JP2024064832A - Production method of c-aryl glycoside derivative - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、Ｃ－アリールグリコシド誘導体の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing C-aryl glycoside derivatives.
ＳＧＬＴ２阻害剤は、抗糖尿病薬として有用である。なお、「ＳＧＬＴ２」は、ナトリウム－グルコース共輸送担体－２を意味する。ＳＧＬＴ２阻害剤としては、例えば、カナグリフロジン（１－（β－Ｄ－グリコピラノシル）－４－メチル－３－［５－（４－フルオロフェニル）－２－チエニルメチル］ベンゼン）、エンパグリフロジン（（１Ｓ）－１，５－アンヒドロ－１－Ｃ－｛４－クロロ－３－［（４－｛［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］オキシ｝フェニル）メチル］フェニル｝－Ｄ－グルシトール）、イプラグリフロジン（（１Ｓ）－１，５－アンヒドロ－１－Ｃ－｛３－［（１－ベンゾチオフェン－２－イル）メチル］－４－フルオロフェニル｝－Ｄ－グルシトール－（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボン酸）、ダパグリフロジン（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－（４－エチルオキシベンジル）フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－チオール）等が知られている。 SGLT2 inhibitors are useful as antidiabetic drugs. "SGLT2" means sodium-glucose cotransporter-2. Examples of SGLT2 inhibitors include canagliflozin (1-(β-D-glycopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene), empagliflozin ((1S)-1,5-anhydro-1-C-{4-chloro-3-[(4-{[(3S)-oxolan-3-yl]oxy}phenyl)methyl]phenyl}-D-glucitol), ipragliflozin ((1S) -1,5-anhydro-1-C-{3-[(1-benzothiophen-2-yl)methyl]-4-fluorophenyl}-D-glucitol-(2S)-pyrrolidine-2-carboxylic acid, dapagliflozin ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-chloro-3-(4-ethyloxybenzyl)phenyl]-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-thiol), etc. are known.
ＳＧＬＴ２阻害剤の製造方法として、１－（β－Ｄ－グリコピラノシル）－４－メチル－３－［５－（４－フルオロフェニル）－２－チエニルメチル］ベンゼン前駆体の保護基を脱保護してカナグリフロジンを合成することが提案されている（特許文献１参照）。１－（β－Ｄ－グリコピラノシル）－４－メチル－３－［５－（４－フルオロフェニル）－２－チエニルメチル］ベンゼン前駆体は、Ｃ－アリールヒドロキシグリコサイド誘導体とも称され、ＳＧＬＴ－２阻害薬を製造するための中間体として注目されている（特許文献１～２及び非特許文献１～３）。 As a method for producing SGLT2 inhibitors, it has been proposed to synthesize canagliflozin by deprotecting the protecting group of a 1-(β-D-glycopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene precursor (see Patent Document 1). The 1-(β-D-glycopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene precursor is also called a C-arylhydroxyglycoside derivative, and has attracted attention as an intermediate for producing SGLT-2 inhibitors (Patent Documents 1-2 and Non-Patent Documents 1-3).
Ｃ－アリールヒドロキシグリコサイド誘導体の製造方法として種々の提案がされており、例えば、－７８℃の超低温下において、Ｄ－グルコノラクトン誘導体にアリールリチウムを作用させてアリール基を付加反応させる方法（非特許文献１及び３）、－２０～－１０℃の低温下において、Ｄ－グルコノラクトン誘導体にＡｒＭｇＢｒ・ＬｉＣｌ（Ａｒはアリール基を表す）等のターボグリニャール試薬を作用させてアリール基を付加反応させる方法（非特許文献２）、リチウムトリｎ－ブチルマグネサート（ｎＢｕ３ＭｇＬｉ）から得られたマグネシウムアート錯体を用いて、－１５℃程度の温度環境下、Ｄ－グルコノラクトン誘導体にアリール基を付加反応させる方法（特許文献２）等が知られている。また、ニッケル触媒存在下でチオエステル誘導体に有機亜鉛試薬を反応させることによりカップリングが起こり、ケトン誘導体が得られることが報告されている（非特許文献４及び５）。 Various methods for producing C-aryl hydroxyglycoside derivatives have been proposed, including, for example, a method in which an aryl lithium is reacted with a D-gluconolactone derivative at an ultralow temperature of −78° C. to add an aryl group (Non-Patent Documents 1 and 3), a method in which a turbo Grignard reagent such as ArMgBr.LiCl (Ar represents an aryl group) is reacted with a D-gluconolactone derivative at a low temperature of −20 to −10° C. to add an aryl group (Non-Patent Document 2), and a method in which an aryl group is added to a D-gluconolactone derivative at a temperature of about −15° C. using a magnesium ate complex obtained from lithium tri-n-butylmagnesate (nBu 3 MgLi) (Patent Document 2). It has also been reported that coupling occurs when an organic zinc reagent is reacted with a thioester derivative in the presence of a nickel catalyst to give a ketone derivative (Non-Patent Documents 4 and 5).
また、下記式（Ｘ）で表されるレムデシビル（Ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ）は、抗ウイルス薬として用い得る化合物である。レムデシビルは、例えば、ＲＳウイルス、コロナウイルス等の一本鎖ＲＮＡウイルスに対して抗ウイルス活性を示す。 Remdesivir, represented by the following formula (X), is a compound that can be used as an antiviral drug. Remdesivir exhibits antiviral activity against single-stranded RNA viruses, such as respiratory syncytial virus and coronavirus.
特許文献３には、レムデシビル及びその中間体の製造方法が開示されている。特許文献３には、クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）及びｎ－ブチルリチウム存在下、下記式（ＸＩ）で表されるラクトンと、下記式（Ａｒ’’）で表されるブロモピラゾールとを、－７８℃で反応させることにより、下記式（ＸＩＩ）で表されるヒドロキシヌクレオシドが得られることが記載されている。このヒドロキシヌクレオシドは、レムデシビル合成のための中間体として用いることができる。なお、「Ｂｎ」はベンジル基を表す。 Patent Document 3 discloses a method for producing remdesivir and its intermediates. Patent Document 3 describes that a hydroxynucleoside represented by the following formula (XII) can be obtained by reacting a lactone represented by the following formula (XI) with a bromopyrazole represented by the following formula (Ar'') at -78°C in the presence of chlorotrimethylsilane (TMSCl) and n-butyllithium. This hydroxynucleoside can be used as an intermediate for synthesizing remdesivir. Note that "Bn" represents a benzyl group.
本発明は、Ｃ－アリールグリコシド誘導体の製造方法を提供することを目的とする。 The present invention aims to provide a method for producing C-aryl glycoside derivatives.
本件特許出願人は、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体の製造方法及びＣ－アリールグリコシド誘導体の製造方法について、特許出願を行っている（特願２０２２－０８１９２５）。 The applicant for this patent has filed a patent application for a method for producing a C-aryl hydroxyglycoside derivative and a method for producing a C-aryl glycoside derivative (Patent Application No. 2022-081925).
上記特許出願に係るＣ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体の製造方法（以下「第１の方法」という。）は、次の通りである：
下記式（Ｖ）：
Ｗ２は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表し、
Ｒ１００は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリール基を表し、
ｎは、１又は２を表す。］
で表されるＣ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）を製造する方法であって、
下記式（ＩＩ）：
Ｗ２は、上記と同義であり、
Ｒは、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基を表し、
ｎは、１又は２を表す。］
で表されるケトン誘導体（ＩＩ）と塩基とを接触させて、ケトン誘導体（ＩＩ）から式：－ＣＯ－Ｒで表されるヒドロキシ基保護基を脱離させた後、酸をさらに接触させて、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）を製造する工程を含む、方法。
The method for producing a C-aryl-hydroxyglycoside derivative according to the above patent application (hereinafter referred to as "Method 1") is as follows:
The following formula (V):
W2 represents an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, a heterocycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, an arylalkyl group which may have a substituent, or an arylalkenyl group which may have a substituent,
R 100 represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, or an aryl group which may have a substituent;
n represents 1 or 2.
A method for producing a C-aryl-hydroxyglycoside derivative (V) represented by the following formula:
The following formula (II):
W2 is as defined above;
R each independently represents an alkyl group which may have a substituent,
n represents 1 or 2.
with a base to remove the hydroxy-protecting group represented by the formula: -CO-R from the ketone derivative (II), and then further contacting with an acid to produce a C-aryl-hydroxyglycoside derivative (V).
上記特許出願に係るＣ－アリールグリコシド誘導体の製造方法（以下「第２の方法」という。）は、次の通りである：
下記式（ＶＩＩ）：
で表されるＣ－アリールグリコシド誘導体（ＶＩＩ）を製造する方法であって、
上記第１の方法によりＣ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）を製造した後、得られたＣ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）とシラン化合物とを接触させて、Ｃ－アリールグリコシド誘導体（ＶＩＩ）を製造する工程を含む、方法。
The method for producing a C-aryl glycoside derivative according to the above patent application (hereinafter referred to as "Second Method") is as follows:
The following formula (VII):
A method for producing a C-aryl glycoside derivative (VII) represented by the following formula:
A method comprising the steps of producing a C-aryl-hydroxyglycoside derivative (V) by the above-mentioned first method, and then contacting the obtained C-aryl-hydroxyglycoside derivative (V) with a silane compound to produce a C-arylglycoside derivative (VII).
上記第１及び第２の方法によれば、ケトン誘導体（ＩＩ）からＣ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）が製造された後、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）からＣ－アリールグリコシド誘導体（ＶＩＩ）が製造される。 According to the first and second methods, a C-aryl-hydroxyglycoside derivative (V) is produced from a ketone derivative (II), and then a C-aryl glycoside derivative (VII) is produced from the C-aryl-hydroxyglycoside derivative (V).
本発明者らは、上記第１及び第２の方法を改良すべく鋭意検討した結果、還元剤の存在下、ケトン誘導体（ＩＩ）（本発明におけるヒドロキシケトン体（ＩＩ）に対応）と酸とを接触させることにより、環化及び還元が一挙に進行し、１つの工程でＣ－アリールグリコシド誘導体（ＶＩＩ）（本発明におけるＣ－アリールグリコシド誘導体（Ｉ）に対応）が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。なお、還元剤の不存在下でケトン誘導体（ＩＩ）と酸とを接触させても、Ｃ－アリールグリコシド誘導体（ＶＩＩ）は得られない。 As a result of intensive research by the inventors to improve the above-mentioned first and second methods, they discovered that by contacting a ketone derivative (II) (corresponding to the hydroxyketone body (II) in the present invention) with an acid in the presence of a reducing agent, cyclization and reduction proceed simultaneously, and a C-aryl glycoside derivative (VII) (corresponding to the C-aryl glycoside derivative (I) in the present invention) can be obtained in one step, thus completing the present invention. It should be noted that even if a ketone derivative (II) is contacted with an acid in the absence of a reducing agent, a C-aryl glycoside derivative (VII) cannot be obtained.
