瘍（ｔｕｍｏｒｓ）に蓄積されて腫瘍の増殖を促進し、一方では免疫システムに対する抵抗性を腫瘍に付与するなど、免疫系の腫瘍回避を仲介する役割も果たす。腫瘍微小環境は、癌の進行や転移に影響を与える免疫機能の重要な調節者の一つであり、腫瘍微小環境における高いアデノシン濃度は、抗腫瘍細胞毒性リンパ球の応答を抑制し、Ｔ細胞は、それらの作用を阻害し免疫による腫瘍の除去を遮断するアデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）を発現する。
アデノシンＡ２ａ受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の４つのサブタイプであるＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３受容体の一つであって、人体組織に広く分布しており、脳の線条体、免疫細胞、脾臓、胸腺、白血球、血小板、ＧＡＢＡ型神経源（ｎｅｕｒｏｎｓ）および嗅球などで高く発現している。同時に、アデノシンＡ２ａ受容体は、心臓、肺、血管および脳などでも発現し、アデノシンに対する高い親和性を示す。Ａ２ｂ受容体もまた広く発現しているが、そのほとんどは低レベルであり、アデノシンにさほど敏感ではない。Ａ２ａ受容体は、パーキンソン病を治療するための薬物の標的対象であり、近年では癌免疫療法の有望な標的として報告されている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０２０，６３，２１，１２１９６-１２２１２）。
基本的に癌患者の免疫細胞は、癌抗原に対して耐性ができ、癌細胞を認識することはできても機能的には抑制されているため、癌細胞を効果的に除去することはできない。耐性ができてしまった免疫細胞を目覚めさせて活性化された免疫細胞に誘導し、癌細胞を破壊することが免疫治療の核心である。このような免疫治療には、インターフェロン－γ、ＩＬ－２などのサイトカイン治療剤、樹状細胞を用いた癌ワクチン、Ｔ細胞を用いた細胞治療剤、免疫抑制タンパク質を遮断する免疫チェックポイントなどがある。
免疫チェックポイントタンパク質は、細胞膜タンパク質として免疫細胞の分化、増殖、活性を阻害する。したがって、免疫チェックポイントタンパク質は、良い癌治療標的になる可能性があることを示唆している。実際、複数の動物癌モデルにおいて、ＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＰＤＬ１を抗体にして遮断した場合、癌の増殖が抑制され、生存率が増加することが確認された。これらの治療効果は、免疫チェックポイントタンパク質の阻害信号が遮断され、癌特異的なＴ細胞が活性化されるメカニズムとして説明される。このような動物実験結果をもとに多くの臨床試験が設計されて実施されており、従来の抗癌剤治療よりも遥かに高い治療効果を示していることが知られている（Ｌｅｏｎｅ ａｎｄ Ｅｍｅｎｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｏｒ ＩｍｍｕｎｏＴｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（２０１８）６：５７）。
Ａ２ａ受容体アンタゴニストは、特定の癌の腫瘍微小環境における主な免疫抑制経路を阻害できることが知られている。特定の癌の腫瘍微小環境では、他の正常組織とは異なって、アデノシンの分布がより高いことが分かっており、このように過剰発現されたアデノシンは、Ｔ細胞を中心とする核心的な免疫系を弱める作用をすることが発表されている（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２０１５ Ａｐｒ １３：２７（４）：４３５－４３６）。
最近の研究によると、アデノシンの受容体のうち、特にＡ２ａ受容体が特定の癌の腫瘍微小環境におけるアデノシンの過剰発現に影響を及ぼす主要な因子として知られており、したがって、この受容体を選択的に適切に遮断すればａｎｔｉ－ＰＤ－１ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙにおいて大きな相乗効果を出せると報告されている（Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ；３（５） Ｍａｙ ２０１５；５０６-５１７）。
このように、Ａ２ａ受容体のアデノシンシグナル伝達経路を遮断すれば、免疫系に対する抑制効果を減少させ、Ｔ細胞の免疫機能を向上させることができるため、アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストは、腫瘍の増殖を抑制できる有望なネガティブメカニズムである。
よって、本発明者らは、アデノシンＡ２ａ受容体を選択的に阻害するＡ２ａ受容体アンタゴニストとしての新規な化合物構造を発明し、これをアデノシンＡ２ａ受容体関連疾患を阻害または治療するために使用することにより本発明を完成した。
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０２０，６３，２１，１２１９６-１２２１２ Ｌｅｏｎｅ ａｎｄ Ｅｍｅｎｓ Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｏｒ ＩｍｍｕｎｏＴｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（２０１８）６：５７ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２０１５ Ａｐｒ １３：２７（４），４３５－４３６ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ；３（５）；５０６-５１７
本発明は、Ａ２ａ受容体アンタゴニストとしての化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を提供することを目的とする。
本発明の他の目的は、Ａ２ａ受容体アンタゴニストとしての化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を含む、薬学的組成物を提供することである。
本発明の他の目的は、Ａ２ａ受容体アンタゴニストとしての化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を含む、アデノシンＡ２ａ受容体関連疾患の治療または予防のための組成物を提供することである。
本発明の他の目的は、Ａ２ａ受容体アンタゴニストとしての化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を含む、癌または炎症性疾患の治療または予防のための組成物を提供することである。
本発明の他の目的は、前記化合物または化合物を含む薬学的組成物の治療学的に有効な量を投与することを含む、アデノシンＡ２ａ受容体関連疾患の治療または予防のための方法を提供することである。
本発明の他の目的は、アデノシンＡ２ａ受容体関連疾患の治療または予防のための用途、または薬剤を製造するための前記化合物の用途を提供することである。
以下、本発明をより具体的に説明する。本発明で開示される様々な要素の全ての組み合わせは、本発明の範囲に属する。また、下記具体的な説明により本発明の範囲が限定されるとはいえない。
化学式１で示される化合物
前記目的に応じて、本発明により提供される化合物は、下記（１）～（６）で示すことができる。
本発明では、下記化学式１で示される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
（１）化学式１で示される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩：
［化学式１］
前記化学式１において、
Ｗ1は、ＯまたはＳであり；
Ｗ2は、ＮまたはＣＨであり；
Ｚ1は、ＣＨまたはＮであり；
Ｚ2は、ＣまたはＮであり；
Ｚ3は、Ｎ、ＯまたはＳであり；
それぞれ独立に、単結合または二重結合を示し
単結合であり、
二重結合である）；
Ｑは、Ｃ－Ｒ4またはＮであり；
Ｒ1は、Ｈまたは－ＣＨ3であり；
Ｒ2は、ＨまたはＣ１－Ｃ５アルキルであり、Ｒ3は、Ｈまたは－Ｌａ－Ｒａであるか、または、Ｒ2およびＲ3は、連結されて環を形成し、
ここで、Ｌａは、単結合またはＣ１－Ｃ３アルキレンであり、Ｒａは、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、
（ａおよびｂは、それぞれ独立に、１または２であり、Ｗ3は、ＣＨまたはＮであり、Ｗ4は、ＣＨ2またはＯであるが、Ｗ3がＣＨである場合、Ｗ4は、ＣＨ2ではない）、フェニルまたは－フェニレン－Ｏ－ベンジルであり、ＲａがＣ１－Ｃ５アルキルまたはフェニルである場合、これらそれぞれのＨのうち少なくとも一つ以上は、－ＯＨまたはＣ１－Ｃ５アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ2およびＲ3が連結されて形成する環は、４員～６員のＮ－含有ヘテロシクロアルキル（ここで、前記Ｎ－含有ヘテロシクロアルキルの少なくとも一つ以上のＨは、それぞれ独立に、Ｃ１－Ｃ５アルキルまたはＯＨで置換されていてもよい）、または６員～８員のＮ－含有スピロ（ｓｐｉｒｏ）ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ4は、ＨまたはＣ１－Ｃ５アルキルであり；
Ｒ5は、
－ＮＨ－（ＣＨ2）y－Ｒb（ここで、ｙは、１～３のいずれかの整数であり、Ｒbは、ＯとＮのいずれかを含む５員または６員のヘテロシクロアルキルである）；
Figure 2024515739000007
（ここで、ｎは、０または１であり、Ｒc、Ｒd、Ｒe、ＲfおよびＲgは、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１－Ｃ５アルキルであるが、Ｒc、Ｒd、Ｒe、ＲfおよびＲgから選択された二つは、連結されてＣＨ2またはＣＨ2－ＣＨ2を形成してもよい）；
Figure 2024515739000008
（ここで、ｍおよびｑは、それぞれ独立に、０～３のいずれかの整数であり、ｍとｑが同時に０であることはなく、Ｒjは、Ｈまたはハロゲンである）；
Figure 2024515739000009
（ここで、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、それぞれ独立に、１または２である）；
Figure 2024515739000010
前記Ｒ5において、
Ｌ1は、単結合またはＣ１－Ｃ３アルキレンであり；
Ｌ2は、単結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ５アルキレン）－、－Ｓ（＝Ｏ）2－または－Ｓ（＝Ｏ）2－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－であり；
Ｒhは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、－（Ｃ１－Ｃ５アルキレン）－フェニル、－フェニレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ５アルキル）、－フェニレン－Ｃ（＝Ｏ）、－フェニレン－ピペラジニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１種以上のヘテロ原子を１～３個含む４員～６員のヘテロシクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１種以上のヘテロ原子を１～３個含む５員～１０員のヘテロアリール、
Figure 2024515739000011
または－ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立に、Ｃ１－Ｃ５アルキルまたはＣ１－Ｃ５ハロアルキルであり；
Ｒhの一つ以上のＨは、それぞれ独立に、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ＯＨまたはハロゲンで置換されていてもよい。
前記化学式１において、Ｚ2がＣである場合には、
Figure 2024515739000012
同時に二重結合であることはなく、同時に単結合であることはない。
前記化学式１において、

共鳴（ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）構造の定義上
Figure 2024515739000015
で示される構造と実質的に同様のものとしてみなすことができるのは自明である。
前記化学式１において、Ｚ2がＣである場合に該当する下記化学式１ａおよび化学式１ｂで示される化合物は、実質的に同様の化合物を意味する。
［化学式１ａ］
Figure 2024515739000016
［化学式１ｂ］
Figure 2024515739000017
前記化学式１において、Ｒ2とＲ3が連結されて環を形成する化合物は、下記化学式１ｃで示すことができる。
［化学式１ｃ］
Figure 2024515739000018
前記化学式１ｃにおいて、Ｑは、Ｃ－Ｒ4またはＮを示し、ＱおよびＮを含む環は、４員～６員のＮ－含有ヘテロシクロアルキル（ここで、前記Ｎ－含有ヘテロシクロアルキルの少なくとも一つ以上のＨは、それぞれ独立に、Ｃ１－Ｃ５アルキルまたはＯＨで置換されていてもよい）、または６員～８員のＮ－含有スピロ（ｓｐｉｒｏ）ヘテロシクロアルキルを示す。
本発明において、「アルキル」は、別に言及されない限り、直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ１－Ｃ５アルキル」は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ－イソペンチル、ｎｅｏ－ペンチルなどを含んでもよい。
本発明において、「アルキレン」は、別に言及されない限り、前記定義したアルキル（直鎖状または分岐鎖状をいずれも含む）から誘導された２価の官能基を意味し、例えば、「Ｃ１－Ｃ３アルキレン」は、メチレン（－ＣＨ2－）、エチレン（－ＣＨ2ＣＨ2－）、ｎ－プロピレン（－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－）、イソプロピレン（－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－）などを含んでもよい。
本発明において、「ヘテロ」は、別に言及されない限り、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（すなわち、ヘテロ原子を含有する原子団）を示し、例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｓ）および／または硫黄（Ｓ）などの原子、ならびにこれらのヘテロ原子を含有する原子団を意味するものであってもよい。
本発明において、「ヘテロアリール」は、別に言及されない限り、芳香族官能基の少なくとも一つ以上の炭素がヘテロ原子で置換されたヘテロ環を意味するものであり、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳであってもよい。例えば、ヘテロアリールは、フリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、またはピラジニルなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。
本発明において、「ヘテロシクロアルキル」は、別に言及されない限り、環を形成する少なくとも一つ以上の炭素がヘテロ原子で置換された環状アルキル基を意味する。前記ヘテロ原子は、例えば、Ｏ、ＮまたはＳであってもよい。例えば、ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。
本発明において、「スピロヘテロシクロアルキル」は、一つの炭素のみを共有する二つの環を含む２環であり、二つの環のうち少なくともいずれか一つがヘテロ原子を含む。前記ヘテロ原子は、例えば、Ｏ、ＮまたはＳであってもよい。二つの環のうち一方がｘ角形で、他方がｙ角形であるとき（ここで、ｘおよびｙはそれぞれ３以上の整数）、（ｘ＋ｙ－１）員のスピロヘテロシクロアルキルという。例えば、スピロヘテロシクロアルキルは、７員の５－アザスピロ［２，４］ヘプタニルであってもよい。
本発明において、「ハロアルキル」は、前記で定義したアルキル基において、少なくとも一つ以上の水素がハロゲンで置換された官能基を意味する。ハロアルキルの例としては、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＦ3などが挙げられる。
本発明において、「ハロゲン」は、別に言及されない限り、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであってもよい。
（２）前記（１）による化学式１で示される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩：
化学式１において、
Ｗ1、Ｗ2、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、
Figure 2024515739000019
それぞれ前記の定義と同様であり、
Ｗ1がＯである場合、Ｗ2は、ＣＨであり；
Ｗ1がＳである場合、Ｗ2は、Ｎであり；
Ｒ5は、
－ＮＨ－（ＣＨ2）y－Ｒb（ここで、ｙは、１～３のいずれかの整数であり、Ｒbは、Ｏを含む５員または６員のヘテロシクロアルキルである）；
Figure 2024515739000020

Figure 2024515739000021
（ここで、ｎは、０または１であり、Ｒc、Ｒe、ＲfおよびＲgは、それぞれ独立に、
ＨまたはＣ１－Ｃ５アルキルである）または
Figure 2024515739000022
；

Figure 2024515739000023
（ここで、ｍおよびｑは、それぞれ独立に、０～３のいずれかの整数であり、ｍとｑが同時に０であることはなく、Ｒjは、Ｈまたはハロゲンである）；
Figure 2024515739000024
（ここで、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、それぞれ独立に、１または２である）；
Figure 2024515739000025
であってもよく；
前記Ｒ5において、Ｌ1、Ｌ2およびＲhは、それぞれ前記の定義と同様である。
（３）前記（１）または（２）による化学式１で示される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩：
化学式１において、Ｗ1、Ｗ2、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、
Figure 2024515739000026
それぞれ前記の定義と同様であり；
Ｑは、Ｃ－Ｒ4であり；
Ｒ1およびＲ2は、それぞれＨであり；
Ｒ3は、Ｈまたは－Ｌａ－Ｒａであり（ここで、Ｌａは、単結合またはＣ１－Ｃ３アルキレンであり；Ｒａは、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、
Figure 2024515739000027
（ａおよびｂは、それぞれ独立に、１または２であり、Ｗ3は、ＣＨまたはＮであり、Ｗ4は、ＣＨ2またはＯであるが、Ｗ3がＣＨである場合、Ｗ4は、ＣＨ2ではない）、フェニル、または－フェニレン－Ｏ－ベンジルであり、ＲａがＣ１－Ｃ５アルキルまたはフェニルである場合、これらそれぞれのＨのうち少なくとも一つ以上は、－ＯＨまたはＣ１－Ｃ５アルコキシで置換されていてもよい）；
Ｒ4は、ＨまたはＣ１－Ｃ５アルキルであり；
Ｒ5は、
Figure 2024515739000028
（ここで、ｎは、０または１であり、Ｒc、Ｒd、Ｒe、ＲfおよびＲgは、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１－Ｃ５アルキルであるが、Ｒc、Ｒd、Ｒe、ＲfおよびＲgから選択された二つは、連結されてＣＨ2またはＣＨ2－ＣＨ2を形成してもよい）；
Figure 2024515739000029
（ここで、ｍおよびｑは、それぞれ独立に、０～３のいずれかの整数であり、Ｒjは、Ｈまたはハロゲンである）；
Figure 2024515739000030
（ここで、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、それぞれ独立に、１または２である）；
Figure 2024515739000031
であってもよく；
前記Ｒ5において、
Ｌ1は、単結合またはＣ１－Ｃ３アルキレンであり；
Ｌ2は、単結合、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）2－であり；
Ｒhは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、ＮおよびＯから選択された１種以上のヘテロ原子を１～３個含む５員または６員のヘテロシクロアルキル、またはＮおよびＳから選択された１種以上のヘテロ原子を１～３個含む５員または６員のヘテロアリールであり；
Ｒhの少なくとも一つ以上のＨは、それぞれ独立に、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ＯＨまたはハロゲンで置換されていてもよい。
（４）前記（１）、（２）および（３）のいずれか一つによる化学式１で示される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩であり、ここで化合物は、
化学式１において、Ｗ1、Ｗ2、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｒ1、
Figure 2024515739000032
それぞれ前記の定義と同様であり、
Ｑは、Ｃ－Ｒ4またはＮであり；
Ｒ2およびＲ3は、互いに結合して４員～６員のＮ－含有ヘテロシクロアルキル（ここで、前記Ｎ－含有ヘテロシクロアルキルの少なくとも一つ以上のＨは、それぞれ独立に、Ｃ１－Ｃ５アルキルまたはＯＨで置換されていてもよい）、または６員～８員のＮ－含有スピロ（ｓｐｉｒｏ）ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ4は、ＨまたはＣ１－Ｃ５アルキルであり；
Ｒ5は、
－ＮＨ－（ＣＨ2）y－Ｒb（ここで、ｙは、１～３のいずれかの整数であり、Ｒbは、Ｏを含む５員または６員のヘテロシクロアルキルである）；
Figure 2024515739000033
（ここで、ｎは、０または１であり、Ｒc、Ｒd、Ｒe、ＲfおよびＲgは、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１－Ｃ５アルキルであるが、Ｒc、Ｒd、Ｒe、ＲfおよびＲgから選択された二つは、連結されてＣＨ2またはＣＨ2－ＣＨ2を形成してもよい）；
Figure 2024515739000034
（ここで、ｍおよびｑは、それぞれ独立に、０～３のいずれかの整数であり、ｍとｑが同時に０であることはなく、Ｒjは、Ｈまたはハロゲンである）；
Figure 2024515739000035
（ここで、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、それぞれ独立に、１または２である）；
Figure 2024515739000036
前記Ｒ5において、
Ｌ1は、単結合またはＣ１－Ｃ３アルキレンであり；
Ｌ2は、単結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ５アルキレン）－、－Ｓ（＝Ｏ）2－または－Ｓ（＝Ｏ）2－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－であり；
Ｒhは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－フェニル、－フェニレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ５アルキル）、－フェニレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－フェニレン－ピペラジニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１種以上のヘテロ原子を１～３個含む４員～６員のヘテロシクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１種以上のヘテロ原子を１～３個含む５員～１０員のヘテロアリール、
Figure 2024515739000037
または－ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立に、Ｃ１－Ｃ５アルキルまたはＣ１－Ｃ５ハロアルキルであり；
Ｒhの少なくとも一つ以上のＨは、それぞれ独立に、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ＯＨまたはハロゲンで置換されていてもよい。
（５）前記（１）、（２）、（３）および（４）のいずれか一つによる化学式１で示される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩であり、前記化合物は、下記表１に示した化合物から選択される１種以上の化合物であってもよい。
（６）前記（１）、（２）、（３）、（４）および（５）のいずれか一つによる化学式１で示される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩であり、前記化学式１で示される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩は、実施例化合物２５、２６、４８、９０、１１１、２２３、２２４、２９４、３０３、３５３または３７１を含んでもよい。
一実施例において、前記化学式１で示される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩は、実施例化合物４、６、１０、１１、１３、１４、１７、１８、３２、７７、１２３、１４９、１５０、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７または１６９を含んでもよい。
本発明のＡ２ａ受容体アンタゴニストとしての化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩は、前記表１に示した化合物から選択される１種以上の化合物であってもよい。
本発明において、「薬学的に許容可能な塩」は、医薬業界で通常用いられる塩を意味し、例えば、カルシウム、カリウム、ナトリウム、およびマグネシウムなどから製造された無機イオン塩、塩酸、硝酸、リン酸、臭素酸、ヨウ素酸、過塩素酸、酒石酸、および硫酸などから製造された無機酸塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸などから製造された有機酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、およびナフタレンスルホン酸などから製造されたスルホン酸塩、グリシン、アルギニン、リジンなどから製造されたアミノ酸塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、アンモニア、ピリジン、ピコリンなどから製造されたアミン塩などが挙げられるが、列挙したこれらの塩によって本発明で意味する塩の種類が限定されるものではない。
本発明において、「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」は、部分立体異性体（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）および光学異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）を含むものであり、光学異性体は、鏡像異性体だけでなく、鏡像異性体の混合物およびラセミ体まで全てを含む。これらの異性体は、従来の技術、例えば、カラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣなどの分割によって分離することができる。または、化学式１で示される化合物それぞれの立体異性体は、公知の配列の光学的に純粋な出発物質および／または試薬を用いて立体特異的に合成することができる。
本発明のＡ２ａ受容体アンタゴニストとしての化合物は、本願明細書に列挙した化合物と同様であるが、同じ原子番号を有しながら自然で優勢な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で少なくとも１種以上が代替されている薬学的に許容可能な同位元素標識された化合物を含む。本発明の化合物に含まれ得る同位元素の例としては、水素の同位元素2Ｈ、3Ｈ；炭素の同位元素11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ；塩素の同位元素36Ｃｌ；フッ素の同位元素18Ｆ；ヨウ素の同位元素123Ｉ、125Ｉ；窒素の同位元素13Ｎ、15Ｎ；酸素の同位元素15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ；リンの同位元素32Ｐ；および、硫黄の同位元素35Ｓなどが挙げられる。特定の同位元素標識された本発明の化合物、例えば、放射性同位元素が組み込まれた化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイ（例えば、検定）において有用である。放射性同位元素トリチウム、すなわち3Ｈおよび炭素－１４、すなわち14Ｃは、その組み込みの容易性および即時的な検出手段の面で特に有用である。より重い同位元素、例えば、水素（1Ｈ）の重水素（2Ｈ）への置換は、インビボでの半減期の延長や投与量の減少など、代謝の安定性を向上させることにより、優れた疾患治療効果を示すことができる。陽電子放出同位元素、例えば、11Ｃ、15Ｆ、18Ｆ、15Ｏ、13Ｎなどへの置換は、基質受容体の占有度を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験において有用である。同位元素標識された本発明の化合物は、一般に、関連技術分野の通常の技術者に公知の慣用技術、または本願明細書に記載の反応式および／または実施例および製造例に記載されたものと類似の工程により、本願明細書で用いられた非標識化試薬の代わりに適切な同位元素標識された試薬を用いて製造することができる。本願明細書において、化学式１で示される化合物および例示された化合物は、これらの化合物の同位元素標識された化合物、例えば、非制限的に重水素化およびトリチウム化された同位元素、ならびに前記述べられた全ての他の同位元素を含む化合物を含む。
化学式１で示される化合物の製造方法
本発明は、化学式１で示される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
化学式１で示される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩は、反応式１～１０のいずれかの方法によって製造されてもよく、反応式１～１０は、当業者にとって自明なレベルに変形されてもよい。
下記反応式１～１０において、Ｒ1～Ｒ7、Ｚ1～Ｚ3、Ｗ1～Ｗ4、Ｑ、Ｌａ、Ｒａ～Ｒｈ、ａ、ｂ、ｍ、ｎ、ｑ、ｒ、ｔ、ｓ、ｕ、ｙ、Ｌ1およびＬ2のそれぞれは、特に定義されない限り、化学式１で定義したものと実質的に同様である。「ＰＧ」は、保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ）を意味し、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ、Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ、Ｃｂｚ）などが挙げられる。
［反応式１］
Figure 2024515739000062
前記反応式１によれば、化学式１－１－１の化合物（Ｒ5－Ｈ）を化学式１－１－２と反応させて製造した化学式１－１－３の化合物から保護基（ＰＧ）を除去して化学式１－１－４の化合物を製造した後、化学式１－１－５の化合物と置換反応させることによって、化学式１－１－６の化合物を製造することができる。
本発明において、前記反応式１により製造される化合物としては、実施例化合物１～３、７～１６、１９、２０、２６～２９、３７、４０、４１、４８、５５、５７～６０、６５、６７、７８～８１、８４、８７、９０～９８、１０７～１１０、１１２～１１４、１１８～１２８、１３４～１５１、１６２～１７８、１８７～１９５、１９９～２０３、２０７～２２２、２３１～２３６、２３８～２４３、２４６～２５１、２６４、２８１、３００～３１０、３２１、３３６、３３８、３３９、３４６、３４９～３５２、３６１、３６７、３７５、３８５～３９９または４０１などが挙げられる。
［反応式２］
Figure 2024515739000063
前記反応式２は、ピラゾリジン－１－カルボキサミド化合物の合成方法であり、化学式１－１－１の化合物と化学式１－２－１とを反応させて化学式１－２－２の化合物を製造した後、保護基を除去して化学式１－２－３の化合物を製造する。その後、化学式１－１－５の化合物と置換反応させることによって、化学式１－２－４の化合物を製造することができる。
本発明において、前記反応式２により製造される化合物としては、実施例化合物３５３などが挙げられる。
［反応式３］
Figure 2024515739000064
（前記反応式３において、Ｒａは、
Figure 2024515739000065
を示す。）
前記反応式３によれば、化学式１－３－１の化合物をメタンスルホニル化反応させて得た化学式１－３－２の化合物を置換反応させて化学式１－３－３の化合物を製造した後、保護基を除去して化学式１－３－４の化合物を製造する。その後、化学式１－１－５の化合物と置換反応させることによって、化学式１－３－５の化合物を製造することができる。
本発明において、前記反応式３により製造される化合物としては、実施例化合物２７２、２７３などが挙げられる。
前記反応式１および反応式２それぞれにおいて、Ｒ5－Ｈで示される化学式１－１－１の化合物は、下記反応式４ａ～４ｃ、下記反応式５ａ、５ｂ、６～８に記載の方法により製造することができる。すなわち、前記反応式１および反応式２それぞれにおけるＲ5－Ｈで示される化学式１－１の化合物は、下記化学式１－４－７、化学式１－４－８または化学式１－４－９の化合物であるか、または、化学式１－５－５、化学式１－５－６、化学式１－６－３、化学式１－７－４、化学式１－７－５または化学式１－８－３の化合物であってもよい。
［反応式４ａ］
Figure 2024515739000066
［反応式４ｂ］
Figure 2024515739000067
［反応式４ｃ］
Figure 2024515739000068
反応式４ａ～４ｃによれば、化学式１－４－１、１－４－２または１－４－３の化合物に置換体（－Ｌ1－Ｌ2－Ｒh）を導入して化学式１－４－４、１－４－５または１－４－６の化合物を製造した後、保護基（ＰＧ、Ｂｏｃ）を除去して、化学式１－１－１（Ｒ5－Ｈ）の化合物として化学式１－４－７、１－４－８または１－４－９の化合物を製造することができる。
本発明において、前記反応式４ａ～４ｃにより製造されるＲ5－Ｈを用いて前記反応式１または２の方法により合成できる化合物としては、実施例化合物３０～３２、４２、４４、４９～５２、５６、７３～７７、８５、８６、８８、１２９、１５２～１６１、１７９～１８４、１８５、１９６、１９７、２０４～２０６、２２３～２３０、２３７、２４４、２５２～２６３、２６５～２７１、２７４～２８０、２８７～２９９、３１１～３２０、３２３～３２９、３３３～３３５、３３７、３４０～３４５、３４７、３４８、３５４～３６０、３６２～３６６、３６８～３７３、３７６～３８１、３８３、３８４、３９２～３９４、３９６～３９８、４０３または４０４などが挙げられる。
前記反応式４ａ～４ｃそれぞれにおいて、Ｒ5に含まれる置換体（－Ｌ1－Ｌ2－Ｒh）は、ａｃｉｄ ｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｃａｒｂｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅなどのハライド化合物またはｏ－Ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｆｌｕｏｒｉｄｅなどの脱離基（ｌｅａｖｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）を有する化合物を用いたカップリング反応、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ反応、アミドカップリングおよびエポキシド加水分解による開環（ｒｉｎｇ ｏｐｅｎｉｎｇ）反応、還元的アミノ化反応などを用いて、Ｎを含む環に導入され得る。例えば、Ｘ－Ｌ1－Ｌ2－Ｒh（ここで、Ｘはハロゲンである）構造を有するハライド化合物を用いたアルキル化（ａｌｋｙａｔｉｏｎ）またはアリール化（ａｒｙｌａｔｉｏｎ）反応により、Ｎを含む環に導入され得る。
［反応式５ａ］
Figure 2024515739000069
［反応式５ｂ］
Figure 2024515739000070
（前記反応式５ａおよび５ｂのＲｘは、それぞれ独立に、－Ｃ１－Ｃ７アルキレン－であり、Ｒｘのアルキレンは、直鎖または分岐鎖状アルキルの２価置換基を意味する。）
前記反応式５ａおよび５ｂによれば、化学式１－４－１または１－４－３の化合物に置換体を導入して化学式１－５－１または１－５－２のヒドロキシ化合物を製造した後、フッ素化反応させて化学式１－５－３または１－５－４の化合物を製造することができ、次いで、化学式１－５－３または１－５－４の化合物の保護基（ＰＧ、Ｂｏｃ）を除去して、化学式１－１－１（Ｒ5－Ｈ）の化合物として化学式１－５－５または１－５－６の化合物を製造することができる。
本発明において、前記反応式５ａまたは５ｂにより製造されるＲ5が置換された化合物としては、実施例化合物４３、２４５、３２２、３３２、３７４、３８２または３９５などが挙げられる。
［反応式６］
Figure 2024515739000071
前記反応式６によれば、化学式１－４－１の化合物に置換体を導入して化学式１－６－１のアミド化合物を製造した後、還元反応により化学式１－６－２の化合物を製造する。化学式１－６－２の化合物の保護基を除去して、化学式１－１－１（Ｒ5－Ｈ）の化合物として化学式１－６－３の化合物を製造することができる。
本発明において、前記反応式６により製造されるＲ5－Ｈを用いて前記反応式１または２の方法により合成できる化合物としては、実施例化合物２８２～２８６、３３０または３８９などが挙げられる。
［反応式７］
Figure 2024515739000072
前記反応式７によれば、化学式１－７－１の化合物にアミドを導入して化学式１－７－２の化合物を製造した後、還元反応により化学式１－７－３の化合物を製造する。化学式１－７－３の化合物の保護基を除去して、化学式１－１－１（Ｒ5－Ｈ）の化合物として化学式１－７－４の化合物を製造することができる。そして、化学式１－７－２の化合物の保護基を除去して、化学式１－１－１（Ｒ5－Ｈ）の化合物として化学式１－７－５の化合物を製造することができる。
本発明において、前記反応式７により製造されるＲ5－Ｈを用いて前記反応式１または２の方法により合成できる化合物としては、実施例化合物１３１～１３３、３３１、４０２または４０６などが挙げられる。
［反応式８］
Figure 2024515739000073
前記反応式８によれば、化学式１－８－１の化合物を還元的アミノ化反応させて化学式１－８－２の化合物を製造する。化学式１－８－２の化合物の保護基（Ｂｏｃ）を除去して化学式１－８－３の化合物を製造することができる。
本発明において、前記反応式８により製造されるＲ5－Ｈを用いて前記反応式１または２の方法により合成できる化合物としては、実施例化合物１８６、３９０、３９１、４００または４０５などが挙げられる。
［反応式９］
Figure 2024515739000074
前記反応式９は、化学式１－９－１の化合物と化学式１－９－２とを反応させて化学式１－９－３の化合物を製造した後、ピペラジンのＮの保護基（Ｃｂｚ）を除去して化学式１－９－４の化合物を製造する。化学式１－９－４の化合物に置換体を導入して化学式１－９－５の化合物を製造した後、アミンのＮの保護基（ＰＧ）を除去して化学式１－９－６の化合物を製造する。その後、化学式１－１－５の化合物と置換反応させることによって、化学式１－１－６の化合物を製造することができる。
本発明において、前記反応式９により製造される化合物としては、実施例化合物４～６、１７、１８、２１～２５、４５～４７、６１～６４、６６、６８～７２、８２、８９、９９～１０６、１１１、１１５～１１７などが挙げられる。
［反応式１０］
Figure 2024515739000075
前記反応式１０は、化学式１－１－５の化合物に化学式１－１０－１の化合物を導入して化学式１－１０－２の化合物を得た後、化学式１－１０－２の化合物と化学式１－１０－３の化合物とを反応させることによって、化学式１－１－６の化合物を製造することができる。
本発明において、前記反応式１０により製造される化合物としては、実施例化合物５３、５４などが挙げられる。
化学式１で示される化合物を含む組成物、その用途およびそれを用いた治療方法
本発明は、前記化学式１で示される化合物、本願明細書に例示された化合物、その立体異性体または薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、前記化学式１で示される化合物、本願明細書に例示された化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、Ａ２ａ受容体関連疾患の治療または予防のための薬学的組成物を提供する。
前記Ａ２ａ受容体関連疾患は、癌または炎症性疾患であってもよい。
前記癌は、肺癌、胃癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、大腸癌、腎臓癌、精巣癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、子宮頸癌、頭頸部癌、血液癌、骨癌、肝臓癌、甲状腺癌、皮膚癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、肉腫およびウイルス関連癌から選択される１種以上であってもよい。
前記炎症性疾患は、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、毒素性ショック症候群、変形性関節症およびインスリン依存型糖尿病から選択される１種以上であってもよい。
