JP2024508890A - 治療有効用量のｍａｌｔ１阻害剤ｊｎｊ－６７８５６６３３（１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）を使用して状態を治療する方法 - Google Patents

治療有効用量のｍａｌｔ１阻害剤ｊｎｊ－６７８５６６３３（１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）を使用して状態を治療する方法 Download PDF

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ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．
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Abstract

本発明は、治療を必要とする対象におけるＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態を治療する方法であって、治療有効用量の１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）、又はその溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩形態を当該対象に投与することを含み、当該治療有効用量が本明細書に定義されている、方法に関する。

Description

本発明は、治療有効用量の１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、又はその溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩形態をそのような対象に投与することによって、がん及び／又は免疫疾患を含むがこれらに限定されない、疾患、症候群、状態、又は障害がＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける、哺乳動物及び／又はヒトを含む対象における疾患、症候群、状態、又は障害を治療する方法に関する。
ＭＡＬＴ１（粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座１）は、活性化Ｂ細胞（ＮＦ－κＢ）シグナル伝達経路の核因子カッパ軽鎖エンハンサーの重要なメディエーターであり、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）サブタイプを含む異なるタイプのリンパ腫において重要な役割を果たすことが示されている。ＭＡＬＴ１は、Ｂ細胞受容体（B cell receptor、ＢＣＲ）及びＴ細胞受容体（T cell receptor、ＴＣＲ）からのシグナルを変換する唯一のヒトパラカスパーゼである。ＭＡＬＴ１は、受容体活性化の際に形成されるＣＢＭ複合体の活性サブユニットである。「ＣＢＭ複合体」は、３つのタンパク質：ＣＡＲＤ１１（カスパーゼ動員ドメインファミリーメンバー１１）、ＢＣＬ１０（Ｂ細胞ＣＬＬ／リンパ腫１０）、及びＭＡＬＴ１の複数のサブユニットからなる。
ＭＡＬＴ１は、２つの機構によってＮＦ－κＢシグナル伝達に影響を及ぼす：第１に、ＭＡＬＴ１は、足場タンパク質として機能し、ＴＲＡＦ６、ＴＡＢ－ＴＡＫｌ又はＮＥＭＯ－ＩＫＫα／βなどのＮＦ－κＢシグナル伝達タンパク質を動員する；第２に、ＭＡＬＴ１は、システインプロテアーゼとして、ＲｅｌＢ、Ａ２０又はＣＹＬＤなどのＮＦ－κＢシグナル伝達の負の調節因子を切断し、それによって不活性化する。ＭＡＬＴ１活性の最終エンドポイントは、ＦＫＢ転写因子複合体の核転座、及びＦＫＢシグナル伝達の活性化である（Ｊａｗｏｒｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１６．７３，４５９－４７３）。
非ホジキンリンパ腫は、多様な一連の疾患を表し、そのうち６０を超えるサブタイプが同定されている（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｎｅｔ／ｃａｎｃｅｒ－ｔｙｐｅｓ／ｌｙｍｐｈｏｍａ－ｎｏｎ－ｈｏｄｇｋｉｎ／ｓｕｂｔｙｐｅｓ）。世界的に、ＤＬＢＣＬは、ＮＨＬの最も一般的なサブタイプを表し、新たに診断された全症例の３０％～４０％を占める（Ｓｅｈｎ ＬＨ，Ｇａｓｃｏｙｎｅ ＲＤ．Ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ：ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｅｘｔ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ．Ｂｌｏｏｄ．２０１５；１２５（１）：２２－３２）。ＤＬＢＣＬは、典型的には、侵攻性リンパ腫として現れ、数ヶ月にわたって進展し、処置なしでは致死的である症候性疾患をもたらす（同書）。
ＮＦ－κＢシグナル伝達の構成的活性化は、ＤＬＢＣＬのよりアグレッシブな形態であるＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ（活性化Ｂ細胞様サブタイプのびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）の特徴である。ＤＬＢＣＬは、リンパ腫症例の約２５％を占める非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin's lymphoma、ＮＨＬ）の最も一般的な形態であり、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬはＤＬＢＣＬの約４０％を構成する。ＮＦ－κＢ経路の活性化は、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ患者におけるＣＤ７９Ａ／Ｂ、ＣＡＲＤ１１、ＭＹＤ８８、又はＡ２０などのシグナル伝達成分の変異によって駆動される（Ｓｔａｕｄｔ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｂｉｏｌ ２０１０，Ｊｕｎ；２（６）；Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ ２０１２，２４６，３５９－３７８）。
ＤＬＢＣＬにおける転帰は、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン（Ｒ ＣＨＯＰ）へのリツキシマブの追加により、過去１０年間にわたって劇的に改善した。このレジメンは、現在の標準治療のままである。しかしながら、Ｒ ＣＨＯＰ治療は、ＤＬＢＣＬを有する患者の約３０％～５０％において失敗する（Ｃｏｉｆｆｉｅｒ Ｂ，Ｓａｒｋｏｚｙ Ｃ．Ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ：Ｒ－ＣＨＯＰ ｆａｉｌｕｒｅ－ｗｈａｔ ｔｏ ｄｏ？Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｍ Ｓｏｃ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｅｄｕｃ Ｐｒｏｇｒａｍ．２０１６；２０１６（１）：３６６－３７８）。これらの患者の半数未満は、幹細胞移植で治癒することができ（Ｇｉｓｓｅｌｂｒｅｃｈｔ Ｃ，Ｇｌａｓｓ Ｂ，Ｍｏｕｎｉｅｒ Ｎ，ｅｔ ａｌ．Ｓａｌｖａｇｅ ｒｅｇｉｍｅｎｓ ｗｉｔｈ ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｒｅｌａｐｓｅｄ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｉｎ ｔｈｅ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｅｒａ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１０；２８（２７）：４１８４－４１９０）、治癒しない者は、典型的には、その疾患により死亡するであろう（Ｃｒｕｍｐ Ｍ，Ｎｅｅｌａｐｕ ＳＳ，Ｆａｒｏｏｑ Ｕ，ｅｔ ａｌ．Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＳＣＨＯＬＡＲ－１ ｓｔｕｄｙ．Ｂｌｏｏｄ．２０１７；１３０（１６）：１８００－１８０８）。治癒のための最良の機会は、最前線治療であるため、Ｒ－ＣＨＯＰを改善するための多くの試みがなされてきたが、これまでのところ、これらの治療は、転帰を有意に改善することができなかった（Ｇｏｙ Ａ．Ｓｕｃｃｅｅｄｉｎｇ ｉｎ ｂｒｅａｋｉｎｇ ｔｈｅ Ｒ－ＣＨＯＰ ｃｅｉｌｉｎｇ ｉｎ ＤＬＢＣＬ：Ｌｅａｒｎｉｎｇ ｆｒｏｍ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｔｒｉａｌｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１７；３５（３１）：３５１９－３５２２）。最近、いくつかの研究が、最前線治療におけるＲ ＣＨＯＰへの標的化薬剤の添加を探査している。これらの研究のいくつかにおける活性の有望な徴候は、選択された患者における標的化された薬剤の治癒率を改善し得る組み合わせの更なる探査を奨励する（Ｃｈｉａｐｐｅｌｌａ Ａ，Ｗｉｔｚｉｇ ＴＥ，Ｖｉｔｏｌｏ Ｕ，ｅｔ ａｌ．ＲＯＢＵＳＴ：Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ／Ｒ－ＣＨＯＰ ｖｓ ｐｌａｃｅｂｏ／Ｒ－ＣＨＯＰ ｉｎ ｕｎｔｒｅａｔｅｄ ＡＢＣ－ｔｙｐｅ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ａｎｄ ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｃｅｌｌ ｏｆ ｏｒｉｇｉｎ ｓｕｂｔｙｐｉｎｇ．Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．２０１７；３５（Ｓ２）：４１９－４２８，Ｙｏｕｎｅｓ Ａ，Ｔｈｉｅｂｌｅｍｏｎｔ Ｃ，Ｍｏｒｓｃｈｈａｕｓｅｒ Ｆ，ｅｔ ａｌ．Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ ｗｉｔｈ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ，ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ，ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ，ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ，ａｎｄ ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ（Ｒ－ＣＨＯＰ）ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｎａｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＣＤ２０－ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ：ａ ｎｏｎ－ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｈａｓｅ １ｂ ｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１４；１５（９）：１０１９－１０２６）。したがって、最前線治療の最適化、及びより効果的なサルベージ戦略の開発も、依然として重要な目的である。
濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）は、疾患の経過を通して療法を必要とする大部分が不治のリンパ腫であるとみなされる。現在、これらの疾患に利用可能な治療ラインは、限定されており、細胞毒性化学療法の使用を回避する治療が必要とされている。
ＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブの使用は、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬにおけるＮＦ－κＢシグナル伝達の阻害が有効であるとの臨床的な概念実証を提供する。ＭＡＬＴ１は、ＮＦ－κＢシグナル伝達経路においてＢＴＫの下流にあり、ＭＡＬＴ１阻害剤は、イブルチニブに応答しないＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ患者、主にＣＡＲＤ１１変異を有する患者を標的とし、並びにイブルチニブに対する耐性を獲得した患者を治療することができる。
ＭＡＬＴ１プロテアーゼの小分子ツール化合物阻害剤は、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬの前臨床モデルにおける有効性を実証した（Ｆｏｎｔａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１２，２２，８１２－８２４；Ｎａｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１２，２２，８２５－８３７）。興味深いことに、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ機能の共有結合触媒部位及びアロステリック阻害剤が記載されており、このプロテアーゼの阻害剤が医薬品として有用であり得ることを示唆している（Ｄｅｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ２０１６，２２，１３５－１５０）。
ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１融合がんタンパク質を生成する染色体転座は、ＭＡＬＴ（粘膜関連リンパ組織）リンパ腫において同定される最も一般的な変異である。ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１は、ＮＦ－κＢ経路の強力な活性化因子である（Ｒｏｓｅｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２０１６，７，１２８－１３７）。ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１は、リガンド結合ＴＮＦ受容体を模倣し、標準ＮＦ－κＢシグナル伝達を活性化するための足場として作用するＲＩＰ１のＴＲＡＦ２依存性ユビキチン化を促進する。更に、ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１は、ＮＦ－κＢ誘導性キナーゼ（ＮＩＫ）の安定した構成的に活性なフラグメントを切断及び生成し、それにより非標準ＮＦ－κＢ経路を活性化することが示されている（Ｒｏｓｅｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１，３３１，４６８－４７２）。
リンパ腫に加えて、ＭＡＬＴ１は、先天性免疫及び適応免疫において重要な役割を果たすことが示されている（Ｊａｗｏｒｓｋｉ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２０１６）。ＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤は、多発性硬化症のマウスモデルであるマウス実験用アレルギー性脳脊髄炎の疾患発症及び進行を減弱させることができる（Ｍｃ Ｇｕｉｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ２０１４，１１，１２４）。触媒不活性ＭＡＬＴ１変異体を発現しているマウスは辺縁帯Ｂ細胞及びＢ１Ｂ細胞の喪失を示し、全身免疫不全は、Ｔ細胞及びＢ細胞の活性化及び増殖の減少を特徴とした。しかしながら、これらのマウスはまた、９～１０週齢で自然発症の多臓器自己免疫炎症を発症した。ＭＡＬＴ１プロテアーゼデッド（dead）ノックインマウスは耐性の崩壊を示すが、従来のＭＡＬＴ１ ＫＯマウスはそれを示さないことの理由についてはまだ十分に理解されていない。１つの仮説は、ＭＡＬＴ１プロテアーゼデッドノックインマウスにおける不均衡な免疫恒常性は、Ｔ細胞及びＢ細胞が不完全に欠損しているが、免疫調節細胞が著しく欠損していることによって引き起こされ得ることを示唆している（Ｊａｗｏｒｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．２０１４；Ｇｅｗｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１４；Ｂｏｒｎａｎｃｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１５；Ｙｕｅｔ ａｌ．，ＰＬＯＳ Ｏｎｅ ２０１５）。同様に、ヒトにおけるＭＡＬＴ欠損は、複合免疫不全障害に関連している（ＭｃＫｉｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４，１３３，１４５８－１４６２；Ｊａｂａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３，１３２，１５１－１５８；Ｐｕｎｗａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５，３５，１３５－１４６）。遺伝子変異と薬理学的阻害との間の差異を考慮すると、ＭＡＬＴ１プロテアーゼデッドノックインマウスの表現型はＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤で処置された患者の表現型に類似しない可能性がある。ＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害による免疫抑制性Ｔ細胞の減少は、抗腫瘍免疫を潜在的に増加させることによってがん患者に有益となり得る。
したがって、本発明のＭＡＬＴ１阻害剤は、がん及び／又は免疫疾患に罹患している患者に治療上の有益性を提供し得る。ＭＡＬＴ１阻害は、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ及び他のＤＬＢＣＬサブタイプ、ＭＡＬＴリンパ腫、並びにブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（Bruton tyrosine kinase inhibitor、ＢＴＫｉ）に対して耐性である腫瘍を含むＣＬＬ、ＭＣＬ、及びＷＭ腫瘍治療において有効であり得る。
本発明は、治療を必要とする対象におけるＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態を治療する方法であって、約５０～約１０００ｍｇ、あるいは約１００～約１０００ｍｇ、あるいは約３００ｍｇの範囲の治療有効用量の１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
Figure 2024508890000002
 又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩形態を当該対象に投与することを含む、方法に関する。
更に、本発明は、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態に罹患している患者においてＴｒｅｇ／Ｔｅｆｆ比を低下する方法であって、治療有効用量の１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
Figure 2024508890000003
 又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩形態を当該患者に投与することを含む、方法に関する。
本発明はまた、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療において使用するための、約２５～約１０００ｍｇ、あるいは約５０～約１０００ｍｇ、あるいは約１００～約１０００ｍｇの範囲の治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態に関する。加えて、本発明は、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態を治療するための、約５０～約１０００ｍｇ、あるいは約１００～約１０００ｍｇの範囲の治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態の使用に関する。更に、本発明は、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態を治療用薬剤の製造における、約５０～約１０００ｍｇ、あるいは約１００～約１０００ｍｇの範囲の治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態の使用に関する。
一実施形態では、障害又は状態は、がん及び／又は免疫疾患である。別の実施形態では、障害又は状態は、例えば、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）などのリンパ腫である。更に別の実施形態では、障害又は状態は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、及び粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫からなる群から選択される。別の実施形態では、障害又は状態は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）サブタイプである。
本特許又は出願のファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面／写真を収容する。カラーの全ての図面／写真は、白黒の対応するバージョンも有する。カラー図面／写真を有するこの特許又は特許出願公開の複製は、申請すれば、必要な手数料を支払うことにより、特許庁によって提供されるであろう。
発明の概要、並びに以下の発明を実施するための形態は、添付の図面と併せて読むことで、更に理解される。本発明を説明する目的で、図面には、本発明の例示的実施形態が示されている。しかしながら、本発明は、図面の特定の開示に限定されない。図面のうち：
ＯＣＩ－ＬＹ３腫瘍担持雄ＮＳＧマウスにおける化合物Ａの単一用量後の血清ＩＬ－１０及びＰＫ曝露のプロットである。 ＯＣＩ－ＬＹ３腫瘍担持雄ＮＳＧマウスにおける化合物Ａの単一用量後の非切断ＢＣＬ１０のプロットである。 ＯＣＩ－ＬＹ１０腫瘍担持雌ＮＳＧマウスにおける化合物Ａの単一用量後の血清ＩＬ－１０及びＰＫ曝露のプロットである。 雄ＮＳＣマウスにおける確立されたＯＣＩ－ＬＹ３ヒトＤＬＢＣＬ異種移植片の増殖に対する化合物Ａの効果のプロットである。 雌ＮＳＣマウスにおける確立されたＯＣＩ－ＬＹ１０ヒトＤＬＢＣＬ異種移植片の増殖に対する化合物Ａの効果のプロットである。 化合物Ａで処理した際のＯＣＩ－ＬＹ３細胞におけるＲｅｌＢ切断を示すウェスタンブロットである。 化合物Ａで処理した際のＯＣＩ－ＬＹ３細胞における非切断ＢＣＬ１０を示すプロットである。 化合物Ａで処理した際のＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１を過剰発現するＢＪＡＢ細胞におけるＲｅｌＢ切断を示すプロットである。 化合物Ａで処理した際のＯＣＩ－ＬＹ３細胞におけるＭＡＬＴ１足場機能を評価するウェスタンブロットを示す図である。 ＮＨＬ細胞株パネルにおける化合物Ａの抗増殖活性を示すプロットである。 イブルチニブ耐性を模倣するように操作されたＴＭＤ８細胞及びＴＭＤ８細胞株におけるイブルチニブ（図１１Ａ）又は化合物Ａ（図１１Ｂ）の抗増殖活性を示すプロットである。 イブルチニブ耐性を模倣するように操作されたＴＭＤ８細胞及びＴＭＤ８細胞株におけるイブルチニブ（図１１Ａ）又は化合物Ａ（図１１Ｂ）の抗増殖活性を示すプロットである。 化合物Ａで処理した際の蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）分析を示すプロットである。図１２において、ＮＯＳＴＩＭは、刺激なしを意味し；ＳＴＩＭは、ＣＤ３／２８刺激を意味する。以下のＴｒｅｇ集団を分析に使用した：ＣＤ４＋、ＣＤ２５＋、ＦｏｘＰ３ｈｉ。図１２はカラーであり、図２１は対応する白黒バージョンである。 化合物Ａで処理した際のＴｒｅｇ／Ｔｅｆｆ比を示すプロットである。 ＳＰＡＤＥ樹において同定されたＴ細胞集団の飛行時間（「ＣｙＴＯＦ」）によるサイトメトリー、及び化合物Ａで処理した際のＴ細胞におけるＣｙＴＯＦによって測定されたＭＡＬＴ１発現を示すプロットである。図１４はカラーであり、図２２は対応する白黒バージョンである。 ＣｙＴＯＦによって測定される、化合物Ａで処理した際のＴｒｅｇ／Ｔｅｆｆ比を示すプロットである。 ＣｙＴＯＦによって測定される、化合物Ａで処理した際のＣＤ８＋集団を示すプロットである。 ＣｙＴＯＦによって測定される、化合物Ａで処理した際のＣＤ８＋Ｔ細胞上の疲弊マーカーＰＤ－１の発現を示すプロットである。 ＣｙＴＯＦによって測定される、化合物Ａで処理した際のＣＤ８＋Ｔ細胞上の疲弊マーカーＬＡＧ３の発現を示すプロットである。 ＣｙＴＯＦによって測定される、化合物Ａで処理した際のＣＤ８＋Ｔ細胞上の疲弊マーカーＣＴＬＡ４の発現を示すプロットである。 化合物Ａ処理の有無にかかわらずＣＤ３／２８シミュレーション後に複数のマーカーを分析するＣｙＴＯＦパネルから生成されたＲａｄｖｉｚプロットを示す図である。図１７はカラーであり、図２３は対応する白黒バージョンである。 イヌにおける化合物Ａの異なる製剤の投与後の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ単位）を示すプロットである。ＰＯ、強制経口投与；経口用のＰＥＧ４００溶液、ＩＶ用のＰＥＧ４００／水７０：３０；ｓｕｓｐ、０．５％のＨＰＭＣ懸濁液。 雄ラットにおける複数回用量の化合物Ａの投与後の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ単位）を示すプロットである。 雌ラットにおける複数回用量の化合物Ａの投与後の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ単位）を示すプロットである。 雌イヌにおける複数回用量の化合物Ａの投与後の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ単位）を示すプロットである。 化合物Ａで処理した際の蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）分析を示すプロットである。図２１において、ＮＯＳＴＩＭは刺激なしを意味する。ＳＴＩＭは、ＣＤ３／２８刺激を意味する。以下のＴｒｅｇ集団を分析に使用した：ＣＤ４＋、ＣＤ２５＋、ＦｏｘＰ３ｈｉ。図２１は、図１２の白黒バージョンである。 ＳＰＡＤＥ樹において同定されたＴ細胞集団の飛行時間（「ＣｙＴＯＦ」）によるサイトメトリー、及び化合物Ａで処理した際のＴ細胞におけるＣｙＴＯＦによって測定されたＭＡＬＴ１発現を示すプロットである。図２２は、図１４の白黒バージョンである。 化合物Ａ処理の有無にかかわらずＣＤ３／２８シミュレーション後に複数のマーカーを分析するＣｙＴＯＦパネルから生成されたＲａｄｖｉｚプロットを示す図である。図２３は、図１７の白黒バージョンである。
「背景技術」において、また、本明細書全体を通じて各種刊行物、論文及び特許を引用又は記載し、これら参照文献の各々はその全容が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に含まれる文書、操作、材料、デバイス、物品などの考察は、本発明のコンテキストを与えるためのものである。かかる考察は、これらの事物のいずれか又は全てが、開示又は特許請求されるいずれかの発明に対する先行技術の一部を構成することを容認するものではない。
本明細書に引用する全ての特許、公開された特許出願及び刊行物は、参照によってあたかもその全体が本明細書に記載されているように組み込まれる。
別の定義がなされない限り、本明細書に使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。そうでない場合、本明細書で使用される特定の用語は、本明細書に記載される意味を有するものである。
定義
本明細書で与えられる量的表現の一部は、用語「約」で修飾されていない。用語「約」が明示的に用いられている／いないにかかわらず、本明細書において与えられる全ての量は実際の所与の値を指すことを意味し、またこのような所与の値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるこのような所与の値の近似値を指すことも意味することが理解される。
本明細書の説明及び特許請求の範囲を通して、「含む（comprise）」及び「含有する（contain）」という単語並びにその単語の変形、例えば「含む（comprising）」及び「含む（comprises）」は、「含むがこれに限定されない（including but not limited to）」を意味し、他の構成要素を排除することを意図しない（及び排除しない）。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、文脈で明確に指示されない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、複数形の言及を含む。
「化合物Ａ」という用語は、以下の構造を有する１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを指す：
Figure 2024508890000004
本発明はまた、化合物Ａ又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を企図し、それらが本発明の範囲内であるとみなす。
化合物Ａは、例えば、国際公開第２０２０／１１９０３６号及び同第２０１８／１６９７３６号の実施例１５８に記載されているように調製されてもよく、これらは参照により本明細書に組み込まれる。実施例１５８の手順を、化合物Ａ水和物を提供するものとして決定した。
化合物Ａは、溶媒和物として存在してもよい。「溶媒和物」は、水（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物であってもよい。当該溶媒和物が水和物を含み、当該水和物が一水和物を含む薬学的に許容される溶媒和物の使用は、本発明の範囲内であるとみなされる。
化合物Ａは、非晶質形態又は溶解状態で製剤化されてもよく；例えば、限定するものではないが、化合物Ａは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーと共に非晶質形態で製剤化されてもよい。
当業者であれば、化合物Ａが互変異性体として存在してもよいことを認識するであろう。全ての互変異性体形態は、具体的に示されていない場合であっても、化合物の群の１つの可能な互変異性配置が記載されている構造によって包含されることが理解される。
例えば、
Figure 2024508890000005
 が、以下の構造も包含することを理解されたい。
Figure 2024508890000006
任意の好都合な互変異性配置を、化合物を説明する際に利用することができる。
薬剤における使用のために、化合物Ａの塩は、非毒性の「薬学的に許容される塩」を指す。
「薬学的に許容される」は、連邦政府もしくは州政府の規制当局又は米国以外の国の該当する当局により承認された又は承認可能であること、あるいは動物における、より具体的にはヒトにおける使用について米国薬局方又は他の一般的に認知されている薬局方に列挙されていることを意味する。化合物Ａの好適な薬学的に許容される塩としては、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような薬学的に許容される酸の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩が挙げられる。更に、化合物が酸性部分を有する場合、その好適な薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩又はカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及び四級アンモニウム塩などの好適な有機リガンドと形成される塩を挙げてもよい。したがって、代表的な薬学的に許容される塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモン酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられる。
「対象」という用語は、本発明の実施形態による方法によって治療される、又は治療された任意の動物、詳細には哺乳動物、最も詳細にはヒトを意味する。本明細書で使用される場合、用語「哺乳動物」は、あらゆる哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、これらに限定されるものではないが、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル又は類人猿などの非ヒト霊長類（ＮＨＰ）、ヒトなど、より詳細にはヒトが挙げられる。
「治療有効用量」という用語は、酵素もしくはタンパク質の減少もしくは阻害、もしくは症状の改良、状態の緩和、疾患進行の遅れもしくは遅延、又は疾患の予防を含む、研究者、獣医、医師、又は他の臨床専門家が得ようとする生物学的又は医薬的応答を組織系、動物又はヒトにおいて誘発する、本発明の結晶形態を含む活性化合物又は医薬品の量を指す。
本発明の用量が対象の体重に関連して表される場合、「ｍｇ／ｋｇ」を使用して、対象の体重の各キログラムに対する化合物のミリグラムを特定する。
一実施形態では、「治療有効用量」という用語は、対象に投与した場合に、（１）（ｉ）ＭＡＬＴ１によって媒介される、もしくは（ｉｉ）ＭＡＬＴ１活性に関連する、もしくは（ｉｉｉ）ＭＡＬＴ１の活性（正常又は異常）を特徴とする状態、もしくは障害、もしくは疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防、及び／もしくは寛解する；又は（２）ＭＡＬＴ１の活性を低減又は阻害する；又は（３）ＭＡＬＴ１の発現を低減又は阻害する；又は（４）ＭＡＬＴ１のタンパク質レベルを改変するのに有効である、化合物Ａエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩形態の量を指す。
「組成物」という用語は、治療有効量の特定の成分を含む生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を意味する。
「投与する」又は「投与された」又は「投与すること」という用語は、本開示を考慮して当業者に公知の任意の方法、例えば筋肉内、皮下、経口、静脈内、皮膚、粘膜内（例えば、腸）、鼻腔内又は腹腔内投与経路によって、化合物Ａ又はその溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩形態、又はその医薬組成物を対象に投与することを指す。特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、対象に経口投与される。
