JP2024511419A - 非結核性抗酸菌肺疾患を治療するための併用療法 - Google Patents

Abstract

本明細書では、それを必要とする患者におけるＮＴＭ肺疾患を治療する方法が提供される。方法は、（ｉ）リポソームアミカシン組成物、および（ｉｉ）ＮＴＭに対してアミカシンと相乗的である第二の活性薬剤を、投与期間中、患者に投与することを含む。リポソームアミカシン組成物は、複数のリポソームに封入されたアミカシンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、リポソームの脂質成分は、一つ以上の電気的に中性の脂質からなる。リポソームアミカシン組成物の投与は、遊離アミカシンとリポソーム複合体化アミカシンの混合物を含むエアロゾル化組成物を提供するために組成物をエアロゾル化することと、ネブライザーを介して患者の肺にエアロゾル化組成物を投与すること、とを含む。第二の活性薬剤は、経口、非経口、または吸入を介して患者に投与され、リポソームアミカシン組成物と同じまたは異なる投与間隔で投与することができる。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年３月２４日に出願された米国仮特許出願第６３／１６５，４１８号の優先権を主張するものであり、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

感受性宿主における非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）肺感染症により、罹患した人の中には重度の病的状態になる可能性があり、また最終的に死亡する場合もある。感染率が上昇していることから、ＮＴＭ肺疾患は、米国で新たな公衆衛生上の懸念事項となっている。ＮＴＭは、環境中どこでも存在する。米国におけるＮＴＭ肺疾患の８０％超は、マイコバクテリウム・アビウム複合体（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｃｏｍｐｌｅｘ）（ＭＡＣ）によるものである。さらに、マイコバクテリウム・カンサシ（Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ）、マイコバクテリウム・アブセサス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）およびマイコバクテリウム・フォーチュイタム（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）は、ＮＴＭ肺疾患と診断された対象において定期的に単離される。

マイコバクテリウム・アビウム複合体（ＭＡＣ）によって引き起こされるＮＴＭ肺疾患は、湿性咳、疲労、息切れ、発熱、体重減少、肺機能低下、および喀血の症状に関連する、潜在的に生命を脅かす進行性の疾患である。このＮＴＭ肺疾患は、気管支拡張症またはＣＯＰＤなどの他の慢性衰弱性基礎肺疾患を併発することが多い。ＮＴＭ肺疾患が、基礎にある基礎肺併存症のない患者に起こる場合、進行性肺疾患に関係している。

米国におけるＮＴＭ肺疾患の有病率は、ここ１５年で二倍超になっている。Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＡＴＳ）／Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ（ＩＤＳＡ）は、肺ＮＴＭ感染の２年間の有病率が８．６／１００，０００人であると報告した。肺ＮＴＭ感染症の有病率は年齢と共に増加して、少なくとも５０歳の人では１０万人当たり２０．４人となり、特に女性によく見られている（年齢中央値：６６歳、女性：５９％）。

Ａｒｉｋａｙｃｅ（登録商標）（アミカシンリポソーム吸入懸濁液またはＡＬＩＳ）は、ＮＴＭ肺疾患に対するＦＤＡが承認した最初の治療薬である。特にＡＬＩＳは、限られた代替治療選択肢を有する又は代替治療選択肢を有しない成人患者を対象とし、多剤基礎治療を少なくとも６ヵ月間連続して行った後に、陰性の喀痰培養物が得られなかった患者において、併用抗菌薬レジメンの一部としてマイコバクテリウム・アビウム複合体（ＭＡＣ）肺疾患の治療に対して適応されるアミノグリコシド抗菌薬である。

ＮＴＭ肺疾患に対する承認された療法が存在し、ＮＴＭ肺疾患を治療するために他の抗生物質が歴史的に使用されているが、利用可能な療法は忍容性が乏しい場合があり、また著しい有害事象を有する場合がある。本発明は、これを必要とする患者におけるＮＴＭ肺疾患を治療する方法を提供することによって、このことおよび他のニーズに対処する。

本明細書では、それを必要とする患者におけるＮＴＭ肺疾患を治療する方法が提供される。一態様では、方法は、投与期間中、患者に、（ｉ）リポソームアミカシン組成物、および（ｉｉ）ＮＴＭに対してアミカシンと相乗的である第二の活性薬剤を投与することを含む。リポソームアミカシン組成物は、複数のリポソームに封入されたアミカシンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、リポソームの脂質成分は、一つ以上の電気的に中性の脂質からなる。リポソームアミカシン組成物の投与は、遊離アミカシンとリポソーム複合体化アミカシンの混合物を含むエアロゾル化組成物を提供するために組成物をエアロゾル化することと、ネブライザーを介して患者の肺にエアロゾル化組成物を投与すること、とを含む。第二の活性薬剤は、経口、非経口、または吸入を介して患者に投与され、リポソームアミカシン組成物と同じまたは異なる投与間隔で投与することができる。

一実施形態では、相乗効果は、Ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ Ｉｎｄｅｘ（ＦＩＣＩ）値によって評価される。

一実施形態では、第二の活性薬剤はカルバペネムである。さらなる実施形態では、第二の活性薬剤は、イミペネム、ドリペネム、ビアペネム、またはテビペネムである。

さらに別の実施形態では、第二の活性薬剤は、リファブチン、リファンピン、ＲＶ４０、クロファジミン、ベダキリン、またはセフジニルである。

別の実施形態では、第二の活性薬剤は、イミペネム、リファブチン、リファンピン、ＲＶ４０、クロファジミン、ベダキリン、セフジニル、ドリペネム、ビアペネム、またはテビペネムである。

リポソームアミカシン組成物および第二の活性薬剤は、投与期間中に治療を必要とする患者に投与される。投与期間は、患者にリポソームアミカシン組成物および第二の活性薬剤の両方を投与される時点（Ｔ_１）から、リポソームアミカシン組成物および第二の活性薬剤の両方がもはや投与されなくなる時点（Ｔ_２）まで測定される。投与期間中、リポソームアミカシン組成物および第二の活性薬剤は、同じ経路を介してまたは同じ投与スケジュールを介して、同じ時間にわたって、投与される必要はない。

第二の活性薬剤、すなわち、ＮＴＭに対してアミカシンと相乗的である活性薬剤は、患者に経口的に、非経口的にまたは吸入を介して局所的に投与することができる。例えば、一実施形態では、第二の活性薬剤は経口投与される。別の実施形態では、第二の活性薬剤は非経口的に投与される。さらなる実施形態では、第二の活性薬剤は静脈内投与される。さらに別の実施形態では、第二の活性薬剤は、吸入を介して、例えば、ネブライザー、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）または乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を介して投与される。

ＮＴＭ肺疾患は、一実施形態では、マイコバクテリウム・アビウム、マイコバクテリウム・アブセサスまたはマイコバクテリウム・アビウム複合体（ＭＡＣ）（マイコバクテリウム・アビウムとマイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）肺感染症によって引き起こされる。ＮＴＭ肺疾患がマイコバクテリウム・アビウム肺感染症によって引き起こされる実施形態では、マイコバクテリウム・アビウムは、マイコバクテリウム亜属アビウム・ホミニスイス（Ｍ．ａｖｉｕｍ ｓｕｂｓｐ．ｈｏｍｉｎｉｓｓｕｉｓ）（ＭＡＨ）であり得る。一実施形態では、ＮＴＭ肺疾患は、マイコバクテリウム・アビウム複合体（ＭＡＣ）（マイコバクテリウム・アビウムとマイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）肺感染症によって引き起こされる。一実施形態では、肺ＮＴＭ感染症は、肺不応性（ｒｅｃａｌｃｉｔｒａｎｔ）ＮＴＭ感染症である。

一実施形態では、本明細書に提供される方法によって治療されるＮＴＭ肺疾患は、マイコバクテリウム・アブセサスまたはマイコバクテリウム・アビウム複合体によって引き起こされる。前述の実施形態のうちの一つ以上では、患者は、嚢胞性線維症（ＣＦ）患者、気管支拡張症患者、喘息患者、またはＣＯＰＤ患者である。

一実施形態では、リポソームアミカシン組成物は、リポソームの分散体（すなわち、懸濁液）である。組成物のリポソーム部分は、一つ以上の電気的に中性の脂質を含む脂質成分を含む。さらなる実施形態では、電気的に中性な脂質は、ホスファチジルコリンおよびステロール（例えば、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）およびコレステロール）を含む。一実施形態では、リポソームアミカシン組成物中のアミカシンは、アミカシン硫酸塩である。

一実施形態では、ＮＴＭ疾患を治療する方法は、部分的に、リポソームアミカシン組成物をエアロゾル化し、エアロゾル化組成物を得ることと、治療を必要とする患者の肺にエアロゾル化組成物を投与すること、とを含み、エアロゾル化医薬組成物は、遊離アミカシンとリポソーム複合体化アミカシンとの混合物を含む。さらなる実施形態では、リポソームアミカシン組成物の脂質成分は、ホスファチジルコリンおよびステロール（例えば、ＤＰＰＣおよびコレステロール）を含む。さらなる実施形態では、アミカシンは、薬学的に許容可能な塩として存在する。なおもさらなる実施形態では、アミカシンはアミカシン硫酸塩である。

本明細書に提供される方法は、一実施形態では、リポソームアミカシン組成物および第二の活性薬剤の投与に続いて陰性ＮＴＭ培養を達成することを含む。一実施形態では、本明細書に提供される方法は、投与期間に続いてＮＴＭ培養の陰性転換を達成することを含む。本明細書に提供される方法の対象となる患者は、一実施形態では、リポソームアミカシン組成物または第二の活性薬剤の単独で投与された患者よりも早く、陰性のＮＴＭの喀痰培養を達成する。一実施形態では、本明細書に提供される方法の対象となる患者は、リポソームアミカシン組成物または第二の活性薬剤のいずれかを単独で投与される患者に先立ち、培養転換すなわち、３つの連続的な陰性ＮＴＭ培養を達成し、両方の患者から、同じ時点の喀痰培養が得られる。

本明細書に提供される本発明のさらに別の実施形態では、投与期間中または投与期間後、患者は、投与期間前の患者の一つ以上の呼吸器の症状と比較して、ＱＯＬ－Ｂ呼吸ドメインスコアによって測定した場合、呼吸器症状の一つ以上の改善を示す。

図１は、チェッカーボード最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）アッセイを実施するための一つの方法の概略図である。

非結核性抗酸菌は、感受性のある個体に重篤な肺疾患を引き起こし得る、土壌や水中に見られる生物体であり、今のところそれに対する有効な治療法は限定的であり、承認されている療法は存在しない。ＮＴＭ疾患の有病率は増加していると報告されており、米国胸部学会からの報告によると、米国での結核の有病率よりも高いと見られている。米国国立バイオテクノロジー情報センターによると、疫学調査では、ＮＴＭ感染症は発展途上国で増加しており、おそらく生水の使用が原因であると示されている。特徴的表現型を有する女性が、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子に欠陥を有する患者と同様に、ＮＴＭ感染症にかかるリスクがより高いと考えられている。一般に、ＮＴＭ肺疾患を有し、病的状態の進行かつ死亡率上昇のリスクが高い群は、空洞病巣を有し、ＢＭＩが低く、高齢で、依存疾患指数の高い群である。

ＮＴＭ肺疾患は、進行性炎症と肺の損傷とをもたらし得る慢性病態であることが多く、気管支拡張症及び空洞性疾患によって特徴づけられる。ＮＴＭ感染症は、医学的管理のために長期の入院が必要になることが多い。治療には、通常、特に重症の患者又は先行治療の試みがうまくいかなかった患者において、忍容性が低く、かつ限定的な有効性を有し得る多剤併用レジメンが必要になる。Ｃｌａｒｉｔｙ Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｅａｒｃｈにより実施された会社主催の患者カルテ調査によれば、米国において、２０１１年の間に、ＮＴＭ肺疾患に罹患しているおよそ５０，０００人の患者が診療所で受診した。

非結核性非結核性抗酸菌感染症によって引き起こされるＮＴＭ肺疾患の管理は、長期の多剤併用レジメンを含むが、このレジメンは薬剤毒性及び最適以下の転帰を伴うことが多い。ＮＴＭ培養を陰性化することは、治療目的の一つであり、ＮＴＭ肺感染症の患者において最も臨床的に重要な微生物学的エンドポイントに相当する。

本明細書に記載される本発明は、部分的に、リポソームアミカシン組成物およびアミカシンと相乗的である第二の活性薬剤を用いてＮＴＭ肺疾患を治療する方法に関する。理論に拘束されることを意図するものではないが、抗感染症薬の相乗的組み合わせは、本明細書に記載される特定のＮＴＭ肺疾患治療方法において、リポソームアミカシン組成物の使用と比較して、より大きな有効性を提供すると考えられる。さらに、理論に束ねられることを意図するものではないが、併用療法のアプローチは、抗微生物薬耐性を遅延させると考えられ、それによって、抗感染薬の一つの単独の使用、または相乗的ではない抗感染薬の組み合わせよりも、より有効な治療選択肢を提供する。

一態様では、本発明は、非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）肺疾患を、それを必要とする患者において治療する方法を提供する。方法は、一実施形態では、投与期間中に患者に、（ｉ）アミカシン、または複数のリポソームに封入されたその薬学的に許容可能な塩を含むリポソームアミカシン組成物と、ここで、複数のリポソームの脂質成分は、一つ以上の電気的に中性の脂質からなり、（ｉｉ）アミカシンと相乗的である第二の活性薬剤とを投与することを含む。