本発明の薬学的組成物は、投与のために、前記化学式１で示される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩の他に、さらに薬学的に許容される担体を１種以上含んでいてもよい。薬学的に許容可能な担体は、食塩水、滅菌水、リンガー液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノール、およびこれらの成分のうち１成分以上を混合して用いてもよく、必要に応じて、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤など、別の通常の添加剤を添加してもよい。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤および潤滑剤をさらに添加して、水溶液、懸濁液、乳濁液などの注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤に製剤化してもよい。したがって、本発明の組成物は、パッチ剤、液剤、丸薬、カプセル、顆粒、錠剤、坐剤などであってもよい。これらの製剤は、当分野で製剤化に用いられる通常の方法またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（最近版）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡに開示されている方法により製造することができ、各疾患または成分に応じて様々な製剤として製剤化してもよい。
本発明の組成物は、所望の方法に応じて、経口投与または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用）してもよく、投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、***率、および疾患の重症度などによってその範囲は様々である。本発明の化学式１で示される化合物は、１日に１回～数回に分けて投与してもよいが、必ずしもこれに限定されるものではない。
本発明の薬学的組成物は、前記化学式１で示される化合物、本願明細書に例示された化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩のほか、同一もしくは類似した薬効を示すか、または併用して薬効に相乗効果をもたらす成分を１種以上さらに含むことも可能である。
本発明は、前記化学式１で示される化合物、本願明細書に例示された化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量を投与することを含む、アデノシンＡ２ａ受容体関連疾患の治療または予防方法を提供することができ；または、これを有効成分として含む薬学的組成物を、これを必要とする対象に提供することができる。
本発明において用いられる「治療学的に有効な量」という用語は、アデノシンＡ２ａ受容体関連疾患の治療または予防に有効な化合物、本願明細書に例示された化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩の量を示す。アデノシンＡ２ａ受容体関連疾患は、癌または炎症性疾患であってもよい。
本発明において、「対象」は、ヒトを含む哺乳類を意味し、「投与」は、所定の物質を任意の適切な方法によって対象に提供することを意味し得る。本発明の有効成分に対する治療学的に有効な量および投与回数は、所望の効果に応じて変わり得ることは当業者には自明である。
本発明において、「予防」は、疾患、障害または状態の発生を遅らせることを意味し得る。疾患、障害、または状態の発生が予想される期間より遅延された場合、予防できたものとみなすことができる。
本発明において、「治療」は、特定の疾患、障害および／または状態の発生を部分的または完全に減少、改善、軽減、抑制または遅延させる、その重症度を減少させる、または少なくとも一つ以上の症状またはその特性の発生を減少させることを意味し得る。
本発明は、化学式１で示される化合物、本願明細書に例示された化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩の用途を提供することができ；または、これを有効成分として含む、アデノシンＡ２ａ受容体関連疾患の治療または予防のための薬学的組成物の用途を提供することができる。アデノシンＡ２ａ受容体関連疾患は、癌または炎症性疾患であってもよい。
本発明は、化学式１で示される化合物、本願明細書に例示された化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩の用途を提供することができ；または、これを有効成分として含む、アデノシンＡ２ａ受容体関連疾患の治療または予防用の薬剤の製造における薬学的組成物の用途を提供することができる。アデノシンＡ２ａ受容体関連疾患は、癌または炎症性疾患であってもよい。
本発明の組成物、治療方法および用途で言及された事項は、互いに矛盾しない限り、同様に適用される。
本発明の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩は、アデノシンＡ２ａ受容体に対する有効な拮抗作用を示し、アデノシンＡ２ａ受容体関連疾患の治療または予防に有用に用いられる。
以下、本発明について製造例および実施例を用いてより詳しく説明する。しかし、下記製造例および実施例は、本発明を例示するためのものであって、本発明が下記製造例および実施例によって限定されるものではない。
化学式１で示される化合物の製造
本発明による化合物それぞれを以下の通りに合成した。
本発明による化合物を製造するために各反応において用いた反応化合物は、それぞれＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社（会社名）などから購入するか、または化学分野の当業者に自明な有機合成方法を用いて合成しており、さらなる精製を加えずにそのまま用いた。各実施例の化合物は、1Ｈ－ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ社、ａｖａｎｃｅ II ４００）およびＭａｓｓ（Ｗａｔｅｒｓ社、ＳＱＤ２）分析により確認した。
実施例１：化合物１の合成、（Ｓ）－２－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン－１－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2024515739000076
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（１０．０００ｇ、３７．６９２ｍｍｏｌ）、１－メチルピペラジン（８．３９０ｍＬ、７５．３８４ｍｍｏｌ）、［ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウム、ヘキサフルオロホスフェート（２８．６６４ｇ、７５．３８４ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３．１３０ｍＬ、７５．３８４ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（１０．０００ｇ、７６．４％）を白色発泡固体として得た。
［ステップ２］（Ｓ）－２－アミノ－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン－１－オンの合成
Figure 2024515739000077
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメート（９．０００ｇ、２５．９０２ｍｍｏｌ）と２，２，２－トリフルオロ酢酸（９．９１１ｍＬ、１２９．５１１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１００ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に２Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を注ぎ、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、３．５００ｇ、５４．６％、白色固体）。
［ステップ３］（Ｓ）－２－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン－１－オンの合成
Figure 2024515739000078
ステップ２で製造された２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（３．５００ｇ、１２．４８８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－アミノ－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン－１－オン（３．０８９ｇ、１２．４８８ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（３．４８１ｍＬ、２４．９７７ｍｍｏｌ）を室温でジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～８％）で精製および濃縮し、表題化合物（３．０００ｇ、５３．７％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．４７-８．３６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３１-７．０８（ｍ，６Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．３０-６．２５（ｍ，１Ｈ），５．７２-５．６５（ｍ，１Ｈ），３．８１-３．３８（ｍ，４Ｈ），３．１１-３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３９-２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１７-２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８３-１．７９（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，１Ｈ），１．２８（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８８．４
実施例２、３、１３、１９、２０、２８および１９１
実施例化合物１の合成方法のステップ１において、前記反応式１のＲ5－Ｈとして１－メチルピペラジンの代わりに下記表の化合物を用いたことを除いて、実施例化合物１の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２、３、１３、１９、２０、２８および１９１をそれぞれ製造した。
実施例２６：化合物２６の合成、（Ｓ）－（１－（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）（４－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル）メタノン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000080
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリン（２．０００ｇ、９．２９２ｍｍｏｌ）、１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピペラジン（２．９７８ｇ、１８．５８３ｍｍｏｌ）、［ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウム；ヘキサフルオロホスフェート（７．０６６ｇ、１８．５８３ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．４７４ｍＬ、３７．１６６ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）で精製および濃縮し、表題化合物（２．０００ｇ、６０．２％）を黄色固体として得た。
［ステップ２］（Ｓ）－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－４－プロリルピペラジンの合成
Figure 2024515739000081
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２００ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）と塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ、０．６９９ｍＬ、２．７９７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．１４０ｇ、９７．２％、褐色固体）。
［ステップ３］（Ｓ）－（１－（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）（４－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル）メタノンの合成
ステップ２で製造された２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（０．０５０ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－４－プロリルピペラジン（０．０４６ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．３５７ｍｍｏｌ）を室温でジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2 ｐｌａｔｅ、２０×２０×１ｍｍ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～５％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０１３ｇ、１５．３％）を褐色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．６０-７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２４-７．１３（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．１３-４．８３（ｍ，１Ｈ），３．９５-３．３９（ｍ，６Ｈ），２．７２（ｓ，１Ｈ），２．５７-２．３８（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４７-１．３３（ｍ，６Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５８．４（Ｍ+＋１）．
実施例４８：化合物４８の合成、（Ｓ）－（１－（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）メタノン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000083
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリン（１．０００ｇ、４．６４６ｍｍｏｌ）、１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン（０．７８１ｇ、４．６４６ｍｍｏｌ）、［ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウム；ヘキサフルオロホスフェート（３．５３３ｇ、９．２９２ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６１８ｍＬ、９．２９２ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．７００ｇ、４１．２％）を黄色固体として得た。
［ステップ２］（Ｓ）－１－プロリル－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジンの合成
Figure 2024515739000084
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２００ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）と塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｄｉｏｘａｎｅ、１．３６８ｍＬ、５．４７３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．１４０ｇ、９６．４％、白色固体）。
［ステップ３］（Ｓ）－（１－（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）メタノンの合成
ステップ２で製造された（Ｓ）－１－プロリル－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン（０．０５０ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（０．０５３ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）を室温でジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０１５ｇ、１６．５％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．６１-７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２７-７．１３（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２，３．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝７４．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝６３．５，８．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９-３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６７-３．６１（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｐ，Ｊ＝９．５，９．１Ｈｚ，３Ｈ），２．８０-２．６０（ｍ，３Ｈ），２．３８-２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０６-１．９７（ｍ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６６．５（Ｍ+＋１）．
実施例９０：化合物９０の合成、（Ｓ）－（１－（７－アミノ－２－（５－メチルフラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）（４－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル）メタノン
［ステップ１］（Ｓ）－（１－（７－アミノ－２－（５－メチルフラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）（４－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル）メタノンの合成
Figure 2024515739000086
実施例２６の合成ステップ２で製造された（Ｓ）－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－４－プロリルピペラジン（０．０８７ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、２－（５－メチルフラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（０．０５０ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０４７ｍＬ、０．３４０ｍｍｏｌ）を室温でジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2 ｐｌａｔｅ、２０×２０×１ｍｍ；メタノール／ジクロロメタン＝５％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０３５ｇ、４３．７％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．２７（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，２．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，１．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０２-４．９２（ｍ，１Ｈ），３．７２-３．３９（ｍ，６Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６１-２．５２（ｍ，５Ｈ），２．４８-２．１８（ｍ，４Ｈ），２．０４-１．７１（ｍ，３Ｈ），１．３９-１．２６（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７２．６（Ｍ+＋１）．
実施例１２、１６、２７、５５、７８～８１、１１３、１１４、１２０～１２８、１３４～１４２、１４５、１４６、１４９、１５０、１５１、２３６、２３９、２４６、２４７、２６５、２６６、２８１、３０１、３０２、３０９、３１０および３２１
実施例化合物２６の合成方法のステップ１において、前記反応式１のＲ5－Ｈとして１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピペラジンの代わりに下記表の化合物を用いたことを除いて、実施例化合物２６の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物１２、１６、２７、５５、７８～８１、１１３、１１４、１２０～１２８、１３４～１４２、１４５、１４６、１４９、１５０、１５１、２３６、２３９、２４６、２４７、２６５、２６６、２８１、３０１、３０２、３０９、３１０および３２１をそれぞれ製造した。
実施例１５：化合物１５の合成
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシンを用いたことを除いて、実施例化合物１６の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物１５を合成した。
実施例３７：化合物３７の合成
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸を用いたことを除いて、実施例化合物１２の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３７を合成した。
実施例３８５：化合物３８５の合成
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸を用いたことを除いて、実施例化合物４８の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３８５を合成した。
実施例３８６：化合物３８６の合成
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸を用いたことを除いて、実施例化合物２６の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３８６を合成した。
実施例３８７：化合物３８７の合成
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４，４－ジメチルピロリジン－２－カルボン酸を用いたことを除いて、実施例化合物４８の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３８７を合成した。
実施例３８８：化合物３８８の合成
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシンを用いたことを除いて、実施例化合物２６の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３８８を合成した。
実施例６５、１０７、１０８、１０９、１１０、１１２、２４２、２６４および３５０
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－カルボン酸を用いたことを除いて、実施例化合物２６の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物１０８を合成した。
また、反応式１のＲ5－Ｈとして１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピペラジンの代わりに下記表の化合物を用いたことを除いて、実施例化合物２６の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物６５、１０７、１０９、１１０、１１２、２４２、２６４および３５０をそれぞれ製造した。
実施例２９：化合物２９の合成
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－カルボン酸を用いて、実施例化合物１６の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２９を合成した。
実施例９２、９３、９４、９５、９６、９７および９８
反応式１のＲ5－Ｈとして１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピペラジンの代わりに下記表の化合物を用い、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりにｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－プロリンを用いたことを除いて、実施例化合物２６の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物９２、９３、９４、９５、９６、９７および９８を製造した。
実施例７：化合物７の合成
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－フェニル酢酸を用いたことを除いて、実施例化合物１２の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物７を合成した。
実施例１４：化合物１４の合成
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－フェニル酢酸を用いたことを除いて、実施例化合物１６の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物１４を合成した。
実施例１９０：化合物１９０の合成
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニンの代わりに（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－フェニル酢酸を用いたことを除いて、実施例化合物１９１の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物１９０を合成した。
実施例１９５：化合物１９５の合成
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－フェニル酢酸を用いたことを除いて、実施例化合物２６の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物１９５を合成した。
実施例１７１、２４１および２４９
（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－フェニル酢酸の代わりに（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）酢酸を用いたことを除いて、実施例化合物１２の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物１７１を合成した。
また、Ｒ5－Ｈとして１－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジンの代わりに下記表の化合物を用いたことを除いて、実施例化合物１７１の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２４１および２４９をそれぞれ製造した。
実施例８および２３１～２３５
（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－フェニル酢酸の代わりに（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリンを用いたことを除いて、実施例化合物１２の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物８を合成した。
また、Ｒ5－Ｈとして１－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジンの代わりに下記表の化合物を用いたことを除いて、実施例化合物８の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２３１～２３５をそれぞれ製造した。
実施例９、１１８、１１９、２４０、２５１および３４９
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリンの代わりに（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニンを用いたことを除いて、実施例化合物８の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物９を合成した。
また、Ｒ5－Ｈとして１－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジンの代わりに下記表の化合物を用いたことを除いて、実施例化合物９の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物１１８、１１９、２４０、２５１および３４９をそれぞれ製造した。
実施例１０、５７～６０、１４３、１４４、３５１および３６７
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリンの代わりに（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリンを用いたことを除いて、実施例化合物８の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物１０を合成した。また、Ｒ5－Ｈとして１－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジンの代わりに下記表の化合物を用いたことを除いて、実施例化合物１０の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物５７～６０、１４３、１４４、３５１および３６７をそれぞれ製造した。
実施例１６２～１６７
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニンの代わりに下記表の化合物をＮ－保護アミノ酸として用いたことを除いて、実施例化合物９の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物１６２～１６７をそれぞれ製造した。
実施例１７２～１７５
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリンの代わりに下記表の化合物をＮ－保護アミノ酸として用いたことを除いて、実施例化合物１４３の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物１７２～１７５をそれぞれ製造した。
実施例２１１～２１５
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリンの代わりに下記表の化合物をＮ－保護アミノ酸として用いたことを除いて、実施例化合物１４４の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２１１～２１５をそれぞれ製造した。
実施例２４８、３３８および３４６
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニンの代わりに（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸を用いたことを除いて、実施例化合物２４０の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３３８を製造した。
また、Ｒ5－Ｈとして１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピペラジンの代わりに下記表の化合物を用いたことを除いて、実施例化合物３３８の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２４８および３４６をそれぞれ製造した。
実施例１１、１４７、１４８、１８７および１８８
（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－フェニル酢酸の代わりに（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－シクロヘキシル酢酸を用いたことを除いて、実施例化合物１２の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物１１を合成した。
また、Ｒ5－Ｈとして１－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジンの代わりに下記表の化合物を用いたことを除いて、実施例化合物１１の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物１４７、１４８、１８７および１８８をそれぞれ製造した。
実施例１６８、１７６、２１６および３３９
（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－シクロヘキシル酢酸の代わりに（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－シクロプロピル酢酸を用いたことを除いて、実施例化合物１１の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物１６８を合成した。
Ｒ5－Ｈとして１－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジンの代わりに下記表の化合物を用いたことを除いて、実施例化合物１６８の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物１７６、２１６および３３９をそれぞれ製造した。
実施例１６９および１７７
（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－シクロヘキシル酢酸の代わりに（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－シクロブチル酢酸を用いたことを除いて、実施例化合物１１の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物１６９を合成した。
また、１－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジンの代わりに１－ブチルピペラジンを用いたことを除いて、実施例化合物１６９の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物１７７を合成した。
実施例１７０、１７８および２１７
（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－シクロヘキシル酢酸の代わりに（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－シクロペンチル酢酸を用いたことを除いて、実施例化合物１１の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物１７０を合成した。
また、Ｒ5－Ｈとして１－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジンの代わりに下記表の化合物を用いたことを除いて、実施例化合物１７０の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物１７８および２１７をそれぞれ合成した。
実施例４０、８７、８９、９１、１８９、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３および３００
Ｒ5－Ｈとして１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピペラジンの代わりに下記表の化合物を用いたことを除いて、実施例化合物９０の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物４０、８７、８９、９１、１８９、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３および３００をそれぞれ合成した。
実施例２０７～２１０および２１８～２２２
Ｒ5－Ｈとして１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピペラジンの代わりに下記表の化合物を用いて（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－カルボン酸を用いたことを除いて、実施例化合物９０の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２０７～２１０および２１８～２２２をそれぞれ合成した。
実施例３０３：化合物３０３の合成、（Ｓ）－２－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）－１－（４－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル）－３－メトキシプロパン－１－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート
Figure 2024515739000105
１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピペラジン（０．５００ｇ、３．１２０ｍｍｏｌ）、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－メチル－Ｌ－セリン（１．３６８ｇ、６．２４１ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、２．３７３ｇ、６．２４１ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．７１７ｍＬ、１５．６０２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、１．０００ｇ、８８．７％、褐色オイル）。
［ステップ２］（Ｓ）－２－アミノ－１－（４－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル）－３－メトキシプロパン－１－オン
Figure 2024515739000106
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（０．２００ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）と塩化水素（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ、１．３８３ｍＬ、５．５３３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．１００ｇ、６９．２％、褐色オイル）。
［ステップ３］（Ｓ）－２－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）－１－（４－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル）－３－メトキシプロパン－１－オン
Figure 2024515739000107
ステップ２で製造された（Ｓ）－２－アミノ－１－（４－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル）－３－メトキシプロパン－１－オン（０．１００ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（０．０５４ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、そして炭酸水素ナトリウム（０．０９６ｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を７０℃で１８時間攪拌し、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、４ｇカートリッジ；メタノール／酢酸エチル＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０１５ｇ、８．５％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．３２（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝５３．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３-３．３９（ｍ，６Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．６２-２．３４（ｍ，６Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６２．５（Ｍ+＋１）．
実施例３０４、３０５、３０６、３９９および４０１
ステップ１において、前記反応式１のＲ5－Ｈとして１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピペラジンの代わりに下記表の化合物を用いたことを除いて、実施例化合物３０３の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３０４、３０５、３０６、３９９および４０１をそれぞれ製造した。