障害又は疾患の文脈における「ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける」という用語は、ＭＡＬＴ１の非存在下で起こる可能性があるが、ＭＡＬＴ１の存在下で起こり得る任意の疾患、症候群、状態又は障害を指す。ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける疾患、症候群、状態、又は障害の好適な例としては、リンパ腫、白血病、がん腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ（Ｂ細胞ＮＨＬを含む））、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、リンパ性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳がん、結腸直腸がん／結腸がん、前立腺がん、非小細胞肺がんを含む肺がん、胃がん、子宮内膜がん、黒色腫、膵臓がん、肝がん、腎臓がん、扁平上皮がん、卵巣がん、肉腫、骨肉腫、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、精巣がん、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸がん、腎がん、尿路上皮がん、外陰がん、食道がん、唾液腺がん、上咽頭がん、口腔がん、口のがん、原発性及び二次性中枢神経系リンパ腫、形質転換濾胞性リンパ腫、ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１融合による疾患／がん、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）が挙げられるが、これらに限定されない。更なる例としては、自己免疫及び炎症性障害、例えば、関節炎、炎症性腸疾患、胃炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、膵炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、リウマチ熱、痛風、臓器又は移植片拒絶反応、慢性同種移植拒絶反応、急性又は慢性移植片対宿主病、アトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、皮膚筋炎、乾癬、ベーチェット病、ブドウ膜炎、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱形成障害、抗体媒介性血管炎症候群、免疫複合体性血管炎、アレルギー障害、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease、ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺炎、水腫を含む肺疾患、塞栓症、線維症、サルコイドーシス、高血圧症及び気腫、珪肺症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、ＢＥＮＴＡ病、ベリリウム症、並びに多発性筋炎が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「状態」という用語は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医によって検出又は診断される任意の疾患、症候群、又は障害を指し、当該研究者、獣医、医師、又は他の臨床医は、動物組織系、特に哺乳動物又はヒト組織系において生物学的又は医学的応答を求めることが望ましいと決定する。
本明細書で使用される場合、「障害」という用語は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医によって検出又は診断される任意の疾患、症候群、又は状態を指し、当該研究者、獣医、医師、又は他の臨床医は、動物組織系、特に哺乳動物又はヒト組織系において生物学的又は医学的応答を求めることが望ましいと決定する。
本明細書で使用される場合、「ＭＡＬＴ１阻害剤」という用語は、ＭＡＬＴ１の少なくとも１つの状態、症状、障害、及び／もしくは疾患を阻害又は低減する薬剤を指す。
本明細書で使用される場合、特に注記しない限り、「影響」又は「影響を受ける」という用語は（ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける疾患、症候群、状態、又は障害を指す場合）、当該疾患、症候群、状態、もしくは障害のうちの１つ以上の症状もしくは症状発現の頻度及び／もしくは重症度を減少させることを含み、並びに／又は当該疾患、症候群、状態、もしくは障害のうちの１つ以上の症状もしくは症状発現の発症を予防することを含む。
本明細書で使用される場合、任意の疾患、状態、症候群、又は障害を「治療する」、「治療すること」、又は「治療」という用語は、一実施形態では、疾患、状態、症候群、又は障害を改良すること（すなわち、疾患又はその臨床症状のうちの少なくとも１つの発症を遅らせるか又は抑えるか又は低減すること）を指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」とは、患者が認識できない場合があるものを含む少なくとも１つの物理的パラメータを緩和又は改良することを指す。更なる実施形態では、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、身体的（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、身体的パラメータの安定化）、又はこれらの両方において、疾患、状態、症候群、又は障害を調節することを指す。更に別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」とは、疾患、状態、症候群、又は障害の発現又は発症又は進行を予防又は遅延させることを指す。
当業者であれば、化合物Ａへの言及は、たとえ明示的に言及されていなくても、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物又は薬学的に許容される塩形態も指す可能性があり、それらも本発明の範囲に含まれることを理解するであろう。
実施形態
組成物
本発明の実施形態の化合物は、単独で投与することができる場合であっても、全般的には、意図された投与経路及び標準的な薬学的又は獣医学的な慣行の観点から選択される、薬学的に許容される担体、薬学的に許容される賦形剤及び／又は薬学的に許容される希釈剤との混合物として投与される。したがって、本発明の特定の実施形態は、化合物Ａ及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体、薬学的に許容される賦形剤、及び／又は薬学的に許容される希釈剤を含む医薬組成物及び獣医学的組成物を対象とする。
一例として、本発明の実施形態の医薬組成物では、化合物Ａは、任意の好適な結合剤、潤滑剤、懸濁剤、コーティング剤、可溶化剤、及びそれらの組み合わせと混合されてもよい。
化合物Ａを含有する錠剤又はカプセルなどの固体経口剤形は、必要に応じて、一度に少なくとも１つの剤形で投与されてもよい。持続放出性製剤で化合物Ａを投与することも可能である。あるいは、化合物Ａは、スプリンクル製剤として投与されてもよい。
化合物Ａが投与されてもよい追加の経口形態としては、エリキシル剤、液剤、シロップ剤、及び懸濁剤が挙げられ、各々任意選択で香味剤及び着色剤を含有する。
あるいは、化合物Ａは、吸入（気管内もしくは経鼻的に）により、又は座薬もしくはペッサリーの形態で投与されてもよいか、又はそれらは、ローション、溶液、クリーム、軟膏もしくは散布剤として局所的に塗布されてもよい。例えば、化合物は、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルジョンを含む、それからなる、かつ／又はそれから本質的になるクリームに添加することができる。当該化合物は、クリームの約１重量％～約１０重量％の濃度で、必要に応じて任意の安定剤及び保存剤と共にワックス又は軟パラフィン基剤を含む、それからなる、かつ／又はそれから本質的になる軟膏に添加することもできる。投与の代替手段としては、皮膚又は経皮貼付剤を使用する経皮投与が挙げられる。
本発明の医薬組成物（並びに本発明の化合物単独）は、非経口的に、例えば、陰茎海綿体内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注入することができる。この場合、組成物はまた、好適な担体、好適な賦形剤、及び／又は好適な希釈剤のうちの少なくとも１つを含む。
非経口投与について、本発明の医薬組成物は、例えば、溶液を血液と等張にするうえで十分な塩及び単糖などの他の物質を含んでもよい滅菌水溶液の形態で最もよく使用される。
経口、頬側又は舌下投与のために、本発明の医薬組成物は、錠剤、ゼラチンカプセル又はロゼンジの形態で投与されてもよく、これは従来の様式で製剤化することができる。
更なる例として、化合物Ａを活性医薬成分として含有する医薬組成物は、従来の医薬配合技術に従って、化合物Ａを薬学的に許容される担体、薬学的に許容される希釈剤、及び／又は薬学的に許容される賦形剤と混合することによって調製することができる。担体、賦形剤及び希釈剤は、所望の投与経路（例えば、経口、非経腸、筋内、皮下、静脈内、皮膚、粘膜内（例えば、腸）、鼻腔内又は腹膜内経路）に依存して多様な形態をとってもよい。それゆえに、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤、及び溶液などの液体経口製剤の場合、好適な担体、賦形剤、及び希釈剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが挙げられる。散剤、カプセル剤、及び錠剤などの固体経口製剤の場合、好適な担体、賦形剤、及び希釈剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤（例えば、コポビドン）、可溶化剤（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１５００）、酸化防止剤（例えば、アルファ－トコフェロール）などが含まれる。吸収及び崩壊の主要部位を調節するために、固体経口製剤を糖などの物質により任意選択でコーティングするか、又は腸溶性コーティングを施すことができる。通常、非経口投与のための担体、賦形剤及び希釈剤は滅菌水を含み、及び溶解性の向上及び組成物の保存のために他の成分を加えることができる。注射用懸濁剤又は溶剤はまた、水性担体を、適切な添加剤、例えば、可溶化剤及び保存剤と共に使用して、調製することもできる。
経口投与のために、化合物Ａを含有する医薬組成物は、以下に開示されるような治療有効用量を含有する錠剤又はゼラチンカプセルの形態で提供されてもよい。いくつかの実施形態では、錠剤は、噴霧乾燥粉末（ＳＤＰ）から作製されてもよく、ＳＤＰは、１：２の比のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＡＳ）（酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース［ＨＰＭＣ］）ポリマー中の化合物Ａの固体分散体である。錠剤は、約１００ｍｇの化合物Ａ、あるいは約１５０ｍｇの化合物Ａ、あるいは約２００ｍｇの化合物Ａ、あるいは約２５０ｍｇの化合物Ａ、あるいは約３００ｍｇの化合物Ａ、あるいは約３５０ｍｇの化合物Ａを含有してもよい。
治療方法
当業者は、「治療方法」の項における化合物Ａへの言及が、明示的に言及されていない場合であっても、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩形態を指す可能性があること、及びそれらも本発明の範囲に含まれることを理解するであろう。
本発明の一態様は、治療を必要とする対象におけるＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態を治療する方法であって、治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を投与することを含む、方法を対象とする。いくつかの実施形態では、本発明は、治療を必要とする対象における本明細書に開示されるがん又は免疫疾患を治療する方法であって、治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を投与することを含む、方法を対象とする。
記載したように、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態は、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態を治療するために使用されてもよい。本発明のある特定の実施形態では、障害又は状態は、がん及び／又は免疫疾患である。したがって、一実施形態では、障害又は状態は、がんである。あるいは、別の実施形態では、障害又は状態は、免疫疾患である。
更に別の実施形態では、障害又は状態としては、リンパ腫、白血病、がん腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ（Ｂ細胞ＮＨＬを含む））、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、リンパ性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳がん、結腸直腸がん／結腸がん、前立腺がん、非小細胞肺がんを含む肺がん、胃がん、子宮内膜がん、黒色腫、膵臓がん、肝がん、腎臓がん、扁平上皮がん、卵巣がん、肉腫、骨肉腫、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、精巣がん、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸がん、腎がん、尿路上皮がん、外陰がん、食道がん、唾液腺がん、上咽頭がん、口腔がん、口のがん、原発性及び二次性中枢神経系リンパ腫、形質転換濾胞性リンパ腫、ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１融合による疾患／がん、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）などのがんが挙げられるが、これらに限定されない。
代替的な実施形態では、障害又は状態は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症から選択される。
本発明の更に別の実施形態では、障害又は状態は、リンパ腫である。本発明の別の実施形態では、障害又は状態は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）サブタイプである。本発明の別の実施形態では、障害又は状態は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）サブタイプである。本発明の別の実施形態では、障害又は状態は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の非胚中心Ｂ細胞様（非ＧＣＢ）サブタイプである。
本発明の追加の実施形態では、障害又は状態は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。別の実施形態では、障害又は状態は、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である。
本発明の別の実施形態では、リンパ腫は、ＭＡＬＴリンパ腫である。
本発明の別の実施形態では、障害又は状態は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）である。
更に別の実施形態では、障害又は状態は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、及び粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫からなる群から選択される。
代替的な実施形態では、障害又は状態は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。更なる実施形態では、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、Ｂ細胞ＮＨＬである。
更に別の実施形態では、障害又は状態は、原発性及び二次性中枢神経系リンパ腫、形質転換濾胞性リンパ腫、又はＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１融合依存性疾患である。
本発明の別の実施形態では、障害又は状態（がん又は免疫疾患（上記リストのがんのいずれかなど））は、前治療に対して再発性又は難治性である。
本発明の別の実施形態では、障害又は状態は、がん（上述のがんのいずれかなど）であり、対象は、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）による前治療を受けている。
本発明の代替の実施形態では、障害又は状態は、がん（上述のがんのいずれかなど）であり、対象は、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）による前治療に対して再発性又は難治性である。
他の実施形態では、障害又は状態は、免疫疾患である。したがって、実施形態では、障害又は状態は、自己免疫及び炎症性障害、例えば、関節炎、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、炎症性腸疾患、胃炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、膵炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、リウマチ熱、痛風、臓器又は移植片拒絶反応、慢性同種移植拒絶反応、急性又は慢性移植片対宿主病、アトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、皮膚筋炎、乾癬、ベーチェット病、ブドウ膜炎、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱形成障害、抗体媒介性血管炎症候群、免疫複合体性血管炎、アレルギー障害、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺炎、水腫を含む肺疾患、塞栓症、線維症、サルコイドーシス、高血圧症及び気腫、珪肺症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、ＢＥＮＴＡ病、ベリリウム症、並びに多発性筋炎からなる群から選択される免疫疾患、症候群、障害又は状態である。
化合物Ａ又はその医薬組成物の治療有効用量は、平均的な（７０ｋｇの）ヒトについて、１日当たり約１～約（４回）のレジメンで、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇの用量範囲、又はその中の任意の特定の量もしくは範囲、特に約１００ｍｇ～約４００ｍｇの用量範囲、又はその中の任意の特定の量もしくは範囲の活性医薬成分を含む。
代替的な実施形態によれば、化合物Ａ又はその医薬組成物の治療有効用量は、平均的な（７０ｋｇの）ヒトについて、１日当たり約１～約（４回）のレジメンで、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇの用量範囲、又はその中の任意の特定の量もしくは範囲、特に約２５ｍｇ～約４００ｍｇの用量範囲、又はその中の任意の特定の量もしくは範囲の活性医薬成分を含む。
化合物Ａは、１日１回の用量で投与されてもよく、又は総１日投与量は、１日２回、３回及び４回の分割用量で投与されてもよい。
一実施形態では、本発明は、治療を必要とする対象におけるＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態を治療する方法であって、約２５～約１０００ｍｇ、あるいは約２５～約７５０ｍｇ、あるいは約２５～約５００ｍｇ、あるいは約５０～約１０００ｍｇ、あるいは約１００～約１０００ｍｇ、あるいは約１５０～約３５０ｍｇ、あるいは約２００～約３５０ｍｇ、あるいは約２７５～約３７５ｍｇ、あるいは約３００ｍｇ、あるいは少なくとも約３００ｍｇの範囲の治療有効用量の１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
Figure 2024508890000007
 又はその薬学的に許容される塩形態を当該対象に投与することを含む、方法を含む。
一実施形態では、本発明は、約２５～約１０００ｍｇ、あるいは約５０～約１０００ｍｇ、あるいは約１００～約１０００ｍｇ、あるいは約５０～約５００ｍｇ、あるいは約１００～約５００ｍｇ、あるいは約１００～約４００ｍｇ、あるいは約１５０～約３５０ｍｇ、あるいは約２００～約３５０ｍｇ、あるいは約２７５～約３７５ｍｇ、あるいは約３００ｍｇ、あるいは少なくとも約３００ｍｇの量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を当該対象に投与することによって、対象におけるＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療において使用するための、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
Figure 2024508890000008
 又はその薬学的に許容される塩形態を含む。
一実施形態では、本発明は、対象におけるＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態を治療する方法において使用するための、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
Figure 2024508890000009
 又はその薬学的に許容される塩形態を含み、方法は、約２５～約１０００ｍｇ、あるいは約５０～約１０００ｍｇ、あるいは約１００～約１０００ｍｇ、あるいは約５０～約５００ｍｇ、あるいは約１００～約５００ｍｇ、あるいは約１００～約４００ｍｇ、あるいは約１５０～約３５０ｍｇ、あるいは約２００～約３５０ｍｇ、あるいは約２７５～約３７５ｍｇ、あるいは約３００ｍｇ、あるいは少なくとも約３００ｍｇの量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を当該対象に投与することを含む。
一実施形態では、本発明は、対象におけるＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療において使用するための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を含み、化合物Ａは、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド：
Figure 2024508890000010
 又はその薬学的に許容される塩形態であり、約２５～約１０００ｍｇ、あるいは約５０～約１０００ｍｇ、あるいは約１００～約１０００ｍｇ、あるいは約５０～約５００ｍｇ、あるいは約１００～約５００ｍｇ、あるいは約１００～約４００ｍｇ、あるいは約１５０～約３５０ｍｇ、あるいは約２００～約３５０ｍｇ、あるいは約２７５～約３７５ｍｇ、あるいは約３００ｍｇ、あるいは少なくとも約３００ｍｇの量で当該対象に投与される。
一実施形態では、本発明は、治療を必要とする対象におけるがん又は免疫疾患を治療する方法であって、約２５～約１０００ｍｇ、あるいは約５０～約１０００ｍｇ、あるいは約１００～約１０００ｍｇ、あるいは約５０～約５００ｍｇ、あるいは約１００～約５００ｍｇ、あるいは約１００～約４００ｍｇ、あるいは約１５０～約３５０ｍｇ、あるいは約２００～約３５０ｍｇ、あるいは約２７５～約３７５ｍｇ、あるいは約３００ｍｇ、あるいは少なくとも約３００ｍｇの範囲の治療有効用量の１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
Figure 2024508890000011
 又はその水和物もしくは薬学的に許容される塩形態を当該対象に投与することを含む、方法を含む。
一実施形態では、本発明は、約２５～約１０００ｍｇ、あるいは約５０～約１０００ｍｇ、あるいは約１００～約１０００ｍｇ、あるいは約５０～約５００ｍｇ、あるいは約１００～約５００ｍｇ、あるいは約１００～約４００ｍｇ、あるいは約１５０～約３５０ｍｇ、あるいは約２００～約３５０ｍｇ、あるいは約２７５～約３７５ｍｇ、あるいは約３００ｍｇ、あるいは少なくとも約３００ｍｇの量の化合物Ａ又はその水和物もしくは薬学的に許容される塩形態を当該対象に投与することによって、対象におけるがん又は免疫疾患の治療において使用するための、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
Figure 2024508890000012
 又はその薬学的に許容される塩形態を含む。
一実施形態では、本発明は、対象におけるがん又は免疫疾患を治療する方法において使用するための、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
Figure 2024508890000013
 又はその薬学的に許容される塩形態を含み、方法は、約２５～約１０００ｍｇ、あるいは約５０～約１０００ｍｇ、あるいは約１００～約１０００ｍｇ、あるいは約５０～約５００ｍｇ、あるいは約１００～約５００ｍｇ、あるいは約１００～約４００ｍｇ、あるいは約１５０～約３５０ｍｇ、あるいは約２００～約３５０ｍｇ、あるいは約２７５～約３７５ｍｇ、あるいは約３００ｍｇ、あるいは少なくとも約３００ｍｇの量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を当該対象に投与することを含む。
一実施形態では、本発明は、対象におけるがん又は免疫疾患の治療において使用するための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を含み、化合物Ａは、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド：
Figure 2024508890000014
 又はその水和物もしくは薬学的に許容される塩形態であり、約２５～約１０００ｍｇ、あるいは約５０～約１０００ｍｇ、あるいは約１００～約１０００ｍｇ、あるいは約５０～約５００ｍｇ、あるいは約１００～約５００ｍｇ、あるいは約１００～約４００ｍｇ、あるいは約１５０～約３５０ｍｇ、あるいは約２００～約３５０ｍｇ、あるいは約２７５～約３７５ｍｇ、あるいは約３００ｍｇ、あるいは少なくとも約３００ｍｇの量で当該対象に投与される。
別の実施形態では、本発明は、約５０～約５００ｍｇ、あるいは約１００～約５００ｍｇ、あるいは約１００～約４００ｍｇ、あるいは約１５０～約３５０ｍｇ、あるいは約２００～約３５０ｍｇ、あるいは約２７５～約３７５ｍｇ、あるいは約３００ｍｇ、あるいは少なくとも約３００ｍｇの１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
Figure 2024508890000015
 又はその薬学的に許容される塩形態の１日用量を約７～２１日間対象に投与することによって、それを必要とする患者においてＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態を治療する方法を対象とする。本方法はまた、繰り返されてもよく、すなわち、１つ以上の繰り返しサイクルを含む。ある特定の実施形態では、本方法は、反復サイクルを含み、化合物Ａについて以下のパラメータ：初回投与の初日：Ｃｍａｘ約８．８１μｇ／ｍＬ、ＡＵＣ約１５２μｇ．ｈ／ｍＬ、及びＴｍａｘ約４時間；並びに反復サイクルの初日：Ｃｍａｘ約５５．２μｇ／ｍＬ、ＡＵＣ約１１４４μｇ．ｈ／ｍＬ、及びＴｍａｘ約４時間を達成する。
本発明の更に別の実施形態は、約５０～約５００ｍｇ、あるいは約１００～約５００ｍｇ、あるいは約１００～約４００ｍｇ、あるいは約１５０～約３５０ｍｇ、あるいは約２００～約３５０ｍｇ、あるいは約２７５～約３７５ｍｇ、あるいは約３００ｍｇ、あるいは少なくとも約３００ｍｇの用量の１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
Figure 2024508890000016
 又はその薬学的に許容される塩形態を当該対象に投与することによって、治療を必要とする対象においてＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態を治療する方法であり、方法は、用量を約７日間にわたって１日２度投与し、続いて用量を約１４日間にわたって毎日投与することを含む。方法は、繰り返されてもよく、すなわち、繰り返しサイクルを含んでもよい。いくつかの実施形態では、本方法は、反復サイクルを含み、化合物Ａについて以下のパラメータ：初回投与の初日：Ｃｍａｘ４．３１μｇ／ｍＬ、Ｔｍａｘ約６時間；反復サイクルの初日：Ｃｍａｘ約２９．２～６７μｇ／ｍＬ、あるいはＣｍａｘ約２９．２μｇ／ｍＬ、あるいはＣｍａｘ約６７μｇ／ｍＬ、Ｔｍａｘ約３時間、ＡＵＣ約６５１～１４０６μｇ．ｈ／ｍＬ、あるいはＡＵＣ約６５１μｇ．ｈ／ｍＬ、あるいはＡＵＣ約１４０６μｇ．ｈ／ｍＬを達成する。あるいは、本方法は、反復サイクルの初日に化合物Ａについて以下のパラメータ：Ｃｍａｘ約２９．２μｇ／ｍＬ、Ｔｍａｘ約３時間、ＡＵＣ約６５１μｇ．ｈ／ｍＬ；又はＣｍａｘ約６７μｇ／ｍＬ、Ｔｍａｘ約３時間、ＡＵＣ約１４０６μｇ．ｈ／ｍＬを達成し得る。
いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の化合物Ａを含む医薬組成物であり、医薬組成物は、約２μｇ／ｍＬ～約１２０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約１００μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約８０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約６０μｇ／ｍＬ、又は約２μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを達成する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約２５００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約２０００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約１５００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約１０００μｇ．ｈ／ｍＬ、又は約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約６００μｇ．ｈ／ｍＬのＡＵＣを達成する。
いくつかの実施形態では、本方法は、化合物Ａを３００ｍｇ／日ＱＤで連続７～２１日間投与することを含む。
更に別の実施形態では、本発明は、治療有効量の１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
Figure 2024508890000017
 又はその薬学的に許容される塩形態を当該患者に投与することを含む、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態に罹患している患者におけるＴｒｅｇ／Ｔｅｆｆ比を低下させる方法を含む。本方法はまた、ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ及びＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉＦＯＸＰ３ｈｉ Ｔｒｅｇ細胞の割合を決定することを含んでもよい。治療有効量は、以下に特定される通りであってもよい。ある特定の実施形態では、治療有効量は、約５０～約５００ｍｇ、あるいは約１００～約５００ｍｇ、あるいは約１００～約４００ｍｇ、あるいは約１５０～約３５０ｍｇ、あるいは約２００～約３５０ｍｇ、あるいは約２７５～約３７５ｍｇ、あるいは約３００ｍｇ、あるいは少なくとも約３００ｍｇである。
更なる例示的な治療有効用量及び投与経路
上記のように、一般に、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態は、例えば、約２５～約１０００ｍｇの量などの治療有効用量で使用されてもよい。更なる例示的な好適な治療有効用量及び投与経路を以下に記載する。
本発明の一実施形態では、治療有効用量は、約２５～約５００ｍｇである。本発明の別の実施形態では、治療有効用量は、約２５～約２００ｍｇである。本発明の更に別の実施形態では、治療有効用量は、約２５～約１５０ｍｇである。本発明の代替的な実施形態では、治療有効用量は、約２５～約２５０ｍｇである。本発明の更なる実施形態では、治療有効用量は、約２５～約３５０ｍｇである。
本発明の別の実施形態では、治療有効用量は、約５０～約５００ｍｇである。更に別の実施形態では、治療有効用量は、約５０～約２００ｍｇである。代替的な実施形態では、治療有効用量は、約５０～約１５０ｍｇである。本発明の更に別の実施形態では、治療有効用量は、約１００～約２００ｍｇである。
本発明の別の実施形態では、治療有効用量は、約１１０ｍｇである。別の実施形態では、治療有効用量は、約１００～約４００ｍｇである。本発明の更に別の実施形態では、治療有効用量は、約１５０～約３００ｍｇである。本発明の代替的な実施形態では、治療有効用量は、約２００ｍｇである。本発明の別の実施形態では、治療有効用量は、約１００～約１５０ｍｇである。
本発明の別の実施形態では、治療有効用量は、約１５０～約２００ｍｇである。更に別の実施形態では、治療有効用量は、約２００～約２５０ｍｇである。代替的な実施形態では、治療有効用量は、約２５０～約３００ｍｇである。更なる実施形態では、治療有効用量は、約３００～約３５０ｍｇである。本発明の別の実施形態では、治療有効用量は、約３５０～４００ｍｇである。別の実施形態では、治療有効用量は、約３００ｍｇである。更に別の実施形態では、治療有効用量は、少なくとも約３００ｍｇである。
ある特定の実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態の治療有効用量は、血漿レベルに関して定義されてもよい。したがって、本発明の実施形態では、治療有効用量は、化合物Ａの血漿レベルを約２，３００ｎｇ／ｍＬ～約９，３００ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量である。本発明の更に別の実施形態では、治療有効用量は、化合物Ａの血漿レベルを約２，３２０ｎｇ／ｍＬ～約９，２８０ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量である。別の実施形態では、治療有効用量は、化合物Ａの血漿レベルを約３，０００ｎｇ／ｍＬ～約９，０００ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量である。本発明の更なる実施形態では、治療有効用量は、化合物Ａの血漿レベルを約３，５００ｎｇ／ｍＬ～約８，５００ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量である。
