JP2024500309A - ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物および胆汁酸モジュレータとしてのその使用 - Google Patents

ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物および胆汁酸モジュレータとしてのその使用 Download PDF

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スターク，インゲマール
エス． クルカルニ，サントッシュ
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アルビレオ エービー
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Abstract

本発明は、本明細書で定義される特定の１，５－ベンゾチアゼピンおよび１，２，５－ベンゾチアジアゼピン誘導体に関する。これらの化合物は、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体（ＡＳＢＴ）および／または肝臓胆汁酸輸送（ＬＢＡＴ）阻害活性を有する胆汁酸モジュレータである。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに心臓血管疾患、脂肪酸代謝およびグルコース利用の障害、胃腸疾患、および肝疾患の処置におけるこれらの化合物の使用に関する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１２月４日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０２０／０８４５６７号の優先権を主張しており、国際特許出願の開示は、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
技術分野
本発明は、本明細書で定義された特定の１，５－ベンゾチアゼピンおよび１，２，５－ベンゾチアジアゼピン誘導体に関する。これらの化合物は、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体（ＡＳＢＴ）および／または肝臓胆汁酸輸送（ＬＢＡＴ）阻害活性を有する胆汁酸モジュレータである。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに心臓血管疾患、脂肪酸代謝およびグルコース利用の障害、胃腸疾患、および肝疾患の処置におけるこれらの化合物の使用に関する。
背景
胆汁酸は、脂質、栄養素、およびビタミンの腸吸収および輸送において重要な役割を担う生理学的界面活性剤である。それらはまた、脂質、グルコースおよびエネルギー代謝を調節する核受容体および細胞シグナル伝達経路を活性化させるシグナル伝達物質である。胆汁酸は、肝臓でコレステロールから合成されかつ胆嚢で混合ミセルとして貯蔵されるステロイド酸である。消化の間に、十二指腸は、胆嚢を収縮させるホルモンの放出を惹起し、それにより小腸中で胆汁酸を放出し、そこでそれらは脂溶性ビタミンおよびコレステロールの吸収を可能にする。それらが回腸に達すると、胆汁酸は、腸から再吸収され、門脈血中に分泌されて、門脈循環を介して肝臓に戻される。９０％を超える胆汁酸は、こうして再循環され、肝臓に戻される。これらの胆汁酸はその後、肝細胞の類洞側膜を通って輸送され、小管膜を通って胆汁中に再分泌される。この最初の通過では、７５～９０％の胆汁酸が肝細胞によって取り込まれ、１回の腸肝循環を完了する。肝臓で除去されることを回避した胆汁酸の画分は、全身循環に入り、そこで遊離胆汁酸は、腎糸球体により濾過され、近位尿細管に効率的に回収され、全身循環中に再度排出される。興味深いことに、小管膜を通って胆汁中に分泌される胆汁酸のほとんどは、再循環プールに由来し、１０％未満が、新たなデノボ肝臓合成から生じる。回腸で再吸収されない少量の胆汁酸は、結腸に達する。腸管内で、一次胆汁酸は、腸内細菌の作用の下で、主にステロイド核の単一または二重脱水反応により、二次胆汁酸に転換される。腸吸収を回避した胆汁酸はその後、糞便中に***される。
全体として、効率的な輸送システムが、一定の胆汁酸プールの維持を支援し、腸での充分に高レベルのコンジュゲート化胆汁酸を確実にして、脂質吸収を促進し、ならびに小腸細菌負荷を低減する。このシステムはまた、糞便および尿の胆汁酸損失を最小限に抑え、潜在的に細胞障害性の界面活性剤を排除することにより腸および肝胆道区画を保護する（ＫｏｓｔｅｒｓおよびＫａｒｐｅｎ（Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ ２００８， ｖｏｌ． ３８， ｐ．１０４３－１０７１）により；Ｃｈｉａｎｇ（Ｊ． Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ． ２００９， ｖｏｌ． ５０， ｐ．１９５５－１９６６）により；およびＤａｗｓｏｎ（Ｈａｎｄｂ． Ｅｘｐ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１１， ｖｏｌ． ２０１， ｐ．１６９－２０３）によりレビューされる通り）。
胆汁酸プールサイズの調節は、身体からのコレステロール排除への主要な経路である、コレステロールから胆汁酸への肝臓変換により、コレステロール恒常性において重大な役割を担うことが見出されている。肝臓は、身体からの内在性化合物および生体異物化合物を除去することに不可欠な役割を担う。正常な肝胆道分泌および腸肝循環は、身体からのコレステロールおよびビリルビンならびにそれらの代謝産物などの内在性化合物を排除のために必要とされ、それにより脂質および胆汁および胆汁酸恒常性を維持する（Ｋｏｓｔｅｒｓ ａｎｄ Ｋａｒｐｅｎ， Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ ２００８， ｖｏｌ． ３８， ｐ．１０４３－１０７１）。
回腸での胆汁酸の再吸収は、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体（ＡＳＢＴ）阻害化合物により阻害され得る。胆汁酸再吸収の阻害は、脂質異常症、糖尿病、肥満、便秘、胆汁うっ滞性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎および他の肝疾患を含む、複数の疾患の処置に有用であることが報告されている。多数のＡＳＢＴ阻害化合物が、過去数十年にわたり開示されている。例えば、ＷＯ９３／１６０５５号、ＷＯ９４／１８１８３号、ＷＯ９４／１８１８４号、ＷＯ９６／０５１８８号、ＷＯ９６／０８４８４号、ＷＯ９６／１６０５１号、ＷＯ９７／３３８８２号、ＷＯ９８／０３８１８号、ＷＯ９８／０７４４９号、ＷＯ９８／４０３７５号、ＷＯ９９／３５１３５号、ＷＯ９９／６４４０９号、ＷＯ９９／６４４１０号、ＷＯ００／４７５６８号、ＷＯ００／６１５６８号、ＷＯ００／３８７２５号、ＷＯ００／３８７２６号、ＷＯ００／３８７２７号、ＷＯ００／３８７２８号、ＷＯ００／３８７２９号、ＷＯ０１／６６５３３号、ＷＯ０１／６８０９６号、ＷＯ０２／３２４２８号、ＷＯ０２／５００５１号、ＷＯ０３／０２０７１０号、ＷＯ０３／０２２２８６号、ＷＯ０３／０２２８２５号、ＷＯ０３／０２２８３０号、ＷＯ０３／０６１６６３号、ＷＯ０３／０９１２３２号、ＷＯ０３／１０６４８２号、ＷＯ２００４／００６８９９号、ＷＯ２００４／０７６４３０号、ＷＯ２００７／００９６５５号、ＷＯ２００７／００９６５６号、ＷＯ２０１１／１３７１３５号、ＷＯ２０１９／２３４０７７号、ＷＯ２０２０／１６１２１６号、ＷＯ２０２０／１６１２１７号、ドイツ特許第１９８２５８０４号、欧州特許第８６４５８２号、欧州特許第４８９４２３号、欧州特許第５４９９６７号、欧州特許第５７３８４８号、欧州特許第６２４５９３号、欧州特許第６２４５９４号、欧州特許第６２４５９５号、欧州特許第６２４５９６号、欧州特許第０８６４５８２号、欧州特許第１１７３２０５号、欧州特許第１５３５９１３号および欧州特許第３２１０９７７号を参照されたい。
過去に報告されているＡＳＢＴ阻害化合物の数にもかかわらず、効力、選択性および生物学的利用度に関して最適化されたプロファイルを有する追加の胆汁酸モジュレーティング化合物が必要とされている。
発明の詳細な記載
特定の１，５－ベンゾチアゼピンおよび１，２，５－ベンゾチアジアゼピン誘導体が、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体（ＡＳＢＴ）および／または肝臓胆汁酸輸送体（ＬＢＡＴ）の強力な阻害剤であり、胆汁酸循環の阻害が望ましい疾患を処置するのに有用であり得ることが、発見された。それゆえ第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2024500309000001
（式中、ＭおよびＲ１～Ｒ４は、以下の表１に示される通りである）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩に関する。
Figure 2024500309000002
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
（Ｅ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸；
（Ｓ）－（Ｅ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸；
（Ｒ）－（Ｅ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸；
（Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸；
（Ｓ）－（Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸；
（Ｒ）－（Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸；
（Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸；
（Ｓ）－（Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸；
（Ｒ）－（Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸；
（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
（Ｓ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
（Ｒ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
（Ｓ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
（Ｒ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
（Ｓ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
（Ｒ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
（Ｓ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
（Ｒ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
（Ｓ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
（Ｒ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－２－メチル－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
（Ｓ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－２－メチル－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
（Ｒ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－２－メチル－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
（Ｓ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
（Ｒ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
（Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸；
（Ｓ）－（Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸；
（Ｒ）－（Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸；
またはそれらの医薬的に許容できる塩からなる群から選択される。
本明細書で用いられる用語「医薬的に許容できる」は、ヒトの医薬的使用に適し、概ね安全で非毒性であり、生物学的にまたは他の意味で好ましくないものでないそれらの化合物、材料、組成物および／または投与形態を指す。
本明細書で用いられる用語「約」は、値またはパラメータそのものを対象とする実施形態を含む（および説明する）本明細書の値またはパラメータを指す。例えば、「約２０」を指す記載は、「２０」の記載を含む。数値範囲は、その範囲を定義する数字を含む。概して言えば、用語「約」は、変数の示された値、およびその示された値の実験誤差内（例えば、平均の９５％信頼区間内）、または示された値の１０％以内、のどちらか大きい方の変数の全ての値を指す。
式（Ｉ）の１，５－ベンゾチアゼピンおよび１，２，５－ベンゾチアジアゼピン誘導体化合物、またはそれらの医薬的に許容できる塩は、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体の阻害剤（ＡＳＢＴ阻害剤）、肝臓胆汁酸輸送体の阻害剤（ＬＢＡＴ阻害剤）、または頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体および肝臓胆汁酸輸送体の両方の阻害剤（ＡＳＢＴ／ＬＢＡＴ二重阻害剤）である。それゆえそれらは、心臓血管疾患、脂肪酸代謝およびグルコース利用の障害、胃腸疾患、ならびに肝疾患などの、胆汁酸循環の阻害が望ましい病気、障害および疾患の処置または予防において有用である。
心臓血管疾患、ならびに脂肪酸代謝およびグルコース利用の障害としては、高コレステロール血症；脂肪酸代謝の障害；１型および２型糖尿病；白内障、微小血管および大血管病、網膜症、ニューロパチー、腎症および創傷治癒の遅延、組織虚血、糖尿病足病変、動脈硬化、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、不安定狭心症、安定狭心症、卒中、末梢動脈閉塞疾患、心筋症、心不全、心拍リズム障害および血管再狭窄を含む糖尿病の合併症；インスリン抵抗性（グルコース恒常性の障害）、高血糖、高インスリン血症、高レベルの血中脂肪酸またはグリセロール、肥満、脂質異常症、抗トリグリセリド血症を含む高脂血症、代謝症候群（シンドロームＸ）、アテローム性硬化症および高血圧などの糖尿病関連疾患；ならびに高比重リポタンパク質レベルの上昇が挙げられるが、これらに限定されない。
胃腸疾患および障害としては、便秘（慢性便秘、機能性便秘、慢性特発性便秘（ＣＩＣ）、間欠的／散発性便秘、糖尿病に続発する便秘、卒中に続発する便秘、慢性腎疾患に続発する便秘、多発性硬化症に続発する便秘、パーキンソン病に続発する便秘、全身性硬化症に続発する便秘、薬物誘発性便秘、便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｃ）、混合型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｍ）、小児機能性便秘およびオピオイド誘発性便秘など）；クローン病；一次胆汁酸吸収不良；過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；回腸炎；ならびにバレット食道、胆汁逆流性食道炎および胆汁逆流性胃炎などの逆流疾患およびその合併症が挙げられる。
本明細書に定義される肝疾患は、肝臓における、ならびに膵臓、門脈、肝臓実質、肝内胆管系、肝外胆管系、および胆嚢などの肝臓に関連する臓器における任意の疾患である。幾つかの例において、肝疾患は、胆汁酸依存性肝疾患である。肝疾患および障害としては、肝臓の遺伝性代謝障害；胆汁酸合成の先天的障害；先天性胆道異常；胆道閉鎖症；葛西手術後胆道閉鎖症；肝移植後胆道閉鎖症；新生児肝炎；新生児胆汁うっ滞；胆汁うっ滞の遺伝的形態；脳腱黄色腫症；ＢＡ合成の続発性欠損；ゼルウィガー症候群；嚢胞線維症関連肝疾患；アルファ１アンチトリプシン欠乏症；アラジール症候群（ＡＬＧＳ）；バイラー症候群；胆汁酸（ＢＡ）合成の原発性欠損；進行性家族性肝内胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）－１、ＰＦＩＣ－２、ＰＦＩＣ－３、および特定不能のＰＦＩＣ、胆道分流後ＰＦＩＣ、および肝移植後ＰＦＩＣを含むＰＦＩＣ；良性再発性肝内胆汁うっ滞（ＢＲＩＣ）１、ＢＲＩＣ２および特定不能のＢＲＩＣ、胆道分流後ＢＲＩＣおよび肝移植後ＢＲＩＣを含むＢＲＩＣ；自己免疫性肝炎；原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）；肝線維症；非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；門脈圧亢進症；胆汁うっ滞；ダウン症候群胆汁うっ滞；薬物誘発性胆汁うっ滞；妊娠による肝内胆汁うっ滞（妊娠時の黄疸）；肝内胆汁うっ滞；肝外胆汁うっ滞；非経口栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）；低リン脂質関連胆汁うっ滞；リンパ浮腫性胆汁うっ滞症候群１（ＬＳＣ１）；原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）；免疫グロブリンＧ４関連胆管炎；原発性胆汁性胆管炎；胆石症（胆石）；胆道結石症；総胆管結石症；胆石性膵炎；カロリ病；胆管の悪性疾患；胆道系の閉塞を引き起こす悪性疾患；胆道狭窄；ＡＩＤＳ胆管障害；虚血性胆管障害；胆汁うっ滞または黄疸によるそう痒症；膵炎；進行性胆汁うっ滞をもたらす慢性自己免疫性肝疾患；脂肪肝；アルコール性肝炎；急性脂肪肝；妊娠による脂肪肝；薬物誘発性肝炎；鉄過剰障害；先天性胆汁酸合成欠損１型（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｄｅｆｅｃｔ ｔｙｐｅ 1）（ＢＡＳ１型）；薬物性肝障害（ＤＩＬＩ）；肝線維症；先天性肝線維症；肝硬変；ランゲルハンス細胞組織球症（ＬＣＨ）；新生児魚鱗硬化性胆管炎（ＮＩＳＣＨ）；赤芽球性プロトポルフィリン症（ＥＰＰ）；特発性成人胆管減少症（ＩＡＤ）；特発性新生児肝炎（ＩＮＨ）；非症候性肝内胆管減少症（ＮＳ－ＰＩＬＢＤ）；北アメリカインディアン小児肝硬変（ＮＡＩＣ）；肝サルコイドーシス；アミロイドーシス；壊死性腸炎；異常な血清胆汁酸プロファイルの状況での心拍の乱れ（例えば、心房細動）、肝硬変（「胆石症」）に関連する心筋症、および胆汁うっ滞性肝疾患に関連する骨格筋疲労を含む血清胆汁酸により引き起こされた毒性；多発性嚢胞性肝疾患；ウイルス性肝炎（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎およびＥ型肝炎など）；肝細胞癌（ヘパトーマ）；胆管癌；胆汁酸関連胃腸癌；ならびに肝臓、胆管および膵臓の腫瘍および新生物により引き起こされた胆汁うっ滞が挙げられるが、これらに限定されない。
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩により処置または予防され得る他の疾患としては、過剰吸収症候群（無ベータリポタンパク血症、家族性低ベータリポタンパク血症（ＦＨＢＬ）、カイロミクロン滞留病（ＣＲＤ）およびシトステロール血症を含む）；高ビタミン血症および大理石骨病；高血圧；糸球体過濾過；常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）および常染色体劣性多発性嚢胞腎（ＡＲＰＫＤ）を含む多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）；ならびに腎不全のそう痒症が挙げられる。化合物はまた、肝疾患または代謝疾患関連の腎障害に対する保護において有用である。
ヒトの体内の胆汁酸の輸送は、溶質輸送体タンパク質のＳＬＣ１０ファミリーのメンバーの作用により、特に肝細胞の類洞側膜において発現されるＮａ＋タウロコール酸共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ、肝臓胆汁酸輸送体（ＬＢＡＴ）とも呼ばれる；遺伝子記号ＳＬＣ１０Ａ１）により、および回腸エンテロサイト、近位尿細管細胞、胆道上皮、大型胆管細胞および胆嚢上皮細胞の頂端膜で発現される頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体（ＡＳＢＴ、回腸胆汁酸輸送体（ＩＢＡＴ）、ＩＳＢＴ、ＡＢＡＴまたはＮＴＣＰ２とも呼ばれる；遺伝子記号ＳＬＣ１０Ａ２）により制御される。肝臓では、胆汁酸は、肝臓胆汁酸輸送体（ＬＢＡＴ）により門脈血から効率的に抽出され、胆汁酸塩排出ポンプ（ＢＳＥＰ；遺伝子記号ＡＢＣＢ１１）により小管膜を通って再分泌される。回腸での胆汁酸の再吸収は、回腸胆汁酸輸送体（ＩＢＡＴ）と一般に呼ばれる頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体（ＡＳＢＴ）により対処される。ＬＢＡＴおよびＡＳＢＴの両方は、溶質分子あたり２個以上のＮａ＋イオンを移動させる電位発生性ナトリウム－溶質共輸送体として機能する。
胆汁酸を含む生体異物および内部寄生体は、門脈から肝臓により取り込まれ、個別の基質特異性を有する明確に異なる輸送タンパク質により胆汁中に分泌される。グリシンおよびタウリンがコンジュゲートされた胆汁酸は、陰イオン形態で存在し、拡散により膜を横断できず、こうして、肝細胞に入る、またはそこを出るために、膜輸送タンパク質に完全に依存する（Ｋｏｓｔｅｒｓ ａｎｄ Ｋａｒｐｅｎ， Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ ２００８， ｖｏｌ．３８， ｐ．１０４３－１０７１）。ＡＳＢＴおよびＬＢＡＴは、それらのコンジュゲートされない同等物よりもグリシン－およびタウリン－コンジュゲートされた胆汁酸塩を好み、トリヒドロキシ胆汁酸塩よりもジヒドロキシ胆汁酸塩に対して高い親和性を示す。非胆汁酸基質は、ＡＳＢＴについてまだ同定されていないが、ＬＢＡＴはまた、種々のステロイド硫酸、ホルモンおよび生体異物を輸送すると見出された。
ＬＢＡＴは、薬物阻害要件に関してＡＳＢＴほど完全に特徴づけられていない。Ｄｏｎｇらは、ヒトＬＢＡＴを阻害するＦＤＡ認可薬を同定し、ＬＢＡＴおよびＡＳＢＴ阻害要件を比較した。一連のＬＢＡＴ阻害試験が、反復計算モデル開発と協同、ＦＤＡ認可薬を用いて実施された。スクリーニング試験は、イルベサルタン（Ｋｉ＝１１．９μＭ）およびエゼチミブ（Ｋｉ＝２５．０μＭ）を含む、新規なＬＢＡＴとして２７種の薬物を同定した。一般的なファーマコフォア特性は、２つの疎水物質および１つの水素結合受容体が、ＬＢＡＴの阻害にとって重要であることを示した。インビトロでスクリーニングされた７２種の薬物のうち、合計３１種の薬物がＬＢＡＴを阻害し、５１種の薬物（即ち、半数より多く）がＡＳＢＴを阻害した。こうして、阻害剤の重複があるが、ＡＳＢＴは予想外に、ＬＢＡＴよりも薬物阻害に寛容であり、これは、ＬＢＡＴがより少ないファーマコフォア特性を保有することに関係し得る（Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍ． ２０１３， ｖｏｌ． １０， ｐ．１００８－１０１９）。
Ｖａｚらは、相対的に軽度の臨床表現型を有する新生児代謝欠陥としてＬＢＡＴ欠損の同定を記載する。ＬＢＡＴ欠損の同定は、この輸送体が肝臓中へのコンジュゲートされた胆汁酸塩の主要な輸送システムであることを実証するが、補助的輸送体がこの輸送体の非存在下で腸肝循環を支持し得ることもまた示唆する（Ｖａｚ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０１５， ｖｏｌ． ６１， ｐ．２６０－２６７）。これらの知見は、ＬＢＡＴ阻害が安全な作用機序であるという仮説を支持し、なぜなら肝細胞が依然として必要な量の胆汁酸を取り込む可能性を有するからである。
Ｌｉｕらは、ＳＬＣ１０Ａ１（ＬＢＡＴ）中のｐ．Ｓｅｒ２６７Ｐｈｅ変異についてのホモ接合性に関連する新型の高胆汁酸血症の同定を記載する。遺伝子ＳＬＣ１０Ａ１のこの変異の対立遺伝子頻度は、異なる集団において様々であり、最大発生率は、中国南部（中国漢民族およびタイ族でそれぞれ８％および１２％）およびベトナム（１１％）で生じている。この「隠れた」高胆汁酸血症は、中国南部漢民族の０．６４％、中国タイ族人口の１．４４％およびベトナム人口の１．２１％に影響を及ぼすと考えられた。ホモ接合性個体におけるコンジュゲートされたおよびコンジュゲートされない血清ＢＡレベルにおける上昇もまた、観察された。Ｌｉｕらは、この知見は門脈循環から肝細胞中への低減されたＢＡ輸送による可能性が最も高いことを示唆する。このことは、腸肝循環の生理学的機能が、胆汁酸をリサイクルすることのみならず、循環から胆汁酸を除去して恒常性を実現することでもある、という仮説（Ｋａｒｐｅｎ ａｎｄ Ｄａｗｓｏｎ， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０１５， ｖｏｌ． ６１， ｐ．２４－２７）を裏づける。あるいは、肝臓は、高レベルの胆汁酸を合成して、ホモ接合性輸送体における腸肝再循環の低減を補填するのかもしれない。ＬＢＡＴはまたコンジュゲートされない胆汁酸も輸送するため、この試験でのコンジュゲートされない胆汁酸の増加は、驚くことではなかった（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１７， ７： ９２１４， ｐ．１－７）。
ＬＢＡＴは、複数の形態の胆汁うっ滞性肝障害および胆汁うっ滞において下方制御されると見出され、一方でＡＳＢＴは、クローン病、一次胆汁酸吸収不良、炎症性腸疾患、および回腸炎症などの種々の胃腸障害において下方制御されるが、胆汁うっ滞において上方制御されると見出された。ＬＢＡＴはまた、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）およびＤ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）のウイルス進入のための細胞受容体として機能し、これは今度は肝疾患および肝細胞癌の主要な原因である。
ＡＳＢＴ阻害は、血漿コレステロールレベルを低下させること、およびインスリン抵抗性を改善することについて、ならびに胆汁うっ滞性肝疾患における肝臓胆汁酸負荷を緩和するために研究されてきた。加えて、ＡＳＢＴ阻害は、インスリンレベルおよび正常血糖値を回復させると見出されており、このため２型糖尿病の有望な処置としてＡＳＢＴ阻害を確立する。ＡＳＢＴ阻害剤はまた、機能性便秘の処置にも用いられる。
ＡＳＢＴは、回腸で優先的に発現される（ＩＢＡＴと称されることが多い）ため、ＡＳＢＴ阻害剤は、全身で利用可能である必要はない。その一方で、ＡＳＢＴは、腎臓の近位尿細管細胞でも発現される。全身で利用され得るＡＳＢＴ阻害剤はそれゆえ、腎臓での胆汁酸の再取り込みも阻害する可能性がある。このことは、尿中の胆汁酸レベル上昇につながり、尿を介した身体からの胆汁酸の除去量増加をもたらすと考えられる。回腸でのみならず腎臓でも効果を発揮する全身利用可能なＡＳＢＴ阻害剤はそれゆえ、回腸でのみそれらの効果を発揮する非全身利用可能なＡＳＢＴ阻害剤よりも大きな胆汁酸低減レベルをもたらすと予測される。
高度のＡＳＢＴ阻害効力を有する化合物は、進行性家族性肝内胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、アラジール症候群、胆道閉鎖症および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの、胆汁うっ滞を引き起こす肝疾患の処置に特に適する。
胆道閉鎖症は、大きな胆管の部分的または全体的遮断（またはさらに欠如）を含む、希少な小児肝疾患である。この遮断または欠如は、肝臓を損傷する、胆汁酸の蓄積をもたらす胆汁うっ滞を引き起こす。幾つかの実施形態において、胆汁酸の蓄積は、肝外胆道系において起こる。幾つかの実施形態において、胆汁酸の蓄積は、肝内胆道系において起こる。現在の治療標準は、葛西手術であり、これは、遮断された胆管を除去し小腸の一部を肝臓に直接接続する手術である。この障害のために認可された薬物治療は、現在存在しない。
本明細書で提供されるのは、それを必要とする対象において胆道閉鎖症を処置するための方法であり、方法は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の治療的有効量の投与を含む。幾つかの実施形態において、対象は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与前に、葛西手術を受けている。幾つかの実施形態において、対象は、葛西手術を受ける前に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与される。幾つかの実施形態において、胆道閉鎖症の処置は、対象における血清胆汁酸のレベルを低下させる。幾つかの実施形態において、血清胆汁酸のレベルは、例えばＥＬＩＳＡ酵素アッセイ、または全体として参照により本明細書に組み入れられる、Ｄａｎｅｓｅ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１７， ｖｏｌ． １２（６）：ｅ０１７９２００に記載された通りの総胆汁酸の測定のためのアッセイにより、決定される。幾つかの実施形態において、血清胆汁酸レベルは、例えば式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与前の血清胆汁酸レベルの１０％～４０％、２０％～５０％、３０％～６０％、４０％～７０％、５０％～８０％、または９０％より多く低下され得る。幾つかの実施形態において、胆道閉鎖症の処置は、そう痒症の処置を含む。
ＰＦＩＣは、世界中の出生児５０，０００～１００，０００人に１人が罹患すると推定されかつ進行性の生命を脅かす肝疾患を引き起こす、希少な遺伝子障害である。
ＰＦＩＣの１つの兆候は、そう痒症であり、それはしばしば、生活の質の重度低下をもたらす。幾つかの例において、ＰＦＩＣは、肝硬変および肝不全をもたらす。現在の治療としては、部分的胆汁分流および肝移植が挙げられるが、これらの選択肢は、実質的な術後合併症リスクと、心理的および社会的問題を伴う可能性がある。
１型、２型および３型として知られる３種の別個のＰＦＩＣサブタイプに相関する３種の別の遺伝子欠損が、同定された：
・ ＰＦＩＣ、１型は、「バイラー病」と称される場合もあり、胆管の細胞膜中のリン脂質として知られる脂肪の適度なバランスの維持を支援するタンパク質をコードするＡＴＰ８Ｂ１遺伝子における変異による胆汁分泌障害により引き起こされる。これらのリン脂質の不均衡は、胆汁うっ滞および肝臓内胆汁増加に関連する。ＰＦＩＣ、１型に罹患した対象は通常、１か月齢で胆汁うっ滞を発症し、外科的処置を受けなければ、１０歳の終わりまでに肝硬変および末期肝疾患に進行する。
・ ＰＦＩＣ、２型は、「バイラー症候群」と称される場合もあり、胆汁酸を肝臓外に移動させる、胆汁酸塩排出ポンプとして知られるタンパク質をコードするＡＢＣＢ１１遺伝子における変異による胆汁酸塩分泌障害により引き起こされる。ＰＦＩＣ、２型の対象は多くの場合、出世後数年以内に肝不全を発症し、肝細胞癌として知られるタイプの肝臓を発症するリスクが高い。
・ ＰＦＩＣ、３型は、典型的には進行性胆汁うっ滞を伴って小児の出生後数年以内に出現し、細胞膜を通してリン脂質を移動させる輸送体をコードするＡＢＣＢ４遺伝子における変異により引き起こされる。
加えて、ＴＪＰ２遺伝子、ＮＲ１Ｈ４遺伝子またはＭｙｏ５ｂ遺伝子の変異は、ＰＦＩＣの原因であることが提示された。加えて、ＰＦＩＣを有するいくらかの対象は、ＡＴＰ８Ｂ１、ＡＢＣＢ１１、ＡＢＣＢ４、ＴＪＰ２、ＮＲ１Ｈ４またはＭｙｏ５ｂ遺伝子のいずれにも変異を有しない。これらの場合、病気の原因は、知られていない。
ＡＴＰ８Ｂ１遺伝子または得られたタンパク質の例示的変異が、ヒト野生型ＡＴＰ８Ｂ１タンパク質（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）または遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）に基づくナンバリングと共に表２および３に列挙される。ＡＢＣＢ１１遺伝子または得られたタンパク質の例示的変異が、ヒト野生型ＡＢＣＢ１１タンパク質（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）または遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）に基づくナンバリングと共に表４および５に列挙される。
当業者に理解され得る通り、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１または３中の特異的アミノ酸位置に対応する参照タンパク質配列中のアミノ酸位置は、参照タンパク質配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１または３とアラインすることにより（例えば、ＣｌｕｓｔａｌＷ２などのソフトウエアプログラムを用いて）決定され得る。これらの残基に対する変更（本明細書では「変異」と称する）は、それらの配列内のまたは配列に隣接する１つまたは複数のアミノ酸置換、挿入、およびそれらの配列内のまたは配列に隣接する欠失を包含し得る。当業者に理解され得る通り、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２または４中の特異的ヌクレオチド位置に対応する参照遺伝子配列中のヌクレオチド位置は、参照遺伝子配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２または４とアラインすることにより（例えば、ＣｌｕｓｔａｌＷ２などのソフトウエアプログラムを用いて）決定され得る。これらの残基に対する変更（本明細書では「変異」と称する）は、それらの配列内のまたは配列に隣接する１つまたは複数のヌクレオチド置換、挿入、およびそれらの配列内のまたは配列に隣接する欠失を包含し得る。全体として参照により本明細書に組み入れられる、Ｋｏｏｉｓｔｒａ， ｅｔ ａｌ．， “ＫＬＩＦＳ： Ａ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｋｉｎａｓｅ－ｌｉｇａnｄ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｄａｔａｂａｓｅ，” Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２０１６， ｖｏｌ． ４４， ｎｏ． Ｄ１， ｐｐ． Ｄ３６５－Ｄ３７１も参照されたい。
ＡＴＰ８Ｂ１のカノニカルタンパク質配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）－ Ｕｎｉｐｒｏｔ ＩＤ Ｏ４３５２０
MSTERDSETT FDEDSQPNDE VVPYSDDETE DELDDQGSAV EPEQNRVNRE AEENREPFRK ECTWQVKAND RKYHEQPHFM NTKFLCIKES KYANNAIKTY KYNAFTFIPM NLFEQFKRAA NLYFLALLIL QAVPQISTLA WYTTLVPLLV VLGVTAIKDL VDDVARHKMD KEINNRTCEV IKDGRFKVAK WKEIQVGDVI RLKKNDFVPA DILLLSSSEP NSLCYVETAE LDGETNLKFK MSLEITDQYL QREDTLATFD GFIECEEPNN RLDKFTGTLF WRNTSFPLDA DKILLRGCVI RNTDFCHGLV IFAGADTKIM KNSGKTRFKR TKIDYLMNYM VYTIFVVLIL LSAGLAIGHA YWEAQVGNSS WYLYDGEDDT PSYRGFLIFW GYIIVLNTMV PISLYVSVEV IRLGQSHFIN WDLQMYYAEK DTPAKARTTT LNEQLGQIHY IFSDKTGTLT QNIMTFKKCC INGQIYGDHR DASQHNHNKI EQVDFSWNTY ADGKLAFYDH YLIEQIQSGK EPEVRQFFFL LAVCHTVMVD RTDGQLNYQA ASPDEGALVN AARNFGFAFL ARTQNTITIS ELGTERTYNV LAILDFNSDR KRMSIIVRTP EGNIKLYCKG ADTVIYERLH RMNPTKQETQ DALDIFANET LRTLCLCYKE IEEKEFTEWN KKFMAASVAS TNRDEALDKV YEEIEKDLIL LGATAIEDKL QDGVPETISK LAKADIKIWV LTGDKKETAE NIGFACELLT EDTTICYGED INSLLHARME NQRNRGGVYA KFAPPVQESF FPPGGNRALI ITGSWLNEIL LEKKTKRNKI LKLKFPRTEE ERRMRTQSKR RLEAKKEQRQ KNFVDLACEC SAVICCRVTP KQKAMVVDLV KRYKKAITLA IGDGANDVNM IKTAHIGVGI SGQEGMQAVM SSDYSFAQFR YLQRLLLVHG RWSYIRMCKF LRYFFYKNFA FTLVHFWYSF FNGYSAQTAY EDWFITLYNV LYTSLPVLLM GLLDQDVSDK LSLRFPGLYI VGQRDLLFNY KRFFVSLLHG VLTSMILFFI PLGAYLQTVG QDGEAPSDYQ SFAVTIASAL VITVNFQIGL DTSYWTFVNA FSIFGSIALY FGIMFDFHSA GIHVLFPSAF QFTGTASNAL RQPYIWLTII LAVAVCLLPV VAIRFLSMTI WPSESDKIQK HRKRLKAEEQ WQRRQQVFRR GVSTRRSAYA FSHQRGYADL ISSGRSIRKK RSPLDAIVAD GTAEYRRTGD S
ＡＴＰ８Ｂ１のカノニカルＤＮＡ配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）
ATG AGT ACA GAA AGA GAC TCA GAA ACG ACA TTT GAC GAG GAT TCT CAG CCT AAT GAC GAA GTG GTT CCC TAC AGT GAT GAT GAA ACA GAA GAT GAA CTT GAT GAC CAG GGG TCT GCT GTT GAA CCA GAA CAA AAC CGA GTC AAC AGG GAA GCA GAG GAG AAC CGG GAG CCA TTC AGA AAA GAA TGT ACA TGG CAA GTC AAA GCA AAC GAT CGC AAG TAC CAC GAA CAA CCT CAC TTT ATG AAC ACA AAA TTC TTG TGT ATT AAG GAG AGT AAA TAT GCG AAT AAT GCA ATT AAA ACA TAC AAG TAC AAC GCA TTT ACC TTT ATA CCA ATG AAT CTG TTT GAG CAG TTT AAG AGA GCA GCC AAT TTA TAT TTC CTG GCT CTT CTT ATC TTA CAG GCA GTT CCT CAA ATC TCT ACC CTG GCT TGG TAC ACC ACA CTA GTG CCC CTG CTT GTG GTG CTG GGC GTC ACT GCA ATC AAA GAC CTG GTG GAC GAT GTG GCT CGC CAT AAA ATG GAT AAG GAA ATC AAC AAT AGG ACG TGT GAA GTC ATT AAG GAT GGC AGG TTC AAA GTT GCT AAG TGG AAA GAA ATT CAA GTT GGA GAC GTC ATT CGT CTG AAA AAA AAT GAT TTT GTT CCA GCT GAC ATT CTC CTG CTG TCT AGC TCT GAG CCT AAC AGC CTC TGC TAT GTG GAA ACA GCA GAA CTG GAT GGA GAA ACC AAT TTA AAA TTT AAG ATG TCA CTT GAA ATC ACA GAC CAG TAC CTC 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GGG CTG CTC GAC CAG GAT GTG AGT GAC AAA CTG AGC CTC CGA TTC CCT GGG TTA TAC ATA GTG GGA CAA AGA GAC TTA CTA TTC AAC TAT AAG AGA TTC TTT GTA AGC TTG TTG CAT GGG GTC CTA ACA TCG ATG ATC CTC TTC TTC ATA CCT CTT GGA GCT TAT CTG CAA ACC GTA GGG CAG GAT GGA GAG GCA CCT TCC GAC TAC CAG TCT TTT GCC GTC ACC ATT GCC TCT GCT CTT GTA ATA ACA GTC AAT TTC CAG ATT GGC TTG GAT ACT TCT TAT TGG ACT TTT GTG AAT GCT TTT TCA ATT TTT GGA AGC ATT GCA CTT TAT TTT GGC ATC ATG TTT GAC TTT CAT AGT GCT GGA ATA CAT GTT CTC TTT CCA TCT GCA TTT CAA TTT ACA GGC ACA GCT TCA AAC GCT CTG AGA CAG CCA TAC ATT TGG TTA ACT ATC ATC CTG GCT GTT GCT GTG TGC TTA CTA CCC GTC GTT GCC ATT CGA TTC CTG TCA ATG ACC ATC TGG CCA TCA GAA AGT GAT AAG ATC CAG AAG CAT CGC AAG CGG TTG AAG GCG GAG GAG CAG TGG CAG CGA CGG CAG CAG GTG TTC CGC CGG GGC GTG TCA ACG CGG CGC TCG GCC TAC GCC TTC TCG CAC CAG CGG GGC TAC GCG GAC CTC ATC TCC TCC GGG CGC AGC ATC CGC AAG AAG CGC TCG CCG CTT GAT GCC ATC GTG GCG GAT GGC ACC GCG GAG TAC AGG CGC ACC GGG GAC AGC TGA
