JP2024502046A - Covid-19に対する中和モノクローナル抗体 - Google Patents
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Abstract
本出願は、ベータコロナウイルス、例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)に対する中和抗体又はその抗原結合断片、かかる中和抗体又はその抗原結合断片をコードする核酸、並びにかかる抗体、抗原結合断片、又は核酸を含む混合物及び組成物に関する。治療法、診断法、及び予防法を含む抗体、その抗原結合断片、核酸又は組成物の方法及び使用、並びにベータコロナウイルス感染及びCOVID-19等の関連疾患のための使用も記載される。【選択図】図6
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2020年12月29日に出願された米国仮特許出願第63/131,608号、及び2021年8月16日に出願された米国仮特許出願第63/260,285号の利益を主張し、これらは、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2020年12月29日に出願された米国仮特許出願第63/131,608号、及び2021年8月16日に出願された米国仮特許出願第63/260,285号の利益を主張し、これらは、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、約95Kbのサイズを有する、2021年12月21日に作成された16863_17-Seq Listing_ST25.txtという名称のコンピュータ可読形態の配列表を含み、これは参照により本明細書に組み込まれる。
技術分野
本出願は、約95Kbのサイズを有する、2021年12月21日に作成された16863_17-Seq Listing_ST25.txtという名称のコンピュータ可読形態の配列表を含み、これは参照により本明細書に組み込まれる。
技術分野
本開示は、概して、ウイルス感染に関し、より具体的には、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)感染等のコロナウイルス感染の予防及び/又は治療に関する。
コロナウイルスは、哺乳動物及び鳥類において疾患を引き起こす球根状表面突起を有する大きなほぼ球状のRNAウイルスである。ヒトでは、これらのウイルスは、軽度から致死性までに及ぶ可能性がある呼吸器感染を引き起こす。軽度の疾病には、一般的な風邪のいくつかの症例(他のウイルス、主にライノウイルスによっても引き起こされる)が含まれるが、より致死性の高い種は、重症急性呼吸器症候群(SARS)、中東呼吸器症候群(MERS)、及びコロナウイルス病2019(COVID-19)を引き起こす可能性がある。コロナウイルスは、4つの構造タンパク質、すなわち、ウイルスエンベロープを形成するスパイク(S)、エンベロープ(E)及びメンブレン(M)タンパク質、並びにウイルスRNAゲノムを保持するヌクレオカプシド(N)タンパク質を有する。
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)は、COVID-19パンデミックの原因となる呼吸器疾病であるCOVID-19を引き起こすコロナウイルスの株である。スパイクタンパク質SARS-CoV-2は、ウイルスを宿主細胞の膜に接続し、それと融合させることを可能にする糖タンパク質であり、具体的には、そのS1サブユニットは、細胞受容体アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)と相互作用し、ウイルス接続を触媒する受容体結合ドメイン(RBD)を含有し、そのS2サブユニットは、融合機構を保有し、S1シェディング後の宿主-ウイルス膜融合を媒介することができる。ヒト細胞へのSARS-CoV-2侵入に関与する主な受容体は、アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)である。標的細胞にSARS-CoV-2ビリオンを接続させた後、細胞のプロテアーゼ膜貫通プロテアーゼセリン2(TMPRSS2)は、ウイルスのスパイクタンパク質を切断して開き、S2サブユニット中の融合ペプチド、及び宿主受容体ACE2を露出させる。
SARS-CoV-2の複数のバリアントが、世界的に、また、米国内で蔓延しつつある。これらの国々で急速に支配的になりつつある以下の4つの新しいバリアントが、懸念を引き起こしている:B.1.1.7(VOC-202012/01としても知られる)、501Y.V2(B.1.351)、P.1(B.1.1.28.1)、デルタ(B.1.617.2)、及びB.1.1.529(オミクロン)。
B.1.1.7バリアント(17個のアミノ酸変化を伴う23個の変異)は、2020年12月に英国で最初に記載され、501Y.V2バリアント(17個のアミノ酸変化を伴う23個の変異)は、2020年12月に南アフリカで最初に報告され、P.1バリアント(17個のアミノ酸変化を伴う約35個の変異)は、2021年1月にブラジルで報告された。2021年2月までに、B.1.1.7バリアントは93カ国で報告され、501Y.V2バリアントは45カ国で、P.1バリアントは21カ国で報告された。3つのバリアントは全て、N501Y変異を有し、これはスパイクタンパク質の受容体結合ドメイン中の501位でアミノ酸アスパラギン(N)がチロシン(Y)に変化している。501Y.V2及びP.1バリアントは、両方とも2つの追加の受容体結合ドメイン変異K417N/T及びE484Kを有する。これらの変異は、アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)受容体に対する受容体結合ドメインの結合親和性を増加させる。新しいバリアントの出現に起因する4つの重要な懸念は、ウイルス伝染性、疾患重症度、再感染率(すなわち、自然免疫からの回避)、及びワクチン有効性(すなわち、ワクチン誘導性免疫からの回避)に対する影響である。近年、カリフォルニアで最初に検出された2つの更なるSARS-CoV-2バリアントB.1.427及びB.1.429は、既存のバリアントよりも約20%伝染性が高いことが示され、CDCによって懸念のあるバリアントとして分類されている。B.1.617.2デルタバリアントは、ウイルスの伝染性に影響を与えることが知られている以下の置換をスパイクタンパク質中に含む:D614G、T478K、P681R、及びL452R。B.1.1.529(オミクロン)バリアントは、2021年11月にWHOに報告され、スパイクタンパク質中に32個の変異を含む。これらのバリアントに関する研究は、これらが自然に誘導される免疫を回避し、現在承認されているワクチンによって誘導される免疫を回避する可能性を有するという説得力のある証拠を提供している。
現在の証拠は、COVID-19の病因物質であるSARS-CoV-2が、集団において風土病になることを示している。現在のパンデミックは、ワクチンによって誘発される免疫応答を避けることが可能な抗原ドリフトをもたらす恐れがあるという懸念のあるバリアントの出現によって悪化している。
したがって、SARS-CoV-2バリアントを含むSARS-CoV-2に対する中和活性を誘発する療法の開発に対する必要性が存在する。
本明細書は、いくつかの文献を参照し、それらの内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、以下の項目1~47を提供する。
1.抗体又はその抗原結合断片は、以下の相補性決定領域(CDR)の組み合わせ:
(a)配列RASQSVSSSYLA(配列番号80)と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1(CDR-L1)、配列GASSRAT(配列番号81)を含む軽鎖CDR2(CDR-L2)、配列QQYGTSPWT(配列番号82)を含む軽鎖CDR3(CDR-L3)、配列GFTFTSS(配列番号77)を含む重鎖CDR1(CDR-H1)、配列VVGSGN(配列番号78)を含む重鎖CDR2(CDR-H2)、及び配列PSCSGGRCYDGFDI(配列番号79)を含む重鎖CDR3(CDR-H3)、
(b)配列RASQGISSWLA(配列番号212)を含むCDR-L1、配列AASSLQS(配列番号207)を含むCDR-L2、配列QQGNSFPYT(配列番号213)を含むCDR-L3、配列GYTFTRY(配列番号209)を含むCDR-H1、配列YPGDSD(配列番号210)を含むCDR-H2、及び配列LPQYCSNGVCQRWFDP(配列番号211)を含むCDR-H3、
(c)配列RASQTISSWLA(配列番号86)を含むCDR-L1、配列KASTLES(配列番号87)を含むCDR-L2、配列QQYNSYPWT(配列番号88)を含むCDR-L3、配列GFTFSDY(配列番号83)を含むCDR-H1、配列GSSGSS(配列番号84)を含むCDR-H2、及び配列DGSYGDYVRGY(配列番号85)を含むCDR-H3、
(d)配列TGTSSDVGSYNVVS(配列番号92)を含むCDR-L1、配列EVSKRPS(配列番号93)を含むCDR-L2、配列CSYAGSSTSWVV(配列番号94)を含むCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)を含むCDR-H1、配列SGSGGS(配列番号90)を含むCDR-H2、及び配列DDSTSAYYYYYYMDV(配列番号91)を含むCDR-H3、
(e)配列KSSQSVLYSSNNKNYLA(配列番号98)を含むCDR-L1、配列WASTRES(配列番号99)を含むCDR-L2、配列QQYYNSYT(配列番号100)を含むCDR-L3、配列GGSISSSSY(配列番号95)を含むCDR-H1、配列YYSGS(配列番号96)を含むCDR-H2、及び配列HPTFSGYEYYFDH(配列番号97)を含むCDR-H3、
(f)配列RASQSVNNYLA(配列番号214)を含むCDR-L1、配列DASHRAT(配列番号215)を含むCDR-L2、配列QQRSNWPLT(配列番号216)を含むCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)を含むCDR-H1、配列NNHGGS(配列番号101)を含むCDR-H2、及び配列SDTAMVPYNWFDP(配列番号102)を含むCDR-H3、
(g)配列RASQSVRSNLA(配列番号217)を含むCDR-L1、配列GASTRAT(配列番号143)を含むCDR-L2、配列QQYNYWPPYT(配列番号218)を含むCDR-L3、配列GGSLNNY(配列番号219)を含むCDR-H1、配列NHSGS(配列番号220)を含むCDR-H2、及び配列GLFLVYYGSGLGGFDY(配列番号221)を含むCDR-H3、
(h)配列RASQDISSALA(配列番号106)を含むCDR-L1、配列DASSLES(配列番号107)を含むCDR-L2、配列QQFNNYPLT(配列番号108)を含むCDR-L3、配列GFTFSRY(配列番号103)を含むCDR-H1、配列SYDGSN(配列番号104)を含むCDR-H2、及び配列DLEYYTSGSYSLFDY(配列番号105)を含むCDR-H3、
(i)配列RASQSVSSTYLA(配列番号111)を含むCDR-L1、配列GASNRAT(配列番号112)を含むCDR-L2、配列QQYGSSPPLT(配列番号113)を含むCDR-L3、配列GFTFSIY(配列番号109)を含むCDR-H1、配列SYDGSN(配列番号104)を含むCDR-H2、及び配列GPTYSYMDV(配列番号110)を含むCDR-H3、
(j)配列QASQDISNYLN(配列番号117)を含むCDR-L1、配列DASNLET(配列番号118)を含むCDR-L2、配列QQYNNLPLT(配列番号119)を含むCDR-L3、配列GFTFSYY(配列番号114)を含むCDR-H1、配列YGSGSN(配列番号115)を含むCDR-H2、及び配列DQRNAYDSFDF(配列番号116)を含むCDR-H3、
(k)配列SGSSSNIGNNYVS(配列番号123)を含むCDR-L1、配列DNNKRPS(配列番号124)を含むCDR-L2、配列GTWDSSLSVVL(配列番号125)を含むCDR-L3、配列GFTFGDY(配列番号120)を含むCDR-H1、配列RSKAYGGT(配列番号121)を含むCDR-H2、及び配列DLDYYDSSGYYPTYIDY(配列番号122)を含むCDR-H3、
(l)配列TGSGSNIGAGYDVH(配列番号222)を含むCDR-L1、配列GNNNRPS(配列番号223)を含むCDR-L2、配列QSYDSSLSGPVV(配列番号224)を含むCDR-L3、配列GGSISSGNY(配列番号126)を含むCDR-H1、配列YTSGS(配列番号127)を含むCDR-H2、及び配列DAYYDFLSGYIPTYNWFDP(配列番号225)を含むCDR-H3、
(m)配列QASQDISNYLN(配列番号117)を含むCDR-L1、配列VASNLET(配列番号226)を含むCDR-L2、配列QQFDNLPYT(配列番号227)を含むCDR-L3、配列GGSISSGTY(配列番号228)を含むCDR-H1、配列YTSGS(配列番号127)を含むCDR-H2、及び配列EYSSSYYYFYYMDV(配列番号128)を含むCDR-H3、
(n)配列QASQDISKYLN(配列番号132)を含むCDR-L1、配列DASNLET(配列番号118)を含むCDR-L2、配列QQYDNLPTT(配列番号133)を含むCDR-L3、配列GFTFSNY(配列番号129)を含むCDR-H1、配列LYDGSN(配列番号130)を含むCDR-H2、及び配列GGGPYCGGGSCWAHYFDY(配列番号131)を含むCDR-H3、
(o)配列RASQSVSSIYLA(配列番号136)を含むCDR-L1、配列STSSRAV(配列番号137)を含むCDR-L2、配列HQYGSSPWT(配列番号138)を含むCDR-L3、配列GDSISNY(配列番号134)を含むCDR-H1、配列YYSGS(配列番号96)を含むCDR-H2、及び配列DFSL(配列番号135)を含むCDR-H3、
(p)配列RASQSVSSNLA(配列番号142)を含むCDR-L1、配列GASTRAT(配列番号143)を含むCDR-L2、配列QQYYNWPPWT(配列番号144)を含むCDR-L3、配列GFIFSRY(配列番号139)を含むCDR-H1、配列SSSTSF(配列番号140)を含むCDR-H2、及び配列WIGGDSSGYYPDAFDI(配列番号141)を含むCDR-H3、
(q)配列RASQSVSSNYLA(配列番号229)を含むCDR-L1、配列GASSRAT(配列番号81)を含むCDR-L2、配列QQYGSSLYT(配列番号230)を含むCDR-L3、配列GDSISSY(配列番号145)を含むCDR-H1、配列YYTGS(配列番号146)を含むCDR-H2、及び配列LGYNSGWYGGYFEY(配列番号147)を含むCDR-H3、
(r)配列RASQSVSSNLA(配列番号142)を含むCDR-L1、配列GASTRAT(配列番号143)を含むCDR-L2、配列QQYNKWPPIT(配列番号150)を含むCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)を含むCDR-H1、配列SYDGIN(配列番号148)を含むCDR-H2、及び配列MYSGSYLGYFDY(配列番号149)を含むCDR-H3、
(s)配列TGSSSNIGAGYDVH(配列番号154)を含むCDR-L1、配列DNNNRPS(配列番号155)を含むCDR-L2、配列QSYDSSLSGSHVV(配列番号156)を含むCDR-L3、配列GGTFSNY(配列番号151)を含むCDR-H1、配列IPIFGI(配列番号152)を含むCDR-H2、及び配列GWWFGELETYYFDY(配列番号153)を含むCDR-H3、
(t)配列PGDKLGDKFAC(配列番号160)を含むCDR-L1、配列QDNKRPS(配列番号161)を含むCDR-L2、配列QAWHSSTVV(配列番号162)を含むCDR-L3、配列GYSLNSGY(配列番号157)を含むCDR-H1、配列YHSGS(配列番号158)を含むCDR-H2、及び配列KLVPTAPFDY(配列番号159)を含むCDR-H3、
(u)配列SGTSSDVGRYNYVS(配列番号165)を含むCDR-L1、配列DVSDRPS(配列番号166)を含むCDR-L2、配列TSHTSSTISYVV(配列番号167)を含むCDR-L3、配列GFTFSTY(配列番号163)を含むCDR-H1、配列SYDGSN(配列番号104)を含むCDR-H2、及び配列DPHIVVVPAAMRFEA(配列番号164)を含むCDR-H3、
(v)配列RSSQSLLHSNGYNYLD(配列番号170)を含むCDR-L1、配列LGSNRAS(配列番号171)を含むCDR-L2、配列MQALQTPFT(配列番号171)を含むCDR-L3、配列GGSISSY(配列番号168)を含むCDR-H1、配列YYSGS(配列番号96)を含むCDR-H2、及び配列APGATYSSGWYYYYYYMDV(配列番号169)を含むCDR-H3、
(w)配列RSSQSLLHINGYNYLD(配列番号176)を含むCDR-L1、配列LGSNRAS(配列番号171)を含むCDR-L2、配列MQALQTPWT(配列番号177)を含むCDR-L3、配列GFPFRNY(配列番号173)を含むCDR-H1、配列SSRGDT(配列番号174)を含むCDR-H2、及び配列VQSGFSYGYGFDY(配列番号175)を含むCDR-H3、
(x)配列TGTSSDVGSYNLVS(配列番号179)を含むCDR-L1、配列EVSKRPS(配列番号93)を含むCDR-L2、配列CSYAGSSTSYVV(配列番号180)を含むCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)を含むCDR-H1、配列SGSGGS(配列番号90)を含むCDR-H2、及び配列DGAVATGPGYFYFYMDV(配列番号178)を含むCDR-H3、
(y)配列RASQGISSALA(配列番号182)を含むCDR-L1、配列DASSLES(配列番号107)を含むCDR-L2、配列QQFNNYPLT(配列番号108)を含むCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)を含むCDR-H1、配列SYDGSN(配列番号104)を含むCDR-H2、及び配列DLEYYGSGSYSLFDY(配列番号181)を含むCDR-H3、
(z)配列KSSQSVLYSSNNKNYLA(配列番号98)を含むCDR-L1、配列WASTRES(配列番号99)を含むCDR-L2、配列QQYYSTPLT(配列番号231)を含むCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)を含むCDR-H1、配列SYDGSN(配列番号104)を含むCDR-H2、及び配列GGGGYNTFFDY(配列番号183)を含むCDR-H3、
(aa)配列QASQDISNFLN(配列番号186)を含むCDR-L1、配列DASNLET(配列番号118)を含むCDR-L2、配列QHYTT(配列番号187)を含むCDR-L3、配列GGSIRSYSH(配列番号184)を含むCDR-H1、配列YYSGS(配列番号96)を含むCDR-H2、及び配列TIPTYDDILTGYQFDY(配列番号185)を含むCDR-H3、
(bb)配列SGDKLGDKYVC(配列番号190)を含むCDR-L1、配列QDTKRPS(配列番号191)を含むCDR-L2、配列QAWDSSTGV(配列番号192)を含むCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)を含むCDR-H1、配列KQDGSE(配列番号188)を含むCDR-H2、及び配列VGLSSWYFEY(配列番号189)を含むCDR-H3、
(cc)配列TGSSSDVGGYDFVSを含むCDR-L1、配列DVTNRPS(配列番号197)を含むCDR-L2、配列SSYTSSSTRV(配列番号198)を含むCDR-L3、配列GYIFTDY(配列番号193)を含むCDR-H1、配列NPNSGG(配列番号194)を含むCDR-H2、及び配列EASLNRSRYYSSGGTVYYYYYYMDV(配列番号195)を含むCDR-H3、
(dd)配列RASQGIRNDLG(配列番号232)を含むCDR-L1、配列AASSLQS(配列番号207)を含むCDR-L2、配列LQYNSYPRT(配列番号233)を含むCDR-L3、配列GYSISSGY(配列番号199)を含むCDR-H1、配列YHSGS(配列番号158)を含むCDR-H2、及び配列DHGSYDFWSGYSRDAFDI(配列番号200)を含むCDR-H3、
(ee)配列RASQSISSWLA(配列番号234)を含むCDR-L1、配列KASSLES(配列番号235)を含むCDR-L2、配列QQYNTYSFT(配列番号236)を含むCDR-L3、配列GFSVSSN(配列番号201)を含むCDR-H1、配列YSGGS(配列番号202)を含むCDR-H2、及び配列GYGDSQR(配列番号203)を含むCDR-H3、又は
(ff)配列RASQSINNYLN(配列番号206)を含むCDR-L1、配列AASSLQS(配列番号207)を含むCDR-L2、配列QQSYSPYT(配列番号208)を含むCDR-L3、配列GGSVSSDNY(配列番号204)を含むCDR-H1、配列YYSGS(配列番号96)を含むCDR-H2、及び配列GFVATYYYYMDV(配列番号205)を含むCDR-H3、のうちの1つを含む。
(a)配列RASQSVSSSYLA(配列番号80)と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1(CDR-L1)、配列GASSRAT(配列番号81)を含む軽鎖CDR2(CDR-L2)、配列QQYGTSPWT(配列番号82)を含む軽鎖CDR3(CDR-L3)、配列GFTFTSS(配列番号77)を含む重鎖CDR1(CDR-H1)、配列VVGSGN(配列番号78)を含む重鎖CDR2(CDR-H2)、及び配列PSCSGGRCYDGFDI(配列番号79)を含む重鎖CDR3(CDR-H3)、
(b)配列RASQGISSWLA(配列番号212)を含むCDR-L1、配列AASSLQS(配列番号207)を含むCDR-L2、配列QQGNSFPYT(配列番号213)を含むCDR-L3、配列GYTFTRY(配列番号209)を含むCDR-H1、配列YPGDSD(配列番号210)を含むCDR-H2、及び配列LPQYCSNGVCQRWFDP(配列番号211)を含むCDR-H3、
(c)配列RASQTISSWLA(配列番号86)を含むCDR-L1、配列KASTLES(配列番号87)を含むCDR-L2、配列QQYNSYPWT(配列番号88)を含むCDR-L3、配列GFTFSDY(配列番号83)を含むCDR-H1、配列GSSGSS(配列番号84)を含むCDR-H2、及び配列DGSYGDYVRGY(配列番号85)を含むCDR-H3、
(d)配列TGTSSDVGSYNVVS(配列番号92)を含むCDR-L1、配列EVSKRPS(配列番号93)を含むCDR-L2、配列CSYAGSSTSWVV(配列番号94)を含むCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)を含むCDR-H1、配列SGSGGS(配列番号90)を含むCDR-H2、及び配列DDSTSAYYYYYYMDV(配列番号91)を含むCDR-H3、
(e)配列KSSQSVLYSSNNKNYLA(配列番号98)を含むCDR-L1、配列WASTRES(配列番号99)を含むCDR-L2、配列QQYYNSYT(配列番号100)を含むCDR-L3、配列GGSISSSSY(配列番号95)を含むCDR-H1、配列YYSGS(配列番号96)を含むCDR-H2、及び配列HPTFSGYEYYFDH(配列番号97)を含むCDR-H3、
(f)配列RASQSVNNYLA(配列番号214)を含むCDR-L1、配列DASHRAT(配列番号215)を含むCDR-L2、配列QQRSNWPLT(配列番号216)を含むCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)を含むCDR-H1、配列NNHGGS(配列番号101)を含むCDR-H2、及び配列SDTAMVPYNWFDP(配列番号102)を含むCDR-H3、
(g)配列RASQSVRSNLA(配列番号217)を含むCDR-L1、配列GASTRAT(配列番号143)を含むCDR-L2、配列QQYNYWPPYT(配列番号218)を含むCDR-L3、配列GGSLNNY(配列番号219)を含むCDR-H1、配列NHSGS(配列番号220)を含むCDR-H2、及び配列GLFLVYYGSGLGGFDY(配列番号221)を含むCDR-H3、
(h)配列RASQDISSALA(配列番号106)を含むCDR-L1、配列DASSLES(配列番号107)を含むCDR-L2、配列QQFNNYPLT(配列番号108)を含むCDR-L3、配列GFTFSRY(配列番号103)を含むCDR-H1、配列SYDGSN(配列番号104)を含むCDR-H2、及び配列DLEYYTSGSYSLFDY(配列番号105)を含むCDR-H3、
(i)配列RASQSVSSTYLA(配列番号111)を含むCDR-L1、配列GASNRAT(配列番号112)を含むCDR-L2、配列QQYGSSPPLT(配列番号113)を含むCDR-L3、配列GFTFSIY(配列番号109)を含むCDR-H1、配列SYDGSN(配列番号104)を含むCDR-H2、及び配列GPTYSYMDV(配列番号110)を含むCDR-H3、
(j)配列QASQDISNYLN(配列番号117)を含むCDR-L1、配列DASNLET(配列番号118)を含むCDR-L2、配列QQYNNLPLT(配列番号119)を含むCDR-L3、配列GFTFSYY(配列番号114)を含むCDR-H1、配列YGSGSN(配列番号115)を含むCDR-H2、及び配列DQRNAYDSFDF(配列番号116)を含むCDR-H3、
(k)配列SGSSSNIGNNYVS(配列番号123)を含むCDR-L1、配列DNNKRPS(配列番号124)を含むCDR-L2、配列GTWDSSLSVVL(配列番号125)を含むCDR-L3、配列GFTFGDY(配列番号120)を含むCDR-H1、配列RSKAYGGT(配列番号121)を含むCDR-H2、及び配列DLDYYDSSGYYPTYIDY(配列番号122)を含むCDR-H3、
(l)配列TGSGSNIGAGYDVH(配列番号222)を含むCDR-L1、配列GNNNRPS(配列番号223)を含むCDR-L2、配列QSYDSSLSGPVV(配列番号224)を含むCDR-L3、配列GGSISSGNY(配列番号126)を含むCDR-H1、配列YTSGS(配列番号127)を含むCDR-H2、及び配列DAYYDFLSGYIPTYNWFDP(配列番号225)を含むCDR-H3、
(m)配列QASQDISNYLN(配列番号117)を含むCDR-L1、配列VASNLET(配列番号226)を含むCDR-L2、配列QQFDNLPYT(配列番号227)を含むCDR-L3、配列GGSISSGTY(配列番号228)を含むCDR-H1、配列YTSGS(配列番号127)を含むCDR-H2、及び配列EYSSSYYYFYYMDV(配列番号128)を含むCDR-H3、
(n)配列QASQDISKYLN(配列番号132)を含むCDR-L1、配列DASNLET(配列番号118)を含むCDR-L2、配列QQYDNLPTT(配列番号133)を含むCDR-L3、配列GFTFSNY(配列番号129)を含むCDR-H1、配列LYDGSN(配列番号130)を含むCDR-H2、及び配列GGGPYCGGGSCWAHYFDY(配列番号131)を含むCDR-H3、
(o)配列RASQSVSSIYLA(配列番号136)を含むCDR-L1、配列STSSRAV(配列番号137)を含むCDR-L2、配列HQYGSSPWT(配列番号138)を含むCDR-L3、配列GDSISNY(配列番号134)を含むCDR-H1、配列YYSGS(配列番号96)を含むCDR-H2、及び配列DFSL(配列番号135)を含むCDR-H3、
(p)配列RASQSVSSNLA(配列番号142)を含むCDR-L1、配列GASTRAT(配列番号143)を含むCDR-L2、配列QQYYNWPPWT(配列番号144)を含むCDR-L3、配列GFIFSRY(配列番号139)を含むCDR-H1、配列SSSTSF(配列番号140)を含むCDR-H2、及び配列WIGGDSSGYYPDAFDI(配列番号141)を含むCDR-H3、
(q)配列RASQSVSSNYLA(配列番号229)を含むCDR-L1、配列GASSRAT(配列番号81)を含むCDR-L2、配列QQYGSSLYT(配列番号230)を含むCDR-L3、配列GDSISSY(配列番号145)を含むCDR-H1、配列YYTGS(配列番号146)を含むCDR-H2、及び配列LGYNSGWYGGYFEY(配列番号147)を含むCDR-H3、
(r)配列RASQSVSSNLA(配列番号142)を含むCDR-L1、配列GASTRAT(配列番号143)を含むCDR-L2、配列QQYNKWPPIT(配列番号150)を含むCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)を含むCDR-H1、配列SYDGIN(配列番号148)を含むCDR-H2、及び配列MYSGSYLGYFDY(配列番号149)を含むCDR-H3、
(s)配列TGSSSNIGAGYDVH(配列番号154)を含むCDR-L1、配列DNNNRPS(配列番号155)を含むCDR-L2、配列QSYDSSLSGSHVV(配列番号156)を含むCDR-L3、配列GGTFSNY(配列番号151)を含むCDR-H1、配列IPIFGI(配列番号152)を含むCDR-H2、及び配列GWWFGELETYYFDY(配列番号153)を含むCDR-H3、
(t)配列PGDKLGDKFAC(配列番号160)を含むCDR-L1、配列QDNKRPS(配列番号161)を含むCDR-L2、配列QAWHSSTVV(配列番号162)を含むCDR-L3、配列GYSLNSGY(配列番号157)を含むCDR-H1、配列YHSGS(配列番号158)を含むCDR-H2、及び配列KLVPTAPFDY(配列番号159)を含むCDR-H3、
(u)配列SGTSSDVGRYNYVS(配列番号165)を含むCDR-L1、配列DVSDRPS(配列番号166)を含むCDR-L2、配列TSHTSSTISYVV(配列番号167)を含むCDR-L3、配列GFTFSTY(配列番号163)を含むCDR-H1、配列SYDGSN(配列番号104)を含むCDR-H2、及び配列DPHIVVVPAAMRFEA(配列番号164)を含むCDR-H3、
(v)配列RSSQSLLHSNGYNYLD(配列番号170)を含むCDR-L1、配列LGSNRAS(配列番号171)を含むCDR-L2、配列MQALQTPFT(配列番号171)を含むCDR-L3、配列GGSISSY(配列番号168)を含むCDR-H1、配列YYSGS(配列番号96)を含むCDR-H2、及び配列APGATYSSGWYYYYYYMDV(配列番号169)を含むCDR-H3、
(w)配列RSSQSLLHINGYNYLD(配列番号176)を含むCDR-L1、配列LGSNRAS(配列番号171)を含むCDR-L2、配列MQALQTPWT(配列番号177)を含むCDR-L3、配列GFPFRNY(配列番号173)を含むCDR-H1、配列SSRGDT(配列番号174)を含むCDR-H2、及び配列VQSGFSYGYGFDY(配列番号175)を含むCDR-H3、
(x)配列TGTSSDVGSYNLVS(配列番号179)を含むCDR-L1、配列EVSKRPS(配列番号93)を含むCDR-L2、配列CSYAGSSTSYVV(配列番号180)を含むCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)を含むCDR-H1、配列SGSGGS(配列番号90)を含むCDR-H2、及び配列DGAVATGPGYFYFYMDV(配列番号178)を含むCDR-H3、
(y)配列RASQGISSALA(配列番号182)を含むCDR-L1、配列DASSLES(配列番号107)を含むCDR-L2、配列QQFNNYPLT(配列番号108)を含むCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)を含むCDR-H1、配列SYDGSN(配列番号104)を含むCDR-H2、及び配列DLEYYGSGSYSLFDY(配列番号181)を含むCDR-H3、