本発明の別の実施形態では、治療有効用量は、化合物Ａの血漿レベルを約４，０００ｎｇ／ｍＬ～約８，０００ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量である。代替的な実施形態では、治療有効用量は、化合物Ａの血漿レベルを約４，０００ｎｇ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量である。本発明の更に別の実施形態では、治療有効用量は、化合物Ａの血漿レベルを約４，５００ｎｇ／ｍＬ～約４，７５０ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量である。
実施形態では、治療有効用量は、約４，６４０ｎｇ／ｍＬの化合物Ａの血漿レベルを維持するのに十分な量である。本発明の別の実施形態では、治療有効用量は、化合物Ａの血漿レベルを約４，５５０～約４，７００ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量である。本発明の更に別の実施形態では、治療有効用量は、化合物Ａの血漿レベルを約４，６００～約４，７００ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量である。代替的な実施形態では、治療有効用量は、化合物Ａの血漿レベルを約４，５５０～約４，６８０ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量である。
治療有効用量を投与するために、様々な投薬サイクルが使用されてもよい。これらの投薬サイクルは、上記のような様々な投与経路と組み合わせてもよい。
化合物Ａは、１日２度、毎日、１日おきに投与されてもよい。化合物Ａはまた、２日間、あるいは３日間、あるいは４日間、あるいは５日間、あるいは６日間、あるいは７日間、あるいは８日間、あるいは９日間、あるいは１０日間、あるいは１１日間、あるいは１２日間、あるいは１３日間、あるいは１４日間、あるいは１５日間、あるいは１６日間、あるいは１７日間、あるいは１８日間、あるいは１９日間、あるいは２０日間、あるいは２１日間、あるいは２２日間、あるいは２３日間、あるいは２４日間、あるいは２５日間、あるいは２６日間、あるいは２７日間、あるいは２８日間、連続的に投与されてもよい。
例えば、本発明の一実施形態では、治療有効用量は、１日２度（２回）投与される。別の実施形態では、治療有効用量は、１日１回投与される。本発明の更に別の実施形態では、治療有効用量は、連続２８日サイクルで投与される。あるいは、本発明の別の実施形態では、治療有効用量は、連続２１日サイクルで投与される。
ある特定の実施形態では、投与サイクルは、必要に応じて、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、又はそれ以上繰り返されてもよい。サイクルはまた、化合物Ａが投与されない休止期間を含んでもよい。
一実施形態では、治療有効用量は、約１５０～約３５０ｍｇ、あるいは約１００～約３００ｍｇ、あるいは約２００～約３００ｍｇ、あるいは約３００ｍｇである。この治療有効用量は、７～２１日のサイクルにわたって連続的に毎日投与されてもよい。あるいは、この有効量は、７日の期間にわたって１日２度投与されてもよい。ある特定の実施形態では、サイクルは、繰り返されてもよい。
本発明の一実施形態では、治療有効用量は、約３００ｍｇであり、これは、１回以上の任意選択の反復サイクルを伴う２１日サイクルにわたって連続的に毎日（ＱＤ）投与されてもよい。いくつかの実施形態では、３００ｍｇのＱＤ投与は、投与のサイクル１の１日目に、約４μｇ／ｍＬ～約１２μｇ／ｍＬ、約４μｇ／ｍＬ～約１０μｇ／ｍＬ、約４μｇ／ｍＬ～約８μｇ／ｍＬ、約４μｇ／ｍＬ～約６μｇ／ｍＬ、又は約２μｇ／ｍＬ～約１２μｇ／ｍＬのＣｍａｘを達成する。いくつかの実施形態では、３００ｍｇのＱＤ投与は、投与のサイクル２の１日目に、約４０μｇ／ｍＬ～約１００μｇ／ｍＬ、約４０μｇ／ｍＬ～約８０μｇ／ｍＬ、約４０μｇ／ｍＬ～約６０μｇ／ｍＬ、約４０μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬ、又は約２０μｇ／ｍＬ～約１００μｇ／ｍＬのＣｍａｘを達成する。いくつかの実施形態では、３００ｍｇのＱＤ投与は、投与のサイクル１の１日目に、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約２５０μｇ．ｈ／ｍＬ、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約２００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約１５０μｇ．ｈ／ｍＬ、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約１００μｇ．ｈ／ｍＬ、又は約１４０μｇ．ｈ／ｍＬ～約１６０μｇ．ｈ／ｍＬのＡＵＣを達成する。いくつかの実施形態では、３００ｍｇのＱＤ投与は、サイクル２の１日目に、約５００μｇ．ｈ／ｍＬ～約２５００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５００μｇ．ｈ／ｍＬ～約２０００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５００μｇ．ｈ／ｍＬ～約１５００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５００μｇ．ｈ／ｍＬ～約１１００μｇ．ｈ／ｍＬ、又は約１０００μｇ．ｈ／ｍＬ～約１２００μｇ．ｈ／ｍＬのＡＵＣを達成する。
他の実施形態では、２つの異なる投与経路を組み合わせてもよい。例えば、一実施形態では、化合物Ａを毎日投与することを含む投薬レジメンは、その後の１日２度の投与と組み合わされる。別の実施形態では、化合物Ａを１日２度投与することを含む投薬レジメンは、その後の毎日の投与と組み合わされる。したがって、一実施形態では、約３００ｍｇの治療有効用量が、約７日間にわたって毎日２度（ＢＩＤ）投与され、その後、約３００ｍｇ／日の治療有効用量が１４日間にわたって毎日（ＱＤ）投与され、任意選択の反復サイクルは２１日間である。いくつかの実施形態では、投与は、投与のサイクル１の１日目に、約１μｇ／ｍＬ～約１０μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約８μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約６μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約４μｇ／ｍＬ、又は約２μｇ／ｍＬ～約４μｇ／ｍＬのＣｍａｘを達成する。いくつかの実施形態では、投与は、投与のサイクル２の１日目に、約２０μｇ／ｍＬ～約１００μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約８０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約６０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬ、又は約３０μｇ／ｍＬ～約７０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを達成する。いくつかの実施形態では、投与は、投与のサイクル２の１日目に、約５００μｇ．ｈ／ｍＬ～約２５００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５００μｇ．ｈ／ｍＬ～約２０００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５００μｇ．ｈ／ｍＬ～約１５００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５００μｇ．ｈ／ｍＬ～約１１００μｇ．ｈ／ｍＬ、又は約１０００μｇ．ｈ／ｍＬ～約１２００μｇ．ｈ／ｍＬのＡＵＣを達成する。
したがって、一実施形態では、約３００ｍｇの治療有効用量が、約７日間にわたって毎日２度（ＢＩＤ）投与され、その後、寛解まで毎日約３００ｍｇ／日（ＱＤ）の治療有効用量が投与される。
一実施形態では、治療有効用量は、約１５０～約３５０ｍｇ／日、あるいは約１００～約３００ｍｇ／日、あるいは約２００～約３００ｍｇ／日、あるいは約３００ｍｇ／日、あるいは少なくとも約３００ｍｇ／日である。この量は、７～２１日間連続して投与されてもよい。あるいは、治療有効用量は、半分に分割され、当該半分の用量は、１日２度（２回）投与され、任意選択で７日の期間にわたって投与される。ある特定の実施形態では、サイクルは、繰り返されてもよい。
したがって、本発明の一実施形態では、治療有効用量は、約３００ｍｇ／日であり、これは、１回以上の任意選択の反復サイクルを伴って７～２１日間にわたって連続的に毎日（ＱＤ）投与されてもよい。
別の実施形態では、治療有効用量は、約３００ｍｇ／日であり、治療有効用量は、半分に分割され、当該半分の用量は、７日間にわたって１日２度（２回）投与され、その後、１４日間にわたって約３００ｍｇ／日が毎日投与され、１回以上の任意選択の反復サイクルを伴う。
他の実施形態では、以下の表１に示す治療有効用量、投与間隔及び投薬サイクルの組み合わせのいずれかが使用されてもよい：
Figure 2024508890000018
本明細書に開示される治療有効用量は、１日１回用量で投与されてもよく、又は総１日投与量は、１日２、３及び４回の分割用量で投与されてもよい。
本発明の別の実施形態は、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療において使用するための、約５０～約１０００ｍｇ、あるいは約１００～約１０００ｍｇ、あるいは約１００～約４００ｍｇ、あるいは約１５０～３００ｍｇ、あるいは約２００ｍｇ、あるいは約１００～約１５０ｍｇ、あるいは約１５０～約２００ｍｇ、あるいは約２００～約２５０ｍｇ、あるいは約２５０～約３００ｍｇ、あるいは約３００～約３５０ｍｇ、あるいは約３５０～約４００ｍｇの範囲の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態の治療有効用量である。
本発明の更に別の実施形態は、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態を治療するための、約５０～約１０００ｍｇ、あるいは約１００～約１０００ｍｇ、あるいは約１００～約４００ｍｇ、あるいは約１５０～約３００ｍｇ、あるいは約２００ｍｇ、あるいは約１００～約１５０ｍｇ、あるいは約１５０～約２００ｍｇ、あるいは約２００～約２５０ｍｇ、あるいは約２５０～約３００ｍｇ、あるいは約３００～約３５０ｍｇ、あるいは約３５０～約４００ｍｇの範囲の治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態の使用である。
本発明の代替的な実施形態は、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態を治療するための薬剤の製造における、約５０～約１０００ｍｇ、あるいは約１００～約１０００ｍｇ、あるいは約１００～約４００ｍｇ、あるいは約１５０～約３００ｍｇ、あるいは約２００ｍｇ、あるいは約１００～約１５０ｍｇ、あるいは約１５０～約２００ｍｇ、あるいは約２００～約２５０ｍｇ、あるいは約２５０～約３００ｍｇ、あるいは約３００～約３５０ｍｇ、あるいは約３５０～約４００ｍｇの範囲の治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態の使用である。
本発明の代替的な実施形態は、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態を治療するための薬剤の製造における、約２５～約１０００ｍｇ、あるいは約２５～約５００ｍｇ、あるいは約２５～約２５０ｍｇ、あるいは約２５～約４００ｍｇ、あるいは約２５～約３００ｍｇ、あるいは約２５～約１５０ｍｇ、あるいは約２５～約２００ｍｇ、あるいは約２５～約３００ｍｇ、あるいは約２５～約３５０ｍｇ、あるいは約３５～４００ｍｇ、あるいは約３５～約５００ｍｇの範囲の治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態の使用である。
いくつかの実施形態では、対象における非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療する方法は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを７～２１連続日サイクルにわたって１日１度投与することを含む。いくつかの実施形態では、１日１度の投与サイクルは、３～１０回繰り返される。いくつかの実施形態では、本方法は、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの化合物Ａを１日２度７日間投与し、続いて約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日１度１４日間投与することを含む。いくつかの実施形態では、このサイクルは、３～１０回繰り返される。いくつかの実施形態では、本方法は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日２回７日間投与し、続いて約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日１度投与することを含み、２１日サイクルは寛解まで繰り返される。
いくつかの実施形態では、対象における非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療する方法は、治療有効用量の化合物Ａを投与することを含み、対象は、投与１日目に、約２μｇ／ｍＬ～約１２μｇ／ｍＬ、及び投与２２日目に、約４０μｇ／ｍＬ～約８０μｇ／ｍＬの血漿Ｃｍａｘを達成する。いくつかの実施形態では、対象における非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療する方法は、治療有効用量の化合物Ａを投与することを含み、対象は、投与１日目に、約１００μｇ．ｈ／ｍＬ～約１５００μｇ．ｈ／ｍＬ、及び投与２２日目に、約５００μｇ．ｈ／ｍＬ～約２０００μｇ．ｈ／ｍＬのＡＵＣを達成する。
いくつかの実施形態では、対象におけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療する方法は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを、７～２１連続日サイクルの間、１日１度投与することを含む。いくつかの実施形態では、１日１度の投与サイクルは、３～１０回繰り返される。いくつかの実施形態では、本方法は、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの化合物Ａを１日２度７日間投与し、続いて約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日１度１４日間投与することを含む。いくつかの実施形態では、このサイクルは、３～１０回繰り返される。いくつかの実施形態では、本方法は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日２回７日間投与し、続いて約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日１度投与することを含み、２１日サイクルは寛解まで繰り返される。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）サブタイプである。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）サブタイプである。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の非胚中心Ｂ細胞様（非ＧＣＢ）サブタイプである。
いくつかの実施形態では、対象におけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療する方法は、治療有効用量の化合物Ａを投与することを含み、対象は、投与１日目に、約２μｇ／ｍＬ～約１２μｇ／ｍＬ、及び投与２２日目に、約４０μｇ／ｍＬ～約８０μｇ／ｍＬの血漿Ｃｍａｘを達成する。いくつかの実施形態では、対象における非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療する方法は、治療有効用量の化合物Ａを投与することを含み、対象は、投与１日目に、約１００μｇ．ｈ／ｍＬ～約１５００μｇ．ｈ／ｍＬ、及び投与２２日目に、約５００μｇ．ｈ／ｍＬ～約２０００μｇ．ｈ／ｍＬのＡＵＣを達成する。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）サブタイプである。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）サブタイプである。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の非胚中心Ｂ細胞様（非ＧＣＢ）サブタイプである。
いくつかの実施形態では、対象におけるワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）を治療する方法は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを７～２１連続日サイクルにわたって１日１度投与することを含む。いくつかの実施形態では、１日１度の投与サイクルは、３～１０回繰り返される。いくつかの実施形態では、本方法は、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの化合物Ａを１日２度７日間投与し、続いて約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日１度１４日間投与することを含む。いくつかの実施形態では、このサイクルは、３～１０回繰り返される。いくつかの実施形態では、本方法は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日２回７日間投与し、続いて約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日１度投与することを含み、２１日サイクルは寛解まで繰り返される。
いくつかの実施形態では、対象におけるワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）を治療する方法は、治療有効用量の化合物Ａを投与することを含み、対象は、投与１日目に、約２μｇ／ｍＬ～約１２μｇ／ｍＬ、及び投与２２日目に、約４０ｇ／ｍＬμ～約８０μｇ／ｍＬの血漿Ｃｍａｘを達成する。いくつかの実施形態では、対象における非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療する方法は、治療有効用量の化合物Ａを投与することを含み、対象は、投与１日目に、約１００μｇ．ｈ／ｍＬ～約１５００μｇ．ｈ／ｍＬ、及び投与２２日目に、約５００μｇ．ｈ／ｍＬ～約２０００μｇ．ｈ／ｍＬのＡＵＣを達成する。
いくつかの実施形態では、対象におけるマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を治療する方法は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを７～２１連続日サイクルにわたって１日１度投与することを含む。いくつかの実施形態では、１日１度の投与サイクルは、３～１０回繰り返される。いくつかの実施形態では、本方法は、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの化合物Ａを１日２度７日間投与し、続いて約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日１度１４日間投与することを含む。いくつかの実施形態では、このサイクルは、３～１０回繰り返される。いくつかの実施形態では、本方法は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日２回７日間投与し、続いて約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日１度投与することを含み、２１日サイクルは寛解まで繰り返される。
いくつかの実施形態では、対象におけるマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を治療する方法は、治療有効用量の化合物Ａを投与することを含み、対象は、投与１日目に、約２μｇ／ｍＬ～約１２μｇ／ｍＬ、及び投与２２日目に、約４０μｇ／ｍＬ～約８０μｇ／ｍＬの血漿Ｃｍａｘを達成する。いくつかの実施形態では、対象における非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療する方法は、治療有効用量の化合物Ａを投与することを含み、対象は、投与１日目に、約１００μｇ．ｈ／ｍＬ～約１５００μｇ．ｈ／ｍＬ、及び投与２２日目に、約５００μｇ．ｈ／ｍＬ～約２０００μｇ．ｈ／ｍＬのＡＵＣを達成する。
いくつかの実施形態では、対象における辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）を治療する方法は、治療有効用量の約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを７～２１連続日サイクルにわたって１日１度投与することを含む。いくつかの実施形態では、１日１度の投与サイクルは、３～１０回繰り返される。いくつかの実施形態では、本方法は、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの化合物Ａを１日２度７日間投与し、続いて約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日１度１４日間投与することを含む。いくつかの実施形態では、このサイクルは、３～１０回繰り返される。いくつかの実施形態では、本方法は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日２回７日間投与し、続いて約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日１度投与することを含み、２１日サイクルは寛解まで繰り返される。
いくつかの実施形態では、対象における辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）を治療する方法は、治療有効用量の化合物Ａを投与することを含み、対象は、投与１日目に、約２μｇ／ｍＬ～約１２μｇ／ｍＬ、及び投与２２日目に、約４０μｇ／ｍＬ～約８０μｇ／ｍＬの血漿Ｃｍａｘを達成する。いくつかの実施形態では、対象における非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療する方法は、治療有効用量の化合物Ａを投与することを含み、対象は、投与１日目に、約１００μｇ．ｈ／ｍＬ～約１５００μｇ．ｈ／ｍＬ、及び投与２２日目に、約５００μｇ．ｈ／ｍＬ～約２０００μｇ．ｈ／ｍＬのＡＵＣを達成する。
いくつかの実施形態では、対象における濾胞性リンパ腫又は形質転換濾胞性リンパ腫を治療する方法は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを７～２１連続日サイクルにわたって１日１度投与することを含む。いくつかの実施形態では、１日１度の投与サイクルは、３～１０回繰り返される。いくつかの実施形態では、本方法は、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの化合物Ａを１日２度７日間投与し、続いて約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日１度１４日間投与することを含む。いくつかの実施形態では、このサイクルは、３～１０回繰り返される。いくつかの実施形態では、本方法は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日２回７日間投与し、続いて約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日１度投与することを含み、２１日サイクルは寛解まで繰り返される。
いくつかの実施形態では、対象における濾胞性リンパ腫又は形質転換濾胞性リンパ腫を治療する方法は、治療有効用量の化合物Ａを投与することを含み、対象は、投与１日目に、約２μｇ／ｍＬ～約１２μｇ／ｍＬ、及び投与２２日目に、約４０μｇ／ｍＬ～約８０μｇ／ｍＬの血漿Ｃｍａｘを達成する。いくつかの実施形態では、対象における非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療する方法は、治療有効用量の化合物Ａを投与することを含み、対象は、投与１日目に、約１００μｇ．ｈ／ｍＬ～約１５００μｇ．ｈ／ｍＬ、及び投与２２日目に、約５００μｇ．ｈ／ｍＬ～約２０００μｇ．ｈ／ｍＬのＡＵＣを達成する。
いくつかの実施形態では、対象における慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を治療する方法は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを７～２１連続日サイクルにわたって１日１度投与することを含む。いくつかの実施形態では、１日１度の投与サイクルは、３～１０回繰り返される。いくつかの実施形態では、本方法は、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの化合物Ａを１日２度７日間投与し、続いて約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日１度１４日間投与することを含む。いくつかの実施形態では、このサイクルは、３～１０回繰り返される。いくつかの実施形態では、本方法は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日２回７日間投与し、続いて約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日１度投与することを含み、２１日サイクルは寛解まで繰り返される。
いくつかの実施形態では、対象における慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を治療する方法は、治療有効用量の化合物Ａを投与することを含み、対象は、投与１日目に、約２μｇ／ｍＬ～約１２μｇ／ｍＬ、及び投与２２日目に、約４０μｇ／ｍＬ～約８０μｇ／ｍＬの血漿Ｃｍａｘを達成する。いくつかの実施形態では、対象における非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療する方法は、治療有効用量の化合物Ａを投与することを含み、対象は、投与１日目に、約１００μｇ．ｈ／ｍＬ～約１５００μｇ．ｈ／ｍＬ、及び投与２２日目に、約５００μｇ．ｈ／ｍＬ～約２０００μｇ．ｈ／ｍＬのＡＵＣを達成する。
上記のこれらの実施形態のいずれかにおいて、対象（患者）は、ヒトであってもよい。更に、上記の実施形態のいずれかにおいて、化合物Ａは、その一水和物形態として使用される。本発明の別の実施形態では、化合物Ａは、その水和物形態として使用される。本発明の更に代替的な実施形態では、対象は、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態の医薬組成物であって、薬学的に許容される担体、薬学的に許容される賦形剤、及び／もしくは薬学的に許容される希釈剤を含む、医薬組成物を投与される。
いくつかの実施形態では、対象は、化合物Ａの投与の前に、ＢＴＫ阻害剤を含む少なくとも２つの先行する治療ラインを受けていてもよい。いくつかの実施形態にでは、対象は、化合物Ａの投与の前に、イブルチニブを受けていてもよい。いくつかの実施形態では、対象は、化合物Ａの投与の前に、第一選択化学療法、及び自己幹細胞移植（ａｕｔｏＳＣＴ）を含む少なくとも１つのその後の全身療法を受けていてもよい。いくつかの実施形態では、対象は、化合物Ａの投与の前に、標準的な抗ＣＤ２０抗体を含む少なくとも２つの先行する一連の全身療法を受けていてもよい。いくつかの実施形態では、対象は、化合物Ａの投与の前に、少なくとも２つの先行する一連の全身療法を受けていてもよい。
治療方法の実施形態のいずれかにおいて、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態は、好適な投与経路を介して投与されてもよい。このような好適な経路の例としては、経口、非経腸、筋内、皮下、静脈内、皮膚、粘膜内（例えば、腸）、鼻腔内又は腹膜内経路が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の別の実施形態では、化合物Ａは、１つ以上の他の医薬品と組み合わせて、より特定的には、他の抗がん剤、例えば、化学療法剤、抗増殖剤もしくは免疫調節剤、又はがん治療における補助剤、例えば免疫抑制剤もしくは抗炎症剤と組み合わせて用いられてもよい。
化合物Ａの可能な組み合わせとしては、イブルチニブなどのＢＴＫ（ブルトン型チロシンキナーゼ）阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤、ＢＣＬファミリー阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＰＩＭキナーゼ阻害剤、リツキシマブ、又は他のＢ細胞抗原結合抗体、並びに免疫細胞リダイレクション剤（例えば、ブリナツモマブ又はＣＡＲ Ｔ細胞）、並びにダラツマブ、抗ＰＤ１抗体、及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体などの免疫調節剤が挙げられてもよいが、これらに限定されない。
上記の実施形態の全ての可能な組み合わせは、本発明の範囲内に包含されると考えられる。
本発明の前述の実施形態に対する変形は、依然として本発明の範囲内にありながら行うことができることが理解されよう。本明細書に開示された各特徴は、特に明記しない限り、同じ、同等、又は同様の目的を果たす代替的な特徴によって置き換えられてもよい。したがって、特に明記しない限り、開示された各特徴は、一般的な一連の同等又は類似の特徴の一例にすぎない。
ここで、本発明を非限定的様式で例示する以下の実施例を参照する。
以下の本発明の実施例は、本発明の本質を更に説明するためのものである。当業者であれば、上記の説明及び以下の例示的な実施例を利用することで、本発明を製造及び使用し、特許請求される方法を実施することが可能であるものと考えられる。以下の実施例は本発明を限定するものではなく、本発明の範囲は添付の請求項によって定められる点を理解されたい。
リンパ腫における化合物Ａの有効性（実施例１～５）。
ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬの異種移植片マウスモデルにおける化合物Ａのｉｎ ｖｉｖｏ薬力学的効果及び抗腫瘍有効性を、ＮＳＧマウスにおける２つの異種移植片リンパ腫モデル（ＯＣＩ－ＬＹ３及びＯＣＩ－ＬＹ１０細胞株）を使用する以下の実施例において示す。両方の細胞株は、ＣＡＲＤ１１突然変異（ＯＣＩ－ＬＹ３）又はＣＤ７９ｂ突然変異（ＯＣＩ－ＬＹ１０）によって駆動される標準ＮＦ－κＢシグナル伝達経路の構成的活性化によって特徴付けられる。マウス腫瘍モデルにおいて最適な血清曝露に到達するために、本研究において化合物をＢＩＤ投与した。
材料及び方法
マウス
ＮＳＧマウスは、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｆｒａｎｃｅ又はＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＵＳＡから入手した。全ての実験は、Ｔｈｅ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ、ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｍｍｕｎｉｔｉｅｓ Ｃｏｕｎｃｉｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅｓ ２０１０／６３／ＥＵ、及びＵＳＡ Ａｎｉｍａｌ Ｗｅｌｆａｒｅ Ａｃｔに従って実行し、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎ．Ｖ．，Ｂｅｅｒｓｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍの地方倫理委員会又はＪａｎｓｓｅｎ Ｒ＆Ｄ，Ｓｐｒｉｎｇ Ｈｏｕｓｅ，ＰＡ，ＵＳＡの施設内動物管理使用委員会によって承認された。
細胞
ヒトＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞株ＯＣＩ－ＬＹ３は、Ｄｒ．Ｍｉｇｕｅｌ Ａ Ｐｉｒｉｓ，Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｒｉｏ Ｍａｒｑｕｅｓ ｄｅ Ｖａｌｄｅｃｉｌｌａ，Ｓａｎｔａｎｄｅｒ，Ｓｐａｉｎから入手した。ヒトＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞株ＯＣＩ－ＬＹ－１０は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋ，Ｏｎｔａｒｉｏ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅから入手した。ＯＣＹ－ＬＹ３細胞を、１０％ウシ胎仔血清（５７℃で熱不活化、及び１％ペニシリン－ストレプトマイシン）を補充したＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）を含むＲＰＭＩ－１６４０培地中、加湿雰囲気下（５％ＣＯ２、９５％空気）、３７℃で維持した。各マウスに、無血清ＲＰＭＩ－１６４０培地又はマトリゲル基底マトリックスを含むＰＢＳ中の１×１０６個の細胞を、総容量０．２ｍＬの比率で与えた。細胞を、１ｍＬシリンジ及び２６ゲージ針を使用して右脇腹にＳＣ移植した。腫瘍移植の日を０日目とした。
化合物Ａ
実施例１～５では、化合物Ａを、１０％のＮ－ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの６：４線状ランダムコポリマー（ＰＶＰ－ＶＡ６４）を含むＰＥＧ４００又はＰＥＧ４００中の経口（ＰＯ）投与用溶液として製剤化した。必要量のＰＥＧ４００又はＰＥＧ４００／ＰＶＰ－ＶＡ６４を予め秤量した化合物に添加し、溶解するまで撹拌することによって、化合物を２週間ごとに製剤化した。製剤化した化合物を室温で貯蔵した。化合物Ａの遊離塩基を全ての試験に使用した。
ＰＤ法
ＮＦ－ΚＢシグナル伝達は、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）を含む複数のサイトカインの分泌を調節する。ＭＡＬＴ１阻害は、ＩＬ－１０の転写及び翻訳並びに分泌の減少をもたらす。メソスケールディスカバリーアッセイ（ＭＳＤ）を使用して、ＯＣＩ－ＬＹ３又はＯＣＩ－ＬＹ１０ ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ腫瘍を有するマウスの血清中のヒトサイトカインＩＬ－１０のレベルを測定した。２５μＬのマウス血清をＭＳＤプレート（Ｖ－Ｐｌｅｘ Ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｐａｎｅｌ Ｉ（ｈｕｍａｎ）ｋｉｔ）に移し、２５μＬのｄｉｌｕｅｎｔ ２（ＭＳＤ；Ｒ５１ＢＢ－３）を室温で２時間インキュベートした後、ＩＬ－１０抗体溶液と共に２時間インキュベートした。プレートをＳＥＣＴＯＲイメージャで読み取った。血清ヒトＩＬ－１０レベルを血清化合物濃度と相関させた。