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表２および３についての参考資料
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１２ Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２０１７， ｖｏｌ． １１， Ｎｏ． １， Ｓｕｐｐ． Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １， ｐｐ． ｓ１８０． Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ： ＯＰ２８４．
１３ Ｔｏｇａｗａ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ２０１８， ｖｏｌ． ６７， Ｓｕｐｐ． Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １， ｐｐ． Ｓ３６３． Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ： ６１５．
１４ Ｍｉｌｏｈ ｅｔ ａｌ．， Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００６， ｖｏｌ． １３０， Ｎｏ． ４， Ｓｕｐｐｌ． ２， ｐｐ． Ａ７５９－Ａ７６０． Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｉｎｆｏ．： Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｗｅｅｋ Ｍｅｅｔｉｎｇ／１０７ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ－Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ－Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ． Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ， ＣＡ， ＵＳＡ． Ｍａｙ １９．
１５ Ｄｒｏｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ ｆｕｒ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｉｅ ２０１５， ｖｏｌ． ５３， Ｎｏ． １２． Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ： Ａ３－２７． Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｉｎｆｏ： ３２． Ｊａｈｒｅｓｔａｇｕｎｇ ｄｅｒ Ｄｅｕｔｓｃｈｅｎ Ａｒｂｅｉｔｓｇｅｍｅｉｎｓｃｈａｆｔ ｚｕｍ Ｓｔｕｄｉｕｍ ｄｅｒ Ｌｅｂｅｒ． Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ， Ｇｅｒｍａｎｙ． ２２ Ｊａｎ ２０１６－２３ Ｊａｎ ２０１６
１６ Ｍｉｚｕｏｃｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ． ２０１２， ｖｏｌ． ４１３（１５－１６）， ｐ． １３０１－１３０４．
１７ Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２００９， ｖｏｌ． ３， Ｎｏ． １， ｐ． １８４－１８５． Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ： ＰＥ４０５． Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｉｎｆｏ： １９ｔｈ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｓｉａｎ Ｐａｃｉｆｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｉｖｅｒ． Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ， Ｃｈｉｎａ． １３ Ｆｅｂ ２００９－１６ Ｆｅｂ ２００９
１８ ＭｃＫａｙ ｅｔ ａｌ．， Ｖｅｒｓｉｏｎ ２． Ｆ１０００Ｒｅｓ． ２０１３； ２： ３２． ＤＯＩ： １０．１２６８８／ｆ１０００ｒｅｓｅａｒｃｈ．２－３２．ｖ２
１９ Ｈａｓｅｇａｗａ ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｊ Ｒａｒｅ Ｄｉｓ． ２０１４， ｖｏｌ． ９：８９．
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４１ ｖａｎ ｄｅｒ Ｗｏｅｒｄ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１３， ｖｏｌ． ８（１１）： ｅ８０５５３．
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４５ Ｊｉｒｓａ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌ Ｒｅｓ． ２００４， ｖｏｌ． ３０（１），ｐ． １－３．
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幾つかの実施形態において、ＡＴＰ８Ｂ１中の変異は、Ｌ１２７Ｐ、Ｇ３０８Ｖ、Ｔ４５６Ｍ、Ｄ５５４Ｎ、Ｆ５２９ｄｅｌ、Ｉ６６１Ｔ、Ｅ６６５Ｘ、Ｒ９３０Ｘ、Ｒ９５２Ｘ、Ｒ１０１４Ｘ、およびＧ１０４０Ｒから選択される。
ＡＢＣＢ１１のカノニカルタンパク質配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）－ Ｕｎｉｐｒｏｔ ＩＤ Ｏ９５３４２
MSDSVILRSI KKFGEENDGF ESDKSYNNDK KSRLQDEKKG DGVRVGFFQL FRFSSSTDIW LMFVGSLCAF LHGIAQPGVL LIFGTMTDVF IDYDVELQEL QIPGKACVNN TIVWTNSSLN QNMTNGTRCG LLNIESEMIK FASYYAGIAV AVLITGYIQI CFWVIAAARQ IQKMRKFYFR RIMRMEIGWF DCNSVGELNT RFSDDINKIN DAIADQMALF IQRMTSTICG FLLGFFRGWK LTLVIISVSP LIGIGAATIG LSVSKFTDYE LKAYAKAGVV ADEVISSMRT VAAFGGEKRE VERYEKNLVF AQRWGIRKGI VMGFFTGFVW CLIFLCYALA FWYGSTLVLD EGEYTPGTLV QIFLSVIVGA LNLGNASPCL EAFATGRAAA TSIFETIDRK PIIDCMSEDG YKLDRIKGEI EFHNVTFHYP SRPEVKILND LNMVIKPGEM TALVGPSGAG KSTALQLIQR FYDPCEGMVT VDGHDIRSLN IQWLRDQIGI VEQEPVLFST TIAENIRYGR EDATMEDIVQ AAKEANAYNF IMDLPQQFDT LVGEGGGQMS GGQKQRVAIA RALIRNPKIL LLDMATSALD NESEAMVQEV LSKIQHGHTI ISVAHRLSTV RAADTIIGFE HGTAVERGTH EELLERKGVY FTLVTLQSQG NQALNEEDIK DATEDDMLAR TFSRGSYQDS LRASIRQRSK SQLSYLVHEP PLAVVDHKST YEEDRKDKDI PVQEEVEPAP VRRILKFSAP EWPYMLVGSV GAAVNGTVTP LYAFLFSQIL GTFSIPDKEE QRSQINGVCL LFVAMGCVSL FTQFLQGYAF AKSGELLTKR LRKFGFRAML GQDIAWFDDL RNSPGALTTR LATDASQVQG AAGSQIGMIV NSFTNVTVAM IIAFSFSWKL SLVILCFFPF LALSGATQTR MLTGFASRDK QALEMVGQIT NEALSNIRTV AGIGKERRFI EALETELEKP FKTAIQKANI YGFCFAFAQC IMFIANSASY RYGGYLISNE GLHFSYVFRV ISAVVLSATA LGRAFSYTPS YAKAKISAAR FFQLLDRQPP ISVYNTAGEK WDNFQGKIDF VDCKFTYPSR PDSQVLNGLS VSISPGQTLA FVGSSGCGKS TSIQLLERFY DPDQGKVMID GHDSKKVNVQ FLRSNIGIVS QEPVLFACSI MDNIKYGDNT KEIPMERVIA AAKQAQLHDF VMSLPEKYET NVGSQGSQLS RGEKQRIAIA RAIVRDPKIL LLDEATSALD TESEKTVQVA LDKAREGRTC IVIAHRLSTI QNADIIAVMA QGVVIEKGTH EELMAQKGAY YKLVTTGSPI S
ＡＢＣＢ１１のカノニカルＤＮＡ配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）
ATG TCT GAC TCA GTA ATT CTT CGA AGT ATA AAG AAA TTT GGA GAG GAG AAT GAT GGT TTT GAG TCA GAT AAA TCA TAT AAT AAT GAT AAG AAA TCA AGG TTA CAA GAT GAG AAG AAA GGT GAT GGC GTT AGA GTT GGC TTC TTT CAA TTG TTT CGG TTT TCT TCA TCA ACT GAC ATT TGG CTG ATG TTT GTG GGA AGT TTG TGT GCA TTT CTC CAT GGA ATA GCC CAG CCA GGC GTG CTA CTC ATT TTT GGC ACA ATG ACA GAT GTT TTT ATT GAC TAC GAC GTT GAG TTA CAA GAA CTC CAG ATT CCA GGA AAA GCA TGT GTG AAT AAC ACC ATT GTA TGG ACT AAC AGT TCC CTC AAC CAG AAC ATG ACA AAT GGA ACA CGT TGT GGG TTG CTG AAC ATC GAG AGC GAA ATG ATC AAA TTT GCC AGT TAC TAT GCT GGA ATT GCT GTC GCA GTA CTT ATC ACA GGA TAT ATT CAA ATA TGC TTT TGG GTC ATT GCC GCA GCT CGT CAG ATA CAG AAA ATG AGA AAA TTT TAC TTT AGG AGA ATA ATG AGA ATG GAA ATA GGG TGG TTT GAC TGC AAT TCA GTG GGG GAG CTG AAT ACA AGA TTC TCT GAT GAT ATT AAT AAA ATC AAT GAT GCC ATA GCT GAC CAA ATG GCC CTT TTC ATT CAG CGC ATG ACC TCG ACC ATC TGT GGT TTC CTG TTG GGA TTT TTC AGG GGT TGG AAA CTG ACC TTG GTT ATT ATT TCT GTC AGC CCT CTC ATT GGG ATT GGA GCA GCC ACC ATT GGT CTG AGT GTG TCC AAG TTT ACG GAC TAT GAG CTG AAG GCC TAT GCC AAA GCA GGG GTG GTG GCT GAT GAA GTC ATT TCA TCA ATG AGA ACA GTG GCT GCT TTT GGT GGT GAG AAA AGA GAG GTT GAA AGG TAT GAG AAA AAT CTT GTG TTC GCC CAG CGT TGG GGA ATT AGA AAA GGA ATA GTG ATG GGA TTC TTT ACT GGA TTC GTG TGG TGT CTC ATC TTT TTG TGT TAT GCA CTG GCC TTC TGG TAC GGC TCC ACA CTT GTC CTG GAT GAA GGA GAA TAT ACA CCA GGA ACC CTT GTC CAG ATT TTC CTC AGT GTC ATA GTA GGA GCT TTA AAT CTT GGC AAT GCC TCT CCT TGT TTG GAA GCC TTT GCA ACT GGA CGT GCA GCA GCC ACC AGC ATT TTT GAG ACA ATA GAC AGG AAA CCC ATC ATT GAC TGC ATG TCA GAA GAT GGT TAC AAG TTG GAT CGA ATC AAG GGT GAA ATT GAA TTC CAT AAT GTG ACC TTC CAT TAT CCT TCC AGA CCA GAG GTG AAG ATT CTA AAT GAC CTC AAC ATG GTC ATT AAA CCA GGG GAA ATG ACA GCT CTG GTA GGA CCC AGT GGA GCT GGA AAA AGT ACA GCA CTG CAA CTC ATT CAG CGA TTC TAT GAC CCC TGT GAA GGA ATG GTG ACC GTG GAT GGC CAT GAC ATT CGC TCT CTT AAC ATT CAG TGG CTT AGA GAT CAG ATT GGG ATA GTG GAG CAA GAG CCA GTT CTG TTC TCT ACC ACC ATT GCA GAA AAT ATT CGC TAT GGC AGA GAA GAT GCA ACA ATG GAA GAC ATA GTC CAA GCT GCC AAG GAG GCC AAT GCC TAC AAC TTC ATC ATG GAC CTG CCA CAG CAA TTT GAC ACC CTT GTT GGA GAA GGA GGA GGC CAG ATG AGT GGT GGC CAG AAA CAA AGG GTA GCT ATC GCC AGA GCC CTC ATC CGA AAT CCC AAG ATT CTG CTT TTG GAC ATG GCC ACC TCA GCT CTG GAC AAT GAG AGT GAA GCC ATG GTG CAA GAA GTG CTG AGT AAG ATT CAG CAT GGG CAC ACA ATC ATT TCA GTT GCT CAT CGC TTG TCT ACG GTC AGA GCT GCA GAT ACC ATC ATT GGT TTT GAA CAT GGC ACT GCA GTG GAA AGA GGG ACC CAT GAA GAA TTA CTG GAA AGG AAA GGT GTT TAC TTC ACT CTA GTG ACT TTG CAA AGC CAG GGA AAT CAA GCT CTT AAT GAA GAG GAC ATA AAG GAT GCA ACT GAA GAT GAC ATG CTT GCG AGG ACC TTT AGC AGA GGG AGC TAC CAG GAT AGT TTA AGG GCT TCC ATC CGG CAA CGC TCC AAG TCT CAG CTT TCT TAC CTG GTG CAC GAA CCT CCA TTA GCT GTT GTA GAT CAT AAG TCT ACC TAT GAA GAA GAT AGA AAG GAC AAG GAC ATT CCT GTG CAG GAA GAA GTT GAA CCT GCC CCA GTT AGG AGG ATT CTG AAA TTC AGT GCT CCA GAA TGG CCC TAC ATG CTG GTA GGG TCT GTG GGT GCA GCT GTG AAC GGG ACA GTC ACA CCC TTG TAT GCC TTT TTA TTC AGC CAG ATT CTT GGG ACT TTT TCA ATT CCT GAT AAA GAG GAA CAA AGG TCA CAG ATC AAT GGT GTG TGC CTA CTT TTT GTA GCA ATG GGC TGT GTA TCT CTT TTC ACC CAA TTT CTA CAG GGA TAT GCC TTT GCT AAA TCT GGG GAG CTC CTA ACA AAA AGG CTA CGT AAA TTT GGT TTC AGG GCA ATG CTG GGG CAA GAT ATT GCC TGG TTT GAT GAC CTC AGA AAT AGC CCT GGA GCA TTG ACA ACA AGA CTT GCT ACA GAT GCT TCC CAA GTT CAA GGG GCT GCC GGC TCT CAG ATC GGG ATG ATA GTC AAT TCC TTC ACT AAC GTC ACT GTG GCC ATG ATC ATT GCC TTC TCC TTT AGC TGG AAG CTG AGC CTG GTC ATC TTG TGC TTC TTC CCC TTC TTG GCT TTA TCA GGA GCC ACA CAG ACC AGG ATG TTG ACA GGA TTT GCC TCT CGA GAT AAG CAG GCC CTG GAG ATG GTG GGA CAG ATT ACA AAT GAA GCC CTC AGT AAC ATC CGC ACT GTT GCT GGA ATT GGA AAG GAG AGG CGG TTC ATT GAA GCA CTT GAG ACT GAG CTG GAG AAG CCC TTC AAG ACA GCC ATT CAG AAA GCC AAT ATT TAC GGA TTC TGC TTT GCC TTT GCC CAG TGC ATC ATG TTT ATT GCG AAT TCT GCT TCC TAC AGA TAT GGA GGT TAC TTA ATC TCC AAT GAG GGG CTC CAT TTC AGC TAT GTG TTC AGG GTG ATC TCT GCA GTT GTA CTG AGT GCA ACA GCT CTT GGA AGA GCC TTC TCT TAC ACC CCA AGT TAT GCA AAA GCT AAA ATA TCA GCT GCA CGC TTT TTT CAA CTG CTG GAC CGA CAA CCC CCA ATC AGT GTA TAC AAT ACT GCA GGT GAA AAA TGG GAC AAC TTC CAG GGG AAG ATT GAT TTT GTT GAT TGT AAA TTT ACA TAT CCT TCT CGA CCT GAC TCG CAA GTT CTG AAT GGT CTC TCA GTG TCG ATT AGT CCA GGG CAG ACA CTG GCG TTT GTT GGG AGC AGT GGA TGT GGC AAA AGC ACT AGC ATT CAG CTG TTG GAA CGT TTC TAT GAT CCT GAT CAA GGG AAG GTG ATG ATA GAT GGT CAT GAC AGC AAA AAA GTA AAT GTC CAG TTC CTC CGC TCA AAC ATT GGA ATT GTT TCC CAG GAA CCA GTG TTG TTT GCC TGT AGC ATA ATG GAC AAT ATC AAG TAT GGA GAC AAC ACC AAA GAA ATT CCC ATG GAA AGA GTC ATA GCA GCT GCA AAA CAG GCT CAG CTG CAT GAT TTT GTC ATG TCA CTC CCA GAG AAA TAT GAA ACT AAC GTT GGG TCC CAG GGG TCT CAA CTC TCT AGA GGG GAG AAA CAA CGC ATT GCT ATT GCT CGG GCC ATT GTA CGA GAT CCT AAA ATC TTG CTA CTA GAT GAA GCC ACT TCT GCC TTA GAC ACA GAA AGT GAA AAG ACG GTG CAG GTT GCT CTA GAC AAA GCC AGA GAG GGT CGG ACC TGC ATT GTC ATT GCC CAT CGC TTG TCC ACC ATC CAG AAC GCG GAT ATC ATT GCT GTC ATG GCA CAG GGG GTG GTG ATT GAA AAG GGG ACC CAT GAA GAA CTG ATG GCC CAA AAA GGA GCC TAC TAC AAA CTA GTC ACC ACT GGA TCC CCC ATC AGT TGA
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表４および５についての参考資料
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１７ Ｖａｒｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０１５， ｖｏｌ． ６２（１），ｐ．１９８－２０６．
１８ Ｔｒｅｅｐｏｎｇｋａｒｕｎａ ｅｔ ａｌ．， Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． ２００９， ｖｏｌ． １５（３４），ｐ．４３３９－４３４２．
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２６ Ｇｉｏｖａｎｎｏｎｉ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１５， ｖｏｌ． １０（１２）： ｅ０１４５０２１．
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５１ Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｎｕｔｒ． ２００７， ｖｏｌ． ４４（４），ｐ．４５３－４５８．
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５３ Ｓｏｈｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｅｄｉａｔｒ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ Ｎｕｔｒ． ２０１９， ｖｏｌ． ２２（２），ｐ．２０１－２０６．
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５７ Ｂｏｕｎｆｏｒｄ． Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ． Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，（２０１６） Ｖｏｌ． ７５， Ｎｏ． １Ｃ． Ｏｒｄｅｒ Ｎｏ．： ＡＡＩ１０５８８３２９． ＰｒｏＱｕｅｓｔ Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎｓ ＆ Ｔｈｅｓｅｓ．
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５９ Ｊａｎｋｏｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｎｕｔｒ． ２０１４， ｖｏｌ． ５８（１），ｐ．９２－９５．
６０ Ｋｉｍ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ２０１６， ｖｏｌ． ６２， Ｓｕｐｐ． ＳＵＰＰＬ． １， ｐｐ．６２０． Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ： Ｈ－Ｐ－０４５． Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｉｎｆｏ： ４９ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ， ＥＳＰＧＨＡＮ ２０１６． Ａｔｈｅｎｓ， Ｇｒｅｅｃｅ． ２５ Ｍａｙ ２０１６－２８ Ｍａｙ ２０１６．
６１ Ｐａｕｌｉ－Ｍａｇｎｕｓ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２００３， ｖｏｌ． ３８， Ｎｏ． ４ Ｓｕｐｐｌ． １， ｐｐ．５１８Ａ． ｐｒｉｎｔ． Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｉｎｆｏ．： ５４ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ． Ｂｏｓｔｏｎ， ＭＡ， ＵＳＡ． Ｏｃｔｏｂｅｒ ２４－２８， ２００３． Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ．
６２ Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２０１７， ｖｏｌ． １１， Ｎｏ． １， Ｓｕｐｐ． Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １， ｐｐ．Ｓ３６２． Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ： ＰＰ０３４７． Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｉｎｆｏ： ２６ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｓｉａｎ Ｐａｃｉｆｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｉｖｅｒ， ＡＰＡＳＬ ２０１７． Ｓｈａｎｇｈａｉ， Ｃｈｉｎａ． １５ Ｆｅｂ ２０１７－１９ Ｆｅｂ ２０１７．
６３ Ｒｕｍｂｏ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ２０１８， ｖｏｌ． １０２， Ｎｏ． ７， Ｓｕｐｐ． Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １， ｐｐ．Ｓ８４８． Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ： Ｐ．７５２． Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｉｎｆｏ： ２７ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｔｈｅ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ， ＴＴＳ ２０１８． Ｍａｄｒｉｄ， Ｓｐａｉｎ． ３０ Ｊｕｎ ２０１８－０５ Ｊｕｌ ２０１８．
６４ Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐｅｄｉａｔｒ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ Ｎｕｔｒ． ２０１７， ｖｏｌ． ２０（２），ｐ．１１４－１２３．
６５ Ｓｈｅｒｒｉｆ ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｖｅｒ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ： ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｉｖｅｒ ２０１３， ｖｏｌ． ３３， Ｎｏ． ８， ｐｐ．１２６６－１２７０．
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６８ Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｚｈｏｎｇｇｕｏ Ｄａｎｇ Ｄａｉ Ｅｒ Ｋｅ Ｚａ Ｚｈｉ． ２０１８， ｖｏｌ． ２０（９），ｐ．７５８－７６４．
６９ Ｈａｒｍａｎｃｉ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ２０１５， ｖｏｌ． １３， Ｓｕｐｐ． ＳＵＰＰＬ． ２， ｐｐ．７６． Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ： Ｐ６２． Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｉｎｆｏ： １ｓｔ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｕｒｋｉｃ Ｗｏｒｌｄ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ． Ａｓｔａｎａ， Ｋａｚａｋｈｓｔａｎ． ２０ Ｍａｙ ２０１５－２２ Ｍａｙ ２０１５．
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７１ Ｍｏｇｈａｄａｍｒａｄ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ． ２０１３， ｖｏｌ． ５７（６）， ｐ．２５３９－２５４１．
７２ Ｈｏｌｚ ｅｔ ａｌ．， Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ ｆｕｒ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｉｅ ２０１６， ｖｏｌ． ５４， Ｎｏ． ８． Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ： ＫＶ２７５． Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｉｎｆｏ： Ｖｉｓｚｅｒａｌｍｅｄｉｚｉｎ ２０１６， ７１． Ｊａｈｒｅｓｔａｇｕｎｇ ｄｅｒ Ｄｅｕｔｓｃｈｅｎ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｆｕｒ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｉｅ， Ｖｅｒｄａｕｕｎｇｓ－ ｕｎｄ Ｓｔｏｆｆｗｅｃｈｓｅｌｋｒａｎｋｈｅｉｔｅｎ ｍｉｔ Ｓｅｋｔｉｏｎ Ｅｎｄｏｓｋｏｐｉｅ － １０． Ｈｅｒｂｓｔｔａｇｕｎｇ ｄｅｒ Ｄｅｕｔｓｃｈｅｎ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｆｕｒ Ａｌｌｇｅｍｅｉｎ－ ｕｎｄ Ｖｉｓｚｅｒａｌｃｈｉｒｕｒｇｉｅ． Ｈａｍｂｕｒｇ， Ｇｅｒｍａｎｙ． ２１ Ｓｅｐ ２０１６－２４ Ｓｅｐ ２０１６．
７３ Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１６； ｖｏｌ． １１（４）： ｅ０１５３１１４．
７４ Ｈａｏ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２０１７， ｖｏｌ． １０（３）， ｐ．３４８０－３４８７．
７５ Ａｒｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｎｕｔｒ． ２０１０， ｖｏｌ． ５１（４），ｐ．４９４－４９９．
７６ Ｓｈａｒｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１７， ｖｏｌ． ３６， Ｎｏ． １， Ｓｕｐｐ． Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １， ｐｐ．Ａ９９． Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ： Ｍ－２０． Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｉｎｆｏ： ５８ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｄｉａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， ＩＳＧＣＯＮ ２０１７． Ｂｈｕｂａｎｅｓｗａｒ， Ｉｎｄｉａ． １４ Ｄｅｃ ２０１７－１７ Ｄｅｃ ２０１７．
７７ Ｂｅａｕｓｅｊｏｕｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． ２０１１， ｖｏｌ． ２５（６）， ｐ．３１１－３１４．
７８ Ｉｍａｇａｗａ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ２０１６， ｖｏｌ． ６３， Ｓｕｐｐ． Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ２， ｐｐ．Ｓ５１． Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ： １６６． Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｉｎｆｏ： Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ２０１６． Ｍｏｎｔｒｅａｌ， ＱＣ， Ｃａｎａｄａ． ０５ Ｏｃｔ ２０１６－０８ Ｏｃｔ ２０１６．
７９ Ｐｅｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｚｈｏｎｇｈｕａ ｅｒ ｋｅ ｚａ ｚｈｉ（Ｃｈｉｎｅｓｅ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ） ２０１８， ｖｏｌ． ５６， Ｎｏ． ６， ｐｐ．４４０－４４４．
８０ Ｔｉｂｅｓａｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｓｅ Ｒｅｐ Ｐｅｄｉａｔｒ． ２０１４， ｖｏｌ． ２０１４： １８５９２３．
８１ Ｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ２０１８， ｖｏｌ． ６６， Ｓｕｐｐ． Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ２， ｐｐ．８６０． Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ： Ｈ－Ｐ－１２７． Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｉｎｆｏ： ５１ｓｔ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ， ＥＳＰＧＨＡＮ ２０１８． Ｇｅｎｅｖａ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ． ０９ Ｍａｙ ２０１８－１２ Ｍａｙ ２０１８．
８２ Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ． ２００８， ｖｏｌ． ５４（７），ｐ．１１４１－１１４８．
８３ Ｐａｕｌｉ－Ｍａｇｎｕｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ． ２００５， ｖｏｌ． ４３（２）， ｐ．３４２－３５７．
８４ Ｊｅｒｉｃｈｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ． ６０， ｖｏｌ． ３， ｐ．３６８－３７４．
８５ Ｓｃｈｅｉｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００７， ｖｏｌ． １３２， Ｎｏ． ４， Ｓｕｐｐｌ． ２， ｐｐ． Ａ４５２． Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｉｎｆｏ．： Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｗｅｅｋ Ｍｅｅｔｉｎｇ／１０８ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ－Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ－Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ． Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， ＤＣ， ＵＳＡ． Ｍａｙ １９ －２４， ２００７． Ａｍｅｒ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ａｓｓｏｃ； Ａｍｅｒ Ａｓｓｏｃ Ｓｔｕｄｙ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ； Ａｍｅｒ Ｓｏｃ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ； Ｓｏｃ Ｓｕｒｇ Ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ Ｔｒａｃｔ．
８６ Ｊａｑｕｏｔｏｔ－Ｈａｅｒｒａｎｚ ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｖ Ｅｓｐ Ｅｎｆｅｒｍ Ｄｉｇ． ２０１３， ｖｏｌ． １０５（１），ｐ．５２－５４．
８７ Ｋｈｏｓｌａ ｅｔ ａｌ．， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１５， ｖｏｌ． １１０， Ｎｏ． Ｓｕｐｐｌ． １， ｐｐ． Ｓ３９７． Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｉｎｆｏ．： ８０ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ－Ｃｏｌｌｅｇｅ－ｏｆ－Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ． Ｈｏｎｏｌｕｌｕ， ＨＩ， ＵＳＡ． Ｏｃｔｏｂｅｒ １６－２１，２０１５．
８８ Ｄｒｏｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ． ２０１７， ｖｏｌ． ６７（６），ｐ．１２５３－１２６４．
８９ Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｖｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２０１０， ｖｏｌ． ３０（６）， ｐ．８０９－８１５．
９０ Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ２００２， ｖｏｌ． １４０（１）， ｐ．１１９－１２４．
９１ 米国特許第９，２９５，６７７号
幾つかの実施形態において、ＡＢＣＢ１１の変異は、Ａ１６７Ｔ、Ｇ２３８Ｖ、Ｖ２８４Ｌ、Ｅ２９７Ｇ、Ｒ４７０Ｑ、Ｒ４７０Ｘ、Ｄ４８２Ｇ、Ｒ４８７Ｈ、Ａ５７０Ｔ、Ｎ５９１Ｓ、Ａ８６５Ｖ、Ｇ９８２Ｒ、Ｒ１１５３Ｃ、およびＲ１２６８Ｑから選択される。
提供されるのは、対象がＰＦＩＣに関連する変異（例えば、ＡＴＰ８Ｂ１、ＡＢＣＢ１１、ＡＢＣＢ４、ＴＪＰ２、ＮＲ１Ｈ４またはＭｙｏ５ｂ変異）を有するかどうかを決定するために、対象から得られた試料でアッセイを実施すること、およびＰＦＩＣに関連する変異を有すると決定された対象に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の治療的有効量を投与すること（例えば、特異的にまたは選択的に投与すること）、を含む、対象におけるＰＦＩＣ（例えば、ＰＦＩＣ－１およびＰＦＩＣ－２）を処置する方法である。幾つかの実施形態において、変異は、ＡＴＰ８Ｂ１またはＡＢＣＢ１１変異である。例えば、表１～４のいずれか１つで提供される変異。幾つかの実施形態において、ＡＴＰ８Ｂ１中の変異は、Ｌ１２７Ｐ、Ｇ３０８Ｖ、Ｔ４５６Ｍ、Ｄ５５４Ｎ、Ｆ５２９ｄｅｌ、Ｉ６６１Ｔ、Ｅ６６５Ｘ、Ｒ９３０Ｘ、Ｒ９５２Ｘ、Ｒ１０１４Ｘ、およびＧ１０４０Ｒから選択される。幾つかの実施形態において、ＡＢＣＢ１１中の変異は、Ａ１６７Ｔ、Ｇ２３８Ｖ、Ｖ２８４Ｌ、Ｅ２９７Ｇ、Ｒ４７０Ｑ、Ｒ４７０Ｘ、Ｄ４８２Ｇ、Ｒ４８７Ｈ、Ａ５７０Ｔ、Ｎ５９１Ｓ、Ａ８６５Ｖ、Ｇ９８２Ｒ、Ｒ１１５３Ｃ、およびＲ１２６８Ｑから選択される。
同じく提供されるのは、それを必要とする対象においてＰＦＩＣ（例えば、ＰＦＩＣ－１およびＰＦＩＣ－２）を処置するための方法であり、方法は、（ａ）対象においてＰＦＩＣに関連する変異（例えば、ＡＴＰ８Ｂ１、ＡＢＣＢ１１、ＡＢＣＢ４、ＴＪＰ２、ＮＲ１Ｈ４またはＭｙｏ５ｂ変異）を検出すること、および（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の治療的有効量を対象に投与すること、を含む。幾つかの実施形態において、ＰＦＩＣを処置するための方法は、ＰＦＩＣに関連する変異（例えば、ＡＴＰ８Ｂ１、ＡＢＣＢ１１、ＡＢＣＢ４、ＴＪＰ２、ＮＲ１Ｈ４またはＭｙｏ５ｂ変異）を有する対象に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の治療的有効量を投与することを含み得る。幾つかの実施形態において、変異は、ＡＴＰ８Ｂ１またはＡＢＣＢ１１変異である。例えば、表１～４のいずれか１つで提供される変異。幾つかの実施形態において、ＡＴＰ８Ｂ１中の変異は、Ｌ１２７Ｐ、Ｇ３０８Ｖ、Ｔ４５６Ｍ、Ｄ５５４Ｎ、Ｆ５２９ｄｅｌ、Ｉ６６１Ｔ、Ｅ６６５Ｘ、Ｒ９３０Ｘ、Ｒ９５２Ｘ、Ｒ１０１４Ｘ、およびＧ１０４０Ｒから選択される。幾つかの実施形態において、ＡＢＣＢ１１中の変異は、Ａ１６７Ｔ、Ｇ２３８Ｖ、Ｖ２８４Ｌ、Ｅ２９７Ｇ、Ｒ４７０Ｑ、Ｒ４７０Ｘ、Ｄ４８２Ｇ、Ｒ４８７Ｈ、Ａ５７０Ｔ、Ｎ５９１Ｓ、Ａ８６５Ｖ、Ｇ９８２Ｒ、Ｒ１１５３Ｃ、およびＲ１２６８Ｑから選択される。
幾つかの実施形態において、対象は、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）を含む任意の当該技術分野で認識された検査の利用を通して、対象において、または対象からの生検試料において、ＰＦＩＣに関連する変異を有すると決定される。幾つかの実施形態において、対象は、対象においてもしくは対象からの生検試料においてＰＦＩＣに関連する変異を有することを同定するための規制当局認可の、例えばＦＤＡ認可の検査もしくはアッセイを利用して、または本明細書に記載されたアッセイの非限定的例のいずれかを実施することにより、ＰＦＩＣに関連する変異を有すると決定される。ＰＦＩＣを診断する追加的方法は、全体として参照により本明細書に組み入れられる、Ｇｕｎａｙｄｉｎ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔ Ｍｅｄ． ２０１８， ｖｏｌ． １０， ｐ．９５－１０４に記載される。