すなわち、本発明は、以下の発明を提供する。
［１］下記式（Ｉ）：
Ｒは、それぞれ独立して、ヒドロキシ基保護基を表し、
Ａｒは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表す。］
で表されるＣ－アリールグリコシド誘導体（Ｉ）を製造する方法であって、
還元剤の存在下、下記式（ＩＩ）：
で表されるヒドロキシケトン体（ＩＩ）と酸とを接触させ、前記Ｃ－アリールグリコシド誘導体（Ｉ）を形成する工程
を含む、前記方法。
［２］前記酸が、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、四塩化チタン、三塩化鉄、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸から選択される、請求項１に記載の方法。
［３］前記酸の使用量が、前記ヒドロキシケトン体（ＩＩ） １モルに対して、０．００１モル以上５モル以下である、［１］又は［２］に記載の方法。
［４］前記還元剤が、シラン化合物である、［１］～［３］のいずれかに記載の方法。
［５］前記シラン化合物が、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン及びトリフェニルシランから選択される、［４］に記載の方法。
［６］前記還元剤の使用量が、前記ヒドロキシケトン体（ＩＩ） １モルに対して、１モル以上１０モル以下である、［１］～［５］のいずれかに記載の方法。
［７］前記工程において、前記還元剤の存在下、前記ヒドロキシケトン体（ＩＩ）と前記酸とを、－１１０℃以上６０℃以下の温度で接触させる、［１］～［６］のいずれかに記載の方法。
That is, the present invention provides the following inventions.
[1] Formula (I):
Each R independently represents a hydroxy-protecting group;
Ar represents an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, a heterocycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, an arylalkyl group which may have a substituent, or an arylalkenyl group which may have a substituent.
A method for producing a C-aryl glycoside derivative (I) represented by the following formula:
In the presence of a reducing agent, a compound represented by the following formula (II):
and contacting a hydroxyketone body (II) represented by the following formula (I) with an acid to form the C-aryl glycoside derivative (I).
[2] The method according to claim 1, wherein the acid is selected from boron trifluoride diethyl etherate, titanium tetrachloride, iron trichloride, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid.
[3] The method according to [1] or [2], wherein the amount of the acid used is 0.001 moles or more and 5 moles or less per mole of the hydroxyketone (II).
[4] The method according to any one of [1] to [3], wherein the reducing agent is a silane compound.
[5] The method according to [4], wherein the silane compound is selected from triethylsilane, triisopropylsilane, and triphenylsilane.
[6] The method according to any one of [1] to [5], wherein the amount of the reducing agent used is 1 mole or more and 10 moles or less per mole of the hydroxyketone (II).
[7] The method according to any one of [1] to [6], wherein in the step, the hydroxyketone body (II) is contacted with the acid in the presence of the reducing agent at a temperature of −110° C. or higher and 60° C. or lower.
本発明によれば、Ｃ－アリールグリコシド誘導体の製造方法が提供される。 The present invention provides a method for producing a C-aryl glycoside derivative.
以下、本発明について説明する。 The present invention will be described below.
≪用語の説明≫
以下、本明細書で用いられる用語について説明する。以下の説明は、別段規定される場合を除き、本明細書を通じて適用される。なお、「値Ａ～値Ｂ」という表現は、別段規定される場合を除き、値Ａ以上値Ｂ以下を意味する。
<Terminology explanation>
The terms used in this specification are explained below. The following explanations apply throughout this specification unless otherwise specified. The expression "value A to value B" means value A or more and value B or less unless otherwise specified.
有機溶媒
有機溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル－ＴＨＦ、シクロペンチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、１，４－ジオキサン、ｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン等のケトン系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。
Examples of organic solvents include nitrile-based solvents such as acetonitrile and propionitrile; ether-based solvents such as tetrahydrofuran (THF), 2-methyl-THF, cyclopentyl methyl ether, dibutyl ether, 1,4-dioxane, t-butyl methyl ether, diisopropyl ether, dimethoxyethane, and diglyme; ketone-based solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, and diethyl ketone; ester-based solvents such as methyl acetate, ethyl acetate, and butyl acetate; halogenated hydrocarbon-based solvents such as dichloromethane (DCM), chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, and chlorobenzene; aromatic hydrocarbon-based solvents such as toluene and xylene; and aliphatic hydrocarbon-based solvents such as hexane and heptane.
ハロゲン原子
ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子から選択される。
Halogen Atoms Halogen atoms are selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
アルキル基
アルキル基の炭素数は、例えば１～２０、好ましくは１～１５、より好ましくは１～１２（例えば、１～１０、１～８、１～６、１～５、１～４、１～３又は１～２）である。アルキル基は、直鎖状であってもよいし、分岐鎖状であってもよい。直鎖状のアルキル基の炭素数は１以上であり、分岐鎖状のアルキル基の炭素数は３以上である。
The number of carbon atoms in the alkyl group is, for example, 1 to 20, preferably 1 to 15, and more preferably 1 to 12 (for example, 1 to 10, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 5, 1 to 4, 1 to 3, or 1 to 2). The alkyl group may be linear or branched. A linear alkyl group has 1 or more carbon atoms, and a branched alkyl group has 3 or more carbon atoms.
アルケニル基
アルケニル基の炭素数は、例えば２～２０、好ましくは２～１５、より好ましくは２～１２（例えば、２～１０、２～８、２～６、２～５、２～４又は２～３）である。アルケニル基は、直鎖状であってもよいし、分岐鎖状であってもよい。直鎖状のアルケニル基の炭素数は２以上であり、分岐鎖状のアルケニル基の炭素数は３以上である。
Alkenyl Group The number of carbon atoms in the alkenyl group is, for example, 2 to 20, preferably 2 to 15, and more preferably 2 to 12 (for example, 2 to 10, 2 to 8, 2 to 6, 2 to 5, 2 to 4, or 2 to 3). The alkenyl group may be linear or branched. A linear alkenyl group has 2 or more carbon atoms, and a branched alkenyl group has 3 or more carbon atoms.
シクロアルキル基
シクロアルキル基の炭素数は、例えば３～１０、好ましくは３～８、より好ましくは３～６である。
Cycloalkyl Group The cycloalkyl group has, for example, 3 to 10 carbon atoms, preferably 3 to 8 carbon atoms, and more preferably 3 to 6 carbon atoms.
ヘテロシクロアルキル基
ヘテロシクロアルキル基は、環構成原子として、炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む単環式の飽和脂肪族複素環基である。飽和脂肪族複素環基は、飽和結合のみによって環が構成された脂肪族複素環基である。ヘテロ原子の数は、例えば１～４個、好ましくは１～３個、より好ましくは１又は２個である。ヘテロシクロアルキル基の員数は、例えば３～８員、好ましくは４～７員、より好ましくは５～７員、より一層好ましくは５又は６員である。ヘテロシクロアルキル基としては、例えば、１～２個の酸素原子を含むもの、１～２個の硫黄原子を含むもの、１～２個の酸素原子と１～２個の硫黄原子とを含むもの、１～４個の窒素原子を含むもの、１～３個の窒素原子と１～２個の硫黄原子及び／又は１～２個の酸素原子とを含むもの等が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、酸素原子をヘテロ原子として含むことが好ましい。ヘテロシクロアルキル基としては、アジリジニル基、オキシラニル基、チイラニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、ピラゾリジニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロイソチアゾリル基、テトラヒドロオキサゾリル基、テトラヒドロイソオキサゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基（環上の硫黄原子は酸化されてもよい）、アゼパニル基、ジアゼパニル基、オキセパニル基、アゾカニル基、ジアゾカニル基等が挙げられる。
Heterocycloalkyl group Heterocycloalkyl group is a monocyclic saturated aliphatic heterocyclic group containing, in addition to carbon atoms, one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen atoms, sulfur atoms, and nitrogen atoms as ring-constituting atoms. Saturated aliphatic heterocyclic group is an aliphatic heterocyclic group in which the ring is constituted only by saturated bonds. The number of heteroatoms is, for example, 1 to 4, preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2. The number of members of the heterocycloalkyl group is, for example, 3 to 8, preferably 4 to 7, more preferably 5 to 7, and even more preferably 5 or 6. Examples of heterocycloalkyl groups include those containing 1 to 2 oxygen atoms, those containing 1 to 2 sulfur atoms, those containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 2 sulfur atoms, those containing 1 to 4 nitrogen atoms, those containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 sulfur atoms and/or 1 to 2 oxygen atoms, and the like. It is preferable that the heterocycloalkyl group contains an oxygen atom as a heteroatom. Examples of heterocycloalkyl groups include aziridinyl, oxiranyl, thiiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, pyrazolidinyl, thiazolidinyl, tetrahydroisothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydroisoxazolyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl (wherein the sulfur atom on the ring may be oxidized), azepanyl, diazepanyl, oxepanyl, azocanyl, and diazocanyl groups.
一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロフラニル基及びテトラヒドロピラニル基から選択される。ヘテロシクロアルキル基は、好ましくは、テトラヒドロフラニル基である。 In one embodiment, the heterocycloalkyl group is selected from a tetrahydrofuranyl group and a tetrahydropyranyl group. The heterocycloalkyl group is preferably a tetrahydrofuranyl group.
アリール基
アリール基は、例えば、単環式又は多環式（例えば二環式又は三環式）の炭素数４～１４、好ましくは６～１４、より好ましくは６～１０の芳香族炭化水素環基である。多環式は、好ましくは、縮合環式である。アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。アリール基は、好ましくは、フェニル基である。
Aryl group : The aryl group is, for example, a monocyclic or polycyclic (for example, bicyclic or tricyclic) aromatic hydrocarbon ring group having 4 to 14 carbon atoms, preferably 6 to 14 carbon atoms, and more preferably 6 to 10 carbon atoms. The polycyclic group is preferably a fused ring group. Examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group. The aryl group is preferably a phenyl group.
ヘテロアリール基
ヘテロアリール基は、環構成原子として、炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む単環式又は多環式（例えば二環式又は三環式）の芳香族複素環基である。多環式は、好ましくは、縮合環式である。ヘテロ原子の数は、例えば１～４個、好ましくは１～３個、より好ましくは１又は２個である。ヘテロアリール基の員数は、好ましくは４～１４員、より好ましくは５～１０員である。ヘテロアリール基としては、例えば、１～２個の酸素原子を含むもの、１～２個の硫黄原子を含むもの、１～２個の酸素原子と１～２個の硫黄原子とを含むもの、１～４個の窒素原子を含むもの、１～３個の窒素原子と１～２個の硫黄原子及び／又は１～２個の酸素原子とを含むもの等が挙げられる。ヘテロアリール基は、好ましくは単環式又は二環式の４～１０員、好ましくは５～１０員の芳香族複素環基である。
Heteroaryl Groups Heteroaryl groups are monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic or tricyclic) aromatic heterocyclic groups containing, in addition to carbon atoms, one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur, and nitrogen atoms as ring-constituting atoms. The polycyclic group is preferably a fused ring system. The number of heteroatoms is, for example, 1 to 4, preferably 1 to 3, and more preferably 1 or 2. The number of members of the heteroaryl group is preferably 4 to 14, more preferably 5 to 10. Examples of heteroaryl groups include those containing 1 to 2 oxygen atoms, those containing 1 to 2 sulfur atoms, those containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 2 sulfur atoms, those containing 1 to 4 nitrogen atoms, and those containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 sulfur atoms and/or 1 to 2 oxygen atoms. The heteroaryl group is preferably a monocyclic or bicyclic 4 to 10-membered, preferably 5 to 10-membered, aromatic heterocyclic group.
単環式の芳香族複素環基としては、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基（例えば、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基等）、チアジアゾリル基（例えば、１，２，４－チアジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基等）、トリアゾリル基（例えば、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基等）、テトラゾリル基、トリアジニル基等の５～７員の単環式の芳香族複素環基が挙げられる。 Examples of monocyclic aromatic heterocyclic groups include 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups such as pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl (e.g., 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, etc.), thiadiazolyl (e.g., 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, etc.), triazolyl (e.g., 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, etc.), tetrazolyl, and triazinyl.