ＭＡＬＴ１プロテアーゼ活性は、Ａ２０、ＣＹＬＤ、ＲｅｌＢ及びＢＣＬ１０などの古典的ＮＦ－ΚＢ経路の負の調節因子の切断をもたらす。ＭＡＬＴ１基質ＢＣＬ１０の切断を、化合物Ａで処置したときの腫瘍試料において評価した。ＯＣＩ－ＬＹ３又はＯＣＩ－ＬＹ１０腫瘍試料を、ＢＣＬ１０メソスケールアッセイによって分析した。このアッセイは、ＭＡＬＴ１阻害時に増加する非切断ＢＣＬ１０を測定する。ＯＣＩ－ＬＹ３又はＯＣＩ－ＬＹ１０腫瘍を破砕した後、哺乳動物タンパク質抽出試薬緩衝液中、４℃で３０分間溶解した。溶解物の遠心分離を行い、上清をＭＳＤアッセイにおける分析のために保持した。ＭＳＤプレート（小スポット、ヤギ抗ウサギコーティング、ＭＳＤ Ｌ４５ＲＡ－ｌ）を３％ウシ血清アルブミン（トリス緩衝生理食塩水、０．１％Ｔｗｅｅｎ ２０中）で１時間ブロッキングし、ＢＣＬ１０抗体（Ａｂｃａｍ＃３３９０５）で標識して、非切断ＢＣＬ１０を捕捉した。２５μｇの腫瘍溶解物をＢＣＬ１０標識ＭＳＤプレートに移し、４℃で２４時間インキュベートした後、切断／非切断ＢＣＬ１０（ａｂ９３０２２）を検出するＢＣＬ１０抗体と共に２時間インキュベートし、２時間抗体検出した。プレートをＳＥＣＴＯＲイメージャで読み取った。
腫瘍体積を、式：腫瘍体積（ｍｍ３）＝（Ｄｘｄ２／２）を使用して計算し、式中、「Ｄ」は、キャリパー測定によって決定される腫瘍のより大きい直径を表し、「ｄ」は、腫瘍のより小さい直径を表す。腫瘍体積データは、平均腫瘍体積±ＳＥＭとしてグラフで表した。
腫瘍増殖阻害率（ＴＧＩ）を、処置群と対照群との平均腫瘍体積の差として定義し、以下のように計算した。
％ＴＧＩ＝［（ＴＶｃ－ＴＶｔ）／ＴＶｃ］×１００、
式中、ＴＶｃは、所与の対照群の平均腫瘍体積であり、ＴＶｔは、処置群の平均腫瘍体積である。国立がん研究所の基準によって定義されるように、≧６０％のＴＧＩは、生物学的に有意であるとみなされる。
データ解析
腫瘍体積又は体重データは、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ、バージョン７）を使用してグラフで表した。ほとんどの試験についての統計的有意性を、処置の最終日に対照と比較して処置群について評価した。ｐ≦０．０５のとき、群間の差異は有意であるとみなした。
統計的有意性は、処置と時間を固定効果及び動物をランダム効果として、Ｒソフトウェアバージョン３．４．２（Ｊａｎｓｓｅｎ社内で開発したＳｈｉｎｙアプリケーションバージョン３．３を使用）における線形混合効果分析を使用して計算した。個々の縦方向の応答軌跡が線形でない場合、対数変換（基数１０）を実施した。このモデルから導出された情報を使用して、対照群に対する、又は全ての処置群間での処置の一対比較を行った。
実施例１
化合物Ａのｉｎ ｖｉｖｏ薬力学的（ＰＤ）活性を、ＣＡＲＤ１１－変異体ＯＣＩ－ＬＹ３ ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ ＳＣ異種移植片において評価した。３０及び１００ｍｇ／ｋｇの用量の化合物Ａは、投与後１２時間で血清ＩＬ－１０を完全に阻害又は低減させたが、１０ｍｇ／ｋｇでは中程度の阻害又は低減が観察された（図１）。血清中のＩＬ－１０の阻害又は低減は、投与後２４時間で失われ、これは、マウスにおける化合物Ａ血清曝露が１２時間から２４時間に減少することと相関する。
血清ＩＬ－１０レベルは、平均＋／－ＳＤとしてグラフ化される。雄ＮＳＧマウスに、単一用量のＰＥＧ４００ビヒクル又は化合物Ａを与えた（ｎ＝５／群）。ＩＬ－１０レベルは、血清化合物Ａ曝露と相関した（図１、箱ひげ図としてプロット）。
実施例２
より直接的なＰＤ読み出しとして、ＯＣＩ－ＬＹ３腫瘍試料を、ＭＡＬＴ１基質ＢＣＬ１０の切断阻害を探すＢＣＬ１０メソスケールアッセイによって分析した。アッセイは、腫瘍における非切断ＢＣＬ１０を測定する。
化合物Ａによる処置は、非切断ＢＣＬ１０の画分を用量依存的に増加させ、最大レベルは、≧１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ処置で得られた（図２）。
腫瘍非切断ＢＣＬ１０レベルを、平均±ＳＤとしてグラフ化する。雄ＮＳＧマウスに、単一用量のＰＥＧ４００ビヒクル又は化合物Ａを与えた（ｎ＝５／群）。
実施例３
同様に、化合物Ａのｉｎ ｖｉｖｏ活性を、ＣＤ７９ｂ変異体ＯＣＩ－ＬＹ１０ ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞のＳＣ異種移植片において評価した。ＯＣＩ－ＬＹ１０腫瘍を有するＮＳＧマウスを、ビヒクル又は３、１０、３０、もしくは１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａの単回経口投与で処置した。加えて、１群のマウスを１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ＋沈殿阻害剤ＰＶＰ／ＶＡ６４で処置した。投与後２、１２、及び２４時間で血清試料を採取し、投与後２４時間で腫瘍試料を採取した。ヒトＩＬ－１０を、メソスケールアッセイを使用して血清試料中で測定した。
３０及び１００ｍｇ／ｋｇの用量の化合物Ａは、投与後１２時間で血清ＩＬ－１０レベルを完全に阻害又は低減させたが、１０ｍｇ／ｋｇでは強い阻害又は低下が観察され、３ｍｇ／ｋｇでは中程度の阻害又は低下が観察された（図３）。ＩＬ－１０濃度におけるより大きなベースライン変動性に起因して、各時点を、示された時点におけるビヒクル群に対して正規化した。血清中のＩＬ－１０の阻害又は低減は、投与後２４時間でリバウンドしたが、これはおそらく、図３にプロットした２４時間での血清中の化合物濃度がより低いことによって示唆されるように、マウスにおける化合物Ａのｔ１／２が短いためである。沈殿阻害剤ＰＶＰ／ＰＡ６４の添加は、２４時間でのＰＤシャットダウンの増加に相関する曝露の増加をもたらした。
血清ＩＬ－１０レベルは、平均＋／－標準偏差としてグラフ化される。雌ＮＳＧマウスに、単一用量のＰＥＧ４００ビヒクル又は化合物Ａを与えた（ｎ＝５／群）。ＩＬ－１０レベルを、血清化合物Ａ曝露と相関させた（箱ひげ図としてプロット）。
実施例４
化合物Ａは、ＯＣＩ－ＬＹ３ ＤＬＢＣＬモデルにおいて統計的に有意な抗腫瘍有効性を誘導した。１又は３ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤの化合物Ａによる処置は、ビヒクル処置対照マウスと比較して、それぞれ３７％及び１９％のＴＧＩが観察された非常にわずかな抗腫瘍活性をもたらした。１０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤでは、化合物Ａは有効であり、ＴＧＩは５３％に達し、ｐ＝０．００１５であった（対照群と比較；ｉｎ ｖｉｖｏ縦断的データ解析３．３）（図４）。３０及び１００ｍｇ／ｋｇの有効性は、同等であり、ＰＥＧ４００処置対照群と比較した場合、両方の用量について７２％のＴＧＩをもたらした。
有効性試験中の１２時間ごとの安定した薬物投与の重要性を評価するために、１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａで処置された更なる群が含まれた。しかしながら、この群には、１２／１２時間の代わりに８／１６時間分割スケジュールを使用して投与した。異なる投薬スケジュールにもかかわらず、１０ｍｇ／ｋｇで処置した両方の群は、同様のＴＧＩに達した（５７％、データは示さず）。
投薬頻度に対する影響を評価するために、化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇ ＱＤで試験し、ビヒクル処置対照群と比較して、統計的に有意な５７％のＴＧＩに達した。これは、３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで達成されたもの（７２％のＴＧＩ）よりもわずかに低かった。これは、トラフ薬物レベルが有効性に重要であることを示す。
群の腫瘍体積は、平均＋／－ＳＥＭとしてグラフ化されている。０日目にマウスの右脇腹にＳＣ移植した。移植の３２日後、腫瘍が確立された場合（平均腫瘍体積１６４ｍｍ３）、マウスを実験群に無作為化し、ＰＥＧ４００ビヒクル又は化合物Ａを４週間にわたって１日２度又は１日１度経口投与し、処置群対ビヒクル群の統計分析をＲソフトウェアバージョン３．４．２（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｓｈｉｎｙアプリバージョン３．３）のＬＭＥ分析を使用して５９日目に計算し、＊ｐ＜０．０５の場合に有意とみなした。
ＳＥＭ、平均値の標準誤差；ＢＩＤ、１日２度；ＱＤ、１日１度；ＬＭＥ、線形混合効果。
実施例５
化合物Ａは、ＯＣＩ－ＬＹ１０ ＤＬＢＣＬモデルにおいて統計的に有意な抗腫瘍有効性を誘導した。３ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤの化合物Ａによる処置は、統計的に有意ではない１１％のＴＧＩしかもたらさなかったが、１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤの用量レベルは、ビヒクル処置対照動物と比較して、それぞれ４１％、５４％、及び６２％のＴＧＩを誘発した（ｐ＜０．０１及びｐ＜０．００１、ｐ＜０．００１）（図５）。
群の腫瘍体積は、平均±ＳＥＭとしてグラフ化されている。０日目にマウスの右脇腹にＳＣ移植した。移植の１５日目後、腫瘍が確立された場合（平均腫瘍体積１６９ｍｍ３）、マウスを実験群に無作為化し、１６日目から１日２度、ＰＥＧ４００ビヒクル又は化合物Ａを３．５週間経口投与し（ｎ＝１０／群）、処置群対ビヒクル群の統計分析を、Ｒソフトウェアバージョン３．４．２（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｓｈｉｎｙアプリバージョン３．３）のＬＭＥ分析を使用して４０日目に計算し、＊ｐ＜０．０５のときに有意とみなした。
実施例１～５の考察
これらの研究の目標は、ＭＡＬＴ１プロテアーゼのアロステリック阻害剤である経口投与された化合物Ａの薬力学的及び抗腫瘍活性を、標準ＮＦ－ΚＢシグナル伝達の構成的活性化を伴うＣＤ７９ｂ及びＣＡＲＤ１１変異体ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ異種移植片モデルにおいて評価することであった。化合物Ａを、ＮＳＧマウスにおける確立されたＯＣＩ－ＬＹ３及びＯＣＩ－ＬＹ１０異種移植片モデルにおいて１～１００ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ又はＱＤ）の用量レベルで評価したところ、良好な耐容性であった。
ＯＣＩ－ＬＹ３腫瘍モデルにおいて、３０及び１００ｍｇ／ｋｇの単一用量の化合物Ａは、投与後１２時間で血清ＩＬ－１０を完全に阻害又は低減したが、１０ｍｇ／ｋｇでは中程度の阻害又は低減が観察された。血清中のＩＬ－１０の阻害又は低減は、投与後２４時間で失われ、これは、マウスにおける化合物Ａ血清曝露が１２時間から２４時間に減少することと相関する。化合物Ａはまた、ＭＡＬＴ１が腫瘍においてＢＣＬ１０基質を切断する能力を阻害し、非切断ＢＣＬ１０の画分の最大増加が≧１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで観察された。
ＯＣＩ－ＬＹ１０腫瘍モデルにおいて、３０及び１００ｍｇ／ｋｇの単一用量の化合物Ａは、投与後１２時間で血清ＩＬ－１０を完全に阻害又は低減したが、１０ｍｇ／ｋｇでは強い阻害又は低減が観察され、３ｍｇ／ｋｇでは中程度の阻害又は低減が観察された。
確立されたＯＣＩ－ＬＹ３ ＤＬＢＣＬモデルにおいて、化合物Ａは、ビヒクル対照処置マウスと比較して、１日２度与えた１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇの用量レベルで統計的に有意な抗腫瘍有効性を誘導し、それぞれ５３％、７２％、及び７２％のＴＧＩが観察された。これらのデータは、ＯＣＩ－ＬＹ３モデルにおける以前の有効性試験と同等であり、１０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤの化合物Ａによる有効性は、５１～７６％のＴＧＩ、３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ ６０～８６％のＴＧＩ、及び１００ｍｇ／ｋｇ ６２～８９％のＴＧＩを誘発した。全体として、３つの独立したＯＣＩ－ＬＹ３抗腫瘍有効性試験において、化合物Ａの１０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤの用量は、平均６０％のＴＧＩをもたらし、したがって、最小有効用量とみなされる。
確立されたＯＣＩ－ＬＹ１０モデルでは、統計的に有意な抗腫瘍活性が化合物Ａ処置で誘発され、ビヒクル処置対照動物と比較して、１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａでそれぞれ４１％、５４％、及び６２％のＴＧＩが観察された。
投薬の原理
化合物Ａのヒト投薬パラメータは、非臨床データを使用した抗がん医薬品に関するＳ９ガイダンス（Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）に従って選択した。薬物動態モデル化及びシミュレーションを実行して、定常状態で４６４０ｎｇ／ｍＬの次の用量投与（Ｃｔｒｏｕｇｈ）の直前に観察された血漿濃度を与えるヒトにおける用量を予測した。このＣｔｒｏｕｇｈは、（マウスとヒトとの間のタンパク質結合の差を説明した後の）腫瘍担持マウス有効性試験における１０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤの最低有効用量後の２，２０２ｎｇ／ｍＬの観察されたトラフ濃度（合計）に対応する。試験されたシナリオによれば、最小予測有効用量は、１日１度与えられる約１１０ｍｇである。
薬物動態モデリングを、利用可能な非臨床的薬物動態データ及びアロメトリックスケーリングに基づいて使用した。加えて、ＧａｓｔｒｏＰｌｕｓ及びＳｉｍＣＹＰを使用したモデリングも使用して、ＰＫパラメータ予測を導いた。
実施例６
ＤＬＢＣＬ細胞株を使用するＩＬ－６／１０分泌アッセイ
ＮＦ－κＢシグナル伝達は、インターロイキン（ＩＬ）－６及びＩＬ－１０を含む複数のサイトカインの分泌を調節する。Ｌｉｂｅｒｍａｎｎ ＴＡ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９９０；１０（６）：３１５５－３１６２；及びＣａｏ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００６；２８１（３６）：２６０４１－２６０５０。ＯＣＩ－ＬＹ３ ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞によるサイトカインＩＬ－６及びＩＬ－１０の分泌は、メソスケールディスカバリー（ＭＳＤ）アッセイを使用して測定した。ＯＣＩ－ＬＹ３細胞の上清からのメソスケールアッセイを使用して、１６回の独立した実験にわたる化合物ＡのＩＣ５０値は、ＩＬ－６については１１４±４１ｎＭであり、ＩＬ－１０については７７±２４ｎＭであった（以下の表２を参照されたい）。
ＭＡＬＴ１基質の細胞切断
ＭＡＬＴ１プロテアーゼ活性は、Ａ２０、ＣＹＬＤ、ＲｅｌＢ、及びＢＣＬ１０などの標準ＮＦ－κＢ経路の阻害剤の切断をもたらす。２つのＭＡＬＴ１基質、ＢＣＬ１０及びＲｅｌＢの切断を、ＭＡＬＴ１阻害剤処理後に調べた。Ｈａｃｈｍａｎｎ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ．２０１６；１２２：３２４－３３８。ＯＣＩ－ＬＹ３細胞を様々な用量の化合物Ａで５時間処理した。細胞透過性プロテアソーム阻害剤ＭＧ１３２を４時間添加して、切断されたＲｅｌＢを安定化させた。化合物ＡによるＭＡＬＴ１阻害は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＯＣＩ－ＬＹ３細胞におけるＲｅｌＢ切断の阻害をもたらした（図６）。キャピラリーウェスタン（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅによる自動ウェスタンブロット装置Ｐｅｇｇｙ Ｓｕｅ）を用いて決定された３つの独立した実験にわたる化合物ＡのＩＣ５０値は、６９．３１±９．６ｎＭであった。ＯＣＩ－ＬＹ３細胞における化合物ＡによるＭＡＬＴ１阻害は、ＢＣＬ１０切断の減少をもたらし、したがって、非切断ＢＣＬ１０の増加をもたらした（図７）。４回の独立した実験にわたる化合物ＡのＢＣＬ１０（Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病／リンパ腫１０）切断阻害について計算されたＩＣ５０値は、キャピラリーウェスタン（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅによる自動ウェスタンブロット装置Ｐｅｇｇｙ Ｓｕｅ）で分析して４９．６±３０．７ｎＭであり、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅで分析して２７．８±１３．１ｎＭであった（図７）。
以下の表２は、ＯＣＩ－ＬＹ３細胞における化合物Ａのｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞活性を要約する。
Figure 2024508890000019
実施例７
ＤＬＢＬ細胞株における全遺伝子トランスクリプトミクス
化合物Ａによる処理は、Ｍｙｄ８８及びＣＡＲＤ１１突然変異を保有するＯＣＩ－ＬＹ３細胞において明らかな用量依存的遺伝子発現変化をもたらした。同様の変化（より少ない程度であるが）が、Ｍｙｄ８８及びＣＤ７９ｂ突然変異を保有するＴＭＤ８細胞において見られた。ＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ又はＣＡＲＤ１１ Ｌ２４４Ｐ突然変異を過剰発現するＴＭＤ８細胞株は、親ＴＭＤ８と同様の遺伝子発現変化を示したが、化合物Ａの濃度がわずかに高かった。ＢＴＫにおけるＣ４８１Ｓ突然変異は、イブルチニブのＢＴＫへの共有結合を妨げ、耐性をもたらす。ＣＡＲＤ１１のコイルドコイルドメイン、例えばＬ２４４Ｐにおける突然変異は、ＢＴＫの下流の細胞外刺激の非存在下でＣＢＭ複合体活性化をもたらし、したがって、イブルチニブ処理に対する耐性をもたらす。Ｗｉｌｓｏｎ ＷＨ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１５，２１，９２２－９２６．対照的に、イブルチニブのみによる処理は、ＴＭＤ８細胞株において遺伝子発現変化をもたらしたが、既知のイブルチニブ耐性突然変異（ＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ又はＣＡＲＤ１１ Ｌ２４４Ｐ）を発現するＯＣＩ－ＬＹ３細胞及びＴＭＤ８細胞株は、いかなる遺伝子発現変化も示さなかった。
転座ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１の阻害
ＭＡＬＴリンパ腫症例の４３％において、ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１融合がんタンパク質をもたらすＡＰＩ２遺伝子及びＭＡＬＴ１遺伝子の転座によって生じる遺伝子異常が同定される。ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１発現は単独で、ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）複合体活性化を刺激し、ＮＦ－κＢシグナル伝達を誘導することができる。Ｒｏｓｅｂｅｃｋ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｎｃｏｌ．２０１１，７，６１３－６１７を参照されたい。
ＭＡＬＴリンパ腫は、ＭＡＬＴ１阻害剤の二次的適応であってもよい。ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１を過剰発現するＢＪＡＢ細胞を使用して、化合物ＡがＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１を阻害するかどうかを評価した。化合物Ａは、ＢＪＡＢ細胞において過剰発現されたＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１によるＲｅｌＢ切断を用量依存的に阻害した（図８）。
実施例８：ＭＡＬＴ１の足場機能
プロテアーゼ機能に加えて、ＭＡＬＴ１は、シグナル伝達タンパク質を動員することによるＮＦ－κＢシグナル伝達における足場機能を有する。ＭＡＬＴ１の足場機能の下流効果は、ＩκＢαのリン酸化を見ることによって評価することができる。静止状態では、ＩκＢαは、ＮＦ－κＢと複合体を形成し、これがその核移行を妨げ、したがって転写因子としてのその機能を妨げる。刺激されると、ＩκＢαは、リン酸化され、プロテアソームによる分解のためにシグナル伝達され、ＮＦ－κＢの放出をもたらす。ＭＡＬＴ１のＣＢＭ複合体及び足場機能がＩκＢαのリン酸化に必要であることが示されている。Ｔｕｒｖｅｙ ＳＥ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４，１３４，２７６－２８４を参照されたい。
化合物ＡによるＯＣＩ－ＬＹ３細胞の処理は、ホスホ－ＩκＢαを阻害せず、化合物Ａは、非刺激条件下でＭＡＬＴ１の足場機能に影響を及ぼさないという結論に至った（図９）。ホスホ－ＩκＢα（ｐＩκＢα）シグナルをＤＭＳＯ対照のパーセントとして定量し、β－チューブリンに対して正規化した。化合物Ａで処理しても、ＩκＢαリン酸化の変化は、検出されなかった。
実施例９：がん細胞増殖の阻害
ＤＬＢＣＬ細胞株
化合物Ａの抗増殖活性を決定するために、１０個のＢ細胞リンパ腫株の以下のパネルを異なる用量の化合物Ａで処理した：ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞株（ＯＣＩ－ＬＹ３、ＯＣＩ－ＬＹ１０、ＴＭＤ８、ＨＢＬ－１、ＨＬＹ－１、及びＵ－２９３２）、ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ細胞株（ＯＣＩ－ＬＹ１、ＯＣＩ－ＬＹ７、及びＳＵ－ＤＨＬ－４）。標準ＮＦΚＢ経路における活性化突然変異を有する４つのＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞株を評価し（ＯＣＩ－ＬＹ３（ＣＡＲＤ１１、ＭＹＤ８８ ＆ Ａ２０突然変異）、ＴＭＤ８、ＨＢＬ１及びＯＣＩ－ＬＹ１０（ＣＤ７９Ｂ ＆ ＭＹＤ８８突然変異））、これらは、ＮＦ－κＢ経路阻害に対して一般に感受性である。ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ細胞株のいずれも、ＮＦ－κＢ経路における突然変異を有していない。ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ細胞株は、一般的な細胞毒性効果を有する化合物を除外するための陰性対照として機能した。加えて、ＮＦ－κＢ経路に依存することが知られており、イブルチニブに対して感受性であることが示されたＭＣＬ細胞株ＲＥＣ－１を評価した。
ＣＤ７９ｂ及びＣＡＲＤ１１変異体ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞株は、図１０に示すように、化合物Ａで処理した後、マイクロモル未満のＩＣ５０値を有する抗増殖活性を示した。表３は、化合物Ａで８日間処理した後の抗増殖（ＩＣ５０）を示す。更に、ＭＣＬ細胞株ＲＥＣ１では抗増殖活性が観察された。Ａ２０ホモ接合性突然変異又はＡ２０／ＴＡＫ１二重突然変異を有するＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ細胞株又はＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ株は、はるかに高いＩＣ５０値を示したか、又は最大１０μＭの化合物Ａに対して完全に非感受性であった。≧２０μＭの濃度で、一般的な細胞毒性が観察された。抗増殖効果は、４日間と比較して８日間のインキュベーション後により強く、これは、イブルチニブについて得られたデータと一致する。
Figure 2024508890000020
操作された細胞株モデル
ＣＤ７９ｂ及びＭｙｄ８８突然変異を有するＴＭＤ８細胞株は、ＢＴＫ及びＭＡＬＴ１阻害に感受性である。後天性ＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ突然変異は、ＣＬＬ患者におけるイブルチニブ耐性と関連付けられている。Ａｈｎ ＩＥ，ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０１７，１２９，１４６９－１４７９。ＴＭＤ８細胞におけるＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ変異体の過剰発現は、最大１００ｎＭのイブルチニブに対する耐性をもたらし、これは、イブルチニブ耐性慢性リンパ球性白血病患者における所見を模倣する際の所見を模倣する。同様に、ＴＭＤ８細胞におけるＣＡＲＤ１１ Ｌ２４４Ｐ変異体の過剰発現は、最大１００ｎＭのイブルチニブに対する耐性をもたらす。化合物Ａの抗増殖活性は、ＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ変異体及びＣＡＲＤ１１ Ｌ２４４Ｐ変異体ＴＭＤ８細胞において類似しており、野生型ＴＭＤ８細胞株と比較してわずかなＩＣ５０シフトしか観察されず、これは、ＭＡＬＴ１阻害剤がイブルチニブ耐性悪性腫瘍の潜在的な治療選択肢であるという仮説を裏付けている。１００ｎＭより高い濃度のイブルチニブは、オフターゲット活性及び非特異的細胞死滅をもたらし得る。
化合物Ａ活性は、ＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ及びＣＡＲＤ１１ Ｌ２４４Ｐ変異体ＴＭＤ８細胞において同様のままであり、野生型ＴＭＤ８細胞株と比較してわずかなＩＣ５０シフトのみが観察され、これはＭＡＬＴ１阻害剤がイブルチニブ耐性腫瘍の有益な治療選択肢であるという仮説を裏付けた（図１１Ａ及び図１１Ｂ）。
様々ながん適応症にわたる増殖阻害
広範な腫瘍細胞生存率に対する化合物Ａの活性を評価するために、化合物Ａを、異なる増殖特性及び遺伝的背景を有する複数の適応症からの９１個の腫瘍細胞株のパネルにおいて試験した。パネルは、乳がん、結腸がん、肺がん、卵巣がん、及び血液がんを含む、１８を超える異なる腫瘍適応症からのがん細胞株を表す。血液がん細胞株のいずれも、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ患者に由来せず、既知のＮＦ－κＢ活性化突然変異を保有しない。最大２０μＭの化合物Ａに対して感受性を示す単一細胞株はなかった。
ＣＡＲＤ１１変異体ＤＬＢＣＬモデル
化合物Ａの抗腫瘍有効性を、雄ＮＳＧマウスにおける確立された皮下（ＳＣ）ＯＣＩ－ＬＹ３ヒトＣＡＲＤ１１変異体異種移植片及び雌ＮＳＧマウスにおける確立されたＳＣ ＯＣＩ－ＬＹ１０ヒトＣＤ７９ｂ変異体異種移植片において評価した。化合物Ａの抗増殖活性を決定するために、マウスを１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇで２８日間処置した。ＯＣＩ－ＬＹ３細胞における化合物Ａ処理の有効性を、時間の関数として平均腫瘍体積の変化を比較することによって評価した（以下の図４及び表４を参照されたい）。
Figure 2024508890000021
投薬頻度に対する効果を評価するために、化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇで１日１度試験し、ビヒクル処置対照群と比較して、統計学的に有意な５７％のＴＧＩに達した。１日１度６０ｍｇ／ｋｇでのＴＧＩは、１日２度３０ｍｇ／ｋｇで達成されたものよりもわずかに低かった（７２％のＴＧＩ）。
加えて、ＩＬ－１０血清レベルを、様々な投与量の化合物Ａの単一用量後の時間の関数として測定した。更に、腫瘍における非切断ＢＣＬ１０レベルを、様々な投与量の化合物Ａの投与の２４時間後に測定した。これらのデータは、化合物Ａの投与が、ＣＡＲＤ１１ ｍｕｔ ＤＬＢＣＬモデルにおいて強力なｉｎ ｖｉｖｏ薬力学的シャットダウン及び腫瘍増殖阻害をもたらすことを示す。
実施例１０：ＮＳＧマウスにおけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫異種移植片における化合物Ａの有効性の評価
細胞培養
上記の実施例１～５と同様に、ヒトＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞株ＯＣＩ－ＬＹ３は、Ｄｒ．Ｍｉｇｕｅｌ Ａ Ｐｉｒｉｓ，Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｒｉｏ Ｍａｒｑｕｅｓ ｄｅ Ｖａｌｄｅｃｉｌｌａ，Ｓａｎｔａｎｄｅｒ，Ｓｐａｉｎから入手した。ヒトＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞株ＯＣＩ－ＬＹ１０は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋ，Ｏｎｔａｒｉｏ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅから入手した。ＯＣＹ－ＬＹ３細胞を、１０％ウシ胎仔血清（５７℃で熱不活化したもの）及び１％ペニシリン－ストレプトマイシンを補充した、ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）を含むＲＰＭＩ－１６４０培地中、加湿雰囲気下（５％ＣＯ２、９５％空気）、３７℃で維持した。各マウスに、無血清ＲＰＭＩ－１６４０培地又はマトリゲル基底マトリックスを１：１の比で含むＰＢＳ中の１×１０７個のＯＣＩ－ＬＹ３細胞を０．２ｍＬ又は０．１ｍＬの総容量で与えた。細胞を、１ｍＬシリンジ及び２６ゲージ針を使用して右脇腹にＳＣ移植した。腫瘍移植の日を０日目とした。
ＯＣＹ－ＬＹ１０細胞を、１０％ウシ胎仔血清（５７℃で熱不活化したもの）及び１％ペニシリン－ストレプトマイシンを補充した、ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）を含むＲＰＭＩ－１６４０培地中、加湿雰囲気下（５％ＣＯ２、９５％空気）、３７℃で維持した。各マウスに、マトリゲルを１：１の比で含む無血清ＲＰＭＩ－１６４０培地中の１×１０６個のＯＣＩ－ＬＹ１０細胞を０．２ｍＬの総容量で与えた。細胞を、１ｍＬシリンジ及び２６ゲージ針を使用して右脇腹にＳＣ移植した。腫瘍移植の日を０日目とした。
研究デザイン
化合物Ａ抗腫瘍有効性試験のために選択された用量は、単一用量ＰＫ／ＰＤデータに基づいた。研究デザインを表５に要約し、以下に記載する。
Figure 2024508890000022
ＰＤについては、腫瘍が５５０～７５０ｍｍ３に達したとき、動物を無作為に処置群に割り当て、表５に示すように処置した。用量体積は、１０ｍＬ／ｋｇで個々の体重に調整した。両方のＰＤ研究について、血清を、処置の２時間後及び１２時間後に後眼窩洞から収集した。処置の２４時間後に、動物を断頭により出血させ、腫瘍を切除し、秤量し、生体分析及びｅｘ ｖｉｖｏ ＰＤ分析のために分けた。血液を１０，０００ｒｐｍで遠心分離し、血清をバイオ分析及びＰＤ分析のために分けた。
有効性試験のために、化合物Ａ又はビヒクル対照の用量体積を、５ｍＬ／ｋｇ ＢＩＤ、合計１０ｍＬ／ｋｇ／日、又は５ｍＬ／ｋｇ ＱＤで個々の体重に調整した。
試験３では、ＯＣＩ－ＬＹ３平均腫瘍体積が１６４ｍｍ３（腫瘍細胞移植後３２日目）である場合、動物を処置群に無作為に割り当てた。無作為化の日（３２日目）に処置を開始した。６０日目の２８日間の処置後、５匹のマウスのコホートにおいて、ｂｉｄ処置群については最終投与の２、４及び１２時間後に、又はｑｄ処置群については最終投与の２、４及び２４時間後に血清を採取した。血液を後眼窩洞から採取し、生体分析分析に供した。
試験４のために、平均ＯＣＩ－ＬＹ１０腫瘍体積が１６９ｍｍ３に達したときに、試験動物を無作為に処置群に割り当てた（腫瘍細胞移植後１５日目）。無作為化の翌日（１６日目）に処置を開始した。抗腫瘍有効性試験のための処置は、ビヒクル対照群のほとんどの動物が倫理的腫瘍体積限界に達した４０日目まで２４日間続けた。化合物Ａ処置群の残りのマウスは、５匹のマウスのコホートにおいて最終投与の２、４、１２、及び２４時間後に血清を採取した４４日目まで処置を継続した。血液を後眼窩洞から採取し、生体分析分析に供した。
化合物ＡのＩｎ ｖｉｖｏ血清及び腫瘍レベル
化合物Ａの曝露を、ＮＳＧマウスにおけるＯＣＩ－ＬＹ３のＳＣ異種移植片において評価した。ビヒクル又は１、３、１０、３０、もしくは１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａの単回経口投与後の曝露を評価した。投与後２、１２、及び２４時間で血清試料を採取し、投与後２４時間で腫瘍試料を採取した。腫瘍及び血清曝露を表６に示す。
Figure 2024508890000023
ビヒクル又は化合物Ａを１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇで１日２度又は６０及び１００ｍｇ／ｋｇで１日１度複数回経口投与した後の曝露を評価した。１日２度処置した動物から、投与後７時間及び１２時間で血清試料を採取し、最後の投与後１２時間で腫瘍試料を採取した。１日１度処置した動物から、投与後４、１２、及び２４時間で血清試料を採取し、最後の投与後２４時間で腫瘍試料を採取した。血清及び腫瘍化合物Ａレベルを表７（１日２度投薬）及び表８（１日１度投薬）に示す。
Figure 2024508890000024
Figure 2024508890000025
ビヒクル又は化合物Ａを１、３、１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇで１日２度又は６０ｍｇ／ｋｇで１日１度経口投与して２８日後の血清曝露を評価した。投与後１、２、４、８、及び１２時間（１日２度処置した動物の場合）又は２４時間（１日１度処置した動物の場合）に血清した。血清曝露の結果を以下の表９に示す。
Figure 2024508890000026
考察
これらの研究の目標は、ＮＦ－κＢシグナル伝達の構成的活性化を伴うＣＤ７９ｂ及びＣＡＲＤ１１変異体ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ異種移植片モデルにおいて、経口投与された化合物ＡであるＭＡＬＴ１プロテアーゼのアロステリック阻害剤の薬力学的及び抗腫瘍活性を評価することであった。化合物Ａを、ＮＳＧマウスにおける確立されたＯＣＩ－ＬＹ３及びＯＣＩ－ＬＹ１０異種移植片モデルにおいて１～１００ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ又はＱＤ）の用量レベルで評価したところ、良好な耐容性であった。