幾つかの実施形態において、ＰＦＩＣ（例えば、ＰＦＩＣ－１およびＰＦＩＣ－２）の処置は、対象における血清胆汁酸のレベルを低下させる。幾つかの実施形態において、血清胆汁酸のレベルは、例えば、ＥＬＩＳＡ酵素アッセイ、またはＤａｎｅｓｅ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１７， ｖｏｌ． １２（６）： ｅ０１７９２００に記載された通りの総胆汁酸の測定のためのアッセイにより決定され、上記文献は、全体として参照により本明細書に組み入れられる。幾つかの実施形態において、血清胆汁酸レベルは、例えば式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与前の血清胆汁酸レベルの１０％～４０％、２０％～５０％、３０％～６０％、４０％～７０％、５０％～８０％、または９０％より多く減少し得る。幾つかの実施形態において、ＰＦＩＣの処置は、そう痒症の処置を含む。
ＬＢＡＴは肝細胞上で発現されるため、ＬＢＡＴおよびＡＳＢＴ／ＬＢＡＴ二重阻害物質は、血中で少なくとも幾らかの生物学的利用性および遊離画分を有する必要がある。ＬＢＡＴ阻害化合物は腸から肝臓まで生存することを必要とするだけであるため、そのような化合物の相対的に低い全身暴露で充分であり、それにより身体の残り部分での任意の副作用の潜在的リスクを最小限にする、と予測される。ＬＢＡＴおよびＡＳＢＴの阻害は、肝内胆汁酸濃度を低下させることにおいて少なくとも追加的効果を有すると予測される。ＡＳＢＴ／ＬＢＡＴ二重阻害剤は、ＡＳＢＴ阻害剤で観察されることのある下痢を誘発することなく、胆汁酸レベルを低減することを可能にし得ることもまた、予測される。
高いＬＢＡＴ阻害効力および充分な生物学的利用性を有する化合物は、肝炎の処置に特に適すると予測される。ＡＳＢＴ／ＬＢＡＴの二重阻害効力および充分な生物学的利用性を有する化合物は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置に特に適すると予測される。
ＮＡＳＨは、アルコール性肝疾患に似ているがアルコールをほとんど、または全く摂取しない人々に起こる、一般的で重篤な慢性肝疾患である。ＮＡＳＨ患者では、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）または脂肪症としても知られる肝臓での脂肪蓄積、ならびに高ＬＤＬコレステロールおよびインスリン抵抗性などの他の要因が、肝臓での慢性炎症を誘発し、線維化および肝硬変として知られる進行性の組織瘢痕化に、および最終的に肝不全および死亡をもたらす場合がある。ＮＡＳＨの患者は、空腹状態（２．２～２．４倍のＮＡＳＨ増加）および食後の全ての時点で（１．７～２．２倍のＮＡＳＨ増加）健常対照よりも有意に高い総血清胆汁酸濃度を有することが見出された。これらは、タウリン－およびグリシン－コンジュゲートされた一次および二次胆汁酸の増加により駆動される。ＮＡＳＨの患者は、空腹時および食後の胆汁酸プロファイルにおいてより大きな変動性を呈した。これらの結果は、ＮＡＳＨの患者は、より疎水性で細胞障害性の二次種を含む、胆汁酸へのより高い空腹時および食後の暴露を有することを示す。増加された胆汁酸暴露は、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの肝障害および病原性に関与する可能性がある(Ｆｅｒｓｌｅｗ ｅｔ ａｌ．， Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ． ２０１５， ｖｏｌ． ６０， ｐ．３３１８－３３２８）。それゆえ、ＡＳＢＴおよび／またはＬＢＡＴ阻害は、ＮＡＳＨの処置に有益である可能性がある。
ＮＡＦＬＤは、過剰のアルコール消費、他の既知の肝疾患、または脂肪生成薬の長期使用を含む脂肪肝の二次的原因のない脂肪肝により特徴づけられる（Ｃｈａｌａｓａｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０１８， ｖｏｌ． ６７（１），ｐ．３２８－３５７）。ＮＡＦＬＤは、非アルコール性脂肪性肝（ＮＡＦＬ）と、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に分類され得る。Ｃｈａｌａｓａｎｉらによれば、ＮＡＦＬは、肝細胞バルーニングの形態での肝細胞障害のエビデンスのない５％以上の脂肪肝の存在として定義される。ＮＡＳＨは、何らかの肝線維化の有無にかかわらず、５％以上の脂肪肝および肝障害（例えば、バルーニング）を伴う炎症の存在として定義される。ＮＡＳＨはまた一般に、肝硬変、終末期肝疾患、および肝細胞癌に進行し得る肝臓炎症および肝線維化と関連づけられる。肝線維化は必ずしもＮＡＳＨに存在するわけではないが、線維化の重症度は、存在する場合、長期転帰につながり得る。
対象がＮＡＦＬＤを有するかどうか、およびもし有するならば、ＮＡＦＬＤがＮＡＦＬまたはＮＡＳＨであるかどうかを識別することを含む、疾患の重症度を評定するおよび評価するために用いられるアプローチが多く存在する。幾つかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの重症度は、ＮＡＳを用いて評定され得る。幾つかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの処置は、ＮＡＳを用いて評定され得る。幾つかの実施形態において、ＮＡＳは、全体として参照により本明細書に組み入れられる、Ｋｌｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ． ２００５， ４１（６）：１３１３－１３２１に記載された通り決定され得る。例えば、 Ｋｌｅｉｎｅｒから適合された簡便化ＮＡＳスキームに関する表６を参照されたい。
Figure 2024500309000034
幾つかの実施形態において、ＮＡＳは、例えば、全体として参照により本明細書に組み入れられる、米国特許出願公開第２０１８／０１４０２１９号に記載された通り、非侵襲的に決定される。幾つかの実施形態において、ＮＡＳは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与前に対象からの試料について決定される。幾つかの実施形態において、ＮＡＳは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与期間の間に、または投与期間の後に決定される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与前に比較して、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与期間の間の、または投与期間の後でのより低いＮＡＳは、ＮＡＦＬＤ（例えば、ＮＡＳＨ）の処置を示す。例えば、ＮＡＳの１、２、３、４、５、６または７の減少は、ＮＡＦＬＤ（例えば、ＮＡＳＨ）の処置を示す。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与に続くＮＡＳは、７以下である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与期間中のＮＡＳは、５以下、４以下、３以下、または２以下である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与期間中のＮＡＳは、７以下である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与期間中のＮＡＳは、５以下、４以下、３以下、または２以下である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与期間後のＮＡＳは、７以下である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与期間後のＮＡＳは、５以下、４以下、３以下、または２以下である。
対象においてＮＡＳＨを評定および評価する追加的アプローチは、脂肪肝（例えば、肝臓内の脂肪蓄積）；肝臓炎症；肝損傷、肝臓炎症、肝線維化、および／または肝硬変の１つまたは複数を示すバイオマーカ（例えば、血清マーカおよびパネル）の１つまたは複数を決定することを含む。ＮＡＳＨの生理学的指標のさらなる例は、肝臓の形態学、肝硬度、および対象の肝臓のサイズまたは重量を包含し得る。幾つかの実施形態において、対象中のＮＡＳＨは、肝臓脂肪の蓄積、および肝臓損傷を示すバイオマーカの検出により証明される。例えば、血清フェリチンの上昇および血清自己抗体の低力価は、ＮＡＳＨの共通の特徴であり得る。
幾つかの実施形態において、ＮＡＳＨを評定する方法としては、分光法によるまたは脂肪症を定量するためのプロトン密度脂肪率（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）によるいずれかの、磁気共鳴画像法、トランジエント・エラストグラフィー（ＦＩＢＲＯＳＣＡＮ（登録商標））、肝静脈圧較差（ＨＶＰＧ）、、顕著な肝線維化および／または肝硬変を診断するためのＭＲＥによる肝硬度尺度、ならびに肝生検の組織学的特徴を評定することを含む。幾つかの実施形態において、磁気共鳴画像法は、脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ－ＭＲＩ）、肝線維化（Ｆｉｂｒｏ－ＭＲＩ）、および脂肪症の１つまたは複数を検出するために用いられる。例えば、それぞれが全体として参照により本明細書に組み入れられる、米国特許出願公開第２０１６／１４６７１５号および同第２００５／０２１５８８２号を参照されたい。
幾つかの実施形態において、ＮＡＳＨの処置は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の１つまたは複数の用量の投与に続く対象における、ＮＡＳＨに関連する１つもしくは複数の症状の減少；脂肪肝の量の低減；ＮＡＳの減少；肝臓炎症の減少；肝臓損傷、炎症、肝線維化、および／もしくは肝硬変の１つまたは複数を示すバイオマーカのレベルの低下；ならびに線維化および／もしくは硬変の低減、線維化および／もしくは硬変のさらなる進行の欠如、または線維化および／もしくは硬変の進行の緩徐化を包含し得る。
幾つかの実施形態において、ＮＡＳＨの処置は、対象におけるＮＡＳＨに関連する１つまたは複数の症状の減少を含む。例示的症状は、肝肥大、疲労、右上腹部の疼痛、腹部腫脹、皮膚表面直下の血管拡大、男性の***肥大、脾臓肥大、手掌紅斑、黄疸、およびそう痒症の１つまたは複数を包含し得る。幾つかの実施形態において、対象は、無症状である。幾つかの実施形態において、対象の総体重は、増加しない。幾つかの実施形態において、対象の総体重は、減少する。幾つかの実施形態において、対象のボディーマス指数（ＢＭＩ）は、上昇しない。幾つかの実施形態において、対象のボディーマス指数（ＢＭＩ）は、低下する。幾つかの実施形態において、対象のウエストとヒップ（ＷＴＨ）の比は、上昇しない。幾つかの実施形態において、対象のウエストとヒップ（ＷＴＨ）の比は、低下する。
幾つかの実施形態において、ＮＡＳＨの処置は、脂肪肝を測定することにより評定され得る。幾つかの実施形態において、ＮＡＳＨの処置は、本明細書に記載された通り、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与に続く脂肪肝の低減を含む。幾つかの実施形態において、脂肪肝は、超音波検査、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴画像法、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、磁気共鳴エラストグラフィー（ＭＲＥ）、トランシエント・エラストグラフィー（ＴＥ）（例えば、ＦＩＢＲＯＳＣＡＮ（登録商標））、肝臓のサイズもしくは重量の測定、または肝生検からなる群から選択される１つまたは複数の方法により決定される（例えば、それぞれ全体として参照により本明細書に組み入れられる、Ｄｉ Ｌａｓｃｉｏ ｅｔ ａｌ．， Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ． ２０１８， ｖｏｌ． ４４（８）， ｐ．１５８５－１５９６； Ｌｖ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｈｅｐａｔｏｌ． ２０１８， ｖｏｌ． ６（２），ｐ． ２１７－２２１； Ｒｅｅｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｍａｇｎ Ｒｅｓｏｎ Ｉｍａｇｉｎｇ． ２０１１， ｖｏｌ． ３４（４），ｓｐｃｏｎｅ；およびｄｅ Ｌｅｄｉｎｇｈｅｎ Ｖ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ． ２０１６， ｖｏｌ． ３１（４），ｐ．８４８－８５５参照）。ＮＡＳＨと診断された対象は、約５％より大きな脂肪肝、例えば、約５％～約２５％より大きく、約２５％～約４５％、約４５％～約６５％、または約６５％より大きな脂肪肝を有し得る。幾つかの実施形態において、約５％より大きく約３３％までの脂肪肝を有する対象は、ステージ１の脂肪肝を有し、約３３％～約６６％の脂肪肝を有する対象は、ステージ２の脂肪肝を有し、約６６％より大きな脂肪肝を有する対象は、ステージ３の脂肪肝を有する。
幾つかの実施形態において、脂肪肝の量は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与前に決定される。幾つかの実施形態において、脂肪肝の量は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与期間中に、または投与期間後に決定される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与前に比較した、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与期間中のまたは投与期間後の脂肪肝の量の低減は、ＮＡＳＨの処置を示す。例えば、約１％～約５０％、約２５％～約７５％、または約５０％～約１００％の脂肪肝の量における低減は、ＮＡＳＨの処置を示す。幾つかの実施形態において、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％の脂肪肝の量における低減は、ＮＡＳＨの処置を示す。
幾つかの実施形態において、肝臓の炎症の存在は、肝臓の炎症を示すバイオマーカおよび対象からの肝生検試料（複数可）からなる群から選択される１つまたは複数の方法により決定される。幾つかの実施形態において、肝臓の炎症の重症度は、対象からの肝生検試料（複数可）から決定される。例えば肝生検試料中の肝臓の炎症は、それぞれが全体として参照により本明細書に組み入れられる、Ｋｌｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２００５， ｖｏｌ． ４１（６），ｐ．１３１３－１３２１およびＢｒｕｎｔ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ １９９９， ｖｏｌ． ９４， ｐ．２４６７－２４７４に記載される通り評定され得る。幾つかの実施形態において、肝臓の炎症の重症度は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与前に決定される。幾つかの実施形態において、肝臓の炎症の重症度は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与期間中に、または投与期間後に決定される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与前に比較した、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与期間中のまたは投与期間後の肝臓の炎症の重症度の低下は、ＮＡＳＨの処置を示す。例えば、約１％～約５０％、約２５％～約７５％、または約５０％～約１００％の肝臓の炎症の重症度における低下は、ＮＡＳＨの処置を示す。幾つかの実施形態において、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％の肝臓の炎症の重症度における低下は、ＮＡＳＨの処置を示す。
幾つかの実施形態において、ＮＡＳＨの処置は、線維化および／または硬変の処置、例えば、線維化の重症度の低下、線維化および／もしくは硬変のさらなる進行の欠如、または線維化および／もしくは硬変の進行の緩徐化を含む。幾つかの実施形態において、線維化および／または硬変の存在は、トランシエント・エラストグラフィー（ＦＩＢＲＯＳＣＡＮ（登録商標））、肝線維化の非侵襲性マーカ、および肝生検の組織学的特徴からなる群から選択される１つまたは複数の方法により決定される。幾つかの実施形態において、線維化の重症度（例えば、ステージ）は、トランシエント・エラストグラフィー（ＦＩＢＲＯＳＣＡＮ（登録商標））、線維化スコアリングシステム、肝線維化のバイオマーカ（例えば、非侵襲性バイオマーカ）、および肝静脈圧較差（ＨＶＰＧ）からなる群から選択される１つまたは複数の方法により決定される。線維化スコアリングシステムの非限定的例としては、ＮＡＦＬＤ線維化スコアリングシステム（例えば、Ａｎｇｕｌｏ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２００７， ｖｏｌ． ４５（４），ｐ．８４６－５４参照）、Ｂｒｕｎｔ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． １９９９， ｖｏｌ． ９４， ｐ．２４６７－２４７４における線維化スコアリングシステム、Ｋｌｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２００５， ｖｏｌ． ４１（６），ｐ． １３１３－１３２１における線維化スコアリングシステム、およびＩＳＨＡＫ線維化スコアリングシステム（Ｉｓｈａｋ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｈｅｐａｔｏｌ． １９９５， ｖｏｌ． ２２， ｐ．６９６－６９９参照）が挙げられ、それらの参考資料のそれぞれの内容は、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
幾つかの実施形態において、線維化の重症度は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与前に決定される。幾つかの実施形態において、線維化の重症度は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与期間中に、または投与期間後に決定される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与前に比較した、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与期間中のまたは投与期間後の線維化の重症度の低下は、ＮＡＳＨの処置を示す。幾つかの実施形態において、線維化の重症度の低下、線維化および／もしくは硬変のさらなる進行の欠如、または線維化および／もしくは硬変の進行の緩徐化は、ＮＡＳＨの処置を示す。幾つかの実施形態において、線維化の重症度は、本明細書に記載された線維化スコアリングシステムのいずれかなどのスコアリングシステムを利用して決定され、例えば、スコアは、線維化のステージ、例えばステージ０（線維化なし）、ステージ１、ステージ２、ステージ３およびステージ４（硬変）を示し得る（例えば、Ｋｌｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ参照）。幾つかの実施形態において、線維化のステージの低下は、線維化の重症度の低下である。例えば、１、２、３、または４ステージの低下は、線維化の重症度の低下である。幾つかの実施形態において、例えば、ステージ４からステージ３への、ステージ４からステージ２への、ステージ４からステージ１への、ステージ４からステージ０への、ステージ３からステージ２への、ステージ３からステージ１への、ステージ３からステージ０への、ステージ２からステージ１への、ステージ２からステージ０への、またはステージ１からステージ０への、ステージの低下は、ＮＡＳＨの処置を示す。幾つかの実施形態において、線維化のステージは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与前に比較して、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与に続いて、ステージ４からステージ３に、ステージ４からステージ２に、ステージ４からステージ１に、ステージ４からステージ０に、ステージ３からステージ２に、ステージ３からステージ１に、ステージ３からステージ０に、ステージ２からステージ１に、ステージ２からステージ０に、またはステージ１からステージ０に低下する。幾つかの実施形態において、線維化のステージは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与前に比較して、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与の期間中に、ステージ４からステージ３に、ステージ４からステージ２に、ステージ４からステージ１に、ステージ４からステージ０に、ステージ３からステージ２に、ステージ３からステージ１に、ステージ３からステージ０に、ステージ２からステージ１に、ステージ２からステージ０に、またはステージ１からステージ０に低下する。幾つかの実施形態において、線維化のステージは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与前に比較して、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与の期間の後に、ステージ４からステージ３に、ステージ４からステージ２に、ステージ４からステージ１に、ステージ４からステージ０に、ステージ３からステージ２に、ステージ３からステージ１に、ステージ３からステージ０に、ステージ２からステージ１に、ステージ２からステージ０に、またはステージ１からステージ０に低下する。
幾つかの実施形態において、ＮＡＳＨの存在は、肝臓損傷、炎症、肝線維化、および／もしくは肝硬変の１つもしくは複数を示す１つもしくは複数のバイオマーカ、またはそれらのスコアリングシステムにより決定される。幾つかの実施形態において、ＮＡＳＨの重症度は、肝臓損傷、炎症、肝線維化、および／もしくは肝硬変の１つもしくは複数を示すバイオマーカ、またはそれらのスコアリングシステムにより決定される。バイオマーカのレベルは、例えば、バイオマーカをコードする遺伝子もしくはｍＲＮＡ、および／またはバイオマーカのペプチドもしくはタンパク質の発現レベルを測定する、定量する、およびモニタリングすることにより決定され得る。肝臓損傷、炎症、肝線維化、および／もしくは肝硬変の１つもしくは複数を示すバイオマーカ、ならびに／またはそれらのスコアリングシステムの非限定的例としては、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）／血小板比指数（ＡＰＲＩ）；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）／アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）比（ＡＡＲ）；ＡＰＲＩ、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルおよび対象の年齢に基づくＦＩＢ－４スコア（例えば、全体として参照により本明細書に組み入れられる、ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｇｕｔ ２０１０， ｖｏｌ． ５９（９），ｐ．１２６５－９参照）；ヒアルロン酸；炎症促進性サイトカイン；肝臓での線維化および壊死性炎症性活性の尺度を生成するための対象の年齢および性別と組み合わせた、α２－マクログロブリン、ハプトグロビン、アポリポタンパク質Ａ１、ビリルビン、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）からなるバイオマーカのパネル（例えば、ＦＩＢＲＯＴＥＳＴ（登録商標）、ＦＩＢＲＯＳＵＲＥ（登録商標））；対象の年齢および性別と組み合わせたビリルビン、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ、ヒアルロン酸、α２－マクログロブリンからなるバイオマーカのパネル（例えば、ＨＥＰＡＳＣＯＲＥ（登録商標）；例えば、Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ． ２００５， ｖｏｌ． ５１（１０），ｐ．１８６７－１８７３参照））ならびにメタロプロテアーゼ－１、ヒアルロン酸およびα２－マクログロブリンの組織阻害剤からなるバイオマーカのパネル（例えば、ＦＩＢＲＯＳＰＥＣＴ（登録商標））；メタロプロテアーゼ１（ＴＩＭＰ－１）、ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）およびヒアルロン酸（ＨＡ）からなるバイオマーカのパネル（例えば、強化肝線維症（ＥＬＦ）スコア、例えば全体として参照により本明細書に組み入れられられる、Ｌｉｃｈｔｉｎｇｈａｇｅｎ Ｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ． ２０１３ Ａｕｇ；５９（２）：２３６－４２参照）が挙げられる。幾つかの実施形態において、線維化の存在は、ＦＩＢ－４スコア、肝臓での線維化および壊死性炎症性活性の尺度を生成するための対象の年齢および性別と組み合わせた、α２－マクログロブリン、ハプトグロビン、アポリポタンパク質Ａ１、ビリルビン、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）からなるバイオマーカのパネル（例えば、ＦＩＢＲＯＴＥＳＴ（登録商標）、ＦＩＢＲＯＳＵＲＥ（登録商標））；対象の年齢および性別と組み合わせたビリルビン、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ、ヒアルロン酸、α２－マクログロブリンからなるバイオマーカのパネル（例えば、ＨＥＰＡＳＣＯＲＥ（登録商標）；例えば、Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ． ２００５， ｖｏｌ． ５１（１０），ｐ．１８６７－１８７３参照））ならびにメタロプロテアーゼ－１、ヒアルロン酸およびα２－マクログロブリンの組織阻害剤からなるバイオマーカのパネル（例えば、ＦＩＢＲＯＳＰＥＣＴ（登録商標））；ならびにメタロプロテアーゼ１（ＴＩＭＰ－１）、ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）およびヒアルロン酸（ＨＡ）からなるバイオマーカのパネル（例えば、強化肝線維症（ＥＬＦ）スコア）の１つまたは複数により決定される。幾つかの実施形態において、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）のレベルは、上昇しない。幾つかの実施形態において、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）のレベルは、低下する。幾つかの実施形態において、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）のレベルは、上昇しない。幾つかの実施形態において、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）のレベルは、低下する。幾つかの実施形態において、酵素の「レベル」は、例えば血液内の、酵素の濃度を指す。例えば、ＡＳＴまたはＡＬＴのレベルは、単位／Ｌとして表され得る。
幾つかの実施形態において、線維化の重症度は、ＦＩＢ－４スコア、肝臓での線維化および壊死性炎症性活性の尺度を生成するための対象の年齢および性別と組み合わせた、α２－マクログロブリン、ハプトグロビン、アポリポタンパク質Ａ１、ビリルビン、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）からなるバイオマーカのパネル（例えば、ＦＩＢＲＯＴＥＳＴ（登録商標）、ＦＩＢＲＯＳＵＲＥ（登録商標））；対象の年齢および性別と組み合わせたビリルビン、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ、ヒアルロン酸、α２－マクログロブリンからなるバイオマーカのパネル（例えば、ＨＥＰＡＳＣＯＲＥ（登録商標）；例えば、全体として参照により本明細書に組み入れられる、Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ． ２００５， ｖｏｌ． ５１（１０），ｐ．１８６７－１８７３参照））ならびにメタロプロテアーゼ－１、ヒアルロン酸およびα２－マクログロブリンの組織阻害剤からなるバイオマーカのパネル（例えば、ＦＩＢＲＯＳＰＥＣＴ（登録商標））；ならびにメタロプロテアーゼ１（ＴＩＭＰ－１）、ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）およびヒアルロン酸（ＨＡ）からなるバイオマーカのパネルからなる（例えば、強化肝線維症（ＥＬＦ）スコア）の１つまたは複数により決定される。
幾つかの実施形態において、肝臓の炎症は、肝臓の炎症のバイオマーカ、例えば炎症促進性サイトカインのレベルにより決定される。肝臓の炎症を示すバイオマーカの非限定的例としては、インターロイキン－（ＩＬ）６、インターロイキン－（ＩＬ）１β、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－α、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）－β、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ）－１、Ｃ－反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＰＡＩ－１、ならびにＣｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ１ａ２、およびＣｏｌ４ａ１などのコラーゲンアイソフォームが挙げられる（例えば、それぞれが全体として参照により本明細書に組み入れられる、Ｎｅｕｍａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎ． Ｊ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． Ｈｅｐａｔｏｌ． ２０１４， ｖｏｌ． ２８（１１），ｐ．６０７－６１８および米国特許第９，８７２，８４４号参照）。肝臓の炎症はまた、マクロファージ浸潤の変化、例えばＣＤ６８発現レベルの変化を測定することにより、評定され得る。幾つかの実施形態において、肝臓の炎症は、インターロイキン－（ＩＬ）６、インターロイキン－（ＩＬ）１β、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－α、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）－β、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ）－１、およびＣ－反応性タンパク質（ＣＲＰ）の１つまたは複数の血清レベルまたは循環レベルを測定するまたはモニタすることにより決定され得る。
幾つかの実施形態において、肝臓損傷、炎症、肝線維症、および／または肝硬変の１つまたは複数を示す１つまたは複数のバイオマーカのレベルは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与前の対象からの試料について決定される。幾つかの実施形態において、肝臓損傷、炎症、肝線維症、および／または肝硬変の１つまたは複数を示す１つまたは複数のバイオマーカのレベルは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与期間中に、または投与期間後に決定される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与前に比較した、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与期間中のまたは投与期間後の肝臓損傷、炎症、肝線維症、および／または肝硬変の１つまたは複数を示す１つまたは複数のバイオマーカのレベルの低下は、ＮＡＳＨの処置を示す。例えば、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％の肝臓損傷、炎症、肝線維症、および／または肝硬変の１つまたは複数を示す１つまたは複数のバイオマーカのレベルにおける低下は、ＮＡＳＨの処置を示す。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与に続く肝臓損傷、炎症、肝線維症、および／または肝硬変の１つまたは複数を示す１つまたは複数のバイオマーカのレベルの低下は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与の期間中の肝臓損傷、炎症、肝線維症、および／または肝硬変の１つまたは複数を示す１つまたは複数のバイオマーカのレベルは、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与の期間後の肝臓損傷、炎症、肝線維症、および／または肝硬変の１つまたは複数を示す１つまたは複数のバイオマーカのレベルは、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％である。
幾つかの実施形態において、ＮＡＳＨの処置は、対象における血清胆汁酸のレベルを低下させる。幾つかの実施形態において、血清胆汁酸のレベルは、例えばＥＬＩＳＡ酵素アッセイ、または全体として参照により本明細書に組み入れられる、Ｄａｎｅｓｅ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１７， ｖｏｌ． １２（６）： ｅ０１７９２００に記載された通りの総胆汁酸の測定のためのアッセイにより、決定される。幾つかの実施形態において、血清胆汁酸レベルは、例えば式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の投与前の血清胆汁酸レベルの１０％～４０％、２０％～５０％、３０％～６０％、４０％～７０％、５０％～８０％、または９０％より多く低下され得る。幾つかの実施形態において、ＮＡＳＨは、胆汁うっ滞を伴うＮＡＳＨである。胆汁うっ滞において、肝臓からの、胆汁酸を含む胆汁の放出が、遮断される。胆汁酸は、肝細胞損傷を引き起こす可能性があり（例えば、Ｐｅｒｅｚ ＭＪ， Ｂｒｉｚ Ｏ． Ｗｏｒｌｄ Ｊ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． ２００９， ｖｏｌ． １５（１４）、 ｐ．１６７７－１６８９参照）、おそらく線維化の進行をもたらすまたは増加させかつ肝細胞癌のリスクを増加させる（例えば、それぞれが全体として参照により本明細書に組み入れられる、Ｓｏｒｒｅｎｔｉｎｏ Ｐ ｅｔ ａｌ．， Ｄｉｇ． Ｄｉｓ． Ｓｃｉ． ２００５， ｖｏｌ． ５０（６）， ｐ．１１３０－１１３５およびＳａｔａｐａｔｈｙ ＳＫ ａｎｄ Ｓａｎｙａｌ ＡＪ． Ｓｅｍｉｎ． Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ． ２０１５， ｖｏｌ． ３５（３），ｐ．２２１－２３５参照）。幾つかの実施形態において、ＮＡＳＨの処置は、そう痒症の処置を含む。幾つかの実施形態において、胆汁うっ滞を伴うＮＡＳＨの処置は、そう痒症の処置を含む。幾つかの実施形態において、胆汁うっ滞を伴うＮＡＳＨの対象は、そう痒症を有する。
ＮＡＳＨの例示的バイオマーカが、表７で提供される。
Figure 2024500309000035
表７についての参考資料
１ ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｇｕｔ． ２０１０， ｖｏｌ． ５９（９），ｐ．１２６５－１２６９．
２ Ａｄａｍｓ， ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ． ２００５， ｖｏｌ． ５１（１０），ｐ．１８６７－１８７３．
３ Ｌｉｃｈｔｉｎｇｈａｇｅｎ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ． ２０１３， ｖｏｌ． ５９（２）， ｐ．２３６－２４２．
４ Ｎｅｕｍａｎ， ｅｔ ａｌ． Ｃａｎ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ． ２０１４， ｖｏｌ． ２８（１１），ｐ．６０７－６１８．
５ 米国特許第９，８７２，８４４号
幾つかの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、血漿中でより高い遊離画分を示し得る。幾つかの実施形態において、遊離画分は、約０．４％を超えるなど、約０．６％を超えるなど、約０．８％を超えるなど、約１．０％を超えるなど、約１．２５％を超えるなど、約１．５％を超えるなど、約１．７５％を超えるなど、約２．０％を超えるなど、約２．５％を超えるなど、約３％を超えるなど、約４％を超えるなど、約５％を超えるなど、約７．５％を超えるなど、約１０％を超えるなど、または約２０％を超えるなど、約０．２％を超える。
幾つかの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、尿中に***され得る。幾つかの実施形態において、尿中に***される化合物の画分は、約０．４％を超えるなど、約０．６％を超えるなど、約０．８％を超えるなど、約１．０％を超えるなど、約２％を超えるなど、約３％を超えるなど、約５％を超えるなど、約７．５％を超えるなど、約１０％、約２０％を超えるなど、約３０％を超えるなど、または約５０％を超えるなど、約０．２％を超える。
腸からの吸収に続いて、幾つかの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、腸肝循環を介して循環され得る。幾つかの実施形態において、腸肝循環を介して循環される化合物の画分は、約０．２％を超えるなど、約０．３％を超えるなど、約０．５％を超えるなど、約１．０％を超えるなど、約１．５％を超えるなど、約２％を超えるなど、約３％を超えるなど、約５％を超えるなど、約７％を超えるなど、約１０％を超えるなど、約１５％を超えるなど、約２０％を超えるなど、約３０％を超えるなど、または約５０％を超えるなど、約０．１％を超える。
幾つかの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、胆汁酸塩の腎***を引き起こし得る。幾つかの実施形態において、腎経路により***される循環胆汁酸の画分は、約２％を超えるなど、約５％を超えるなど、約７％を超えるなど、約１０％を超えるなど、約１５％を超えるなど、約２０％を超えるなど、または約２５％を超えるなど、約１％を超える。
幾つかの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、改善された、または最適な透過率を示し得る。透過率は、Ｃａｃｏ２細胞で測定されてよく、値は、ｃｍ／ｓでのＰａｐｐ（見かけ透過率）値として与えられる。幾つかの実施形態において、透過率は、約０．２×１０－６ｃｍ／ｓを超えるなど、約０．４×１０－６ｃｍ／ｓを超えるなど、約０．７×１０－６ｃｍ／ｓを超えるなど、約１．０×１０－６ｃｍ／ｓを超えるなど、約２×１０－６ｃｍ／ｓを超えるなど、約３×１０－６ｃｍ／ｓを超えるなど、約５×１０－６ｃｍ／ｓを超えるなど、約７×１０－６ｃｍ／ｓを超えるなど、約１０×１０－６ｃｍ／ｓを超えるなど、約１５×１０－６ｃｍ／ｓを超えるなど、少なくとも約０．１×１０－６ｃｍ／ｓを超える。
幾つかの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、改善された、または最適な生物学的利用度を示し得る。幾つかの実施形態において、経口生物学的利用度は、約７％を超えるなど、約１０％を超えるなど、約１５％を超えるなど、約２０％を超えるなど、約３０％を超えるなど、約４０％を超えるなど、約５０％を超えるなど、約６０％を超えるなど、約７０％を超えるなど、または約８０％を超えるなど、約５％を超える。他の実施形態において、経口生物学的利用度は、約２０と約８０％の間など、約３０と約７０％の間など、または約４０と約６０％の間など、約１０と約９０％の間である。
幾つかの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、腎臓中の関連する輸送体に対する基質であってよい。
幾つかの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、有害な胃腸への影響を引き起こさずに腸、肝臓、および血清中の胆汁酸の濃度を上昇させ得る。
幾つかの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、下痢などの胃腸障害を引き起こさずに肝臓中の胆汁酸の濃度を低下させ得る。
本明細書で用いられる用語「処置」、「処置する」および「処置すること」は、本明細書に記載された通り、疾患もしくは障害、またはその１つもしくは複数の症状を回復させる、緩和する、症状の発生を遅延させる、または疾患もしくは障害の進行を阻害することを指す。幾つかの実施形態において、処置は、１つまたは複数の症状が発生した後に施されてよい。他の実施形態において、処置は、症状の不在下で施されてよい。例えば、処置は、症状の発生前に罹り易い個体に施されてよい（例えば、症状の履歴に照らして、および／または遺伝的もしくは他の易罹患性因子に照らして）。処置はまた、例えば再発を予防するために、または遅延させるために、症状が解消した後に継続されてもよい。
本発明の化合物の適切な医薬的に許容できる塩は、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、アンモニウム塩、または生理学的に許容できるカチオンを与える有機塩基を含む塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス－（２－ヒドロキシエチル）アミンでの塩などの、充分に酸性である本発明の化合物の塩基付加塩である。
