JP2024500919A - Deuterated colony stimulating factor-1 receptor (CSF-1R) inhibitor - Google Patents

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Abstract

式【化１】TIFF2024500919000056.tif58114の重水素化化合物が本明細書において開示され、該化合物は、コロニー刺激因子－１受容体阻害剤（「ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤」）として有用である。Deuterated compounds of the formula TIFF2024500919000056.tif58114 are disclosed herein and are useful as colony stimulating factor-1 receptor inhibitors (“CSF-1R inhibitors”).

Description

本出願は、米国仮出願第６３／１２９，９３９号（２０２０年１２月２３日出願）、及び米国仮出願第６３／２２６，５４９号（２０２１年７月２８日出願）の優先権の利益を主張し、これらは任意の目的のためにそれら全体として参照により本明細書に加入される。 This application benefits from the priority of U.S. Provisional Application No. 63/129,939 (filed December 23, 2020) and U.S. Provisional Application No. 63/226,549 (filed July 28, 2021). and are hereby incorporated by reference in their entirety for any purpose.

開示の背景
医薬は、それらのより広い使用を妨げ、又は特定の適応症におけるそれらの使用を制限する場合がしばしばある、不十分な吸収、分布、代謝及び／又は排出（ＡＤＭＥ）特性に悩まされる。不十分なＡＤＭＥ特性はまた、臨床試験における薬物候補の失敗の主な原因にもなり得る。特定のＡＤＭＥ特性を改善するための処方及びプロドラッグ方策を、いくつかの場合において採用することができるが、これらのアプローチは、多くの薬物及び薬物候補に存在する根底にあるＡＤＭＥ問題への対処にしばしば失敗する。 BACKGROUND OF THE DISCLOSURE Pharmaceutical products often suffer from poor absorption, distribution, metabolic and/or excretion (ADME) properties that often prevent their wider use or limit their use in specific indications. . Inadequate ADME properties can also be a major cause of drug candidate failure in clinical trials. Although formulation and prodrug strategies to improve specific ADME properties can be employed in some cases, these approaches do not address the underlying ADME problems present in many drugs and drug candidates. often fails.

１つのこのような問題は急速な代謝であり、それがなければ疾患の処置において高度に有効であろう多数の薬物が身体から過度に速く除去されてされてしまう。急速な薬物クリアランスに対する可能な解決策は、薬物の十分に高い血漿レベルを得るための頻繁な投薬又は高い用量である。しかし、このアプローチは、患者の投薬計画の不十分な順守、用量が高くなるにつれてより急性になる副作用、及び処置費用の増加を含む潜在的な欠点を有する。急速に代謝される薬物はまた、望ましくない毒性又は反応性の代謝物に患者を曝露し得る。 One such problem is rapid metabolism, which causes many drugs that would otherwise be highly effective in treating disease to be cleared from the body too quickly. Possible solutions to rapid drug clearance are frequent dosing or high doses to obtain sufficiently high plasma levels of the drug. However, this approach has potential drawbacks, including poor patient compliance with the drug regimen, side effects that become more acute as the dose is increased, and increased treatment costs. Rapidly metabolized drugs can also expose patients to undesirable toxic or reactive metabolites.

毒性又は生物学的に反応性の代謝物の分解もまた問題になる可能性があり、薬物を投与された患者の一部が毒性を経験したり、又は患者が最適以下量の活性薬剤を投与されるように安全用量に制限したりすることになる。投薬間隔又は処方アプローチを変更することが、臨床的有害作用を低減するために役立ち得ることもあるが、大抵は、上記の望ましくない代謝物の形成は、化合物の代謝に固有のものである。 Degradation of toxic or biologically reactive metabolites can also be a problem, with some patients receiving the drug experiencing toxicity or patients receiving suboptimal doses of the active drug. Therefore, the dose may be limited to a safe dose. Although altering the dosing interval or formulation approach may sometimes help to reduce clinical adverse effects, more often than not the formation of the undesirable metabolites described above is inherent to the metabolism of the compound.

アルデヒド酸化酵素のような、生存生物における酵素は、望まれない代謝分解をもたらす場合がある。アルデヒド酸化酵素（ＡＯ）は、多数の薬物の生体内変換に関与する細胞内モリブデン含有酵素である。ＡＯ介在代謝に代表される課題は、酵素の複雑な生物学及びＡＯ基質である構造モチーフの広範な使用（例えば、アザヘテロ環及びアミド類）を含むいくつかの重複した因子により引き起こされる。例えば、非特許文献１を参照のこと。さらに、種間だけでなく個体間のＡＯ介在代謝の差異は、曝露の多様性に寄与し、そしてヒト用量選択を複雑にする。 Enzymes in living organisms, such as aldehyde oxidases, may result in unwanted metabolic degradation. Aldehyde oxidase (AO) is an intracellular molybdenum-containing enzyme involved in the biotransformation of numerous drugs. The challenges posed by AO-mediated metabolism are posed by several overlapping factors, including the complex biology of the enzyme and the extensive use of structural motifs that are AO substrates (eg, azaheterocycles and amides). For example, see Non-Patent Document 1. Furthermore, differences in AO-mediated metabolism not only between species but also between individuals contribute to the diversity of exposure and complicate human dose selection.

Ｍａｎｅｖｓｋｉ、Ｎ．ら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｂｙ Ａｌｄｅｈｙｄｅ Ｏｘｉｄａｓｅ：Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１９、６２、１０９５５－１０９９４Manevski, N. et al., Metabolism by Aldehyde Oxidase: Drug Design and Complementary Approaches to Challenges in Drug Discovery, J. et al. Med. Chem. 2019, 62, 10955-10994

ＡＯ代謝に影響されやすい基質を単に避ける方策は魅力的に見えるかもしれないが、これは膨大な数の潜在的なファーマコア（ｐｈａｒｍａｃｏｒｅｓ）を非実用的に排除してしまうだろう。したがって、医薬化合物の潜在的なＡＯ代謝を調節するために様々な方策が提案されてきた。これらとしては、ＡＯ反応を止める試み（例えば、ＡＯ阻害剤と併せて化合物を投与すること）；ＡＯ反応の速度を減少させる試み；及び新規な足場又はプロドラッグのインスピレーションとしてのＡＯ代謝物の使用が挙げられる。例えば、Ｍａｎｅｖｓｋｉらを参照のこと。さらに、ファーマコアのＡＯ代謝を止めるか軽減するために、ＡＯとファーマコアとの間の反応部位を決定しなければならない。Ｍａｎｅｖｓｋｉらは、ＡＯ反応の部位をブロックすること、炭素をヘテロ原子で置き換えること、窒素を炭素で置き換えること、芳香族性を除去すること、環サイズを減少させること、速度論的重水素同位体効果（「ＫＤＩＥ」）、及びｌｏｇＤを減少させることのような、ＡＯ代謝を軽減するために提案された方策の表を提供するが；各々の例において、ＡＯ分解部位の知識が不可欠である。Ｍａｎｅｖｓｋｉらの表４を参照のこと。これらの方策は全て、臨床検査に基づいてヒトでのクリアランスを予測するための補完手段を含む。換言すると、ＡＯ分解を低減もしながら、適切な生物学的サンプルを使用して膨大な試験を行うことなく、その意図された目的のための薬物の望ましい効果（例えば、高い有効性、標的結合、又はバイオアベイラビリティ）を維持する、特定の標的のための薬物を開発するために、提案された方策のうちのいずれか１つが役立つかどうかを当業者が知るための予測可能な方法は無い。 Although a strategy to simply avoid substrates that are susceptible to AO metabolism may seem attractive, this would impractically exclude a large number of potential pharmacores. Therefore, various strategies have been proposed to modulate the potential AO metabolism of pharmaceutical compounds. These include attempts to stop the AO reaction (e.g., administering compounds in conjunction with AO inhibitors); attempts to reduce the rate of the AO reaction; and AO metabolites as inspiration for novel scaffolds or prodrugs. Examples include use. See, eg, Manevski et al. Furthermore, in order to stop or reduce the AO metabolism of the pharmacore, the reaction sites between the AO and the pharmacore must be determined. Blocking sites for AO reactions, replacing carbon with heteroatoms, replacing nitrogen with carbon, removing aromaticity, reducing ring size, kinetic deuterium isotopes provides a table of proposed strategies to alleviate AO metabolism, such as reducing the effect (“KDIE”) and logD; in each instance, knowledge of the site of AO degradation is essential. See Table 4 of Manevski et al. All of these strategies include complementary means for predicting clearance in humans based on clinical testing. In other words, the desired effect of the drug for its intended purpose (e.g. high efficacy, target binding, There is no predictable way for one skilled in the art to know whether any one of the proposed strategies will be useful for developing a drug for a particular target that maintains bioavailability (or bioavailability).

開示の要旨
驚くべきことに、重水素で置換されたＷＯ ２０１７／０１５２６７に示されるＣＳＦ－１Ｒ阻害剤化合物が、改善されたＡＤＭＥ特性を有することが可能であるということが見出された。本開示のいくつかの態様において、特定の位置において重水素で置換されたＣＳＦ－１Ｒ阻害剤化合物は、改善されたＡＤＭＥ特性、特に、ＡＯ分解に対する有意な抵抗性を有するので、薬物有効性及びインビボでの薬物曝露を改善する可能性がある。インビボで酵素的分解に対して抵抗性である重水素化コロニー刺激因子－１受容体阻害剤（「ＣＳＦ－１Ｒ」阻害剤）が、本明細書において開示される。本開示のＣＳＦ－１Ｒ阻害剤は、血液脳関門を通って中枢神経系（ＣＮＳ）に到達することができる小分子化合物である。これらの化合物は血液脳関門を有利に通過することができる（神経性適応症において非常に望ましい特性）ので、これらの化合物は、適切な投薬を確実にするために、十分な吸収、代謝、分布、及び排出（ＡＤＭＥ）特性を示す能力を有することが必要である。代謝の問題は、急速な代謝に加えて代謝分解を含み得、これらは両方とも毒性及び／又は活性薬剤の最適以下用量をもたらし得る。 SUMMARY OF THE DISCLOSURE It has surprisingly been found that deuterium-substituted CSF-1R inhibitor compounds shown in WO 2017/015267 can have improved ADME properties. In some embodiments of the present disclosure, CSF-1R inhibitor compounds substituted with deuterium at specific positions have improved ADME properties, particularly significant resistance to AO degradation, thereby improving drug efficacy and Potentially improve in vivo drug exposure. Disclosed herein are deuterated colony stimulating factor-1 receptor inhibitors (“CSF-1R” inhibitors) that are resistant to enzymatic degradation in vivo. The CSF-1R inhibitors of the present disclosure are small molecule compounds that can cross the blood-brain barrier and reach the central nervous system (CNS). Because these compounds can advantageously cross the blood-brain barrier (a highly desirable property in neurological indications), these compounds require adequate absorption, metabolism, and distribution to ensure proper dosing. It is necessary to have the ability to exhibit , and emission (ADME) characteristics. Metabolic problems can include rapid metabolism as well as metabolic degradation, both of which can result in toxicity and/or suboptimal doses of the active agent.

本開示は、重水素化ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤、及び重水素化ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤の使用、並びにＡＯ分解の驚くべき減少及びＣＳＦ－１Ｒ阻害剤としての疾患を処置するための高い有効性を有するＣＳＦ－１Ｒ阻害剤を含む、疾患を処置するための医薬組成物に関する。 The present disclosure discloses deuterated CSF-1R inhibitors and the use of deuterated CSF-1R inhibitors and their surprising reduction in AO degradation and high efficacy for treating diseases as CSF-1R inhibitors. The present invention relates to a pharmaceutical composition for treating a disease, comprising a CSF-1R inhibitor.

このような化合物としては、式（Ｉ）：

Figure 2024500919000002
の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩が挙げられ、式中：
破線は任意の二重結合を表し；
Ｘ１は、Ｃ、Ｎ、又はＣＲ７であり；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７はそれぞれ独立してＮ、ＮＲ７、又はＣＲ７から選択され；
Ｘ８及びＸ９はそれぞれ独立してＮ又はＣから選択され；
ここで各Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２－Ｃ１０）アルキルニル（ａｌｋｙｌｎｙｌ）、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、（Ｃ２－Ｃ１０）アルキニルアミン、Ｃ（Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－、ＣＯＯＨ－（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、Ｒ８－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、Ｒ８－（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、Ｒ８－（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、Ｒ８－（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、Ｒ８－（Ｃ２－Ｃ１０）アルキルニル、Ｒ８－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、Ｒ８－（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、Ｒ８－（Ｃ２－Ｃ１０）アルキニルアミン、Ｒ８－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ８－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ８－（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール－Ｏ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール－Ｏ－、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－Ｏ－、Ｒ８－（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、Ｒ８－（Ｃ６－Ｃ１４）アリール－Ｏ－、Ｒ８－（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール－Ｏ－、ＨＯ－、ハロ、シアノ、Ｈ２Ｎ－、（ＣＨ３）ＨＮ－、（ＣＨ３）２Ｎ－、Ｒ８Ｒ９Ｎ－、Ｒ８Ｒ９Ｎ（Ｏ）Ｃ－、Ｒ８（Ｒ９Ｃ（Ｏ））Ｎ－、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ８Ｃ（Ｏ）－、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（Ｏ）Ｒ８Ｎ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８Ｎ－、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８Ｎ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８Ｎ－、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８Ｎ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８Ｎ－、Ｆ３Ｃ－、Ｆ２ＨＣ－、ＣＨ３Ｆ２Ｃ－、ＦＨ２Ｃ－、ＣＨ３ＦＨＣ－、（ＣＨ３）２ＦＣ－；ＮＣ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｐ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｓ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｓ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－Ｓ－、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール－Ｓ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアルキル－Ｓ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－Ｓ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール－Ｓ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｓ（Ｏ）－、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）－、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール－Ｓ（Ｏ）－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－Ｓ（Ｏ）－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール－Ｓ（Ｏ）－、（Ｃ３－Ｃ１０）アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール－Ｓ（Ｏ）２－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール－Ｓ（Ｏ）２－、Ｒ８Ｒ９ＮＳ（Ｏ）２－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８Ｎ－、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８Ｎ－、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８Ｎ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－ＳＯ２Ｒ８Ｎ－、及び（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８Ｎ－から独立して選択され；
ここでＲ８及びＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキニルアミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、ＣＯＯＨ－（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール－Ｏ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール－Ｏ－、ＨＯ－、ハロ、（ＣＨ３）２Ｎ－、及びＨ２Ｎ－から選択され；
又はＲ８及びＲ９は、３～１０員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を一緒に形成し；
ここで（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、又は（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキニルアミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、ＣＯＯＨ－（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール－Ｏ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール－Ｏ－、ＨＯ－、ハロ、又はＨ２Ｎ－から選択される１～４個の基で場合によりさらに置換され；
Ｔ１、Ｔ２、及びＴ３はそれぞれ独立してＮ又はＣＲ１０から選択され、
ここで各Ｒ１０は、Ｈ、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２－Ｃ１０）アルキルニル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、（Ｃ２－Ｃ１０）アルキニルアミン、Ｃ（Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－、ＣＯＯＨ－（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、Ｒ１０Ａ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－、Ｒ１０Ａ－（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、Ｒ１０Ａ－（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０Ａ－（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、Ｒ１０Ａ－（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、Ｒ１０Ａ－（Ｃ２－Ｃ１０）アルキルニル、Ｒ１０Ａ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、Ｒ１０Ａ－（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、Ｒ１０Ａ－（Ｃ２－Ｃ１０）アルキニルアミン、Ｒ１０Ａ－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ１０Ａ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ１０Ａ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール－Ｏ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール－Ｏ－、Ｒ１０Ａ－（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－Ｏ－、Ｒ１０Ａ－（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、Ｒ１０Ａ－（Ｃ６－Ｃ１４）アリール－Ｏ－、Ｒ１０Ａ－（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール－Ｏ－、ＨＯ－、ハロ、シアノ、Ｈ２Ｎ－、（ＣＨ３）ＨＮ－、（ＣＨ３）２Ｎ－、Ｒ１０ＡＲ１１Ｎ－、Ｒ１０ＡＲ１１Ｎ（Ｏ）Ｃ－、Ｒ１０Ａ（Ｒ１１Ｃ（Ｏ））Ｎ－、Ｒ１０ＡＲ１１ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ１０ＡＣ（Ｏ）－、Ｒ１０ＡＲ１１ＮＣ（Ｏ）Ｒ１０ＡＮ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ＡＮ－、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ＡＮ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ＡＮ－、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ＡＮ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ＡＮ－、Ｆ３Ｃ－、Ｆ２ＨＣ－、ＣＨ３Ｆ２Ｃ－、ＦＨ２Ｃ－、ＣＨ３ＦＨＣ－、（ＣＨ３）２ＦＣ－；ＮＣ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｐ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｓ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｓ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－Ｓ－、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール－Ｓ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアルキル－Ｓ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－Ｓ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール－Ｓ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｓ（Ｏ）－、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）－、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール－Ｓ（Ｏ）－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－Ｓ（Ｏ）－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール－Ｓ（Ｏ）－、（Ｃ３－Ｃ１０）アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール－Ｓ（Ｏ）２－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール－Ｓ（Ｏ）２－、Ｒ１０ＡＲ１１ＮＳ（Ｏ）２－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ＡＮ－、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ＡＮ－、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ＡＮ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－ＳＯ２Ｒ１０ＡＮ－、及び（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ＡＮ－から独立して選択され；
ここでＲ１０Ａ及びＲ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキニルアミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、ＣＯＯＨ－（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール－Ｏ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール－Ｏ－、ＨＯ－、ハロ、（ＣＨ３）２Ｎ－、及びＨ２Ｎ－から選択され；
又はＲ１０Ａ及びＲ１１は、３～１０員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を一緒に形成し；
ここで（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、又は（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキニルアミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、ＣＯＯＨ－（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール－Ｏ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール－Ｏ－、ＨＯ－、ハロ、又はＨ２Ｎ－から選択される１～４個の基で場合によりさらに置換され、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ１２、又はＣＲ１２Ｒ１３であり、
ここでＲ１２は存在しないか、又はＲ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキニルアミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、ＣＯＯＨ－（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール－Ｏ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール－Ｏ－、ＨＯ－、ハロ、及びＨ２Ｎ－から選択され；
Ｒ１は、それが結合している炭素と一緒にカルボニルを形成し、かつＲ２は存在しないか、又はＲ１及びＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキニルアミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール－Ｏ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール－Ｏ－、ＨＯ－、ハロ、及びＨ２Ｎ－から選択され、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と一緒に３～１０員環を形成し；
Ｒ５は存在しないか、又はＨ、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキニルアミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール－Ｏ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール－Ｏ－、ＨＯ－、ハロ、及びＨ２Ｎ－から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２－Ｃ１０）アルキルニル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、（Ｃ２－Ｃ１０）アルキニルアミン、Ｃ（Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－、ＣＯＯＨ－（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、Ｒ１４－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－、Ｒ１４－（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、Ｒ１４－（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、Ｒ１４－（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、Ｒ１４－（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、Ｒ１４－（Ｃ２－Ｃ１０）アルキルニル、Ｒ１４－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、Ｒ１４－（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、Ｒ１４－（Ｃ２－Ｃ１０）アルキニルアミン、Ｒ１４－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ１４－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ１４－（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール－Ｏ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール－Ｏ－、Ｒ１４－（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－Ｏ－、Ｒ１４－（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、Ｒ１４－（Ｃ６－Ｃ１４）アリール－Ｏ－、Ｒ１４－（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール－Ｏ－、ＨＯ－、ハロ、シアノ、Ｈ２Ｎ－、（ＣＨ３）ＨＮ－、（ＣＨ３）２Ｎ－、Ｒ１４Ｒ１５Ｎ－、Ｒ１４Ｒ１５Ｎ（Ｏ）Ｃ－、Ｒ１４（Ｒ１５Ｃ（Ｏ））Ｎ－、Ｒ１４Ｒ１５ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ１４Ｃ（Ｏ）－、Ｒ１４Ｒ１５ＮＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｎ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｎ－、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｎ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｎ－、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｎ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｎ－、Ｆ３Ｃ－、Ｆ２ＨＣ－、ＣＨ３Ｆ２Ｃ－、ＦＨ２Ｃ－、ＣＨ３ＦＨＣ－、（ＣＨ３）２ＦＣ－；ＮＣ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｐ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｓ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｓ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－Ｓ－、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール－Ｓ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアルキル－Ｓ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－Ｓ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール－Ｓ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｓ（Ｏ）－、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）－、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール－Ｓ（Ｏ）－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－Ｓ（Ｏ）－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール－Ｓ（Ｏ）－、（Ｃ３－Ｃ１０）アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール－Ｓ（Ｏ）２－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール－Ｓ（Ｏ）２－、Ｒ１４Ｒ１５ＮＳ（Ｏ）２－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４Ｎ－、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４Ｎ－、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４Ｎ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－ＳＯ２Ｒ１４Ｎ－、及び（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４Ｎ－から選択され；
ここでＲ１４及びＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキニルアミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、ＣＯＯＨ－（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール－Ｏ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール－Ｏ－、ＨＯ－、Ｆ２ＨＣ－Ｏ－，ハロ、（ＣＨ３）２Ｎ－、Ｈ２Ｎ－、Ｆ３Ｃ－Ｃ（Ｏ）－、Ｆ３Ｃ－、及びＦ２ＨＣ－から選択され；
又はＲ１４及びＲ１５は、３～１０員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を一緒に形成し；
ここで（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、又は（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキニルアミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、ＣＯＯＨ－（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール－Ｏ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール－Ｏ－、ＨＯ－、ハロ、又はＨ２Ｎ－から選択される１～４個の基で場合によりさらに置換され；
Ｚ１は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、（Ｃ２－Ｃ１０）アルキニルアミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、又はＨ２Ｎ－から選択され；
Ｙ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１７、又はＣＲ１７Ｒ１８であり、そして
ここでＲ１７は存在しないか、又はＲ１７及びＲ１８はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキニルアミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、ＣＯＯＨ－（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール－Ｏ－、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール－Ｏ－、ＨＯ－、ハロ、又はＨ２Ｎ－から選択され；
ここでＲ７、Ｒ１、又はＲ２の少なくとも１つはＤである。 Such compounds include formula (I):
Figure 2024500919000002
 and/or stereoisomers, optical isomers, racemic and diastereomeric mixtures, and/or pharmaceutically acceptable salts thereof, in which:
Dashed lines represent arbitrary double bonds;
X 1 is C, N, or CR 7 ;
X2 , X3 , X4 , X5 , X6 , and X7 are each independently selected from N, NR7 , or CR7 ;
X 8 and X 9 are each independently selected from N or C;
Here, each R 7 is H, D, (C 1 -C 10 ) alkyl, (C 3 -C 10 ) cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 2 -C 10 )alkylnyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , (C 2 -C 10 ) Alkynylamine, C(O)-, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, COOH-(C 1 -C 10 )alkyl-, COOH-(C 3 -C 10 )cycloalkyl -, (C 1 -C 10 )alkoxy-, R 8 -(C 1 -C 10 )alkyl-, R 8 -(C 3 -C 10 )cycloalkyl, R 8 -(C 2 -C 9 )heterocyclo Alkyl, R 8 -(C 6 -C 14 )aryl, R 8 -(C 2 -C 9 )heteroaryl, R 8 -(C 2 -C 10 )alkylnyl, R 8 -(C 1 -C 10 )alkyl Amine, R 8 -((C 1 -C 10 )alkyl) 2 amine, R 8 -(C 2 -C 10 )alkynylamine, R 8 -C(O)-, R 8 -(C 1 -C 10 ) Alkyl-C(O)O-, R 8 -(C 1 -C 10 )alkoxy-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-O-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O-, ( C 6 -C 14 )aryl-O-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-O-, R 8 -(C 3 -C 10 )cycloalkyl-O-, R 8 -(C 2 -C 9 ) Heterocycloalkyl-O-, R 8 -(C 6 -C 14 )aryl-O-, R 8 -(C 2 -C 9 )heteroaryl-O-, HO-, halo, cyano, H 2 N-, (CH 3 )HN-, (CH 3 ) 2 N-, R 8 R 9 N-, R 8 R 9 N(O)C-, R 8 (R 9 C(O))N-, R 8 R 9 NC(O)O-, R 8 C(O)-, R 8 R 9 NC(O)R 8 N-, (C 1 -C 10 )alkyl-OC(O)R 8 N-, (C 3 - C 10 )cycloalkyl-OC(O)R 8 N-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-OC(O)R 8 N-, (C 6 -C 14 )aryl-OC(O)R 8 N-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-OC(O)R 8 N-, F 3 C-, F 2 HC-, CH 3 F 2 C-, FH 2 C-, CH 3 FHC-, ( CH 3 ) 2 FC-; NC-, (C 1 -C 10 )alkyl(O)P-, (C 1 -C 10 )alkyl-S-, (C 1 -C 10 )alkyl-S-(C 1 -C 10 )alkyl-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-S-, (C 6 -C 14 )aryl-S-, (C 2 -C 9 )heteroalkyl-S-, (C 2 -C 9 ) Heterocycloalkyl-S-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-S-, (C 1 -C 10 )alkyl-S(O)-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-S(O )-, (C 6 -C 14 )aryl-S(O)-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-S(O)-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-S(O)- , (C 3 -C 10 )alkyl-S(O) 2 -, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-S(O) 2 -, (C 6 -C 14 )aryl-S(O) 2 -, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-S(O) 2 -, (C 2 -C 9 )heteroaryl-S(O) 2 -, R 8 R 9 NS(O) 2 -, (C 1 - C 10 )alkyl-S(O) 2 R 8 N-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-S(O) 2 R 8 N-, (C 6 -C 14 )aryl-S(O) 2 R 8 N-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-SO 2 R 8 N-, and (C 2 -C 9 )heteroaryl-S(O) 2 R 8 N-;
Here, R 8 and R 9 each independently represent H, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 ) Aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , (C 1 -C 3 )alkynylamine, (C 1 ) -C 10 )alkyl-C(O)O-, COOH-(C 1 -C 10 )alkyl, COOH-(C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 1 -C 10 )alkoxy-, (C 1 - C 10 ) alkoxy-(C 1 -C 10 )alkyl-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-O-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O-, (C 6 -C 14 )aryl selected from -O-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-O-, HO-, halo, (CH 3 ) 2 N-, and H 2 N-;
or R 8 and R 9 together form a 3- to 10-membered cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl ring;
(C 1 -C 10 )alkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, or (C 2 -C 9 )heterocyclo Alkyl is, respectively, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 ) Heteroaryl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , (C 1 -C 3 )alkynylamine, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O -, COOH-(C 1 -C 10 )alkyl, COOH-(C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 1 -C 10 )alkoxy-, (C 1 -C 10 )alkoxy-(C 1 -C 10 ) alkyl-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-O-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O-, (C 6 -C 14 )aryl-O-, (C 2 -C 9 ) optionally further substituted with 1 to 4 groups selected from heteroaryl-O-, HO-, halo, or H 2 N-;
T 1 , T 2 and T 3 are each independently selected from N or CR 10 ;
Here, each R 10 is H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 2 -C 10 )alkylnyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , (C 2 -C 10 )alkynyl Amine, C(O)-, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, COOH-(C 1 -C 10 )alkyl-, COOH-(C 3 -C 10 )cycloalkyl-, ( C 1 -C 10 )alkoxy-, R 10A -(C 1 -C 10 )alkyl-, R 10A -(C 3 -C 10 )cycloalkyl, R 10A -(C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, R 10A -(C 6 -C 14 )aryl, R 10A -(C 2 -C 9 )heteroaryl, R 10A -(C 2 -C 10 )alkylnyl, R 10A -(C 1 -C 10 )alkylamine, R 10A -((C 1 -C 10 )alkyl) 2 amine, R 10A -(C 2 -C 10 )alkynylamine, R 10A -C(O)-, R 10A -(C 1 -C 10 )alkyl-C (O)O-, R 10A -(C 1 -C 10 )alkoxy-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-O-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O-, (C 6 - C 14 )aryl-O-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-O-, R 10A -(C 3 -C 10 )cycloalkyl-O-, R 10A -(C 2 -C 9 )heterocycloalkyl -O-, R 10A -(C 6 -C 14 )aryl-O-, R 10A -(C 2 -C 9 )heteroaryl-O-, HO-, halo, cyano, H 2 N-, (CH 3 )HN-, (CH 3 ) 2 N-, R 10A R 11 N-, R 10A R 11 N(O)C-, R 10A (R 11 C(O))N-, R 10A R 11 NC(O )O-, R 10A C(O)-, R 10A R 11 NC(O)R 10A N-, (C 1 -C 10 )alkyl-OC(O)R 10A N-, (C 3 -C 10 ) Cycloalkyl-OC(O)R 10A N-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-OC(O)R 10A N-, (C 6 -C 14 )aryl-OC(O)R 10A N-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-OC(O)R 10A N-, F 3 C-, F 2 HC-, CH 3 F 2 C-, FH 2 C-, CH 3 FHC-, (CH 3 ) 2 FC-; NC-, (C 1 -C 10 )alkyl(O)P-, (C 1 -C 10 )alkyl-S-, (C 1 -C 10 )alkyl-S-(C 1 -C 10 ) alkyl-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-S-, (C 6 -C 14 )aryl-S-, (C 2 -C 9 )heteroalkyl-S-, (C 2 -C 9 )hetero Cycloalkyl-S-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-S-, (C 1 -C 10 )alkyl-S(O)-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-S(O)-, (C 6 -C 14 )aryl-S(O)-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-S(O)-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-S(O)-, (C 3 -C 10 )alkyl-S(O) 2 -, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-S(O) 2 -, (C 6 -C 14 )aryl-S(O) 2 -, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-S(O) 2 -, (C 2 -C 9 )heteroaryl-S(O) 2 -, R 10A R 11 NS(O) 2 -, (C 1 -C 10 ) Alkyl-S(O) 2 R 10A N-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-S(O) 2 R 10A N-, (C 6 -C 14 )aryl-S(O) 2 R 10A N- , (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-SO 2 R 10A N-, and (C 2 -C 9 )heteroaryl-S(O) 2 R 10A N-;
Here, R 10A and R 11 each independently represent H, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 ) Aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , (C 1 -C 3 )alkynylamine, (C 1 ) -C 10 )alkyl-C(O)O-, COOH-(C 1 -C 10 )alkyl, COOH-(C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 1 -C 10 )alkoxy-, (C 1 - C 10 ) alkoxy-(C 1 -C 10 )alkyl-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-O-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O-, (C 6 -C 14 )aryl selected from -O-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-O-, HO-, halo, (CH 3 ) 2 N-, and H 2 N-;
or R 10A and R 11 together form a 3- to 10-membered cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl ring;
(C 1 -C 10 )alkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, or (C 2 -C 9 )heterocyclo Alkyl is D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 ) Heteroaryl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , (C 1 -C 3 )alkynylamine, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O )O-, COOH-(C 1 -C 10 )alkyl, COOH-(C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 1 -C 10 )alkoxy-, (C 1 -C 10 )alkoxy-(C 1 - C 10 ) alkyl-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-O-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O-, (C 6 -C 14 )aryl-O-, (C 2 -C 9 ) optionally further substituted with 1 to 4 groups selected from heteroaryl-O-, HO-, halo, or H 2 N-,
Y 1 is O, NR 12 or CR 12 R 13 ;
R 12 is absent, or R 12 and R 13 are each independently H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 ) heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , (C 1 -C 3 )alkynylamine, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, COOH-(C 1 -C 10 )alkyl, COOH-(C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 1 - C 10 )alkoxy-, (C 1 -C 10 )alkoxy-(C 1 -C 10 )alkyl-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-O-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O -, (C 6 -C 14 )aryl-O-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-O-, HO-, halo, and H 2 N-;
R 1 together with the carbon to which it is attached forms carbonyl, and R 2 is absent, or R 1 and R 2 are each independently H, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , (C 1 -C 3 )alkynylamine, (C 1 -C 10 )alkoxy-, (C 1 -C 10 )alkoxy-(C 1 -C 10 )alkyl -, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-O-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O-, (C 6 -C 14 )aryl-O-, (C 2 -C 9 )heteroaryl selected from -O-, HO-, halo, and H 2 N-, or R 1 and R 2 together with the carbon to which they are attached form a 3-10 membered ring;
R 5 is absent or H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 )aryl , (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , (C 1 -C 3 )alkynylamine, (C 1 -C 10 ) ) alkoxy-, (C 1 -C 10 )alkoxy-(C 1 -C 10 )alkyl-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-O-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O-, selected from (C 6 -C 14 )aryl-O-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-O-, HO-, halo, and H 2 N-;
R 6 is H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 2 -C 10 )alkynyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , (C 2 -C 10 )alkynylamine, C (O)-, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, COOH-(C 1 -C 10 )alkyl-, COOH-(C 3 -C 10 )cycloalkyl-, (C 1 - C 10 )alkoxy-, R 14 -(C 1 -C 10 )alkyl-, R 14 -(C 3 -C 10 )cycloalkyl, R 14 -(C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, R 14 -( C 6 -C 14 )aryl, R 14 -(C 2 -C 9 )heteroaryl, R 14 -(C 2 -C 10 )alkylnyl, R 14 -(C 1 -C 10 )alkylamine, R 14 -( (C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , R 14 -(C 2 -C 10 )alkynylamine, R 14 -C(O)-, R 14 -(C 1 -C 10 )alkyl-C(O) O-, R 14 -(C 1 -C 10 )alkoxy-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-O-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O-, (C 6 -C 14 ) Aryl-O-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-O-, R 14 -(C 3 -C 10 )cycloalkyl-O-, R 14 -(C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O- , R 14 -(C 6 -C 14 )aryl-O-, R 14 -(C 2 -C 9 )heteroaryl-O-, HO-, halo, cyano, H 2 N-, (CH 3 )HN- , (CH 3 ) 2 N-, R 14 R 15 N-, R 14 R 15 N(O)C-, R 14 (R 15 C(O))N-, R 14 R 15 NC(O)O- , R 14 C(O)-, R 14 R 15 NC(O)R 14 N-, (C 1 -C 10 )alkyl-OC(O)R 14 N-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl- OC(O)R 14 N-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-OC(O)R 14 N-, (C 6 -C 14 )aryl-OC(O)R 14 N-, (C 2 -C 9 ) Heteroaryl-OC(O)R 14 N-, F 3 C-, F 2 HC-, CH 3 F 2 C-, FH 2 C-, CH 3 FHC-, (CH 3 ) 2 FC- ;NC-, (C 1 -C 10 )alkyl(O)P-, (C 1 -C 10 )alkyl-S-, (C 1 -C 10 )alkyl-S-(C 1 -C 10 )alkyl- , (C 3 -C 10 )cycloalkyl-S-, (C 6 -C 14 )aryl-S-, (C 2 -C 9 )heteroalkyl-S-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl- S-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-S-, (C 1 -C 10 )alkyl-S(O)-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-S(O)-, (C 6 -C 14 )aryl-S(O)-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-S(O)-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-S(O)-, (C 3 -C 10 ) Alkyl-S(O) 2 -, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-S(O) 2 -, (C 6 -C 14 )aryl-S(O) 2 -, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-S(O) 2 -, (C 2 -C 9 )heteroaryl-S(O) 2 -, R 14 R 15 NS(O) 2 -, (C 1 -C 10 )alkyl-S (O) 2 R 14 N-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-S(O) 2 R 14 N-, (C 6 -C 14 )aryl-S(O) 2 R 14 N-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-SO 2 R 14 N-, and (C 2 -C 9 )heteroaryl-S(O) 2 R 14 N-;
Here, R 14 and R 15 each independently represent H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , (C 1 -C 3 )alkynylamine, ( C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, COOH-(C 1 -C 10 )alkyl, COOH-(C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 1 -C 10 )alkoxy-, (C 1 -C 10 ) alkoxy-(C 1 -C 10 )alkyl-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-O-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O-, (C 6 -C 14 )Aryl-O-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-O-, HO-, F 2 HC-O-, halo, (CH 3 ) 2 N-, H 2 N-, F 3 C-C( O)-, F 3 C-, and F 2 HC-;
or R 14 and R 15 together form a 3- to 10-membered cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl ring;
(C 1 -C 10 )alkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, or (C 2 -C 9 )heterocyclo Alkyl is, respectively, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 ) Heteroaryl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , (C 1 -C 3 )alkynylamine, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O -, COOH-(C 1 -C 10 )alkyl, COOH-(C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 1 -C 10 )alkoxy-, (C 1 -C 10 )alkoxy-(C 1 -C 10 ) alkyl-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-O-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O-, (C 6 -C 14 )aryl-O-, (C 2 -C 9 ) optionally further substituted with 1 to 4 groups selected from heteroaryl-O-, HO-, halo, or H 2 N-;
Z 1 is H, halo, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 2 -C 9 )heteroalkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , selected from (C 2 -C 10 )alkynylamine, (C 1 -C 10 )alkoxy-, or H 2 N-;
Y 2 is O, S, NR 17 , or CR 17 R 18 and where R 17 is absent or R 17 and R 18 are each independently H, (C 1 -C 10 ) Alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 1 -C 10 )alkyl Amine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , (C 1 -C 3 )alkynylamine, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, COOH-(C 1 -C 10 ) Alkyl, COOH-(C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 1 -C 10 )alkoxy-, (C 1 -C 10 )alkoxy-(C 1 -C 10 )alkyl-, (C 3 -C 10 ) Cycloalkyl-O-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O-, (C 6 -C 14 )aryl-O-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-O-, HO-, halo, or H 2 N-;
At least one of R 7 , R 1 , or R 2 is D here.