ＯＣＩ－ＬＹ３腫瘍モデルにおいて、３０及び１００ｍｇ／ｋｇの単一用量の化合物Ａは、投与後１２時間で血清ＩＬ－１０を完全に阻害又は低減したが、１０ｍｇ／ｋｇでは中程度の阻害又は低減が観察された。血清中のＩＬ－１０の阻害又は低減は、投与後２４時間で失われ、これは、マウスにおける化合物Ａ血清曝露が１２時間から２４時間に減少することと相関する。化合物Ａはまた、ＭＡＬＴ１が腫瘍においてＢＣＬ１０基質を切断する能力を阻害し、非切断ＢＣＬ１０の画分の最大増加が≧１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで観察された。
ＯＣＩ－ＬＹ１０腫瘍モデルにおいて、３０及び１００ｍｇ／ｋｇの単一用量の化合物Ａは、投与後１２時間で血清ＩＬ－１０を完全に阻害又は低減したが、１０ｍｇ／ｋｇでは強い阻害又は低減が観察され、３ｍｇ／ｋｇでは中程度の阻害が観察された。
確立されたＯＣＩ－ＬＹ３ ＤＬＢＣＬモデルにおいて、化合物Ａは、ビヒクル対照処置マウスと比較して、１日２度与えた１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇの用量レベルで統計的に有意な抗腫瘍有効性を誘導し、それぞれ５３％、７２％、及び７２％のＴＧＩが観察された。これらのデータは、ＯＣＩ－ＬＹ３モデルにおける以前の有効性試験と同等であり、１０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤの化合物Ａによる有効性は、５１～７６％のＴＧＩ、３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ ６０～８６％のＴＧＩ、及び１００ｍｇ／ｋｇ ６２～８９％のＴＧＩを誘発した。全体として、３つの独立したＯＣＩ－ＬＹ３抗腫瘍有効性試験において、化合物Ａの１０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤの用量は、平均６０％のＴＧＩをもたらし、したがって、最小有効用量とみなされる。
確立されたＯＣＩ－ＬＹ１０ ＤＬＢＣＬモデルにおいて、統計的に有意な抗腫瘍活性が化合物Ａ処置で誘発され、ビヒクル処置対照動物と比較して、１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａでそれぞれ４１％、５４％、及び６２％のＴＧＩが観察された。
曝露が用量比例的である場合、用量分割を使用して、抗腫瘍有効性を駆動するＰＫパラメータを評価することができる。化合物ＡをＯＣＩ－ＬＹ３モデルにおいて６０ｍｇ／ｋｇ ＱＤで試験したところ、３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤでの７２％のＴＧＩに対して５７％のＴＧＩが達成された。
実施例１１：ＭＡＬＴ１の免疫機能－刺激後のＴｒｅｇ／Ｔｅｆｆ比の効果
Ｔ細胞の免疫学的活性におけるＭＡＬＴ１の役割を、Ｔｒｅｇ及びエフェクターＴ細胞（Ｔｅｆｆ）の割合を調べることによって調査した。これらの細胞は、動的平衡にあり、それらの比は、防御免疫の有効性と相関する。腫瘍組織内でより高いＴｒｅｇ／Ｔｅｆｆ比をもたらすＴｒｅｇの蓄積は、がんにおけるより悪い予後と関連する。ホワイトサイドＴＬ。がんにおいて制御する制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）は何であり、なぜか？Ｓｅｍｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．２０１２，２２，３２７－３４。Ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、ＴＣＲ刺激によるＴ細胞の活性化は、ＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉＦＯＸＰ３ｈｉによって定義されるように、Ｔｒｅｇ集団を増加させることによってＴｒｅｇ／Ｔｅｆｆ比を増加させる。
Ｔｒｅｇ／Ｔｅｆｆ比に対する化合物Ａの効果を評価するために、３人の正常健常ボランティア（ＮＨＶ）ドナーから陰性選択によって新たに単離した初代Ｔ細胞を、ＣＤ３／２８ ＴＣＲ刺激によって活性化した。２４時間の予備刺激後、化合物を７２時間添加した。あるいは、化合物をＣＤ３／２８刺激と共に９６時間添加した。フローサイトメトリー分析（ＢＤ ＦａｃｓＶｅｒｓｅ）のために細胞を染色した。生きている一重項集団をゲーティングした後、ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ及びＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉＦＯＸＰ３ｈｉ Ｔｒｅｇ亜集団の割合を分析した。
ＣＤ３／２８刺激の２４時間後に化合物Ａを添加することは、Ｔｒｅｇ及びＴｅｆｆ集団に影響を及ぼさなかった（図１２、図２１、及び図１３を参照されたい）。しかしながら、Ｔ細胞が化合物Ａの存在下で刺激された場合、Ｔｒｅｇ／Ｔｅｆｆ比の増加は、用量依存的に防止された。
同様に、化合物Ａの存在下でＣＤ３／２８で４日間刺激した４人の異なる健常ドナーに由来するＴ細胞を、飛行時間型サイトメトリー（ＣｙＴＯＦ）を使用して分析した。固定及びバーコード化の後、試料をドナーごとにプールし、免疫細胞集団の表現型及び機能の同定のために３２個の金属標識抗体のパネルを使用して染色し、ＣｙＴＯＦ（登録商標）Ｃ５システムで取得した。デバーコード化及び標準化の後、Ｃｙｔｏｂａｎｋ（登録商標）ソフトウェアを使用して、密度標準化事象のスパニングツリー進行（ＳＰＡＤＥ）分析によって、手動でゲーティング又はクラスタリングのいずれかを行った。注目すべきことに、ＣＤ３／２８刺激は、異なる集団におけるＭＡＬＴ１発現細胞のパーセンテージの増加、並びにほとんどの集団におけるＭＡＬＴ１タンパク質発現の増加をもたらした（図１４、図２２を参照されたい）。
手動でゲーティングされた細胞集団のモデリングは、化合物Ａによる処置が、ＣＤ３／２８刺激後のＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｌｏｗＦｏｘＰ３ｈｉ細胞の生成を用量依存的に阻害したが、ＣＤ８＋Ｔ細胞の数に対する強い効果は観察されなかったことを明らかにした（図１５Ａ及び図１５Ｂ）。これらの観察は、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）分析データと一致する。ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化は、化合物Ａで処置すると減少し、特に、ＣＤ３／２８刺激後の二重陽性ＣＤ６９＋ＣＤ２５＋細胞のパーセンテージは、減少したが、二重陰性ＣＤ６９－ＣＤ２５－細胞は、増加した（データは示さず）。更に、ＰＤ－１、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）、又はリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）などの疲弊マーカーの発現は、化合物Ａの存在下でＣＤ８＋Ｔ細胞上で減少した（図１６Ａ～Ｃ）。ＬＡＧ３及びＰＤ－１発現における同様の用量関連変化がＣＤ４＋Ｔ細胞において見られたが、ＣＴＬＡ４発現は減少しなかった（データは示さず）。ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の両方において、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有３（ＴＩＭ３）の発現の減少は観察されなかった。
単一細胞レベルでの傾向を可視化するために、Ｒａｄｖｉｚを使用した。Ｒａｄｖｉｚは、細胞が、それらの元の次元を保存し、集団内の変化の迅速な解釈を可能にする様式で２次元に投影される方法である。異なる活性化及び機能マーカーを表す関連チャネルを使用して、細胞の特定のサブセットに対する処置効果を可視化した。Ｒａｄｖｉｚシフトを使用して、手動ゲーティング及び下流統計分析を導いた。
Ｒａｄｖｉｚプロットは、Ｔ細胞がＣＤ３／２８刺激後に複数のマーカーの発現を変化させたこと、及び化合物Ａでの処置がこれらのマーカーの発現を非刺激状態に部分的に戻したことを示す（図１７、図２３）。
実施例１２：マウス、ラット、サル、及びイヌにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの単一用量薬物動態
静脈内投与
単回静脈内（ＩＶ）用量ＰＫを、マウス（２つの系統）、ラット、サル、及びイヌにおいて、７０％のＰＥＧ４００（ＰＥＧ４００／水７０：３０）中１ｍｇ／ｋｇの用量でボーラス注射によって行った。血漿試料についての時間経過を最適化して、各種における配置プロファイルを完全に特徴付けた。ＰＫ分析は、非コンパートメント法によるものであった。
導出したＰＫパラメータを表１０に示す。ボーラス投与後、薬物は全ての種からゆっくりと除かれた。全身クリアランス（ＣＬ）は、肝臓血流（ＬＢＦ）よりもはるかに小さかった。示されたＣＬ値のＬＢＦの割合は、マウス、ラット、サル、及びイヌについて、それぞれ９０、５５．２、４３．６、及び３０．９ｍＬ／分／ｋｇのＬＢＦ値の１．４、１．５、１．７、及び３．０％であった。定常状態での分布の見かけの体積（Ｖｄｓｓ）は、全ての種にわたって同様であり（約１Ｌ／ｋｇ）、動物の体内総水分量にほぼ等しい。ｔ１／２は、ＮＳＧマウスにおける５．２８時間からイヌ（ビーグル犬）における１６．９時間の範囲であった。
Figure 2024508890000027
経口投与
ＰＥＧ４００中の溶液として５ｍｇ／ｋｇの経口用量を投与した後、マウス、ラット、イヌ及びサルにおいて生物学的利用能を決定した。生物学的利用能は、全ての種において＞５０％であり、ラットにおける５１．２％からイヌにおける１００％の範囲であった。（マウス、ラット及びサルについてのデータは示されていない）。
イヌ
イヌにおいて、投薬溶液からの化合物Ａの推定沈殿は、異常な濃度対時間ＰＫプロファイルをもたらした（図１８）。約２４時間で第２のＣｍａｘを有するこの二重ピークは、化合物ＡがＰＥＧ４００中の溶液として投与された場合、５から２０ｍｇ／ｋｇへの用量漸増において非線形性をもたらす（表１１）。化合物Ａ（０．５％のＨＰＭＣ中２０ｍｇ／ｋｇの懸濁液として）の投与後のプロファイルも図１８に示す。懸濁製剤では、二重ピーク現象は、更により顕著である。
ラットで観察されたように、ＰＥＧ４００溶液による比例的又は用量関連曝露をもたらすイヌにおける用量漸増は、毒性研究に好適なビヒクルを同定するのに成功しなかった。試験７において、１００、２８０、及び５６０ｍｇ／ｋｇの用量での化合物Ａの投与は、Ｃｍａｘ又はＡＵＣを約２５％を超えて増加させなかった。ラットと同様に、ＰＥＧ４００中に沈殿阻害剤ＰＶＰ ＶＡを含む化合物Ａの溶液製剤は、イヌにおいて、２２．５から２８０ｍｇ／ｋｇへのＣｍａｘ及びＡＵＣにおいて、より大きな曝露及び用量関連であるが比例未満の増加（約５倍）をもたらした（表１１）。４８０ｍｇ／ｋｇでは、曝露は、２８０ｍｇ／ｋｇ用量に対して増加しなかった。これらの用量は、イヌにおける投薬の１４日目の最大耐量（ＭＴＤ）よりも大きかった。
Figure 2024508890000028
第１相臨床試験において使用可能な潜在的固体経口剤形を決定するために、化合物Ａを、各々１０ｍｇの原薬（ＤＳ）及び１０ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含有する３つの異なる２０ｍｇカプセルブレンド、すなわち、形態１、形態３、及び微粉化形態３として製剤化し、絶食させた雄ビーグル犬に投与した（Ｎ＝３／群）。単一用量後、血漿レベルを投与後２４時間まで測定した。その間隔において、定量可能な濃度は、実際の終末相がないことが明らかであり、したがって、限定されたＰＫパラメータを計算することができた。
ピーク吸収は、投与の２４時間後の血漿濃度が投与の２時間後よりも５％高かった形態１を受けた１匹のイヌを除いて、全ての製剤について投与のおよそ２時間後に観察された（表１２）。動物間の変動性は、明らかであり、個々のＣｍａｘ及びＡＵＣ値の重複をもたらした。最も高い曝露は形態３で見られ、最も低い曝露は形態１で見られたが、製剤間の有意差は明らかでなかった。
Figure 2024508890000029
実施例１３：ラット及びイヌにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの反復用量薬物動態
反復用量ＰＫ（トキシコキネティクス）を、ラット及びイヌにおける反復経口用量耐性毒性研究の一部として得た。化合物Ａを、ＰＥＧ４００／ＰＶＰ ＶＡ ９０：１０中の経口溶液製剤として投与した。
ラット
化合物Ａを、雄及び雌ラット（Ｎ＝５／性別／群）に、３０ｍｇ／ｋｇ／日、２００ｍｇ／ｋｇ／日、及び１，０００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、１４日間にわたって経口投与した（単一用量相で見られた知見の欠如に基づく）。毎日の曝露（Ｃｍａｘ及び投与後０時間から２４時間までの血漿濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０～２４ｈ））は、３０ｍｇ／ｋｇから２００ｍｇ／ｋｇに増加したが、用量に比例未満であった（表１３）。２００ｍｇ／ｋｇ／日からの毎日の曝露パラメータに対して、１，０００ｍｇ／ｋｇでの毎日の曝露パラメータの更なる増加はなかった。曝露に対する性別の影響はなく、初回投与後に観察された毎日の曝露パラメータに対して、１４日目の毎日の曝露パラメータの増加はなかった。
Figure 2024508890000030
ラット寛容試験からの曝露プロフィールを、それぞれ図１９Ａ及び図１９Ｂに示す。図１９Ａは、雄ラットにおける曝露プロフィールを示す。図１９Ｂは、雌ラットにおける曝露プロフィールを示す。
イヌ
単一用量相で見られた知見に基づいて、化合物Ａを１０、５０、及び２５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で１４日間、雌イヌ（ビーグル犬）（Ｎ＝２／群）に経口投与した。毎日の曝露パラメータ（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－２４ｈ）は、用量の５倍及び２５倍の増加がＣｍａｘの５．５倍及び２０倍の増加並びにＡＵＣ０－２４ｈの５．８倍及び２３倍の増加をもたらしたので、投薬の１日目に用量に比例して１０ｍｇ／ｋｇ／日から２５０ｍｇ／ｋｇ／日へと増加した（表１４）。最初の投与後に測定されたものに対して、血漿サンプリングの最終日に毎日の曝露パラメータの増加があった（瀕死及び死亡は、５０及び２５０ｍｇ／ｋｇ用量群の早期終了をもたらした）。１４日目に、１０ｍｇ／ｋｇ／日でＣｍａｘは６．５倍増加し、ＡＵＣ０－２４ｈは８．４倍増加し、９日目に、５０ｍｇ／ｋｇ／日でＣｍａｘは５．６倍増加し、ＡＵＣ０－２４ｈは６．５倍増加した。しかしながら、用量群が終了した７日目まで、投薬の初日から２５０ｍｇ／ｋｇ／日で曝露パラメータの増加はなかった。９日目に５０ｍｇ／ｋｇ／日で見られた曝露の増加は、試験において達成された最も高い曝露をもたらしたようである。イヌ寛容試験からの曝露プロフィールを図２０に示す。
Figure 2024508890000031
実施例１４：ヒトへの投与
試験６７８５６６３３ＬＹＭ１００１は、ＮＨＬ及びＣＬＬを有する対象におけるＪＮＪ－６７８５６６３３のＦＩＨ非盲検試験である。試験は、推奨される第２用量相（ＲＰ２Ｄ）を決定するための用量漸増相（第１部）と、それに続くＲＰ２Ｄでの拡大段階（第２部）とからなる。用量漸増相は、過剰用量制御（ＥＷＯＣ）原理による漸増を用いたベイズロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）に基づく修正された連続再評価法（ｍＣＲＭ）によって導かれる適応用量漸増戦略を使用して支援される。ｍＣＲＭ設計は、現在の用量コホートまでの全ての累積用量制限毒性（ＤＬＴ）データの使用を可能にする。
予備的な臨床的安全性及び有効性データは、９９人の対象について利用可能であった。第１部では、対象を、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ（１×２００ｍｇ又は４×５０ｍｇ）、３００ｍｇ（３×１００ｍｇ又は６×５０ｍｇ）、４００ｍｇ（２×２００ｍｇ又は８×５０ｍｇ）、及び６００ｍｇ（３×２００ｍｇ）の１日経口投与のコホート並びに、負荷投薬コホート－４００ｍｇ負荷用量を１４日間１日１度、続いて３００ｍｇを１日１度、及び３００ｍｇ負荷用量を７日間１日２度、続いて３００ｍｇを１日１度に登録した。第２部では、対象は３００ｍｇの１日経口用量を受けた。試験中に観察された５０ｍｇカプセルと２００ｍｇカプセルとの間のＰＫ特性の差（すなわち、５０ｍｇカプセルを使用してより高くかつより一貫した薬物曝露）のために、２００ｍｇ及び４００ｍｇの用量で処置された対象を、割り当てられた用量が５０ｍｇ又は２００ｍｇカプセルのいずれかの倍数を使用して投与された別個のコホートに割り当てた。
ＪＮＪ－６７８５６６３３血漿濃度データは、進行中のＦＩＨ試験６７８５６６３３ＬＹＭ１００１に登録された８５人の対象（パート１からの７４人の対象及びパート２からの１１人の対象）から入手可能であった。パート１において、ＰＫデータは、５０ｍｇ（１×５０ｍｇ）、１００ｍｇ（２×５０ｍｇ）、２００ｍｇ（４×５０ｍｇ又は１×２００ｍｇ）、３００ｍｇ（６×５０ｍｇ又は３×１００ｍｇ）、４００ｍｇ（８×５０ｍｇ又は２×２００ｍｇ）、及び６００ｍｇ（３×２００ｍｇ）の用量を受けた対象において利用可能であった。薬物動態データはまた、４００ｍｇ（８×５０ｍｇ）の負荷用量を１日１度１４日間、続いて３００ｍｇ（６×５０ｍｇ）を１日１度、及び３００ｍｇ（６×５０ｍｇ）の負荷用量を１日２度７日間、続いて３００ｍｇ（６×５０ｍｇ）を１日１度の負荷用量レジメンから入手可能であった。サイクル１の１日目におけるＪＮＪ－６７８５６６３３の最初の用量投与後、及びサイクル２の１日目におけるＪＮＪ－６７８５６６３３の複数回用量投与後の平均血漿濃度を表１５に要約する。
Figure 2024508890000032
Figure 2024508890000033
１日用量レジメン後のＰＫ（負荷用量なし）。
サイクル１の１日目における最初のＪＮＪ－６７８５６６３３経口投与後の予備的ＰＫ結果は、最大血漿濃度（Ｔｍａｘ）に達する中央時間が５０～６００ｍｇの用量で３～６時間であることを示した（表１５）。５０ｍｇ及び２００ｍｇカプセルの両方を同じ総用量で評価した２００ｍｇ（４×５０ｍｇもしくは１×２００ｍｇ）又は４００ｍｇ（８×５０ｍｇもしくは２×２００ｍｇ）の用量レベルでは、５０ｍｇカプセルを使用したＪＮＪ－６７８５６６３３の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び投薬間隔（２４時間）にわたる曲線下面積（ＡＵＣτ）は、２００ｍｇカプセルを使用したものより高かった（表１５）。サイクル１の１日目において、４×５０ｍｇでの平均Ｃｍａｘ及び平均ＡＵＣτ値は、１×２００ｍｇでの値のそれぞれ１．６６倍及び１．９１倍である。８×５０ｍｇでの平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣτ値は、２×２００ｍｇでの値のそれぞれ１．８０倍及び１．９３倍である。
毎日経口投与した後のＪＮＪ－６７８５６６３３の予備的複数回投与ＰＫを、サイクル２の１日目に評価した。中央値Ｔｍａｘは、５０ｍｇカプセル及び２００ｍｇカプセル後、それぞれ２～４時間及び３～８時間であった（表１５）。限定されたデータではあるが、５０ｍｇ及び２００ｍｇカプセルの両方を同じ総用量で評価した２００ｍｇ（４×５０ｍｇもしくは１×２００ｍｇ）又は４００ｍｇ（８×５０ｍｇもしくは２×２００ｍｇ）の用量レベルでは、５０ｍｇカプセルを使用したＪＮＪ－６７８５６６３３のＣｍａｘ及びＡＵＣτは、２００ｍｇカプセルを使用したものより高かった（表１５）。サイクル２の１日目において、８×５０ｍｇでの平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣτ値は、２×２００ｍｇでの値のそれぞれ２．１８倍及び１．９３倍である。５０ｍｇカプセルを与えた場合、ＪＮＪ－６７８５６６３３のＣｍａｘ及びＡＵＣτは、用量が５０ｍｇから４００ｍｇ（８×５０ｍｇ）に増加するにつれて、ほぼ用量に比例して増加するようであった。ＪＮＪ－６７８５６６３３は、５０ｍｇカプセル及び２００ｍｇカプセルの両方の後の複数回投薬時に蓄積した。５０ｍｇカプセルから全てのデータを取ると、平均蓄積比は、サイクル１の１日目の最初の用量とサイクル２の１日目の複数回用量との間で７．６（Ｃｍａｘに基づく）及び８．８（ＡＵＣτに基づく）である。
負荷用量レジメン後のＰＫ
４００ｍｇ（８×５０ｍｇ）の負荷用量を１日１度１４日間、続いて３００ｍｇ（６×５０ｍｇ）を１日１度投与した後のサイクル２の１日目におけるＰＫ曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣτ）は、３００ｍｇ（６×５０ｍｇ）を１日１度投与した場合よりわずかに高かった（表１５）。これは、このコホートにおけるこれらの対象からの曝露がまた、４００ｍｇ（８×５０ｍｇ）の１日１度のコホートにおいて投与された対象と比較して、４００ｍｇ（８×５０ｍｇ）の最初の用量の後にわずかに高い曝露を示したことを考慮すると、変動性に起因し得る。表１５に示すように、３００ｍｇ（６×５０ｍｇ）の負荷用量を１日２度７日間、続いて３００ｍｇ（６×５０ｍｇ）を１日１度投与した後のサイクル２の１日目に、限られたデータが利用可能である。
予備的な食物効果評価
予備的な食物効果を、定常状態の８人の対象：１００ｍｇ（２×５０ｍｇ）の２人の対象、４００ｍｇ（２×２００ｍｇ）の１人の対象、２００ｍｇ（４×５０ｍｇ）の１人の対象及び３００ｍｇ（３×１００ｍｇ）の４人の対象において評価した。絶食条件において、ＪＮＪ－６７８５６６３３は、少なくとも８時間にわたる一晩の絶食後に投与された。摂食条件では、少なくとも８時間の一晩の絶食の後、対象に、薬物摂取の３０分前に高脂肪食を与えた。両方の条件において、試験薬摂取後少なくとも４時間は食物を与えなかった。５０ｍｇ又は２００ｍｇカプセルを使用した絶食及び摂食条件下でのＪＮＪ－６７８５６６３３の個々の血漿濃度を表１６に示す。Ｔｍａｘは一般に、絶食条件（範囲：０～４時間）と比較して摂食条件（範囲：０．５～２４時間）下でより長く、これは食物がＪＮＪ－６７８５６６３３の吸収を遅延させ得ることを示唆した（表１６）。絶食又は摂食条件下での定常状態曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣτ）は、同等であった。
Figure 2024508890000034
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し、記載しているが、そのような実施形態は単なる例として提示されていることは当業者には明らかであろう。当業者であれば、本発明から逸脱することなく多くの変形、変更、及び代用が想到されるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態に対する様々な代替物が本発明を実施する際に使用されてもよく、これらの特許請求の範囲内の実施形態及びそれらの均等物がそれによって包含されることが理解されるべきである。
発明の番号付き実施形態：
本開示の技術の例示的な実施形態が本明細書で提供される。これらの実施形態は、例示にすぎず、本開示又は添付の特許請求の範囲を限定するものではない。
実施形態１．治療を必要とする対象におけるＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態を治療する方法であって、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲の治療有効用量の１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
Figure 2024508890000035
 又はその薬学的に許容される塩形態を当該対象に投与することを含む、方法。
実施形態２．対象がヒトである、実施形態１に記載の方法。
実施形態３．治療有効用量が、約５０～約５００ｍｇである、実施形態１又は２に記載の方法。
実施形態４．治療有効用量が、約１００～約４００ｍｇである、実施形態１又は２に記載の方法。
実施形態５．治療有効用量が、約１５０～約３００ｍｇである、実施形態１又は２に記載の方法。
実施形態６．治療有効用量が、約３００ｍｇである、実施形態１又は２に記載の方法。
実施形態７．治療有効用量が、約１００～約１５０ｍｇである、実施形態１又は２に記載の方法。
実施形態８．治療有効用量が、約１５０～約２００ｍｇである、実施形態１又は２に記載の方法。
実施形態９．治療有効用量が、約２００～約２５０ｍｇである、実施形態１又は２に記載の方法。
実施形態１０．治療有効用量が、約２５０～約３００ｍｇである、実施形態１又は２に記載の方法。
実施形態１１．治療有効用量が、約３００～３５０ｍｇである、実施形態１又は２に記載の方法。
実施形態１２．治療有効用量が、約３５０～４００ｍｇである、実施形態１又は２に記載の方法。
実施形態１３．治療有効用量が、半分に分割され、当該半分の用量が、１日２度（２回）投与される、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１４．治療有効用量が、１日１回投与される、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５．治療有効用量が、連続２８日サイクルで毎日投与される、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１６．治療有効用量が、連続２１日サイクルで毎日投与される、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１７．治療を必要とする対象におけるＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態を治療する方法であって、治療有効用量の１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
Figure 2024508890000036
 又はその薬学的に許容される塩形態を、化合物Ａの血漿レベルを約２μｇ／ｍＬ～約１２０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約１００μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約８０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約６０μｇ／ｍＬ、又は約２μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬに維持するのに十分な量で、当該対象に投与することを含む、方法。
実施形態１８．治療を必要とする対象におけるＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態を治療する方法であって、治療有効用量の１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
Figure 2024508890000037
 又はその薬学的に許容される塩形態を、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約２５００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約２０００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約１５００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約１０００μｇ．ｈ／ｍＬ、又は約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約６００μｇ．ｈ／ｍＬのＡＵＣを達成するのに十分な量で、当該対象に投与することを含む、方法。
実施形態１９．治療を必要とする対象におけるがん又は免疫疾患を治療する方法であって、治療有効用量の１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
Figure 2024508890000038
 又はその薬学的に許容される塩形態を、化合物Ａの血漿レベルを約２μｇ／ｍＬ～約１２０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約１００μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約８０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約６０μｇ／ｍＬ、又は約２μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬに維持するのに十分な量で、当該対象に投与することを含む、方法。
実施形態２０．治療を必要とする対象におけるがん又は免疫疾患を治療する方法であって、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
Figure 2024508890000039
 又はその薬学的に許容される塩形態を、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約２５００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約２０００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約１５００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約１０００μｇ．ｈ／ｍＬ、又は約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約６００μｇ．ｈ／ｍＬのＡＵＣを達成するのに十分な量で、当該対象に投与することを含む、方法。
実施形態２１．障害又は状態が、リンパ腫、白血病、がん腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ（Ｂ細胞ＮＨＬを含む））、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、リンパ性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳がん、結腸直腸がん／結腸がん、前立腺がん、非小細胞肺がんを含む肺がん、胃がん、子宮内膜がん、黒色腫、膵臓がん、肝がん、腎臓がん、扁平上皮がん、卵巣がん、肉腫、骨肉腫、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、精巣がん、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸がん、腎がん、尿路上皮がん、外陰がん、食道がん、唾液腺がん、上咽頭がん、口腔がん、口のがん、原発性及び二次性中枢神経系リンパ腫、形質転換濾胞性リンパ腫、ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１融合による疾患／がん、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）から選択されるがんである、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２２．障害又は状態が、自己免疫及び炎症性障害、例えば、関節炎、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、炎症性腸疾患、胃炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、膵炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、リウマチ熱、痛風、臓器又は移植片拒絶反応、慢性同種移植拒絶反応、急性又は慢性移植片対宿主病、アトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、皮膚筋炎、乾癬、ベーチェット病、ブドウ膜炎、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱形成障害、抗体媒介性血管炎症候群、免疫複合体性血管炎、アレルギー障害、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺炎、水腫を含む肺疾患、塞栓症、線維症、サルコイドーシス、高血圧症及び気腫、珪肺症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、ＢＥＮＴＡ病、ベリリウム症、並びに多発性筋炎から選択される免疫疾患である、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３．障害又は状態が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症から選択される、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２４．対象における非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療する方法であって、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを対象に投与することを含む、方法。
実施形態２５．対象におけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療する方法であって、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを対象に投与することを含む、方法。
実施形態２６．対象における辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）を治療する方法であって、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを対象に投与することを含む、方法。
実施形態２７．対象におけるマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を治療する方法であって、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを対象に投与することを含む、方法。
実施形態２８．対象における濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を治療する方法であって、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを対象に投与することを含む、方法。
実施形態２９．対象における形質転換濾胞性リンパ腫（ｔＦＬ）を治療する方法であって、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを対象に投与することを含む、方法。
実施形態３０．対象における慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を治療する方法であって、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを対象に投与することを含む、方法。
実施形態３１．対象におけるワルデンシュトレームマクログロブリン血症を治療する方法であって、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを対象に投与することを含む、方法。
