JP2024506012A - グルココルチコイド受容体アゴニストの薬物複合体及びその医薬的応用 - Google Patents

グルココルチコイド受容体アゴニストの薬物複合体及びその医薬的応用 Download PDF

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Abstract

本開示は、グルココルチコイド受容体アゴニストの薬物複合体及びその医薬的応用に関する。具体的には、本開示は、式（Ｉ）で示される抗体－薬物複合体であるＡｂ－（Ｌ－Ｄ）ｋ（Ｉ）に関し、そのうち、Ａｂは、抗体若しくはその抗原結合断片であり、Ｌは、ＡｂをＤに共有結合するリンカ－であり、ｋは、１～２０であり、且つＤは、下記の式（ＩＩ－Ａ）又は（ＩＩ－Ｂ）で示される。そのうち、上記の式における各基は明細書で定義される通りである。上記抗体－薬物複合体は、免疫疾患を効果的に治療することができる。[化１]TIFF2024506012000152.tif38158

Description

本開示は、医薬分野に属し、具体的にはグルココルチコイド受容体アゴニストの薬物複合体及びその医薬的応用に関する。
関節リウマチ（ＲＡ）は、自己免疫疾患に属する一般的な関節炎である。群衆での発生率は０．３％～１％であり、適時に治療されない場合、骨の破壊と関節の損傷を引き起こす可能性がある。ＲＡ発症には、腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦα）、ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８などのインタ－ロイキンなど、多くの炎症促進性サイトカインが関与している。従って、炎症促進性サイトカインの産生を阻害するか、その生理学的作用をブロックすることは、現在、ＲＡ研究分野で注目されているテ－マである。近年、ＴＮＦα阻害剤、抗ＩＬ－６Ｒ抗体などの、新しく開発された多くの生物学的製剤は、炎症促進性サイトカインの活性をブロック又はダウンレギュレ－トすることによって、疾患の進行を制御することができる。現在、多くのＲＡ炎症反応のサイトカインにおいて、ＴＮＦαは、最も重要な炎症促進性サイトカインの１つであり、ＲＡの疾患進行、局所炎症反応及び組織損傷において何れも重要な役割を果たしていると考えられる。現在、米国ＦＤＡによって承認されているＴＮＦα阻害剤には、可溶性受容体アンタゴニスト－エタネルセプト（Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、ヒト・マウスキメラ抗体－インフリキシマブ（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、完全ヒトモノクロ－ナルアダリムマブ（Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ、Ｈｕｍｉｒａ(登録商標)）、完全ヒトモノクロ－ナルゴリムマブ（Ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）及びポリエチレングリコ－ルヒト化Ｆａｂ’フラグメントセルトリズマブペゴル（Ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）が含まれる。ＴＮＦα阻害剤は、臨床的に成功を収めているにも関わらず、患者に対して達成できる最大効果に依然として限界があり、より強力で効果的な治療剤の同定及び開発が必要である。ＴＮＦα阻害剤で治療された患者は、治療剤に対する免疫原性応答を産生することで、その有効性を制限する可能性もある。
グルココルチコイド受容体アゴニストは、関節リウマチの治療に比較的効果的な薬剤でもある。代表的なグルココルチコイド受容体アゴニストとしては、コルチゾ－ルやコルチコステロンなどの生体内で産生されるグルココルチコイド受容体アゴニスト及びデキサメタゾン、プレドニン、プレドニゾロンなどの合成グルココルチコイド受容体アゴニストが知られている。これらのグルココルチコイド受容体アゴニストは、ステロイドの構造を持っているため、ステロイド類と総称され、様々な疾患の治療に適用されている。しかし、これらのステロイド類は、その使用により、ステロイド消化性潰瘍、ステロイド紫斑病、ステロイド膵炎、ステロイド糖尿病、ステロイド白内障、ステロイド緑内障などの副作用を引き起こす可能性がある。
抗体薬物複合体（ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ、ＡＤＣ）は、安定した化学リンカ－化合物を介して生物学的に活性な薬物に結合されるモノクロ－ナル抗体又は抗体断片である。前臨床及び臨床開発中のほとんどのＡＤＣは、細胞毒性ペイロ－ドが抗原発現がん細胞を標的とする腫瘍学適応症に使用されている。しかし、ＡＤＣ媒介性生物活性小分子の伝達による病原性細胞活性の調節は、非腫瘍学適応症にとっても魅力的であり、それにより当該技術の幅広い適用につながっている。
従来技術、例えばＷＯ２０１７２１０４７１、ＷＯ２０１９１０６６０９などでは、グルココルチコイド受容体アゴニストの薬物複合体が開示されている。
本開示の一態様は、式（Ｉ）で示される抗体－薬物複合体（ＡＤＣ）を提供し、
そのうち、Ａｂは抗体又はその抗原結合断片であり、
ＬはＡｂをＤに共有結合するリンカ－であり、且つｋは１～２０（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は任意２つの数値の間の任意数値を含める）であり、
Ｄは下記の式（ＩＩ－Ａ）又は（ＩＩ－Ｂ）で示され、
そのうち、
は単結合又は二重結合を表し、
Ｒ１ａは、それぞれ独立的に水素、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれ、上記アルキル基及びアルコキシ基は、それぞれ独立的に任意選択的にアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、重水素、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
環Ａは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたアリ－ル基又はヘテロアリ－ル基であり、
環Ｂは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたアリ－ル基又はヘテロアリ－ル基であり、
Ｘ１は、－（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ－又は任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたアリ－ル基又はヘテロアリ－ル基であり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、ニトロ基、シアノ基並びに任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたアルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルケニル基及びアルキニル基から選ばれ、又はＲ５ａ及びＲ５ｂは、共にオキソ若しくはチオを形成し、
環Ｃ及び環Ｄは、それぞれ独立的に任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたアリ－ル基及びヘテロアリ－ル基から選ばれ、且つ環Ｃ及び環Ｄのうちの少なくとも１つは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された縮合環アリ－ル基又は縮合ヘテロアリ－ル基から選ばれ、
Ｘ２は、－（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｎ－、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたアリ－ル基又はヘテロアリ－ル基、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）－、－ＮＲ６ｃ－、－ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＮＨＣＲ６ｄＲ６ｅ－、－ＣＲ６ｆ＝ＣＲ６ｇ－及び
から選ばれ、又はＸ２は存在せず、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、ニトロ基、シアノ基又は任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたアルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルケニル基及びアルキニル基から選ばれ、又はＲ６ａ、Ｒ６ｂは、それに連結する炭素原子と共に３員～１０員シクロアルキル基を形成し、又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、共にオキソ若しくはチオを形成し、
Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆ及びＲ６ｇは、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ１は、それぞれ独立的に水素、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基及びアルコキシ基は、それぞれ独立的に任意選択的にアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、重水素、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ２は、それぞれ独立的に－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＳＨ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＳＣＨ２Ｃｌ、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＣＨ２ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＮ、下式：
から選ばれる。
Ｒ２ａは、それぞれ独立的に水素又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ２ｂは、それぞれ独立的にＣ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ２ｃは、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－ＣＨ２ＯＨ及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、それぞれ独立的に水素又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ３は、それぞれ独立的に水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン及びヒドロキシ基から選ばれ、
ｍ及びｎは、それぞれ独立的に１～６の整数であり、
置換基Ｑ１は、それぞれ独立的にＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキソ、チオ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、３員～１０員シクロアルキル基、３員～１０員ヘテロシクリル基、６員～１０員アリ－ル基、５員～１０員ヘテロアリ－ル基、８員～１２員縮合環アリ－ル基及び５員～１２員縮合ヘテロアリ－ル基から選ばれ、
Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立的に水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒｋは、独立的に水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基及び－ＮＲｉＲｊから選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルコキシ基及びハロアルキル基は、それぞれ独立的に任意選択的にＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキソ、チオ、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、３員～１０員シクロアルキル基、３員～１０員ヘテロシクリル基、６員～１０員アリ－ル基及び５員～１０員ヘテロアリ－ル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、且つ
条件として、Ｒ５ａが水素又はアルキル基である場合、Ｒ５ｂは水素又はアルキル基ではない。
ある実施形態において、Ｒ１ａは、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、上記アルキル基及びアルコキシ基は、それぞれ独立的に任意選択的にＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン、重水素、アミノ基、シアノ基及びヒドロキシ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。
ある実施形態において、Ｒ１ａは、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれる。
ある実施形態において、環Ａは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された６員～１０員アリ－ル基又は５員～１０員ヘテロアリ－ル基であり、上記ヘテロアリ－ル基は少なくとも１つの窒素原子を含む。
ある実施形態において、環Ａは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された下式：
である。
ある実施形態において、環Ｂは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された６員～１０員アリ－ル基又は５員～１０員ヘテロアリ－ル基であり、上記ヘテロアリ－ル基は少なくとも１つの窒素原子を含む。
ある実施形態において、環Ｂは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された下式：
である。
ある実施形態において、Ｘ１は、－（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ－又は任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された６員～１０員アリ－ル基又は５員～１０員ヘテロアリ－ル基であり、上記ヘテロアリ－ル基は少なくとも１つの窒素原子を含む。
ある実施形態において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、ニトロ基、シアノ基並びに任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基及びＣ２－Ｃ６アルキニル基から選ばれ、又はＲ５ａ及びＲ５ｂは、共にオキソ若しくはチオを形成する。
ある実施形態において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、シアノ基並びに任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基及びＣ２－Ｃ６アルキニル基から選ばれ、又はＲ５ａ及びＲ５ｂは、共にオキソ若しくはチオを形成する。
ある実施形態において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、シアノ基並びに任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基及びＣ２－Ｃ６アルキニル基から選ばれ、又はＲ５ａ及びＲ５ｂは、共にオキソ若しくはチオを形成する。
ある実施形態において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、シアノ基並びに任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、又はＲ５ａ及びＲ５ｂは、共にオキソ若しくはチオを形成する。
ある実施形態において、環Ｃ及び環Ｄは、それぞれ独立的に任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された６員～１０員アリ－ル基、５員～１０員ヘテロアリ－ル基、８員～１２員縮合環アリ－ル基又は５員～１２員縮合ヘテロアリ－ル基から選ばれ、上記ヘテロアリ－ル基又は縮合ヘテロアリ－ル基は少なくとも１つの窒素原子を含む。
ある実施形態において、環Ｃ及び環Ｄは、それぞれ独立的に任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された下式：
から選ばれる。
ある実施形態において、環Ｃは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された下式
から選ばれる。
ある実施形態において、環Ｄは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された６員～１０員アリ－ル基又は５員～１０員ヘテロアリ－ル基であり、上記ヘテロアリ－ル基は少なくとも１つの窒素原子を含む。
ある実施形態において、環Ｄは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された下式：
である。
ある実施形態において、Ｘ２は、－（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｎ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ６ｃ－、－ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＮＨＣＲ６ｄＲ６ｅ－及び任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された６員～１０員アリ－ル基又は５員～１０員ヘテロアリ－ル基から選ばれ、上記ヘテロアリ－ル基は少なくとも１つの窒素原子を含む。
ある実施形態において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、シアノ基並びに任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基及びＣ２－Ｃ６アルキニル基から選ばれ、又はＲ６ａ、Ｒ６ｂは、それに連結する炭素原子と共に３員～１０員シクロアルキル基を形成し、又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、共にオキソ若しくはチオを形成する。
ある実施形態において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、シアノ基並びに任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基及びＣ２－Ｃ６アルキニル基から選ばれ、又はＲ６ａ、Ｒ６ｂは、それに連結する炭素原子と共に３員～１０員シクロアルキル基を形成し、又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、共にオキソ若しくはチオを形成する。
ある実施形態において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、シアノ基並びに任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、共にオキソ若しくはチオを形成する。
ある実施形態において、Ｒ１は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、好ましくは水素である。
ある実施形態において、Ｒ４は、それぞれ独立的に水素である。
ある実施形態において、置換基Ｑ１は、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、オキソ、チオ、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれる。
ある実施形態において、Ｒｋは、独立的に水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基及び－ＮＲｉＲｊから選ばれる。
ある実施形態において、Ｄは下記の式（ＩＩ－Ａ’）又は（ＩＩ－Ｂ’）で示され、
そのうち、
Ｒ１ａは、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
環Ａは
であり、上記環Ａは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換され、
環Ｂは
であり、上記環Ｂは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換され、
Ｘ１は、－（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ－又は任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された６員～１０員アリ－ル基又は５員～１０員ヘテロアリ－ル基であり、上記ヘテロアリ－ル基は少なくとも１つの窒素原子を含み、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、シアノ基並びに任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、又はＲ５ａ及びＲ５ｂは、共にオキソ若しくはチオを形成し、
環Ｃは、
から選ばれ、上記環Ｃは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換され、
環Ｄは
であり、上記環Ｄは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換され、
Ｘ２は、－（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｎ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ６ｃ－、－ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＮＨＣＲ６ｄＲ６ｅ－及び任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された６員～１０員アリ－ル基又は５員～１０員ヘテロアリ－ル基から選ばれ、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、シアノ基並びに任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、共にオキソ若しくはチオを形成し、
Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ２は、それぞれ独立的に－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＳＨ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＳＣＨ２Ｃｌ、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＣＨ２ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＮ、下式：
から選ばれる。
Ｒ２ａは、それぞれ独立的に水素又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ２ｂは、それぞれ独立的にＣ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ２ｃは、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－ＣＨ２ＯＨ及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、それぞれ独立的に水素又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ３は、それぞれ独立的に水素又はハロゲンであり、
ｍ及びｎは、それぞれ独立的に１～６の整数であり、
置換基Ｑ１は、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、オキソ、チオ、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立的に水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒｋは、独立的に水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基及び－ＮＲｉＲｊから選ばれ、且つ
条件として、Ｒ５ａが水素又はアルキル基である場合、Ｒ５ｂは水素又はアルキル基ではない。
ある実施形態において、Ｒ１ａは水素である。
ある実施形態において、Ｘ１は、－（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ－、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された下式：
から選ばれる。
ある実施形態において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは両方ともフッ素である。
ある実施形態において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、共にオキソ若しくはチオを形成し、好ましくはオキソである。
ある実施形態において、Ｘ２は、－（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｎ－、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された下式：
から選ばれる。
ある実施形態において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、共にオキソ若しくはチオを形成する。
ある実施形態において、Ｒ２は、それぞれ独立的に－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＳＨ、－ＯＨ及び下式：
から選ばれる。
ある実施形態において、Ｒ３は水素である。
ある実施形態において、Ｒ３はフッ素である。
ある実施形態において、ｋは、１～１０の間の任意の数値であり、好ましくは２～５の間の任意の数値である。ｋは整数であってもよく、小数であってもよい。
幾つかの実施形態において、リンカ－は、ＡＤＣが細胞外環境に存在する場合には完全に保持されているが、細胞内に取り込まれた場合には切断することができるように、細胞外で安定的である。ある実施形態において、ＡＤＣが、ＡＤＣの抗体部分に特異的な抗原を発現する細胞に侵入する場合、グルココルチコイド受容体アゴニスト薬物部分は抗体部分から切断され、且つ切断によってグルココルチコイド受容体アゴニストの未修飾型が放出される。
ある実施形態において、リンカ－内の切断可能な部分は、切断可能なペプチド部分である。ある実施形態において、他の切断可能な部分を含むＡＤＣと比較して、切断可能なペプチド部分を含むＡＤＣは、比較的低い凝集レベル、改善された抗体と薬物との比率を示す。ある実施形態において、切断不能なリンカ－と比較して、切断可能な部分の付加により、細胞毒性及び／又は効力が増加する。ある実施形態において、切断可能なペプチド部分は酵素によって切断可能であり、且つリンカ－は酵素によって切断可能なリンカ－である。ある実施形態において、酵素はカテプシンであり、且つリンカ－はカテプシンによって切断可能なリンカ－である。ある実施形態において、他の切断メカニズムと比較して、酵素によって切断可能なリンカ－（例えばカテプシンによって切断可能なリンカ－）は、上記の改善された特性の１つ又は複数を示す。
ある実施形態において、リンカ－はアミノ酸ユニットＬ１を含み、上記アミノ酸ユニットＬ１は、好ましくはフェニルアラニン、グリシン、バリン、リジン、シトルリン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、ホモリジン、ｎ－メチル－バリン、下式：