実施例３０７：化合物３０７の合成
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－メチル－Ｌ－セリンの代わりにＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－エチル－Ｌ－セリンを用いたことを除いて、実施例化合物３０４の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３０７を合成した。
実施例３０８：化合物３０８の合成
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－メチル－Ｌ－セリンの代わりにＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－エチル－Ｌ－セリンを用いたことを除いて、実施例化合物３０６の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３０８を合成した。
実施例３５２：化合物３５２の合成
ステップ３の２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（フラン－２－イル）－７－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物２６の製造方法と実質的に同様の合成方法により、実施例化合物３５２を合成した。
実施例３３６および３６１：化合物３３６および３６１の合成
Ｒ5－Ｈとして１－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジンの代わりに１－（２－メトキシエチル）ピペラジンおよび１－ブチルピペラジンをそれぞれ用いたことを除いて、実施例化合物３５２の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３３６および３６１をそれぞれ合成した。
実施例３７５：化合物３７５の合成
２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（フラン－２－イル）－７－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物１１９の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３７５を合成した。
実施例４１：化合物４１の合成
２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－３ａ，７ａ－ジヒドロオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物１６の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物４１を合成した。
実施例２３８：化合物２３８の合成
２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－３ａ，７ａ－ジヒドロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物４８の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２３８を合成した。
実施例２４３：化合物２４３の合成
２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－３ａ，７ａ－ジヒドロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物１８９の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２４３を合成した。
実施例１９２：化合物１９２の合成
１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジンの代わりにフェニル（ピペラジン－１－イル）メタノンを用い、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに５－（メチルスルホニル）－２－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物４８の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物１９２を合成した。
実施例１９３：化合物１９３の合成
１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジンの代わりに１－ベンジルピペラジンを用い、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに５－（メチルスルホニル）－２－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物４８の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物１９３を合成した。
実施例１９４：化合物１９４の合成
２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに５－（メチルスルホニル）－２－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物９の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物１９４を合成した。
実施例２５０：化合物２５０の合成
２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに５－（メチルスルホニル）－２－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物１４８の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２５０を合成した。
実施例６７：化合物６７の合成
２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに５－（メチルスルホニル）－２－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物１２の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物６７を合成した。
実施例８４：化合物８４の合成
２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（５－メチルフラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンを用い、１－シクロプロピルピペラジンの代わりに１－シクロヘキシルピペラジンを用いたことを除いて、実施例化合物１３９の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物８４を合成した。
前述した方法により製造された化合物の各分析データは、下記表に記載の通りである。
Figure 2024515739000109
Figure 2024515739000110
Figure 2024515739000111
Figure 2024515739000112
Figure 2024515739000113
Figure 2024515739000114
Figure 2024515739000115
Figure 2024515739000116
Figure 2024515739000117
Figure 2024515739000118
Figure 2024515739000119
Figure 2024515739000120
Figure 2024515739000121
Figure 2024515739000122
Figure 2024515739000123
Figure 2024515739000124
Figure 2024515739000125
Figure 2024515739000126
Figure 2024515739000127
Figure 2024515739000128
Figure 2024515739000129
Figure 2024515739000130
Figure 2024515739000131
Figure 2024515739000132
Figure 2024515739000133
Figure 2024515739000134
Figure 2024515739000135
Figure 2024515739000136
Figure 2024515739000137
Figure 2024515739000138
Figure 2024515739000139
Figure 2024515739000140
Figure 2024515739000141
Figure 2024515739000142
Figure 2024515739000143
Figure 2024515739000144
Figure 2024515739000145
Figure 2024515739000146
Figure 2024515739000147
Figure 2024515739000148
Figure 2024515739000149
Figure 2024515739000150
Figure 2024515739000151
Figure 2024515739000152
Figure 2024515739000153
Figure 2024515739000154
Figure 2024515739000155
Figure 2024515739000156
Figure 2024515739000157
Figure 2024515739000158
Figure 2024515739000159
Figure 2024515739000160
Figure 2024515739000161
Figure 2024515739000162
Figure 2024515739000163
Figure 2024515739000164
Figure 2024515739000165
Figure 2024515739000166
Figure 2024515739000167
Figure 2024515739000168
Figure 2024515739000169
Figure 2024515739000170
Figure 2024515739000171
Figure 2024515739000172
Figure 2024515739000173
Figure 2024515739000174
Figure 2024515739000175
実施例３５３：化合物３５３の合成、（２－（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）ピラゾリジン－１－イル）（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）メタノン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－カルボニル）ピラゾリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024515739000176
ｔｅｒｔ－ブチルピラゾリジン－１－カルボキシレート（１．０００ｇ、５．８０６ｍｍｏｌ）、１，１′－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１．４１２ｇ、８．７０９ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．０３４ｍＬ、１７．４１９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液に１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン（１．９５３ｇ、１１．６１２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～１００％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．５００ｇ、２３．５％）を白色発泡固体として得た。
［ステップ２］ピラゾリジン－１－イル（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）メタノンの合成
Figure 2024515739000177
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－カルボニル）ピラゾリジン－１－カルボキシレート（０．４００ｇ、１．０９２ｍｍｏｌ）と塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ、２．７２９ｍＬ、１０．９１７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）／メタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．２５０ｇ、８６．０％、褐色オイル）。
［ステップ３］（２－（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）ピラゾリジン－１－イル）（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）メタノンの合成
Figure 2024515739000178
ステップ２で製造されたピラゾリジン－１－イル（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）メタノン（０．２００ｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（０．１０５ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、そして炭酸水素ナトリウム（０．１８９ｇ、２．２５３ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を７０℃で１８時間攪拌し、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；メタノール／酢酸エチル＝０％～１０％）で精製および濃縮した後、得られた物質を再びクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2 ｐｌａｔｅ、２０×２０×１ｍｍ；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０２０ｇ、５．７％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．４０（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｍ，６Ｈ），３．３０-３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７３-２．５８（ｍ，４Ｈ），２．１２-１．９４（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６７．１９（Ｍ+＋１）．
実施例２７２：化合物２７２の合成、（２－（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）ピラゾリジン－１－イル）（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）メタノン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2024515739000179
１－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン（１０．０００ｇ、５０．４４９ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリン（２０．７０５ｇ、１００．８９８ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、３８．３６４ｇ、１００．８９８ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４３．９３６ｍＬ、２５２．２４５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～４５％）で精製および濃縮し、表題化合物（１８．０００ｇ、９２．６％）を白色発泡固体として得た。
［ステップ２］（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピルメタンスルホネートの合成
Figure 2024515739000180
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１８．０００ｇ、４６．７０４ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（３．９７６ｍＬ、５１．３７４ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（１３．０１９ｍＬ、９３．４０７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、２０．０００ｇ、９２．４％、黄色オイル）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソ－３－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2024515739000181
ステップ２で製造された（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピルメタンスルホネート（１．０００ｇ、２．１５７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．４０６ｇ、４．３１５ｍｍｏｌ）、そしてピペリジン（０．４２６ｍＬ、４．３１５ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を９０℃で１８時間攪拌し、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～４０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．４５０ｇ、４６．１％）を無色オイルとして得た。
［ステップ４］（Ｓ）－２－アミノ－１－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－（ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オンの合成
Figure 2024515739000182
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソ－３－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（０．２００ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）と塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ、１．１０５ｍＬ、４．４１９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．１００ｇ、６４．２％、褐色オイル）。
［ステップ５］（Ｓ）－２－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）－１－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－（ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オンの合成
Figure 2024515739000183
ステップ４で製造された（Ｓ）－２－アミノ－１－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－（ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オン（０．１００ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（０．０８０ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、そして炭酸水素ナトリウム（０．０４８ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を７０℃で１８時間攪拌し、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2 ｐｌａｔｅ、２０×２０×１ｍｍ；メタノール／酢酸エチル＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０２０ｇ、１２．８％）を黄色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．３１（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝３７．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６-６．８９（ｍ，４Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２-４．９５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，５Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０８-２．７８（ｍ，４Ｈ），２．６８-２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ）．
実施例２７３：化合物２７３の合成
ステップ２で得られた（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピルメタンスルホネートを用い、ピペリジンの代わりにモルホリンを用いたことを除いて、実施例化合物２７２の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２７３を合成した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．４７-８．００（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝３２．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９-６．９２（ｍ，４Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１-４．９５（ｍ，１Ｈ），３．９５-３．５８（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，４Ｈ），３．３０-３．１３（ｍ，２Ｈ），３．１１-２．７９（ｍ，４Ｈ），２．７０-２．４８（ｍ，４Ｈ）．
実施例４４：化合物４４の合成、（（Ｓ）－１－（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２，４－ジフルオロベンジル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メタノン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２，４－ジフルオロベンジル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000184
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（１０．０００ｇ、５０．４３６ｍｍｏｌ）、１－（ブロモメチル）－２，４－ジフルオロベンゼン（６．４０６ｍＬ、５０．４３６ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（２７．８８２ｇ、２０１．７４５ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）で精製および濃縮し、表題化合物（１６．０００ｇ、９７．８％）を白色固体として得た。
［ステップ２］（１Ｓ，４Ｓ）－２－（２，４－ジフルオロベンジル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの合成
Figure 2024515739000185
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２，４－ジフルオロベンジル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（１２．０００ｇ、３６．９９５ｍｍｏｌ）と塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ、９２．４８７ｍＬ、３６９．９４８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、８．０００ｇ、９６．４％、白色固体）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２，４－ジフルオロベンジル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000186
ステップ２で製造された（１Ｓ，４Ｓ）－２－（２，４－ジフルオロベンジル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．５００ｇ、２．２３０ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリン（０．９６０ｇ、４．４５９ｍｍｏｌ）、［ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウム；ヘキサフルオロホスフェート（１．６９６ｇ、４．４５９ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７７７ｍＬ、４．４５９ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．２００ｇ、２１．３％）を白色固体として得た。
［ステップ４］（１Ｓ，４Ｓ）－２－（Ｌ－プロリル）－５－（２，４－ジフルオロベンジル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの合成
Figure 2024515739000187
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２，４－ジフルオロベンジル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２００ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）と塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ、１．１８６ｍＬ、４．７４５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．１５０ｇ、９８．４％、白色固体）。
［ステップ５］（（Ｓ）－１－（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２，４－ジフルオロベンジル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メタノンの合成
Figure 2024515739000188
ステップ４で製造された（１Ｓ，４Ｓ）－２－（Ｌ－プロリル）－５－（２，４－ジフルオロベンジル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．２００ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（０．０８７ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１７３ｍＬ、１．２４５ｍｍｏｌ）を室温でジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2 ｐｌａｔｅ、２０×２０×１ｍｍ；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０４０ｇ、１２．３％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．３３（ｍ，１Ｈ），７．９０-７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１２-６．８７（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），４．１３-３．３７（ｍ，７Ｈ），３．２９-２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４７-２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１４-１．６４（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２２．４（Ｍ+＋１）．
実施例４９、５０、５１および５２
ステップ１のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりに下記表の化合物を用いたことを除いて、実施例化合物４４の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物４９、５０、５１および５２をそれぞれ合成した。
実施例３０および３１
ステップ１のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりに下記表の化合物を用い、ステップ３の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニンを用いたことを除いて、実施例化合物４４の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３０および３１をそれぞれ合成した。
実施例３２：化合物３２の合成
ステップ３の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニンを用いたことを除いて、実施例化合物４４の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３２を合成した。
前述した方法により製造された化合物の各分析データは、下記表に記載の通りである。
Figure 2024515739000191
Figure 2024515739000192
Figure 2024515739000193
実施例１５７：化合物１５７の合成、（３－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）－Ｌ－プロリル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（フェニル）メタノン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル８－ベンゾイル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000194
ｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（０．３１９ｇ、１．５０３ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（０．１７５ｍＬ、１．５０３ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．３１４ｍＬ、２．２５４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物にＮ－炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．４７４ｇ、９９．７％、淡黄色オイル）。
［ステップ２］（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（フェニル）メタノンヒドロクロリドの合成
Figure 2024515739000195
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル８－ベンゾイル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（０．４７４ｇ、１．４９８ｍｍｏｌ）と塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４－ｄｉｏｘａｎｅ、１．４９８ｍＬ、５．９９２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．３７８ｇ、９９．８％、淡黄色オイル）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（８－ベンゾイル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000196
ステップ２で製造された（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（フェニル）メタノンヒドロクロリド（０．３７８ｇ、１．４９６ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリン（０．３２２ｇ、１．４９６ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ、５０．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ＥｔＯＡｃ、１．３３４ｍＬ、２．２４３ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７８２ｍＬ、４．４８７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物にＮ－炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％～５％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．４２４ｇ、６８．６％）を透明オイルとして得た。
［ステップ４］（３－（Ｌ－プロリル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（フェニル）メタノンヒドロクロリドの合成
Figure 2024515739000197
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（８－ベンゾイル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．４２４ｇ、１．０２５ｍｍｏｌ）と塩化水素（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４－ｄｉｏｘａｎｅ、１．０２５ｍＬ、４．１０１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．３５８ｇ、９９．８％、淡黄色オイル）。
［ステップ５］（３－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）－Ｌ－プロリル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（フェニル）メタノン合成
Figure 2024515739000198
ステップ４で製造された（３－（Ｌ－プロリル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（フェニル）メタノンヒドロクロリド（０．３５８ｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（０．２８７ｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）、そして炭酸水素ナトリウム（０．２５８ｇ、３．０７０ｍｍｏｌ）を室温でシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ、５ｍＬ）に溶かした溶液を５０℃で１８時間攪拌し、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％～５％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．３０９ｇ、５８．９％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．６９-７．３３（ｍ，５Ｈ），７．２４-７．０９（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｔｄ，Ｊ＝３．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．１８-４．６９（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝７８．６，５４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９２-３．４９（ｍ，３Ｈ），３．４２-２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），２．５３-２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２６-２．０９（ｍ，２Ｈ），２．００（ｄｐ，Ｊ＝１７．５，７．３，６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９２-１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１４．５（Ｍ+＋１）．
実施例１５８、１５９、１６０および１６１
ステップ１のｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレートの代わりに下記表の化合物を出発物質として用いたことを除いて、実施例化合物１５７の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物１５８～１６１をそれぞれ合成した。
前述した方法により製造された化合物の各分析データは、下記表に記載の通りである。
Figure 2024515739000200
Figure 2024515739000201
Figure 2024515739000202
実施例２７７：化合物２７７の合成、（Ｓ）－（１－（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）（４－（ピリミジン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）メタノン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピリミジン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000203
２－クロロピリミジン（０．２２９ｇ、１．９９９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（０．４００ｇ、１．９９９ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（０．８２９ｇ、５．９９８ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間攪拌し、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．５５６ｇ、９９．９％）を淡黄色液体として得た。
［ステップ２］１－（ピリミジン－２－イル）－１，４－ジアゼパンヒドロクロリドの合成
Figure 2024515739000204
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（ピリミジン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（０．５５６ｇ、１．９９７ｍｍｏｌ）と塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４－ｄｉｏｘａｎｅ、１．９９７ｍＬ、７．９９０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．２１５ｇ、５０．１％、白色固体）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（ピリミジン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000205
ステップ２で製造された１－（ピリミジン－２－イル）－１，４－ジアゼパンヒドロクロリド（０．２１４ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリン（０．２１５ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ、５０．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ＥｔＯＡｃ、０．９１４ｍＬ、１．４９５ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６９４ｍＬ、３．９８７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物にＮ－炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．３７５０ｇ、１００．０％、淡黄色液体）。
［ステップ４］（Ｓ）－１－プロリル－４－（ピリミジン－２－イル）－１，４－ジアゼパンヒドロクロリドの合成
Figure 2024515739000206
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（ピリミジン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．３７５ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）と塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４－ｄｉｏｘａｎｅ、０．９９９ｍＬ、３．９９５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．３１１ｇ、９９．９％、白色固体）。