縮合多環式の芳香族複素環基としては、例えば、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、イミダゾピリジニル基、チエノピリジニル基、フロピリジニル基、ピロロピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、オキサゾロピリジニル基、チアゾロピリジニル基、イミダゾピラジニル基、イミダゾピリミジニル基、チエノピリミジニル基、フロピリミジニル基、ピロロピリミジニル基、ピラゾロピリミジニル基、オキサゾロピリミジニル基、チアゾロピリミジニル基、ピラゾロトリアジニル基、ナフト［２，３－ｂ］チエニル基、フェノキサチイニル基、インドリル基、イソインドリル基、１Ｈ－インダゾリル基、プリニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、カルバゾリル基、α－カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基等の８～１４員の縮合多環式（好ましくは２環式又は３環式）の芳香族複素環基等が挙げられる。 Examples of condensed polycyclic aromatic heterocyclic groups include benzothiophenyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, imidazopyridinyl, thienopyridinyl, furopyridinyl, pyrrolopyridinyl, pyrazolopyridinyl, oxazolopyridinyl, thiazolopyridinyl, imidazopyrazinyl, imidazopyrimidinyl, thienopyrimidinyl, furopyrimidinyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, oxazolopyridinyl, thiazolopyridinyl, imidazopyrazinyl, imidazopyrimidinyl, thienopyrimidinyl, furopyrimidinyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, oxazolo Examples of such aromatic heterocyclic groups include 8-14 membered condensed polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) groups such as pyrimidinyl groups, thiazolopyrimidinyl groups, pyrazolotriazinyl groups, naphtho[2,3-b]thienyl groups, phenoxathiinyl groups, indolyl groups, isoindolyl groups, 1H-indazolyl groups, purinyl groups, isoquinolyl groups, quinolyl groups, phthalazinyl groups, naphthyridinyl groups, quinoxalinyl groups, quinazolinyl groups, cinnolinyl groups, carbazolyl groups, α-carbolinyl groups, phenanthridinyl groups, acridinyl groups, phenazinyl groups, phenothiazinyl groups, and phenoxazinyl groups.
一実施形態において、ヘテロアリール基は、チエニル基、ベンゾチオフェニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基及びピリジル基から選択される。ヘテロアリール基は、好ましくは、チエニル基及びベンゾチオフェニル基から選択される。 In one embodiment, the heteroaryl group is selected from a thienyl group, a benzothiophenyl group, a furyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, and a pyridyl group. The heteroaryl group is preferably selected from a thienyl group and a benzothiophenyl group.
ハロアルキル基、ハロアリール基及びハロヘテロアリール基
ハロアルキル基、ハロアリール基及びハロヘテロアリール基は、それぞれ、１以上のハロゲン原子を有するアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基であり、アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基に関する説明は、上記の通りである。ハロアルキル基、ハロアリール基又はハロヘテロアリール基が有するハロゲン原子の数は、例えば１～３、好ましくは１又は２、より好ましくは１である。
Haloalkyl groups, haloaryl groups, and haloheteroaryl groups are alkyl groups, aryl groups, and heteroaryl groups having one or more halogen atoms, respectively, and the explanations for alkyl groups, aryl groups, and heteroaryl groups are as above. The number of halogen atoms in the haloalkyl groups, haloaryl groups, and haloheteroaryl groups is, for example, 1 to 3, preferably 1 or 2, and more preferably 1.
アルキレン基、アリーレン基及びヘテロアリーレン基
アルキレン基、アリーレン基及びヘテロアリーレン基は、それぞれ、アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基から１個の水素原子を除去することにより生成される２価の官能基であり、アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基に関する説明は、上記の通りである。
Alkylene Group, Arylene Group, and Heteroarylene Group The alkylene group , arylene group, and heteroarylene group are divalent functional groups generated by removing one hydrogen atom from an alkyl group, an aryl group, and a heteroaryl group, respectively, and the explanations for the alkyl group, the aryl group, and the heteroaryl group are as described above.
ハロアルキレン基、ハロアリーレン基及びハロヘテロアリーレン基
ハロアルキレン基、ハロアリーレン基及びハロヘテロアリーレン基は、それぞれ、ハロアルキル基、ハロアリール基及びハロヘテロアリール基から１個の水素原子を除去することにより生成される２価の官能基であり、ハロアルキル基、ハロアリール基及びハロヘテロアリール基に関する説明は、上記の通りである。
Haloalkylene Group, Haloarylene Group, and Haloheteroarylene Group A haloalkylene group, a haloarylene group, and a haloheteroarylene group are divalent functional groups generated by removing one hydrogen atom from a haloalkyl group, a haloaryl group, and a haloheteroaryl group, respectively, and the explanations regarding haloalkyl groups, haloaryl groups, and haloheteroaryl groups are as described above.
アリールアルキル基
アリールアルキル基は、１以上のアリール基を有するアルキル基であり、アルキル基及びアリール基に関する説明は、上記の通りである。アリールアルキル基が有するアリール基の数は、例えば１～３、好ましくは１又は２、より好ましくは１である。
The arylalkyl group is an alkyl group having one or more aryl groups, and the explanations regarding the alkyl group and the aryl group are as described above. The number of aryl groups in the arylalkyl group is, for example, 1 to 3, preferably 1 or 2, and more preferably 1.
アリールアルケニル基
アリールアルケニル基は、１以上のアリール基を有するアルケニル基であり、アルケニル基及びアリール基に関する説明は、上記の通りである。アリールアルケニル基が有するアリール基の数は、例えば１～３、好ましくは１又は２、より好ましくは１である。
The arylalkenyl group is an alkenyl group having one or more aryl groups, and the explanations regarding the alkenyl group and the aryl group are as described above. The number of aryl groups contained in the arylalkenyl group is, for example, 1 to 3, preferably 1 or 2, and more preferably 1.
アルキルカルボニル基及びアリールカルボニル基
アルキルカルボニル基及びアリールカルボニル基は、それぞれ、式：－ＣＯ－アルキル基及び式：－ＣＯ－アリール基で表される基であり、アルキル基及びアリール基に関する説明は、上記の通りである。
Alkylcarbonyl Group and Arylcarbonyl Group The alkylcarbonyl group and the arylcarbonyl group are groups represented by the formula: --CO-alkyl group and the formula: --CO-aryl group, respectively, and the alkyl group and the aryl group are as described above.
アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基及びアリールアルキルオキシ基
アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基及びアリールアルキルオキシ基は、それぞれ、式：－Ｏ－アルキル基、式：－Ｏ－ハロアルキル基、式：－Ｏ－ヘテロシクロアルキル基及び式：－Ｏ－アリールアルキル基で表される基であり、アルキル基、ハロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びアリールアルキル基に関する説明は、上記の通りである。
Alkyloxy Group, Haloalkyloxy Group, Heterocycloalkyloxy Group, and Arylalkyloxy Group The alkyloxy group, haloalkyloxy group, heterocycloalkyloxy group, and arylalkyloxy group are groups represented by the formula: -O-alkyl group, the formula: -O-haloalkyl group, the formula: -O-heterocycloalkyl group, and the formula: -O-arylalkyl group, respectively, and the explanations regarding the alkyl group, the haloalkyl group, the heterocycloalkyl group, and the arylalkyl group are as described above.
アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基及びアリールアルキルチオ基
アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基及びアリールアルキルチオ基は、それぞれ、式：－Ｓ－アルキル基、式：－Ｓ－ハロアルキル基、式：－Ｓ－ヘテロシクロアルキル基及び式：－Ｓ－アリールアルキル基で表される基であり、アルキル基、ハロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びアリールアルキル基に関する説明は、上記の通りである。
[0043] Alkylthio Group, Haloalkylthio Group, Heterocycloalkylthio Group , and Arylalkylthio Group [0044] The alkylthio group, haloalkylthio group, heterocycloalkylthio group, and arylalkylthio group are groups represented by the formula: -S-alkyl group, the formula: -S-haloalkyl group, the formula: -S-heterocycloalkyl group, and the formula: -S-arylalkyl group, respectively, and the explanations regarding the alkyl group, the haloalkyl group, the heterocycloalkyl group, and the arylalkyl group are as described above.
アルキルオキシカルボニル基
アルキルオキシカルボニル基は、式：－ＣＯ－Ｏ－アルキル基で表される基であり、アルキル基に関する説明は、上記の通りである。アルキルオキシカルボニル基に含まれるアルキル基の炭素数は、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８、より一層好ましくは１～６、より一層好ましくは１～４、より一層好ましくは１～３、より一層好ましくは１又は２である。
Alkyloxycarbonyl group : The alkyloxycarbonyl group is a group represented by the formula: -CO-O-alkyl group, and the explanation of the alkyl group is as above. The number of carbon atoms in the alkyloxycarbonyl group is preferably 1 to 10, more preferably 1 to 8, even more preferably 1 to 6, even more preferably 1 to 4, even more preferably 1 to 3, and even more preferably 1 or 2.
アミノ基
アミノ基は、式：－ＮＨ２で表される基（１級アミノ基）である。
Amino Group An amino group is a group represented by the formula: -NH2 (primary amino group).
モノアルキルアミノ基
モノアルキルアミノ基は、式：－ＮＨ（－Ｑ１）［式中、Ｑ１は、アルキル基を表す。］で表される基であり、アルキル基に関する説明は、上記の通りである。Ｑ１で表されるアルキル基の炭素数は、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８、より一層好ましくは１～６、より一層好ましくは１～４、より一層好ましくは１～３、より一層好ましくは１又は２である。
Monoalkylamino group A monoalkylamino group is a group represented by the formula: -NH( -Q1 ) [wherein Q1 represents an alkyl group], and the explanation regarding the alkyl group is as described above. The number of carbon atoms in the alkyl group represented by Q1 is preferably 1 to 10, more preferably 1 to 8, even more preferably 1 to 6, even more preferably 1 to 4, even more preferably 1 to 3, and even more preferably 1 or 2.
ジアルキルアミノ基
ジアルキルアミノ基は、式：－Ｎ（－Ｑ２）（－Ｑ３）［式中、Ｑ２及びＱ３は、それぞれ独立して、アルキル基を表す。］で表される基であり、アルキル基に関する説明は、上記の通りである。Ｑ２又はＱ３で表されるアルキル基の炭素数は、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８、より一層好ましくは１～６、より一層好ましくは１～４、より一層好ましくは１～３、より一層好ましくは１又は２である。
Dialkylamino group A dialkylamino group is a group represented by the formula: -N( -Q2 )(- Q3 ) [wherein Q2 and Q3 each independently represent an alkyl group], and the explanation regarding the alkyl group is as described above. The number of carbon atoms in the alkyl group represented by Q2 or Q3 is preferably 1 to 10, more preferably 1 to 8, even more preferably 1 to 6, even more preferably 1 to 4, even more preferably 1 to 3, and even more preferably 1 or 2.
脂環式アミノ基
脂環式アミノ基は、例えば、５又は６員環の脂環式アミノ基であり、５又は６員環の脂環式アミノ基としては、例えば、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピロリジン－１－イル基、ピラゾリジン－１－イル基、イミダゾリジン－１－イル基、ピペリジン－１－イル基等が挙げられる。脂環式アミノ基は、脂環式アミノ基の結合手を有する窒素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子（例えば、１個のヘテロ原子）を含んでいてもよい。脂環式アミノ基は、好ましくは、モルホリノ基である。
Alicyclic amino group: The alicyclic amino group is, for example, a 5- or 6-membered alicyclic amino group, and examples of the 5- or 6-membered alicyclic amino group include a morpholino group, a thiomorpholino group, a pyrrolidin-1-yl group, a pyrazolidin-1-yl group, an imidazolidin-1-yl group, and a piperidin-1-yl group. The alicyclic amino group may contain, in addition to the nitrogen atom having a bond of the alicyclic amino group, a heteroatom (for example, one heteroatom) independently selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom. The alicyclic amino group is preferably a morpholino group.