（ｑは１～６の整数）から選ばれる２個～７個のアミノ酸で構成されたペプチド残基を含み、例示的なアミノ酸ユニットは、バリン－シトルリン（Ｖａｌ－Ｃｉｔ）、アラニン－フェニルアラニン（Ａｌａ－Ｐｈｅ）、フェニルアラニン－リジン（Ｐｈｅ－Ｌｙｓ）、フェニルアラニン－ホモリジン（Ｐｈｅ－Ｈｏｍｏｌｙｓ）、ｎ－メチル－バリン－シトルリン（Ｍｅ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ）、アラニン－アラニン（Ａｌａ－Ａｌａ）、グリシン－グルタミン酸（Ｇｌｙ－Ｇｌｕ）、グルタミン酸－アラニン－アラニン（Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ａｌａ）、グリシン－リジン（Ｇｌｙ－Ｌｙｓ）、グリシン－バリン－シトルリン（Ｇｌｙ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ）、グリシン－グリシン－グリシン（Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ）及び下式：
を含むが、これらに限定されない。
ある実施形態において、リンカ－は、一端が炭素原子を介して抗体に共有結合し、他端がアミノ酸ユニット、ジスルフィド部分、スルホンアミド部分又は非ペプチド化学部分に結合する化学構造断片であるストレッチユニットを含む。例示的なストレッチユニットは、下式：
を含むが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態において、上記ストレッチユニットは、下式：
から選ばれ、そのうち、ｐは、それぞれ独立的に１、２、３、４、５又は６である。
ある実施形態において、リンカ－は、下式：
から選ばれる。
ある実施形態において、リンカ－は、下式：
から選ばれる。
ある実施形態において、上記抗体－薬物複合体は、下式：
から選ばれ、
そのうち、Ａｂ、Ｄ、ｋは上記で定義される通りであり、ｐは、それぞれ独立的に１、２、３、４、５又は６である。
ある実施形態において、上記抗体－薬物複合体は、下式：
から選ばれ、
ｋは１～１０から選ばれ、整数であってもよく、小数であってもよい。
別の態様によれば、本開示の抗体－薬物複合体（ＡＤＣ）において、上記抗体又はその抗原結合断片は、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体及び完全ヒト抗体又はその抗原結合断片から選ばれる。
ある実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、抗ＴＮＦα抗体、抗ＩＬ－４Ｒ抗体、抗ＩＬ－６／ＩＬ－６Ｒ抗体、抗ＩＬ－１３Ｒ抗体、抗ＩＬ－１７／ＩＬ－１７Ｒ抗体、抗ＩＬ－２３／ＩＬ２３Ｒ抗体、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＴＳＬＰ抗体又はその抗原結合断片から選ばれる。
ある実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、ヒト及び／又はマウスＴＮＦαに結合する。ＴＮＦαに結合する抗体及び抗原結合断片は当該分野で知られている。
ある実施形態において、抗ＴＮＦα抗体又は抗原結合断片はＴＮＦ－βに結合しない。
抗ＴＮＦα抗体及びその抗原結合断片は、例えば、アダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、アフェリモマブ、ネレリモマブ（ｎｅｒｅｌｉｍｏｍａｂ）、オゾラリズマブ（ｏｚｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、プラクルマブ（ｐｌａｃｕｌｕｍａｂ）及びゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）又はその抗原結合断片を含む。別の抗ＴＮＦα抗体及び抗原結合断片は、例えば、ＷＯ ２０１３／０８７９１２、ＷＯ ２０１４／１５２２４７及びＷＯ ２０１５／０７３８８４により提供され、それぞれはその全体として引用により本明細書に組み込まれる。
抗ＴＮＦα抗体及びその抗原結合断片は、アダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ又はゴリムマブのＴＮＦαへの結合を競合的に阻害する抗体及びその抗原結合断片を更に含む。抗ＴＮＦα抗体及びその抗原結合断片は、アダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ又はゴリムマブと同じＴＮＦαエピト－プに結合する抗体及び抗原結合断片を更に含む。
ある実施形態において、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は、アダリムマブのＴＮＦαへの結合を競合的に阻害する。ある実施形態において、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は、アダリムマブと同じＴＮＦαエピト－プに結合する。ある実施形態において、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は、アダリムマブ又はその抗原結合断片である。ある実施形態において、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は、アダリムマブである。
ある実施形態において、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は、アダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ又はゴリムマブの配列、例えば相補性決定領域（ＣＤＲ）、可変重鎖ドメイン（ＶＨ）及び／又は可変軽鎖ドメイン（ＶＬ）を含む。
本開示は、式（ＩＩＩ－Ａ）又は（ＩＩＩ－Ｂ）で示される化合物又はその薬用可能な塩を更に提供し、
そのうち、
は単結合又は二重結合を表し、
環Ａは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたアリ－ル基又はヘテロアリ－ル基であり、
環Ｂは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたアリ－ル基又はヘテロアリ－ル基であり、
Ｘ１は、－（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ－又は任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたアリ－ル基又はヘテロアリ－ル基であり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、ニトロ基、シアノ基並びに任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたアルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルケニル基及びアルキニル基から選ばれ、又はＲ５ａ及びＲ５ｂは、共にオキソ若しくはチオを形成し、
環Ｃ及び環Ｄは、それぞれ独立的に任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたアリ－ル基及びヘテロアリ－ル基又は縮合ヘテロアリ－ル基から選ばれ、且つ環Ｃ及び環Ｄのうちの少なくとも１つは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された縮合環アリ－ル基又は縮合ヘテロアリ－ル基から選ばれ、
Ｘ２は、－（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｎ－、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたアリ－ル基又はヘテロアリ－ル基、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）－、－ＮＲ６ｃ－、－ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＮＨＣＲ６ｄＲ６ｅ－、－ＣＲ６ｆ＝ＣＲ６ｇ－及び
から選ばれ、又はＸ２は存在せず、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、ニトロ基、シアノ基及び任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたアルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルケニル基及びアルキニル基から選ばれ、又はＲ６ａ、Ｒ６ｂは、それに連結する炭素原子と共に３員～１０員シクロアルキル基を形成し、又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、共にオキソ若しくはチオを形成し、
Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆ及びＲ６ｇは、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ１は、それぞれ独立的に水素、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基及びアルコキシ基は、それぞれ独立的に任意選択的にアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、重水素、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ２は、それぞれ独立的に－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＳＨ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＳＣＨ２Ｃｌ、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＣＨ２ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＮ、下式：
から選ばれ、
Ｒ２ａは、それぞれ独立的に水素又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ２ｂは、それぞれ独立的にＣ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ２ｃは、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－ＣＨ２ＯＨ及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、それぞれ独立的に水素又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ３は、それぞれ独立的に水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン及びヒドロキシ基から選ばれ、
ｍ及びｎは、それぞれ独立的に１～６の整数から選ばれ、
置換基Ｑ１は、それぞれ独立的にＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキソ、チオ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、３員～１０員シクロアルキル基、３員～１０員ヘテロシクリル基、６員～１０員アリ－ル基、５員～１０員ヘテロアリ－ル基、８員～１２員縮合環アリ－ル基及び５員～１２員縮合ヘテロアリ－ル基から選ばれ、
Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立的に水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒｋは、独立的に水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基及び－ＮＲｉＲｊから選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルコキシ基及びハロアルキル基は、それぞれ独立的に任意選択的にＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキソ、チオ、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、３員～１０員シクロアルキル基、３員～１０員ヘテロシクリル基、６員～１０員アリ－ル基及び５員～１０員ヘテロアリ－ル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ１ａは、それぞれ独立的に水素、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれ、上記アルキル基及びアルコキシ基は、それぞれ独立的に任意選択的にアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、重水素、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ１ｂは、それぞれ独立的に水素、ＰＧ－、Ｈ－Ｌ１－、ＰＧ－Ｌ１－、下式：
から選ばれ、又は
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それに連結する窒素原子と共に下式：
を形成し、又はＲ１ａ及びＲ１ｂは、それに連結する窒素原子と共にニトロ基を形成し、
ｐは、それぞれ独立的に１、２、３、４、５又は６であり、
Ｌ１はアミノ酸ユニットであり、好ましくは－グリシン－グルタミン酸－又は下式：
であり、
Ｘはハロゲンであり、
ＰＧはアミノ保護基であり、且つ
条件として、Ｒ５ａが水素又はアルキル基である場合、Ｒ５ｂは水素又はアルキル基ではない。
ある実施形態において、Ｒ１ａは、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、上記アルキル基及びアルコキシ基は、それぞれ独立的に任意選択的にＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン、重水素、アミノ基、シアノ基及びヒドロキシ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。
ある実施形態において、Ｒ１ａは、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれる。
ある実施形態において、Ｌ１は－グリシン－グルタミン酸－又は下式：
から選ばれる。
ある実施形態において、Ｒ１ｂは、それぞれ独立的に水素、ＰＧ－、Ｈ－Ｌ１－、ＰＧ－Ｌ１－、下式
から選ばれる。
ある実施形態において、ＰＧはＢｏｃ又はＣｂｚである。
ある実施形態において、環Ａは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された６員～１０員アリ－ル基又は５員～１０員ヘテロアリ－ル基であり、上記ヘテロアリ－ル基は少なくとも１つの窒素原子を含む。
ある実施形態において、環Ａは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された下式：
である。
ある実施形態において、環Ｂは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された６員～１０員アリ－ル基又は５員～１０員ヘテロアリ－ル基であり、上記ヘテロアリ－ル基は少なくとも１つの窒素原子を含む。
ある実施形態において、環Ｂは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された下式：
である。
ある実施形態において、Ｘ１は、－（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ－又は任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された６員～１０員アリ－ル基又は５員～１０員ヘテロアリ－ル基であり、上記ヘテロアリ－ル基は少なくとも１つの窒素原子を含み、
ある実施形態において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、ニトロ基、シアノ基並びに任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基及びＣ２－Ｃ６アルキニル基から選ばれ、又はＲ５ａ及びＲ５ｂは、共にオキソ若しくはチオを形成する。
ある実施形態において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、シアノ基並びに任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基及びＣ２－Ｃ６アルキニル基から選ばれ、又はＲ５ａ及びＲ５ｂは、共にオキソ若しくはチオを形成する。
ある実施形態において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、シアノ基並びに任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基及びＣ２－Ｃ６アルキニル基から選ばれ、又はＲ５ａ及びＲ５ｂは、共にオキソ若しくはチオを形成する。
ある実施形態において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、シアノ基並びに任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、又はＲ５ａ及びＲ５ｂは、共にオキソ若しくはチオを形成する。
ある実施形態において、環Ｃ及び環Ｄは、それぞれ独立的に任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された６員～１０員アリ－ル基、５員～１０員ヘテロアリ－ル基、８員～１２員縮合環アリ－ル基及び５員～１２員縮合ヘテロアリ－ル基から選ばれ、上記ヘテロアリ－ル基又は縮合ヘテロアリ－ル基は少なくとも１つの窒素原子を含む。
ある実施形態において、環Ｃは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された下式：
から選ばれる。
ある実施形態において、環Ｃは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された下式：
から選ばれる。
ある実施形態において、環Ｄは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された６員～１０員アリ－ル基又は５員～１０員ヘテロアリ－ル基であり、上記ヘテロアリ－ル基は少なくとも１つの窒素原子を含む。
ある実施形態において、環Ｄは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された下式：
である。
ある実施形態において、Ｘ２は、－（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｎ－又は任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された６員～１０員アリ－ル基又は５員～１０員ヘテロアリ－ル基であり、上記ヘテロアリ－ル基は少なくとも１つの窒素原子を含む。
ある実施形態において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、シアノ基並びに任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基及びＣ２－Ｃ６アルキニル基から選ばれ、又はＲ６ａ、Ｒ６ｂは、それに連結する炭素原子と共に３員～１０員シクロアルキル基を形成し、又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、共にオキソ若しくはチオを形成する。
ある実施形態において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、シアノ基並びに任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基及びＣ２－Ｃ６アルキニル基から選ばれ、又はＲ６ａ、Ｒ６ｂは、それに連結する炭素原子と共に３員～１０員シクロアルキル基を形成し、又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、共にオキソ若しくはチオを形成する。
ある実施形態において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、シアノ基並びに任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、共にオキソ若しくはチオを形成する。
ある実施形態において、Ｒ１は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、好ましくは水素である。
ある実施形態において、Ｒ４は、それぞれ独立的に水素である。
ある実施形態において、置換基Ｑ１は、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれる。
ある実施形態において、Ｒｋは、独立的に水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基及び－ＮＲｉＲｊから選ばれる。
ある実施形態において、上記式（ＩＩＩ－Ａ）又は（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物は、下記の式（ＩＩＩ－Ａ’）又は（ＩＩＩ－Ｂ’）の化合物であり、
そのうち、
環Ａは
であり、上記環Ａは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換され、
環Ｂは
であり、上記環Ｂは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換され、
Ｘ１は、－（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ－又は任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された６員～１０員アリ－ル基又は５員～１０員ヘテロアリ－ル基から選ばれ、上記ヘテロアリ－ル基は少なくとも１つの窒素原子を含み、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、シアノ基並びに任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、又はＲ５ａ及びＲ５ｂは、共にオキソ若しくはチオを形成し、
環Ｃは、
から選ばれ、上記環Ｃは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換され、
環Ｄは
であり、上記環Ｄは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換され、
Ｘ２は、－（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｎ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ６ｃ－、－ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＮＨＣＲ６ｄＲ６ｅ－及び任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された６員～１０員アリ－ル基又は５員～１０員ヘテロアリ－ル基から選ばれ、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、シアノ基並びに任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、共にオキソ若しくはチオを形成し、
Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ２は、それぞれ独立的に－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＳＨ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＳＣＨ２Ｃｌ、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＣＨ２ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＮ、下式：
から選ばれる。
Ｒ２ａは、それぞれ独立的に水素又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ２ｂは、それぞれ独立的にＣ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ２ｃは、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－ＣＨ２ＯＨ及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、それぞれ独立的に水素又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ３は、それぞれ独立的に水素又はハロゲンであり、
ｍ及びｎは、それぞれ独立的に１～６の整数であり、
置換基Ｑ１は、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、オキソ、チオ、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立的に水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒｋは、独立的に水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基及び－ＮＲｉＲｊから選ばれ、
Ｒ１ａは、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ１ｂは、それぞれ独立的に水素、ＰＧ－、Ｈ－Ｌ１－、ＰＧ－Ｌ１－、下式：
から選ばれ、
ｐは、それぞれ独立的に１、２、３、４、５又は６であり、
Ｌ１はアミノ酸ユニットであり、－グリシン－グルタミン酸－又は下式：
から選ばれ、
Ｘはハロゲンであり、
ＰＧはアミノ保護基であり、且つ
条件として、Ｒ５ａが水素又はアルキル基である場合、Ｒ５ｂは水素又はアルキル基ではない。
ある実施形態において、Ｒ１ａは水素である。
ある実施形態において、Ｒ１ｂは、それぞれ独立的に水素、ＰＧ－、Ｈ－Ｌ１－、ＰＧ－Ｌ１－、下式：
から選ばれ、好ましくは水素又は下式：
である。
ある実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは両方とも水素である。
ある実施形態において、Ｘ１は、－（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ－、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された下式：
から選ばれる。
ある実施形態において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは両方ともフッ素である。
ある実施形態において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、共にオキソ若しくはチオを形成し、好ましくはオキソである。
ある実施形態において、Ｘ２は、－（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｎ－、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された下式：
から選ばれる。
ある実施形態において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、共にオキソ若しくはチオを形成する。
ある実施形態において、Ｒ２は、それぞれ独立的に－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＳＨ、－ＯＨ及び下式：
から選ばれる。
ある実施形態において、Ｒ３は水素である。
ある実施形態において、Ｒ３はフッ素である。
ある実施形態において、ｐは、それぞれ独立的に１又は２であり、好ましくは１である。
ある実施形態において、上記式（ＩＩＩ－Ａ）又は（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物は、下式：
又はその薬用可能な塩から選ばれる。
ある実施形態において、上記式（ＩＩＩ－Ａ）又は（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物は、下式：
又はその薬用可能な塩から選ばれ、そのうち、Ｘはハロゲンであり、好ましくは塩素又は臭素、より好ましくは臭素である。
本開示に記載される構造において、
は単結合又は二重結合を表す。
当業者に理解されるように、例えば、Ｒ５ａ及びＲ５ｂのうちの１つがオキソ若しくはチオから選ばれる場合、もう１つは存在しない。
本開示は、少なくとも１つの上記抗体－薬物複合体、及び薬学的に許容されるベクタ－、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を更に提供する。
ある実施形態において、上記医薬組成物の単位用量は０．００１ｍｇ～１０００ｍｇである。