［ステップ５］（Ｓ）－（１－（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）（４－（ピリミジン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）メタノンの合成
Figure 2024515739000207
ステップ４で製造された（Ｓ）－１－プロリル－４－（ピリミジン－２－イル）－１，４－ジアゼパンヒドロクロリド（０．３１１ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（０．２８０ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）、そして炭酸水素ナトリウム（０．２５１ｇ、２．９９２ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を７０℃で１８時間攪拌し、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物をセライトパッドで濾過して固体を除去し、その濾液を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１０９ｇ、２３．０％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７９-３．３８（ｍ，５Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，３Ｈ），２．６４-２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），２．０６-１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６１．５（Ｍ+＋１）．
実施例３２８、３２９および３８４
ステップ１で２－クロロピリミジンの代わりに下記表の出発物質１を用い、ｔｅｒｔ－ブチル１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートの代わりに下記表の出発物質２を用い、ステップ３で（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－カルボン酸を用いたことを除いて、実施例化合物２７７の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３２８、３２９および３８４をそれぞれ合成した。
実施例２６５：化合物２６５の合成
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－カルボン酸の代わりに（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンを用いたことを除いて、実施例化合物３２８の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２６５を合成した。
実施例２６６：化合物２６６の合成
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－カルボン酸の代わりに（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンを用いたことを除いて、実施例化合物３２９の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２６６を合成した。
実施例３８０：化合物３８０の合成
２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（フラン－２－イル）－７－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物３２９の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３８０を合成した。
実施例３８３：化合物３８３の合成
２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（フラン－２－イル）－７－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物３２８の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３８３を合成した。
前述した方法により製造された化合物の各分析データは、下記表に記載の通りである。
Figure 2024515739000209

Figure 2024515739000210


Figure 2024515739000211


Figure 2024515739000212
実施例２２９：化合物２２９の合成、１－（４－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）－Ｌ－プロリル）ピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－１－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタノイル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000213
３－ヒドロキシ－３－メチルブタン酸（０．３１５ｍＬ、２．５００ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．４６６ｇ、２．５００ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ－ＨＣｌ、０．９５９ｇ、５．０００ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－オール（ＨＯＢｔ、０．３３８ｇ、２．５００ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３０６ｍＬ、７．５００ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．７１５ｇ、９９．９％、白色固体）。
［ステップ２］３－ヒドロキシ－３－メチル－１－（ピペラジン－１－イル）ブタン－１－オンヒドロクロリドの合成
Figure 2024515739000214
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．７１５ｇ、２．４９７ｍｍｏｌ）と塩化水素（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４－ｄｉｏｘａｎｅ、３．１２１ｍＬ、１２．４８４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（６ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．５５５ｇ、９９．８％、白色固体）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタノイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000215
ステップ２で製造された３－ヒドロキシ－３－メチル－１－（ピペラジン－１－イル）ブタン－１－オンヒドロクロリド（０．５５５ｇ、２．４９２ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリン（０．５３６ｇ、２．４９２ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ－ＨＣｌ、０．９５５ｇ、４．９８４ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－オール（ＨＯＢｔ、０．３３７ｇ、２．４９２ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３０２ｍＬ、７．４７６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．８９０ｇ、９３．１％）を無色オイルとして得た。
［ステップ４］（Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチル－１－（４－プロリルピペラジン－１－イル）ブタン－１－オンヒドロクロリドの合成
Figure 2024515739000216
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタノイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．８９０ｇ、２．３２１ｍｍｏｌ）と塩化水素（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４－ｄｉｏｘａｎｅ、２．３２１ｍＬ、９．２８３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を４０℃で２時間攪拌し、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．７４０ｇ、９９．７％、白色固体）。
［ステップ５］１－（４－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）－Ｌ－プロリル）ピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－１－オンの合成
Figure 2024515739000217
ステップ４で製造された（Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチル－１－（４－プロリルピペラジン－１－イル）ブタン－１－オンヒドロクロリド（０．１５０ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（０．１３１ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、そして炭酸水素ナトリウム（０．０７９ｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした溶液を５０℃で１８時間攪拌し、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～５％）で精製および濃縮した後、得られた物質を再びクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2 ｐｌａｔｅ、２０×２０×１ｍｍ；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１１７ｇ、５１．８％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．６３-８．００（ｍ，２Ｈ），７．９１-７．８４（ｍ，１Ｈ），７．１０-７．０１（ｍ，１Ｈ），６．７２-６．６４（ｍ，１Ｈ），５．０９-４．９４（ｍ，１Ｈ），４．８８-４．７２（ｍ，１Ｈ），３．８９-３．３８（ｍ，１０Ｈ），２．６１-２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３５-２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９８-１．７７（ｍ，３Ｈ），１．２７-１．１３（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８４．３（Ｍ+＋１）．
実施例２３０および２３７
ステップ１の３－ヒドロキシ－３－メチルブタン酸の代わりに下記表の出発物質を用いたことを除いて、実施例化合物２２９の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２３０および２３７をそれぞれ合成した。
実施例２６２：化合物２６２の合成
ステップ５の２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－３ａ，７ａ－ジヒドロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物２６８の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２６２を合成した。
実施例２６３：化合物２６３の合成
ステップ５の２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－３ａ，７ａ－ジヒドロオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物２２９の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２６３を合成した。
実施例２６７：化合物２６７の合成
ステップ１の３－ヒドロキシ－３－メチルブタン酸の代わりに２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸を用い、ステップ３の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－カルボン酸を用いたことを除いて、実施例化合物２２９の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２６７を合成した。
実施例２６８：化合物２６８の合成
ステップ３の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－カルボン酸を用いたことを除いて、実施例化合物２２９の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２６８を合成した。
実施例２７４：化合物２７４の合成
ステップ１の３－ヒドロキシ－３－メチルブタン酸の代わりに２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸を用いたことを除いて、実施例化合物２２９の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２７４を合成した。
実施例２７５：化合物２７５の合成
ステップ５の２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－３ａ，７ａ－ジヒドロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物２６８の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２７５を合成した。
実施例２９０：化合物２９０の合成
ステップ１のｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４，４’－ビピペリジン－１－カルボキシレートを用いたことを除いて、実施例化合物２２９の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２９０を合成した。
実施例３２７：化合物３２７の合成
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－カルボン酸を用いたことを除いて、実施例化合物２９０の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３２７を合成した。
実施例２９２：化合物２９２の合成
ステップ５の２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（フラン－２－イル）－７－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物２２９の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２９２を合成した。
実施例３１５：化合物３１５の合成
ステップ５の２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（メチルフラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物２６８の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３１５を合成した。
実施例３４０：化合物３４０の合成
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニンを用いたことを除いて、実施例化合物２６２の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３４０を合成した。
実施例３６８、３６９および３７０
ステップ３の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに下記表の化合物をＮ－保護アミノ酸として用いたことを除いて、実施例化合物２２９の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３６８、３６９および３７０をそれぞれ合成した。
前述した方法により製造された化合物の各分析データは、下記表に記載の通りである。
Figure 2024515739000220
Figure 2024515739000221
Figure 2024515739000222
Figure 2024515739000223
Figure 2024515739000224
Figure 2024515739000225
実施例２７６：化合物２７６の合成、（Ｓ）－（１－（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）（４－（２，４－ジフルオロフェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）メタノン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，４－ジフルオロフェニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000226
１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼン（０．３８６ｇ、２．０００ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（０．４０１ｇ、２．０００ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジイソプロピル－１，１′－ジフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ジフェニル）］パラジウム（II、０．１５５ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、そして炭酸セシウム（１．９５５ｇ、６．０００ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間攪拌し、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．６２４ｇ、９９．９％）を淡黄色液体として得た。
［ステップ２］１－（２，４－ジフルオロフェニル）－１，４－ジアゼパンヒドロクロリドの合成
Figure 2024515739000227
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２，４－ジフルオロフェニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（０．６２４ｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）と塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４－ｄｉｏｘａｎｅ、１．９９８ｍＬ、７．９９１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．２４８ｇ、４９．９％、白色固体）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000228
ステップ２で製造された１－（２，４－ジフルオロフェニル）－１，４－ジアゼパンヒドロクロリド（０．４９７ｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリン（０．４３０ｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ、５０．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ＥｔＯＡｃ、１．８３３ｍＬ、２．９９８ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３９２ｍＬ、７．９９４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物にＮ－炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．４０９ｇ、５０．０％、淡黄色液体）。
［ステップ４］（Ｓ）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）－４－プロリル－１，４－ジアゼパンヒドロクロリドの合成
Figure 2024515739000229
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．４０９ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）と塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４－ｄｉｏｘａｎｅ、０．９９９ｍＬ、３．９９５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．３４５ｇ、９９．９％、白色固体）。
［ステップ５］（Ｓ）－（１－（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）（４－（２，４－ジフルオロフェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）メタノンの合成
Figure 2024515739000230
ステップ４で製造された（Ｓ）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）－４－プロリル－１，４－ジアゼパンヒドロクロリド（０．３４５ｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（０．２８０ｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）、そして（Ｓ）－（１－（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）（４－（２，４－ジフルオロフェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）メタノン（１．５２５ｇ、２．９９３ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を７０℃で１８時間攪拌し、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物をセライトパッドで濾過して固体を除去し、その濾液を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０１１ｇ、２．１％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．５４-８．０６（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．２２-６．８３（ｍ，４Ｈ），６．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２，３．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３-４．９１（ｍ，１Ｈ），３．８７-３．３７（ｍ，１０Ｈ），２．３４-２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９７-１．７８（ｍ，４Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１０．５（Ｍ+＋１）．
実施例４２：化合物４２の合成、（Ｓ）－（１－（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）（４－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）ピペラジン－１－イル）メタノン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000231
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．０００ｇ、１０．７３８ｍｍｏｌ）、２，２－ジエチルオキシラン（２．１５１ｇ、２１．４７５ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（５．９３６ｇ、４２．９５１ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混合した混合物にマイクロ波を照射して１１０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、２．８００ｇ、９１．０％、白色固体）。
［ステップ２］３－（ピペラジン－１－イルメチル）ペンタン－３－オールの合成
Figure 2024515739000232
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．６００ｇ、２．０９５ｍｍｏｌ）と塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ、５．２３７ｍＬ、２０．９４８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．３００ｇ、７６．９％、白色固体）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000233
ステップ２で製造された３－（ピペラジン－１－イルメチル）ペンタン－３－オール（０．５００ｇ、２．６８４ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリン（１．１５５ｇ、５．３６８ｍｍｏｌ）、［ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウム；ヘキサフルオロホスフェート（２．０４１ｇ、５．３６８ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９３５ｍＬ、５．３６８ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．２００ｇ、１９．４％）を白色固体として得た。
［ステップ４］（Ｓ）－１－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）－４－プロリルピペラジンの合成
Figure 2024515739000234
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２００ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）と塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ、１．２５２ｍＬ、５．００６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．１４０ｇ、９３．４％、白色固体）。
［ステップ５］（Ｓ）－（１－（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）（４－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）ピペラジン－１－イル）メタノンの合成
Figure 2024515739000235
ステップ４で製造された（Ｓ）－１－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）－４－プロリルピペラジン（０．２００ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（０．０９９ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１９７ｍＬ、１．４１１ｍｍｏｌ）を室温でジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2 ｐｌａｔｅ、２０×２０×１ｍｍ；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．００６ｇ、１．８％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．５４-８．０６（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３-４．９１（ｍ，１Ｈ），３．９２-３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７２-３．３９（ｍ，６Ｈ），２．８９-２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４３-２．１４（ｍ，５Ｈ），２．０１-１．７５（ｍ，３Ｈ），１．５７-１．２６（ｍ，４Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８４．４（Ｍ+＋１）．
実施例８８：化合物８８の合成
ステップ５の２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（５－メチルフラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物４２の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物８８を合成した。
実施例１８５：化合物１８５の合成
ステップ３の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－シクロヘキシル酢酸を用いたことを除いて、実施例化合物４２の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物１８５を合成した。
実施例３４７：化合物３４７の合成
ステップ３の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－カルボン酸を用いたことを除いて、実施例化合物４２の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３４７を合成した。
実施例３４８：化合物３４８の合成
ステップ３の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリンを用いたことを除いて、実施例化合物４２の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３４８を合成した。
実施例２４４：化合物２４４の合成
ステップ１のｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル［４，４′－ビピペリジン］－１－カルボキシレートを用い、２，２－ジエチルオキシランの代わりに２，２－ジメチルオキシランを用いたことを除いて、実施例化合物４２の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２４４を合成した。
実施例３３３：化合物３３３の合成
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニンを用いたことを除いて、実施例化合物２４４の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３３３を合成した。
実施例３７３：化合物３７３の合成
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いたことを除いて、実施例化合物２４４の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３７３を合成した。
実施例３８１：化合物３８１の合成
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－カルボン酸を用いたことを除いて、実施例化合物２４４の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３３３を合成した。
前述した方法により製造された化合物の各分析データは、下記表に記載の通りである。
Figure 2024515739000236
Figure 2024515739000237
Figure 2024515739000238
Figure 2024515739000239
Figure 2024515739000240
実施例２２３：化合物２２３の合成、（Ｓ）－（１－（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－ｙｌ）ピロリジン－２－イル）（４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）メタノン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000241
２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（９５．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ０．２７９ｍＬ、１．８９９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．３５４ｇ、１．８９９ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３３１ｍＬ、１．８９９ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物にＮ－塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％～２０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．４１１ｇ、８６．１％）を白色固体として得た。
［ステップ２］１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジンヒドロクロリドの合成
Figure 2024515739000242
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２５０ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）と塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４－ｄｉｏｘａｎｅ、０．９９９ｍＬ、３．９９５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．１８６ｇ、９９．８％、白色固体）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000243
ステップ２で製造された１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジンヒドロクロリド（３．６１４ｇ、１９．３６５ｍｍｏｌ）と（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリン（４．１６８ｇ、１９．３６５ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ、５０．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ＥｔＯＡｃ、１７．７６７ｍＬ、２９．０４８ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０．１１９ｍＬ、５８．０９５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物にＮ－炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノールで精製および濃縮し、表題化合物（５．３６０ｇ、７９．７％）を黄色液体として得た。
［ステップ４］（Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロエチル）－４－プロリルピペラジンヒドロクロリドの合成
Figure 2024515739000244
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５．３６０ｇ、１５．４２８ｍｍｏｌ）と塩化水素（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４－ｄｉｏｘａｎｅ、１５．４２８ｍＬ、６１．７１４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（６５ｍＬ）に溶かした溶液を４０℃で５時間攪拌し、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、４．３７７ｇ、１００．０％、白色固体）。
［ステップ５］（Ｓ）－（１－（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－ｙｌ）ピロリジン－２－イル）（４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）メタノンの合成
Figure 2024515739000245
ステップ４で製造された（Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロエチル）－４－プロリルピペラジンヒドロクロリド（４．３７７ｇ、１５．４２６ｍｍｏｌ）、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（４．３２３ｇ、１５．４２６ｍｍｏｌ）、そして炭酸水素ナトリウム（３．８８７ｇ、４６．２７７ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（９０ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間攪拌し、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物をセライトパッドで濾過して固体を除去し、その濾液を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％～２０％）で精製および濃縮し、表題化合物（４．２４０ｇ、６１．４％）を淡黄色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝１２６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９０-７．８４（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，３．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０-６．０２（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０-３．４９（ｍ，５Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．３，４．２Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４８-２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６-１．７９（ｍ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４８．３（Ｍ+＋１）．
実施例２２４：化合物２２４の合成、（Ｓ）－（１－（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－ｙｌ）ピロリジン－２－イル）（４－（２，２－ジフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）メタノン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，２－ジフルオロプロピル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000246
２，２－ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート（０．４５６ｇ、１．９９９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．３７２ｇ、１．９９９ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３４８ｍＬ、１．９９９ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物にＮ－塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％～２０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．４２３ｇ、８０．１％）を白色固体として得た。
［ステップ２］１－（２，２－ジフルオロプロピル）ピペラジンヒドロクロリドの合成
Figure 2024515739000247
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２，２－ジフルオロプロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２６４ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）と塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４－ｄｉｏｘａｎｅ、０．９９９ｍＬ、３．９９５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．２００ｇ、９９．８％、白色固体）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（２，２－ジフルオロプロピル）ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000248
