JP2024513915A - 二重特異性ｔ細胞エンゲージャーの投与方法 - Google Patents

二重特異性ｔ細胞エンゲージャーの投与方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2024513915A
JP2024513915A JP2023561674A JP2023561674A JP2024513915A JP 2024513915 A JP2024513915 A JP 2024513915A JP 2023561674 A JP2023561674 A JP 2023561674A JP 2023561674 A JP2023561674 A JP 2023561674A JP 2024513915 A JP2024513915 A JP 2024513915A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amv564
cancer
administered
cell
days
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023561674A
Other languages
English (en)
Inventor
ヴィクトリア スミス
Original Assignee
アンジ ブルーノ リミテッド ライアビリティ カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アンジ ブルーノ リミテッド ライアビリティ カンパニー filed Critical アンジ ブルーノ リミテッド ライアビリティ カンパニー
Publication of JP2024513915A publication Critical patent/JP2024513915A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04L—TRANSMISSION OF DIGITAL INFORMATION, e.g. TELEGRAPHIC COMMUNICATION
    • H04L41/00—Arrangements for maintenance, administration or management of data switching networks, e.g. of packet switching networks
    • H04L41/08—Configuration management of networks or network elements
    • H04L41/0803—Configuration setting
    • H04L41/0806—Configuration setting for initial configuration or provisioning, e.g. plug-and-play
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F11/00—Error detection; Error correction; Monitoring
    • G06F11/07—Responding to the occurrence of a fault, e.g. fault tolerance
    • G06F11/14—Error detection or correction of the data by redundancy in operation
    • G06F11/1402—Saving, restoring, recovering or retrying
    • G06F11/1446—Point-in-time backing up or restoration of persistent data
    • G06F11/1448—Management of the data involved in backup or backup restore
    • G06F11/1451—Management of the data involved in backup or backup restore by selection of backup contents
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F11/00—Error detection; Error correction; Monitoring
    • G06F11/07—Responding to the occurrence of a fault, e.g. fault tolerance
    • G06F11/14—Error detection or correction of the data by redundancy in operation
    • G06F11/1402—Saving, restoring, recovering or retrying
    • G06F11/1446—Point-in-time backing up or restoration of persistent data
    • G06F11/1458—Management of the backup or restore process
    • G06F11/1469—Backup restoration techniques
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F3/00—Input arrangements for transferring data to be processed into a form capable of being handled by the computer; Output arrangements for transferring data from processing unit to output unit, e.g. interface arrangements
    • G06F3/06—Digital input from, or digital output to, record carriers, e.g. RAID, emulated record carriers or networked record carriers
    • G06F3/0601—Interfaces specially adapted for storage systems
    • G06F3/0602—Interfaces specially adapted for storage systems specifically adapted to achieve a particular effect
    • G06F3/0604—Improving or facilitating administration, e.g. storage management
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F3/00—Input arrangements for transferring data to be processed into a form capable of being handled by the computer; Output arrangements for transferring data from processing unit to output unit, e.g. interface arrangements
    • G06F3/06—Digital input from, or digital output to, record carriers, e.g. RAID, emulated record carriers or networked record carriers
    • G06F3/0601—Interfaces specially adapted for storage systems
    • G06F3/0602—Interfaces specially adapted for storage systems specifically adapted to achieve a particular effect
    • G06F3/062—Securing storage systems
    • G06F3/0622—Securing storage systems in relation to access
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F3/00—Input arrangements for transferring data to be processed into a form capable of being handled by the computer; Output arrangements for transferring data from processing unit to output unit, e.g. interface arrangements
    • G06F3/06—Digital input from, or digital output to, record carriers, e.g. RAID, emulated record carriers or networked record carriers
    • G06F3/0601—Interfaces specially adapted for storage systems
    • G06F3/0628—Interfaces specially adapted for storage systems making use of a particular technique
    • G06F3/0655—Vertical data movement, i.e. input-output transfer; data movement between one or more hosts and one or more storage devices
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F3/00—Input arrangements for transferring data to be processed into a form capable of being handled by the computer; Output arrangements for transferring data from processing unit to output unit, e.g. interface arrangements
    • G06F3/06—Digital input from, or digital output to, record carriers, e.g. RAID, emulated record carriers or networked record carriers
    • G06F3/0601—Interfaces specially adapted for storage systems
    • G06F3/0628—Interfaces specially adapted for storage systems making use of a particular technique
    • G06F3/0655—Vertical data movement, i.e. input-output transfer; data movement between one or more hosts and one or more storage devices
    • G06F3/0659—Command handling arrangements, e.g. command buffers, queues, command scheduling
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F3/00—Input arrangements for transferring data to be processed into a form capable of being handled by the computer; Output arrangements for transferring data from processing unit to output unit, e.g. interface arrangements
    • G06F3/06—Digital input from, or digital output to, record carriers, e.g. RAID, emulated record carriers or networked record carriers
    • G06F3/0601—Interfaces specially adapted for storage systems
    • G06F3/0668—Interfaces specially adapted for storage systems adopting a particular infrastructure
    • G06F3/067—Distributed or networked storage systems, e.g. storage area networks [SAN], network attached storage [NAS]
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F3/00—Input arrangements for transferring data to be processed into a form capable of being handled by the computer; Output arrangements for transferring data from processing unit to output unit, e.g. interface arrangements