ある実施形態において、組成物の総重量に基づいて、上記医薬組成物は０．０１％～９９．９９％の上記抗体－薬物複合体を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は０．１％～９９．９％の上記抗体－薬物複合体を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は０．５％～９９．５％の上記抗体－薬物複合体を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は１％～９９％の上記抗体－薬物複合体を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は２％～９８％の上記抗体－薬物複合体を含む。
ある実施形態において、組成物の総重量に基づいて、上記医薬組成物は０．０１％～９９．９９％の薬学的に許容されるベクタ－、希釈剤又は賦形剤を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は０．１％～９９．９％の薬学的に許容されるベクタ－、希釈剤又は賦形剤を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は０．５％～９９．５％の薬学的に許容されるベクタ－、希釈剤又は賦形剤を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は１％～９９％の薬学的に許容されるベクタ－、希釈剤又は賦形剤を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は２％～９８％の薬学的に許容されるベクタ－、希釈剤又は賦形剤を含む。
本開示に記載される抗体－薬物複合体及び／又は抗体－薬物複合体を含む医薬組成物は、表面ＴＮＦαを発現する細胞の切断（インビトロ又はインビボ）及び／又はＴＮＦαの増加（例えば、滑液中のＴＮＦαの増加）を特徴とする疾患又は病状の治療に使用可能である。ある実施形態において、抗体－薬物複合体及び／又は組成物は、サイトカイン放出（インビトロ又はインビボ）への阻害及び／又は自己免疫性又は炎症性疾患の治療に使用可能である。ある実施形態において、抗体－薬物複合体及び／又は組成物は、クロ－ン病の治療に使用される。ある実施形態において、抗体－薬物複合体及び／又は組成物は、潰瘍性結腸炎の治療に使用される。ある実施形態において、抗体－薬物複合体及び／又は組成物は、関節リウマチ（ＲＡ）の治療に使用される。ある実施形態において、抗体－薬物複合体及び／又は組成物は、若年性特発性関節炎（ＪＡ）の治療に使用される。ある実施形態において、抗体－薬物複合体及び／又は組成物は、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）の治療に使用される。ある実施形態において、抗体－薬物複合体及び／又は組成物は、強直性脊椎炎（ＡＳ）又は軸性脊椎関節炎（ａｘＳｐＡ）などの脊椎関節炎の治療に使用される。ある実施形態において、抗体－薬物複合体及び／又は組成物は、成人クロ－ン病（ＣＤ）の治療に使用される。ある実施形態において、抗体－薬物複合体及び／又は組成物は、小児クロ－ン病の治療に使用される。ある実施形態において、抗体－薬物複合体及び／又は組成物は、潰瘍性結腸炎（ＵＣ）の治療に使用される。ある実施形態において、抗体－薬物複合体及び／又は組成物は、プラ－ク乾癬（Ｐｓ）の治療に使用される。ある実施形態において、抗体－薬物複合体及び／又は組成物は、化膿性汗腺炎（ＨＳ）の治療に使用される。ある実施形態において、抗体－薬物複合体及び／又は組成物は、ブドウ膜炎の治療に使用される。ある実施形態において、抗体－薬物複合体及び／又は組成物は、ベ－チェス病の治療に使用される。ある実施形態において、抗体－薬物複合体及び／又は組成物は、プラ－ク乾癬を含む乾癬の治療に使用される。
本開示は、ＴＮＦαを発現する細胞にグルココルチコイド受容体アゴニストを送達する方法であって、ＴＮＦαを発現する細胞を本開示に記載の抗体－薬物複合体と接触させるステップを含む方法を更に提供する。
本開示は、抗体－薬物複合体の抗炎症活性を決定する方法を更に提供する。この方法は、ＴＮＦαを発現する細胞を本明細書に説明される抗体－薬物複合体と接触させるステップを含んでもよい。幾つかの実施例は、ＴＮＦαを発現する細胞を本明細書に説明される抗体－薬物複合体と接触させること、及び対照細胞と比較して細胞からの炎症促進性サイトカインの放出の減少を決定することを含む。幾つかの実施例は、抗体－薬物複合体の抗炎症活性を決定する体外法を含む。
幾つかの実施例は、細胞（例えば、ＴＮＦαを発現する細胞）を抗体－薬物複合体と直接的又は間接的に接触させること、及び例えば、細胞の形態又は生存率、マ－カ－の発現、分化又は脱分化、細胞呼吸、ミトコンドリア活性、膜の完全性、成熟、増殖、生存率、アポト－シス又は細胞死の変化により反映されるように、抗体－薬物複合体が細胞の活性又は機能を調節するかどうかを決定することを含む、スクリ－ニング方法（例えば、体外法）を含む。直接相互作用の一例は物理的相互作用であるが、間接相互作用は、例えば、参照実体（例えば、細胞又は細胞培養物）に逆に作用する中間分子に対する組成物の作用を含む。
本開示は、少なくとも１つの上記式（ＩＩＩ－Ａ）又は（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物又はその薬用可能な塩、及び薬学的に許容されるベクタ－、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を更に提供する。上記化合物又はその薬用可能な塩及びその医薬組成物は、免疫疾患の治療に使用可能である。
本開示は、本開示に記載の抗体－薬物複合体又は医薬組成物を含む試薬キットを更に提供する。
用語の定義
別途に限定のない限り、本開示で用いられる技術及び科学用語の全ては、本開示の属する分野の当業者により一般的に理解されている意味と一致する。本開示に記載のものと類似又は同等の任意の方法及び材料を本開示の実施又は試験に用いることができるが、本開示は好ましい方法及び材料を記載している。本開示を記載及び特許請求する場合、次の定義に従って下記用語が使用されている。
本開示で商品名が使用される場合、出願者は当該商品名を有する製品の製剤、当該商品名を有する製品の非特許薬及び活性薬物部分を含むことを意図する。
特に逆の説明がない限り、明細書及び特許請求の範囲に使用される用語は、下記の意味を有する。
「リンカ－」、「連結ユニット」、「リンカ－ユニット」又は「連結断片」という用語は、一端がリガンドに連結し、他端が薬物に連結する化学構造の断片又は結合を指し、他のリンカ－に連結した上で薬物に連結してもよい。
リンカ－は、１種又は複数種のリンカ－要素を含んでもよい。例示的なリンカ－要素は、６－マレイミドカプロイル（ＭＣ）、マレイミドプロピオニル（ＭＰ）、バリン－シトルリン（Ｖａｌ－Ｃｉｔ又はｖｃ）、アラニン－フェニルアラニン（ａｌａ－ｐｈｅ）、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）、及びリンカ－試薬とカップリングされたものに由来するＮ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルチオ）ペンタン酸塩（ＳＰＰ）、Ｎ－スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸塩（ＳＭＣＣ、本明細書においてＭＣＣとも呼ばれる）及びＮ－スクシンイミジル（４－ヨ－ド－アセチル）アミノ安息香酸塩（ＳＩＡＢ）を含む。リンカ－はストレッチユニット、スペ－サ－ユニット、アミノ酸ユニット及び伸長ユニットを含んでもよい。例えば、ＵＳ２００５－０２３８６４９Ａ１に記載された方法のような当該分野での既知の方法により合成されることができる。リンカ－は、細胞において薬物を放出しやすくする「切断可能リンカ－」であってもよい。例えば、酸不安定性リンカ－（例えば、ヒドラゾン）、プロテア－ゼ感受性（例えば、ペプチダ－ゼ感受性）リンカ－、光不安定性リンカ－、ジメチルリンカ－、又はジスルフィドを含むリンカ－（Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２：１２７～１３１（１９９２）、米国特許Ｎｏ．５，２０８，０２０）を使用してもよい。
「ストレッチユニット」という用語は、一端が炭素原子を介して抗体に共有結合し、他端がアミノ酸ユニット、ジスルフィド部分、スルホンアミド部分又は非ペプチド化学部分に結合する化学構造断片である。
「スペ－サ－ユニット」という用語は、アミノ酸ユニットとグルココルチコイドとをカップリングして最終的に抗体－薬物複合体を形成するための二官能性化合物構造断片であり、このようなカップリング方法により、グルココルチコイドをアミノ酸ユニットに選択的に結合することができる。
「アミノ酸」という用語は、分子構造中にアミノ基及びカルボキシ基を含むと共に、アミノ基及びカルボキシ基が両方とも－ＣＨ－構造に直接連結した有機化合物である。一般式はＨ２ＮＣＨＲＣＯＯＨであり、ＲはＨ、置換又は非置換のアルキル基などである。アミノ基のカルボン酸における炭素原子との結合位置によって、α、β、γ、δ、ε…－アミノ酸に分けることができる。生物界において、天然タンパク質を構成するアミノ酸には特定の構造的特徴があり、即ち、そのアミノ基はα－炭素原子に直接連結し、即ちα－アミノ酸は、グリシン（Ｇｌｙｃｉｎｅ）、アラニン（Ａｌａｎｉｎｅ）、バリン（Ｖａｌｉｎｅ）、ロイシン（Ｌｅｕｃｉｎｅ）、イソロイシン（Ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）、トリプトファン（Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ）、チロシン（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ）、アスパラギン酸（Ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ）、ヒスチジン（Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ）、アスパラギン（Ａｓｐａｒａｇｉｎｅ）、グルタミン酸（Ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）、リジン（Ｌｙｓｉｎｅ）、グルタミン（Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ）、メチオニン（Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）、アルギニン（Ａｒｇｉｎｉｎｅ）、セリン（Ｓｅｒｉｎｅ）、スレオニン（Ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ）、システイン（Ｃｙｓｔｅｉｎｅ）、プロリン（Ｐｒｏｌｉｎｅ）などを含む。非天然アミノ酸は例えばシトルリンである。当業者によく知られているように、非天然アミノ酸は天然タンパク質を構成しないため、本開示における抗体の合成にも関与しない。本開示で使用されるアミノ酸の３文字コ－ド及び１文字コ－ドは、Ｊ．ｂｉｏｌ．ｃｈｅｍ， ２４３， ｐ３５５８（１９６８）に記載される通りである。
「抗体－薬物複合体」という用語は、リガンドが安定した連結ユニットによって生物活性を有する薬剤に連結することを指す。本開示において、「抗体－薬物複合体」（ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ、ＡＤＣ）は、安定した連結ユニットによってモノクロ－ナル抗体又は抗体断片を、生物活性を有するグルココルチコイドに連結することを指す。そのうち、抗体又は抗体断片は、特定の基（例えば、鎖間ジスルフィド結合）を介してリンカ－を含むグルココルチコイド分子と結合することができる。
「薬物担持量」という用語は、抗体－薬物複合体群において、それぞれの抗体－薬物複合体分子に担持された薬物の平均数量を指し、薬物量と抗体量の比率で示してもよい。薬物担持量の範囲は、それぞれの抗体（Ａｂ）に１個～２０個、好ましくは１個～１０個のグルココルチコイド（Ｄ）に連結されてもよい。本開示の実施形態において、薬物担持量は、ｋとして表し、例示的には１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は任意の２つの数値間の数値の平均値であってもよい。好ましくは１～１０であり、より好ましくは１～８、又は２～８、又は２～７、又は３～８、又は３～７、又は３～６、又は４～７、又は４～６、又は４～５の平均値である。ＵＶ／可視分光法、質量分析、ＥＬＩＳＡ試験、モノクロ－ナル抗体分子サイズ変異体アッセイ（ＣＥ－ＳＤＳ）やＨＰＬＣのような従来の方法により、カップリング反応後の各ＡＤＣ分子の薬物平均数量を特徴付けることができる。
本開示のモノクロ－ナル抗体分子サイズ変異体アッセイ（ＣＥ－ＳＤＳ）は、ドデシル硫酸ナトリウムキャピラリ－電気泳動（ＣＥ－ＳＤＳ）紫外線検出法により、還元及び非還元条件で、分子量に応じて、キャピラリ－電気泳動法（２０１５年版『中国薬局方』０５４２）に従って、組換えモノクロ－ナル抗体製品の純度を定量的に測定することができる。
本開示の一実施形態において、グルココルチコイドは、連結ユニットを介してリガンドのＮ末端アミノ基及び／又はリジン残基のε－アミノ基にカップリングされる。一般的には、カップリング反応において抗体にカップリング可能な薬物分子の数は、理論上の最大値よりも少ない。
下記の非限定的な方法により、抗体－薬物複合体の担持量を制御することができ、
（１）連結試薬とモノクロ－ナル抗体とのモル比を制御することと、
（２）反応時間と温度を制御することと、
（３）異なる反応試薬を選択することと、
を含む非限定的な方法で制御することができる。
「抗体」という用語は、２本の同じ重鎖と２本の同じ軽鎖が鎖間ジスルフィド結合で連結してなるテトラペプチド鎖構造である免疫グロブリンを指す。免疫グロブリンは、重鎖定常領域のアミノ酸組成と配列順序が異なるので、その抗原性も異なる。これにより、免疫グロブリンは、５種類に分けることができ、又は、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＥという免疫グロブリンのアイソタイプと呼ばれ、その対応する重鎖はそれぞれμ鎖、δ鎖、γ鎖、α鎖及びε鎖である。同一種類のＩｇは、そのヒンジ領域のアミノ酸組成及び重鎖ジスルフィド結合の数と位置の違いによって、更に異なるサブクラスに分けることができ、例えば、ＩｇＧは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４に分けられてもよい。軽鎖は、定常領域によって、κ鎖又はλ鎖に分けられる。５種類のＩｇのそれぞれは、κ鎖又はλ鎖を有してもよい。
抗体重鎖及び軽鎖は、Ｎ末端に近い約１１０個のアミノ酸の配列の変化が大きくて、可変領域（Ｆｖ領域）となり、Ｃ末端に近い残りのアミノ酸配列が比較的に安定的で、定常領域となる。可変領域は、３つの超可変領域（ＨＶＲ）と、配列が比較的に保存的である４つの骨格領域（ＦＲ）とを含む。３つの超可変領域は、抗体の特異性を決定し、相補性決定領域（ＣＤＲ）とも称される。それぞれの軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）は、３つのＣＤＲ領域と、４つのＦＲ領域とからなり、アミノ基末端からカルボキシ基末端へ、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順に配列されている。軽鎖の３つのＣＤＲ領域は、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３であり、重鎖の３つのＣＤＲ領域は、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３である。
本開示の抗体はマウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体及び完全ヒト抗体を含み、ヒト化抗体及び完全ヒト抗体が好ましい。
「マウス抗体」という用語は、本開示において、当該分野の知識と技術によりマウスで調製された抗体である。調製時に特定の抗原を試験対象に注射した後、所望の配列又は機能特性を有する抗体を発現したハイブリド－マを分離する。
「キメラ抗体（ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ）」という用語は、マウス抗体の可変領域をヒト抗体の定常領域と融合してなる抗体であり、マウス抗体により誘発される免疫応答反応を低減することができる。キメラ抗体を作成するには、まず、マウス特異的モノクロ－ナル抗体を分泌するハイブリド－マを作成し、そしてマウスハイブリド－マ細胞から可変領域遺伝子をクロ－ンし、更に、必要に応じてヒト抗体の定常領域遺伝子をクロ－ンし、マウス可変領域遺伝子とヒト定常領域遺伝子とをキメラ遺伝子になるように接続した後、発現ベクタ－に挿入し、最後に真核細胞系又は原核細胞系においてキメラ抗体分子を発現する。
「ヒト化抗体（ｈｕｍａｎｉｚｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ）」という用語は、ＣＤＲ移植抗体（ＣＤＲ－ｇｒａｆｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ）とも呼ばれ、マウスのＣＤＲ配列をヒトの抗体可変領域フレ－ムワ－ク、即ち、異なる種類のヒト生殖細胞系の抗体フレ－ムワ－ク配列に移植して発生された抗体を指す。キメラ抗体が大量のマウスタンパク質成分を持つことにより誘導された異種反応性を克服することができる。このようなフレ－ムワ－ク配列は、生殖細胞系抗体遺伝子配列を含む共通ＤＮＡデ－タベ－ス又は開示された参考文献から取得することができる。例えば、ヒト重鎖及び軽鎖可変領域遺伝子の生殖細胞系ＤＮＡ配列は、「ＶＢａｓｅ」ヒト生殖細胞系配列デ－タベ－スにおいて、及びＫａｂａｔ、Ｅ．Ａ． ｅｔ ａｌ．、１９９１ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎにおいて見出すことができる。免疫原性の低下に伴う活性の低下を回避するために、上記ヒト抗体可変領域フレ－ムワ－ク配列に対して最も少ない逆変異又は復帰変異を行うことにより、活性を保つことができる。本開示のヒト化抗体は、更にファ－ジで提示される、ＣＤＲに対して親和性成熟変異を行ったヒト化抗体も含む。ヒト化にマウス抗体を利用できる方法を記載した更なる参考文献は、例えば、Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．、Ｐｒｏｃ．、Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、８８、２８６９、１９９１及びＷｉｎｔｅｒとその共働者の方法［Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ、３２１、５２２（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ、３３２、３２３～３２７（１９８８）、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３９、１５３４（１９８８）］を含む。
「完全ヒト化抗体」、「完全ヒト抗体」又は「全ヒト抗体」という用語は、「全ヒト化モノクロ－ナル抗体」とも呼ばれ、その抗体の可変領域及び定常領域は両方ともヒト由来であり、免疫原性と毒性及び副作用を除去する。モノクロ－ナル抗体の発展は、それぞれマウスモノクロ－ナル抗体、キメラモノクロ－ナル抗体、ヒト化モノクロ－ナル抗体及び全ヒト化モノクロ－ナル抗体である４つの段階を経た。本開示は全ヒト化モノクロ－ナル抗体である。全ヒト抗体の調製に関連する技術は主に、ヒトハイブリド－マ技術、ＥＢＶによるＢリンパ球の形質転換技術、ファ－ジディスプレ技術（ｐｈａｇｅ ｄｉｓｐｌａｙ）、トランスジェニックマウス抗体調製技術（ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｏｕｓｅ）及び単一Ｂ細胞抗体調製技術などがある。
「抗原結合断片」という用語は、抗原に特異的結合する能力を保持する抗体の１つ又は複数の断片を指す。全長抗体の断片により抗体の抗原結合機能を果たすことができることが示されている。「抗原結合断片」に含まれる結合断片の実例は、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片、（ｉｉ）ヒンジ領域上のジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ’）２断片、（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、（ｉｖ）抗体の単一ア－ムのＶＨとＶＬドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）ＶＨドメインからなる単一ドメイン又はｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．、（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４～５４６）、及び（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）又は（ｖｉｉ）任意選択的に合成リンカ－によって連結された２つ以上の単離されたＣＤＲ組み合わせを含む。更に、Ｆｖ断片の２つのドメインＶＬとＶＨは、個別の遺伝子によってコ－ドされるが、組換え法を使用して合成リンカ－によってそれらを連結することができ、それによりＶＬとＶＨ領域がペアリングして一価分子を形成する単一のタンパク質鎖（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）と呼ばれ、例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３～４２６、及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ ＵＳＡ ８５：５８７９～５８８３を参照）を産生することができる。このような単鎖抗体も、抗体の「抗原結合断片」という用語に含まれることが意図される。このような抗体断片は、当業者に知られている通常の技術により得られ、且つ、完全抗体と同じように、断片が機能性によってスクリ－ニングされる。抗原結合部分は、組換えＤＮＡ技術により、又は、完全な免疫グロブリンを酵素的若しくは化学的に切断することにより産生することができる。抗体は、例えば、ＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４サブタイプ）、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＥ又はＩｇＭ抗体のような異なるアイソタイプの抗体であってもよい。
Ｆａｂは、プロテア－ゼであるパパイン（Ｈ鎖を切断する２２４位のアミノ酸残基）でＩｇＧ抗体分子を処理することで得られた断片のうちの、分子量が約５０，０００で抗原結合活性を有する抗体断片であり、そのうち、Ｈ鎖のＮ末端側の約半分及びＬ鎖全体は、ジスルフィド結合により一緒に結合される。
Ｆ（ａｂ’）２は、酵素ペプシンによりＩｇＧヒンジ領域における２つのジスルフィド結合の下方部分を消化することで得られた、分子量が約１００，０００で抗原結合活性を有すると共に、ヒンジにて接続された２つのＦａｂ領域に含まれる抗体断片である。
Ｆａｂ’は、上記Ｆ（ａｂ’）２のヒンジ領域のジスルフィド結合を切断することで得られた、分子量が約５０，０００で抗原結合活性を有する抗体断片である。
また、抗体のＦａｂ’断片をコ－ドするＤＮＡを原核生物発現ベクタ－又は真核生物発現ベクタ－に挿入してベクタ－を原核生物又は真核生物に導入することにより、Ｆａｂ’を発現して上記Ｆａｂ’を製造することができる。
「単鎖抗体」、「単鎖Ｆｖ」又は「ｓｃＦｖ」という用語は、リンカ－により接続された抗体重鎖可変ドメイン（又は領域、ＶＨ）と抗体軽鎖可変ドメイン（又は領域、ＶＬ）の分子を含むことを意味する。このようなｓｃＦｖ分子は、ＮＨ２－ＶＬ－リンカ－－ＶＨ－ＣＯＯＨ又はＮＨ２－ＶＨ－リンカ－－ＶＬ－ＣＯＯＨという一般的な構造を有することができる。好適な従来技術のリンカ－は、反復のＧＧＧＧＳアミノ酸配列又はその変異体からなり、例えば、１個～４個の反復変異体（Ｈｏｌｌｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ． （１９９３）、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ９０：６４４４～６４４８）が用いられる。本開示で使用される他のリンカ－は、Ａｌｆｔｈａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９５）、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ． ８：７２５～７３１、Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ．（２００１）、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３１：９４～１０６、Ｈｕ ｅｔ ａｌ．（１９９６）、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５６：３０５５～３０６１、Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．（１９９９）、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２９３：４１～５６及びＲｏｏｖｅｒｓ ｅｔ ａｌ．（２００１）、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．に記載されている。
「ＣＤＲ」という用語は、抗体の可変ドメインにおいて抗原結合を促進する主な６つの超可変領域の１つである。上記６個のＣＤＲの最も一般的に使用される定義の１つは、Ｋａｂａｔ Ｅ．Ａ． ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ．ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ９１－３２４２）により提供される。本願で用いられるように、ＣＤＲのＫａｂａｔ定義は、軽鎖可変ドメインのＣＤＲ１、ＣＤＲ２とＣＤＲ３（ＣＤＲ Ｌ１、ＣＤＲ Ｌ２、ＣＤＲ Ｌ３又はＬ１、Ｌ２、Ｌ３）、及び重鎖可変ドメインのＣＤＲ２とＣＤＲ３（ＣＤＲ Ｈ２、ＣＤＲ Ｈ３又はＨ２、Ｈ３）にしか応用されない。通常、それぞれの重鎖可変領域には３つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）があり、それぞれの軽鎖可変領域には３つのＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）がある。「Ｋａｂａｔ」番号付け規則（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１）、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」、５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤを参照）、「Ｃｈｏｔｈｉａ」番号付け規則（Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．、（１９９７）ＪＭＢ ２７３：９２７～９４８を参照）及びＩｍＭｕｎｏＧｅｎＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）番号付け規則（Ｌｅｆｒａｎｃ Ｍ．Ｐ．、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ、７、１３２～１３６（１９９９）；Ｌｅｆｒａｎｃ、Ｍ．Ｐ． ｅｔ ａｌ．、Ｄｅｖ． Ｃｏｍｐ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２７、５５～７７（２００３）を参照）などを含む種々の公知方法の何れか１つによって、ＣＤＲのアミノ酸配列境界を決定することができる。例えば、典型的な書式では、Ｋａｂａｔ規則によれば、上記重鎖可変領域（ＶＨ）におけるＣＤＲアミノ酸残基の番号は３１～３５（ＨＣＤＲ１）、５０～６５（ＨＣＤＲ２）及び９５～１０２（ＨＣＤＲ３）であり、軽鎖可変領域（ＶＬ）におけるＣＤＲアミノ酸残基の番号は２４～３４（ＬＣＤＲ１）、５０～５６（ＬＣＤＲ２）及び８９～９７（ＬＣＤＲ３）である。Ｃｈｏｔｈｉａ規則によれば、ＶＨにおけるＣＤＲアミノ酸の番号は２６～３２（ＨＣＤＲ１）、５２～５６（ＨＣＤＲ２）及び９５～１０２（ＨＣＤＲ３）であり、ＶＬにおけるアミノ酸残基の番号は２６～３２（ＬＣＤＲ１）、５０～５２（ＬＣＤＲ２）及び９１～９６（ＬＣＤＲ３）である。ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの両方を組み合わせたＣＤＲ定義によって、ＣＤＲは、ヒトＶＨにおけるアミノ酸残基である２６～３５（ＨＣＤＲ１）、５０～６５（ＨＣＤＲ２）と９５～１０２（ＨＣＤＲ３）及びヒトＶＬにおけるアミノ酸残基である２４～３４（ＬＣＤＲ１）、５０～５６（ＬＣＤＲ２）と８９～９７（ＬＣＤＲ３）により構成される。ＩＭＧＴ規則によれば、ＶＨにおけるＣＤＲアミノ酸残基の番号は大体、２６～３５（ＣＤＲ１）、５１～５７（ＣＤＲ２）及び９３～１０２（ＣＤＲ３）で、ＶＬにおけるＣＤＲアミノ酸残基の番号は大体、２７～３２（ＣＤＲ１）、５０～５２（ＣＤＲ２）及び８９～９７（ＣＤＲ３）である。ＩＭＧＴ規則によれば、抗体のＣＤＲ領域は、プログラムＩＭＧＴ／ＤｏｍａｉｎＧａｐ Ａｌｉｇｎによって決定することができる。