幾つかの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、キラル中心および／または幾何異性体中心（Ｅ－およびＺ－異性体）を有してよい。本発明はＡＳＢＴおよび／またはＬＢＡＴ阻害活性を保有する全てのそのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何学的異性体を包含することが、理解されなければならない。本発明はまた、ＡＳＢＴおよび／またはＬＢＡＴ阻害活性を保有する、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩のあらゆる互変異性体形態を包含する。特定の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、非溶媒和形態および溶媒和形態、例えば水和形態などで存在してよい。本発明はＡＳＢＴおよび／またはＬＢＡＴ阻害活性を保有する全てのそのような溶媒和形態を包含することが、理解されなければならない。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の治療的有効量と、１種または複数の医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物に関する。賦形剤は、例えば充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤および滑剤を包含してよい。一般に、医薬組成物は、従来の賦形剤を用いて従来の手法で調製されてよい。
適切な充填剤の例としては、リン酸二カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、ラクトース（ラクトース一水和物など）、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、微結晶セルロース、乾燥デンプン、加水分解デンプン、およびアルファ化デンプンが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、充填剤は、マンニトールおよび／または微結晶セルロースである。
適切な結合剤の例としては、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロース、ラクトースおよびソルビトールなど）、ポリエチレングリコール、ワックス、天然および合成ゴム（アラビアゴムおよびトラガカントゴムなど）、アルギン酸ナトリウム、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（またはヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルセルロースおよびエチルセルロースなど）、ならびに合成ポリマー（アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリアクリル酸／ポリメタクリル酸コポリマー、ならびにポリビニルピロリドン（ポビドン）など）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）である。
適切な崩壊剤の例としては、乾燥デンプン、加工デンプン（（部分）アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびカルボキシメチルデンプンナトリウムなど）、アルギン酸、セルロース誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）など）、ならびに架橋ポリマー（カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムおよび架橋ＰＶＰ（クロスポビドン）など）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
適切な滑沢剤および滑剤の例としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、コロイドシリカ、水性二酸化ケイ素、合成ケイ酸マグネシウム、微粒酸化ケイ素、デンプン、ラウリル硫酸ナトリウウ、ホウ酸、酸化マグネシウム、ワックス（カルナウバワックスなど）、水添油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、および鉱物油が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、滑沢剤または滑剤は、ステアリン酸マグネシウムまたはコロイドシリカである。
医薬組成物は、１つまたは複数のコーティング層で従来通りコートされてよい。式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容できる塩の腸溶性コーティング層、または遅延もしくは標的化放出のためのコーティング層もまた、企図される。コーティング層は、１種または複数のコーティング剤を含んでよく、場合により可塑化剤および／または顔料（または色素）を含んでよい。
適切なコーティング剤の例としては、セルロース系ポリマー（エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（またはヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、ビニル系ポリマー（ポリビニルアルコールなど）、ならびにアクリル酸およびその誘導体に基づくポリマー（アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリアクリル酸／ポリメタクリル酸コポリマーなど）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、コーティング剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。他の実施形態において、コーティング剤は、ポリビニルアルコールである。
適切な可塑化剤の例としては、クエン酸トリエチル、三酢酸グリセリル、クエン酸トリブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸アセチルトリブチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチルおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、可塑化剤は、ポリエチレングリコールである。
適切な顔料の例としては、二酸化チタン、酸化鉄（黄色、褐色、赤色または黒色酸化鉄など）および硫酸バリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
医薬組成物は、経口投与、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内および血管内注射を含む）、直腸投与の局所投与に適した形態であってよい。好ましい実施形態において、医薬組成物は、錠剤またはカプセルなどの、経口投与に適した形態である。
治療的または防護的処置に必要とされる投与量は、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢および体重、ならびに個々の患者に適正なレジメンおよび投与量レベルを決定する際に担当医により通常考慮される他の因子に依存するであろう。
投与される化合物の量は、処置される患者によって変わり、１日あたり約１μｇ／ｋｇ体重～約５０ｍｇ／ｋｇ体重で変わってよい。錠剤またはカプセルなどの単位用量形態は通常、約１～約１００ｍｇなど、または約１～約５０ｍｇなど、または約１～約２０ｍｇなど、約１～約２５０ｍｇの有効成分、例えば約２．５ｍｇ、または約５ｍｇ、または約１０ｍｇ、または約１５ｍｇを含有する。日用量は、単回用量として投与され得るか、または１、２、３もしくはより多くの単位用量に分割され得る。胆汁酸モジュレータの経口投与される日用量は、約１～約５ｍｇ以内、より好ましくは約１～約１０ｍｇ以内など、約１～約１５ｍｇ以内など、または約１～約２０ｍｇ以内など、好ましくは約０．１～約２５０ｍｇ以内、より好ましくは約１～約１００ｍｇ以内である。
別の態様において、本発明は、薬品としての使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。本発明はまた、薬品としての、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
別の態様において、本発明は、本明細書に列挙された疾患のいずれかの処置または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。本発明はまた、本明細書に列挙された疾患のいずれかの処置または予防のための薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。本発明はまた、男性などの対象において本明細書に列挙された疾患のいずれかを処置するまたは予防する方法に関し、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の治療的有効量をそのような処置または予防を必要とする対象に投与することを含む。
併用療法
本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、１種、２種、３種、またはより多くの他の治療活性剤などの、少なくとも１種の他の治療活性剤と組み合わせて投与される。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩と、少なくとも１種の他の治療活性剤は、同時に、連続で、または別個に投与されてよい。式（Ｉ）の化合物との組み合わせに適した治療活性剤としては、前述の病気、障害および疾患のいずれかの処置に有用な公知の活性剤が挙げられるが、それらに限定されない。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、別のＡＳＢＴ阻害剤と組み合わせて投与される。適切なＡＳＢＴ阻害剤は、ＷＯ９３／１６０５５号、ＷＯ９４／１８１８３号、ＷＯ９４／１８１８４号、ＷＯ９６／０５１８８号、ＷＯ９６／０８４８４号、ＷＯ９６／１６０５１号、ＷＯ９７／３３８８２号、ＷＯ９８／０３８１８号、ＷＯ９８／０７４４９号、ＷＯ９８／４０３７５号、ＷＯ９９／３５１３５号、ＷＯ９９／６４４０９号、ＷＯ９９／６４４１０号、ＷＯ００／４７５６８号、ＷＯ００／６１５６８号、ＷＯ００／３８７２５号、ＷＯ００／３８７２６号、ＷＯ００／３８７２７号、ＷＯ００／３８７２８号、ＷＯ００／３８７２９号、ＷＯ０１／６６５３３号、ＷＯ０１／６８０９６号、ＷＯ０２／３２４２８号、ＷＯ０２／５００５１号、ＷＯ０３／０２０７１０号、ＷＯ０３／０２２２８６号、ＷＯ０３／０２２８２５号、ＷＯ０３／０２２８３０号、ＷＯ０３／０６１６６３号、ＷＯ０３／０９１２３２号、ＷＯ０３／１０６４８２号、ＷＯ２００４／００６８９９号、ＷＯ２００４／０７６４３０号、ＷＯ２００７／００９６５５号、ＷＯ２００７／００９６５６号、ＷＯ２０１１／１３７１３５号、ＷＯ２０１９／２３４０７７号、ＷＯ２０２０／１６１２１６号、ＷＯ２０２０／１６１２１７号、ドイツ特許第１９８２５８０４号、欧州特許第８６４５８２号、欧州特許第４８９４２３号、欧州特許第５４９９６７号、欧州特許第５７３８４８号、欧州特許第６２４５９３号、欧州特許第６２４５９４号、欧州特許第６２４５９５号、欧州特許第６２４５９６号、欧州特許第０８６４５８２号、欧州特許第１１７３２０５号、欧州特許第１５３５９１３号および欧州特許第３２１０９７７号に開示され、それらの文書の全ては、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、コレセベラム、コレスチラミンまたはコレスチポールなどの胆汁酸結合剤（胆汁再封鎖剤、または樹脂とも称される）と組み合わせて投与される。そのような組み合わせの好ましい実施形態において、胆汁酸結合剤は、結腸放出用に配合される。そのような配合物の例は、例えばＷＯ ２０１７／１３８８７７号、ＷＯ２０１７／１３８８７８号、ＷＯ２０１９／０３２０２６号およびＷＯ２０１９／０３２０２７号に開示され、それらの文書の全ては、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、ゴソグリプチン、およびデュトグリプチンなどのグリプチン類を含むＤＰＰ－ＩＶ阻害剤、またはそれらの医薬的に許容できる塩と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ロスバスタチン、ベルバスタチンもしくはダルバスタチンなどのＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、またはそれらの医薬的に許容できる塩と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤、またはその医薬的に許容できる塩と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブリド、フェノフィブラート、ゲムフィロジル、ロニフィブラートおよびシンフィブラート（ｓｉｍｆｒｉｂｒａｔｅ）などのフィブラート類を含むＰＰＡＲアルファアゴニスト、またはその医薬的に許容できる塩と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびロベグリタゾンなどのチアゾリジンジオン類を含むＰＰＡＲガンマアゴニスト、またはその医薬的に許容できる塩と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、サログリタザル、アレグリタザル、ムラグリタザルもしくはテサグリタザルなどのグリタザル類を含むＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重アゴニスト、またはその医薬的に許容できる塩と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、エラフィブラノールなどのＰＰＡＲアルファ／デルタ二重アゴニストと組み合わせて投与される。
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＩＶＡ３３７などのパンＰＰＡＲアゴニスト（即ち、全てのサブタイプα、γおよびδにわたって活性を有するＰＰＡＲアゴニスト）と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、カフェストール、ケノデオキシコール酸、６α－エチル－ケノデオキシコール酸（オベチコール酸：ＩＮＴ－７４７）、フェキサラミン、トロピフェキソール、シロフェキソールおよびＭＥＴ４０９などのＦＸＲアゴニストを含むファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）モジュレータと組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、６α－エチル－２３（Ｓ）－メチルコール酸（ＩＮＴ－７７７）などのＴＧＲ５アゴニストを含むＴＧＲ５受容来モジュレータと組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＩＮＴ－７６７などのＦＸＲ／ＴＧＲ５二重アゴニストと組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）と組み合わせて投与される。さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ノルウルソデオキシコール酸（ノル－ＵＤＣＡ）と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＮＧＭ２８２などのＦＧＦ１９モジュレータと組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＢＭＳ－９８６０３６などのＦＧＦ２１アゴニストと組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＰＬＮ－７４８０９およびＰＬＮ－１４７４などのインテグリン阻害剤と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、セニクリビロクなどのＣＣＲ２／ＣＣＲ５阻害剤と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、エムリカサンなどのカスパーゼプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＧＲ－ＭＤ－０２などのガレクチン－３阻害剤と組み合わせて投与される。.
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、アラムコール（アラキジルアミドコラン酸）などのステアロイル－ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）阻害剤と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、セロンセルチブなどのアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、シムツズマブなどのＬＯＸＬ２阻害剤と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＧＳ－０９７６などのＡＣＣ阻害剤と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＭＧＬ３１９６などの甲状腺ホルモン受容体－βアゴニストと組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、リラグルチドなどのＧＬＰ－１アゴニストと組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＳＡＲ４２５８９９などのグルカゴン様ペプチド／グルカゴン受容体二重アゴニストと組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋなどのミトコンドリアピルビン酸キャリア阻害剤と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ビタミンＥなどの抗酸化剤と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＳＧＬＴ１阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、またはＳＧＬＴ１／ＳＧＬＴ２二重阻害剤と組み合わせて投与される。そのような化合物の例は、ダパグリフロジン、ソタグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、ＬＩＫ０６６およびＳＧＬ５２１３である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＤＧＡＴ２ＲＸおよびＰＦ－０６８６５５７１などのジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＴＶＢ－２６４０などの脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳＮ）阻害剤と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＰＸＬ－７７０などのＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化因子と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲ）、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト（ＭＲ）、またはＧＲ／ＭＲ二重アンタゴニストと組み合わせて投与される。そのような化合物の例は、ＭＴ－３９９５およびＣＯＲＴ－１１８３３５である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＩＭ１０２などのカンナビノイド受容体１（ＣＢ１）アンタゴニストと組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＭＫ－３６５５（過去にＮＧＭ－３１３として知られる）などのクロソーβおよび線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）活性化因子と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＣＭ１０１などのケモカイン（ｃ－ｃモチーフ）リガンド２４（ＣＣＬ２４）阻害剤と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＰＢＦ－１６５０などのＡ３アンタゴニストと組み合わせて投与される。.
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＳＧＭ １０１９などのＰ２×７受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＣＥＲ－２０９などのＰ２Ｙ１３受容体アゴニストと組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、Ｄｕｒ－９２８などの硫酸化オキシステロールと組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＭＮ－００１などのロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＧＲＩ－０６２１などの１型ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ１）阻害剤と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＩＭＭ－１２４Ｅなどの抗リポ多糖（ＬＰＳ）化合物と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＢＩ１４６７３３５などのＶＡＰ１阻害剤と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＣＦ－１０２などのＡ３アデノシン受容体アゴニストと組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＮＳ－２０などのＳＩＲＴ－１活性化因子と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＡＲＩ－３０３７ＭＯなどのニコチン酸受容体１アゴニストと組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＪＫＢ－１２１などのＴＬＲ４アンタゴニストと組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＰＦ－０６８３５９１９などのケトヘキソキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＡＤＰ－３３５などのアディポネクチン受容体アゴニストと組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＰＡＴ－５０５およびＰＦ８３８０などのオートタキシン阻害剤と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ベルチリムマブなどのケモカイン（ｃ－ｃモチーフ）受容体３（ＣＣＲ３）アンタゴニストと組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、コビプロストンおよびルビプロストンなどの塩素イオンチャネル刺激物質と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１などのヒートショックプロテイン４７（ＨＳＰ４７）阻害剤と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＣＡＴ－２００３およびＭＤＶ－４４６３などのステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）転写因子阻害剤と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、メトホルミンなどのビグアニジンと組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、インスリンと組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤および／またはグルコース－６－ホスファターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、グリピジド、グリベンクラミドおよびグリメピリドなどのスルホニルウレアと組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、レパグリニド、ナテグリニドおよびオルミグリチニド（ｏｒｍｉｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）などのメグリチニドと組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、アカルボースまたはミグリトールなどのグルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＴＡＫ－４７５などのスクアレンシンターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、トロダスケミン、エルチプロタフィブ、ＪＴＴ－５５１およびクララミンなどのＰＴＰＢ１阻害剤と組み合わせて投与される。
化合物の調製
本発明の化合物は、以下に記載される工程により、遊離酸またはその医薬的に許容できる塩として調製され得る。そのような工程の以下の説明全体で、適宜、適切な保護基が、有機合成の当業者により容易に理解される手法で様々な反応体および中間体に付加され、続いてそれらから除去される、と理解される。そのような保護基を使用するための従来の手順、および適切な保護基の例は、例えばＧｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｂｙ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｚ ａｎｄ Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｈｏｂｏｋｅｎ， ２００６に記載される。
一般的な方法
用いられる溶媒は全て、分析等級のものであった。市販の無水溶媒が、反応のために日常的に用いられた。出発原料は、商標的供給元から入手され得たか、または文献の手順に従って調製された。室温は、２０～２５℃を指す。溶媒混合物の組成は、容量パーセント値または容量比として与えられる。
ＬＣＭＳ：
機器名：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ
方法Ａ：移動相Ａ：水中の０．１％ＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流速：１．５ｍＬ／分；カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ） ３．５μＭ
方法Ｂ：移動相Ａ：水中の１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＡＣＮ；流速：１．２ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μＭ
方法Ｃ：移動相Ａ：水中の０．１％ＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流速：１．５ｍＬ／分；カラム：ＡＴＬＡＮＴＩＳ ｄＣ１８（５０×４．６ｍｍ）、５μＭ
方法Ｄ：移動相Ａ：水中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ：ＡＣＮ；流速：１．２ｍＬ／分；カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ） ５μＭ
方法Ｅ：移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ： ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ；流速：１．５ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μＭ
方法Ｆ：移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ； 流速：０．８ｍＬ／分；カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＥＣＬＩＰＳＥ ＰＬＵＳ Ｃ１８（５０×２．１ ｍｍ）、１．８μｍ
方法Ｇ：移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ； 流速：０．８ｍＬ／分；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）、１．７μｍ
方法Ｈ：移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ：１００％ ＡＣＮ；流速：０．８ｍＬ／分；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０）ｍｍ；１．７μｍ
方法Ｉ：移動相Ａ：水中の０．１％ＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流速：０．８ｍＬ／分；カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＥＣＬＩＰＳＥ ＰＬＵＳ Ｃ１８（２．１×５０）ｍｍ、１．８μｍ
方法Ｊ：移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ；流速：１０ｍＬ／分；カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）、５μＭ
ＵＰＬＣ：
機器名：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｉ Ｃｌａｓｓ
方法Ａ：移動相Ａ：水中の０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＨＣＯＯＨ；流速：０．８ｍＬ／分；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３（２．１×５０）ｍｍ；１．８μｍ
ＨＰＬＣ：
機器名：ＵＶ検出（Ｍａｘｐｌｏｔ）により％を使用して追跡されるＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩシリーズの機器
方法Ａ：移動相Ａ：水中の１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＡＣＮ；流速：１０ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）
方法Ｂ：移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ； 流速：２．０ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）
方法Ｃ：移動相Ａ：Ｍｉｌｌｉ－ｑ水中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ：ＡＣＮ；流速：１０ｍＬ／分；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、３．０μｍ）
方法Ｄ：移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ；流速：１０ｍＬ／分；カラム：ＡＴＬＡＮＴＩＳ ｄＣ１８（２５０×４．６ｍｍ、５．０μｍ）
方法Ｅ：移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ、流速：２．０ｍＬ／分；カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）
キラルＳＦＣ：
機器名：ＰＩＣ ＳＦＣ １０（分析）
ＣＯ２と共溶媒の比は、６０：４０と８０：２０の間の範囲である
方法Ａ：移動相：ＩＰＡ中の０．５％イソプロピルアミン；流速：３ｍＬ／分；カラム：ＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
方法Ｂ：移動相：ＩＰＡ中の０．５％イソプロピルアミン；流速：３ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
方法Ｃ：移動相：メタノール中の２０ｍＭアンモニア；流速：３ｍＬ／分；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
方法Ｄ：移動相：メタノール；流速：３ｍＬ／分；カラム：Ｌｕｘ Ａ１（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
方法Ｅ：移動相：メタノール中の０．５％イソプロピルアミン；流速：５ｍＬ／分；カラム：Ｌｕｘ Ｃ４
方法Ｆ：移動相：メタノール中の０．５％イソプロピルアミン；流速：３ｍＬ／分；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ
方法Ｇ：移動相：メタノール中の０．５％イソプロピルアミン；流速：３ｍＬ／分；カラム：Ｌｕｘ Ａ１
方法Ｈ：移動相：ＩＰＡ中の０．５％イソプロピルアミン；流速：３ｍＬ／分；カラム：Ｌｕｘ Ａ１（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
方法Ｉ：移動相：メタノール中の０．５％イソプロピルアミン；流速：３ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌ ＣＣＳ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
方法Ｊ：移動相：ＩＰＡ中の０．５％イソプロピルアミン；流速：5ｍＬ／分；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ ＡＤ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
方法Ｋ：移動相：メタノール中の０．５％イソプロピルアミン；流速：４ｍＬ／分；カラム：（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－０１（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
方法Ｌ：移動相：ＩＰＡ中の０．５％イソプロピルアミン；流速：３ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
方法Ｍ：移動相：ＩＰＡ中の０．５％イソプロピルアミン；流速：５ｍＬ／分；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
方法Ｎ：移動相：メタノール、流速：５ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
方法Ｏ：移動相：ＩＰＡ：メタノール（１：１）中の０．１％イソプロピルアミン、流速：３ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
方法Ｐ：移動相：メタノール中の０．５％イソプロピルアミン、流速：３ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
方法Ｑ： 移動相：ＩＰＡ、流速：３ｍＬ／分；カラム：Ｌｕｘ Ａ１（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
方法Ｒ：移動相：ＩＰＡ：メタノール（１：１）中の０．１％イソプロピルアミン、流速：３ｍＬ／分；カラム：Ｌｕｘ Ａ１（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
方法Ｓ： 移動相：メタノール中の０．５％イソプロピルアミン、流速：３ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
方法Ｔ：移動相：ＩＰＡ中の０．５％イソプロピルアミン、流速：４ｍＬ／分；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
方法Ｕ：移動相：メタノール中の０．５％イソプロピルアミン、流速：３ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
分取ＨＰＬＣ：
機器名：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ
方法Ａ：移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ；移動相；Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ；流速：２．０ｍＬ／分；カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）
方法Ｂ：移動相Ａ：水中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；Ｂ：ＡＣＮ；流速：３５ｍＬ／分；カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（３０×１５０ｍｍ、５μｍ）
方法Ｃ：移動相Ａ：水中の１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３；Ｂ：ＡＣＮ；流速：１０ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）
方法Ｄ：移動相Ａ：水中の０．１％ ＨＣＯＯＨ；Ｂ：ＡＣＮ；流速：１０ｍＬ／分；カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（３０×１５０ｍｍ、５μｍ）
キラル分取ＳＦＣ：
機器名：ＰＩＣ ＳＦＣ １００およびＰＳＣ ＳＦＣ ４００
ＣＯ２と共溶媒の比は、６０：４０と８０：２０の間の範囲である
方法Ａ：移動相：ＩＰＡ中の０．５％イソプロピルアミン；流速：３ｍＬ／分；カラム：ＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）
方法Ｂ：移動相：ＩＰＡ中の０．５％イソプロピルアミン；流速：３ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）
方法Ｃ：移動相：メタノール中の２０ｍＭアンモニア；流速：３ｍＬ／分；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）
方法Ｄ：移動相：メタノール；流速：３ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌ ＣＣＳ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）
方法Ｅ：移動相：メタノール；流速：３ｍＬ／分；カラム：Ｌｕｘ Ａ１（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）
方法Ｆ：移動相：ＩＰＡ中の０．５％イソプロピルアミン；流速：３ｍＬ／分；カラム：Ｌｕｘ Ａ１（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）
方法Ｇ：移動相：メタノール中の０．５％イソプロピルアミン；流速：３ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌ ＣＣＳ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）
方法Ｈ：移動相：メタノール中の０．５％イソプロピルアミン、流速：４ｍＬ／分；カラム：（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－０１（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）
方法Ｉ：移動相：ＩＰＡ中の０．５％イソプロピルアミン、流速：５ｍＬ／分；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）
方法Ｊ：移動相：ＩＰＡ中の０．５％イソプロピルアミン、流速：３ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－Ｈ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）
方法Ｋ：移動相：メタノール中の０．５％イソプロピルアミン、流速：５ｍＬ／分；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）
方法Ｌ：移動相：メタノール、流速：５ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－Ｈ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）
方法Ｍ：移動相：メタノール中の０．５％イソプロピルアミン、流速：３ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
方法Ｎ：移動相：ＩＰＡ：ＭｅＯＨ（１：１）中の０．１％イソプロピルアミン、流速：３ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
方法Ｏ：移動相：メタノール中の０．５％イソプロピルアミン、流速：４ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
略語
ＡＣＮ アセトニトリル
ＢＯＣ ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＤＡＢＣＯ １，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＰＥ 石油エーテル
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
本発明をここで以下の実施例により説明するが、実施例は本発明を限定するものではない。引用される文書および参考資料の全ては、参照により組み入れられる。
実施例
中間体１
ｔｅｒｔ－ブチル （１－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバマート
Figure 2024500309000036