少なくとも１つの態様において、本開示は、式（Ｉ）：

Figure 2024500919000003
の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩に関し、式中：
破線は任意の二重結合を表し；
Ｘ１はＣ、Ｎ、又はＣＲ７であり；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７はそれぞれ独立してＮ、ＮＲ７、又はＣＲ７から選択され；
Ｘ８及びＸ９はそれぞれ独立してＮ又はＣから選択され；
ここで各Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル，（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２－Ｃ１０）アルキニルアミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、Ｒ８－（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、Ｒ８－（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、Ｒ８－（Ｃ２－Ｃ１０）アルキルニル、Ｒ８－（Ｃ２－Ｃ１０）アルキニルアミン、Ｒ８－（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、Ｒ８－（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、ハロ、シアノ、Ｈ２Ｎ－、（ＣＨ３）ＨＮ－、（ＣＨ３）２Ｎ－，Ｒ８Ｃ（Ｏ）－、Ｆ３Ｃ－、Ｆ２ＨＣ－、ＣＨ３Ｆ２Ｃ－、ＦＨ２Ｃ－、ＣＨ３ＦＨＣ－、及び（ＣＨ３）２ＦＣから独立して選択され；
ここでＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、ＨＯ－、ハロ、（ＣＨ３）２Ｎ－、及びＨ２Ｎ－から選択され；
ここで（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、又は（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、重水素、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、又は（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミンから選択される１～４個の基で場合によりさらに置換され；
Ｔ１、Ｔ２、及びＴ３はそれぞれ独立してＮ又はＣＲ１０から選択され；
ここで各Ｒ１０は、Ｈ、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、（Ｃ２－Ｃ１０）アルキニルアミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－、ＣＯＯＨ－（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、Ｒ１０Ａ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－、Ｒ１０Ａ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、Ｒ１０Ａ－（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、Ｒ１０Ａ－（Ｃ２－Ｃ１０）アルキニルアミン、Ｒ１０Ａ－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ１０Ａ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ１０Ａ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、ＨＯ－、及びハロ、シアノ、Ｈ２Ｎ－、（ＣＨ３）ＨＮ－、（ＣＨ３）２Ｎ－、Ｒ１０ＡＲ１１Ｎ－、Ｒ１０ＡＲ１１Ｎ（Ｏ）Ｃ－、Ｒ１０Ａ（Ｒ１１Ｃ（Ｏ））Ｎ－、Ｒ１０ＡＲ１１ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ１０ＡＣ（Ｏ）－、Ｒ１０ＡＲ１１ＮＣ（Ｏ）Ｒ１０ＡＮ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ＡＮ－、Ｆ３Ｃ－、Ｆ２ＨＣ－、ＣＨ３Ｆ２Ｃ－、ＦＨ２Ｃ－、ＣＨ３ＦＨＣ－、（ＣＨ３）２ＦＣ－から独立して選択され；
ここでＲ１０Ａ及びＲ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキニルアミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－，ＨＯ－、ハロ、（ＣＨ３）２Ｎ－、及びＨ２Ｎ－から選択され；
ここで各（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルは、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－、ＨＯ－、ハロ、又はＨ２Ｎ－から選択される１～４個の基で場合によりさらに置換され、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ１２、又はＣＲ１２Ｒ１３であり；
ここでＲ１２は存在しないか、又はＲ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキニルアミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－、ＨＯ－、ハロ、及びＨ２Ｎ－から選択され；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、ＨＯ－、ハロ、及びＨ２Ｎから選択され；
Ｒ５は存在しないか、又はＨ、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、ＨＯ－、ハロ、及びＨ２Ｎ－から選択され；そして
Ｒ６は、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、Ｒ１４－（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、Ｒ１４－（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、Ｒ１４－（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、及びＲ１４－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミンから選択され；
ここでＲ１４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、ＨＯ－、Ｆ２ＨＣ－Ｏ－、ハロ、（ＣＨ３）２Ｎ－、Ｆ３Ｃ－Ｃ（Ｏ）－、Ｆ３Ｃ－、及びＦ２ＨＣ－から選択され；
ここで（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、又は（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、ＨＯ－、ハロ、又はＨ２Ｎ－から選択される１～４個の基で場合によりさらに置換され；そして
Ｚ１は、Ｈ、ハロ、及び（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルから選択され；
Ｙ２は、Ｏ、ＮＲ１７、又はＣＲ１７Ｒ１８であり；
ここでＲ１７は存在しないか、又はＲ１７及びＲ１８はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、ＨＯ－、ハロ、及びＨ２Ｎ－から選択され；
ここでＲ７、Ｒ１、又はＲ２の少なくとも１つはＤである。 In at least one aspect, the present disclosure provides formula (I):
Figure 2024500919000003
 and/or stereoisomers, optical isomers, racemic and diastereomeric mixtures, and/or pharmaceutically acceptable salts thereof, in the formula:
Dashed lines represent arbitrary double bonds;
X 1 is C, N, or CR 7 ;
X2 , X3 , X4 , X5 , X6 , X7 are each independently selected from N, NR7 , or CR7 ;
X 8 and X 9 are each independently selected from N or C;
Here, each R 7 is H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 2 -C 9 )heteroaryl , (C 2 -C 10 )alkynylamine, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, (C 1 -C 10 )alkoxy-, R 8 -(C 2 -C 9 )heterocycloalkyl , R 8 -(C 2 -C 9 )heteroaryl, R 8 -(C 2 -C 10 )alkylnyl, R 8 -(C 2 -C 10 )alkynylamine, R 8 -(C 1 -C 10 )alkoxy -, R 8 -(C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O-, halo, cyano, H 2 N-, (CH 3 )HN-, (CH 3 ) 2 N-, R 8 C(O)- , F 3 C-, F 2 HC-, CH 3 F 2 C-, FH 2 C-, CH 3 FHC-, and (CH 3 ) 2 FC;
Here, R 8 each independently represents H, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, (C 1 -C 10 )alkyl selected from -C(O)O-, (C 1 -C 10 )alkoxy-, HO-, halo, (CH 3 ) 2 N-, and H 2 N-;
Here, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, or (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl is deuterium, (C 1 -C 10 )alkyl, or (C 1 -C 10 )alkyl, respectively. optionally further substituted with 1 to 4 groups selected from 1 -C 10 )alkylamines;
T 1 , T 2 , and T 3 are each independently selected from N or CR 10 ;
Here, each R 10 is H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2 amine, (C 2 -C 10 )alkynylamine, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, COOH-(C 1 -C 10 )alkyl-, COOH-(C 3 -C 10 ) Cycloalkyl-, (C 1 -C 10 )alkoxy-, R 10A -(C 1 -C 10 )alkyl-, R 10A -(C 1 -C 10 )alkylamine, R 10A -((C 1 -C 10 ) ) alkyl) 2amine , R 10A -(C 2 -C 10 )alkynylamine, R 10A -C(O)-, R 10A -(C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, R 10A - (C 1 -C 10 )alkoxy-, HO-, and halo, cyano, H 2 N-, (CH 3 )HN-, (CH 3 ) 2 N-, R 10A R 11 N-, R 10A R 11 N (O)C-, R 10A (R 11 C(O))N-, R 10A R 11 NC(O)O-, R 10A C(O)-, R 10A R 11 NC(O)R 10A N- , (C 1 -C 10 )alkyl-OC(O)R 10A N-, F 3 C-, F 2 HC-, CH 3 F 2 C-, FH 2 C-, CH 3 FHC-, (CH 3 ) 2 FC- independently selected from;
Here, R 10A and R 11 are each independently H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , ( C 1 -C 3 )alkynylamine, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, COOH-(C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkoxy-, (C 1 - selected from C10 )alkoxy-( C1 - C10 )alkyl-, HO-, halo, ( CH3 ) 2N- , and H2N- ;
Here, each (C 1 -C 10 )alkyl is D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkyl) 1 to 4 groups selected from -C 10 )alkoxy-, (C 1 -C 10 )alkoxy-(C 1 -C 10 )alkyl-, HO-, halo, or H 2 N-, optionally further replaced,
Y 1 is O, NR 12 or CR 12 R 13 ;
R 12 is not present, or R 12 and R 13 are each independently H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 ) alkyl) 2amine , ( C1 - C3 )alkynylamine, ( C1 - C10 )alkoxy-, ( C1 - C10 )alkoxy-( C1 - C10 )alkyl-, HO-, halo , and H 2 N-;
R 1 and R 2 are each independently selected from H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, HO-, halo, and H 2 N;
R 5 is absent or selected from H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, HO-, halo, and H 2 N-; and R 6 is D, (C 1 -C 10 )alkyl , (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , R 14 -(C 3 ) -C 10 )cycloalkyl, R 14 -(C 6 -C 14 )aryl, R 14 -(C 2 -C 9 )heteroaryl, and R 14 -(C 1 -C 10 )alkylamine;
Here, R 14 is each independently H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 ) )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , (C 1 -C 10 )alkoxy-, HO-, F 2 HC-O-, halo, (CH 3 ) 2 N-, F 3 C-C(O)-, F 3 C-, and F 2 HC-;
(C 1 -C 10 )alkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, or (C 2 -C 9 )heterocyclo Alkyl is, respectively, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 ) optionally further substituted with 1 to 4 groups selected from heteroaryl, HO-, halo, or H 2 N-; and Z 1 is selected from H, halo, and (C 1 -C 10 )alkyl is;
Y2 is O, NR17 , or CR17R18 ;
where R 17 is absent or R 17 and R 18 are each independently selected from H, (C 1 -C 10 )alkyl, HO-, halo, and H 2 N-;
At least one of R 7 , R 1 , or R 2 is D here.

少なくとも１つの態様において、本開示は、式（Ｉ’）：

Figure 2024500919000004
の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩に関し、式中：
破線は任意の二重結合を表し；
ＡはＨ及びＤから選択され；
Ｘ３’はＣＲ３’であり、ここでＲ３’はＨ及びＤから選択され；
Ｘ４’はＣＲ４’であり、ここでＲ４’はＨ、Ｄ、及びＲ７から選択され；そして
Ｘ５’はＣＲ５’であり、ここでＲ５’はＨ及びＤから選択され、
ここでＡ、Ｒ３’、Ｒ４’、及びＲ５’の少なくとも１つはＤである。 In at least one aspect, the present disclosure provides formula (I′):
Figure 2024500919000004
 and/or stereoisomers, optical isomers, racemic and diastereomeric mixtures, and/or pharmaceutically acceptable salts thereof, in the formula:
Dashed lines represent arbitrary double bonds;
A is selected from H and D;
X 3' is CR 3' , where R 3' is selected from H and D;
X 4' is CR 4' , where R 4' is selected from H, D, and R 7 ; and X 5' is CR 5' , where R 5' is selected from H and D. ,
Here, at least one of A, R 3' , R 4' , and R 5' is D.

本開示はまた、重水素化ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤を含む医薬製剤、並びに重水素化ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤及びＣＳＦ－１Ｒ阻害剤を含む医薬組成物の疾患を処置するための使用に関する。アルデヒドオキシダーゼ分解抵抗性である、重水素化ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤、及び重水素化ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤を含む医薬組成物の、多発性硬化症、ループス腎炎、及び関節リウマチを含む免疫介在性疾患、並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）及びハンチントン病を含む神経疾患を処置するための使用が、さらに本明細書において開示される。 The present disclosure also relates to pharmaceutical formulations comprising deuterated CSF-1R inhibitors, and the use of deuterated CSF-1R inhibitors and pharmaceutical compositions comprising CSF-1R inhibitors to treat diseases. Deuterated CSF-1R inhibitors and pharmaceutical compositions comprising deuterated CSF-1R inhibitors that are resistant to aldehyde oxidase degradation in immune-mediated diseases including multiple sclerosis, lupus nephritis, and rheumatoid arthritis , and uses for treating neurological diseases including amyotrophic lateral sclerosis (ALS), multiple system atrophy (MSA), progressive supranuclear palsy (PSP), and Huntington's disease are further described herein. be disclosed.

重水素修飾を用いて、薬物のＣＹＰ介在性代謝を遅らせるか、又は１つもしくはそれ以上の水素原子を重水素原子で置き換えることにより望ましくない代謝物の形成を減少させる試みを行う。重水素は、安全で安定な水素の非放射性同位体である。水素と比較して、重水素は炭素とより強い結合を形成する。選択された場合において、重水素により付与された増加した結合強度は、薬物のＡＤＭＥ特性にポジティブな影響を与えて、改善された薬物有効性、安全性、及び／又は忍容性の可能性を生じ得る。同時に、重水素のサイズ及び形状は水素のサイズ及び形状と本質的に同じであるので、重水素による水素の置換は、水素しか含有しない元の化学実体と比較して薬物の生化学的効力及び選択性に実質的な影響を及ぼさないだろうと期待される。 Deuterium modifications are used to attempt to slow the CYP-mediated metabolism of drugs or reduce the formation of undesirable metabolites by replacing one or more hydrogen atoms with deuterium atoms. Deuterium is a safe, stable, non-radioactive isotope of hydrogen. Compared to hydrogen, deuterium forms stronger bonds with carbon. In selected cases, the increased binding strength conferred by deuterium can positively impact the ADME properties of the drug, offering the potential for improved drug efficacy, safety, and/or tolerability. can occur. At the same time, since the size and shape of deuterium are essentially the same as the size and shape of hydrogen, the replacement of hydrogen by deuterium will improve the biochemical efficacy of the drug compared to the original chemical entity containing only hydrogen. It is expected that there will be no substantial effect on selectivity.

代謝の速度に対する重水素置換の効果は、承認薬のごく一部についてしか報告されていないということに留意すべきである（例えば、Ｂｌａｋｅ、ＭＩら、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、１９７５、６４：３６７－９１；Ｆｏｓｔｅｒ、ＡＢ、Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ １９８５、１４：１－４０ （「Ｆｏｓｔｅｒ」）；Ｋｕｓｈｎｅｒ、ＤＪら、Ｃａｎ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９９、７９－８８；Ｆｉｓｈｅｒ、ＭＢら、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｄｅｖｅｌ、２００６、９：１０１－０９ （「Ｆｉｓｈｅｒ」）を参照のこと）。しかし、結果は変わりやすく予測できなかった。いくつかの化合物については、重水素化はインビボで減少した代謝クリアランスを生じた。その他については、代謝に変化はなかった。さらに他のものは、増加した代謝クリアランスを示した。重水素効果の変動性により、専門家でも、有害な代謝を阻害するための実行可能な薬物設計方策として重水素修飾に疑問を持ったり退けたりしてしまう（Ｆｏｓｔｅｒの３５頁及びＦｉｓｈｅｒの１０１頁を参照のこと）。 It should be noted that the effect of deuterium substitution on the rate of metabolism has been reported for only a small proportion of approved drugs (e.g., Blake, MI et al., J Pharm Sci, 1975, 64:367-91 ; Foster, AB, Adv Drug Res 1985, 14:1-40 ("Foster"); Kushner, DJ et al., Can J Physiol Pharmacol 1999, 79-88; Fisher, MB et al., Curr Opin Drug Dis cov Devel, 2006, 9 :101-09 (see "Fisher"). However, the results were variable and unpredictable. For some compounds, deuteration resulted in decreased metabolic clearance in vivo. There were no other changes in metabolism. Still others showed increased metabolic clearance. The variability of deuterium effects has led even experts to question or dismiss deuterium modification as a viable drug design strategy to inhibit harmful metabolism (Foster, p. 35 and Fisher, p. 101). checking).

本開示の化合物は、重水素で置換されており、かつ改善されたＡＤＭＥ特性を有し、そして特にＡＯ分解に対して高度に抵抗性であり、それ故、薬物有効性及びインビボでの薬物曝露を改善する可能性のある、ＷＯ ２０１７／０１５２６７に示されるＣＳＦ－１Ｒ阻害剤化合物である。Ｍａｎｅｖｓｋｉらにより記載されたようなＡＯ介在性代謝を克服する、相互に連動し対立する課題、例えば、化合物構造モチーフのような多数の対立する因子を評価しバランスを取る必要性、例えば肝ミクロソーム又は肝細胞においてインビトロ及びインビボの特性を実験的に決定すること；並びに重水素置換を用いて、改善されたＡＤＭＥ特性、特にＡＯ分解の減少を得るという上で示された不確実性を考慮すると、この結果は非常に驚くべきものであり、かつ予想外である。 Compounds of the present disclosure are deuterium substituted and have improved ADME properties and are particularly highly resistant to AO degradation, thus improving drug efficacy and in vivo drug exposure. CSF-1R inhibitor compounds shown in WO 2017/015267 that have the potential to improve The interlocking and conflicting challenges of overcoming AO-mediated metabolism as described by Manevski et al., e.g. the need to evaluate and balance multiple conflicting factors such as compound structural motifs, e.g. liver microsomes or Given the uncertainties shown in experimentally determining in vitro and in vivo properties in hepatocytes; and using deuterium substitution to obtain improved ADME properties, particularly reduced AO degradation; This result is very surprising and unexpected.

一実施形態において、本開示は、有効量の式（Ｉ）又は式（Ｉ’）に従う化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩を対象に投与することを含む、コロニー刺激因子－１受容体（ＣＳＦ－１Ｒ）が介在する疾患もしくは障害又はＣＳＦ－１Ｒが関与する疾患もしくは障害を、このような処置を必要とする対象において処置する方法に関する。別の実施形態において、疾患又は障害は、神経及び免疫介在性疾患であり、これらとしては、多発性硬化症、ＡＬＳ、ＭＳＡ、ＰＳＰ、ハンチントン病、ループス、ループス腎炎、及び関節リウマチが挙げられ、上記処置を必要とする対象において、有効量の式（Ｉ）又は式（Ｉ’）に従う化合物並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩を対象に投与することを含む。 In one embodiment, the present disclosure provides an effective amount of a compound according to formula (I) or formula (I'), and/or stereoisomers, optical isomers, racemic and diastereomeric mixtures thereof, and/or pharmaceutical to treat a disease or disorder mediated by colony stimulating factor-1 receptor (CSF-1R) or a disease or disorder involving CSF-1R in which the subject requires such treatment. The present invention relates to a method for treating a subject. In another embodiment, the disease or disorder is a neurological and immune-mediated disease, including multiple sclerosis, ALS, MSA, PSP, Huntington's disease, lupus, lupus nephritis, and rheumatoid arthritis; In a subject in need of the above treatment, an effective amount of a compound according to formula (I) or formula (I') and/or its stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures and/or pharmaceutically comprising administering to the subject an acceptable salt.

本開示はまた、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）に従う化合物を含む医薬組成物に関する。 The present disclosure also relates to pharmaceutical compositions comprising compounds according to formula (I) or formula (I').

図１Ａ及び１Ｂは、ＣＳＦ－１刺激後のＭＣＰ－１ケモカイン産生に対する例となるＣＳＦ－１Ｒ阻害性化合物（化合物２４）の影響を示す。平均（図１Ａ）及び標準偏差（図１Ｂ）を示す。Figures 1A and 1B show the effect of an exemplary CSF-1R inhibitory compound (compound 24) on MCP-1 chemokine production following CSF-1 stimulation. The mean (FIG. 1A) and standard deviation (FIG. 1B) are shown. 図２Ａ及び２Ｂは、ＣＳＦ－１後のＭＣＰ－１ケモカイン産生に対する例となる重水素化ＣＳＦ－１Ｒ阻害性化合物（化合物６）の影響を示す。平均（図２Ａ）及び標準偏差（図２Ｂ）を示す。Figures 2A and 2B show the effect of an exemplary deuterated CSF-1R inhibitory compound (compound 6) on MCP-1 chemokine production following CSF-1. The mean (Figure 2A) and standard deviation (Figure 2B) are shown. 図３Ａ及び３Ｂは、図１の実験についてのＩＣ５０曲線を示す。3A and 3B show the IC 50 curves for the experiment of FIG. 1. 図４Ａ及び４Ｂは、図２の実験についてのＩＣ５０曲線を示す。4A and 4B show the IC 50 curves for the experiment of FIG. 2. 図５Ａ～５Ｃは、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤化合物６（図５Ａ）及びＰＬＸ３３９７対照（図５Ｃ）が、濃度依存性様式でＭＣＰ－１産生を有意に減少させたことを示す。化合物４９についての結果を図５Ｂに示す。Figures 5A-5C show that the CSF-1R inhibitor Compound 6 (Figure 5A) and PLX3397 control (Figure 5C) significantly reduced MCP-1 production in a concentration-dependent manner. The results for compound 49 are shown in Figure 5B. 図５－１の続き。Continuation of Figure 5-1. 図６Ａ～６Ｃは、ＣＳＦ－１刺激がＩｂａ１＋面積を有意に増加させ、そしてＣＳＦ－１Ｒ阻害剤化合物６（図６Ａ）及び対照ＰＬＸ３３９７（図６Ｃ）を用いた処置が濃度依存性様式でこの効果を有意に抑制したことを示す。化合物４９についての結果を図６Ｂに示す。Figures 6A-6C show that CSF-1 stimulation significantly increases Iba1 + area and that treatment with the CSF-1R inhibitor Compound 6 (Figure 6A) and control PLX3397 (Figure 6C) increases this in a concentration-dependent manner. This indicates that the effect was significantly suppressed. The results for compound 49 are shown in Figure 6B. 図６－１の続き。Continuation of Figure 6-1. 図７Ａ～７Ｃは、ＣＳＦ－１刺激が培養物内の細胞数を増加させること（ＤＡＰＩ＋細胞により裏付けられる）、並びにＣＳＦ－１Ｒ阻害剤６（図７Ａ）及び対照ＰＬＸ３３９７（図７Ｃ）がこの数を濃度依存性様式で減少させることを示す。化合物４９についての結果を図７Ｂに示す。Figures 7A-7C demonstrate that CSF-1 stimulation increases the number of cells in the culture (as evidenced by DAPI + cells) and that CSF-1R inhibitor 6 (Figure 7A) and control PLX3397 (Figure 7C) do this. The number is shown to decrease in a concentration-dependent manner. The results for compound 49 are shown in Figure 7B. 図７－１の続き。Continuation of Figure 7-1. 図８Ａ～８Ｂは、野生型（図８Ａ）又はＳＯＤ１（図８Ｂ）細胞におけるＤＭＳＯ（対照）又は化合物６及びＣＳＦ－１刺激を用いた前処理後の細胞生存度を示す。Figures 8A-8B show cell viability after pretreatment with DMSO (control) or Compound 6 and CSF-1 stimulation in wild type (Figure 8A) or SOD1 (Figure 8B) cells. 図９Ａ～９Ｂは、野生型（図９Ａ）又はＳＯＤ１（図９Ｂ）細胞におけるＤＭＳＯ（対照）又は化合物６及びＬＰＳ刺激を用いた処理後の細胞生存度を示す。Figures 9A-9B show cell viability after treatment with DMSO (control) or Compound 6 and LPS stimulation in wild type (Figure 9A) or SOD1 (Figure 9B) cells. 図１０Ａ～１０Ｂは、野生型（図１０Ａ）又はＳＯＤ１（図１０Ｂ）細胞におけるＤＭＳＯ（対照）又は化合物６及びＣＳＦ－１刺激を用いた処理後のＭＣＰ－１産生を示す。Figures 10A-10B show MCP-1 production in wild type (Figure 10A) or SOD1 (Figure 10B) cells after treatment with DMSO (control) or Compound 6 and CSF-1 stimulation. 図１１Ａ～１１Ｂは、野生型（図１１Ａ）又はＳＯＤ１（図１１Ｂ）細胞におけるＤＭＳＯ（対照）又は化合物６及びＬＰＳ刺激を用いた処理後のＩＬ－１２ｐ４０産生を示す。FIGS. 11A-11B show IL-12p40 production after treatment with DMSO (control) or compound 6 and LPS stimulation in wild type (FIG. 11A) or SOD1 (FIG. 11B) cells. 図１２Ａは、ＡＯ阻害剤ヒドララジンの存在しない場合の凍結保存したヒト肝細胞におけるインキュベーション後の化合物２４のインビトロ代謝プロフィールを示す。図１２Ｂは、ＡＯ阻害剤ヒドララジンの存在下での凍結保存したヒト肝細胞におけるインキュベーション後の化合物２４のインビトロ代謝プロフィールを示す。Figure 12A shows the in vitro metabolic profile of compound 24 after incubation in cryopreserved human hepatocytes in the absence of the AO inhibitor hydralazine. Figure 12B shows the in vitro metabolic profile of compound 24 after incubation in cryopreserved human hepatocytes in the presence of the AO inhibitor hydralazine. 図１３は、ＡＯ阻害剤ヒドララジンの存在しない場合及び存在下での凍結保存したヒト肝細胞における化合物２４の提案された代謝経路を示す。Figure 13 shows the proposed metabolic pathway of compound 24 in cryopreserved human hepatocytes in the absence and presence of the AO inhibitor hydralazine. 図１３－１の続き。Continuation of Figure 13-1. 図１４Ａは、ＡＯ阻害剤ヒドララジンの存在しない場合の凍結保存したヒト肝細胞におけるインキュベーション後の化合物６のインビトロ代謝プロフィールを示す。図１４Ｂは、ＡＯ阻害剤ヒドララジンの存在下での凍結保存したヒト肝細胞におけるインキュベーション後の化合物６のインビトロ代謝プロフィールを示す。Figure 14A shows the in vitro metabolic profile of compound 6 after incubation in cryopreserved human hepatocytes in the absence of the AO inhibitor hydralazine. Figure 14B shows the in vitro metabolic profile of compound 6 after incubation in cryopreserved human hepatocytes in the presence of the AO inhibitor hydralazine. 図１５は、ＡＯ阻害剤ヒドララジンの存在しない場合及び存在下での凍結保存したヒト肝細胞における化合物６の提案された代謝経路を示す。Figure 15 shows the proposed metabolic pathway of compound 6 in cryopreserved human hepatocytes in the absence and presence of the AO inhibitor hydralazine. 図１５－１の続き。Continuation of Figure 15-1. 図１６は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤処理及びＣＳＦ１刺激後の細胞生存度を示す。Figure 16 shows cell viability after CSF1R inhibitor treatment and CSF1 stimulation. 図１７は、この実験におけるＣＳＦ１誘導ＭＣＰ－１産生に対する化合物６のブロッキング効果を示す。Figure 17 shows the blocking effect of compound 6 on CSF1-induced MCP-1 production in this experiment. 図１８Ａ～１８Ｂは、化合物６のＭＣＰ１産生（図１８Ａ）を化合物２４（図１８Ｂ）と比較し、ＭＣＰ１に対する同様の効果を示す。Figures 18A-18B compare MCP1 production of Compound 6 (Figure 18A) to Compound 24 (Figure 18B) and show similar effects on MCP1. 図１９Ａ～１９Ｂは、両方のＣＳＦ１Ｒ阻害剤（化合物６及び化合物２４）が疾患スコアを有意に意味することを示す。重水素化ＣＳＦ１Ｒ阻害剤化合物６は、麻痺性症状を非重水素化化合物２４よりも驚くほど高い程度まで寛解させた。Figures 19A-19B show that both CSF1R inhibitors (Compound 6 and Compound 24) significantly implicate disease scores. The deuterated CSF1R inhibitor Compound 6 ameliorated paralytic symptoms to a surprisingly greater extent than the non-deuterated Compound 24. 図２０は化合物６フォームＡのＸＲＰＤパターンを示す。Figure 20 shows the XRPD pattern of Compound 6 Form A. 図２１は化合物６フォームＡのＰＬＭ画像を示す。Figure 21 shows a PLM image of Compound 6 Form A. 図２２は化合物６フォームＡのＴＧＡ（上のパターン）／ＤＳＣ（下のパターン）重ね合わせを示す。Figure 22 shows the TGA (top pattern)/DSC (bottom pattern) overlay of Compound 6 Form A. 図２３は化合物６フォームＡのＨＰＬＣを示す。Figure 23 shows HPLC of Compound 6 Form A.

開示の詳細な説明
本開示は、脳血液関門を通過して中枢神経系（ＣＮＳ）に到達する能力を有する小分子であるコロニー刺激因子－１受容体阻害剤（「ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤」）に関する。本開示はまた、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤を含む医薬製剤、並びにＣＳＦ－１Ｒ阻害剤及びＣＳＦ－１Ｒ阻害剤を含む医薬組成物の、疾患を処置するための使用に関する。上記疾患としては、多発性硬化症、ループス腎炎、関節リウマチを含む免疫介在性疾患、並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）及びハンチントン病を含む神経疾患が挙げられる。 DETAILED DESCRIPTION OF THE DISCLOSURE The present disclosure discloses that colony stimulating factor-1 receptor inhibitors (“CSF-1R inhibitors”) are small molecules that have the ability to cross the blood-brain barrier and reach the central nervous system (CNS). Regarding. The present disclosure also relates to the use of pharmaceutical formulations comprising CSF-1R inhibitors and pharmaceutical compositions comprising CSF-1R inhibitors and CSF-1R inhibitors to treat diseases. Such diseases include immune-mediated diseases including multiple sclerosis, lupus nephritis, rheumatoid arthritis, and neurological diseases including amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and Huntington's disease.

多発性硬化症は、間欠的な再発及び進行性の神経変質を引き起こすＣＮＳの慢性の炎症性脱髄性疾患である。活性化されたミクログリア細胞及びマクロファージは、ＣＮＳ損傷に寄与し、そして多発性硬化症において疾患進行及び神経変性において重要な役割を果たす。これらの活性化された自然免疫細胞は、抗原提示に参加し得、そしてニューロン及び乏突起膠細胞に対して破壊的である炎症性の神経毒性メディエーターを産生し得る。ＣＳＦ－１Ｒは、マクロファージ、単球、及びミクログリア細胞で発現される受容体－チロシンキナーゼであり、そしてエフェクター機能の治療的調節のための潜在的な標的を代表する。 Multiple sclerosis is a chronic inflammatory demyelinating disease of the CNS that causes intermittent relapses and progressive neurological degeneration. Activated microglial cells and macrophages contribute to CNS damage and play an important role in disease progression and neurodegeneration in multiple sclerosis. These activated innate immune cells can participate in antigen presentation and produce inflammatory neurotoxic mediators that are destructive to neurons and oligodendrocytes. CSF-1R is a receptor-tyrosine kinase expressed in macrophages, monocytes, and microglial cells and represents a potential target for therapeutic modulation of effector function.

本明細書において記載されるＣＳＦ－１Ｒ阻害剤は、多発性硬化症の処置において特に有用であり、そして前臨床インビトロ及びインビボ試験において以下を示した：炎症性サイトカイン／ケモカインの減少、それらの食作用活性に悪影響を及ぼさずにマクロファージ／ミクログリア細胞の増殖及び活性化を阻害すること、複数のインビボ疾患モデルにおけるＣＮＳ浸潤の阻害、及びマウス疾患モデルにおける治療的利益。これらのデータは、ＣＳＦ－１Ｒ拮抗作用を介したＣＮＳマクロファージ／ミクログリアエフェクター機能の阻害が、炎症、脱髄、及び軸索損失を減少させることにより多発性硬化症において神経保護を提供するということを示唆する。ＣＳＦ－１Ｒシグナル伝達はまた、ＡＬＳにおいて上方調節されることが見出されており、これは例えばＰＳＰ及びＭＳＡでも同様であるかもしれず、そして文献において、ＣＳＦ－１Ｒ阻害がＡＬＳ、ＭＳＡ及びＰＳＰの前臨床モデルにおいて有効であるようであると記されている。例えば、Ｇｏｗｉｎｇ、Ｇ．ら、Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ （Ｍ－ＣＳＦ） ｅｘａｃｅｒｂａｔｅｓ ＡＬＳ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｔｈｒｏｕｇｈ ａｌｔｅｒｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｏｆ ｍｉｃｒｏｇｌｉａ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｍｕｔａｎｔ ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔａｓｅ、Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ．２００９ Ｄｅｃ；２２０（２）：２６７－７５；Ｍａｒｔiｎｅｚ－Ｍｕｒｉａｎａ、Ａ．ら、ＣＳＦ１Ｒ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｓｌｏｗｓ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｂｙ ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｍｉｃｒｏｇｌｉｏｓｉｓ ａｎｄ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｏｆ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｉｎｔｏ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｒｖｅｓ、Ｓｃｉ Ｒｅｐ．２０１６ Ｍａｙ １３；６：２５６６３；Ｎｅａｌ、Ｍ．Ｌ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＣＳＦ１Ｒ ｂｙ ＧＷ２５８０ ｒｅｄｕｃｅｓ ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｇａｉｎｓｔ ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．ＦＡＳＥＢ Ｊ．２０２０ Ｊａｎ；３４（１）：１６７９－１６９４；Ｏｈ、Ｓ．Ｊ．ら、Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ Ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ｂｙ ＣＳＦ－１Ｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ａ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｄｅｌ．Ｍｏｌ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｂｉｏｌ．２０２０ Ａｕｇ；２２（４）：１０３１－１０４２；Ｍａｎｃｕｓｏ、Ｒ．ら、ＣＳＦ１Ｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＪＮＪ－４０３４６５２７ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｐ３０１Ｓ ｍｉｃｅ．Ｂｒａｉｎ．２０１９ Ｏｃｔ １；１４２（１０）：３２４３－３２６４；Ｌｏｄｄｅｒ、Ｃ．ら、ＣＳＦ１Ｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｒｅｓｃｕｅｓ ｔａｕ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ａｎ Ａ／Ｔ／Ｎ ｍｏｄｅｌ ｗｉｔｈ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ＡＤ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ、ｗｈｉｌｅ ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ ｐｌａｑｕｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｉｃｒｏｇｌｉａ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｃｏｍｍｕｎ．２０２１ Ｊｕｎ ８；９（１）：１０８を参照のこと。 The CSF-1R inhibitors described herein are particularly useful in the treatment of multiple sclerosis and have shown the following in preclinical in vitro and in vivo studies: reduction of inflammatory cytokines/chemokines, their Inhibition of macrophage/microglial cell proliferation and activation without adversely affecting activity, inhibition of CNS infiltration in multiple in vivo disease models, and therapeutic benefit in murine disease models. These data demonstrate that inhibition of CNS macrophage/microglial effector function via CSF-1R antagonism provides neuroprotection in multiple sclerosis by reducing inflammation, demyelination, and axonal loss. suggest. CSF-1R signaling has also been found to be upregulated in ALS, which may also be the case in PSP and MSA, for example, and in the literature CSF-1R inhibition has been found to be upregulated in ALS, MSA and PSP. It is noted that it appears to be effective in preclinical models. For example, Gowing, G. Macrophage colony stimulating factor (M-CSF) excerbates ALS disease in a mouse model through altered responses of microgl. ia expressing mutant superoxide dismutase, Exp Neurol. 2009 Dec; 220(2):267-75; Martinez-Muriana, A. et al., CSF1R blockade slows the progression of amyotrophic lateral sclerosis by reducing microgliosis and invasion of macrophage. s into peripheral nerves, Sci Rep. 2016 May 13; 6:25663; Neal, M. L. et al., pharmacological inhibition of CSF1R by GW2580 reduces microglial proliferation and is protective against neuroinflammation. n and dopaminergic neurodegeneration. FASEB J. 2020 Jan; 34(1): 1679-1694; Oh, S. J. et al., Evaluation of the Neuroprotective Effect of Microglial Depletion by CSF-1R Inhibition in a Parkinson's Animal Model. Mol Imaging Biol. 2020 Aug; 22(4):1031-1042; Mancuso, R. et al., CSF1R inhibitor JNJ-40346527 attenuates microglial proliferation and neurodegeneration in P301S mice. Brain. 2019 Oct 1;142(10):3243-3264;Lodder, C. et al., CSF1R inhibition rescues tau pathology and neurodegeneration in an A/T/N model with combined AD pathologies, while preservation. ing plaque associated microglia. Acta Neuropathol Commun. See 2021 Jun 8;9(1):108.

一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）：

Figure 2024500919000005
の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩に関し、式中：
破線は任意の二重結合を表し；
Ｘ１はＣ、Ｎ、又はＣＲ７であり；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７はそれぞれ独立して、Ｎ、ＮＲ７、又はＣＲ７から選択され；
Ｘ８及びＸ９はそれぞれ独立してＮ又はＣから選択され、
ここで各Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２－Ｃ１０）アルキニルアミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、Ｒ８－（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、Ｒ８－（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、Ｒ８－（Ｃ２－Ｃ１０）アルキルニル、Ｒ８－（Ｃ２－Ｃ１０）アルキニルアミン、Ｒ８－（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、Ｒ８－（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、ハロ、シアノ、Ｈ２Ｎ－、（ＣＨ３）ＨＮ－、（ＣＨ３）２Ｎ－，Ｒ８Ｃ（Ｏ）－、Ｆ３Ｃ－、Ｆ２ＨＣ－、ＣＨ３Ｆ２Ｃ－、ＦＨ２Ｃ－、ＣＨ３ＦＨＣ－、及び（ＣＨ３）２ＦＣから独立して選択され；
ここでＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、ＨＯ－、ハロ、（ＣＨ３）２Ｎ－、及びＨ２Ｎ－から選択され；
ここで（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、又は（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、重水素、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、又は（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミンから選択される１～４個の基で場合によりさらに置換され；
Ｔ１、Ｔ２、及びＴ３はそれぞれ独立してＮ又はＣＲ１０から選択され、
ここで各Ｒ１０は、Ｈ、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、（Ｃ２－Ｃ１０）アルキニルアミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－、ＣＯＯＨ－（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、Ｒ１０Ａ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－、Ｒ１０Ａ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、Ｒ１０Ａ－（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、Ｒ１０Ａ－（Ｃ２－Ｃ１０）アルキニルアミン、Ｒ１０Ａ－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ１０Ａ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ１０Ａ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、ＨＯ－、及びハロ、シアノ、Ｈ２Ｎ－、（ＣＨ３）ＨＮ－、（ＣＨ３）２Ｎ－、Ｒ１０ＡＲ１１Ｎ－、Ｒ１０ＡＲ１１Ｎ（Ｏ）Ｃ－、Ｒ１０Ａ（Ｒ１１Ｃ（Ｏ））Ｎ－、Ｒ１０ＡＲ１１ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ１０ＡＣ（Ｏ）－、Ｒ１０ＡＲ１１ＮＣ（Ｏ）Ｒ１０ＡＮ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ＡＮ－、Ｆ３Ｃ－、Ｆ２ＨＣ－、ＣＨ３Ｆ２Ｃ－、ＦＨ２Ｃ－、ＣＨ３ＦＨＣ－、（ＣＨ３）２ＦＣ－から独立して選択され；
ここでＲ１０Ａ及びＲ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキニルアミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－、ＨＯ－、ハロ、（ＣＨ３）２Ｎ－、及びＨ２Ｎ－から選択され；
ここで各（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルは、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－、ＨＯ－、ハロ、又はＨ２Ｎ－から選択される１～４個の基で場合によりさらに置換され、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ１２、又はＣＲ１２Ｒ１３であり；
ここでＲ１２は存在しないか、又はＲ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキニルアミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－、ＨＯ－、ハロ、及びＨ２Ｎ－から選択され；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、ＨＯ－、ハロ、及びＨ２Ｎから選択され；
Ｒ５は存在しないか、又はＨ、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、ＨＯ－、ハロ、及びＨ２Ｎ－から選択され；そして
Ｒ６は、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、Ｒ１４－（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、Ｒ１４－（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、Ｒ１４－（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、及びＲ１４－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミンから選択され；
ここでＲ１４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、ＨＯ－、Ｆ２ＨＣ－Ｏ－、ハロ、（ＣＨ３）２Ｎ－、Ｆ３Ｃ－Ｃ（Ｏ）－、Ｆ３Ｃ－、及びＦ２ＨＣ－からなる群から選択され；
ここで（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、又は（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、ＨＯ－、ハロ、及びＨ２Ｎ－から選択される１～４個の基で場合によりさらに置換され；そして
Ｚ１は、Ｈ、ハロ、及び（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルから選択され；
Ｙ２は、Ｏ、ＮＲ１７、又はＣＲ１７Ｒ１８であり；
ここでＲ１７は存在しないか、又はＲ１７及びＲ１８はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、ＨＯ－、ハロ、又はＨ２Ｎ－から選択され；
ここでＲ７、Ｒ１、又はＲ２の少なくとも１つはＤである。 In one embodiment, the present disclosure provides formula (I):
Figure 2024500919000005
 and/or stereoisomers, optical isomers, racemic and diastereomeric mixtures, and/or pharmaceutically acceptable salts thereof, in the formula:
Dashed lines represent arbitrary double bonds;
X 1 is C, N, or CR 7 ;
X2 , X3 , X4 , X5 , X6 , X7 are each independently selected from N, NR7 , or CR7 ;
X 8 and X 9 are each independently selected from N or C,
Here, each R 7 is H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 2 -C 9 )heteroaryl , (C 2 -C 10 )alkynylamine, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, (C 1 -C 10 )alkoxy-, R 8 -(C 2 -C 9 )heterocycloalkyl , R 8 -(C 2 -C 9 )heteroaryl, R 8 -(C 2 -C 10 )alkylnyl, R 8 -(C 2 -C 10 )alkynylamine, R 8 -(C 1 -C 10 )alkoxy -, R 8 -(C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O-, halo, cyano, H 2 N-, (CH 3 )HN-, (CH 3 ) 2 N-, R 8 C(O)- , F 3 C-, F 2 HC-, CH 3 F 2 C-, FH 2 C-, CH 3 FHC-, and (CH 3 ) 2 FC;
Here, R 8 each independently represents H, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, (C 1 -C 10 )alkyl selected from -C(O)O-, (C 1 -C 10 )alkoxy-, HO-, halo, (CH 3 ) 2 N-, and H 2 N-;
Here, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, or (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl is deuterium, (C 1 -C 10 )alkyl, or (C 1 -C 10 )alkyl, respectively. optionally further substituted with 1 to 4 groups selected from 1 -C 10 )alkylamines;
T 1 , T 2 and T 3 are each independently selected from N or CR 10 ;
Here, each R 10 is H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2 amine, (C 2 -C 10 )alkynylamine, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, COOH-(C 1 -C 10 )alkyl-, COOH-(C 3 -C 10 ) Cycloalkyl-, (C 1 -C 10 )alkoxy-, R 10A -(C 1 -C 10 )alkyl-, R 10A -(C 1 -C 10 )alkylamine, R 10A -((C 1 -C 10 ) ) alkyl) 2amine , R 10A -(C 2 -C 10 )alkynylamine, R 10A -C(O)-, R 10A -(C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, R 10A - (C 1 -C 10 )alkoxy-, HO-, and halo, cyano, H 2 N-, (CH 3 )HN-, (CH 3 ) 2 N-, R 10A R 11 N-, R 10A R 11 N (O)C-, R 10A (R 11 C(O))N-, R 10A R 11 NC(O)O-, R 10A C(O)-, R 10A R 11 NC(O)R 10A N- , (C 1 -C 10 )alkyl-OC(O)R 10A N-, F 3 C-, F 2 HC-, CH 3 F 2 C-, FH 2 C-, CH 3 FHC-, (CH 3 ) 2 FC- independently selected from;
Here, R 10A and R 11 are each independently H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , ( C 1 -C 3 )alkynylamine, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, COOH-(C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkoxy-, (C 1 - selected from C 10 )alkoxy-(C 1 -C 10 )alkyl-, HO-, halo, (CH 3 ) 2 N-, and H 2 N-;
Here, each (C 1 -C 10 )alkyl is D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkyl) 1 to 4 groups selected from -C 10 )alkoxy-, (C 1 -C 10 )alkoxy-(C 1 -C 10 )alkyl-, HO-, halo, or H 2 N-, optionally further replaced,
Y 1 is O, NR 12 or CR 12 R 13 ;
R 12 is not present, or R 12 and R 13 are each independently H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 ) alkyl) 2amine , ( C1 - C3 )alkynylamine, ( C1 - C10 )alkoxy-, ( C1 - C10 )alkoxy-( C1 - C10 )alkyl-, HO-, halo , and H 2 N-;
R 1 and R 2 are each independently selected from H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, HO-, halo, and H 2 N;
R 5 is absent or selected from H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, HO-, halo, and H 2 N-; and R 6 is D, (C 1 -C 10 )alkyl , (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , R 14 -(C 3 ) -C 10 )cycloalkyl, R 14 -(C 6 -C 14 )aryl, R 14 -(C 2 -C 9 )heteroaryl, and R 14 -(C 1 -C 10 )alkylamine;
Here, R 14 is each independently H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 ) )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , (C 1 -C 10 )alkoxy-, HO-, F 2 HC-O-, halo, (CH 3 ) 2 N-, F 3 C-C(O)-, F 3 C-, and F 2 HC-;
(C 1 -C 10 )alkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, or (C 2 -C 9 )heterocyclo Alkyl is, respectively, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 ) optionally further substituted with 1 to 4 groups selected from heteroaryl, HO-, halo, and H 2 N-; and Z 1 is selected from H, halo, and (C 1 -C 10 )alkyl is;
Y2 is O, NR17 , or CR17R18 ;
where R 17 is absent or R 17 and R 18 are each independently selected from H, (C 1 -C 10 )alkyl, HO-, halo, or H 2 N-;
At least one of R 7 , R 1 , or R 2 is D here.

本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物はＸ１がＮであるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物はＸ２がＮであるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｘ３がＣＲ７であるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｘ４がＣＲ７であるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｘ５がＣＲ７であるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｘ６がＮであるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｘ７がＣＲ７であるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｘ８がＣであるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｘ９がＣであるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｘ１がＮであり；Ｘ２がＮであり；Ｘ３がＣＲ７であり；Ｘ４がＣＲ７であり；Ｘ５がＣＲ７であり；Ｘ６がＮであり；Ｘ７がＣＲ７であり；Ｘ８がＣであり；そしてＸ９がＣであるような化合物である。 In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where X 1 is N. In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where X 2 is N. In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where X 3 is CR 7 . In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where X 4 is CR 7 . In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where X 5 is CR 7 . In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where X 6 is N. In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where X 7 is CR 7 . In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where X 8 is C. In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where X 9 is C. In at least one embodiment of the present disclosure, the compound according to formula (I) is such that X 1 is N; X 2 is N; X 3 is CR 7 ; is CR7 ; X6 is N; X7 is CR7 ; X8 is C; and X9 is C.