「抗体フレ－ムワ－ク」という用語は、可変ドメインＶＬ又はＶＨの一部を指し、当該可変ドメインの抗原結合ル－プ（ＣＤＲ）のステントとして用いられる。実質的に、それは、ＣＤＲを有しない可変ドメインである。
「エピト－プ」又は「抗原決定基」という用語は、抗原における免疫グロブリン又は抗体によって特異的結合される部位である。エピト－プは通常、独特な空間的配座で少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個の連続的又は非連続的なアミノ酸（例えばＥｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂ ｉｏｌｏｇｙ、第６６卷、Ｇ．Ｅ．Ｍｏｒｒｉｓ、Ｅｄ．（１９９６）を参照）を含む。
「特異的結合」、「選択的結合」、「選択的に結合」及び「特異的に結合」という用語は、予め決定された抗原上のエピト－プへの抗体の結合を指す。通常、抗体は、約１０－７ Ｍよりも小さく、例えば、約１０－８Ｍ、１０－９Ｍ又は１０－１０Ｍよりも小さく、又はそれよりも小さい親和性（ＫＤ）で結合する。
「核酸分子」という用語は、ＤＮＡ分子又はＲＮＡ分子を指す。核酸分子は、単鎖又は二重鎖であってもよいが、好ましくは二重鎖ＤＮＡである。核酸が別の核酸配列と共に機能的関係に置かれる場合、核酸は「効果的に連結されている」。例えば、プロモ－タ－又はエンハンサ－がコ－ド配列の転写に影響を与えると、プロモ－タ－又はエンハンサ－は、上記コ－ド配列に効果的に連結されている。
「ベクタ－」という用語は、それに連結された別の核酸を輸送可能な核酸分子を指す。一実施形態において、ベクタ－は「プラスミド」であり、他のＤＮＡセグメントをそれに連結することができる環状二本鎖ＤＮＡ環を指す。別の実施形態において、ベクタ－はウイルスベクタ－であり、そのうち、他のＤＮＡセグメントをウイルスゲノムに連結することができる。本願に開示のベクタ－は、それらを導入した宿主細胞において自己複製することができ（例えば、細菌の複製起点を有する細菌ベクタ－及びエピソ－マル哺乳動物ベクタ－）、又は、宿主細胞に導入された後、宿主細胞のゲノムに整合されることで、宿主ゲノムと共に複製することができる（例えば、非エピソ－マル哺乳動物ベクタ－）。
従来技術においてよく知られている抗体及び抗原結合断片の産生・精製方法は、例えば、コ－ルド・スプリング・ハ－バ－の抗体実験技術マニュアルの５章～８章及び１５章の通りである。抗原結合断片は、同じく通常の方法により調製することができる。発明に記載される抗体又は抗原結合断片は、遺伝子工学的方法により、非ヒト由来のＣＤＲ領域に１つ又は複数のヒト由来のＦＲ領域が加えられる。ヒトＦＲ生殖系配列は、ＩＭＧＴヒト抗体可変領域生殖系遺伝子デ－タベ－スとＭＯＥソフトウェアを比較して、免疫グロブリン雑誌、２００１ＩＳＢＮ０１２４４１３５１から得ることができる。
「宿主細胞」という用語は、その中に発現ベクタ－が導入された細胞を指す。宿主細胞は、細菌、微生物、植物又は動物の細胞を含んでもよい。形質転換しやすい細菌は、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）やサルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）の菌株などの腸内細菌科（ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）のメンバ－、枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）などのバシラス科（Ｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ）、肺炎球菌（Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ）、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）及びインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）を含む。好適な微生物は、出芽酵母（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）及びピキア酵母（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）を含む。好適な動物宿主細胞系は、ＣＨＯ（チャイニ－ズハムスタ－卵巣細胞系）及びＮＳ０細胞を含む。
本開示に係る工学的な抗体又は抗原結合断片は、通常の方法により調製・精製することができる。例えば、重鎖及び軽鎖をコ－ドするｃＤＮＡ配列は、クロ－ンニングしてＧＳ発現ベクタ－に組換えることができる。組換えた免疫グロブリン発現ベクタ－は、ＣＨＯ細胞を安定的にトランスフェクションすることができる。更に好ましい従来技術の一つとして、哺乳類発現系は、特にＦｃ領域の高度に保存的なＮ末端部位において、抗体のグリコシル化を引き起こすことになる。陽性のクロ－ンは、バイオリアクタ－の無血清培地において培養を拡大することで、抗体を産生する。抗体が分泌された培養液は、通常の技術により精製することができる。例えば、調整された緩衝液を含むＡ又はＧ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ＦＦカラムで精製が行われる。非特異的に結合した成分を洗い流す。更に、ｐＨ勾配法により結合した抗体を溶離し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥで抗体断片を検出し、収集する。抗体は、通常の方法によりろ過濃縮することができる。可溶性の混合物及び多量体は、分子ふるい、イオン交換などの通常の方法により除去されてもよい。得られた生成物は、直ちに例えば、－７０℃で冷凍し、又は凍結乾燥しなければならない。
アミノ酸配列の「同一性」とは、配列同一性の百分率が最も大きく達成されるように、アミノ酸配列のアラインメント及び必要な時に間隙を入れて、且つ、何れの保存的置換も配列同一性の一部とは見なされずに、第２配列におけるアミノ酸残基と同様のアミノ酸残基に対する第１配列の百分率である。アミノ酸の配列同一性の百分率を測定するために、アラインメントは、この分野の技術的範囲における種々の方法、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、ＡＬＩＧＮ－２又はＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に取得可能なコンピュ－タソフトウェアにより、実現することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたって最大アラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、測定アラインメントに適用されるパラメ－タを決定することができる。
「抗ＴＮＦα抗体」又は「ＴＮＦαに結合する抗体」という用語は、例えば、当該抗体がＴＮＦαを標的とする治療剤に用いられるのに、十分な親和性でＴＮＦαに結合できる抗体を指す。抗ＴＮＦα抗体の無関係な非ＴＮＦαタンパク質への結合の程度は、例えば、放射免疫測定（ＲＩＡ）によって測定された抗体のＴＮＦαへの結合より約１０％より小さくてもよい。ある実施形態において、ＴＮＦαに結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ又は≦０．１ｎＭの解離定数（Ｋｄ）を有する。
「ペプチド」という用語は、アミノ酸とタンパク質との間の化合物断片を指し、２つ以上のアミノ酸分子をペプチド結合により互いに連結してなるものであり、タンパク質の構造と機能断片であり、例えばホルモン、酵素などは本質的にペプチドである。
「糖」という用語はＣ、Ｈ、Ｏの３つの元素からなる生体高分子を指し、単糖、二糖と多糖などに分けることができる。
「蛍光プロ－ブ」という用語は、紫外－可視－近赤外領域における特徴的な蛍光を指し、且つその蛍光特性（励起波長と発光波長、強度、寿命及び偏光など）は、極性、屈折率、粘度などの環境特性の変化に応じて敏感に変化できる蛍光性分子であり、核酸（ＤＮＡ又はＲＮＡ）、タンパク質又はその他の高分子構造との非共有による相互作用によって、１つ又は複数の蛍光特性を変化させ、高分子物質の性質及び挙動の研究に利用可能である。
「アルキル基」という用語は、飽和脂肪族炭化水素基を指し、１個～２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基であり、好ましくは１個～１２個の炭素原子を含むアルキル基である。非限定的な実例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、ｎ－オクチル基、２，３－ジメチルヘキシル基、２，４－ジメチルヘキシル基、２，５－ジメチルヘキシル基、２，２－ジメチルヘキシル基、３，３－ジメチルヘキシル基、４，４－ジメチルヘキシル基、２－エチルヘキシル基、３－エチルヘキシル基、４－エチルヘキシル基、２－メチル－２－エチルペンチル基、２－メチル－３－エチルペンチル基、ｎ－ノニル基、２－メチル－２－エチルヘキシル基、２－メチル－３－エチルヘキシル基、２，２－ジエチルペンチル基、ｎ－デシル基、３，３－ジエチルヘキシル基、２，２－ジエチルヘキシル基、及びその種々の分岐鎖異性体などを含む。より好ましくは１個～６個の炭素原子を含むアルキル基であり、非限定的な実施例はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基などを含む。アルキル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は任意の利用可能な接続部位で置換されてもよく、上記置換基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリ－ル基、ヘテロアリ－ル基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から独立的に選ばれる１つ又は複数の基が好ましい。
「アルキレン基」という用語は、親アルカンの同じ炭素原子又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去して誘導した２つの残基を有する飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基を指し、１個～２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基であり、好ましくは１個～１２個の炭素原子を含み、より好ましくは１個～６個の炭素原子を含むアルキレン基である。アルキレン基の非限定的な実例は、メチレン（－ＣＨ２－）、１，１－エチレン（－ＣＨ（ＣＨ３）－）、１，２－エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２）－、１，１－プロピレン（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－）、１，２－プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－）、１，３－プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、１，４－ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などを含むが、これらに限定されない。アルキレン基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は任意の利用可能な接続部位で置換されてもよい。
「アルケニレン基」という用語は、２個～８個の炭素原子、好ましくは２個～６個の炭素原子、より好ましくは２個～４個の炭素原子を有すると共に、任意の位置に少なくとも１つの二重結合を有する直鎖を含むアルケニル基を指す。例えば、ビニリデン基、アリ－リデン基（ａｌｌｙｌｅｎｅ）、プロペニレン基、ブテニレン基、フェニレン基（ｐｒｅｎｙｌｅｎｅ）、ブタジエニレン基（ｂｕｔａｄｉｅｎｙｌｅｎｅ）、ペンテニレン基、ペンタジエニレン基、ヘキセニレン基、ヘキサジエニレン基などを含む。
「アルキニレン基」という用語は、２個～８個の炭素原子、好ましくは２個～６個の炭素原子、より好ましくは２個～４個の炭素原子を有すると共に、任意の位置に少なくとも１つの三重結合を有する直鎖状のアルキニル基を有し、例えば、エチニレン基、プロピニレン基、ブチニレン基、ペンチニレン基、ヘキシニレン基などを含む。
「シクロアルキル基」という用語は、飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキル環は３個～２０個の炭素原子を含み、好ましくは３個～１２個の炭素原子を含み、より好ましくは３個～６個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の非限定的な実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含み、多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環のシクロアルキル基を含む。「炭素環」とは、シクロアルキル基における環系を指す。
「スピロシクロアルキル基」という用語は、５員～２０員で、単環同士が１つの炭素原子（スピロ原子と称する）を共有する多環式基を指し、１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環は１つもない。好ましくは６員～１４員、より好ましくは７員～１０員である。スピロシクロアルキル基は、環同士の共有するスピロ原子の数によって、モノスピロシクロアルキル基、ビススピロシクロアルキル基又はポリスピロシクロアルキル基に分けられ、好ましくはモノスピロシクロアルキル基及びビススピロシクロアルキル基である。より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員のモノスピロシクロアルキル基である。「スピロ炭素環」とは、スピロシクロアルキル基における環系を指す。スピロシクロアルキル基の非限定的な実例は、
を含む。
「縮合シクロアルキル基」という用語は、５員～２０員で、系内の各環が系内の他の環と、隣接する１対の炭素原子を共有する全炭素多環式基を指し、そのうち、１つ又は複数の環は１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環は１つもない。好ましくは６員～１４員、より好ましくは７員～１０員である。構成する環の数によって二環式、三環式、四環式又は多環式の縮合シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは二環式又は三環式であり、より好ましくは５員／５員又は５員／６員の二環式アルキル基である。「縮合炭素環」とは、縮合シクロアルキル基における環系を指す。縮合シクロアルキル基の非限定的な実例は、
を含む。
「架橋シクロアルキル基」という用語は、５員～２０員で、何れか２つの環が直接連結されていない２つの炭素原子を共有する全炭素多環式基を指し、１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環は１つもない。好ましくは６員～１４員、より好ましくは７員～１０員である。構成する環の数によって二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは二環式、三環式又は四環式であり、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋シクロアルキル基の非限定的な実例は、
を含む。
上記シクロアルキル環は、アリ－ル基、ヘテロアリ－ル基又はヘテロシクロアルキル環に縮合されてもよく、そのうち、親構造に連結された環はシクロアルキル基であり、非限定的な実例は、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプタニル基などを含む。シクロアルキル基は任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリ－ル基、ヘテロアリ－ル基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から独立的に選ばれる１つ又は複数の基が好ましい。
「ヘテロシクリル基」という用語は、３個～２０個の環原子を含む飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素置換基を指し、そのうち、１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（そのうち、ｍは０～２の整数である）から選ばれるヘテロ原子であるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まず、残りの環原子は炭素である。好ましくは３個～１２個の環原子を含み、そのうち、１個～４個はヘテロ原子であり、より好ましくは３個～６個の環原子を含む。単環式ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基などを含み、好ましくはピペリジニル基、ピロリジニル基である。多環式ヘテロシクリル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環のヘテロシクリル基を含む。「ヘテロ環」とは、ヘテロシクリル基における環系を指す。
「スピロヘテロシクリル基」という用語は、５員～２０員で、単環同士が１つの原子（スピロ原子と称する）を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、そのうち、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（そのうち、ｍは０～２の整数である）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。それは、１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環は１つもない。好ましくは６員～１４員、より好ましくは７員～１０員である。スピロヘテロシクリル基は、環同士の共有するスピロ原子の数によって、モノスピロヘテロシクリル基、ビススピロヘテロシクリル基又はポリスピロヘテロシクリル基に分けられ、好ましくはモノスピロヘテロシクリル基及びビススピロヘテロシクリル基である。より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員のモノスピロヘテロシクリル基である。「スピロヘテロ環」とは、スピロヘテロシクリル基における環系を指す。スピロヘテロシクリル基の非限定的な実例は、
を含む。
「縮合ヘテロシクリル基」という用語は、５員～２０員で、系内の各環が系内の他の環と、隣接する１対の原子を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、１つ又は複数の環は、１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環は１つもなく、そのうち、１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（そのうち、ｍは０～２の整数である）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは６員～１４員、より好ましくは７員～１０員である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式又は多環式の縮合ヘテロシクリル基に分けることができ、好ましくは二環式又は三環式であり、より好ましくは５員／５員又は５員／６員の二環式縮合ヘテロシクリル基である。「縮合ヘテロ環」とは、縮合ヘテロシクリル基における環系を指す。縮合ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、
を含む。
「架橋ヘテロシクリル基」という用語は、５員～１４員で、何れか２つの環が２つの直接的に連結されていない原子を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環は１つもなく、そのうち、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（そのうち、ｍは０～２の整数である）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは６員～１４員、より好ましくは７員～１０員である。構成する環の数によって二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋ヘテロシクリル基に分けることができ、好ましくは二環式、三環式又は四環式であり、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、
を含む。
上記ヘテロシクリル環は、アリ－ル基、ヘテロアリ－ル基又はシクロアルキル環に縮合してもよく、そのうち、親構造に連結された環はヘテロシクリル基であり、その非限定的な実例は、
などを含む。
ヘテロシクリル基は任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリ－ル基、ヘテロアリ－ル基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から独立的に選ばれる１つ又は複数の基が好ましい。
「アリ－ル基」という用語は、共役したπ電子系を有する６員～１４員の全炭素単環式又は縮合多環式（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）の基を指し、好ましくは６員～１０員であり、例えば、フェニル基及びナフチル基である。上記アリ－ル環は、ヘテロアリ－ル基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル環に縮合してもよく、そのうち、親構造に連結する環はアリ－ル環である。「アリ－ル環」とは、アリ－ル基における環系を指す。アリ－ル基の非限定的な実例は、
を含み、
アリ－ル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリ－ル基、ヘテロアリ－ル基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から独立的に選ばれる１つ又は複数の基が好ましく、フェニル基が好ましい。
「縮合環アリ－ル基」という用語は、８個～１４個の環原子を含み、２つ以上の環状構造同士が２つの隣接する原子を共有して連結して形成される、芳香族性を有する不飽和の縮合環構造であってもよく、環原子は、８個～１２個が好ましい。例えば、ナフタレン、フェナントレンなどの完全不飽和縮合環アリ－ル基を含み、ベンゾ３員～８員飽和単環式シクロアルキル基、ベンゾ３員～８員部分飽和単環式シクロアルキル基などの部分飽和縮合環アリ－ル基を更に含む。「縮合アリ－ル環」とは、縮合環アリ－ル基における環系を指す。縮合環アリ－ル基の具体的な実例は、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル基、ＩＨ－インデニル基、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル基、１，４－ジヒドロナフチル基などである。
「ヘテロアリ－ル基」という用語は、１個～４個のヘテロ原子、５個～１４個の環原子を含む複素芳香族系を指し、そのうち、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる。ヘテロアリ－ル基は、好ましくは５員～１２員、例えば、イミダゾリル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チアジアゾリル基、ピラジニル基などであり、好ましくはイミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基又はチアゾリル基であり、より好ましくはピラゾリル基又はチアゾリル基である。上記ヘテロアリ－ル環は、アリ－ル基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル環に縮合してもよく、そのうち、親構造に連結する環はヘテロアリ－ル環である。「ヘテロアリ－ル環」とは、ヘテロアリ－ル基における環系を指す。ヘテロアリ－ル基の非限定的な実例は、
を含む。
ヘテロアリ－ル基は任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリ－ル基、ヘテロアリ－ル基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から独立的に選ばれる１つ又は複数の基が好ましい。
「縮合へテロアリ－ル基」という用語は、５個～１４個の環原子（そのうち、少なくとも１つのヘテロ原子を含む）を含み、２つ以上の環状構造同士が２つの隣接する原子を共有して連結して形成される、芳香族性を有する不飽和の縮合環構造であってもよく、同時に、オキソで置換可能な炭素原子、窒素原子及び硫黄原子を含み、好ましくは「５員～１２員の縮合へテロアリ－ル基」、「７員～１２員の縮合へテロアリ－ル基」、「９員～１２員の縮合へテロアリ－ル基」などであり、例えば、ベンゾフラニル基、ベンゾイソフラニル基、ベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、２－キノリノン、４－キノリノン、１－イソキノリノン、イソキノリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンゾピリダジニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フェナジニル基、プテリジニル基、プリニル基、ナフチリジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基などである。「縮合ヘテロアリ－ル環」とは、縮合ヘテロアリ－ル基における環系を指す。
縮合へテロアリ－ル基は任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリ－ル基、ヘテロアリ－ル基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から独立的に選ばれる１つ又は複数の基が好ましい。
「アルコキシ基」という用語は、－Ｏ－（アルキル基）及び－Ｏ－（非置換のシクロアルキル基）を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。アルコキシ基の非限定的な実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基を含む。アルコキシ基は任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリ－ル基、ヘテロアリ－ル基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から独立的に選ばれる１つ又は複数の基が好ましい。
「アルキルチオ基」という用語は、－Ｓ－（アルキル基）及び－Ｓ－（非置換のシクロアルキル基）を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。アルキルチオ基の非限定的な実例は、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基を含む。アルキルチオ基は任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリ－ル基、ヘテロアリ－ル基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基から独立的に選ばれる１つ又は複数の基が好ましい。
「ヒドロキシアルキル基」という用語は、ヒドロキシ基で置換されるアルキル基を指し、そのうち、アルキル基は上記のように定義される。
「ハロアルキル基」という用語は、ハロゲンで置換されるアルキル基を指し、そのうち、アルキル基は上記のように定義される。
「重水素化アルキル基」という用語は、重水素原子で置換されるアルキル基を指し、そのうち、アルキル基は上記のように定義される。
「ヒドロキシ基」という用語は、－ＯＨ基を指す。