０℃でＤＭＦ（９３０ｍＬ）中の２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン酸（９３．０ｇ、４０２ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、トリエチルアミン（１１２ｍＬ、８０４ｍｍｏｌ）が滴下された。２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン ２，４，６－トリオキシド（３０７ｇ、４８３ｍｍｏｌ）がその後、添加され、反応混合物が、０℃で１０分間撹拌された。４－フルオロアニリン（４４．７ｇ、４０２ｍｍｏｌ）がその後、滴下され、反応混合物が、室温で１６時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、氷冷水（５００ｍＬ）で希釈され、固体生成物が、沈殿された。得られた固体が、濾過され、水（２×１００ｍＬ）で洗浄され真空下で乾燥されて、表題化合物を与えた。得られた粗製物は、任意のさらなる精製なしにそのままの状態で次のステップに進められた。収率：６９％（９０ｇ、薄黄色固体）。
ＭＣＭＳ：（方法Ｋ）２２５．２ （Ｍ＋＋Ｈ－Ｂｏｃ），Ｒｔ．２．６６分，９９．４１％（最大）。
中間体２
２－アミノ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）ヘキサンアミド
Figure 2024500309000037
 １，４－ジオキサン（９００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル （１－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバマート(中間体１；９０ｇ、２７７ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（１，４－ジオキサン中の４Ｍ、３６０ｍＬ、１２８０ｍｍｏｌ）が、０℃で添加され、反応混合物が、室温で１６時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、真空濃縮され、得られた残渣が、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（４００ｍＬ）で塩基性化された。水層が、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出され、ひとまとめにされた有機層が、水（２×１００ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水された。有機部分が、真空下で濃縮され、得られた粗製物は、任意のさらなる精製なしにそのままの状態で次のステップに進められた。収率：９１％（６０ｇ、薄褐色液体）。
ＬＣＭＳ：（方法Ｋ）２２５．１（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．１．９７分，９４．２３％（最大）。
中間体３
Ｎ１－（４－フルオロフェニル）ヘキサン－１，２－ジアミン
Figure 2024500309000038
 ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２－アミノ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）ヘキサンアミド(中間体２；６０ｇ、２６８ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、ボランジメチルスルフィド（ＴＨＦ中の１Ｍ、４０１ｍＬ、４０１ｍｍｏｌ）が、０℃で添加され、反応混合物が、７５℃で２４時間加熱された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、０℃のメタノール（２００ｍＬ）でクエンチされ、反応混合物が、７５℃で２時間加熱された。反応混合物が、真空濃縮され、得られた残渣が、ＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解された。有機層が、水（２×２００ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、その後、真空下で濃縮された。得られた粗製物が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中の５－２０％ＭｅＯＨ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：８７％（５３ｇ、褐色液体）。
ＬＣＭＳ：（方法Ｋ）２１１．２（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．１．９７分，９２．４４％（最大）。
中間体４
２，４－ジブロモ－Ｎ－（１－（（４－フルオロフェニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－５－メトキシベンゼンスルホンアミド
Figure 2024500309000039
 ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮ１－（４－フルオロフェニル）ヘキサン－１，２－ジアミン(中間体３；２０ｇ、９５ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、２，４－ジブロモ－５－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（４１．６ｇ、１１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３９．８ｍＬ、２８５ｍｍｏｌ）が、０℃で添加され、反応混合物が、室温で１６時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈された。有機層が、水（２×１００ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水された。有機部分が、真空下で濃縮され、得られた粗製物が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：１５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：８６％（４５．５ｇ、褐色固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．０２－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），６．３１－６．２６（ｍ，２Ｈ），５．４５－５．３０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．８２（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１５－０．９８（ｍ，３Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）５３８．９（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．３．０４分，８５．５７％（最大）。
中間体５
７－ブロモ－３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－８－メトキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン１，１－ジオキシド
Figure 2024500309000040
 ＤＭＦ（４５０ｍＬ）中の２，４－ジブロモ－Ｎ－（１－（（４－フルオロフェニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－５－メトキシベンゼン－スルホンアミド(中間体４；４５ｇ、８４ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、炭酸カリウム（２３．１１ｇ、１６７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（１．５９ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）が、室温で添加された。反応混合物が、窒素により１５分間脱気された。トリス［２－（２－メトキシエトキシ）エチル］アミン（５．４１ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）がその後、室温で添加され、反応混合物が、１３０℃で１６時間加熱された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過され、Ｃｅｌｉｔｅパッドが、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄された。濾液の一部が、真空下で濃縮された。得られた残渣が、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈され、有機層が、水（２×１００ｍＬ）で洗浄された。有機部分が、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、得られた粗製物が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：１２％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：５５％（２２．０ｇ、白色固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７０－６．５０（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８０（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．１５（ｍ，６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４５５．０（Ｍ＋－Ｈ），Ｒｔ．２．７１分，９５．５５％（最大）。
中間体６
７－ブロモ－３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－８－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン１，１－ジオキシド
Figure 2024500309000041
 Ｎ－メチル－２－ピロリドン（５０ｍＬ）中の７－ブロモ－３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－８－メトキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン１，１－ジオキシド(中間体５；５ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７．１２ｇ、２１．８６ｍｍｏｌ）が、添加され、反応混合物が、０℃で３０分間撹拌された。その後１－（ブロモメチル）－４－メトキシベンゼン（３．３０ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ）が、添加され、反応混合物が、室温で１６時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過され、Ｃｅｌｉｔｅパッドが、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄された。濾液が、真空下で濃縮され、粗製物が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：１５－２０％ ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：７３％（６ｇ、オフホワイト色固体）。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）５７８．１（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．３．４９分，７５．４４％。
中間体７
３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－２－（４－メトキシベンジル）－７－（メチルチオ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン１，１－ジオキシド
Figure 2024500309000042
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の７－ブロモ－３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－８－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン１，１－ジオキシド(中間体６；１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、ナトリウムチオメトキシド（０．４３ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）が、室温で添加され、得られた混合物が、１００℃で１６時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、水（５０ｍＬ）でクエンチされ、水層が、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層が、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空下で濃縮された。得られた粗製の材料が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０－１５％ ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：６６％（５００ｇ、オフホワイト色固体）。
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）５２９．１（Ｍ＋－Ｈ），Ｒｔ．３．２０分，８５．７０％（最大）。
中間体８
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｅ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－２－（４－メトキシベンジル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリラート
Figure 2024500309000043
 無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－２－（４－メトキシベンジル）－７－（メチルチオ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン１，１－ジオキシド(中間体７；６０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルプロピオラート（２１．４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（６．３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ)が添加され、反応混合物が、室温で２時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、真空下で濃縮され、得られた残渣が、水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に分配された。水層が、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出され、ひとまとめにされた有機層が、ブライン（５ｍＬ）で洗浄され、その後無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水された。有機部分が、真空下で濃縮され、得られた粗製の材料が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：２０％ ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：８１％（６０ｍｇ、無色ゴム状物）．
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）６０１．１（Ｍ＋－ｔＢｕ＋Ｈ），Ｒｔ．３．４４分，９４．９８％（最大）。
中間体９
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリラート
Figure 2024500309000044
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－ブチル－７－（エチルチオ）－８－ヒドロキシ－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチア－ジアゼピン１，１－ジオキシド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルプロピオラート（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）が添加され、反応混合物が、室温で１時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、真空下で濃縮され、得られた残渣が、水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に分配された。水層が、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出され、ひとまとめにされた有機層が、ブライン（５ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水された。有機部分が真空下で濃縮され、得られた粗製の材料が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：３０％（２０ｍｇ、オフホワイト色固体）。
ＬＣＭＳ：（方法Ｅ）４７７．１（Ｍ＋－ｔＢｕ＋Ｈ），Ｒｔ．３．２３分，９９．３０％（最大）。
中間体１０
３－ブチル－７－クロロ－５－（４－フルオロフェニル）－８－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）－オン
Figure 2024500309000045
 １－ブロモ－４－フルオロベンゼン（８８ｇ、５００ｍｍｏｌ）中の３－ブチル－７－クロロ－８－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）－オン（６ｇ、２０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．５３ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）が、添加され、溶液が、脱気のために窒素で２０分間パージされた。トリス［２－（２－メトキシエトキシ）エチル］アミン（１．３０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）がその後、窒素雰囲気下で添加され、得られた反応混合物が、１３５℃で４０時間加熱された。反応（ＵＰＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、Ｃｅｌｉｔｅで濾過され、Ｃｅｌｉｔｅパッドが、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄された。濾液が、真空下で濃縮され、得られた粗製の材料が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：１５－２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：６４％（５．５ｇ、オフホワイト色固体）。
ＬＣＭＳ：（方法Ｅ）３９４．０（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．３．１９分，９１．５７％。
中間体１１
３－ブチル－７－クロロ－５－（４－フルオロフェニル）－８－メトキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン
Figure 2024500309000046
 ０℃でＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３－ブチル－７－クロロ－５－（４－フルオロフェニル）－８－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）－オン(中間体１０；５．５ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、ボランジメチルスルフィド（１４０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）が、滴下され、反応混合物が、７５℃で４０時間還流された。反応（ＵＰＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、０℃に冷却され、メタノール（１００ｍＬ）でクエンチされた。得られた溶液が、６５℃で２時間加熱され、その後、室温に冷却され、真空下で濃縮された。得られた粗製の材料が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：１５－２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：７７％（４．５ｇ、無色液体）。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８０．０（Ｍ＋） Ｒｔ．３．６１分，９０．７６％（最大）。
中間体１２
３－ブチル－７－クロロ－５－（４－フルオロフェニル）－８－メトキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン１，１－ジオキシド
Figure 2024500309000047
 ＴＨＦ（４５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の３－ブチル－７－クロロ－５－（４－フルオロフェニル）－８－メトキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン(中間体１１；４．５ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、オキソン（３６．４ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）が、添加され、反応混合物が、室温で２４時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、ブフナー漏斗で濾過され、濾液が、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層が、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空下で濃縮された。粗製の材料が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０－１３％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：８４％（４．１ｇ、無色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ） ４１２．１（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．２．８３分，９６．７８％（最大）。
中間体１３
３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン１，１－ジオキシド
Figure 2024500309000048
 ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の３－ブチル－７－クロロ－５－（４－フルオロフェニル）－８－メトキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン１，１－ジオキシド(中間体１２；０．５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、ナトリウムエタンチオラート（０．５１ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）が、添加され、反応混合物が、１００℃で１２時間加熱された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチされ、水層が、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層が、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空下で濃縮された。粗製の材料が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：３０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：７８％（４００ｍｇ、オフホワイト色固体）。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４２４．１（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．３．１０分，８１．９７％（最大）。
中間体１４
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）アクリラート
Figure 2024500309000049
 無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン１，１－ジオキシド(中間体１３；０．１ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルプロピオラート（４４．６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（１３．２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）が、添加され、反応混合物が、室温で２時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、真空下で濃縮され、得られた残渣が、水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に分配された。水層が、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層がその後、ブライン（５ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空下で濃縮された。得られた粗製の材料が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０－２０％ ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：４２％（６３ｍｇ、無色固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．７０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７２－６．６９（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．００（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４２－１．２５（ｍ，６Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）４９４．０（Ｍ＋－ｔＢｕ＋Ｈ），Ｒｔ．３．０３分，８６．９２％（最大）。
鏡像異性体の分離：
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）アクリラートおよびｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）アクリラート
Figure 2024500309000050
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）アクリラートのラセミ体の２種の鏡像異性体が、キラルＳＦＣ（方法Ｔ）により分離された。材料が、４５℃で真空下にて濃縮された。最初に溶出する画分は、鏡像異性体１に対応し、２番目に溶出する画分は、鏡像異性体２に対応した。２種の鏡像異性体の絶対配置は、分からない。
鏡像異性体１：収率：４４．３％（４５ｍｇ、白色固体）。ＬＣＭＳ：(方法Ｂ）４９４．０（Ｍ＋－ｔＢｕ＋Ｈ），Ｒｔ．３．０３分，９８．５５％（最大）。キラルＳＦＣ：（方法Ｔ）：Ｒｔ．２．９５分，９８．５９％（最大）。
鏡像異性体２：収率：４５．６％（４７ｍｇ、白色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４９４．０（Ｍ＋－ｔＢｕ＋Ｈ））、Ｒｔ．３．２７分，９６．９６％（最大）。キラルＳＦＣ：（方法Ｔ）ピーク２：Ｒｔ．４．６４分，９８．７２％（最大）。
中間体１５
３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－７－（メチルチオ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン１，１－ジオキシド
Figure 2024500309000051
 ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の３－ブチル－７－クロロ－５－（４－フルオロフェニル）－８－メトキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン１，１－ジオキシド(中間体１２；１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、ナトリウムチオメトキシド（０．８５ｇ、１２．１４ｍｏｌ）が、室温で添加され、得られた混合物が、１００℃で一晩撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、水（２０ｍＬ）でクエンチされ、水層が、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層が、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空下で濃縮された。得られた粗製の材料が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：３０－３５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：３０％（０．３００ｇ、オフホワイト色固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９４－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．６２－６．６４（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３７－１．３７（ｍ，４Ｈ），１．２９－１．３０（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０８．２（Ｍ＋－Ｈ），Ｒｔ．２．５４分，９８．３９％（最大）。
中間体１６
エチル（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリラート
Figure 2024500309000052
 ０℃でＤＭＡ（１ｍＬ）中の３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－７－（メチルチオ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン１，１－ジオキシド(中間体１５；５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、ＮａＨ（６０％、１５．８７ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）が、少量ずつ添加され、反応混合物が、室温で３０分間撹拌された。ＤＭＦ（１ｍＬ）中のエチル３－ブロモ－２，２－ジフルオロプロパノアート（６６．２ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液がその後、０℃で滴加され、反応混合物が、９０℃で６時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、室温に冷却され、希塩酸（１．５Ｎ、ｐＨ約４、１０ｍＬ）でクエンチされた。水層が、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層がその後、水（１０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水された。有機部分が、濾過され、真空下で濃縮され、得られた粗製の材料が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０－１５％ ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：７３．５％（５０ｍｇ、オフホワイト色固体）。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）５２６．０（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．３．３７分，９４．３７％（最大）。
鏡像異性体の分離：
エチル（Ｓ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリラートおよびエチル（Ｒ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリラート
Figure 2024500309000053
 エチル（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリラート（０．２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のラセミ体の２種の鏡像異性体が、キラルＳＦＣ機器（方法Ｇ）により分離された。材料が、４０℃で真空下で濃縮された。最初に溶出する画分は、鏡像異性体１に対応し、２番目に溶出する画分は、鏡像異性体２に対応した。２種の鏡像異性体の絶対配置は、分からない。
鏡像異性体１：収率：２６．７％（６０ｍｇ、白色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）５２６．２（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．２．８２分，８７．８２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．６．０４分，８９．００％（最大）。キラルＨＰＬＣ（方法Ｇ）：Ｒｔ．２．７８分，９９．５１％（最大）。
鏡像異性体２：収率：３１．２％（７０ｍｇ、白色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）５２６．０（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．２．８３分，９１．６５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．６．２８分，８９．７３％（最大）。キラルＨＰＬＣ（方法Ｇ）：Ｒｔ．３．９５分，９９．２７％（最大）。
中間体１７
３－ブチル－７－（エチルチオ）－８－ヒドロキシ－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン１，１－ジオキシド
Figure 2024500309000054
 ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３－ブチル－７－クロロ－８－メトキシ－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン１，１－ジオキシド（１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムエタンチオラート（１．０７ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）が、添加され、反応混合物が、１２０℃で１６時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、氷冷水（２５ｍＬ）でクエンチされ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層が、氷冷水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水された。有機部分が、真空下で濃縮され、粗製の材料が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：３０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：５２％（０．５６ｇ、オフホワイト色固体）。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０６．１（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．３．１１分，９６．２０％（最大）。
中間体１８
エチル（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリラート
Figure 2024500309000055
 ０℃でＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－ブチル－７－（エチルチオ）－８－ヒドロキシ－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン１，１－ジオキシド(中間体１７；０．１ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、ＮａＨ（６０％、０．０４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）が、少量ずつ添加され、反応混合物が、０℃で１時間撹拌された。ＤＭＦ（１ｍＬ）中のエチル３－ブロモ－２，２－ジフルオロプロパノアート（０．１６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液がその後、添加され、反応混合物が、９０℃で８時間加熱された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、０℃に冷却され、希塩酸（１．５Ｎ、ｐＨ約４、１０ｍＬ）でクエンチされ、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈された。水層が、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層がその後、水（１０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水された。有機部分が、濾過され、真空下で濃縮され、得られた粗製の材料が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：２０％ ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：４６％（０．０６ｇ、白色固体）。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）５２２．０（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．３．４１分，９９．４１％（最大）。
中間体１９
エチル（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリラート
Figure 2024500309000056
 ０℃でＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン１，１－ジオキシド(中間体１３；０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、ＮａＨ（６０％、０．０３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）が、少量ずつ添加され、反応混合物が、室温で１時間撹拌された。ＤＭＦ（１ｍＬ）中のエチル３－ブロモ－２，２－ジフルオロプロパノアート（０．１５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液がその後、０℃で滴加され、反応混合物が、９０℃で８時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、室温に冷却され、希塩酸（１．５Ｎ、ｐＨ約４、１０ｍＬ）でクエンチされた。水層が、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層が、水（１０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄され、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水された。有機部分が、濾過され、真空下で濃縮されて、得られた粗製の材料が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０－１５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：４５．２％（０．０６ｇ、無色固体）。
ＬＣＭＳ：（方法Ｅ）５４０．１（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．２．８６分，９５．９２％（最大）。
中間体２０
７－ブロモ－３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－８－メトキシ－２－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン１，１－ジオキシド
Figure 2024500309000057