本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｔ１がＣＲ１０であるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｔ２がＣＲ１０であるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｔ３がＣＲ１０であるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｔ１、Ｔ２、及びＴ３の少なくとも２つがそれぞれ独立してＣＲ１０であるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｔ１、Ｔ２、及びＴ３がそれぞれ独立してＣＲ１０であるような化合物である。 In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where T 1 is CR 10 . In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where T2 is CR10 . In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where T 3 is CR 10 . In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are such that at least two of T 1 , T 2 , and T 3 are each independently CR 10 . In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where T 1 , T 2 , and T 3 are each independently CR 10 .

本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、各Ｒ１０が、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ、及びハロから独立して選択されるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、各Ｒ１０が、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、及びハロから独立して選択されるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、各Ｒ１０が、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ、及びハロから独立して選択されるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、各Ｒ１０が、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、及びハロから独立して選択されるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、各Ｒ１０がＨ及びハロから独立して選択されるような化合物である。 In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are provided in which each R 10 is H, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 1 -C 10 ) ) alkoxy, and halo. In at least one embodiment of the present disclosure, the compounds according to formula (I) are such that each R 10 is independently selected from H, (C 1 -C 10 )alkyl, and halo. In at least one embodiment of the present disclosure, the compounds according to formula (I) are such that each R 10 is independently selected from H, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkoxy, and halo. It is a compound that is In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are provided in which each R 10 is independently from H, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, and halo. Such compounds are selected. In at least one embodiment of the present disclosure, the compounds according to formula (I) are such that each R 10 is independently selected from H and halo.

本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｙ１がＯであるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｙ２がＯであるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｙ１及びＹ２がそれぞれＯであるような化合物である。 In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where Y 1 is O. In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where Y2 is O. In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where Y1 and Y2 are each O.

本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｚ１がＨ、ハロ、及び（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルから選択されるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｚ１が（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルであるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｚ１がハロであるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物はＺ１がＨであるような化合物である。 In at least one embodiment of the present disclosure, the compounds according to formula (I) are such that Z 1 is selected from H, halo, and (C 1 -C 10 )alkyl. In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where Z 1 is (C 1 -C 10 )alkyl. In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where Z 1 is halo. In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where Z 1 is H.

本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｒ１及びＲ２がそれぞれＨ及びＤから独立して選択されるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｒ１及びＲ２が両方ともＨであるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｒ１及びＲ２が両方ともＤであるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｒ１及びＲ２の一方がＨであり、かつ他方がＤであるような化合物である。 In at least one embodiment of the present disclosure, the compounds according to formula (I) are such that R 1 and R 2 are each independently selected from H and D. In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where R 1 and R 2 are both H. In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where R 1 and R 2 are both D. In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are such that one of R 1 and R 2 is H and the other is D.

本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｒ６が、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、Ｒ１４－（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、Ｒ１４－（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、及びＲ１４－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミンから選択され；ここでＲ１４はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、ＨＯ－、Ｆ２ＨＣ－Ｏ－、Ｆ３Ｃ－Ｃ（Ｏ）－、Ｆ３Ｃ－、及びＦ２ＨＣ－から選択され；そしてここで（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、又は（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、ＨＯ－、ハロ、又はＨ２Ｎ－から選択される１～４個の基で場合によりさらに置換されるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｒ６が（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、及び（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリールから選択され；そしてここで（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、又は（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、ＨＯ－、ハロ、又はＨ２Ｎ－から選択される１～２個の基で場合によりさらに置換されるような化合物である。 In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are provided in which R 6 is (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, R 14 -(C 6 -C 14 ) aryl, R 14 -(C 2 -C 9 )heteroaryl, and R 14 -(C 1 -C 10 )alkylamine; where each R 14 is independently H, (C 1 - C 10 ) alkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, (C 1 -C 10 )alkoxy-, HO-, F 2 HC-O-, F 3 C-C(O)-, F 3 C-, and F 2 HC-; and wherein (C 3 -C 10 )cycloalkyl, or (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl is selected from (C 1 -C 10 )alkyl, HO-, halo, or H 2 N-, optionally further substituted with 1 to 4 groups selected from H 2 N-. In at least one embodiment of the present disclosure, the compound according to formula (I) is such that R 6 is selected from (C 3 -C 10 )cycloalkyl, and (C 2 -C 9 )heteroaryl; 3 -C 10 )cycloalkyl or (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl each has 1 to 2 members selected from (C 1 -C 10 )alkyl, HO-, halo, or H 2 N-. A compound that is optionally further substituted with a group.

別の態様において、本開示は、式（Ｉ’）：

Figure 2024500919000006
の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩に関し、式中：
破線は任意の二重結合を表し；
Ａは、Ｈ及びＤから選択され；
Ｘ３’はＣＲ３’であり、ここでＲ３’はＨ及びＤから選択され；
Ｘ４’はＣＲ４’であり、ここでＲ４’はＨ、Ｄ、及びＲ７から選択され；そして
Ｘ５’はＣＲ５’であり、ここでＲ５’はＨ及びＤから選択され、
ここでＡ、Ｒ３’、Ｒ４’、及びＲ５’の少なくとも１つはＤである。 In another aspect, the present disclosure provides formula (I′):
Figure 2024500919000006
 and/or stereoisomers, optical isomers, racemic and diastereomeric mixtures, and/or pharmaceutically acceptable salts thereof, in the formula:
Dashed lines represent arbitrary double bonds;
A is selected from H and D;
X 3' is CR 3' , where R 3' is selected from H and D;
X 4' is CR 4' , where R 4' is selected from H, D, and R 7 ; and X 5' is CR 5' , where R 5' is selected from H and D. ,
Here, at least one of A, R 3' , R 4' , and R 5' is D.

本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ’）に従う化合物は、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して、Ｈ及びＤから選択されるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ’）に従う化合物は、Ｒ６が、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、Ｒ１４－（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、Ｒ１４－（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、及びＲ１４－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミンから選択され；ここでＲ１４がそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、ＨＯ－、Ｆ２ＨＣ－Ｏ－、Ｆ３Ｃ－Ｃ（Ｏ）－、Ｆ３Ｃ－、及びＦ２ＨＣ－から選択され；そしてここで（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、又は（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキルが、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、ＨＯ－、ハロ、又はＨ２Ｎ－から選択される１～４個の基で場合によりさらに置換されるような化合物である。 In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I') are such that R 1 and R 2 are each independently selected from H and D. In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I') are provided in which R 6 is (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, R 14 -(C 6 - selected from C 14 )aryl, R 14 -(C 2 -C 9 )heteroaryl, and R 14 -(C 1 -C 10 )alkylamine; where each R 14 is independently H, (C 1 -C 10 ) alkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, (C 1 -C 10 )alkoxy-, HO-, F 2 HC-O-, F 3 C-C(O)-, F 3 C- , and F 2 HC-; and where (C 1 -C 10 )alkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl , or (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl is optionally further substituted with 1 to 4 groups selected from (C 1 -C 10 )alkyl, HO-, halo, or H 2 N- It is a compound like this.

別の態様において、本開示は、表Ａの化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩に関する： In another aspect, the present disclosure relates to the compounds of Table A, and/or stereoisomers, optical isomers, racemic and diastereomeric mixtures, and/or pharmaceutically acceptable salts thereof:

Figure 2024500919000007
Figure 2024500919000007

本開示の少なくとも１つの実施形態において、化合物は、３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩から選択される。本開示の少なくとも１つの実施形態において、化合物は、３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄである。 In at least one embodiment of the present disclosure, the compound is 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo [b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d, and/or its stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereoisomers mer mixtures, and/or pharmaceutically acceptable salts. In at least one embodiment of the present disclosure, the compound is 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo [b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d.

本開示の別の態様は、薬学的に許容しうる賦形剤と、式（Ｉ）の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩とを含む医薬組成物である。少なくとも１つの実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩を含む。 Another aspect of the disclosure provides that a pharmaceutically acceptable excipient and a compound of formula (I), and/or stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures thereof, and/or pharmaceutical and a pharmaceutically acceptable salt thereof. In at least one embodiment, the pharmaceutical composition comprises a compound of formula (I) and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本開示の別の態様は、薬学的に許容しうる賦形剤と、少なくとも１つの式（Ｉ’）の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩とを含む医薬組成物である。少なくとも１つの実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ’）及び／又はその薬学的に許容しうる塩を含む。 Another aspect of the present disclosure provides pharmaceutically acceptable excipients and at least one compound of formula (I'), and/or stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures thereof; and/or a pharmaceutically acceptable salt. In at least one embodiment, the pharmaceutical composition comprises formula (I') and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本開示の別の態様は、薬学的に許容しうる賦形剤と、表Ａの化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩とを含む医薬組成物である。少なくとも１つの実施形態において、医薬組成物は、表Ａの化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩を含む。本開示の態様において、医薬組成物は、３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩を含む。本開示の一態様において、医薬組成物は、３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ フォームＡを含む。 Another aspect of the disclosure provides that the compounds of Table A, and/or stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures thereof, and/or pharmaceutically acceptable excipients and A pharmaceutical composition comprising an acceptable salt. In at least one embodiment, the pharmaceutical composition comprises a compound of Table A and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In aspects of the present disclosure, the pharmaceutical composition comprises 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b ][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d, and/or its stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures , and/or pharmaceutically acceptable salts. In one aspect of the disclosure, the pharmaceutical composition comprises 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[ b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d Form A.

本開示の別の態様は、本明細書において記載される、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、神経疾患及び免疫介在性疾患のような疾患又は障害を、それを必要とする対象において処置する方法である。少なくとも１つの実施形態において、上記方法は、治療有効量の、本明細書において記載される式（Ｉ’）の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩を投与することを含む。少なくとも１つの実施形態において、上記方法は、治療有効量の、本明細書において記載される表Ａの化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩を投与することを含む。本開示の一態様において、医薬組成物は、３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩を含む。本開示の一態様において、医薬組成物は、３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ フォームＡを含む。 Another aspect of the disclosure provides a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), and/or stereoisomers, optical isomers, racemic and diastereomeric mixtures thereof, and/or as described herein. A method of treating a disease or disorder, such as a neurological disease and an immune-mediated disease, in a subject in need thereof, comprising administering a pharmaceutically acceptable salt. In at least one embodiment, the method comprises a therapeutically effective amount of a compound of formula (I') as described herein, and/or stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures thereof. , and/or a pharmaceutically acceptable salt. In at least one embodiment, the method comprises a therapeutically effective amount of a compound of Table A described herein, and/or stereoisomers, optical isomers, racemic and diastereomeric mixtures thereof, and/or or administering a pharmaceutically acceptable salt. In one aspect of the disclosure, the pharmaceutical composition comprises 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[ b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d and/or its stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures , and/or pharmaceutically acceptable salts. In one aspect of the disclosure, the pharmaceutical composition comprises 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[ b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d Form A.

本開示の別の態様は、治療有効量の、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を投与することを含む、神経疾患及び免疫介在性疾患のような疾患又は障害を、それを必要とする対象において処置する方法である。少なくとも１つの実施形態において、上記方法は、治療有効量の、本明細書において記載される式（Ｉ’）の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を投与することを含む。少なくとも１つの実施形態において、上記方法は、本明細書において記載される表Ａの化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。本開示の一態様において、上記方法は、本明細書に記載される３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ 並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩及び／又はその薬学的に許容しうる塩を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。本開示の一態様において、上記方法は、本明細書において記載される３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ フォームＡ及び／又はその薬学的に許容しうる塩を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。 Another aspect of the disclosure provides a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) as described herein, and/or stereoisomers, optical isomers, racemic and diastereomeric mixtures thereof, and/or A method of treating a disease or disorder, such as a neurological disease and an immune-mediated disease, in a subject in need thereof, comprising administering a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt. In at least one embodiment, the method comprises a therapeutically effective amount of a compound of formula (I') as described herein, and/or stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures thereof. , and/or a pharmaceutically acceptable salt. In at least one embodiment, the method comprises a compound of Table A described herein, and/or stereoisomers, optical isomers, racemic and diastereomeric mixtures thereof, and/or a pharmaceutically acceptable and administering a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt. In one aspect of the present disclosure, the method comprises 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2) as described herein. ,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d and/or its stereoisomers, optical isomers, racemic administering a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition comprising the mixture and diastereomeric mixture and/or the pharmaceutically acceptable salt thereof. In one aspect of the present disclosure, the method comprises 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2) as described herein. ,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d Form A and/or its pharmaceutically acceptable salts administering a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition comprising:

別の態様において、本開示は、薬剤としての使用のための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩を提供する。少なくとも１つの実施形態において、薬剤としての使用のための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩は、本明細書において記載される式（Ｉ’）の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩である。少なくとも１つの実施形態において、薬剤としての使用のための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩は、本明細書において記載される表Ａの化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩である。少なくとも１つの実施形態において、薬剤としての使用のための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩は、３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ 並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩から選択される化合物である。本開示の態様において、化合物は、本明細書において記載される３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ 並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩、及び／又はその薬学的に許容しうる塩を含む。本開示の一態様において、化合物は、本明細書において記載される３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ フォームＡ及び／又はその薬学的に許容しうる塩を含む。 In another aspect, the present disclosure provides compounds of formula (I) as described herein, and/or stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures thereof, for use as medicaments. , and/or a pharmaceutically acceptable salt. In at least one embodiment, a compound of formula (I) as described herein, and/or stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures thereof, for use as a medicament; / or pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I') described herein, and/or their stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures; It is a legally acceptable salt. In at least one embodiment, a compound of formula (I) as described herein, and/or stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures thereof, for use as a medicament; / or pharmaceutically acceptable salts of the compounds of Table A described herein, and/or their stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures, and/or pharmaceutically acceptable salts thereof. It is a salt that can be used. In at least one embodiment, a compound of formula (I) as described herein, and/or stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures thereof, for use as a medicament; / or the pharmaceutically acceptable salt is 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b ][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d and/or its stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures, and/or a pharmaceutically acceptable salt. In aspects of the present disclosure, the compounds described herein are 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3 -dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d and/or its stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures, and/or pharmaceutically acceptable salts, and/or pharmaceutically acceptable salts thereof. In one aspect of the disclosure, the compounds are 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2, 3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d Form A and/or its pharmaceutically acceptable salts. include.

別の態様において、本開示は、それを必要とする対象における神経疾患及び免疫介在性疾患のような疾患又は障害の処置における使用のための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩を提供する。少なくとも１つの実施形態において、それを必要とする対象における神経疾患及び免疫介在性疾患のような疾患又は障害の処置における使用のための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩は、本明細書において記載される式（Ｉ’）の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩である。少なくとも１つの実施形態において、それを必要とする対象における神経疾患及び免疫介在性疾患のような疾患又は障害の処置における使用のための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩は、本明細書において記載される表Ａの化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩である。少なくとも１つの実施形態において、それを必要とする対象における神経疾患及び免疫介在性疾患のような疾患又は障害の処置における使用のための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩は、３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ 並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩から選択される化合物である。本開示の一態様において、化合物は、本明細書において記載される３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ 並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩、及び／又はその薬学的に許容しうる塩を含む。本開示の一態様において、上記化合物は、本明細書において記載される３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ フォームＡ、及び／又はその薬学的に許容しうる塩を含む。 In another aspect, the present disclosure provides compounds of formula (I) as described herein for use in the treatment of diseases or disorders, such as neurological diseases and immune-mediated diseases, in a subject in need thereof. , and/or stereoisomers, optical isomers, racemic and diastereomeric mixtures, and/or pharmaceutically acceptable salts thereof. In at least one embodiment, a compound of formula (I) as described herein for use in the treatment of a disease or disorder, such as a neurological disease and an immune-mediated disease in a subject in need thereof; / or its stereoisomers, optical isomers, racemic and diastereomeric mixtures, and / or pharmaceutically acceptable salts thereof, the compounds of formula (I') described herein, and / or their Stereoisomers, optical isomers, racemic and diastereomeric mixtures, and/or pharmaceutically acceptable salts. In at least one embodiment, a compound of formula (I) as described herein for use in the treatment of a disease or disorder, such as a neurological disease and an immune-mediated disease in a subject in need thereof; The compounds of Table A described herein, and/or stereoisomers, optical isomers, racemic and diastereomeric mixtures, and/or pharmaceutically acceptable salts thereof, and/or stereoisomers thereof , optical isomers, racemic and diastereomeric mixtures, and/or pharmaceutically acceptable salts. In at least one embodiment, a compound of formula (I) as described herein for use in the treatment of a disease or disorder, such as a neurological disease and an immune-mediated disease in a subject in need thereof; / or its stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures, and / or pharmaceutically acceptable salts are 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6- methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d and/or a compound selected from stereoisomers, optical isomers, racemic and diastereomeric mixtures, and/or pharmaceutically acceptable salts thereof. In one aspect of the disclosure, the compounds are 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2, 3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d and/or its stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures, and/or pharmaceutically acceptable salts, and/or pharmaceutically acceptable salts thereof. In one aspect of the disclosure, the compound is 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2) as described herein. , 3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d Form A, and/or a pharmaceutically acceptable form thereof. Contains salt.

本開示のいくつかの態様において、神経疾患及び免疫介在性疾患としては、多発性硬化症、ＡＬＳ、ＭＳＡ、ＰＳＰ、ハンチントン病、ループス、ループス腎炎、及び関節リウマチが挙げられる。 In some aspects of the disclosure, neurological and immune-mediated diseases include multiple sclerosis, ALS, MSA, PSP, Huntington's disease, lupus, lupus nephritis, and rheumatoid arthritis.

重水素化ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤のインビトロ及びインビボでの効果、代謝分解に抵抗するそれらの能力、並びに本開示の選択重水素化ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤を製造する方法が実施例において記載される。 The in vitro and in vivo effects of deuterated CSF-1R inhibitors, their ability to resist metabolic degradation, and methods of making selected deuterated CSF-1R inhibitors of the present disclosure are described in the Examples.

本開示の特定の実施形態が、製造及びスキームを参照してここで記載されるが、当然のことながら、このような実施形態は、例としてのみのものであり、本開示の原理の適用を表すことができる多くの可能な特定の実施形態のうちの単に例となる少数のものである。様々な変更及び改変は、本開示の利益を考慮すれば当業者に明らかであり、そして添付の特許請求の範囲においてさらに定義されるとおりの本開示の精神及び範囲内とみなされる。 Although particular embodiments of the present disclosure are described herein with reference to manufacture and schemes, it should be understood that such embodiments are by way of example only and are intended to illustrate the application of the principles of the present disclosure. These are merely a few examples of the many possible specific embodiments that can be represented. Various changes and modifications will be apparent to those skilled in the art given the benefit of this disclosure and are deemed to be within the spirit and scope of this disclosure as further defined in the appended claims.

別の定義がなければ、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。他の化合物又は方法を実施又は試験において使用することができるが、ここでは特定の好ましい方法が、以下の製造及びスキームの状況で記載される。 Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this disclosure belongs. Although other compounds or methods may be used in the practice or testing, certain preferred methods are described herein in the context of the preparations and schemes below.

本明細書において使用されるように、用語「アミノ」は、窒素原子及び１～２個の水素原子を有する官能基を意味する。「アミノ」は、一般的には第一級、第二級、又は第三級アミンを記載するために本明細書において使用され得、そして当業者は、この用語が本開示において使用される文脈を考慮して、その識別を容易に確定することが可能である。用語「アミン」又は「アミン基」又は「アンモニア基」は、アンモニア（ＮＨ３）から誘導された窒素原子を含有する官能基を意味する。アミン基は、好ましくは第一級アミンであり、２個の水素原子、及び置換もしくは非置換のアルキル基もしくはアリール基又は脂肪族もしくは芳香族基を含む１個の置換基に窒素が結合されていることを意味する。アミン基は第二級アミンであってもよく、１個の水素原子、及び以下で定義されるような、置換もしくは非置換のアルキル基もしくはアリール基又は脂肪族もしくは芳香族基を含む２個の置換基に窒素が結合されていることを意味する。アミン基は第三級アミンであってもよく、置換もしくは非置換のアルキル基もしくはアリール基又は脂肪族もしくは芳香族基を含む３個の置換基に窒素が結合されていることを意味する。アミン基は第四級アミンであってもよく、指定されたアミン基が第四の基に結合されて正に荷電したアンモニウム基を生じることを意味する。 As used herein, the term "amino" refers to a functional group having a nitrogen atom and 1 to 2 hydrogen atoms. "Amino" may be used herein to generally describe primary, secondary, or tertiary amines, and those skilled in the art will appreciate the context in which this term is used in this disclosure. It is possible to easily determine the identity by considering the following. The term "amine" or "amine group" or "ammonia group" refers to a functional group containing a nitrogen atom derived from ammonia ( NH3 ). The amine group is preferably a primary amine, in which the nitrogen is bonded to two hydrogen atoms and one substituent comprising a substituted or unsubstituted alkyl or aryl group or an aliphatic or aromatic group. It means there is. The amine group may be a secondary amine, containing one hydrogen atom and two substituted or unsubstituted alkyl or aryl groups or aliphatic or aromatic groups, as defined below. It means that nitrogen is bonded to the substituent. The amine group may be a tertiary amine, meaning that the nitrogen is bonded to three substituents, including substituted or unsubstituted alkyl or aryl groups or aliphatic or aromatic groups. The amine group may be a quaternary amine, meaning that the designated amine group is attached to a fourth group to yield a positively charged ammonium group.

本開示におけるアミンのいずれか又は全ては、遊離アミン形態（すなわち、第一級アミンについては-ＮＨ２として）であっても、薬学的に許容しうるアニオンでプロトン化された形態（すなわち、第一級アミンについては-ＮＨ３ ＋ Ｙ－として、ここでＹ－は薬学的に許容しうるアニオンである）であってもよいということが理解される。 Any or all of the amines in this disclosure may be in free amine form (i.e., as -NH2 for primary amines) or in protonated form with a pharmaceutically acceptable anion (i.e., as -NH2 for primary amines). It is understood that for primary amines it may be -NH 3 + Y - , where Y - is a pharmaceutically acceptable anion.

本明細書において使用されるように、用語「アミド基」は、窒素に連結されたカルボニル基を含む官能基を意味する。 As used herein, the term "amide group" refers to a functional group that includes a carbonyl group linked to a nitrogen.

本明細書において使用されるように、「カルボニル基」は、酸素原子に二重結合で結合した炭素原子を含む官能基を意味し、（Ｃ＝Ｏ）で表される。 As used herein, "carbonyl group" refers to a functional group containing a carbon atom bonded to an oxygen atom by a double bond, and is represented by (C=O).

本明細書において使用されるように、用語「アルカン」は、単結合により結合された飽和炭化水素を意味する。アルカン類は直鎖でも分枝鎖でもよい。「シクロアルカン類」は、単結合により結合された飽和炭化水素環である。 As used herein, the term "alkane" means a saturated hydrocarbon linked by single bonds. Alkanes may be linear or branched. "Cycloalkanes" are saturated hydrocarbon rings joined by single bonds.

本明細書において使用されるように、用語「（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル」は、１～１０個の炭素原子及び対応する数の水素原子から本質的になる直鎖又は分枝鎖又は環状の飽和炭化水素を意味する。典型的には、直鎖又は分枝鎖の基は、１～１０個の炭素、又はより典型的には１～５個の炭素を有する。例となる（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル基としては、メチル（－ＣＨ３により表される）、エチル（－ＣＨ２－ＣＨ３により表される）、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチルなどが挙げられる。他の（Ｃ１－Ｃ－１０）アルキル基は、本開示の利益を考慮すれば当業者にはすぐに分かるだろう。 As used herein, the term "(C 1 -C 10 )alkyl" refers to a straight or branched or cyclic chain consisting essentially of 1 to 10 carbon atoms and a corresponding number of hydrogen atoms. saturated hydrocarbons. Typically, straight or branched chain groups have 1 to 10 carbons, or more typically 1 to 5 carbons. Exemplary (C 1 -C 10 )alkyl groups include methyl (represented by -CH 3 ), ethyl (represented by -CH 2 -CH 3 ), n-propyl, isopropyl, n-butyl, Examples include isobutyl. Other (C 1 -C- 10 )alkyl groups will be readily apparent to those skilled in the art given the benefit of this disclosure.

本明細書において使用されるように、用語「（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアルキル」は、２～１０個の原子から本質的になる直鎖又は分枝鎖又は環状の飽和炭化水素を意味し、ここで２～９個の原子は炭素であり、そして残りの原子は窒素、硫黄、及び酸素からなる群から選択される。例となる（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアルキル基は、本開示の利益を考慮すれば当業者にはすぐに分かるだろう。 As used herein, the term "(C 2 -C 9 )heteroalkyl" means a straight or branched or cyclic saturated hydrocarbon consisting essentially of 2 to 10 atoms. , where 2 to 9 atoms are carbon and the remaining atoms are selected from the group consisting of nitrogen, sulfur, and oxygen. Exemplary (C 2 -C 9 )heteroalkyl groups will be readily apparent to those skilled in the art given the benefit of this disclosure.

本明細書において使用されるように、用語「（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル」は、３～１０個の炭素原子及び対応する数の水素原子から本質的になる少なくとも１つの環を形成する非芳香族飽和炭化水素基を意味する。（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル基は、単環式でも多環式でもよい。多環式シクロアルキル基の個々の環は、共有結合置換に加えて、異なる接続性、例えば、縮合、架橋、スピロなどを有し得る。例となる（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルナニル、ビシクロ－オクタニル、オクタヒドロ－ペンタレニル、スピロ－デカニル、シクロブチルで置換されたシクロプロピル、シクロペンチルで置換されたシクロブチル、シクロプロピルで置換されたシクロヘキシルなどが挙げられる。他の（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル基は、本開示の利益を考慮すれば当業者にはすぐに分かるだろう。 As used herein, the term “(C 3 -C 10 )cycloalkyl” forms at least one ring consisting essentially of 3 to 10 carbon atoms and a corresponding number of hydrogen atoms. means a non-aromatic saturated hydrocarbon group. The (C 3 -C 10 )cycloalkyl group may be monocyclic or polycyclic. In addition to covalent substitution, the individual rings of a polycyclic cycloalkyl group may have different connectivity, such as fused, bridged, spiro, etc. Exemplary (C 3 -C 10 )cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, norbornanyl, bicyclo-octanyl, octahydro-pentalenyl, spiro-decanyl, cyclobutyl-substituted cyclopropyl, cyclopentyl-substituted Examples include cyclobutyl substituted with cyclopropyl, cyclohexyl substituted with cyclopropyl, and the like. Other (C 3 -C 10 )cycloalkyl groups will be readily apparent to those skilled in the art given the benefit of this disclosure.

本明細書において使用されるように、用語「（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つの環を形成する３～１０個の原子を有する非芳香族基を意味し、ここで環原子のうち２～９個は炭素であり、そして残りの環原子は窒素、硫黄、及び酸素からなる群から選択される。（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基は、単環式でも多環式でもよい。このような多環式ヘテロシクロアルキル基の個々の環は、共有結合置換に加えて、異なる接続性、例えば、縮合、架橋、スピロなどを有し得る。例となる（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビツリル、イソオキサゾリジニル、１，３－オキサゾリジン－３－イル、イソチアゾリジニル、１，３－チアゾリジン－３－イル、１，２－ピラゾリジン－２－イル、１，３－ピラゾリジン－１－イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２－テトラヒドロチアジン－２－イル、１，３－テトラヒドロチアジン－３－イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２－テトラヒドロジアジン－２－イル、１，３－テトラヒドロジアジン－１－イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジン－２－オニル、ピペリジン－３－オニル、クロマニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、イミダゾリジニル、２－イミダゾリジニル、１，４－ジオキサニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－アザスピロ［４．４］ノナニル、７－オキサ－１－アザ－スピロ［４．４］ノナニル、７－アザビシクロ［２．２．２］ヘプタニル、オクタヒドロ－１Ｈ－インドリルなどが挙げられる。（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基は、典型的には炭素原子又は窒素原子を介して主構造に結合される。他の（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基は、本開示の利益を考慮すれば当業者にはすぐに分かるだろう。 As used herein, the term "(C 2 -C 9 )heterocycloalkyl" means a non-aromatic group having from 3 to 10 atoms forming at least one ring, where From 2 to 9 of the ring atoms are carbon and the remaining ring atoms are selected from the group consisting of nitrogen, sulfur, and oxygen. The (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl group may be monocyclic or polycyclic. In addition to covalent substitution, the individual rings of such polycyclic heterocycloalkyl groups may have different connectivity, eg, fused, bridged, spiro, etc. Exemplary (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl groups include pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, thiopyranyl, aziridinyl, azetidinyl, oxiranyl, methylenedioxyl, chromenyl, barbituryl, isoxa Zolidinyl, 1,3-oxazolidin-3-yl, isothiazolidinyl, 1,3-thiazolidin-3-yl, 1,2-pyrazolidin-2-yl, 1,3-pyrazolidin-1-yl, piperidinyl , thiomorpholinyl, 1,2-tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrothiazin-3-yl, tetrahydrothiadiazinyl, morpholinyl, 1,2-tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3- Tetrahydrodiazin-1-yl, tetrahydroazepinyl, piperazinyl, piperidin-2-onyl, piperidin-3-onyl, chromanyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, imidazolidinyl, 2-imidazolidinyl, 1,4-dioxanyl, 8 -Azabicyclo[3.2.1]octanyl, 3-azabicyclo[3.2.1]octanyl, 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octanyl, 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanyl , 2,5-diazabicyclo[2.2.2]octanyl, octahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazinyl, 3-azabicyclo[4.1.0]heptanyl, 3-azabicyclo[3.1.0 ]hexanyl, 2-azaspiro[4.4]nonanyl, 7-oxa-1-aza-spiro[4.4]nonanyl, 7-azabicyclo[2.2.2]heptanyl, octahydro-1H-indolyl, etc. . A (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl group is typically attached to the main structure via a carbon or nitrogen atom. Other (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl groups will be readily apparent to those skilled in the art given the benefit of this disclosure.

用語「脂肪族基」又は「脂肪族」は、炭素及び水素からなる非芳香族基を意味し、そして場合により、１つ又はそれ以上の二重結合及び／又は三重結合を含んでいてもよい。換言すると、脂肪族基は、芳香族官能性を含有しない炭素及び水素からなる任意の基である。脂肪族基は、直鎖でも分枝鎖でも環状でもよく、そして典型的には約１個と約２４個との間の炭素原子を含有する。 The term "aliphatic group" or "aliphatic" means a non-aromatic group consisting of carbon and hydrogen and optionally containing one or more double and/or triple bonds. . In other words, an aliphatic group is any group consisting of carbon and hydrogen that does not contain aromatic functionality. Aliphatic groups may be straight chained, branched, or cyclic and typically contain between about 1 and about 24 carbon atoms.

用語「アリール基」は、「アリール」、「アリール環」、「芳香族」、「芳香族基」、及び「芳香族環」と交換可能に使用され得る。アリール基は、典型的に６～１４個の環炭素原子を有する炭素環式芳香族基を含む。アリール基には、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む典型的に５～１４個の環原子を有するヘテロアリール基も含まれる。 The term "aryl group" may be used interchangeably with "aryl," "aryl ring," "aromatic," "aromatic group," and "aromatic ring." Aryl groups typically include carbocyclic aromatic groups having 6 to 14 ring carbon atoms. Aryl groups also include heteroaryl groups typically having from 5 to 14 ring atoms containing one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur.

本明細書において使用されるように、用語「（Ｃ６－Ｃ１４）アリール」は、少なくとも１つの環を形成する６～１４個の炭素原子を有する芳香族官能基を意味する。 As used herein, the term "(C 6 -C 14 )aryl" means an aromatic functional group having from 6 to 14 carbon atoms forming at least one ring.

本明細書において使用されるように、用語「（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環を形成する５～１０個の原子を有する芳香族官能基を意味し、ここで環原子のうち２～９個が炭素であり、そして残りの環原子は窒素、硫黄、及び酸素からなる群から選択される。（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール基は、単環式でも多環式でもよい。このような多環式ヘテロアリール基の個々の環は、共有結合置換に加えて異なる接続性、例えば、縮合などを有し得る。例となる（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，３，５－チアジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４－トリアジニル、１，２，３－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１］ピリンジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－キノリン－３－イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル及びベンゾオキサジニルなどが挙げられる。（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール基は、典型的には主構造に炭素原子を介して結合されるが、当業者は、特定の他の原子、例えばヘテロ環原子が主構造に結合され得る場合を理解するだろう。他の（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール基は、本開示の利益を考慮すれば当業者にはすぐに分かるだろう。 As used herein, the term "(C 2 -C 9 )heteroaryl" means an aromatic functional group having from 5 to 10 atoms forming at least one ring, where the ring From 2 to 9 of the atoms are carbon and the remaining ring atoms are selected from the group consisting of nitrogen, sulfur, and oxygen. A (C 2 -C 9 )heteroaryl group may be monocyclic or polycyclic. The individual rings of such polycyclic heteroaryl groups may have different connectivity, such as fusion, in addition to covalent substitution. Exemplary (C 2 -C 9 )heteroaryl groups include furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, 1,3,5-oxadiazolyl, 1,2, 4-oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,3,5-thiadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,4- Triazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, cinnolinyl, pteridinyl, purinyl, 6,7-dihydro-5H-[1]pyrindinyl, benzo[b] ] Thiophenyl, 5,6,7,8-tetrahydro-quinolin-3-yl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolyl, thianaphthenyl, isothianaphthenyl, benzofuranyl, isobenzofuran Examples include quinolyl, isoindolyl, indolyl, indolizinyl, indazolyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl and benzoxazinyl. Although a (C 2 -C 9 )heteroaryl group is typically attached to the main structure via a carbon atom, one skilled in the art will appreciate that certain other atoms, such as heterocycle atoms, may be attached to the main structure. You will understand the case. Other (C 2 -C 9 )heteroaryl groups will be readily apparent to those skilled in the art given the benefit of this disclosure.

用語「アルキニル」は三重結合で結合した炭素を含有する官能基を意味し、（Ｃ２－Ｃ１０）アルキニル－により表される。 The term "alkynyl" refers to a functional group containing carbons attached by a triple bond and is represented by (C 2 -C 10 )alkynyl-.

本明細書において使用されるように、用語「アルキルアミン」は、１個の水素原子の代わりに第一級、第二級、又は第三級アミン基を含有する（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルを意味し、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン及び（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミンにより表される。 As used herein, the term "alkylamine" refers to a (C 1 -C 10 )alkyl group containing a primary, secondary, or tertiary amine group in place of one hydrogen atom. and is represented by (C 1 -C 10 )alkylamine and ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine .

用語「アルキニルアミン」は、三重結合で結合した炭素及びアミン基を含有する（Ｃ２－Ｃ１０）基を意味し、（Ｃ２－Ｃ１０）アルキニルアミンにより表される。 The term "alkynylamine" means a (C 2 -C 10 ) group containing carbon and an amine group connected by a triple bond, and is represented by a (C 2 -C 10 )alkynylamine.

用語「アルコキシ」は、酸素に結合した（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルを意味し、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｏ－又は（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－により表される。用語「アルコキシアルキル」は、別の（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルに結合した酸素に結合した（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルを意味し、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－又は（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－により表される。 The term "alkoxy" means (C 1 -C 10 )alkyl bonded to oxygen and is represented by (C 1 -C 10 )alkyl-O- or (C 1 -C 10 )alkoxy-. The term "alkoxyalkyl" means a (C 1 -C 10 )alkyl bonded to an oxygen bonded to another (C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkyl-O-(C 1 -C 10 )alkyl- or (C 1 -C 10 )alkoxy-(C 1 -C 10 )alkyl-.

用語「アルキルエステル」は、１個の水素原子の代わりにエステル基を含有する（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルを意味し、－Ｏ（Ｏ）Ｃ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルにより表される。 The term "alkyl ester" means (C 1 -C 10 )alkyl containing an ester group in place of one hydrogen atom, represented by -O(O)C-(C 1 -C 10 )alkyl. Ru.

用語「アルキル酸」は、１個の水素原子の代わりにカルボン酸基を含有する（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルを意味し、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－ＣＯＯＨにより表される。 The term "alkyl acid" means (C 1 -C 10 )alkyl containing a carboxylic acid group in place of one hydrogen atom, and is represented by (C 1 -C 10 )alkyl-COOH.

用語「脂肪族酸」は、非芳香族炭化水素の酸を意味し、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－ＣＯＯＨ及び（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－ＣＯＯＨにより表される。 The term "aliphatic acid" means a non-aromatic hydrocarbon acid and is represented by (C 1 -C 10 )alkyl-COOH and (C 3 -C 10 )cycloalkyl-COOH.

本明細書において使用されるように、「Ｄ」及び「ｄ」は両方とも重水素を表す。 As used herein, "D" and "d" both represent deuterium.

用語「ジカルボニル」は、２つ又はそれ以上の隣接したカルボニル基を含有する有機分子を指す。Ｃ＝Ｏにより表されるカルボニル基は、例えば、アルデヒド、ケトン、及び炭素原子に二重結合で結合した酸素原子を有する他の基であり得る。例としては、グリオキサール、メチルグリオキサール、ジメチルグリオキサール、及び３－デオキシグルコソンが挙げられる。 The term "dicarbonyl" refers to an organic molecule containing two or more adjacent carbonyl groups. The carbonyl group represented by C═O can be, for example, aldehydes, ketones, and other groups having an oxygen atom bonded to a carbon atom by a double bond. Examples include glyoxal, methylglyoxal, dimethylglyoxal, and 3-deoxyglucosone.

用語「ハロ」又は「Ｈａｌ」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）、又はアスタチン（Ａｔ）イオンを意味する。 The term "halo" or "Hal" means a fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br), iodine (I), or astatine (At) ion.

本明細書において使用されるように、「ｉ－」はイソを指す。 As used herein, "i-" refers to iso.

用語「メトキシ」は１個の水素原子の代わりに酸素を含有する（Ｃ１）アルキルを意味し、-（Ｏ）ＣＨ３により表される。 The term "methoxy" means (C 1 )alkyl containing oxygen instead of one hydrogen atom and is represented by -(O)CH 3 .

本明細書において使用されるように、「ｎ－」はノルマルを指す。 As used herein, "n-" refers to normal.

用語「多価アルコール」は、複数のヒドロキシル（－ＯＨ）基を含有するアルコールを意味する。 The term "polyhydric alcohol" means an alcohol containing multiple hydroxyl (-OH) groups.

本明細書において使用されるように、「Ｓｅｃ」又は「ｓ－」はそれぞれ第二級を指す。 As used herein, "Sec" or "s-" each refer to secondary.

本明細書において使用されるように、用語「立体異性体」は鏡像異性体及びジアステレオマーの両方を指す。 As used herein, the term "stereoisomer" refers to both enantiomers and diastereomers.

「置換された」は、アルキル基、複素環式基又はアリール基中の炭素を１つ又はそれ以上の非炭素置換基で置換することを意味する。非炭素置換基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される。 "Substituted" means replacing a carbon in an alkyl, heterocyclic, or aryl group with one or more non-carbon substituents. Non-carbon substituents are selected from nitrogen, oxygen and sulfur.

本明細書において使用されるように、「Ｔｅｒｔ」及び「ｔ－」はそれぞれ第三級を表す。 As used herein, "Tert" and "t-" each represent tertiary.

「非置換」は、その基が水素及び炭素のみから構成されることを意味する。 "Unsubstituted" means that the group is composed only of hydrogen and carbon.

３～１０員環は閉環を意味し；３～１０員環は非環式、芳香族又は複素環式であり得る。 A 3-10 membered ring means a closed ring; a 3-10 membered ring can be acyclic, aromatic or heterocyclic.

用語「薬学的に許容しうるアニオン」は、医薬用途に適したアニオンを意味する。薬学的に許容しうるアニオンとしては、ハロゲン化物イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、水酸化物イオン、硝酸イオン、過硫酸イオン、リン酸イオン、亜硫酸イオン、酢酸イオン、アスコルビン酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、クエン酸二水素イオン、クエン酸水素イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、タウロコール酸イオン、グリココール酸イオン、及びコール酸イオンが挙げられる。 The term "pharmaceutically acceptable anion" means an anion suitable for pharmaceutical use. Pharmaceutically acceptable anions include halide ions, carbonate ions, bicarbonate ions, sulfate ions, hydrogen sulfate ions, hydroxide ions, nitrate ions, persulfate ions, phosphate ions, sulfite ions, acetate ions, Examples include ascorbate ion, benzoate ion, citrate ion, dihydrogen citrate ion, hydrogen citrate ion, oxalate ion, succinate ion, tartrate ion, taurocholate ion, glycocholate ion, and cholate ion. .

「重水素で置換された」は、１つ又はそれ以上の水素原子を、対応する数の重水素原子で置き換えることを指す。 "Deuterium-substituted" refers to replacing one or more hydrogen atoms with a corresponding number of deuterium atoms.

本明細書において開示される化合物の全ての薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、互変異性体、水和物及び溶媒和物もまた本開示の範囲内である。 All pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, tautomers, hydrates and solvates of the compounds disclosed herein are also within the scope of this disclosure.

本来塩基性である本明細書において開示される化合物は、一般的に、様々な無機酸及び／又は有機酸とともに多種多様な塩を形成することができる。このような塩は一般的に動物及びヒトへの投与について薬学的に許容しうるが、実際には、最初に化合物を反応混合物から薬学的に許容されない塩として単離し、次いで後者を単純にアルカリ試薬で処理することにより遊離塩基化合物に変化して戻し、その後その遊離塩基を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することが望ましいということが頻繁にある。塩基化合物の酸付加塩は、従来の技術を使用して、例えば、塩基化合物を実質的に当量の選択された鉱酸又は有機酸で水性溶媒中にて又は例えばメタノールもしくはエタノールのような適切な有機溶媒中で処理することにより容易に製造され得る。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体の塩が得られる。 Compounds disclosed herein that are basic in nature are generally capable of forming a wide variety of salts with various inorganic and/or organic acids. Although such salts are generally pharmaceutically acceptable for administration to animals and humans, in practice the compound is first isolated from the reaction mixture as the pharmaceutically unacceptable salt and then the latter is simply alkalised. It is frequently desirable to convert back to the free base compound by treatment with a reagent and then convert the free base to a pharmaceutically acceptable acid addition salt. Acid addition salts of basic compounds can be prepared using conventional techniques, e.g. by preparing the basic compound with a substantially equivalent amount of a selected mineral or organic acid in an aqueous solvent or a suitable solvent such as methanol or ethanol. It can be easily produced by processing in an organic solvent. Careful evaporation of the solvent yields the desired solid salt.