「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を指す。例えば、炭素原子と酸素原子は、二重結合によって連結され、ここで、ケトン又はアルデヒド基が形成される。
「チオ」という用語は、＝Ｓ基を指す。例えば、炭素原子と硫黄原子は、二重結合によって連結され、チオカルボニル基－Ｃ（Ｓ）－が形成される。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
「アミノ基」という用語は、－ＮＨ２を指す。
「シアノ基」という用語は、－ＣＮを指す。
「ニトロ基」という用語は、－ＮＯ２を指す。
「カルボキシ基」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
「アルデヒド基」という用語は、－ＣＨＯを指す。
「カルボン酸エステル基」という用語は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル基）又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル基）を指し、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基は上記のように定義される。
「ハロゲン化アシル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－ハロゲンという基を含む化合物を指す。
「スルホニル基」という用語は、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）－を指す。
「スルフィニル基」という用語は、－Ｓ（Ｏ）－を指す。
「アミノ保護基」は、この分野で既知のアミノ基の保護に適用される基であり、文献（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、５Ｔｈ． Ｅｄ． Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ）におけるアミノ保護基が参照され、好ましくは、上記アミノ保護基は、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基などの（Ｃ１－１０アルキル基又はアリ－ル）アシル基であってもよく、（Ｃ１－６アルキル基又はＣ６－１０アリ－ル）スルホニル基であってもよく、ＢｏｃやＣｂｚなどの（Ｃ１－６アルコキシ基又はＣ６－１０アリ－ルオキシ）カルボニル基であってもよく、トリチル基（Ｔｒ）、２，４－ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）やベンジル基（Ｂｎ）などの置換又は非置換のアルキル基であってもよい。
「任意選択」又は「任意選択的に」は、その後に記載される事象又は状況が生じてもよいが、生じなくてもよいことを意味し、この説明は、当該事象又は状況が生じる場合と生じない場合を含む。例えば、「任意選択的にアルキル基によって置換されたヘテロシクロアルキル基」とは、アルキル基が存在してもよいが、必ずしもそうであるとは限らないことを意味し、当該表現にはヘテロシクロアルキル基がアルキル基で置換される場合とヘテロシクロアルキル基がアルキル基で置換されない場合が含まれる。
「医薬組成物」という用語は、１種又は複数種の本明細書に記載される化合物又はその生理学的に／薬学的に許容される塩又はプロドラッグと他の化学成分の混合物と、生理学的に／薬学可能なベクタ－及び賦形剤などの他の成分とを含むものを示す。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収に寄与して更に生物活性を発揮するためのものである。
「薬剤担体」という用語は、本開示の薬剤に用いられ、薬剤の人体への入り込み方式及び体内での分布を変更し、薬剤の放出速度を制御して薬剤を標的器官へ輸送する系を指す。薬物ベクタ－の放出と標的系により、薬物の分解と損失を低減し、副作用を低下させ、生物学的利用能を向上させることができる。例えば、ベクタ－としての高分子界面活性剤は、その独特な両親媒性構造のため、自己集合して様々な形態の凝集体を形成することができ、好ましい実例は、例えば、ミセル、マイクロエマルジョン、ゲル、液晶、ベシクルなどである。これらの凝集体は、薬物分子を封入する能力を有すると共に、膜に対して良好な透過性を有し、良い薬物ベクタ－とすることができる。
「賦形剤」という用語は、薬物製剤における主薬以外の付加物であり、添加物と呼ばれてもよい。例えば、トロ－チ剤中の結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、半固体製剤である軟膏剤やクリ－ム剤中の基質部分、液体製剤中の防腐剤、酸化防止剤、矯味剤、芳香剤、共溶剤、乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整剤、着色剤などは何れも、賦形剤と呼んでもよい。
「希釈剤」という用語は充填剤とも呼ばれ、錠剤の重量及び体積を増加させることがその主な用途である。希釈剤の加入により、一定の体積の大きさが確保されるだけでなく、主成分の用量偏差が低減され、薬剤の圧縮成形性などが改善される。錠剤の薬物に油性成分が含まれる場合、「乾燥」状態を維持して錠剤への調製に寄与するために、吸収剤を加えて油性物質を吸収する必要がある。
本開示に係る化合物は１つ又は複数の非対称中心を含み得、そのため、エナンチオマ－、ジアステレオマ－を形成でき、且つ絶対立体化学により（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－又はアミノ酸に用いられる（Ｄ）－若しくは（Ｌ）－の別の立体異性形式に定義できる。本開示は、全ての可能な異性体並びにそれらのラセミ及び光学的に純粋な形態を含む。光学活性の（＋）と（－）、（Ｒ）－と（Ｓ）－又は（Ｄ）－と（Ｌ）－異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製することができ、或いは、通常の方法、例えばクロマトグラフィ－と分別結晶法で調製することができる。個々のエナンチオマ－の調製／分離するための通常手段は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成又は例えばキラル高速液体クロマトグラフィ－（ＨＰＬＣ）のラセミ体（又は塩又は誘導体）による分解を含む。本明細書に記載の化合物が、オレフィン二重結合又は他の幾何学的非対称中心を含み、特に明記しない限り、その化合物は、Ｅ及びＺの幾何異性体を含むことを意味する。また、全ての互変異性体形態も含まれることを意味する。
本開示に記載される化合物の化学構造において、
という結合は配置が指定されていないことを示し、即ち、化学構造にキラル異性体が存在する場合、
という結合は
であってもよく、或いは
という２種類の配置を同時に含んでもよい。本開示に記載される化合物の化学構造において、
という結合は、配置が指定されておらず、即ち、Ｚ配置又はＥ配置であってもよく、或いは２つの配置を同時に含んでもよい。
「立体異性体」とは、同じ結合により結合されるが、互換性のない異なる三次元構造を持つ同じ原子で構成される化合物を指す。本開示においては、様々な立体異性体及びそれらの混合物が予期され、且つその分子同士が互いに重畳できない鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマ－」が含まれている。
「互変異性体」とは、プロトンが分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へ移動したものを指す。本開示には、上記化合物の互変異性体の何れもが含まれる。
本開示に記載される化合物又はその薬用可能な塩、又はその異性体の何れの同位体標識された誘導体も、本開示にカバ－されている。同位体で標識可能な原子は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、ヨウ素などを含むが、これらに限定されない。それらは、それぞれ同位体２Ｈ（Ｄ）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉなどによって置き換えられることができる。特に説明のない限り、１つの位置が特に重水素（Ｄ）と指定される場合、当該位置は、重水素の天然存在度（０．０１５％である）よりも少なくとも３０００倍高い存在比を有する重水素（即ち、少なくとも４５％の重水素が組み込まれる）であると理解すべきである。
リポ多糖類がヒトＰＢＭＣを刺激してサイトカインを分泌させる実験における小分子ステロイドの抗炎症活性である。 膜結合型ＴＮＦα媒介性ＧＲＥレポ－タ－遺伝子システムにおける抗ＴＮＦ－ＡＤＣの活性である。 リポ多糖類がヒト単核細胞を刺激してサイトカインを分泌させる実験における抗ＴＮＦ－ＡＤＣの活性である。 ＬＰＳによって誘導されるヒト単核細胞のサイトカインの放出実験における抗ＴＮＦ－ＡＤＣ（４ｎＭ）の活性である。 試験例５の実験プロセスである。 マウスコラ－ゲン抗体誘導性関節炎（ＣＡＩＡ）モデルにおける抗ＴＮＦ－ＡＤＣの活性である。 マウスコラ－ゲン抗体誘導性関節炎（ＣＡＩＡ）モデルにおける抗ＴＮＦ－ＡＤＣの活性である。 マウスコラ－ゲン抗体誘導性関節炎（ＣＡＩＡ）モデルにおける抗ＴＮＦ－ＡＤＣの様々な時点での活性である。 試験例６の実験プロセスである。 遅延型過敏症（ＤＴＨ）モデルにおける抗ＴＮＦ－ＡＤＣの活性である。
以下、実施例と合わせて本開示に記載の化合物、薬用可能な塩の調製を更に説明するが、これらの実施例は、本開示中の範囲を制限するものではない。
本開示中の実施例において具体的な条件が明示されていない実験方法は、一般的に通常の条件、又は原料や商品メ－カに勧められた条件に従った。具体的な供給源が明示されていない試薬は、市販される通常の試薬である。
ＮＭＲシフト（δ）は、１０－６（ｐｐｍ）の単位で示される。ＮＭＲの測定には、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００核磁力計が使用され、測定用溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノ－ル（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であった。
ＭＳの測定には、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ２０１０ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ又はＡｇｉｌｅｎｔ ６１１０Ａ ＭＳＤ質量分析装置が使用された。
ＨＰＬＣの測定には、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０Ａ ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０１０ＨＴ ｓｅｒｉｅｓ又はアジレントＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ高圧液体クロマトグラフ（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８ ３．０×１５０ｍｍカラム又はＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍカラム）が使用された。
キラルＨＰＬＣ分析の測定には、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ－Ｈ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５μｍ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍのカラムが使用された。薄層クロマトグラフィ－用シリカゲルプレ－トには、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲルプレ－トが使用された。薄層クロマトグラフィ－（ＴＬＣ）に使用されたシリカゲルプレ－トの仕様は０．１５ｍｍ～０．２ｍｍ、薄層クロマトグラフィ－の分離精製製品に使用された仕様は０．４ｍｍ～０．５ｍｍであった。
カラムクロマトグラフィ－には、一般的に、煙台黄海シリカゲル１００メッシュ～２００メッシュ、２００メッシュ～３００メッシュ又は３００メッシュ～４００メッシュのシリカゲルがベクタ－として使用された。
キラル分取カラムには、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０×３０ｍｍ、１０μｍ）又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）が使用された。
ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフには、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ１５０（ＴＥＬＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ）が使用された。
キナ－ゼ平均阻害率及びＩＣ５０値の測定には、マイクロプレ－トリ－ダ－ＮｏｖｏＳｔａｒ（独ＢＭＧ社）が使用された。
本開示に係る既知の出発原料は、この分野における既知の方法により、又はそれに従って合成されてもよく、或いはＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、韶遠化学科技（Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ）、達瑞化学品などの会社から購入されてもよい。
実施例において、特に説明のない限り、反応は何れもアルゴン雰囲気又は窒素雰囲気において行うことができる。
アルゴン雰囲気又は窒素雰囲気は、反応フラスコに容積が約１Ｌのアルゴン又は窒素バル－ンが接続されていることを指す。
水素雰囲気は、反応フラスコに容積が約１Ｌの水素バル－ンが接続されていることを指す。
加圧水素化反応には、Ｐａｒｒ ３９１６ＥＫＸ型水素化装置及び清藍ＱＬ－５００型水素発生器又はＨＣ２－ＳＳ型水素化装置が使用された。
水素化反応は、一般的に、真空引きして水素ガスを充填する操作を３回繰り返した。
マイクロ波反応には、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ－Ｓ ９０８８６０型マイクロ波反応器が使用された。
実施例において、特に説明のない限り、溶液は水溶液を指す。
実施例において特に説明のない限り、反応温度は室温で、２０℃～３０℃である。
実施例に係る反応進行の監視には薄層クロマトグラフィ－（ＴＬＣ）が使用され、反応に使用される展開溶媒、化合物を精製するために使用されるカラムクロマトグラフィ－の溶離液系及び薄層クロマトグラフィ－の展開溶媒系は、Ａ：ジクロロメタン／メタノ－ル系、Ｂ：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系、Ｃ：石油エ－テル／酢酸エチル系、Ｄ：石油エ－テル／酢酸エチル／メタノ－ルを含み、溶媒の体積比は化合物の極性によって調節されてもよく、少量のトリエチルアミン及び酢酸などの塩基性又は酸性試薬を加えて調節されてもよい。
１．０ＭのＴｒｉｓ緩衝液 ｐＨ＝８．３０±０．１の調製
５０ｍＬのメスフラスコにｔｒｉｓ ６．０ｇを秤量し、４０ｍＬの精製水を加え、振とうして溶解し、濃塩酸１．２ｍＬを滴下し、ｐＨを８．３０に調節し、更に精製水で定容した。
Ａ緩衝液の調製
２．０Ｌの容器にＫＨ２ＰＯ４（８．５０ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（８．５６ｇ）、ＮａＣｌ（５．８６ｇ）及びＥＤＴＡ（１．５０ｇ）を加え、１．６Ｌの注射用水を加え、０．５時間撹拌し、完全溶解後、更に注射用水で２．０Ｌに定容し、測定されたｐＨは６．３０±０．１であった。
以下の実験で使用される略語の意味は次の通りである。
ＤＡＳＴ：ジメチルアミノ硫黄トリフルオリド、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ｍ－ＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸、ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＴＥＡ：トリエチルアミン、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ＭｅＯＨ：メタノ－ル、Ｅｔ２Ｏ：エ－テル。
実施例１
ステップ１
化合物１－１（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物１－２（７３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（９６０ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ、３．６ｅｑ）及びＤＭＦ（３５ｍＬ、７０Ｖ）を１００ｍＬの単口フラスコに加え、窒素ガス保護下で３回置換し、８０℃で反応が終了するまで撹拌した。ＥＡ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１３０ｍＬ）を反応液に加え、分液し、水相をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、順にＨ２Ｏ（５０ｍＬ×３）、飽和ＬｉＣｌ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過後に回転乾燥させて溶媒を除去した。カラムにかけて粗製品を得て、ＰＥ：ＥＡ＝２：１でスラリ－化し、ろ過して化合物１－３（２２０ｍｇ、収率３１％）を得た。
Ｍｓ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３１８ ［Ｍ－５５］＋。
ステップ２
化合物１－３（１００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、化合物１－４（９２ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、無水ＭｇＳＯ４（１４６ｍｇ、１．２１５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）、無水ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）を５０ｍＬの三口フラスコに加え、窒素ガス保護下で室温で０．７ｈ撹拌した。氷浴で０℃に降温し、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（１８２ｍｇ、１．２１５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を徐々に滴下し、滴下完了後、室温に自然昇温して反応させ、完全に反応した後、氷浴で、ＥＡ及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてクエンチし、ｐＨ値が８を超えるように調節し、次にＥＡで水相を抽出し、有機相を合わせ、更に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後に粗製品はｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを経て、化合物１－Ａ（６４．５ｍｇ、収率４２％）を得た。
Ｍｓ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ６３２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５２ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．６， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．６， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０－２．０１ （ｍ ， ２Ｈ），１．９０－１．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．１０－１．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２
窒素雰囲気で、２５ｍＬの反応フラスコに化合物１－４（１７６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び無水硫酸マグネシウム（２８２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加え、無水アセトニトリル（５ｍＬ）を加え、室温で撹拌して９０分間反応させた。更に上記混合物に化合物２－１（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加え、氷浴で０～５℃に冷却し、注射器でトリフルオロメタンスルホン酸（３５１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加え、反応が終了するまで氷浴中で撹拌し続けた。反応液を珪藻土でろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液に酢酸エチル及び水を更に加え、分液し、有機相を飽和食塩水で更に１回洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮させて粗製品を得て、分取－ＨＰＬＣにより精製されて化合物２－Ａ（８８ｍｇ、収率３２．２％）を得た。
Ｍｓ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８４．４２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例３
ステップ１
窒素ガス保護下で、化合物３－１（１０．０ｇ、４５．０３ｍｍｏｌ）、（Ｂｐｉｎ）２（ビス（ピナコラ－ト）ジボロン）（１８．３ｇ、７２．０５ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１．３６ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（８．８４ｇ、９０．０６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．６５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温して反応させた。室温に冷却し、ろ過後にろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ－（ＰＥ／ＥＡ）により分離し、化合物３－２合計１３ｇを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ： ｍ／ｚ ２７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
化合物３－２（１３ｇ、４５．０３ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（１３．４ｍＬ、５８．５４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に昇温して反応させた。室温に冷却し、濃縮後にカラムクロマトグラフィ－（ＰＥ／ＥＡ）により分離し、化合物３－３合計１６ｇを得て、２段階収率は９６．２％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ： ｍ／ｚ ３９６．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ３
窒素ガス保護下で、化合物３－３（２．０ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、化合物３－４（２．１６ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．７５ｇ、２７．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４４１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に昇温して反応させた。室温に冷却し、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮後にカラムクロマトグラフィ－（ＰＥ／ＥＡ）により分離し、化合物３－５合計１．３３ｇを得て、収率は６７．９％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ： ｍ／ｚ ３８４．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ４
窒素ガス保護下で、化合物１－４（１２３ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（１９７ｍｇ、１．６３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間反応させた。化合物３－５（１３０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を加え、０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸（１４５μＬ、１．６３５ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、添加完了後、室温に自然昇温して反応させた。ろ過後にろ液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により分離し、化合物３－Ａ合計９０ ｍｇを得て、収率は４４．４％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ： ｍ／ｚ ６２０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８－７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．１７－７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８－２．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４－２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３－１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．８１－１．５３ （ｍ， ５Ｈ）， １．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｓ， １Ｈ）， １．０３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２７．９， １１．３， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例４
ステップ１
１０００ｍＬの単口フラスコに化合物４－１（４８ｇ、１７６．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ビス（ピナコラ－ト）ジボロン（７１．７ｇ、２８２．２ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）、酢酸カリウム（３４．６ｇ、３５２．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６．４ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、ジオキサン（５００ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９５℃に昇温し、完全に反応するまで撹拌し、反応を停止させ、反応液を冷却し、更に化合物４－２（８０．８ｇ、３５２．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、炭酸カリウム（４８．８ｇ、３５２．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６．４ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、更に水（１００ｍＬ）を加えて撹拌し、窒素ガス保護下で８０℃に加熱して完全に反応するまで撹拌した。反応液を冷却した後に酢酸エチル及び水を加えて撹拌し、分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後に粗製品をカラムにかけて、化合物４－３約５４ｇを得て、収率は９０％であった。
Ｍｓ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３４２．１ ［Ｍ＋１］＋。
ステップ２