実施形態３２．ＤＬＢＣＬが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）サブタイプである、実施形態２５に記載の方法。
実施形態３３．ＤＬＢＣＬが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）サブタイプである、実施形態２５に記載の方法。
実施形態３４．ＤＬＢＣＬが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の非胚中心Ｂ細胞様（非ＧＣＢ）サブタイプである、実施形態２５に記載の方法。
実施形態３５．約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日１度、７～２１連続日サイクル、及び任意選択で３～１０サイクルで投与することを含む、実施形態２４～３４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３６．約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日２度７日間投与し、続いて約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日１度１４日間、及び任意選択で３～１０サイクルで投与することを含む、実施形態２４～３４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３７．１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを１日２度７日間投与し、続いて約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを寛解まで１日１度投与することを含む、実施形態２４～３４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３８．当該対象が、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）による前治療を受けている、実施形態２４～３４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３９．当該対象が、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）による前治療に対して再発性であるか、又は難治性である、実施形態２４～３４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４０．化合物Ａが、その水和物又は一水和物形態として使用される、実施形態１～３９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４１．当該対象が、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態の医薬組成物であって、薬学的に許容される担体、薬学的に許容される賦形剤、及び／もしくは薬学的に許容される希釈剤を更に含む、医薬組成物を投与される、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４２．ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療において使用するための、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
Figure 2024508890000040
 又はその薬学的に許容される塩形態であって、使用が、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を含む、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態４３．ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療において使用するための、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
Figure 2024508890000041
 又はその薬学的に許容される塩形態を含む医薬組成物であって、使用が、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を含む、医薬組成物。
実施形態４４．使用が、約５０～約１０００ｍｇの治療有効用量；約５０～約５００ｍｇの治療有効用量；約１００～約４００ｍｇの治療有効用量；約１５０～約３００ｍｇの治療有効用量；約２００ｍｇの治療有効用量；約１００～約１５０ｍｇの治療有効用量；約１５０～約２００ｍｇの治療有効用量；約２００～約２５０ｍｇの治療有効用量；約２５０～約３００ｍｇの治療有効用量；約３００～３５０ｍｇの治療有効用量；又は約３５０～４００ｍｇの治療有効用量を含む、実施形態４２に記載の使用のための化合物Ａもしくはその薬学的に許容される塩形態、又は実施形態４３に記載の使用のための医薬組成物。
実施形態４５．治療有効用量が、半分に分割され、当該半分の用量が、１日２度（２回）投与される、実施形態４２もしくは４４に記載の使用のための化合物Ａもしくはその薬学的に許容される塩形態、又は実施形態４３もしくは４４に記載の使用のための医薬組成物。
実施形態４６．治療有効用量が、１日１回投与される、実施形態４２もしくは４４に記載の使用のための化合物Ａもしくはその薬学的に許容される塩形態、又は実施形態４３もしくは４４に記載の使用のための医薬組成物。
実施形態４７．治療有効用量が、連続２８日サイクルで毎日投与される、実施形態４２もしくは４４に記載の使用のための化合物Ａもしくはその薬学的に許容される塩形態、又は実施形態４３もしくは４４に記載の使用のための医薬組成物。
実施形態４８．治療有効用量が、連続２１日サイクルで毎日投与される、実施形態４２もしくは４４に記載の使用のための化合物Ａもしくはその薬学的に許容される塩形態、又は実施形態４３もしくは４４に記載の使用のための医薬組成物。
実施形態４９．化合物Ａが、その水和物又は一水和物形態として使用される、実施形態４２又は４４に記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態５０．化合物Ａが、その水和物又は一水和物形態として使用される、実施形態４３又は４４に記載の使用のための医薬組成物。
実施形態５１．当該障害又は状態が、リンパ腫、白血病、がん腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ（Ｂ細胞ＮＨＬを含む））、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、リンパ性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳がん、結腸直腸がん／結腸がん、前立腺がん、非小細胞肺がんを含む肺がん、胃がん、子宮内膜がん、黒色腫、膵臓がん、肝がん、腎臓がん、扁平上皮がん、卵巣がん、肉腫、骨肉腫、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、精巣がん、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸がん、腎がん、尿路上皮がん、外陰がん、食道がん、唾液腺がん、上咽頭がん、口腔がん、口のがん、原発性及び二次性中枢神経系リンパ腫、形質転換濾胞性リンパ腫、ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１融合による疾患／がん、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）から選択されるがんである、実施形態４２～５０のいずれか１つに記載の使用のための化合物Ａもしくはその薬学的に許容される塩形態、又は使用のための医薬組成物。
実施形態５２．当該障害又は状態が、自己免疫及び炎症性障害、例えば、関節炎、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、炎症性腸疾患、胃炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、膵炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、リウマチ熱、痛風、臓器又は移植片拒絶反応、慢性同種移植拒絶反応、急性又は慢性移植片対宿主病、アトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、皮膚筋炎、乾癬、ベーチェット病、ブドウ膜炎、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱形成障害、抗体媒介性血管炎症候群、免疫複合体性血管炎、アレルギー障害、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺炎、水腫を含む肺疾患、塞栓症、線維症、サルコイドーシス、高血圧症及び気腫、珪肺症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、ＢＥＮＴＡ病、ベリリウム症、並びに多発性筋炎から選択される免疫疾患である、実施形態４２～５０のいずれか１つに記載の使用のための化合物Ａもしくはその薬学的に許容される塩形態、又は使用のための医薬組成物。
実施形態５３．ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態を治療するための、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
Figure 2024508890000042
 又はその薬学的に許容される塩形態の使用であって、使用が、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を含む、使用。
実施形態５４．使用が、約５０～約１０００ｍｇの治療有効用量；約５０～約５００ｍｇの治療有効用量；約１００～約４００ｍｇの治療有効用量；約１５０～約３００ｍｇの治療有効用量；約２００ｍｇからの治療有効用量；約１００～約１５０ｍｇの治療有効用量；約１５０～約２００ｍｇの治療有効用量；約２００～約２５０ｍｇの治療有効用量；約２５０～約３００ｍｇの治療有効用量；約３００～３５０ｍｇの治療有効用量；又は約３５０～４００ｍｇの治療有効用量を含む、実施形態５３に記載の使用。
実施形態５５．治療有効用量が、半分に分割され、当該半分の用量が、１日２度（２回）投与される、実施形態５３又は５４に記載の使用。
実施形態５６．治療有効用量が、１日１回投与される；連続２８日サイクルで毎日投与される；又は連続２１日サイクルで毎日投与される、実施形態５３～５５のいずれか１つに記載の使用。
実施形態５７．使用が、化合物Ａの血漿レベルを約２，３００ｎｇ／ｍＬ～約９，３００ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量；化合物Ａの血漿レベルを約２，３２０ｎｇ／ｍＬ～約９，２８０ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量；化合物Ａの血漿レベルを約３，０００ｎｇ／ｍＬ～約９，０００ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量；化合物Ａの血漿レベルを約３，５００ｎｇ／ｍＬ～約８，５００ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量；化合物Ａの血漿レベルを約４，０００ｎｇ／ｍＬ～約８，０００ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量；化合物Ａの血漿レベルを約４，０００ｎｇ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量；少なくとも４，６００ｎｇ／ｍＬの化合物Ａの血漿レベルを維持するのに十分な量；化合物Ａの血漿レベルを約４，５００ｎｇ／ｍＬ～約４，７５０ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量；化合物Ａの血漿レベルを約４，６４０ｎｇ／ｍＬから維持するのに十分な量；化合物Ａの血漿レベルを約４，５５０～約４，７００ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量；又は化合物Ａの血漿レベルを約４，５５０～約４，６８０ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量を含む、実施形態５３～５６のいずれか１つに記載の使用。
実施形態５８．化合物Ａが、その水和物又は一水和物形態として使用される、実施形態５３～５７のいずれか１つに記載の使用。
実施形態５９．使用が、化合物Ａ又はその溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩形態の医薬組成物であって、薬学的に許容される担体、薬学的に許容される賦形剤、及び／又は薬学的に許容される希釈剤を更に含む、医薬組成物を含む、実施形態５３～５８のいずれか１つに記載の使用。
実施形態６０．当該障害又は状態が、リンパ腫、白血病、がん腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ（Ｂ細胞ＮＨＬを含む））、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、リンパ性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳がん、結腸直腸がん／結腸がん、前立腺がん、非小細胞肺がんを含む肺がん、胃がん、子宮内膜がん、黒色腫、膵臓がん、肝がん、腎臓がん、扁平上皮がん、卵巣がん、肉腫、骨肉腫、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、精巣がん、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸がん、腎がん、尿路上皮がん、外陰がん、食道がん、唾液腺がん、上咽頭がん、口腔がん、口のがん、原発性及び二次性中枢神経系リンパ腫、形質転換濾胞性リンパ腫、ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１融合による疾患／がん、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）から選択されるがんである、実施形態５３～５９のいずれか１つに記載の使用。
実施形態６１．当該障害又は状態が、自己免疫及び炎症性障害、例えば、関節炎、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、炎症性腸疾患、胃炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、膵炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、リウマチ熱、痛風、臓器又は移植片拒絶反応、慢性同種移植拒絶反応、急性又は慢性移植片対宿主病、アトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、皮膚筋炎、乾癬、ベーチェット病、ブドウ膜炎、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱形成障害、抗体媒介性血管炎症候群、免疫複合体性血管炎、アレルギー障害、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺炎、水腫を含む肺疾患、塞栓症、線維症、サルコイドーシス、高血圧症及び気腫、珪肺症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、ＢＥＮＴＡ病、ベリリウム症、並びに多発性筋炎から選択される免疫疾患である、実施形態５３～５９のいずれか１つに記載の使用。
実施形態６２．当該障害又は状態が、前治療に対して再発性であるか、又は難治性である、実施形態５３～６１のいずれか１つに記載の使用。
実施形態６３．当該障害又は状態が、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）による前治療に対して再発性であるか、又は難治性である、実施形態５３～６１のいずれか１つに記載の使用。
実施形態６４．ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態に罹患している患者においてＴｒｅｇ／Ｔｅｆｆ比を低下させる方法であって、治療有効用量の１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
Figure 2024508890000043
 又はその薬学的に許容される塩形態を当該患者に投与することを含む、方法。
実施形態６５．治療有効用量が、
約５０～約５００ｍｇ；
約１００～約５００ｍｇ；又は、
約１００～約４００ｍｇである、実施形態６４に記載の方法。
実施形態６６．治療有効用量が、
約１５０～約３５０ｍｇ；
約２００～約３５０ｍｇ；
約２７５～約３７５ｍｇ；又は、
約３００ｍｇである、実施形態６４に記載の方法。
実施形態６７．治療有効用量が、半分に分割され、当該半分の用量が、１日２度（２回）投与される、実施形態６４～６６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６８．治療有効用量が、１日１回投与される、実施形態６４～６６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６９．治療有効用量が、連続２８日サイクルで毎日投与される、実施形態６４～６８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７０．治療有効用量が、連続７日～２１日サイクルで毎日投与される、実施形態６４～６８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７１．サイクルが繰り返される、実施形態６９又は７０に記載の方法。
実施形態７２．方法が、ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ及びＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉＦＯＸＰ３ｈｉ Ｔｒｅｇ細胞の割合を決定することを更に含む、実施形態６４～７１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７３．治療を必要とする対象におけるＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療において使用するための、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
Figure 2024508890000044
 又はその薬学的に許容される塩形態であって、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲の治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を当該対象に投与することを含む、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態７４．対象がヒトである、実施形態７３に記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態７５．治療有効用量が、約５０～約５００ｍｇである、実施形態７３又は７４に記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態７６．治療有効用量が、約１００～約４００ｍｇである、実施形態７３又は７４に記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態７７．治療有効用量が、約１５０～約３００ｍｇである、実施形態７３又は７４に記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態７８．治療有効用量が、約３００ｍｇである、実施形態７３又は７４に記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態７９．治療有効用量が、約１００～約１５０ｍｇである、実施形態７３又は７４に記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態８０．治療有効用量が、約１５０～約２００ｍｇである、実施形態７３又は７４に記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態８１．治療有効用量が、約２００～約２５０ｍｇである、実施形態７３又は７４に記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態８２．治療有効用量が、約２５０～約３００ｍｇである、実施形態７３又は７４に記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態８３．治療有効用量が、約３００～３５０ｍｇである、実施形態７３又は７４に記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態８４．治療有効用量が、約３５０～４００ｍｇである、実施形態７３又は７４に記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態８５．治療有効用量が、半分に分割され、当該半分の用量が、１日２度（２回）投与される、実施形態７３～８４のいずれか１つに記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態８６．治療有効用量が、１日１回投与される、実施形態７３～８４のいずれか１つに記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態８７．治療有効用量が、連続２８日サイクルで毎日投与される、実施形態７３～８６のいずれか１つに記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態８８．治療有効用量が、連続２１日サイクルで毎日投与される、実施形態７３～８６のいずれか１つに記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態８９．治療を必要とする対象におけるＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療において使用するための、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
Figure 2024508890000045
 又はその薬学的に許容される塩形態であって、化合物Ａの血漿レベルを約２μｇ／ｍＬ～約１２０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約１００μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約８０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約６０μｇ／ｍＬ、又は約２μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬに維持するのに十分な量で、治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を当該対象に投与することを含む、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態９０．治療を必要とする対象におけるＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療において使用するための、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
Figure 2024508890000046
 又はその薬学的に許容される塩形態であって、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約２５００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５０ｇ．ｈ／ｍＬ～約２０００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約１５００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約１０００μｇ．ｈ／ｍＬ、又は約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約６００μｇ．ｈ／ｍＬのＡＵＣを達成するのに十分な量で、治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を当該対象に投与することを含む、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態９１．治療を必要とする対象におけるがん又は免疫疾患の治療において使用するための、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
Figure 2024508890000047
 又はその薬学的に許容される塩形態であって、化合物Ａの血漿レベルを約２ｇ／ｍＬ～約１２０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約１００μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約８０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約６０μｇ／ｍＬ、又は約２μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬに維持するのに十分な量で、治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を当該対象に投与することを含む、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態９２．治療を必要とする対象におけるがん又は免疫疾患の治療において使用するための、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
Figure 2024508890000048
 又はその薬学的に許容される塩形態であって、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約２５００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約２０００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約１５００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約１０００μｇ．ｈ／ｍＬ、又は約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約６００μｇ．ｈ／ｍＬのＡＵＣを達成するのに十分な量で、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を当該対象に投与することを含む、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態９３．障害又は状態が、リンパ腫、白血病、がん腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ（Ｂ細胞ＮＨＬを含む））、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、リンパ性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳がん、結腸直腸がん／結腸がん、前立腺がん、非小細胞肺がんを含む肺がん、胃がん、子宮内膜がん、黒色腫、膵臓がん、肝がん、腎臓がん、扁平上皮がん、卵巣がん、肉腫、骨肉腫、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、精巣がん、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸がん、腎がん、尿路上皮がん、外陰がん、食道がん、唾液腺がん、上咽頭がん、口腔がん、口のがん、原発性及び二次性中枢神経系リンパ腫、形質転換濾胞性リンパ腫、ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１融合による疾患／がん、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）から選択されるがんである、実施形態７３～９２のいずれか１つに使用するための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態９４．障害又は状態が、自己免疫及び炎症性障害、例えば、関節炎、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、炎症性腸疾患、胃炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、膵炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、リウマチ熱、痛風、臓器又は移植片拒絶反応、慢性同種移植拒絶反応、急性又は慢性移植片対宿主病、アトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、皮膚筋炎、乾癬、ベーチェット病、ブドウ膜炎、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱形成障害、抗体媒介性血管炎症候群、免疫複合体性血管炎、アレルギー障害、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺炎、水腫を含む肺疾患、塞栓症、線維症、サルコイドーシス、高血圧症及び気腫、珪肺症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、ＢＥＮＴＡ病、ベリリウム症、並びに多発性筋炎から選択される免疫疾患である、実施形態７３～９２のいずれか１つに記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態９５．障害又は状態が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症から選択される、実施形態７３～９２のいずれか１つに使用するための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態９６．対象における非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の治療において使用するための化合物Ａであって、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを対象に投与することを含む、化合物Ａ。
実施形態９７．対象におけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療において使用するための化合物Ａであって、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを対象に投与することを含む、化合物Ａ。
実施形態９８．対象における辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）の治療において使用するための化合物Ａであって、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを対象に投与することを含む、化合物Ａ。
実施形態９９．対象におけるマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の治療において使用するための化合物Ａであって、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを対象に投与することを含む、化合物Ａ。
実施形態１００．対象における濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の治療において使用するための化合物Ａであって、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを対象に投与することを含む、化合物Ａ。
実施形態１０１．対象における形質転換濾胞性リンパ腫（ｔＦＬ）の治療において使用するための化合物Ａであって、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを対象に投与することを含む、化合物Ａ。
実施形態１０２．対象における慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療において使用するための化合物Ａであって、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを対象に投与することを含む、化合物Ａ。
実施形態１０３．対象におけるワルデンシュトレームマクログロブリン血症の治療において使用するための化合物Ａであって、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを対象に投与することを含む、化合物Ａ。