塩基化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するために使用することができる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン又は硫酸水素イオン、リン酸イオン又は酸性リン酸イオン（ａｃｉｄ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、酢酸イオン、乳酸イオン、クエン酸イオン又は酸性クエン酸イオン（ａｃｉｄ ｃｉｔｒａｔｅ）、酒石酸イオン又は酒石酸水素イオン、コハク酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、グルコン酸イオン、サッカラート、安息香酸イオン、メタンスルホナート及びパモ酸イオン ［すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトアート）］塩のような薬理学的に許容しうるアニオンを含有する塩を形成することができる酸である。 Acids that can be used to prepare pharmaceutically acceptable acid addition salts of basic compounds include non-toxic acid addition salts, i.e. chloride, bromide, iodide, nitrate, sulfate or Hydrogen sulfate ion, phosphate ion or acid phosphate ion, acetate ion, lactate ion, citrate ion or acid citrate, tartrate ion or hydrogen tartrate ion, succinate ion, maleate ion , fumarate, gluconate, saccharate, benzoate, methanesulfonate and pamoate [i.e., 1,1'-methylene-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate)] salts. It is an acid that can form salts containing anion(s) that are legally acceptable.

本来酸性である、例えばＣＯＯＨ又はテトラゾール部分を含有する本明細書において開示される化合物は、一般に、様々な無機塩基及び／又は有機塩基とともに多種多様な塩を形成することができる。このような塩は、一般的に動物及びヒトへの投与について薬学的に許容しうるが、実際には、最初に化合物を反応混合物から薬学的に許容されない塩として単離し、次いで後者を単純に酸性試薬で処理することにより遊離酸化合物に変換して戻し、その後その遊離酸を薬学的に許容しうる塩基付加塩に変換することが望ましいということが頻繁にある。これらの塩基付加塩は、従来の技術を使用して、例えば、対応する酸性化合物を所望の薬理学的に許容しうるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固させることにより、容易に製造され得る。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール性溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次いで前と同じやり方で得られた溶液を蒸発乾固させることによっても製造され得る。いずれの場合も、反応の完了を確実にし、そして所望の固体塩の生成物収量を最大にするために、好ましくは化学量論量の試薬が使用される。 Compounds disclosed herein that are acidic in nature, such as containing COOH or tetrazole moieties, are generally capable of forming a wide variety of salts with various inorganic and/or organic bases. Although such salts are generally pharmaceutically acceptable for administration to animals and humans, in practice the compound is first isolated from the reaction mixture as the pharmaceutically unacceptable salt and then the latter is simply It is often desirable to convert back to the free acid compound by treatment with an acidic reagent and then convert the free acid to a pharmaceutically acceptable base addition salt. These base addition salts are prepared using conventional techniques, for example by treating the corresponding acidic compound with an aqueous solution containing the desired pharmacologically acceptable cation and then treating the resulting solution preferably under reduced pressure. It can be easily produced by evaporating to dryness. Alternatively, it may be prepared by mixing together a lower alkanolic solution of the acidic compound and the desired alkali metal alkoxide and then evaporating the resulting solution to dryness in the same manner as before. In all cases, stoichiometric amounts of reagents are preferably used to ensure completion of the reaction and maximize product yield of the desired solid salt.

基本化合物の薬学的に許容しうる塩基付加塩を製造するために使用され得る塩基は、非毒性塩基付加塩、すなわち、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウム及びナトリウム）、アルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム及びマグネシウム）、アンモニウム又はＮ－メチルグルカミン－（メグルミン）のような他の水溶性アミン付加塩、低級アルカノールアンモニウム及び有機アミンの他のこのような塩基のような薬理学的に許容しうるカチオンを含有する塩を形成することができるものである。 Bases that may be used to prepare pharmaceutically acceptable base addition salts of the basic compounds include non-toxic base addition salts, i.e., alkali metal cations (e.g., potassium and sodium), alkaline earth metal cations (e.g., (calcium and magnesium), ammonium or other water-soluble amine addition salts such as N-methylglucamine (meglumine), lower alkanol ammonium and other such bases of organic amines. It is capable of forming salts containing cations.

本明細書において開示される化合物の立体異性体（例えば、ｃｉｓ－及びｔｒａｎｓ－異性体）及び全ての光学異性体（例えば、Ｒ及びＳ鏡像異性体）に加えて、このような異性体のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物及びその他の混合物も、本開示の範囲内である。 In addition to stereoisomers (e.g., cis- and trans-isomers) and all optical isomers (e.g., R and S enantiomers) of the compounds disclosed herein, racemic forms of such isomers Mixtures, diastereomeric mixtures, and other mixtures are also within the scope of this disclosure.

本明細書において開示される化合物、塩、プロドラッグ、水和物、及び溶媒和物は、エノール及びイミン形態、及びケト及びエナミン形態、及び幾何異性体、並びにそれらの混合物を含むいくつかの互変異性体形態で存在する場合がある。互変異性体は、溶液中で一組の互変異性体の混合物として存在する。固体形態では、通常は１つの互変異性体が優勢である。たとえ１つの互変異性体が記載されていても、全ての互変異性体が本開示の範囲内である。 The compounds, salts, prodrugs, hydrates, and solvates disclosed herein may exist in a number of mutually exclusive forms, including enol and imine forms, and keto and enamine forms, and geometric isomers, as well as mixtures thereof. May exist in mutant forms. Tautomers exist in solution as a mixture of a set of tautomers. In solid form, one tautomer usually predominates. Even if one tautomer is described, all tautomers are within the scope of this disclosure.

アトロプ異性体もまた本開示の範囲内である。アトロプ異性体は、回転が制限された異性体に分離され得る化合物を指す。 Atropisomers are also within the scope of this disclosure. Atropisomer refers to a compound that can be separated into rotationally restricted isomers.

本開示はまた、少なくとも１つの本明細書において開示される化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を提供する。薬学的に許容しうる担体は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、１９８５．）に記載されるものを含む当該分野で公知であるような担体のいずれかであり得る。本明細書において開示される化合物の医薬組成物は、例えば、少なくとも１つの本明細書において開示される化合物を、薬学的に許容しうる担体と混合物することを含む、当該分野で公知の従来の手段により製造され得る。 The present disclosure also provides pharmaceutical compositions comprising at least one compound disclosed herein and at least one pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutically acceptable carriers are available from, for example, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. , (ed. A. R. Gennaro, 1985.). Pharmaceutical compositions of the compounds disclosed herein can be prepared using conventional methods known in the art, including, for example, admixing at least one compound disclosed herein with a pharmaceutically acceptable carrier. can be manufactured by means.

本明細書において開示される医薬組成物は、動物又はヒトにおいて使用され得る。したがって、本明細書において開示される化合物は、経口、頬側、非経口（例えば、静脈内、筋肉内又は皮下）、局所、直腸もしくは鼻腔内の投与のための医薬組成物として、又は吸入もしくはガス注入による投与に適した形態で製剤化され得る。 The pharmaceutical compositions disclosed herein can be used in animals or humans. Accordingly, the compounds disclosed herein can be used as pharmaceutical compositions for oral, buccal, parenteral (e.g., intravenous, intramuscular or subcutaneous), topical, rectal or intranasal administration, or by inhalation or It may be formulated in a form suitable for administration by insufflation.

本明細書において開示される化合物はまた、当業者に周知の方法に従って持続性送達用に製剤化され得る。このような製剤の例は、米国特許第３，１１９，７４２号；同第３，４９２，３９７号；同第３，５３８，２１４号；同第４，０６０，５９８号；及び同第４，１７３，６２６号に見られ得る。 The compounds disclosed herein can also be formulated for sustained delivery according to methods well known to those skilled in the art. Examples of such formulations include U.S. Pat. No. 3,119,742; U.S. Pat. No. 3,492,397; U.S. Pat. No. 173,626.

経口投与のために、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、バレイショデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；及び／又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学的に許容しうる賦形剤を用いる従来の手段により製造された、錠剤又はカプセル剤の形態をとり得る。錠剤は、当該分野で周知の方法によりコーティングされ得る。経口投与のための液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態をとり得、又は水もしくは他の適切なビヒクルを用いて使用前に構成するための乾燥製品として提示され得る。このような液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチン又はアラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンドオイル、油性エステル又はエチルアルコール）；及び／又は保存料（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸）のような薬学的に許容しうる添加剤を用いて従来の手段により製造され得る。 For oral administration, the pharmaceutical compositions may contain, for example, binders such as pregelatinized corn starch, polyvinylpyrrolidone or hydroxypropylmethylcellulose; fillers such as lactose, microcrystalline cellulose or calcium phosphate; lubricants such as , magnesium stearate, talc or silica); disintegrants (e.g. potato starch or sodium starch glycolate); and/or wetting agents (e.g. sodium lauryl sulfate). It may take the form of tablets or capsules manufactured by conventional means. Tablets may be coated by methods well known in the art. Liquid preparations for oral administration may take the form of, for example, solutions, syrups, or suspensions, or they may be presented as a dry product for constitution with water or other suitable vehicle before use. Such liquid formulations may contain suspending agents (e.g. sorbitol syrup, methylcellulose or hydrogenated fats); emulsifiers (e.g. lecithin or gum arabic); non-aqueous vehicles (e.g. almond oil, oily esters or ethyl alcohol). and/or pharmaceutically acceptable additives such as preservatives (eg, methyl or propyl p-hydroxybenzoate or sorbic acid).

ＣＳＦ－１Ｒ関連疾患状態の処置又は予防のための平均的な成人ヒトへの経口、非経口又は頬側投与のための、本明細書に開示される化合物の提案される用量は、約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇである。特定の実施形態において、提案される用量は、単位用量あたり活性成分約０．１ｍｇ～約２００ｍｇである。提案された用量の量に関係なく、化合物の投与は、例えば１日あたり１～４回起こり得る。 A suggested dose of a compound disclosed herein for oral, parenteral or buccal administration to an average adult human for the treatment or prevention of a CSF-1R associated disease condition is about 0.05 mg. 1 mg to about 2000 mg. In certain embodiments, suggested doses are about 0.1 mg to about 200 mg of active ingredient per unit dose. Regardless of the amount of the proposed dose, administration of the compound may occur, for example, from 1 to 4 times per day.

医薬組成物、及び少なくとも１つの本明細書において開示される化合物のプロドラッグを投与することを含む処置又は予防の方法もまた、本開示の範囲内である。 Also within the scope of this disclosure are pharmaceutical compositions and methods of treatment or prevention that involve administering at least one prodrug of a compound disclosed herein.

式（Ｉ）及び式（Ｉ’）に従う適切なＣＳＦ－１Ｒ阻害剤の非限定的な例を、以下の実施例において示す。式（Ｉ）及び式（Ｉ’）に従う阻害剤で示される構造のアミン類のいずれか又は全てが、以下の実施例に示され、遊離アミン形態でも薬学的に許容しうるアニオンとともにプロトン化された形態であってもよいということが理解される。好ましい薬学的に許容しうるアニオンとしては、ハロゲン化物イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、水酸化物イオン、硝酸イオン、過硫酸イオン、リン酸イオン、亜硫酸イオン、酢酸イオン、アスコルビン酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、クエン酸二水素イオン、クエン酸水素イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、タウロコール酸イオン、グリココール酸イオン、及びコール酸イオンが挙げられる。最も好ましい薬学的に許容しうるアニオンとしては、塩化物イオン、炭酸イオン、及び炭酸水素イオンが挙げられる。式（Ｉ）及び式（Ｉ’）に従うＣＳＦ－１Ｒ阻害剤のいずれか又は全てがラセミ化合物であってもラセミ化合物の鏡像異性体であってもよいということも理解される。 Non-limiting examples of suitable CSF-1R inhibitors according to formula (I) and formula (I') are shown in the Examples below. Any or all of the amines of structure shown in the inhibitors according to formula (I) and formula (I'), as shown in the examples below, may also be protonated in free amine form with a pharmaceutically acceptable anion. It is understood that it may take any other form. Preferred pharmaceutically acceptable anions include halide, carbonate, bicarbonate, sulfate, hydrogen sulfate, hydroxide, nitrate, persulfate, phosphate, sulfite, and acetate. , ascorbate ion, benzoate ion, citrate ion, dihydrogen citrate ion, hydrogen citrate ion, oxalate ion, succinate ion, tartrate ion, taurocholate ion, glycocholate ion, and cholate ion. It will be done. The most preferred pharmaceutically acceptable anions include chloride, carbonate, and bicarbonate. It is also understood that any or all of the CSF-1R inhibitors according to formula (I) and formula (I') may be racemic or an enantiomer of a racemate.

実施例
実施例１：合成方法
式Ｉの化合物の合成は、本明細書において参照され開示される製造、スキーム、及び実施例を参照して、当該分野の合成化学者により容易に達成され得る。式Ｉの化合物及びその中間体の製造のための使用と類似した関連する製造、スキーム及び手順は、ＷＯ２０１７／０１５２６７の一般的スキーム及び合成実施例において開示される。この開示の特定の実施形態は、以下に示される合成製造及びスキームを参照して記載される；当然のことながら、このような実施形態は、例としてのみのものであり、そして本開示の原理の適用を表し得る多くの可能な特定の実施形態のうちのごく少数の単なる例にすぎない。製造、スキーム及び実施例に対する様々な変更及び改変は、本開示の利益を考慮すれば当業者に明らかだろう。 EXAMPLES Example 1: Synthetic Methods The synthesis of compounds of Formula I can be readily accomplished by a synthetic chemist skilled in the art with reference to the preparations, schemes, and examples referenced and disclosed herein. Related preparations, schemes and procedures analogous to the use for the preparation of compounds of formula I and intermediates thereof are disclosed in the general schemes and synthetic examples of WO2017/015267. Certain embodiments of this disclosure are described with reference to the synthetic preparations and schemes shown below; it should be understood that such embodiments are by way of example only and in accordance with the principles of this disclosure. are merely examples of a few of the many possible specific embodiments that may represent applications of the invention. Various changes and modifications to the manufacture, schemes and examples will be apparent to those skilled in the art given the benefit of this disclosure.

合成実施例（実施例１～９）
実施例１：（＋／－）－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－ｄ （化合物１）の合成

Figure 2024500919000008
Synthesis Examples (Examples 1 to 9)
Example 1: (+/-)-3-(((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1 ,4]Dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5-d (Compound 1) Synthesis
Figure 2024500919000008

実施例１－１：（＋／－）－（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－カルボン酸メチルの製造

Figure 2024500919000009
４－ヒドロキシ－３－（（１－ヒドロキシ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－５－メトキシ安息香酸メチル（１．４１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ、製造についてはＷＯ２０１７０１５２６７を参照のこと）、トリフェニルホスフィン（１．２３ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、四塩化炭素（１．９ｍＬ、１９．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた無色溶液を加熱還流させ、そして不活性雰囲気下で撹拌した。４５分後に、ＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したことが分かった。この混合物を室温まで冷却し、そして濃縮して黄褐色固体を得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、８０ｇ ＳｉＯ２ ゴールドカラム、１０～３０％酢酸エチル／ヘプタン溶出）により、（＋／－）－（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－カルボン酸メチル（０．７５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、収率５６％）を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．１９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄｑ、Ｊ＝７．８、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、６Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ） ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝３４６。 Example 1-1: (+/-)-(trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4 ] Production of methyl dioxine-6-carboxylate
Figure 2024500919000009
 Methyl 4-hydroxy-3-((1-hydroxy-1-(6-methoxypyridin-3-yl)propan-2-yl)oxy)-5-methoxybenzoate (1.41 g, 3.88 mmol, manufacturing information) See WO2017015267), triphenylphosphine (1.23 g, 4.66 mmol), and N,N-diisopropylethylamine (1.0 mL, 5.82 mmol) in acetonitrile (30 mL) was added with carbon tetrachloride. (1.9 mL, 19.40 mmol) was added. The resulting colorless solution was heated to reflux and stirred under an inert atmosphere. After 45 minutes, LC/MS analysis showed the reaction was complete. The mixture was cooled to room temperature and concentrated to give a tan solid. Chromatographic purification (CombiFlash, 80 g SiO 2 gold column, 10-30% ethyl acetate/heptane elution) yielded (+/-)-(trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl) Methyl-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-carboxylate (0.75 g, 2.18 mmol, 56% yield) was obtained as a white solid: 1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.19 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 7.34 (d, J=1 .9Hz, 1H), 7.23 (d, J=1.9Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.6Hz, 1H), 4.70 (d, J=7.8Hz, 1H) , 4.15 (dq, J=7.8, 6.4Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 6H), 1.22 (d, J=6.4Hz, 3H) ppm; (M+1)=346.

実施例１－２：（＋／－）－（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メタノールの製造

Figure 2024500919000010
（＋／－）－ｔｒａｎｓ－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－カルボン酸メチル（０．７５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の０℃撹拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム（０．１２ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を一度に加えた（少量のガス発生が見られた）。得られた灰色混合物を０℃にて不活性雰囲気下で撹拌した。１０分後に、ＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したことが分かった。この混合物に水（０．１２ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．１２ｍＬ）、そして水（０．３８ｍＬ）を加えることによりクエンチした。得られた混合物を０℃にて１０分間撹拌し、次いで硫酸マグネシウム（約５ｇ）を加えた。この混合物をセライトを通してろ過し、そしてフィルターケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮して、（＋／－）－（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メタノール（０．６９ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、収率１００％）を粘着性白色フォームとして得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｄｑ、Ｊ＝７．７、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）；（Ｍ＋１）＝３１８。 Example 1-2: (+/-)-((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1, 4] Production of dioxin-6-yl)methanol
Figure 2024500919000010
 (+/-)-trans-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-carboxylate methyl To a stirred solution of (0.75 g, 2.18 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml) at 0 °C was added lithium aluminum hydride (0.12 g, 3.27 mmol) in one portion (a small amount of gas evolution was observed). . The resulting gray mixture was stirred at 0° C. under an inert atmosphere. After 10 minutes, LC/MS analysis showed the reaction was complete. The mixture was quenched by adding water (0.12 mL), 1N sodium hydroxide solution (0.12 mL), and water (0.38 mL). The resulting mixture was stirred at 0° C. for 10 minutes, then magnesium sulfate (approximately 5 g) was added. The mixture was filtered through Celite and the filter cake was washed with ethyl acetate (50 mL). The filtrate was concentrated to give (+/-)-((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-yl)methanol (0.69 g, 2.18 mmol, 100% yield) was obtained as a sticky white foam: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 2.3Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.9Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.9Hz, 1H), 5.09 (br s, 1H), 4.74 (d, J = 7.7Hz, 1H), 4. 38 (s, 2H), 4.31 (dq, J=7.7, 6.3Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.09 (d, J=6.3Hz, 3H); (M+1)=318.

実施例１－３：（＋／－）－５－ブロモ－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの製造

Figure 2024500919000011
５－ブロモ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．２１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及び（＋／－）－（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メタノール（０．３５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）中撹拌溶液に、（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル（０．４３ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を密閉容器で７５℃に加熱して撹拌した。１８時間後に、ＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したことが分かった。この混合物を室温まで冷却し、そして濃縮して褐色油状物を得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、４０ｇ ＳｉＯ２ ゴールドカラム、２０～６０％ ３：１酢酸エチル：エタノール／ヘプタン溶出）により、（＋／－）－５－ブロモ－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．３３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、収率６７％）を黄褐色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄｑ、Ｊ＝７．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ） ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４９７。位置化学の確認：１Ｈ－１３Ｃ ＨＳＱＣ ＮＭＲデータにより、それぞれ８．６１及び１４５．８ｐｐｍのイミダゾールＣ－２プロトン及び炭素を同定した。次に、１Ｈ－１３Ｃ ＨＭＢＣ ＮＭＲデータは、８．６１ｐｐｍのこのプロトンと第四級環炭素１３４．１及び１４６．４ｐｐｍとの間に多重結合相関を示し、１４６．４ｐｐｍの炭素はピリジン窒素に隣接していた。最後に、ＨＭＢＣ ＮＭＲデータにおいて、５．３６ｐｐｍの隣接メチレンプロトンと１４５．８ｐｐｍ及び１４６．４ｐｐｍの第四級炭素との間の接続を１Ｈ－１３Ｃ多重結合相関により確認した。 Example 1-3: (+/-)-5-bromo-3-(((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydro Production of benzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine
Figure 2024500919000011
 5-bromo-1H-imidazo[4,5-b]pyridine (0.21 g, 0.99 mmol) and (+/-)-((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridine-3- To a stirred solution of (tributyl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methanol (0.35 g, 1.10 mmol) in toluene (10 ml) was added (tributylphospho Ranylidene) acetonitrile (0.43 g, 1.74 mmol) was added. The resulting mixture was heated to 75° C. and stirred in a closed container. After 18 hours, LC/MS analysis showed the reaction to be complete. The mixture was cooled to room temperature and concentrated to give a brown oil. Chromatographic purification (CombiFlash, 40 g SiO2 gold column, 20-60% 3:1 ethyl acetate:ethanol/heptane elution) yielded (+/-)-5-bromo-3-(((trans)-8-methoxy -2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b ] Pyridine (0.33 g, 0.67 mmol, 67% yield) was obtained as a tan solid: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.3Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.9Hz, 1H), 6.46 (d, J = 1.9Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.73 (d, J = 7.8Hz, 1H), 4.29 (dq, J = 7.8, 6.3Hz, 1H), 3.87 ( s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.05 (d, J=6.3Hz, 3H) ppm; (M+1)=497. Regiochemical confirmation: 1 H- 13 C HSQC NMR data identified imidazole C-2 proton and carbon at 8.61 and 145.8 ppm, respectively. The 1H - 13C HMBC NMR data then shows a multiple bond correlation between this proton at 8.61 ppm and the quaternary ring carbons 134.1 and 146.4 ppm, with the 146.4 ppm carbon being the pyridine nitrogen. It was adjacent to. Finally, in the HMBC NMR data, connections between adjacent methylene protons at 5.36 ppm and quaternary carbons at 145.8 and 146.4 ppm were confirmed by 1 H- 13 C multiple bond correlation.

Figure 2024500919000012
Figure 2024500919000012

実施例１－４：（＋／－）－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－ｄの製造
（＋／－）－５－ブロモ－ｔｒａｎｓ－３－（（－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．５３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の２－プロパノール－ｄ８（５ｍＬ）中撹拌溶液に（注：オーブン乾燥した２０ｍＬマイクロ波反応容器で行った）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．１９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（０．２７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．２９ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、そして真空／Ｎ２を再注入（ｘ３）で内容物を脱気した。この混合物を１００℃に加熱し、そして撹拌放置した。２時間後に、ＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したことが分かった。この混合物を室温まで冷却し、そして濃縮して褐色油状物を得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、４０ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、２０～７０％ ３：１酢酸エチル：エタノール／ヘプタン溶出）により、（＋／－）－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－ｄ（０．３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、収率６８％）を黄褐色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄｑ、Ｊ＝７．８、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ） ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４２０。 Example 1-4: (+/-)-3-(((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b] Production of (+/-)-5-bromo-trans-3-((-8- Methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5- b] To a stirred solution of pyridine (0.53 mg, 1.06 mmol) in 2-propanol-d8 (5 mL) (note: performed in an oven-dried 20 mL microwave reaction vessel) was added tris(dibenzylideneacetone)dipalladium ( 0) (0.19 g, 0.21 mmol), 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl (0.27 g, 0.63 mmol), and potassium carbonate (0.29 g, 2.12 mmol) were added. Ta. The vessel was sealed and the contents degassed with vacuum/reinjection of N2 (x3). The mixture was heated to 100°C and left stirring. After 2 hours, LC/MS analysis showed the reaction to be complete. The mixture was cooled to room temperature and concentrated to give a brown oil. Chromatographic purification (CombiFlash, 40 g SiO 2 gold column, 20-70% 3:1 ethyl acetate:ethanol/heptane elution) yielded (+/-)-3-(((trans)-8-methoxy-2-( 6-Methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5 -d (0.30 g, 0.72 mmol, 68% yield) was obtained as a tan solid: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.3Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.9Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.9Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.72 (d, J = 7.8Hz, 1H), 4.27 (dq, J = 7.8, 6.4Hz, 1H), 3.86 ( s, 3H), 3.70 (s, 3H), 1.04 (d, J=6.4Hz, 3H) ppm; (M+1)=420.

実施例２：（＋／－）－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２，５－ｄ２（化合物２）の合成

Figure 2024500919000013
Example 2: (+/-)-3-(((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1 ,4]Dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2,5-d2 (compound 2)
Figure 2024500919000013

実施例２－１：２－ブロモ－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－ｄの製造

Figure 2024500919000014
２－ブロモ－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－ｄ（０．２５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の撹拌溶液に、四臭化炭素（０．３２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．２３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた暗褐色混合物を室温で撹拌した。３０分後に、新しい生成物が形成しており、そして出発物質が残っていることがＬＣ／ＭＳ分析により分かった。四臭化炭素の追加分（０．３２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．２３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた。１時間後に、ＬＣ／ＭＳ分析により、反応がまだ完了していないことが分かった。この混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）中でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して褐色油状物を得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、４０ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、１０～５０％３：１酢酸エチル：エタノール／ヘプタン溶出）により、（＋／－）－２－ブロモ－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－ｄ（０．０８９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率３１％）を灰色がかった白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄｑ、Ｊ＝７．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ） ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４９８。 Example 2-1: 2-bromo-3-(((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1 ,4]Production of dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5-d
Figure 2024500919000014
 2-Bromo-3-(((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6 -yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5-d (0.25 g, 0.59 mmol) in N,N-dimethylformamide (3 ml) was added with carbon tetrabromide. (0.32 g, 0.96 mmol) and sodium tert-butoxide (0.23 g, 2.35 mmol) were added. The resulting dark brown mixture was stirred at room temperature. After 30 minutes, LC/MS analysis showed that new product had formed and starting material remained. Additional portions of carbon tetrabromide (0.32 g, 0.96 mmol) and sodium tert-butoxide (0.23 g, 2.35 mmol) were added to the mixture. After 1 hour, LC/MS analysis showed that the reaction was not yet complete. The mixture was quenched in saturated ammonium chloride solution (50 mL). This mixture was extracted with ethyl acetate (40 mL). The organic phase was washed with brine (30 mL), dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated to a brown oil. Chromatographic purification (CombiFlash, 40 g SiO 2 gold column, 10-50% 3:1 ethyl acetate:ethanol/heptane elution) produced (+/-)-2-bromo-3-(((trans)-8-methoxy -2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b ] Pyridine-5-d (0.089 g, 0.18 mmol, 31% yield) was obtained as an off-white solid: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J=2 .3Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.6, 2.3Hz, 1H), 7.35 (d, J=8. 0Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.69 (d, J = 1.9Hz, 1H), 6.27 (d, J = 1.9Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.72 (d, J = 7.8Hz, 1H), 4.28 (dq, J = 7.8, 6.3Hz, 1H), 3.87 (s, 3H) ), 3.69 (s, 3H), 1.02 (d, J=6.3Hz, 3H) ppm; (M+1)=498.

実施例２－２：（＋／－）－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２，５－ｄ２の製造
（＋／－）－２－ブロモ－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－ｄ（０．０８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の２－プロパノール－ｄ８（３ｍＬ）中撹拌溶液に（注：オーブン乾燥した２０ｍＬマイクロ波反応容器で反応を行った）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（０．０４３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．０４７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、そして内容物を真空／Ｎ２を再注入（ｘ３）で脱気した。この混合物を１００℃に加熱し、そして撹拌した。２時間後に、ＬＣ／ＭＳ分析により、反応が完了したことが分かった。この混合物を室温まで冷却し、そして濃縮して褐色油状物を得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、２４ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、２０～７０％ ３：１酢酸エチル：エタノール／ヘプタン溶出）により、（＋／－）－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２，５－ｄ２（０．０４７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率６６％）を淡黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄｑ、Ｊ＝７．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ） ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４２１。 Example 2-2: (+/-)-3-(((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b] Production of (+/-)-2-bromo-3-(((trans) -8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4 ,5-b] to a stirred solution of pyridine-5-d (0.085 mg, 0.17 mmol) in 2-propanol-d8 (3 mL) (note: reaction was carried out in an oven-dried 20 mL microwave reaction vessel). Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) (0.031 g, 0.034 mmol), 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl (0.043 g, 0.10 mmol), and potassium carbonate (0 .047g, 0.34mmol) was added. The vessel was sealed and the contents degassed with vacuum/reinjection of N2 (x3). The mixture was heated to 100°C and stirred. After 2 hours, LC/MS analysis showed the reaction was complete. The mixture was cooled to room temperature and concentrated to give a brown oil. Chromatographic purification (CombiFlash, 24 g SiO 2 gold column, 20-70% 3:1 ethyl acetate:ethanol/heptane elution) yielded (+/-)-3-(((trans)-8-methoxy-2-( 6-Methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2 ,5-d2 (0.047 g, 0.11 mmol, 66% yield) was obtained as a pale yellow solid: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J=2.3 Hz, 1 H ), 8.10 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.7, 2.3Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.0Hz, 1H) , 6.88 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.49 (d, J=2.0Hz, 1H), 5.39 ( s, 2H), 4.72 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.27 (dq, J=7.8, 6.3Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3. 70 (s, 3H), 1.04 (d, J=6.3Hz, 3H) ppm; (M+1)=421.

実施例３：（＋／－）－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル－ｄ２）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン （化合物３）の合成

Figure 2024500919000015
Example 3: (+/-)-3-(((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1 ,4]Dioxin-6-yl)methyl-d2)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine (Compound 3) Synthesis
Figure 2024500919000015

実施例３－１：（＋／－）－（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メタン－ｄ２－オール

Figure 2024500919000016
（＋／－）－（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－カルボン酸メチル（２．０８ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中０℃の撹拌溶液に、重水素化リチウムアルミニウム（０．３４ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）を一度に加えた（少量のガス発生が見られた）。得られた灰色混合物を０℃で撹拌した。１５分後に、ＬＣ／ＭＳ分析により、反応が完了したことが分かった。この混合物に水（０．５０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．５０ｍＬ）、そして水（１．５ｍＬ）を加えてクエンチした。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで硫酸マグネシウム（約１０ｇ）を加えた。この混合物をセライトを通してろ過し、そしてフィルターケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮して（＋／－）－（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メタン－ｄ２－オール（１．９２ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、収率１００％）を粘着性白色フォームとして得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．１５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄｑ、Ｊ＝７．８、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）；（Ｍ＋１）＝３２０。 Example 3-1: (+/-)-((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1, 4] Dioxin-6-yl)methane-d2-ol
Figure 2024500919000016
 (+/-)-(trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-carvone To a stirred solution of methyl acid (2.08 g, 6.02 mmol) in tetrahydrofuran (60 mL) at 0°C was added lithium aluminum deuteride (0.34 g, 8.13 mmol) in one portion (a small amount of gas evolution was observed). ). The resulting gray mixture was stirred at 0°C. After 15 minutes, LC/MS analysis showed the reaction was complete. The mixture was quenched by adding water (0.50 mL), 1N sodium hydroxide solution (0.50 mL), and water (1.5 mL). The resulting mixture was stirred at 0° C. for 15 minutes, then magnesium sulfate (approximately 10 g) was added. The mixture was filtered through Celite and the filter cake was washed with ethyl acetate (100 mL). The filtrate was concentrated to give (+/-)-((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1, 4] Dioxin-6-yl)methane-d2-ol (1.92 g, 6.01 mmol, 100% yield) was obtained as a sticky white foam: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.15 ( d, J=2.5Hz, 1H), 7.59(dd, J=8.6, 2.5Hz, 1H), 6.79(d, J=8.6Hz, 1H), 6.59(d , J=1.9Hz, 1H), 6.57 (d, J=1.9Hz, 1H), 4.63 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.14 (dq, J=7. (M+1)=320.

実施例３－２：（＋／－）－５－（（ｔｒａｎｓ）－６－（アジドメチル－ｄ２）－８－メトキシ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）－２－メトキシピリジンの製造

Figure 2024500919000017
（＋／－）－（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メタン－ｄ２－オール（１．９２ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホニルアジド（２．０７ｍＬ、９．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１．４ｍＬ、９．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を不活性雰囲気下で加熱還流して撹拌した。１時間後に、ＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したことが分かった。無色溶液を室温まで冷却し、そして濃縮して黄色油状物を得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、４０ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、１０～３０％酢酸エチル／ヘプタン溶出）により、（＋／－）－５－（（ｔｒａｎｓ）－６－（アジドメチル－ｄ２）－８－メトキシ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）－２－メトキシピリジン（１．７８ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．１９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄｑ、Ｊ＝７．９、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ） ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝３４５。 Example 3-2: (+/-)-5-((trans)-6-(azidomethyl-d2)-8-methoxy-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin -2-yl)-2-methoxypyridine production
Figure 2024500919000017
 (+/-)-((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6- 1,8-diazabicyclo[5.4 .0] undec-7-ene (1.4 mL, 9.62 mmol) was added. The resulting mixture was heated to reflux and stirred under an inert atmosphere. After 1 hour, LC/MS analysis showed the reaction was complete. The colorless solution was cooled to room temperature and concentrated to give a yellow oil. Chromatographic purification (CombiFlash, 40 g SiO 2 gold column, 10-30% ethyl acetate/heptane elution) yielded (+/-)-5-((trans)-6-(azidomethyl-d2)-8-methoxy-3 -Methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-2-yl)-2-methoxypyridine (1.78 g, 5.17 mmol, yield 86%) was obtained as a white solid: 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.0Hz, 1H), 4.65 (d, J = 7.9Hz, 1H), 4.15 (dq, J=7.9, 6.4Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 1.20 (d, J=6. 4Hz, 3H) ppm; (M+1)=345.

実施例３－３：（＋／－）－（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メタン－ｄ２－アミンの製造

Figure 2024500919000018
（＋／－）－５－（（ｔｒａｎｓ）－６－（アジドメチル－ｄ２）－８－メトキシ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）－２－メトキシピリジン（１．７８ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ポリマー結合トリフェニルホスフィン（３．５０ｇ、約１０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。橙色懸濁液を不活性雰囲気下で加熱還流し、撹拌した。２時間後に、ＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したことが分かった。この混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いてセライトを通してろ過した。ろ液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して（＋／－）－（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メタン－ｄ２－アミン（１．６１ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、収率９８％）を無色油状物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．１７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄｑ、Ｊ＝７．８、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、２Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ） ｐｐｍ；（Ｍ－１６）＝３０２。 Example 3-3: (+/-)-((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1, 4] Production of dioxin-6-yl)methane-d2-amine
Figure 2024500919000018
 (+/-)-5-((trans)-6-(azidomethyl-d2)-8-methoxy-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-2-yl)- To a stirred solution of 2-methoxypyridine (1.78 g, 5.17 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL) and water (5 mL) was added polymer-bound triphenylphosphine (3.50 g, approximately 10.50 mmol). The orange suspension was heated to reflux and stirred under an inert atmosphere. After 2 hours, LC/MS analysis showed the reaction to be complete. The mixture was cooled to room temperature and filtered through Celite using ethyl acetate (50 mL). The filtrate was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated to give (+/-)-((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2, 3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methane-d2-amine (1.61 g, 5.06 mmol, 98% yield) was obtained as a colorless oil: 1 H NMR (400 MHz , CDCl3 ) δ 8.17 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.6Hz , 1H), 6.54 (d, J = 1.9Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.9Hz, 1H), 4.63 (d, J = 7.8Hz, 1H), 4 .13 (dq, J=7.8, 6.4Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.04 (s, 2H), 1.19 (d , J=6.4Hz, 3H) ppm; (M-16)=302.

実施例３－４：（＋／－）－Ｎ－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル－ｄ２）－３－ニトロピリジン－２－アミンの製造

Figure 2024500919000019
（＋／－）－（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メタン－ｄ２－アミン（１．６１ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、２－クロロ－３－ニトロピリジン（０．８４ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を加熱還流して不活性雰囲気下で撹拌した。１６時間後に、黄色混合物のＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したことが分かった。この混合物を室温まで冷却し、そして水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して（＋／－）－Ｎ－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル－ｄ２）－３－ニトロピリジン－２－アミン（２．０５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．５１‐８．４０（ｍ、３Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０‐６．６６（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８‐４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４４１。 Example 3-4: (+/-)-N-(((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b] Production of [1,4]dioxin-6-yl)methyl-d2)-3-nitropyridin-2-amine
Figure 2024500919000019
 (+/-)-((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6- To a stirred solution of methane-d2-amine (1.61 g, 5.06 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (1.3 mL, 7.59 mmol) in acetonitrile (30 mL) was added 2-chloro-3-nitro Pyridine (0.84 g, 5.31 mmol) was added. The resulting mixture was heated to reflux and stirred under an inert atmosphere. After 16 hours, LC/MS analysis of the yellow mixture indicated that the reaction was complete. The mixture was cooled to room temperature and diluted with water (50 mL). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (2x50 mL). The combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to (+/-)-N-(((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3 -Methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl-d2)-3-nitropyridin-2-amine (2.05 g, 4.65 mmol, yield 92%) was obtained as a yellow solid: 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.51-8.40 (m, 3H), 8.17 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.58 (dd , J=8.6, 2.4Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 6.61 (d, J= 1.9Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.9Hz, 1H), 4.63 (d, J = 7.8Hz, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.19 (d, J=6.4Hz, 3H) ppm; (M+1)=441.

実施例３－５：（＋／－）－Ｎ２－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル－ｄ２）ピリジン－２，３－ジアミンの製造

Figure 2024500919000020
（＋／－）－Ｎ－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル－ｄ２）－３－ニトロピリジン－２－アミン（２．０５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．９９ｇ、３７．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）／メタノール（２０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）混合物中の撹拌溶液に、亜鉛粉末（２．４３ｇ、３７．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。４５分後に、ＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したことが分かった。灰色懸濁液をセライトを通してろ過し、そしてフィルターケーキを酢酸エチル（７５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を５Ｎ水酸化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して（＋／－）－Ｎ２－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル－ｄ２）ピリジン－２，３－ジアミン（１．７２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、収率９０％）を暗褐色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．１７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝７．４、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１８‐４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ） ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４１１。 Example 3-5: (+/-)-N 2 -(((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b ][1,4]Dioxin-6-yl)methyl-d2) Production of pyridine-2,3-diamine
Figure 2024500919000020
 (+/-)-N-(((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin -6-yl)methyl-d2)-3-nitropyridin-2-amine (2.05 g, 4.65 mmol) and ammonium chloride (1.99 g, 37.23 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL)/methanol (20 mL)/ To a stirred solution in water (10 mL) mixture was added zinc powder (2.43 g, 37.23 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature. After 45 minutes, LC/MS analysis showed the reaction was complete. The gray suspension was filtered through Celite and the filter cake was washed with ethyl acetate (75 mL). The filtrate was washed with 5N ammonium hydroxide solution (50 mL). The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated to give (+/-)-N 2 -(((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3- Methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl-d2)pyridine-2,3-diamine (1.72 g, 4.19 mmol, 90% yield) in dark brown Obtained as a solid: 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1 H), 7. 58 (dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 6.88 (dd, J=7.4, 1.5Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.6Hz, 1H) , 6.65 (d, J=1.9Hz, 1H), 6.59 (d, J=1.9Hz, 1H), 6.56 (dd, J=7.4, 5.1Hz, 1H), 4.63 (d, J=7.7Hz, 1H), 4.40 (br s, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.22 (br s, 2H), 1.19 (d, J=6.3Hz, 3H) ppm; (M+1)=411.

実施例３－６：（＋／－）－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル－ｄ２）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの製造
（＋／－）－Ｎ２－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル－ｄ２）ピリジン－２，３－ジアミン（１．７２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（２．０ｍＬ、１１．７８ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（約０．０５０ｇ）を加えた。得られた混合物を不活性雰囲気下で加熱還流して撹拌した。１６時間後に、ＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したことが分かった。この混合物を室温まで冷却し、そして濃縮して褐色油状物を得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、１２０ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、２０～５０％３：１酢酸エチル：エタノール／ヘプタン溶出）により淡褐色固体を得た。この固体をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１２ｍＬ）／酢酸エチル（０．５０ｍＬ）の混合物中に懸濁させた。この混合物を５５℃に加熱した。３時間後に、この温かい混合物をろ過し、そしてフィルターケーキを、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥して（＋／－）－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル－ｄ２）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．９９ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、収率５７％）を黄褐色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．４５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、６．５４（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄｑ、Ｊ＝７．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ） ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４２１。 Example 3-6: (+/-)-3-(((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b] Production of [1,4]dioxin-6-yl)methyl-d2)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine (+/-)-N 2 -(((trans)-8-methoxy-2- (6-Methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl-d2)pyridine-2,3-diamine (1.72g , 4.19 mmol) and triethyl orthoformate (2.0 mL, 11.78 mmol) in ethanol (75 mL) was added p-toluenesulfonic acid monohydrate (approximately 0.050 g). The resulting mixture was heated to reflux and stirred under an inert atmosphere. After 16 hours, LC/MS analysis showed the reaction to be complete. The mixture was cooled to room temperature and concentrated to give a brown oil. Chromatographic purification (CombiFlash, 120 g SiO 2 gold column, 20-50% 3:1 ethyl acetate:ethanol/heptane elution) gave a pale brown solid. This solid was suspended in a mixture of methyl tert-butyl ether (12 mL)/ethyl acetate (0.50 mL). This mixture was heated to 55°C. After 3 hours, the warm mixture was filtered and the filter cake was washed with methyl tert-butyl ether (10 mL) and dried to give (+/-)-3-(((trans)-8-methoxy-2 -(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl-d2)-3H-imidazo[4,5-b ] Pyridine (0.99 g, 2.37 mmol, 57% yield) was obtained as a tan solid: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.45 (dd, J=4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.4Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.56 ( dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.0, 4.8Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.6, 1H), 6 .54 (s, 2H), 4.62 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.12 (dq, J=7.8, 6.3Hz, 1H), 3.94 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.3Hz, 3H) ppm; (M+1)=421.