５００ｍＬの三口フラスコに化合物４－３（７．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、過マンガン酸カリウム（９．７ｇ、６１．６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、テトラ－ｔｅｒｔ－ブチルアンモニウムブロミド（２０．０ｇ、６１．６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、更にジクロロエタン（１４０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で室温で完全に反応するまで撹拌し、反応を停止させ、反応液を氷水で冷却し、１０％の亜硫酸水素ナトリウム及び酢酸を加えて撹拌し、分液し、有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、吸引ろ過し、濃縮し、粗製品をカラムにかけて、化合物４－４約６．２ｇを得て、収率は８５％であった。
Ｍｓ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３７８．１ ［Ｍ＋２３］＋。
ステップ３：
５００ｍＬの三口フラスコに化合物４－４（２０．０ｇ、５６．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、プロパンジチオ－ル（１２．１ｇ、１１２．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、三フッ化ホウ素ジエチルエ－テル（２３．８ｇ、１６８．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、更にクロロホルム（１００ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で加熱還流して完全に反応するまで撹拌し、反応を停止させ、反応液を氷水で冷却し、水を加えて撹拌し、固体を完全に溶解し、分液し、有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、吸引ろ過し、濃縮し、粗製品に石油エ－テルを加えて撹拌し、吸引ろ過して化合物４－５約２２ｇを得て、次のステップに直接投入した。
Ｍｓ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３４６．０ ［Ｍ＋１］＋。
ステップ４：
１００ｍＬの三口フラスコに化合物４－５（２２．０ｇ、５６．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２４．４ｇ、１１２．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、更にエタノ－ル（６０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で５０℃に加熱して完全に反応するまで撹拌し、反応を停止させ、反応液を濃縮し、カラムにかけて、化合物４－６約１８．５ｇを得て、収率は７１％であった。
Ｍｓ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４６８．１ ［Ｍ＋２３］＋。
ステップ５：
１００ｍＬの三口フラスコに化合物４－６（４．７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＤＡＳＴ（６．６ｇ、４０．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、更にジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で５０℃に加熱して完全に反応するまで撹拌し、反応を停止させ、氷水で冷却して水を加えてクエンチし、分液し、有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、吸引ろ過し、濃縮し、カラムにかけて、化合物４－７約３．９ｇを得て、収率は７６％であった。
Ｍｓ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４００．１ ［Ｍ＋２３］＋。
ステップ６：
１００ｍＬの三口フラスコに化合物４－７（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、更にテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を加えて溶解し、窒素ガス保護下で、０℃程度に冷却し、１．０Ｍの水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（８．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を徐々に滴下し、０℃程度に維持して完全に反応するまで撹拌し、反応を停止させ、氷水で冷却して水（０．８ｍＬ）を加えてクエンチし、更に３．０Ｍの水酸化カリウム水溶液（０．８ｍＬ）を加え、更に水（１．６ｍＬ）を加えて１５ｍｉｎ撹拌し、吸引ろ過し、ろ液に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、吸引ろ過し、濃縮し、化合物４－８約２．２ｇを得て、次のステップに直接投入した。
Ｍｓ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３７２．１ ［Ｍ＋２３］＋。
ステップ７：
１００ｍＬの三口フラスコに化合物４－８（２．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、更に酢酸エチル（２５ｍＬ）を加えて溶解し、窒素ガス保護下で、５℃程度に冷却し、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（６．７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、１０℃程度に維持して完全に反応するまで撹拌し、反応を停止させ、吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、粗製品をカラムにかけて精製され、化合物４－９約１．５ｇを得て、収率は８２％であった。
Ｍｓ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３７０．１ ［Ｍ＋２３］＋。
ステップ８：
１００ｍＬの三口フラスコに化合物１－４（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物４－９（１．１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加え、更に無水硫酸マグネシウム（１．８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加え、更にアセトニトリル（２５ｍＬ）を加えて撹拌し、窒素ガス保護下で、０℃以下に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸（２．３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加え、０℃程度に維持して完全に反応するまで撹拌し、反応を停止させ、吸引ろ過し、ろ液を直接調製し、化合物４－Ａ約１．５ｇを得て、収率は７０％であった。
Ｍｓ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ６０６．３ ［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２３ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．９９ （ｔ， １Ｈ）， ５．５２ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， １Ｈ）， ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔｄ， １Ｈ）， ２．３６ （ｄ， １Ｈ）， ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｄｄ， １Ｈ）， １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１１ （ｄｔ， １Ｈ）， １．１０ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例５
化合物５－１（８５．３ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、化合物５－２（９４ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、マクリ－ン／Ｃ１０４９２１３８／Ｐ＞９８％）、無水ＭｇＳＯ４（１４３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）、無水ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）を２５ｍＬのシュレンク反応フラスコに加え、窒素ガス保護下で室温で０．７ｈ撹拌した。氷浴で０℃に降温し、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（１７９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を徐々に滴下し、滴下完了後に完全に反応するまで自然昇温した。氷浴で、ＥＡ及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてクエンチし、次にＥＡで水相を抽出し、有機相を合わせ、更に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後に粗製品を得て、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを経て、化合物５－Ａ（６７．１ｍｇ、収率：４２．６％）を得た。
Ｍｓ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ６０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７－６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．５９ （ｓ， １Ｈ）， ５．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．６， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１－２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９－２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７８－１．６４ （ｍ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５－１．３４ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例６
ステップ１
窒素ガス保護下で、化合物３－Ａ（９０．０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）にトルエン２ｍＬを加え、次にＢＯＣ無水物（６３．３ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、システムを１００℃に加熱して完全に反応させ、直接減圧濃縮して乾燥し、カラムクロマトグラフィ－により４８．０ｍｇの化合物３－Ａ－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ： ｍ／ｚ ７４２．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２
窒素ガス保護下で、化合物３－Ａ－１（４５．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）及びテトラゾリウム（６６．０ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジエチルホスホラミダイトジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１８７．０ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ２（５０．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、加えた後に室温で完全に反応するまで撹拌し、水２ｍＬを加え、ろ過し、ろ過ケ－キを乾燥し、化合物３－Ａ－２約４０．０ｍｇを得て、次のステップの反応に直接投入された。
ＭＳ－ＥＳＩ： ｍ／ｚ ９４３．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ３
窒素ガス保護下で、化合物３－Ａ－２（４０．０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、室温で３時間反応させた。濃縮後に分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、＋０．１％のトリフルオロ酢酸）により分離し、化合物３－Ｂ約１２．０ｍｇを得た。
ＥＳＩ： ｍ／ｚ ７００．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
ステップ１
窒素ガス保護下で、化合物４－Ａ（４５．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）にトルエン２ｍＬを加え、次にＢＯＣ無水物（３２．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、システムを１００℃に加熱して完全に反応するまで反応させ、直接減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ－により４５．２ｍｇの化合物４－Ａ－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ： ｍ／ｚ ７２８．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２
窒素ガス保護下で、化合物４－Ａ－１（４５．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）及びテトラゾリウム（６６．０ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジエチルホスホラミダイトジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２４９．０ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ２（５０．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、加えた後に室温で完全に反応するまで撹拌し、水２ｍＬを加え、ろ過し、ろ過ケ－キを乾燥し、化合物４－Ａ－２約４３．０ｍｇを得て、次のステップの反応に直接投入した。
ＭＳ－ＥＳＩ： ｍ／ｚ ９２０．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ３
窒素ガス保護下で、化合物４－Ａ－２（４０．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、室温で３時間反応させた。濃縮後に分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、＋０．１％のトリフルオロ酢酸）により分離し、化合物４－Ｂ約１５．０ｍｇを得た。
ＥＳＩ： ｍ／ｚ ６８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８
ステップ１
窒素ガス保護下で、化合物３－Ａ（２．６０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）及び３－６（２．０３ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．２７ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（５．３５ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、５０％ ｉｎ ＤＭＦ）を徐々に加え、室温で完全に反応させた。反応液は分取ＨＰＬＣにより直接精製され、製品３－７合計９６５ｍｇを得て、収率は２１．２％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ： ｍ／ｚ １１０６．５ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２
窒素ガス保護下で、化合物３－７（８０５ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）及びテトラゾリウム（８１８ｍｇ、１１．６７０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジエチルホスホラミダイトジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２．６ｍＬ、９．３３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ２（４３７μＬ、４．２７９ｍｍｏｌ、３０％ ｉｎ ｗａｔｅｒ）を徐々に加え、加えた後に室温で１時間撹拌した。濃縮後にカラムクロマトグラフィ－（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により分離し、化合物３－８合計６９２ｍｇを得て、収率は７３．１％であった。
ステップ３
窒素ガス保護下で、化合物３－８（８３０ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（３０２μＬ、３．２５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応させた。濃縮後に１５ｍＬの石油エ－テルでスラリ－化し、繰り返し、化合物３－９合計６４５ｍｇを得て、次のステップの反応に直接使用した。
ＭＳ－ＥＳＩ： ｍ／ｚ １０５４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４
窒素ガス保護下で、２－ブロモ酢酸（１７０ｍｇ、１．２２４ｍｍｏｌ）及びＥＥＤＱ（３０５ｍｇ、１．２２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間反応させた。化合物３－９（６４５ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド溶液（５ｍＬ）を加え、室温で反応させた。反応液をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｍの臭化水素酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩水で順に洗浄し、有機相を濃縮した後に化合物３－１０合計８３０ｍｇを得て、次のステップの反応に直接使用した。
ＭＳ－ＥＳＩ： ｍ／ｚ １１９６．４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ５
窒素ガス保護下で、化合物３－１０（８３０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、室温で反応させた。濃縮後に分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、＋０．１％のトリフルオロ酢酸）により分離し、化合物３－Ｂ００合計２２０ｍｇを得て、３段階収率は３３．６％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ： ｍ／ｚ １０２８．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７－７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５－７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６－７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３－７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ （ｓ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， １Ｈ）， ４．９７－４．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６５－４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１－２．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７－１．８８ （ｍ， ６Ｈ）， １．８１－１．５６ （ｍ， ６Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．０６－０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例９
ステップ１
２５ｍＬの三口フラスコに化合物４－Ａ（０．３２９ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加え、化合物４－１０（０．２５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、トリエチルアミン（０．２５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、加えた後に内部温度を－５℃に達するまで氷浴で５ｍｉｎ～１０ｍｉｎ降温し、次にＴ３Ｐ（５０％のＤＭＦ）（０．９ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）を徐々に加え、加えた後に自然昇温の条件で完全に反応するまで撹拌し、反応液はｐｒｅ－ＨＰＬＣにより直接精製され、化合物４－１１（２２３ｍｇ、収率４０％）を得た。
Ｍｓ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １０９２．４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２
５０ｍＬの三口フラスコに化合物４－１１（０．２２ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、原料であるテトラゾリウム（０．２０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１４．０ｅｑ）、Ｎ，Ｎ－ジエチルホスホラミダイトジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（０．６１６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１２．０ｅｑ）、ＤＭＦ（２．６ｍＬ）を加え、加えた後に室温で２時間反応させ、氷浴で０℃に降温し、次にＨ２Ｏ２（３０％）（０．１３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、５．５ｅｑ）を徐々に加え、加えた後に室温で完全に反応するまで撹拌し、反応液はｐｒｅ－ＨＰＬＣにより直接精製され、化合物４－１２（１８４．１ｍｇ、収率７０．８％）を得た。
Ｍｓ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １２８４．６ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ３
２５ｍＬの単口フラスコに化合物４－１２（０．２８５ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、原料であるｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ（０．１７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、８．５ｅｑ）、アセトニトリル（５ｍＬ）を加え、加えた後に室温の条件下で撹拌した。減圧濃縮し、５ｍＬの石油エ－テルを加えてスラリ－化し、室温で撹拌し、次にろ過し、ろ過ケ－キを２ｍＬの石油エ－テルで更に２回洗浄し、化合物４－１３（２０９ｍｇ、収率９１％）を得た。
Ｍｓ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １００４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４
２５ｍＬの単口フラスコに原料である２－ブロモ酢酸（０．０７４ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、２．６ｅｑ）を加え、原料であるＥＥＤＱ（０．１３ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、２．６ｅｑ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、加えた後に室温で１時間撹拌し、化合物４－１３（０．２１ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加え、加えた後に室温で完全に反応するまで撹拌し、まずジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、更に１ＭのＨＢｒ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、次に飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ×２）で洗浄し、最後に飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、オイルポンプで減圧濃縮させ、化合物４－１４（２３０ｍｇ、粗製品）を得た。
Ｍｓ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １１８２．４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ５
２５ｍＬの単口フラスコに化合物４－１４（０．２４０ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）を加え、加えた後に氷浴で０℃に降温し、次にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を徐々に加え、加えた後に室温で完全に反応するまで撹拌し、反応液を氷浴で減圧濃縮させた後、ｐｒｅ－ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して化合物４－Ｂ００合計７８ｍｇを得て、収率は３９．２％であった。
Ｍｓ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １０１４．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｂｒ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８－７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５－４．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５８ （ｂｒ， ｄｄ， Ｊ ＝ １８．４， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０－４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３－４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２－３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０－２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１６－２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．５９ （ｍ， ６Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１８－１．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１０