 Ｎ－メチル－２－ピロリドン（２４ｍＬ）中の７－ブロモ－３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－８－メトキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン１，１－ジオキシド(中間体５；５．８ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８．２６ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）が、０℃で添加され、反応混合物が、１５分間撹拌された。ヨウ化メチル（１．５８ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）がその後、０℃で滴加され、反応混合物が、室温で１６時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈され、有機層が、水（５０ｍＬ）で洗浄された。有機部分が、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空下で濃縮された。得られた粗製物が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：１５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：７５％（５．１ｇ、白色固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．９８－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．７２－６．６９（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．９２（ｍ，５Ｈ），３．４０－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．６８－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３５（ｍ，５Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４７１．０（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．２．８９分，８８．２６％（最大）。
中間体２１
３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－２－メチル－７－（メチルチオ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン１，１－ジオキシド
Figure 2024500309000058
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の７－ブロモ－３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－８－メトキシ－２－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン１，１－ジオキシド(中間体２０；２．０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、ナトリウムチオメトキシド（１．４８ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ）が、室温で添加され、反応混合物が、１００℃で１６時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、室温に冷却され、水（２０ｍＬ）でクエンチされた。水層が、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層が、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水された。有機部分が、真空下で濃縮され、得られた粗製物が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：１５－２０％ ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：８１％（１．６ｇ、薄黄色固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．７２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ），６．５５－６．５０（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．２５（ｍ，４Ｈ），１．００－０．８０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４２５．２（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．２．５６分，９０．６４％（最大）。
中間体２２
エチル（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリラート
Figure 2024500309000059
 ０℃でＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－２－メチル－７－（メチルチオ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン１，１－ジオキシド(中間体２１；０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、ＮａＨ（６０％、０．０３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）が、少量ずつ添加され、反応混合物が、０℃で１時間撹拌された。ＤＭＦ（１ｍＬ）中のエチル３－ブロモ－２，２－ジフルオロプロパノアート（０．１５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液がその後、０℃で滴加され、反応混合物が、９０℃で８時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、室温に冷却され、希塩酸（１．５Ｎ、ｐＨ約４、１０ｍＬ）でクエンチされ、Ｈ２Ｏ（１０ｎＬ）で希釈された。水層が、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層がその後、水（１０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水された。有機部分が、濾過され、真空下で濃縮され、得られた粗製の材料が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：４５％（０．０６ｇ、白色固体）。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）５４１．１（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．３．３１分，９４．３７％（最大）。
中間体２３
３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－２－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン１，１－ジオキシド
Figure 2024500309000060
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７－ブロモ－３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－８－メトキシ－２－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン１，１－ジオキシド(中間体２０；１．０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、ナトリウムエタンチオラート（０．８９ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）が、室温で添加され、反応混合物が、１００℃で１６時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、室温に冷却され、水（１０ｍＬ）でクエンチされた。水層が、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層が、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水された。有機部分が、真空下で濃縮され、得られた粗製の材料が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：１５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：７４％（０．８ｇ、薄黄色固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１０－６．９０（ｍ，３Ｈ），６．６２－６．４０（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．００－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．００－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．２８（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，３Ｈ），０．９８－０．８２（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｋ） ４３９．１（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．３．０７分，８５．５９％（最大）。
中間体２４
エチル（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリラート
Figure 2024500309000061
 ０℃でＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－２－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン１，１－ジオキシド(中間体２３；０．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、ＮａＨ（６０％、０．０６ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）が、少量ずつ添加され、反応混合物が、室温で１時間撹拌された。ＤＭＦ（１ｍＬ）中のエチル３－ブロモ－２，２－ジフルオロプロパノアート（０．２９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液がその後、滴下され、反応混合物が、９０℃で１６時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、室温に冷却され、希塩酸（１．５Ｎ、ｐＨ約４、１０ｍＬ）でクエンチされ、その後Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈された。水層が、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層が、水（１０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄され、その後無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水された。有機部分が、濾過され、真空下で濃縮され、得られた粗製物が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０－１５％ ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：６５．６％（１７０ｍｇ、褐色粘性固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．８４－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７１－６．６７（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４７（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．２５（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．１６（ｍ，５Ｈ），０．９３－０．８８（ｍ，３Ｈ）。
鏡像異性体の分離：
エチル（Ｓ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリラートおよびエチル（Ｒ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリラート
Figure 2024500309000062
 エチル（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリラート（０．１７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のラセミ体の２種の鏡像異性体が、キラルＳＦＣ機器により分離された(方法Ｈ）。材料が、４０℃で真空下にて濃縮された。最初に溶出する画分は、鏡像異性体１に対応し、２番目に溶出する画分は、鏡像異性体２に対応した。２種の鏡像異性体の絶対配置は、分からない。
鏡像異性体１：収率：４５．５％（８０ｍｇ、薄黄色ゴム状物）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）５５５．０（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．２．９２分，９６．７９％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｋ）Ｒｔ．３．７６分，９９．６２％（最大）。
鏡像異性体２：収率：３９．９％（７０ｍｇ、薄黄色ゴム状固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ） ５５５．０（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．２．９２分，９７．００％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｋ）Ｒｔ．４．３５分，９９．４７％（最大）。
中間体２５
２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン酸
Figure 2024500309000063
 水（２５０ｍＬ）およびＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の２－アミノヘキサン酸（２５ｇ、０．１９ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（４８ｇ、０．５７ｍｏｌ）およびＢＯＣ無水物（５２．２ｍＬ、０．２３ｍｏｌ）が、添加され、反応混合物が、室温で１６時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、冷却され、クエンチされ、１．５Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化された。反応混合物が、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層が、氷冷水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され濃縮されて、表題化合物を与えた。収率：４５．５ｇ（粗製物、白色固体）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ５．１０－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．３０（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，１０Ｈ），１．４５－１．３１（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ：（方法Ｅ）１３２．２（Ｍ＋－Ｂｏｃ＋Ｈ），Ｒｔ．２．３６分，９９．９８％（最大）。
中間体２６
ｔｅｒｔ－ブチル (１－オキソ－１－（フェニルアミノ）ヘキサン－２－イル）カルバマート
Figure 2024500309000064
 ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン酸(中間体２５；４５．５ｇ、０．１９６ｍｏｌ）の撹拌される溶液に、トリエチルアミン（５４．８３ｍＬ、０．３９ｍｏｌ）が、添加され、反応混合物が、０℃に冷却された。１－プロパンホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中の５０％；７５．１ｇ、０．２３ｍｏｌ）およびアニリン（１８ｇ、０．１９６ｍｏｌ）が、添加され、反応混合物が、室温で１６時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチされ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈された。水層が、氷冷水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄され、その後無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され濾別された。有機部分が、真空下で濃縮されて、表題化合物を与えた。収率：８２％（４９．７ｇ、白色固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．９３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６－６．９９（ｍ，２Ｈ），４．０７－４．０２（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．２８（ｍ，１３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｅ）２０７．０（Ｍ＋－Ｂｏｃ＋Ｈ），Ｒｔ．２．６９分，９１．２０％（最大）。
中間体２７
２－アミノ－Ｎ－フェニルヘキサンアミド
Figure 2024500309000065
 ０℃で１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル (１－オキソ－１－（フェニルアミノ）ヘキサン－２－イル）カルバマート(中間体２６；４９．７ｇ、０．１６２ｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４Ｍ、１９９ｍＬ）が、添加され、反応混合物が、室温で１６時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、真空下で濃縮され、得られた残渣が、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチされた。水層が、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層が、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水された。有機部分が、濾過され、真空下で濃縮されて、表題化合物を与えた。収率：９５％（３２ｇ、無色ゴム状物）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．２０－９．６６（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．０２（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２６（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．２７（ｍ，５Ｈ），０．８９－０．８５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）２０７．２（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．２．０３分，８４．３６％（最大）。
中間体２８
Ｎ１－フェニルヘキサン－１，２－ジアミン
Figure 2024500309000066
 ０℃でＴＨＦ（３２０ｍＬ）中の２－アミノ－Ｎ－フェニルヘキサンアミド(中間体２７；３２ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液に、ボランジメチルスルフィド（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、１１７ｍＬ、０．２３ｍｏｌ）が、添加され、反応混合物が、７５℃で１６時間加熱された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、０℃に冷却され、メタノール（１５０ｍＬ）でクエンチされ、その後６０℃で２時間加熱された。反応混合物が、室温に冷却され、真空下で濃縮された。得られた残渣が、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配された。水層が、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層が、水（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄された。有機部分が、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、濾過され、真空下で濃縮された。得られた粗製の材料が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：９３％（２８ｇ、黄色油状物）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）１９３．３（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．１．９８分，７６．９％（最大）。
中間体２９
２，４－ジブロモ－５－メトキシ－Ｎ－(1-（フェニルアミノ）ヘキサン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2024500309000067
 ０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，４－ジブロモ－５－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（３．２ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１－フェニルヘキサン－１，２－ジアミン(中間体２８；１．３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）が、添加され、反応混合物が、室温で４時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、真空下で濃縮され、得られた残渣が、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解された。有機層が、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空下で濃縮された。得られた粗製の材料が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：１８％ ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：９７％（３．５ｇ、褐色ゴム状物）。ＬＣＭＳ：(方法Ｅ）５２１．０（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．３．１４分，９３．５７％（最大）。
中間体３０
７－ブロモ－３－ブチル－８－メトキシ－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン１，１－ジオキシド
Figure 2024500309000068
 ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２，４－ジブロモ－５－メトキシ－Ｎ－(1-（フェニルアミノ）ヘキサン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド(中間体２９；３．５ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）および銅粉末（０．４２ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）が、添加された。反応混合物が、Ｎ２雰囲気下で５分間脱気され、反応混合物がその後、１１５℃で１６時間加熱された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、氷冷水（２５ｍＬ）でクエンチされ、水層が、ＥｔＯＡｃとＰＥの１：１混合物（２×５０ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層が、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空下で濃縮された。得られた粗製の材料が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：２５％ ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：５１％（１．５ｇ、褐色ゴム状物）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４３９．０（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．２．８３分，８２．０６％（最大）。
中間体３１
７－ブロモ－３－ブチル－８－メトキシ－２－メチル－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン１，１－ジオキシド
Figure 2024500309000069
 Ｎ－メチル－２－ピロリドン（２０ｍＬ）中の７－ブロモ－３－ブチル－８－メトキシ－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチア－ジアゼピン１，１－ジオキシド(中間体３０；４．５ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）と、その後にヨードメタン（３．２ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ）が、添加され、反応混合物が、室温で１６時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、水（２５ｍＬ）でクエンチされ、水層が、ＥｔＯＡｃとＰＥの混合物（３０％、２×７５ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層が、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空下で濃縮された。得られた粗製の材料は、任意のさらなる精製なしにそのままの状態で次のステップに進められた。収率：４．５ｇ（粗製物、淡褐色固体）．
ＬＣＭＳ：（方法Ｅ）４５２．８（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．３．１９分，９５．２６％（最大）。
中間体３２
３－ブチル－７－（エチルチオ）－８－ヒドロキシ－２－メチル－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン１，１－ジオキシド
Figure 2024500309000070
 Ｎ－メチル－２－ピロリドン（５ｍＬ）中の７－ブロモ－３－ブチル－８－メトキシ－２－メチル－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン１，１－ジオキシド(中間体３１；０．３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムエタンチオラート（０．２７ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）が、添加され、反応混合物が、１００℃で１２時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、氷冷水（２５ｍＬ）でクエンチされ、水層が、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層が、氷冷水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水された。有機部分が、真空下で濃縮され、得られた粗製の材料が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：３０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：６９％（０．２ｇ、オフホワイト色固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８－６．６４（ｍ，３Ｈ），４．０５－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．５７－１．３１（ｍ，６Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｅ）４２１．０（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．３．０４分，９５．２３％（最大）。
中間体３３
エチル（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－２－メチル－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリラート
Figure 2024500309000071
 ０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－ブチル－７－（エチルチオ）－８－ヒドロキシ－２－メチル－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン１，１－ジオキシド(中間体３２；０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、ＮａＨ（６０％、０．０６ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）が、少量ずつ添加され、反応混合物が、０℃で３０分間撹拌された。ＤＭＦ（１ｍＬ）中のエチル３－ブロモ－２，２－ジフルオロプロパノアート（０．２６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液がその後、添加され、反応混合物が、１００℃で１６時間加熱された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、０℃に冷却され、希塩酸（１．５Ｎ、ｐＨ約４）でクエンチされ、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈された。水層が、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層が、水（１０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄され、その後無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水された。有機層が、濾過され、真空下で濃縮され、得られた粗製の材料が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：６３％（０．１７ｇ、白色固体）。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）５３７．２（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．２．８８分，９４．８３％（最大）。
中間体３４
エチル（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－２－（４－メトキシベンジル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリラート
Figure 2024500309000072
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－２－（４－メトキシベンジル）－７－（メチルチオ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン１，１－ジオキシド(中間体７；０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、ＮａＨ（６０％、０．０３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）が、少量ずつ添加され、反応混合物が、室温で３０分間撹拌された。ＤＭＦ（１ｍＬ）中のエチル３－ブロモ－２，２－ジフルオロプロパノアート（０．１２３ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）の溶液がその後、０℃で滴加され、反応混合物が、１００℃で１６時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、室温に冷却され、希塩酸（１．５Ｎ、ｐＨ約４、１０ｍＬ）でクエンチされた。水層が、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層が、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水された。有機部分が、濾過され、真空下で濃縮され、得られた部分が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０－１５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：３９％（６０ｍｇ、無色固体）。
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）６４６．８（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．２．９８分，７９．２０％（最大）。
中間体３５
（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－２－（４－メトキシベンジル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸
Figure 2024500309000073
 １，４－ジオキサンと水の混合物（３：１、４ｍＬ）中のエチル（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－２－（４－メトキシベンジル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリラート(中間体３４；６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、水酸化リチウム（４．４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）が、添加され、反応混合物が、室温で１６時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、希塩酸（１．５Ｎ、ｐＨ約４、１０ｍＬ）でクエンチされ、水層が、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層が、水（１０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄され、その後無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水された。有機部分が、濾過され、真空下で濃縮され、得られた粗製の材料が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：５－１０％メタノール：ＤＣＭ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：６０％（４０ｍｇ、白色固体）。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）６１７．０（Ｍ＋－Ｈ），Ｒｔ．２．７５分，８６．２２％（最大）。
中間体３６
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－２－（４－メトキシベンジル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリラート
Figure 2024500309000074
 無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－２－（４－メトキシベンジル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン１，１－ジオキシド（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルプロピオラート（３４．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（１０．３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）が、添加され、反応混合物が、室温で２時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、濃縮され、得られた残渣が、水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に分配された。水層が、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層がその後、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水された。有機部分が、真空下で濃縮され、得られた粗製の材料が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０－２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：４５．３％（６０ｍｇ、オフホワイト色固体）。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）５４９．１（Ｍ＋－ＰＭＢ－Ｈ），Ｒｔ．３．９２分，９３．０６％（最大）。
実施例１
（Ｅ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸
Figure 2024500309000075
 ０℃でトルエン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－２－（４－メトキシベンジル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリラート(中間体８；６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、トリフェニルアミン（６７．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．１１ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）が、添加され、反応混合物が、室温で１６時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、冷水（５ｍＬ）でクエンチされ、水層が、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層が、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水された。有機部分が、濾過され、真空下で濃縮された。得られた粗製の材料が、分取ＨＰＬＣ精製により精製され(方法Ｄ）て、表題化合物を与えた。収率：５０％（２２ｍｇ、オフホワイト色固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７２－６．６９（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．５７－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．３２（ｍ，３Ｈ），１．２９－１．２４（ｍ，２Ｈ），０．９１－０．８８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４７９．０（Ｍ＋－Ｈ），Ｒｔ．２．８０分，９５．４１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ｅ）Ｒｔ．５．３０分，９７．４８％（最大）。
実施例２および３
（Ｓ）－（Ｅ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸および（Ｒ）－（Ｅ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸
Figure 2024500309000076
 （Ｅ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸(実施例１；０．２４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のラセミ体の２種の鏡像異性体が、キラルＳＦＣにより分離された（方法Ｋ）。材料が、４０℃で真空下にて濃縮された。最初に溶出する画分は、鏡像異性体１に対応し、２番目に溶出する画分は、鏡像異性体２に対応する。２種の鏡像異性体の絶対配置は、分からない。
鏡像異性体１：収率：３７．１％（９０ｍｇ、オフホワイト色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７２－６．６８（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．５８－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．２４（ｍ，２Ｈ），０．９９－０．９８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）４８０．８（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．１．９７分，９７．９１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．５．２９分，９８．９８％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｈ）Ｒｔ．２．４８分，９９．７９％（最大）。