実施例４：（＋／－）－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル－ｄ２）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ（化合物４）の合成

Figure 2024500919000021
Example 4: (+/-)-3-(((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1 ,4]Dioxin-6-yl)methyl-d2)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d (compound 4)
Figure 2024500919000021

実施例４－１：（＋／－）－２－ブロモ－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル－ｄ２）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの製造
（＋／－）３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル－ｄ２）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．４５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の撹拌溶液に、四臭化炭素（０．５４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．４１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を加え、暗褐色混合物の形成を生じた。この混合物を室温で撹拌した。２０分後に、ＬＣ／ＭＳ分析により、新しい生成物が形成し、そして出発物質が残っている（およそ１：１）ことが分かった。四臭化炭素（０．５４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．４１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の追加分を混合物に加えた（ｔ＝４０分、ｔ＝６０分、そしてｔ＝８０分に繰り返した）。合計１００分後に、ＬＣ／ＭＳ分析により反応がほとんど完了したことが分かった。この混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）中でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して褐色油状物を得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、４０ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、１０～５０％ ３：１ 酢酸エチル：エタノール／ヘプタン溶出）により、（＋／－）－２－ブロモ－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル－ｄ２）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．３９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、収率７３％）を灰色がかった白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４２（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄｑ、Ｊ＝７．９、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ） ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４９９。 Example 4-1: (+/-)-2-bromo-3-(((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydro Production of benzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl-d2)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine (+/-)3-(((trans)-8-methoxy- 2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl-d2)-3H-imidazo[4,5- b] To a stirred solution of pyridine (0.45 g, 1.08 mmol) in N,N-dimethylformamide (5 ml) was added carbon tetrabromide (0.54 g, 1.62 mmol) and sodium tert-butoxide (0.41 g). , 4.31 mmol) resulting in the formation of a dark brown mixture. This mixture was stirred at room temperature. After 20 minutes, LC/MS analysis showed that new product had formed and starting material remained (approximately 1:1). Additional portions of carbon tetrabromide (0.54 g, 1.62 mmol) and sodium tert-butoxide (0.41 g, 4.31 mmol) were added to the mixture (t=40 min, t=60 min, and t=80 (repeated every minute). After a total of 100 minutes, LC/MS analysis showed that the reaction was almost complete. The mixture was quenched in saturated ammonium chloride solution (50 mL). This mixture was extracted with ethyl acetate (40 mL). The organic phase was washed with brine (30 mL), dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated to a brown oil. Chromatographic purification (CombiFlash, 40 g SiO 2 gold column, 10-50% 3:1 ethyl acetate:ethanol/heptane elution) produced (+/-)-2-bromo-3-(((trans)-8-methoxy -2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl-d2)-3H-imidazo[4,5 -b] Pyridine (0.39 g, 0.79 mmol, 73% yield) was obtained as an off-white solid: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (dd, J=4.9 , 1.5Hz, 1H), 8.22 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.10 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 8.6, 2.3Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.1, 4.9Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.70 (d , J=1.9Hz, 1H), 6.28 (d, J=1.9Hz, 1H), 4.72 (d, J=7.9Hz, 1H), 4.28 (dq, J=7. 9, 6.3Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 1.03 (d, J = 6.3Hz, 3H) ppm; (M+1) = 499.

実施例４－２：（＋／－）－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル－ｄ２）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄの製造
（＋／－）－２－ブロモ－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル－ｄ２）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．３２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のプロパノール－ｄ８（３ｍＬ）中撹拌溶液に（注：オーブン乾燥した２０ｍＬマイクロ波反応容器において反応を行った）、トリス（ジベンジリデン）二パラジウム（０）（０．１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（０．１６ｇ、０３９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．１８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、そして内容物を真空／Ｎ２再注入（ｘ３）で脱気した。混合物を加熱ブロックで１００℃に加熱した。２時間後に、ＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したことが分かった。この混合物を室温に冷却し、そして濃縮して褐色油状物を得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、８０ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、２０～７０％ ３：１酢酸エチル：エタノール／ヘプタン溶出）により不純な褐色油状物を得た。分取用ＨＰＬＣ精製（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｃｏｌｕｍｎ：Ｆ００４０ － ５１ｇ～５１．０ｇ（２０ｂａｒ））カラム、２０％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸～１００％アセトニトリル／０．１％ギ酸溶出）により、２つの純粋なフラクションを得た。これらのフラクションを合わせて飽和炭酸水素ナトリウム容器（３０ｍＬ）で希釈した。この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、（＋／－）－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル－ｄ２）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ（０．１６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率５７％）を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４０（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄｑ、Ｊ＝７．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ） ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４２１。 Example 4-2: (+/-)-3-(((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b] Production of [1,4]dioxin-6-yl)methyl-d2)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d (+/-)-2-bromo-3-(((trans) -8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl-d2)-3H-imidazo To a stirred solution of [4,5-b]pyridine (0.32 g, 0.65 mmol) in propanol-d8 (3 mL) (note: the reaction was carried out in an oven-dried 20 mL microwave reaction vessel), tris(dibenzylidene ) dipalladium(0) (0.12 g, 0.13 mmol), 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl (0.16 g, 039 mmol), and potassium carbonate (0.18 g, 1.29 mmol) added. The vessel was sealed and the contents degassed with vacuum/ N2 reinjection (x3). The mixture was heated to 100°C on a heating block. After 2 hours, LC/MS analysis showed the reaction to be complete. The mixture was cooled to room temperature and concentrated to give a brown oil. Chromatographic purification (CombiFlash, 80 g SiO 2 gold column, 20-70% 3:1 ethyl acetate:ethanol/heptane elution) gave an impure brown oil. Two pure fraction was obtained. These fractions were combined and diluted with a saturated sodium bicarbonate container (30 mL). This mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL). The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to yield (+/-)-3-(((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3- Methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl-d2)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d (0.16 g, 0.37 mmol , yield 57%) as a white solid: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.5Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.5Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.5Hz, 1H), 7.30 ( dd, J = 8.0, 4.8Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.50 (d , J=2.0Hz, 1H), 4.72 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.27 (dq, J=7.8, 6.3Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 1.04 (d, J=6.3Hz, 3H) ppm; (M+1)=421.

実施例５：３－（（（２Ｒ，３Ｒ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ （化合物５）の合成

Figure 2024500919000022
Example 5: 3-(((2R,3R)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin Synthesis of -6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d (compound 5)
Figure 2024500919000022

実施例５－１：３－（（（２Ｒ，３Ｒ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン及び３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの製造及び分離

Figure 2024500919000023
（＋／－）－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの製造を、実施例３－２～実施例３－６に記載される手順に従って、（＋／－）－（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メタノール（実施例１－２）から５工程で達成した。ラセミ生成物（およそ９５：５ ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ）を、キラルＳＦＣ分離（Ｗｈｅｌｋ－０１ ２１ｘ２５０ｍｍカラム、流量７０ｍＬ／分、ＣＯ２／０．１％ジエチルアミン中５０％エタノール溶出、化合物（２．２４ｇ）を６０ｍＬメタノール／１５ｍＬジクロロメタンに溶解、注入あたり溶液１．８ｍＬ）にかけて３つのフラクションを得た。第一のフラクションは少量のｃｉｓ－鏡像体のうちの１つを含有していた。第２のフラクションは、３－（（（２Ｒ，３Ｒ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（少量のｃｉｓ－鏡像異性体のうちの１つが混入）を含有しており、そして第三のフラクションは、３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンを含有していた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．４５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９‐７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４‐６．５２（ｍ、２Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄｑ、Ｊ＝７．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ） ｐｐｍ。 Example 5-1: 3-(((2R,3R)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4 ]Dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine and 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3 -Production and separation of methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine
Figure 2024500919000023
 (+/-)-3-(((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin -6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine was prepared using (+/-)-((trans )-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methanol (Example 1-2 ) was achieved in 5 steps. The racemic product (approximately 95:5 trans:cis) was separated by chiral SFC separation (Whelk-01 21x250 mm column, flow rate 70 mL/min, 50% ethanol in CO2 / 0.1% diethylamine elution, compound (2.24 g) Three fractions were obtained by dissolving in 60 mL methanol/15 mL dichloromethane (1.8 mL of solution per injection). The first fraction contained a small amount of one of the cis-enantiomers. The second fraction is 3-(((2R,3R)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4 ]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine (contaminated with a small amount of one of the cis-enantiomers), and the third fraction contains 3 -(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl) methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine: 1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.45 (dd, J=4.8, 1.5Hz, 1H), 8 .16 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.09 (dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.56 (dd, J= 8.6, 2.5Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.78 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.54-6.52 (m, 2H ), 5.38 (s, 2H), 4.62 (d, J = 7.8Hz, 1H), 4.11 (dq, J = 7.8, 6.3Hz, 1H), 3.94 (s , 3H), 3.79 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.3Hz, 3H) ppm.

実施例５－２：２－ブロモ－３－（（（２Ｒ，３Ｒ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの製造

Figure 2024500919000024
３－（（（２Ｒ，３Ｒ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．４４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の撹拌溶液に、四臭化炭素（０．３８ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．４０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた暗褐色混合物を室温で撹拌した。３０分後に、ＬＣ／ＭＳ分析により新しい生成物が形成しており、そして出発物質が残っている（およそ１：１）ことが分かった。この混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）に入れてクエンチした。この混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して褐色油状物を得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、２４ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、１０～５０％ ３：１酢酸エチル：エタノール／ヘプタン溶出）により、２－ブロモ－３－（（（２Ｒ，３Ｒ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．１８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率３５％）を黄褐色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４２（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄｑ、Ｊ＝７．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ） ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４９７。 Example 5-2: 2-bromo-3-(((2R,3R)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b] Production of [1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine
Figure 2024500919000024
 3-(((2R,3R)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl )-3H-imidazo[4,5-b]pyridine (0.44 g, 1.05 mmol) in N,N-dimethylformamide (5 ml) was added with carbon tetrabromide (0.38 g, 1 .16 mmol) and sodium tert-butoxide (0.40 g, 4.21 mmol) were added. The resulting dark brown mixture was stirred at room temperature. After 30 minutes, LC/MS analysis showed that new product had formed and starting material remained (approximately 1:1). The mixture was quenched in saturated ammonium chloride solution (50 mL). This mixture was extracted with ethyl acetate (40 mL). The organic phase was washed with brine (30 mL), dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated to a brown oil. Chromatographic purification (CombiFlash, 24 g SiO2 gold column, 10-50% 3:1 ethyl acetate:ethanol/heptane elution) yielded 2-bromo-3-(((2R,3R)-8-methoxy-2-(6 -methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine (0. 18 g, 0.37 mmol, 35% yield) was obtained as a tan solid: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (dd, J=4.9, 1.5 Hz, 1H), 8 .22 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.11 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H ), 7.36 (dd, J=8.1, 4.9Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.69 (d, J=1.9Hz, 1H) , 6.27 (d, J=1.9Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.72 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.28 (dq, J=7. (M+1) = 497.

実施例５－３：３－（（（２Ｒ，３Ｒ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄの製造
２－ブロモ－３－（（（２Ｒ，３Ｒ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．１６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の２－プロパノール－ｄ８（５ｍＬ）中の撹拌溶液に（注：オーブン乾燥した２０ｍＬマイクロ波反応容器において反応を行った）、トリス（ジベンジリデン）二パラジウム（０）（０．０５９ｇ、０．０６４ｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（０．０８０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．０８９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、そして内容物を真空／Ｎ２再注入（ｘ３）で脱気した。この混合物を加熱ブロックで１００℃に加熱した。２時間後に、ＬＣ／ＭＳ分析により、反応が完了したことが分かった。この混合物を室温に冷却し、そして濃縮して褐色油状物を得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、４０ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、２０～７０％ ３：１酢酸エチル：エタノール／ヘプタン溶出）により、３－（（（２Ｒ，３Ｒ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ（０．０７５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率５６％）を黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４０（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄｑ、Ｊ＝７．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ） ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４２０。 Example 5-3: 3-(((2R,3R)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4 ]Dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d Production of 2-bromo-3-(((2R,3R)-8-methoxy-2-(6- methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine (0.16 g , 0.32 mmol) in 2-propanol-d8 (5 mL) (note: the reaction was carried out in an oven-dried 20 mL microwave reaction vessel), tris(dibenzylidene)dipalladium(0) (0. 059 g, 0.064 mol), 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl (0.080 g, 0.19 mmol), and potassium carbonate (0.089 g, 0.64 mmol). The vessel was sealed and the contents degassed with vacuum/ N2 reinjection (x3). This mixture was heated to 100°C with a heating block. After 2 hours, LC/MS analysis showed the reaction was complete. The mixture was cooled to room temperature and concentrated to give a brown oil. Chromatographic purification (CombiFlash, 40 g SiO 2 gold column, 20-70% 3:1 ethyl acetate:ethanol/heptane elution) yielded 3-(((2R,3R)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridine). -3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d(0 .075 g, 0.18 mmol, 56% yield) was obtained as a yellow solid: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (dd, J=4.7, 1.5 Hz, 1H), 8 .22 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.10 (dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H ), 7.30 (dd, J=8.0, 4.7Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.76 (d, J=1.9Hz, 1H) , 6.49 (d, J=1.9Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.72 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.28 (dq, J=7. (M+1)=420.

実施例６：３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ （化合物６）の合成
方法Ａ：

Figure 2024500919000025
Example 6: 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin Synthesis of -6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d (Compound 6) Method A:
Figure 2024500919000025

実施例６－１：２－ブロモ－３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの製造

Figure 2024500919000026
３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．５１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の撹拌溶液に、四臭化炭素（０．５３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．５０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた暗褐色混合物を室温で撹拌した。１時間後に、ＬＣ／ＭＳ分析により新しい生成物が形成しており、そして出発物質が残っている（およそ１：１）ことが分かった。この混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）に入れてクエンチした。この混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して褐色油状物を得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、４０ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、１０～６０％ ３：１酢酸エチル：エタノール／ヘプタン溶出）により、２－ブロモ－３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率３２％）を灰色がかった白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４２（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄｑ、Ｊ＝７．９、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ） ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４９７。 Example 6-1: 2-bromo-3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b] Production of [1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine
Figure 2024500919000026
 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl )-3H-imidazo[4,5-b]pyridine (0.51 g, 1.22 mmol) in N,N-dimethylformamide (5 ml) was added with carbon tetrabromide (0.53 g, 1 .58 mmol) and sodium tert-butoxide (0.50 g, 5.22 mmol) were added. The resulting dark brown mixture was stirred at room temperature. After 1 hour, LC/MS analysis showed that new product had formed and starting material remained (approximately 1:1). The mixture was quenched in saturated ammonium chloride solution (50 mL). This mixture was extracted with ethyl acetate (40 mL). The organic phase was washed with brine (30 mL), dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated to a brown oil. Chromatographic purification (CombiFlash, 40 g SiO 2 gold column, 10-60% 3:1 ethyl acetate:ethanol/heptane elution) yielded 2-bromo-3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-( 6-Methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine(0 .20 mg, 0.39 mmol, 32% yield) was obtained as an off-white solid: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H ), 8.22 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.11 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.6, 2. 4Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.1, 4.8Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.0Hz) , 1H), 6.27 (d, J = 2.0Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.72 (d, J = 7.9Hz, 1H), 4.28 (dq, J =7.9, 6.3Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 1.02 (d, J = 6.3Hz, 3H) ppm; (M+1) = 497.

実施例６－２：３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄの製造
２－ブロモ－３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．１５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の２－プロパノール－ｄ８（５ｍＬ）中の撹拌溶液（注：オーブン乾燥した２０ｍＬマイクロ波反応容器において反応を行った）に、トリス（ジベンジリデン）二パラジウム（０）（０．０５４ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（０．０７４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（８２．５２ｍｇ、５９１．１３μｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、そして真空／Ｎ２を再注入（ｘ３）で内容物を脱気した。この混合物を加熱ブロックにおいて１００℃に加熱した。１時間後に、ＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したことが分かった。この混合物を室温まで冷却し、そして濃縮して褐色油状物を得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、４０ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、２０～７０％ ３：１ 酢酸エチル：エタノール／ヘプタン溶出）により、３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ（０．０８８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率７１％）を黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４０（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄｑ、Ｊ＝７．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ） ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４２０。 Example 6-2: 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4 ]Dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d Production of 2-bromo-3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6- methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine (0.15 mg , 0.30 mmol) of tris(dibenzylidene)dipalladium(0) (0.30 mmol) in 2-propanol-d8 (5 mL) (note: reactions were carried out in an oven-dried 20 mL microwave reaction vessel). 054 g, 0.059 mmol), 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl (0.074 g, 0.18 mmol), and potassium carbonate (82.52 mg, 591.13 μmol). The vessel was sealed and the contents degassed with vacuum/reinjection of N2 (x3). This mixture was heated to 100°C in a heating block. After 1 hour, LC/MS analysis showed the reaction to be complete. The mixture was cooled to room temperature and concentrated to give a brown oil. Chromatographic purification (CombiFlash, 40 g SiO 2 gold column, 20-70% 3:1 ethyl acetate:ethanol/heptane elution) yielded 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridine). -3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d(0 .088 g, 0.21 mmol, 71% yield) was obtained as a yellow solid: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 8 .22 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.10 (dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H ), 7.30 (dd, J=8.0, 4.8Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.76 (d, J=1.9Hz, 1H) , 6.49 (d, J=1.9Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.72 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.28 (dq, J=7. (M+1)=420.

実施例７：３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ（化合物６）の合成
方法Ｂ：
３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（８．００ｇ、１９．１２ｍｍｏｌ）を、加熱しながら２－メチルテトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を蒸留して溶媒２０ｍＬを除去して混合物を乾燥した。室温まで冷却した後、この混合物をカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．２ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）及びメタノール－ｄ１（２４．００ｍｌ、６４６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を５８～６１℃に加熱した。４時間後に、この溶液を室温まで冷却し、そして１０％質量／質量 塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して固体７．６０ｇを得た。この物質を２－メチルテトラヒドロフラン（７６ｍＬ）に６０℃まで加熱することにより溶解させた。この溶液に結晶種を入れて４５℃で１時間撹拌した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０～５℃で１時間撹拌した。生じた固体をろ過し、少量の２－メチルテトラヒドロフランで洗浄し、そして真空下で乾燥して３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄを灰色がかった白色結晶性固体として得た（６．３ｇ、収率７９％、ＬＣＭＳ：９４．５％ Ｄ、１Ｈ ＮＭＲ：９４％ Ｄ）。 Example 7: 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin Synthesis of -6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d (compound 6) Method B:
3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl )-3H-imidazo[4,5-b]pyridine (8.00 g, 19.12 mmol) was dissolved in 2-methyltetrahydrofuran (220 mL) with heating. The solution was distilled to remove 20 mL of solvent and the mixture was dried. After cooling to room temperature, the mixture was treated with potassium tert-butoxide (3.2 g, 28.7 mmol) and methanol-d1 (24.00 ml, 646 mmol). The solution was heated to 58-61°C. After 4 hours, the solution was cooled to room temperature and washed with 10% w/w aqueous ammonium chloride solution (150 mL). The organic layer was washed twice with brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated to give 7.60 g of solid. This material was dissolved in 2-methyltetrahydrofuran (76 mL) by heating to 60°C. Crystal seeds were added to this solution and stirred at 45°C for 1 hour. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then at 0-5° C. for 1 hour. The resulting solid was filtered, washed with a small amount of 2-methyltetrahydrofuran, and dried under vacuum to give 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)). -3-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d as off-white crystalline Obtained as a solid (6.3 g, 79% yield, LCMS: 94.5% D, 1H NMR: 94% D).

実施例８：３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ（化合物６）の大規模合成
３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン ５０ｇをトルエン５００ｍＬに入れた。得られたスラリーを１２０～１３０℃に加熱し、ディーン・スターク水除去をしながら２～３時間還流させた。溶媒の大部分を除去した後、この混合物にヘプタン（２×２５０ｍＬ）を６０℃未満で追加して（ｃｈａｓｅｄ）３．０～４．０体積にした。得られたスラリーを２－メチルＴＨＦ（２×２５０ｍＬ）と６０℃未満で溶媒交換して３．０～４．０体積とした。２－メチルＴＨＦ８００ｍＬ（１６体積）を入れた後、この混合物を６０～６５℃に加温して、ＭｅＯＤ ５０ｍＬ及び２０％カリウム第三級ブトキシドのＴＨＦ溶液６７ｍＬ（１．０当量）を６０－６５℃で入れた。この反応混合物を３時間６０～６５℃に維持した。反応混合物を２０～３０℃に冷却し、そして１０％塩化アンモニウム水溶液１０００ｍＬ（２０体積）でクエンチした。有機層を酢酸エチルで希釈し、そして水（３×２５０ｍＬ）、そして２５％ブライン溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を３．０～４．０体積まで６０℃で真空下にて蒸留した。この混合物にトルエン（２×２５０ｍＬ）を６０℃未満で追加して３．０～４．０体積にし、ヘプタン（２×２５０ｍＬ）を６０℃未満で追加して３．０～４．０体積にした。得られたスラリーを２－メチルＴＨＦ（２×２５０ｍＬ）と６０℃未満で溶媒交換して３．０～４．０体積にした。この混合物に２－メチルＴＨＦ１０５０ｍＬ（２１体積）を入れて、反応混合物を６０～６５℃に加温して透明溶液を得た。得られた淡黄色透明溶液は、１Ｈ ＮＭＲによると８０～８５％ Ｄ 化合物６を含有していた。この溶液にＭｅＯＤ １００ｍＬ及びカリウム第三級ブトキシド２０％ＴＨＦ溶液１３．４ｍＬ（０．２当量）を６０～６５℃で加えた。反応を３時間６０～６５℃で維持した。反応混合物を２０～３０℃に冷却し、そして１０％塩化アンモニウム溶液５００ｍＬ（１０体積）でクエンチした。有機層を水（３×２５０ｍＬ）でさらに洗浄した。有機層を６０℃で真空下にて蒸留して７．５～８．０体積にした。得られたスラリーを６５～７０℃で還流させて透明溶液を得た。この混合物を２０分かけて６０～６５℃まで冷却し、そして３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ（０．０２５ｇ）の結晶種を入れた。この混合物を２～３時間かけてゆっくりと２５～３０℃まで冷却し、そしてさらに２～３時間かけて０～５℃まで冷却し、そして１～２時間撹拌した。固体をろ過し、そして過冷却した（ｐｅｒ－ｃｈｉｌｌｅｄ）２－メチルＴＨＦ ５０ｍＬ（１．０体積）で洗浄した。湿った材料（３９．５ｇ）を高真空下に１６時間４５～５０℃に放置して３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ （３９．２ｇ；収率７８％；ＬＣＭＳにより９５％Ｄ）を得た。 Example 8: 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin Large-scale synthesis of 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6- 50g of methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine and 500mL of toluene. I put it in. The resulting slurry was heated to 120-130° C. and refluxed for 2-3 hours with Dean-Stark water removal. After removing most of the solvent, the mixture was chased with heptane (2 x 250 mL) below 60°C to a volume of 3.0-4.0. The resulting slurry was solvent exchanged with 2-methyl THF (2 x 250 mL) at less than 60°C to a volume of 3.0-4.0. After charging 800 mL (16 volumes) of 2-methyl THF, the mixture was warmed to 60-65°C and 50 mL of MeOD and 67 mL (1.0 equiv.) of 20% potassium tert-butoxide in THF were added to 60-65 mL of THF. It was placed at ℃. The reaction mixture was maintained at 60-65° C. for 3 hours. The reaction mixture was cooled to 20-30° C. and quenched with 1000 mL (20 volumes) of 10% aqueous ammonium chloride. The organic layer was diluted with ethyl acetate and washed with water (3 x 250 mL) and 25% brine solution (250 mL). The organic layer was distilled under vacuum at 60° C. to 3.0-4.0 volumes. To this mixture was added toluene (2 x 250 mL) below 60°C to a volume of 3.0-4.0, and heptane (2 x 250 mL) was added below 60°C to a volume of 3.0-4.0. did. The resulting slurry was solvent exchanged with 2-methyl THF (2 x 250 mL) at <60°C to a volume of 3.0-4.0. To this mixture was added 1050 mL (21 volumes) of 2-methyl THF and the reaction mixture was warmed to 60-65° C. to obtain a clear solution. The resulting light yellow clear solution contained 80-85% D compound 6 by 1H NMR. To this solution was added 100 mL of MeOD and 13.4 mL (0.2 eq) of potassium tert-butoxide 20% THF solution at 60-65°C. The reaction was maintained at 60-65°C for 3 hours. The reaction mixture was cooled to 20-30° C. and quenched with 500 mL (10 volumes) of 10% ammonium chloride solution. The organic layer was further washed with water (3 x 250 mL). The organic layer was distilled under vacuum at 60° C. to 7.5-8.0 volumes. The resulting slurry was refluxed at 65-70°C to obtain a clear solution. The mixture was cooled to 60-65°C over 20 minutes and 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3 Crystal seeds of -dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d (0.025 g) were added. The mixture was slowly cooled to 25-30°C over 2-3 hours, further cooled to 0-5°C over 2-3 hours, and stirred for 1-2 hours. The solids were filtered and washed with 50 mL (1.0 volume) of per-chilled 2-methyl THF. The wet material (39.5 g) was left at 45-50° C. for 16 hours under high vacuum to form 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)- 3-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d (39.2g; Yield 78 %; 95% D) was obtained by LCMS.

実施例９：化合物６について有利に立体選択的なさらなる大規模合成
実施例９－１：２－（５－（（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－２－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェノキシ）－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパン－１－オンの製造

Figure 2024500919000027
２－ブロモ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（２１．２ｇ、８７ｍｍｏｌ、１当量、ＣＡＳ １３９１０８９－３５－２）、５－（（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－２－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェノール（３２．９ｇ．９１．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）（ＷＯ２０１７０１５２６７ 実施例１－１９３）及び炭酸カリウム（３０ｇ、２１８ｍｍｏｌ、２．５当量）のアセトニトリル（３３０ｍＬ）中の混合物を、室温で４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、２－ブロモ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパン－１－オンの完全な消費を示した。メチルｔ－ブチルエーテル（３３０ｍＬ）をスラリーに加え、そしてこの混合物をろ過し、固体をメチルｔ－ブチルエーテルで洗浄した。ろ液を水酸化ナトリウム希薄溶液（３５０ｍＬ）、そして飽和塩化ナトリウム（３００ｍＬ）で洗浄した。溶媒をメタノールと交換した。メタノール溶液を室温で結晶種（２０ｍｇ）を加えながら撹拌した。室温で１６時間撹拌した後、結晶化した生成物をろ過により単離し、メタノールで洗浄し、そして乾燥して２－（５－（（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－２－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェノキシ）－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパン－１－オン （３５．９ｇ、収率８５％）を灰色がかった結晶性固体、ｍ．ｐ．７２℃として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．８３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３‐８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．４８‐７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３６‐７．２１（ｍ、４Ｈ）、６．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、５．２９（ｑ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５２５。 Example 9: Further large scale synthesis advantageously stereoselective for compound 6 Example 9-1: 2-(5-((3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl)-2 Production of -(benzyloxy)-3-methoxyphenoxy)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)propan-1-one
Figure 2024500919000027
 2-bromo-1-(6-methoxypyridin-3-yl)propan-1-one (21.2 g, 87 mmol, 1 eq., CAS 1391089-35-2), 5-((3H-imidazo[4,5 -b]pyridin-3-yl)methyl)-2-(benzyloxy)-3-methoxyphenol (32.9g.91.3mmol, 1.05eq) (WO2017015267 Example 1-193) and potassium carbonate (30g , 218 mmol, 2.5 eq.) in acetonitrile (330 mL) was stirred at room temperature for 4 hours. HPLC analysis showed complete consumption of 2-bromo-1-(6-methoxypyridin-3-yl)propan-1-one. Methyl t-butyl ether (330 mL) was added to the slurry and the mixture was filtered, washing the solids with methyl t-butyl ether. The filtrate was washed with dilute sodium hydroxide solution (350 mL) and saturated sodium chloride (300 mL). Solvent was exchanged with methanol. The methanol solution was stirred at room temperature while adding crystal seeds (20 mg). After stirring at room temperature for 16 hours, the crystallized product was isolated by filtration, washed with methanol, and dried to give 2-(5-((3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl). ) methyl)-2-(benzyloxy)-3-methoxyphenoxy)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)propan-1-one (35.9 g, yield 85%) as a grayish crystalline solid, m. p. Obtained at 72°C; 1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.83 (dd, J=2.4, 0.7Hz, 1H), 8.39 (dd, J=4.8, 1.4Hz , 1H), 8.13-8.03 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.36-7.21 (m, 4H) ), 6.69 (dd, J=8.8, 0.8Hz, 1H), 6.55 (d, J=1.9Hz, 1H), 6.44 (d, J=2.0Hz, 1H) , 5.32 (s, 2H), 5.29 (q, J=6.8, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.74 (s, 3H) ), 1.60 (d, J=6.8Hz, 3H) ppm; (M+1)=525.

実施例９－２：４－（（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－２－（（（１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－６－メトキシフェノールの製造

Figure 2024500919000028
２－（５－（（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－２－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェノキシ）－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（１４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、カリウムｔ－ブトキシド（１．３５ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ、０．４８当量）及びＲｕＣｌ２［（Ｓ）－（ＤＭ－ＢＩＮＡＰ）］［（Ｓ）－ＤＡＩＰＥＮ］（ＣＡＳ ２２０１１４－０１－２、０．３３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．０１当量）をイソプロピルアルコール（２３０ｍＬ）に溶解し、そして水素化反応器に入れた。反応器を窒素でパージし、そして水素を７０ｐｓｉまで入れた。７０ｐｓｉ水素圧で２２℃にて５時間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析は、出発物質の完全な消費を示した。Ｐｄ／Ｃ（４．８ｇ、３４質量％、活性炭担持５％Ｐｄ、湿潤５０％）を反応器に入れることにより水素化分解を行った。Ｐａｒｒ反応器を窒素でパージして水素を７０ｐｓｉまで入れた。７０ｐｓｉ水素圧で２２℃にて４８時間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析は反応が本質的に完了したことを示した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、イソプロパノール及びメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して透明黄色油状物を得た。この油状物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、そして塩化アンモニウム（１３０ｍＬ）水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して４－（（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－２－（（（１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－６－メトキシフェノールを淡黄色の硬いフォームとして得た（１０．１ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、収率９２％）。この生成物は比率およそ８４：１６の１Ｓ，２Ｓ：１Ｒ，２Ｓジアステレオマー（１Ｈ ＮＭＲによる）である；＞９８％ ｅｅ（キラルＨＰＬＣによる） １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．４３（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３-８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８及び７．６１（２ ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１-７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．７７-６．６７（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、４．８２及び４．７１（ｂｒ ｓ及びｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、１．１８-１．０７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４３７。 Example 9-2: 4-((3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl)-2-(((1S,2S)-1-hydroxy-1-(6-methoxypyridine) Production of -3-yl)propan-2-yl)oxy)-6-methoxyphenol
Figure 2024500919000028
 2-(5-((3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl)-2-(benzyloxy)-3-methoxyphenoxy)-1-(6-methoxypyridin-3-yl ) propan-1-one (14 g, 25.2 mmol), potassium t-butoxide (1.35 g, 12.01 mmol, 0.48 eq.) and RuCl 2 [(S)-(DM-BINAP)] [(S) -DAIPEN] (CAS 220114-01-2, 0.33 g, 0.27 mmol, 0.01 eq.) was dissolved in isopropyl alcohol (230 mL) and placed in the hydrogenation reactor. The reactor was purged with nitrogen and hydrogen charged to 70 psi. After stirring for 5 hours at 22° C. with 70 psi hydrogen pressure, HPLC analysis showed complete consumption of starting material. Hydrocracking was carried out by charging Pd/C (4.8 g, 34% by weight, 5% Pd on activated carbon, 50% wet) into the reactor. The Parr reactor was purged with nitrogen and hydrogen to 70 psi. After stirring for 48 hours at 22° C. with 70 psi hydrogen pressure, HPLC analysis showed the reaction was essentially complete. The reaction mixture was filtered through a pad of Celite and washed with isopropanol and methanol. The filtrate was concentrated to give a clear yellow oil. This oil was dissolved in ethyl acetate (250 mL) and washed with aqueous ammonium chloride (130 mL). The aqueous layer was back extracted with ethyl acetate (30 mL). The combined organic layers were washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated to give 4-((3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl)-2 -(((1S,2S)-1-hydroxy-1-(6-methoxypyridin-3-yl)propan-2-yl)oxy)-6-methoxyphenol was obtained as a pale yellow hard foam (10. 1 g, 23.1 mmol, yield 92%). The product is a 1S,2S:1R,2S diastereomer (by 1 H NMR) in a ratio of approximately 84:16; >98% ee (by chiral HPLC) 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8. 43 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.13-8.05 (m, 2H), 8.02 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.68 and 7.61 (2 br d, J = 8.7Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 6.77-6.67 (m, 2H), 6.66 (d, J = 2.7Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.82 and 4.71 (br s and d, J = 8.3Hz, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.94 (br s, (M+1)=437.

実施例９－３：３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの製造

Figure 2024500919000029
ジイソプロピルエチルアミン（１６．０２ｍｌ；９２．５６ｍｍｏｌ；４．００当量）及びＣＣｌ４（５．５８ｍｌ；５７．８５ｍｍｏｌ；２．５０当量）を含む４－（（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－２－（（（１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－６－メトキシフェノール（１０．１０ｇ；２３．１４ｍｍｏｌ；ジアステレオマーの８４：１６混合物；１．００当量）の酢酸エチル（９０ｍＬ）中の溶液を４５～５０℃で撹拌した。トリｎ－ブチルホスフィン（１１．９９ｍｌ；４８．６０ｍｍｏｌ；２．１０当量）を１０分間かけて滴下し、わずかに発熱した。得られた褐色溶液を４５～５０℃で１．５時間撹拌した。水酸化ナトリウム溶液（１５質量％、４０ｍＬ、６．５当量）を反応混合物に加え、そしてこの混合物を４５℃で０．５～１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。層を分離した。水層を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して湿った固形物を得た。この固形物をメチルｔ－ブチルエーテル（６０ｍＬ）中で２時間撹拌し、ろ過し、そして真空下で乾燥した。灰色がかった白色固体をエタノール（５５ｍＬ）に高温で溶解した。この溶液を室温で結晶種を入れて撹拌し、そして０～５℃に冷却した。得られた固体をろ過し、そして乾燥して、３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンを灰色がかった白色粉末（６．１６ｇ、６３．６％） ９９ Ａ％（ＨＰＬＣによる）、９８％ ｅｅとして得た。Ｐｄ：１ｐｐｍ；Ｒｕ：２２５ｐｐｍ；フォームＡ．ｍ．ｐ．１６４．９℃．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．４５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３-８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ） ３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ．（Ｍ＋１）＝４１９。 Example 9-3: 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4 ]Production of dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine
Figure 2024500919000029
 4 -((3H-imidazo[4,5-b]pyridine -3-yl)methyl)-2-(((1S,2S)-1-hydroxy-1-(6-methoxypyridin-3-yl)propan-2-yl)oxy)-6-methoxyphenol (10. A solution of 10 g; 23.14 mmol; 84:16 mixture of diastereomers; 1.00 eq) in ethyl acetate (90 mL) was stirred at 45-50°C. Tri-n-butylphosphine (11.99 ml; 48.60 mmol; 2.10 equivalents) was added dropwise over 10 minutes, generating a slight exotherm. The resulting brown solution was stirred at 45-50° C. for 1.5 hours. Sodium hydroxide solution (15% by weight, 40 mL, 6.5 eq.) was added to the reaction mixture and the mixture was stirred at 45° C. for 0.5-1 h. The reaction mixture was cooled to room temperature. The layers were separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (40 mL). The combined organic layers were washed with saturated sodium chloride solution (50 mL), dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated to give a wet solid. The solid was stirred in methyl t-butyl ether (60 mL) for 2 hours, filtered, and dried under vacuum. The off-white solid was dissolved in ethanol (55 mL) hot. The solution was stirred seeded at room temperature and cooled to 0-5°C. The resulting solid was filtered and dried to give 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo [b][1,4]Dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine as an off-white powder (6.16 g, 63.6%) 99 A% (by HPLC) ), 98% ee. Pd: 1 ppm; Ru: 225 ppm; Form A. m. p. 164.9℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.45 (dd, J=4.8, 1.5Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.13-8.03 (m, 2H), 7.56 (dd, J=8.6, 2.5Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.0, 4.8Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.53 (br s, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.62 (d, J = 7.8Hz, 1H), 4.13 (m, 1H) ) 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.4Hz, 3H) ppm. (M+1)=419.

実施例９－４：３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄの製造

Figure 2024500919000030
３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（２０ｇ；４７．８０ｍｍｏｌ）を、２－メチルテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）に６０℃で溶解した。メタノール－ｄ（２０ｍＬ；１ Ｖ、９９％Ｄ）を加え、続いて固体カリウムｔ－ブトキシド（５．３６ｇ；４７．８０ｍｍｏｌ；１当量）を加えた。この溶液を２時間加熱した。ＬＣＭＳは８７％Ｄを示した。反応溶液を２２℃に冷却した。この懸濁液を１０％質量／質量 塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして水（３ｘ１００ｍＬ）、続いて１／２飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、そして濃縮して固体にした。固体をトルエン（２ｘ１００ｍＬ）と共沸させて乾燥した。得られた黄褐色固体を２－メチルテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に６０℃で溶解し、そしてメタノール－ｄ（４０ｍＬ；２Ｖ）を加え、続いて固体カリウムｔ－ブトキシド（１．１ｇ；９．８０ｍｍｏｌ；０．２当量）を加えた。溶液を３時間６０℃に加熱した。ＬＣＭＳは３時間後に９６～９７％Ｄを示した。反応溶液を室温まで冷却し、１０％質量／質量 塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ；１０Ｖ）で洗浄した。有機層を分離し、そして水（それぞれ２００ｍＬ）で３回洗浄した。有機溶液をろ過し、濃縮し、そしてトルエンと共沸させて乾燥した。固体を２－メチルテトラヒドロフラン（５６０ｍＬ）に８０℃で溶解した。反応溶液を７５℃に冷却し、フォームＡの結晶種（２００ｍｇ）を入れた。温度を２２℃まで冷却しながらこの混合物を撹拌し、そして１時間維持した。この混合物を０～５℃で１時間撹拌した。得られた固体をろ過し、冷２－メチルテトラヒドロフランで洗浄し、そして真空オーブンで乾燥して３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ フォームＡを灰色がかった白色粉末として得た（１００ Ａ％（ＨＰＬＣによる）、キラル純度：９９．５％；９６．１％ Ｄ（ＬＣＭＳによる）；Ｐｄ １ｐｐｍ；Ｒｕ ２０ｐｐｍ、収率８４％） １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５７（ｓ、残留非重水素化、０．０２Ｈ）、８．４０（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．０，１．５、 １Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１．９、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝１．９、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６－４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ．（Ｍ＋１）＝４２０。 Example 9-4: 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4 ]Production of dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d
Figure 2024500919000030
 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl )-3H-imidazo[4,5-b]pyridine (20 g; 47.80 mmol) was dissolved in 2-methyltetrahydrofuran (400 mL) at 60°C. Methanol-d (20 mL; 1 V, 99% D) was added followed by solid potassium t-butoxide (5.36 g; 47.80 mmol; 1 eq.). This solution was heated for 2 hours. LCMS showed 87%D. The reaction solution was cooled to 22°C. This suspension was washed with a 10% w/w ammonium chloride aqueous solution (400 mL). The organic layer was separated, diluted with ethyl acetate (200 mL) and washed with water (3 x 100 mL) followed by 1/2 saturated sodium chloride solution (100 mL). The organic layer was dried (sodium sulfate), filtered, and concentrated to a solid. The solid was azeotroped to dryness with toluene (2 x 100 mL). The resulting tan solid was dissolved in 2-methyltetrahydrofuran (500 mL) at 60 °C and methanol-d (40 mL; 2V) was added followed by solid potassium t-butoxide (1.1 g; 9.80 mmol; 0 .2 equivalents) were added. The solution was heated to 60°C for 3 hours. LCMS showed 96-97% D after 3 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and washed with a 10% mass/mass ammonium chloride aqueous solution (200 mL; 10 V). The organic layer was separated and washed three times with water (200 mL each). The organic solution was filtered, concentrated and azeotroped to dryness with toluene. The solid was dissolved in 2-methyltetrahydrofuran (560 mL) at 80°C. The reaction solution was cooled to 75° C. and seeded with Form A (200 mg). The mixture was stirred while cooling the temperature to 22°C and maintained for 1 hour. This mixture was stirred for 1 hour at 0-5°C. The resulting solid was filtered, washed with cold 2-methyltetrahydrofuran, and dried in a vacuum oven to give 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)). -3-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d Form A as off-white Obtained as a powder (100 A% (by HPLC), chiral purity: 99.5%; 96.1% D (by LCMS); Pd 1 ppm; Ru 20 ppm, yield 84%) 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.57 (s, residual non-deuterated, 0.02H), 8.40 (dd, J = 4.8, 1.5Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.3Hz , 1H), 8.10 (dd, J=8.0, 1.5, 1H), 7.72 (dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 8.0, 4.8, 1H), 6.88 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.9, 1H), 6.50 (d, J = 1 .9, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.72 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.26-4.29 (m, 1H), 3.87 (s, 3H) ), 3.70 (s, 3H), 1.03 (d, J=6.3Hz, 3H) ppm. (M+1)=420.