一実施形態では、リポソームアミカシン組成物中の一つ以上の中性脂質は、リン脂質及びステロールを含む。さらなる実施形態では、リン脂質はホスファチジルコリンである。さらなる実施形態では、ホスファチジルコリンは、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）である。さらなる実施形態において、ステロールは、コレステロールである。一実施形態では、アミカシンと相乗的である第二の活性薬剤は、イミペネム、リファブチン、リファンピン、ＲＶ４０、クロファジミン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ベダキリン、セフジニル、ドリペネム、ビアペネム、テビペネム、エタンブトール、またはテトランドリンである。別の実施形態では、アミカシンと相乗的である第二の活性薬剤は、イミペネム、リファブチン、リファンピン、ＲＶ４０、クロファジミン、ベダキリン、セフジニル、ドリペネム、ビアペネム、またはテビペネムである。別の実施形態では、アミカシンと相乗的である第二の活性薬剤は、リファブチン、リファンピン、ＲＶ４０、クロファジミン、ベダキリン、セフジニルである。

本明細書に提供される方法によって治療されるＮＴＭ肺疾患は、一実施形態では、マイコバクテリウム・アビウム（例えば、マイコバクテリウム亜属アビウム・ホミニスイス（ＭＡＨ）、マイコバクテリウム・アブセサス、マイコバクテリウム・ケロナエ、またはマイコバクテリウム・アビウム複合体（ＭＡＣ）（マイコバクテリウム・アビウムおよびマイコバクテリウム・イントラセルラーレ））によって引き起こされる。一実施形態では、ＮＴＭ肺疾患は、マイコバクテリウム・アビウム複合体（ＭＡＣ）（マイコバクテリウム・アビウムとマイコバクテリウム・イントラセルラーレ）によって引き起こされる。一実施形態では、ＮＴＭ肺感染症は不応性非結核性抗酸菌肺感染症である。

一実施形態では、ＮＴＭ肺疾患は、マイコバクテリウム・アブセサス、マイコバクテリウム・カンサシ、マイコバクテリウム・フォーチュイタム、マイコバクテリウム・アビウムまたはマイコバクテリウム・アビウム複合体（ＭＡＣ）肺感染症によって引き起こされる。一実施形態では、治療を必要とする患者は、吸入を介してリポソームアミカシン組成物を投与され、第二の活性薬剤は、経口的に、静脈内にまたは吸入を介して投与される。一実施形態では、リポソームアミカシン組成物は、単回投与セッションで一日一回投与される。よりさらなる実施形態において、ＮＴＭ肺疾患は、マイコバクテリウム・アビウム複合体によって引き起こされる。

ＮＴＭ肺疾患は、一実施形態では、空洞病巣を伴う。一実施形態では、ＮＴＭ肺疾患は、結節性ＮＴＭ肺疾患である。一実施形態では、ＮＴＭ肺疾患は、空洞病巣を伴う結節性である。

一実施形態では、ＮＴＭ肺疾患は、マイコバクテリウム・アブセサスまたはマイコバクテリウム・アビウム複合体（ＭＡＣ）肺感染症によって引き起こされる。一実施形態では、ＮＴＭ肺疾患は、不応性非結核性抗酸菌肺感染症によって引き起こされる。

本明細書に記載のＮＴＭ肺疾患治療方法の実施形態において、リポソームアミカシン組成物および第二の活性薬剤は、投与期間にそれを必要とする患者に投与される。投与期間は、患者にリポソームアミカシン組成物および第二の活性薬剤の両方を投与された時点（Ｔ_１）から、リポソームアミカシン組成物および第二の活性薬剤の両方がもはや投与されなくなった時点（Ｔ_２）まで測定される。投与期間中、リポソームアミカシン組成物および第二の活性薬剤は、同じ時間、同じ投与間隔または同じ持続時間、投与される必要はない。

投与期間中、リポソームアミカシン組成物および第二の活性薬剤は、同じ経路を介してまたは同じ投与スケジュールを介して、同じ時間にわたって、投与される必要はない。例えば、リポソームアミカシン組成物と第二の活性薬剤での治療は、同じ時点（Ｔ_１）で開始することができ、第二の活性薬剤の投与は、リポソームアミカシンの投与を中止する前に中止することができる。このシナリオでは、投与期間は、Ｔ_１からリポソームアミカシン組成物投与が中止される（Ｔ_２）まで測定される。別の実施形態では、リポソームアミカシン組成物および第二の活性薬剤の投与は、同じ時点（Ｔ_１）で始まり、同じ時点（Ｔ_２）で終わる。

一実施形態では、投与期間は、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも９か月、少なくとも１２か月、少なくとも１５か月、少なくとも１８か月、または少なくとも２４か月である。別の実施形態では、投与期間は、約６か月～約２４か月、または約６か月～約１８か月または約６か月～約１２か月である。

一実施形態では、投与期間は、約３０日～約４００日、例えば約４５日～約３００日、又は約４５日～約２７０日、又は約８０日～約２００日である。別の実施形態では、投与期間は、約８０日～約４００日、例えば約９０日～約４００日、又は約１００日～約４００日である。別の実施形態では、投与期間は約１００日～約５００日である。

用語「治療する」は、（１）状態、障害、もしくは病態に苦しむ又は罹患する可能性があるが、状態、障害、もしくは病態の臨床症状又は亜臨床症状をまだ経験していないかまたはまだ示していない対象において発現する、状態、障害、もしくは病態の臨床症状の出現を防止又は遅延させることと、（２）状態、障害、または病態を阻害することと（すなわち、少なくとも一つのその臨床症状又は亜臨床症状に関し、疾患の発現を停止、低下、もしくは遅延させるか、または維持治療の場合においては、その再発を停止、低下、もしくは遅延させること）、および／または（３）病態を緩和することと（すなわち、状態、障害もしくは病態、またはその臨床症状もしくは亜臨床症状のうちの少なくとも一つの軽減をもたらすこと）、を含む。治療される対象に対する利益は、統計的に有意であるか、又は対象もしくは医師に少なくとも知覚可能である。

治療は、ユーザー（例えば、臨床医）が併用療法に対する有効な応答として認識する治療反応を含む。一実施形態において、治療反応は、一つ以上のＮＴＭの増殖もしくは繁殖の低減、阻害、遅延又は防止、あるいは一つ以上のＮＴＭの死滅である。一実施形態では、投与期間中または投与期間後、患者はＮＴＭ陰性培養を達成する。ＮＴＭ培養物は、一実施形態では、患者から取得された喀痰試料から調製される。別の実施形態では、患者は、投与期間中、または投与期間後、ＮＴＭの陰性培養転換を達成する。本明細書に提供されるように、培養物を陰性に転換することは、三つの連続的な陰性ＮＴＭ培養を指す。三つの連続する培養物は、離間した間隔で、例えば、二週間または毎月の間隔で取得される患者試料から調製することができる。

「有効量」とは、所望の治療反応をもたらすのに十分な量の本発明で使用されるリポソームアミカシン組成物および第二の相乗的活性薬剤を意味する。

本明細書で使用される場合、用語「約」は、「約」が修正する物体のプラスまたはマイナス１０％を指す。

全体を通して記載されるように、本明細書に記載される方法および組成物は、ＮＴＭ肺疾患を治療するために使用され、リポソームアミカシン組成物と第二の活性薬剤との組み合わせを含む。第二の活性薬剤、すなわち、ＮＴＭに対してアミカシンと相乗的である活性薬剤は、患者に経口的に、非経口的にまたは吸入を介して局所的に投与することができる。このように、第二の活性薬剤は、リポソームアミカシン組成物と比較して、同じ経路（吸入）または異なる経路を介して投与することができる。吸入を介して投与される場合、一実施形態では、第二の活性薬剤は、リポソームアミカシン組成物、または異なる組成物と同じ組成物中にいてもよい。一実施形態では、第二の活性薬剤は経口投与される。別の実施形態では、第二の活性薬剤は非経口的に投与される。さらなる実施形態では、第二の活性薬剤は静脈内投与される。さらに別の実施形態では、第二の活性薬剤は、吸入を介して、例えば、ネブライザーまたは乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を介して投与される。

一実施形態では、第二の活性薬剤はカルバペネムである。さらなる実施形態では、第二の活性薬剤は、イミペネム、ドリペネム、ビアペネム、またはテビペネムである。

さらに別の実施形態では、第二の活性薬剤は、リファブチン、リファンピン、ＲＶ４０、クロファジミン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ベダキリン、セフジニル、エタンブトール、またはテトランドリンである。さらなる実施形態では、第二の活性薬剤は、リファブチン、リファンピン、ＲＶ４０、クロファジミン、ベダキリン、またはセフジニルである。

別の実施形態では、第二の活性薬剤は、イミペネム、リファブチン、リファンピン、ＲＶ４０、クロファジミン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ベダキリン、セフジニル、ドリペネム、ビアペネム、テビペネム、エタンブトール、またはテトランドリンである。さらなる実施形態では、第二の活性薬剤は、イミペネム、リファブチン、リファンピン、ＲＶ４０、クロファジミン、ベダキリン、セフジニル、ドリペネム、ビアペネム、またはテビペネムである。

一実施形態では、アミカシンは、アミカシン塩基、又はアミカシンの薬学的に許容可能な塩、例えば、アミカシン硫酸塩又は二アミカシン硫酸塩としてリポソームアミカシン組成物に存在する。

「薬学的に許容可能な塩」は、酸および塩基付加塩の両方を含む。一実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の方法では望ましくない薬学的に許容可能な酸付加塩である。薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸で形成されてもよく、例えば限定されるものではないが、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、または有機酸で形成されてもよく、例えば限定されるものではないが、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、カンホリン酸、カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロ酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタミン酸、２－オキソ－グルタミン酸、グリセロホスホリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソブチル酸、乳酸（例えば、乳酸塩として）、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフト酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモイン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酢酸（例えば、酢酸塩として）、酒石酸、チオシアニン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、およびウンデシレン酸を含む。一実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、ＨＣｌ、ＴＦＡ、乳酸塩、または酢酸塩である。別の実施形態では、薬学的に許容可能な塩は硫酸塩である。

本明細書に提供されるリポソームアミカシン組成物は、（ｉ）複数のリポソームに封入されたアミカシンまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｉｉ）複数のリポソームの脂質二重層もしくは表面と複合体化されたアミカシンまたはその薬学的に許容可能な塩、または（ｉｉｉ）それらの組み合わせを含む。「リポソーム複合体化アミカシン」は、（ｉ）アミカシンがリポソームに封入されている、（ｉｉ）アミカシンが共有結合または非共有結合を介してリポソーム二重層と会合している、（ｉｉｉ）アミカシンが水相もしくは疎水性二重層相、もしくはリポソームのリポソーム二重層の界面ヘッドグループ領域、または（ｉｖ）前述のいずれかの組み合わせに存在する実施形態を含む。本明細書に提供される実施形態では、リポソームアミカシン組成物中の実質的に全てのアミカシンは、リポソームと複合体化される。例えば、アミカシンの≧９５％、≧９６％、≧９７％、または≧９８％が、組成物の投与前にリポソームと複合体化される。

本明細書に提供される方法は、部分的に、吸入を介して、それを必要とする患者に、アミカシン、または複数のリポソームに封入されたその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与することを含む。一実施形態では、複数のリポソームの脂質成分は、一つ以上の電気的に中性の脂質を含む。よりさらなる実施形態において、電気的に中性の脂質は、ステロールおよびリン脂質を含む。よりさらなる実施形態では、ステロールはコレステロールであり、リン脂質は正味中性のホスファチジルコリンである。さらなる実施形態では、ホスファチジルコリンはジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）である。

複数のリポソームの脂質成分は、リン脂質、トコフェロール、ステロール、脂肪酸、またはそれらの組み合わせを含む、一つ以上の合成脂質、半合成脂質、または天然由来の脂質を含み得る。一実施形態では、複数のリポソームの脂質成分は、電気的に中性の脂質からなる。さらなる実施形態では、脂質成分はＤＰＰＣおよびコレステロールを含む。

一実施形態では、少なくとも一つのリン脂質は、複数のリポソームの脂質成分に存在する。一実施形態において、リン脂質は、電気的に正味中性である。一実施形態では、リン脂質は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジリノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、前述の一つの大豆相対物、または前述の一つの水素添加卵および大豆相対物（例えば水素化卵ＰＣ、水素添加卵ＰＣ）である。

一実施形態において、複数のリポソームの脂質成分は、天然の肺サーファクタントの主要な構成物質であるジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）を含む。一実施形態において、複数のリポソームの脂質成分は、ＤＰＰＣ及びコレステロールを含み、又はＤＰＰＣ及びコレステロールから本質的になり、又はＤＰＰＣ及びコレステロールからなる。さらなる実施形態では、ＤＰＰＣおよびコレステロールは、約１９：１（ＤＰＰＣ：コレステロール）～約１：１（ＤＰＰＣ：コレステロール）、または約９：１（ＤＰＰＣ：コレステロール）～約１：１（ＤＰＰＣ：コレステロール）、または約４：１（ＤＰＰＣ：コレステロール）～約１：１（ＤＰＰＣ：コレステロール）または約２：１（ＤＰＰＣ：コレステロール）～約１：１（ＤＰＰＣ：コレステロール）の範囲のモル比を有する。よりさらなる実施形態では、ＤＰＰＣおよびコレステロールは、約２：１（ＤＰＰＣ：コレステロール）、約１．５：１（ＤＰＰＣ：コレステロール）または約１：１（ＤＰＰＣ：コレステロール）のモル比を有する。さらにさらなる実施形態では、ＤＰＰＣおよびコレステロールは、約２：１（ＤＰＰＣ：コレステロール）のモル比を有する。