(z)配列KSSQSVLYSSNNKNYLA(配列番号98)を含むCDR-L1、配列WASTRES(配列番号99)を含むCDR-L2、配列QQYYSTPLT(配列番号231)を含むCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)を含むCDR-H1、配列SYDGSN(配列番号104)を含むCDR-H2、及び配列GGGGYNTFFDY(配列番号183)を含むCDR-H3、
(aa)配列QASQDISNFLN(配列番号186)を含むCDR-L1、配列DASNLET(配列番号118)を含むCDR-L2、配列QHYTT(配列番号187)を含むCDR-L3、配列GGSIRSYSH(配列番号184)を含むCDR-H1、配列YYSGS(配列番号96)を含むCDR-H2、及び配列TIPTYDDILTGYQFDY(配列番号185)を含むCDR-H3、
(bb)配列SGDKLGDKYVC(配列番号190)を含むCDR-L1、配列QDTKRPS(配列番号191)を含むCDR-L2、配列QAWDSSTGV(配列番号192)を含むCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)を含むCDR-H1、配列KQDGSE(配列番号188)を含むCDR-H2、及び配列VGLSSWYFEY(配列番号189)を含むCDR-H3、
(cc)配列TGSSSDVGGYDFVSを含むCDR-L1、配列DVTNRPS(配列番号197)を含むCDR-L2、配列SSYTSSSTRV(配列番号198)を含むCDR-L3、配列GYIFTDY(配列番号193)を含むCDR-H1、配列NPNSGG(配列番号194)を含むCDR-H2、及び配列EASLNRSRYYSSGGTVYYYYYYMDV(配列番号195)を含むCDR-H3、
(dd)配列RASQGIRNDLG(配列番号232)を含むCDR-L1、配列AASSLQS(配列番号207)を含むCDR-L2、配列LQYNSYPRT(配列番号233)を含むCDR-L3、配列GYSISSGY(配列番号199)を含むCDR-H1、配列YHSGS(配列番号158)を含むCDR-H2、及び配列DHGSYDFWSGYSRDAFDI(配列番号200)を含むCDR-H3、
(ee)配列RASQSISSWLA(配列番号234)を含むCDR-L1、配列KASSLES(配列番号235)を含むCDR-L2、配列QQYNTYSFT(配列番号236)を含むCDR-L3、配列GFSVSSN(配列番号201)を含むCDR-H1、配列YSGGS(配列番号202)を含むCDR-H2、及び配列GYGDSQR(配列番号203)を含むCDR-H3、又は
(ff)配列RASQSINNYLN(配列番号206)を含むCDR-L1、配列AASSLQS(配列番号207)を含むCDR-L2、配列QQSYSPYT(配列番号208)を含むCDR-L3、配列GGSVSSDNY(配列番号204)を含むCDR-H1、配列YYSGS(配列番号96)を含むCDR-H2、及び配列GFVATYYYYMDV(配列番号205)を含むCDR-H3、のうちの1つを含む。
2.以下のCDRの組み合わせ:配列RASQGISSWLA(配列番号212)を含むCDR-L1、配列AASSLQS(配列番号207)を含むCDR-L2、配列QQGNSFPYT(配列番号213)を含むCDR-L3、配列GYTFTRY(配列番号209)を含むCDR-H1、配列YPGDSD(配列番号210)を含むCDR-H2、及び配列LPQYCSNGVCQRWFDP(配列番号211)を含むCDR-H3を含む、項目1の抗体又はその抗原結合断片。
3.以下のCDRの組み合わせ:配列RASQSVSSSYLA(配列番号80)を含むCDR-L1、配列GASSRAT(配列番号81)を含むCDR-L2、配列QQYGTSPWT(配列番号82)を含むCDR-L3、配列GFTFTSS(配列番号77)を含むCDR-H1、配列VVGSGN(配列番号78)を含むCDR-H2、及び配列PSCSGGRCYDGFDI(配列番号79)を含むCDR-H3を含む、項目1の抗体又はその抗原結合断片。
4.以下の重鎖及び軽鎖可変領域の組み合わせ:
(i)配列番号35の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号36の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(ii)配列番号1の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号2の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(iii)配列番号3の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号4の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(iv)配列番号5の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号6の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(v)配列番号7の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号8の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(vi)配列番号9の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号10の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(vii)配列番号11の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号12の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(viii)配列番号13の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号14の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(ix)配列番号15の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号16の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(x)配列番号17の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号18の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xi)配列番号19の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号20の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xii)配列番号21の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号22の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xiii)配列番号23の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号24の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xiv)配列番号25の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号26の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xv)配列番号27の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号28の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xvi)配列番号29の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号30の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xvii)配列番号31の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号32の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xviii)配列番号33の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号34の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xix)配列番号37の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号38の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xx)配列番号39の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号40の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xxi)配列番号41の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号42の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xxii)配列番号43の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号44の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xxiii)配列番号45の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号46の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xxiv)配列番号47の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号48の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xxv)配列番号49の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号50の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xxvi)配列番号51の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号52の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xxvii)配列番号53の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号54の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xxviii)配列番号55の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号56の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xxix)配列番号57の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号58の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xxx)配列番号59の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号60の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xxxi)配列番号61の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号62の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は
(xxxii)配列番号63の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号64の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、項目1の抗体又はその抗原結合断片。
(i)配列番号35の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号36の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(ii)配列番号1の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号2の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(iii)配列番号3の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号4の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(iv)配列番号5の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号6の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(v)配列番号7の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号8の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(vi)配列番号9の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号10の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(vii)配列番号11の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号12の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(viii)配列番号13の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号14の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(ix)配列番号15の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号16の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(x)配列番号17の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号18の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xi)配列番号19の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号20の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xii)配列番号21の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号22の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xiii)配列番号23の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号24の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xiv)配列番号25の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号26の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xv)配列番号27の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号28の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xvi)配列番号29の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号30の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xvii)配列番号31の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号32の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xviii)配列番号33の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号34の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xix)配列番号37の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号38の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xx)配列番号39の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号40の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xxi)配列番号41の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号42の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xxii)配列番号43の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号44の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xxiii)配列番号45の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号46の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xxiv)配列番号47の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号48の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xxv)配列番号49の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号50の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xxvi)配列番号51の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号52の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xxvii)配列番号53の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号54の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xxviii)配列番号55の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号56の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xxix)配列番号57の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号58の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xxx)配列番号59の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号60の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xxxi)配列番号61の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号62の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は
(xxxii)配列番号63の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号64の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、項目1の抗体又はその抗原結合断片。
5.以下の重鎖及び軽鎖可変領域の組み合わせ:配列番号35の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号36の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、項目4の抗体又はその抗原結合断片。
6.以下の重鎖及び軽鎖可変領域の組み合わせ:配列番号1の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号2の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、項目4の抗体又はその抗原結合断片。
7.完全ヒト抗体である、項目1~6のうちのいずれか1つの抗体又はその抗原結合断片。
8.IgG抗体である、項目1~7のうちのいずれか1つの抗体又はその抗原結合断片。
9.組換え抗体又はその抗原結合断片である、項目1~8のうちのいずれか1つの抗体又はその抗原結合断片。
10.項目1~9のうちのいずれか1つの抗体又はその抗原結合断片を含む、コンジュゲート。
11.項目1~9のうちのいずれか1つの抗体若しくはその抗原結合断片の軽鎖及び重鎖をコードする配列を含む核酸;又は項目1~9のうちのいずれか1つの抗体若しくはその抗原結合断片の軽鎖をコードする配列を含む第1の核酸、及び項目1~9のうちのいずれか1つの抗体若しくはその抗原結合断片の重鎖をコードする配列を含む第2の核酸。
12.項目11の核酸を含む、宿主細胞。
13.項目1~9のうちのいずれか1つの抗体又はその抗原結合断片のうちの少なくとも2つを含む、混合物。
14.項目2の抗体又はその抗原結合断片と、項目3の抗体又はその抗原結合断片とを含む、項目13の混合物。
15.項目5の抗体又はその抗原結合断片と、項目6の抗体又はその抗原結合断片とを含む、項目13の混合物。
16.少なくとも2つの抗体が、完全ヒト抗体である、項目13~15のうちのいずれか1つの混合物。
17.項目1~9のうちのいずれか1つの抗体又はその抗原結合断片、項目10のコンジュゲート、項目11の核酸、又は項目13~16のうちのいずれか1つの混合物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
18.薬学的組成物が、エアロゾル又は注射可能溶液の形態である、項目17の薬学的組成物。
19.薬学的組成物が、吸入による投与のために製剤化される、項目17の薬学的組成物。
20.薬学的組成物が、ネブライザによる投与のために製剤化される、項目19の薬学的組成物。
21.ベータコロナウイルス感染又は関連疾患を予防又は治療することを必要とする対象においてそれを行うための方法であって、本方法が、対象に、有効量の項目1~9のうちのいずれか1つの抗体又はその抗原結合断片、項目11の核酸、項目13~16のうちのいずれか1つの混合物、又は項目17~20のうちのいずれか1つの薬学的組成物を投与することを含む、方法。
22.対象においてベータコロナウイルス関連疾患を発症するリスク又はベータコロナウイルス関連疾患の重症度を低減するための方法であって、本方法が、対象に、有効量の項目1~9のうちのいずれか1つの抗体又はその抗原結合断片、項目11の核酸、項目13~16のうちのいずれか1つの混合物、又は項目17~20のうちのいずれか1つの薬学的組成物を投与することを含む、方法。
23.ACE2発現細胞におけるベータコロナウイルスの侵入を遮断するための方法であって、本方法が、細胞及び/又はウイルスと、有効量の項目1~9のうちのいずれか1つの抗体又はその抗原結合断片、項目11の核酸、項目13~16のうちのいずれか1つの混合物、又は項目17~20のうちのいずれか1つの薬学的組成物とを接触させることを含む、方法。
24.ベータコロナウイルスが、サルベコウイルスである、項目21~23のうちのいずれか1つの方法。
25.サルベコウイルスが、SARS-CoV-2である、項目24の方法。
26.SARS-CoV-2が、武漢起源のSARS-CoV-2株のバリアントである、項目25の方法。
27.抗体、その抗原結合断片、核酸、混合物、又は薬学的組成物が、(i)少なくとも1つの追加の抗SARS-CoV-2抗体若しくはその抗原結合断片、又は上述の少なくとも1つの追加の抗SARS-CoV-2抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸、及び/あるいは(ii)少なくとも1つの抗ウイルス薬又は抗炎症薬と共に投与される、項目21~26のうちのいずれか1つの方法。
28.対象が、免疫抑制された対象又は免疫不全状態の対象である、項目21~27のうちのいずれか1つの方法。
29.対象においてベータコロナウイルス感染又は関連疾患を予防又は治療するための項目1~9のうちのいずれか1つの抗体又はその抗原結合断片、項目11の核酸、項目13~16のうちのいずれか1つの混合物、又は項目17~20のうちのいずれか1つの薬学的組成物の使用。
30.対象においてベータコロナウイルス感染又は関連疾患を予防又は治療するための医薬の製造のための項目1~9のうちのいずれか1つの抗体又はその抗原結合断片、項目11の核酸、項目13~16のうちのいずれか1つの混合物、又は項目17~20のうちのいずれか1つの薬学的組成物の使用。
31.対象においてベータコロナウイルス関連疾患を発症するリスク又はベータコロナウイルス関連疾患の重症度を低減するための項目1~9のうちのいずれか1つの抗体又はその抗原結合断片、項目11の核酸、項目13~16のうちのいずれか1つの混合物、又は項目17~20のうちのいずれか1つの薬学的組成物の使用。
32.対象においてベータコロナウイルス関連疾患を発症するリスク又はベータコロナウイルス関連疾患の重症度を低減するための医薬の製造のための項目1~9のうちのいずれか1つの抗体又はその抗原結合断片、項目11の核酸、項目13~16のうちのいずれか1つの混合物、又は項目17~20のうちのいずれか1つの薬学的組成物の使用。
33.ACE2発現細胞におけるベータコロナウイルスの侵入を遮断するための項目1~9のうちのいずれか1つの抗体又はその抗原結合断片、項目11の核酸、項目13~16のうちのいずれか1つの混合物、又は項目17~20のうちのいずれか1つの薬学的組成物の使用。
34.ACE2発現細胞におけるベータコロナウイルスの侵入を遮断するための医薬の製造のための項目1~9のうちのいずれか1つの抗体又はその抗原結合断片、項目11の核酸、項目13~16のうちのいずれか1つの混合物、又は項目17~20のうちのいずれか1つの薬学的組成物の使用。
35.ベータコロナウイルスが、サルベコウイルスである、項目29~34のうちのいずれか1つの使用。
36.サルベコウイルスが、SARS-CoV-2である、項目35の使用。
37.SARS-CoV-2が、武漢起源のSARS-CoV-2株のバリアントである、項目36の使用。
38.抗体、その抗原結合断片、核酸、混合物、又は薬学的組成物が、(i)少なくとも1つの追加の抗SARS-CoV-2抗体若しくはその抗原結合断片、又は上述の少なくとも1つの追加の抗SARS-CoV-2抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸、及び/あるいは(ii)少なくとも1つの抗ウイルス薬又は抗炎症薬と共に投与されるためのものである、項目29~37のうちのいずれか1つの使用。
39.対象が、免疫抑制された対象又は免疫不全状態の対象である、項目29~38のうちのいずれか1つの使用。
40.対象においてベータコロナウイルス感染又は関連疾患を予防又は治療する際の使用のための項目1~9のうちのいずれか1つの抗体又はその抗原結合断片、項目11の核酸、項目13~16のうちのいずれか1つの混合物、又は項目17~20のうちのいずれか1つの薬学的組成物。
41.対象においてベータコロナウイルス関連疾患を発症するリスク又はベータコロナウイルス関連疾患の重症度を低減する際の使用のための項目1~9のうちのいずれか1つの抗体又はその抗原結合断片、項目11の核酸、項目13~16のうちのいずれか1つの混合物、又は項目17~20のうちのいずれか1つの薬学的組成物。
42.ACE2発現細胞におけるベータコロナウイルスの侵入を遮断する際の使用のための項目1~9のうちのいずれか1つの抗体又はその抗原結合断片、項目11の核酸、項目13~16のうちのいずれか1つの混合物、又は項目17~20のうちのいずれか1つの薬学的組成物。
43.ベータコロナウイルスが、サルベコウイルスである、項目40~42のうちのいずれか1つの使用のための抗体、その抗原結合断片、混合物、又は薬学的組成物。
44.サルベコウイルスが、SARS-CoV-2である、項目43の使用のための抗体、その抗原結合断片、混合物、又は薬学的組成物。
45.SARS-CoV-2が、武漢起源のSARS-CoV-2株のバリアントである、項目44の使用のための抗体、その抗原結合断片、混合物、又は薬学的組成物。
46.抗体、その抗原結合断片、混合物若しくはカクテル、又は薬学的組成物が、(i)少なくとも1つの追加の抗SARS-CoV-2抗体若しくはその抗原結合断片、又は上述の少なくとも1つの追加の抗SARS-CoV-2抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸、及び/あるいは(ii)少なくとも1つの抗ウイルス薬又は抗炎症薬と共に投与されるためのものである、項目40~45のうちのいずれか1つの使用のための抗体、その抗原結合断片、混合物、又は薬学的組成物。
47.対象が、免疫抑制された対象又は免疫不全状態の対象である、項目40~46のうちのいずれか1つの使用のための抗体、その抗原結合断片、混合物若しくはカクテル、又は薬学的組成物。
本発明の他の目的、利点、及び特徴は、添付の図面を参照してのみ例として与えられる、以下の特定の実施形態の非限定的な記載の閲読の際に、より明らかになるであろう。
本発明を記載する文脈(特に、続く特許請求の範囲の文脈において)における、用語「a」及び「an」及び「the」並びに同様の指示対象の使用は、本明細書中に別段の指示がない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。
「含む(comprising)」、「有する」、「含む(including)」、及び「含有する」という用語は、別段注釈が付かない限り、オープンエンド用語(すなわち、「限定されないが含む」を意味する)として解釈されるものである。
本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書中に別段の指示がない限り、単に、範囲に含まれる各個別の値を個々に参照する簡略方法として機能することを意図しており、各個別の値は本明細書に個別に言及されているかのように、本明細書に組み込まれる。範囲内の値の全てのサブセットもまた、本明細書に個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。
本明細書で提供されるありとあらゆる例、又は例示的な用語(例えば、「~等」)の使用は、単に本発明をよりよく示すことを意図しており、別段の記載がない限り、本発明の範囲の限定を提示するものではない。
本明細書におけるいかなる言語も、あらゆる特許請求されていない要素を、本発明の実施に不可欠であることを示すものとして解釈すべきではない。
本明細書では、「約」という用語は、その通常の意味を有する。「約」という用語は、ある値が、その値を決定するために用いられるデバイス若しくは方法の誤差についての固有の偏差を含むか、又は列挙された値に近い値、例えば、列挙された値(又は値の範囲)の10%以内又は5%以内を包含することを示すために使用される。