    • G06F3/06—Digital input from, or digital output to, record carriers, e.g. RAID, emulated record carriers or networked record carriers
    • G06F3/0601—Interfaces specially adapted for storage systems
    • G06F3/0668—Interfaces specially adapted for storage systems adopting a particular infrastructure
    • G06F3/0671—In-line storage system
    • G06F3/0673—Single storage device
    • G06F3/0679—Non-volatile semiconductor memory device, e.g. flash memory, one time programmable memory [OTP]
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F8/00—Arrangements for software engineering
    • G06F8/60—Software deployment
    • G06F8/61—Installation
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F8/00—Arrangements for software engineering
    • G06F8/60—Software deployment
    • G06F8/65—Updates
    • G06F8/658—Incremental updates; Differential updates
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F9/00—Arrangements for program control, e.g. control units
    • G06F9/06—Arrangements for program control, e.g. control units using stored programs, i.e. using an internal store of processing equipment to receive or retain programs
    • G06F9/44—Arrangements for executing specific programs
    • G06F9/4401—Bootstrapping
    • G06F9/4406—Loading of operating system
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F9/00—Arrangements for program control, e.g. control units
    • G06F9/06—Arrangements for program control, e.g. control units using stored programs, i.e. using an internal store of processing equipment to receive or retain programs
    • G06F9/44—Arrangements for executing specific programs
    • G06F9/455—Emulation; Interpretation; Software simulation, e.g. virtualisation or emulation of application or operating system execution engines
    • G06F9/45533—Hypervisors; Virtual machine monitors
    • G06F9/45558—Hypervisor-specific management and integration aspects
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F9/00—Arrangements for program control, e.g. control units
    • G06F9/06—Arrangements for program control, e.g. control units using stored programs, i.e. using an internal store of processing equipment to receive or retain programs
    • G06F9/46—Multiprogramming arrangements
    • G06F9/50—Allocation of resources, e.g. of the central processing unit [CPU]
    • G06F9/5005—Allocation of resources, e.g. of the central processing unit [CPU] to service a request
    • G06F9/5027—Allocation of resources, e.g. of the central processing unit [CPU] to service a request the resource being a machine, e.g. CPUs, Servers, Terminals
    • G06F9/505—Allocation of resources, e.g. of the central processing unit [CPU] to service a request the resource being a machine, e.g. CPUs, Servers, Terminals considering the load
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F9/00—Arrangements for program control, e.g. control units
    • G06F9/06—Arrangements for program control, e.g. control units using stored programs, i.e. using an internal store of processing equipment to receive or retain programs
    • G06F9/46—Multiprogramming arrangements
    • G06F9/50—Allocation of resources, e.g. of the central processing unit [CPU]
    • G06F9/5005—Allocation of resources, e.g. of the central processing unit [CPU] to service a request
    • G06F9/5027—Allocation of resources, e.g. of the central processing unit [CPU] to service a request the resource being a machine, e.g. CPUs, Servers, Terminals
    • G06F9/5055—Allocation of resources, e.g. of the central processing unit [CPU] to service a request the resource being a machine, e.g. CPUs, Servers, Terminals considering software capabilities, i.e. software resources associated or available to the machine
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F9/00—Arrangements for program control, e.g. control units
    • G06F9/06—Arrangements for program control, e.g. control units using stored programs, i.e. using an internal store of processing equipment to receive or retain programs
    • G06F9/46—Multiprogramming arrangements
    • G06F9/50—Allocation of resources, e.g. of the central processing unit [CPU]
    • G06F9/5061—Partitioning or combining of resources
    • G06F9/5077—Logical partitioning of resources; Management or configuration of virtualized resources
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F9/00—Arrangements for program control, e.g. control units
    • G06F9/06—Arrangements for program control, e.g. control units using stored programs, i.e. using an internal store of processing equipment to receive or retain programs
    • G06F9/46—Multiprogramming arrangements
    • G06F9/50—Allocation of resources, e.g. of the central processing unit [CPU]
    • G06F9/5083—Techniques for rebalancing the load in a distributed system
    • G06F9/5088—Techniques for rebalancing the load in a distributed system involving task migration
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04L—TRANSMISSION OF DIGITAL INFORMATION, e.g. TELEGRAPHIC COMMUNICATION
    • H04L12/00—Data switching networks
    • H04L12/28—Data switching networks characterised by path configuration, e.g. LAN [Local Area Networks] or WAN [Wide Area Networks]
    • H04L12/46—Interconnection of networks
    • H04L12/4641—Virtual LANs, VLANs, e.g. virtual private networks [VPN]
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04L—TRANSMISSION OF DIGITAL INFORMATION, e.g. TELEGRAPHIC COMMUNICATION
    • H04L63/00—Network architectures or network communication protocols for network security
    • H04L63/04—Network architectures or network communication protocols for network security for providing a confidential data exchange among entities communicating through data packet networks
    • H04L63/0428—Network architectures or network communication protocols for network security for providing a confidential data exchange among entities communicating through data packet networks wherein the data content is protected, e.g. by encrypting or encapsulating the payload
    • H04L63/0471—Network architectures or network communication protocols for network security for providing a confidential data exchange among entities communicating through data packet networks wherein the data content is protected, e.g. by encrypting or encapsulating the payload applying encryption by an intermediary, e.g. receiving clear information at the intermediary and encrypting the received information at the intermediary before forwarding