よりさらなる実施形態では、ＤＰＰＣおよびコレステロールは、約２：１（ＤＰＰＣ：コレステロール）、約１．５：１（ＤＰＰＣ：コレステロール）または約１：１（ＤＰＰＣ：コレステロール）の重量比を有する。さらにさらなる実施形態では、ＤＰＰＣおよびコレステロールは、約２：１（ＤＰＰＣ：コレステロール）の重量比を有する。

本明細書に記載される方法および組成物と使用される脂質のその他の例には、限定されるものではないが、ジミリストイルホスファチジコリン（ＤＭＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチドコリン（ＤＰＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジステロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジオレイルホスファチジル－エタノールアミン（ＤＯＰＥ）、混合リン脂質、例えばパルミトイルステアロイルホスファチジルコリン（ＰＳＰＣ）、単一のアシル化リン脂質、例えばモノ－オレオイル－ホスファチジルエタノールアミン（ＭＯＰＥ）が挙げられる。

一実施形態では、複数のリポソームの脂質成分はステロールを含む。さらなる実施形態では、少なくとも一つの脂質成分は、ステロールとリン脂質を含む、またはステロールとリン脂質から本質的になる、またはステロールとリン脂質（例えば、ＤＰＰＣなどの中性ホスファチジルコリン）からなる。本発明での使用のためのステロールとしては、限定されないが、コレステロール、コレステロールヘミスクシナートをはじめとするコレステロールのエステル、硫酸水素コレステロール及び硫酸コレステロールをはじめとするコレステロールの塩、エルゴステロール、エルゴステロールヘミスクシナートをはじめとするエルゴステロールのエステル、硫酸水素エルゴステロール及び硫酸エルゴステロールをはじめとするエルゴステロールの塩、ラノステロール、ラノステロールヘミスクシナートをはじめとするラノステロールのエステル、硫酸水素ラノステロール、硫酸ラノステロールおよびトコフェロールをはじめとするラノステロールの塩、が挙げられる。トコフェロール類としては、トコフェロール、トコフェロールのエステル類（トコフェロールヘミスクシナートを含む）、トコフェロールの塩類（硫酸水素トコフェロール及び硫酸トコフェロールを含む）が挙げられ得る。用語「ステロール化合物」は、ステロール類、トコフェロール類などを含む。

一実施形態では、少なくとも一つのカチオン性脂質は、リポソーム複合体化アミカシンの複数のリポソームの脂質成分に提供される。本発明で使用するために修正可能なカチオン性脂質として、以下に限定されないが、脂肪酸、リン脂質およびグリセリドのアンモニウム塩が挙げられる。脂肪酸としては、飽和又は不飽和のいずれかの１２～２６炭素原子の炭素鎖長の脂肪酸を含む。一部の特定の例は、限定されないが以下を含む：ミリスチルアミン、パルミチルアミン、ラウリルアミン、及びステアリルアミン、ジラウロイルエチルホスホコリン（ＤＬＥＰ）、ジミリストイルエチルホスホコリン（ＤＭＥＰ）、ジパルミトイルエチルホスホコリン（ＤＰＥＰ）、及びジステアロイルエチルホスホコリン（ＤＳＥＰ）、Ｎ－（２，３－ジ－（９－（Ｚ）－オクタデセニルオキシ）－プロパ－１－イル－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウム塩化物（ＤＯＴＭＡ）、１，２－ビス（オレオイルオキシ）－３－（トリメチルアンモニオ）プロパン（ＤＯＴＡＰ）およびこれらの組み合わせ。

一実施形態では、本明細書に記載されるリポソームアミカシン組成物中に存在する、複数のリポソームの脂質成分に、それを必要とする患者においてＮＴＭ肺感染症を治療する方法に使用するために、少なくとも一つのアニオン性脂質（負電荷脂質）が提供される。使用されうる負に荷電された脂質には、ホスファチジル－グリセロール（ＰＧ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、およびホスファチジルセリン（ＰＳ）が含まれる。例としては、ＤＭＰＧ、ＤＰＰＧ、ＤＳＰＧ、ＤＭＰＡ、ＤＰＰＡ、ＤＳＰＡ、ＤＭＰＩ、ＤＰＰＩ、ＤＳＰＩ、ＤＭＰＳ、ＤＰＰＳ、ＤＳＰＳ、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

理論に拘束されることを意図するものではないが、ＤＰＰＣなどのホスファチジルコリンは、肺の細胞（例えば、肺胞マクロファージ）によるアミカシンの取り込みを助け、肺の中のアミカシンを維持するのに役立つ。ＰＧ、ＰＡ、ＰＳおよびＰＩなどの負に荷電された脂質は、粒子凝集の低減に加えて、吸入組成物の持続的な活性特性、ならびに全身取込みのために肺を横切る組成物の輸送（トランスサイトーシス）において役割を果たすと考えられる。理論に拘束されることを意図するものではないステロール化合物は、組成物の放出特性に影響を及ぼすと考えられる。

リポソームは、封入水性体積を包含する完全に密閉された脂質二重膜である。リポソームは、単層小胞（一つの膜二重層を保有）又は多重小胞（複数の膜二重層により特徴づけられる玉ねぎ様の構造であり、それぞれ、水層によって隣同士が分離されている）又はそれらの組み合わせであってもよい。二重層は、疎水性の「尾」領域と、親水性の「頭」領域を有する二つの脂質単層から構成される。膜二重層の構造は、脂質単層の疎水性（非極性）の「尾」が二重層の中心に向いている一方で、親水性の「頭」が水相に向いている。

一実施形態において、リポソームアミカシン組成物中の重量によるアミカシンに対する脂質成分の重量比（重量比は、本明細書では、「脂質：アミカシン」または「脂質対アミカシン重量比」とも呼ぶ）は、３：１以下、２．５：１．０以下、２：１以下、１．５：１以下、１：１以下、または０．７５：１以下である。一実施形態では、本明細書に提供されるリポソームアミカシン組成物中の脂質とアミカシンとの重量比は、重量で０．７：１．０または約０．７：１．０である。別の実施形態では、本明細書に提供されるリポソームアミカシン組成物中の脂質とアミカシンとの重量比は、０．７５：１（脂質：アミカシン）以下（重量で）である。一実施形態では、脂質とアミカシンとの重量比は、約０．１０：１．０～約１．２５：１．０、約０．２５：１．０～約１．２５：１．０、約０．５０：１．０～約１．２５：１．０、または約０．６：１～約１．２５：１．０である。別の実施形態では、脂質とアミカシンとの重量比は、約０．６０：１．０（脂質：アミカシン）～約０．７９：１．０（脂質：アミカシン）である。

別の実施形態では、本明細書に提供されるリポソームアミカシン組成物中の脂質対アミカシン重量比は、３：１未満（脂質：アミカシン）、２．５：１．０未満（脂質：アミカシン）、２．０：１．０未満（脂質：アミカシン）、１．５：１．０未満（脂質：アミカシン）、または１．０：１．０未満（脂質：アミカシン）である。さらに別の実施形態では、脂質とアミカシンとの重量比は、約０．６：１．０（脂質：アミカシン）～約０．８：１．０（脂質：アミカシン）である。

一実施形態では、リポソームアミカシン組成物は、Ａｒｉｋａｙｃｅ（登録商標）という商品名で市販されるアミカシンリポソーム吸入懸濁液（ＡＬＩＳ）である。

一実施形態では、本明細書に提供されるリポソームアミカシン組成物中の脂質とアミカシンとの重量比は、０．７：１．０（脂質：アミカシン）、約０．７：１．０（脂質：アミカシン）、約０．５：１．０（脂質：アミカシン）～約０．８：１．０（脂質：アミカシン）、または約０．６：１．０（脂質：アミカシン）～約０．８：１．０（脂質：アミカシン）である。さらなる実施形態では、本明細書に提供されるリポソームは、細菌バイオフィルムを効果的に貫通するのに十分なほど小さい。一実施形態において、複数のリポソームの平均直径は、光散乱によって測定される場合、約１５０ｎｍ～約３５０ｎｍ、または約２００ｎｍ～約４００ｎｍ、または約２５０ｎｍ～約４００ｎｍ、または約２５０ｎｍ～約３００ｎｍ、または約２００ｎｍ～約３００ｎｍである。よりさらなる実施形態において、光散乱によって測定される複数のリポソームの平均直径は、約２６０ｎｍ～約２８０ｎｍである。

一実施形態では、本明細書に記載のリポソーム組成物は、米国特許出願公開第２０１３／０３３０４００号、又は米国特許第７，７１８，１８９号に記載された方法のうちの一つによって製造され、それらの特許文献の各々はあらゆる目的に対しその全体が参照により援用される。別の実施形態では、リポソームアミカシン組成物は、ＷＯ／２０１９／２１３３９８に記載される方法の一つによって製造され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。より別の実施形態では、リポソームアミカシン組成物は、ＷＯ／２０１９／１９１６２７に記載される方法の一つによって製造され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。他のリポソーム製造方法は当該技術分野で公知であり、本明細書でリポソームアミカシン組成物を製造するために使用することができる。一実施形態では、米国特許出願公開第２００８／００８９９２７号、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、に記載されている方法の一つ以上を本明細書において使用して、本明細書に記載のリポソームアミカシン組成物を生成する。

一実施形態において、リポソームは、一つ以上の脂質を有機溶媒に溶解させて、脂質溶液を形成させることにより生成され、アミカシンコアセルベートは、脂質溶液とアミカシンの水溶液の混合から形成される。さらなる実施形態において、有機溶媒はエタノールである。よりさらなる実施形態において、脂質溶液は、リン脂質と、例えばＤＰＰＣ及びコレステロールなどのステロールとを含む。

一実施形態において、リポソームは、ソニケーション、押出、ホモジナイゼーション、膨張、電鋳、インバーテッドエマルション（ｉｎｖｅｒｔｅｄ ｅｍｕｌｓｉｏｎ）、又は逆蒸発法により作製される。Ｂａｎｇｈａｍの方法（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（１９６５））は、一般的な多重膜小胞（ＭＬＶ）を作製する。Ｌｅｎｋらの（米国特許第４，５２２，８０３号、第５，０３０，４５３号および第５，１６９，６３７号）、Ｆｏｕｎｔａｉｎら（米国特許第４，５８８，５７８号）およびＣｕｌｌｉｓら（米国特許第４，９７５，２８２号）は、多重膜リポソームを製造する方法を開示しており、それらリポソームは、各々の水性区画内に、実質的に等しい膜間溶質分布を有している。Ｐａｐｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓらの米国特許第４，２３５，８７１号は、逆相蒸発によるオリゴ膜状リポソームの調製を開示している。各方法は、本発明を用いた使用に適合可能である。

単層小胞は、例えば米国特許第５，００８，０５０号および米国特許第５，０５９，４２１号の押出法など多くの技術によりＭＬＶから作製され得る。ソニケーションおよびホモジナイゼーションを使用して、より大きなリポソームからより小さな単層リポソームを産生することができる（例えば、Ｃｈａｐｍａｎら、“Ｐｈｙｓｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ．Ｘ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｑｕｅｏｕｓ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ ｏｆ ｅｇｇ ｙｏｌｋ ｌｅｃｉｔｈｉｎ”、Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ．１６３（２）：２５５－６１（１９６８）、参照によりその全体ですべての目的に対して本明細書に組み込まれる、を参照されたい。

Ｂａｎｇｈａｍら（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１３，１９６５，ｐｐ．２３８－２５２）のリポソーム調製は、有機溶媒中でリン脂質を懸濁させること、次いでそれを乾燥するまで蒸発させ、反応管上にリン脂質膜を残すことを含む。次に、適切な量の水相を加え、混合して「膨張」させ、リポソームを得る。得られたリポソームは多重膜小胞（ＭＬＶ）からなり、機械的手段により分散される。この調製により、Ｐａｐａｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓら（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１３５，１９６７，ｐｐ．６２４－６３８、参照によりその全内容が援用される）に記載される小さなソニケート化単層小胞、及び大きな単層小胞の開発の基礎が提供される。

大きな単層小胞（ＬＵＶ）を作製するための技術、例えば逆相蒸発法、注入法、及び洗浄剤希釈などを使用して、本明細書に提示される医薬組成物における使用のためのリポソームを製造することができる。これら方法、及びリポソームを製造するための他の方法に関する概説は、参照により本明細書に援用される、テキストのＬｉｐｏｓｏｍｅｓ，Ｍａｒｃ Ｏｓｔｒｏ，ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８３，Ｃｈａｐｔｅｒ １に見出され得る。また、Ｓｚｏｋａ，Ｊｒ．ら（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｂｉｏｅｎｇ．９，１９８０，ｐ．４６７）を参照されたく、当該文献もまた、あらゆる目的に対しその全体が参照により本明細書に援用される。

リポソームの他の作製方法としては、逆相蒸発小胞（ＲＥＶ：ｒｅｖｅｒｓｅ－ｐｈａｓｅ ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ ｖｅｓｉｃｌｅｓ）を形成するものが挙げられる（米国特許第４，２３５，８７１号）。実質的に同等の層状溶質分布を有すると特徴づけられている他種のリポソームを使用することもできる。この種のリポソームは、安定複層小胞（ＳＰＬＶ：ｓｔａｂｌｅ ｐｌｕｒｉｌａｍｅｌｌａｒ ｖｅｓｉｃｌｅｓ）と命名されており、米国特許第４，５２２，８０３号に規定され、また米国特許第４，５８８，５７８号に記載される単相小胞と、上述の凍結融解多重膜小胞（ＦＡＴＭＬＶ：ｆｒｏｚｅｎ ａｎｄ ｔｈａｗｅｄ ｍｕｌｔｉｌａｍｅｌｌａｒ ｖｅｓｉｃｌｅｓ）とを含む。