本明細書で使用される場合、「個体」、「患者」、又は「対象」という用語は、記載の組成物及び方法が治療に有用である少なくとも1つの疾患を有すると診断されたか、罹患している疑いがあるか、又は発症するリスクがある個体を指す。特定の実施形態では、個体は、哺乳動物である。特定の実施形態では、哺乳動物は、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラマ、アルパカ、又はヤクである。特定の実施形態では、個体は、ヒトである。
本明細書に記載されるように、重度のSARS-CoV-2感染は、呼吸困難又は持続的な胸部圧迫感若しくは疼痛を発症するSARS-CoV-2に感染した個体を指す。重度のSARS-CoV-2感染は、入院、酸素補給、及び又は人工呼吸を必要とする場合がある。多くの個体は、高齢者、糖尿病、又は既存の心血管疾患を有する者を含め、重度のSARS-CoV-2のリスクが高い。
本明細書に記載されるように、急性呼吸窮迫症(ARDs)は、外傷又は感染の結果としての肺胞の液体蓄積を指す。ARDsは、SARS-CoV-2を含む多くのウイルス感染の重大な生命を脅かす合併症である。本明細書に記載の抗体及び方法は、SARS-CoV-2関連ARDsに罹患している個体の予後を予防又は改善することができる。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、哺乳動物、例えば、ネコ、イヌ、マウス、モルモット、ウマ、ウシ、ヒツジ及びヒト等の温血動物を意味すると解釈される。一実施形態では、対象は、哺乳動物であり、より具体的には、ヒトである。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されているものと同じ意味を有する。
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)に結合し、例えば、これを中和する抗体及びその抗原結合断片が本明細書に開示される。
本開示は、抗体又はその抗原結合断片であって、以下の相補性決定領域(CDR)の組み合わせ:
(a)配列RASQSVSSSYLA(配列番号80)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなる軽鎖CDR1(CDR-L1)、配列GASSRAT(配列番号81)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQYGTSPWT(配列番号82)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFTFTSS(配列番号77)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなる重鎖CDR1(CDR-H1)、配列VVGSGN(配列番号78)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列PSCSGGRCYDGFDI(配列番号79)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(b)配列RASQTISSWLA(配列番号86)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列KASTLES(配列番号87)と少なくとも70%、75%、80%、85%若しくは90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQYNSYPWT(配列番号88)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFTFSDY(配列番号83)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列GSSGSS(配列番号84)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列DGSYGDYVRGY(配列番号85)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(c)配列TGTSSDVGSYNVVS(配列番号92)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列EVSKRPS(配列番号93)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列CSYAGSSTSWVVと少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列SGSGGS(配列番号90)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列DDSTSAYYYYYYMDV(配列番号91)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(d)配列KSSQSVLYSSNNKNYLA(配列番号98)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列WASTRES(配列番号99)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQYYNSYT(配列番号100)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GGSISSSSYと少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列YYSGS(配列番号96)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列HPTFSGYEYYFDH(配列番号97)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(e)配列RASQSVNNYLA(配列番号214)と少なくとも70%、75%、80%、85%若しくは90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列DASHRAT(配列番号215)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQRSNWPLT(配列番号216)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列NNHGGS(配列番号101)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列SDTAMVPYNWFDP(配列番号102)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(f)配列RASQSVRSNLA(配列番号217)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列GASTRAT(配列番号143)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQYNYWPPYT(配列番号218)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GGSLNNY(配列番号219)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列NHSGS(配列番号220)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列GLFLVYYGSGLGGFDY(配列番号221)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(g)配列RASQDISSALA(配列番号106)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列DASSLES(配列番号107)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQFNNYPLT(配列番号108)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFTFSRY(配列番号103)と少なくとも70%、75%、80%、85%若しくは90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列SYDGSN(配列番号104)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列DLEYYTSGSYSLFDY(配列番号105)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(h)配列RASQSVSSTYLA(配列番号111)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列GASNRAT(配列番号112)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQYGSSPPLT(配列番号113)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFTFSIY(配列番号109)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列SYDGSN(配列番号104)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列GPTYSYMDV(配列番号110)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(i)配列QASQDISNYLN(配列番号117)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列DASNLET(配列番号118)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQYNNLPLT(配列番号119)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFTFSYY(配列番号114)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列YGSGSN(配列番号115)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列DQRNAYDSFDF(配列番号116)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(j)配列SGSSSNIGNNYVS(配列番号123)と少なくとも70%、75%、80%、85%若しくは90%の同一性アミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列DNNKRPS(配列番号124)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列GTWDSSLSVVL(配列番号125)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFTFGDY(配列番号120)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列RSKAYGGT(配列番号121)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列DLDYYDSSGYYPTYIDY(配列番号122)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(k)配列TGSGSNIGAGYDVH(配列番号222)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列GNNNRPS(配列番号223)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QSYDSSLSGPVV(配列番号224)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GGSISSGNY(配列番号126)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列YTSGS(配列番号127)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列DAYYDFLSGYIPTYNWFDP(配列番号225)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(l)配列QASQDISNYLN(配列番号117)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列VASNLET(配列番号226)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQFDNLPYT(配列番号227)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GGSISSGTY(配列番号228)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列YTSGS(配列番号127)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列EYSSSYYYFYYMDV(配列番号128)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(m)配列QASQDISKYLN(配列番号132)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列DASNLET(配列番号118)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQYDNLPTT(配列番号133)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFTFSNY(配列番号129)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列LYDGSN(配列番号130)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列GGGPYCGGGSCWAHYFDY(配列番号131)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(n)配列RASQSVSSIYLA(配列番号136)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列STSSRAV(配列番号137)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列HQYGSSPWT(配列番号138)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GDSISNY(配列番号134)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列YYSGS(配列番号96)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列DFSL(配列番号135)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(o)配列RASQSVSSNLA(配列番号142)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列GASTRAT(配列番号143)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQYYNWPPWT(配列番号144)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFIFSRY(配列番号139)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列SSSTSF(配列番号140)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列WIGGDSSGYYPDAFDI(配列番号141)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(p)配列RASQSVSSNYLA(配列番号229)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列GASSRAT(配列番号81)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQYGSSLYT(配列番号230)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GDSISSY(配列番号145)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列YYTGS(配列番号146)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列LGYNSGWYGGYFEY(配列番号147)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(q)配列RASQSVSSNLA(配列番号142)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列GASTRAT(配列番号143)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQYNKWPPIT(配列番号150)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列SYDGIN(配列番号148)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列MYSGSYLGYFDY(配列番号149)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(r)配列RASQGISSWLA(配列番号212)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列AASSLQS(配列番号207)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQGNSFPYT(配列番号213)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GYTFTRY(配列番号209)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列YPGDSD(配列番号210)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列LPQYCSNGVCQRWFDP(配列番号211)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(s)配列TGSSSNIGAGYDVH(配列番号154)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列DNNNRPS(配列番号155)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QSYDSSLSGSHVV(配列番号156)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GGTFSNY(配列番号151)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列IPIFGI(配列番号152)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列GWWFGELETYYFDY(配列番号153)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(t)配列PGDKLGDKFAC(配列番号160)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列QDNKRPS(配列番号161)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QAWHSSTVV(配列番号162)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GYSLNSGY(配列番号157)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列YHSGS(配列番号158)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列KLVPTAPFDY(配列番号159)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(u)配列SGTSSDVGRYNYVS(配列番号165)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列DVSDRPS(配列番号166)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列TSHTSSTISYVV(配列番号167)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFTFSTY(配列番号163)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列SYDGSN(配列番号104)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列DPHIVVVPAAMRFEA(配列番号164)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(v)配列RSSQSLLHSNGYNYLD(配列番号170)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列LGSNRAS(配列番号171)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列MQALQTPFT(配列番号172)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GGSISSY(配列番号168)と少なくとも70%、75%、80%、85%若しくは90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列YYSGS(配列番号96)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列APGATYSSGWYYYYYYMDV(配列番号169)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(w)配列RSSQSLLHINGYNYLD(配列番号176)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列LGSNRAS(配列番号171)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列MQALQTPWT(配列番号177)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFPFRNY(配列番号173)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列SSRGDT(配列番号174)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列VQSGFSYGYGFDY(配列番号175)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(x)配列TGTSSDVGSYNLVS(配列番号179)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列EVSKRPS(配列番号93)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列CSYAGSSTSYVV(配列番号180)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列SGSGGS(配列番号90)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列DGAVATGPGYFYFYMDV(配列番号178)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(y)配列RASQGISSALA(配列番号182)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列DASSLES(配列番号107)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQFNNYPLT(配列番号108)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列SYDGSN(配列番号104)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列DLEYYGSGSYSLFDY(配列番号181)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(z)配列KSSQSVLYSSNNKNYLA(配列番号98)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列WASTRES(配列番号99)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQYYSTPLT(配列番号231)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列SYDGSN(配列番号104)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列GGGGYNTFFDY(配列番号183)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(aa)配列QASQDISNFLN(配列番号186)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列DASNLET(配列番号118)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QHYTT(配列番号187)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GGSIRSYSH(配列番号184)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列YYSGS(配列番号96)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列TIPTYDDILTGYQFDY(配列番号185)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(bb)配列SGDKLGDKYVC(配列番号190)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列QDTKRPS(配列番号191)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QAWDSSTGV(配列番号192)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列KQDGSE(配列番号188)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列VGLSSWYFEY(配列番号189)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(cc)配列TGSSSDVGGYDFVS(配列番号196)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列DVTNRPS(配列番号197)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列SSYTSSSTRV(配列番号198)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GYIFTDY(配列番号193)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列NPNSGG(配列番号194)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列EASLNRSRYYSSGGTVYYYYYYMDV(配列番号195)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(dd)配列RASQGIRNDLG(配列番号232)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列AASSLQS(配列番号207)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列LQYNSYPRT(配列番号233)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GYSISSGY(配列番号199)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列YHSGS(配列番号158)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列DHGSYDFWSGYSRDAFDI(配列番号200)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(ee)配列RASQSISSWLA(配列番号234)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列KASSLES(配列番号235)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQYNTYSFT(配列番号236)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFSVSSN(配列番号201)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列YSGGS(配列番号202)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列GYGDSQR(配列番号203)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、又は
(ff)配列RASQSINNYLN(配列番号206)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列AASSLQS(配列番号207)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQSYSPYT(配列番号208)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GGSVSSDNY(配列番号204)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列YYSGS(配列番号96)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列GFVATYYYYMDV(配列番号205)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、のうちの1つを含む、抗体又はその抗原結合断片を提供する。