ステップ１
２５ｍＬの三口フラスコに化合物４－Ａ（０．２６０ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）、化合物４－Ｃ－１（０．１９３ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ、１．３２ｅｑ）、トリエチルアミン（０．１２５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、加えた後に氷浴で－５℃に降温し、次にＴ３Ｐ（５０％のＤＭＦ）（０．５ｍＬ、１．０２４ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を徐々に加え、自然昇温の条件下で完全に反応するまで撹拌し、反応液はｐｒｅ－ＨＰＬＣ（ＴＦＡ（０．０５％）水－アセトニトリル）により直接精製され、化合物４－Ｃ－２（１４０ｍｇ、収率３５．１％）を得た。
Ｍｓ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ９４９．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２
５０ｍＬの三口フラスコに化合物４－Ｃ－２（０．３４ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、原料であるテトラゾリウム（０．３６０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、１４．０ｅｑ）、Ｎ，Ｎ－ジエチルホスホラミダイトジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．０９９ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１２．０ｅｑ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、加えた後に室温で２時間反応させ、氷浴で０℃に降温し、次にＨ２Ｏ２（３０％）（０．２３４ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、５．５ｅｑ）を徐々に加え、加えた後に室温で完全に反応するまで撹拌し、反応液は中圧ｂｏｓｔｏｎ逆相カラムにより直接精製され、化合物４－Ｃ－３（３０４ｍｇ、収率６４．１％）を得た。
Ｍｓ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １１４１．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ３
２５ｍＬの単口フラスコに化合物４－Ｃ－３（０．３０４ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、原料であるｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ（０．２５５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、９．０ｅｑ）、アセトニトリル（８ｍＬ）を加え、加えた後に室温の条件下で完全に反応するまで撹拌した。減圧濃縮させ、４ｍＬの石油エ－テルを加えてスラリ－化し、３５℃で２時間撹拌し、次にろ過し、ろ過ケ－キを２ｍＬの石油エ－テルで更に２回洗浄し、化合物４－Ｃ－４（２４３ｍｇ、収率９９％）を得た。
Ｍｓ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ８９７．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４
２５ｍＬの単口フラスコに原料である２－ブロモ酢酸（０．１１２ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、原料であるＥＥＤＱ（０．２０１ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、加えた後に室温で０．６時間撹拌し、化合物４－Ｃ－４（０．２４３ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、加えた後に室温で完全に反応するまで撹拌し、まずジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、更に１ＭのＨＢｒ（１５ｍＬ×２）で洗浄し、次に飽和炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ×２）で洗浄し、最後に飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、オイルポンプで減圧濃縮させて乾燥し、更に窒素ガスを１０分間吹き込み、化合物４－Ｃ－５合計２７５ｍｇを得て、粗製品であった。
Ｍｓ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １０３９．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋と１０４１．１ ［Ｍ＋Ｎａ＋２］＋。
ステップ５
２５ｍＬの単口フラスコに原料である４－Ｃ－５（０．２７５ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）を加え、加えた後に氷浴で０℃に降温し、次にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を徐々に加え、加えた後に室温で完全に反応するまで撹拌し、反応液を氷浴で減圧濃縮させた後、ｐｒｅ－ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して化合物４－Ｃ００合計１２０ｍｇを得て、収率は４８．３％であった。
Ｍｓ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ９０５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１
３７℃で、アダリムマブのＡ緩衝液（ｐＨ＝６．３の０．０５Ｍの緩衝水溶液、１０．０ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍＬ、４０５．１１ｎｍｏｌ）に調製されたトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）の水溶液（２．５ｍＭ、３５６．８μＬ、８９１．２４ｎｍｏｌ）を加え、水浴シェ－カ－に置き、３７℃で振とうして３時間反応させ、反応を停止させた。反応液を水浴で２５℃に降温した。
１．０ＭのＴｒｉｓ緩衝液（８４０μＬ）を上記反応液に加え、更に化合物３－Ｂ００（４．０８ｍｇ、４０５１．１０ｎｍｏｌ）を３００μＬのＤＭＳＯに溶解し、上記反応液に加え、水浴シェ－カ－に置き、２５℃で振とうして３時間反応させ、反応を停止させた。反応液をＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５ゲルカラム（溶離相：Ａ緩衝液）により脱塩精製し、限外ろ過チュ－ブで濃縮させて抗体－薬物複合体Ｈｕｍｉｒａ－３－Ｂ００のＡ緩衝液（２．５５ｍｇ／ｍＬ、２３．５ｍＬ）を得て、４℃で凍結保存した。
実施例１２
３７℃で、アダリムマブのＡ緩衝液（ｐＨ＝６．３の０．０５Ｍの緩衝水溶液、１０．０ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍＬ、４０５．１１ｎｍｏｌ）に調製されたトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）の水溶液（２．５ｍＭ、４０５．４μＬ、１０１２．７７ｎｍｏｌ）を加え、水浴シェ－カ－に置き、３７℃で振とうして３時間反応させ、反応を停止させた。反応液を水浴で２５℃に降温した。
１．０ＭのＴｒｉｓ緩衝液（８４０μＬ）を上記反応液に加え、更に化合物４－Ｂ００（４．０２ｍｇ、４０５１．１０ｎｍｏｌ）を３００μＬのＤＭＳＯに溶解し、上記反応液に加え、水浴シェ－カ－に置き、２５℃で振とうして３時間反応させ、反応を停止させた。反応液をＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５ゲルカラム（溶離相：Ａ緩衝液）により脱塩精製し、限外ろ過チュ－ブで濃縮させて表題生成物である抗体－薬物複合体Ｈｕｍｉｒａ－４－Ｂ００のＡ緩衝液（２．５８ｍｇ／ｍＬ、２３．２５ｍＬ）を得て、４℃で凍結保存した。
生物学的評価
以下、試験例と合わせて本開示を更に説明するが、これらの実施例は本開示の範囲を限定するものではない。
試験例１：小分子ステロイドのインビトロ活性
１、被検サンプル
化合物１－Ａ～５－Ａ、化合物Ａ－Ａ（ＷＯ２０１７２１０４７１の実例２により調製された）。
２、グルココルチコイド受容体結合測定
ヒトグルココルチコイドＮＨＲ結合（放射標識アゴニスト）実験を使用して、小分子ステロイドのグルココルチコイド受容体（ＧＲ）への結合活性（＃２３２０２０、ｅｕｒｏｆｉｎｓ）をテストした。実験原理は、様々な濃度の小分子ステロイド及び５ｎＭの［３Ｈ］デキサメタゾンをヒト組換えＧＲと４℃で２４時間インキュベ－トした。小分子ステロイドと［３Ｈ］デキサメタゾンは、ヒトＧＲに競合的に結合した。受容体に特異的に結合する［３Ｈ］デキサメタゾンをカウントすることによって、小分子ステロイドのＧＲへの結合活性を算出することができた。結果の詳細は表１に示される。
３、ミネラルコルチコイド受容体アゴニスト活性測定
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ(登録商標) ＮＨＲ核移行実験を使用して、小分子ステロイドのミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）アゴニスト活性をテストした。ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ＮＨＲ ＣＨＯ－Ｋ１細胞を３８４ウェルの白壁マイクロプレ－トに播種し、被検小分子ステロイドを加え、反応を誘導するために、３７℃、５％のＣＯ２条件下で共インキュベ－トした。ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒを使用して試薬混合物を検出し、測定シグナルを生成し、室温で１時間インキュベ－トした後、化学発光シグナルを検出した。４パラメ－タの曲線フィッティングを使用して、デ－タを分析してＥＣ５０値を生成した。結果の詳細は表１に示される。
４、ＧＲＥレポ－タ－遺伝子実験
Ａ５４９細胞をプレ－トに播種し（４００００細胞／９６ウェルプレ－ト）、ｌｉｐｏ３０００でｐＧＬ４．３６（ＭＭＴＶ－Ｌｕｃ、１００ｎｇ／ウェル）をトランスフェクトし、一晩培養した後、様々な濃度の小分子ステロイドと共にインキュベ－トし、２４ｈ後にＢｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏ（ｐｒｏｍｅｇａ）検出試薬を使用してレポ－タ－遺伝子システムにおけるルシフェラ－ゼの発現を検出した。
試験例２：リポ多糖類（ＬＰＳ）がヒトＰＢＭＣを刺激してサイトカインを分泌させる実験における小分子ステロイドの抗炎症活性
１、被検サンプル
化合物１－Ａ～５－Ａ、化合物Ａ－Ａ。
２、試験の方法
凍結保存された初代ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）をＲＰＭＩ（２％のＦＢＳ、１％のペニシリン－ストレプトマイシン）に再懸濁し、９６ウェルプレ－トに播種した。ＰＢＭＣ及び様々な濃度の小分子ステロイドを３７℃、５％のＣＯ２条件下で４時間共インキュベ－トした後、０．０１ ｎｇ／ｍＬのＬＰＳを加えて一晩刺激した。翌日、培地上清を回収し、ａｌｐｈａ ＬＩＳＡ（Ｃｉｓｂｉｏ）を使用してＩＬ－６の濃度を検出した。
３、試験結果
試験結果は図１に示され、本開示に記載される小分子ステロイド化合物は、ＬＰＳにより誘導されるＩＬ－６の放出を顕著に阻害することができた。
試験例３：膜結合型ＴＮＦα媒介性ＧＲＥレポ－タ－遺伝子システムにおける抗ＴＮＦ－ＡＤＣの活性
１、被検サンプル
Ｈｕｍｉｒａ－３－Ｂ００、Ｈｕｍｉｒａ－４－Ｂ００、Ｈｕｍｉｒａ－Ａ－Ｂ００（ＷＯ２０１９１０６６０９の実例７により調製された）。
２、試験の方法
Ｈｅｌａ細胞において、レンチウイルスを使用して、ＭＭＬＶ－Ｌｕｃを安定的にトランスフェクトしたトレポ－タ－遺伝子細胞系を確立した。Ｈｅｌａ－ＭＭＴＶ－Ｌｕｃを安定的にトランスフェクトした細胞系を９６ウェルプレ－トに播種し（３００００細胞／ウェル）、ｌｉｐｏ３０００で各ウェルの空プラスミド又はヒトＴＮＦα変異プラスミドをトランスフェクトした（ＴＮＦα△１２、ＴＡＣＥの酵素切断部位を除去し、５０ｎｇ／ウェル）。一晩放置した後、様々な濃度の抗ＴＮＦ－ＡＤＣと共にインキュベ－トし、２４ｈ後にＢｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏ（ｐｒｏｍｅｇａ）検出試薬を使用してレポ－タ－遺伝子システムにおけるルシフェラ－ゼの発現を検出した。
３、試験結果
試験結果は表２、図２に示される。
試験例４：リポ多糖類（ＬＰＳ）がヒト単核細胞を刺激してサイトカインを分泌させる実験における抗ＴＮＦ－ＡＤＣの活性
ＥｓａｙＳｅｐＴＭヒトＣＤ１４単離試薬キットを使用して、凍結保存された初代ヒト末梢血ＰＢＭＣから、単核細胞を単離及び濃縮し、９６ウェルプレ－トに播種した。単核細胞及び様々な濃度の抗ＴＮＦ－ＡＤＣを３７℃、５％のＣＯ２条件下で４時間共インキュベ－トした後、０．０１ｎｇ／ｍＬのＬＰＳで一晩刺激した。翌日、培地上清を回収し、ａｌｐｈａ ＬＩＳＡ（ｃｉｓｂｉｏ）を使用してＩＬ－６の濃度を検出した。
アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）と比較して、本開示のＡＤＣは、高濃度（４ｎＭ～１００ｎＭ）の場合にＬＰＳによって誘導されるＩＬ－６の分泌を効果的に阻害した（図３に示される）。また、４ｎＭのＨｕｍｉｒａ－３－Ｂ００及びＨｕｍｉｒａ－４－Ｂ００の抗炎症活性は、当該濃度での対照ＡＤＣ分子Ｈｕｍｉｒａ－Ａ－Ｂ００より顕著に強かった（図４に示される）。
試験例５：マウスコラ－ゲン抗体誘導性関節炎（ＣＡＩＡ）モデル
試験動物：
生後６週齢の雄ｂａｌｂ／ｃマウスは、上海市計画生育科学研究所実験動物経営部から購入された。飼育環境：ＳＰＦ、生産ライセンス：ＳＣＸＫ（滬）２０１８－０００６、Ｂａｌｂ／ｃマウス合格証明書番号：２０１８０００６０２３３９３。
被検サンプル：
Ｈｕｍｉｒａ－３－Ｂ００、Ｈｕｍｉｒａ－４－Ｂ００、Ｈｕｍｉｒａ－Ａ－Ｂ００。
試験の方法：
試験動物が到着した後、７日間適応的に飼育し、ランダムに群分けした。０日目に、対照群を除く各群のマウスに、ＩＩ型コラ－ゲン抗体混合物（Ｃｈｏｎｄｒｅｘ社から購入）を１．５ｍｇ／匹で腹腔内注射した。３日目に、免疫反応を増強するために、対照群を除く各群のマウスに、ＬＰＳ ５０μｇ／匹（１００μＬ）を腹腔内注射した。５日目から、各群のマウスに薬剤を投与し、同時に１日～３日毎に四肢関節炎のスコアを記録した。具体的な実験プロセスは図５に示される。以下の投与計画に従ってマウスに投与し、１日～３日毎に各群のマウスの関節炎病状の重症度のスコアを半定量的に記録し、更に抗ＴＮＦ－ＡＤＣの抗炎症活性を評価した。
試験結果：
Ｈｕｍｉｒａは、ＣＡＩＡモデルにおいて比較的弱い抗炎症活性が示され、Ｈｕｍｉｒａ－４－Ｂ００は速やかに効果が示される（５日目から）と共に、関節炎の炎症を持続的に軽減することができた。対照ＡＤＣ分子Ｈｕｍｉｒａ－Ａ－Ｂ００は、関節炎プロセスの後期（１１日目から）にのみ、関節炎に対する緩和作用が示された（図６に示される）。関節炎モデルが確立された後の８日目～１４日目に、Ｈｕｍｉｒａ－４－Ｂ００は、モデル群と比較してマウス関節炎のスコア（＊、ｐ＜０．０５）を顕著に低下させたが、対照ＡＤＣ分子Ｈｕｍｉｒａ－Ａ－Ｂ００の抗炎症活性は、モデル群と比較して有意差がなかった（図７に示される）。
試験例６：遅延型過敏症（ＤＴＨ）モデル
試験動物：
生後６週齢の雄ＩＣＲマウスは、上海市計画生育科学研究所実験動物経営部から購入された。飼育環境：ＳＰＦ、生産ライセンス：ＳＣＸＫ（滬）２０１８－０００６、合格証明書番号：２０１８０００６０２３６２２。
被検サンプル：
Ｈｕｍｉｒａ－３－Ｂ００、Ｈｕｍｉｒａ－４－Ｂ００、Ｈｕｍｉｒａ－Ａ－Ｂ００、Ｈｕｍｉｒａ－Ａ－Ａ００（ＷＯ２０１７２１０４７１の実例２及びＷＯ２０１９１０６６０９の実例７により調製された）。
試験の方法：
動物が到着した後、７日間適応的に飼育し、ランダムに群分けした。０日目に、マウスの腹部脱毛後、１％のＤＮＦＢ（２，４－ジニトロフルオロベンゼン）溶液５０μＬを塗布して免疫させ、５日目に、マウス右耳の内側と外側に０．５％のＤＮＦＢ溶液１０μＬ（合計２０μＬ）をそれぞれ塗布して刺激し、６日目（２４ｈ後）にマウスを屠殺し、穴あけポンチを使用して直径８ｍｍの耳スライスを両側から取り外し、重量を秤量した。各群のマウスに、０日目と４日目にそれぞれ投与された。具体的な実験プロセスは図８に示される。以下の投与計画に従ってマウスに投与し、マウスの対照側及びモデル側の耳スライスの重量（腫れの程度を示す）を秤量し、抗ＴＮＦ－ＡＤＣの抗炎症活性を評価するために使用した。
試験結果：
各群のマウスの未処理の左耳重量の間に差がなかった。当該モデルにおけるＨｕｍｉｒａ－４－Ｂ００及び陽性対照Ｈｕｍｉｒａ－Ａ－Ｂ００の抗炎症活性が同等であり、Ｈｕｍｉｒａ－３－Ｂ００の抗炎症活性はわずかに弱いが、依然としてＨｕｍｉｒａモノクロ－ナルより顕著に強かった（図９に示される）。
試験例７：血漿におけるＡＤＣサンプルの安定性
被検サンプル：
Ｈｕｍｉｒａ－３－Ｂ００、Ｈｕｍｉｒａ－４－Ｂ００、Ｈｕｍｉｒａ－Ａ－Ｂ００、Ｈｕｍｉｒａ－Ａ－Ａ００。
試験血漿：
ヒト、カニクイザル、ラット、マウス及び１％のＢＳＡ
試験の方法：
試験分子はＰＢＳで１ｍｇ／ｍＬの溶液に調製され、０．２２μｍのろ過膜でろ過して除菌された。１ｍｇ／ｍＬのサンプル１５μＬを、最終濃度が１００μｇ／ｍＬになるように、１３５μＬの反応マトリックスに加えた。３７℃で暗所で０日間、７日間、１４日間、２１日間インキュベ－トし、サンプルにおける遊離毒素を検出した。
デ－タは表５に示される。
Ｈｕｍｉｒａ－３－Ｂ００、Ｈｕｍｉｒａ－４－Ｂ００は、１００μｇ／ｍＬの濃度で、ヒト、カニクイザル、マウス、ラット血漿及び１％のＢＳＡにおいて優れた安定性が示され、遊離毒素が何れも検出下限より小さかった。Ｈｕｍｉｒａ－Ａ－Ａ００は、ラット血漿中にわずかな遊離毒素が放出された。Ｈｕｍｉｒａ－Ａ－Ｂ００は、ラット及びマウス血漿中にわずかな遊離毒素があった。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）で示される抗体－薬物複合体であって、
    そのうち、Ａｂは抗体又はその抗原結合断片であり、
    ＬはＡｂをＤに共有結合するリンカ－であり、且つｋは１～２０であり、
    Ｄは下記の式（ＩＩ－Ａ）又は（ＩＩ－Ｂ）で示され、
    そのうち、
    は単結合又は二重結合を表し、
    Ｒ１ａは、それぞれ独立的に水素、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれ、前記アルキル基及びアルコキシ基は、それぞれ独立的に任意選択的にアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、重水素、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、好ましくはＲ１ａは、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
    環Ａは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたアリ－ル基又はヘテロアリ－ル基であり、
    環Ｂは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたアリ－ル基又はヘテロアリ－ル基であり、
    Ｘ１は、－（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ－又は任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたアリ－ル基又はヘテロアリ－ル基であり、
    Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、ニトロ基、シアノ基並びに任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたアルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルケニル基及びアルキニル基から選ばれ、又はＲ５ａ及びＲ５ｂは、共にオキソ若しくはチオを形成し、
    環Ｃ及び環Ｄは、それぞれ独立的に任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたアリ－ル基及びヘテロアリ－ル基から選ばれ、且つ環Ｃ及び環Ｄのうちの少なくとも１つは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された縮合環アリ－ル基又は縮合ヘテロアリ－ル基であり、
    Ｘ２は、－（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｎ－、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたアリ－ル基又はヘテロアリ－ル基、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）－、－ＮＲ６ｃ－、－ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＮＨＣＲ６ｄＲ６ｅ－、－ＣＲ６ｆ＝ＣＲ６ｇ－及び
    から選ばれ、又はＸ２は存在せず、
    Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、ニトロ基、シアノ基及び任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたアルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルケニル基及びアルキニル基から選ばれ、又はＲ６ａ、Ｒ６ｂは、それに連結する炭素原子と共に３員～１０員シクロアルキル基を形成し、又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、共にオキソ若しくはチオを形成し、
    Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆ及びＲ６ｇは、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
    Ｒ１は、それぞれ独立的に水素、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基及びアルコキシ基は、それぞれ独立的に任意選択的にアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、重水素、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、好ましくは、Ｒ１は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、より好ましくは水素であり、
    Ｒ２は、それぞれ独立的に－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＳＨ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＳＣＨ２Ｃｌ、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＣＨ２ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＮ、下式：
    から選ばれ、
    Ｒ２ａは、それぞれ独立的に水素又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
    Ｒ２ｂは、それぞれ独立的にＣ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、
    Ｒ２ｃは、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－ＣＨ２ＯＨ及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
    Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、それぞれ独立的に水素又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
    Ｒ３は、それぞれ独立的に水素又はハロゲンであり、
    Ｒ４は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン及びヒドロキシ基から選ばれ、好ましくは、Ｒ４は、それぞれ独立的に水素であり、
    ｍ及びｎは、それぞれ独立的に１～６の整数であり、
    置換基Ｑ１は、それぞれ独立的にＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキソ、チオ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、３員～１０員シクロアルキル基、３員～１０員ヘテロシクリル基、６員～１０員アリ－ル基、５員～１０員ヘテロアリ－ル基、８員～１２員縮合環アリ－ル基及び５員～１２員縮合ヘテロアリ－ル基から選ばれ、好ましくは、Ｑ１は、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、オキソ、チオ、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
    Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立的に水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
    Ｒｋは、それぞれ独立的に水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基及び－ＮＲｉＲｊから選ばれ、そのうち、前記アルキル基、アルコキシ基及びハロアルキル基は、それぞれ独立的に任意選択的にＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキソ、チオ、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、３員～１０員シクロアルキル基、３員～１０員ヘテロシクリル基、６員～１０員アリ－ル基及び５員～１０員ヘテロアリ－ル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、好ましくは、Ｒｋは、それぞれ独立的に水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基及び－ＮＲｉＲｊから選ばれ、且つ
    条件として、Ｒ５ａが水素又はアルキル基である場合、Ｒ５ｂは水素又はアルキル基ではない、
    式（Ｉ）で示される抗体－薬物複合体。
  2. 環Ａは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された６員～１０員アリ－ル基又は５員～１０員ヘテロアリ－ル基であり、前記ヘテロアリ－ル基は少なくとも１つの窒素原子を含み、好ましくは、環Ａは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された下式：
    である、
    請求項１に記載の抗体－薬物複合体。
  3. 環Ｂは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された６員～１０員アリ－ル基又は５員～１０員ヘテロアリ－ル基であり、前記ヘテロアリ－ル基は少なくとも１つの窒素原子を含み、好ましくは、環Ｂは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された下式：
    である、
    請求項１又は２に記載の抗体－薬物複合体。