様々なステロール、及びたとえばコレステロールヘミスクシナートなどのその水溶性誘導体を使用して、リポソームが形成される；例えば、米国特許第４，７２１，６１２号を参照のこと。Ｍａｙｈｅｗら、ＰＣＴ公開ＷＯ１９８５／００９６８には、アルファ－トコフェロールとその特定の誘導体とを含有するリポソーム内に薬剤を封入することによって、薬剤の毒性を低減させる方法が記載されていた。また、様々なトコフェロールおよびその水溶性誘導体を使用してリポソームを形成し、本明細書に記載されるリポソームアミカシンを製造するために使用することができる。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開第１９８７／０２２１９号に開示の方法を使用することができる。

リポソームアミカシン組成物は、噴霧前の一実施形態において、光散乱法により計測される場合、約１５０ｎｍ～約４００ｎｍ、例えば、約１５０ｎｍ～約３５０ｎｍの範囲の平均直径を有するリポソームを含む。一実施形態において、組成物中のリポソームの平均直径は、約１５０ｎｍ～約３００ｎｍ、約２００ｎｍ～約３００ｎｍ、約２１０ｎｍ～約２９０ｎｍ、約２２０ｎｍ～約２８０ｎｍ、約２３０ｎｍ～約２８０ｎｍ、約２４０ｎｍ～約２８０ｎｍ、約２５０ｎｍ～約２８０ｎｍ、または約２６０ｎｍ～約２８０ｎｍである。

本明細書に提供される方法では、ＮＴＭ肺疾患治療を必要とする患者は、投与期間中、（ｉ）吸入、例えば、ネブライザーを介したリポソームアミカシン組成物、および（ｉｉ）アミカシンと相乗的である第二の活性薬剤を、共投与される。一実施形態では、患者は、投与期間中、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、または約６１０ｍｇのアミカシンを一日一回投与される。別の実施形態では、治療を必要とする患者に一日一回投与される組成物に付与されるアミカシンの量は、約５００ｍｇ～約６００ｍｇ、または約５００ｍｇ～約６５０ｍｇ、または約５２５ｍｇ～約６２５ｍｇ、または約５５０ｍｇ～約６００ｍｇである。一実施形態では、対象に投与されるアミカシンの量は、約５６０ｍｇであり、８ｍＬの組成物で提供される。一実施形態では、対象に投与されるアミカシンの量は、約５９０ｍｇであり、８ｍＬ～１０ｍＬの組成物、例えば、１．５％のＮａＣｌ中、８ｍＬ～９ｍＬのリポソーム懸濁液中に提供される。一実施形態では、投与期間中、患者に一日一回投与されるリポソームアミカシン組成物中のアミカシンの量は、約５９０ｍｇであり、８ｍＬ～９ｍＬの組成物で提供される。組成物中に提供されるアミカシンは、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、または約６１０ｍｇである。別の実施形態では、組成物に付与されるアミカシンの量は、約５００ｍｇ～約６５０ｍｇ、または約５２５ｍｇ～約６２５ｍｇ、または約５５０ｍｇ～約６００ｍｇである。一実施形態では、投与期間中、患者に一日一回投与されるアミカシンの量は、約５９０ｍｇであり、噴霧用に８ｍＬ～９ｍＬの組成物中に提供される。一実施形態では、投与期間中、患者に一日一回投与されるアミカシンの量は、約５９０ｍｇであり、噴霧用に８．２ｍＬ～８．６ｍＬの組成物中に提供される。一実施形態では、リポソームアミカシン組成物は、８．３ｍＬ～８．５ｍＬの組成物である。

一実施形態では、本明細書に提供されるリポソームアミカシン組成物は、約６０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬのアミカシン、例えば、約６５ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬのアミカシン、約６５ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬのアミカシンを含む。一実施形態では、本明細書に提供されるリポソームアミカシン組成物は、約６０ｍｇ／ｍＬのアミカシン、約６５ｍｇ／ｍＬのアミカシン、約７０ｍｇ／ｍＬのアミカシン、約７５ｍｇ／ｍＬのアミカシン、約８０ｍｇ／ｍＬのアミカシン、約８５ｍｇ／ｍＬのアミカシン、または約９０ｍｇ／ｍＬのアミカシンを含む。さらなる実施形態では、アミカシンはアミカシン硫酸塩である。

リポソームアミカシン組成物は、治療を必要とする患者に噴霧を介してエアロゾルとして投与される。一実施形態では、リポソームアミカシン組成物は、投与期間中、単回投与セッションで一日一回、投与される。別の実施形態では、方法は、リポソームアミカシン組成物を投与期間中、隔日又は三日毎にそれを必要とする患者に投与することを含む。さらに別の実施形態では、方法は、リポソームアミカシン組成物を、投与期間中、一日二回それを必要とする患者に投与することを含む。

投与期間中、一実施形態では、ＮＴＭ肺疾患治療を必要とする患者に、噴霧を介してリポソームアミカシン組成物が投与され、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇのアミカシンが、単回投与セッションで毎日投与され、例えば、約５００ｍｇのアミカシン～約７００ｍｇのアミカシン（例えば、約５９０ｍｇのアミカシン）が、投与期間中、単回投与セッションで毎日投与される。

一実施形態では、リポソームアミカシン組成物は、約８ｍＬの懸濁液に提供される。一実施形態では、リポソームアミカシン組成物の密度は約１．０５グラム／ｍＬであり、一実施形態では、１用量当たり約８．４グラムのリポソームアミカシン組成物が本発明の組成物中に存在する。さらなる実施形態では、組成物の全量が、それを必要とする対象に投与される。

一実施形態では、本明細書に提供されるリポソームアミカシン組成物は、アミカシンと、少なくとも一つのリン脂質およびコレステロールを含む脂質成分とを含む。さらなる実施形態では、リポソームアミカシン組成物はアミカシン硫酸塩、ＤＰＰＣおよびコレステロールを含む。一実施形態では、リポソームアミカシン組成物は、以下の表１または表２に提供される組成物である。

リポソームアミカシンおよび／または第二の活性薬剤が吸入を介して送達される実施形態では、吸入は、ネブライザーを介して行うことができる。ネブライザーは、患者の肺に送達させるために組成物のエアロゾルミストを供給する。

本明細書で使用される場合、「エアロゾル」は、液体粒子のガス懸濁液である。本明細書で提供されるエアロゾルは、リポソーム分散体の粒子を含む。

「ネブライザー」又は「エアロゾル発生器」は、液体を、気道に吸入され得るサイズのエアロゾルに変換するデバイスである。特定のネブライザーが、所望の特性を有するエアロゾルを所望の排出速度で放出する場合、肺用の超音波電子ネブライザー（例えば、受動電子メッシュネブライザー、能動電子メッシュネブライザー、及び振動メッシュネブライザーなど）が本発明での使用に適用可能である。

空気圧によってバルク液体を小液滴に変換するプロセスを微粒化と称する。空気式ネブライザーの操作には、液体微粒化に要する駆動力として加圧ガスの供給が必要である。超音波ネブライザーは、液体槽における圧電素子により導入された電気を用いて、液体を吸入性液滴に変換する。ネブライザーの様々な種類がＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃａｒｅ，Ｖｏｌ．４５，Ｎｏ．６，ｐｐ．６０９－６２２（２０００）に記載されており、その開示内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。用語「ネブライザー」及び「エアロゾル発生器」は本明細書を通して交換可能に用いられる。「吸入装置」、「吸入システム」、および「アトマイザー」も、用語「ネブライザー」および「エアロゾル発生器」と互換的に文献で使用される。

「マスメディアン径」または「ＭＭＤ」は、レーザー回折またはインパクター測定によって決定され、質量による平均粒子直径である。

「空気動力学的中央粒子径」又は「ＭＭＡＤ」は、水溶エアロゾル液滴の空気動力学的分離に関し標準化され、例えば、アンダーソンカスケードインパクター（ＡＣＩ：Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒ）又は次世代インパクター（ＮＧＩ：Ｎｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｉｍｐａｃｔｏｒ）などの算出されたインパクター測定値である。ガス流量は、一実施形態では、アンダーソンカスケードインパクター（ＡＣＩ）では２８リットル／分であり、次世代インパクター（ＮＧＩ）では１５リットル／分である。「幾何標準偏差」又は「ＧＳＤ（Ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ ｓｔａｎｄａｒｄ ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）」は、空気動力学的粒子サイズ分布の広がりの尺度である。

一実施形態では、リポソームアミカシン組成物および／または第二の活性薬剤は、電子メッシュネブライザー、ニューモニック（ジェット）ネブライザー、超音波ネブライザー、呼気強化ネブライザー、および呼気作動ネブライザーからなる群から選択されるネブライザーを介して、治療を必要とする患者に送達される。さらなる実施形態では、ネブライザーは携帯型である。

一実施形態では、リポソームアミカシン組成物は、単回投与セッションで一日一回、ネブライザーを介して治療を必要とする患者に送達される。なおもさらなる実施形態では、ネブライザーは、米国特許出願公開第２０１３／０３３０４００号に記載されたネブライザーのうちの一つであり、該特許文献はあらゆる目的に対しその全体が参照により本明細書に援用される。

肺用ネブライザーの作動原理は、一般的に当業者に既知であり、例えば、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃａｒｅ，Ｖｏｌ．４５，Ｎｏ．６，ｐｐ．６０９－６２２（２０００）に記載されており、その全体が参照により本明細書に援用される。簡潔に言うと、空気式ネブライザーでは、液体微粒化に要する駆動力として加圧ガスの供給を用いる。圧縮ガスを送り、これが負圧領域をもたらす。続いて、エアロゾル化される溶液をガス流内に送り、液膜にせん断する。この膜は不安定であり、表面張力のために壊れて液滴になる。次に、より小さい粒子、すなわちＭＭＡＤ特性とＦＰＦ特性とを有する粒子を、エアロゾル流内にバッフルを設置することにより形成することができる。肺用ネブライザーの一実施形態では、ガスと溶液とが混合された後に、出口ポート（ノズル）を出てバッフルと接する。別の実施形態では、液体とガスとが出口ポート（ノズル）を出るまで混合が生じることはない。一実施形態では、ガスは、空気、Ｏ_２及び／又はＣＯ_２である。

一実施形態では、液滴サイズ及び排出速度は、本明細書に提供される方法に使用することができる肺用ネブライザーで調整され得る。しかしながら、噴霧される組成物と、組成物の特性（例えば、アミカシンの割合（％））がネブライザーの変更に起因して変化するかどうかとに対して、考慮が払われるべきである。例えば、一実施形態では、本発明の排出速度及び液滴サイズを達成するために、ガス速度及び／又は医薬組成物の速度を変更する。加えて又は代替的に、本発明の液滴サイズ及び排出速度を達成するために、ガス及び／又は溶液の流量を調整することができる。例えば、ガス速度が増加すると、一実施形態では、液滴サイズが減少した。一実施形態では、本発明の液滴サイズ及び排出速度を達成するために、ガス流に対する医薬組成物流の比を調整する。一実施形態では、ガス流に対する液体流の比が増加すると、粒子サイズが増加する。

一実施形態では、液体槽における充填容量を増加させることにより、肺用ネブライザーの排出速度が増加する。理論に束縛されることを望まないが、排出速度の増加は、ネブライザーの死容積の低減に起因する可能性がある。噴霧化時間は、一実施形態では、ネブライザーに動力を供給するための流れを増加させることにより短縮される。例えば、Ｃｌａｙら（１９８３）．Ｌａｎｃｅｔ ２、ｐｐ．５９２－５９４およびＨｅｓｓら（１９９６）．Ｃｈｅｓｔ １１０、ｐｐ．４９８－５０５を参照されたい。

一実施形態では、噴霧化プロセスの間に貯蔵バッグを用いてエアロゾルを捕捉し、続いてエアロゾルを吸入により対象に供給する。別の実施形態では、本明細書で提供されるネブライザーは、バルブ付きオープンベント式設計を含む。この実施形態では、患者がネブライザーを介して吸入すると、ネブライザーの排出量が増加する。呼気相の間、一方向バルブにより、患者からの流れがネブライザーチャンバから離れる向きに方向転換される。

一実施形態では、本明細書で提供されるネブライザーは連続ネブライザーである。言い換えると、一回用量の投与中に医薬組成物をネブライザーに再充填する必要がない。むしろ、ネブライザーは、少なくとも８ｍＬの容量、少なくとも８．４ｍＬの容量、少なくとも８．６ｍＬの容量、少なくとも８．８ｍＬの容量、少なくとも９ｍＬの容量、少なくとも９．４ｍＬの容量、少なくとも９．６ｍＬの容量、少なくとも９．８ｍＬの容量、または少なくとも１０ｍＬの容量を有する。

一実施形態では、本明細書で提供されるネブライザーは空気圧縮機を使用せず、それゆえに気流を発生させない。一実施形態では、エアロゾルを、デバイスの混合チャンバに挿入されたエアロゾルヘッドによって生成する。患者が吸入すると、混合チャンバの背面にある一方向吸入バルブを通って空気が混合チャンバに入り、マウスピースを介してエアロゾルを患者に運ぶ。呼息時には、患者の息がデバイスのマウスピースの一方向呼息バルブを通って流れる。一実施形態では、ネブライザーは、混合チャンバ中でエアロゾルを発生させ続け、それを対象が次の呼吸時に吸い込み、このサイクルを、ネブライザーの薬剤槽が空になるまで続ける。