アミノカルボニル基、モノアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基及び脂環式アミノカルボニル基
アミノカルボニル基、モノアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基及び脂環式アミノカルボニル基は、それぞれ、式：－ＣＯ－アミノ基、式：－ＣＯ－モノアルキルアミノ基、式：－ＣＯ－ジアルキルアミノ基及び式：－ＣＯ－脂環式アミノ基で表される基であり、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及び脂環式アミノ基に関する説明は、上記の通りである。
Aminocarbonyl Group, Monoalkylaminocarbonyl Group, Dialkylaminocarbonyl Group, and Alicyclic Aminocarbonyl Group The aminocarbonyl group, monoalkylaminocarbonyl group, dialkylaminocarbonyl group, and alicyclic aminocarbonyl group are groups represented by the formula: -CO-amino group, the formula: -CO-monoalkylamino group, the formula: -CO-dialkylamino group, and the formula: -CO-alicyclic amino group, respectively, and the explanations regarding the monoalkylamino group, dialkylamino group, and alicyclic amino group are as described above.
置換基群α
置換基群αは、以下の置換基で構成される。
（α－１）ハロゲン原子
（α－２）ニトリル基
（α－３）ニトロ基
（α－４）アミノ基
（α－５）アルキル基
（α－６）ハロアルキル基
（α－７）モノアルキルアミノ基
（α－８）ジアルキルアミノ基
（α－９）脂環式アミノ基
（α－１０）アルキルオキシカルボニル基
（α－１１）アミノカルボニル基
（α－１２）モノアルキルアミノカルボニル基
（α－１３）ジアルキルアミノカルボニル基
（α－１４）脂環式アミノカルボニル基
（α－１５）保護基で保護されていてもよいヒドロキシ基
（α－１６）保護基で保護されていてもよいチオール基
Substituent group α
The substituent group α is composed of the following substituents.
(α-1) halogen atom (α-2) nitrile group (α-3) nitro group (α-4) amino group (α-5) alkyl group (α-6) haloalkyl group (α-7) monoalkylamino group (α-8) dialkylamino group (α-9) alicyclic amino group (α-10) alkyloxycarbonyl group (α-11) aminocarbonyl group (α-12) monoalkylaminocarbonyl group (α-13) dialkylaminocarbonyl group (α-14) alicyclic aminocarbonyl group (α-15) hydroxy group optionally protected by a protecting group (α-16) thiol group optionally protected by a protecting group
置換基群β
置換基群βは、式（ｉｉ）で表される置換基で構成される。
Substituent group β
The substituent group β is composed of the substituents represented by formula (ii).
以下、置換基群α及びβについて説明する。 The substituent groups α and β are explained below.
（α－５）において、アルキル基の炭素数は、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８、より一層好ましくは１～６、より一層好ましくは１～４、より一層好ましくは１～３、より一層好ましくは１又は２である。 In (α-5), the number of carbon atoms in the alkyl group is preferably 1 to 10, more preferably 1 to 8, even more preferably 1 to 6, even more preferably 1 to 4, even more preferably 1 to 3, and even more preferably 1 or 2.
（α－６）において、ハロアルキル基の炭素数は、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８、より一層好ましくは１～６、より一層好ましくは１～４、より一層好ましくは１～３、より一層好ましくは１又は２である。ハロアルキル基が有するハロゲン原子の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２、より一層好ましくは１である。 In (α-6), the number of carbon atoms in the haloalkyl group is preferably 1 to 10, more preferably 1 to 8, even more preferably 1 to 6, even more preferably 1 to 4, even more preferably 1 to 3, and even more preferably 1 or 2. The number of halogen atoms in the haloalkyl group is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, and even more preferably 1.
保護基で保護されていてもよいヒドロキシ基
ヒドロキシ基保護基は、目的の反応を行う際にはヒドロキシ基を保護することができ、目的の反応の終了後にはヒドロキシ基から脱離させることができるものであることが好ましい。ヒドロキシ基保護基としては、例えば、アルキルカルボニル型保護基、アリールカルボニル型保護基、アリールアルキル型保護基、アルキル型保護基、アリールアルキルオキシアルキル型保護基、アルキルオキシアルキル型保護基、シリル型保護基、オキシカルボニル型保護基、アセタール型保護基、アリール型保護基等が挙げられる。これらの保護基は、１以上のハロゲン原子を有していてもよい。
Hydroxy group that may be protected by a protecting group The hydroxy group protecting group is preferably one that can protect the hydroxy group when the target reaction is carried out and can be removed from the hydroxy group after the target reaction is completed. Examples of the hydroxy group protecting group include an alkylcarbonyl type protecting group, an arylcarbonyl type protecting group, an arylalkyl type protecting group, an alkyl type protecting group, an arylalkyloxyalkyl type protecting group, an alkyloxyalkyl type protecting group, a silyl type protecting group, an oxycarbonyl type protecting group, an acetal type protecting group, and an aryl type protecting group. These protecting groups may have one or more halogen atoms.
アルキルカルボニル型保護基としては、例えば、１以上の置換基を有していてもよい炭素数２～１０のアルキルカルボニル基が挙げられる。置換基は、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、炭素数１～１０（好ましくは炭素数１～８、より好ましくは炭素数１～６、より一層好ましくは炭素数１～４）のアルキル基、炭素数１～１０（好ましくは炭素数１～８、より好ましくは炭素数１～６、より一層好ましくは炭素数１～４）のアルキルオキシ基、炭素数２～１１（好ましくは炭素数２～９、より好ましくは炭素数２～７、より一層好ましくは炭素数２～５）のアルキルオキシカルボニル基等から選択することができる。１以上の置換基を有していてもよい炭素数２～１０のアルキルカルボニル基としては、例えば、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、イソプロパノイル基、ピバロイル基等が挙げられる。アルキルカルボニル型保護基は、好ましくは、炭素数２～５のアルキルカルボニル基であり、より好ましくは、アセチル基又はピバロイル基であり、より一層好ましくは、アセチル基である。 Examples of the alkylcarbonyl-type protecting group include an alkylcarbonyl group having 2 to 10 carbon atoms, which may have one or more substituents. The substituents can be selected from, for example, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a phenyl group, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms (preferably 1 to 8 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, and even more preferably 1 to 4 carbon atoms), an alkyloxy group having 1 to 10 carbon atoms (preferably 1 to 8 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, and even more preferably 1 to 4 carbon atoms), and an alkyloxycarbonyl group having 2 to 11 carbon atoms (preferably 2 to 9 carbon atoms, more preferably 2 to 7 carbon atoms, and even more preferably 2 to 5 carbon atoms). Examples of the alkylcarbonyl group having 2 to 10 carbon atoms, which may have one or more substituents, include an acetyl group, a propanoyl group, a butanoyl group, an isopropanoyl group, and a pivaloyl group. The alkylcarbonyl-type protecting group is preferably an alkylcarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, more preferably an acetyl group or a pivaloyl group, and even more preferably an acetyl group.
アリールカルボニル型保護基としては、例えば、１以上の置換基を有していてもよい炭素数７～１１のアリールカルボニル基等が挙げられる。置換基の具体例は、アルキルカルボニル型保護基と同様である。１以上の置換基を有していてもよい炭素数７～１１のアリールカルボニル基としては、例えば、ベンゾイル基、４－ニトロベンゾイル基、４－メチルオキシベンゾイル基、４－メチルベンゾイル基、４－ｔｅｒｔ－ブチルベンゾイル基、４－フルオロベンゾイル基、４－クロロベンゾイル基、４－ブロモベンゾイル基、４－フェニルベンゾイル基、４－メチルオキシカルボニルベンゾイル基等が挙げられる。 Examples of arylcarbonyl-type protecting groups include arylcarbonyl groups having 7 to 11 carbon atoms, which may have one or more substituents. Specific examples of the substituents are the same as those of alkylcarbonyl-type protecting groups. Examples of arylcarbonyl groups having 7 to 11 carbon atoms, which may have one or more substituents, include benzoyl, 4-nitrobenzoyl, 4-methyloxybenzoyl, 4-methylbenzoyl, 4-tert-butylbenzoyl, 4-fluorobenzoyl, 4-chlorobenzoyl, 4-bromobenzoyl, 4-phenylbenzoyl, and 4-methyloxycarbonylbenzoyl groups.
アリールアルキル型保護基としては、例えば、１以上の置換基を有していてもよい炭素数７～１１のアリールアルキル基等が挙げられる。置換基の具体例は、アルキルカルボニル型保護基と同様である。１以上の置換基を有していてもよい炭素数７～１１のアリールアルキル基としては、例えば、ベンジル基、１－フェニルエチル基、ジフェニルメチル基、１，１－ジフェニルエチル基、ナフチルメチル基、トリチル基等が挙げられる。アリールアルキル型保護基は、好ましくは、ベンジル基である。 Examples of arylalkyl-type protecting groups include arylalkyl groups having 7 to 11 carbon atoms, which may have one or more substituents. Specific examples of the substituents are the same as those of the alkylcarbonyl-type protecting groups. Examples of arylalkyl groups having 7 to 11 carbon atoms, which may have one or more substituents, include benzyl, 1-phenylethyl, diphenylmethyl, 1,1-diphenylethyl, naphthylmethyl, and trityl groups. The arylalkyl-type protecting group is preferably a benzyl group.
アルキル型保護基としては、例えば、１以上の置換基を有していてもよい炭素数１～１０のアルキル基等が挙げられる。置換基の具体例は、アルキルカルボニル型保護基と同様である。アルキル型保護基は、好ましくは、１以上の置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキル基、より好ましくは、メチル基、エチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基、より一層好ましくは、メチル基である。 Examples of the alkyl-type protecting group include alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms which may have one or more substituents. Specific examples of the substituents are the same as those of the alkylcarbonyl-type protecting group. The alkyl-type protecting group is preferably an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may have one or more substituents, more preferably a methyl group, an ethyl group, or a tert-butyl group, and even more preferably a methyl group.
アリールアルキルオキシアルキル型保護基としては、例えば、１以上の置換基を有していてもよい炭素数８～１２のアリールアルキルオキシメチル基、１以上の置換基を有していてもよい炭素数９～１３のアリールアルキルオキシエチル基、１以上の置換基を有していてもよい炭素数１０～１４のアリールアルキルオキシプロピル基等のアリールアルキルオキシアルキル基が挙げられる。置換基の具体例は、アルキルカルボニル型保護基と同様である。アリールアルキルオキシアルキル型保護基は、例えば、１以上の置換基を有していてもよいベンジルオキシメチル基、好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メチル基又はメチルオキシ基で置換されていてもよいベンジルオキシメチル基、より好ましくはベンジルオキシメチル基である。 Examples of the arylalkyloxyalkyl type protecting group include arylalkyloxyalkyl groups such as an arylalkyloxymethyl group having 8 to 12 carbon atoms which may have one or more substituents, an arylalkyloxyethyl group having 9 to 13 carbon atoms which may have one or more substituents, and an arylalkyloxypropyl group having 10 to 14 carbon atoms which may have one or more substituents. Specific examples of the substituents are the same as those of the alkylcarbonyl type protecting group. Examples of the arylalkyloxyalkyl type protecting group include a benzyloxymethyl group which may have one or more substituents, preferably a benzyloxymethyl group which may be substituted with a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a methyl group, or a methyloxy group, more preferably a benzyloxymethyl group.