  4. Ｘ１は、－（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ－又は任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された６員～１０員アリ－ル基又は５員～１０員ヘテロアリ－ル基であり、前記ヘテロアリ－ル基は少なくとも１つの窒素原子を含み、好ましくはＲ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、シアノ基並びに任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基及びＣ２－Ｃ６アルキニル基から選ばれ、より好ましくはＲ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、シアノ基並びに任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基及びＣ２－Ｃ６アルキニル基から選ばれ、最も好ましくはＲ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、シアノ基並びに任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、又はＲ５ａ及びＲ５ｂは、共にオキソ若しくはチオを形成する、
    請求項１～３の何れか１項に記載の抗体－薬物複合体。
  5. 環Ｃ及び環Ｄは、それぞれ独立的に任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された６員～１０員アリ－ル基、５員～１０員ヘテロアリ－ル基、８員～１２員縮合環アリ－ル基又は５員～１２員縮合ヘテロアリ－ル基から選ばれ、前記ヘテロアリ－ル基又は縮合ヘテロアリ－ル基は少なくとも１つの窒素原子を含み、好ましくは環Ｃ及び環Ｄは、それぞれ独立的に任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された下式：
    から選ばれ、
    より好ましくは、環Ｃは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された下式：
    から選ばれ、且つ環Ｄは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された下式：
    である、
    請求項１～４の何れか１項に記載の抗体－薬物複合体。
  6. Ｘ２は、－（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｎ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ６ｃ－、－ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＮＨＣＲ６ｄＲ６ｅ－及び任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された６員～１０員アリ－ル基又は５員～１０員ヘテロアリ－ル基から選ばれ、前記ヘテロアリ－ル基は少なくとも１つの窒素原子を含み、好ましくはＲ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、シアノ基並びに任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基及びＣ２－Ｃ６アルキニル基から選ばれ、又はＲ６ａ、Ｒ６ｂは、それに連結する炭素原子と共に３員～１０員シクロアルキル基を形成し、より好ましくはＲ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、シアノ基並びに任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれる、
    請求項１～５の何れか１項に記載の抗体－薬物複合体。
  7. Ｄは下記の式（ＩＩ－Ａ’）又は（ＩＩ－Ｂ’）で示され、下式：
    そのうち、
    Ｒ１ａは、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、好ましくは水素であり、
    環Ａは
    であり、前記環Ａは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換され、
    環Ｂは
    であり、前記環Ｂは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換され、
    Ｘ１は、－（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ－又は任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された６員～１０員アリ－ル基又は５員～１０員ヘテロアリ－ル基であり、前記ヘテロアリ－ル基は少なくとも１つの窒素原子を含み、
    Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、シアノ基並びに任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、又はＲ５ａ及びＲ５ｂは、共にオキソ若しくはチオを形成し、
    環Ｃは、
    から選ばれ、前記環Ｃは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換され、
    環Ｄは
    であり、前記環Ｄは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換され、
    Ｘ２は、－（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｎ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ６ｃ－、－ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＮＨＣＲ６ｄＲ６ｅ－及び任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された６員～１０員アリ－ル基又は５員～１０員ヘテロアリ－ル基から選ばれ、
    Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、シアノ基並びに任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
    Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
    Ｒ２は、それぞれ独立的に－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＳＨ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＳＣＨ２Ｃｌ、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＣＨ２ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＮ、下式：
    から選ばれ、
    Ｒ２ａは、それぞれ独立的に水素又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
    Ｒ２ｂは、それぞれ独立的にＣ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、
    Ｒ２ｃは、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－ＣＨ２ＯＨ及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
    Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、それぞれ独立的に水素又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
    好ましくは、Ｒ２は、それぞれ独立的に－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＳＨ、－ＯＨ及び下式：
    から選ばれ、
    Ｒ３は、それぞれ独立的に水素又はハロゲンであり、好ましくは、Ｒ３は、それぞれ独立的に水素又はフッ素であり、
    ｍ及びｎは、それぞれ独立的に１～６の整数であり、
    置換基Ｑ１は、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、オキソ、チオ、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
    Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立的に水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
    Ｒｋは、独立的に水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基及び－ＮＲｉＲｊから選ばれ、且つ
    条件として、Ｒ５ａが水素又はアルキル基である場合、Ｒ５ｂは水素又はアルキル基ではない。
  8. Ｘ１は－（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ－であり、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは何れもフッ素であり、ｍは１、２又は３であり、好ましくは１であり、或いは
    Ｘ１は－（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ－であり、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、共にオキソ若しくはチオを形成し、好ましくはオキソであり、ｍは１、２又は３であり、好ましくは１であり、或いは
    Ｘ１は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された下式：
    から選ばれ、好ましくは下式：
    である、
    請求項１～７の何れか１項に記載の抗体－薬物複合体。
  9. Ｘ２は、－（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｎ－、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された下式：
    から選ばれ、好ましくはＲ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれる、
    請求項１～８の何れか１項に記載の抗体－薬物複合体。
  10. ｋは１～１０であり、好ましくは２～５である、
    請求項１～９の何れか１項に記載の抗体－薬物複合体。
  11. 前記リンカ－はアミノ酸ユニットＬ１を含み、前記アミノ酸ユニットＬ１は、好ましくはフェニルアラニン、グリシン、バリン、リジン、シトルリン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、ホモリジン、ｎ－メチル－バリン、下式：
    から選ばれる２個～７個のアミノ酸で構成されたペプチド残基を含み、ｑは１～６の整数であり、より好ましくはバリン－シトルリン（Ｖａｌ－Ｃｉｔ）、アラニン－フェニルアラニン（Ａｌａ－Ｐｈｅ）、フェニルアラニン－リジン（Ｐｈｅ－Ｌｙｓ）、フェニルアラニン－ホモリジン（Ｐｈｅ－Ｈｏｍｏｌｙｓ）、ｎ－メチル－バリン－シトルリン（Ｍｅ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ）、アラニン－アラニン（Ａｌａ－Ａｌａ）、グリシン－グルタミン酸（Ｇｌｙ－Ｇｌｕ）、グルタミン酸－アラニン－アラニン（Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ａｌａ）及びグリシン－リジン（Ｇｌｙ－Ｌｙｓ）、グリシン－バリン－シトルリン（Ｇｌｙ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ）、グリシン－グリシン－グリシン（Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ）及び下式：
    であり、最も好ましくはグリシン－グルタミン酸（Ｇｌｙ－Ｇｌｕ）、下式：
    である、
    請求項１～１０の何れか１項に記載の抗体－薬物複合体。
  12. 前記リンカ－はストレッチユニットを含み、好ましくは、前記ストレッチユニットは、下式：
    から選ばれ、そのうち、ｐは、それぞれ独立的に１、２、３、４、５又は６である、
    請求項１～１１の何れか１項に記載の抗体－薬物複合体。
  13. 前記リンカ－は、下式：
    から選ばれる、
    請求項１～１２の何れか１項に記載の抗体－薬物複合体。
  14. 下式：
    から選ばれ、
    そのうち、ｐは、それぞれ独立的に１、２、３、４、５又は６であり、Ａｂ、Ｄ及びｋは、請求項１で定義される通りである、
    請求項１～１３の何れか１項に記載の抗体－薬物複合体。
  15. 下式：
    から選ばれ、
    ｋは１～１０であり、Ａｂは請求項１で定義される通りである、
    請求項１に記載の抗体－薬物複合体。
  16. 前記抗体は、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体及び完全ヒト抗体から選ばれる、
    請求項１～１５の何れか１項に記載の抗体－薬物複合体。
  17. 抗体又はその抗原結合断片は、抗ＴＮＦα抗体、抗ＩＬ－４Ｒ抗体、抗ＩＬ－６／ＩＬ－６Ｒ抗体、抗ＩＬ－１３Ｒ抗体、抗ＩＬ－１７／ＩＬ－１７Ｒ抗体、抗ＩＬ－２３／ＩＬ２３Ｒ抗体、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＴＳＬＰ抗体又はその抗原結合断片から選ばれ、好ましくはアダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ、ゴリムマブ又はその抗原結合断片であり、より好ましくはアダリムマブである、
    請求項１～１６の何れか１項に記載の抗体－薬物複合体。
  18. 式（ＩＩＩ－Ａ）又は（ＩＩＩ－Ｂ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、下式：
    そのうち、
    は単結合又は二重結合を表し、
    環Ａは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたアリ－ル基又はヘテロアリ－ル基であり、
    環Ｂは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたアリ－ル基又はヘテロアリ－ル基であり、
    Ｘ１は、－（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ－又は任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたアリ－ル基又はヘテロアリ－ル基であり、
    Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、ニトロ基、シアノ基並びに任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたアルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルケニル基及びアルキニル基から選ばれ、又はＲ５ａ及びＲ５ｂは、共にオキソ若しくはチオを形成し、
    環Ｃ及び環Ｄは、それぞれ独立的に任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたアリ－ル基及びヘテロアリ－ル基又は縮合ヘテロアリ－ル基から選ばれ、且つ環Ｃ及び環Ｄのうちの少なくとも１つは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された縮合環アリ－ル基又は縮合ヘテロアリ－ル基であり、
    Ｘ２は、－（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｎ－、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたアリ－ル基又はヘテロアリ－ル基、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）－、－ＮＲ６ｃ－、－ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＮＨＣＲ６ｄＲ６ｅ－、－ＣＲ６ｆ＝ＣＲ６ｇ－及び
    から選ばれ、又はＸ２は存在せず、
    Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、ニトロ基、シアノ基及び任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたアルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルケニル基及びアルキニル基から選ばれ、又はＲ６ａ、Ｒ６ｂは、それに連結する炭素原子と共に３員～１０員シクロアルキル基を形成し、
    Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆ及びＲ６ｇは、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
    Ｒ１は、それぞれ独立的に水素、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基及びアルコキシ基は、それぞれ独立的に任意選択的にアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、重水素、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
    Ｒ２は、それぞれ独立的に－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＳＨ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＳＣＨ２Ｃｌ、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＣＨ２ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＮ、下式：
    から選ばれ、
    Ｒ２ａは、それぞれ独立的に水素又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
    Ｒ２ｂは、それぞれ独立的にＣ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、
    Ｒ２ｃは、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－ＣＨ２ＯＨ及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
    Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、それぞれ独立的に水素又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
    Ｒ３は、それぞれ独立的に水素又はハロゲンであり、
    Ｒ４は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン及びヒドロキシ基から選ばれ、
    ｍ及びｎは、それぞれ独立的に１～６の整数から選ばれ、
    置換基Ｑ１は、それぞれ独立的にＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキソ、チオ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、３員～１０員シクロアルキル基、３員～１０員ヘテロシクリル基、６員～１０員アリ－ル基、５員～１０員ヘテロアリ－ル基、８員～１２員縮合環アリ－ル基及び５員～１２員縮合ヘテロアリ－ル基から選ばれ、
    Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立的に水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
    Ｒｋは、独立的に水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基及び－ＮＲｉＲｊから選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルコキシ基及びハロアルキル基は、それぞれ独立的に任意選択的にＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキソ、チオ、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、３員～１０員シクロアルキル基、３員～１０員ヘテロシクリル基、６員～１０員アリ－ル基及び５員～１０員ヘテロアリ－ル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
    Ｒ１ａは、それぞれ独立的に水素、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれ、上記アルキル基及びアルコキシ基は、それぞれ独立的に任意選択的にアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、重水素、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
    Ｒ１ｂは、それぞれ独立的に水素、ＰＧ－、Ｈ－Ｌ１－、ＰＧ－Ｌ１－、下式：
    から選ばれ、又は
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それに連結する窒素原子と共に下式：
    を形成し、又はＲ１ａ及びＲ１ｂは、それに連結する窒素原子と共にニトロ基を形成し、
    ｐは、それぞれ独立的に１、２、３、４、５又は６であり、
    Ｌ１はアミノ酸ユニットであり、好ましくは－グリシン－グルタミン酸－又は下式：
    であり、
    Ｘはハロゲンであり、
    ＰＧはアミノ保護基であり、且つ
    条件として、Ｒ５ａが水素又はアルキル基である場合、Ｒ５ｂは水素又はアルキル基ではない。
  19. 式（ＩＩＩ－Ａ’）又は（ＩＩＩ－Ｂ’）で示される化合物又はその薬用可能な塩であり、下式：
    そのうち、
    環Ａは
    であり、前記環Ａは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換され、
    環Ｂは
    であり、前記環Ｂは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換され、
    Ｘ１は、－（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ－又は任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された６員～１０員アリ－ル基又は５員～１０員ヘテロアリ－ル基であり、前記ヘテロアリ－ル基は少なくとも１つの窒素原子を含み、
    Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、シアノ基並びに任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、又はＲ５ａ及びＲ５ｂは、共にオキソ若しくはチオを形成し、
    環Ｃは、
    から選ばれ、前記環Ｃは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換され、
    環Ｄは
    であり、前記環Ｄは、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換され、
    Ｘ２は、－（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｎ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ６ｃ－、－ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＮＨＣＲ６ｄＲ６ｅ－及び任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換された６員～１０員アリ－ル基又は５員～１０員ヘテロアリ－ル基から選ばれ、
    Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、シアノ基並びに任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｑ１で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
    Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
    Ｒ２は、それぞれ独立的に－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＳＨ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＳＣＨ２Ｃｌ、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＣＨ２ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＮ、下式：
    から選ばれ、
    Ｒ２ａは、それぞれ独立的に水素又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
    Ｒ２ｂは、それぞれ独立的にＣ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、
    Ｒ２ｃは、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－ＣＨ２ＯＨ及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
    Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、それぞれ独立的に水素又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
    Ｒ３は、それぞれ独立的に水素又はハロゲンであり、
    ｍ及びｎは、それぞれ独立的に１～６の整数であり、
    置換基Ｑ１は、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、重水素、オキソ、チオ、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
    Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立的に水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
    Ｒｋは、独立的に水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基及び－ＮＲｉＲｊから選ばれ、
    Ｒ１ａは、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
    Ｒ１ｂは、それぞれ独立的に水素、ＰＧ－、Ｈ－Ｌ１－、ＰＧ－Ｌ１－、下式：
    から選ばれ、
    ｐは、それぞれ独立的に１、２、３、４、５又は６であり、
    Ｌ１はアミノ酸ユニットであり、好ましくは－グリシン－グルタミン酸－又は下式：
    であり、
    Ｘはハロゲンであり、
    ＰＧはアミノ保護基であり、且つ
    条件として、Ｒ５ａが水素又はアルキル基である場合、Ｒ５ｂは水素又はアルキル基ではない。
  20. 下式：
    又はその薬用可能な塩から選ばれる、
    請求項１８に記載の化合物又はその薬用可能な塩。
  21. 下式：
    又はその薬用可能な塩から選ばれ、そのうち、Ｘはハロゲンであり、好ましくは塩素又は臭素、より好ましくは臭素である、
    請求項１８に記載の化合物又はその薬用可能な塩。
  22. 請求項１～１７の何れか１項に記載の抗体－薬物複合体又は請求項１８～２１の何れか１項に記載の化合物又はその薬用可能な塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む、
    医薬組成物。
  23. 請求項１～１７の何れか１項に記載の抗体－薬物複合体又は請求項２２に記載の医薬組成物の、免疫疾患を治療するための薬物の調製における用途であって、前記免疫疾患は、好ましくは関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、成人クロ－ン病、小児クロ－ン病、潰瘍性結腸炎、化膿性汗腺炎、ブドウ膜炎、ベ－チェス病、脊椎関節症及び乾癬から選ばれる、用途。
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