ステップ２で製造された１－（２，２－ジフルオロプロピル）ピペラジンヒドロクロリド（６．０００ｇ、２９．９０１ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリン（６．４３６ｇ、２９．９０１ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ、５０．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ＥｔＯＡｃ、２７．４３４ｍＬ、４４．８５２ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５．６２４ｍＬ、８９．７０４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物にＮ－炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（８．０３０ｇ、７４．３％）を淡黄色液体として得た。
［ステップ４］（Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－プロリルピペラジンヒドロクロリドの合成
Figure 2024515739000249
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（２，２－ジフルオロプロピル）ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（８．０３０ｇ、２２．２１７ｍｍｏｌ）と塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４－ｄｉｏｘａｎｅ、２２．２１７ｍＬ、８８．８６９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、６．６１５ｇ、１００．０％、淡黄色固体）。
［ステップ５］（Ｓ）－（１－（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－ｙｌ）ピロリジン－２－イル）（４－（２，２－ジフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）メタノンの合成
Figure 2024515739000250
ステップ４で製造された（Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－プロリルピペラジンヒドロクロリド（５．０００ｇ、１６．７９１ｍｍｏｌ）、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（４．７０６ｇ、１６．７９１ｍｍｏｌ）、そして炭酸水素ナトリウム（４．２３２ｇ、５０．３７４ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（９５ｍＬ）に溶かした溶液を７０℃で１８時間攪拌し、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物をセライトパッドで濾過して固体を除去し、その濾液を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（２．９２０ｇ、３７．７％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝１２４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，５Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｔｄ，Ｊ＝１３．９，７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．４６-２．１９（ｍ，２Ｈ），２．００-１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６２．４（Ｍ+＋１）．
実施例２９４：化合物２９４の合成、（Ｓ）－（１－（５－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－２－イル）（４－（２，２－ジフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）メタノン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，２－ジフルオロプロピル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000251
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．５５９ｇ、３．０００ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート（０．４４７ｍＬ、３．０００ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（０．８２９ｇ、６．０００ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（８ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝１％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．７９０ｇ、９９．６％）を白色固体として得た。
［ステップ２］１－（２，２－ジフルオロプロピル）ピペラジンヒドロクロリドの合成
Figure 2024515739000252
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２，２－ジフルオロプロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．７９０ｇ、２．９８９ｍｍｏｌ）と塩化水素（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４－ｄｉｏｘａｎｅ、５．９７８ｍＬ、２３．９１０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（６ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．５９９ｇ、９９．９％、白色固体）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（２，２－ジフルオロプロピル）ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000253
ステップ２で製造された１－（２，２－ジフルオロプロピル）ピペラジンヒドロクロリド（０．２０１ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリン（０．２１５ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３４８ｍＬ、２．５００ｍｍｏｌ）、そして２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ、５０．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ＥｔＯＡｃ、０．７０７ｍＬ、１．２００ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝１．５％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．３６０ｇ、９９．６％）を無色オイルとして得た。
［ステップ４］（Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－プロリルピペラジンヒドロクロリドの合成
Figure 2024515739000254
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（２，２－ジフルオロプロピル）ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．３６０ｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）と塩化水素（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４－ｄｉｏｘａｎｅ、１．４９４ｍＬ、５．９７６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．２２７ｇ、７６．４％、白色固体）。
［ステップ５］（Ｓ）－（１－（５－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－２－イル）（４－（２，２－ジフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）メタノンの合成
Figure 2024515739000255
ステップ４で製造された（Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－プロリルピペラジンヒドロクロリド（０．２２７ｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）、７－クロロ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン（０．１７９ｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）、そして炭酸水素ナトリウム（０．１９２ｇ、２．２８４ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした溶液を１００℃で１８時間攪拌し、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～５％）で精製および濃縮した後、得られた物質を再びクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；アセトン／ジクロロメタン＝１０％～１００％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０５５ｇ、１５．８％）を淡黄色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７９-３．３８（ｍ，５Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，３Ｈ），２．６４-２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），２．０６-１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６１．５（Ｍ+＋１）．
実施例３７１：化合物３７１の合成、（（Ｓ）－１－（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）（（Ｒ）－４－（２，２－ジフルオロエチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メタノン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（２，２－ジフルオロエチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000256
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．５０７ｇ、２．５３１ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．５４２ｇ、２．５３１ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（１．０５０ｇ、７．５９４ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物をプラスチックフィルターで濾過して固体を除去した濾液を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．６６８ｇ、９９．８％、透明液体）。
［ステップ２］（Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－メチルピペラジンヒドロクロリドの合成
Figure 2024515739000257
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（２，２－ジフルオロエチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．６６８ｇ、２．５２７ｍｍｏｌ）と塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４－ｄｉｏｘａｎｅ、２．５２７ｍＬ、１０．１０９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．５０７ｇ、１００．０％、白色固体）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（２，２－ジフルオロエチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000258
ステップ２で製造された（Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－メチルピペラジンヒドロクロリド（０．５０７ｇ、２．５２７ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリン（０．５４４ｇ、２．５２７ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ、５０．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ＥｔＯＡｃ、２．２３２ｍＬ、３．７９０ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３２０ｍＬ、７．５８０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で攪拌した。反応混合物にＮ－炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、１．０２８ｇ、９８．９％、淡黄色液体）。
［ステップ４］（Ｒ）－１－（Ｌ－プロリル）－４－（２，２－ジフルオロエチル）－２－メチルピペラジンヒドロクロリドの合成
Figure 2024515739000259
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（２，２－ジフルオロエチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．９０３ｇ、２．４９８ｍｍｏｌ）と塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４－ｄｉｏｘａｎｅ、２．４９８ｍＬ、９．９９４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．７４３ｇ、９９．９％、白色固体）。
［ステップ５］（（Ｓ）－１－（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）（（Ｒ）－４－（２，２－ジフルオロエチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2024515739000260
ステップ４で製造された（Ｒ）－１－（Ｌ－プロリル）－４－（２，２－ジフルオロエチル）－２－メチルピペラジンヒドロクロリド（０．７４３ｇ、２．４９５ｍｍｏｌ）、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（０．６９９ｇ、２．４９５ｍｍｏｌ）、そして炭酸水素ナトリウム（０．６２９ｇ、７．４８６ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶かした溶液を７５℃で１８時間攪拌し、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物をセライトパッドで濾過して固体を除去し、その濾液を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．５０９ｇ、４４．２％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．５６-７．９３（ｍ，２Ｈ），７．９０-７．８３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．４，３．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９-５．９５（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３５．１，２６．４，８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１００．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５-３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７０-３．５３（ｍ，２Ｈ），２．９６-２．６４（ｍ，５Ｈ），２．４８-２．００（ｍ，３Ｈ），１．９８-１．６９（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６２．４（Ｍ+＋１）．
実施例２５８：化合物２５８の合成
実施例化合物２２３の合成方法において、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－３ａ，７ａ－ジヒドロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物２２３の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２５８を合成した。
実施例２５９：化合物２５９の合成
実施例化合物２２４の合成方法において、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－３ａ，７ａ－ジヒドロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物２２４の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２５９を合成した。
実施例２６０：化合物２６０の合成
実施例化合物２２３の合成方法において、２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに１，１，２，２－テトラフルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）プロパンを用い、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－３ａ，７ａ－ジヒドロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物２２３の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２６０を合成した。
実施例２６１：化合物２６１の合成
実施例化合物２２３の合成方法において、２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに１，１，１，２，２－ペンタフルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）プロパンを用い、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－３ａ，７ａ－ジヒドロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物２２３の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２６１を合成した。
実施例２６９：化合物２６９の合成
実施例化合物２２３の合成方法において、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－３ａ，７ａ－ジヒドロオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物２２３の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２６９を合成した。
実施例２７０：化合物２７０の合成
実施例化合物２２３の合成方法において、２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに２，２－ジフルオロ－１－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ブタンを用い、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－３ａ，７ａ－ジヒドロオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物２２３の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２７０を合成した。
実施例２７１：化合物２７１の合成
実施例化合物２２３の合成方法において、２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに１，１，２，２－テトラフルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）プロパンを用い、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－３ａ，７ａ－ジヒドロオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物２２３の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２７１を合成した。
実施例２９３：化合物２９３の合成
実施例化合物２２３の合成方法において、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（フラン－２－イル）－７－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物２２３の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２９３を合成した。
実施例２９５：化合物２９５の合成
実施例化合物２２３の合成方法において、２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに２，２－ジフルオロ－１－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ブタンを用い、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（フラン－２－イル）－７－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物２２３の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２９５を合成した。
実施例２９６：化合物２９６の合成
実施例化合物２２３の合成方法において、２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに１，１，１，２，２－ペンタフルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）プロパンを用い、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（フラン－２－イル）－７－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物２２３の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２９６を合成した。
実施例３１６、３１７、３１８および３１９
実施例化合物２５８、２５９、２６０および２６１それぞれの合成方法において、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニンを用い、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－３ａ，７ａ－ジヒドロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミンの代わりに２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンを用いたことを除いて、それぞれの合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３１６、３１７、３１８および３１９をそれぞれ合成した。
実施例３２０：化合物３２０の合成
実施例化合物２２３の合成方法において、２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに１，１，１，２，２，３，３－ヘプタフルオロ－４－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ブタンを用い、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニンを用いたことを除いて、実施例化合物２２３の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３２０を合成した。
実施例３２３、３２４、３２５および３２６
実施例化合物３１６、３１７、３１８および３１９の合成方法において、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニンの代わりに（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－カルボン酸を用い、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル［４，４′－ビピペリジン］－１－カルボキシレートを用いたことを除いて、それぞれの合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３２３、３２４、３２５および３２６をそれぞれ合成した。
実施例３３４および３３５
実施例化合物３１６および３１７の合成方法それぞれにおいて、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル［４，４′－ビピペリジン］－１－カルボキシレートを用いたことを除いて、それぞれの合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３３４および３３５を合成した。
実施例２５２、２５３、２５５、２５６、および２５７
実施例化合物３１６、３１７、３１８および３１９の合成方法において、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニンの代わりに（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－カルボン酸を用いたことを除いて、それぞれの合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２５２、２５３、２５５、２５６および２５７をそれぞれ合成した。
実施例２５４：化合物２５４の合成
実施例化合物２２５の合成方法において、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－プロリンの代わりに（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－カルボン酸を用いたことを除いて、実質的に同様の合成方法により、実施例化合物２５４を合成した。
実施例２０４、２０５、２０６、２２５、２２６、２２７、２２８、２７８、３６２、３６３、３６４、３６５、２８７、２８８、２８９、３３７、３４１、３４２、３４３および３４５
実施例化合物２２４の合成方法のステップ１において、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに下記表の出発物質１を用い、ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに下記表の出発物質２を用いたことを除いて、実施例化合物２２４の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２０４、２０５、２０６、２２５、２２６、２２７、２２８、２７８、３６２、３６３、３６４、３６５、２８７、２８８、２８９、３３７、３４１、３４２、３４３および３４５をそれぞれ合成した。
Figure 2024515739000261
Figure 2024515739000262
実施例１９６：化合物１９６の合成
実施例化合物２０５の合成方法において、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（メチルフラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物２０５の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物１９６を合成した。
実施例１９７：化合物１９７の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル［４，４′－ビピペリジン］－１－カルボキシレートを用いたことを除いて、実施例化合物１９６の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物１９７を合成した。
実施例２７９：化合物２７９の合成
２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに１，１，２，２－テトラフルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）プロパンを用い、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－カルボン酸を用いたことを除いて、実施例化合物２２３の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２７９を合成した。
実施例２８０：化合物２８０の合成
２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに１，１，１，２，２－ペンタフルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）プロパンを用い、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－カルボン酸を用いたことを除いて、実施例化合物２２３の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２８０を合成した。
実施例２９７：化合物２９７の合成
２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（メチルフラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物２２３の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２９７を合成した。
実施例２９８：化合物２９８の合成
２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに１，１，２，２－テトラフルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）プロパンを用い、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（メチルフラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物２２３の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２９８を合成した。
実施例２９９：化合物２９９の合成
２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに１，１，１，２，２－ペンタフルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）プロパンを用い、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（メチルフラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物２２３の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２９９を合成した。
実施例３１１：化合物３１１の合成
２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（メチルフラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物２２３の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３１１を合成した。
実施例３１２：化合物３１２の合成
ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－プロリンの代わりに（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－カルボン酸を用いたことを除いて、実施例化合物２９８の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３１２を合成した。
実施例３１３：化合物３１３の合成
ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－プロリンの代わりに（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－カルボン酸を用いたことを除いて、実施例化合物２９９の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３１３を合成した。
実施例３１４：化合物３１４の合成
ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－プロリンの代わりに（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－カルボン酸を用いたことを除いて、実施例化合物３１１の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３１４を合成した。
実施例３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９および３６０
ステップ１の２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに下記表の出発物質１を用い、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに下記表のＢｏｃで保護されたアミノ酸を用いたことを除いて、実施例化合物２２３の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９および３６０をそれぞれ合成した。
Figure 2024515739000263
実施例３７６、３７７、３７８、３７９、３９３および３９４
ステップ１の２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートもしくは下記表の出発物質１を用い、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンもしくは下記表のＢｏｃで保護されたアミノ酸を用い、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（フラン－２－イル）－７－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物２２３の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３７６、３７７、３７８、３７９、３９３および３９４をそれぞれ合成した。
Figure 2024515739000264
実施例３６６：化合物３６６の合成
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニンを用いたことを除いて、実施例化合物３６５の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３６６を合成した。
実施例３９６：化合物３９６の合成
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりにＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－メチル－Ｌ－セリンを用いたことを除いて、実施例化合物２２３の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３９６を合成した。
実施例３９７：化合物３９７の合成
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりにＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－メチル－Ｌ－セリンを用いたことを除いて、実施例化合物２２４の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３９７を合成した。
前述した方法により製造された化合物の各分析データは、下記表に記載の通りである。
Figure 2024515739000265
Figure 2024515739000266
Figure 2024515739000267
Figure 2024515739000268
Figure 2024515739000269
Figure 2024515739000270
Figure 2024515739000271
Figure 2024515739000272
Figure 2024515739000273
Figure 2024515739000274
Figure 2024515739000275
Figure 2024515739000276
Figure 2024515739000277
Figure 2024515739000278
Figure 2024515739000279
Figure 2024515739000280
Figure 2024515739000281
Figure 2024515739000282
Figure 2024515739000283
Figure 2024515739000284
Figure 2024515739000285
Figure 2024515739000286
Figure 2024515739000287
Figure 2024515739000288
Figure 2024515739000289
Figure 2024515739000290
Figure 2024515739000291
Figure 2024515739000292
Figure 2024515739000293
Figure 2024515739000294
Figure 2024515739000295
実施例７３：化合物７３の合成、１－（４－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）－Ｌ－プロリル）ピペラジン－１－イル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，３，３－トリフルオロプロパンオイル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000296
３，３，３－トリフルオロプロパン酸（０．５００ｇ、３．９０５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．００３ｍＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に二塩化オキサリル（０．３３５ｍＬ、３．９０５ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間攪拌した。これにｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．６３６ｇ、３．４１３ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．９５１ｍＬ、６．８２６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を入れ、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、１．０００ｇ、９８．９％、白色固体）。
［ステップ２］３，３，３－トリフルオロ－１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オンの合成
Figure 2024515739000297
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（３，３，３－トリフルオロプロパンオイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０００ｇ、３．３７５ｍｍｏｌ）と塩酸（０．６１５ｇ、１６．８７５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．５００ｇ、７５．５％、白色固体）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（３，３，３－トリフルオロプロパンオイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024515739000298