アルキルオキシアルキル型保護基としては、例えば、１以上の置換基を有していてもよい炭素数２～１０のアルキルオキシメチル基、１以上の置換基を有していてもよい炭素数３～１０のアルキルオキシエチル基、１以上の置換基を有していてもよい炭素数４～１０のアルキルオキシプロピル基等のアルキルオキシアルキル基が挙げられる。置換基の具体例は、アルキルカルボニル型保護基と同様である。アルキルオキシアルキル型保護基は、好ましくは、１以上の置換基を有していてもよい炭素数２～１０のアルキルオキシメチル基、より好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メチルオキシ基又はエチルオキシ基を有していてもよい炭素数２～６のアルキルオキシメチル基、より一層好ましくは、メチルオキシメチル基である。 Examples of the alkyloxyalkyl-type protecting group include alkyloxyalkyl groups such as an alkyloxymethyl group having 2 to 10 carbon atoms which may have one or more substituents, an alkyloxyethyl group having 3 to 10 carbon atoms which may have one or more substituents, and an alkyloxypropyl group having 4 to 10 carbon atoms which may have one or more substituents. Specific examples of the substituents are the same as those of the alkylcarbonyl-type protecting group. The alkyloxyalkyl-type protecting group is preferably an alkyloxymethyl group having 2 to 10 carbon atoms which may have one or more substituents, more preferably an alkyloxymethyl group having 2 to 6 carbon atoms which may have a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a methyloxy group, or an ethyloxy group, and even more preferably a methyloxymethyl group.
シリル型保護基としては、例えば、１以上の置換基を有していてもよい炭素数１～１０のアルキル基、１以上の置換基を有していてもよい炭素数７～１１のアリールアルキル基及び１以上の置換基を有していてもよい炭素数６～１０のアリール基から選択される官能基を有するシリル基が挙げられる。置換基の具体例は、アルキルカルボニル型保護基と同様である。シリル型保護基は、好ましくは、炭素数１～１０のアルキル基及び炭素数６～１０のアリール基から選択される官能基を有するシリル基、より好ましくは、炭素数１～５のアルキル基及びフェニル基から選択される官能基を有するシリル基、より一層好ましくは、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基又はｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基である。 Examples of silyl-type protecting groups include silyl groups having a functional group selected from an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, which may have one or more substituents, an arylalkyl group having 7 to 11 carbon atoms, which may have one or more substituents, and an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, which may have one or more substituents. Specific examples of the substituents are the same as those of the alkylcarbonyl-type protecting group. The silyl-type protecting group is preferably a silyl group having a functional group selected from an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms and an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, more preferably a silyl group having a functional group selected from an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms and a phenyl group, and even more preferably a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, or a tert-butyldiphenylsilyl group.
オキシカルボニル型保護基としては、例えば、１以上の置換基を有していてもよい炭素数２～１０のアルキルオキシカルボニル基、１以上の置換基を有していてもよい炭素数３～１０のアルケニルオキシカルボニル基、１以上の置換基を有していてもよい炭素数８～１２のアリールアルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。置換基の具体例は、アルキルカルボニル型保護基と同様である。オキシカルボニル型保護基は、好ましくは、炭素数２～６のアルキルオキシカルボニル基、炭素数３～６のアルケニルオキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基、より好ましく、メチルオキシメチル基、アリルオキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基である。 Examples of the oxycarbonyl-type protecting group include an alkyloxycarbonyl group having 2 to 10 carbon atoms, which may have one or more substituents, an alkenyloxycarbonyl group having 3 to 10 carbon atoms, which may have one or more substituents, and an arylalkyloxycarbonyl group having 8 to 12 carbon atoms, which may have one or more substituents. Specific examples of the substituent are the same as those of the alkylcarbonyl-type protecting group. The oxycarbonyl-type protecting group is preferably an alkyloxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms, an alkenyloxycarbonyl group having 3 to 6 carbon atoms, or a benzyloxycarbonyl group, and more preferably a methyloxymethyl group, an allyloxycarbonyl group, or a benzyloxycarbonyl group.
アセタール型保護基としては、例えば、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。 Examples of acetal-type protecting groups include tetrahydrofuranyl and tetrahydropyranyl groups.
アリール型保護基としては、例えば、フェニル基等のアリール基が挙げられる。 Aryl-type protecting groups include, for example, aryl groups such as phenyl groups.
保護基で保護されたヒドロキシ基は、式：－Ｏ－Ｑで表される基であることが好ましい。Ｒは、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ハロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアリールアルキル基を表す。式：－Ｏ－Ｑで表される基の炭素数は、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８である。Ｑは、アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルカルボニル基又はアリールアルキル基であることが好ましく、エチル基、テトラヒドロフラニル基、アセチル基又はベンジル基であることがより好ましい。 The hydroxy group protected by a protecting group is preferably a group represented by the formula: -O-Q. R represents an alkyl group, a haloalkyl group, an aryl group, a haloaryl group, a heterocycloalkyl group, an alkylcarbonyl group, an arylcarbonyl group, or an arylalkyl group. The group represented by the formula: -O-Q preferably has 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 8 carbon atoms. Q is preferably an alkyl group, a heterocycloalkyl group, an alkylcarbonyl group, or an arylalkyl group, and more preferably an ethyl group, a tetrahydrofuranyl group, an acetyl group, or a benzyl group.
保護基で保護されていてもよいチオール基
チオール基保護基は、目的の反応を行う際にはチオール基を保護することができ、目的の反応の終了後にはチオール基から脱離させることができるものであることが好ましい。チオール基保護基としては、例えば、アルキルカルボニル型保護基、アリールカルボニル型保護基、アリールアルキル型保護基、アルキル型保護基、アリールアルキルオキシアルキル型保護基、アルキルオキシアルキル型保護基、シリル型保護基、オキシカルボニル型保護基、アセタール型保護基、アリール型保護基等が挙げられる。これらの保護基は、１以上のハロゲン原子を有していてもよい。これらの保護基に関する説明は、上記の通りである。
Thiol group that may be protected by a protective group The thiol group protective group can protect the thiol group when carrying out the target reaction, and can be removed from the thiol group after the target reaction is completed. Examples of the thiol group protective group include an alkylcarbonyl type protective group, an arylcarbonyl type protective group, an arylalkyl type protective group, an alkyl type protective group, an arylalkyloxyalkyl type protective group, an alkyloxyalkyl type protective group, a silyl type protective group, an oxycarbonyl type protective group, an acetal type protective group, and an aryl type protective group. These protective groups may have one or more halogen atoms. The explanation of these protective groups is as above.
保護基で保護されたチオール基は、式：－Ｓ－Ｑで表される基であることが好ましい。Ｑに関する説明は、上記の通りである。 The thiol group protected by a protecting group is preferably a group represented by the formula: -S-Q. The explanation for Q is as above.
式（ｉｉ）で表される置換基A substituent represented by formula (ii)
式（ｉｉ）において、Ｖ１０は、アルキレン基、ハロアルキレン基、アリーレン基、ハロアリーレン基、ヘテロアリーレン基、ハロヘテロアリーレン基、エステル結合、エーテル結合又はカルボニル基を表す。アルキレン基又はハロアルキレン基の炭素数は、１～１０であることが好ましく、１～８であることがより好ましい。アリーレン基、ハロアリーレン基、ヘテロアリーレン基又はハロヘテロアリーレン基の炭素数は、４～１４であることが好ましく、６～１４であることがより好ましい。Ｖ１０は、アルキレン基であることが好ましく、メチレン基又はエチレン基であることがより好ましい。 In formula (ii), V 10 represents an alkylene group, a haloalkylene group, an arylene group, a haloarylene group, a heteroarylene group, a haloheteroarylene group, an ester bond, an ether bond, or a carbonyl group. The number of carbon atoms in the alkylene group or the haloalkylene group is preferably 1 to 10, and more preferably 1 to 8. The number of carbon atoms in the arylene group, the haloarylene group, the heteroarylene group, or the haloheteroarylene group is preferably 4 to 14, and more preferably 6 to 14. V 10 is preferably an alkylene group, and more preferably a methylene group or an ethylene group.
式（ｉｉ）において、ｂは、０又は１を表す。ｂは、１であることが好ましい。 In formula (ii), b represents 0 or 1. It is preferable that b is 1.
式（ｉｉ）において、Ｗ１０は、アルキレン基、ハロアルキレン基、アリーレン基、ハロアリーレン基、ヘテロアリーレン基、ハロヘテロアリーレン基、エステル結合、エーテル結合又はカルボニル基を表す。Ｗ１０は、ヘテロアリーレン基であることが好ましく、硫黄原子をヘテロ原子として含む５員環のヘテロアリーレン基であることがより好ましく、チエニレンであることがより一層好ましい。 In formula (ii), W 10 represents an alkylene group, a haloalkylene group, an arylene group, a haloarylene group, a heteroarylene group, a haloheteroarylene group, an ester bond, an ether bond, or a carbonyl group. W 10 is preferably a heteroarylene group, more preferably a 5-membered heteroarylene group containing a sulfur atom as a heteroatom, and even more preferably thienylene.
式（ｉｉ）において、ｃは、０又は１を表す。ｃは、１であることが好ましい。 In formula (ii), c represents 0 or 1. It is preferable that c is 1.
式（ｉｉ）において、Ｘ１０は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表す。 In formula (ii), X 10 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heteroaryl group.
Ｘ１０で表されるアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、１以上の置換基を有していてもよく、１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群αから選択することができる。１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ基、アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基及びヘテロシクロアルキルチオ基から選択することが好ましく、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルキルオキシ基及びヘテロシクロアルキルオキシ基から選択することがより好ましく、フッ素原子、エチルオキシ基及びテトラヒドロフラニルオキシ基から選択することがより一層好ましい。 The alkyl group, aryl group or heteroaryl group represented by X10 may have one or more substituents, and the one or more substituents can be each independently selected from the substituent group α. The one or more substituents are each independently preferably selected from a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkyloxy group, a haloalkyloxy group, an alkylthio group, a haloalkylthio group, a heterocycloalkyloxy group and a heterocycloalkylthio group, more preferably selected from a halogen atom, an alkyloxy group and a heterocycloalkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms, and even more preferably selected from a fluorine atom, an ethyloxy group and a tetrahydrofuranyloxy group.
Ｘ１０は、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基であることが好ましく、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルキルオキシ基又は酸素原子をヘテロ原子として含むヘテロシクロアルキルオキシ基を有するアリール基、或いは、非置換のヘテロアリール基であることがより好ましく、フッ素原子、エチルオキシ基又はテトラヒドロフラニルオキシ基を有するフェニル基、或いは、非置換のベンゾチオフェニル基であることがより一層好ましい。 X10 is preferably an aryl group which may have a substituent or a heteroaryl group which may have a substituent, more preferably an aryl group having a halogen atom, an alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms or a heterocycloalkyloxy group containing an oxygen atom as a heteroatom, or an unsubstituted heteroaryl group, and even more preferably a phenyl group having a fluorine atom, an ethyloxy group or a tetrahydrofuranyloxy group, or an unsubstituted benzothiophenyl group.
≪Ｃ－アリールグリコシド誘導体（Ｉ）≫
Ｃ－アリールグリコシド誘導体（Ｉ）は、下記式（Ｉ）で表される。
<C-aryl glycoside derivative (I)>
The C-aryl glycoside derivative (I) is represented by the following formula (I).