(a)配列RASQSVSSSYLA(配列番号80)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなる軽鎖CDR1(CDR-L1)、配列GASSRAT(配列番号81)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQYGTSPWT(配列番号82)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFTFTSS(配列番号77)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなる重鎖CDR1(CDR-H1)、配列VVGSGN(配列番号78)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列PSCSGGRCYDGFDI(配列番号79)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(b)配列RASQTISSWLA(配列番号86)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列KASTLES(配列番号87)と少なくとも70%、75%、80%、85%若しくは90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQYNSYPWT(配列番号88)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFTFSDY(配列番号83)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列GSSGSS(配列番号84)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列DGSYGDYVRGY(配列番号85)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(c)配列TGTSSDVGSYNVVS(配列番号92)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列EVSKRPS(配列番号93)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列CSYAGSSTSWVVと少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列SGSGGS(配列番号90)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列DDSTSAYYYYYYMDV(配列番号91)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(d)配列KSSQSVLYSSNNKNYLA(配列番号98)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列WASTRES(配列番号99)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQYYNSYT(配列番号100)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GGSISSSSYと少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列YYSGS(配列番号96)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列HPTFSGYEYYFDH(配列番号97)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(e)配列RASQSVNNYLA(配列番号214)と少なくとも70%、75%、80%、85%若しくは90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列DASHRAT(配列番号215)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQRSNWPLT(配列番号216)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列NNHGGS(配列番号101)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列SDTAMVPYNWFDP(配列番号102)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(f)配列RASQSVRSNLA(配列番号217)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列GASTRAT(配列番号143)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQYNYWPPYT(配列番号218)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GGSLNNY(配列番号219)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列NHSGS(配列番号220)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列GLFLVYYGSGLGGFDY(配列番号221)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(g)配列RASQDISSALA(配列番号106)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列DASSLES(配列番号107)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQFNNYPLT(配列番号108)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFTFSRY(配列番号103)と少なくとも70%、75%、80%、85%若しくは90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列SYDGSN(配列番号104)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列DLEYYTSGSYSLFDY(配列番号105)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(h)配列RASQSVSSTYLA(配列番号111)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列GASNRAT(配列番号112)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQYGSSPPLT(配列番号113)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFTFSIY(配列番号109)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列SYDGSN(配列番号104)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列GPTYSYMDV(配列番号110)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(i)配列QASQDISNYLN(配列番号117)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列DASNLET(配列番号118)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQYNNLPLT(配列番号119)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFTFSYY(配列番号114)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列YGSGSN(配列番号115)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列DQRNAYDSFDF(配列番号116)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(j)配列SGSSSNIGNNYVS(配列番号123)と少なくとも70%、75%、80%、85%若しくは90%の同一性アミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列DNNKRPS(配列番号124)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列GTWDSSLSVVL(配列番号125)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFTFGDY(配列番号120)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列RSKAYGGT(配列番号121)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列DLDYYDSSGYYPTYIDY(配列番号122)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(k)配列TGSGSNIGAGYDVH(配列番号222)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列GNNNRPS(配列番号223)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QSYDSSLSGPVV(配列番号224)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GGSISSGNY(配列番号126)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列YTSGS(配列番号127)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列DAYYDFLSGYIPTYNWFDP(配列番号225)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(l)配列QASQDISNYLN(配列番号117)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列VASNLET(配列番号226)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQFDNLPYT(配列番号227)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GGSISSGTY(配列番号228)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列YTSGS(配列番号127)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列EYSSSYYYFYYMDV(配列番号128)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(m)配列QASQDISKYLN(配列番号132)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列DASNLET(配列番号118)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQYDNLPTT(配列番号133)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFTFSNY(配列番号129)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列LYDGSN(配列番号130)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列GGGPYCGGGSCWAHYFDY(配列番号131)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(n)配列RASQSVSSIYLA(配列番号136)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列STSSRAV(配列番号137)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列HQYGSSPWT(配列番号138)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GDSISNY(配列番号134)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列YYSGS(配列番号96)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列DFSL(配列番号135)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(o)配列RASQSVSSNLA(配列番号142)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列GASTRAT(配列番号143)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQYYNWPPWT(配列番号144)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFIFSRY(配列番号139)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列SSSTSF(配列番号140)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列WIGGDSSGYYPDAFDI(配列番号141)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(p)配列RASQSVSSNYLA(配列番号229)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列GASSRAT(配列番号81)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQYGSSLYT(配列番号230)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GDSISSY(配列番号145)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列YYTGS(配列番号146)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列LGYNSGWYGGYFEY(配列番号147)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(q)配列RASQSVSSNLA(配列番号142)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列GASTRAT(配列番号143)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQYNKWPPIT(配列番号150)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列SYDGIN(配列番号148)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列MYSGSYLGYFDY(配列番号149)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(r)配列RASQGISSWLA(配列番号212)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列AASSLQS(配列番号207)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQGNSFPYT(配列番号213)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GYTFTRY(配列番号209)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列YPGDSD(配列番号210)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列LPQYCSNGVCQRWFDP(配列番号211)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(s)配列TGSSSNIGAGYDVH(配列番号154)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列DNNNRPS(配列番号155)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QSYDSSLSGSHVV(配列番号156)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GGTFSNY(配列番号151)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列IPIFGI(配列番号152)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列GWWFGELETYYFDY(配列番号153)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(t)配列PGDKLGDKFAC(配列番号160)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列QDNKRPS(配列番号161)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QAWHSSTVV(配列番号162)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GYSLNSGY(配列番号157)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列YHSGS(配列番号158)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列KLVPTAPFDY(配列番号159)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(u)配列SGTSSDVGRYNYVS(配列番号165)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列DVSDRPS(配列番号166)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列TSHTSSTISYVV(配列番号167)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFTFSTY(配列番号163)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列SYDGSN(配列番号104)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列DPHIVVVPAAMRFEA(配列番号164)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(v)配列RSSQSLLHSNGYNYLD(配列番号170)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列LGSNRAS(配列番号171)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列MQALQTPFT(配列番号172)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GGSISSY(配列番号168)と少なくとも70%、75%、80%、85%若しくは90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列YYSGS(配列番号96)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列APGATYSSGWYYYYYYMDV(配列番号169)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(w)配列RSSQSLLHINGYNYLD(配列番号176)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列LGSNRAS(配列番号171)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列MQALQTPWT(配列番号177)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFPFRNY(配列番号173)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列SSRGDT(配列番号174)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列VQSGFSYGYGFDY(配列番号175)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(x)配列TGTSSDVGSYNLVS(配列番号179)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列EVSKRPS(配列番号93)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列CSYAGSSTSYVV(配列番号180)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列SGSGGS(配列番号90)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列DGAVATGPGYFYFYMDV(配列番号178)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(y)配列RASQGISSALA(配列番号182)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列DASSLES(配列番号107)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQFNNYPLT(配列番号108)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列SYDGSN(配列番号104)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列DLEYYGSGSYSLFDY(配列番号181)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(z)配列KSSQSVLYSSNNKNYLA(配列番号98)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列WASTRES(配列番号99)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQYYSTPLT(配列番号231)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列SYDGSN(配列番号104)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列GGGGYNTFFDY(配列番号183)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(aa)配列QASQDISNFLN(配列番号186)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列DASNLET(配列番号118)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QHYTT(配列番号187)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GGSIRSYSH(配列番号184)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列YYSGS(配列番号96)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列TIPTYDDILTGYQFDY(配列番号185)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(bb)配列SGDKLGDKYVC(配列番号190)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列QDTKRPS(配列番号191)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QAWDSSTGV(配列番号192)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列KQDGSE(配列番号188)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列VGLSSWYFEY(配列番号189)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(cc)配列TGSSSDVGGYDFVS(配列番号196)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列DVTNRPS(配列番号197)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列SSYTSSSTRV(配列番号198)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GYIFTDY(配列番号193)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列NPNSGG(配列番号194)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列EASLNRSRYYSSGGTVYYYYYYMDV(配列番号195)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(dd)配列RASQGIRNDLG(配列番号232)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列AASSLQS(配列番号207)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列LQYNSYPRT(配列番号233)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GYSISSGY(配列番号199)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列YHSGS(配列番号158)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列DHGSYDFWSGYSRDAFDI(配列番号200)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、
(ee)配列RASQSISSWLA(配列番号234)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列KASSLES(配列番号235)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQYNTYSFT(配列番号236)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GFSVSSN(配列番号201)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列YSGGS(配列番号202)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列GYGDSQR(配列番号203)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、又は
(ff)配列RASQSINNYLN(配列番号206)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L1、配列AASSLQS(配列番号207)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L2、配列QQSYSPYT(配列番号208)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-L3、配列GGSVSSDNY(配列番号204)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H1、配列YYSGS(配列番号96)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H2、及び配列GFVATYYYYMDV(配列番号205)と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるCDR-H3、のうちの1つを含む、抗体又はその抗原結合断片を提供する。
本明細書で使用される「抗体又はその抗原結合断片」という用語は、所望な抗原特異性/結合活性を示す限り、モノクローナル抗体(全長モノクローナル抗体を含む)、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体、ヒト化抗体、CDRグラフト化抗体、キメラ抗体、及び抗体断片を含む任意の種類の抗体/抗体断片を指す。抗体断片は、全長抗体の一部分、一般に抗原結合又はその可変領域を含む。抗体断片の例としては、Fab、Fab’、F(ab’)2、及びFv断片、ダイアボディ、洗浄抗体、一本鎖抗体分子(例えば、一本鎖FV、scFV)、単一ドメイン抗体(例えば、ラクダ科由来)、サメNAR単一ドメイン抗体、並びに抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。抗体断片はまた、限定されないが、VH領域(VH、VH-VH)、アンチカリン、ペプボディ(PepBodies)、抗体-T-細胞エピトープ融合物(トロイボディ(Troybodies))、又はペプチボディ(Peptibodies)を含む、CDR又は抗原結合ドメインを含む結合部分を指し得る。