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04L—TRANSMISSION OF DIGITAL INFORMATION, e.g. TELEGRAPHIC COMMUNICATION
    • H04L63/00—Network architectures or network communication protocols for network security
    • H04L63/04—Network architectures or network communication protocols for network security for providing a confidential data exchange among entities communicating through data packet networks
    • H04L63/0428—Network architectures or network communication protocols for network security for providing a confidential data exchange among entities communicating through data packet networks wherein the data content is protected, e.g. by encrypting or encapsulating the payload
    • H04L63/0478—Network architectures or network communication protocols for network security for providing a confidential data exchange among entities communicating through data packet networks wherein the data content is protected, e.g. by encrypting or encapsulating the payload applying multiple layers of encryption, e.g. nested tunnels or encrypting the content with a first key and then with at least a second key
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04L—TRANSMISSION OF DIGITAL INFORMATION, e.g. TELEGRAPHIC COMMUNICATION
    • H04L63/00—Network architectures or network communication protocols for network security
    • H04L63/04—Network architectures or network communication protocols for network security for providing a confidential data exchange among entities communicating through data packet networks
    • H04L63/0428—Network architectures or network communication protocols for network security for providing a confidential data exchange among entities communicating through data packet networks wherein the data content is protected, e.g. by encrypting or encapsulating the payload
    • H04L63/0485—Networking architectures for enhanced packet encryption processing, e.g. offloading of IPsec packet processing or efficient security association look-up
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04L—TRANSMISSION OF DIGITAL INFORMATION, e.g. TELEGRAPHIC COMMUNICATION
    • H04L63/00—Network architectures or network communication protocols for network security
    • H04L63/06—Network architectures or network communication protocols for network security for supporting key management in a packet data network
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04L—TRANSMISSION OF DIGITAL INFORMATION, e.g. TELEGRAPHIC COMMUNICATION
    • H04L63/00—Network architectures or network communication protocols for network security
    • H04L63/08—Network architectures or network communication protocols for network security for authentication of entities
    • H04L63/0876—Network architectures or network communication protocols for network security for authentication of entities based on the identity of the terminal or configuration, e.g. MAC address, hardware or software configuration or device fingerprint
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04L—TRANSMISSION OF DIGITAL INFORMATION, e.g. TELEGRAPHIC COMMUNICATION
    • H04L63/00—Network architectures or network communication protocols for network security
    • H04L63/16—Implementing security features at a particular protocol layer
    • H04L63/162—Implementing security features at a particular protocol layer at the data link layer
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04L—TRANSMISSION OF DIGITAL INFORMATION, e.g. TELEGRAPHIC COMMUNICATION
    • H04L63/00—Network architectures or network communication protocols for network security
    • H04L63/20—Network architectures or network communication protocols for network security for managing network security; network security policies in general
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04L—TRANSMISSION OF DIGITAL INFORMATION, e.g. TELEGRAPHIC COMMUNICATION
    • H04L67/00—Network arrangements or protocols for supporting network services or applications
    • H04L67/01—Protocols
    • H04L67/10—Protocols in which an application is distributed across nodes in the network
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04L—TRANSMISSION OF DIGITAL INFORMATION, e.g. TELEGRAPHIC COMMUNICATION
    • H04L9/00—Cryptographic mechanisms or cryptographic arrangements for secret or secure communications; Network security protocols
    • H04L9/08—Key distribution or management, e.g. generation, sharing or updating, of cryptographic keys or passwords
    • H04L9/0894—Escrow, recovery or storing of secret information, e.g. secret key escrow or cryptographic key storage
    • H04L9/0897—Escrow, recovery or storing of secret information, e.g. secret key escrow or cryptographic key storage involving additional devices, e.g. trusted platform module [TPM], smartcard or USB
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/75—Agonist effect on antigen
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F9/00—Arrangements for program control, e.g. control units
    • G06F9/06—Arrangements for program control, e.g. control units using stored programs, i.e. using an internal store of processing equipment to receive or retain programs
    • G06F9/44—Arrangements for executing specific programs
    • G06F9/455—Emulation; Interpretation; Software simulation, e.g. virtualisation or emulation of application or operating system execution engines
    • G06F9/45533—Hypervisors; Virtual machine monitors
    • G06F9/45558—Hypervisor-specific management and integration aspects
    • G06F2009/45562—Creating, deleting, cloning virtual machine instances
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F9/00—Arrangements for program control, e.g. control units
    • G06F9/06—Arrangements for program control, e.g. control units using stored programs, i.e. using an internal store of processing equipment to receive or retain programs
    • G06F9/44—Arrangements for executing specific programs
    • G06F9/455—Emulation; Interpretation; Software simulation, e.g. virtualisation or emulation of application or operating system execution engines
    • G06F9/45533—Hypervisors; Virtual machine monitors
    • G06F9/45558—Hypervisor-specific management and integration aspects