一実施形態では、本明細書に提供されるリポソームアミカシン組成物の噴霧時間、例えば、ＡＬＩＳは、投与セッション中に、２０分未満、１８分未満、１６分未満、または１５分未満である。一実施形態では、リポソームアミカシン組成物の有効量の噴霧化時間は、１５分未満、又は１３分未満である。一実施形態では、本明細書で提供されるリポソームアミカシン組成物の有効量の噴霧化時間は、約１３分である。別の実施形態では、投与セッション中に本明細書に提供されるリポソームアミカシン組成物の噴霧時間は、約１３分～約１７分、または約１３分～約１６分、または約１３分～約１５分である。

一実施形態では、本明細書に記載のリポソームアミカシン組成物は、それを必要とする患者に、一日一回投与される。

一実施形態では、リポソームアミカシン組成物は、約５５０ｍｇ～約６００ｍｇのアミカシン、ＤＰＰＣおよびコレステロールを含み、組成物の脂質対アミカシンの重量比は、０．７５：１．０（脂質：アミカシン）以下、例えば、約０．７：１．０（脂質：アミカシン）または約０．５：１．０（脂質：アミカシン）～約０．８：１．０（脂質成分：アミカシン）である。

一実施形態では、リポソームアミカシン組成物の噴霧の前に、組成物に存在するアミカシンの約９５％～約１００％がリポソーム複合体化される。さらなる実施形態では、アミカシンはアミカシン硫酸塩である。別の実施形態では、噴霧前に、組成物に存在するアミカシンの約９５％～約９９％または約９６％～約９９％がリポソーム複合体化される。さらなる実施形態では、アミカシンはアミカシン硫酸塩である。一実施形態では、リポソームアミカシン組成物に存在するアミカシンの約９７％以上が、噴霧前にリポソーム複合体化される。さらなる実施形態では、アミカシンはアミカシン硫酸塩である。

本明細書に記載されるリポソームアミカシン組成物の噴霧時に、すなわち、ＮＴＭ肺疾患の治療を必要とする患者に投与するために、エアロゾル化組成物が形成され、一実施形態では、エアロゾル化組成物の空気動力学的直径の質量中央値（ＭＭＡＤ）は、アンダーソン・カスケード・インパクター（ＡＣＩ）によって測定されるとき、約１．０マイクロメートル～約４．２マイクロメートルである。一実施形態では、エアロゾル化組成物のＭＭＡＤは、ＡＣＩによって測定されるとき、約３．２μｍ～約４．２μｍである。一実施形態では、エアロゾル化組成物のＭＭＡＤは、次世代インパクター（ＮＧＩ）によって測定されるとき、約１．０μｍ～約４．９μｍである。一実施形態では、エアロゾル化組成物のＭＭＡＤは、ＮＧＩによって測定されるとき、約４．４μｍ～約４．９μｍである。

エアロゾル化組成物の微粒子画分（ＦＰＦ）は、一実施形態では、アンダーソン・カスケード・インパクター（ＡＣＩ）によって測定されるとき、約６４％以上であり、または次世代インパクター（ＮＧＩ）によって測定されるとき、約５１％以上である。一実施形態において、エアロゾル化組成物のＦＰＦは、ＡＣＩにより測定されたときに約７０％以上、ＮＧＩにより測定されたときに約５１％以上、又はＮＧＩにより測定されたときに約６０％以上である。

噴霧すると、上述のように、リポソームアミカシン組成物中のリポソームは、リポソームからアミカシンを漏出する。一実施形態では、噴霧すると、リポソーム複合体化アミカシンの約２０％～約４５％がリポソームから放出され、それによって、遊離アミカシンとリポソーム複合体化アミカシンの混合物を含むエアロゾルが提供される。さらなる実施形態では、アミカシンはアミカシン硫酸塩である。さらなる実施形態では、リポソーム複合体化アミカシンの約２５％～約４５％、または約３０％～約４０％がリポソームから放出され、それによって、遊離アミカシンとリポソーム複合体化アミカシンの混合物を含むエアロゾルが提供される。さらなる実施形態では、アミカシンはアミカシン硫酸塩である。

別の実施形態では、噴霧後のリポソーム複合体化アミカシンの量は、約５５％～約８０％、例えば、約５５％～約７５％、または約５５％～約７０％、または約６０％～約７０％である。これらのパーセンテージはまた、本明細書では、「噴霧後の会合アミカシンの割合」とも呼ばれている。一実施形態では、噴霧後の会合アミカシンの割合は、約５５％～約７５％、または例えば、約６０％～約７０％である。さらなる実施形態では、アミカシンはアミカシン硫酸塩である。

一実施形態では、噴霧後の会合アミカシンの割合は、冷却トラップで凝縮することで空気からエアロゾルを再生することによって測定され、続いて、遊離及び会合アミカシンの定量を行う。

全体を通して提供されるように、本明細書に記載の方法は、部分的に、投与期間中にＮＴＭ肺疾患治療を必要とする患者に、（ｉ）吸入を介したリポソームアミカシン組成物の有効量、および（ｉｉ）アミカシンと相乗的である第二の活性薬剤を投与することを含む。第二の活性薬剤は、リポソームアミカシンと一緒に、すなわち、同じ組成物中、または別個の組成物に送達され得る。異なる組成物に存在するとき、第二の活性薬剤は、投与期間中、吸入を介して経口、非経口、または局所的に治療を必要とする患者に送達することができる。

相乗効果は、当分野の当業者に従って、例えば、インビトロＭＩＣアッセイを介して、およびＦｒａｃｔｉｏｎａｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ Ｉｎｄｅｘ（ＦＩＣＩ）値を計算することによって評価することができる。ＦＩＣＩは、以下の方程式によって決定される。表３は、アミカシンおよび第二の活性薬剤に対するＦＩＣＩ値を解釈するための手段を提供する。

ＡおよびＢは、抗感染症薬Ｘ（アミカシン）および抗感染症薬Ｙ（第二の活性薬剤）の組み合わせのＭＩＣであり（単一のウェル中）、ＭＩＣＡおよびＭＩＣＢは、アミカシン（ＭＩＣＡ）および第二の活性薬剤（ＭＩＣＢ）のＭＩＣである。

一実施形態では、第二の活性薬剤はカルバペネムである。さらなる実施形態では、第二の活性薬剤は、イミペネム、ドリペネム、ビアペネム、またはテビペネムである。

さらに別の実施形態では、第二の活性薬剤は、リファブチン、リファンピン、ＲＶ４０、クロファジミン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ベダキリン、セフジニル、エタンブトール、またはテトランドリンである。さらなる実施形態では、第二の活性薬剤は、リファブチン、リファンピン、ＲＶ４０、クロファジミン、ベダキリン、またはセフジニルである。

別の実施形態では、第二の活性薬剤は、イミペネム、リファブチン、リファンピン、ＲＶ４０、クロファジミン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ベダキリン、セフジニル、ドリペネム、ビアペネム、テビペネム、エタンブトール、またはテトランドリンである。さらなる実施形態では、第二の活性薬剤は、イミペネム、リファブチン、リファンピン、ＲＶ４０、クロファジミン、ベダキリン、セフジニル、ドリペネム、ビアペネム、またはテビペネムである。

前述の活性薬剤の各々は、本明細書の実施例の項に詳述されるように、ＮＴＭに対してアミカシンと相乗的であることが示されている。

第二の活性薬剤化合物は、一実施形態では、吸入を介して投与される。さらなる実施形態では、第二の活性薬剤は、リポソームアミカシン組成物に存在する。例えば、第二の活性薬剤は、組成物中の遊離薬剤として提供される。あるいは、第二の活性薬剤は、別個の組成物に吸入を介して投与される。第二の活性薬剤は、一実施形態では、吸入を介して、「遊離」抗感染薬として投与される。言い換えれば、この実施形態では、第二の活性薬剤はリポソーム的に複合体化されない。しかしながら、別の実施形態では、第二の活性薬剤はリポソーム的に複合体化され、吸入を介して投与される。

一実施形態では、第二の活性薬剤は、ＮＴＭ肺疾患治療を必要とする患者に経口投与される。

一実施形態では、第二の活性薬剤は、ＮＴＭ肺疾患治療を必要とする患者に非経口的に投与される。さらなる実施形態では、第二の活性薬剤は、ＮＴＭ肺疾患治療を必要とする患者に静脈内投与される。

リファブチンは、一実施形態では、本明細書に記載される方法の一つで使用される第二の活性薬剤である。一実施形態では、リファブチンは、治療を必要とする患者に経口または静脈内投与される。一実施形態では、リファブチンは、投与期間の間、患者に一日一回投与される。別の実施形態では、リファブチンは、投与期間の間、患者に一日二回投与される。リファブチンは、一実施形態では、投与期間中、１５０ｍｇまたは３００ｍｇの用量で毎日投与される。

リファマイシンＳＶの半合成抗生物質誘導体であるリファンピンは、一実施形態では、本明細書に記載される方法の一つで使用される第二の活性薬剤である。一実施形態では、リファブチンは、治療を必要とする患者に経口または静脈内投与される。一実施形態において、リファンピンの用量は、一回の投与あたり約３００ｍｇ～約６００ｍｇである。さらなる実施形態では、リファンピンの用量は、一回の投与当たり３００ｍｇまたは６００ｍｇである。さらなる実施形態では、リファブチンは、投与期間の間、患者に一日一回投与される。

バンコマイシン誘導体であるＲＶ４０は、一実施形態では、第二の活性薬剤として本明細書に記載される方法の一つで使用される。ＲＶ４０を作製する方法は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開第ＷＯ２０１８／２１７８００号に開示されている。一実施形態では、ＲＶ４０は、治療を必要とする患者に静脈内投与される。別の実施形態では、ＲＶ４０は、吸入を介して、例えば、ＤＰＩまたはネブライザーを介して投与される。

別の実施形態では、第二の活性薬剤はクロファジミンである。一実施形態では、クロファジミンは経口投与される。別の実施形態では、クロファジミンは、吸入を介して、ネブライザーまたはＤＰＩを介して投与される。クロファジミンの様々な吸入製剤が説明されており、本方法での使用に適している。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開ＷＯ２０１９／１１００９９に記載される製剤を、本明細書に提供される方法に使用することができる。別の実施形態では、ＤＰＩを介した投与のためのクロファジミン乾燥粉末製剤を使用することができる。例えば、Ｂｒｕｎａｕｇｈら（２０１７）．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ１４、ｐｐ．４０１９－４０３１、その全体が参照により本明細書に援用される、を参照されたい。投与は、投与期間中、一日一回または一日二回実施することができる。

フルオロキノロンレボフロキサシンは、一実施形態では、本明細書に提供されるＮＴＭ肺疾患治療方法の一つにおける第二の活性薬剤として使用される。一実施形態では、レボフロキサシンは、治療を必要とする患者に経口または静脈内投与される。例えば、レボフロキサシンは、レバキン（登録商標）（レボフロキサシン）の処方情報に記載されるように、経口または静脈内に投与することができる。

一実施形態では、フルオロキノロンモキシフロキサシン（Ａｖｅｌｏｘ（登録商標）という商品名で市販される）は、本明細書に提供されるＮＴＭ肺疾患治療方法の一つにおける第二の活性薬剤として使用される。一実施形態では、モキシフロキサシンは、治療を必要とする患者に経口または静脈内投与される。一実施形態では、投与は、投与期間中、一日一回実施される。さらなる実施形態では、患者は、モキシフロキサシンを経口、静脈内、または順次（静脈内に続いて経口）投与される。さらなる実施形態では、投与期間の間、患者に一日一回、４００ｍｇ投与される。

ベダキリンは、一実施形態では、本明細書に提供されるＮＴＭ肺疾患治療方法の一つで使用される第二の活性薬剤である。一実施形態では、ベダキリンは、治療を必要とする患者に経口投与される。さらなる実施形態では、投与期間の間、患者に一日一回、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ投与される。別の実施形態では、患者は、４００ｍｇを一日一回、２週間投与され、その後、２００ｍｇを週３回、２２週間以上投与される。

別の実施形態では、ベダキリンは吸入を介して投与される。ベダキリンの様々な吸入製剤が説明されており、本方法での使用に適している。例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０２０／１２３３３６号およびＷＯ２０１９／１９３６０９号に記載される製剤を、本明細書に提供される方法に使用することができ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。別の実施形態では、ＤＰＩを介した投与のためのベダキリン乾燥粉末製剤を使用することができる。例えば、Ｍｏｍｉｎら（２０１９）．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ１１，５０２，ｄｏｉ：１０．３３９０／Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ１１１００５０２を参照されたい、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

セファロスポリン抗生物質セフジニルは、本明細書に記載される方法の一つに第二の活性薬剤として使用することができる。セフジニルは、Ｏｍｎｉｃｅｆ（登録商標）という商品名で販売されている。一実施形態では、セフジニルは、患者に一日一回または二回投与される。一実施形態では、セフジニルは経口投与される。さらなる実施形態では、セフジニルの用量は、３００ｍｇまたは６００ｍｇ／日である。

一実施形態では、第二の活性薬剤はカルバペネムである。一実施形態では、カルバペネムは、イミペネム、ドリペネム、ビアペネム、またはテビペネムである。さらなる実施形態では、イミペネムは、第二の活性薬剤として本明細書に記載される方法の一つで使用される。イミペネムは、特定のＮＴＭ株に対してアミカシンと相乗的であることが分かっており、そのため本明細書に記載される方法に使用することができる、ベータラクタム抗生物質である。一実施形態では、イミペネムは、治療を必要とする患者に静脈内投与される。一実施形態では、イミペネムは、腎酵素デヒドロペプチダーゼ１によるその不活性化を防止するためにシラスタチンと共に投与される。