「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、実質的に均一な抗体の集団からの抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体が、モノクローナル抗体の産生中に生じ得る可能性のあるバリアントを除き、実質的に類似しており、同じエピトープに結合し、かかるバリアントは、一般に少量で存在する。かかるモノクローナル抗体は、典型的には、標的に結合する可変領域を含む抗体を含み、この抗体は、複数の抗体からの抗体の選択を含むプロセスによって得られた。例えば、選択プロセスは、複数のクローン、例えば、ハイブリドーマクローン、ファージクローン、又は組換えDNAクローンのプールからの固有のクローンの選択であり得る。選択された抗体は、例えば、標的に対する親和性を改善するため、抗体をヒト化するため、細胞培養におけるその産生を改善するため、インビボでのその免疫原性を低減するため、多重特異性抗体を作製するため等のために、更に改変されてもよく、改変された可変領域配列を含む抗体もまた、本開示のモノクローナル抗体であることが理解されるべきである。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体調製物は、それらが典型的に他の免疫グロブリンによって汚染されないという点で有利である。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均質な抗体集団から得られるものであるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要としないと解釈されるべきではない。例えば、本開示に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法(例えば、Kohler et al.,Nature,256:495(1975)、Harlow et al.,Antibodies:A Laboratory Manual,(Cold Spring Harbor Laboratory Press,2nd ed.1988)、Hammerling et al.,in:Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas563-681,(Elsevier,N.Y.,1981)、組換えDNA法(例えば、米国特許第4,816,567号を参照されたい)、ファージディスプレイ技術(例えば、Clackson et al.,Nature,352:624-628(1991)、Marks et al.,J.Mol.Biol.,222:581-597(1991)、Sidhu et al.,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004)、Lee et al.,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004)、Fellouse,Proc.Nat.Acad.Sci.USA101(34):12467-12472(2004)、及びLee et al.J.Immunol.Methods284(1-2):119-132(2004を参照されたい)、並びにヒト免疫グロブリン遺伝子座又はヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部又は全てを有する動物からヒト又はヒト様抗体を産生するための技術(例えば、WO98/24893、WO96/34096、WO96/33735、及びWO91/10741、Jakobovits et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:2551(1993)、Jakobovits et al.,Nature,362:255-258(1993)、Bruggemann et al.,Year in Immune,7:33(1993)、米国特許第5,545,806号、同第5,569,825号、同第5,591,669号(GenPharmの全て)、同第5,545,807号、WO97/17852、米国特許第5,545,807号、同第5,545,806号、同第5,569,825号、同第5,625,126号、同第5,633,425号、及び同第5,661,016号、及びMarks et al.,Bio/Technology,10:779-783(1992)、Lonberg et al.,Nature,368:856-859(1994)、Morrison,Nature,368:812-813(1994)、Fishwild et al.,Nature Biotechnology,14:845-851(1996)、Neuberger,Nature Biotechnology,14:826(1996)、及びLonberg and Huszar,Intern.Rev.Immunol.,13:65-93(1995を参照されたい)を含む、様々な技術によって作製され得る。
本明細書のモノクローナル抗体は、具体的には、軽鎖及び/又は重鎖の一部分が、特定の種に由来するか、又は特定の抗体のクラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一であるか、又はそれに対して相同性であるが、鎖の残りが、別の種に由来するか、又は別の抗体の腐る若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一であるか、又はそれに対して相同性である、「キメラ」又は「組換え」抗体、並びにかかる抗体の断片を、これらが所望の生物学的活性を示す限り、含む(米国特許第4,816,567号、及びMorrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984))。本明細書における目的のキメラ抗体としては、「ヒト化」抗体が挙げられる。一実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体、好ましくはヒト抗体である。
本開示の抗体は、任意のクラス又はアイソタイプ、例えば、IgG、IgM、IgA、IgD、又はIgEのものであり得る。一実施形態では、本開示の抗体は、IgAである。一実施形態では、本開示の抗体は、IgGである。IgGは、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4等の任意のサブクラスのものであり得る。一実施形態では、抗体は、IgG1である。
一実施形態では、本開示の抗体は、多重特異性抗体又はその抗原結合断片、例えば、二重特異性抗体又はその抗原結合断片である。かかる多重特異性(例えば、二重特異性)抗体又はその抗原結合断片では、抗原結合ドメインのうちの少なくとも1つは、本明細書に記載のCDR又は可変領域の組み合わせのうちの1つを含む。一実施形態では、多重特異性(例えば、二重特異性)抗体又はその抗原結合断片は、本明細書に記載のCDR又は可変領域の組み合わせのうちの2つを含む。例えば、多重特異性(例えば、二重特異性)抗体又はその抗原結合断片は、抗体Mab#1からのCDR又は可変領域の組み合わせを含む第1の部分と、抗体Mab#25からのCDR又は可変領域の組み合わせを含む第2の部分と、を含み得る。多重特異性(例えば、二重特異性)抗体又はその抗原結合断片はまた、別の抗原(すなわち、ベータコロナウイルスからのスパイクタンパク質以外)に結合する結合ドメイン、例えば、ACE2に結合する結合ドメインを含み得る。二重特異性抗体又は抗原結合断片フォーマットの例としては、二重特異性モノクローナル抗体(mab)2、「ノブ・イントゥ・ホール(knob into hole)」IgG、クロスMab、オルト-Fab IgG、DVD-Ig、ツー・イン・ワン(two in one)IgG、IgG-scFv、scFv2-Fc、二重特異性F(mab’)2、クアドローマ、二重特異性ダイアボディ(BsDb)、一本鎖二重特異性ダイアボディ(scBsDb)、一本鎖二重特異性タンデム可変ドメイン(scBsTaFv)、ドック-アンド-ロック三価Fab(DNL-(Fab)3)、二重特異性単一ドメイン抗体(BssdAb)、タンデムAb、タンデムダイアボディ(TandAb)、及びタンデムScFvが挙げられる(例えば、Brinkmann and Kontermann,MAbs.2017 Feb-Mar;9(2):182-212を参照されたい)。
「可変」という用語は、可変ドメインの特定の部分が抗体間で配列において大きく異なること、及びその特定の抗原に対する各特定の抗体の結合及び特異性において使用されるという事実を指す。しかしながら、可変性は、抗体の可変ドメイン全体に均一に分布していない。軽鎖及び重鎖可変ドメインの両方において、相補性決定領域(CDR)又は超可変領域(HVR)と呼ばれる3つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、各々4つのFR領域を含み、これらは主にβ-シート構造を採用し、3つのCDRによって接続され、β-シート構造を接続するループを形成し、場合によってはβ-シート構造の一部を形成する。各鎖のCDRは、FR領域によって近接した状態で一緒に保持され、他の鎖からのCDRと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。定常ドメインは、抗体の抗原への結合には直接関与しないが、様々なエフェクタ機能(例えば、抗体依存性細胞傷害(ADCC)における抗体の参加)を呈する。N末端からC末端まで、軽鎖及び重鎖可変領域の両方は、以下のように、交互にFR及びCDRを含む。FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、及びFR4。各領域へのアミノ酸の割り当ては、例えば、Kabat、Chothia(Al-Lazikani et al.,J Mol Biol.1997;273(4):927-48)、又はIMGT(Lefranc,M.-P.,Immunology Today,18,509(1997))の定義に従って行われてもよい。「Fv」は、完全な抗原認識及び結合部位を含有する最小抗体断片である。二本鎖Fv種では、この領域は、密な非共有結合性会合による、1つの重鎖可変ドメイン及び1つの軽鎖可変ドメインの二量体からなる。一本鎖Fv種では、1つの重鎖可変ドメイン及び1つの軽鎖可変ドメインは、軽鎖と重鎖が二本鎖Fv種と類似した「二量体」構造で会合することができるように、可撓性のペプチドリンカーによって共有結合され得る。この構成において、各可変ドメインの3つのCDRが相互作用して、VH-VL二量体の表面上の抗原結合部位を画定する。まとめると、6つのCDRは、抗体に抗原結合特異性を付与することに関与する。しかしながら、単一の可変ドメイン(又は抗原に特異的な3つのCDRのみを含むFvの半分)でさえ、結合部位全体よりも低い親和性ではあるが、抗原を認識し、結合する能力を有する。
「超可変領域」又は「HVR」は、抗原結合に関与する抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、一般に、「相補性決定領域」又は「CDR」からのアミノ酸残基(Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5thEd.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991))及び/又は「超可変ループ」からの残基を含む(Al-Lazikani et al.、上記)。
本明細書で使用される場合、「相補性決定領域」又は「CDR」という用語は、特定のリガンドと接触し、その特異性を決定する免疫学的受容体の部分を指す。免疫学的受容体のCDRは、受容体タンパク質の最も可変性の部分であり、受容体に多様性を与え、受容体の可変ドメインの遠位端にある6つのループ上に保有され、3つのループが受容体の2つの可変ドメインの各々から生じる。
本明細書で使用される場合、「フレームワーク領域」という用語は、Kabat et al.(上記)又はChothia(Al-Lazikani et al.、上記)によって定義されるような、単一の種において異なる免疫グロブリン間で比較的保存されている免疫グロブリン軽鎖及び重鎖可変領域の部分(すなわち、CDR以外)を指す。本明細書で使用される場合、「ヒトフレームワーク領域」は、天然に存在するヒト抗体のフレームワーク領域と実質的に同一であるフレームワーク領域である。
本明細書で定義されるCDR及びFRの配列は、Chothia番号付けスキームに従って定義される。しかしながら、当業者は、本明細書で定義される抗体の配列中のCDR及びFR領域を形成するアミノ酸が、使用される番号付けスキームに応じて変化し得ることを理解するであろう。他の番号付けスキームには、AbM、Kabat、Contact、及びIMGTスキームが挙げられる。
一実施形態では、上述のCDR配列中の1つ又は2つの残基が置換される。更なる実施形態では、上述のCDR配列中の1つの残基が置換される。別の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、上述のCDR配列を含む。
一実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、図7A~7Kに示される軽鎖FR1の1つの配列と少なくとも50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又はこれらからなる軽鎖FR1を含む。
一実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、図7A~7Kに示される軽鎖FR2の1つの配列と少なくとも50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又はこれらからなる軽鎖FR2を含む。
一実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、図7A~7Kに示される軽鎖FR3の1つの配列と少なくとも50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又はこれらからなる軽鎖FR3を含む。
一実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、図7A~7Kに示される軽鎖FR4の1つの配列と少なくとも50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又はこれらからなる軽鎖FR4を含む。
一実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、図7A~7Kに示される重鎖FR1の1つの配列と少なくとも50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又はこれらからなる重鎖FR1を含む。
一実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、図7A~7Kに示される重鎖FR2の1つの配列と少なくとも50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又はこれらからなる重鎖FR2を含む。
一実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、図7A~7Kに示される重鎖FR3の1つの配列と少なくとも50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又はこれらからなる重鎖FR3を含む。
一実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、図7A~7Kに示される軽重FR4の1つの配列と少なくとも50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又はこれらからなる重鎖FR4を含む。
いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、以下のアミノ酸配列:配列番号:1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、及び63(図7A~7K)のうちの1つと少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、又は95%の同一性を有する配列を含む重鎖と、以下のアミノ酸配列:配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、及び64(図7A~7K)のうちの1つと少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、又は95%の同一性を有する配列を含む軽鎖と、を含む。一実施形態では、参照可変軽鎖又は重鎖配列に対する差は、図7A~7Kに示されるFRのうちの1つ以上の中にある。更なる実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、上に定義される配列のうちの1つを含むか、又はそれからなる可変軽(VL)鎖を含む。更なる実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、上に定義される配列のうちの1つを含むか、又はそれからなる可変重鎖(VH)を含む。一実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、図7A~7Kに示される軽鎖及び重鎖可変領域の対のうちの1つを含む。
いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号13のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号14のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号25のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号26のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号35のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号53のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号54のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体は、配列番号57のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号58のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む。
本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片の変異は、例えば、米国特許第5,364,934号に示される保存的変異及び非保存的変異についての技術及びガイドラインのいずれかを使用して行うことができる。変異は、天然配列抗体と比較して、アミノ酸配列の変化をもたらす抗体をコードする1つ以上のコドンの置換、欠失、又は挿入であり得る。任意選択的に、変異は、抗体又はその抗原結合断片のドメインのうちの1つ以上の中の任意の他のアミノ酸による、少なくとも1つのアミノ酸の置換によるものである。所望の活性に悪影響を及ぼすことなく、どのアミノ酸残基を挿入、置換又は欠失し得るかを決定する際の誘導は、抗体又はその抗原結合断片の配列と、相同な既知のタンパク質分子の配列とを比較して、高い相同性の領域で起こるアミノ酸配列変化の数を最小限に抑えることによって見出すことができる。アミノ酸置換は、あるアミノ酸を、同様の構造特性及び/又は化学特性を有する別のアミノ酸に置き換えること、例えば、ロイシンをセリンに置き換えること(すなわち、保存的アミノ酸置き換え)の結果であり得る。挿入又は欠失は、任意選択的に、約1~5個のアミノ酸の範囲であり得る。許容される変異は、配列中のアミノ酸の挿入、欠失、又は置換を系統的に作製し、得られたバリアントを、完全長又は成熟天然配列によって示される活性について試験することによって決定され得る。実施形態では、バリアントは、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片の配列と少なくとも50%、55%又は60%、好ましくは少なくとも65、70、75、80、90、95、96、97、98又は99%の配列同一性を示し、SARS-CoV-2スパイクタンパク質に特異的に結合し、及び/又はSARS-CoV-2感染を中和する能力を維持する。
「同一性」は、2つのポリペプチド間の配列同一性を指す。参照ポリペプチド配列に関して、パーセント(%)配列同一性は、配列をアラインメントさせ、必要に応じてギャップを導入して、(配列同一性の一部としていかなる保存的置換を考慮せずに)最大のパーセント配列同一性を達成した後、参照ポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基の割合である。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のためのアラインメントは、BLAST、BLAST-2、ALIGN、又はMegalign(DNASTAR)ソフトウェア等の公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して、既知の様々な方式で達成され得る。比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要なアルゴリズムを含む、配列をアラインメントするための適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書の目的のために、配列比較コンピュータプログラムALIGN-2を使用して、アミノ酸配列同一性%値が生成される。ALIGN-2配列比較コンピュータプログラムは、Genentech,Inc.によって作成され、ソースコードは、U.S.Copyright Office、Washington D.C.,20559にユーザ文書と共に提出されており、U.S.Copyright Registration No.TXU510087で登録されている。ALIGN-2プログラムは、Genentech,Inc.、South San Francisco,Calif.から公的に入手可能であるか、又はソースコードからコンパイルされ得る。ALIGN-2プログラムは、デジタルUNIX(登録商標) V4.0Dを含むUNIX(登録商標)オペレーティングシステム上で使用するためにコンパイルされるべきである。全ての配列比較パラメータは、ALIGN-2プログラムによって設定され、変動しない。
ALIGN-2がアミノ酸配列比較のために用いられる状況では、所与のアミノ酸配列Aの、所与のアミノ酸配列Bに対する、それとの、又はそれに対してのアミノ酸同一性%(代替的に、所与のアミノ酸配列Bに対する、それとの、又はそれに対しての特定のアミノ酸配列同一性%を有するか、又は含む所与のアミノ酸配列Aとして表現することができる)は、以下のように計算される。100×分数X/Y、式中、Xは、配列アラインメントプログラムALIGN-2によって、A及びBのプログラムのアラインメントの同一のマッチとしてスコアリングされたアミノ酸残基の数であり、Yは、B中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さが、アミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、Bに対するAのアミノ酸配列同一性%は、Aに対するBのアミノ酸配列同一性%と等しくないことが理解されるであろう。特に明記されない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性%値は、ALIGN-2コンピュータプログラムを使用して直前の段落で説明されるように得られる。
抗体又はその抗原結合断片の共有結合修飾は、本開示の範囲内に含まれる。共有結合修飾は、抗体又はその抗原結合断片の標的アミノ酸残基を、抗体又はその抗原結合断片の選択された側鎖又はN若しくはC末端残基と反応することができる有機誘導体化剤と反応させることを含む。他の翻訳後修飾としては、それぞれ、グルタミニル及びアスパラギニル残基からの対応するグルタミル及びアスパルチル残基への脱アミド化、プロリン及びリジンのヒドロキシル化、セリル又はトレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リジン、アルギニン、及びヒスチジン側鎖のα-アミノ基のメチル化(T.E.Creighton,Proteins:Structure and Molecular Properties,W.H.Freeman & Co.,San Francisco,pp.79-86(1983))、N末端アミンのアセチル化、及び任意のC末端カルボキシル基のアミド化が挙げられる。
本開示の範囲内に含まれる抗体又はその抗原結合断片の他の種類の共有結合修飾には、抗体又はその抗原結合断片の天然のグリコシル化パターンを変化させること(Beck et al.,Curr.Pharm.Biotechnol.9:482-501,2008、Walsh,Drug Discov.Today 15:773-780,2010)、及び米国特許第4,640,835号、同第4,496,689号、同第4,301,144号、同第4,670,417号、同第4,791,192号、又は同第4,179,337号に示される様式で、抗体又はその抗原結合断片を、多様な非タンパク質性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール、又はポリオキシアルキレンのうちの1つに連結させることが含まれる。
抗体又はその抗原結合断片は、プロテアーゼ耐性、血漿タンパク質結合、血漿半減期の増加、細胞内への透過等の抗原性ポリペプチドに追加の生物学的特性を付与する1つ以上の修飾を更に含み得る。かかる修飾としては、例えば、抗体又はその抗原結合断片に対する脂肪酸(C6-C18)等の分子/部分の共有結合、アルブミン等のタンパク質の結合(例えば、米国特許第7,268,113号を参照されたい)、糖/多糖(グリコシル化)、ビオチン化又はPEG化(例えば、米国特許第7,256,258号及び同第6,528,485号を参照されたい)が挙げられる。抗原性ペプチドの修飾の上の説明は、アプローチの範囲、又は操作することができる可能性のある修飾を限定するものではない。したがって、別の態様では、本開示は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片と、1つ以上の追加の分子又は薬剤(以下、二次分子又は薬剤)と、を含む、コンジュゲートを提供する。抗原性ペプチドは、ペプチド、タンパク質、糖類/多糖類、脂質、天然に存在するか又は合成のポリマー/コポリマー等の任意の種類の合成又は天然の二次分子又は薬剤にコンジュゲートして、抗体又はその抗原結合断片の1つ以上の特性を改変し得る。
一実施形態では、コンジュゲートは、抗原性ペプチドと、それに対してコンジュゲートした分子との間の共有結合又は結合を含む。分子は、抗原性ペプチドに直接コンジュゲートされ得るか、又はリンカーを介して間接的にコンジュゲートされ得る。リンカーは、1つ以上のアミノ酸又は別の種類の化学リンカー(例えば、炭水化物リンカー、脂質リンカー、脂肪酸リンカー、ポリエーテルリンカー、PEG等)を含むポリペプチドリンカーであり得る。
別の実施形態では、分子は、抗体又はその抗原結合断片の1つのアミノ酸の側鎖にコンジュゲート/接続され得る。部分をアミノ酸の側鎖にコンジュゲートするための方法は、当該技術分野で周知である。例えば、リジン残基の側鎖に存在する一級アミン(-NH2)と反応する化学基、例えば、イソチオシアネート、イソシアネート、アシルアジド、NHSエステル、塩化スルホニル、アルデヒド、グリオキサール、エポキシド、オキシラン、カーボネート、ハロゲン化アリール、イミドエステル、カルボジイミド、無水物、及びフルオロフェニルエステルを使用して、抗原性ペプチドに分子をコンジュゲートし得る。これらの基のほとんどは、アシル化又はアルキル化のいずれかによってアミンにコンジュゲートする。抗体又はその抗原結合断片に存在するシステイン残基も、分子に接続するために使用してもよい。
一実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、1つ以上の部分で標識又はコンジュゲートされる。抗体又はその抗原結合断片は、ビオチン標識、蛍光性標識、酵素標識、コエンザイム標識、化学発光性標識、又は放射性同位体標識等の1つ以上の標識で標識されてもよい。一実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、検出可能な標識、例えば、蛍光性部分(フルオロフォア)で標識される。有用な検出可能な標識としては、蛍光性化合物(例えば、フルオレセインイソチオシアネート、テキサスレッド、ローダミン、フルオレセイン、Alexa Fluor(登録商標)色素等)、放射性標識、酵素(例えば、セイヨウワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、及びタンパク質検出アッセイで一般的に使用される他のもの)、ストレプトアビジン/ビオチン、並びにコロイド金、着色ガラス又はプラスチックビーズ(例えば、ポリスチレン、ポリプロピレン、ラテックス等)等の比色標識が挙げられる。化学発光性化合物も使用され得る。そのような標識された抗体又はその抗原結合断片は、例えば、フローサイトメトリー、免疫組織化学等によって、例えば、インビボ又はインビトロでSARS-CoV-2及び/又はSARS-CoV-2感染細胞の検出に有用であり得る。抗体又はその抗原結合断片はまた、抗体又はその抗原結合断片の検出及び/又は精製を容易にする検出可能タグ又は親和性タグにコンジュゲートされ得る。そのようなタグは、当該技術分野で周知である。検出可能タグ又は親和性タグの例としては、ポリヒスチジンタグ(His-タグ)、ポリアルギニンタグ、ポリアスパラギン酸タグ、ポリシステインタグ、ポリフェニルアラニンタグ、グルタチオンS-トランスフェラーゼ(GST)タグ、マルトース結合タンパク質(MBP)タグ、カルモジュリン結合ペプチド(CBP)タグ、ストレプトアビジン/ビオチン系タグ、HaloTag(登録商標)、Profinity eXact(登録商標)タグ、エピトープタグ(例えば、FLAG、ヘマグルチニン(HA)、HSV、S/S1、c-myc、KT3、T7、V5、E2、及びGlu-Gluエピトープタグ)、レポータータグ、例えば、β-ガラクトシダーゼ(β-gal)、アルカリホスファターゼ(AP)、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ(CAT)、及びセイヨウワサビペルオキシダーゼ(HRP)タグが挙げられる(例えば、Kimple et al.、Curr Protoc Protein Sci.2013;73:Unit-9.9を参照されたい)。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片は、ベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、SARS-CoV-2のウイルスエンベロープスパイクタンパク質(S)中のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、ベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、SARS-CoV-2Sタンパク質の受容体結合ドメイン(RBD)中のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、ベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、SARS-CoV-2Sタンパク質のRBDの外側であるエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、ベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、SARS-CoV-2を中和する。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、ウイルス及び細胞膜の融合を阻害する。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、ベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、SARS-CoV-2Sタンパク質のS1サブユニットに結合する。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、ベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、SARS-CoV-2Sタンパク質のS2サブユニットに結合する。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも2つのベータコロナウイルス、例えば、SARS-CoV-1及びSARS-CoV-2のSタンパク質にも結合する。
SARS-CoV-2からの全長スパイクタンパク質のアミノ酸配列(武漢株、NCBI参照配列YP_009724390.1、配列番号237)を以下に示す。
残基1~12は、シグナルペプチドに対応し、残基13~685は、スパイクタンパク質サブユニットS1に対応し、残基686は、スパイクタンパク質サブユニットS2に対応する。受容体結合ドメイン(RBD)は、残基319~541によって定義される(受容体結合モチーフ=残基437~508)。残基816~837は、融合ペプチド1を画定し、残基835~855は、融合ペプチド2を画定し、残基920~970は、ヘプタド反復1を画定し、残基1163~1202は、ヘプタド反復2を画定する。