    • G06F2009/45587—Isolation or security of virtual machine instances
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F9/00—Arrangements for program control, e.g. control units
    • G06F9/06—Arrangements for program control, e.g. control units using stored programs, i.e. using an internal store of processing equipment to receive or retain programs
    • G06F9/44—Arrangements for executing specific programs
    • G06F9/455—Emulation; Interpretation; Software simulation, e.g. virtualisation or emulation of application or operating system execution engines
    • G06F9/45533—Hypervisors; Virtual machine monitors
    • G06F9/45558—Hypervisor-specific management and integration aspects
    • G06F2009/45595—Network integration; Enabling network access in virtual machine instances
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F2201/00—Indexing scheme relating to error detection, to error correction, and to monitoring
    • G06F2201/84—Using snapshots, i.e. a logical point-in-time copy of the data

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Software Systems (AREA)
  • Computer Security & Cryptography (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Signal Processing (AREA)
  • Computer Networks & Wireless Communication (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Computing Systems (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Computer Hardware Design (AREA)
  • Human Computer Interaction (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Quality & Reliability (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Power Engineering (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

患者において骨髄由来抑制細胞を減少させかつＴ細胞を活性化させるための方法、及び固形腫瘍を患う患者を処置するための方法が記載される。これらの方法は、ＣＤ３／ＣＤ３３Ｔ細胞エンゲージャーを投与することを伴う。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年４月９日に出願された米国仮出願第６３／１７３，２２４号の利益を主張するものであり、その内容全体が、参照により本明細書に援用される。
背景
特定のクラスの二重特異性抗体であるＴ細胞エンゲージャーは、標的細胞とＴ細胞との間の結合を媒介し、Ｔ細胞による溶解、ならびにＴ細胞の活性化、分化、及び増殖をもたらす。Ｔ細胞エンゲージャーは、いくつかの状況において顕著な効力及び抗腫瘍活性を示すが、多くの場合、広範な治療成功への障壁となるのは、関心の対象を発現する正常細胞に対する望ましくない活性である。この「オンターゲット、オフ腫瘍」毒性は重大である可能性があり、操作されたＴ細胞エンゲージャーで広く報告されている。
骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）は、局所的及び全身的に作用して抗腫瘍免疫を阻害することで、エフェクターＴ細胞応答を阻害し、免疫抑制性制御性Ｔ細胞の形成を促進し、樹状細胞の成熟及び抗原提示を抑制し、かつ転移の形成を促進する。ＭＤＳＣは、正常なＴ細胞応答を阻害し、免疫チェックポイント遮断に対する不応を引き起こす、様々な抑制機能を誘発する。ＭＤＳＣの主要な機能は、病理学及び状況に依存する様々な方式でＴ細胞の活性を抑制することである。ＭＤＳＣの存在は、特定の療法、例えば、Ｔ細胞を活性化する療法及びチェックポイント阻害剤の使用と関連する療法に対する不良な転帰及び応答の欠如と関連すると考えられる。
いくつかのＴ細胞活性化療法（例えば、Ｔ細胞エンゲージャー及びＣＡＲ Ｔ細胞療法などの免疫療法）は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）と関連している。ＣＲＳの発生は、いくつかの免疫療法の有用性を制限し得る。Ｔ細胞の活性化は、骨髄細胞の活性化、ならびにＩＬ－６を含む様々なサイトカイン及びケモカインの産生を促進する。いくつかの場合において、サイトカイン及びケモカインのレベルは病理学的グレードである。ＭＤＳＣは、ＩＬ－６の主要な産生細胞である骨髄細胞に属する。
概要
本明細書では、ＣＤ３及びＣＤ３３に結合する二重特異性の二価の分子であるＡＭＶ５６４を使用するための方法が記載される。ＡＭＶ５６４は、２つはＣＤ３３に結合し、２つはＣＤ３に結合する４つの一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）結合部位を有するホモ二量体タンパク質（すなわち、配列番号１のアミノ酸配列を有するポリペプチドのホモ二量体）である。二価設計により、理論的には、Ｔ細胞エンゲージャーへの選択性が回復され、局所的な標的密度が高い領域、例えば活性シグナル伝達部位で見いだされるかまたは高い受容体密度もしくは発現に関連する領域に、優先的に結合するように導くことができる。ＡＭＶ５６４が骨髄系列で広く発現するＣＤ３３に結合するにもかかわらず、ＭＤＳＣの選択的結合を用いて、望ましい治療指数を提供するようにＡＭＶ５６４を投与し得る。重要なことに、ＡＭＶ５６４は、広い用量範囲にわたって選択的であることが見出されている。いかなる特定の理論にも拘束されるものではないが、これは、二価性、ｓｃＦｖの親和性、及びホモ二量体の幾何学的形状のいくつかの組み合わせに起因する可能性がある。例えば、ここでも、いかなる特定の理論にも拘束されるものではないが、ＡＭＶ５６４の構造により、ＡＭＶ５６４は、二量体化ＣＤ３３のクラスターに結合することが可能である。
ＡＭＶ５６４は、Ｔ細胞を媒介したＭＤＳＣの殺傷を誘発し、Ｔ細胞の活性化を促進することで、良好な極性化（例えば、Ｔｈ１ ＣＤ４Ｔ細胞及びエフェクターＣＤ８Ｔ細胞）を促進する、二重活性を有する。ＡＭＶ５６４は、ＭＤＳＣに対して、約３ｐＭ未満のＥＣ５０を有する。適切に投与すれば、ＡＭＶ５６４は、好中球、単球、及び多くの分化骨髄細胞を十分に温存しつつ、ＭＤＳＣの殺傷を導き、それによってＭＤＳＣによる抑制経路を阻害する。
ＡＭＶ５６４は、ＭＤＳＣを減少させるのに有用であり、例えば固形腫瘍患者において、全身免疫抑制を軽減するために使用され得る。ＡＭＶ５６４はまた、ＣＲＳの制御と免疫抑制の軽減との両方のために、様々な免疫療法と組み合わせて使用され得る。
末梢ＭＤＳＣは、Ｔ細胞の抑制及び腫瘍部位へのＴ細胞の輸送において重要な役割を果たし得、これが、Ｔ細胞の活性化に基づく療法の潜在的な律速要因となる。例えば、いくつかの状況において、１５μｇの用量のＡＭＶ５６４により、ＭＤＳＣ集団が著しく枯渇される可能性がある。ＭＤＳＣは骨髄から補給されるので、末梢枯渇は、組織滞留ＭＤＳＣの限られた寿命を超える投与期間にわたって、抗腫瘍免疫に利益をもたらすのに十分な制御を可能にする。しかしながら、ＡＭＶ５６４が腫瘍微小環境に分布することにより、Ｔ細胞の局所増殖を促進しながら、腫瘍部位におけるＭＤＳＣを標的とすることが可能であった。さらに、例えば、ＣＩＶ経路で最大５０、７５、及び１００μｇの用量のＡＭＶ５６４を、末梢部に加えて、流入領域リンパ節に送達または侵入させることにより、抗腫瘍Ｔ細胞の脱抑制が可能となり、抗原提示及び免疫恒常性が回復できた。例えば、５、１５、または５０μｇの用量のＡＭＶ５６４を皮下投与することにより、腫瘍流入領域リンパ節を含むリンパ系における初期分布の直接的なメカニズムを提供する。皮下投与の場合、おそらくリンパ系へのアクセスのために、ＡＭＶ５６４の用量はより低い方が有効である。
ＡＭＶ５６４は、免疫抑制を軽減するとともに、がん患者のＴ細胞エフェクター機能を活性化し得る。ＡＭＶ５６４は、骨髄由来の抑制細胞（ＭＤＳＣ）の標的化枯渇を介して免疫抑制を軽減し、Ｔ細胞を直接活性化／再極性化して、Ｔエフェクター機能を改善させることにより、それを実現し得る。
重要なことに、ＡＭＶ５６４の皮下投与は、リンパ系を標的とすることにより免疫活性化を促進する。
本明細書では、患者（例えば、免疫療法を受けている患者）において骨髄由来抑制細胞を減少させかつＴ細胞を活性化させるための方法であって、ＡＭＶ５６４（配列番号１のアミノ酸配列を有するポリペプチド）を当該患者に投与する段階を含む、当該方法が記載される。様々な実施形態において、ＡＭＶ５６４は、皮下注射によって投与され；注射されるＡＭＶ５６４の用量は、５～１５０μｇ（マイクログラム）であり；ＡＭＶ５６４は、１４日間の間に少なくとも７日（８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、または１４日）投与され；ＡＭＶ５６４は、１日当たり（例えば、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０μｇ／投与量で）皮下投与され；ＡＭＶ６５６４は、１４日間の間に１０日投与され；ＡＭＶ６５６４は、１４日間の間に連続５日間を２回投与され；ＡＭＶ６５６４は、連続５日間投与され、その後、２日投与されず、その後、連続５日間投与され；ＡＭＶ５６４は、２１日周期で投与され、当該２１日周期のうち、１４日間の間に少なくとも７日投与され、その後、７日間投与されず；この２１日周期は少なくとも２回繰り返され；ＡＭＶ５６４は、１４日間の間に少なくとも１０日投与されるものであって、連続５日間投与され、その後、２日投与されず、その後、連続５日間投与され；投与されるＡＭＶ５６４の用量は、投与される各日につき５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０μｇであり、当該患者は、Ｔ細胞を活性化する療法で処置されており（例えば、当該療法はＣＡＲ Ｔ細胞療法であり；当該療法はＣＴＬ療法であり；当該療法は抗体療法であり；当該療法はＣＤ３結合ドメインを含み、Ｔ細胞を活性化するＴ細胞エンゲージャーによる処置である）；当該患者は、白血病（急性骨髄性白血病または骨髄異形成症候群）を患っているか、またはその治療のために処置を受けており；当該患者は、固形腫瘍を患っているか、またはその処置を受けおり；固形腫瘍は、膵臓がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、非小細胞肺がん、尿路上皮がん、扁平上皮がん、直腸がん、陰茎がん、子宮内膜がん、小腸がん、虫垂がんからなる群から選択され；当該ＡＭＶ５６４の投与により、０．１～５ｐＭ（例えば、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、または５．０ｐｍ）のＡＭＶ５６４の定常曝露が達成される。
また、患者における固形腫瘍を処置するための方法であって、ＡＭＶ５６４（配列番号１のアミノ酸配列を有するポリペプチド）を患者に投与する段階を含む、当該方法が記載される。様々な実施形態において、ＡＭＶ５６４は、皮下注射によって投与され；注射されるＡＭＶ５６４の用量は、５～１５０μｇ（ｍｃｇまたはマイクログラム）であり；ＡＭＶ５６４は、１４日間の間に少なくとも７日（８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、または１４日）投与され；ＡＭＶ５６４は、１日当たり（例えば、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０μｇ／投与量で）皮下投与され；ＡＭＶ６５６４は、１４日間の間に１０日投与され；ＡＭＶ６５６４は、１４日間の間に連続５日間を２回投与され；ＡＭＶ６５６４は、連続５日間投与され、その後、２日投与されず、その後、連続５日間投与され；ＡＭＶ５６４は、２１日周期で投与され、当該２１日周期のうち、１４日間の間に少なくとも７日投与され、その後、７日間投与されず；この２１日周期は少なくとも２回繰り返され；ＡＭＶ５６４は、１４日間の間に少なくとも１０日投与されるものであって、連続５日間投与され、その後、２日投与されず、その後、連続５日間投与され；投与されるＡＭＶ５６４の用量は、投与される各日につき５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０μｇであり、当該患者は、Ｔ細胞を活性化する療法で処置されており（例えば、当該療法はＣＡＲ Ｔ細胞療法であり；当該療法はＣＴＬ療法であり；当該療法は抗体療法であり；当該療法はＣＤ３結合ドメインを含み、Ｔ細胞を活性化するＴ細胞エンゲージャーによる処置である）；当該患者は、白血病（急性骨髄性白血病または骨髄異形成症候群）を患っているか、またはその治療のために処置を受けており；当該患者は、固形腫瘍を患っているか、またはその処置を受けおり；固形腫瘍は、膵臓がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、非小細胞肺がん、尿路上皮がん、扁平上皮がん、直腸がん、陰茎がん、子宮内膜がん、小腸がん、虫垂がんからなる群から選択され；ＡＭＶ５６４の投与により、０．１～５ｐＭのＡＭＶ５６４の定常曝露が達成され；固形腫瘍は、小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（例えば、転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＩＩＩ期ＮＳＣＬＣ、ＰＤ－Ｌ１を発現する転移性ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、メルケル細胞、高頻度マイクロサテライト不安定性がん（例えば、切除不能または転移性の、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）またはミスマッチ修復欠損）からなる群から選択され；患者のチェックポイント遮断が進められており、ＡＭＶ５６４の投与により、０．１～５ｐＭのＡＭＶ５６４の定常曝露が達成され；当該方法は、５～５０μｇのＡＭＶ５６４を静脈内持続注入することによって投与することを含む。