ステップ２で製造された３，３，３－トリフルオロ－１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン（０．５００ｇ、２．５４９ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリン（１．０９７ｇ、５．０９８ｍｍｏｌ）、［ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウム；ヘキサフルオロホスフェート（１．９３８ｇ、５．０９８ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７７６ｍＬ、１０．１９５ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．５００ｇ、４９．９％、褐色オイル）。
［ステップ４］（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－１－（４－プロリルピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン
Figure 2024515739000299
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（３，３，３－トリフルオロプロパンオイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２００ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）と塩酸（０．０９３ｇ、２．５４２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．１２０ｇ、８０．５％、褐色固体）。
［ステップ５］１－（４－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）－Ｌ－プロリル）ピペラジン－１－イル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－オン
Figure 2024515739000300
ステップ４で製造された２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（０．０５０ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－１－（４－プロリルピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン（０．１０５ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０９９ｍＬ、０．７１４ｍｍｏｌ）を室温でジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2 ｐｌａｔｅ、２０×２０×１ｍｍ；メタノール／酢酸エチル＝１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０２０ｇ、２２．７％）を黄色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．６４-８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９-７．０１（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，３．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９-４．９２（ｍ，１Ｈ），３．８８-３．３９（ｍ，１２Ｈ），２．３６-２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０４-１．７８（ｍ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９４．５（Ｍ+＋１）．
実施例７４～７７、８５および８６
ステップ１の３，３，３－トリフルオロプロパン酸の代わりに下記表に示した出発物質を用いたことを除いて、実施例化合物７３の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物７４～７７、８５および８６をそれぞれ合成した。
前述した方法により製造された化合物の各分析データは、下記表に記載の通りである。
Figure 2024515739000302
Figure 2024515739000303
実施例５６：化合物５６の合成、（Ｓ）－（１－（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）（４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピペラジン－１－イル）メタノン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000304
４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－オン（０．４０２ｇ、３．０００ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．５５９ｇ、３．０００ｍｍｏｌ）、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．９５４ｇ、４．５００ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．９１０ｇ、９９．７％、淡黄色オイル）。
［ステップ２］１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピペラジンヒドロクロリドの合成
Figure 2024515739000305
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．９１０ｇ、２．９９０ｍｍｏｌ）と塩化水素（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４－ｄｉｏｘａｎｅ、２．９９０ｍＬ、１１．９５９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で５時間攪拌した。析出された固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄および乾燥して、表題化合物（０．７１０ｇ、９８．７％）を白色固体として得た。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000306
ステップ２で製造された１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピペラジンヒドロクロリド（０．７１０ｇ、２．９４９ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリン（０．６９８ｇ、３．２４４ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ－ＨＣｌ、１．１３１ｇ、５．８９９ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－オール（ＨＯＢｔ、０．３９９ｇ、２．９４９ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５４１ｍＬ、８．８４８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、１．１８０ｇ、９９．６％、淡黄色オイル）。
［ステップ４］（Ｓ）－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－プロリルピペラジンヒドロクロリドの合成
Figure 2024515739000307
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．１８０ｇ、２．９３９ｍｍｏｌ）と塩化水素（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４－ｄｉｏｘａｎｅ、２．９３９ｍＬ、１１．７５６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．９９０ｇ、９９．７％、淡黄色固体）。
［ステップ５］（Ｓ）－（１－（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）（４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピペラジン－１－イル）メタノンの合成
Figure 2024515739000308
ステップ４で製造された（Ｓ）－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－プロリルピペラジンヒドロクロリド（０．３３８ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（０．２８０ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．４１８ｍＬ、３．０００ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮した後、得られた物質にジクロロメタン（２ｍＬ）を入れて攪拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（０．１３１ｇ、２６．０％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．６１-７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９２-７．８２（ｍ，１Ｈ），７．１０-６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７３-６．６１（ｍ，１Ｈ），５．１６-４．９１（ｍ，１Ｈ），３．９９-３．５３（ｍ，５Ｈ），３．５１-３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９５-２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４４-２．１５（ｍ，３Ｈ），２．１５-１．７０（ｍ，９Ｈ），１．６６-１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３９-１．１６（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０２．６（Ｍ+＋１）．
実施例１５２～１５６、３９２および４０３
実施例化合物５６の合成方法のステップ１において、４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－オンの代わりに下記表に示した出発物質を用いたことを除いて、実施例化合物５６の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物１５２～１５６、３９２および４０３をそれぞれ合成した。
実施例３４４：化合物３４４の合成
ステップ１の４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－オンの代わりにシクロヘキサノンを用い、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートを用いたことを除いて、実施例化合物５６の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３４４を合成した。
実施例３９８：化合物３９８の合成
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりにＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－メチル－Ｌ－セリンを用いたことを除いて、実施例化合物５６の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３９８を合成した。
実施例４０４：化合物４０４の合成
２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（フラン－２－イル）－７－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物４０３の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物４０４を合成した。
実施例２９１：化合物２９１の合成
ステップ１の４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－オンの代わりに４，４，４－トリフルオロブタナールを用い、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル［４，４′－ビピペリジン］－１－カルボキシレートを用いたことを除いて、実施例化合物５６の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２９１を合成した。
前述した方法により製造された化合物の各分析データは、下記表に記載の通りである。
Figure 2024515739000310
Figure 2024515739000311
Figure 2024515739000312
Figure 2024515739000313
Figure 2024515739000314
実施例１２９：化合物１２９の合成、（２Ｓ）－２－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）－１－（３，５－ジメチル－４－（モルホリン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル３，５－ジメチル－４－（モルホリン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000315
ｔｅｒｔ－ブチル３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．３２１ｇ、１．５００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２６１ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）、そしてモルホリン－４－カルボニルクロリド（０．１７５ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～５％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．２０５ｇ、４１．７％）を白色固体として得た。
［ステップ２］（２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）（モルホリノ）メタノンヒドロクロリドの合成
Figure 2024515739000316
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル３，５－ジメチル－４－（モルホリン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２０５ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）と塩化水素（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４－ｄｉｏｘａｎｅ、０．６２６ｍＬ、２．５０４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．１６５ｇ、９９．９％、白色固体）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（３，５－ジメチル－４－（モルホリン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2024515739000317
ステップ２で製造された（２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）（モルホリノ）メタノンヒドロクロリド（０．１６５ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（０．１３０ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２１８ｍＬ、１．５６４ｍｍｏｌ）、そして２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ、５０．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ＥｔＯＡｃ、０．５５８ｍＬ、０．９３８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を４０℃で１８時間攪拌し、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．２４９ｇ、９９．９％、淡黄色オイル）。
［ステップ４］（２Ｓ）－２－アミノ－１－（３，５－ジメチル－４－（モルホリン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オンヒドロクロリドの合成
Figure 2024515739000318
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（３，５－ジメチル－４－（モルホリン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（０．２４９ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）と塩化水素（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４－ｄｉｏｘａｎｅ、０．６２５ｍＬ、２．４９９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．２０９ｇ、９９．９％、白色固体）。
［ステップ５］（２Ｓ）－２－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）－１－（３，５－ジメチル－４－（モルホリン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オンの合成
Figure 2024515739000319
ステップ４で製造された（２Ｓ）－２－アミノ－１－（３，５－ジメチル－４－（モルホリン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オンヒドロクロリド（０．２０９ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（０．１７５ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、そして炭酸水素ナトリウム（０．２１０ｇ、２．４９７ｍｍｏｌ）を室温でシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ、４ｍＬ）に溶かした溶液を５０℃で１８時間攪拌し、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～５％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０６９ｇ、２２．０％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．４９-７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９０-７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７７-７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１-６．６３（ｍ，１Ｈ），５．０４-４．７５（ｍ，１Ｈ），３．８９-３．３６（ｍ，１１Ｈ），３．２９-２．８８（ｍ，３Ｈ），１．３６-１．２４（ｍ，３Ｈ），１．２２-０．８９（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９９．６（Ｍ+＋１）．
実施例１７９：化合物１７９の合成
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニンの代わりに（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンを用い、ｔｅｒｔ－ブチル３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートおよびモルホリン－４－カルボニルクロリドをそれぞれｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレートおよびフェニルカルバミン酸クロリドに代替して用いたことを除いて、実施例化合物１２９の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物１７９を合成した。
実施例１８０～１８４
ｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレートの代わりに下記表の化合物を出発物質として用いたことを除いて、実施例化合物１７９の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物１８０～１８４をそれぞれ合成した。
前述した方法により製造された化合物の各分析データは、下記表に記載の通りである。
Figure 2024515739000321
Figure 2024515739000322
Figure 2024515739000323
実施例４３：化合物４３の合成、（Ｓ）－（１－（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）（４－（２－エチル－２－フルオロブチル）ピペラジン－１－イル）メタノン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－エチル－２－フルオロブチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000324
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．０００ｇ、１０．４７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶かし、０℃でダスト（２．０７６ｍＬ、１５．７１１ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で３０分間攪拌し、室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～２５％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．５００ｇ、１６．６％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］１－（２－エチル－２－フルオロブチル）ピペラジンの合成
Figure 2024515739000325
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－エチル－２－フルオロブチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５００ｇ、１．７３４ｍｍｏｌ）と塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ、４．３３４ｍＬ、１７．３３６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．３２０ｇ、９８．０％、褐色固体）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（２－エチル－２－フルオロブチル）ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024515739000326
ステップ２で製造された１－（２－エチル－２－フルオロブチル）ピペラジン（０．５００ｇ、２．６５５ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリン（１．１４３ｇ、５．３１１ｍｍｏｌ）、［ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウム；ヘキサフルオロホスフェート（２．０１９ｇ、５．３１１ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９２５ｍＬ、５．３１１ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．２００ｇ、１９．５％）を白色固体として得た。
［ステップ４］（Ｓ）－１－（２－エチル－２－フルオロブチル）－４－プロリルピペラジンの合成
Figure 2024515739000327
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（２－エチル－２－フルオロブチル）ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２００ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）と塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ、１．２９７ｍＬ、５．１８８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．１４０ｇ、９４．６％、白色固体）。
［ステップ５］（Ｓ）－（１－（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）（４－（２－エチル－２－フルオロブチル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2024515739000328
ステップ４で製造された（Ｓ）－１－（２－エチル－２－フルオロブチル）－４－プロリルピペラジン（０．１５０ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（０．０７４ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１４７ｍＬ、１．０５１ｍｍｏｌ）を室温でジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2 ｐｌａｔｅ、２０×２０×１ｍｍ；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．００５ｇ、２．０％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．６４-８．０８（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．０９-７．０１（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．０５-４．９２（ｍ，１Ｈ），３．７７-３．３６（ｍ，６Ｈ），２．８１-２．２１（ｍ，６Ｈ），２．０３-１．５８（ｍ，８Ｈ），０．９１-０．７９（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８６．５（Ｍ+＋１）．
実施例２４５：化合物２４５の合成
ステップ１のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル１′－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）－［４，４′－ビピペリジン］－１－カルボキシレートを用いたことを除いて、実施例化合物４３合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２４５を合成した。
実施例３２２および３３２
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－カルボン酸および（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニンをそれぞれ用いたことを除いて、実施例化合物２４５の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３２２および３３２をそれぞれ合成した。
実施例３７４：化合物３７４の合成
ステップ１のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いたことを除いて、実施例化合物４３の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３７４を合成した。
実施例３８２：化合物３８２の合成
２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（フラン－２－イル）－７－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物３２２の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３８２を合成した。
実施例３９５：化合物３９５の合成
２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（フラン－２－イル）－７－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物２４５の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３９５を合成した。
前述した方法により製造された化合物の各分析データは、下記表に記載の通りである。
Figure 2024515739000329
Figure 2024515739000330


Figure 2024515739000331


Figure 2024515739000332
実施例２８２：化合物２８２の合成
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロパンオイル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000333
３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロパン酸（１．０００ｇ、６．４０６ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．５５０ｍＬ、６．４０６ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．０４９ｍＬ、０．６４１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。これにｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．０６７ｇ、５．７２９ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（１．５９７ｍＬ、１１．４５８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を入れ、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、１．８００ｇ、９６．９％、白色オイル）。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000334
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（トリフルオロメチル）シクロブタン－１－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．０００ｇ、６．１６６ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素（４５．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ Ｅｔ2Ｏ、４．６４７ｍＬ、３０．８３２ｍｍｏｌ）、そして水素化ホウ素ナトリウム（０．４６７ｇ、１２．３３３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、１．５００ｇ、７８．４％、褐色オイル）。
［ステップ３］１－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル）ピペラジン
Figure 2024515739000335
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５００ｇ、４．８３３ｍｍｏｌ）と塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ、１２．０８３ｍＬ、４８．３３１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．９００ｇ、８８．６％、褐色オイル）。
［ステップ４］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル）ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024515739000336
ステップ３で製造された１－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル）ピペラジン（１．０００ｇ、４．７５６ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（１．０９５ｇ、９．５１３ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、３．６１７ｇ、９．５１３ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．１４２ｍＬ、２３．７８２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、１．５００ｇ、７７．４％、褐色オイル）。
［ステップ５］（Ｓ）－１－プロリル－４－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル）ピペラジン
Figure 2024515739000337
ステップ５で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル）ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．３００ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）と塩酸（０．２６８ｇ、７．３６２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．２００ｇ、８８．４％、褐色オイル）。
［ステップ６］（Ｓ）－（１－（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）（４－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2024515739000338
ステップ５で製造された（Ｓ）－１－プロリル－４－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル）ピペラジン（０．２００ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（０．１８２ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、そして炭酸水素ナトリウム（０．１６４ｇ、１．９５２ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を７０℃で１８時間攪拌し、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～１００％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０１０ｇ、３．０％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．３０（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５，３．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９-６．６１（ｍ，１Ｈ），５．０６-４．９０（ｍ，１Ｈ），３．７６-３．４０（ｍ，６Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６０-２．３４（ｍ，５Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９６-１．７５（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０８．５（Ｍ+＋１）．
実施例２８３、２８４、２８５、２８６、３３０および３８９
３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロパン酸の代わりに下記表の化合物を出発物質としたことを除いて、実施例化合物２８２の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２８３、２８４、２８５、２８６、３３０および３８９をそれぞれ合成した。
前述した方法により製造された化合物の各分析データは、下記表に記載の通りである。
Figure 2024515739000340
Figure 2024515739000341
Figure 2024515739000342
実施例１３０：化合物１３０の合成、１－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）－Ｌ－プロリル）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－フルオロフェニル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000343
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（０．２２９ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）、３－フルオロアニリン（０．０９６ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ、５０．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ＥｔＯＡｃ、０．８９２ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５２３ｍＬ、３．０００ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した。表題化合物、０．３２２ｇ、９９．９％、淡黄色オイル）。
［ステップ２］Ｎ－（３－フルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボキサミドヒドロクロリドの合成
Figure 2024515739000344
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－フルオロフェニル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３２２ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）と塩化水素（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４－ｄｉｏｘａｎｅ、０．９９９ｍＬ、３．９９５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．２５８ｇ、９９．８％、淡黄色オイル）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（（３－フルオロフェニル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000345
ステップ２で製造されたＮ－（３－フルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボキサミドヒドロクロリド（０．２５８ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリン（０．２１５ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ、５０．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ＥｔＯＡｃ、０．８８９ｍＬ、１．４９６ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５２１ｍＬ、２．９９２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．４１０ｇ、９８．０％、淡黄色オイル）。
［ステップ４］（Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－１－プロリルピペリジン－４－カルボキサミドヒドロクロリドの合成
Figure 2024515739000346
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（（３－フルオロフェニル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．４１９ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）と塩化水素（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４－ｄｉｏｘａｎｅ、０．９９９ｍＬ、３．９９５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．３５０ｇ、９８．５％、淡黄色オイル）。