SARS-CoV2バリアントは、L5F、S13I、L18F、T19R、T20N、P26S、A67V、del69-70、G75V、T76I、D80Y、D80A、T95I、S98F、R102I、D138Y、G142D、del142-144、del144、W152C、E154K、EFR156-158G、F157L、R190S、ins214EPE、D215G、A222V、del246-252、D253G、W258L、N354D、F342L、V367F、K417N、K417T、A435S、W436R、N439K、N440K、G446V、L452R、Y453F、K458R、G476S、S477N、S477G、T478K、V483A、E484K、E484Q、F490S、N501Y、N501S、N501T、A570D、Q613H、D614G、A626S、A653V、H655Y、Q677H、Q677P、P681H、P681R、A701V、T716I、D796H、D796Y、T859N、F888L、D950N、S982A、T1027I、Q1071H、E1092K、H1101Y、D1118H、V1176F、G1219V、及びV1122Lを含む、スパイクタンパク質中の変異を含む。
デルタバリアントは、以下のスパイクタンパク質変異を含む:T19R、(V70F*)、T95I、G142D、E156-、F157-、R158G、(A222V*)、(W258L*)、(K417N*)、L452R、T478K、D614G、P681R、D950N。
オミクロンバリアントは、以下のスパイクタンパク質変異を含む:A67V、del69-70、T95I、del142-144、Y145D、del211、L212I、ins214EPE、G339D、S371L、S373P、S375F、K417N、N440K、G446S、S477N、T478K、E484A、Q493R、G496S、Q498R、N501Y、Y505H、T547K、D614G、H655Y、N679K、P681H、N764K、D796Y、N856K、Q954H、N969K、L981F。
一実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片は、SARS-CoV2バリアントからのスパイクタンパク質に結合する。一実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片は、SARS-CoV2デルタバリアントからのスパイクタンパク質に結合する。一実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片は、SARS-CoV2オミクロンバリアントからのスパイクタンパク質に結合する。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の少なくとも2つの抗体又はその抗原結合断片の組み合わせを提供する。一実施形態では、組み合わせは、SARS-CoV-2Sタンパク質のS1サブユニット(例えば、RBD中)に結合する第1の抗体又はその抗原結合断片と、SARS-CoV-2Sタンパク質のRBDの外側に結合する(例えば、SARS-CoV-2Sタンパク質のS2サブユニットに結合する)第2の抗体又はその抗原結合断片と、を含む。SARS-CoV-2Sタンパク質のRBDに結合する抗体の例としては、Mab#1、Mab#7、Mab#17、及びMab#43(図5A~E)が挙げられ、したがって、第1の抗体又はその抗原結合断片は、図7A~Kに示されるようなこれらの抗体のCDRと少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。更なる実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、抗体Mab#1のCDRのアミノ酸配列を含む(図7A)。更なる実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、抗体Mab#1の重鎖及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む(配列番号1及び2、図7A)。SARS-CoV-2Sタンパク質のRBDの外側に結合する抗体の例としては、Mab#2、Mab#3、Mab#5、Mab#6、Mab#8、Mab#11、Mab#12、Mab#13、Mab#20、Mab#21、Mab#22、Mab#23、Mab#25、Mab#37、Mab#38、Mab#39、Mab#42、Mab#44、Mab#45、Mab#46、Mab#47、及びMab#48(図5A~E)が挙げられ、したがって、第1の抗体又はその抗原結合断片は、図7A~Kに示されるようなこれらの抗体のCDRと少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。更なる実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、抗体Mab#25のCDRのアミノ酸配列を含む(図7F)。更なる実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、抗体Mab#25の重鎖及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む(配列番号35及び36、図7F)。
本開示の更なる態様は、例えば、抗体又は抗原結合断片の軽鎖及び重鎖をコードする、本明細書に記載の抗体又は抗原結合断片をコードする核酸を提供する。単離された核酸は、例えば、合成DNA、mRNA(例えば、天然に存在しないmRNA)、又はcDNAであってもよい。核酸は、プラスミド、ベクター、又は転写若しくは発現カセット内に挿入され得る。本明細書に記載の抗体又は抗原結合断片をコードする核酸を作製してもよく、記載の発現された抗体又は抗原結合断片を、当該技術分野で周知の従来の技術を使用して試験してもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又は抗原結合断片をコードする核酸を、宿主細胞中のベクターの中で維持し得る。別の態様では、配列番号1~64のうちのいずれか1つのアミノ酸配列をコードする配列を含む核酸が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、核酸は、発現ベクターである。いくつかの実施形態では、抗体をコードする核酸配列を、宿主細胞中のベクターの中で維持し得る。実施形態では、本明細書に記載の抗体又は抗原結合断片をコードする核酸(DNA、mRNA)は、脂質ナノ粒子(例えば、リポソーム)等の小胞又は任意の他の好適な小胞内に含まれる。一実施形態では、核酸は、mRNAであり、ナノ粒子送達ビヒクルに封入されている(例えば、Van Hoecke and Roose,Journal of Translational Medicine,volume 17,Article number:54(2019)、Sanz and Alvarez-Vallina,Antibodies(Basel).2021 Sep 26;10(4):37を参照されたい)。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載される抗体又は抗原結合断片を発現する細胞、例えば、組換え宿主細胞を提供する。抗体又は抗原結合断片を調製する方法は、抗体又は抗原結合断片を産生する条件下で、宿主細胞中でコード核酸を発現させることと、抗体又は抗原結合断片を回収することと、を含む。抗体又は抗原結合断片を回収するプロセスは、抗体又は抗原結合断片の単離及び/又は精製を含み得る。製造方法は、抗体又は抗原結合断片を、薬学的に許容される賦形剤等の少なくとも1つの追加の構成要素を含む組成物に製剤化することを含み得る。別の態様では、本開示の1つ以上の抗体を発現する細胞が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、細胞は、配列番号1~64のうちのいずれか1つのアミノ酸配列をコードする1つ以上の核酸配列を含む。
「組換え宿主細胞」(又は単に「宿主細胞」)という用語は、本明細書で使用される場合、外因性DNAが導入された細胞を指すよう意図されている。かかる用語が、特定の対象細胞のみならず、かかる細胞の子孫も指すよう意図されていることを理解されたい。変異又は環境影響のいずれかにより特定の修飾が後世で生じ得るため、かかる子孫は、実際には親細胞と同一ではない場合があるが、依然として本明細書で使用される「宿主細胞」という用語の範囲内に含まれる。好ましくは、宿主細胞は、生命界のいずれかから選択される原核細胞及び真核細胞を含む。組換えによって抗体又はその抗原結合断片を産生するために、抗体又はその抗原結合断片の軽鎖及び重鎖をコードする核酸又は複数の核酸を、組換え抗体を産生することができる細胞に導入する。その例としては、CHO-K1(ATCC CCL-61)、DUkXB11(ATCC CCL-9096)、Pro-5(ATCC CCL-1781)、CHO-S(Life Technologies(登録商標)、カタログ番号11619)、ラット骨髄腫細胞YB2/3HL.P2.G11.16Ag.20(YB2/0とも呼ばれる)、マウス骨髄腫細胞NSO、マウス骨髄腫細胞SP2/0-Ag14(ATCC No.CRL1581)、マウスP3-X63-Ag8653細胞(ATCC No.CRL1580)、ジヒドロ葉酸レダクターゼ遺伝子が欠損しているCHO細胞、レクチン抵抗性を獲得したLec13、α1,6-フルコシルトランスフェラーゼ遺伝子が欠損しているCHO細胞、ラットYB2/3HL.P2.G11.16Ag.20細胞(ATCC No.CRL1662)、CHO-3E7細胞(末端切断されているがEBNA1の機能的形態、米国特許第8,637,315号)等が挙げられる。発現ベクターの導入後、G418サルフェート等の薬剤を含有する動物細胞培養のための培地中で培養することによって、組換え抗体を安定して発現する形質転換体を選択する。動物細胞培養のための培地の例としては、RPMI1640培地(Invitrogen(登録商標)によって製造)、GIT培地(Nihon Pharmaceutical(登録商標)によって製造)、EX-CELL301(登録商標)培地(JRH(登録商標)によって製造)、IMDM培地(Invitrogen(登録商標)によって製造)、Hybridoma-SFM培地(Invitrogen(登録商標)によって製造)、これらの培地にFBS等の様々な添加剤を添加することによって得られる培地等が挙げられる。得られた形質転換体を培地中で培養することにより、組換え抗体を産生し、培養上清中に蓄積させることができる。培養上清中の組換え抗体の発現レベル及び抗原結合活性は、ELISA等により測定することができる。また、形質転換体においては、DHFR増幅系等を使用することにより、組換え抗体の発現レベルを増加させることができる。組換え抗体は、タンパク質Aカラムを使用することにより、形質転換体の培養上清から精製することができる。加えて、組換え抗体は、ゲル濾過、イオン交換クロマトグラフィー、限外濾過等のタンパク質精製方法を組み合わせることによって精製することができる。精製された組換え抗体又は抗体分子のH鎖又はL鎖の全体としての分子量は、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ウェスタンブロッティング等により決定される。
プロモーター配列、ターミネーター配列、ポリアデニル化配列、エンハンサー配列、マーカー遺伝子、及び適切な場合に他の配列を含め、適切な調節配列を含有する、本明細書に記載の抗体又は抗原結合断片をコードする核酸を含む好適なベクターを、選択又は構築することができる。ベクターは、例えば、プラスミド、ファージ、ファージミド、アデノウイルス、AAV、レンチウイルスであり得る。例えば、核酸構築物の調製、変異誘発、配列決定、細胞へのDNA導入、及び遺伝子発現における核酸の操作のための技術及びプロトコルは、当該技術分野で周知である。
「ベクター」という用語は、本明細書で使用される場合、それが連結されている別の核酸を輸送することができる核酸分子を指すことを意図している。1つの種類のベクターは、追加のDNAセグメントがライゲーションされ得る環状二本鎖DNAループを指す「プラスミド」である。別の種類のベクターは、追加のDNAセグメントがウイルスゲノムにライゲーションされ得るウイルスベクターである。
特定のベクターは、それらが導入される宿主細胞において自己複製することができる(例えば、細菌性複製起源を有する細菌ベクター及びエピソーム哺乳動物ベクター)。他のベクター(例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター)は、宿主細胞への導入時に宿主細胞のゲノムに組み込まれ、それによって、宿主ゲノムと共に複製され得る。更に、特定のベクターは、それらが作動可能に連結される遺伝子の発現を指示することができる。このようなベクターは、本明細書で「組換え発現ベクター」(又は単に「発現ベクター」)と称される。一般に、組換えDNA技法で有用な発現ベクターは、多くの場合、プラスミドの形態にある。本明細書では、「プラスミド」及び「ベクター」は、プラスミドがベクターの最も一般に使用されている形態であるため、相互に置き換え可能に使用され得る。しかしながら、本開示は、ウイルスベクター(例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス、及びアデノ随伴ウイルス)等の同等の機能を果たす発現ベクターのこのような他の形態を含むよう意図されている。
そのような核酸を宿主細胞に導入することは、当該技術分野で周知の技術を使用して達成することができる。真核細胞の場合、好適な技術は、例えば、リン酸カルシウムトランスフェクション、DEAE-デキストラン、電気穿孔、リポソーム媒介性トランスフェクション、及びレトロウイルス又は他のウイルスを使用した形質導入を含み得る。細菌細胞については、好適な技術は、塩化カルシウム形質転換、エレクトロポレーション、及びバクテリオファージを使用するトランスフェクションを含み得る。導入に続いて、例えば、遺伝子の発現のための条件下で宿主細胞を培養することによって、核酸から発現を起こさせるか、又はそれを可能にすることができる。一実施形態では、本発明の核酸は、宿主細胞のゲノム、例えば、染色体に組み込まれる。組み込みは、標準的な技術に従って、ゲノムとの組換えを促進する配列を含めることによって促進され得る。
別の態様では、本開示は、本明細書に定義される抗体若しくはその抗原結合断片、又は抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸を含む、組成物を提供する。一実施形態では、組成物は、上述の抗体若しくはその抗原結合断片、又は抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸と、担体又は賦形剤、更なる実施形態では、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を更に含む。かかる組成物は、好適な純度を有する、抗体若しくはその抗原結合断片、又は抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸と、1つ以上の任意選択的な薬学的に許容される担体又は賦形剤と混合することによって、製薬分野において周知の様式で調製され得る(Remington:The Science and Practice of Pharmacy,by Loyd V Allen,Jr,2012,22ndedition,Pharmaceutical Press;Handbook of Pharmaceutical Excipients,by Rowe et al.,2012,7th edition,Pharmaceutical Pressを参照されたい)。担体/賦形剤は、任意の従来の投与経路、例えば、経口投与、静脈内投与、非経口投与、皮下投与、筋肉内投与、頭蓋内投与、眼窩内投与、眼内投与、脳室内投与、嚢内投与、髄腔内投与、鞘内投与、硬膜外投与、大槽内投与、腹腔内投与、鼻腔内投与又は肺(例えば、エアロゾル)投与による、抗体若しくはその抗原結合断片、又は抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸の投与に好適であり得る。一実施形態では、担体/賦形剤は、静脈内又は皮下経路による、抗体又はその抗原結合断片の投与に適合される。一実施形態では、担体/賦形剤は、静脈内経路による、抗体若しくはその抗原結合断片、又は抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸の投与に適合される。別の実施形態では、担体/賦形剤は、皮下経路による、抗体若しくはその抗原結合断片、又は抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸の投与に適合される。一実施形態では、担体/賦形剤は、肺経路による、抗体若しくはその抗原結合断片、又は抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸の投与に適合される。
本明細書で使用される「賦形剤」は、当該技術分野においてその通常の意味を有し、活性成分(薬物)自体ではない任意の成分である。賦形剤としては、例えば、結合剤、潤滑剤、希釈剤、充填剤、増粘剤、崩壊剤、可塑剤、コーティング剤、バリア層製剤、潤滑剤、安定剤、放出遅延剤及び他の構成要素が挙げられる。「薬学的に許容される賦形剤」は、本明細書で使用される場合、活性成分(抗体若しくはその抗原結合断片、又は抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸)の生物学的活性の有効性を妨げず、対象に対して毒性ではなく、すなわち、賦形剤の一種であり、及び/又は対象に対して毒性ではない量で使用するためのものである、任意の賦形剤を指す。賦形剤は、当該技術分野で周知であり、本発明の系は、これらの観点で限定されない。特定の実施形態では、剤形の1つ以上の製剤は、例えば、限定されないが、1つ以上の結合剤(結合薬剤)、増粘剤、界面活性剤、希釈剤、放出遅延剤、着色剤、香味剤、充填剤、崩壊剤/溶解促進剤、潤滑剤、可塑剤、シリカ流動調整剤、流動促進剤、結合防止剤、粘着防止剤、安定化剤、帯電防止剤、膨張剤、及びこれらの任意の組み合わせを含む、賦形剤を含む。当業者が認識するように、単一の賦形剤は、一度に2つより多い機能を果たすことができ、例えば、結合剤及び増粘剤の両方として作用することができる。当業者も認識するであろうように、これらの用語は、必ずしも相互に排他的ではない。一般的に使用される賦形剤の例としては、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール等、及びそれらの組み合わせが挙げられる。多くの場合、等張化剤、例えば、糖、多価アルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール、又は塩化ナトリウムを組成物中に含むことが好ましい。薬学的に許容される物質の追加の例は、湿潤剤、あるいは貯蔵寿命又は有効性を増加させる、乳化剤、防腐剤、又は緩衝剤等の補助物質である。一実施形態では、本明細書に定義される抗体若しくはその抗原結合断片、又は抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸は、小胞又は小胞様粒子、例えば、脂質小胞(例えば、リポソーム)に封入される。本明細書で使用される「脂質小胞」(又は「脂質系小胞」)という用語は、主成分として脂質又は脂質誘導体を含む巨大分子構造を包含する。その好適な例は、洗剤ミセル/脂質エマルション、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリンから調製されるリポソーム、水素化大豆ホスファチジルコリン、及びステリン酸又はトリパルミチンから調製される固体脂質ナノ粒子を含む、リポソーム及びミセルである。リポソームという用語は、リン脂質の二重層又は内部水性媒体を封入する任意の類似の両親媒性脂質から構成される顕微鏡的脂質小胞を指し、その通常の意味に従って本明細書で使用される。リポソームは、典型的には0.2μm未満(例えば、0.02~0.2μm)の直径を有する小さな単層小胞(SUV)、及び大きな単層小胞(LUV)等の単層小胞、並びに典型的には0.45μmを超える直径(場合によっては1μmを超える)を有する多層小胞(MLV)であり得る。本開示において、リポソーム膜構造に特に限定は課されない。リポソーム膜という用語は、内部水性媒体を外部水性媒体から分離するリン脂質の二重層を指す。
組成物はまた、標的とされる疾患/状態の治療のための、又は標的とされる疾患/状態の症状の管理のための1つ以上の追加の活性薬剤(例えば、鎮痛剤、嘔吐抑制剤、抗炎症剤、免疫療法剤等)を含み得る。
別の態様では、本開示は、ベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、SARS-CoV-2感染又は関連疾患(コロナウイルス病2019、COVID-19)を予防することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、本方法が、対象に、有効量の抗体又はその抗原結合断片、抗体その抗原結合断片をコードする1つ以上の核酸、又は本明細書に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。本開示はまた、対象においてベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、SARS-CoV-2感染又は関連疾患(例えば、COVID-19)を予防するための抗体又はその抗原結合断片、抗体その抗原結合断片をコードする1つ以上の核酸、又は本明細書に記載の薬学的組成物の使用を提供する。本開示はまた、対象においてベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、SARS-CoV-2感染又は関連疾患(例えば、COVID-19)を予防するための医薬の製造のための抗体又はその抗原結合断片、抗体その抗原結合断片をコードする1つ以上の核酸、又は本明細書に記載の薬学的組成物の使用を提供する。
別の態様では、本開示は、対象においてベータコロナウイルス関連疾患、例えば、サルベコウイルス関連疾患(例えば、COVID-19)を発症するリスク又はベータコロナウイルス関連疾患、例えば、サルベコウイルス関連疾患(例えば、COVID-19)の重症度を低減することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、本方法が、対象に、有効量の抗体又はその抗原結合断片、抗体その抗原結合断片をコードする1つ以上の核酸、又は本明細書に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。本開示はまた、対象においてベータコロナウイルス関連疾患、例えば、サルベコウイルス関連疾患(例えば、COVID-19)を発症するリスク又はベータコロナウイルス関連疾患、例えば、サルベコウイルス関連疾患(例えば、COVID-19)の重症度を低減するための抗体又はその抗原結合断片、抗体その抗原結合断片をコードする1つ以上の核酸、又は本明細書に記載の薬学的組成物の使用を提供する。本開示はまた、対象においてベータコロナウイルス関連疾患、例えば、サルベコウイルス関連疾患(例えば、COVID-19)を発症するリスク又はベータコロナウイルス関連疾患、例えば、サルベコウイルス関連疾患(例えば、COVID-19)の重症度を低減する際の使用のための抗体又はその抗原結合断片、抗体その抗原結合断片をコードする1つ以上の核酸、又は本明細書に記載の薬学的組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、細胞(例えば、ACE2発現細胞)におけるベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、SARS-CoV-2の侵入を遮断するための(インビトロ又はインビボでの)方法であって、細胞及び/又はウイルスと、有効量の抗体又はその抗原結合断片、抗体その抗原結合断片をコードする1つ以上の核酸、又は本明細書に記載の薬学的組成物とを接触させることを含む、方法を提供する。本開示は、細胞(例えば、ACE2発現細胞)におけるベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、SARS-CoV-2の侵入を遮断するための抗体又はその抗原結合断片、抗体その抗原結合断片をコードする1つ以上の核酸、又は本明細書に記載の薬学的組成物の使用を提供する。本開示は、細胞(例えば、ACE2発現細胞)におけるベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、SARS-CoV-2の侵入を遮断するための医薬の製造のための抗体又はその抗原結合断片、抗体その抗原結合断片をコードする1つ以上の核酸、又は本明細書に記載の薬学的組成物の使用を提供する。本開示は、細胞(例えば、ACE2発現細胞)におけるベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、SARS-CoV-2の侵入を遮断する際の使用のための抗体又はその抗原結合断片、抗体その抗原結合断片をコードする1つ以上の核酸、又は本明細書に記載の薬学的組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)によって引き起こされる疾患又は障害を予防又は治療する方法であって、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)によって引き起こされる疾患若しくは障害を罹患するリスクがあるか、又はその疾患若しくは障害を罹患している人に、治療有効量の抗体又はその抗原結合断片、抗体その抗原結合断片をコードする1つ以上の核酸、又は本明細書に記載の薬学的組成物を投与することによる、方法を提供する。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片、抗体その抗原結合断片をコードする1つ以上の核酸、又は本明細書に記載の薬学的組成物を個々に投与し得る。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片、抗体その抗原結合断片をコードする1つ以上の核酸、又は本明細書に記載の薬学的組成物を、本開示の1つ以上の他の抗体、抗原結合断片、又は核酸と組み合わせて、例えば、1つより多い抗体、抗体断片、又は核酸を含むカクテルとして、投与し得る。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、COVID-19と命名される。抗体又はその抗原結合断片、抗体その抗原結合断片をコードする1つ以上の核酸、又は本明細書に記載の薬学的組成物(例えば、モノクローナル抗体)、又はこれらの組み合わせを、SARS-CoV-2を中和するのに十分な用量で投与し得る。いくつかの実施形態では、本方法はまた、抗ウイルス薬、ウイルス侵入阻害剤、又はウイルス付着阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗ウイルス薬は、レムデシビル(REMDESIVIR)である。いくつかの実施形態では、抗体は、SARS-CoV-2への曝露の前又は後に投与され得る。
一実施形態では、本明細書で定義される方法及び使用は、武漢起源のSARS-CoV-2株による感染の予防、治療及び/又は管理のためのものである。別の実施形態では、本明細書に定義される方法及び使用は、武漢起源のSARS-CoV-2株のバリアント、例えば、B.1.1.7(VOC-202012/01又はアルファ(α)としても知られる)、501Y.V2(B.1.351又はベータ(β)としても知られる)、P.1(B.1.1.28.1又はガンマ(γ)としても知られる)、B.1.617.2(デルタ(δ)としても知られる)、又はB.1.1.529(オミクロン)バリアント、並びに他の懸念されるバリアント(VOC)、例えば、B.1.429、B.1.526、B.1.525、及びA.23.1による感染の予防、治療、及び/又は管理のためのものである(例えば、www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/cases-updates/variant-surveillance/variant-info.htmlを参照されたい)。一実施形態では、本明細書で定義される方法及び使用は、SARS-CoV-2デルタ(δ)バリアントによる感染の予防、治療及び/又は管理のためのものである。一実施形態では、本明細書で定義される方法及び使用は、SARS-CoV-2オミクロンバリアントによる感染の予防、治療及び/又は管理のためのものである。
一実施形態では、本明細書で定義される方法及び使用は、抗体又はその抗原結合断片(又はそれをコードする核酸)の混合物、組み合わせ、又はカクテル、例えば、上に定義される組み合わせの投与又は使用を含む。
本明細書に記載の抗体又は抗原結合断片は、経鼻又は経口投与に好適な抗体又は抗原結合断片(又はそれをコードする核酸)にするために1つ以上の賦形剤を含み得る。本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片(又はそれをコードする核酸)は、経口投与(例えば、噴霧)に好適なものにするために1つ以上の賦形剤を含み得る。かかる製剤は、抗体又は抗原結合断片(又はそれをコードする核酸)を、鼻咽頭、気管、及び/又は肺に沿って特定の作用部位に送達することを可能にする。
特定の実施形態では、SARS-CoV-2に感染した個体の呼吸器系に対する、本明細書(図7A~7K)で定義されるCDR又はVH/VL領域のうちのいずれか1つ以上を含む、抗体若しくは抗原結合断片(又はそれをコードする核酸)を含む組成物、又はそれらの混合物の送達方法であって、本方法が、本明細書(図7A~7K)で定義されるCDR又はVH/VL領域のうちのいずれか1つ以上を含む、抗体若しくは抗原結合断片(又はそれをコードする核酸)を含む噴霧化製剤、又はそれらの混合物を個体に投与することを含む、方法が本明細書に記載される。
特定の実施形態では、ベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、SARS-CoV-2に感染した個体の呼吸器系に抗体若しくは抗原結合断片、又はそれらの混合物を送達するための本明細書(図7A~7K)で定義されるCDR又はVH/VL領域のうちのいずれか1つ以上を含む、抗体若しくは抗原結合断片を含む噴霧化抗体若しくは抗原結合断片製剤、又はそれらの混合物の使用が本明細書に記載される。
特定の実施形態では、個体においてベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、SARS-CoV-2感染を治療する方法であって、個体に対し、噴霧によって個体の呼吸器系に、本明細書(図7A~7K)で定義されるCDR又はVH/VL領域のうちのいずれか1つ以上を含む、抗体若しくは抗原結合断片(又はそれをコードする核酸)、又はこれらの混合物を投与することを含む、方法が本明細書に記載される。
特定の実施形態では、個体においてベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、SARS-CoV-2感染を治療するための本明細書(図7A~7K)で定義されるCDR又はVH/VL領域のうちのいずれか1つ以上を含む、抗体若しくは抗原結合断片(又はそれをコードする核酸)、又はこれらの混合物を含む噴霧化製剤であって、製剤が、個体の呼吸器系への抗体若しくは抗原結合断片(又はそれをコードする核酸)の送達のためのものである、製剤の使用が本明細書に記載される。
特定の実施形態では、個体においてベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、SARS-CoV-2感染と関連するARDを治療する方法であって、個体に対し、噴霧によって個体の呼吸器系に、本明細書(図7A~7K)で定義されるCDR又はVH/VL領域のうちのいずれか1つ以上を含む、抗体若しくは抗原結合断片(又はそれをコードする核酸)、又はこれらの混合物を投与することを含む、方法が本明細書に記載される。
特定の実施形態では、個体においてベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、SARS-CoV-2感染と関連するARDを治療するための本明細書(図7A~7K)で定義されるCDR又はVH/VL領域のうちのいずれか1つ以上を含む、抗体若しくは抗原結合断片(又はそれをコードする核酸)、又はこれらの混合物を含む噴霧化製剤であって、製剤が、個体の呼吸器系への抗体若しくは抗原結合断片(又はそれをコードする核酸)の送達のためのものである、製剤の使用が本明細書に記載される。