また、ＡＭＶ５６４を投与して３０～７０ｐＭのＡＭＶ５６４の定常曝露を達成させることによりＡＭＬを処置するための方法が記載される。
Ｓｉｇｌｅｃ－３としても知られているＣＤ３３は、膜貫通タンパク質であり、骨髄系列の細胞で発現される。ＣＤ３３は、白血病性芽球における発現及び有病率の両方が高いことから、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の魅力的な標的として長きにわたって見なされてきた。ＣＤ３３の機能は十分に解明されていないが、免疫抑制性骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）などの早期系統の骨髄細胞に対するＣＤ３３シグナル伝達を活性化することで、ＭＤＳＣの増殖、ならびに抑制性サイトカイン及び抑制性因子の産生をもたらすことが示されている。ＣＤ３３の発現は、これらの免疫抑制性単球細胞及び顆粒球細胞を同定する（例えば、細胞免疫表現型決定のためのフローサイトメトリーを使用することにより）ための細胞表面マーカーセットの１種の成分として用いられる。成熟単球、好中球、マクロファージ、及び樹状細胞などのより分化した骨髄系列細胞においてＣＤ３３が存在する場合、それがどのような役割を果たしているかは不明である。実際に、ＣＲＩＳＰＲ技術を用いたヒト細胞中のＣＤ３３のノックアウトでは、ＣＤ３３が系統分化に必要ではないにもかかわらず、これらのほとんどの細胞上で様々なレベルで発現し続け、安全性及び有効性の両方の点で、非選択的Ｔ細胞エンゲージャーにとって困難な標的となっていることが示された。
Ｔ細胞エンゲージャーは、標的細胞上の抗原及びＴ細胞上の異なる抗原の間の架け橋として作用し、薬物と２種の異なる細胞型との三成分複合体を形成し、それにより適応免疫応答の過程で生じる天然のＴ細胞－標的細胞シナプスの形成を模倣することによって機能する。Ｔ細胞による殺傷を活性化するためには、薬物の１０～１００個の分子が適切に結合される必要があり、Ｔ細胞も利用可能でなければならないとされている。したがって、この活性状態は、例えば、生物学的薬物結合を介するリガンドまたは受容体を阻害するという標準模型を超える、受容体の占有率及び投与に対する追加の考慮事項をもたらし、この場合、投与戦略は、許容できない毒性に達するまで最大の標的被覆を目指している。ＣＤ３３などの広範に発現する抗原を標的とするＴ細胞エンゲージャーに対して考慮すべきさらに多くの要因がある。骨髄系列細胞（感染の予防に役立つ）の広範な枯渇に関連する潜在的な安全性リスクとは別に、この細胞集団は非常に大きい（例えば、ヒトの体内では毎日最大１，０００億個の好中球が生成される）可能性があるため、好適な薬物の不十分な分布及びＴ細胞による殺傷を達成するには不足した供給により、有効性が損なわれる可能性がある。したがって、白血病性芽球またはさらに少ない免疫抑制ＭＤＳＣなどの他の細胞集団の標的化は、ＣＤ３３陽性の正常な骨髄細胞全体に薬物が広く分布し、かつ殺傷を達成するのに十分な関連Ｔ細胞が必要であることから妨げられる場合がある。これらの理由から、Ｔ細胞エンゲージャーの適切な用量、投与計画、及び投与経路を決定することは、一価の単一特異性薬剤の場合よりもはるかに非常に困難である。
ＡＭＶ５６４の結合特性及び用量選択
ＡＭＶ５６４の二価設計は、その物理的特性に反映される。ＡＭＶ５６４は、非常に強力であり、低い受容体占有率で細胞殺傷を示し、ＣＤ３３標的細胞の除去はｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏでピコモルまたはサブピコモルのＥＣ５０値を示す。ＡＭＶ５６４は、強力なアゴニストであり、低い受容体占有率または低い標的結合レベルで生物学的活性を誘発することが可能である。フローサイトメトリーを用いた結合試験から、ＭＤＳＣ及び白血病性芽細胞株ＫＧ１が両方とも１ｐＭ及び１０ｐＭで強く結合することに対して、１ｐＭまたは１０ｐＭのＡＭＶ５６４では、好中球、多形核（ＰＭＮ）白血球、または単球の結合がないことが示される（図１Ｆ～１Ｇ）。１ｐＭ及び１０ｐＭの濃度において、ＡＭＶ５６４は、他の豊富なＣＤ３３発現細胞と比較してＭＤＳＣについての高い選択性があるようである。
したがって、ＡＭＶ５６４による標的細胞の結合が活性に十分であるが、他の骨髄細胞の結合が最小限である場合、安全性及び抗腫瘍性（例えば、白血病性芽球）の両方及び／または抗抑制（ＭＤＳＣ）細胞活性の最適な治療域が得られる可能性がある。安全性の考慮とは別に、正常な骨髄系列を包含する大規模な細胞集団の過剰な関与は、薬物分布が最適ではなく、細胞殺傷を促進する天然のＴ細胞シナプスを模倣する必須三成分複合体の形成を達成するために利用可能なＴ細胞が不十分であるため、有効性が低下する可能性がある。
ＭＤＳＣの枯渇及び用量選択
抑制性腫瘍微小環境を克服することは、免疫療法における大きな課題である。抑制性腫瘍微小環境の重要な細胞エフェクターは、ＭＤＳＣであり、これは免疫機能不全、抗腫瘍免疫の抑制、及び免疫療法に対する不応と関連している。ＭＤＳＣは、様々なサイトカイン、活性種、及び経路を介してＴ細胞及びＮＫ細胞応答を抑制する。さらに、それらは、腫瘍流入領域リンパ節における樹状細胞による効果的な抗原提示を抑制する。本開示の他の態様において、ＡＭＶ５６４は、ＡＭＬ患者の末梢及び骨髄におけるＭＤＳＣを低量に枯渇させる。低いリードイン用量のＡＭＶ５４６で観察された急速な低下は、単球性及び顆粒球性の両方のＭＤＳＣ集団の強力な結合及び枯渇を示す。ＭＤＳＣは、健康な成人の末梢では少なく、がん患者では有意に上昇する。しかしながら、それにもかかわらず、ＭＤＳＣは一般に成熟骨髄系細胞と比較すると比較的少ない細胞であり、受容体全体の占有率がＡＭＶ５６４などの二価のＴ細胞エンゲージャーの選択性に対して良好ではない場合、それらの枯渇及び制御の有効性は高い用量ではより低下する可能性がある。
固形腫瘍患者に、およそ０．１～５ｐΜの範囲の定常曝露を引き起こす５～５０μｇの用量でＡＭＶ５６４を投与することは、ＭＤＳＣの枯渇、ならびに抗腫瘍免疫の回復を促進する良好なＣＤ４とＣＤ８Ｔ細胞活性化プロファイル及びサイトカイン環境を促進することに有効であり得る。５０～７５μｇまたは７５～１５０μｇの比較的高い用量でも、ＭＤＳＣを枯渇させるための選択範囲内に留まる曝露が得られる可能性がある。
循環ＭＤＳＣは、ＡＭＶ５６４及びＴ細胞応答の薬力学的バイオマーカーである。ＭＤＳＣはＴ細胞の活性化によって誘発されることが知られていることから、それらはＡＭＶ５６４によって刺激されたＴ細胞の活性化の結果として誘発される。ＭＤＳＣは、ＡＭＶ５６４と標的細胞（ＭＤＳＣ）との結合及びそのような細胞の枯渇を反映し、ＡＭＶ５６４などの二価の二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーの投与量との関連で、薬物の最適な治療指数内での効果的な投与量を反映することで、残りのＣＤ３３陽性骨髄系と比較してこれらの比較的希少な細胞を効果的に枯渇させ得る。
ＡＭＶ５６４は、ＭＤＳＣを枯渇させるので、例えば本明細書に記載の投与計画に従うＡＭＶ５６４による処置は、様々な状況でＭＤＳＣを枯渇させるのに有用であり得る。例えば、ＡＭＶ５６４は、Ｔ細胞を活性化させる療法または活性化されたＴ細胞の投与を含む療法による処置を受けている患者のＭＤＳＣを枯渇させるために使用され得る。
サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の管理
ＣＲＳは、完全には解明されていないが、ＩＬ－６、ＩＬ－１Ｂ、及び他のサイトカインを生成及び分泌するために、Ｔ細胞の活性化ならびにその後のマクロファージ及び他の骨髄細胞の活性化に関連しているようである。ＣＲＳは、一般に、Ｔ細胞結合二重特異性抗体及びＣＡＲ－Ｔ療法などのＴ細胞結合療法と関連している。ＣＲＳは、投与開始時に最も明らかである。以下に示すように、例えば、固形腫瘍患者に皮下経路で１５～５０μｇの用量のＡＭＶ５６４を投与すると、第１の投与周期において検出可能な末梢性インターフェロンガンマ（ＩＦΝγ）のベースラインから最大１０～４０倍の増加を含む様々な指標によって評価されるように、ロバストなＴ細胞の活性化がもたらされる。しかしながら、ＩＬ－６の増加は比較的控えめ（これらの２種のサイトカインは、約１：１であるか、またはＩＦΝγがより高い）（図７Ａ～７Ｅを参照のこと）であり、ＩＬ－１Ｂは、有意なレベルでは検出されない。この良好なプロファイルは、当該臨床試験で患者に観察されるＣＲＳの不在と一致している。ＣＲＳの欠如を伴う明らかに強いＴ細胞の活性化のこの良好なプロファイルは、ＭＤＳＣ（炎症性サイトカインを産生可能である）の枯渇、ＡＭＶ５６４による二価のＴ細胞結合（より天然のＴ細胞受容体結合に、より似通い得る）、及びＡＭＶ５６４の皮下注射に関連するリンパ送達及び分布の動態を含む特徴の組み合わせを反映している可能性がある。ＡＭＶ５６４は、長期間投与に適した良好な治療指数を有し、これらの特性は、目標用量までのリードイン投与を完了した後のＣＲＳの緩和にも役立つはずである。
併用療法
腫瘍発生の効果的な処置は、しばしば併用療法により達成される。有効性及び安全性（特に、正常な骨髄細胞の有意な枯渇の欠如）の両方の立場を最大化する用量範囲を有するＡＭＶ５６４の機能的治療指数は、併用療法のアプローチに適している。併用戦略には、固形腫瘍におけるチェックポイント遮断（ＰＤ－１またはＰＤＬ－１遮断剤）、サイトカインＩＬ－２、ＩＬ－１０、及びＩＬ－１５などのＴ細胞活性化物質及び増殖物質、チェックポイント（例えば、ＰＤ－１またはＰＤＬ－１）を標的とするなどの二重標的指向剤、及び免疫抑制（例えば、ＴＧＦβ）、ＣＡＲ療法（Ｔ細胞またはＮＫ細胞での発現）、ＮＫ活性化療法、または標準治療の化学療法が含まれるが、これらに限定されない。ＡＭＬ及びＭＤＳでは、上記に挙げた療法は、ＡＭＬで確立された他の薬剤とともに、例えば、低メチル化剤（例えばアザシチジン、デシタビン）、分化剤（例えば、ＩＤＨ１／２を標的とする）、標的化剤（例えば、ＦＬＴ３に対する）、ＢＣＬ２（例えば、ベネトクラクス）、ＢＣＬ－ＸＬ、またはＭＣＬ１などの抗アポトーシスタンパク質を標的とする薬剤、またはレナリドミドと併用することも可能である。
ＡＭＶ５６４は、黒色腫（例えば、切除不能または転移性の黒色腫、完全切除後のリンパ節転移を伴う黒色腫の患者）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（例えば、転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＩＩＩ期ＮＳＣＬＣ、ＰＤ－Ｌ１を発現する転移性ＮＳＣＬＣ）、頭頚部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、尿路上皮がん（例えば、ＰＤ－Ｌ１を発現する局所進行性または転移性尿路上皮がん）、高頻度マイクロサテライト不安定性がん（例えば、切除不能または転移性の、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）またはミスマッチ修復機能欠損）、以前の処置後に進行した固形腫瘍、乳がん、子宮がん、胃がん（例えば、ＰＤ－Ｌ１を発現する再発性の局所進行性または転移性の胃腺がんまたは胃食道接合部腺がん）、子宮頸がん、肝細胞がん（ＨＣＣ）、メルケル細胞がん（ＭＣＣ）、及び腎細胞がん（ＲＣＣ）の処置に単独でまたは併用で使用され得る。