［ステップ５］１－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）－Ｌ－プロリル）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2024515739000347
ステップ４で製造された（Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－１－プロリルピペリジン－４－カルボキサミドヒドロクロリド（０．３５６ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（０．２８０ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）、そして炭酸水素ナトリウム（０．２５２ｇ、３．００１ｍｍｏｌ）を室温でシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ、５ｍＬ）に溶かした溶液を５０℃で１８時間攪拌し、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％～５％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１０９ｇ、２１．０％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ１０．４６-１０．０７（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝９５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９-７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４０．６，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５-６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｔｄ，Ｊ＝３．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２-４．９２（ｍ，１Ｈ），４．４４-４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２１-４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７１-３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３０-３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８２-２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３９-２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９８-１．７７（ｍ，５Ｈ），１．６８-１．３９（ｍ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２１．５（Ｍ+＋１）．
実施例１３１、１３２および１３３
３－フルオロアニリンの代わりに下記表の化合物を出発物質として用いたことを除いて、実施例化合物１３０の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物１３１、１３２および１３３をそれぞれ合成した。
前述した方法により製造された化合物の各分析データは、下記表に記載の通りである。
Figure 2024515739000349
Figure 2024515739000350
実施例３３１：化合物３３１の合成、（２－（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）ピラゾリジン－１－イル）（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）メタノン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000351
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（３．０００ｇ、１３．０８４ｍｍｏｌ）、二塩化オキサリル（１．１２２ｍＬ、１３．０８４ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．０５０ｍＬ、０．６５４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１時間攪拌した。これに室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に４－（トリフルオロメチル）ピペリジン（１．２３６ｇ、８．０７４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．６８８ｍＬ、１２．１１０ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、１．５００ｇ、１０２．０％、白色固体）。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000352
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５００ｇ、４．１１６ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素（４５．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ Ｅｔ2Ｏ、０．４５７ｍＬ、２０．５８１ｍｍｏｌ）、そして水素化ホウ素ナトリウム（０．３１１ｇ、８．２３２ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．５００ｇ、３４．７％、白色固体）。
［ステップ３］１－（ピペリジン－４－イルメチル）－４－（トリフルオロメチル）ピペリジンの合成
Figure 2024515739000353
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５００ｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）と塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ、１．７８４ｍＬ、７．１３４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．３００ｇ、８４．０％、白色固体）。
［ステップ４］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000354
ステップ３で製造された１－（ピペリジン－４－イルメチル）－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン（０．３００ｇ、１．１９９ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリン（０．５１６ｇ、２．３９７ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．９１１ｇ、２．３９７ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０４４ｍＬ、５．９９３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物にＮ－炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．５００ｇ、９３．２％、褐色オイル）。
［ステップ５］（Ｓ）－１－プロリル－４－（（４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジンの合成
Figure 2024515739000355
ステップ４で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．３００ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）と塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ、１．６７６ｍＬ、６．７０３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．２００ｇ、８５．９％、褐色オイル）。
［ステップ６］（Ｓ）－（１－（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノンの合成
Figure 2024515739000356
ステップ５で製造された（Ｓ）－１－プロリル－４－（（４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン（０．３００ｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（０．０６０ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、そして炭酸水素ナトリウム（０．２１８ｇ、２．５９０ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かした溶液を７０℃で１８時間攪拌し、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2 ｐｌａｔｅ、２０×２０×１ｍｍ；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．００５ｇ、１．１％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．５６-８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９-６．９５（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），４．４１-３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７３-３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２４-２．８５（ｍ，６Ｈ），２．３８-２．０２（ｍ，４Ｈ），２．０１-１．５７（ｍ，８Ｈ），１．４８（ｓ，１Ｈ），１．１０-０．７５（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５４８．６（Ｍ+＋１）．
実施例４０２：化合物４０２の合成
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－カルボン酸を用いたことを除いて、実施例化合物３３１の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物４０２を合成した。
実施例４０６：化合物４０６の合成
４－（トリフルオロメチル）ピペリジンの代わりに３－フルオロアゼチジンを用いたことを除いて、実施例化合物３３１の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物４０６を合成した。
前述した方法により製造された化合物の各分析データは、下記表に記載の通りである。
Figure 2024515739000357
実施例１８６：化合物１８６の合成、（Ｓ）－２－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）－２－シクロヘキシル－１－（４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000358
ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（０．５００ｇ、２．５０９ｍｍｏｌ）、３，３－ジフルオロアゼチジン（０．３２５ｇ、２．５０９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７９８ｇ、３．７６４ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．３５０ｍＬ、２．５０９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物にＮ－炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．６５３ｇ、９４．２％、透明オイル）。
［ステップ２］４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピペリジンヒドロクロリドの合成
Figure 2024515739000359
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６５３ｇ、２．３６３ｍｍｏｌ）と塩化水素（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４－ｄｉｏｘａｎｅ、２．３６３ｍＬ、９．４５２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．５０２ｇ、９９．９％、白色固体）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シクロヘキシル－２－（４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメートの合成
Figure 2024515739000360
ステップ２で製造された４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピペリジンヒドロクロリド（０．２５８ｇ、１．２１３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－シクロヘキシル酢酸（０．３１２ｇ、１．２１３ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ、５０．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ＥｔＯＡｃ、１．０８２ｍＬ、１．８２０ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６３４ｍＬ、３．６３９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物にＮ－炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．４１５ｇ、８２．３％、透明オイル）。
［ステップ４］（Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－１－（４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オンヒドロクロリドの合成
Figure 2024515739000361
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シクロヘキシル－２－（４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（０．４１５ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）と塩化水素（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４－ｄｉｏｘａｎｅ、０．９９９ｍＬ、３．９９５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．３５１ｇ、９９．９％、淡黄色固体）。
［ステップ５］（Ｓ）－２－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）－２－シクロヘキシル－１－（４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成
Figure 2024515739000362
ステップ４で製造された（Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－１－（４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オンヒドロクロリド（０．３５１ｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（０．２８０ｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）、そして炭酸水素ナトリウム（０．２５１ｇ、２．９９３ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を７０℃で１８時間攪拌し、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物をプラスチックフィルターで濾過して固体を除去した濾液を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％～１０％）で精製および濃縮した後、得られた物質を再びクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2 ｐｌａｔｅ、２０×２０×１ｍｍ；ジクロロメタン／メタノール）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０４１ｇ、７．９％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝２３．４，９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３-７．０７（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄｔ，Ｊ＝３．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．２３-５．０５（ｍ，１Ｈ），４．４１-４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６６-３．４４（ｍ，５Ｈ），３．２２-３．０９（ｍ，１Ｈ），２．５１-２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９６-１．５２（ｍ，９Ｈ），１．２１-０．８９（ｍ，６Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１６．６（Ｍ+＋１）．
実施例３９０：化合物３９０の合成
（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－シクロヘキシル酢酸の代わりに（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンを用いたことを除いて、実施例化合物１８６の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３９０を合成した。
実施例３９１：化合物３９１の合成
３，３－ジフルオロアゼチジンの代わりに４，４－ジフルオロピペリジンを用いたことを除いて、実施例化合物３９０の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物３９１を合成した。
実施例４００：化合物４００の合成
２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミンの代わりに２－（フラン－２－イル）－７－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンを用いたことを除いて、実施例化合物３９０の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物４００を合成した。
実施例４０５：化合物４０５の合成
３，３－ジフルオロアゼチジンの代わりに１－（２－メトキシエチル）ピペラジンを用い、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレートを用いたことを除いて、実施例化合物３９０の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物４０５を合成した。
前述した方法により製造された化合物の各分析データは、下記表に記載の通りである。
Figure 2024515739000363
Figure 2024515739000364
実施例２５：化合物２５の合成、（Ｓ）－２－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）－１－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン
［ステップ１］ベンジル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000365
ベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（１．０００ｇ、４．５４０ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（０．８５９ｇ、４．５４０ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ－ＨＣｌ、２．６１１ｇ、１３．６２０ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－オール（ＨＯＢｔ、１．８４０ｇ、１３．６２０ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．９５４ｍＬ、２２．６９９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（１．２００ｇ、６７．５％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－オキソ－１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメートの合成
ステップ１で製造されたベンジル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２００ｇ、３．０６５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かして室温で攪拌した後、同じ温度でＰｄ／Ｃ（０．１００ｍｇ）を徐々に加え、同じ温度で水素風船をつけて１８時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過して固体を除去し、その濾液を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．７４６ｇ、９４．６％、無色オイル）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－オキソ－１－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメートの合成
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－オキソ－１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（０．０８０ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０７２ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（０．０８６ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物をプラスチックフィルターで濾過して固体を除去した濾液を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．０６５ｇ、６１．６％、淡褐色オイル）。
［ステップ４］（Ｓ）－２－アミノ－１－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オンの合成
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－オキソ－１－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（０．０６５ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．１４７ｍＬ、１．９１５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．０４２ｇ、９１．７％、黄色オイル）。
［ステップ５］（Ｓ）－２－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）－１－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オンの合成
ステップ４で製造された２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（０．０４２ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－アミノ－１－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン（０．０３６ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を室温でジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０１０ｇ、１５．３％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．３９-５．３１（ｍ，１Ｈ），４．０５-３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９３-３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７４-３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５９-３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１５-２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９３-２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７８-２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７０-２．６２（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４０．４（Ｍ+＋１）．
実施例４：化合物４の合成
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニンの代わりに（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニンを用いたことを除いて、実施例化合物２５の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物４を合成した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３２-７．０７（ｍ，５Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１-３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６８-３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５７-３．４８（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝９．０，８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７０-２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６４-２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１６．３（Ｍ+＋１）．
実施例６４：化合物６４の合成、（４－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）－Ｌ－プロリル）ピペラジン－１－イル）（２，４－ジフルオロフェニル）メタノン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000370
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリン（１０．７６３ｇ、５０．０００ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１２．９２０ｇ、１５０．０００ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ－ＨＣｌ、１９．１７０ｇ、１００．０００ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－オール（ＨＯＢｔ、７．４３２ｇ、５５．０００ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６．１２７ｍＬ、１５０．０００ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、８０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１５％）で精製および濃縮し、表題化合物（６．７１８ｇ、４７．４％）を白色固体として得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（２，４－ジフルオロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000371
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２８３ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）と２，４－ジフルオロ塩化ベンゾイル（０．１２４ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．４２０ｇ、９９．２％、淡黄色オイル）。
［ステップ３］（Ｓ）－（２，４－ジフルオロフェニル）（４－プロリルピペラジン－１－イル）メタノンヒドロクロリドの合成
Figure 2024515739000372
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（２，４－ジフルオロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．４２０ｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）と塩化水素（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４－ｄｉｏｘａｎｅ、０．９９２ｍＬ、３．９６７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．３５６ｇ、９９．８％、白色固体）。
［ステップ４］（４－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）－Ｌ－プロリル）ピペラジン－１－イル）（２，４－ジフルオロフェニル）メタノンの合成
Figure 2024515739000373
ステップ３で製造された（Ｓ）－（２，４－ジフルオロフェニル）（４－プロリルピペラジン－１－イル）メタノンヒドロクロリド（０．３５６ｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（０．２７７ｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．４１４ｍＬ、２．９６８ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～５％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．２２７ｇ、４３．７％）を淡黄色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．７５-８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９７-７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７４-７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４７-７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３４-７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１３-７．００（ｍ，１Ｈ），６．７４-６．６１（ｍ，１Ｈ），５．１１-４．８８（ｍ，１Ｈ），４．０３-３．３８（ｍ，１０Ｈ），２．３８-２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０３-１．７７（ｍ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２４．５（Ｍ+＋１）．
実施例５：化合物５の合成
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニンを用い、２，４－ジフルオロ塩化ベンゾイルの代わりに塩化イソブチリルを用いたことを除いて、実施例化合物６４の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物５を合成した。
実施例４６および６３
２，４－ジフルオロ塩化ベンゾイルの代わりに塩化ベンゾイルおよび３－ヒドロキシ塩化ベンゾイルをそれぞれ用いたことを除いて、実施例化合物６４の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物４６および６３をそれぞれ合成した。
実施例９９：化合物９９の合成
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｄ－プロリンを用い、２，４－ジフルオロ塩化ベンゾイルの代わりにモルホリン－４－カルボニルクロリドを用いたことを除いて、実施例化合物６４の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物９９を合成した。
前述した方法により製造された化合物の各分析データは、下記表に記載の通りである。
Figure 2024515739000374
Figure 2024515739000375
実施例７１：化合物７１の合成、（Ｓ）－（１－（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）（４－（イソプロピルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メタノン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（イソプロピルスルホニル）ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000376
実施例６４のステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２８３ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）、プロパン－２－スルホニルクロリド（０．２２６ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（０．４１５ｇ、３．０００ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（８ｍＬ）に溶かした溶液を５０℃で１８時間攪拌し、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．７７０ｇ、９８．８％、淡黄色オイル）。
［ステップ２］（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－４－プロリルピペラジンヒドロクロリドの合成
Figure 2024515739000377
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（イソプロピルスルホニル）ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．７７０ｇ、１．９７７ｍｍｏｌ）と塩化水素（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４－ｄｉｏｘａｎｅ、１．９７７ｍＬ、７．９０７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．６４０ｇ、９９．４％、淡黄色オイル）。
［ステップ３］（Ｓ）－（１－（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）（４－（イソプロピルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メタノンの合成
Figure 2024515739000378
ステップ２で製造された２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（０．４００ｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－４－プロリルピペラジンヒドロクロリド（０．６５１ｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）、そして炭酸水素ナトリウム（０．３６０ｇ、４．２８２ｍｍｏｌ）を室温でシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ、１０ｍＬ）に溶かした溶液を７０℃で１８時間攪拌し、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～５％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０６８ｇ、９．７％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．７０-８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９０-７．８４（ｍ，１Ｈ），７．１０-６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７５-６．６３（ｍ，１Ｈ），５．０９-４．９２（ｍ，１Ｈ），３．９７-３．５３（ｍ，６Ｈ），３．５３-３．３８（ｍ，３Ｈ），３．３１-３．１１（ｍ，２Ｈ），２．３２-２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０５-１．７８（ｍ，３Ｈ），１．３６-１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９０．６（Ｍ+＋１）．
実施例６：化合物６の合成
プロパン－２－スルホニルクロリドの代わりにベンゼンスルホニルクロリドを用い、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンの代わりに（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニンを用いたことを除いて、実施例化合物７１の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物６を合成した。
実施例６８、６９、７０および７２
プロパン－２－スルホニルクロリドの代わりに下記表の化合物を出発物質として用いたことを除いて、実施例化合物７１の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物６８、６９、７０および７２を合成した。
前述した方法により製造された化合物の各分析データは、下記表に記載の通りである。
Figure 2024515739000380
Figure 2024515739000381
Figure 2024515739000382
実施例１１１：化合物１１１の合成、（Ｓ）－（１－（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アゼチジン－２－イル）（４－ブチルピペラジン－１－イル）メタノン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ピペラジン－１－カルボニル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000383
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－カルボン酸（２．０１２ｇ、１０．０００ｍｍｏｌ）、ピペラジン（２．５８４ｇ、３０．０００ｍｍｏｌ）、そして２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ、５０．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ＥｔＯＡｃ、８．９１８ｍＬ、１５．０００ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、４０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．５０８ｇ、１８．９％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－ブチルピペラジン－１－カルボニル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000384
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ピペラジン－１－カルボニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．５５７ｍｍｏｌ）、そして１－ブロモブタン（０．０６０ｍＬ、０．５５７ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、有機層を酢酸エチルで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．１８１ｇ、９９．９％、無色オイル）。