式（Ｉ）において、Ｒは、それぞれ独立して、ヒドロキシ基保護基を表す。ヒドロキシ基保護基としては、例えば、アルキルカルボニル型保護基、アリールカルボニル型保護基、アリールアルキル型保護基、アルキル型保護基、アリールアルキルオキシアルキル型保護基、アルキルオキシアルキル型保護基、シリル型保護基、オキシカルボニル型保護基、アセタール型保護基、アリール型保護基等が挙げられる。これらの保護基は、１以上のハロゲン原子を有していてもよい。これらの保護基に関する説明は上記と同様である。 In formula (I), each R independently represents a hydroxyl-protecting group. Examples of hydroxyl-protecting groups include alkylcarbonyl-type protecting groups, arylcarbonyl-type protecting groups, arylalkyl-type protecting groups, alkyl-type protecting groups, arylalkyloxyalkyl-type protecting groups, alkyloxyalkyl-type protecting groups, silyl-type protecting groups, oxycarbonyl-type protecting groups, acetal-type protecting groups, and aryl-type protecting groups. These protecting groups may have one or more halogen atoms. The explanation of these protecting groups is the same as above.
一実施形態において、Ｒは、それぞれ独立して、アセチル基、ベンゾイル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、ピバロイル基、ベンジル基、４－メトキシベンジル基、４－ニトロベンジル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基及びｔ－ブチルジフェニルシリル基から選択することができる。 In one embodiment, each R can be independently selected from an acetyl group, a benzoyl group, a benzhydryl group, a trityl group, a pivaloyl group, a benzyl group, a 4-methoxybenzyl group, a 4-nitrobenzyl group, a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, a tert-butyldiphenylsilyl group, and a t-butyldiphenylsilyl group.
別の実施形態において、Ｒは、それぞれ独立して、式：－ＣＯ－Ｒ１で表されるヒドロキシ基保護基から選択することができる。Ｒ１は、置換基を有していてもよいアルキル基を表す。アルキル基に関する説明は、上記の通りである。アルキル基は、直鎖状であってもよいし、分岐鎖状であってもよいが、直鎖状であることが好ましい。アルキル基の炭素数は、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８、より一層好ましくは１～６、より一層好ましくは１～４、より一層好ましくは１～３である。アルキル基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群αから選択することができる。１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ基、アルキルチオ基及びハロアルキルチオ基から選択することが好ましく、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～３のハロアルキル基、炭素数１～３のアルキルオキシ基及び炭素数１～３のハロアルキルオキシ基から選択することがより好ましく、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルキル基及び炭素数１～３のアルキルオキシ基から選択することがより一層好ましい。 In another embodiment, each R can be independently selected from a hydroxy-protecting group represented by the formula: -CO-R 1. R 1 represents an alkyl group which may have a substituent. The alkyl group is as described above. The alkyl group may be linear or branched, but is preferably linear. The number of carbon atoms in the alkyl group is preferably 1 to 10, more preferably 1 to 8, even more preferably 1 to 6, even more preferably 1 to 4, and even more preferably 1 to 3. The alkyl group may have one or more substituents. The number of the substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2. The one or more substituents can be independently selected from the substituent group α. The one or more substituents are each preferably independently selected from a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkyloxy group, a haloalkyloxy group, an alkylthio group, and a haloalkylthio group, more preferably selected from a halogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms, and a haloalkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms, and even more preferably selected from a halogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and an alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms.
式（Ｉ）において、４個のＲは、異なるヒドロキシ基保護基であってもよいが、ヒドロキシ基保護基の効率的な導入及び除去の観点から、同一のヒドロキシ基保護基であることが好ましい。一実施形態において、４個のＲはすべてアセチル基である。 In formula (I), the four Rs may be different hydroxy-protecting groups, but from the viewpoint of efficient introduction and removal of the hydroxy-protecting groups, they are preferably the same hydroxy-protecting group. In one embodiment, all four Rs are acetyl groups.
式（Ｉ）において、Ａｒは、
（１）置換基を有していてもよいアルキル基、
（２）置換基を有していてもよいアルケニル基、
（３）置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
（４）置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、
（５）置換基を有していてもよいアリール基、
（６）置換基を有していてもよいヘテロアリール基、
（７）置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、
（８）置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表す。
In formula (I), Ar is
(1) an alkyl group which may have a substituent,
(2) an alkenyl group which may have a substituent,
(3) a cycloalkyl group which may have a substituent,
(4) a heterocycloalkyl group which may have a substituent,
(5) an optionally substituted aryl group,
(6) a heteroaryl group which may have a substituent,
(7) an arylalkyl group which may have a substituent, or
(8) An arylalkenyl group which may have a substituent.
以下、官能基（１）～（８）について説明する。 Functional groups (1) to (8) are explained below.
置換基を有していてもよいアルキル基
アルキル基に関する説明は、上記の通りである。アルキル基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
The alkyl group which may have a substituent is as described above. The alkyl group may have one or more substituents. The number of the substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2. The one or more substituents may be independently selected from the substituent groups α and β. One or more substituents may be selected from the substituent group α, and one or more substituents may be selected from the substituent group β.
置換基を有していてもよいアルケニル基
アルケニル基に関する説明は、上記の通りである。アルケニル基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
The alkenyl group which may have a substituent is as described above. The alkenyl group may have one or more substituents. The number of the substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2. The one or more substituents may be independently selected from the substituent groups α and β. One or more substituents may be selected from the substituent group α, and one or more substituents may be selected from the substituent group β.
置換基を有していてもよいシクロアルキル基
シクロアルキル基に関する説明は、上記の通りである。シクロアルキル基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
Cycloalkyl group which may have a substituent The cycloalkyl group is as described above. The cycloalkyl group may have one or more substituents. The number of the substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2. The one or more substituents can be independently selected from the substituent groups α and β. One or more substituents may be selected from the substituent group α, and one or more substituents may be selected from the substituent group β.
置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基
ヘテロシクロアルキル基に関する説明は、上記の通りである。ヘテロシクロアルキル基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
Heterocycloalkyl group which may have a substituent The heterocycloalkyl group is as described above. The heterocycloalkyl group may have one or more substituents. The number of the substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2. The one or more substituents can be independently selected from the substituent groups α and β. One or more substituents may be selected from the substituent group α and one or more substituents may be selected from the substituent group β.
置換基を有していてもよいアリール基
アリール基に関する説明は、上記の通りである。アリール基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
The aryl group which may have a substituent is as described above. The aryl group may have one or more substituents. The number of the substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2. The one or more substituents may be independently selected from the substituent groups α and β. One or more substituents may be selected from the substituent group α, and one or more substituents may be selected from the substituent group β.
置換基を有していてもよいヘテロアリール基
ヘテロアリール基に関する説明は、上記の通りである。ヘテロアリール基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
Heteroaryl group which may have a substituent The heteroaryl group is as described above. The heteroaryl group may have one or more substituents. The number of the substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2. The one or more substituents may be independently selected from the substituent groups α and β. One or more substituents may be selected from the substituent group α, and one or more substituents may be selected from the substituent group β.
置換基を有していてもよいアリールアルキル基
アリールアルキル基に関する説明は、上記の通りである。アリールアルキル基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
The arylalkyl group which may have a substituent is as described above. The arylalkyl group may have one or more substituents. The number of the substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2. The one or more substituents may be independently selected from the substituent groups α and β. One or more substituents may be selected from the substituent group α, and one or more substituents may be selected from the substituent group β.
置換基を有していてもよいアリールアルケニル基
アリールアルケニル基に関する説明は、上記の通りである。アリールアルケニル基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
The arylalkenyl group which may have a substituent is as described above. The arylalkenyl group may have one or more substituents. The number of the substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2. The one or more substituents may be independently selected from the substituent groups α and β. One or more substituents may be selected from the substituent group α, and one or more substituents may be selected from the substituent group β.
式（Ｉ）におけるＡｒは、下記式（ｉｖ）で表されることが好ましい。 In formula (I), Ar is preferably represented by the following formula (iv):
式（ｉｖ）において、Ｙ１０は、置換基を有していてもよいアルキレン基、置換基を有していてもよいアリーレン基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基を表す。アルキレン基の炭素数は、１～１０であることが好ましく、１～８であることがより好ましい。アリーレン基又はヘテロアリーレン基の炭素数は、４～１４であることが好ましく、６～１４であることがより好ましい。 In formula (iv), Y 10 represents an alkylene group which may have a substituent, an arylene group which may have a substituent, or a heteroarylene group which may have a substituent. The number of carbon atoms in the alkylene group is preferably 1 to 10, and more preferably 1 to 8. The number of carbon atoms in the arylene group or heteroarylene group is preferably 4 to 14, and more preferably 6 to 14.
Ｙ１０で表されるアルキレン基、アリーレン基又はヘテロアリーレン基は、１以上の置換基を有していてもよく、１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群αから選択することができる。１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ基、アルキルチオ基及びハロアルキルチオ基から選択することが好ましく、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～３のハロアルキル基、炭素数１～３のアルキルオキシ基及び炭素数１～３のハロアルキルオキシ基から選択することがより好ましく、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルキル基及び炭素数１～３のアルキルオキシ基から選択することがより一層好ましい。 The alkylene group, arylene group or heteroarylene group represented by Y10 may have one or more substituents, and the one or more substituents can each be independently selected from the substituent group α. The one or more substituents are each preferably independently selected from a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkyloxy group, a haloalkyloxy group, an alkylthio group and a haloalkylthio group, more preferably selected from a halogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms and a haloalkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms, and even more preferably selected from a halogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms and an alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms.
Ｙ１０は、置換基を有するアリーレン基であることが好ましく、ハロゲン原子又は炭素数１～３のアルキル基を有するアリーレン基であることがより好ましく、フッ素原子、塩素原子又はメチル基を有するフェニレン基であることがより好ましい。 Y 10 is preferably an arylene group having a substituent, more preferably an arylene group having a halogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and more preferably a phenylene group having a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group.
Ｙ１０は、Ａｒの結合手を有する炭素原子の両隣に位置する炭素原子は置換基を有さず、残りの炭素原子は置換基を有していてもよいアリーレン基、又は、Ａｒの結合手を有する炭素原子の両隣に位置する炭素原子若しくはヘテロ原子は置換基を有さず、残りの炭素原子若しくはヘテロ原子は置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基であることが好ましい。Ｙ１０は、Ａｒの結合手を有する炭素原子に対してオルト位には置換基を有さず、メタ位及び／又はパラ位には置換基を有していてもよいフェニレン基であることがより好ましい。 Y 10 is preferably an arylene group in which the carbon atoms on both sides of the carbon atom having a bond of Ar do not have a substituent and the remaining carbon atoms may have a substituent, or a heteroarylene group in which the carbon atoms or heteroatoms on both sides of the carbon atom having a bond of Ar do not have a substituent and the remaining carbon atoms or heteroatoms may have a substituent. Y 10 is more preferably a phenylene group in which the ortho position of the carbon atom having a bond of Ar does not have a substituent and the meta and/or para positions may have a substituent.
式（ｉｖ）において、Ｖ１０、Ｗ１０、Ｘ１０、ｂ及びｃは、それぞれ、式（ｉｉ）と同義である。 In formula (iv), V 10 , W 10 , X 10 , b and c each have the same meaning as in formula (ii).