図１Ａ～１Ｇは、ＡＭＶ２６４がＭＤＳＣを枯渇させ、Ｔ細胞をｅｘ ｖｉｖｏで活性化し、かつＡＭＤ５６４が１及び１０ｐｍでＭＳＣ及びＫＧ－１細胞に結合するが、これらの濃度では単球に結合しないことを示すデータである。図１Ａは、ＣＤ３３のリガンドＳ１００Ａ９によるＰＢＭＣの処置がＭＤＳＣの増殖及びＣＤ３３発現の増加をもたらすことを示す。図１Ｂ～１Ｅは、ＡＭＶ５６４への曝露により、ＭＤＳＣを増殖させるＰＢＭＣのＳ１００Ａ９刺激に応答して産生された活性酸素種（ＲＯＳ）を打ち消して（図１Ｂ）、ＭＤＳＣの選択的枯渇が引き起こされ（図１Ｃ）、ＣＤ８ Ｔ細胞（図１Ｄ）及びＣＤ４ Ｔ細胞（図１Ｅ）の数及び活性化状態（ＩＦΝγ陽性画分により評価）が増加することを示す。 図１Ａの説明を参照のこと。 図１Ａの説明を参照のこと。 図１Ａの説明を参照のこと。 図１Ａの説明を参照のこと。 図１Ａの説明を参照のこと。 図１Ａの説明を参照のこと。 図２Ａ～２Ｆは、ＡＭＶ５６４処置により、末梢血ならびに骨髄ＭＤＳＣ及びＡＭＬ芽球の枯渇がもたらされ、好中球が減少しないことを示す。図２Ａ及び図２Ｂは、末梢血中のＭＤＳＣの枯渇を示す。図２Ｃは、骨髄におけるＭＤＳＣの枯渇を示す。図２Ｅ～２Ｇは、末梢血Ｔ細胞（図２Ｅ）、末梢血好中球（図２Ｆ）、及び末梢血芽球（図２Ｇ）に対するＡＭＶ５６４処置の影響を示す。明るい棒はリードイン用量の日を示し、暗い棒は目標用量の日を示す。 図２Ａの説明を参照のこと。 図２Ａの説明を参照のこと。 図２Ａの説明を参照のこと。 図２Ａの説明を参照のこと。 図２Ａの説明を参照のこと。 図３Ａ～３Ｃは、末梢血ＭＤＳＣ、骨髄ＭＤＳＣ、末梢血Ｔ細胞に対するＡＭＶ５６４の影響を示すデータである。図３Ａは、末梢血ＭＤＳＣにおけるＣＤ４５＋細胞のパーセンテージに対するＡＭ５６４の影響を示す。図３Ｂは、骨髄ＭＤＳＣにおけるＣＤ４５＋細胞のパーセンテージに対するＡＭ５６４の影響を示す。図３Ｃは、末梢血Ｔ細胞におけるＣＤ４５＋細胞のパーセンテージに対するＡＭ５６４の影響を示す。明るい棒はリードイン用量の日を示し、暗い棒は目標用量の日を示す。 図４Ａ～４Ｄは、ＡＭＶ５６４が選択的かつ強力な条件付きアゴニストであることを示すデータである。単一の白抜きの丸及び三角形は、ＡＭＶ５６４が存在しない場合のＣＤ３／ＣＤ２８刺激の結果を示す。図４Ａは、ＡＭＶ５６４がＣＤ３－ＣＤ２８刺激と同様の最大レベルでＫＧ１の強力な用量依存的細胞死を誘発することを示す（図４Ａ）。図４Ｂは、ＣＤ３－ＣＤ２８参照刺激と同等またはそれを上回るレベルでのＴ細胞の増殖を反映した娘細胞の増加を示す。図４Ｃは、ＡＭＶ５６４が自己単球または好中球に対して顕著な細胞死を促進する証拠がないことを示す。図４Ｄは、ＣＤ３－ＣＤ２８を用いた一般的なＴ細胞刺激とは異なり、これらの細胞集団によるＴ細胞増殖のいかなる誘発の証拠もなかったことを示す。 図５Ａ～５Ｅは、固形腫瘍患者においてＭＤＳＣ制御がＴｒｅｇ制御と関連していることを示すデータである。図５Ａ～５Ｄは、固形腫瘍を有しかつＡＭＶ５６４（図５Ａ：卵巣－１５μｇのＡＭＶ５６４；図５Ｂ：皮膚５０μｇのＡＭＶ５６４；図５Ｃ：小腸－１５μｇのＡＭＶ５６４；図５Ｄ：胃食道接合部－１５μｇのＡＭＶ５６４）で処置（２１日周期のうちの１～５日目及び８～１２日目に１日１回の皮下注射）した患者において、Ｍ－ＭＤＳＣ及びＧ－ＭＤＳＣが制御されることを示す。黒色の正方形はＧ－ＭＤＳＣであり、黒色の丸はＭ－ＭＤＳＣである。図５Ｅは、２つの治療周期（Ｃ１及びＣ２）にわたる、ベースライン（Ｂ）からのＴｒｅｇの変化を示す。軸の棒は、ＡＭＶ５６４の投与日を示す。 図５Ａの説明を参照のこと。 図５Ａの説明を参照のこと。 図５Ａの説明を参照のこと。 図５Ａの説明を参照のこと。 図６Ａ～６Ｇは、固形腫瘍患者におけるＡＭＶ５６４療法においてＣＤ８：Ｔｒｅｇ比率が改善されることを示すデータである。具体的には、図６Ａ～６Ｇは、ＡＭＶ５６４療法（２１日周期のうちの１～５日目及び８～１２日目に１日１回の皮下注射（図６Ａ：小腸－安定（１５μｇの用量）；図６Ｂ：卵巣－完全寛解（１５μｇの用量）；図６Ｃ：ＧＥ接合部－進行（１５μの用量）；図６Ｄ：子宮内膜－安定（５０μｇの用量）、図６Ｅ：大腸－進行（５０μｇの用量）、図６Ｆ：皮膚－安定（５０μｇの用量）、図６Ｇ：虫垂－安定（５０μｇの用量））により、ほとんどの固形腫瘍患者でＣＤ８／Ｔｒｅｇ比率の増加が観察されたことを示す。点線はベースライン比率を示し、ｘ軸に沿った棒は投与日を示し、幅広の棒は、同様のフローベースアッセイで末梢血試料が処理された健康な対照についての比率を示す。 図６Ａの説明を参照のこと。 図６Ａの説明を参照のこと。 図６Ａの説明を参照のこと。 図６Ａの説明を参照のこと。 図６Ａの説明を参照のこと。 図６Ａの説明を参照のこと。 図７Ａ～７Ｅは、１５μｇのＡＭＶ５６４を投与（２１日周期のうちの１～５日目及び８～１２日目に１日１回の皮下注射）した卵巣がん患者において、ＡＭＶ５６４が良好なＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞極性化を促進することを示すデータである。図７Ａは、１５０日間にわたるＣＤ８／Ｔｒｅｇ比率を示す。図７Ｂは、維持または増加したエフェクターＣＤ８（ＴＢＸ２１及び／またはグランザイムＢ陽性）、及びＰＤ１陽性ＣＤ８画分の動的調節を示す。図７Ｃは、ＴＢＸ２１陽性ＣＤ４ヘルパーＴ細胞の動的増加を示す。図７Ｄは、Ｔ細胞の継続的な増加を示す。図７Ｅは、ＣＤ８ Ｔ細胞のパーセンテージの増加を示す。点線はベースライン比率を示し、ｘ軸に沿った棒は投与日を示し、幅広の棒は、健康な対照についての比率を示す。 図７Ａの説明を参照のこと。 図７Ａの説明を参照のこと。 図７Ａの説明を参照のこと。 図７Ａの説明を参照のこと。 図８Ａ～８Ｆは、ＡＭＶ５６４で処置した６人の固形腫瘍患者におけるＩＦΝγ周期１、ＩＦΝγ周期２、ＩＬ－６周期１、及びＩＬ－６周期２レベルを示す（患者１（図８Ａ）；患者２（図８Ｂ）；患者３（図８Ｃ）；患者１１（図８Ｄ）；患者９（図８Ｅ）；患者１４（図８Ｆ－周期１のみ））。 図８Ａの説明を参照のこと。 図８Ａの説明を参照のこと。 図８Ａの説明を参照のこと。 図８Ａの説明を参照のこと。 図８Ａの説明を参照のこと。 図９Ａ～９Ｄは、ペムブロリズマブとの併用でＡＭＶ５６４によって処置した４人の固形腫瘍患者におけるＭ－ＭＤＳＣ及びＧ－ＭＤＳＣの測定結果を示す。図９Ａ及び図９Ｂは、３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に２００ｍｇのペムブロリズマブを静脈内投与することと併用して、２１日周期のうちの１～５日目及び８～１２日目に、それぞれ５μｇ／日のＡＭＶ５６４を１日１回皮下注射することにより処置した固形腫瘍患者の観察結果を示す。図９Ｃ及び９Ｄは、３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に２００ｍｇのペムブロリズマブを静脈内投与することと併用して、２１日周期のうちの１～５日目及び８～１２日目に、それぞれ１５μｇ／日のＡＭＶ５６４を１日１回皮下注射することにより処置した固形腫瘍患者の観察結果を示す。黒色の正方形はＧ－ＭＤＳＣであり、黒色の丸はＭ－ＭＤＳＣである。軸の棒は、ＡＭＶ５６４の投与日を示す。 図９Ａの説明を参照のこと。 図９Ａの説明を参照のこと。 図９Ａの説明を参照のこと。 図１０Ａ～Ｄは、２人の固形腫瘍患者において、ＡＭＶ５６４をペムブロリズマブと併用することがＴ－Ｂｅｔ及びグランザイムＢ陽性ＣＤ８細胞ならびにＣＤ８／Ｔｒｅｇ比率に及ぼす影響を示す。図１０Ａ及び図１０Ｃは、ペムブロリズマブ（Ｑ３Ｗで２００ｍｇを静脈内投与）と併用して、ＡＭＶ５６４（２１日周期のうちの１～５日目及び８～１２日目にそれぞれ１５μｇを１日１回皮下注射）で処置した患者１５についての結果を示す。図１０Ｂ及び図１０Ｄは、ペムブロリズマブ（Ｑ３Ｗで２００ｍｇを静脈内投与）と併用して、ＡＭＶ５６４（２１日周期のうちの１～５日目及び８～１２日目に１５μｇを１日１回皮下注射）で処置した患者１６についての結果を示す。点線はベースライン比率を示し、ｘ軸に沿った棒はＡＭＶ５６４の投与日を示し、幅広の棒は、健康な対照についての比率を示す。 図１１Ａ～１１Ｂは、ペムブロリズマブと併用したＡＭＶ５６４処置が２人の固形腫瘍患者におけるＣＤ８細胞増殖及び活性化に及ぼす影響を示す。図１１Ａ及び図１１Ｂは、ペムブロリズマブ（Ｑ３Ｗで２００ｍｇを静脈内投与）と併用して、ＡＭＶ５６４（２１日周期のうちの１～５日目及び８～１２日目に１５μｇを１日１回皮下注射）で処置した患者１５（図１１Ａ）及び患者１６（図１１Ｂ）について観察したデータを示す。 図１２Ａ～１２Ｂは、５つの処置周期の過程にわたってＡＭＶ５６４がＭ－ＭＤＳＣ細胞及びＧ－ＭＤＳＣ細胞のレベルに及ぼす影響を示す（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１）。図１２Ａは、１５または５０μｇのＡＭＶ５６４の皮下投与で固形腫瘍患者を処置した場合の、Ｍ－ＭＤＳＣレベルに対する効果を示す。図１２Ｂは、１５または５０μｇのＡＭＶ５６４の皮下投与で固形腫瘍患者を処置した場合の、Ｇ－ＭＤＳＣレベルに対する効果を示す。 図１３Ａ～１３Ｂは、ＡＭＶ５６４単独、またはペムブロリズマブとの併用でのＡＭＶ５６４が、ＣＤ８＋Ｔ細胞におけるグランザイムＢ及びＴＢＸ２１の同時発現（図１３Ａ）及びグランザイムＢ＋ＣＤ８＋細胞の頻度（図１３）に及ぼす影響を示す。 図１４Ａ～１４Ｂは、ＡＭＶ５６４単独、またはペムブロリズマブとの併用でのＡＭＶ５６４が、ＩＦΝγ及びＩＬ－６のレベルに及ぼす影響を示す。図１４Ａは、１５または５０μｇのＡＭＶ５６４を単独で、またはペムブロリズマブと併用して処置した固形腫瘍患者（ｎ＝１１単独療法、ｎ＝４併用）で観察されたＩＦΝγ及びＩＬ－６レベルを示す。図１４Ｂは、他のＴ細胞エンゲージャーと比較して、ＡＭＶ５６４が、ＩＦΝγ対ＩＬ－６の比率が良好に約１：１を示したことを示す。 図１４Ａの説明を参照のこと。 図１５Ａ～１５Ｃは、ＡＭＶ５６４単独、またはペムブロリズマブとの併用でのＡＭＶ５６４が、患者の様々なサイトカインレベル及びｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞傷害性アッセイに及ぼす影響を示す。図１５Ａは、ＡＭＶ５６４単独、またはペムブロリズマブとの併用でのＡＭＶ５６４が、患者におけるＴＮＦα、ＩＬ－１β、及びＩＬ－１０のレベルに及ぼす影響を示す。図１５Ｂは、ＡＭＶ５６４単独、またはペムブロリズマブとの併用でのＡＭＶ５６４が、ＩＰ－１０（ＣＸＣＬ１０）のレベルに及ぼす影響を示す。図１５Ｃは、標的細胞としてＫＧ－１細胞を用いて行われたＡＭＶ５６４の細胞傷害性アッセイの結果を示す。 図１５Ａ－１の続きである。 図１５Ａ－１の説明を参照のこと。 図１５Ａ－１の説明を参照のこと。 図１６Ａ～１６Ｃは、ＡＭＶ５６４単独、またはペムブロリズマブとの併用でのＡＭＶ５６４が、異なる３人の患者におけるＴ細胞レパートリーに及ぼす影響を示す。図１６Ａは、小腸がんを有する患者のＴ細胞レパートリーの拡大を示す。図１６Ｂは、陰茎扁平上皮がんを有する患者のＴ細胞レパートリーの拡大を示す。図１６Ｃは、膵臓がんを有する患者のＴ細胞レパートリーの拡大を示す。オレンジ色の丸は、大幅に拡大された、またはベースラインとして検出できなかったクローンを示す。 図１７Ａ～１７Ｃは、ＲＥＣＩＳＴ ＣＲを確認した卵巣がん患者の、ＣＤ８及びＣＤ８メモリー細胞ならびにＴ細胞再構成に、ＡＭＶ５６４が及ぼす影響を示す。図１７Ａは、１５μｇのＡＭＶ５６４で処置した卵巣がん患者におけるＣＤ８細胞の、処置の過程にわたる増加を示す。図１７Ｂは、１５μｇのＡＭＶ５６４で処置した卵巣がん患者におけるＣＤ８メモリー細胞の、処置の過程にわたる増加を示す。図１７Ｃは、卵巣がん患者における処置時点にわたる特異的なＴ細胞再構成の追跡を示す。 図１７Ａの説明を参照のこと。 図１７Ａの説明を参照のこと。
詳細な説明
ＡＭＶ５６４
ＡＭＶ５６４は、配列番号１のホモ二量体である。ＡＭＶ５６４は、ＵＳ９２１２２２５（ダイアボディ１６、アミノ末端に６Ｈｉｓタグがない配列番号１１３）及びＷＯ２０１６／１９６２３０（配列番号１３９）に記載されている。ＡＭＶ５６４の医薬組成物は、配列番号１のアミノ酸配列を有するポリペプチドのホモ二量体と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む。
ＡＭＶ５６４
Figure 2024513915000001
実施例１：ＡＭＶ５６４は、ＭＤＳＣを枯渇させ、ｅｘ ｖｉｖｏでＴ細胞を活性化させる
この研究では、初代細胞（ＰＢＭＣ、ＭＤＳ骨髄、腫瘍ＰＢＭＣ）のｅｘ ｖｉｖｏでのＡＭＶ５６４処置が、ＭＤＳＣを枯渇させるのみならず、Ｔ細胞を活性化させることが分かった。図１Ａは、ＣＤ３３のリガンドＳ１００Ａ９によるＰＢＭＣの処置がＭＤＳＣの増殖及びＣＤ３３発現の増加をもたらすことを示す。ＡＭＶ５６４への曝露により、ＭＤＳＣを増殖させるＰＢＭＣのＳ１００Ａ９刺激に応答して産生された活性酸素種（ＲＯＳ）を打ち消して（図１Ｂ）、ＭＤＳＣの選択的枯渇が引き起こされ（図１Ｃ）、ＣＤ８ Ｔ細胞（図１Ｄ）及びＣＤ４ Ｔ細胞（図１Ｅ）の数及び活性化状態（ＩＦΝγ陽性画分により評価）が増加する。
このように、患者から得られた末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）のｅｘ ｖｉｖｏでの処置は、ＭＤＳＣの選択的枯渇（ｐ＜０．０１）及び活性酸素種の産生減少をもたらした。ＡＭＶ５６４は、ＣＤ３３＋標的細胞の存在下でのみ、活性化Ｔ細胞の有意な増加とともに、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞増殖の２倍を超える増加を誘発した。増殖の増加は用量依存的であり、ＩＦΝγ産生の有意な増加を伴った。
ＡＭＶ５６４は、１及び１０ｐＭでＭＤＳＣ（及び白血病性芽細胞株ＫＧ１）に結合する（図１Ｆ）。しかしながら、これらの濃度で、単球、好中球、及び多形核白血球（ＰＭＮ）に結合するという証拠は実質的にない。これらの濃度は、５～１５～５０μｇ（約０．１～５ｐＭ）の用量での皮下経路によるＡＭＶ５６４の投与について観察された曝露の範囲内である。図１Ｇに示す通りである。
実施例２：ＡＭＶ５６４は、患者のＭＤＳＣを枯渇させ、Ｔ細胞を活性化させる
この臨床試験では、ＡＭＶ５６４処置により、末梢血ＭＤＳＣ及び骨髄ＭＤＳＣの枯渇と、好中球の減少を伴わないＡＭＬ芽球の枯渇とがもたらされることが見出された（図２Ａ～２Ｆ）。循環好中球または単球集団にほとんどまたはまったく影響を与えることなく、単球性及び顆粒球性ＭＤＳＣの両方の急速な枯渇が明らかである。早期Ｔ細胞の活性化の証拠は、Ｔ細胞の迅速な再分布／辺縁趨向によって明らかである（この明らかな一過性リンパ球減少は、Ｔ細胞の活性化及びリンパ節及び組織への移動の結果である）。図２Ａ～２Ｆにおいて、リードインＡＭＶ５６４投与の期間（１５μｇ、３日間）は、より明るい色の棒で示し、目標ＡＭＶ５６４投与（１００μｇ）は、より暗い色の棒で示す。ＭＤＳＣの枯渇は、末梢血（図２Ａ及び２Ｂ）及び骨髄（図２Ｃ）で観察された。図２Ｄ～２Ｅは、それぞれ末梢血Ｔ細胞、末梢血好中球、及び末梢血芽球に対するＡＭＶ５６４処置の影響を示す。
実施例３：ＡＭＶ５６４は、固形腫瘍患者のＭＤＳＣを枯渇させる
リードイン投与（一部の患者では１～３日間）で、Ｔ細胞の活性化に応じた末梢血ＭＤＳＣの初期増加が観察された（図３Ａ～Ｃ）。Ｔ細胞がリンパ節及び組織に移動するにつれ、Ｔ細胞の活性化と一致して、末梢血Ｔ細胞の迅速な再分布／辺縁趨向も観察された（図３Ｃ）。しかしながら、目標用量では、末梢ＭＤＳＣが制御された。また、骨髄ＭＤＳＣも、１５日目に評価したとき、ベースラインと比較して大幅に減少した。しかしながら、ＡＭＶ５６４処置を中断すると、骨髄及び末梢血ＭＤＳＣの両方が元に戻った。