［ステップ３］（Ｓ）－アゼチジン－２－イル（４－ブチルピペラジン－１－イル）メタノンヒドロクロリドの合成
Figure 2024515739000385
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－ブチルピペラジン－１－カルボニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．１８１ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）と塩化水素（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４－ｄｉｏｘａｎｅ、０．５５６ｍＬ、２．２２５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした溶液を４０℃で４時間攪拌し、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．１４５ｇ、９９．６％、白色固体）。
［ステップ４］（Ｓ）－（１－（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アゼチジン－２－イル）（４－ブチルピペラジン－１－イル）メタノンの合成
Figure 2024515739000386
ステップ３で製造された（Ｓ）－アゼチジン－２－イル（４－ブチルピペラジン－１－イル）メタノンヒドロクロリド（０．１４５ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（０．１５５ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）、そして炭酸水素ナトリウム（０．１４０ｇ、１．６６２ｍｍｏｌ）を室温でシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ、４ｍＬ）に溶かした溶液を５０℃で１８時間攪拌し、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１３５ｇ、５７．５％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．７８-８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９２-７．８２（ｍ，１Ｈ），７．１２-６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７３-６．６２（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，１Ｈ），４．１０-３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８６-３．１４（ｍ，５Ｈ），２．７４-２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４６-２．０２（ｍ，６Ｈ），１．５０-１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３５-１．１９（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２６．６（Ｍ+＋１）．
実施例１７および１８
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ピペラジン－１－カルボニル）アゼチジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－オキソ－３－フェニル－１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメートを用い、１－ブロモブタンの代わりに１－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゼンと１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼンをそれぞれ用いたことを除いて、実施例化合物１１１の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物１７および１８それぞれを合成した。
実施例２１、２２、２３および２４
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ピペラジン－１－カルボニル）アゼチジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－オキソ－１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメートを用い、１－ブロモブタンの代わりに下記表の化合物を出発物質として用いたことを除いて、実施例化合物１１１の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物２１、２２、２３および２４それぞれを合成した。
実施例４５：化合物４５の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－オキソ－３－フェニル－１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートを用いたことを除いて、実施例化合物１８の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物４５を合成した。
実施例４７：化合物４７の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ピペラジン－１－カルボニル）アゼチジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートを用いたことを除いて、実施例化合物１１１の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物４７を合成した。
実施例６６：化合物６６の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ピペラジン－１－カルボニル）アゼチジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートを用い、１－ブロモブタンの代わりに（１－ブロモエチル）ベンゼンを用いたことを除いて、実施例化合物１１１の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物６６を合成した。
実施例１０１：化合物１０１の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ピペラジン－１－カルボニル）アゼチジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートを用いたことを除いて、実施例化合物１１１の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物１０１を合成した。
前述した方法により製造された化合物の各分析データは、下記表に記載の通りである。
Figure 2024515739000388
Figure 2024515739000389
Figure 2024515739000390
Figure 2024515739000391
Figure 2024515739000392
実施例６１：化合物６１の合成、４－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）－Ｌ－プロリル）－Ｎ－（ｍ－トリル）ピペラジン－１－カルボキサミド
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（ｍ－トリルカルバモイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024515739000393
実施例６４のステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．３００ｇ、１．０５９ｍｍｏｌ）と１－イソシアネート－３－メチルベンゼン（０．１４１ｇ、１．０５９ｍｍｏｌ）を室温でジエチルエーテル（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～５％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１９８ｇ、４４．９％）を白色固体として得た。
［ステップ２］（Ｓ）－４－プロリル－Ｎ－（ｍ－トリル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2024515739000394
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（ｍ－トリルカルバモイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１９８ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）と塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ、０．５９４ｍＬ、２．３７７ｍｍｏｌ）の混合物を混ぜた混合物を室温で攪拌し、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．０９８ｇ、６５．２％、淡褐色オイル）。
［ステップ３］４－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）－Ｌ－プロリル）－Ｎ－（ｍ－トリル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2024515739000395
ステップ２で製造された２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（０．０５０ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－プロリル－Ｎ－（ｍ－トリル）ピペラジン－１－カルボキサミド（０．０５６ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．３５７ｍｍｏｌ）を室温でジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～５％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０１７ｇ、１８．４％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．５８-７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２７-７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２１-７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０８-６．９１（ｍ，１Ｈ），６．９０-６．８３（ｍ，１Ｈ），６．５５-６．４７（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｓ，０Ｈ），５．０３-４．８１（ｍ，１Ｈ），３．９７-３．３６（ｍ，１０Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），２．２８-２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０８-１．８５（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１７．２（Ｍ+＋１）．
実施例１００：化合物１００の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートを用い、１－イソシアネート－３－メチルベンゼンの代わりにイソシアネートベンゼンを用いたことを除いて、実施例化合物６１の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物１００を合成した。
実施例６２、１１５、１１６および１１７
１－イソシアネート－３－メチルベンゼンの代わりに下記表の化合物を出発物質として用いたことを除いて、実施例化合物６１の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物６２、１１５、１１６および１１７それぞれを合成した。
前述した方法により製造された化合物の各分析データは、下記表に記載の通りである。
Figure 2024515739000397
Figure 2024515739000398
実施例８２：化合物８２の合成、（４－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）－Ｌ－プロリル）ピペラジン－１－イル）（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）メタノン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024515739000399
実施例６４のステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、３－（４－メチルピペラジン－１－イル）安息香酸（０．１１７ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２２１ｍＬ、１．５８８ｍｍｏｌ）、そして２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ、５０．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ＥｔＯＡｃ、０．９４５ｍＬ、１．５８８ｍｍｏｌ）を室温で有機層をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．２５０ｇ、９７．３％、淡黄色オイル）。
［ステップ２］（Ｓ）－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）（４－プロリルピペラジン－１－イル）メタノンヒドロクロリドの合成
Figure 2024515739000400
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２５０ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）と塩化水素（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４－ｄｉｏｘａｎｅ、０．５１５ｍＬ、２．０５９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を４０℃で２時間攪拌し、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．２１０ｇ、９６．７％、淡黄色固体）。
［ステップ３］（４－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）－Ｌ－プロリル）ピペラジン－１－イル）（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）メタノンの合成
ステップ２で製造された（Ｓ）－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）（４－プロリルピペラジン－１－イル）メタノンヒドロクロリド（０．２１０ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（０．１２６ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、そして炭酸水素ナトリウム（０．１２５ｇ、１．４９３ｍｍｏｌ）を室温でシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ、３ｍＬ）に溶かした溶液を７０℃で１８時間攪拌し、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～５％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０４２ｇ、１４．５％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．６０-８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９０-７．８５（ｍ，１Ｈ），７．３６-７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１０-７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９９-６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７３-６．６５（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．０４-３．４８（ｍ，１０Ｈ），３．２６-２．９３（ｍ，６Ｈ），２．３８-２．１４（ｍ，４Ｈ），２．０３-１．７７（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５８６．６（Ｍ+＋１）．
実施例８３、１０２、１０３、１０４、１０５および１０６
実施例化合物８２の合成方法において、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートの代わりに下記出発物質を用いたことを除いて、実施例化合物８２の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物８３、１０２、１０３、１０４、１０５および１０６をそれぞれ合成した。
前述した方法により製造された化合物の各分析データは、下記表に記載の通りである。
Figure 2024515739000403
Figure 2024515739000404
実施例５３：化合物５３の合成、４－（２－（４－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）－Ｌ－プロリル）ピペラジン－１－イル）エチル）モルホリン
［ステップ１］（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）－Ｌ－プロリンの合成
Figure 2024515739000405
Ｌ－プロリン（１．１５１ｇ、１０．０００ｍｍｏｌ）、２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（２．８０３ｇ、１０．０００ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（２．７８８ｍＬ、２０．０００ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、３．１５１ｇ、９９．９％、淡褐色オイル）。
［ステップ２］４－（２－（４－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）－Ｌ－プロリル）ピペラジン－１－イル）エチル）モルホリンの合成
Figure 2024515739000406
ステップ１で製造された（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）－Ｌ－プロリン（０．３１５ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）、４－（２－（ピペラジン－１－イル）エチル）モルホリンヒドロクロリド（０．３５４ｇ、１．５００ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ、５０．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ＤＭＦ、１．９０８ｍＬ、３．０００ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．２７９ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、有機層をジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ2、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０１０ｇ、２．０％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．６１-８．００（ｍ，２Ｈ），７．９２-７．８０（ｍ，１Ｈ），７．１１-６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７４-６．６０（ｍ，１Ｈ），５．０９-４．９０（ｍ，１Ｈ），３．７６-３．４６（ｍ，１０Ｈ），２．７９-２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４９-２．３６（ｍ，９Ｈ），２．３５-２．１３（ｍ，３Ｈ），１．９９-１．７９（ｍ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９７．５（Ｍ+＋１）．
実施例５４：化合物５４の合成
４－（２－（ピペラジン－１－イル）エチル）モルホリンヒドロクロリドの代わりに１－シクロヘキシルピペラジンを用いたことを除いて、実施例化合物５３の合成方法と実質的に同様の方法により、実施例化合物５４を合成した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．６４-８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９２-７．８２（ｍ，１Ｈ），７．１１-６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７８-６．６０（ｍ，１Ｈ），５．０８-４．９１（ｍ，１Ｈ），３．７７-３．４４（ｍ，５Ｈ），３．３０-３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８４-２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４５-２．１７（ｍ，４Ｈ），２．０４-１．６６（ｍ，７Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３５-１．００（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６６．５（Ｍ+＋１）．
本発明の化合物の活性の測定および分析プロトコル
実験例１．Ａ２ａ受容体に対する結合親和性評価
本発明の実施例による化合物のヒトアデノシンＡ２ａ受容体に対する結合親和性をイギリスのＳＢ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ社に依頼して評価した。
放射線リガンド結合試験は、［３Ｈ］-ＮＥＣＡ（５′－Ｎ－［Ａｄｅｎｉｎｅ－２，８－３Ｈ］－Ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏａｄｅｎｏｓｉｎｅ）とアデノシンＡ２ａ膜を用いて実施した。前記アデノシンＡ２ａ膜は、ヒトアデノシンＡ２ａ受容体を形質導入したＨＥＫ－２９３細胞から製造された細胞膜を用いた。試験に用いられる膜は、放射線リガンドで平衡に達するまでインキュベートした。放射線リガンドが結合した膜を分離するために、Ｐａｃｋａｒｄ ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ Ｈａｒｖｅｒｓｔｅｒとｇｌａｓｓ ｆｉｌｔｅｒ ｐｌａｔｅｓを用いて、結合していない放射線リガンドを分離した。
２０μＬのＡ２ａ膜を２０μＬの［３Ｈ］－ＮＥＣＡ（３７ｎＭ最終濃度）と結合バッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＥＤＴＡ ｐＨ７．４）に溶かした１０μＬテスト化合物または標準阻害剤と非結合９６－ウェルプレートで混合し、室温で１時間インキュベートした。濾過する前に濾過板（９６－ｗｅｌｌ ｈａｒｖｅｓｔ ｆｉｌｔｅｒ ｐｌａｔｅ）を０．３３％ポリエチレンイミンで３０分間コーティングした後、分析用緩衝液で洗浄した。結合反応物をフィルタープレートに移し、洗浄用緩衝液で３回洗浄した。その際にプレートを乾燥し、シンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）を添加した後にシンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ ＮＸＴ、Ｐａｃｋａｒｄ）により放射能活性をカウントした。
前記実験方法によって得られたヒトアデノシンＡ２ａ受容体に対する結合親和性ＩＣ50（μＭ）を下記表に示した。
Figure 2024515739000407
Figure 2024515739000408
Figure 2024515739000409
Figure 2024515739000410
Figure 2024515739000411
Figure 2024515739000412
前記結果から、本発明の実施例による化合物は、ヒトアデノシンＡ２ａ受容体に対する結合親和性に非常に優れていることが確認できる。
実験例２．溶解度評価（Ｋｉｎｅｔｉｃ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔ）
本発明の化合物の溶解度を測定して物性を評価した。実験に用いた試薬およびプレートは、下記表に記載の通りである。
Figure 2024515739000413
本発明の実施例による化合物それぞれをジメチルスルホキシドに溶解し、様々な濃度（５００、３７０、２５０、１２５、６２．５、３１．２５、１５．６２、７．８１、３．９０、１．９５μＭ）の溶液を製造した。前記溶液を１０ｕＬずつ取り、用意した溶液（緩衝溶液、人工胃液または人工腸液）１９０ｕＬと混合した後、１時間が経過してからそれぞれの濃度で析出された量を比濁計（ＮＥＰＨＥＬＯｓｔａｒ（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ））で測定して溶解度を評価した。
前記比濁計は、比濁分析（Ｎｅｐｈｅｌｏｍｅｔｒｙ）によって溶解度を測定する機器であり、所望の溶媒に化合物を様々な濃度で溶解した後、レーザーを溶液に透過させたときの不溶性粒子による散乱光の大きさに基づいて溶解度を測定することができる。
その結果、本発明の化合物が中性条件および消化器内の胃液と腸液条件において、それぞれ優れた溶解度を示すことを確認した。
以上、本発明を詳細に説明したが、当業界で通常の知識を有する者にとって、これらの具体的な記述は、単に好ましい実施例に過ぎず、これによって本発明の範囲が限定されるものではないことは明らかである。したがって、本発明の実質的な範囲は、添付の特許請求の範囲とそれらの等価物によって定義されると言える。

Claims (14)

  1. 下記化学式１で示される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩：
    ［化学式１］
    Ｗ1は、ＯまたはＳであり；
    Ｗ2は、ＮまたはＣＨであり；
    Ｚ1は、ＣＨまたはＮであり；
    Ｚ2は、ＣまたはＮであり；
    Ｚ3は、Ｎ、ＯまたはＳであり；
    Ｑは、Ｃ－Ｒ4またはＮであり；
    Ｒ1は、Ｈまたは－ＣＨ3であり；
    Ｒ2は、ＨまたはＣ１－Ｃ５アルキルであり、Ｒ3は、Ｈまたは－Ｌａ－Ｒａであるか、または、Ｒ2およびＲ3は、連結されて環を形成し、
    ここで、Ｌａは、単結合またはＣ１－Ｃ３アルキレンであり、Ｒａは、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、
    （ａおよびｂは、それぞれ独立に、１または２であり、Ｗ3は、ＣＨまたはＮであり、Ｗ4は、ＣＨ2またはＯであるが、Ｗ3がＣＨである場合、Ｗ4は、ＣＨ2ではない）、フェニルまたは－フェニレン－Ｏ－ベンジルであり、ＲａがＣ１－Ｃ５アルキルまたはフェニルである場合、これらそれぞれのＨのうち少なくとも一つ以上は、－ＯＨまたはＣ１－Ｃ５アルコキシで置換されていてもよく；
    Ｒ2およびＲ3が連結されて形成する環は、４員～６員のＮ－含有ヘテロシクロアルキル（ここで、前記Ｎ－含有ヘテロシクロアルキルの少なくとも一つ以上のＨは、それぞれ独立に、Ｃ１－Ｃ５アルキルまたはＯＨで置換されていてもよい）、または６員～８員のＮ－含有スピロ（ｓｐｉｒｏ）ヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ4は、ＨまたはＣ１－Ｃ５アルキルであり；
    Ｒ5は、
    －ＮＨ－（ＣＨ2）y－Ｒb（ここで、ｙは、１～３のいずれかの整数であり、Ｒbは、ＯとＮのいずれかを含む５員または６員のヘテロシクロアルキルである）；
    Figure 2024515739000417
    （ここで、ｎは、０または１であり、Ｒc、Ｒd、Ｒe、ＲfおよびＲgは、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１－Ｃ５アルキルであるが、Ｒc、Ｒd、Ｒe、ＲfおよびＲgから選択された二つは、連結されてＣＨ2またはＣＨ2－ＣＨ2を形成してもよい）；
    Figure 2024515739000418
    （ここで、ｍおよびｑは、それぞれ独立に、０～３のいずれかの整数であり、ｍとｑが同時に０であることはなく、Ｒjは、Ｈまたはハロゲンである）；
    Figure 2024515739000419
    （ここで、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、それぞれ独立に、１または２である）；
    前記Ｒ5において、
    Ｌ1は、単結合またはＣ１－Ｃ３アルキレンであり；
    Ｌ2は、単結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ５アルキレン）－、－Ｓ（＝Ｏ）2－または－Ｓ（＝Ｏ）2－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－であり；
    Ｒhは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、－（Ｃ１－Ｃ５アルキレン）－フェニル、－フェニレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ５アルキル）、－フェニレン－Ｃ（＝Ｏ）、－フェニレン－ピペラジニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１種以上のヘテロ原子を１～３個含む４員～６員のヘテロシクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１種以上のヘテロ原子を１～３個含む５員～１０員のヘテロアリール、
    Figure 2024515739000421
    または－ＮＲ6Ｒ7であり；
    Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立に、Ｃ１－Ｃ５アルキルまたはＣ１－Ｃ５ハロアルキルであり；
    Ｒhの一つ以上のＨは、それぞれ独立に、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ＯＨまたはハロゲンで置換されていてもよい。
  2. 前記化学式１において、
    Ｗ1、Ｗ2、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、
    それぞれ請求項１の定義と同様であり；
    Ｗ1がＯである場合、Ｗ2は、ＣＨであり；
    Ｗ1がＳである場合、Ｗ2は、Ｎであり；
    Ｒ5は、
    －ＮＨ－（ＣＨ2）y－Ｒb（ここで、ｙは、１～３のいずれかの整数であり、Ｒbは、Ｏを含む５員または６員のヘテロシクロアルキルである）；
    Figure 2024515739000423

    Figure 2024515739000424
    （ここで、ｎは、０または１であり、Ｒc、Ｒe、ＲfおよびＲgは、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１－Ｃ５アルキルである）または
    Figure 2024515739000425

    Figure 2024515739000426
    （ここで、ｍおよびｑは、それぞれ独立に、０～３のいずれかの整数であり、ｍとｑが同時に０であることはなく、Ｒjは、Ｈまたはハロゲンである）；
    Figure 2024515739000427
    （ここで、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、それぞれ独立に、１または２である）；
    であってもよく；
    前記Ｒ5において、Ｌ1、Ｌ2およびＲhは、請求項１の定義と同様のものである、
    請求項１に記載の化学式１で示される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  3. 前記化学式１において、
    Ｗ1、Ｗ2、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、
    それぞれ請求項１の定義と同様であり；
    Ｑは、Ｃ－Ｒ4であり；
    Ｒ1およびＲ2は、それぞれＨであり；
    Ｒ3は、Ｈまたは－Ｌａ－Ｒａであり（ここで、Ｌａは、単結合またはＣ１－Ｃ３アルキレンであり；Ｒａは、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、
    （ａおよびｂは、それぞれ独立に、１または２であり、Ｗ3は、ＣＨまたはＮであり、Ｗ4は、ＣＨ2またはＯであるが、Ｗ3がＣＨである場合、Ｗ4は、ＣＨ2ではない）、フェニル、または－フェニレン－Ｏ－ベンジルであり、ＲａがＣ１－Ｃ５アルキルまたはフェニルである場合、これらそれぞれのＨのうち少なくとも一つ以上は、－ＯＨまたはＣ１－Ｃ５アルコキシで置換されていてもよい；
    Ｒ4は、ＨまたはＣ１－Ｃ５アルキルであり；
    Ｒ5は、
    Figure 2024515739000431
    （ここで、ｎは、０または１であり、Ｒc、Ｒd、Ｒe、ＲfおよびＲgは、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１－Ｃ５アルキルであるが、Ｒc、Ｒd、Ｒe、ＲfおよびＲgから選択された二つは、連結されてＣＨ2またはＣＨ2－ＣＨ2を形成してもよい）；
    Figure 2024515739000432
    （ここで、ｍおよびｑは、それぞれ独立に、０～３のいずれかの整数であり、Ｒjは、Ｈまたはハロゲンである）；
    Figure 2024515739000433
    （ここで、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、それぞれ独立に、１または２である）；
    であってもよく；
    前記Ｒ5において、
    Ｌ1は、単結合またはＣ１－Ｃ３アルキレンであり；
    Ｌ2は、単結合、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）2－であり；
    Ｒhは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、ＮおよびＯから選択された１種以上のヘテロ原子を１～３個含む５員または６員のヘテロシクロアルキル、またはＮおよびＳから選択された１種以上のヘテロ原子を１～３個含む５員または６員のヘテロアリールであり；
    Ｒhの少なくとも一つ以上のＨは、それぞれ独立に、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ＯＨまたはハロゲンで置換されてもよいものである、
    請求項１に記載の化学式１で示される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  4. 前記化学式１において、
    Ｗ1、Ｗ2、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｒ1、
    それぞれ請求項１の定義と同様であり；
    Ｑは、Ｃ－Ｒ4またはＮであり；
    Ｒ2およびＲ3は、互いに結合して４員～６員のＮ－含有ヘテロシクロアルキル（ここで、前記Ｎ－含有ヘテロシクロアルキルの少なくとも一つ以上のＨは、それぞれ独立に、Ｃ１－Ｃ５アルキルまたはＯＨで置換されていてもよい）、または６員～８員のＮ－含有スピロ（ｓｐｉｒｏ）ヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ4は、ＨまたはＣ１－Ｃ５アルキルであり；
    Ｒ5は、
    －ＮＨ－（ＣＨ2）y－Ｒb（ここで、ｙは、１～３のいずれかの整数であり、Ｒbは、Ｏを含む５員または６員のヘテロシクロアルキルである）；
    Figure 2024515739000436
    （ここで、ｎは、０または１であり、Ｒc、Ｒd、Ｒe、ＲfおよびＲgは、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１－Ｃ５アルキルであるが、Ｒc、Ｒd、Ｒe、ＲfおよびＲgから選択された二つは、連結されてＣＨ2またはＣＨ2－ＣＨ2を形成してもよい）；
    Figure 2024515739000437
    （ここで、ｍおよびｑは、それぞれ独立に、０～３のいずれかの整数であり、ｍとｑが同時に０であることはなく、Ｒjは、Ｈまたはハロゲンである）；
    Figure 2024515739000438
    （ここで、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、それぞれ独立に、１または２である）；
    前記Ｒ5において、
    Ｌ1は、単結合またはＣ１－Ｃ３アルキレンであり；
    Ｌ2は、単結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ５アルキレン）－、－Ｓ（＝Ｏ）2－または－Ｓ（＝Ｏ）2－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－であり；
    Ｒhは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－フェニル、－フェニレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ５アルキル）、－フェニレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－フェニレン－ピペラジニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１種以上のヘテロ原子を１～３個含む４員～６員のヘテロシクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１種以上のヘテロ原子を１～３個含む５員～１０員のヘテロアリール、
    Figure 2024515739000440
    または－ＮＲ6Ｒ7であり；
    Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立に、Ｃ１－Ｃ５アルキルまたはＣ１－Ｃ５ハロアルキルであり；
    Ｒhの少なくとも一つ以上のＨは、それぞれ独立に、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ＯＨまたはハロゲンで置換されてもよいものである、
    請求項１に記載の化学式１で示される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  5. 下記化合物からなる群から選択されるいずれかの化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩：















































  6. 下記化合物からなる群から選択されるいずれか一つである、
    請求項５に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩：
  7. 請求項１～６のいずれかの項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、薬学的組成物。
  8. 前記薬学的組成物は、アデノシンＡ２ａ受容体関連疾患の治療または予防のためのものである、請求項７に記載の薬学的組成物。
  9. 前記アデノシンＡ２ａ受容体関連疾患は、癌または炎症性疾患であるものである、請求項８に記載の薬学的組成物。
  10. 前記癌は、肺癌、胃癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、大腸癌、腎臓癌、精巣癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、子宮頸癌、頭頸部癌、血液癌、骨癌、肝臓癌、甲状腺癌、皮膚癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、肉腫およびウイルス関連癌から選択される１種以上である、請求項９に記載の薬学的組成物。
  11. 前記炎症性疾患は、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、毒素性ショック症候群、変形性関節症およびインスリン依存型糖尿病から選択される１種以上である、請求項９に記載の薬学的組成物。
  12. 請求項１～６のいずれかの項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩の有効な量を投与することを含む、アデノシンＡ２ａ受容体関連疾患の治療または予防方法。
  13. アデノシンＡ２ａ受容体関連疾患の治療または予防のための、請求項１～６のいずれかの項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
  14. アデノシンＡ２ａ受容体関連疾患の治療または予防用の薬剤の製造における、請求項１～６のいずれかの項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
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