実施形態１０４．ＤＬＢＣＬが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）サブタイプである、実施形態９７に記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態１０５．ＤＬＢＣＬが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）サブタイプである、実施形態９７に記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態１０６．ＤＬＢＣＬが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の非胚中心Ｂ細胞様（非ＧＣＢ）サブタイプである、実施形態９７に記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態１０７．方法が、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日１度、７～２１連続日サイクル、及び任意選択で３～１０サイクルで投与することを含む、実施形態９６～１０６のいずれか１つに記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態１０８．方法が、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日２度７日間、続いて約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日１度１４日間、及び任意選択で３～１０サイクルで投与することを含む、実施形態９６～１０６のいずれか１つに記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態１０９．方法が、治療有効用量１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日２度７日間、続いて寛解まで約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日１度投与することを含む、実施形態９６～１０６のいずれか１つに記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態１１０．当該対象が、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）による前治療を受けている、実施形態９６～１０６のいずれか１つに記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態１１１．当該対象が、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）による前治療に対して再発性であるか、又は難治性である、実施形態９６～１０６のいずれか１つに記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態１１２．化合物Ａが、その水和物又は一水和物形態として使用される、実施形態７３～１１１のいずれか１つに記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態１１３．当該対象が、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態の医薬組成物であって、薬学的に許容される担体、薬学的に許容される賦形剤、及び／又は薬学的に許容される希釈剤を更に含む、医薬組成物を投与される、実施形態７３～１１２のいずれか１つに記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態１１４．使用が、化合物Ａの血漿レベルを約２，３００ｎｇ／ｍＬ～約９，３００ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量；化合物Ａの血漿レベルを約２，３２０ｎｇ／ｍＬ～約９，２８０ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量；化合物Ａの血漿レベルを約３，０００ｎｇ／ｍＬ～約９，０００ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量；化合物Ａの血漿レベルを約３，５００ｎｇ／ｍＬ～約８，５００ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量；化合物Ａの血漿レベルを約４，０００ｎｇ／ｍＬ～約８，０００ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量；化合物Ａの血漿レベルを約４，０００ｎｇ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量；少なくとも４，６００ｎｇ／ｍＬの化合物Ａの血漿レベルを維持するのに十分な量；化合物Ａの血漿レベルを約４，５００ｎｇ／ｍＬ～約４，７５０ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量；化合物Ａの血漿レベルを約４，６４０ｎｇ／ｍＬから維持するのに十分な量；化合物Ａの血漿レベルを約４，５５０～約４，７００ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量；又は化合物Ａの血漿レベルを約４，５５０～約４，６８０ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量を含む、実施形態７３～８８のいずれか１つに使用するための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態１１５．化合物Ａが、その水和物又は一水和物形態として使用される、実施形態７３～８８又は１１４のいずれか１つに記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態１１６．使用が、化合物Ａ又はその溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩形態の医薬組成物であって、薬学的に許容される担体、薬学的に許容される賦形剤、及び／又は薬学的に許容される希釈剤を更に含む、医薬組成物を含む、実施形態７３～８８又は１１４もしくは１１５のいずれか１つに記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態１１７．当該障害又は状態が、リンパ腫、白血病、がん腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ（Ｂ細胞ＮＨＬを含む））、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、リンパ性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳がん、結腸直腸がん／結腸がん、前立腺がん、非小細胞肺がんを含む肺がん、胃がん、子宮内膜がん、黒色腫、膵臓がん、肝がん、腎臓がん、扁平上皮がん、卵巣がん、肉腫、骨肉腫、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、精巣がん、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸がん、腎がん、尿路上皮がん、外陰がん、食道がん、唾液腺がん、上咽頭がん、口腔がん、口のがん、原発性及び二次性中枢神経系リンパ腫、形質転換濾胞性リンパ腫、ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１融合による疾患／がん、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）から選択されるがんである、実施形態７３～８８又は１１４～１１６のいずれか１つに記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態１１８．当該障害又は状態が、自己免疫及び炎症性障害、例えば、関節炎、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、炎症性腸疾患、胃炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、膵炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、リウマチ熱、痛風、臓器又は移植片拒絶反応、慢性同種移植拒絶反応、急性又は慢性移植片対宿主病、アトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、皮膚筋炎、乾癬、ベーチェット病、ブドウ膜炎、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱形成障害、抗体媒介性血管炎症候群、免疫複合体性血管炎、アレルギー障害、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺炎、水腫を含む肺疾患、塞栓症、線維症、サルコイドーシス、高血圧症及び気腫、珪肺症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、ＢＥＮＴＡ病、ベリリウム症、並びに多発性筋炎から選択される免疫疾患である、実施形態７３～８８又は１１４～１１６のいずれか１つに記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態１１９．当該障害又は状態が、前治療に対して再発性であるか、又は難治性である、実施形態７３～８８又は１１４～１１８のいずれか１つに記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態１２０．当該障害又は状態が、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）による前治療に対して再発性であるか、又は難治性である、実施形態７３～８８又は１１４～１１８のいずれか１つに記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態１２１．治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を当該患者に投与することを含む、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態に罹患している患者においてＴｒｅｇ／Ｔｅｆｆ比を低下させる方法で使用するための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態１２２．治療有効用量が、
約５０～約５００ｍｇ；
約１００～約５００ｍｇ；又は、
約１００～約４００ｍｇである、実施形態１２１に記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態１２３．治療有効用量が、
約１５０～約３５０ｍｇ；
約２００～約３５０ｍｇ；
約２７５～約３７５ｍｇ；又は、
約３００ｍｇである、実施形態１２１に記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態１２４．治療有効用量が、半分に分割され、当該半分の用量が、１日２度（２回）投与される、実施形態１２１～１２３のいずれか１つに記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態１２５．治療有効用量が、１日１回投与される、実施形態１２１～１２３のいずれか１つに記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態１２６．治療有効用量が、連続２８日サイクルで毎日投与される、実施形態１２１～１２５のいずれか１つに記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態１２７．治療有効用量が、連続７日～２１日サイクルで毎日投与される、実施形態１２１～１２５のいずれか１つに記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態１２８．サイクルが繰り返される、実施形態１２６又は１２７に記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態１２９．方法が、ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ及びＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉＦＯＸＰ３ｈｉ Ｔｒｅｇ細胞の割合を決定することを更に含む、実施形態１２１～１２７のいずれか１つに記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態１３０．治療を必要とする対象におけるＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療用薬剤の製造のための、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
Figure 2024508890000049
 又はその薬学的に許容される塩形態の使用であって、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲の治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を当該対象に投与することを含む、使用。
実施形態１３１．対象がヒトである、実施形態１３０に記載の使用。
実施形態１３２．治療有効用量が、約５０～約５００ｍｇである、実施形態１３０又は１３１に記載の使用。
実施形態１３３．治療有効用量が、約１００～約４００ｍｇである、実施形態１３０又は１３１に記載の使用。
実施形態１３４．治療有効用量が、約１５０～約３００ｍｇである、実施形態１３０又は１３１に記載の使用。
実施形態１３５．治療有効用量が、約３００ｍｇである、実施形態１３０又は１３１に記載の使用。
実施形態１３６．治療有効用量が、約１００～約１５０ｍｇである、実施形態１３０又は１３１に記載の使用。
実施形態１３７．治療有効用量が、約１５０～約２００ｍｇである、実施形態１３０又は１３１に記載の使用。
実施形態１３８．治療有効用量が、約２００～約２５０ｍｇである、実施形態１３０又は１３１に記載の使用。
実施形態１３９．治療有効用量が、約２５０～約３００ｍｇである、実施形態１３０又は１３１に記載の使用。
実施形態１４０．治療有効用量が、約３００～３５０ｍｇである、実施形態１３０又は１３１に記載の使用。
実施形態１４１．治療有効用量が、約３５０～４００ｍｇである、実施形態１３０又は１３１に記載の使用。
実施形態１４２．治療有効用量が、半分に分割され、当該半分の用量が、１日２度（２回）投与される、実施形態１３０～１４１のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１４３．治療有効用量が、１日１回投与される、実施形態１３０～１４１のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１４４．治療有効用量が、連続２８日サイクルで毎日投与される、実施形態１３０～１４３のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１４５．治療有効用量が、連続２１日サイクルで毎日投与される、実施形態１３０～１４３のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１４６．治療を必要とする対象におけるＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療用薬剤の製造のための、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
Figure 2024508890000050
 又はその薬学的に許容される塩形態の使用であって、化合物Ａの血漿レベルを約２μｇ／ｍＬ～約１２０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約１００μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約８０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約６０μｇ／ｍＬ、もしくは約２μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬに維持するのに十分な量で、治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を当該対象に投与することを含む、使用。
実施形態１４７．治療を必要とする対象におけるＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療用薬剤の製造のための、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
Figure 2024508890000051
 又はその薬学的に許容される塩形態の使用であって、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約２５００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約２０００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約１５００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約１０００μｇ．ｈ／ｍＬ、もしくは約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約６００μｇ．ｈ／ｍＬのＡＵＣを達成するのに十分な量で、治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を当該対象に投与することを含む、使用。
実施形態１４８．治療を必要とする対象におけるがん又は免疫疾患の治療用薬剤の製造のための、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
Figure 2024508890000052
 又はその薬学的に許容される塩形態の使用であって、化合物Ａの血漿レベルを約２μｇ／ｍＬ～約１２０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約１００μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約８０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約６０μｇ／ｍＬ、又は約２μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬに維持するのに十分な量で、治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を当該対象に投与することを含む、使用。
実施形態１４９．治療を必要とする対象におけるがん又は免疫疾患の治療用薬剤の製造のための、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
Figure 2024508890000053
 又はその薬学的に許容される塩形態の使用であって、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約２５００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約２０００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約１５００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約１０００μｇ．ｈ／ｍＬ、又は約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約６００μｇ．ｈ／ｍＬのＡＵＣを達成するのに十分な量で、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を当該対象に投与することを含む、使用。
実施形態１５０．障害又は状態が、リンパ腫、白血病、がん腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ（Ｂ細胞ＮＨＬを含む））、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、リンパ性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳がん、結腸直腸がん／結腸がん、前立腺がん、非小細胞肺がんを含む肺がん、胃がん、子宮内膜がん、黒色腫、膵臓がん、肝がん、腎臓がん、扁平上皮がん、卵巣がん、肉腫、骨肉腫、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、精巣がん、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸がん、腎がん、尿路上皮がん、外陰がん、食道がん、唾液腺がん、上咽頭がん、口腔がん、口のがん、原発性及び二次性中枢神経系リンパ腫、形質転換濾胞性リンパ腫、ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１融合による疾患／がん、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）から選択されるがんである、実施形態１３０～１４９のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１５１．障害又は状態が、自己免疫及び炎症性障害、例えば、関節炎、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、炎症性腸疾患、胃炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、膵炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、リウマチ熱、痛風、臓器又は移植片拒絶反応、慢性同種移植拒絶反応、急性又は慢性移植片対宿主病、アトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、皮膚筋炎、乾癬、ベーチェット病、ブドウ膜炎、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱形成障害、抗体媒介性血管炎症候群、免疫複合体性血管炎、アレルギー障害、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺炎、水腫を含む肺疾患、塞栓症、線維症、サルコイドーシス、高血圧症及び気腫、珪肺症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、ＢＥＮＴＡ病、ベリリウム症、並びに多発性筋炎から選択される免疫疾患である、実施形態１３０～１４９のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１５２．障害又は状態が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症から選択される、実施形態１３０～１４９のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１５３．約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを対象に投与することを含む、対象における非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の治療用薬剤の製造のための化合物Ａの使用。
実施形態１５４．約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを対象に投与することを含む、対象におけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療用薬剤の製造のための化合物Ａの使用。
実施形態１５５．約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを対象に投与することを含む、対象における辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）の治療用薬剤の製造のための化合物Ａの使用。
実施形態１５６．約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを対象に投与することを含む、対象におけるマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の治療用薬剤の製造のための化合物Ａの使用。
実施形態１５７．約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを対象に投与することを含む、対象における濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の治療用薬剤の製造のための化合物Ａの使用。
実施形態１５８．約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを対象に投与することを含む、対象における形質転換濾胞性リンパ腫（ｔＦＬ）の治療用薬剤の製造のための化合物Ａの使用。
実施形態１５９．約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを対象に投与することを含む、対象における慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療用薬剤の製造のための化合物Ａの使用。
実施形態１６０．約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを対象に投与することを含む、対象におけるワルデンシュトレームマクログロブリン血症の治療用薬剤の製造のための化合物Ａの使用。
実施形態１６１．ＤＬＢＣＬが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）サブタイプである、実施形態１５４に記載の使用。
実施形態１６２．ＤＬＢＣＬが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）サブタイプである、実施形態１５４に記載の使用。
実施形態１６３．ＤＬＢＣＬが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の非胚中心Ｂ細胞様（非ＧＣＢ）サブタイプである、実施形態１５４に記載の使用。
実施形態１６４．使用が、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日１度、７～２１連続日サイクル、及び任意選択で３～１０サイクルで投与することを含む、実施形態１５３～１６３のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１６５．使用が、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日２度７日間投与し、続いて約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日１度１４日間、及び任意選択で３～１０サイクルで投与することを含む、実施形態１５３～１６３のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１６６．使用が、治療有効用量の１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日２度７日間投与し、続いて寛解するまで約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日１度投与することを含む、実施形態１５３～１６３のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１６７．当該対象が、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）による前治療を受けている、実施形態１５３～１６３のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１６８．当該対象が、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）による前治療に対して再発性であるか、又は難治性である、実施形態１５３～１６３のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１６９．化合物Ａが、その水和物又は一水和物形態として使用される、実施形態１３０～１６８のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１７０．当該対象が、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態の医薬組成物であって、薬学的に許容される担体、薬学的に許容される賦形剤、及び／もしくは薬学的に許容される希釈剤を更に含む、医薬組成物を投与される、実施形態１３０～１６９のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１７１．ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療用薬剤の製造のための、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
Figure 2024508890000054
 又はその薬学的に許容される塩の使用であって、使用が、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを含む、使用。
実施形態１７２．使用が、約５０～約１０００ｍｇの治療有効用量；約５０～約５００ｍｇの治療有効用量；約１００～約４００ｍｇの治療有効用量；約１５０～約３００ｍｇの治療有効用量；約２００ｍｇの治療有効用量；約１００～約１５０ｍｇの治療有効用量；約１５０～約２００ｍｇの治療有効用量；約２００～約２５０ｍｇの治療有効用量；約２５０～約３００ｍｇの治療有効用量；約３００～３５０ｍｇの治療有効用量；又は約３５０～４００ｍｇの治療有効用量を含む、実施形態１７１に記載の使用。
実施形態１７３．治療有効用量が、半分に分割され、当該半分の用量が、１日２度（２回）投与される、実施形態１７１又は１７２に記載の使用。
実施形態１７４．治療有効用量が、１日１回投与される、実施形態１７１又は１７２に記載の使用。
実施形態１７５．治療有効用量が、連続２８日サイクルで毎日投与される、実施形態１７１～１７４のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１７６．治療有効用量が、連続２１日サイクルで毎日投与される、実施形態１７１～１７４のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１７７．化合物Ａが、その水和物又は一水和物形態として使用される、実施形態１７１～１７６のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１７８．当該障害又は状態が、リンパ腫、白血病、がん腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ（Ｂ細胞ＮＨＬを含む））、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、リンパ性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳がん、結腸直腸がん／結腸がん、前立腺がん、非小細胞肺がんを含む肺がん、胃がん、子宮内膜がん、黒色腫、膵臓がん、肝がん、腎臓がん、扁平上皮がん、卵巣がん、肉腫、骨肉腫、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、精巣がん、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸がん、腎がん、尿路上皮がん、外陰がん、食道がん、唾液腺がん、上咽頭がん、口腔がん、口のがん、原発性及び二次性中枢神経系リンパ腫、形質転換濾胞性リンパ腫、ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１融合による疾患／がん、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）から選択されるがんである、実施形態１７１～１７７のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１７９．当該障害又は状態が、自己免疫及び炎症性障害、例えば、関節炎、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、炎症性腸疾患、胃炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、膵炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、リウマチ熱、痛風、臓器又は移植片拒絶反応、慢性同種移植拒絶反応、急性又は慢性移植片対宿主病、アトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、皮膚筋炎、乾癬、ベーチェット病、ブドウ膜炎、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱形成障害、抗体媒介性血管炎症候群、免疫複合体性血管炎、アレルギー障害、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺炎、水腫を含む肺疾患、塞栓症、線維症、サルコイドーシス、高血圧症及び気腫、珪肺症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、ＢＥＮＴＡ病、ベリリウム症、並びに多発性筋炎から選択される免疫疾患である、実施形態１７１～１７７のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１８０．使用が、化合物Ａの血漿レベルを約２，３００ｎｇ／ｍＬ～約９，３００ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量；化合物Ａの血漿レベルを約２，３２０ｎｇ／ｍＬ～約９，２８０ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量；化合物Ａの血漿レベルを約３，０００ｎｇ／ｍＬ～約９，０００ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量；化合物Ａの血漿レベルを約３，５００ｎｇ／ｍＬ～約８，５００ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量；化合物Ａの血漿レベルを約４，０００ｎｇ／ｍＬ～約８，０００ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量；化合物Ａの血漿レベルを約４，０００ｎｇ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量；少なくとも４，６００ｎｇ／ｍＬの化合物Ａの血漿レベルを維持するのに十分な量；化合物Ａの血漿レベルを約４，５００ｎｇ／ｍＬ～約４，７５０ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量；化合物Ａの血漿レベルを約４，６４０ｎｇ／ｍＬから維持するのに十分な量；化合物Ａの血漿レベルを約４，５５０～約４，７００ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量；又は化合物Ａの血漿レベルを約４，５５０～約４，６８０ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量を含む、実施形態１７１～１７９のいずれか１つに使用するための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