鏡像異性体２：収率：３７．２％（９０ｍｇ、オフホワイト色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．６２（ｂｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７２－６．６９（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．３１（ｍ，１Ｈ）， ３．３８－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．５７－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．２４（ｍ，２Ｈ），０．９９－０．９８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）４８１．０（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．１．９７７分，９８．４７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．５．２９分，９８．９８％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｈ）Ｒｔ．３．１３分，９９．５５％（最大）。
実施例４
（Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸
Figure 2024500309000077
 ０℃でＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリラート(中間体９；４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、ＴＦＡ（０．１１ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）が、添加され、反応混合物が、室温で２時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、冷水（５ｍＬ）でクエンチされ、水層が、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層が、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水された。有機部分が、濾過され、真空下で濃縮された。得られた粗製の材料が、分取ＨＰＬＣ精製により精製され(方法Ａ）て、表題化合物を与えた。収率：５６％（１０ｍｇ、オフホワイト色固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．２８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．２５（ｍ，５Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），０．９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）４７４．９（Ｍ＋－Ｈ），Ｒｔ．２．０３分，９４．０４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ｅ）Ｒｔ．５．３６分，９５．０６％（最大）。
実施例５および６
（Ｓ）－（Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸および（Ｒ）－（Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸
Figure 2024500309000078
 （Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸(実施例４；０．０４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のラセミ体の２種の鏡像異性体が、ＳＦＣにより分離された（方法Ｈ）。材料が、４０℃で真空下にて濃縮された。最初に溶出する画分は、鏡像異性体１に対応し、２番目に溶出する画分は、鏡像異性体２に対応した。２種の鏡像異性体の絶対配置は、分からない。
鏡像異性体１：収率：１４％（５ｍｇ、白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．３０（ｂｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．９８－２．９３（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３５（ｍ，５Ｈ），１．２８－１．１７（ｍ，３Ｈ），０．９２－０．８６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４７５．０（Ｍ＋－Ｈ），Ｒｔ．２．９４分，９３．３８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．５．３６分，９３．６５％（最大）。キラルＨＰＬＣ（方法Ｓ）：Ｒｔ．２．６０分，９８．５９％（最大）。
鏡像異性体２：収率：１３．１６％（５ｍｇ、白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．２８（ｂｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．９８－２．９３（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４２（ｍ，４Ｈ），１．２４－１．１７（ｍ，３Ｈ），０．９２－０．９０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４７５．０（Ｍ＋－Ｈ），Ｒｔ．２．９２分，９１．８５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．５．４３分，９２．１３％（最大）。キラルＨＰＬＣ（方法Ｓ）：Ｒｔ．３．５分，９７．８３％（最大）
実施例７
（Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸
Figure 2024500309000079
 ０℃でＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）アクリラート(中間体１４；６３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、ＴＦＡ（０．０４ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）が、添加され、反応混合物が、室温で２時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、冷水（５ｍＬ）でクエンチされ、水層が、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層が、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水された。有機部分が、濾過され、真空下で濃縮された。得られた粗製の材料が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：４０－４５％ ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：７０％（４０ｍｇ、無色固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．２９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５－６．５５（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．２５（ｍ，６Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），０．９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ：（方法Ａ） ４９４．１（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．２．５８分，９５．４３％（最大）。 ＨＰＬＣ：（方法Ｅ）Ｒｔ．５．６８分，９９．０６％（最大）。
実施例８および９
（Ｓ）－（Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸および（Ｒ）－（Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸
Figure 2024500309000080
０℃でＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）アクリラートの鏡像異性体１(中間体１４；４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）が、滴加され、反応混合物が、室温で２時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、冷水（５ｍＬ）でクエンチされ、水層が、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層が、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水された。有機部分が、濾過され、真空下で濃縮され、得られた粗製の材料が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：３０－３５％ ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物の鏡像異性体１を与えた。
表題化合物の鏡像異性体２は、中間体６１の鏡像異性体２ ４７ｍｇから出発し、同様の手順に従って得られた。２種の鏡像異性体の絶対配置は、分からない。
鏡像異性体１：収率：４３．５％（１６ｍｇ、白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．３１（ｂｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．７０－６．６８（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１４．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），１．４０－１．２４（ｍ，８Ｈ），１．２１－１．１７（ｍ，３Ｈ），０．９１－０．８２（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）４９４．１（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．３．００分，９７．３３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．５．５４分，９７．６６％（最大）。キラルＳＦＣ：（方法Ｈ） Ｒｔ．３．３６分，９９．７７％（最大）。
鏡像異性体２：収率：３４．４％（１６ｍｇ、無色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．２９（ｂｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７０－６．６７（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２５－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．２８（ｍ，８Ｈ），１．２６－１．１９（ｍ，３Ｈ），０．９１－０．８８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）４９２．１（Ｍ＋－Ｈ），Ｒｔ．２．０６分，９５．７９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．５．５４分，９６．７５％（最大）。キラルＳＦＣ：（方法Ｈ）：Ｒｔ．２．６５分，１００％（最大）。
実施例１０
（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸
Figure 2024500309000081
１，４－ジオキサンとＨ２Ｏの混合物（３：１、４ｍＬ）中のエチル（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリラート(中間体１６；５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、水酸化リチウム（４．５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）が、添加され、反応混合物が、室温で１時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、希塩酸（１．５Ｎ、ｐＨ約４、１０ｍＬ）でクエンチされた。水層が、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層がその後、水（１０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水された。有機部分が、濾過され、真空下で濃縮され、得られた粗製の材料が、分取ＨＰＬＣ精製により精製され (方法Ａ）て、表題化合物を与えた。収率：１５％（７ｍｇ、白色固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５９－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．６６－６．６３（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．２７（ｍ，６Ｈ），０．９１－０．８８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４９６（Ｍ＋－Ｈ），Ｒｔ．２．９８分，９７．２６％（最大） ＨＰＬＣ：（方法Ｅ）Ｒｔ．５．５１分，９６．６２％（最大）。
実施例１１および１２
（Ｓ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸および（Ｒ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸
Figure 2024500309000082
 ０℃で１，４－ジオキサンと水の混合物（４：１、５ｍＬ）中のエチル（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリラート(中間体１６；０．０６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の鏡像異性体１の撹拌される溶液に、水酸化リチウム（５．４７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）が、添加され、反応混合物が、室温で１時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、希塩酸（１．５Ｎ、１０ｍＬ）でクエンチされた。水層が、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層が、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水された。有機部分が、濾過され、真空下で濃縮され、得られた粗製の材料が、分取精製により精製されて(方法Ａ）、表題化合物を与えた。
表題化合物の鏡像異性体２は、中間体６２の鏡像異性体２ ０．０７ｇから出発して、同様の手順に従って得られた。２種の鏡像異性体の絶対配置は、分からない。
鏡像異性体１：収率：３４．６％（５７ｍｇ、白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．６６（ｂｓ，１Ｈ），７．６７－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．６７－６．６４（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２５（ｍ，６Ｈ），０．９２－０．８８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｋ）４９８．１（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．２．４４分，９９．５６％（最大）。ＨＰＬＣ：(方法Ｅ）Ｒｔ．５．３９分，９８．３１ ％（最大）。キラルＨＰＬＣ（方法Ｈ）：Ｒｔ．３．２６分，１００％（最大）。
鏡像異性体２：収率：４４％（３０ｍｇ、白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．６６（ｂｓ，１Ｈ），７．６５－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．６７－６．６４（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２９（ｍ，６Ｈ），０．９２－０．８８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｋ）４９８．２（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．２．４４分，９８．０８％（最大）。ＨＰＬＣ：(方法Ｅ）Ｒｔ．５．４９分，９７．０７％（最大）。キラルＨＰＬＣ(方法Ｈ）：Ｒｔ．５．２３分，９８．５８％（最大）。
実施例１３
（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸
Figure 2024500309000083
 １，４－ジオキサンと水の混合物（３：２、５ｍＬ）中のエチル（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリラート(中間体１８；０．０６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、水酸化リチウム（５．５１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）が、添加され、反応混合物が、室温で１時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、希塩酸（１．５Ｎ、１０ｍＬ）でクエンチされ、氷冷水（１０ｍＬ）で希釈された。水層が、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層がその後、水（１０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水された。有機部分が、濾過され、真空下で濃縮され、得られた粗製の材料が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０％ ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：３５％（２０ｍｇ、白色固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１３．６４（ｂｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２６－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．２７（ｓ，１Ｈ），１．４０－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．３０（ｍ，４Ｈ），１．２４－１．２０（ｍ，３Ｈ），０．９１－０．９０（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４９２．１（Ｍ＋－Ｈ），Ｒｔ．３．０９分，９９．８９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．５．６４分，９９．１５％（最大）。
実施例１４および１５
（Ｓ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸および（Ｒ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸
Figure 2024500309000084
 （Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸(実施例１３；９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のラセミ体の２種の鏡像異性体が、キラルＳＦＣにより分離された（方法Ｏ）。材料が、４５℃で真空下にて濃縮された。最初に溶出する画分は、鏡像異性体１に対応し、２番目に溶出する画分は、鏡像異性体２に対応した。２種の鏡像異性体の絶対配置は、分からない。
鏡像異性体１：収率：３０．６％（２８ｍｇ、薄黄色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２８－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．３１（ｍ，６Ｈ），１．２９－１．１９（ｍ，３Ｈ），０．９２－０．８６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｊ）４９４．１（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．２．６３分，９８．７５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ｅ）Ｒｔ．５．６５２分，９８．４５％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｓ）Ｒｔ．２．９４分，１００％（最大）。
鏡像異性体２：収率：２６．８％（２５ｍｇ、淡黄色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２９－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．３１（ｍ，６Ｈ），１．２９－１．１９（ｍ，３Ｈ），０．９２－０．８６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｊ）４９４．１（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．２．６３分，９６．９３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ｅ）Ｒｔ．５．６５分，９６．５４％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｓ）Ｒｔ．３．８５分，９９．６４％（最大）。
実施例１６
（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸
Figure 2024500309000085
 １，４－ジオキサンと水の混合物（３：１、４ｍＬ）中のエチル（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリラート(中間体１９；０．０６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、水酸化リチウム（５．３２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）が、０℃で添加され、反応混合物が、室温で２時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、希塩酸（１．５Ｎ、５ｍＬ）でクエンチされ、水層が、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層がその後、水（１０ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水された。有機部分が、濾過され、真空下で濃縮され、得られた粗製の材料が、分取精製により精製されて(方法Ｄ)、表題化合物を与えた。収率：４４％（３０ｍｇ、白色固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１３．７０（ｂｓ，１Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６７－６．６４（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．１８（ｍ，９Ｈ），０．９１－０．８６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）５１０．０（Ｍ＋－Ｈ），Ｒｔ．３．０６分，９７．５０％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．５．６４分，９７．９０％（最大）。
実施例１７および１８
（Ｓ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸および（Ｒ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸
Figure 2024500309000086
 （Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸(実施例１６；７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のラセミ体の２種の鏡像異性体が、キラルＳＦＣにより分離された（方法Ｈ）。材料が、４０℃で真空下にて濃縮された。最初に溶出する画分は、鏡像異性体１に対応し、２番目に溶出する画分は、鏡像異性体２に対応した。２種の鏡像異性体の絶対配置は、分からない。
鏡像異性体１：収率：２８．１％（２０ｍｇ、白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．６６（ｂｓ，１Ｈ），７．６６－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），２．９９－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），１．３７－１．３１（ｍ，４Ｈ），１．３０－０．２４（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１９（ｍ，３Ｈ），０．９１－０．８８（ｍ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）５１２．１（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．３．０９分，９８．５０％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．５．７０分，９９．９３％（最大）。キラルＨＰＬＣ（方法Ｕ）：Ｒｔ．２．５４分，９９．１０％（最大）。
鏡像異性体２：収率：３５．７％（２５ｍｇ、白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．７２（ｂｓ，１Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．６８－６．６４（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．３１（ｍ，４Ｈ），１．３０－１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１７（ｍ，３Ｈ），０．９１－０．８８（ｍ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ：（方法Ａ）５１０．０（Ｍ＋－Ｈ），Ｒｔ．２．６８分，９７．６８％（最大）。ＨＰＬＣ：(方法Ｂ）Ｒｔ．５．７０分，９９．９４％（最大）。キラルＨＰＬＣ（方法Ｕ）：Ｒｔ．３．６０分，９９．７７％（最大）。
実施例１９
（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸
Figure 2024500309000087
 １，４－ジオキサンと水の混合物（３：２、５ｍＬ）中のエチル（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリラート(中間体２２；０．０６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、水酸化リチウム（５．３２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）が、添加され、反応混合物が、室温で１時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、希塩酸（１．５Ｎ、１０ｍＬ）でクエンチされ、水層が、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層が、水（１０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水された。有機部分が、濾過され、真空下で濃縮され、得られた粗製の材料が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０％ ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：３５％（２０ｍｇ、白色固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．６５（ｂｓ，１Ｈ），７．６８－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６９－６．６５（ｍ，２Ｈ），４．０４－４．００（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２４（ｍ，４Ｈ），０．９３－０．９０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）５１１．１（Ｍ＋－Ｈ），Ｒｔ．２．９８分，９９．７９％（最大）。ＨＰＬＣ：(方法Ｂ）Ｒｔ．５．５３分，９９．１５％（最大）。
実施例２０および２１
（Ｓ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸および（Ｒ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸
Figure 2024500309000088
 （Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸(実施例１９；０．１９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のラセミ体の２種の鏡像異性体が、ＳＦＣにより分離された(方法Ｓ）。材料が、４０℃で真空下にて濃縮された。最初に溶出する画分は、鏡像異性体１に対応し、２番目に溶出する画分は、鏡像異性体２に対応する。２種の鏡像異性体の絶対配置は、分からない。
鏡像異性体１：収率：３１．５％（６０ｍｇ、白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．７０（ｂｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．７５－６．７２（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．６７－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．２２（ｍ，４Ｈ），０．９８－０．９６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）５１３．１（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．２．９７分，９９．３１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）。Ｒｔ．５．６４分，９９．５６％（最大）。キラルＨＰＬＣ（方法Ｓ）：Ｒｔ．３．０３分，１００％（最大）。
鏡像異性体２：収率：３４．２％（６５ｍｇ、白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．６４（ｂｓ，１Ｈ），７．７４－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．６９－６．６６（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６２－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．３４（ｍ，４Ｈ），０．９２－０．９１（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ） ５１３．１（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．２．５５分，９９．８７％（最大）。 ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．５．４６分，９７．７９％（最大）。キラルＨＰＬＣ（方法Ｓ）：Ｒｔ．３．２３分，９９．６０％（最大）。
実施例２２および２３
（Ｓ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸および（Ｒ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸
Figure 2024500309000089
 １，４－ジオキサンと水の混合物（３：１、４ｍＬ）中のエチル（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリラート(中間体２４；０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の鏡像異性体１の撹拌される溶液に、水酸化リチウム（６．９１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）が、添加され、反応混合物が、室温で３時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、希塩酸（１．５Ｎ、ｐＨ約４）で酸性化され、氷冷水（５ｍＬ）で希釈された。水層が、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層が、水（５ｍＬ）と、その後ブライン（５ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水された。有機部分が、濾過され、真空下で濃縮され、得られた粗製の材料が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：５－１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。
表題化合物の鏡像異性体２は、中間体６６の鏡像異性体２ ０．０７ｇから出発して、同様の手順に従って得られた。２種の鏡像異性体の絶対配置は、分からない。
鏡像異性体１：収率：４５．６％（３５ｍｇ、黄色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．４５－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６８－６．６５（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．６２－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２４（ｍ，８Ｈ），０．９２－０．８９（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｊ）５２７．１（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．２．６３分，９９．４１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ｅ）Ｒｔ．５．８３分，９８．８６％ (Ｍａｘ）．キラルＨＰＬＣ：（方法Ｋ）Ｒｔ．３．４０分，９９．６７％（最大）。
鏡像異性体２：収率：４４．５％（３０ｍｇ、淡黄色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．６１（ｂｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），６．７０－６．６７（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．３５（ｍ，４Ｈ），１．３４－１．３３（ｍ，３Ｈ），０．９９－０．９７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｊ）５２７．１（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．２．６３分，９９．３２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ｅ）Ｒｔ．５．８３分，９８．５６％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｋ）Ｒｔ．３．６７分，９８．８３％（最大）。
実施例２４
（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－２－メチル－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸
Figure 2024500309000090
 １，４－ジオキサンと水の混合物（３：２、５ｍＬ）中のエチル（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－２－メチル－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリラート(中間体３３；０．１７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、水酸化リチウム（０．０２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）が、添加され、反応混合物が、室温で１時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、希塩酸（１．５Ｎ、ｐＨ約４）で酸性化され、氷冷水（５ｍＬ）で希釈された。水層が、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層が、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄され、その後無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水された。有機部分が、濾過され、真空下で濃縮され、得られた粗製の材料が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：５５％（９０ｍｇ、白色固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．６６（ｂｓ，１Ｈ），７．７２－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．３４（ｍ，４Ｈ），１．２４－１．２１（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）５０９．１（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．２．１０分，９７．９７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．５．７０分，９７．９８％（最大）。
実施例２５および２６
（Ｓ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－２－メチル－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸および（Ｒ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－２－メチル－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸
Figure 2024500309000091
 （Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－２－メチル－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸(実施例２４；８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のラセミ体の２種の鏡像異性体が、ＳＦＣにより分離された（方法Ｈ）。材料が、４０℃で真空下にて濃縮された。最初に溶出する画分は、鏡像異性体１に対応し、２番目に溶出する画分は、鏡像異性体２に対応する。２種の鏡像異性体の絶対配置は、分からない。
鏡像異性体１：収率：１９％（１５ｍｇ、白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．６３（ｂｓ，１Ｈ），７．７５－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０６－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．２４（ｍ，４Ｈ），１．２３－１．１９（ｍ，３Ｈ），０．９３－０．８６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）５０９．０（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．２．６３分，９８．９１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．５．７０分，９９．６９％（最大）。キラルＨＰＬＣ（方法Ｈ）：Ｒｔ．２．１３分，９９．５６％（最大）。