一実施形態では、カルバペネムクラス中のベータラクタム抗生物質であるドリペネムは、本明細書に提供されるＮＴＭ肺疾患治療方法の一つに、第二の活性薬剤として使用される。一実施形態では、ドリペネムは、ＮＴＭ肺疾患治療を必要とする患者に静脈内投与される。さらなる実施形態では、５００ｍｇのドリペネムは、投与期間中、一日一回、一日二回、または一日三回投与される。ドリペネムを一日二回または一日三回投与する場合、投与は８時間の間隔を空ける。

ビアペネムは、本明細書に記載される方法に使用され得る別のカルバペネムである。一実施形態では、ビアペネムは、ＮＴＭ肺疾患治療を必要とする患者に静脈内投与される。

テビペネムは、本明細書に記載される方法に使用され得る別のカルバペネムである。一実施形態では、テビペネムは、ＮＴＭ肺疾患治療を必要とする患者に経口投与される。一実施形態では、テビペネムは、非エステル形態と比較して、その改善された吸収および生物学的利用能のために、エステルテビペネムピボキシルとして投与される。

エタンブトールは、一実施形態では、本明細書に提供される方法で使用される第二の活性薬剤である。さらなる実施形態では、エタンブトールは患者に経口投与される。

カルシウムチャネルブロッカーのテトラインドリンは、一実施形態では、第二の活性薬剤として本明細書に提供される方法で使用される。さらなる実施形態では、テトラインドリンは経口投与される。さらなる実施形態では、テトラインドリンは一日一回投与される。例えば、６０ｍｇのテトラインドリンは、投与期間中、本明細書に提供される方法で一日一回投与することができる。

本明細書に提供される方法によって治療されるＮＴＭ肺疾患は、一実施形態では、以下のＮＴＭ種の一つによって引き起こされる：マイコバクテリウム・アビウム複合体、マイコバクテリウム・カンサシ、マイコバクテリウム・アブセサスまたはマイコバクテリウム・フォーチュイタム。さらなる実施形態において、ＮＴＭ肺疾患は、マイコバクテリウム・アビウム複合体によって引き起こされる。別の実施形態では、ＮＴＭ肺疾患は、マイコバクテリウム・アブセサス肺感染症によって引き起こされる。

一実施形態では、本明細書に提供される方法によって治療されるＮＴＭ肺疾患は、新たに診断され、本明細書に提供される方法に記載される治療レジメンは、第一線療法を表す。

本明細書で使用される場合、「新たに診断された」という用語は、
（ｉ）ＮＴＭ株に対する陽性の喀痰培養に基づいて、未治療で最初に診断されたＮＴＭ肺疾患、または
（ｉｉ）ＮＴＭに対する新たに陽性の喀痰培養に基づいて診断された未治療のＮＴＭ肺疾患、続いて、以前にＮＴＭに対して陽性の喀痰培養を行ったことに基づき、以前に診断されたＮＴＭ肺感染、を指し、以前に診断されたＮＴＭ肺疾患が治療され、以前に診断されたＮＴＭ肺疾患の治療は、陰性の喀痰培養が達成されると中止され、ＮＴＭに対する陰性の喀痰培養が、以前に診断されたＮＴＭ肺疾患の治療の中止の少なくとも６か月後に、新たに陽性の喀痰培養に戻る。

一実施形態では、本明細書に提供される治療方法の一つに供される患者は、異なるＮＴＭ治療に対して以前に非応答であった患者である。言い換えれば、一実施形態では、本明細書に記載の治療方法のうちの一つに供される患者は、前の治療に対して難治性である。

別の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＣＦ患者における一種以上のＮＴＭ肺感染症の治療用又は予防用に実施される。さらなる実施形態では、治療を必要とする患者に投与されるリポソームアミカシン組成物は、上記の表１または表２に記載される組成物の一つである。

一実施形態では、患者は気管支拡張症患者である。一実施形態では、気管支拡張症は、非嚢胞性線維症性気管支拡張症（ＮＣＦＢＥ）である。別の実施形態では、気管支拡張症は、ＣＦに関連する。

本明細書に記載の方法を受けた患者は、一実施形態では、共存症状態を有する。例えば、一実施形態では、本明細書に記載の方法のうちの一つを用いた治療を必要とする患者は、肺ＮＴＭ感染症に加えて、糖尿病、僧帽弁障害（例えば、僧帽弁脱出症）、急性気管支炎、肺高血圧症、肺炎、喘息、気管癌、気管支癌、肺癌、嚢胞性線維症、肺線維症、喉頭異常、気管異常、気管支異常、アスペルギルス症、ＨＩＶ、又は気管支拡張症を有する。一実施形態では、本明細書に提供される方法の一つを用いたＮＴＭ肺疾患の治療を必要とする患者は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）と診断されている。さらに別の実施形態では、ＮＴＭ肺感染症の治療を必要とする患者は、喘息患者である。さらなる実施形態では、治療を必要とする患者に投与される組成物は、上記の表１または表２に記載される組成物の一つである。

一実施形態では、本明細書に記載の方法のうちの一つを用いた治療を必要とする患者は、ＣＦ患者、気管支拡張症患者、線毛運動障害患者、喫煙常習者、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）患者、又は以前に治療に対して非応答性であった患者である。さらなる実施形態では、ＣＦ患者は、本明細書で提供される方法の一つを用いてＮＴＭ肺感染症の治療を受ける。さらに別の実施形態では、患者は、気管支拡張症患者、ＣＯＰＤ患者、又は喘息患者である。

一実施形態では、治療は、陰性ＮＴＭの喀痰培養を達成する患者を含む。陰性の喀痰培養は、投与期間中または投与期間の後に達成する可能性がある。一実施形態では、患者の喀痰試料は、投与期間中および／または投与期間の直後に、規則的な時間間隔で患者から取得され、その後、ＮＴＭ培養物を調製するために使用される。

別の実施形態では、治療は、投与期間中または投与期間の後に、ＮＴＭ喀痰培養の陰性への転換を達成する患者を含む。本明細書に提供されるように、喀痰培養物を陰性に転換することは、三つの連続的な陰性ＮＴＭ培養を指す。試料は、投与期間中、または投与期間中とその後の組み合わせの間に採取され得る。三つの連続する培養物は、離間した間隔で、例えば、二週間または毎月の間隔で取得される患者試料から調製することができる。転換までの時間は、一実施形態では、約９０日、または約１００日または約１１０日である。別の実施形態では、転換までの時間は、約９０日～約２００日、約９０日～約１９０日、約９０日～約１８０日、約９０日～約１６０日、約９０日～約１５０日、約９０日～約１４０日、約９０日～約１３０日、約９０日～約１２０日、約９０日～約１１０日、約９０日～約１１０日、または約９０日～約１００日である。

一部の実施形態では、本明細書に提供される方法から生じる治療応答は、クオリティオブライフ質問票－気管支拡張（ＱＯＬ－Ｂ）、Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＰＧＩＳ）呼吸器系、ＰＲＯＭＩＳ Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ７ａ（ＰＲＯＭＩＳ Ｆ－ＳＦ ７ａ）、およびＰａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＰＧＩＳ）－疲労などのＰＲＯ方法から生成された一つ以上の患者報告アウトカム（ＰＲＯ）によって測定される。

ＱＯＬ－Ｂは、非ＣＦ性気管支拡張症の成人における症状、機能、および健康に関連したＱＯＬを評価するために使用される、検証された自己管理の、報告アウトカム質問票である。Ｑｕｉｔｔｎｅｒ ＡＬ，Ａｂｂｏｔｔ Ｊ，Ｇｅｏｒｇｉｏｐｏｕｌｏｓ ＡＭら Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ－Ｂｒｏｎｃｈｉｅｃｔａｓｉｓ： ｆｉｎａｌ ｐｓｙｃｈｏｍｅｔｒｉｃ ａｎａｌｙｓｅｓ ａｎｄ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｎｉｍａｌ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｓｃｏｒｅｓ．Ｔｈｏｒａｘ．２０１６；７１（１）：２６－３４、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、を参照されたい。１週間のリコール期間にわたる転帰を測定する。質問票には、８つの尺度（身体的、役割、活力、感情的、社会的、治療負担、健康認識、呼吸）において３７項目が含まれる。３７個の各項目を１～４で採点し、８段階評価のスコアのそれぞれを０～１００段階評価で標準化し、スコアが高いほど症状が少ない、または機能やＱＯＬがより良いことを示す。スコアは、身体的、役割、活力、感情的、社会的、治療負担、健康認識、および呼吸の７つのドメインについて算出される。

本明細書に開示される方法の一実施形態では、治療は、ＱＯＬ－Ｂ呼吸ドメインスコアによって測定されたとき、治療前の患者の呼吸器の症状の一つ以上に比べて、または同投与期間に、リポソームアミカシン組成物もしくは第二の活性薬剤のいずれかを投与された患者の呼吸器の症状の一つ以上に比べて、投与期間中もしくは投与期間後の患者について一つ以上の呼吸器の症状の改善を含む。一実施形態では、患者の一つ以上の呼吸器の症状は、投与期間が終了してから約三か月～約六か月で改善される。別の実施形態では、患者の一つ以上の呼吸器の症状は、投与期間が終了してから約三か月～約十二か月で改善される。

一実施形態では、治療は、治療前の患者のＱＯＬ－Ｂ非呼吸ドメインの一つ以上のスコアに比べて、または同投与期間に、リポソームアミカシン組成物もしくは第二の活性薬剤のいずれかを投与された患者のＱＯＬ－Ｂ非呼吸ドメインの一つ以上のスコアに比べて、投与期間中もしくは投与期間後の患者について一つ以上のＱＯＬ－Ｂ非呼吸ドメインの一つ以上の改善を含む。さらなる実施形態では、患者の一つ以上のＱＯＬ－Ｂ非呼吸ドメインのスコアは、投与期間中に改善される。さらにさらなる実施形態では、患者の一つ以上のＱＯＬ－Ｂ非呼吸ドメインのスコアは、投与期間が終了してから約一か月後に改善される。さらにさらなる実施形態では、患者の一つ以上のＱＯＬ－Ｂ非呼吸ドメインのスコアは、投与期間が終了してから少なくとも約一か月後に改善される。さらにさらなる実施形態では、患者の一つ以上のＱＯＬ－Ｂ非呼吸ドメインのスコアは、投与期間が終了してから約一か月～約三か月後に改善される。さらにさらなる実施形態では、患者の一つ以上のＱＯＬ－Ｂ非呼吸ドメインのスコアは、投与期間が終了してから約三か月後に改善される。さらにさらなる実施形態では、患者の一つ以上のＱＯＬ－Ｂ非呼吸ドメインのスコアは、投与期間が終了してから少なくとも約三か月後に改善される。さらにさらなる実施形態では、患者の一つ以上のＱＯＬ－Ｂ非呼吸ドメインのスコアは、投与期間が終了してから約三か月～約六か月後に改善される。さらにさらなる実施形態では、患者の一つ以上のＱＯＬ－Ｂ非呼吸ドメインのスコアは、投与期間が終了してから約三か月～約十二か月後に改善される。

ＰＧＩＳ呼吸スコアは、症状の重症度の単純なカテゴリー評価である。スケールは、０＝全くない、から５＝非常に重度、である。本明細書に開示される方法の一実施形態では、治療は、ＰＧＩＳ呼吸ドメインスコアによって測定されたとき、治療前の患者の呼吸器の症状の一つ以上に比べて、または同投与期間に、リポソームアミカシン組成物もしくは第二の活性薬剤のいずれかを投与された患者のＰＧＩＳ呼吸ドメインスコアのスコアに比べて、投与期間中もしくは投与期間後の患者について一つ以上の呼吸器の症状の改善を含む。さらなる実施形態では、患者の一つ以上の呼吸器の症状は、投与期間中に改善される。よりさらなる実施形態では、患者の一つ以上の呼吸器の症状は、投与期間後に改善される。よりさらなる実施形態では、患者の一つ以上の呼吸器の症状は、投与期間後、約一か月で改善される。よりさらなる実施形態では、患者の一つ以上の呼吸器の症状は、投与期間後、少なくとも約一か月で改善される。別の実施形態では、患者の一つ以上の呼吸器の症状は、投与期間が終了してから約一か月～約三か月で改善される。別の実施形態では、患者の一つ以上の呼吸器の症状は、投与期間が終了してから約三か月で改善される。さらに別の実施形態では、患者の一つ以上の呼吸器の症状は、投与期間が終了してから少なくとも約三か月で改善される。別の実施形態では、患者の一つ以上の呼吸器の症状は、投与期間が終了してから約三か月～約六か月で改善される。別の実施形態では、患者の一つ以上の呼吸器の症状は、投与期間が終了してから約三か月～約十二か月で改善される。

ＰＲＯＭＩＳ Ｆ－ＳＦ ７ａは、過去７日間の自己報告症状の範囲を評価する自己管理の質問票であり、軽度の主観的な疲労感から、家族または社会的役割で正常に活動し、機能する自身の能力を低下させそうな圧倒的、衰弱的で持続的な疲労感までである。Ａｍｅｒｉｎｇｅｒ Ｓ，Ｅｌｓｗｉｃｋ ＲＫ，Ｊｒ．，Ｍｅｎｚｉｅｓ Ｖら Ｐｓｙｃｈｏｍｅｔｒｉｃ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｐａｔｉｅｎｔ－ Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ Ｆａｔｉｇｕｅ－Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ Ａｃｒｏｓｓ Ｄｉｖｅｒｓｅ Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ．Ｎｕｒｓ Ｒｅｓ．２０１６；６５（４）：２７９－２８９を参照されたい、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。疲労は、疲労の経験（頻度、持続時間、強度）、および７項目にわたる身体的、精神的、および社会的活動に対する疲労の影響に分けられる。回答の選択肢は、１＝全くない、から５＝常にある、５点リッカート尺度である。ＰＲＯＭＩＳ Ｆ－ＳＦ ７ａは、疾患特異的ではなく、普遍的である。