３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ フォームＡを、ＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及びＨＰＬＣによりさらに特徴づけした。結果を表２－１にまとめ、出発物質が結晶性無水物であることを示す。 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl ) methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d Form A was further characterized by XRPD, PLM, DSC, TGA, and HPLC. The results are summarized in Table 2-1 and show that the starting material is a crystalline anhydride.

Figure 2024500919000031
Figure 2024500919000031

分析方法：
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
機器：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ粉末回折計
パラメーター：Ｘ線管Ｃｕ（Ｋα）；管電圧４５ｋＶ；管電流４０ｍＡ
スキャン２～４０度（２シータ）；０．０１３度／ステップ；走査速度６度／分。 Analysis method:
X-ray powder diffraction (XRPD)
Equipment: Panalytical Empyrean powder diffractometer Parameters: X-ray tube Cu (Kα); tube voltage 45 kV; tube current 40 mA
Scan 2-40 degrees (2 theta); 0.013 degrees/step; scan speed 6 degrees/min.

熱重量分析（ＴＧＡ）
機器：ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ Ｑ５５００
パラメーター：ランプ１分あたり１０℃、周囲温度から２５０／３００□Ｃまで、５０ｍＬ／分Ｎ２で一掃した。 Thermogravimetric analysis (TGA)
Equipment: TA Instruments Discovery TGA Q5500
Parameters: 10 °C per minute ramp, from ambient temperature to 250/300 □C, purged with 50 mL/min N2 .

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
機器：ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ
パラメーター：ランプ １分あたり１０℃ 周囲温度から２５０／３００℃まで５０ｍＬ／分Ｎ２で一掃した。 Differential scanning calorimetry (DSC)
Equipment: TA Instruments Discovery DSC
Parameters: Lamp 10 °C per minute purged with 50 mL/min N2 from ambient temperature to 250/300 °C.

偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）
機器：Ｎｉｋｏｎ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｃｉ Ｐｏｌ
カメラ：Ｎｉｋｏｎ
ソフトウェア：ＮＩＳ－Ｅｌｅｍｅｎｔｓ画像ソフトウェア
サンプルをスラリーとして顕微鏡スライド上に散布するか、又は乾燥している場合、サンプルをシリコーンオイルを用いて散布し、そして透過型偏光下で調べた。 Polarized light microscopy (PLM)
Equipment: Nikon Eclipse Ci Pol
Camera: Nikon
Software: NIS-Elements Image Software Samples were spread onto microscope slides as a slurry, or if dry, samples were spread with silicone oil and examined under transmitted polarized light.

ホスホｃＦＭＳ活性
試薬及び消耗品を、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｇｉｂｃｏ ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｅｒｃｅ）及びＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した。ヒトｃＦＭＳを過剰発現するＨＥＫ２９３細胞（ＨＥＫ２９３／ｈＦＭＳ）を、Ｔ２２５フラスコにおいてＲＰＭＩ培地中で培養し、そして週に２回分割した。実験のために、細胞をトリプシン処理し、計数し、そして無血清Ｍｅｇａｃｅｌｌ培地（Ｓｉｇｍａ カタログ番号Ｍ３８１７）を用いて６００，０００細胞／ｍｌ（３０，０００細胞／ウェル）まで希釈した。試験化合物の段階希釈を、Ｅｃｈｏ ＬＤＶプレート、カタログ番号ＬＰ－０２００を使用してＥｃｈｏ ５５５（ＬＡＢＣＹＴＥ）で準備し；そして各化合物濃縮物５００ｎｌを９６ウェルＢＤ Ｂｉｏｃｏａｔポリ－ｄ－リジンプレート（ＢＤ カタログ番号３５６６４０）にＤＭＳＯ中に加えた（最終０．５％）。次いで、５０μＬ／ウェルＭｅｇａＣｅｌｌ無血清培地を加えて化合物を覆った後、細胞を５０μＬ／ウェル細胞（３０，０００／ウェル）で加えた。プレートを１分間１０００ｒｐｍで沈降させ、次いで、ベンチトップで１５～３０分間インキュベートした；３７℃で終夜のインキュベーションのためにプレートをＣＯ２インキュベーターに移動した。白色９６ウェルＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＯｐｔｉＰｌａｔｅｓ（カタログ番号６００５５０９）を、ＰＢＳ中５０ｎｇ／ウェル（１００μＬ／ウェル 抗ｃＦＭＳ／ＣＳＦ－１Ｒ（Ｃ－２０）（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚカタログ番号 ｓｃ－６９２）を用いてプレコーティングし、ホイルシールで密封し、１０００ｒｐｍで１分間沈降させ、そして終夜４℃でインキュベートした。 Phospho-cFMS activity reagents and consumables were purchased from Sigma Aldrich, Gibco Life Technologies, BD Biosciences, Perkin Elmer, R&D Systems, Cell Signaling, Thermo Science. c (Pierce) and Santa Cruz Biotechnology. HEK293 cells overexpressing human cFMS (HEK293/hFMS) were cultured in RPMI medium in T225 flasks and split twice a week. For experiments, cells were trypsinized, counted, and diluted to 600,000 cells/ml (30,000 cells/well) using serum-free Megacell medium (Sigma Cat. No. M3817). Serial dilutions of test compounds were prepared on an Echo 555 (LABCYTE) using an Echo LDV plate, catalog no. 356,640) in DMSO (0.5% final). Then, 50 μL/well MegaCell serum-free medium was added to cover the compound, and then cells were added at 50 μL/well cells (30,000/well). Plates were spun at 1000 rpm for 1 minute and then incubated on the benchtop for 15-30 minutes; plates were transferred to a CO 2 incubator for overnight incubation at 37°C. White 96-well Perkin Elmer OptiPlates (catalog no. 6005509) were precoated with 50 ng/well (100 μL/well anti-cFMS/CSF-1R (C-20) (Santa Cruz catalog no. sc-692) in PBS and plated with foil. Seal, sediment for 1 minute at 1000 rpm, and incubate overnight at 4°C.

次の日に、プレーコーティングしたＯｐｔｉＰｌａｔｅｓプレートを１ｘＰＢＳＴ（０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘを含むＰＢＳ）中２００ｕｌ／ウェル１％ ＢＳＡで室温にて２～３時間ブロックした。並行して、１００μＬ／ウェル ２ｘｈＣＳＦ１（最終１５０ｎｇ／ｍｌ）（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号２１６－ＭＣ－０２５／ＣＦ）（又はネガティブコントロールとしての培地）を、ＨＥＫ２９３／ｈＦＭＳ細胞（ＢＤ培養プレート）に加え、化合物とともに終夜インキュベートした。全てのプレートにおいて、１００％応答（ＣＳＦ１処理）及び０％応答（ＣＳＦ１無し）対照カラムを、試験した化合物の阻害パーセント及びＺ’プライム値を計算するために使用した。プレートを３７℃で１０分間インキュベートした。培地／ｈＣＳＦ１を吸引して除き、そして溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ カタログ番号 ９８０３）、プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤（Ｐｉｅｒｃｅ カタログ番号７８４４４）、及びＰＭＳＦ（Ｓｉｇｍａカタログ番号９３４８２）から構成される予め冷却した溶解緩衝液１００ｕｌ／ウェルを用いて細胞を溶解した。プレートを６０秒間振盪し；次いで、３２００ｒｐｍで５分間４℃で遠心分離して氷上で維持した。溶解物９０ｕｌを、プレコーティングしてブロックしたＯｐｔｉＰｌａｔｅｓに移した。次いでこれらのプレートを１０００ｒｐｍで６０秒間回転し、そして終夜４℃で密封してインキュベートした。 The next day, pre-coated OptiPlates plates were blocked with 200 ul/well 1% BSA in 1x PBST (PBS with 0.1% Triton-X) for 2-3 hours at room temperature. In parallel, 100 μL/well 2x hCSF1 (150 ng/ml final) (R&D Systems, catalog number 216-MC-025/CF) (or medium as a negative control) was added to HEK293/hFMS cells (BD culture plates); Incubated with compounds overnight. In all plates, 100% response (CSF1 treated) and 0% response (no CSF1) control columns were used to calculate percent inhibition and Z'prime values for the compounds tested. Plates were incubated at 37°C for 10 minutes. Aspirate the medium/hCSF1 and add pre-chilled lysis buffer consisting of lysis buffer (Cell Signaling Cat. No. 9803), protease/phosphatase inhibitor (Pierce Cat. No. 78444), and PMSF (Sigma Cat. No. 93482). Cells were lysed using 100 ul/well of the solution. Plates were shaken for 60 seconds; then centrifuged at 3200 rpm for 5 minutes at 4°C and kept on ice. 90 ul of lysate was transferred to pre-coated and blocked OptiPlates. The plates were then spun at 1000 rpm for 60 seconds and incubated sealed overnight at 4°C.

次の日に、溶解物をプレートから取り出し；そしてプレートを１ｘＰＢＳ ３００μＬ／ウェルを用いて６回Ｂｉｏｔｅｋ洗浄機を使用して洗浄した。プレート上に残ったＰＢＳを出した。ＰＢＳＴ中１％ ＢＳＡ中の１：１０，０００ 抗－ホスホ－Ｅｕ（Ｔｙｒ １００）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ カタログ番号 ＡＤ０１５９） ９０μＬ／ウェルをプレートに加え；そしてプレートを１時間室温で密封してインキュベートした。１時間後に、抗体を除去し、そしてプレートをＢｉｏｔｅｋ洗浄機を使用してＰＢＳＴ ３００μＬ／ウェルで６回洗浄した。９０μＬ／ウェル増強液（ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ カタログ番号 ４００１－００１０）を次に加え、そしてプレートを密封して５分間振盪した。３２０ｎｍでの励起及び６１５ｎｍでの発光を用いた時間分解蛍光のためにＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎでシグナルをすぐに読み取った。 The next day, the lysates were removed from the plates; and the plates were washed using a Biotek washer 6 times with 300 μL/well of 1×PBS. PBS remaining on the plate was removed. 90 μL/well of 1:10,000 anti-phospho-Eu (Tyr 100) (Perkin Elmer Cat. No. AD0159) in 1% BSA in PBST was added to the plate; and the plate was incubated sealed at room temperature for 1 hour. After 1 hour, the antibodies were removed and the plates were washed 6 times with 300 μL/well of PBST using a Biotek washer. 90 μL/well enhancement solution (Perkin Elmer Cat. No. 4001-0010) was then added and the plate was sealed and shaken for 5 minutes. Signals were read immediately on a Perkin Elmer Envision for time-resolved fluorescence using excitation at 320 nm and emission at 615 nm.

データをＰｉｐｅｌｉｎｅ Ｐｉｌｏｔにより解析してＩＣ５０値を計算した；蛍光体ｃ－ＦＭＳについてのＩＣ５０値を、選択されたＣＳＦ－１Ｒ阻害剤について以下の表Ｂに示す。 Data were analyzed by Pipeline Pilot to calculate IC 50 values; IC 50 values for the fluorophore c-FMS are shown in Table B below for selected CSF-1R inhibitors.

Figure 2024500919000032
Figure 2024500919000032

生物学的実施例（実施例１０～１７ｘｘ）：インビトロ試験
実施例１０
ＣＳＦ－１Ｒ阻害性化合物及び本開示の重水素化ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤性化合物の、ＣＳＦ－１刺激後のサイトカイン／ケモカイン産生に対する影響を比較するために、以下の実験をＢＶ２マウスミクログリア細胞において行った。 Biological Examples (Examples 10-17xx): In Vitro Test Example 10
To compare the effects of CSF-1R inhibitory compounds and deuterated CSF-1R inhibitory compounds of the present disclosure on cytokine/chemokine production following CSF-1 stimulation, the following experiments were performed in BV2 mouse microglial cells. Ta.

ＢＶ２マウスミクログリア細胞の２つの異なる継代を、異なる９６ウェルプレートに蒔き、生物学的四つ組を得た。 Two different passages of BV2 mouse microglial cells were plated in different 96-well plates to obtain biological quadruplicates.

Figure 2024500919000033
Figure 2024500919000033

試験品：
・ＤＭＳＯ
・化合物２４：

Figure 2024500919000034
・化合物６
Figure 2024500919000035
 ・組み換えマウスＭ－ＣＳＦ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号４１６－ＭＬ／ＣＦ、ロット番号ＭＥ４５１８０９１）‐５０μｇを５００μｌ ＰＢＳに溶解して１００μｇ／ｍＬストック溶液を調製し、そして１００ｎｇ／ｍＬで処理した。 examined goods:
・DMSO
・Compound 24:
Figure 2024500919000034
・Compound 6
Figure 2024500919000035
 - Recombinant mouse M-CSF (R&D Systems, catalog number 416-ML/CF, lot number ME4518091) - 50 μg was dissolved in 500 μl PBS to prepare a 100 μg/mL stock solution and treated with 100 ng/mL.

化合物２４を、ＷＯ２０１７／０１５２６７の実施例１～９２に概説される手順に従って製造した。 Compound 24 was prepared according to the procedure outlined in Examples 1-92 of WO2017/015267.

両方の試験化合物を、培地を用いた希釈ストック溶液（１０ｍＭ）で調製して１００μＭ作業液を得、そして３．１２５ｎＭ、６．２５ｎＭ、１２．５ｎＭ、２５ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ又は４００ｎＭで処理した。 Both test compounds were prepared in diluted stock solutions (10 mM) with culture medium to give a 100 μM working solution and treated with 3.125 nM, 6.25 nM, 12.5 nM, 25 nM, 50 nM, 100 nM, 200 nM or 400 nM. did.

方法
ＢＶ２ミクログリア細胞の処理及び刺激
ＢＶ２マウスミクログリアを５ｘ１０５細胞／ｍＬの濃度で懸濁し、そしてこの細胞懸濁液１００μＬを９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。ミクログリア細胞を終夜３７℃、５％ ＣＯ２で静置した。次の日に、培地を除去し、そして細胞をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、化合物２４、又は化合物６のいずれかで３０分間３７℃、５％ＣＯ２で処理した。次いで、１００ｎｇ／ｍＬ組み換えマウスＭ－ＣＳＦで２４時間細胞を刺激した。刺激後に、培養上清を各ウェルから除去し、そしてその後のＥＬＩＳＡアッセイのために２つの異なる９６ウェルプレートに等分した。 Methods Treatment and stimulation of BV2 microglial cells BV2 mouse microglia were suspended at a concentration of 5x10 5 cells/mL, and 100 μL of this cell suspension was added to each well of a 96-well plate. Microglial cells were left overnight at 37°C and 5% CO2 . The next day, the medium was removed and cells were treated with either dimethyl sulfoxide (DMSO), compound 24, or compound 6 for 30 min at 37 °C, 5% CO2 . Cells were then stimulated with 100 ng/mL recombinant mouse M-CSF for 24 hours. After stimulation, culture supernatants were removed from each well and aliquoted into two different 96-well plates for subsequent ELISA assay.

マウスＭＣＰ－１ ＥＬＩＳＡ
培養上清をＲ＆Ｄ ＳｙｓｔｅｍｓからのＱｕａｎｔｉｋｉｎｅマウスＭＣＰ－１ ＥＬＩＳＡキットを用いてアッセイした。キャリブレーター希釈剤を用いてサンプルを１：１０希釈した。アッセイ希釈剤５０マイクロリットルを最初に各ウェルに加えた。次いで、標準物質、アッセイ対照及び希釈したサンプル５０μＬをウェルに加えた。フレームを穏やかにタップすることによりプレートを混合し、そして粘着テープで密封した。プレートを２時間室温でインキュベートした。インキュベーション後に、プレートを洗浄緩衝液約４００μＬで噴出瓶を使用して５回洗浄した。最後の洗浄後に、プレートをペーパータオル上で穏やかにタップして過剰な水分を除去した。マウスＭＣＰ－１抱合体１００μＬを各ウェルに加え、新しい接着テープで覆い、そして室温で２時間インキュベートした。インキュベーション後に、プレートを上記のように洗浄した。次いで基質溶液を各ウェルに加え、そして３０分間室温で暗所にてインキュベートした。インキュベーション後に、酸停止溶液を各ウェルに加え、そしてプレートをＥＬＩＳＡプレートリーダーで４５０ｎｍで読み取った。 Mouse MCP-1 ELISA
Culture supernatants were assayed using the Quantikine Mouse MCP-1 ELISA kit from R&D Systems. Samples were diluted 1:10 using calibrator diluent. Fifty microliters of assay diluent was initially added to each well. 50 μL of standards, assay controls and diluted samples were then added to the wells. The plate was mixed by gently tapping the frame and sealed with adhesive tape. Plates were incubated for 2 hours at room temperature. After incubation, the plates were washed 5 times with approximately 400 μL of wash buffer using a squirt bottle. After the final wash, plates were gently tapped on paper towels to remove excess moisture. 100 μL of mouse MCP-1 conjugate was added to each well, covered with fresh adhesive tape, and incubated for 2 hours at room temperature. After incubation, plates were washed as above. Substrate solution was then added to each well and incubated for 30 minutes at room temperature in the dark. After incubation, acid stop solution was added to each well and the plate was read at 450 nm in an ELISA plate reader.

結果
ＢＶ２マウスミクログリアを、１ウェルあたり５０，０００細胞でプレートに蒔き、終夜静置した。細胞をＤＭＳＯ、化合物２４、又は化合物６で３０分間前処理し、次いでＣＳＦ－１刺激を行った。この実験からの細胞培養上清をＭＣＰ１ ＥＬＩＳＡで処理して、刺激／処理がケモカイン産生に影響を及ぼしたか否かを決定した。図１Ａ～１Ｂ及び図２Ａ～２Ｂにおいて示されるように、ＣＳＦ－１刺激はＭＣＰ－１（ＣＣＬ２‐ケモカイン）の放出において有意な増加を誘導し、そして両方の小分子ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤が、濃度依存性様式でＭＣＰ－１産生を有意に減少させた。阻害パーセントを、未刺激及び刺激した対照に基づいて計算し、そしてＩＣ５０曲線を作成した。図３Ａ～３Ｂ及び４Ａ～４Ｂに示されるように、両方の化合物がこのアッセイについて２８．８ｎＭ～３６．５ｎＭの間の同様のＩＣ５０値を示す。 Results BV2 mouse microglia were plated at 50,000 cells per well and left overnight. Cells were pretreated with DMSO, compound 24, or compound 6 for 30 minutes, followed by CSF-1 stimulation. Cell culture supernatants from this experiment were processed in the MCP1 ELISA to determine whether stimulation/treatment affected chemokine production. As shown in Figures 1A-1B and 2A-2B, CSF-1 stimulation induced a significant increase in the release of MCP-1 (CCL2-chemokine), and both small molecule CSF-1R inhibitors Significantly reduced MCP-1 production in a concentration-dependent manner. Percent inhibition was calculated based on unstimulated and stimulated controls and IC 50 curves were generated. As shown in Figures 3A-3B and 4A-4B, both compounds exhibit similar IC 50 values between 28.8 nM and 36.5 nM for this assay.

図の棒は平均及び標準偏差を表す。統計的有意性を一元配置分散分析（ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）で多重比較法を用いて決定し、そしてｐ値は＊ ｐ＜０．０５、＊＊ ｐ＜０．０１、＊＊＊ ｐ＜０．００１、及び＊＊＊＊ ｐ＜０．０００１により表される。 Bars in the figure represent the mean and standard deviation. Statistical significance was determined using one-way ANOVA with multiple comparisons, and p-values were * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0. .001, and ***p<0.0001.

実施例１１
２つのＣＳＦ－１Ｒ阻害性化合物及び本開示の１つの重水素化ＣＳＦ－１Ｒ阻害性化合物の、ＣＳＦ－１刺激後のミクログリアサイトカイン／ケモカイン産生に対する効果を比較するために、以下の実験を初代マウスミクログリア細胞において行った。 Example 11
To compare the effects of two CSF-1R inhibitory compounds and one deuterated CSF-1R inhibitory compound of the present disclosure on microglial cytokine/chemokine production following CSF-1 stimulation, the following experiments were conducted in primary mice. performed in microglial cells.

Figure 2024500919000036
Figure 2024500919000036

試験品：
・ＤＭＳＯ
・化合物４９

Figure 2024500919000037
・ＰＬＸ３３９７（ペキシダルチニブ）
Figure 2024500919000038
 ・化合物６
・組み換えマウスＣＳＦ－１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号４１６－ＭＬ／ＣＦ、ロット番号ＭＥ４５１８０９１）‐５０μｇを５００μＬ ＰＢＳに溶解することにより１００μｇ／ｍＬストック溶液を調製し、そしてミクログリアを１００ｎｇ／ｍＬで処理した。 examined goods:
・DMSO
・Compound 49
Figure 2024500919000037
・PLX3397 (pexidartinib)
Figure 2024500919000038
・Compound 6
- Recombinant mouse CSF-1 (R&D Systems, catalog number 416-ML/CF, lot number ME4518091) - 100 μg/mL stock solution was prepared by dissolving 50 μg in 500 μL PBS, and microglia were treated with 100 ng/mL. .

化合物４９をＷＯ２０１７／０１５２６７の実施例１－５に概説される手順に従って製造した。 Compound 49 was prepared according to the procedure outlined in Examples 1-5 of WO2017/015267.

全ての試験化合物を、培地を用いて希釈ストック溶液（１０ｍＭ）で調製して１００μＭ作業液を得、そして３．１２５ｎＭ、６．２５ｎＭ、１２．５ｎＭ、２５ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ又は４００ｎＭで処理した。 All test compounds were prepared in diluted stock solutions (10mM) using culture medium to give a 100μM working solution and treated with 3.125nM, 6.25nM, 12.5nM, 25nM, 50nM, 100nM, 200nM or 400nM. did.

方法
初代ミクログリア細胞の処理及び刺激
初代マウスミクログリアを５ｘ１０５細胞／ｍＬの濃度で懸濁し、そしてこの細胞懸濁液１００μＬを、３つの９６ウェルプレートの内側６０ウェルに加えた。ミクログリア細胞を終夜３７℃、５％ＣＯ２で静置した。次の日に、培地を除去し、そして細胞をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、化合物４９、ＰＬＸ３３９７、又は化合物６のいずれかで３０分間３７℃、５％ＣＯ２にて処理した。次いで細胞を、１００ｎｇ／ｍＬ組み換えマウスＣＳＦ－１を用いて２４時間刺激した。刺激後に、培養上清を各ウェルから除去し、そしてその後のＥＬＩＳＡアッセイのために２つの異なる９６ウェルプレートに等分した。プレートをその後の免疫細胞化学分析のために４％ＰＦＡで固定した。 Methods Treatment and stimulation of primary microglial cells Primary mouse microglia were suspended at a concentration of 5x10 5 cells/mL, and 100 μL of this cell suspension was added to the inner 60 wells of three 96-well plates. Microglial cells were left overnight at 37°C and 5% CO2 . The next day, the medium was removed and cells were treated with either dimethyl sulfoxide (DMSO), Compound 49, PLX3397, or Compound 6 for 30 minutes at 37° C., 5% CO 2 . Cells were then stimulated with 100 ng/mL recombinant mouse CSF-1 for 24 hours. After stimulation, culture supernatant was removed from each well and aliquoted into two different 96-well plates for subsequent ELISA assay. Plates were fixed with 4% PFA for subsequent immunocytochemical analysis.

マウスＭＣＰ－１ ＥＬＩＳＡ
培養上清をＱｕａｎｔｉｋｉｎｅマウスＭＣＰ－１ ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＳＭＪＥ００Ｂ）を用いてアッセイした。サンプルをキャリブレーター希釈剤を用いて１：１０希釈した。アッセイ希釈剤５０マイクロリットルを最初に各ウェルに加えた。次いで、標準物質、アッセイ対照及び希釈したサンプル５０マイクロリットルをウェルに加えた。フレームを穏やかにタップすることによりプレートを混合し、そして粘着テープで密封した。プレートを２時間室温でインキュベートした。インキュベーション後に、プレートを洗浄緩衝液約４００μＬで噴出瓶を使用して５回洗浄した。最後の洗浄後に、プレートをペーパータオル上で穏やかにタップして過剰な水分を除去した。マウスＭＣＰ－１抱合体１００μＬを各ウェルに加え、新しい接着テープで覆い、そして室温で２時間インキュベートした。インキュベーション後に、プレートを上記のように洗浄した。次いで基質溶液を各ウェルに加え、そして３０分間室温で暗所にてインキュベートした。インキュベーション後に、酸停止溶液を各ウェルに加え、そしてプレートをＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３マルチモードマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、カタログ番号Ｆｌｅｘ３）でＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏソフトウェアを使用して４５０ｎｍで読み取った。 Mouse MCP-1 ELISA
Culture supernatants were assayed using the Quantikine Mouse MCP-1 ELISA kit (R&D Systems, catalog number SMJE00B). Samples were diluted 1:10 with calibrator diluent. Fifty microliters of assay diluent was initially added to each well. Fifty microliters of standards, assay controls and diluted samples were then added to the wells. The plate was mixed by gently tapping the frame and sealed with adhesive tape. Plates were incubated for 2 hours at room temperature. After incubation, the plates were washed 5 times with approximately 400 μL of wash buffer using a squirt bottle. After the final wash, plates were gently tapped on paper towels to remove excess moisture. 100 μL of mouse MCP-1 conjugate was added to each well, covered with fresh adhesive tape, and incubated for 2 hours at room temperature. After incubation, plates were washed as above. Substrate solution was then added to each well and incubated for 30 minutes at room temperature in the dark. After incubation, acid stop solution was added to each well and the plate was read at 450 nm on a FlexStation3 multimode microplate reader (Molecular Devices, catalog number Flex3) using SoftMax Pro software.

初代ミクログリアの免疫染色
刺激後に、４％ＰＦＡを用いて２０分間室温で細胞固定した。次いで、細胞をＰＢＳですすぎ、３ｘ５分０．２％ＰＢＴ（ＰＢＳ中０．２％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）で洗浄し、そして１０％ロバ血清／０．２％ＰＢＴを用いて１時間室温でブロックした。次いで、１０％ロバ血清／０．２％ＰＢＴで希釈された一次抗体（ウサギ抗Ｉｂａ１、１：５００；Ｗａｋｏ、カタログ番号０１９－１９７４１又はウサギ抗Ｋｉ６７、１：５００；Ａｂｃａｍ、カタログ番号 ａｂ１５５８０）中４℃で終夜細胞をインキュベートした。次の日に、３ｘ５分０．２％ＰＢＴ中で洗浄し、そして１％ロバ血清／０．２％ＰＢＴで希釈された二次抗体（ロバ抗ウサギＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒｏ ４８８、１：５００；Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号Ａ２１２０６）中で細胞を１時間室温にてインキュベートした。次いで、細胞を３ｘ５分０．２％ＰＢＴ中で洗浄し、ＤＡＰＩ（ＰＢＳ中１：１０，０００）中で５分間室温にてインキュベートし、そしてＰＢＳ中ですすいだ。 Immunostaining of primary microglia After stimulation, cells were fixed with 4% PFA for 20 minutes at room temperature. Cells were then rinsed with PBS, washed 3x5 min with 0.2% PBT (0.2% Triton X-100 in PBS), and blocked with 10% donkey serum/0.2% PBT for 1 h at room temperature. did. Then in primary antibodies (rabbit anti-Iba1, 1:500; Wako, cat. no. 019-19741 or rabbit anti-Ki67, 1:500; Abcam, cat. no. ab15580) diluted in 10% donkey serum/0.2% PBT. Cells were incubated overnight at 4°C. The next day, the secondary antibody (donkey anti-rabbit Alexa Fluoro 488, 1:500; Life Technologies, Cells were incubated for 1 hour at room temperature in a 100% plasmid (Cat. No. A21206). Cells were then washed 3x5 minutes in 0.2% PBT, incubated in DAPI (1:10,000 in PBS) for 5 minutes at room temperature, and rinsed in PBS.

顕微鏡法
染色後に、ＩＮ Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ ２２００でウェルごとに得られた９視野を用いてプレートを画像化した。ＩＮ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェアで定量を行い、９視野についてのＩＢＡ１染色の面積の合計（μｍ２）又はＫｉ６７＋細胞の数を計算した。各ウェルにおける視野あたりの平均値（染色の人為的現象に起因して特定の視野を除いたので典型的には６～９視野）をそれぞれの技術的三連について計算し、そしてＤＭＳＯ対照ウェルの平均に対して正規化した。一元配置分散分析を使用して、サンプル間の差の統計的有意性を決定した。統計分析はＰｒｉｓｍ ６（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて行われ、そしてｐ値は＊≦０．０５、＊＊≦０．０１、＊＊＊≦０．００１、及び＊＊＊＊≦０．０００１により示される。 Microscopy After staining, plates were imaged using an IN Cell Analyzer 2200 with 9 fields acquired per well. Quantification was performed with IN Cell Developer Analysis software, and the total area of IBA1 staining (μm 2 ) or number of Ki67+ cells for 9 fields was calculated. The mean value per field in each well (typically 6-9 fields as certain fields were excluded due to staining artifacts) was calculated for each technical triplicate and for the DMSO control wells. Normalized to the mean. One-way analysis of variance was used to determine the statistical significance of differences between samples. Statistical analysis was performed using Prism 6 (GraphPad Software), and p-values were determined by *≦0.05, **≦0.01, ***≦0.001, and ***≦0.0001. shown.

結果
初代マウスミクログリアを１ウェルあたり５０，０００細胞で蒔いて、終夜静置した。ＤＭＳＯ、化合物４９、ＰＬＸ３３９７又は化合物６で３０分間、細胞を前処理し、次いでＣＳＦ－１刺激を行った。この実験からの細胞培養上清を、ＭＣＰ１ ＥＬＩＳＡにおいて処理して、刺激／処理がケモカイン産生に影響を及ぼすか否かを決定した。図５Ａ～５Ｃに見られるように、ＣＳＦ－１刺激は、ＭＣＰ－１（ＣＣＬ２‐ケモカイン）の放出の有意な増加を誘導した。ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤、ＰＬＸ３３９７及び化合物６は、濃度依存性様式でＭＣＰ－１産生を有意に減少させた（通常の（Ｏｒｄｉｎａｒｙ）一元配置分散分析、ｐ＜０．０００１）。ＩＣ５０値をＰＬＸ３３９７（ＩＣ５０＝１７．４ｎＭ）及び化合物６（ＩＣ５０＝２３．２ｎＭ）の両方について計算した。ＣＳＦ－１誘導ＭＣＰ－１産生は、化合物４９で処理されたものについてプレートにおいて安定していなかったので（図５Ｂ）、この化合物についてのＩＣ５０値を生成することができなかった。ＭＣＰ－１分泌を、Ｒ＆Ｄ ＭＣＰ－１ Ｅｌｉｓａキットを利用して２４時間後に評価した。各データ点は単一ウェルを表すが、図の棒は６つのウェルの平均及び標準偏差を表す。 Results Primary mouse microglia were plated at 50,000 cells per well and left undisturbed overnight. Cells were pretreated with DMSO, Compound 49, PLX3397 or Compound 6 for 30 minutes, followed by CSF-1 stimulation. Cell culture supernatants from this experiment were processed in the MCP1 ELISA to determine whether stimulation/treatment affected chemokine production. As seen in Figures 5A-5C, CSF-1 stimulation induced a significant increase in the release of MCP-1 (CCL2-chemokine). CSF-1R inhibitors, PLX3397 and Compound 6 significantly reduced MCP-1 production in a concentration-dependent manner (Ordinary one-way ANOVA, p<0.0001). IC 50 values were calculated for both PLX3397 (IC 50 =17.4 nM) and Compound 6 (IC 50 =23.2 nM). CSF-1-induced MCP-1 production was not stable in plates treated with compound 49 (Figure 5B), so an IC 50 value could not be generated for this compound. MCP-1 secretion was assessed 24 hours later using the R&D MCP-1 Elisa kit. Each data point represents a single well, whereas the bars in the figure represent the mean and standard deviation of six wells.

ミクログリア刺激後に、免疫細胞化学をＩｂａ１、Ｋｉ６７、及びＤＡＰＩを用いて完了し、ミクログリアの形態、増殖状態、及び数を決定した。ＩｎＣｅｌｌ画像化顕微鏡及び解析ソフトウェアを使用して、Ｉｂａ１＋面積、及び培養物内のＤＡＰＩ＋核の数を定量した。免疫細胞化学（ＩＣＣ）の間の凝縮がＩｂａ１抗体をＫｉ６７ウェルに相互移動させた（ｃｒｏｓｓ－ｔｒａｎｓｆｅｒｒｅｄ）ため、Ｋｉ６７を定量することはできなかった。定量結果（図６Ａ～６Ｃ及び７Ａ～７Ｃ）は、それぞれＩｂａ１＋面積及びＤＡＰＩ＋細胞数に対するＣＳＦ－１刺激の有意な効果を示した。ＣＳＦ－１Ｒ阻害は、これらのＣＳＦ－１誘導細胞変化を濃度依存性様式でブロックすることが分かった。ＩＣ５０値を、ＰＬＸ３３９７（Ｉｂａ１についてＩＣ５０＝５０．４３ｎＭ及びＤＡＰＩについて６８．２ｎＭ）及び化合物６（Ｉｂａ１についてＩＣ５０＝８４．６ｎＭ及びＤＡＰＩについて２４８ｎＭ）の両方について計算した。 After microglial stimulation, immunocytochemistry was completed using Iba1, Ki67, and DAPI to determine microglial morphology, proliferation status, and number. Iba1 + area and number of DAPI + nuclei within the cultures were quantified using InCell imaging microscope and analysis software. Ki67 could not be quantified because condensation during immunocytochemistry (ICC) cross-transferred the Iba1 antibody to the Ki67 well. Quantitative results (FIGS. 6A-6C and 7A-7C) showed a significant effect of CSF-1 stimulation on Iba1 + area and DAPI + cell number, respectively. CSF-1R inhibition was found to block these CSF-1-induced cellular changes in a concentration-dependent manner. IC 50 values were calculated for both PLX3397 (IC 50 = 50.43 nM for Iba1 and 68.2 nM for DAPI) and Compound 6 (IC 50 = 84.6 nM for Iba1 and 248 nM for DAPI).

図６Ａ～６Ｃにおいて、Ｉｂａ１＋面積を、ミクログリア刺激アッセイ後に定量した。ＣＳＦ－１刺激はＩｂａ１＋面積を有意に増加させ、そしてＣＳＦ－１Ｒ阻害剤を用いた処理は、この効果を濃度依存性様式で有意に抑止した。ミクログリア面積を、各条件について３つの異なるウェルから撮られた９つの画像から定量した。データ点はウェルあたりの平均Ｉｂａ１＋面積を表し、そして誤差バーは標準偏差（ｎ＝３）を表す。統計的有意性を、一元配置分散分析により決定し、そしてｐ値は、＊ ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、及び＊＊＊＊ｐ＜０．０００１により示される。 In Figures 6A-6C, Iba1 + area was quantified after microglia stimulation assay. CSF-1 stimulation significantly increased Iba1 + area, and treatment with CSF-1R inhibitor significantly abrogated this effect in a concentration-dependent manner. Microglial area was quantified from nine images taken from three different wells for each condition. Data points represent average Iba1 + area per well and error bars represent standard deviation (n=3). Statistical significance was determined by one-way analysis of variance, and p values were *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, and ***p< Indicated by 0.0001.

図７Ａ～７Ｃにおいて、ＤＡＰＩ＋標識核を、ミクログリア刺激アッセイ後に定量した。ＣＳＦ－１刺激は培養物内の細胞数を増加させ、そしてＣＳＦ－１Ｒ阻害剤は、この数を濃度依存性様式で減少させた。ＤＡＰＩ＋核を、各条件について３つの異なるウェルから撮られた９つの画像から定量した。データ点はウェルあたりの平均Ｉｂａ１＋面積（９つの画像から）を表し、そして誤差バーは標準偏差を表す（ｎ＝３）。統計的有意性を、一元配置分散分析により決定し、そしてｐ値は＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、及び＊＊＊＊ｐ＜０．０００１により示される。 In Figures 7A-7C, DAPI + labeled nuclei were quantified after microglia stimulation assay. CSF-1 stimulation increased the number of cells within the culture, and CSF-1R inhibitor decreased this number in a concentration-dependent manner. DAPI + nuclei were quantified from nine images taken from three different wells for each condition. Data points represent average Iba1 + area per well (from 9 images) and error bars represent standard deviation (n=3). Statistical significance was determined by one-way analysis of variance and p-values were *p<0.05, **p<0.01, ****p<0.001, and ****p<0. Indicated by .0001.

実施例１２
野生型対ＳＯＤ１変異体初代ミクログリア細胞におけるＣＳＦ－１又はＬＰＳ刺激後のサイトカイン／ケモカイン産生に対する本開示の重水素化ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤の影響を、以下の実験において調べた。 Example 12
The effect of deuterated CSF-1R inhibitors of the present disclosure on cytokine/chemokine production after CSF-1 or LPS stimulation in wild-type versus SOD1 mutant primary microglial cells was investigated in the following experiments.

Figure 2024500919000039
Figure 2024500919000039

試験品：
・ＤＭＳＯ
・化合物６‐ストック溶液（１０ｍＭ）を培地で希釈して１００μＭ作業溶液を得、そしてミクログリアを５０ｎＭ、１００ｎＭ、又は２００ｎＭで処理。
・組み換えマウスＭ－ＣＳＦ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号４１６－ＭＬ／ＣＦ、ロット番号ＭＥ４５１８０９１）‐５０μｇを５００μｌ ＰＢＳに溶解することにより１００μｇ／ｍＬストック溶液を調製し、そしてミクログリアを１００ｎｇ／ｍＬで処理。
・リポ多糖、大腸菌Ｏ５５：Ｂ５（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｌ６５２９－１ｍｇ、ロット番号０５９Ｍ４１０３Ｖ）由来‐０．２ｍｇ ＬＰＳ／ｍＬ ＰＢＳストックを製造し、そしてミクログリアを１０ｎｇ／ｍＬで処理。 examined goods:
・DMSO
- Compound 6 - stock solution (10mM) was diluted with medium to obtain a 100μM working solution and microglia were treated with 50nM, 100nM or 200nM.
- Recombinant mouse M-CSF (R&D Systems, catalog number 416-ML/CF, lot number ME4518091) - 100 μg/mL stock solution was prepared by dissolving 50 μg in 500 μl PBS and microglia were treated with 100 ng/mL.
- Lipopolysaccharide, from E. coli O55:B5 (Sigma, catalog number L6529-1 mg, lot number 059M4103V) - 0.2 mg LPS/mL PBS stock was made and microglia were treated at 10 ng/mL.

方法
初代ミクログリア細胞の処理及び刺激
初代マウスミクログリアを５ｘ１０５細胞／ｍＬの濃度で懸濁し、そしてこの細胞懸濁液１００μＬを９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。ミクログリア細胞を終夜３７℃、５％ＣＯ２で静置した。次の日に、培地を除去し、そしてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又は化合物６のいずれかで細胞を３０分間又は２４時間３７℃、５％ＣＯ２で処理した。次いで、１００ｎｇ／ｍＬ組み換えマウスＭ－ＣＳＦで３０分間又は１０ｎｇ／ｍＬリポ多糖で２４時間細胞を刺激した。刺激後に、培養上清を各ウェルから取り出し、その後のＥＬＩＳＡアッセイのために２つの異なる９６ウェルプレートに等分した。 Methods Treatment and stimulation of primary microglial cells Primary mouse microglia were suspended at a concentration of 5x10 5 cells/mL, and 100 μL of this cell suspension was added to each well of a 96-well plate. Microglial cells were left overnight at 37°C and 5% CO2 . The next day, the medium was removed and cells were treated with either dimethyl sulfoxide (DMSO) or compound 6 for 30 min or 24 h at 37 °C, 5% CO2 . Cells were then stimulated with 100 ng/mL recombinant mouse M-CSF for 30 minutes or with 10 ng/mL lipopolysaccharide for 24 hours. After stimulation, culture supernatants were removed from each well and aliquoted into two different 96-well plates for subsequent ELISA assay.

ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ ２．０細胞生存度アッセイ
細胞生存度を、ＰｒｏｍｅｇａのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ発光細胞生存度アッセイを使用して決定した。アッセイ試薬を最初に３０分間室温に平衡化させた。培養上清を除去した後、新鮮な室温の培地１００μＬを各ウェルに加えた。続いて、アッセイ試薬１００μＬを各ウェルに加えた。次いでアッセイプレートを２分間振盪し、そして１０分間静置した。１００μＬを各ウェルから白色プレートに移し、そしてすぐに発光をＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３プレートリーダーで読み取った。 CellTiter Glo 2.0 Cell Viability Assay Cell viability was determined using Promega's Cell Titer Glo luminescent cell viability assay. Assay reagents were first equilibrated to room temperature for 30 minutes. After removing the culture supernatant, 100 μL of fresh room temperature medium was added to each well. Subsequently, 100 μL of assay reagent was added to each well. The assay plate was then shaken for 2 minutes and allowed to stand for 10 minutes. 100 μL was transferred from each well to a white plate and the luminescence was immediately read on a FlexStation3 plate reader.