実施形態１８１．使用が、化合物Ａ又はその溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩形態の医薬組成物であって、薬学的に許容される担体、薬学的に許容される賦形剤、及び／又は薬学的に許容される希釈剤を更に含む、医薬組成物を含む、実施形態１７１～１８０のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１８２．当該障害又は状態が、前治療に対して再発性であるか、又は難治性である、実施形態１７１～１８１のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１８３．当該障害又は状態が、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）による前治療に対して再発性であるか、又は難治性である、実施形態１７１～１８１のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１８４．ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態に罹患している患者におけるＴｒｅｇ／Ｔｅｆｆ比を低下させる方法の治療用薬剤の製造のための、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
Figure 2024508890000055
 又はその薬学的に許容される塩形態の使用であって、治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を当該患者に投与することを含む、使用。
実施形態１８５．治療有効用量が、
約５０～約５００ｍｇ；
約１００～約５００ｍｇ；又は、
約１００～約４００ｍｇである、実施形態１８４に記載の使用。
実施形態１８６．治療有効用量が、
約１５０～約３５０ｍｇ；
約２００～約３５０ｍｇ；
約２７５～約３７５ｍｇ；又は、
約３００ｍｇである、実施形態１８４に記載の使用。
実施形態１８７．治療有効用量が、半分に分割され、当該半分の用量が、１日２度（２回）投与される、実施形態１８４～１８６のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１８８．治療有効用量が、１日１回投与される、実施形態１８４～１８６のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１８９．治療有効用量が、連続２８日サイクルで毎日投与される、実施形態１８４～１８８のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１９０．治療有効用量が、連続７日～２１日サイクルで毎日投与される、実施形態１８４～１８８のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１９１．サイクルが繰り返される、実施形態１８９又は１９０に記載の使用。
実施形態１９２．方法が、ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ及びＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉＦＯＸＰ３ｈｉ Ｔｒｅｇ細胞の割合を決定することを更に含む、実施形態１８４～１９１のいずれか１つに記載の使用。
障害又は状態を治療する方法について本明細書に記載される全ての実施形態は、当該障害又は状態の治療での使用にも適用可能である。
障害又は状態を治療する方法について本明細書に記載される全ての実施形態は、障害又は状態を治療する方法における使用にも適用可能である。
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し、記載しているが、そのような実施形態は単なる例として提示されていることは当業者には明らかであろう。当業者であれば、本発明から逸脱することなく多くの変形、変更、及び代用が想到されるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態に対する様々な代替物が本発明を実施する際に用いられてもよく、これらの特許請求の範囲内の実施形態及びそれらの均等物がそれによって包含されることが理解されるべきである。

Claims (74)

  1. 治療を必要とする対象におけるＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態を治療する方法であって、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲の治療有効用量の１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
    Figure 2024508890000056
     又はその薬学的に許容される塩形態を前記対象に投与することを含む、方法。
  2. 前記対象が、ヒトである、請求項１に記載の方法。
  3. 前記治療有効用量が、約５０～約５００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
  4. 前記治療有効用量が、約１００～約４００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
  5. 前記治療有効用量が、約１５０～約３００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
  6. 前記治療有効用量が、約３００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
  7. 前記治療有効用量が、約１００～約１５０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
  8. 前記治療有効用量が、約１５０～約２００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
  9. 前記治療有効用量が、約２００～約２５０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
  10. 前記治療有効用量が、約２５０～約３００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
  11. 前記治療有効用量が、約３００～３５０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
  12. 前記治療有効用量が、約３５０～４００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
  13. 前記治療有効用量が、半分に分割され、前記半分の用量が、１日２度（２回）投与される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記治療有効用量が、１日１回投与される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記治療有効用量が、連続２８日サイクルで毎日投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記治療有効用量が、連続２１日サイクルで毎日投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  17. 治療を必要とする対象におけるＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態を治療する方法であって、治療有効用量の１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
    Figure 2024508890000057
     又はその薬学的に許容される塩形態を、化合物Ａの血漿レベルを約２μｇ／ｍＬ～約１２０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約１００μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約８０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約６０μｇ／ｍＬ、又は約２μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬに維持するのに十分な量で、前記対象に投与することを含む、方法。
  18. 治療を必要とする対象におけるＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態を治療する方法であって、治療有効用量の１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
    Figure 2024508890000058
     又はその薬学的に許容される塩形態を、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約２５００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約２０００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約１５００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約１０００μｇ．ｈ／ｍＬ、又は約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約６００μｇ．ｈ／ｍＬのＡＵＣを達成するのに十分な量で、前記対象に投与することを含む、方法。
  19. 治療を必要とする対象におけるがん又は免疫疾患を治療する方法であって、治療有効用量の１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
    Figure 2024508890000059
     又はその薬学的に許容される塩形態を、化合物Ａの血漿レベルを約２μｇ／ｍＬ～約１２０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約１００μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約８０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約６０μｇ／ｍＬ、又は約２μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬに維持するのに十分な量で、前記対象に投与することを含む、方法。
  20. 治療を必要とする対象におけるがん又は免疫疾患を治療する方法であって、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
    Figure 2024508890000060
     又はその薬学的に許容される塩形態を、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約２５００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約２０００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約１５００μｇ．ｈ／ｍＬ、約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約１０００μｇ．ｈ／ｍＬ、又は約５０μｇ．ｈ／ｍＬ～約６００μｇ．ｈ／ｍＬのＡＵＣを達成するのに十分な量で、前記対象に投与することを含む、方法。
  21. 前記障害又は状態が、リンパ腫、白血病、がん腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ（Ｂ細胞ＮＨＬを含む））、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、リンパ性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳がん、結腸直腸がん／結腸がん、前立腺がん、非小細胞肺がんを含む肺がん、胃がん、子宮内膜がん、黒色腫、膵臓がん、肝がん、腎臓がん、扁平上皮がん、卵巣がん、肉腫、骨肉腫、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、精巣がん、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸がん、腎がん、尿路上皮がん、外陰がん、食道がん、唾液腺がん、上咽頭がん、口腔がん、口のがん、原発性及び二次性中枢神経系リンパ腫、形質転換濾胞性リンパ腫、ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１融合による疾患／がん、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）から選択されるがんである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記障害又は状態が、自己免疫及び炎症性障害、例えば、関節炎、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、炎症性腸疾患、胃炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、膵炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、リウマチ熱、痛風、臓器又は移植片拒絶反応、慢性同種移植拒絶反応、急性又は慢性移植片対宿主病、アトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、皮膚筋炎、乾癬、ベーチェット病、ブドウ膜炎、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱形成障害、抗体媒介性血管炎症候群、免疫複合体性血管炎、アレルギー障害、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺炎、水腫を含む肺疾患、塞栓症、線維症、サルコイドーシス、高血圧症及び気腫、珪肺症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、ＢＥＮＴＡ病、ベリリウム症、並びに多発性筋炎から選択される免疫疾患である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記障害又は状態が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症から選択される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
  24. 対象における非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療する方法であって、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを前記対象に投与することを含む、方法。
  25. 対象におけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療する方法であって、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを前記対象に投与することを含む、方法。
  26. 対象における辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）を治療する方法であって、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを前記対象に投与することを含む、方法。
  27. 対象におけるマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を治療する方法であって、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを前記対象に投与することを含む、方法。
  28. 対象における濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を治療する方法であって、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを前記対象に投与することを含む、方法。
  29. 対象における形質転換濾胞性リンパ腫（ｔＦＬ）を治療する方法であって、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを前記対象に投与することを含む、方法。
  30. 対象における慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を治療する方法であって、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを前記対象に投与することを含む、方法。
  31. 対象におけるワルデンシュトレームマクログロブリン血症を治療する方法であって、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを前記対象に投与することを含む、方法。
  32. ＤＬＢＣＬが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）サブタイプである、請求項２５に記載の方法。
  33. ＤＬＢＣＬが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）サブタイプである、請求項２５に記載の方法。
  34. ＤＬＢＣＬが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の非胚中心Ｂ細胞様（非ＧＣＢ）サブタイプである、請求項２５に記載の方法。
  35. 前記方法が、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日１度、７～２１連続日サイクル、及び任意選択で３～１０サイクルで投与することを含む、請求項２４～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記方法が、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日２度、７日間投与し、続いて約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日１度、１４日間、及び任意選択で３～１０サイクルで投与することを含む、請求項２４～３４のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記方法が、治療有効用量１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日２度、７日間投与し、続いて寛解するまで約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ａを１日１度投与することを含む、請求項２４～３４のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記対象が、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）による前治療を受けている、請求項２４～３４のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記対象が、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）による前治療に対して再発性であるか、又は難治性である、請求項２４～３４のいずれか一項に記載の方法。
  40. 化合物Ａが、その水和物又は一水和物形態として使用される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記対象が、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態の医薬組成物であって、薬学的に許容される担体、薬学的に許容される賦形剤、及び／もしくは薬学的に許容される希釈剤を更に含む、医薬組成物を投与される、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療において使用するための、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
    Figure 2024508890000061
     又はその薬学的に許容される塩形態であって、前記使用が、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を含む、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される塩形態。
  43. ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療において使用するための、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
    Figure 2024508890000062
     又はその薬学的に許容される塩形態を含む医薬組成物であって、前記使用が、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を含む、医薬組成物。
  44. 前記使用が、約５０～約１０００ｍｇの治療有効用量；約５０～約５００ｍｇの治療有効用量；約１００～約４００ｍｇの治療有効用量；約１５０～約３００ｍｇの治療有効用量；約２００ｍｇの治療有効用量；約１００～約１５０ｍｇの治療有効用量；約１５０～約２００ｍｇの治療有効用量；約２００～約２５０ｍｇの治療有効用量；約２５０～約３００ｍｇの治療有効用量；約３００～３５０ｍｇの治療有効用量；又は約３５０～４００ｍｇの治療有効用量を含む、請求項４２に記載の使用のための化合物Ａもしくはその薬学的に許容される塩形態、又は請求項４３に記載の使用のための医薬組成物。
  45. 前記治療有効用量が、半分に分割され、前記半分の用量が、１日２度（２回）投与される、請求項４２もしくは４４に記載の使用のための化合物Ａもしくはその薬学的に許容される塩形態、又は請求項４３もしくは４４に記載の使用のための医薬組成物。
  46. 前記治療有効用量が、１日１回投与される、請求項４２もしくは４４に記載の使用のための化合物Ａもしくはその薬学的に許容される塩形態、又は請求項４３もしくは４４に記載の使用のための医薬組成物。
  47. 前記治療有効用量が、連続２８日サイクルで毎日投与される、請求項４２もしくは４４に記載の使用のための化合物Ａもしくはその薬学的に許容される塩形態、又は請求項４３もしくは４４に記載の使用のための医薬組成物。
  48. 前記治療有効用量が、連続２１日サイクルで毎日投与される、請求項４２もしくは４４に記載の使用のための化合物Ａもしくはその薬学的に許容される塩形態、又は請求項４３もしくは４４に記載の使用のための医薬組成物。
  49. 化合物Ａが、その水和物又は一水和物形態として使用される、請求項４２又は４４に記載の使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
  50. 化合物Ａが、その水和物又は一水和物形態として使用される、請求項４３又は４４に記載の使用のための医薬組成物。
  51. 前記障害又は状態が、リンパ腫、白血病、がん腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ（Ｂ細胞ＮＨＬを含む））、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、リンパ性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳がん、結腸直腸がん／結腸がん、前立腺がん、非小細胞肺がんを含む肺がん、胃がん、子宮内膜がん、黒色腫、膵臓がん、肝がん、腎臓がん、扁平上皮がん、卵巣がん、肉腫、骨肉腫、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、精巣がん、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸がん、腎がん、尿路上皮がん、外陰がん、食道がん、唾液腺がん、上咽頭がん、口腔がん、口のがん、原発性及び二次性中枢神経系リンパ腫、形質転換濾胞性リンパ腫、ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１融合による疾患／がん、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）から選択されるがんである、請求項４２～５０のいずれか一項に記載の使用のための化合物Ａもしくはその薬学的に許容される塩形態、又は使用のための医薬組成物。
  52. 前記障害又は状態が、自己免疫及び炎症性障害、例えば、関節炎、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、炎症性腸疾患、胃炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、膵炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、リウマチ熱、痛風、臓器又は移植片拒絶反応、慢性同種移植拒絶反応、急性又は慢性移植片対宿主病、アトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、皮膚筋炎、乾癬、ベーチェット病、ブドウ膜炎、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱形成障害、抗体媒介性血管炎症候群、免疫複合体性血管炎、アレルギー障害、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺炎、水腫を含む肺疾患、塞栓症、線維症、サルコイドーシス、高血圧症及び気腫、珪肺症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、ＢＥＮＴＡ病、ベリリウム症、並びに多発性筋炎から選択される免疫疾患である、請求項４２～５０のいずれか一項に記載の使用のための化合物Ａもしくはその薬学的に許容される塩形態、又は使用のための医薬組成物。
  53. ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態を治療するための、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
    Figure 2024508890000063
     又はその薬学的に許容される塩形態の使用であって、前記使用が、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇの治療有効用量の化合物Ａを含む、使用。
  54. 前記使用が、約５０～約１０００ｍｇの治療有効用量；約５０～約５００ｍｇの治療有効用量；約１００～約４００ｍｇの治療有効用量；約１５０～約３００ｍｇの治療有効用量；約２００ｍｇからの治療有効用量；約１００～約１５０ｍｇの治療有効用量；約１５０～約２００ｍｇの治療有効用量；約２００～約２５０ｍｇの治療有効用量；約２５０～約３００ｍｇの治療有効用量；約３００～３５０ｍｇの治療有効用量；又は約３５０～４００ｍｇの治療有効用量を含む、請求項５３に記載の使用。
  55. 前記治療有効用量が、半分に分割され、前記半分の用量が、１日２度（２回）投与される、請求項５３又は５４に記載の使用。
  56. 前記治療有効用量が、１日１回投与され；連続２８日サイクルで毎日投与され；又は連続２１日サイクルで毎日投与される、請求項５３～５５のいずれか一項に記載の使用。
  57. 前記使用が、化合物Ａの血漿レベルを約２，３００ｎｇ／ｍＬ～約９，３００ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量；化合物Ａの血漿レベルを約２，３２０ｎｇ／ｍＬ～約９，２８０ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量；化合物Ａの血漿レベルを約３，０００ｎｇ／ｍＬ～約９，０００ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量；化合物Ａの血漿レベルを約３，５００ｎｇ／ｍＬ～約８，５００ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量；化合物Ａの血漿レベルを約４，０００ｎｇ／ｍＬ～約８，０００ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量；化合物Ａの血漿レベルを約４，０００ｎｇ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量；少なくとも４，６００ｎｇ／ｍＬの化合物Ａの血漿レベルを維持するのに十分な量；化合物Ａの血漿レベルを約４，５００ｎｇ／ｍＬ～約４，７５０ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量；化合物Ａの血漿レベルを約４，６４０ｎｇ／ｍＬから維持するのに十分な量；化合物Ａの血漿レベルを約４，５５０～約４，７００ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量；又は化合物Ａの血漿レベルを約４，５５０～約４，６８０ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量を含む、請求項５３～５６のいずれか一項に記載の使用。
  58. 化合物Ａが、その水和物又は一水和物形態として使用される、請求項５３～５７のいずれか一項に記載の使用。
  59. 前記使用が、化合物Ａ、その溶媒和物又は薬学的に許容される塩形態の医薬組成物であって、薬学的に許容される担体、薬学的に許容される賦形剤、及び／又は薬学的に許容される希釈剤を更に含む、医薬組成物を含む、請求項５３～５８のいずれか一項に記載の使用。
  60. 前記障害又は状態が、リンパ腫、白血病、がん腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ（Ｂ細胞ＮＨＬを含む））、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、リンパ性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳がん、結腸直腸がん／結腸がん、前立腺がん、非小細胞肺がんを含む肺がん、胃がん、子宮内膜がん、黒色腫、膵臓がん、肝がん、腎臓がん、扁平上皮がん、卵巣がん、肉腫、骨肉腫、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、精巣がん、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸がん、腎がん、尿路上皮がん、外陰がん、食道がん、唾液腺がん、上咽頭がん、口腔がん、口のがん、原発性及び二次性中枢神経系リンパ腫、形質転換濾胞性リンパ腫、ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１融合による疾患／がん、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）から選択されるがんである、請求項５３～５９のいずれか一項に記載の使用。
  61. 前記障害又は状態が、自己免疫及び炎症性障害、例えば、関節炎、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、炎症性腸疾患、胃炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、膵炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、リウマチ熱、痛風、臓器又は移植片拒絶反応、慢性同種移植拒絶反応、急性又は慢性移植片対宿主病、アトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、皮膚筋炎、乾癬、ベーチェット病、ブドウ膜炎、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱形成障害、抗体媒介性血管炎症候群、免疫複合体性血管炎、アレルギー障害、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺炎、水腫を含む肺疾患、塞栓症、線維症、サルコイドーシス、高血圧症及び気腫、珪肺症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、ＢＥＮＴＡ病、ベリリウム症、並びに多発性筋炎から選択される免疫疾患である、請求項５３～５９のいずれか一項に記載の使用。
  62. 前記障害又は状態が、前治療に対して再発性であるか、又は難治性である、請求項５３～６１のいずれか一項に記載の使用。
  63. 前記障害又は状態が、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）による前治療に対して再発性であるか、又は難治性である、請求項５３～６１のいずれか一項に記載の使用。
  64. ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態に罹患している患者においてＴｒｅｇ／Ｔｅｆｆ比を低下させる方法であって、治療有効用量の１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
    Figure 2024508890000064
     又はその薬学的に許容される塩形態を前記患者に投与することを含む、方法。
  65. 前記治療有効用量が、
    約５０～約５００ｍｇ；
    約１００～約５００ｍｇ；又は、
    約１００～約４００ｍｇである、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記治療有効用量が、
    約１５０～約３５０ｍｇ；
    約２００～約３５０ｍｇ；
    約２７５～約３７５ｍｇ；又は、
    約３００ｍｇである、請求項６４に記載の方法。
  67. 前記治療有効用量が、半分に分割され、前記半分の用量が、１日２度（２回）投与される、請求項６４～６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記治療有効用量が、１日１回投与される、請求項６４～６６のいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記治療有効用量が、連続２８日サイクルで毎日投与される、請求項６４～６８のいずれか一項に記載の方法。
  70. 前記治療有効用量が、連続７日～２１日サイクルで毎日投与される、請求項６４～６８のいずれか一項に記載の方法。
  71. 前記サイクルが繰り返される、請求項６９又は７０に記載の方法。
  72. ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ及びＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉＦＯＸＰ３ｈｉＴｒｅｇ細胞の割合を決定することを更に含む、請求項６４～７１のいずれか一項に記載の方法。
  73. 請求項１～４０又は６４～７２のいずれか一項に記載の方法において使用するための、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。
  74. 請求項１～４０又は６４～７２のいずれか一項に記載の方法のための薬剤を製造するための、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態の使用。
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