本明細書に開示される方法の一実施形態では、治療は、ＰＲＯＭＩＳ Ｆ－ＳＦ ７ａスコアによって測定されるとき、投与期間中またはその後、治療前の患者の一つ以上の疲労症状と比較して、または同投与期間中、リポソームアミカシン組成物または第二の活性薬剤のいずれかを投与された患者の一つ以上の疲労症状と比較して、患者の一つ以上の疲労症状を改善することを含む。一実施形態では、患者の一つ以上の疲労症状は、投与期間中に改善される。一実施形態では、患者の一つ以上の疲労症状は、投与期間後に改善される。別の実施形態では、患者の一つ以上の疲労症状は、投与期間が終了してから約一か月で改善される。よりさらなる実施形態では、患者の一つ以上の疲労症状は、投与期間後、少なくとも約一か月で改善される。よりさらなる実施形態では、患者の一つ以上の疲労症状は、投与期間後、約一か月～約三か月で改善される。よりさらなる実施形態では、患者の一つ以上の疲労症状は、投与期間後、約三か月で改善される。よりさらなる実施形態では、患者の一つ以上の疲労症状は、投与期間後、少なくとも約三か月で改善される。よりさらなる実施形態では、患者の一つ以上の疲労症状は、投与期間後、約三か月～約六か月で改善される。よりさらなる実施形態では、患者の一つ以上の疲労症状は、投与期間後、約三か月～約十二か月で改善される。

ＰＧＩＳ疲労スコアは、症状の重症度の単純なカテゴリー別評価である。スケールは、０＝全くない、から５＝非常に重度、である。

本明細書に開示される方法の一実施形態では、治療は、ＰＧＩＳ疲労スコアによって測定されるとき、投与期間中またはその後、治療前の患者の一つ以上の疲労症状と比較して、または同投与期間中、リポソームアミカシン組成物または第二の活性薬剤のいずれかを投与された患者の一つ以上の疲労症状と比較して、患者の一つ以上の疲労症状を改善することを含む。さらなる実施形態では、患者の一つ以上の疲労症状は、投与期間中に改善される。よりさらなる実施形態では、患者の一つ以上の疲労症状は、投与期間後に改善される。よりさらなる実施形態では、患者の一つ以上の疲労症状は、投与期間後、約一か月で改善される。よりさらなる実施形態では、患者の一つ以上の疲労症状は、投与期間後、少なくとも約一か月で改善される。よりさらなる実施形態では、患者の一つ以上の疲労症状は、投与期間後、約一か月～約三か月で改善される。よりさらなる実施形態では、患者の一つ以上の疲労症状は、投与期間後、約三か月で改善される。よりさらなる実施形態では、患者の一つ以上の疲労症状は、投与期間後、少なくとも約三か月で改善される。よりさらなる実施形態では、患者の一つ以上の疲労症状は、投与期間後、約三か月～約六か月で改善される。よりさらなる実施形態では、患者の一つ以上の疲労症状は、投与期間後、約三か月～約十二か月で改善される。

一部の実施形態では、患者には、投与期間が終了した後少なくとも１５日間、治療前の患者の肺機能と比べて肺機能の改善が認められる。例えば、患者には、ＦＥＶ_１の増加、血液酸素飽和度の増加、又はその両方が認められる。一部の実施形態では、患者は、投与期間前のＦＥＶ_１に対して少なくとも５％増加したＦＥＶ_１（投与期間又は治療サイクル後）を有する。他の実施形態では、ＦＥＶ_１は、投与期間前のＦＥＶ_１に対して５％～５０％増加する。他の実施形態では、ＦＥＶ_１は、投与期間前のＦＥＶ_１に対して２５ｍＬ～５００ｍＬ増加する。一部の実施形態では、血液酸素飽和度は、投与期間前の酸素飽和度に対して少なくとも１％増加する。

一実施形態では、６分間の歩行試験（６ＭＷＴ）は、本明細書で提供される治療方法の有効性を評価するために用いられる。６ＭＷＴは、機能的運動能力を客観的に評価するために用いられ、患者が６分間の間に歩くことができる距離を測定する実用的で簡易的な試験である（ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ．（２００２）．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１６６，ｐｐ．１１１－１１７を参照されたく、その全体があらゆる目的に対し参照により本明細書に援用される）。

一実施形態では、本明細書に記載のＮＴＭ法のうちの一つを受けた患者は、治療法を受ける前に比べて、６ＭＷＴにおける歩行メートル数の増加が見られる。６ＭＷＴにおける増加した歩行メートル数は、一実施形態では、約５メートル、約１０メートル、約１５メートル、約２０メートル、約２５メートル、約３０メートル、約３５メートル、約４０メートル、約４５メートル、又は約５０メートルである。別の実施形態では、６ＭＷＴにおける増加した歩行メートル数は、少なくとも約５メートル、少なくとも約１０メートル、少なくとも約１５メートル、少なくとも約２０メートル、少なくとも約２５メートル、少なくとも約３０メートル、少なくとも約３５メートル、少なくとも約４０メートル、少なくとも約４５メートル、又は少なくとも約５０メートルである。さらに別の実施形態では、６ＭＷＴにおける増加した歩行メートル数は、約５メートル～約５０メートル、又は約５メートル～約４０メートル、又は約５メートル～約３０メートル、又は約５メートル～約２５メートルである。

別の実施形態では、本明細書に記載のＮＴＭ法の一つを受けた患者は、同投与期間についてリポソームアミカシン組成物または第二の活性薬剤のいずれかによる治療を受けている患者に比べて、６ＭＷＴにおける歩行メートル数の増加が見られる。６ＭＷＴにおけるより増加した歩行メートル数は、一実施形態では、約５メートル、約１０メートル、約１５メートル、約２０メートル、約２５メートル、約３０メートル、約３５メートル、約４０メートル、約４５メートル、約５０メートル、約６０メートル、約７０メートルまたは約８０メートルである。別の実施形態では、６ＭＷＴにおける歩行メートル増加数は、少なくとも約５メートル、少なくとも約１０メートル、少なくとも約１５メートル、少なくとも約２０メートル、少なくとも約２５メートル、少なくとも約３０メートル、少なくとも約３５メートル、少なくとも約４０メートル、少なくとも約４５メートル、又は少なくとも約５０メートルである。さらに別の実施形態では、６ＭＷＴにおける歩行メートル増加数は、約５メートル～約８０メートル、又は約５メートル～約７０メートル、又は約５メートル～約６０メートル、又は約５メートル～約５０メートルである。

本発明は、以下の実施例を参照することにより、さらに解説される。しかしながら、これらの実施例は、上述の実施形態のように例示したものであり、本発明の範囲を何ら制限するものと解釈されるべきではないことに留意されたい。

実施例１：非結核性抗酸菌に対する抗感染症薬の相乗的組み合わせ
非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）に対する活性薬剤の相乗的組み合わせを分析するために、チェッカーボード最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を実施して、活性薬剤の特定の組み合わせの効力に対する影響を個々のＭＩＣと比較して決定する。比較は、Ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ Ｉｎｄｅｘ（ＦＩＣＩ）として表され、個々の活性薬剤のＭＩＣから最大の変化を生じる活性薬剤の組み合わせを考慮に入れる。本明細書に提供される実施例では、ＭＩＣは、マイコバクテリウム・アブセサス ＡＴＣＣ １９９７７ Ｔｙｐｅ株について評価される。しかしながら、これらの方法は、本明細書に記載される他のＮＴＭ種に適用可能である。

アッセイのセットアップと試薬
以下のプロトコルは、活性薬剤の各対に対して実施される（本節では、活性薬剤Ｘおよび活性薬剤Ｙと称する）。

生長の遅いＮＴＭ株（本明細書ではマイコバクテリウム・アブセサス ＡＴＣＣ １９９７７で例示される）の新鮮な培養物を、７Ｈ１０＋１０％のオレイン酸アルブミンデキストロースカタラーゼ（ＯＡＤＣ）寒天培地または７Ｈ９＋１０％のＯＡＤＣブロス中で調製した。

約５×１０^８ＣＦＵ／ｍＬの細菌の接種材料を、標準的なプロトコルを使用してハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）中で調製した。

接種材料の懸濁液を１：１０でＨＢＳＳに希釈し、次いで１：１００（合計１：１，０００希釈して５×１０^５コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬを達成）を、必要とするそれぞれの容量のブロスに希釈し、チェッカボードプレート当たり１５ｍＬであった。

チェッカボードプレートウェルに、１００μＬの希釈された接種液懸濁液（ウェル当たり１００μＬ）を充填した。行Ｂ～Ｈのすべてのプレートウェルに充填し、行Ａは、最初は空のままにした。

Ａｃｔｉｖｅ Ａｇｅｎｔ－Ｘを、接種前のブロスで希釈し、Ａｃｔｉｖｅ Ａｇｅｎｔ－Ｘの試験される最高用量が１００μＬのブロス中に存在するようにした。５ｍＬの培養チューブ内で希釈を行った。

マルチピペットを使用して、チェックボードプレートの行Ａの各ウェルに、活性薬剤－Ｘ希釈の１００μＬアリコートを添加した。

１００μＬの活性薬剤－Ｘ希釈（すなわち、試験される最高用量）を行Ｂに加えた。活性薬剤－Ｘを、ピペットを介して行Ｂに１０回混合した。

次いで、行Ｂの内容物を、行Ｇを通じて全ての行に１０回混合することで、１：１に連続希釈した。行Ｇの１００μＬを廃棄し、プレートのすべてのウェルにおいて１００μＬを得た。

行Ｈのウェルは空のままであった。

活性薬剤－Ｙを、接種前のブロスで希釈し、活性薬剤－Ｙの試験される最高用量の２倍が１００μＬのブロス中に存在するようにした。５ｍＬの培養チューブ内で希釈を行った。

カラム１の各ウェルに、１００μＬの活性薬剤－Ｙストックを添加した（合計８ウェル）。

マルチチャネルピペットを使用して、カラム１の各ウェルの内容物を１０回混合し、１００μＬのカラム１の内容物をカラム２に移した。

カラム２の内容物を、カラム１１を通じて各カラムを横切って１０回混合することで、１：１に連続希釈した。カラム１１の１００μＬを廃棄し、プレートのすべてのウェルにおいて１００μＬを得た。このステップでは、カラム１２に材料を添加しなかった。

この段階で、チェッカボードプレートに、（ｉ）カラム１２である活性薬剤－ＸスタンドアロンＭＩＣ、（ｉｉ）行Ｈである活性薬剤－ＹスタンドアロンＭＩＣ、（ｉｉｉ）ウェルＨ１２である陰性（薬剤なし）対照、およびプレートの他のすべてのウェルの濃度の混合薬剤マトリックスが完全に充填された（図１の概略図を参照されたい）。

チェッカボードプレートをジップトップバッグに入れ、別段の記載がない限り、３７℃で７日間インキュベートした。

各ウェルの吸光度値を、プレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１）を用いて、７日間のインキュベーション期間の後、５９５ｎｍで測定した。ＭＩＣ値は、吸光度値に基づいて決定された。次いで、ＦＩＣＩ値を以下のように計算した。

ＦＩＣＩ測定値
ＦＩＣＩは、以下の方程式によって決定される。

ＡおよびＢは、活性薬剤－Ｘと活性薬剤－Ｙの組み合わせのＭＩＣであり（単一のウェル中）、ＭＩＣＡおよびＭＩＣＢは、それぞれが個別に抗感染薬であるＭＩＣである。

組み合わせは、表４に上述した値に基づいて相乗的であると決定される。

表５は、試験された全ての活性薬剤の組み合わせの結果を提供する。

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本出願全体にわたり引用される全ての文献、特許、特許出願、公報、製品説明、及びプロトコルは、あらゆる目的に対しその全体が参照により本明細書に援用される。

本明細書に記載され論じられた実施形態は、本発明を実施かつ使用するために、発明者に既知の最良の方法を当業者に教示することのみが意図される。上述の本発明の実施形態は、上記の教示に鑑みて当業者によって理解されるように、本発明から逸脱することなく修正及び変更することが可能である。したがって、本発明が、本特許請求の範囲及びその均等物の範囲内で、具体的に記載された以外の方法で実施され得ると理解される。それゆえに、前述の記載及び図面は単に一例であり、本開示は以下の特許請求の範囲によって詳細に説明される。

Claims (80)