あるいは、式（Ｉ）におけるＡｒは、下記式（ｖｉ）で表されることが好ましい。 Alternatively, Ar in formula (I) is preferably represented by the following formula (vi):
式（ｖｉ）において、Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立して、水素原子又はアミノ基の保護基を表す。アミノ基の保護基としては、カルバメート系、アシル系、アミド系、スルホンアミド系、フタロイル基等、いずれの保護基を用いてもよい。カルバメート系の保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等が挙げられる。アシル系の保護基としては、例えば、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等が挙げられる。アミド系の保護基としては、例えば、トリフルオロアセチル基等が挙げられる。スルホンアミド系の保護基としては、例えば、ｐ－トルエンスルホニル基、２－ニトロベンゼンスルホニル基等が挙げられる。アミノ基の保護基は、アシル系又はアミド系の保護基であることが好ましい。アミノ基の保護基は、ピバロイル基又はトリフルオロアセチル基であることがより好ましい。Ｒ４１及びＲ４２は、互いに結合してフタロイル基等のアミノ基の保護基を形成していてもよい。Ａｒが式（ｖｉ）の構造を有していると、レムデシビルの中間体として好適に用いることができる。 In formula (vi), R 41 and R 42 each independently represent a hydrogen atom or a protecting group for an amino group. As the protecting group for an amino group, any protecting group such as a carbamate-based, acyl-based, amide-based, sulfonamide-based, or phthaloyl group may be used. As the protecting group for a carbamate-based, for example, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group, a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, or an allyloxycarbonyl group may be mentioned. As the protecting group for an acyl-based, for example, an acetyl group, a pivaloyl group, or a benzoyl group may be mentioned. As the protecting group for an amide-based, for example, a trifluoroacetyl group may be mentioned. As the protecting group for a sulfonamide-based, for example, a p-toluenesulfonyl group, or a 2-nitrobenzenesulfonyl group may be mentioned. As the protecting group for an amino group, it is preferable that the protecting group for an amino group is an acyl-based or amide-based protecting group. It is more preferable that the protecting group for an amino group is a pivaloyl group or a trifluoroacetyl group. R 41 and R 42 may be bonded to each other to form a protecting group for an amino group such as a phthaloyl group. When Ar has a structure of formula (vi), it can be suitably used as an intermediate for remdesivir.
式（Ｉ）におけるＡｒは、Ｃ－アリールグリコシド誘導体（Ｉ）をＳＧＬＴ－２阻害薬の製造原料として使用する観点から、ＳＧＬＴ－２阻害薬が有する官能基と同一であるか、ＳＧＬＴ－２阻害薬が有する官能基を誘導化した官能基であることが好ましい。 In terms of using the C-aryl glycoside derivative (I) as a raw material for producing an SGLT-2 inhibitor, it is preferable that Ar in formula (I) is the same as a functional group possessed by the SGLT-2 inhibitor or is a functional group derived from a functional group possessed by the SGLT-2 inhibitor.
ここで、カナグリフロジン（１－（β－Ｄ－グリコピラノシル）－４－メチル－３－［５－（４－フルオロフェニル）－２－チエニルメチル］ベンゼン）、エンパグリフロジン（（１Ｓ）－１，５－アンヒドロ－１－Ｃ－｛４－クロロ－３－［（４－｛［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］オキシ｝フェニル）メチル］フェニル｝－Ｄ－グルシトール）、イプラグリフロジン（（１Ｓ）－１，５－アンヒドロ－１－Ｃ－｛３－［（１－ベンゾチオフェン－２－イル）メチル］－４－フルオロフェニル｝－Ｄ－グルシトール－（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボン酸）及びダパグリフロジン（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－（４－エチルオキシベンジル）フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－チオール）をはじめとするＳＧＬＴ－２阻害剤は、下記式（Ａ）で表される基を有する。 Here, canagliflozin (1-(β-D-glycopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene), empagliflozin ((1S)-1,5-anhydro-1-C-{4-chloro-3-[(4-{[(3S)-oxolan-3-yl]oxy}phenyl)methyl]phenyl}-D-glucitol), ipragliflozin ((1S)-1,5-anhydro-1-C-{3-[( SGLT-2 inhibitors, including {1-benzothiophen-2-yl)methyl]-4-fluorophenyl}-D-glucitol-(2S)-pyrrolidine-2-carboxylic acid) and dapagliflozin ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-chloro-3-(4-ethyloxybenzyl)phenyl]-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-thiol), have a group represented by the following formula (A).
したがって、式（Ｉ）におけるＡｒは、下記式（Ａ）で表される基であることが好ましい。 Therefore, it is preferable that Ar in formula (I) is a group represented by the following formula (A):
式（Ａ）において、ｄは、０～４の整数を表す。ｄは、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２であり、より好ましくは１である。ｄが２以上である場合、ｄ個のＲａは、同一であってもよいし、異なっていてもよい。 In formula (A), d represents an integer of 0 to 4. d is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, and more preferably 1. When d is 2 or more, d R a 's may be the same or different.
式（Ａ）において、ｄ個のＲａは、それぞれ独立して、置換基群αから選択することができる。ｄ個のＲａは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ基、アルキルチオ及びハロアルキルチオ基から選択することが好ましく、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～３のハロアルキル基、炭素数１～３のアルキルオキシ基及び炭素数１～３のハロアルキルオキシ基から選択することがより好ましく、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルキル基及び炭素数１～３のアルキルオキシ基から選択することがより一層好ましい。 In formula (A), d R a 's can be each independently selected from the substituent group α. d R a 's are each independently preferably selected from a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkyloxy group, a haloalkyloxy group, an alkylthio group, and a haloalkylthio group, more preferably selected from a halogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms, and a haloalkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms, and even more preferably selected from a halogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and an alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms.
式（Ａ）において、Ａｒ’は、下記式（ｖ）で表される基である。 In formula (A), Ar' is a group represented by the following formula (v):
式（ｖ）において、Ｗ１０、Ｘ１０及びｃは、それぞれ、式（ｉｉ）と同義である。 In formula (v), W 10 , X 10 and c each have the same meaning as in formula (ii).
式（Ａ）において、Ａｒ’は、以下の式（Ａｒ’－１）、（Ａｒ’－２）又は（Ａｒ’－３）で表される基であることが好ましい。 In formula (A), Ar' is preferably a group represented by the following formula (Ar'-1), (Ar'-2) or (Ar'-3).
式（Ａｒ’－１）、（Ａｒ’－２）及び（Ａｒ’－３）において、ｐは、０～５の整数である。ｐは、好ましくは０～３の整数、より好ましくは０～２の整数、より一層好ましくは０又は１である。 In formulae (Ar'-1), (Ar'-2) and (Ar'-3), p is an integer from 0 to 5. p is preferably an integer from 0 to 3, more preferably an integer from 0 to 2, and even more preferably 0 or 1.
式（Ａｒ’－１）、（Ａｒ’－２）及び（Ａｒ’－３）において、ｐ個のＲｂは、それぞれ独立して、置換基群α、置換基群αから選択される１以上の置換基を有していてもよいアリール基、及び、置換基群αから選択される１以上の置換基を有していてもよいヘテロアリール基から選択することができる。ｐ個のＲｂは、それぞれ独立して、置換基群α、及び、置換基群αから選択される１以上の置換基を有していてもよいアリール基から選択することが好ましい。置換基群αから選択される１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ基、アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基及びヘテロシクロアルキルチオ基から選択することが好ましく、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～３のアルキルオキシ基及びヘテロシクロアルキルオキシ基から選択することがより好ましく、フッ素原子、エチルオキシ基及びテトラヒドロフラニルオキシ基から選択することがより好ましい。 In formulae (Ar'-1), (Ar'-2) and (Ar'-3), p R b 's can be independently selected from the group α of substituents, an aryl group which may have one or more substituents selected from the group α of substituents, and a heteroaryl group which may have one or more substituents selected from the group α of substituents. p R b 's are preferably independently selected from the group α of substituents, and an aryl group which may have one or more substituents selected from the group α of substituents. The one or more substituents selected from the group α of substituents are preferably independently selected from a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkyloxy group, a haloalkyloxy group, an alkylthio group, a haloalkylthio group, a heterocycloalkyloxy group and a heterocycloalkylthio group, more preferably selected from a halogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms and a heterocycloalkyloxy group, and more preferably selected from a fluorine atom, an ethyloxy group and a tetrahydrofuranyloxy group.
ｐが２以上である場合、ｐ個のＲｂは、同一であってもよいし、異なっていてもよい。 When p is 2 or more, p R b 's may be the same or different.
式（Ａｒ’－１）において、ｐは、好ましくは１であり、Ｒｂは、好ましくは、置換基を有していてもよいフェニル基であり、より好ましくは、ハロゲン原子を有するフェニル基であり、より好ましくは、フッ素原子を有するフェニル基である。非置換又は置換のフェニル基が結合している位置は、好ましくは、チオフェン環の２位である。ハロゲン原子を有するフェニル基において、ハロゲン原子が結合している位置は、好ましくは、ベンゼン環の４位である。 In formula (Ar'-1), p is preferably 1, and Rb is preferably a phenyl group which may have a substituent, more preferably a phenyl group having a halogen atom, and more preferably a phenyl group having a fluorine atom. The position to which the unsubstituted or substituted phenyl group is bonded is preferably the 2-position of the thiophene ring. In the phenyl group having a halogen atom, the position to which the halogen atom is bonded is preferably the 4-position of the benzene ring.
式（Ａｒ’－２）において、ｐは、好ましくは０である。 In formula (Ar'-2), p is preferably 0.
式（Ａｒ’－３）において、ｐは、好ましくは１であり、Ｒｂは、好ましくは、置換基を有していてもよいアルキルオキシ基又は置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキルオキシ基である。置換基を有していてもよいアルキルオキシ基は、好ましくは、炭素数１～３のアルキルオキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基又はエトキシ基である。置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキルオキシ基は、好ましくは、テトラヒドロフラニルオキシ基である。置換基を有していてもよいアルキルオキシ基又は置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキルオキシ基が結合している位置は、好ましくは、ベンゼン環の４位である。 In formula (Ar'-3), p is preferably 1, and Rb is preferably an alkyloxy group which may have a substituent or a heterocycloalkyloxy group which may have a substituent. The alkyloxy group which may have a substituent is preferably an alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms, and more preferably a methoxy group or an ethoxy group. The heterocycloalkyloxy group which may have a substituent is preferably a tetrahydrofuranyloxy group. The position to which the alkyloxy group which may have a substituent or the heterocycloalkyloxy group which may have a substituent is bonded is preferably the 4-position of the benzene ring.
ｄ＝１である場合、式（Ａ）で表される基は、下記式（Ｂ）で表される基であることが好ましい。 When d=1, the group represented by formula (A) is preferably a group represented by the following formula (B):
式（Ｂ）において、Ｒａ及びＡｒ’は、式（Ａ）と同義である。 In formula (B), R a and Ar′ have the same meanings as in formula (A).
式（Ａ）又は（Ｂ）で表される基は、下記式（Ａｒ－１）、（Ａｒ－２）、（Ａｒ－３）又は（Ａｒ－４）で表される基であることが好ましい。なお、「Ｅｔ」は、エチル基を表す。 The group represented by formula (A) or (B) is preferably a group represented by the following formula (Ar-1), (Ar-2), (Ar-3) or (Ar-4). In addition, "Et" represents an ethyl group.
≪ヒドロキシケトン体（ＩＩ）≫
ヒドロキシケトン体（ＩＩ）は、下記式（ＩＩ）で表される。
<Hydroxyketone body (II)>
The hydroxyketone (II) is represented by the following formula (II).