マウスＭＣＰ－１ ＥＬＩＳＡ
培養上清を、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（カタログ番号ＳＭＪＥ００Ｂ）からのＱｕａｎｔｉｋｉｎｅマウスＭＣＰ－１ ＥＬＩＳＡキットを用いてアッセイした。サンプルをキャリブレーター希釈剤で１：１０希釈した。アッセイ希釈剤５０マイクロリットルを最初に各ウェルに加えた。次いで、標準物質、アッセイ対照及び希釈したサンプル５０μＬをウェルに加えた。フレームを穏やかにタップすることによりプレートを混合し、そして粘着テープで密封した。プレートを２時間室温でインキュベートした。インキュベーション後に、プレートを洗浄緩衝液約４００μＬで噴出瓶を使用して５回洗浄した。最後の洗浄後に、プレートをペーパータオル上で穏やかにタップして過剰な水分を除去した。マウスＭＣＰ－１抱合体１００マイクロリットルを各ウェルに加え、新しい接着テープで覆い、そして室温で２時間インキュベートした。インキュベーション後に、プレートを上記のように洗浄した。次いで基質溶液を各ウェルに加え、そして３０分間室温で暗所にてインキュベートした。インキュベーション後に、酸停止溶液を各ウェルに加え、そしてプレートをＥＬＩＳＡプレートリーダーで４５０ｎｍで読み取った。 Mouse MCP-1 ELISA
Culture supernatants were assayed using the Quantikine Mouse MCP-1 ELISA kit from R&D Systems (Cat. No. SMJE00B). Samples were diluted 1:10 with calibrator diluent. Fifty microliters of assay diluent was initially added to each well. 50 μL of standards, assay controls and diluted samples were then added to the wells. The plate was mixed by gently tapping the frame and sealed with adhesive tape. Plates were incubated for 2 hours at room temperature. After incubation, the plates were washed 5 times with approximately 400 μL of wash buffer using a squirt bottle. After the final wash, plates were gently tapped on paper towels to remove excess water. One hundred microliters of mouse MCP-1 conjugate was added to each well, covered with fresh adhesive tape, and incubated for 2 hours at room temperature. After incubation, plates were washed as above. Substrate solution was then added to each well and incubated for 30 minutes at room temperature in the dark. After incubation, acid stop solution was added to each well and the plate was read at 450 nm in an ELISA plate reader.

マウスＩＬ－１２ｐ４０ ＥＬＩＳＡ
細胞培養上清を、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（カタログ番号ＭＰ４００）からのＱｕａｎｔｉｋｉｎｅマウスＩＬ－１２ｐ４０ ＥＬＩＳＡキットを用いてアッセイした。サンプルをキャリブレーター希釈剤を用いて１：１０希釈した。アッセイ希釈剤５０マイクロリットルを最初に各ウェルに加えた。次いで、標準物質、アッセイ対照及び希釈したサンプル５０μＬをウェルに一度に（ｉｎ ｓｉｎｇｌｉｃａｔｅ）加えた。フレームを穏やかにタップすることによりプレートを混合し、次いで粘着テープで密封した。プレートを２時間室温でインキュベートした。インキュベーション後に、プレートを洗浄緩衝液約４００μＬで噴出瓶を使用して５回洗浄した。最後の洗浄後に、プレートをペーパータオル上で穏やかにタップして過剰な水分を除去した。マウスＩＬ－１２ｐ４０抱合体１００マイクロリットルを各ウェルに加え、新しい接着テープで覆い、そして室温で２時間インキュベートした。インキュベーション後に、プレートを上記のように洗浄した。次いで基質溶液を各ウェルに加え、そして３０分間室温で暗所にてインキュベートした。インキュベーション後に、酸停止溶液を各ウェルに加え、そしてプレートをＥＬＩＳＡプレートリーダーで４５０ｎｍで読み取った。 Mouse IL-12p40 ELISA
Cell culture supernatants were assayed using the Quantikine Mouse IL-12p40 ELISA kit from R&D Systems (Cat. No. MP400). Samples were diluted 1:10 with calibrator diluent. Fifty microliters of assay diluent was initially added to each well. 50 μL of standards, assay controls and diluted samples were then added to the wells in singlicate. The plates were mixed by gently tapping the frame and then sealed with adhesive tape. Plates were incubated for 2 hours at room temperature. After incubation, the plates were washed 5 times with approximately 400 μL of wash buffer using a squirt bottle. After the final wash, plates were gently tapped on paper towels to remove excess moisture. One hundred microliters of mouse IL-12p40 conjugate was added to each well, covered with fresh adhesive tape, and incubated for 2 hours at room temperature. After incubation, plates were washed as above. Substrate solution was then added to each well and incubated for 30 minutes at room temperature in the dark. After incubation, acid stop solution was added to each well and the plate was read at 450 nm in an ELISA plate reader.

結果
初代マウスミクログリアを１ウェルあたり５０，０００細胞で蒔き、そして終夜静置した。細胞をＤＭＳＯ又は化合物６で３０分間又は２４時間前処理し、次いでそれぞれＣＳＦ－１刺激又はＬＰＳ刺激を行った。細胞生存度を２４時間後にＰｒｏｍｅｇａのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイキットを利用して評価した。ＣＳＦ－１刺激及びＬＰＳ刺激の両方が、未刺激細胞と比較して細胞生存度読み出しのわずかな増加を誘導した（図８Ａ～８Ｂ及び図９Ａ～９Ｂ）。 Results Primary mouse microglia were plated at 50,000 cells per well and left overnight. Cells were pretreated with DMSO or compound 6 for 30 minutes or 24 hours, followed by CSF-1 or LPS stimulation, respectively. Cell viability was assessed after 24 hours using Promega's Cell Titer Glo assay kit. Both CSF-1 and LPS stimulation induced a slight increase in cell viability readout compared to unstimulated cells (Figures 8A-8B and 9A-9B).

図８Ａ及び８Ｂに見られるように、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤処理は、評価した濃度でミクログリアに対して毒性効果を有していなかった。重水素化ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤、化合物６は、細胞生存度のＣＳＦ－１誘導増加をわずかに減少させた。図の棒は６つのウェルの平均及び標準偏差を表す。図９Ａ～９Ｂに見られるように、ＣＳＦ－１Ｒ阻害は細胞生存度に対して有害な効果を有していなかった。図の棒は６つのウェルの平均及び標準偏差を表す。ＣＳＦ－１刺激又はＬＰＳ刺激に応じた野生型対ＳＯＤ１のミクログリア細胞生存度において有意な差は観察されなかった。 As seen in Figures 8A and 8B, CSF-1R inhibitor treatment had no toxic effect on microglia at the concentrations evaluated. The deuterated CSF-1R inhibitor, Compound 6, slightly reduced the CSF-1-induced increase in cell viability. Bars in the figure represent the mean and standard deviation of 6 wells. As seen in Figures 9A-9B, CSF-1R inhibition had no deleterious effect on cell viability. Bars in the figure represent the mean and standard deviation of 6 wells. No significant differences were observed in wild type vs. SOD1 microglial cell viability in response to CSF-1 or LPS stimulation.

この実験からの細胞培養上清を、２つの別々のＥＬＩＳＡ（ＭＣＰ－１及びＩＬ１２ｐ４０）で処理して、刺激／処理がケモカイン／サイトカイン産生に影響を及ぼしたか否かを決定した。 Cell culture supernatants from this experiment were processed in two separate ELISAs (MCP-1 and IL12p40) to determine whether stimulation/treatment affected chemokine/cytokine production.

図１０Ａ～１０Ｂに見られるように、ＣＳＦ－１刺激はＭＣＰ－１（ＣＣＬ２‐ケモカイン）の放出において有意な増加を誘導し、そして化合物６は濃度依存性様式でＭＣＰ－１産生を有意に減少させた。図の棒は６つのウェルの平均及び標準偏差を表す。通常の一元配置分散分析を行って、群間の統計的差異を決定し、そしてｐ値は＊＊＊ ｐ＜０．００１及び＊＊＊＊ ｐ＜０．０００１により表される。 As seen in Figures 10A-10B, CSF-1 stimulation induced a significant increase in the release of MCP-1 (CCL2-chemokine) and compound 6 significantly decreased MCP-1 production in a concentration-dependent manner. I let it happen. Bars in the figure represent the mean and standard deviation of 6 wells. A conventional one-way analysis of variance was performed to determine statistical differences between groups, and p-values are represented by ***p<0.001 and ***p<0.0001.

図１１Ａ～１１Ｂにおいて見られるように、ＬＰＳ刺激は、マウスミクログリア培養においてＩＬ１２－ｐ４０産生の有意な増加を誘導した。化合物６を用いたＣＳＦ－１Ｒ阻害は、濃度依存性様式でＩＬ１２－ｐ４０産生を有意に減少させた。図の棒は６つのウェルの平均及び標準偏差を表す。通常の一元配置分散分析を行って、群間の統計的差異を決定し、そしてｐ値は＊＊ ｐ＜０．０１、＊＊＊ ｐ＜０．００１、及び＊＊＊＊ ｐ＜０．０００１により表される。 As seen in Figures 11A-11B, LPS stimulation induced a significant increase in IL12-p40 production in mouse microglial cultures. CSF-1R inhibition using compound 6 significantly reduced IL12-p40 production in a concentration-dependent manner. Bars in the figure represent the mean and standard deviation of 6 wells. A conventional one-way analysis of variance was performed to determine statistical differences between groups, and p-values were **p<0.01, ***p<0.001, and ***p<0. Represented by 0001.

実施例１３ 化合物６を化合物２４と比較するためのＣａｃｏ－２透過性及び排出アッセイ
Ｃａｃｏ－２透過性及び排出アッセイを、Ｃａｃｏ－２／ＴＣ７細胞を使用した細胞ベースの透過性モデルにおいて行った。透過性アッセイのために、Ｃａｃｏ－２／ＴＣ７細胞をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ ９６に播種し、そして排出アッセイのために、２４ウェルプレートを使用した。細胞を含んだプレートは、培養の２１～２５日の間にすぐに使用できる状態であった。透過性及び排出の両方のアッセイを、ＴＥＣＡＮ自動化液体操作プラットフォームを使用して行った。透過性アッセイのために、０．５％ＢＳＡを含有する透過性アッセイ緩衝液（ＨＢＳＳ緩衝液中１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ６．５）中２０μＭ試験濃度で試験化合物を調製した。側庭膜透過性緩衝液（ｐＨ７．４）は５％ＢＳＡを含有する。排出アッセイのために、試験化合物を、０．５％ＢＳＡを含有する透過性アッセイ緩衝液（ＨＢＳＳ緩衝液中１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中１μＭの試験濃度で調製した。排出アッセイのために、側庭膜透過性緩衝液（ｐＨ７．４）は０．５％ＢＳＡを含有していた。透過性アッセイを、Ｃａｃｏ－２／ＴＣ７細胞を含有するプレートの頂端側に２０μＭ試験溶液を加えることにより開始した。排出アッセイにおいて、１μＭ試験化合物を頂端から側庭への（Ａ－Ｂ）透過性測定のために頂端区画に加えた。側庭から頂端への（Ｂ－Ａ）透過測定のために、試験化合物を側庭側に加えた。プレートを９０分間一定の振盪下で３７℃にてインキュベートした。インキュベーション期間の終わりに、採取したサンプルを、タンデム質量分析とともに高圧液体クロマトグラフィーを使用して分析した。各アッセイについて、見かけの透過性（Ｐａｐｐ）及び回収を、質量分析データから計算した。透過性アッセイについては、Ｐａｐｐ値を数ｘ１０－０７ｃｍ／ｓとして報告する。排出アッセイについては、回収値に加えてＰａｐｐ（側庭から頂端）対Ｐａｐｐ（頂端から側庭）を使用して排出比を計算した。 Example 13 Caco-2 permeability and efflux assay to compare Compound 6 with Compound 24 Caco-2 permeability and efflux assays were performed in a cell-based permeability model using Caco-2/TC7 cells. For permeability assays, Caco-2/TC7 cells were seeded in Millipore Millicell 96, and for efflux assays, 24-well plates were used. Plates containing cells were ready for use between 21 and 25 days of culture. Both permeability and efflux assays were performed using a TECAN automated liquid handling platform. For permeability assays, test compounds were prepared at a 20 μM test concentration in permeability assay buffer (10 mM HEPES in HBSS buffer, pH 6.5) containing 0.5% BSA. Lateral membrane permeability buffer (pH 7.4) contains 5% BSA. For the efflux assay, test compounds were prepared at a test concentration of 1 μM in permeability assay buffer (10 mM HEPES in HBSS buffer, pH 7.4) containing 0.5% BSA. For efflux assays, lateral membrane permeability buffer (pH 7.4) contained 0.5% BSA. The permeability assay was started by adding 20 μM test solution to the apical side of the plate containing Caco-2/TC7 cells. In the efflux assay, 1 μM test compound was added to the apical compartment for apical-to-lateral (AB) permeability measurements. For lateral to apical (B-A) transmission measurements, test compounds were added on the lateral side. Plates were incubated for 90 minutes at 37°C with constant shaking. At the end of the incubation period, the samples taken were analyzed using high pressure liquid chromatography with tandem mass spectrometry. For each assay, apparent permeability (P app ) and recovery were calculated from mass spectrometry data. For permeability assays, P app values are reported as several times 10 −07 cm/s. For the efflux assay, the recovery value plus P app (lateral to apical) versus P app (apical to lateral) was used to calculate the efflux ratio.

Figure 2024500919000040
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Figure 2024500919000041
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ＣＹＰ阻害
このアッセイ方法の目的は、試験品のインビトロでの特定のチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素に対する阻害性効力を、ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）を使用して決定することである。試験化合物を純粋なＤＭＳＯストックから０．５％ＤＭＳＯ溶液中１０μＭ～０．０７μＭの最終試験濃度範囲まで希釈した。３７℃で０．２２ｍｇ／ｍＬヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）、５０ｍＭリン酸緩衝液、１．３３ｍＭ ＮＡＤＰＨ、３．３３ｍＭグルコース－６－リン酸、３．３３ｍＭマグネシウム六水和物、０．４単位／ｍＬグルコース－６－リン酸脱水素酵素、及び適切な濃度の個々の化学プローブとともに１０～３０分間化合物をコインキュベートした。インキュベーション後に、サンプルを抽出し、そして０．１％ギ酸を含有するアセトニトリル中でタンパク質を沈殿させた。サンプルを遠心分離して過剰なタンパク質を除き、そしてＬＤＴＤ／ＭＳ／ＭＳにより分析してＩＣ５０値を決定した。基質の鍵となる濃度は以下のとおりである： ＣＹＰ２Ｄ６基質 － デキストロメトルファン１０μＭ。ＣＹＰ３Ａ４基質 － テストステロン６０μＭ、及びミダゾラム２μＭ。デキストロメトルファン及びテストステロンを、試験化合物とそれぞれ３０分間インキュベートした。ミダゾラムを試験化合物と１０分間インキュベートした。以下のデータ表に示されるように、化合物６及び２４の両方が１０μＭまでＣＹＰ阻害を示さなかった。 CYP Inhibition The purpose of this assay method is to determine the inhibitory potency of a test article against specific cytochrome P450 (CYP) enzymes in vitro using human liver microsomes (HLM). Test compounds were diluted from pure DMSO stocks to a final test concentration range of 10 μM to 0.07 μM in 0.5% DMSO solution. 0.22 mg/mL human liver microsomes (HLM), 50 mM phosphate buffer, 1.33 mM NADPH, 3.33 mM glucose-6-phosphate, 3.33 mM magnesium hexahydrate, 0.4 units/mL at 37 °C. Compounds were co-incubated with mL glucose-6-phosphate dehydrogenase and appropriate concentrations of individual chemical probes for 10-30 minutes. After incubation, samples were extracted and proteins were precipitated in acetonitrile containing 0.1% formic acid. Samples were centrifuged to remove excess protein and analyzed by LDTD/MS/MS to determine IC 50 values. The key concentrations of substrates are: CYP2D6 substrates - Dextromethorphan 10 μM. CYP3A4 substrates - Testosterone 60 μM, and midazolam 2 μM. Dextromethorphan and testosterone were each incubated with the test compound for 30 minutes. Midazolam was incubated with test compound for 10 minutes. As shown in the data table below, both compounds 6 and 24 showed no CYP inhibition up to 10 μM.

Figure 2024500919000042
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ヒト、ラット、イヌ、マウス及びサル肝細胞
５０万肝細胞 細胞／ｍＬにおいて試験化合物１μＭ濃度で二連でラット、ヒト、イヌ、サル、又はマウス肝細胞とともにインキュベーションを行い、そして、試験化合物枯渇の濃度－時間経過を、アッセイ時点でのインキュベーションからのサンプル抜き取り後にタンデム質量分析を備えた液体クロマトグラフィーの後で決定した。有機溶媒を使用してインキュベーションを終了させた。 Human, rat, dog, mouse, and monkey hepatocytes were incubated with rat, human, dog, monkey, or mouse hepatocytes in duplicate at a concentration of 1 μM test compound at 500,000 hepatocytes cells/mL, and after test compound depletion. Concentration-time courses were determined after liquid chromatography with tandem mass spectrometry after sample withdrawal from incubation at the assay time point. Incubation was terminated using organic solvent.

Figure 2024500919000043
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ヒトサイトゾル及びＳ－９フラクション
高いアルデヒドオキシダーゼ（ＡＯ）／キサンチンオキシダーゼ（ＸＯ）活性を有する１ｍｇ／ｍＬヒト肝サイトゾル又は高いＡＯ／ＸＯ活性を有する２．５ｍｇ／ｍＬヒト肝Ｓ－９フラクションにおいて１μＭ濃度の試験化合物で二連でインキュベーションを行い、そして試験化合物枯渇の濃度－時間経過を、アッセイ時点でのインキュベーションからのサンプル抜き取り後にタンデム質量分析を備えた液体クロマトグラフィーの後で決定した。有機溶媒を使用してインキュベーションを終了させた。 In human cytosol and S-9 fractions, 1 mg/mL human liver cytosol with high aldehyde oxidase (AO)/xanthine oxidase (XO) activity or 2.5 mg/mL human liver S-9 fraction with high AO/XO activity. Duplicate incubations with test compound at 1 μM concentration were performed and the concentration-time course of test compound depletion was determined after liquid chromatography with tandem mass spectrometry after sample withdrawal from incubation at the assay time point. Incubation was terminated using organic solvent.

アルデヒドオキシダーゼ基質についての較正アプローチ
Ｚｉｅｎｔｅｋ Ｍ、Ｊｉａｎｇ Ｙ、Ｙｏｕｄｉｍ Ｋ、Ｏｂａｃｈ ＲＳ．Ｉｎ ｖｉｔｒｏ－ｉｎ ｖｉｖｏ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｆｏｒ ｄｒｕｇｓ ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ ｂｙ ｈｕｍａｎ ａｌｄｅｈｙｄｅ ｏｘｉｄａｓｅ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ．２０１０；３８（８）：１３２２－１３２７．ｄｏｉ：１０．１１２４／ｄｍｄ．１１０．０３３５５５は、ＡＯ基質についての基本的な較正アプローチを記載する。 Calibration approach for aldehyde oxidase substrates Zientek M, Jiang Y, Youdim K, Obach RS. In vitro-in vivo correlation for intrinsic clearance for drugs metabolized by human aldehyde oxide. Drug Metab Dispos. 2010;38(8):1322-1327. doi:10.1124/dmd. 110.033555 describes a basic calibration approach for AO substrates.

この方法は、ＡＯにより代謝されることが知られている市販の薬物を使用して固有クリアランスのインビトロ－インビボ相関のためのベンチマークツールを提供する。 This method provides a benchmark tool for in vitro-in vivo correlation of intrinsic clearance using commercially available drugs known to be metabolized by AO.

前臨床種（マウス、ラット及びイヌ）は、酵素のヒトＡＯＸ１アイソフォームのそれらの異なる発現に起因してＡＯ代謝を正確に予測することができないということが知られている。マウス及びラットは、活性な４つのアイソフォーム、ＡＯＸ１、ＡＯＸ２、ＡＯＸ３及びＡＯＸ４を含有し、イヌは活性なＡＯＸ１酵素を欠いており、そしてサルのみが活性ＡＯＸ１アイソフォームを含有する。ヒト薬物動態を予測するための伝統的なアロメトリックスケーリングアプローチは、ＡＯ基質を正確に予測するために利用可能な前臨床種を欠いているために困難である。したがって、インビトロ－インビボ較正アプローチは、臨床でのヒト薬物動態を有する既知のＡＯ基質を使用して行われた。これらの薬物のいくつかは、それらの不十分なＰＫ特性のために臨床において成功しなかった。許容しうるヒト薬物動態特性を有するザレプロン（より低いクリアランスのＡＯ基質）をベンチマーク化合物として使用することにより、等級付け較正アプローチを開発することが可能となった。 It is known that preclinical species (mouse, rat and dog) cannot accurately predict AO metabolism due to their differential expression of the human AOX1 isoform of the enzyme. Mice and rats contain four active isoforms, AOX1, AOX2, AOX3 and AOX4, dogs lack active AOX1 enzyme and only monkeys contain the active AOX1 isoform. Traditional allometric scaling approaches to predict human pharmacokinetics are difficult due to the lack of available preclinical species to accurately predict AO substrates. Therefore, an in vitro-in vivo calibration approach was performed using known AO substrates with clinical human pharmacokinetics. Some of these drugs have not been successful in the clinic due to their poor PK properties. The use of zaleplon (a lower clearance AO substrate) as a benchmark compound with acceptable human pharmacokinetic properties made it possible to develop a grading calibration approach.

これらの利用可能な既知のＡＯ基質を、試験化合物とともに３つのインビトロシステム（プールされたヒト肝臓サイトゾル、肝臓Ｓ－９フラクション及びＨＴＫ培地を灌流した肝臓から単離されたヒト肝細胞）を使用して分析した。スケーリングされた未結合固有クリアランスを、試験化合物／新しい化学実体について計算し、そして既知のＡＯ基質のインビボ未結合固有クリアランスと比較した。ザレプロンより低いＡＯ介在性インビトロスケーリング未結合固有クリアランスを有する化合物は、許容しうるＡＯインビボクリアランスを有すると予測される。 Using these available known AO substrates with test compounds in three in vitro systems: pooled human liver cytosol, liver S-9 fraction and human hepatocytes isolated from liver perfused with HTK medium. and analyzed. Scaled unbound intrinsic clearances were calculated for test compounds/new chemical entities and compared to in vivo unbound intrinsic clearances of known AO substrates. Compounds with lower AO-mediated in vitro scaling unbound intrinsic clearance than zaleplon are predicted to have acceptable AO in vivo clearance.

Figure 2024500919000044
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Figure 2024500919000045
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実施例１４：アルデヒドオキシダーゼ阻害剤ヒドララジンの存在しない場合及び存在下での凍結保存したヒト肝細胞における化合物２４の代謝物プロフィール
化合物２４の代謝物プロフィールを、アルデヒドオキシダーゼ（ＡＯ）阻害剤ヒドララジンの存在しない場合及び存在下での凍結保存したヒト肝細胞においてインビトロで調べた。合計９つの代謝物を同定し、そして凍結保存したヒト肝細胞において化合物２４を２時間インキュベートした後にＬＣ－ＭＳにより定量した。 Example 14: Metabolite profile of compound 24 in cryopreserved human hepatocytes in the absence and presence of the aldehyde oxidase inhibitor hydralazine
The metabolite profile of compound 24 was investigated in vitro in cryopreserved human hepatocytes in the absence and presence of the aldehyde oxidase (AO) inhibitor hydralazine. A total of nine metabolites were identified and quantified by LC-MS after 2 hours of incubation of compound 24 in cryopreserved human hepatocytes.

凍結保存したヒト肝細胞において２時間のインキュベーション後に、未変化の親化合物が７２．２％残っており、これは化合物２４及びその同定された代謝物の統合した合計ＭＳピーク面積に基づいて計算された。Ｈ１０は検出された最も豊富にある代謝物であり、そして化合物２４及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の２０．３％を占めた。代謝物Ｈ４ａは化合物２４及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の４．５％を占めた。同定されたその他の代謝物の各々は、化合物２４及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の＜２％であった。 After 2 hours of incubation in cryopreserved human hepatocytes, 72.2% of the unchanged parent compound remained, which was calculated based on the integrated total MS peak area of compound 24 and its identified metabolites. Ta. H10 was the most abundant metabolite detected and accounted for 20.3% of the total integrated MS peak area of compound 24 and its identified metabolites. Metabolite H4a accounted for 4.5% of the total integrated MS peak area of compound 24 and its identified metabolites. Each of the other metabolites identified was <2% of the total integrated MS peak area of compound 24 and its identified metabolites.

凍結保存したヒト肝細胞におけるヒドララジンの存在下での２時間のインキュベーション後に、未変化の化合物２４は、化合物２４及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の９０．９％を占めた。ヒドロキシル化代謝物Ｈ１０の形成は有意に阻害され、そして化合物２４及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の１．６％を占めた。Ｈ４ａは主要な代謝物であり、そして化合物２４及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の５．４％を占めた。その他の同定された代謝物の各々は、化合物２４及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の＜１％であった。 After 2 hours of incubation in the presence of hydralazine in cryopreserved human hepatocytes, unchanged compound 24 accounted for 90.9% of the integrated total MS peak area of compound 24 and its identified metabolites. Ta. The formation of hydroxylated metabolite H10 was significantly inhibited and accounted for 1.6% of the total integrated MS peak area of compound 24 and its identified metabolites. H4a was the major metabolite and accounted for 5.4% of the total integrated MS peak area of compound 24 and its identified metabolites. Each of the other identified metabolites was <1% of the integrated total MS peak area of compound 24 and its identified metabolites.

Ｈ１０は、化合物２４の３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン部分の２Ｃ位置でのヒドロキシル化から誘導されたと提案された。Ｈ４ａは、化合物２４の３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン部分における水和及び３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン部分の２Ｃ位置におけるグルクロニドから誘導されたと提案された。Ｈ１１ａは、Ｈ１０の３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン部分のグルクロン酸抱合から誘導されたと提案された。Ｈ７は、化合物２４の２－メトキシル－ピリンジン部分におけるＯ－脱メチルから誘導されたと提案された。Ｈ６は、化合物２４のグルクロニド抱合体であると提案された。 H10 was proposed to be derived from hydroxylation of the 3H-imidazole[4,5-b]pyridine moiety of compound 24 at the 2C position. H4a was proposed to be derived from hydration at the 3H-imidazole[4,5-b]pyridine moiety of compound 24 and the glucuronide at the 2C position of the 3H-imidazole[4,5-b]pyridine moiety. H11a was proposed to be derived from glucuronidation of the 3H-imidazole[4,5-b]pyridine moiety of H10. H7 was proposed to be derived from O-demethylation at the 2-methoxyl-pyrindine moiety of compound 24. H6 was proposed to be a glucuronide conjugate of compound 24.

提案された主要な代謝経路は、ＡＯ介在性ヒドロキシル化、それに続くグルクロン酸抱合、及び水和とグルクロン酸抱合との組み合わせを含んでいた。他の観察された代謝経路は、非ＡＯ介在性ヒドロキシル化とそれに続くグルクロン酸抱合、直接グルクロン酸抱合、脱メチル化とそれに続くグルクロン酸抱合、及び酸化的脱アミノとそれに続く酸化との組み合わせを含んでいた。 The major metabolic pathways proposed included AO-mediated hydroxylation followed by glucuronidation, and a combination of hydration and glucuronidation. Other observed metabolic pathways include combinations of non-AO-mediated hydroxylation followed by glucuronidation, direct glucuronidation, demethylation followed by glucuronidation, and oxidative deamination followed by oxidation. It contained.

化合物２４は、ＷＯ２０１７／０１５２６７の実施例１－９２に概説される手順に従って製造された。 Compound 24 was prepared according to the procedure outlined in Examples 1-92 of WO2017/015267.

インキュベーション条件
ヒドララジンを含有する一般的実験設計を以下に示す： Incubation Conditions A general experimental design involving hydralazine is shown below:

Figure 2024500919000046
Figure 2024500919000046

試験サンプリング後に、三連インキュベーションからの残りのサンプルを合わせて代謝物同定試験のために処理した。 After test sampling, remaining samples from triplicate incubations were combined and processed for metabolite identification testing.

サンプル調製
各サンプルに、等量の氷冷アセトニトリル（体積／体積）を加え、次いでサンプルをボルテックス混合した。約１３，０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離後に、上清を窒素気流下で３５℃にて抽出物約０．１～０．２ｍＬが残るまで濃縮した。分析の前に、残りの抽出物を約１３，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。上清を分析のためにＬＣ／ＵＶ／ＭＳに注入した。 Sample Preparation To each sample, an equal volume of ice-cold acetonitrile (vol/vol) was added and the samples were then vortex mixed. After centrifugation at approximately 13,000 rpm for 10 minutes, the supernatant was concentrated at 35° C. under a stream of nitrogen until approximately 0.1-0.2 mL of extract remained. The remaining extract was centrifuged at approximately 13,000 rpm for 15 minutes before analysis. The supernatant was injected into LC/UV/MS for analysis.

機器条件
代謝物同定をＵＶ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｖａｎｑｕｉｓｈ）及び質量分析計（ＭＳ）検出（Ｔｈｅｒｍｏ Ｏｒｂｉｔｒａｐ ＩＤ－Ｘ）と連結されたＵＰＬＣ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｖａｎｑｕｉｓｈ）で行った。

Figure 2024500919000047
Instrument conditions Metabolite identification was performed on a UPLC (Thermo Vanquish) coupled with UV (Thermo Vanquish) and mass spectrometer (MS) detection (Thermo Orbitrap ID-X).
Figure 2024500919000047

データ評価
低いサンプル濃度のため、質量ピーク面積を代謝物プロファイリングのために使用した。代謝物又は未変化親化合物のパーセンテージを、代謝物又は親化合物の等モル濃度について等しい質量スペクトル応答を仮定して、化合物２４及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積に基づいて計算した。積分された合計ＭＳピーク面積の０．１％に等しいか又は０．１％よりも多くを占めるピーク面積を有する代謝物を以下の表１に報告する。 Data Evaluation Due to low sample concentrations, mass peak areas were used for metabolite profiling. The percentage of metabolite or unchanged parent compound is based on the integrated total MS peak area of compound 24 and its identified metabolites, assuming equal mass spectral responses for equimolar concentrations of metabolite or parent compound. I calculated it. Metabolites with peak areas equal to or accounting for more than 0.1% of the total integrated MS peak area are reported in Table 1 below.

代謝物を、それらの正確な質量（許容誤差≦５ｐｐｍ）、質量フラグメンテーションパターン、及び他のインビトロ試験との比較に基づいて特徴づけした。 Metabolites were characterized based on their accurate mass (tolerance ≦5 ppm), mass fragmentation pattern, and comparison with other in vitro studies.

Figure 2024500919000048
Figure 2024500919000048

化合物２４の代謝物プロフィールを、インビトロで凍結保存されたヒト肝細胞においてＡＯ阻害剤ヒドララジンの不在下及び存在下で調べた。凍結保存されたヒト肝細胞において２時間化合物２４をインキュベートした後に、合計９つの代謝物を同定し、そしてＬＣ－ＭＳにより定量した（図１２Ａ～１２Ｂを参照のこと）。 The metabolite profile of compound 24 was investigated in the absence and presence of the AO inhibitor hydralazine in cryopreserved human hepatocytes in vitro. After incubating compound 24 for 2 hours in cryopreserved human hepatocytes, a total of nine metabolites were identified and quantified by LC-MS (see Figures 12A-12B).

凍結保存されたヒト肝細胞における２時間のインキュベーション後に、未変化の親化合物の７２．２％が残っており、これは化合物２４及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積に基づいて計算された。Ｈ１０は検出された最も豊富な代謝物であり、化合物２４及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の２０．３％を占めた。代謝物Ｈ４ａは、化合物２４及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の４．５％を占めた。同定された他の代謝物の各々は、化合物２４及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の＜２％であった。 After 2 hours of incubation in cryopreserved human hepatocytes, 72.2% of the intact parent compound remained, based on the integrated total MS peak area of compound 24 and its identified metabolites. was calculated. H10 was the most abundant metabolite detected, accounting for 20.3% of the total integrated MS peak area of compound 24 and its identified metabolites. Metabolite H4a accounted for 4.5% of the total integrated MS peak area of compound 24 and its identified metabolites. Each of the other metabolites identified was <2% of the total integrated MS peak area of compound 24 and its identified metabolites.

ＡＯ阻害剤ヒドララジンの存在下での凍結保存されたヒト肝細胞における２時間のインキュベーション後に、未変化の化合物２４は、化合物２４及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の９０．９％を占めた。ヒドロキシル化代謝物Ｈ１０の形成は有意に阻害され、そして化合物２４及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の１．６％を占めた。Ｈ４ａは主要な代謝物であり、化合物２４及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の５．４％を占めた。同定された他の代謝物の各々は、化合物２４及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の＜１％であった。 After 2 hours of incubation in cryopreserved human hepatocytes in the presence of the AO inhibitor hydralazine, unchanged compound 24 showed a 90% increase in the integrated total MS peak area of compound 24 and its identified metabolites. It accounted for 9%. The formation of hydroxylated metabolite H10 was significantly inhibited and accounted for 1.6% of the total integrated MS peak area of compound 24 and its identified metabolites. H4a was the major metabolite, accounting for 5.4% of the total integrated MS peak area of compound 24 and its identified metabolites. Each of the other metabolites identified was <1% of the total integrated MS peak area of compound 24 and its identified metabolites.

Ｈ１０は、化合物２４の３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン部分の２Ｃ位置におけるヒドロキシル化から誘導されたと提案された。Ｈ４ａは、化合物２４の３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン部分での水和及び３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジンの２Ｃ位置でのグルクロニドから誘導されたと提案された。１１ａは、Ｈ１０の３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン部分のグルクロン酸抱合から誘導されたと提案された。Ｈ７は、化合物２４の２－メトキシル－ピリンジン部分でのＯ－脱メチルから誘導されたと提案された。Ｈ６は、化合物２４のグルクロニド抱合体であると提案された。 H10 was proposed to be derived from hydroxylation at the 2C position of the 3H-imidazole[4,5-b]pyridine moiety of compound 24. H4a was proposed to be derived from hydration at the 3H-imidazole[4,5-b]pyridine moiety of compound 24 and glucuronide at the 2C position of 3H-imidazole[4,5-b]pyridine. 11a was proposed to be derived from glucuronidation of the 3H-imidazole[4,5-b]pyridine moiety of H10. H7 was proposed to be derived from O-demethylation at the 2-methoxyl-pyrindine moiety of compound 24. H6 was proposed to be a glucuronide conjugate of compound 24.

提案された主要な代謝経路（図１３）は、ＡＯ介在性ヒドロキシル化とそれに続くグルクロン酸抱合、及び水和とグルクロン酸抱合との組み合わせを含む。他の観察された代謝経路は、非ＡＯ介在性ヒドロキシル化とそれに続くグルクロン酸抱合、直接グルクロン酸抱合、脱メチルとそれに続くグルクロン酸抱合、及び酸化的脱アミノとそれに続く酸化との組み合わせを含んでいた。 The proposed major metabolic pathways (Figure 13) include AO-mediated hydroxylation followed by glucuronidation and a combination of hydration and glucuronidation. Other observed metabolic pathways include combinations of non-AO-mediated hydroxylation followed by glucuronidation, direct glucuronidation, demethylation followed by glucuronidation, and oxidative deamination followed by oxidation. It was.

実施例１５：凍結保存されたヒト肝細胞におけるアルデヒドオキシダーゼ阻害剤ヒドララジンの不在下及び存在下での化合物６の代謝物プロフィール
化合物６の代謝物プロフィールを、インビトロで凍結保存されたヒト肝細胞においてアルデヒドオキシダーゼ（ＡＯ）阻害剤ヒドララジンの不在下及び存在下で調べた。凍結保存されたヒト肝細胞において２時間化合物６をインキュベートした後に、ＬＣ－ＭＳにより合計９つの代謝物を同定し、そして定量した。 Example 15: Metabolite profile of compound 6 in the absence and presence of the aldehyde oxidase inhibitor hydralazine in cryopreserved human hepatocytes.
The metabolite profile of compound 6 was investigated in the absence and presence of the aldehyde oxidase (AO) inhibitor hydralazine in cryopreserved human hepatocytes in vitro. A total of nine metabolites were identified and quantified by LC-MS after incubating compound 6 for 2 hours in cryopreserved human hepatocytes.

凍結保存されたヒト肝細胞において２時間のインキュベーション後に、未変化親化合物の８７．１％が残っており、これは化合物６及びその積分された合計ＭＳピーク面積に基づいて計算された。Ｈ１０及びＨ４ａは検出された主要な代謝物であり、化合物６及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積のそれぞれ６．６％及び４．６％を占めた。同定された他の代謝物の各々は、化合物６及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の＜１％であった。 After 2 hours of incubation in cryopreserved human hepatocytes, 87.1% of the parent compound remained unchanged, which was calculated based on compound 6 and its integrated total MS peak area. H10 and H4a were the major metabolites detected, accounting for 6.6% and 4.6% of the total integrated MS peak area of compound 6 and its identified metabolites, respectively. Each of the other metabolites identified was <1% of the total integrated MS peak area of compound 6 and its identified metabolites.

凍結保存されたヒト肝細胞においてＡＯ阻害剤ヒドララジンの存在下で２時間のインキュベーション後に、未変化の化合物６は化合物６及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の９２．０％を占めた。ヒドロキシル化代謝物Ｈ１０の形成は有意に阻害され、そして化合物６及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の０．９％を占めた。Ｈ４ａは主要な代謝物であり、化合物６及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の５．７％を占めた。同定された他の代謝物の各々は、化合物６及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の＜１％であった。 After 2 hours of incubation in the presence of the AO inhibitor hydralazine in cryopreserved human hepatocytes, unchanged compound 6 accounted for 92.0% of the integrated total MS peak area of compound 6 and its identified metabolites. occupied. The formation of hydroxylated metabolite H10 was significantly inhibited and accounted for 0.9% of the integrated total MS peak area of compound 6 and its identified metabolites. H4a was the major metabolite, accounting for 5.7% of the total integrated MS peak area of compound 6 and its identified metabolites. Each of the other metabolites identified was <1% of the total integrated MS peak area of compound 6 and its identified metabolites.

Ｈ１０は、化合物６の３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン部分の２Ｃ位置におけるヒドロキシル化から誘導されたと提案された。Ｈ４ａは、化合物６の３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン部分における水和及び３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン部分の２Ｃ位置におけるグルクロン酸抱合から誘導されたと提案された。Ｈ１１ａは、Ｈ１０の３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン部分のグルクロン酸抱合から誘導されたと提案された。Ｈ７は、化合物６の２－メトキシル－ピリンジン部分におけるＯ－脱メチルから誘導されたと提案された。Ｈ６は、化合物６のグルクロニド抱合体であると提案された。 H10 was proposed to be derived from hydroxylation at the 2C position of the 3H-imidazole[4,5-b]pyridine moiety of compound 6. H4a was proposed to be derived from hydration at the 3H-imidazole[4,5-b]pyridine moiety of compound 6 and glucuronidation at the 2C position of the 3H-imidazole[4,5-b]pyridine moiety. H11a was proposed to be derived from glucuronidation of the 3H-imidazole[4,5-b]pyridine moiety of H10. H7 was proposed to be derived from O-demethylation at the 2-methoxyl-pyrindine moiety of compound 6. H6 was proposed to be a glucuronide conjugate of compound 6.

提案された主要な代謝経路は、ＡＯ介在性ヒドロキシル化とそれに続くグルクロン酸抱合、及び水和とグルクロン酸抱合との組み合わせを含んでいた。他の観察された代謝経路は、非ＡＯ介在性ヒドロキシル化とそれに続くグルクロン酸抱合、直接グルクロン酸抱合、脱メチルとそれに続くグルクロン酸抱合、及び酸化的脱アミノとそれに続く酸化との組み合わせを含んでいた。 The major metabolic pathways proposed included AO-mediated hydroxylation followed by glucuronidation and a combination of hydration and glucuronidation. Other observed metabolic pathways include combinations of non-AO-mediated hydroxylation followed by glucuronidation, direct glucuronidation, demethylation followed by glucuronidation, and oxidative deamination followed by oxidation. It was.

インキュベーション条件
ヒドララジンを含む全体的な実験設計を以下に示す： Incubation Conditions The overall experimental design including hydralazine is shown below:

Figure 2024500919000049
Figure 2024500919000049

試験サンプリング後に、三連インキュベーションからの残りのサンプルを合わせて、代謝物同定試験のために処理した。 After test sampling, remaining samples from triplicate incubations were combined and processed for metabolite identification testing.

サンプル調製
各サンプルに、等量の氷冷アセトニトリル（体積／体積）を加え、そしてサンプルをボルテックス混合した。約１３，０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離後に、上清を３５℃にて抽出物約０．１～０．２ｍＬが残るまで窒素気流下で濃縮した。分析前に、残りの抽出物を約１３，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。上清を分析のためにＬＣ／ＵＶ／ＭＳに注入した。 Sample Preparation To each sample, an equal volume of ice-cold acetonitrile (vol/vol) was added and the samples were vortex mixed. After centrifugation at approximately 13,000 rpm for 10 minutes, the supernatant was concentrated at 35° C. under a stream of nitrogen until approximately 0.1-0.2 mL of extract remained. The remaining extract was centrifuged at approximately 13,000 rpm for 15 minutes before analysis. The supernatant was injected into LC/UV/MS for analysis.

機器条件
代謝物同定を、ＵＶ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｖａｎｑｕｉｓｈ）及び質量分析計（ＭＳ）検出（Ｔｈｅｒｍｏ Ｏｒｂｉｔｒａｐ ＩＤ－Ｘ）と連結されたＵＰＬＣ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｖａｎｑｕｉｓｈ）で行った。 Instrument Conditions Metabolite identification was performed on a UPLC (Thermo Vanquish) coupled with UV (Thermo Vanquish) and mass spectrometer (MS) detection (Thermo Orbitrap ID-X).

Figure 2024500919000050
Figure 2024500919000050

データ評価
低いサンプル濃度のために、質量ピーク面積を代謝物プロファイリングに使用した。代謝物又は未変化の親化合物のパーセンテージを、等モル濃度の代謝物又は親化合物について等しい質量スペクトル応答を仮定して、化合物６及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積に基づいて計算した。積分された合計ＭＳピーク面積の０．１％に等しいか０．１％より多くを占めるピーク面積を有する代謝物を以下の表２に報告する。 Data Evaluation Mass peak areas were used for metabolite profiling due to low sample concentrations. Percentage of metabolite or unchanged parent compound based on the integrated total MS peak area of compound 6 and its identified metabolites, assuming equal mass spectral responses for equimolar concentrations of metabolite or parent compound. I calculated it. Metabolites with peak areas equal to or greater than 0.1% of the total integrated MS peak area are reported in Table 2 below.