本明細書に記載の抗体若しくはその抗原結合断片(又はそれをコードする核酸)は、ジェットネブライザ(すなわち、噴霧器)、軟霧吸入器、超音波ネブライザ、又は振動メッシュネブライザ等の任意の好適な手段を使用して噴霧され得る。
所与の疾患又は状態(COVID-19等のウイルス性疾患)の予防、治療、又は重症度の低減のために、適切な投薬量の本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片(又はそれをコードする核酸)、又は薬学的組成物は、治療される疾患若しくは状態の種類、疾患若しくは状態の重症度及び経過、抗体、その抗原結合断片(又はそれをコードする核酸)、又は薬学的組成物が、予防目的又は治療目的で投与されるかどうか、以前の治療、患者の臨床歴、及び抗体、その抗原結合断片、又は薬学的組成物に対する応答、並びに主治医の裁量に基づくであろう。本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片(又はそれをコードする核酸)、又は薬学的組成物を、一度に、又は一連の治療にわたって、患者に好適に投与してもよい。好ましくは、ヒトにおける試験の前に、インビトロで、次いで有用な動物モデルで用量応答曲線を決定することが望ましい。本開示は、抗体、又はその抗原結合断片(又はそれをコードする核酸)、又は薬学的組成物の投薬量を提供する。例えば、疾患の種類及び重症度に応じて、1日当たりの体重1kg当たり約1μg/kg~1000mg(mg/kg)。更に、有効用量は、0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg/25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kgであってもよく、最大1000mg/kgまで25mg/kg増分ずつ増加させてもよく、又は上述の値の任意の2つの間の範囲であってもよい。典型的な1日投薬量は、上述の因子に応じて、約1μg/kg~100mg/kg以上の範囲であってもよい。数日間以上にわたる反復投与については、状態に応じて、疾患症状の所望の抑制が生じるまで治療は継続される。しかしながら、他の投薬量レジメンも有用であり得る。この療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易にモニタリングされる。
一実施形態では、抗SARS-CoV-2抗体又はその抗原結合断片、又はこれらの組み合わせの投薬量は、1mg~30mgである。更なる実施形態では、抗SARS-CoV-2抗体又はその抗原結合断片、又はこれらの組み合わせの投薬量は、2mg~20mgである。更なる実施形態では、抗SARS-CoV-2抗体又はその抗原結合断片、又はこれらの組み合わせの投薬量は、5mg~15mgである。更なる実施形態では、抗SARS-CoV-2抗体又はその抗原結合断片、又はこれらの組み合わせの投薬量は、約6、7、8、9、10、11、12、13、又は14mgである。更なる実施形態では、抗SARS-CoV-2抗体又はその抗原結合断片、又はこれらの組み合わせの投薬量は、約10mgである。
本明細書で使用される場合、ウイルス感染又は疾患に関して「治療すること」又は「治療」という用語は、上述のウイルス性疾患(例えば、COVID-19)と関連する1つ以上の症状又は病理学的特徴の低減/改善につながる感染後の薬剤の投与を指すことを意味する。非限定的な例としては、ウイルス負荷の減少、咳、発熱、疲労感、息切れの低減、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)の低減/予防、多臓器不全、敗血症性ショック、及び血栓、入院の低減/予防等が挙げられる。
本明細書で使用される場合、ウイルス感染又は疾患に関して「予防する」又は「予防」という用語は、感染からの保護、又はウイルス疾患(例えば、COVID-19)の発症からの保護、疾患の発症の遅延、又はウイルス疾患と関連する1つ以上の症状若しくは病理学的特徴の低減につながる、感染前の薬剤の投与を指すことを意味する。
一実施形態では、本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片(又はそれをコードする核酸)、又は薬学的組成物の投与/使用は、ベータコロナウイルス又はサルベコウイルスによって引き起こされる感染、例えば、SARS-CoV-2によって引き起こされる感染(例えば、COVID-19)の1つ以上の症状の発生を遅らせる。
本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片(又はそれをコードする核酸)、又は薬学的組成物は、単独で、又は抗ウイルス薬、抗炎症剤、ワクチン、免疫療法等の他の予防薬剤と組み合わせて使用され得る。活性薬剤の組み合わせは、及び/又はそれを含む組成物を、任意の従来の剤形で投与又は同時投与(例えば、連続して、同時に、異なる時間に)し得る。本開示の文脈における同時投与は、改善された臨床転帰を達成するように調整された治療の過程における、1つより多い療法の投与を指す。かかる共投与はまた、共広範囲であってもよく、すなわち、重複した期間中に行ってもよい。例えば、第1の薬剤(例えば、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片、リポソーム、薬学的組成物又はワクチン)を、第2の活性薬剤(例えば、抗ウイルス薬又は抗炎症剤)が投与される前、同時、前及び後、又は後に患者に投与してもよい。一実施形態では、薬剤は、単一の組成物中で組み合わせ/製剤化され、したがって、同時に投与されてもよい。別の実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片は、1つ以上の追加の抗SARS-CoV-2抗体又はその抗原結合断片(又はそれをコードする核酸)と組み合わせて使用される。更なる実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片(又はそれをコードする核酸)と、1つ以上の追加の抗SARS-CoV-2抗体は、同じ組成物中、例えば、抗体カクテル中に存在する。
一実施形態では、抗体、又はその抗原結合断片(又はそれをコードする核酸)は、ベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、SARS-CoV-2への曝露前に投与するためのものである。別の実施形態では、抗体は、ベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、SARS-CoV-2への曝露後に投与するためのものである。別の実施形態では、抗体は、ベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、SARS-CoV-2への曝露前及び曝露後に投与するためのものである。
一実施形態では、抗体、又はその抗原結合断片(又はそれをコードする核酸)は、ウイルス性疾患(例えば、COVID-19)の発症前に投与するためのものである。別の実施形態では、抗体、又はその抗原結合断片(又はそれをコードする核酸)は、ウイルス性疾患(例えば、COVID-19)の発症後に投与するためのものである。別の実施形態では、抗体、又はその抗原結合断片(又はそれをコードする核酸)は、ウイルス性疾患(例えば、COVID-19)の発症前及び発症後に投与するためのものである。
別の態様では、試料においてベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、SARS-CoV-2の存在を検出する方法であって、試料と、本開示の抗体又はその抗原結合断片とを接触させ、抗体-抗原複合体の有無を検出し、それによって、試料においてベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、SARS-CoV-2の存在を検出することによる、方法が本明細書で提供される。任意の好適な試料を本開示の方法で使用することができる。いくつかの実施形態では、試料は、血液、頬擦り又はスワブ、鼻スワブ、唾液、生検、尿、糞便、痰、鼻吸引、又は***から得ることができる。いくつかの実施形態では、試料は、血液から得られる。いくつかの実施形態では、試料は、唾液、血液、血漿、又は血清である。いくつかの実施形態では、試料は、ベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、SARS-CoV-2で汚染されている疑いがある表面から収集された試料であり得る。一実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、フルオロフォア、放射性標識、コロイド金粒子、磁性粒子、量子ドット等の検出可能な標識に結合する。
別の態様では、ベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、SARS-CoV-2によって引き起こされる感染(例えば、COVID-19等の重症急性呼吸器症候群)の1つ以上の症状の発生を遅らせる方法であって、かかる感染に罹患するリスクがある人に、治療有効量の本明細書に開示される抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の態様では、本開示は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)のウイルスエンベロープスパイクタンパク質(S2P)中のエピトープに特異的なモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片、又は上述のモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片をコードする1つ以上の核酸を含む抗原結合組成物であって、中和抗体又はその抗原結合断片が、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61及び63からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62及び64からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、抗原結合組成物を提供する。
一実施形態では、対象又は患者は、免疫系が弱体化し、SARS-CoV-2感染等のウイルス感染と闘う能力が低下している。別の実施形態では、対象又は患者は、免疫抑制されたか、又は免疫不全状態の対象又は患者である。免疫抑制は、AIDS、がん、糖尿病、栄養失調、及び特定の遺伝性障害等の特定の疾患又は状態、あるいは抗がん薬、放射線療法、及び幹細胞又は臓器移植等の特定の薬物又は治療によって引き起こされ得る。一実施形態では、対象又は患者は、高齢の対象又は患者であり、例えば、60歳以上、65歳以上、70歳以上、75歳以上、又は80歳以上の対象又は患者であり、典型的に、ワクチン及び感染に対してより弱い免疫応答になっている。
別の態様では、本開示は、本開示の1つ以上の抗体若しくはその抗原結合断片、又は上述の抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸を含むキットを提供する。キットは、例として、限定されないが、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)に特異的な1つ以上の抗体若しくはその抗原結合断片、又は上述の抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸、又はこれらの組み合わせを含む1つ以上の容器と、本開示の方法のいずれかに従って使用するための説明書と、を含む。キットのいくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、検出可能な標識に結合する。フルオロフォア、放射性標識、コロイド金粒子、磁性粒子、量子ドット等の任意の好適な検出可能な標識を使用することができる。
一般に、説明書は、投与の説明、又はアッセイの実施に関する説明書を含む。容器は、単位用量、バルクパッケージ(例えば、多用量パッケージ)、又は副単位用量であり得る。本開示のキットに供給される説明書は、典型的には、ラベル又は添付文書(例えば、キットに含まれる紙シート)に書かれた説明書であるが、機械可読説明(例えば、磁気ディスク又は光学記憶ディスク上に保有される説明書)も許容される。
キットは、好適な包装で提供される。好適な包装には、限定されないが、バイアル、ボトル、ジャー、可撓性包装(例えば、密封マイラー又はプラスチックバッグ)等が含まれる。キットは、滅菌アクセスポートを有し得る(例えば、容器は、皮下注射針によって突き刺すことが可能なストッパを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであり得る)。容器はまた、滅菌アクセスポートを有し得る(例えば、容器は、皮下注射針によって突き刺すことが可能なストッパを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであり得る)。キットは、任意選択的に、緩衝液及び解説情報等の追加の構成要素を提供することができる。通常、キットは、容器と、容器上にあるか、又は容器と関連付けられたラベル又は添付文書と、を含む。一実施形態では、キットは、ネブライザ、定量吸入器、又は乾燥粉末吸入器等の抗体又はその抗原結合断片(又はそれをコードする核酸)の肺内投与のためのデバイスを含む。
以下の実施例は、本開示を限定するためではなく、更に例示するために提供される。
実施例1:SARS-CoV-2感染に対する抗体応答の特性決定
本願発明者らは、B細胞応答のクローン性を含む、SARS-CoV-2感染に対する抗体応答の詳細な特性決定を行った。この研究は、中和抗体応答の発現が、臨床症状の重症度及び感染の制御と関連しているかどうか、またどのように関連しているかを明らかにする。
本願発明者らは、B細胞応答のクローン性を含む、SARS-CoV-2感染に対する抗体応答の詳細な特性決定を行った。この研究は、中和抗体応答の発現が、臨床症状の重症度及び感染の制御と関連しているかどうか、またどのように関連しているかを明らかにする。
ヒト対象の特性決定及び利用可能な生物標本。B細胞及び血漿を、陽性診断後にMontreal,QC,CanadaからのSARS-CoV-2感染対象から得た。生物標本を以下のように収集した。血液をACDチューブに収集し、処理し、血漿及び生存可能な末梢血単核細胞(PBMC)を単離し、将来の分析のために凍結保存した。この研究は、IRBの承認を受けており、全ての参加者が、生物医学研究における生物標本の使用についてインフォームドコンセントに署名した。
SARS-CoV-2エンベロープ糖タンパク質の発現及び精製。コロナウイルス表面エンベロープ糖タンパク質は、中和抗体の標的である(5~8)。SARS-CoV-2エンベロープ糖タンパク質は、他のコロナウイルスと同様に、エクトドメイン、膜貫通領域、及び短い細胞内ドメインを含む、表面に露出したクラスI融合タンパク質である。エクトドメインは、受容体結合ドメインサブユニット(S1)及び膜融合サブユニット(S2)といった2つの非共有結合的に会合したサブユニットからなる。SARS-CoV-2エンベロープ糖タンパク質の高解像度の構造が近年公開された(9、10)。ベクター及び発現プラットフォームを使用して、293細胞において、大量のウイルス糖タンパク質の2つの異なる態様を産生した。本発明者らは、SARS-CoV-2エンベロープの2つの形態である:S2P及び受容体結合ドメイン(RBD)を発現させるためのプラスミドを保有する。S2Pは、エクトドメイン全体を表し、残基1~1208をコードする(GenBank:MN908947)(9、11)。RBD形態は、SARS-CoV-2Sの残基319~591のみをコードし、HRV3Cプロテアーゼ切断部位によって分離される単量体Fcの上流でクローニングされる(9)。ベクターは、安定化された融合前SARS-CoV-2スパイク糖タンパク質の最初の原子レベルの構造を公開したDr.McLellanから得た(9)。2つのプラスミドを293細胞においてトランスフェクトし、発現されたタンパク質を、親和性精製、次いでサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を使用して精製した(図1)。2mgのS2P及び12mgのRBDを精製し、血清学的評価及びB細胞単離のために用いた(以下を参照されたい)。
血清学的分析。2つの精製されたSARS-CoV-2Sタンパク質(S2P及びRBD)を、3つのSARS-CoV-2血清陽性試料(COVID19(+))、2つの血清陰性対照血清(陰性対照)、及びシアトル都市圏における風土病性CoVウイルスに感染した9名の対象からの血清(E_COV_1-8、10)を用いてELISAアッセイに使用した(図2)。3名のSARS-CoV-2感染患者からの血清は、S2P及びRBDの両方に対する反応性を示した。風土病性CoV血清も、陰性対照血清も、いずれのSARS-CoV-2タンパク質に対して反応性を示さなかった。これらの結果は、本発明者らが、SARS-CoV-2のEnvに対する血清抗体の存在を特異的に特定する試薬を有することを示す。
中和アッセイ。ポリクローナル血清の中和活性、及びS2P及びRBD特異的B細胞から単離されたmAbの中和活性を評価するために、擬ウイルス中和アッセイを用いた。HIV骨格上の擬似型SARS-CoV-2の全長Sタンパク質が侵入時に標的細胞(ACE2を発現する293細胞)にルシフェラーゼレポーター遺伝子を送達する擬似ウイルス粒子を産生した。以前の報告と一致して、擬似ウイルス感染は、抗ACE2抗体によって阻害された(12)が、対照抗EBV対照mAbでは阻害されなかった(図3A)(13)。COVID-19感染が確認されたドナーからの血漿も、SARS-CoV-2擬似ウイルスを中和したが、一方で、感染していないドナーからの対照血漿は、中和しなかった(図3B)。
実施例2:COVID-19感染患者からの強力な中和モノクローナル抗体の単離
SARS-CoV-2中和抗体によって標的とされるエピトープを特定するために、(血清中和活性が確認されたら)患者のPBMCからのS2P特異的B細胞及びRBD特異的B細胞を単離した。前述の方法論(13、16、17)を使用して、本発明者らは、個々のB細胞からVH/VL遺伝子を配列決定し、それらをモノクローナル抗体(mAb)として発現させた。次いで、それらの結合(S2P特異的、RBD特異的、又は二重特異的)親和性及び中和効力を決定する。
SARS-CoV-2中和抗体によって標的とされるエピトープを特定するために、(血清中和活性が確認されたら)患者のPBMCからのS2P特異的B細胞及びRBD特異的B細胞を単離した。前述の方法論(13、16、17)を使用して、本発明者らは、個々のB細胞からVH/VL遺伝子を配列決定し、それらをモノクローナル抗体(mAb)として発現させた。次いで、それらの結合(S2P特異的、RBD特異的、又は二重特異的)親和性及び中和効力を決定する。
抗原特異的B細胞の単離。1名のSARS-CoV-2患者(感染からおよそ3週間後)からのメモリーB細胞を、S2P及びRBDで染色し、標準的なB細胞単離プロトコルを使用して単一細胞を選別した(図4)。IgG+B細胞を、まず、細胞を、2つの異なるフルオロフォアで別個に標識されたS2Pで染色し、二重陽性細胞を選択することによって、特異的に選別した(ゲート、左パネルを参照されたい)。この集団内で、異なるフルオロフォアで標識された(右パネル)、RBDに特異的であった細胞を特定した。IgG+B細胞の約6%が、RBD及びS2Pの両方に結合した。合計で、768のエンベロープ特異的B細胞を単離し、そのVH/VL遺伝子の配列決定を完了した。不完全なVH/VL配列を除去し、VH/VL対を特定した。それらの各々をIgGとして発現させ、結合及び中和について試験した。
MAb結合。SARS-CoV2 S2P、SARS-CoV2 RBD、及びSARS-CoV1 S2Pに対する、COVID-19感染患者から単離されたいくつかのmAbの結合を、図4の戦略を使用して評価した。以下のCOVID-19由来のmAbを、抗ヒトFcプローブにロードし、SARS-CoV2組換えエンベロープタンパク質に浸漬して、バイオレイヤー干渉法(BLI)を使用して結合を測定した。RBD(受容体結合ドメイン)及びS2P(三量体エンベロープスパイクの細胞外部分)。試験したmAbのうち、いくつかがS2Pに結合した。結合結果を図5A~図5Eに示す。いくつかのmAb(Mab#1~Mab#9、Mab#11~Mab#13、Mab#17、Mab#20~Mab#23、Mab#25、Mab#27、Mab#35~Mab#39、及びMab#41~Mab#48として特定される)が試験されている。
例示的な抗CoV2モノクローナル抗体の中和活性。ルシフェラーゼレポーター遺伝子を送達することができるSARS CoV-2スパイク(S)タンパク質によるHIV-1由来レンチウイルス粒子擬似型を、示されるモノクローナル抗体(Mab#1、Mab#7、Mab#25、及びMab#43)と混合し、1時間インキュベートし、次いで、これをACE2(SARS CoV-2受容体)を安定に発現する細胞に添加した。細胞表面ACE2に対するスパイク結合の競合阻害剤として作用する、IgG1 Fc(ACE2-Fc)に融合したACE2エクトドメイン、及び抗EBV gH/gL抗体AMMO1は、それぞれ陽性対照及び陰性対照として含まれていた。48時間後、細胞を溶解し、ルシフェラーゼ活性を測定した。中和活性は、mAbの不在下での感染性と比較して、mAbの存在下での感染性の低下として報告される。ウイルス粒子及び細胞株を、Crawford et al.(Viruses2020,12(5),513)に記載されるように生成した。結果を図6に示す。
実施例3:中和抗体Mab#1及びMab#25の更なる特性決定
Mab#25が、SARS-CoV-2の追加の懸念されるバリアント(VOC)であるアルファ(B.1.1.7)、デルタ(B.1.617.2)、及びガンマ(P.1)、並びにACE2を侵入受容体として使用し、ヒト細胞株を感染させることができる(したがって、パンデミックの可能性を有するコウモリCoVを表す)より関連性が遠いSARS様コウモリコロナウイルスWIV1を中和する能力を評価した。Mab#25は、全てのバリアント及びWIV1を、同等の効力で中和した(図8A)。対照的に、RBD指向性mAb(Mab#30)は、ベータ及びガンマVOC(両方とも417位でRBDに変異を有する)に対する効力の低下を示し(図8B)、WIV1に対する中和活性を示さなかった。抗EBV gH/gL抗体AMMO1(陰性対照)は、中和活性を有していなかった。細胞染色実験により、Mab#1及びMab#25は、D614G変異体B.1.1.7、B.1.1.7 E484K、B.1.351、P.1、B.1.429、B.1.526、B.1.617.2、及びB.1.617.2を含むいくつかのSARS-CoV-2 VOCからのスパイクタンパク質に結合する能力を有することが明らかになり、擬似ウイルスを使用する感染性アッセイは、これら2つの抗体が、Mab#1について約0.004~約0.014μg/ml、Mab#25について約0.05~約0.2μg/mlのIC50で、野生型Wuhan-Hu-1株、並びにD614G、B.1.1.7、B.1.351、P.1、B.1.526、及びB.1.617.2バリアントを中和することができることを示した。追加の中和実験を、いくつかの変異を含むオミクロンバリアントを含む様々なVOCからの擬似ウイルスを発現するスパイスタンパク質について、Mab#1及びMab#25を使用して行った。図8C及び8Dに示すように、Mab#1は、様々なバリアントを中和する能力を維持するが、いくつかのバリアント、特にオミクロンについて効力が低下し、一方で、Mab#25は、同様の効力で異なるバリアント(オミクロンを含む)を中和することができた。
Mab#25が、SARS-CoV-2の追加の懸念されるバリアント(VOC)であるアルファ(B.1.1.7)、デルタ(B.1.617.2)、及びガンマ(P.1)、並びにACE2を侵入受容体として使用し、ヒト細胞株を感染させることができる(したがって、パンデミックの可能性を有するコウモリCoVを表す)より関連性が遠いSARS様コウモリコロナウイルスWIV1を中和する能力を評価した。Mab#25は、全てのバリアント及びWIV1を、同等の効力で中和した(図8A)。対照的に、RBD指向性mAb(Mab#30)は、ベータ及びガンマVOC(両方とも417位でRBDに変異を有する)に対する効力の低下を示し(図8B)、WIV1に対する中和活性を示さなかった。抗EBV gH/gL抗体AMMO1(陰性対照)は、中和活性を有していなかった。細胞染色実験により、Mab#1及びMab#25は、D614G変異体B.1.1.7、B.1.1.7 E484K、B.1.351、P.1、B.1.429、B.1.526、B.1.617.2、及びB.1.617.2を含むいくつかのSARS-CoV-2 VOCからのスパイクタンパク質に結合する能力を有することが明らかになり、擬似ウイルスを使用する感染性アッセイは、これら2つの抗体が、Mab#1について約0.004~約0.014μg/ml、Mab#25について約0.05~約0.2μg/mlのIC50で、野生型Wuhan-Hu-1株、並びにD614G、B.1.1.7、B.1.351、P.1、B.1.526、及びB.1.617.2バリアントを中和することができることを示した。追加の中和実験を、いくつかの変異を含むオミクロンバリアントを含む様々なVOCからの擬似ウイルスを発現するスパイスタンパク質について、Mab#1及びMab#25を使用して行った。図8C及び8Dに示すように、Mab#1は、様々なバリアントを中和する能力を維持するが、いくつかのバリアント、特にオミクロンについて効力が低下し、一方で、Mab#25は、同様の効力で異なるバリアント(オミクロンを含む)を中和することができた。
図8Eに示される結果は、Mab#25が、SARS-CoV-1から、並びに一般的な風邪を引き起こす2つの風土病性ヒトベータコロナウイルスOC43及びHKU1からのSタンパク質のS2ドメインにも結合することができることを示す。SARS-CoV-2からのステムヘリックス領域(1143~1162)に及ぶ重複する15量体直鎖ペプチドを使用するELISAは、Mab#25が、アミノ酸1149~1163及び1153~1167を包含する2つのペプチドに結合することができ、後者に対する結合の方が強いが、他のSARS-CoV-2ペプチドのいずれか又はHIV-1 Envからの対照ペプチドには結合することができないことを明らかにした(図8F)。ステムヘリックスペプチドのアラニンスキャニングを実施して、Mab#25に対する結合に対する様々な残基の相対的な寄与を評価した。図8Gに示されるように、Lys1157、T1160、S1161、P1162、D1163、V1164、又はLeu1166を変異させると、Mab#25結合が有意に低下する。Mab#25接触残基のいくつかは、ベータコロナウイルス中で保存されるため、Mab#25が、ステムヘリックス領域に及ぶ追加のベータコロナウイルスに由来するペプチドに結合する能力を、ELISAによって試験した。Mab#25は、SARS-CoV-1/2/WIV1、MERS-CoV、及びHCoV-OC43に由来するペプチドに対して等しく十分に結合し、HCoV-HKU1に由来するペプチドに対して、わずかに弱い程度で結合することが示された(図8H)。しかしながら、MERS-CoV、HCoV-OC43、及びHCoV-HKU1からのステムヘリックスペプチドに対する結合にもかかわらず、Mab#25は、MERS-CoV、HCoV-OC43、及びHCoV-HKUからの細胞表面で発現するスパイクを認識せず、MERS-CoV擬似ウイルス又は本物のHCoV-OC43を中和することができず、このことは、エピトープが存在するが、様々なコロナウイルス間でスパイクタンパク質の天然の立体配置に等しく接近可能ではないことを示唆している。これらの結果は、Mab#25が、ベータコロナウイルス間で保存されるS2上の線状エピトープに結合し、サルベコウイルス(SARS-CoV-1、SARS-CoV-2、WIV1)を中和することができ、その結合が、いくつかのSARS-CoV-2バリアント中に見出される変異によって影響を受けないことを示す。
変異誘発実験は、残基G485、F486、又はN487のいずれかにおける変異がMab#1結合に影響を及ぼしたため、Mab#1が、S1の受容体結合モチーフ(RBM)内の先端領域(485-GFN-487ループ)に結合することを示した。485-GFN-487ループ内の変異も、ACE2結合を損なわせるため、これらの位置でのエスケープ変異は、ウイルスについての高い適合コストをもたらす可能性が高い。
本発明は、本明細書の上記の特定の実施形態によって説明されてきたが、添付の特許請求の範囲で定義される主題発明の趣旨及び性質から逸脱することなく、変更され得る。特許請求の範囲では、「含む」という単語は、「限定されないが、含む」という語句と実質的に等価である、オープンエンド用語として使用される。「a」、「an」、及び「the」という単数形は、別段文脈が明らかに指示しない限り、対応する複数の対象物を含む。
参考文献
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Claims (47)
- 抗体又はその抗原結合断片は、以下の相補性決定領域(CDR)の組み合わせ:
(a)配列RASQSVSSSYLA(配列番号80)と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1(CDR-L1)、配列GASSRAT(配列番号81)を含む軽鎖CDR2(CDR-L2)、配列QQYGTSPWT(配列番号82)を含む軽鎖CDR3(CDR-L3)、配列GFTFTSS(配列番号77)を含む重鎖CDR1(CDR-H1)、配列VVGSGN(配列番号78)を含む重鎖CDR2(CDR-H2)、及び配列PSCSGGRCYDGFDI(配列番号79)を含む重鎖CDR3(CDR-H3)、
(b)配列RASQGISSWLA(配列番号212)を含むCDR-L1、配列AASSLQS(配列番号207)を含むCDR-L2、配列QQGNSFPYT(配列番号213)を含むCDR-L3、配列GYTFTRY(配列番号209)を含むCDR-H1、配列YPGDSD(配列番号210)を含むCDR-H2、及び配列LPQYCSNGVCQRWFDP(配列番号211)を含むCDR-H3、
(c)配列RASQTISSWLA(配列番号86)を含むCDR-L1、配列KASTLES(配列番号87)を含むCDR-L2、配列QQYNSYPWT(配列番号88)を含むCDR-L3、配列GFTFSDY(配列番号83)を含むCDR-H1、配列GSSGSS(配列番号84)を含むCDR-H2、及び配列DGSYGDYVRGY(配列番号85)を含むCDR-H3、
(d)配列TGTSSDVGSYNVVS(配列番号92)を含むCDR-L1、配列EVSKRPS(配列番号93)を含むCDR-L2、配列CSYAGSSTSWVV(配列番号94)を含むCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)を含むCDR-H1、配列SGSGGS(配列番号90)を含むCDR-H2、及び配列DDSTSAYYYYYYMDV(配列番号91)を含むCDR-H3、
(e)配列KSSQSVLYSSNNKNYLA(配列番号98)を含むCDR-L1、配列WASTRES(配列番号99)を含むCDR-L2、配列QQYYNSYT(配列番号100)を含むCDR-L3、配列GGSISSSSY(配列番号95)を含むCDR-H1、配列YYSGS(配列番号96)を含むCDR-H2、及び配列HPTFSGYEYYFDH(配列番号97)を含むCDR-H3、
(f)配列RASQSVNNYLA(配列番号214)を含むCDR-L1、配列DASHRAT(配列番号215)を含むCDR-L2、配列QQRSNWPLT(配列番号216)を含むCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)を含むCDR-H1、配列NNHGGS(配列番号101)を含むCDR-H2、及び配列SDTAMVPYNWFDP(配列番号102)を含むCDR-H3、
(g)配列RASQSVRSNLA(配列番号217)を含むCDR-L1、配列GASTRAT(配列番号143)を含むCDR-L2、配列QQYNYWPPYT(配列番号218)を含むCDR-L3、配列GGSLNNY(配列番号219)を含むCDR-H1、配列NHSGS(配列番号220)を含むCDR-H2、及び配列GLFLVYYGSGLGGFDY(配列番号221)を含むCDR-H3、
(h)配列RASQDISSALA(配列番号106)を含むCDR-L1、配列DASSLES(配列番号107)を含むCDR-L2、配列QQFNNYPLT(配列番号108)を含むCDR-L3、配列GFTFSRY(配列番号103)を含むCDR-H1、配列SYDGSN(配列番号104)を含むCDR-H2、及び配列DLEYYTSGSYSLFDY(配列番号105)を含むCDR-H3、