実施例４：ＡＭＶ５６４は、選択的かつ強力な条件付きアゴニストである
初代ヒトＴ細胞及びＫＧ－１細胞をＡＭＶ５６４に曝露した。標的依存性細胞傷害性（図４Ａ）、標的依存性Ｔ細胞増殖（図４Ｂ）、分化した単球及び好中球の生存率（図４Ｃ）、分化した単球及び好中球の生存率（図４Ｄ）を測定し、これらは全てに、参照Ｔ細胞刺激として使用したＣＤ３／ＣＤ２８を用いた。ＫＧ１はＣＤ３３を発現し、ＡＭＶ５６４はＭＤＳＣと同様にＫＧ１への結合を示すため、ＫＧ１をこれらのアッセイのＭＤＳＣの代替物として使用した。ＡＭＶ５６４は、ＣＤ３－ＣＤ２８刺激と同様の最大レベルでＫＧ１の強力な用量依存的細胞死を誘発した（図４Ａ）。これは、娘細胞の増加を伴っており、ＣＤ３－ＣＤ２８参照刺激と同等またはそれを上回るレベルでのＴ細胞の増殖を反映している（図４Ｂ）。しかしながら、ＡＭＶ５６４が自己単球または好中球に対する有意な細胞死を促進する証拠（図４Ｃ）はなく、同様に、ＣＤ３－ＣＤ２８を用いた一般のＴ細胞刺激とは異なり、これらの細胞集団によりＴ細胞の増殖が誘発されるいかなる証拠（図４Ｄ）もない。
実施例５：固形腫瘍患者におけるＡＭＶ５６４の第１相臨床試験
本試験には、最後の抗腫瘍療法以降再発及び進行しており、認められた標準治療が存在しない切除不能な進行性転移性固形腫瘍を有する成人患者が参加した。患者は、２以下のＥＣＯＧパフォーマンスステータス及び十分な臓器機能を有していた。患者は、ＡＭＶ５６４を単独（１５、５０、または７５μｇ／日）で、または３週間ごと（Ｑ３Ｗ）の２００ｍｇのペムブロリズマブの静脈内投与と併用したＡＭＶ５６４（５、１５、または５０μｇ／日）で処置した。いずれの場合も、ＡＭＶ５６４は、２１日周期のうちの１～５日目及び８～１２日目に皮下注射により１日１回投与された。ＡＭＶ５６４は良好な耐容性を示し、薬力学的分析で、他の療法で以前に処置を受けた不均質ながん患者の本第１相集団において、免疫抑制の緩和（ＭＤＳＣ及びＴｒｅｇの減少）ならびにエフェクターＣＤ８及びＴｈ１ ＣＤ４応答の促進の証拠が示された。
一般に、ＡＭＶ５６４で処置した患者は、ＣＤ４Ｔｈ１ヘルパー細胞を含むＴ細胞、抗原提示細胞の活性化、及び腫瘍組織などの組織へのＴ細胞の輸送向上と一致する、サイトカインプロファイル（ＩＦΝγ、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、可溶性グランザイムＢ、及びＣＸＣＬ１０の増加）を示した。強力なＴ細胞の活性化が観察されたが、サイトカイン放出症候群の発症はなかった。
実施例６：固形腫瘍患者においてＭＤＳＣ制御はＴｒｅｇ制御と関連している
固形腫瘍を有しかつＡＭＶ５６４（図５Ａ：卵巣－１５μｇのＡＭＶ５６４；図５Ｂ：皮膚５０μｇのＡＭＶ５６４；図５Ｃ：小腸－１５μｇのＡＭＶ５６４；図５Ｄ：胃食道接合部－１５μｇのＡＭＶ５６４）で処置（２１日周期のうちの１～５日目及び８～１２日目に１日１回の皮下注射）した患者において、Ｍ－ＭＤＳＣ及びＧ－ＭＤＳＣが制御される。図５Ｅは、２つの治療周期（Ｃ１及びＣ２）にわたる、ベースライン（Ｂ）からのＴｒｅｇの変化を示す。
実施例７：固形腫瘍患者におけるＡＭＶ５６４療法においてＣＤ８：Ｔｒｅｇ比率が改善される
図６Ａ～６Ｇは、ＡＭＶ５６４療法（２１日周期のうちの１～５日目及び８～１２日目に１日１回の皮下注射（図６Ａ：小腸－安定（１５μｇの用量）；図６Ｂ：卵巣－完全寛解（１５μｇの用量）；図６Ｃ：ＧＥ接合部－進行（１５μの用量）；図６Ｄ：子宮内膜－安定（５０μｇの用量）、図６Ｅ：大腸－進行（５０μｇの用量）、図６Ｆ：皮膚－安定（５０μｇの用量）、図６Ｇ：虫垂－安定（５０μｇの用量））により、固形腫瘍患者であるほとんどの対象でＣＤ８／Ｔｒｅｇ比率の増加が観察されたことを示す。
実施例８：ＡＭＶ５６４は、卵巣がん患者において良好なＣＤ４及びＣＤ８Ｔ細胞極性化を促進する
プラチナベースの化学療法、手術、放射線、ペムブロリズマブ（最良効果安定、試験開始の６ヶ月前に完了）、ならびにニラパリブ及びレトロゾールを用いた療法を以前に複数回行った卵巣がん患者に、１５μｇのＡＭＶ５６４（２１日周期のうちの１～５日目及び８～１２日目に１日１回の皮下注射）の処置を行った。この患者は、ＣＤ８／Ｔｒｅｇの継続的な増加、ＣＤ８％の増加、エフェクターＣＤ８（ＴＢＸ２１及び／またはグランザイムＢ陽性）及びメモリーＣＤ８細胞の維持または増加、ＴＢＸ２１陽性ＣＤ４ヘルパーＴ細胞における動的増加及びＰＤ１陽性ＣＤ８画分の動的調節を示したが、図７Ａ～７Ｅに示すように大幅な全体的な増加は示さなかった。この患者は、６～８週間間隔でＣＴスキャンによる評価で、安定から部分寛解、完全寛解まで進行した。
実施例９：ＡＭＶ５６４で処置した患者は、ＣＲＳなしのＴ細胞活性化の徴候を示す
図８Ａ～８Ｆ（それぞれ、患者１、２、３、１１、９、及び１４）は、ＡＭＶ５６４（２１日周期のうちの１～５日目及び８～１２日目に１日１回の皮下注射）で処置した６人の固形腫瘍患者におけるＩＦΝγ及びＩＬ－６の測定結果を示す。以上のことから、過剰なＩＬ－６産生を伴わない全身性ＩＦΝγ産生の明らかな証拠が存在することがわかる（ＩＦΝγ：ＩＬ－６の比率は、ほとんどの患者において約１：１またはそれよりも良好であった）。
５つの処置周期にわたって、固形腫瘍患者（データは図示せず）は、後期の時点（例えば、周期２の終了時及び周期３、４）で、ＭＨＣクラスＩアップレギュレーション、樹状細胞活性化、及びＴ細胞輸送と一致する、ＩＦΝγ、ＴＮＦα、及びＩＬ１８ならびに他の因子の増加を示した（ＭＤＳＣ誘発因子Ｇ－ＣＳＦの減少）。この同一患者は、ベースラインでのＣＤ８／Ｔｒｅｇが低い状態で試験に参加した。処置を通して特に周期３付近で改善が観察されており、この周期３では、ＣＤ８エフェクター機能（Ｔ－ｂｅｔ及びグランザイムＢ陽性画分）の改善と一致して、ＣＤ８ Ｔ細胞の増殖及び活性化（Ｋｉ６７及びＣＤ３８画分）の増加が観察された。このことは、樹状細胞の活性化及びＴｈ１応答の改善と一致する、サイトカイン及び因子の増加が観察されるタイミングを反映しており、ＡＭＶ５６４が時間の経過とともに、この後期患者においてもより良好な免疫極性化を促進していたことを示唆する。
実施例１０：ＡＭＶ５６４及びペムブロリズマブによる処置
図９Ａ～９Ｄは、３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に２００ｍｇのペムブロリズマブを静脈内投与することと併用して、２１日周期のうちの１～５日目及び８～１２日目に５μｇ／日（図９Ａ及び図９Ｂ）または１５μｇ／日（図９Ｃ及び図９Ｄ）のＡＭＶ５６４を１日１回皮下注射することにより処置した４人の固形腫瘍患者のＭ－ＭＤＳＣ及びＧ－ＭＤＳＣ測定結果を示す。ＡＭＶ５６４の投与日は、ｘ軸に沿った棒で示されており、ペムブロリズマブの処置日は、アスタリスク記号で示されている。図から分かるように、非常に良好なＭＤＳＣ制御が観察された。
図１０Ａ～１０Ｄは、ペムブロリズマブ（Ｑ３Ｗで２００ｍｇを静脈内投与）と併用してＡＭＶ５６４（２１日周期のうちの１～５日目及び８～１２日目に１５μｇを１日１回皮下注射）で処置した２人の患者（図１０Ａ及び図１０Ｃ：患者１５、及び図１０Ｂ及び図１０Ｄ：患者１６）から得られたデータを示す。このデータは、周期１～２におけるＣＤ８エフェクター細胞画分の大幅な増加及びＣＤ８／Ｔｒｅｇ比率の大幅な増加の証拠を示す。データは、Ｔ－Ｂｅｔ及びグランザイムＢ陽性ＣＤ８細胞の増殖も示す。これらの効果は、本試験での５μｇのＡＭＶ５６４の組み合わせコホートでは明らかではなかった。
図１１Ａ～１１Ｂは、ペムブロリズマブ（Ｑ３Ｗで２００ｍｇを静脈内投与）と併用してＡＭＶ５６４（２１日周期のうちの１～５日目及び８～１２日目に１５μｇを１日１回皮下注射）で処置した２人の患者（図１１Ａ：患者１５、及び図１１Ｂ：患者１６）から得られたＣＤ８ Ｔ細胞増殖データを示す。このデータは、ＣＤ８の増殖（ＣＤ８ Ｋｉ６７による評価）及び活性化（ＣＤ８ ＣＤ３８による評価）の有意な増加の証拠を示す。ＡＭＶ５６４とペムブロリズマブとを併用して投与した３人の患者のうち２人の患者に、ベースラインの低いレベルから有意かつ迅速な増加が現れたことは、併用による潜在的な有益性を示唆している。
実施例１１：固形腫瘍患者において、ＡＭＶ５６４は、枯渇のためにＭ－ＭＤＳＣ及びＧ－ＭＤＳＣを選択的に標的とし、Ｔ細胞を活性化させる
１５または５０μｇのＡＭＶ５６４の皮下投与で処置した固形腫瘍患者のＭ－ＭＤＳＣ及びＧ－ＭＤＳＣを測定した。図１２Ａ～１２Ｂから分かるように、処置は両方のＭＤＳＣサブタイプの減少を伴った。Ｍ－ＭＤＳＣの増加は末梢Ｔ細胞のレベルの低下と相関することが多いため、重要である。
ＡＭＶ５６４（単独でまたはペムブロリズマブと併用して）で固形腫瘍患者を処置することにより、ＣＤ８＋Ｔ細胞上でのグランザイムＢ及びＴＢＸ２１（Ｔ－ｂｅｔ）の同時発現が増加した（図１３Ａ）。また、グランザイムＢ＋ ＣＤ８＋ Ｔ細胞の頻度は、療法中の患者において第１及び第２の周期の間に有意に増加した（図１３Ｂ）。
実施例１２：ＡＭＶ５６４は調節免疫応答を誘発する
１５または５０μｇのＡＭＶ５６４を単独で、またはペムブロリズマブと併用して処置した固形腫瘍患者（ｎ＝１１単独療法、ｎ＝４併用）は、ＩＦΝγ対ＩＬ－６の比率が良好に約１：１を示した（図１４Ａ及び図１４Ｂ）。多くの場合、他のＴ細胞エンゲージャーによる処置の結果は、０．１～０．０１の比率である。
いずれも骨髄由来サイトカインであるＩＬ－６、ＩＬ－１β、ＩＬ－１０、及びＴＮＦαのレベルは、ＡＭＶ５６４で処置した固形腫瘍患者において低く留まった（図１５Ａ及び図１５Ｂ、データは図示せず）。対照的に、これらの患者では、Ｔｈ１の極性化、マクロファージ活性化、及び腫瘍へのＴ細胞の輸送を促進する炎症誘発性サイトカインのレベルが上昇した（図１５Ａ及び図１５Ｂ、データは図示せず）。
標的細胞としてＫＧ－１細胞を使用するｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害性アッセイは、ＡＭＶ５６４が、広範囲のＡＭＶ５６４比率にわたる良好なＩＦΝγ対ＩＬ－６比率と関連していることを示した（図１５Ｃ）。
実施例１３：ＡＭＶ５６４は、末梢Ｔ細胞レパートリーを拡大させる
３人の患者（小腸がん、陰茎扁平上皮がん、及び膵臓がん）のＴ細胞レパートリーを、異なる治療周期（周期１の１日目と周期２の１日目との比較）でＴＣＲβ ＣＤＲ３のディープシーケンスにより評価した。ＴＣＲレパートリーと疾患の進行に対する処置の効果を相関させるために、処置中に増殖、抑制、またはｄｅ ｎｏｖｏで生成されたクローンを評価した。図１６Ａ～１６Ｃから分かるように、Ｔ細胞レパートリーの有意な拡大は、たった１回の治療周期の後に明らかになった（ｐ＝０．００８）。差次的に検出された約３０～３００個を超えるＴ細胞クローンが患者ごとに観察され、そのうちのいくつかはベースラインでは検出不可能または非常に少なかった。
実施例１４：卵巣がん患者におけるＴ細胞レパートリー拡大は、ＣＤ８メモリー細胞増加と関連していた
１５μｇのＡＭＶ５６４で処置し、ＲＥＣＩＳＴ ＣＲが確認された卵巣がん患者では、処置の過程にわたってＣＤ８細胞（図１７Ａ）及びＣＤ８メモリー細胞（図１７Ｂ）の増加が現れた。
処置時点にわたる特異的なＴ細胞の再構成を追跡したところ、いくつかのクローンが増殖し、最終的にはこの患者のレパートリーを支配したことが分かった（図１７Ｃ）。８つの最も増殖したＴ細胞クローンのうちの２つは、ＳＬＣ３Ａ２ネオ抗原（いくつかのがんではアップレギュレートされ、しばしば予後不良と関連する）を標的とするＴ細胞と一致するＣＤＲ３配列に対応した（図１７Ｃ）。
参照による組み込み
本明細書に記載の全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み込まれることが具体的且つ個別に示されているかのように、全体が本明細書で参照により組み込まれる。矛盾する場合は、本明細書のあらゆる定義を含む本出願が優先するであろう。
均等物
当業者らは、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または単なる通常の実験のみを使用して確認することができるであろう。そのような均等物は、添付の特許請求の範囲に包含されることが意図される。

Claims (41)

  1. 固形腫瘍を患う患者を処置するための方法であって、前記患者に免疫療法を施しかつＡＭＶ５６４を投与する段階を含み、前記ＡＭＶ５６４が、前記免疫療法の前、後、または前記免疫療法と共に投与される、前記方法。
  2. 前記ＡＭＶ５６４が、皮下注射によって投与される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記免疫療法が施された後４～６週以内に前記ＡＭＶ５６４が投与される、請求項１に記載の方法。
  4. 前記ＡＭＶ５６４が、１４日間の間に少なくとも７日投与される、請求項３に記載の方法。
  5. 前記ＡＭＶ６５６４が、１４日間の間に１０日投与される、請求項４に記載の方法。
  6. 前記ＡＭＶ６５６４が、１４日間の間に連続５日間を２回投与される、請求項５に記載の方法。
  7. 前記ＡＭＶ６５６４が、連続５日間投与され、その後、２日投与されず、その後、連続５日間投与される、請求項５に記載の方法。
  8. 前記ＡＭＶ５６４が、２１日周期で投与され、前記２１日周期のうち、１４日間の間に少なくとも７日投与され、その後、７日間投与されない、請求項４～７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 前記２１日周期が少なくとも２回繰り返される、請求項８に記載の方法。
  10. 前記ＡＭＶ５６４が、１４日間の間に少なくとも１０日投与されるものであって、連続５日間投与され、その後、２日投与されず、その後、連続５日間投与される、請求項９に記載の方法。
  11. 投与される前記ＡＭＶ５６４の用量が、投与される各日につき５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０μｇである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 前記ＡＭＶ５６４が、治療の第１の週の間に、１５μｇ／日で５日投与され、その後、週１回、５０μｇで投与される、請求項１に記載の方法。