鏡像異性体２：収率：１２．３％（１０ｍｇ、白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．６３（ｂｓ，１Ｈ），７．７０－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．３０（ｍ，４Ｈ），１．２４－１．１９（ｍ，３Ｈ），０．９３－０．８６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）５０９．０（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．２．６３分，９７．９５％（最大）。ＨＰＬＣ：(方法Ｂ）Ｒｔ．５．７５分，９７．９５％（最大）。キラルＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．９３分，９９．０９％（最大）。
実施例２７
（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸
Figure 2024500309000092
 ０℃でトルエン（５ｍＬ）中の（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－２－（４－メトキシベンジル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸(中間体３５；４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、トリフェニルアミン（７．５９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１４μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）が、添加され、反応混合物が、室温で２時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、冷水（５ｍＬ）でクエンチされ、水層が、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層が、水（１０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水された。有機部分が、濾過され、真空下で濃縮され、得られた粗製の材料が、分取精製により精製されて(方法Ａ)、表題化合物を与えた。収率：３１．８％（１０ｍｇ、白色固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５５（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．６９－６．６６（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．５７－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．３９（ｍ，３Ｈ），１．３３－１．２４（ｍ，２Ｈ），０．９２－０．８８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４９９．０（Ｍ＋＋Ｈ），Ｒｔ．２．４０分，９６．９３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ｅ）Ｒｔ．５．２９分，９８．１８％（最大）。
実施例２８および２９
（Ｓ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸および（Ｒ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸
Figure 2024500309000093
 （Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸(実施例２７）のラセミ体の２種の鏡像異性体が、キラルＳＦＣにより分離された。材料が、４０℃で真空下にて濃縮された。最初に溶出する画分は、鏡像異性体１に対応し、２番目に溶出する画分は、鏡像異性体２に対応する。２種の鏡像異性体の絶対配置は、分からない。
実施例３０
（Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸
Figure 2024500309000094
 ０℃でトルエン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－２－（４－メトキシベンジル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリラート(中間体３６；３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、トリフェニルアミン（３２．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、その後ＴＦＡ（５５．１μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）が、添加され、反応混合物が、室温で１６時間撹拌された。反応（ＴＬＣによりモニタされる）の完了後に、反応混合物が、冷水（５ｍＬ）でクエンチされ、水層が、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出された。ひとまとめにされた有機層が、水（５ｍＬ）と、その後ブライン（５ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水された。有機部分が、濾過され、真空下で濃縮され、得られた粗製の材料が、Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（溶離液：１３－１５％ ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；シリカゲル：２３０～４００メッシュ）により精製されて、表題化合物を与えた。収率：５３％（１２ｍｇ、オフホワイト色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．２８（ｂｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），６．７３－６．６９（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ）， ３．３４（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３１（ｍ，５Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，３Ｈ），０．９１－０．８９（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４９３．０（Ｍ＋－Ｈ），Ｒｔ．２．８９分，９７．６７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．５．３７分，９７．４０％（最大）。
実施例３１および３２
（Ｓ）－（Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸および（Ｒ）－（Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸
Figure 2024500309000095
 （Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸(実施例３０）のラセミ体の２種の鏡像異性体が、キラルＳＦＣにより分離された（方法Ｋ）。材料が、４５℃で真空下にて濃縮された。最初に溶出する画分は、鏡像異性体１に対応し、２番目に溶出する画分は、鏡像異性体２に対応する。２種の鏡像異性体の絶対配置は、分からない。
鏡像異性体１：収率：３１％（２８ｍｇ、薄黄色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．４１（ｂｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７３－６．６９（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．３３（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．９１（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．２６（ｍ，６Ｈ），１．１９－１．１８（ｍ，３Ｈ），０．９１－０．８８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４９３．２（Ｍ＋＿Ｈ），Ｒｔ．２．９２分，９８．７９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．５．３８分，９８．１１％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｋ）Ｒｔ．２．２４分，９９．５６％（最大）。
鏡像異性体２：収率：２７％（２５ｍｇ、淡黄色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．２９（ｂｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７３－６．７０（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．３１（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．９１（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．２６（ｍ，６Ｈ），１．２４－１．１６（ｍ，３Ｈ），０．９１－０．８８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４９３．１（Ｍ＋＿Ｈ），Ｒｔ．２．９３分，９７．３４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．５．３８分，９６．０８％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｋ）Ｒｔ．２．７３分，９９．３６％（最大）。
生物学的アッセイ
ＩＢＡＴ（ｈ／ｍ）アッセイプロトコル
１０，０００個の細胞（ヒトまたはマウスＩＢＡＴ過剰発現細胞）が、ピューロマシン（Ｇｉｂｃｏ Ａ１１１３８０３）（１０ｍｇ／ｍＬ）を含有する１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ １０４３８０２６）を補充された２００μＬのＭＥＭ－アルファ培地（Ｇｉｂｃｏ １２５７１－０６３）中で９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＣＬＳ３８０９）に播種され、５％ＣＯ２中、３７℃で４８時間インキュベートされた。インキュベーション後に、培地が、ウェルからデカントされ、細胞が、３００μＬのＭＥＭアルファ基礎培地（ＦＢＳ不含）で２回洗浄された。ＭＥＭアルファ基礎培地を毎回デカントした後、プレートを、紙タオルの上でたたいて、残留培地の最大の除去を確実にした。ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ Ｄ２６５０）中で調製された試験阻害剤の希釈物（最大試験濃度は１０μＭ、３倍系列希釈、１０点）が、０．２５μＭの３Ｈ－タウロコール酸（ＡＲＣ ＡＲＴ－１３６８）および５μＭの低温タウロコール酸（Ｓｉｇｍａ Ｔ４００９）を含有するインキュベーションミックス（０．２％の最終ＤＭＳＯ濃度を維持する）に添加された。試験阻害剤を含有する５０μＬのインキュベーションミックスがその後、ウェルに添加され（二重測定で）、プレートが、３７℃のＣＯ２インキュベータ中で２０分間インキュベートされた。インキュベーションの後、反応が、プレートを氷水ミックス上に２～３分保持することにより停止され、その後、インキュベーションミックスが、ウェルから完全に吸引された。ウェルが、ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ １５６３００８０）緩衝（１０ｍＭ）ＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ １４１７５０７９）（ｐＨ７．４）に溶解された２５０μＬの冷却非標識１ｍＭタウロコール酸で２回洗浄された。プレートを、各洗浄後に紙タオル上でたたいて、ブロッキング緩
衝液の最大の除去を確実にした。
１００μＬのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ－２０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ６０１３６２１）が、ウェルに添加され、室温で一晩保持され、その後、３Ｈテストプロトコルに従い（ウェルあたり１２０秒の読み取り時間に設定）ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒのＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ（商標）Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｃｏｕｎｔｅｒでプレートを読み取った。
ＬＢＡＴ（ｈ／ｍ）アッセイプロトコル
２０，０００個の細胞（ヒトまたはマウスＩＢＡＴ過剰発現細胞）が、ジェネティシン（Ｇｉｂｃｏ １０１３１－０２７）（１ｍｇ／ｍＬ）を含有する１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ １０４３８０２６）を補充された１００μＬのＭＥＭ－アルファ培地（Ｇｉｂｃｏ １２５７１－０６３）中で９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＣＬＳ３８０９）に播種され、５％ＣＯ２中、３７℃で２４時間インキュベートされた。インキュベーション後に、培地が、ウェルからデカントされ、細胞が、３００μＬのＭＥＭアルファ基礎培地（ＦＢＳ不含）で２回洗浄された。ＭＥＭアルファ基礎培地を毎回デカントした後、プレートを、紙タオルの上でたたいて、残留培地の最大の除去を確実にした。
ヒトＬＢＡＴの場合、インキュベーションミックスが、０．３μＭの３Ｈ－タウロコール酸（ＡＲＣ ＡＲＴ－１３６８）および７．５μＭの低温タウロコール酸（Ｓｉｇｍａ Ｔ４００９）（０．２％の最終ＤＭＳＯ濃度を保持）を含有するＭＥＭアルファ（ＦＢＳ不含）中に試験阻害剤希釈物（ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ Ｄ２６５０）で３倍希釈系列、１０点）を添加することにより調製された。マウスＬＢＡＴの場合、インキュベーションミックスが、０．２％の最終ＤＭＳＯ濃度を維持して０．３μＭの３Ｈ－タウロコール酸および２５μＭの低温タウロコール酸を含有するＭＥＭアルファ（ＦＢＳ不含）中に試験阻害剤希釈物（ＤＭＳＯで３倍希釈系列、１０点）を添加することにより調製された。
試験阻害剤を含有する５０μＬのインキュベーションミックスがその後、ウェルに添加され（二重測定で）、プレートが、３７℃のＣＯ２インキュベータ中で２０分間インキュベートされた。インキュベーションの後、反応が、氷水ミックス上で２～３分の間プレートを保持することにより停止され、その後、インキュベーションミックスが、ウェルから完全に吸引された。ウェルが、ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ １５６３００８０）緩衝（１０ｍＭ）ＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ １４１７５０７９）（ｐＨ７．４）に溶解された２５０μＬの冷却された非標識１ｍＭタウロコール酸で２回洗浄された。プレートを、各洗浄後に紙タオル上でたたいて、ブロッキング緩衝液の最大の除去を確実にした。
１００μＬのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ－２０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ６０１３６２１）が、ウェルに添加され、室温で一晩保持され、その後、３Ｈテストプロトコルに従い（通常のプレート配置で、ウェルあたり１２０秒の読み取り時間に設定）ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒのＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ（商標）Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｃｏｕｎｔｅｒでプレートを読み取った。
双方向透過性アッセイ（Ｃａｃｏ－２細胞）
Ｃａｃｏ－２細胞（Ｅｖｏｔｅｃ）が、Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ（登録商標）２４ウェル細胞培養インサートプレートに７０，０００個の細胞／ウェルの密度で播種され、インキュベータ中で２１日間維持され（３７℃、５％ＣＯ２、９５％ＲＨ）、培地を１日おきに交換した。
試験化合物の原液（１０ｍＭ）、アテノロール（低透過性マーカ）、プロプラノロール（高透過性マーカ）およびジゴキシン（Ｐ－ｇｐ輸送経路の基質）が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製された。中間の原液（１ｍＭ）が、１０μＬの１０ｍＭのマスター原液を９０μＬの未希釈のＤＭＳＯで希釈することにより調製された。実用の原液（１０μＭ）が、５０μＬの１ｍＭ液を４９５０μＬのＦａＳＳＩＦ緩衝液で希釈することにより調製された。ＦａＳＳＩＦへの化合物の添加後に、試料が、音波処理に２時間供され、３７℃、４０００ＲＰＭで３０分間遠心分離された。４ｍＬの得られた上清が、直接アッセイに用いられた。輸送実験における最終ＤＭＳＯ濃度は、１％であった。
アッセイの当日、Ｃａｃｏ－２の単層が、輸送緩衝液（ＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）で２回洗浄され、インキュベータ中で３０分間プレインキュベートされた（３７℃、５％ＣＯ２、９５％ＲＨ）。単層の電気抵抗が、Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ（登録商標）－ＥＲＳシステムで測定された。３５０オーム・ｃｍ２より大きな経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）値を有する単層が、アッセイに選択された。
アッセイは、吸収方向（Ａ２Ｂ）および分泌（Ｂ２Ａ）方向で実行された。輸送実験は、二重測定（ｎ＝２）ウェルでドナーコンパートメント（上部チャンバーＡ－Ｂ；側底部チャンバーＢ－Ａ）に化合物からなる輸送アッセイ緩衝液（ＨＢＳＳで調製されたＦａＳＳＩＦ緩衝液）を添加することにより開始された。１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する薬物不含ＨＢＳＳ緩衝液（ＰＨ７．４）が、レシーバ（Ａ－Ｂ－側底部；Ｂ－Ａ－上部）コンパートメントに導入された。上部および側底部コンパートメントの容量は、それぞれ、０．４および０．８ｍＬであった。投与溶液を添加した後、プレートが、インキュベータにおいて３７℃で１２０分間インキュベートされた。１２０分後に、ドナーおよびレシーバ試料が、収集され、逆緩衝液（ｏｐｐｏｓｉｔｅ ｂｕｆｆｅｒ）によりマトリックスマッチされた（１：１、３０μＬの試験試料＋３０μＬのブランク緩衝液）。投与試料が、逆緩衝液によりマトリックスマッチされた（１：１、３０μＬの試験試料＋３０μＬのブランク緩衝液）。試料が、内部標準を含有するアセトニトリル（６０μＬの試験試料＋２００μＬの内部標準（トルブタミド）５００ｎｇ／ｍｌを含有するアセトニトリル）を添加することにより処理された。試料が、ボルテックス処理され、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離された。得られた上清（１００μＬ）が、１００μＬの水で希釈され、新しい９６ウェルプレートに移された。試料中の化合物の濃度が、適宜、ディスカバリーグレード（ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｇｒａｄｅ）生物分析法を利用する液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）法により分析された。
試験化合物、アテノロール、プロプラノロールおよびジゴキシンの平均見かけ透過率（Ｐａｐｐ×１０－６ｃｍ／秒）は、以下の通り計算された：

（式中、ｄｑ／ｄｔは、輸送速度（レシーバコンパートメント中の化合物の輸送速度）、Ｃ０＝ドナーコンパートメント中の初期濃度、Ａ＝有効フィルター膜の表面積）。
ＨｅｐａＲＧを基にしたアッセイプロトコル
分化したＨｅｐａＲＧｓ細胞の凍結保存バイアル（Ｂｉｏｐｒｅｄｉｃ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＨＰＲ１１６０８０）が、Ｂｉｏｐｒｅｄｉｃ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌにより提供されたプロトコルに従い２００ｍＭのＧｌｕｔａｍａｘを補充されたＨｅｐａＲＧ Ｔｈａｗｉｎｇ／Ｐｌａｔｉｎｇ／Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｕｒｐｏｓｅ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｂｉｏｐｒｅｄｉｃ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＡＤＤ６７０Ｃ）中で解凍された。ウェルあたり７０，０００個の細胞が、２００ｍＭのＧｌｕｔａｍａｘを補充された１００μＬのＨｅｐａＲＧ Ｔｈａｗｉｎｇ／Ｐｌａｔｉｎｇ／Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｕｒｐｏｓｅ Ｍｅｄｉｕｍ中で９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＣＬＳ３８０９）に播種され、５％ＣＯ２中、３７℃で２４時間インキュベートされた。インキュベーション後に、播種培地が、ＨｅｐａＲＧ Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ／Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｂｉｏｐｒｅｄｉｃ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＡＤＤ６２０Ｃ）により交換され、４８時間ごとに新鮮なＨｅｐａＲＧ Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ／Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｍｅｄｉｕｍを補充しながら、６日間インキュベートされた。播種後７日間のインキュベーションの後に、インキュベーション培地が、ウェルからデカントされ、細胞が、２５０μＬのウィリアム基礎培地Ｅ（Ｇｉｂｃｏ １２５５１０３２）で２回洗浄された。毎回ウィリアム基礎培地Ｅをデカントした後、プレートを、紙タオルの上でたたいて、残留培地の最大の除去を確実にした。インキュベーションミックスが、０．３μＭの３Ｈ－タウロコール酸（ＡＲＣ ＡＲＴ－１３６８）および７．５μＭの低温タウロコール酸（Ｓｉｇｍａ Ｔ４００９）を含有するウィリアム培地Ｅ（基礎）中に試験阻害剤希釈物（ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ Ｄ２６５０）中で３倍系列希釈）を添加することにより調製された（０．２％の最終ＤＭＳＯ濃度を維持）。試験阻害剤を含有する５０μＬのインキュベーションミックスがその後、ウェルに添加され（二重測定で）、プレートが、３７℃にて５％ＣＯ２インキュベータ中で３０分間インキュベートされた。インキュベーションの後に、反応が、氷水ミックス上で２～３分プレートを保持することにより停止され、その後インキュベーションミックスが、ウェルから完全に吸引された。ウェルが、ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ １５６３００８０）緩衝（１０ｍＭ）ＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ １４１７５０７９）（ｐＨ７．４）に溶解された２５０μＬの冷却された非標識の１ｍＭタウロコール酸 で２回洗浄された。プレートを、各洗浄後に紙タオル上でたたいて、ブロッキング緩衝液の最大の除去を確実にした。
１００μＬのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ－２０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ６０１３６２１）が、ウェルに添加され、室温で一晩保持され、その後、３Ｈテストプロトコルに従い（通常のプレート配置でウェルあたり１２０秒の読み取り時間に設定）ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒのＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ（商標）Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｃｏｕｎｔｅｒでプレートを読み取った。
試験化合物希釈物の調製
試験化合物は全て、室温にて粉末形態で提供された。試験化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ原液が、調製され、分取され、－２０℃で貯蔵された。化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ原液から、ＤＭＳＯ中の３倍系列希釈物が、調製されて、試験化合物の合計１０種の希釈物を得た。このＤＭＳＯ中の希釈物０．５μＬが、３Ｈタウロコール酸および低温タウロコール酸を含有するＦＢＳ不含基礎培地２５０μＬに添加されて、インキュベーション混合物を調製した。
生物学的利用度試験
８～９週齢の雄マウス（Ｃ５７ＢＬ／６またはＣＤ１）またはウィスターラットが、用いられた。各試験化合物について、それぞれ動物３匹からなる２群が、用いられた。一方の群は、尾静脈を通して１ｍｇ／ｋｇ（ビヒクルは１００％ＤＭＳＯ）の単回静脈内用量を投与され、他方の群は、胃管栄養針で１０ｍｇ／ｋｇの単回経口用量を投与された。経口用量を投与された群は、一晩絶食された。血液試料が、静脈内投与に続いて０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８および２４時間後、および経口投与に続いて０．２５、０．５、１、２、４、６、８および２４時間後に収集された。血液試料は、伏在静脈から採取された。０．２％ＥＤＴＡが、抗凝固剤として用いられた。試料は、血漿中の試験化合物の推定のために開発されたディスカバリーグレード生物分析法により、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムを利用して分析された。
結果
実施例の化合物のための生物学的データが、以下の表８に示される。
Figure 2024500309000097
ＯＡＴＰ ＫＯマウスにおける血清胆汁酸レベルに及ぼすＬＢＡＴ選択的化合物の効果
８～９週齢の雄ＯＡＴＰ ＫＯマウス（Ｏａｔｐ１ａ／１ｂクラスターノックアウトマウス、Ｔａｃｏｎｉｃ、米国）が、試験で用いられた。検疫および馴化期間の完了後に、動物が、体重に基づいて実験群に無作為化された（各群ｎ＝４マウス）。実験当日に、ベースライン血液試料が、収集され、その後、ビヒクル（０．５％ＣＭＣ、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０）または示された用量の実施例３、６、１３もしくは１５の化合物が、経口投与された。血液試料がその後、投与後の様々な時点（各グラフに示される）で収集された。血液を凝固させ、血清が、３０００ｇ、４℃での１５分間の遠心分離により収集され、さらなる分析のために－８０℃で貯蔵された。各血清試料中の総胆汁酸濃度が、製造業者の使用説明書に従いＣＥＬＬ ＢＩＯＬＡＢＳ Ｔｏｔａｌ Ｂｉｌｅ Ａｃｉｄｓキット（ＳＴＡ６３１）を用いることにより決定された。平均±ＳＥＭ，ｎ＝４。
結果が、図１～４に示される。投与前およびビヒクル処置の間の血清胆汁酸レベルは、１～５μｍｏｌ／Ｌの範囲であった。実施例１３の化合物の経口投与は、血清胆汁酸を用量依存的様式で増加させた。投与後１時間以内に、血清胆汁酸レベルが、３０ｍｇ／ｋｇの実施例１３の化合物に応答して約１００μｍｏｌ／Ｌに上昇した。実施例３、６および１５の化合物もまた、血清胆汁酸レベルを上昇させた。
ＰＤモデル：雄Ｃ５７ＢＬ６マウスにおける総胆汁酸レベルに及ぼす試験化合物の評価
８～９週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｎ Ｔａｃマウスが、胆汁酸レベルに及ぼす胆汁酸モジュレータの影響を試験するために用いられる。検疫および馴化期間の完了後に、動物が、ｘ実験群：１日１回の（ｉ）ビヒクル対照、および（ｉｉ）試験化合物 ｙ ｍｇ／ｋｇ ｐｏ、に体重に基づき無作為化される。動物は、試験化合物で７日間処置される。試験５日目に、動物は、未使用のケージで個別に飼育される。７日目に、糞便が、各ケージから収集され、その後、後眼窩経路を通して各動物から採血する。動物は、安楽死されて、さらなる分析のために各動物から肝臓および回腸末端部を採取する。体重および摂餌量が、週２回測定される。血清脂質プロファイルが、７日目の血清試料で分析される。血清中の総胆汁酸が、７日目の血清試料で測定される。糞便胆汁***量が、７日目の糞便試料で測定される。ＣＹＰ７Ａ１およびＳＨＰの肝臓発現が、７日目の肝臓試料で定量される。肝臓トリグリセリドおよび総コレステロールが、７日目の肝臓試料で分析される。
尿胆汁酸モデル：雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウスにおける尿胆汁酸レベルに及ぼす試験化合物の評価
８～９週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｎ Ｔａｃマウスが、胆汁酸レベルに及ぼす胆汁酸モジュレータの影響を試験するために用いられる。検疫および馴化期間の完了後に、動物が、ｘ実験群：１日１回の（ｉ）ビヒクル対照、および（ｉｉ）試験化合物 ｙ ｍｇ／ｋｇ ｐｏ、に体重に基づき無作為化される。動物は、試験化合物で７日間処置される。試験６日目に、動物は、代謝ケージに移される。７日目に、糞便および尿が各代謝ケージから収集され、その後、後眼窩経路を通して各動物から採血する。動物は、安楽死されて、さらなる分析のために各動物から腎臓を採取する。体重が、週２回測定される。血清中の総胆汁酸が、７日目の血清試料で測定される。糞便胆汁***量が、７日目の糞便試料で測定される。胆汁酸の尿***量が、７日目の試料で測定される。ＡＳＢＴ、ＯＳＴａ、ＯＳＴＡｂおよびＭＲＰ２の腎臓発現が、７日目の試料で定量される。

Claims (8)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2024500309000098
    （式中、ＭおよびＲ１～Ｒ４は、以下の表１：
    Figure 2024500309000099
     に示される通りである）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩。
  2. （Ｅ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸；
    （Ｓ）－（Ｅ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸；
    （Ｒ）－（Ｅ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸；
    （Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸；
    （Ｓ）－（Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸；
    （Ｒ）－（Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸；
    （Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸；
    （Ｓ）－（Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸；
    （Ｒ）－（Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸；
    （Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
    （Ｓ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
    （Ｒ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
    （Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
    （Ｓ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
    （Ｒ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
    （Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
    （Ｓ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
    （Ｒ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
    （Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
    （Ｓ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
    （Ｒ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
    （Ｓ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
    （Ｒ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
    （Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－２－メチル－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
    （Ｓ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－２－メチル－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
    （Ｒ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－２－メチル－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
    （Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
    （Ｓ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
    （Ｒ）－（Ｚ）－３－（（３－ブチル－５－（４－フルオロフェニル）－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）－２－フルオロアクリル酸；
    （Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸；
    （Ｓ）－（Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸；
    （Ｒ）－（Ｅ）－３－（（３－ブチル－７－（エチルチオ）－５－（４－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン－８－イル）オキシ）アクリル酸；
    またはそれらの医薬的に許容できる塩、
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. 請求項１または２に記載の化合物の治療的有効量と、1種または複数の医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
  4. 薬品としての使用のための、請求項１または２に記載の化合物。
  5. 高コレステロール血症；脂肪酸代謝の障害；１型および２型糖尿病；白内障、微小血管および大血管病、網膜症、ニューロパチー、腎症および創傷治癒の遅延、組織虚血、糖尿病足病変、動脈硬化、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、不安定狭心症、安定狭心症、卒中、末梢動脈閉塞疾患、心筋症、心不全、心拍リズム障害および血管再狭窄を含む、糖尿病の合併症；インスリン抵抗性（グルコース恒常性の障害）、高血糖、高インスリン血症、高レベルの血中脂肪酸またはグリセロール、肥満、脂質異常症、抗トリグリセリド血症を含む高脂血症、代謝症候群（シンドロームＸ）、アテローム性硬化症および高血圧などの糖尿病関連疾患などの、心臓血管疾患または脂肪酸代謝の障害またはグルコース利用の障害の処置または予防における使用のための、ならびに高比重リポタンパク質レベルを上昇させるための、請求項１または２に記載の化合物。
  6. 便秘（慢性便秘、機能性便秘、慢性特発性便秘（ＣＩＣ）、間欠的／散発性便秘、糖尿病に続発する便秘、卒中に続発する便秘、慢性腎疾患に続発する便秘、多発性硬化症に続発する便秘、パーキンソン病に続発する便秘、全身性硬化症に続発する便秘、薬物誘発性便秘、便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｃ）、混合型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｍ）、小児機能性便秘およびオピオイド誘発性便秘を含む）；クローン病；一次胆汁酸吸収不良；過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；回腸炎；ならびにバレット食道、胆汁逆流性食道炎および胆汁逆流性胃炎などの、逆流疾患およびその合併症などの、胃腸疾患または障害の処置または予防における使用のための、請求項１または２に記載の化合物。
  7. 肝臓の遺伝性代謝障害；胆汁酸合成の先天的障害；先天性胆道異常；胆道閉鎖症；葛西手術後胆道閉鎖症；肝移植後胆道閉鎖症；新生児肝炎；新生児胆汁うっ滞；胆汁うっ滞の遺伝的形態；脳腱黄色腫症；ＢＡ合成の続発性欠損；ゼルウィガー症候群；嚢胞線維症関連肝疾患；アルファ１アンチトリプシン欠乏症；アラジール症候群（ＡＬＧＳ）；バイラー症候群；胆汁酸（ＢＡ）合成の原発性欠損；進行性家族性肝内胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）－１、ＰＦＩＣ－２、ＰＦＩＣ－３、および特定不能のＰＦＩＣ、胆道分流後ＰＦＩＣ、および肝移植後ＰＦＩＣを含むＰＦＩＣ；良性再発性肝内胆汁うっ滞（ＢＲＩＣ）１、ＢＲＩＣ２および特定不能のＢＲＩＣ、胆道分流後ＢＲＩＣおよび肝移植後ＢＲＩＣを含むＢＲＩＣ；自己免疫性肝炎；原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）；肝線維症；非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；門脈圧亢進症；胆汁うっ滞；ダウン症候群胆汁うっ滞；薬物誘発性胆汁うっ滞；妊娠による肝内胆汁うっ滞（妊娠時の黄疸）；肝内胆汁うっ滞；肝外胆汁うっ滞；非経口栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）；低リン脂質関連胆汁うっ滞；リンパ浮腫性胆汁うっ滞症候群１（ＬＳＣ１）；原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）；免疫グロブリンＧ４関連胆管炎；原発性胆汁性胆管炎；胆石症（胆石）；胆道結石症；総胆管結石症；胆石性膵炎；カロリ病；胆管の悪性疾患；胆道系の閉塞を引き起こす悪性疾患；胆道狭窄；ＡＩＤＳ胆管障害；虚血性胆管障害；胆汁うっ滞もしくは黄疸によるそう痒症；膵炎；進行性胆汁うっ滞をもたらす慢性自己免疫性肝疾患；脂肪肝；アルコール性肝炎；急性脂肪肝；妊娠による脂肪肝；薬物誘発性肝炎；鉄過剰障害；先天性胆汁酸合成欠損１型（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｄｅｆｅｃｔ ｔｙｐｅ 1）（ＢＡＳ１型）；薬物性肝障害（ＤＩＬＩ）；肝線維症；先天性肝線維症；肝硬変；ランゲルハンス細胞組織球症（ＬＣＨ）；新生児魚鱗硬化性胆管炎（ＮＩＳＣＨ）；赤芽球性プロトポルフィリン症（ＥＰＰ）；特発性成人胆管減少症（ＩＡＤ）；特発性新生児肝炎（ＩＮＨ）；非症候性肝内胆管減少症（ＮＳ－ＰＩＬＢＤ）；北アメリカインディアン小児肝硬変（ＮＡＩＣ）；肝サルコイドーシス；アミロイドーシス；壊死性腸炎；異常な血清胆汁酸プロファイルの状況での心拍の乱れ（例えば、心房細動）、肝硬変（「胆石症」）に関連する心筋症、および胆汁うっ滞性肝疾患に関連する骨格筋疲労を含む、血清胆汁酸により引き起こされる毒性；多発性嚢胞性肝疾患；ウイルス性肝炎（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎およびＥ型肝炎を含む）；肝細胞癌（ヘパトーマ）；胆管癌；胆汁酸関連胃腸癌；ならびに肝臓の、胆管のおよび膵臓の、腫瘍および新生物により引き起こされる胆汁うっ滞などの、肝疾患もしくは障害の処置もしくは予防における使用のための、または肝疾患におけるコルチコステロイド療法の向上における使用のための、請求項１または２に記載の化合物。
  8. 過剰吸収症候群（無ベータリポタンパク血症、家族性低ベータリポタンパク血症（ＦＨＢＬ）、カイロミクロン滞留病（ＣＲＤ）およびシトステロール血症を含む）；高ビタミン血症および大理石骨病；高血圧；糸球体過濾過；常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）および常染色体劣性多発性嚢胞腎（ＡＲＰＫＤ）を含む、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）；ならびに腎不全のそう痒症の処置もしくは予防における使用のための、または肝疾患もしくは代謝疾患関連の腎障害に対する保護における使用のための、請求項１または２に記載の化合物。
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