(i)配列RASQSVSSTYLA(配列番号111)を含むCDR-L1、配列GASNRAT(配列番号112)を含むCDR-L2、配列QQYGSSPPLT(配列番号113)を含むCDR-L3、配列GFTFSIY(配列番号109)を含むCDR-H1、配列SYDGSN(配列番号104)を含むCDR-H2、及び配列GPTYSYMDV(配列番号110)を含むCDR-H3、
(j)配列QASQDISNYLN(配列番号117)を含むCDR-L1、配列DASNLET(配列番号118)を含むCDR-L2、配列QQYNNLPLT(配列番号119)を含むCDR-L3、配列GFTFSYY(配列番号114)を含むCDR-H1、配列YGSGSN(配列番号115)を含むCDR-H2、及び配列DQRNAYDSFDF(配列番号116)を含むCDR-H3、
(k)配列SGSSSNIGNNYVS(配列番号123)を含むCDR-L1、配列DNNKRPS(配列番号124)を含むCDR-L2、配列GTWDSSLSVVL(配列番号125)を含むCDR-L3、配列GFTFGDY(配列番号120)を含むCDR-H1、配列RSKAYGGT(配列番号121)を含むCDR-H2、及び配列DLDYYDSSGYYPTYIDY(配列番号122)を含むCDR-H3、
(l)配列TGSGSNIGAGYDVH(配列番号222)を含むCDR-L1、配列GNNNRPS(配列番号223)を含むCDR-L2、配列QSYDSSLSGPVV(配列番号224)を含むCDR-L3、配列GGSISSGNY(配列番号126)を含むCDR-H1、配列YTSGS(配列番号127)を含むCDR-H2、及び配列DAYYDFLSGYIPTYNWFDP(配列番号225)を含むCDR-H3、
(m)配列QASQDISNYLN(配列番号117)を含むCDR-L1、配列VASNLET(配列番号226)を含むCDR-L2、配列QQFDNLPYT(配列番号227)を含むCDR-L3、配列GGSISSGTY(配列番号228)を含むCDR-H1、配列YTSGS(配列番号127)を含むCDR-H2、及び配列EYSSSYYYFYYMDV(配列番号128)を含むCDR-H3、
(n)配列QASQDISKYLN(配列番号132)を含むCDR-L1、配列DASNLET(配列番号118)を含むCDR-L2、配列QQYDNLPTT(配列番号133)を含むCDR-L3、配列GFTFSNY(配列番号129)を含むCDR-H1、配列LYDGSN(配列番号130)を含むCDR-H2、及び配列GGGPYCGGGSCWAHYFDY(配列番号131)を含むCDR-H3、
(o)配列RASQSVSSIYLA(配列番号136)を含むCDR-L1、配列STSSRAV(配列番号137)を含むCDR-L2、配列HQYGSSPWT(配列番号138)を含むCDR-L3、配列GDSISNY(配列番号134)を含むCDR-H1、配列YYSGS(配列番号96)を含むCDR-H2、及び配列DFSL(配列番号135)を含むCDR-H3、
(p)配列RASQSVSSNLA(配列番号142)を含むCDR-L1、配列GASTRAT(配列番号143)を含むCDR-L2、配列QQYYNWPPWT(配列番号144)を含むCDR-L3、配列GFIFSRY(配列番号139)を含むCDR-H1、配列SSSTSF(配列番号140)を含むCDR-H2、及び配列WIGGDSSGYYPDAFDI(配列番号141)を含むCDR-H3、
(q)配列RASQSVSSNYLA(配列番号229)を含むCDR-L1、配列GASSRAT(配列番号81)を含むCDR-L2、配列QQYGSSLYT(配列番号230)を含むCDR-L3、配列GDSISSY(配列番号145)を含むCDR-H1、配列YYTGS(配列番号146)を含むCDR-H2、及び配列LGYNSGWYGGYFEY(配列番号147)を含むCDR-H3、
(r)配列RASQSVSSNLA(配列番号142)を含むCDR-L1、配列GASTRAT(配列番号143)を含むCDR-L2、配列QQYNKWPPIT(配列番号150)を含むCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)を含むCDR-H1、配列SYDGIN(配列番号148)を含むCDR-H2、及び配列MYSGSYLGYFDY(配列番号149)を含むCDR-H3、
(s)配列TGSSSNIGAGYDVH(配列番号154)を含むCDR-L1、配列DNNNRPS(配列番号155)を含むCDR-L2、配列QSYDSSLSGSHVV(配列番号156)を含むCDR-L3、配列GGTFSNY(配列番号151)を含むCDR-H1、配列IPIFGI(配列番号152)を含むCDR-H2、及び配列GWWFGELETYYFDY(配列番号153)を含むCDR-H3、
(t)配列PGDKLGDKFAC(配列番号160)を含むCDR-L1、配列QDNKRPS(配列番号161)を含むCDR-L2、配列QAWHSSTVV(配列番号162)を含むCDR-L3、配列GYSLNSGY(配列番号157)を含むCDR-H1、配列YHSGS(配列番号158)を含むCDR-H2、及び配列KLVPTAPFDY(配列番号159)を含むCDR-H3、
(u)配列SGTSSDVGRYNYVS(配列番号165)を含むCDR-L1、配列DVSDRPS(配列番号166)を含むCDR-L2、配列TSHTSSTISYVV(配列番号167)を含むCDR-L3、配列GFTFSTY(配列番号163)を含むCDR-H1、配列SYDGSN(配列番号104)を含むCDR-H2、及び配列DPHIVVVPAAMRFEA(配列番号164)を含むCDR-H3、
(v)配列RSSQSLLHSNGYNYLD(配列番号170)を含むCDR-L1、配列LGSNRAS(配列番号171)を含むCDR-L2、配列MQALQTPFT(配列番号171)を含むCDR-L3、配列GGSISSY(配列番号168)を含むCDR-H1、配列YYSGS(配列番号96)を含むCDR-H2、及び配列APGATYSSGWYYYYYYMDV(配列番号169)を含むCDR-H3、
(w)配列RSSQSLLHINGYNYLD(配列番号176)を含むCDR-L1、配列LGSNRAS(配列番号171)を含むCDR-L2、配列MQALQTPWT(配列番号177)を含むCDR-L3、配列GFPFRNY(配列番号173)を含むCDR-H1、配列SSRGDT(配列番号174)を含むCDR-H2、及び配列VQSGFSYGYGFDY(配列番号175)を含むCDR-H3、
(x)配列TGTSSDVGSYNLVS(配列番号179)を含むCDR-L1、配列EVSKRPS(配列番号93)を含むCDR-L2、配列CSYAGSSTSYVV(配列番号180)を含むCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)を含むCDR-H1、配列SGSGGS(配列番号90)を含むCDR-H2、及び配列DGAVATGPGYFYFYMDV(配列番号178)を含むCDR-H3、
(y)配列RASQGISSALA(配列番号182)を含むCDR-L1、配列DASSLES(配列番号107)を含むCDR-L2、配列QQFNNYPLT(配列番号108)を含むCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)を含むCDR-H1、配列SYDGSN(配列番号104)を含むCDR-H2、及び配列DLEYYGSGSYSLFDY(配列番号181)を含むCDR-H3、
(z)配列KSSQSVLYSSNNKNYLA(配列番号98)を含むCDR-L1、配列WASTRES(配列番号99)を含むCDR-L2、配列QQYYSTPLT(配列番号231)を含むCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)を含むCDR-H1、配列SYDGSN(配列番号104)を含むCDR-H2、及び配列GGGGYNTFFDY(配列番号183)を含むCDR-H3、
(aa)配列QASQDISNFLN(配列番号186)を含むCDR-L1、配列DASNLET(配列番号118)を含むCDR-L2、配列QHYTT(配列番号187)を含むCDR-L3、配列GGSIRSYSH(配列番号184)を含むCDR-H1、配列YYSGS(配列番号96)を含むCDR-H2、及び配列TIPTYDDILTGYQFDY(配列番号185)を含むCDR-H3、
(bb)配列SGDKLGDKYVC(配列番号190)を含むCDR-L1、配列QDTKRPS(配列番号191)を含むCDR-L2、配列QAWDSSTGV(配列番号192)を含むCDR-L3、配列GFTFSSY(配列番号89)を含むCDR-H1、配列KQDGSE(配列番号188)を含むCDR-H2、及び配列VGLSSWYFEY(配列番号189)を含むCDR-H3、
(cc)配列TGSSSDVGGYDFVSを含むCDR-L1、配列DVTNRPS(配列番号197)を含むCDR-L2、配列SSYTSSSTRV(配列番号198)を含むCDR-L3、配列GYIFTDY(配列番号193)を含むCDR-H1、配列NPNSGG(配列番号194)を含むCDR-H2、及び配列EASLNRSRYYSSGGTVYYYYYYMDV(配列番号195)を含むCDR-H3、
(dd)配列RASQGIRNDLG(配列番号232)を含むCDR-L1、配列AASSLQS(配列番号207)を含むCDR-L2、配列LQYNSYPRT(配列番号233)を含むCDR-L3、配列GYSISSGY(配列番号199)を含むCDR-H1、配列YHSGS(配列番号158)を含むCDR-H2、及び配列DHGSYDFWSGYSRDAFDI(配列番号200)を含むCDR-H3、
(ee)配列RASQSISSWLA(配列番号234)を含むCDR-L1、配列KASSLES(配列番号235)を含むCDR-L2、配列QQYNTYSFT(配列番号236)を含むCDR-L3、配列GFSVSSN(配列番号201)を含むCDR-H1、配列YSGGS(配列番号202)を含むCDR-H2、及び配列GYGDSQR(配列番号203)を含むCDR-H3、又は
(ff)配列RASQSINNYLN(配列番号206)を含むCDR-L1、配列AASSLQS(配列番号207)を含むCDR-L2、配列QQSYSPYT(配列番号208)を含むCDR-L3、配列GGSVSSDNY(配列番号204)を含むCDR-H1、配列YYSGS(配列番号96)を含むCDR-H2、及び配列GFVATYYYYMDV(配列番号205)を含むCDR-H3、のうちの1つを含む。 - 以下のCDRの組み合わせ:配列RASQGISSWLA(配列番号212)を含むCDR-L1、配列AASSLQS(配列番号207)を含むCDR-L2、配列QQGNSFPYT(配列番号213)を含むCDR-L3、配列GYTFTRY(配列番号209)を含むCDR-H1、配列YPGDSD(配列番号210)を含むCDR-H2、及び配列LPQYCSNGVCQRWFDP(配列番号211)を含むCDR-H3を含む、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 以下のCDRの組み合わせ:配列RASQSVSSSYLA(配列番号80)を含むCDR-L1、配列GASSRAT(配列番号81)を含むCDR-L2、配列QQYGTSPWT(配列番号82)を含むCDR-L3、配列GFTFTSS(配列番号77)を含むCDR-H1、配列VVGSGN(配列番号78)を含むCDR-H2、及び配列PSCSGGRCYDGFDI(配列番号79)を含むCDR-H3を含む、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 以下の重鎖及び軽鎖可変領域の組み合わせ:
(i)配列番号35の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号36の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(ii)配列番号1の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号2の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(iii)配列番号3の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号4の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(iv)配列番号5の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号6の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(v)配列番号7の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号8の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(vi)配列番号9の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号10の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(vii)配列番号11の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号12の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(viii)配列番号13の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号14の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(ix)配列番号15の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号16の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(x)配列番号17の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号18の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xi)配列番号19の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号20の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xii)配列番号21の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号22の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xiii)配列番号23の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号24の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xiv)配列番号25の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号26の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xv)配列番号27の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号28の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xvi)配列番号29の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号30の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xvii)配列番号31の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号32の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xviii)配列番号33の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号34の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xix)配列番号37の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号38の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xx)配列番号39の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号40の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xxi)配列番号41の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号42の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xxii)配列番号43の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号44の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xxiii)配列番号45の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号46の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xxiv)配列番号47の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号48の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xxv)配列番号49の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号50の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xxvi)配列番号51の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号52の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xxvii)配列番号53の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号54の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xxviii)配列番号55の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号56の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xxix)配列番号57の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号58の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xxx)配列番号59の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号60の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(xxxi)配列番号61の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号62の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は
(xxxii)配列番号63の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号64の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合断片。 - 以下の重鎖及び軽鎖可変領域の組み合わせ:配列番号35の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号36の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、請求項4に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 以下の重鎖及び軽鎖可変領域の組み合わせ:配列番号1の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号2の配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、請求項4に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 完全ヒト抗体である、請求項1~6のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- IgG抗体である、請求項1~7のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 組換え抗体又はその抗原結合断片である、請求項1~8のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片を含む、コンジュゲート。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片の軽鎖及び重鎖をコードする配列を含む核酸;又は請求項1~9のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片の軽鎖をコードする配列を含む第1の核酸、及び請求項1~9のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片の重鎖をコードする配列を含む第2の核酸。
- 請求項11に記載の核酸を含む、宿主細胞。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片のうちの少なくとも2つを含む、混合物。
- 請求項2に記載の抗体又はその抗原結合断片と、請求項3に記載の抗体又はその抗原結合断片とを含む、請求項13に記載の混合物。
- 請求項5に記載の抗体又はその抗原結合断片と、請求項6に記載の抗体又はその抗原結合断片とを含む、請求項13に記載の混合物。
- 前記少なくとも2つの抗体が、完全ヒト抗体である、請求項13~15のいずれか一項に記載の混合物。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項10に記載のコンジュゲート、請求項11に記載の核酸、又は請求項13~16のいずれか一項に記載の混合物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、エアロゾル又は注射可能溶液の形態である、請求項17に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、吸入による投与のために製剤化される、請求項17に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、ネブライザによる投与のために製剤化される、請求項19に記載の薬学的組成物。
- ベータコロナウイルス感染又は関連疾患を予防又は治療することを必要とする対象においてそれを行うための方法であって、前記方法が、前記対象に、有効量の請求項1~9のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項11に記載の核酸、請求項13~16のいずれか一項に記載の混合物、又は請求項17~20のいずれか一項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- 対象においてベータコロナウイルス関連疾患を発症するリスク又はベータコロナウイルス関連疾患の重症度を低減するための方法であって、前記方法が、前記対象に、有効量の請求項1~9のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項11に記載の核酸、請求項13~16のいずれか一項に記載の混合物、又は請求項17~20のいずれか一項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- ACE2発現細胞におけるベータコロナウイルスの侵入を遮断するための方法であって、前記方法が、前記細胞及び/又は前記ウイルスと、有効量の請求項1~9のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項11に記載の核酸、請求項13~16のいずれか一項に記載の混合物、又は請求項17~20のいずれか一項に記載の薬学的組成物とを接触させることを含む、方法。
- 前記ベータコロナウイルスが、サルベコウイルスである、請求項21~23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記サルベコウイルスが、SARS-CoV-2である、請求項24に記載の方法。
- 前記SARS-CoV-2が、武漢起源のSARS-CoV-2株のバリアントである、請求項25に記載の方法。
- 前記抗体、その抗原結合断片、核酸、混合物、又は薬学的組成物が、(i)少なくとも1つの追加の抗SARS-CoV-2抗体若しくはその抗原結合断片、又は前記少なくとも1つの追加の抗SARS-CoV-2抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸、及び/あるいは(ii)少なくとも1つの抗ウイルス薬又は抗炎症薬と共に投与される、請求項21~26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、免疫抑制された対象又は免疫不全状態の対象である、請求項21~27のいずれか一項に記載の方法。
- 対象においてベータコロナウイルス感染又は関連疾患を予防又は治療するための請求項1~9のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項11に記載の核酸、請求項13~16のいずれか一項に記載の混合物、又は請求項17~20のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
- 対象においてベータコロナウイルス感染又は関連疾患を予防又は治療するための医薬の製造のための請求項1~9のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項11に記載の核酸、請求項13~16のいずれか一項に記載の混合物、又は請求項17~20のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
- 対象においてベータコロナウイルス関連疾患を発症するリスク又はベータコロナウイルス関連疾患の重症度を低減するための請求項1~9のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項11に記載の核酸、請求項13~16のいずれか一項に記載の混合物、又は請求項17~20のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
- 対象においてベータコロナウイルス関連疾患を発症するリスク又はベータコロナウイルス関連疾患の重症度を低減するための医薬の製造のための請求項1~9のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項11に記載の核酸、請求項13~16のいずれか一項に記載の混合物、又は請求項17~20のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
- ACE2発現細胞におけるベータコロナウイルスの侵入を遮断するための請求項1~9のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項11に記載の核酸、請求項13~16のいずれか一項に記載の混合物、又は請求項17~20のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
- ACE2発現細胞におけるベータコロナウイルスの侵入を遮断するための医薬の製造のための請求項1~9のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項11に記載の核酸、請求項13~16のいずれか一項に記載の混合物、又は請求項17~20のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
- 前記ベータコロナウイルスが、サルベコウイルスである、請求項29~34のいずれか一項に記載の使用。
- 前記サルベコウイルスが、SARS-CoV-2である、請求項35に記載の使用。
- 前記SARS-CoV-2が、武漢起源のSARS-CoV-2株のバリアントである、請求項36に記載の使用。
- 前記抗体、その抗原結合断片、核酸、混合物、又は薬学的組成物が、(i)少なくとも1つの追加の抗SARS-CoV-2抗体若しくはその抗原結合断片、又は前記少なくとも1つの追加の抗SARS-CoV-2抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸、及び/あるいは(ii)少なくとも1つの抗ウイルス薬又は抗炎症薬と共に投与されるためのものである、請求項29~37のいずれか一項に記載の使用。
- 前記対象が、免疫抑制された対象又は免疫不全状態の対象である、請求項29~38のいずれか一項に記載の使用。
- 対象においてベータコロナウイルス感染又は関連疾患を予防又は治療する際の使用のための請求項1~9のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項11に記載の核酸、請求項13~16のいずれか一項に記載の混合物、又は請求項17~20のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 対象においてベータコロナウイルス関連疾患を発症するリスク又はベータコロナウイルス関連疾患の重症度を低減する際の使用のための請求項1~9のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項11に記載の核酸、請求項13~16のいずれか一項に記載の混合物、又は請求項17~20のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- ACE2発現細胞におけるベータコロナウイルスの侵入を遮断する際の使用のための請求項1~9のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項11に記載の核酸、請求項13~16のいずれか一項に記載の混合物、又は請求項17~20のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記ベータコロナウイルスが、サルベコウイルスである、請求項40~42のいずれか一項に記載の使用のための抗体、その抗原結合断片、混合物、又は薬学的組成物。
- 前記サルベコウイルスが、SARS-CoV-2である、請求項43に記載の使用のための抗体、その抗原結合断片、混合物、又は薬学的組成物。
- 前記SARS-CoV-2が、武漢起源のSARS-CoV-2株のバリアントである、請求項44に記載の使用のための抗体、その抗原結合断片、混合物、又は薬学的組成物。
- 前記抗体、その抗原結合断片、混合物若しくはカクテル、又は薬学的組成物が、(i)少なくとも1つの追加の抗SARS-CoV-2抗体若しくはその抗原結合断片、又は前記少なくとも1つの追加の抗SARS-CoV-2抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸、及び/あるいは(ii)少なくとも1つの抗ウイルス薬又は抗炎症薬と共に投与されるためのものである、請求項40~45のいずれか一項に記載の使用のための抗体、その抗原結合断片、混合物、又は薬学的組成物。
- 前記対象が、免疫抑制された対象又は免疫不全状態の対象である、請求項40~46のいずれか一項に記載の使用のための抗体、その抗原結合断片、混合物若しくはカクテル、又は薬学的組成物。
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