  13. 前記ＡＭＶ５６４が、週１回、５～５０μｇで投与される、請求項１に記載の方法。
  14. 前記ＡＭＶ５６４が、治療の第１の週の間に、１５μｇ／日で５日投与され、その後、週１回、１５μｇで投与される、請求項１に記載の方法。
  15. 前記ＡＭＶ５６４が、治療の第１の週の間に、１５μｇ／日で５日投与され、その後、週１回、１５μｇ～５０μｇで投与される、請求項１に記載の方法。
  16. 前記免疫療法が、ＣＲ Ｔ細胞療法、ＣＴＬ療法、及び抗体療法である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記固形腫瘍が、乳膵臓がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、非小細胞肺がん、尿路上皮がん、扁平上皮がん、直腸がん、陰茎がん、子宮内膜がん、小腸がん、虫垂がんから選択される、請求項１に記載の方法。
  18. 前記ＡＭＶ５６４の投与により、０．１～５ｐＭのＡＭＶ５６４の定常曝露が達成される、請求項１に記載の方法。
  19. 前記ＡＭＶ５６４の投与により、０．５～３ｐＭのＡＭＶ５６４の定常曝露が達成される、請求項１に記載の方法。
  20. 前記ＡＭＶ５６４の投与により、１～５ｐＭのＡＭＶ５６４の定常曝露が達成される、請求項１に記載の方法。
  21. 前記免疫療法が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＰＤ－１抗体である、請求項１に記載の方法。
  22. 前記抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはセミプリマブである、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブである、請求項２１に記載の方法。
  24. 前記免疫療法がＣＡＲ Ｔ細胞療法であり、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法が施された後、前記ＡＭＶ５６４が１～５日、５～１０日、または５～１４日投与される、請求項１に記載の方法。
  25. 患者におけるがんを処置するための方法であって、ＡＭＶ５６４を前記患者に投与する段階を含み、前記がんが、ＣＤ３３を発現しない、前記方法。
  26. 前記ＡＭＶ５６４が、皮下注射によって投与される、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記ＡＭＶ５６４が、治療の第１の週の間に、１５μｇ／日で５日投与され、その後、週１回、５０μｇで投与される、請求項２５または２６に記載の方法。
  28. 前記ＡＭＶ５６４が、週１回、５０μｇで投与される、請求項２５に記載の方法。
  29. 前記ＡＭＶ５６４が、治療の第１の週の間に、１５μｇ／日で５日投与され、その後、週１回、１５μｇで投与される、請求項２５に記載の方法。
  30. 前記ＡＭＶ５６４が、治療の第１の週の間に、１５μｇ／日で５日投与され、その後、週１回、１５μｇ～５０μｇで投与される、請求項２５に記載の方法。
  31. 注射される前記ＡＭＶ５６４の用量が５～５０μｇである、請求項２５に記載の方法。
  32. 前記固形腫瘍が、膵臓がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、非小細胞肺がん、尿路上皮がん、扁平上皮がん、直腸がん、陰茎がん、子宮内膜がん、小腸がん、及び虫垂がんから選択される、請求項２５～３１のいずれか１項に記載の方法。
  33. 前記固形腫瘍が、小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（例えば、転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＩＩＩ期ＮＳＣＬＣ、ＰＤ－Ｌ１を発現する転移性ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、メルケル細胞、高頻度マイクロサテライト不安定性がん（例えば、切除不能または転移性の、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）またはミスマッチ修復欠損）から選択され、患者のチェックポイント遮断が進められている、請求項２５～３１のいずれか１項に記載の方法。
  34. 前記患者が、黒色腫（例えば、切除不能または転移性の黒色腫、完全切除後のリンパ節転移を伴う黒色腫の患者）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（例えば、転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＩＩＩ期ＮＳＣＬＣ、ＰＤ－Ｌ１を発現する転移性ＮＳＣＬＣ）、頭頚部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、尿路上皮がん（例えば、ＰＤ－Ｌ１を発現する局所進行性または転移性尿路上皮がん）、高頻度マイクロサテライト不安定性がん（例えば、切除不能または転移性の、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）またはミスマッチ修復機能欠損）、以前の処置後に進行した固形腫瘍、胃がん（例えば、ＰＤ－Ｌ１を発現する再発性の局所進行性または転移性の胃腺がんまたは胃食道接合部腺がん）、子宮頸がん、肝細胞がん（ＨＣＣ）、メルケル細胞がん（ＭＣＣ）、及び腎細胞がん（ＲＣＣ）から選択されるがんを有する、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
  35. Ｔ細胞を増殖させるための方法であって、ＡＭＶ５６４の存在下で前記Ｔ細胞を培養する段階を含む、前記方法。
  36. 前記Ｔ細胞がキメラ抗原受容体を発現する、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記培養が、少なくとも５日間続く、請求項３５または３６に記載の方法。
  38. ＮＫ細胞を増殖させるための方法であって、ＡＭＶ５６４の存在下で前記ＮＫ細胞を培養する段階を含む、前記方法。
  39. 前記ＮＫ細胞がキメラ抗原受容体を発現する、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記培養が、少なくとも５日間続く、請求項３８または３９に記載の方法。
  41. 細胞傷害性リンパ球（ＣＴＬ）を増殖させるための方法であって、ＡＭＶ５６４の存在下で前記ＣＴＬを培養する段階を含む、前記方法。
JP2023561674A 2021-04-09 2022-04-08 二重特異性ｔ細胞エンゲージャーの投与方法 Pending JP2024513915A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163173224P 2021-04-09 2021-04-09
US63/173,224 2021-04-09
PCT/US2022/024063 WO2022217082A1 (en) 2021-04-09 2022-04-08 Dosing of bispecific t cell engager

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024513915A true JP2024513915A (ja) 2024-03-27

Family

ID=83545101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023561674A Pending JP2024513915A (ja) 2021-04-09 2022-04-08 二重特異性ｔ細胞エンゲージャーの投与方法

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP4319815A1 (ja)
JP (1) JP2024513915A (ja)
CN (1) CN117425492A (ja)
AU (1) AU2022253906A1 (ja)
CA (1) CA3214753A1 (ja)
IL (1) IL307476A (ja)
TW (1) TW202304512A (ja)
WO (1) WO2022217082A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2017015380A (es) 2015-05-29 2018-03-28 Amphivena Therapeutics Inc Metodos para utilizar proteinas de enlace biespecificas cd3 y cd33.

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20200377596A1 (en) * 2019-05-29 2020-12-03 Amphivena Therapeutics Inc. Dosing of bispecific t cell engager

Also Published As

Publication number Publication date
CA3214753A1 (en) 2022-10-13
EP4319815A1 (en) 2024-02-14
TW202304512A (zh) 2023-02-01
AU2022253906A1 (en) 2023-10-26
CN117425492A (zh) 2024-01-19
WO2022217082A1 (en) 2022-10-13
IL307476A (en) 2023-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Wang et al. Decitabine enhances lymphocyte migration and function and synergizes with CTLA-4 blockade in a murine ovarian cancer model
Kirkwood et al. Phase II trial of tremelimumab (CP-675,206) in patients with advanced refractory or relapsed melanoma
Bobrowicz et al. Pathogenesis and therapy of primary cutaneous T-cell lymphoma: Collegium Internationale Allergologicum (CIA) update 2020
JP6757959B2 (ja) 抗がん剤
US20200377596A1 (en) Dosing of bispecific t cell engager
US20230190802A1 (en) Method of treatment of cancer or tumour
Kim et al. Nanoparticle delivery of recombinant IL-2 (BALLkine-2) achieves durable tumor control with less systemic adverse effects in cancer immunotherapy
Otsuka et al. CpG ODN (K3)—toll-like receptor 9 agonist—induces Th1-type immune response and enhances cytotoxic activity in advanced lung cancer patients: a phase I study
JP2024513915A (ja) 二重特異性ｔ細胞エンゲージャーの投与方法
KR20240042151A (ko) 면역 반응의 조절을 위한 옥사바이사이클로헵탄
WO2022099006A1 (en) Assessment of cancers for treatment with a cd33/cd3 bispecific t cell engager
TW201906634A (zh) 併用包含溶血性鏈球菌之菌體的製劑的療法
Ware et al. Dual blockade of IL-6 and CTLA-4 regresses pancreatic tumors in a CD4+ T cell-dependent manner
US20230398185A1 (en) Il-2/il-15r-beta-gamma agonist for treating non-melanoma skin cancer
US20230390334A1 (en) Method of treatment of cancer or tumour
JPWO2021022218A5 (ja)
Wang et al. Antitumor activity of pegylated human interferon β as monotherapy or in combination with immune checkpoint inhibitors via tumor growth inhibition and dendritic cell activation
AU2021367887A9 (en) IL-2/IL-15Rβү AGONIST FOR TREATING SQUAMOUS CELL CARCINOMA
Juckett et al. 1University of Minnesota, Minneapolis, MN; 2Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; 3Colorado Blood Cancer Institute, Denver, CO; 4Fate Therapeutics, Inc., San Diego, CA; 5Washington University Siteman Cancer Center, St. Louis, MO

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20231214