1. 治療を必要とする患者における非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）肺疾患を治療する方法であって、
   前記患者に、投与期間に、（ｉ）リポソームアミカシン組成物、および（ｉｉ）前記ＮＴＭに対してアミカシンと相乗的である第二の活性薬剤を投与することを含み、
   前記リポソームアミカシン組成物は、複数のリポソームに封入されたアミカシンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、前記複数のリポソームの前記脂質成分が、一つ以上の電気的に中性の脂質からなり、
   前記リポソームアミカシン組成物は、単回投与セッションで一日一回、前記患者に投与され、投与することは、前記リポソームアミカシン組成物をエアロゾル化して、遊離アミカシンとリポソーム複合体化アミカシンとの混合物を含むエアロゾル化組成物を提供することと、前記エアロゾル化医薬組成物を、ネブライザーを介して前記患者の肺に吸入によって投与することと、を含み、ならびに
   前記第二の活性薬剤は、経口的に、非経口的にまたは吸入を介して投与される、方法。
2. 前記アミカシン又はその薬学的に許容可能な塩がアミカシンである、請求項１に記載の方法。
3. 前記アミカシン又はその薬学的に許容可能な塩がアミカシン硫酸塩である、請求項１に記載の方法。
4. 前記一つ以上の電気的に中性の脂質が、（ｉ）電気的に中性のリン脂質または（ｉｉ）電気的に中性のリン脂質、およびステロールを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記一つ以上の電気的に中性の脂質がホスファチジルコリンおよびステロールからなる、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記一つ以上の電気的に中性の脂質が、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）およびステロールを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記一つ以上の電気的に中性の脂質が、ＤＰＰＣおよびコレステロールを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記複数のリポソームが、単層小胞、多層小胞、またはそれらの混合物を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記リポソームアミカシン組成物が、約８ｍＬ～約１０ｍＬの容積を有するリポソーム懸濁液である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記リポソームアミカシン組成物が、約５００ｍｇ～約６５０ｍｇのアミカシンもしくはその薬学的に許容可能な塩、または約５５０ｍｇ～約６２５ｍｇのアミカシンもしくはその薬学的に許容可能な塩、または約５５０ｍｇ～約６００ｍｇのアミカシンもしくはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記リポソームアミカシン組成物が、約６５～約８０ｍｇ／ｍＬのアミカシンまたはその薬学的に許容可能な塩、約２５～約３５ｍｇ／ｍＬのＤＰＰＣ、および約１０～約２０ｍｇ／ｍＬのコレステロールを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記リポソームアミカシン組成物が、約６５～約７５ｍｇ／ｍＬのアミカシン硫酸塩、約３０～約３５ｍｇ／ｍＬのＤＰＰＣ、および約１５～約１９ｍｇ／ｍＬのコレステロールを含む、請求項１１に記載の方法。
13. 前記リポソームアミカシン組成物が、約８ｍＬ～約９ｍＬの容積を有する、請求項９～１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記単回投与セッション中、前記エアロゾル化組成物が、約１５分未満、約１４分未満、約１３分未満、約１２分未満、または約１１分未満で前記ネブライザーを介して投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記単回投与セッション中、前記エアロゾル化組成物が、約１０分～約１４分、約１０分～約１３分、約１０分～約１２分、約１０分～約１１分、約１１分～約１５分、約１２分～約１５分、約１３分～約１５分、または約１４分～約１５分で前記ネブライザーを介して投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記第二の活性薬剤が経口投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記第二の活性薬剤が非経口的に投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記第二の活性薬剤が静脈内投与される、請求項１７に記載の方法。
19. 前記第二の活性薬剤が、吸入を介して投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記第二の活性薬剤が、前記リポソームアミカシン組成物中に存在する、請求項１９に記載の方法。
21. 前記第二の活性薬剤が、前記リポソームアミカシン組成物とは別個の組成物で投与される、請求項１９に記載の方法。
22. 前記第二の活性薬剤が、ネブライザーを介して投与される、請求項２１に記載の方法。
23. 前記第二の活性薬剤が、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を介して投与される、請求項２１に記載の方法。
24. 前記第二の活性薬剤が、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を介して投与される、請求項２１に記載の方法。
25. 前記第二の活性薬剤が、抗感染薬である、請求項１６～２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記第二の活性薬剤が、カルバペネムである、請求項１６～２４のいずれか一項に記載の方法。
27. 前記カルバペネムが、イミペネム、ドリペネム、ビアペネム、またはテビペネムである、請求項２６に記載の方法。
28. 前記第二の活性薬剤が、リファブチン、リファンピン、ＲＶ４０、クロファジミン、ベダキリン、またはセフジニルである、請求項１６～２４のいずれか一項に記載の方法。
29. 前記第二の活性薬剤が、イミペネム、リファブチン、リファンピン、ＲＶ４０、クロファジミン、ベダキリン、セフジニル、ドリペネム、ビアペネム、またはテビペネムである、請求項１６～２４のいずれか一項に記載の方法。
30. 前記第二の活性薬剤が、イミペネムである、請求項１６～２４のいずれか一項に記載の方法。
31. 前記第二の活性薬剤が、リファブチンである、請求項１６～２４のいずれか一項に記載の方法。
32. 前記第二の活性薬剤が、リファンピンである、請求項１６～２４のいずれか一項に記載の方法。
33. 前記第二の活性薬剤が、ＲＶ４０である、請求項１６～２４のいずれか一項に記載の方法。
34. 前記第二の活性薬剤が、クロファジミンである、請求項１６～２４のいずれか一項に記載の方法。
35. 前記第二の活性薬剤が、ベダキリンである、請求項１６～２４のいずれか一項に記載の方法。
36. 前記第二の活性薬剤が、セフジニルである、請求項１６～２４のいずれか一項に記載の方法。
37. 前記第二の活性薬剤が、ドリペネムである、請求項１６～２４のいずれか一項に記載の方法。
38. 前記第二の活性薬剤が、ビアペネムである、請求項１６～２４のいずれか一項に記載の方法。
39. 前記第二の活性薬剤が、テビペネムである、請求項１６～２４のいずれか一項に記載の方法。
40. 前記患者が嚢胞性線維症を有する、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
41. 前記患者が気管支拡張症を有する、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
42. 前記患者が非嚢胞性線維症性気管支拡張症を有する、請求項４１に記載の方法。
43. 前記患者が喫煙者である又は喫煙の既往歴がある、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
44. 前記患者が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。
45. 前記患者が喘息を有する、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。
46. 前記患者が線毛機能不全の患者である、請求項１～４５のいずれか一項に記載の方法。
47. 前記ＮＴＭ肺疾患が、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・アブセサス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、マイコバクテリウム・ケロナエ（Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ）、マイコバクテリウム・ボレッティ（Ｍ．ｂｏｌｌｅｔｉｉ）、マイコバクテリウム・カンサシ（Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ）、マイコバクテリウム・ウルセランス（Ｍ．ｕｌｃｅｒａｎｓ）、マイコバクテリウム・アビウム複合体（ＭＡＣ）（マイコバクテリウム・アビウムとマイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ））、マイコバクテリウム・コンスピキュウム（Ｍ．ｃｏｎｓｐｉｃｕｕｍ）、マイコバクテリウム・ペレグリナム（Ｍ．ｐｅｒｅｇｒｉｎｕｍ）、マイコバクテリウム・イムノゲナム（Ｍ．ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｕｍ）、マイコバクテリウム・ゼノピー（Ｍ．ｘｅｎｏｐｉ）、マイコバクテリウム・マルモエンス（Ｍ．ｍａｌｍｏｅｎｓｅ）、マイコバクテリウム・マリヌム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）、Ｍ．ｍｕｃｏｇｅｎｉｃｕｍ、Ｍ．ｎｏｎｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃｕｍ、マイコバクテリウム・スクロフラセウム（Ｍ．ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ）、マイコバクテリウム・シミアエ（Ｍ．ｓｉｍｉａｅ）、マイコバクテリウム・スメグマチス（Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）、マイコバクテリウム・スズルガイ（Ｍ．ｓｚｕｌｇａｉ）、マイコバクテリウム・テラエ（Ｍ．ｔｅｒｒａｅ）、マイコバクテリウム・テラエ複合体、マイコバクテリウム・ハエモフィルム（Ｍ．ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｍ）、マイコバクテリウム・ゲナベンス（Ｍ．ｇｅｎａｖｅｎｓｅ）、Ｍ．ａｓｉａｔｉｃｕｍ、マイコバクテリウム・シモイデイ（Ｍ．ｓｈｉｍｏｉｄｅｉ）、マイコバクテリウム・ゴルドネ（Ｍ．ｇｏｒｄｏｎａｅ）、マイコバクテリウム・トリプレックス（Ｍ．ｔｒｉｐｌｅｘ）、Ｍ．ｌｅｎｔｉｆｌａｖｕｍ、マイコバクテリウム・セラツム（Ｍ．ｃｅｌａｔｕｍ）、マイコバクテリウム・フォルツイツム（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）、マイコバクテリウム・フォルツイツム複合体（マイコバクテリウム・フォルツイツムとマイコバクテリウム・ケロナエ）、またはそれらの組み合わせから引き起こされる、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。
48. 前記ＮＴＭ肺疾患がマイコバクテリウム・アビウムによって引き起こされる、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。
49. 前記マイコバクテリウム・アビウムが、マイコバクテリウム亜属アビウム・ホミニスイスである、請求項４８に記載の方法。
50. 前記ＮＴＭ肺疾患がマイコバクテリウム・アブセサスによって引き起こされる、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。
51. 前記ＮＴＭ肺疾患がマイコバクテリウム・アビウム複合体（マイコバクテリウム・アビウムとマイコバクテリウム・イントラセルラーレ）によって引き起こされる、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。
52. 治療を必要とする前記患者が以前にＮＴＭ療法に対して非応答性であった、請求項１～５１のいずれか一項に記載の方法。
53. 治療を必要とする前記患者が新たに診断されたＮＴＭ肺疾患の患者である、請求項１～５１のいずれか一項に記載の方法。
54. 前記投与期間中、前記リポソームアミカシン組成物および第二の活性薬剤が、同じ投与間隔で投与される、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
55. 前記投与期間中、前記リポソームアミカシン組成物および第二の活性薬剤が、異なる投与間隔で投与される、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
56. 前記投与期間中、前記リポソームアミカシン組成物および第二の活性薬剤が、異なる期間にわたって投与される、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
57. 前記投与期間中、前記リポソームアミカシン組成物および第二の活性薬剤が、同じ期間にわたって投与される、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
58. 前記投与期間が、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも９か月、少なくとも１２か月、少なくとも１５か月、少なくとも１８か月、または少なくとも２４か月である、請求項１～５７のいずれか一項に記載の方法。
59. 前記投与期間が、約６か月～約２４か月である、請求項１～５７のいずれか一項に記載の方法。
60. 前記投与期間が、約６か月～約１８か月である、請求項１～５７のいずれか一項に記載の方法。
61. 前記投与期間が、約６か月～約１２か月である、請求項１～５７のいずれか一項に記載の方法。
62. 前記投与期間が、約３０日～約４００日である、請求項１～５７のいずれか一項に記載の方法。
63. 前記投与期間が、約４５日～約３００日、または約４５日～約２７０日、または約８０日～約２００日である、請求項６２に記載の方法。
64. 前記投与期間が、約８０日～約４００日、または約９０日～約４００日、または約１００日～約４００日である、請求項６２に記載の方法。
65. 前記投与期間が、約１００日～約５００日である、請求項１～５７のいずれか一項に記載の方法。
66. 前記投与期間中、または前記投与期間後、前記患者が、陰性ＮＴＭ喀痰培養を呈する、請求項１～６５のいずれか一項に記載の方法。
67. 前記投与期間中、または前記投与期間後、前記患者が、ＮＴＭ喀痰培養の陰性への転換を呈する、請求項１～６５のいずれか一項に記載の方法。
68. 前記ＮＴＭの喀痰培養が陰性に転換までの時間が、約６０日、約７０日、約８０日、約９０日、約１００日、約１１０日、約１２０日、約１５０日、約２００日、約２５０日、約３００日、約３５０日または約４００日である、請求項６７に記載の方法。
69. 前記ＮＴＭの喀痰培養が陰性に転換までの時間が、約６０日～約４００日、約６０日～約３５０日、約６０日～約３００日、約６０日～約２５０日、約６０日～約２００日、約６０日～約１５０日、約６０日～約１４０日、約６０日～約１３０日、約６０日～約１２０日、約６０日～約１１０日、または約６０日～約１００日である、請求項６７に記載の方法。
70. 前記ＮＴＭの喀痰培養が陰性に転換までの時間が、約９０日～約４００日、約９０日～約３５０日、約９０日～約３００日、約９０日～約２５０日、約９０日～約２００日、約９０日～約１５０日、約９０日～約１４０日、約９０日～約１３０日、約９０日～約１２０日、約９０日～約１１０日、または約９０日～約１００日である、請求項６７に記載の方法。
71. 前記投与期間中または前記投与期間後、前記患者は、前記治療を受ける前の前記患者の一つ以上の呼吸器症状と比較して、ＱＯＬ－Ｂ呼吸ドメインスコアによって測定した場合、前記一つ以上の呼吸器症状において改善を示す、請求項１～７０のいずれか一項に記載の方法。
72. 前記投与期間中または前記投与期間後、前記患者は、６分歩行試験（６ＭＷＴ）における歩行メートル数が、前記治療を受ける前の前記患者の前記歩行メートル数と比較して、増加している、請求項１～７１のうちのいずれか一項に記載の方法。
73. 前記６ＭＷＴにおける前記増加した歩行メートル数が、少なくとも約５メートルである、請求項７２に記載の方法。
74. 前記６ＭＷＴにおける前記増加した歩行メートル数が、少なくとも約１０メートルである、請求項７２に記載の方法。
75. 前記６ＭＷＴにおける前記増加した歩行メートル数が、少なくとも約２０メートルである、請求項７２に記載の方法。
76. 前記６ＭＷＴにおける前記増加した歩行メートル数が、少なくとも約３０メートルである、請求項７２に記載の方法。
77. 前記６ＭＷＴにおける前記増加した歩行メートル数が、少なくとも約４０メートルである、請求項７２に記載の方法。
78. 前記６ＭＷＴにおける前記増加した歩行メートル数が、少なくとも約５０メートルである、請求項７２に記載の方法。
79. 前記６ＭＷＴにおける前記増加した歩行メートル数が、約５メートル～約５０メートルである、請求項７２に記載の方法。
80. 前記６ＭＷＴにおける前記増加した歩行メートル数が、約１５メートル～約５０メートルである、請求項７２に記載の方法。