代謝物を、それらの正確な質量（許容誤差≦５ｐｐｍ）、質量フラグメンテーションパターン、及び他のインビトロ試験との比較に基づいて特徴づけした。 Metabolites were characterized based on their accurate mass (tolerance ≦5 ppm), mass fragmentation pattern, and comparison with other in vitro studies.

結果

Figure 2024500919000051
result
Figure 2024500919000051

化合物６の代謝物プロフィールを、インビトロで凍結保存されたヒト肝細胞においてＡＯ阻害剤ヒドララジンの不在下及び存在下で調べた。凍結保存されたヒト肝細胞において２時間化合物６をインキュベートした後に、合計９つの代謝物がＬＣ－ＭＳにより同定され、そして定量された（図１４Ａ～１４Ｂを参照のこと）。 The metabolite profile of compound 6 was investigated in the absence and presence of the AO inhibitor hydralazine in cryopreserved human hepatocytes in vitro. A total of nine metabolites were identified and quantified by LC-MS after incubating compound 6 for 2 hours in cryopreserved human hepatocytes (see Figures 14A-14B).

凍結保存されたヒト肝細胞において２時間のインキュベーション後に、未変化の親化合物の８７．１％が残っており、これは化合物６及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積に基づいて計算された。Ｈ１０及びＨ４ａは、検出された主要な代謝物であり、化合物６及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積のそれぞれ６．６％及び４．６％を占めた。同定された他の代謝物の各々は、化合物６及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の＜１％であった。 After 2 hours of incubation in cryopreserved human hepatocytes, 87.1% of the parent compound remained unchanged, based on the integrated total MS peak area of compound 6 and its identified metabolites. was calculated. H10 and H4a were the major metabolites detected, accounting for 6.6% and 4.6% of the total integrated MS peak area of compound 6 and its identified metabolites, respectively. Each of the other metabolites identified was <1% of the total integrated MS peak area of compound 6 and its identified metabolites.

凍結保存されたヒト肝細胞においてＡＯ阻害剤ヒドララジンの存在下で２時間のインキュベーション後に、未変化の化合物６は、化合物６及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の９２．０％を占めた。ヒドロキシル化代謝物Ｈ１０の形成は有意に阻害され、そして化合物６及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の０．９％を占めた。Ｈ４ａは主要な代謝物であり、化合物６及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の５．７％を占めた。同定された他の代謝物の各々は、化合物６及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の＜１％であった。 After 2 hours of incubation in the presence of the AO inhibitor hydralazine in cryopreserved human hepatocytes, unchanged compound 6 showed a 92.0% total integrated MS peak area of compound 6 and its identified metabolites. %. The formation of hydroxylated metabolite H10 was significantly inhibited and accounted for 0.9% of the integrated total MS peak area of compound 6 and its identified metabolites. H4a was the major metabolite, accounting for 5.7% of the total integrated MS peak area of compound 6 and its identified metabolites. Each of the other metabolites identified was <1% of the total integrated MS peak area of compound 6 and its identified metabolites.

Ｈ１０は、化合物６の３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン部分の２Ｃ位置におけるヒドロキシル化から誘導されたと提案された。Ｈ４ａは、化合物６の３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン部分における水和及び３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン部分の２Ｃ位置におけるグルクロン酸抱合から誘導されたと提案された。Ｈ１１ａは、Ｈ１０の３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン部分のグルクロン酸抱合から誘導されたと提案された。Ｈ７は、化合物６の２－メトキシル－ピリンジン部分におけるＯ－脱メチルから誘導されたと提案された。Ｈ６は、化合物６のグルクロン酸抱合体であると提案された。提案された主要な代謝経路（図１５）は、ＡＯ介在性ヒドロキシル化とそれに続くグルクロン酸抱合、及び水和とグルクロン酸抱合との組み合わせを含む。他の観察された代謝経路は、非ＡＯ介在性ヒドロキシル化とそれに続くグルクロン酸抱合、直接グルクロン酸抱合、脱メチルとそれに続くグルクロン酸抱合、及び酸化的脱アミノとそれに続く酸化との組み合わせを含んでいた。 H10 was proposed to be derived from hydroxylation at the 2C position of the 3H-imidazole[4,5-b]pyridine moiety of compound 6. H4a was proposed to be derived from hydration at the 3H-imidazole[4,5-b]pyridine moiety of compound 6 and glucuronidation at the 2C position of the 3H-imidazole[4,5-b]pyridine moiety. H11a was proposed to be derived from glucuronidation of the 3H-imidazole[4,5-b]pyridine moiety of H10. H7 was proposed to be derived from O-demethylation at the 2-methoxyl-pyrindine moiety of compound 6. H6 was proposed to be a glucuronide conjugate of compound 6. The proposed major metabolic pathways (Figure 15) include AO-mediated hydroxylation followed by glucuronidation and a combination of hydration and glucuronidation. Other observed metabolic pathways include combinations of non-AO-mediated hydroxylation followed by glucuronidation, direct glucuronidation, demethylation followed by glucuronidation, and oxidative deamination followed by oxidation. It was.

実施例１６：インビトロミクログリア刺激試験
ＣＳＦ１刺激後のヒトミクログリアサイトカイン／ケモカイン産生の影響を決定するために、以下の実験を行った。 Example 16: In Vitro Microglial Stimulation Test To determine the effect of human microglial cytokine/chemokine production after CSF1 stimulation, the following experiment was performed.

試験品：
・ＤＭＳＯ
・化合物６‐ストック溶液（１０ｍＭ）を培地で希釈して１００μＭ作業溶液を得、そしてミクログリアを１．５６２５ｎＭ、３．１２５ｎＭ、６．２５ｎＭ、１２．５ｎＭ、２５ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ、又は２００ｎＭで処理した。
・化合物２４‐ストック溶液（１０ｍＭ）を培地で希釈して１００μＭ作業溶液を得、そしてミクログリアを１．５６２５ｎＭ、３．１２５ｎＭ、６．２５ｎＭ、１２．５ｎＭ、２５ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ、又は２００ｎＭで処理した。
・組み換えヒトＣＳＦ１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号２１６－ＭＬ／ＣＦ、ロット番号ＭＶＮ１２１８１０１）‐５０μｇを５００μｌ ＰＢＳに溶解することにより１００μｇ／ｍＬストック溶液を調製し、そしてミクログリアを１００ｎｇ／ｍＬで処理した。 examined goods:
・DMSO
Compound 6-stock solution (10mM) was diluted with medium to obtain a 100μM working solution and microglia were treated with 1.5625nM, 3.125nM, 6.25nM, 12.5nM, 25nM, 50nM, 100nM, or 200nM did.
- Compound 24 - stock solution (10mM) was diluted with medium to obtain a 100μM working solution and microglia were treated with 1.5625nM, 3.125nM, 6.25nM, 12.5nM, 25nM, 50nM, 100nM, or 200nM did.
- A 100 μg/mL stock solution was prepared by dissolving 50 μg of recombinant human CSF1 (R&D Systems, catalog number 216-ML/CF, lot number MVN1218101) in 500 μl PBS, and microglia were treated with 100 ng/mL.

方法
ｉＣｅｌｌミクログリアの処理及び刺激
ｉＣｅｌｌミクログリア（ヒトｉＰＳＣ誘導ミクログリア）をＦｕｊｉＦｉｌｍ（カタログ番号Ｃ１１１０、ロット番号１０５４５８）から入手した。これらの細胞を解凍し、そして製造者の指示に従ってｉＣｅｌｌミクログリア完全培地中で維持した。このアッセイのために、ｉＣｅｌｌミクログリアを５ｘ１０５細胞／ｍＬの濃度で再懸濁し、そしてこの細胞懸濁液１００μＬを９６ウェルプレートの内側６０ウェルに加えた。ｉＣｅｌｌミクログリアを終夜３７℃、５％ＣＯ２で静置した。次の日の夜に、培地を除去し、そしてＢ２７サプリメント（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１７５０４０４４）を含有するＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号２１１０３０４９）と置き換えた。再び、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で終夜静置した。次の日の朝に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又は化合物６又は化合物２４のいずれかで細胞を３０分間３７℃、５％ＣＯ２にて処理した。次いで細胞を１００ｎｇ／ｍＬ組み換えヒトＣＳＦ１を用いて２４時間刺激した。刺激後に、培養上清を各ウェルから除去し、そしてその後のＥＬＩＳＡアッセイのために２つの異なる９６ウェルプレートに等分した。 Methods iCell Microglia Treatment and Stimulation iCell microglia (human iPSC-derived microglia) were obtained from FujiFilm (Cat. No. C1110, Lot No. 105458). These cells were thawed and maintained in iCell Microglia Complete Medium according to the manufacturer's instructions. For this assay, iCell microglia were resuspended at a concentration of 5x10 5 cells/mL and 100 μL of this cell suspension was added to the inner 60 wells of a 96-well plate. iCell microglia were left overnight at 37°C and 5% CO2 . The following evening, the medium was removed and replaced with Neurobasal medium (Gibco, Cat. No. 21103049) containing B27 supplement (Gibco, Cat. No. 17504044). Again, cells were left at 37°C, 5% CO2 overnight. The next morning, cells were treated with either dimethyl sulfoxide (DMSO) or Compound 6 or Compound 24 for 30 minutes at 37° C., 5% CO 2 . Cells were then stimulated with 100 ng/mL recombinant human CSF1 for 24 hours. After stimulation, culture supernatants were removed from each well and aliquoted into two different 96-well plates for subsequent ELISA assay.

ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ ２．０生存アッセイ
細胞生存度を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ ２．０発光細胞生存度アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ９２４２）を使用して決定した。アッセイ試薬を最初に室温に３０分間平衡化させた。培養上清を除去した後、新鮮な室温の培地１００μＬを各ウェルに加えた。その後、アッセイ試薬１００μＬを各ウェルに加えた。次いでアッセイプレートを２分間振盪し、そして１０分間静置した。１００μＬを各ウェルから白色プレートに移し、そして直ぐに発光をＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３マルチモードマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、カタログ番号Ｆｌｅｘ３）でＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏソフトウェアを用いて読み取った。 CellTiter Glo 2.0 Viability Assay Cell viability was determined using the CellTiter Glo 2.0 Luminescent Cell Viability Assay (Promega, Cat. No. G9242). Assay reagents were first equilibrated to room temperature for 30 minutes. After removing the culture supernatant, 100 μL of fresh room temperature medium was added to each well. 100 μL of assay reagent was then added to each well. The assay plate was then shaken for 2 minutes and allowed to stand for 10 minutes. 100 μL was transferred from each well to a white plate and the luminescence was immediately read on a FlexStation3 multimode microplate reader (Molecular Devices, catalog number Flex3) using SoftMax Pro software.

マウスＭＣＰ－１ ＥＬＩＳＡ
培養上清をＱｕａｎｔｉｋｉｎｅヒトＭＣＰ－１ ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＳＣＰ００）を用いてアッセイした。サンプルをキャリブレーター希釈剤を用いて１：１０希釈した。次いで標準物質及び希釈されたサンプル２００マイクロリットルをウェルに加えた。フレームを穏やかにタップすることによりプレートを混合し、そして接着テープで密封した。プレートを２時間室温でインキュベートした。インキュベーション後に、プレートを洗浄緩衝液約４００μＬで噴出瓶を用いて５回洗浄した。最後の洗浄後に、プレートをペーパータオル上で穏やかにタップして過剰な水分を除去した。ヒトＭＣＰ－１抱合体２００マイクロリットルを各ウェルに加え、新しい接着テープで覆い、そして室温で２時間インキュベートした。インキュベーション後に、プレートを上記のように洗浄した。次いで基質溶液２００マイクロリットルを各ウェルに加え、そして３０分間室温で暗所にてインキュベートした。インキュベーション後に、酸停止溶液５０マイクロリットルを各ウェルに加え、そしてプレートをＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３マルチモードマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、カタログ番号Ｆｌｅｘ３）でＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏソフトウェアを使用して４５０ｎｍで読み取った。 Mouse MCP-1 ELISA
Culture supernatants were assayed using the Quantikine human MCP-1 ELISA kit (R&D Systems, catalog number SCP00). Samples were diluted 1:10 with calibrator diluent. Standards and 200 microliters of diluted sample were then added to the wells. The plates were mixed by gently tapping the frame and sealed with adhesive tape. Plates were incubated for 2 hours at room temperature. After incubation, the plates were washed 5 times with approximately 400 μL of wash buffer using a squirt bottle. After the final wash, plates were gently tapped on paper towels to remove excess moisture. Two hundred microliters of human MCP-1 conjugate was added to each well, covered with fresh adhesive tape, and incubated for 2 hours at room temperature. After incubation, plates were washed as above. Two hundred microliters of substrate solution was then added to each well and incubated for 30 minutes at room temperature in the dark. After incubation, 50 microliters of acid stop solution was added to each well and the plate was read at 450 nm on a FlexStation3 multimode microplate reader (Molecular Devices, catalog number Flex3) using SoftMax Pro software.

結果
ｉＣｅｌｌミクログリア（ヒトｉＰＳＣ由来ミクログリア）を、１ウェルあたり５０，０００細胞で蒔いて終夜静置した。増殖因子を含有する培地を除去し、次いで細胞を再び終夜静置した。次に、細胞をＤＭＳＯ又は化合物６又は化合物２４で３０分間前処理し、次いでＣＳＦ１刺激を行った。ＰｒｏｍｅｇａのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイキットを利用して細胞生存度を評価した。この実験からの細胞培養上清をＭＣＰ１ ＥＬＩＳＡで処理して、刺激／処理がケモカイン産生に影響を及ぼしたか否かを決定した。 Results iCell microglia (human iPSC-derived microglia) were plated at 50,000 cells per well and allowed to stand overnight. The medium containing growth factors was removed and the cells were again left overnight. Cells were then pretreated with DMSO or compound 6 or compound 24 for 30 minutes, followed by CSF1 stimulation. Cell viability was assessed using Promega's Cell Titer Glo assay kit. Cell culture supernatants from this experiment were processed in the MCP1 ELISA to determine whether stimulation/treatment affected chemokine production.

化合物６は、この実験において評価された濃度ではヒトミクログリア生存に影響を及ぼさなかった（図１６）。図１６は、上記のようなＣＳＦ１Ｒ阻害剤処理及びＣＳＦ１刺激後の細胞生存度を示す。ｉＣｅｌｌヒトミクログリアを５０，０００細胞／ウェルで蒔いて、増殖因子飢餓状態にした後に終夜静置した。細胞をＤＭＳＯ又はＲＡ１６１０００１７で３０分間前処理し、次いでＣＳＦ１刺激を行った。２４時間後にＰｒｏｍｅｇａのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ ２．０アッセイキットを利用して細胞生存度を評価した。ＣＳＦ１刺激は細胞生存度の増加を誘導し、そしてＣＳＦ１Ｒ阻害剤はこの効果に対して影響を及ぼさなかった。各データ点は単一のウェルを表し、図の棒は６つのウェルの平均及び標準偏差を表す。 Compound 6 had no effect on human microglial survival at the concentrations evaluated in this experiment (Figure 16). Figure 16 shows cell viability after CSF1R inhibitor treatment and CSF1 stimulation as described above. iCell human microglia were plated at 50,000 cells/well and left overnight after growth factor starvation. Cells were pretreated with DMSO or RA16100017 for 30 minutes, followed by CSF1 stimulation. After 24 hours, cell viability was evaluated using Promega's Cell Titer Glo 2.0 assay kit. CSF1 stimulation induced an increase in cell viability, and CSF1R inhibitors had no effect on this effect. Each data point represents a single well, and the bars in the figure represent the mean and standard deviation of six wells.

図１７に見られるように、ＣＳＦ１刺激は、ＭＣＰ－１（ＣＣＬ２‐ケモカイン）の放出の有意な増加を誘導した。図１７は、この実験におけるＣＳＦ１誘導ＭＣＰ－１産生に対する化合物６のブロッキング効果を示す。ｉＣｅｌｌヒトミクログリアを５０，０００細胞／ウェルで蒔いて、増殖因子飢餓状態後に終夜静置した。細胞をＤＭＳＯ又はＲＡ１６１０００１７で３０分間前処理し、次いでＣＳＦ１刺激を行った。ＭＣＰ－１分泌を２４時間後にＲ＆Ｄ ＭＣＰ１ Ｅｌｉｓａキットを利用して評価した。ＣＳＦ１Ｒ阻害剤処理は、濃度依存性様式でＭＣＰ１産生を有意に減少させた（通常の一元配置分散分析）。各データ点は単一のウェルを表し、図の棒は６つのウェルの平均及び標準偏差を表す。 As seen in Figure 17, CSF1 stimulation induced a significant increase in the release of MCP-1 (CCL2-chemokine). Figure 17 shows the blocking effect of compound 6 on CSF1-induced MCP-1 production in this experiment. iCell human microglia were plated at 50,000 cells/well and left overnight after growth factor starvation. Cells were pretreated with DMSO or RA16100017 for 30 minutes, followed by CSF1 stimulation. MCP-1 secretion was evaluated 24 hours later using the R&D MCP1 Elisa kit. CSF1R inhibitor treatment significantly reduced MCP1 production in a concentration-dependent manner (regular one-way ANOVA). Each data point represents a single well, and the bars in the figure represent the mean and standard deviation of six wells.

化合物６は、濃度依存性様式でＭＣＰ１産生を有意に減少させた（通常の一元配置分散分析、ｐ＜０．０００１）。ＣＳＦ１刺激は、ＭＣＰ１産生の有意な増加を誘導し、そして化合物６を用いたＣＳＦ１Ｒ阻害は、この効果を濃度依存性様式で抑止した。図１８は、化合物６のＭＣＰ１産生を化合物２４と比較し、ＭＣＰ１に対する同様の効果を示す。 Compound 6 significantly reduced MCP1 production in a concentration-dependent manner (routine one-way ANOVA, p<0.0001). CSF1 stimulation induced a significant increase in MCP1 production, and CSF1R inhibition with compound 6 abrogated this effect in a concentration-dependent manner. Figure 18 compares MCP1 production of Compound 6 to Compound 24 and shows similar effects on MCP1.

実施例１７：ＭＯＧ－ＥＡＥ
実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、ＣＮＳの自己免疫炎症性疾患の非臨床モデルとして主に使用され、そしてヒト多発性硬化症の多くの状況と共通点がある。ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）誘導ＥＡＥモデルは、神経炎症及び脱髄のこの免疫介在性機序の研究のために理想的である。以下の実験において、化合物２４及び化合物６を試験して、マウスｃ５７ＢＬ／６ ＥＡＥモデルにおける疾患スコアの減少における可能な有効性を評価した。 Example 17: MOG-EAE
Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) is primarily used as a non-clinical model for autoimmune inflammatory diseases of the CNS and has many similarities with the human multiple sclerosis situation. The myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG)-induced EAE model is ideal for studying this immune-mediated mechanism of neuroinflammation and demyelination. In the following experiments, Compound 24 and Compound 6 were tested to assess their possible efficacy in reducing disease scores in the murine c57BL/6 EAE model.

Figure 2024500919000052
Figure 2024500919000052

試験品：
ＭＯＧ３５－５５ペプチド（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、ロット番号ＢＵ０１７８７）‐４ｍｇ／ｍＬ完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ；Ｃｈｏｎｄｒｅｘ Ｉｎｃ、カタログ番号 ７００９、ロット番号１９０４４６）中２５０μｇ／マウス
百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）毒素（ＰＴＸ、Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ７２０８－５０ＵＧ、ロット番号ＭＫＣＬ １３５０）‐２００μＬ ＰＢＳ中２８０ｎｇ／マウス
ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤‐１５ｍｇ／ｋｇ
ビヒクル － ０．５％メチルセルロース／０．２％ Ｔｗｅｅｎ－８０。 examined goods:
MOG 35-55 peptide (New England Peptides, lot number BU01787) - 250 μg/mouse Bordetella pertuss in 4 mg/mL complete Freund's adjuvant (CFA; Chondrex Inc, catalog number 7009, lot number 190446) is) toxin (PTX, Sigma , catalog number P7208-50UG, lot number MKCL 1350) - 280 ng/mouse CSF-1R inhibitor - 15 mg/kg in 200 μL PBS
Vehicle - 0.5% Methylcellulose/0.2% Tween-80.

送達：
ＭＯＧペプチド及びＣＦＡ：後方側腹部における２部位への皮下注射（１００μＬ／部位）。
百日咳菌毒素：０日目及び２日目に２００μＬ ＰＢＳ中２８０ｎｇ／マウスの静脈内（ｉ．ｖ．）注射。
ＣＳＦ１Ｒ阻害剤：１２時間ごとに経口経管栄養
ビヒクル：１２時間ごとに経口経管栄養。 Delivery:
MOG peptide and CFA: subcutaneous injection at 2 sites in the posterior flank (100 μL/site).
Bordetella pertussis toxin: Intravenous (i.v.) injection of 280 ng/mouse in 200 μL PBS on days 0 and 2.
CSF1R inhibitor: Oral gavage every 12 hours Vehicle: Oral gavage every 12 hours.

時点：
０日‐ＣＦＡ及びＰＴＸ中のＭＯＧペプチドを群１～３に投与
２日‐ＰＴＸを群１～３に静脈内投与
９日‐マウスの毎日のスコア付を開始
１１～１４日‐スコア１に達した場合にマウスを群に無作為化し、そして処置を開始
約１８～２１日‐７日間の処置の後に、マウスを灌流し、そして安楽死させる。 Time point:
Day 0 - Administer MOG peptide in CFA and PTX to groups 1-3 Day 2 - Administer PTX intravenously to groups 1-3 Day 9 - Start daily scoring of mice 11-14 days - Reach score 1 When appropriate, mice are randomized into groups and treatment begins approximately 18-21 days - after 7 days of treatment, mice are perfused and euthanized.

マウスを毎日麻痺性疾患の徴候について臨床評価し、そして断続的に体重測定して体重減少を記録する。試験終了時に、１／２脳を組織学のために固定し、そして脳／肝臓／血漿を曝露のために集めた。脊髄及び全血をフローサイトメトリーのために集めた。さらなる血漿アリコートを経過観察分析のために保存した。 Mice are clinically evaluated daily for signs of paralytic disease and weighed intermittently to record weight loss. At the end of the study, 1/2 brain was fixed for histology and brain/liver/plasma collected for challenge. Spinal cord and whole blood were collected for flow cytometry. Additional plasma aliquots were saved for follow-up analysis.

方法：
ＥＡＥ誘導及びスコア付け
雌性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中のＭＯＧ３５－５５ペプチドのエマルション（２５０μｇ／マウス）を用いて免疫した。このエマルションは、２回の皮下注射により後方側腹部に注射部位あたり体積１００μＬで送達された。百日咳菌毒素（ＰＴＸ）を尾静脈注射を介して０日目及び２日目にＰＢＳ ２００μＬ中２８０ｎｇ／動物の用量で投与した。ＥＡＥ誘導後に、マウスを毎日麻痺症状についてモニタリングし、そしてそれらの臨床症状について累進スコア付けシステム（スコア０：疾患なし；スコア１：尾の弛緩；スコア２：後肢脱力；スコア３：後肢麻痺；スコア４：前肢脱力又は部分的麻痺；スコア５：死亡）を使用してスコア付けした。 Method:
EAE induction and scoring Female C57BL/6J mice were immunized with an emulsion of MOG 35-55 peptide (250 μg/mouse) in complete Freund's adjuvant (CFA). This emulsion was delivered to the posterior flank by two subcutaneous injections in a volume of 100 μL per injection site. Bordetella pertussis toxin (PTX) was administered via tail vein injection on days 0 and 2 at a dose of 280 ng/animal in 200 μL of PBS. After EAE induction, mice were monitored daily for paralytic symptoms and their clinical symptoms were evaluated using a progressive scoring system (score 0: no disease; score 1: tail laxity; score 2: hindlimb weakness; score 3: hindlimb paralysis; 4: forelimb weakness or partial paralysis; score 5: death).

疾患スコア１に達したらすぐに動物を試験に登録した。毎日、初めてスコア１に達した動物を、処置群に等しく分配し、そして処置をその夜に開始した。試験をスコア付する職員に処置群が見えないようにビヒクル及び化合物をカラーコードで分けた。動物を７日間処置した。最後の投薬（合計１４用量、７日間の処置）の１時間後に、動物を麻酔し、そして後眼窩出血によりＥＤＴＡチューブに血液を集めた。次いで動物に氷冷ＰＢＳで灌流し、そして試験評価項目について適切な組織を集めた。 Animals were enrolled in the study as soon as a disease score of 1 was reached. Animals that reached a score of 1 for the first time each day were distributed equally among treatment groups, and treatment began that night. Vehicles and compounds were color coded so that treatment groups were not visible to personnel scoring the test. Animals were treated for 7 days. One hour after the last dose (14 total doses, 7 days of treatment), animals were anesthetized and blood was collected by retroorbital bleeding into EDTA tubes. Animals were then perfused with ice-cold PBS and appropriate tissues were collected for study endpoints.

結果
プロトコルは、ＭＯＧ３５－５５及びＣＦＡのより高い濃度のエマルションを用いてＥＡＥモデルを誘導することを目標とした。１又はそれ以上のスコアで、ＥＡＥマウスを３つの異なる処置群：ビヒクル、化合物２４（１５ｍｇ／ｋｇ）、又は化合物６（１５ｍｇ／ｋｇ）に無作為に選んだ。この試験における平均疾患スコア（図１９）は、多発性硬化症のＭＯＧ３５－５５誘導Ｃ５７ＢＬ／６ ＥＡＥモデルの標準的な疾患経過を示した。データ点及び誤差バーは、それぞれ群平均及び平均の標準誤差を表す。図１９に示されるように、両方のＣＳＦ１Ｒ阻害剤が、疾患スコアに重大な意味を有する。しかし、重水素化ＣＳＦ１Ｒ阻害剤の化合物６は、非重水素化化合物２４よりも驚くほど高い程度まで麻痺症状を寛解した。 Results The protocol aimed to induce an EAE model using a higher concentration emulsion of MOG 35-55 and CFA. With a score of 1 or higher, EAE mice were randomly selected into three different treatment groups: vehicle, compound 24 (15 mg/kg), or compound 6 (15 mg/kg). The mean disease scores in this study (Figure 19) showed a typical disease course for the MOG35-55-induced C57BL/6 EAE model of multiple sclerosis. Data points and error bars represent the group mean and standard error of the mean, respectively. As shown in Figure 19, both CSF1R inhibitors have significant implications for disease scores. However, the deuterated CSF1R inhibitor Compound 6 ameliorated paralytic symptoms to a surprisingly higher extent than the non-deuterated Compound 24.

Claims (22)

式（Ｉ）：
Figure 2024500919000053
 の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩であって、式中：
破線は任意の二重結合を表し；
Ｘ１はＣ、Ｎ、又はＣＲ７であり；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７はそれぞれ独立して、Ｎ、ＮＲ７、又はＣＲ７から選択され：
Ｘ８及びＸ９はそれぞれ独立してＮ又はＣから選択され；
ここで各Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２－Ｃ１０）アルキニルアミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、Ｒ８－（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、Ｒ８－（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、Ｒ８－（Ｃ２－Ｃ１０）アルキルニル、Ｒ８－（Ｃ２－Ｃ１０）アルキニルアミン、Ｒ８－（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、Ｒ８－（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、ハロ、シアノ、Ｈ２Ｎ－、（ＣＨ３）ＨＮ－、（ＣＨ３）２Ｎ－、Ｒ８Ｃ（Ｏ）－、Ｆ３Ｃ－、Ｆ２ＨＣ－、ＣＨ３Ｆ２Ｃ－、ＦＨ２Ｃ－、ＣＨ３ＦＨＣ－、及び（ＣＨ３）２ＦＣから独立して選択され；
ここでＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、ＨＯ－、ハロ、（ＣＨ３）２Ｎ－、及びＨ２Ｎ－から選択され；
ここで（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、又は（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、重水素、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、又は（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミンから選択される１～４個の基で場合によりさらに置換され；
Ｔ１、Ｔ２、及びＴ３はそれぞれ独立してＮ又はＣＲ１０から選択され；
ここで各Ｒ１０は、Ｈ、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、（Ｃ２－Ｃ１０）アルキニルアミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－、ＣＯＯＨ－（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、Ｒ１０Ａ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－、Ｒ１０Ａ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、Ｒ１０Ａ－（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、Ｒ１０Ａ－（Ｃ２－Ｃ１０）アルキニルアミン、Ｒ１０Ａ－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ１０Ａ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ１０Ａ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、ＨＯ－、及びハロ、シアノ、Ｈ２Ｎ－、（ＣＨ３）ＨＮ－、（ＣＨ３）２Ｎ－、Ｒ１０ＡＲ１１Ｎ－、Ｒ１０ＡＲ１１Ｎ（Ｏ）Ｃ－、Ｒ１０Ａ（Ｒ１１Ｃ（Ｏ））Ｎ－、Ｒ１０ＡＲ１１ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ１０ＡＣ（Ｏ）－、Ｒ１０ＡＲ１１ＮＣ（Ｏ）Ｒ１０ＡＮ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ＡＮ－、Ｆ３Ｃ－、Ｆ２ＨＣ－、ＣＨ３Ｆ２Ｃ－、ＦＨ２Ｃ－、ＣＨ３ＦＨＣ－、（ＣＨ３）２ＦＣ－から独立して選択され；
ここでＲ１０Ａ及びＲ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキニルアミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－、ＨＯ－、ハロ、（ＣＨ３）２Ｎ－、及びＨ２Ｎ－から選択され；
ここで各（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルは、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－、ＨＯ－、ハロ、又はＨ２Ｎ－から選択される１～４個の基で場合によりさらに置換され、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ１２、又はＣＲ１２Ｒ１３であり；
ここでＲ１２は存在しないか、又はＲ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキニルアミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－、ＨＯ－、ハロ、及びＨ２Ｎ－から選択され；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、ＨＯ－、ハロ、及びＨ２Ｎから選択され；
Ｒ５は存在しないか、又はＨ、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、ＨＯ－、ハロ、及びＨ２Ｎ－の群から選択され；そして
Ｒ６は、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、Ｒ１４－（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、Ｒ１４－（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、Ｒ１４－（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、及びＲ１４－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミンの群から選択され；
ここでＲ１４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）２アミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、ＨＯ－、Ｆ２ＨＣ－Ｏ－、ハロ、（ＣＨ３）２Ｎ－、Ｆ３Ｃ－Ｃ（Ｏ）－、Ｆ３Ｃ－、及びＦ２ＨＣ－から選択され；
ここで（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、又は（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、ＨＯ－、ハロ、又はＨ２Ｎ－から選択される１～４個の基で場合によりさらに置換され；そして
Ｚ１は、Ｈ、ハロ、及び（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルから選択され；
Ｙ２は、Ｏ、ＮＲ１７、又はＣＲ１７Ｒ１８であり、
ここでＲ１７は存在しないか、又はＲ１７及びＲ１８はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、ＨＯ－、ハロ、又はＨ２Ｎ－から選択され；
ここでＲ７、Ｒ１、又はＲ２の少なくとも１つはＤである、上記化合物。 Formula (I):
Figure 2024500919000053
 and/or stereoisomers, optical isomers, racemic and diastereomeric mixtures, and/or pharmaceutically acceptable salts thereof, in which:
Dashed lines represent arbitrary double bonds;
X 1 is C, N, or CR 7 ;
X2 , X3 , X4 , X5 , X6 , X7 are each independently selected from N, NR7 , or CR7 :
X 8 and X 9 are each independently selected from N or C;
Here, each R 7 is H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 2 -C 9 )heteroaryl , (C 2 -C 10 )alkynylamine, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, (C 1 -C 10 )alkoxy-, R 8 -(C 2 -C 9 )heterocycloalkyl , R 8 -(C 2 -C 9 )heteroaryl, R 8 -(C 2 -C 10 )alkylnyl, R 8 -(C 2 -C 10 )alkynylamine, R 8 -(C 1 -C 10 )alkoxy -, R 8 -(C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O-, halo, cyano, H 2 N-, (CH 3 )HN-, (CH 3 ) 2 N-, R 8 C(O)- , F 3 C-, F 2 HC-, CH 3 F 2 C-, FH 2 C-, CH 3 FHC-, and (CH 3 ) 2 FC;
Here, R 8 each independently represents H, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, (C 1 -C 10 )alkyl selected from -C(O)O-, (C 1 -C 10 )alkoxy-, HO-, halo, (CH 3 ) 2 N-, and H 2 N-;
Here, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, or (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl is deuterium, (C 1 -C 10 )alkyl, or (C 1 -C 10 )alkyl, respectively. optionally further substituted with 1 to 4 groups selected from 1 -C 10 )alkylamines;
T 1 , T 2 , and T 3 are each independently selected from N or CR 10 ;
Here, each R 10 is H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2 amine, (C 2 -C 10 )alkynylamine, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, COOH-(C 1 -C 10 )alkyl-, COOH-(C 3 -C 10 ) Cycloalkyl-, (C 1 -C 10 )alkoxy-, R 10A -(C 1 -C 10 )alkyl-, R 10A -(C 1 -C 10 )alkylamine, R 10A -((C 1 -C 10 ) ) alkyl) 2amine , R 10A -(C 2 -C 10 )alkynylamine, R 10A -C(O)-, R 10A -(C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, R 10A - (C 1 -C 10 )alkoxy-, HO-, and halo, cyano, H 2 N-, (CH 3 )HN-, (CH 3 ) 2 N-, R 10A R 11 N-, R 10A R 11 N (O)C-, R 10A (R 11 C(O))N-, R 10A R 11 NC(O)O-, R 10A C(O)-, R 10A R 11 NC(O)R 10A N- , (C 1 -C 10 )alkyl-OC(O)R 10A N-, F 3 C-, F 2 HC-, CH 3 F 2 C-, FH 2 C-, CH 3 FHC-, (CH 3 ) 2 FC- independently selected from;
Here, R 10A and R 11 are each independently H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , ( C 1 -C 3 )alkynylamine, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, COOH-(C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkoxy-, (C 1 - selected from C 10 )alkoxy-(C 1 -C 10 )alkyl-, HO-, halo, (CH 3 ) 2 N-, and H 2 N-;
Here, each (C 1 -C 10 )alkyl is D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkyl) 1 to 4 groups selected from -C 10 )alkoxy-, (C 1 -C 10 )alkoxy-(C 1 -C 10 )alkyl-, HO-, halo, or H 2 N-, optionally further replaced,
Y 1 is O, NR 12 or CR 12 R 13 ;
R 12 is not present, or R 12 and R 13 are each independently H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 ) alkyl) 2amine , ( C1 - C3 )alkynylamine, ( C1 - C10 )alkoxy-, ( C1 - C10 )alkoxy-( C1 - C10 )alkyl-, HO-, halo , and H 2 N-;
R 1 and R 2 are each independently selected from H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, HO-, halo, and H 2 N;
R 5 is absent or selected from the group H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, HO-, halo, and H 2 N-; and R 6 is D, (C 1 -C 10 ) alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , R 14 -( from the group of C 3 -C 10 )cycloalkyl, R 14 -(C 6 -C 14 )aryl, R 14 -(C 2 -C 9 )heteroaryl, and R 14 -(C 1 -C 10 )alkylamine; selected;
Here, R 14 is each independently H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 ) aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , (C 1 -C 10 )alkoxy-, HO-, F 2 HC-O-, halo, (CH 3 ) 2 N-, F 3 C-C(O)-, F 3 C-, and F 2 HC-;
(C 1 -C 10 )alkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, or (C 2 -C 9 )heterocyclo Alkyl is, respectively, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 ) optionally further substituted with 1 to 4 groups selected from heteroaryl, HO-, halo, or H 2 N-; and Z 1 is selected from H, halo, and (C 1 -C 10 )alkyl is;
Y2 is O, NR17 , or CR17R18 ,
where R 17 is absent or R 17 and R 18 are each independently selected from H, (C 1 -C 10 )alkyl, HO-, halo, or H 2 N-;
The above compound, wherein at least one of R 7 , R 1 , or R 2 is D. Ｘ１はＮであり；Ｘ２はＮであり；Ｘ３はＣＲ７であり；Ｘ４はＣＲ７であり；Ｘ５はＣＲ７であり；Ｘ６はＮであり；Ｘ７はＣＲ７であり；Ｘ８はＣであり；そしてＸ９はＣである、請求項１に記載の化合物。 X 1 is N; X 2 is N; X 3 is CR 7 ; X 4 is CR 7 ; X 5 is CR 7 ; and X 9 is C; and X 9 is C. Ｔ１、Ｔ２、及びＴ３はそれぞれ独立してＣＲ１０である、請求項１又は２に記載の化合物。 3. A compound according to claim 1 or 2 , wherein T1, T2, and T3 are each independently CR10 . 各Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ、及びハロから独立して選択される、請求項１又は２に記載の化合物。 Claim 1 or 2, wherein each R 10 is independently selected from H, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 1 -C 10 )alkoxy, and halo. Compounds described in. Ｙ１及びＹ２はそれぞれＯである、請求項１又は２に記載の化合物。 3. The compound according to claim 1 or 2 , wherein Y1 and Y2 are each O. Ｚ１はＨ及び（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルから選択される、化合物１又は２に記載の化合物。 A compound according to compound 1 or 2, wherein Z 1 is selected from H and (C 1 -C 10 )alkyl. 式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’）：
Figure 2024500919000054
 の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩から選択され、式中：
破線は任意の二重結合を表し；
ＡはＨ及びＤから選択され；
Ｘ３’はＣＲ３’であり、ここでＲ３’はＨ及びＤから選択され；
Ｘ４’はＣＲ４’であり、ここでＲ４’はＨ、Ｄ、及びＲ７から選択され；そして
Ｘ５’はＣＲ５’であり、ここでＲ５’はＨ及びＤから選択され；
ここでＡ、Ｒ３’、Ｒ４’、及びＲ５’の少なくとも１つはＤである、
請求項１又は２に記載の化合物。 The compound of formula (I) has the formula (I'):
Figure 2024500919000054
 and/or stereoisomers, optical isomers, racemic and diastereomeric mixtures, and/or pharmaceutically acceptable salts thereof, with the formula:
Dashed lines represent arbitrary double bonds;
A is selected from H and D;
X 3' is CR 3' , where R 3' is selected from H and D;
X 4' is CR 4' , where R 4' is selected from H, D, and R 7 ; and X 5' is CR 5' , where R 5' is selected from H and D. ;
where at least one of A, R 3' , R 4' , and R 5' is D,
A compound according to claim 1 or 2. Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨ及びＤから選択される、請求項１又は２に記載の化合物。 3. A compound according to claim 1 or 2 , wherein R1 and R2 are each independently selected from H and D. Ｒ６は、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、Ｒ１４－（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、Ｒ１４－（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、及びＲ１４－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミンから選択され；ここでＲ１４はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルアミン、（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－、ＨＯ－、Ｆ２ＨＣ－Ｏ－、Ｆ３Ｃ－Ｃ（Ｏ）－、Ｆ３Ｃ－、及びＦ２ＨＣ－からなる群から選択され；そしてここで（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、又は（Ｃ２－Ｃ９）ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、ＨＯ－、ハロ、又はＨ２Ｎ－から選択される１～４個の基で場合によりさらに置換される、
請求項１又は２に記載の化合物。 R 6 is (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, R 14 -(C 6 -C 14 )aryl, R 14 -(C 2 -C 9 )heteroaryl, and selected from R 14 -(C 1 -C 10 )alkylamine; where each R 14 is independently H, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, (C 1 -C 10 )alkylamine; -C 10 )alkoxy-, HO- , F 2 HC-O-, F 3 C-C(O)-, F 3 C-, and F 2 HC-; -C 10 )alkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, or (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl each represents ( optionally further substituted with 1 to 4 groups selected from C 1 -C 10 )alkyl, HO-, halo, or H 2 N-,
A compound according to claim 1 or 2.
Figure 2024500919000055
 から選択される化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩。
Figure 2024500919000055
and/or stereoisomers, optical isomers, racemic and diastereomeric mixtures, and/or pharmaceutically acceptable salts thereof. ３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩から選択される化合物。 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl ) methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d, and/or its stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures, and/or pharmaceutically acceptable salts thereof A compound selected from. ３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄである、請求項１１に記載の化合物。 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl ) methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d. 薬学的に許容しうる賦形剤、並びに請求項１に記載の化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩を含む、医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable excipient and a compound according to claim 1 and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 薬学的に許容しうる賦形剤、並びに請求項７に記載の化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩を含む、医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable excipient and a compound according to claim 7 and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 薬学的に許容しうる賦形剤、並びに請求項７に記載の化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩を含む、医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable excipient and a compound according to claim 7 and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項１３～１５のいずれか１項に記載の組成物を、治療有効量で対象に投与することを含む、それを必要とする対象において免疫介在性疾患を処置するための方法。 comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 12, or a composition according to any one of claims 13 to 15. A method for treating an immune-mediated disease in a subject. 請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項１３～１５のいずれか１項に記載の組成物を、治療有効量で対象に投与することを含む、それを必要とする対象において多発性硬化症を処置するための方法。 comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 12, or a composition according to any one of claims 13 to 15. A method for treating multiple sclerosis in a subject. 請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項１３～１５のいずれか１項に記載の組成物を、治療有効量で対象に投与することを含む、それを必要とする対象においてループス腎炎を処置するための方法。 comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 12, or a composition according to any one of claims 13 to 15. A method for treating lupus nephritis in a subject. 請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項１３～１５のいずれか１項に記載の組成物を、治療有効量で対象に投与することを含む、それを必要とする対象において神経疾患を処置するための方法。 comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 12, or a composition according to any one of claims 13 to 15. A method for treating a neurological disease in a subject. 神経疾患はＡＬＳである、請求項１９に記載の方法。 20. The method of claim 19, wherein the neurological disease is ALS. 神経疾患はＰＳＰである、請求項１９に記載の方法。 20. The method of claim 19, wherein the neurological disease is PSP. 神経疾患はＭＳＡである、請求項１９に記載の方法。 20. The method of claim 19, wherein the neurological disease is MSA.
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