式（ＩＩ）において、Ｒ及びＡｒは、式（Ｉ）と同義である。 In formula (II), R and Ar are the same as in formula (I).
≪Ｃ－アリールグリコシド誘導体（Ｉ）を製造する方法≫
Ｃ－アリールグリコシド誘導体（Ｉ）は、還元剤の存在下、ヒドロキシケトン体（ＩＩ）と酸とを接触させることにより、Ｃ－アリールグリコシド誘導体（Ｉ）を形成する工程を含む方法により製造することができる。この方法によれば、還元剤の存在下、ヒドロキシケトン体（ＩＩ）と酸とを接触させることにより、環化及び還元が一挙に進行し、１つの工程でＣ－アリールグリコシド誘導体（Ｉ）を得ることができる。なお、還元剤の不存在下でヒドロキシケトン体（ＩＩ）と酸とを接触させても、Ｃ－アリールグリコシド誘導体（Ｉ）は得られない。
<Method for Producing C-Aryl Glycoside Derivative (I)>
The C-aryl glycoside derivative (I) can be produced by a method including a step of forming the C-aryl glycoside derivative (I) by contacting the hydroxyketone body (II) with an acid in the presence of a reducing agent. According to this method, by contacting the hydroxyketone body (II) with an acid in the presence of a reducing agent, cyclization and reduction proceed simultaneously, and the C-aryl glycoside derivative (I) can be obtained in one step. It should be noted that the C-aryl glycoside derivative (I) cannot be obtained even if the hydroxyketone body (II) is contacted with an acid in the absence of a reducing agent.
ヒドロキシケトン体（ＩＩ）は、市販品であってもよいし、常法に従って製造してもよい。 The hydroxyketone (II) may be a commercially available product or may be produced according to conventional methods.
還元剤としては、例えば、シラン化合物が挙げられる。シラン化合物は、Ｈ－Ｓｉ－Ｒ１（－Ｒ２）（－Ｒ３）で表される化合物から選択することができる。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。アルキル基及びアリール基に関する説明は、上記の通りである。アルキル基の炭素数は、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８、より一層好ましくは１～６、より一層好ましくは１～４、より一層好ましくは１～３である。アルキル基は、１以上の置換基を有していてもよい。アルキル基が有する置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。アルキル基が有する１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群αから選択することができる。アルキル基が有する１以上の置換基は、炭素数１～４のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔ－ブチル基等）から選択することが好ましい。アリール基は、１以上の置換基を有していてもよい。アリール基が有する置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。アリール基が有する１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群αから選択することができる。アリール基が有する１以上の置換基は、炭素数１～４のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔ－ブチル基等）から選択することが好ましい。 The reducing agent may be, for example, a silane compound. The silane compound may be selected from compounds represented by H-Si-R 1 (-R 2 ) (-R 3 ). R 1 , R 2 and R 3 each independently represent an alkyl group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent. The alkyl group and the aryl group are as described above. The number of carbon atoms in the alkyl group is preferably 1 to 10, more preferably 1 to 8, even more preferably 1 to 6, even more preferably 1 to 4, and even more preferably 1 to 3. The alkyl group may have one or more substituents. The number of substituents in the alkyl group is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2. The one or more substituents in the alkyl group may each be independently selected from the substituent group α. The one or more substituents in the alkyl group are preferably selected from alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms (e.g., methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, t-butyl group, etc.). The aryl group may have one or more substituents. The number of substituents on the aryl group is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2. The one or more substituents on the aryl group can be independently selected from the substituent group α. The one or more substituents on the aryl group are preferably selected from alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, etc.).
一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの１個が置換基を有していてもよいアルキル基であり、残りの２個が置換基を有していてもよいアリール基である。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの２個が置換基を有していてもよいアルキル基であり、残りの１個が置換基を有していてもよいアリール基である。さらに別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の全てが置換基を有していてもよいアルキル基である。さらに別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の全てが置換基を有していてもよいアリール基である。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの１個以上が置換基を有していてもよいアルキル基であることが好ましく、２個以上が置換基を有していてもよいアルキル基であることがより好ましく、３個すべてが置換基を有していてもよいアルキル基であることがより一層好ましい。 In one embodiment, one of R 1 , R 2 and R 3 is an alkyl group which may have a substituent, and the remaining two are an aryl group which may have a substituent. In another embodiment, two of R 1 , R 2 and R 3 are alkyl groups which may have a substituent, and the remaining one is an aryl group which may have a substituent. In yet another embodiment, all of R 1 , R 2 and R 3 are alkyl groups which may have a substituent. In yet another embodiment, all of R 1 , R 2 and R 3 are aryl groups which may have a substituent. It is preferable that one or more of R 1 , R 2 and R 3 are alkyl groups which may have a substituent, more preferably two or more of them are alkyl groups which may have a substituent, and even more preferably all three of them are alkyl groups which may have a substituent.
シラン化合物としては、例えば、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン、トリフェニルシラン、ジメチルフェニルシラン、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン等が挙げられる。１種のシラン化合物を単独で用いてもよいし、２種以上のシラン化合物を組み合わせて用いてもよい。シラン化合物は、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン及びトリフェニルシランから選択することが好ましく、トリエチルシラン及びトリイソプロピルシランから選択することがより好ましい。 Examples of silane compounds include triethylsilane, triisopropylsilane, triphenylsilane, dimethylphenylsilane, and tert-butyldimethylsilane. One type of silane compound may be used alone, or two or more types of silane compounds may be used in combination. The silane compound is preferably selected from triethylsilane, triisopropylsilane, and triphenylsilane, and more preferably selected from triethylsilane and triisopropylsilane.
還元剤の使用量は、ヒドロキシケトン体（ＩＩ） １モルに対して、例えば１モル以上１０モル以下、好ましくは１モル以上５モル以下である。 The amount of the reducing agent used is, for example, 1 mole or more and 10 moles or less, preferably 1 mole or more and 5 moles or less, per mole of hydroxyketone (II).
酸としては、例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、四塩化チタン、三塩化鉄、四塩化スズ、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、酢酸等が挙げられる。１種の酸を単独で用いてもよいし、２種以上の酸を組み合わせて用いてもよい。酸は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、四塩化チタン、三塩化鉄、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸から選択することが好ましく、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体であることがより好ましい。 Examples of acids include boron trifluoride diethyl ether complex, titanium tetrachloride, iron trichloride, tin tetrachloride, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, and acetic acid. One type of acid may be used alone, or two or more types of acids may be used in combination. The acid is preferably selected from boron trifluoride diethyl ether complex, titanium tetrachloride, iron trichloride, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and trifluoromethanesulfonic acid, and is more preferably boron trifluoride diethyl ether complex.
酸の使用量は、ヒドロキシケトン体（ＩＩ） １モルに対して、例えば０．００１モル以上５モル以下、好ましくは０．０１モル以上１０モル以下、より好ましくは０．０５モル以上５モル以下である。 The amount of acid used is, for example, 0.001 mol or more and 5 mol or less, preferably 0.01 mol or more and 10 mol or less, and more preferably 0.05 mol or more and 5 mol or less, per mol of hydroxyketone (II).
ヒドロキシケトン体（ＩＩ）と酸との接触は、溶媒中で行われることが好ましい。ヒドロキシケトン体（ＩＩ）と酸とを溶媒中で混合することにより、ヒドロキシケトン体（ＩＩ）と酸とを接触させることができる。溶媒は、好ましくは有機溶媒である。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ヘキサン、ヘプタン等が挙げられる。１種の溶媒を単独で用いてもよいし、２種以上の溶媒を組み合わせて用いてもよい。溶媒は、好ましくは、塩化メチレン、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒である。 The contact between the hydroxyketone body (II) and the acid is preferably carried out in a solvent. The hydroxyketone body (II) and the acid can be brought into contact with each other by mixing the hydroxyketone body (II) and the acid in a solvent. The solvent is preferably an organic solvent. Examples of the solvent include tetrahydrofuran (THF), 2-methyl THF, 1,4-dioxane, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, dimethoxyethane, diglyme, methylene chloride, toluene, xylene, acetonitrile, hexane, and heptane. One type of solvent may be used alone, or two or more types of solvents may be used in combination. The solvent is preferably methylene chloride, acetonitrile, or a mixture thereof.
溶媒の使用量は、ヒドロキシケトン体（ＩＩ） １ｇに対して、例えば１ｍＬ以上１００ｍＬ以下、好ましくは２ｍＬ以上２０ｍＬ以下である。 The amount of the solvent used is, for example, 1 mL or more and 100 mL or less, preferably 2 mL or more and 20 mL or less, per 1 g of hydroxyketone body (II).
還元剤の存在下、ヒドロキシケトン体（ＩＩ）と酸とを接触させる際、接触温度（反応温度）は、例えば－１１０℃以上６０℃以下、好ましくは－６０℃以上５０℃以下、好ましくは－４０℃以上４０℃以下であり、接触時間（反応時間）は、例えば０．５時間以上４８時間以下、好ましくは１時間以上１７時間以下である。 When the hydroxyketone (II) is contacted with an acid in the presence of a reducing agent, the contact temperature (reaction temperature) is, for example, from -110°C to 60°C, preferably from -60°C to 50°C, and preferably from -40°C to 40°C, and the contact time (reaction time) is, for example, from 0.5 hours to 48 hours, and preferably from 1 hour to 17 hours.
得られたＣ－アリールグリコシド誘導体（Ｉ）は、以下の方法で単離することができる。 The resulting C-aryl glycoside derivative (I) can be isolated by the following method.
先ず、反応液にクエンチ液（例えば、水、ＨＣｌ水溶液等）を加えて、反応を停止させる。クエンチ液を加えた反応液を撹拌して、水層と有機層とに分離させる。有機層を抽出した後、水層に有機溶媒を加えて、有機層と水層とに再び分離させる。有機層を抽出し、先に抽出した有機層と合わせて総有機層を得る。総有機層を、洗浄液（例えば、水、ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水等）で洗浄した後、硫酸ナトリウム等を用いて乾燥させて、Ｃ－アリールグリコシド誘導体（Ｉ）を含む残渣を得る。 First, a quenching liquid (e.g., water, aqueous HCl solution, etc.) is added to the reaction liquid to stop the reaction. The reaction liquid to which the quenching liquid has been added is stirred to separate into an aqueous layer and an organic layer. After the organic layer is extracted, an organic solvent is added to the aqueous layer to separate it again into an organic layer and an aqueous layer. The organic layer is extracted and combined with the previously extracted organic layer to obtain a total organic layer. The total organic layer is washed with a washing liquid (e.g., water, aqueous HCl solution, saturated aqueous NaHCO3 solution, saline solution, etc.), and then dried using sodium sulfate or the like to obtain a residue containing the C-aryl glycoside derivative (I).
水層に加えられる有機溶媒の具体例は、ヒドロキシケトン体（ＩＩ）と酸とを接触させる際に使用される溶媒の具体例と同様である。１種の有機溶媒を単独で用いてもよいし、２種以上の有機溶媒を組み合わせて用いてもよい。有機溶媒は、好ましくは、塩化メチレン、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒である。 Specific examples of the organic solvent added to the aqueous layer are the same as the specific examples of the solvent used when contacting the hydroxyketone body (II) with the acid. One type of organic solvent may be used alone, or two or more types of organic solvents may be used in combination. The organic solvent is preferably methylene chloride, acetonitrile, or a mixture thereof.
得られたＣ－アリールグリコシド誘導体（Ｉ）は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離してもよいし、濃縮残渣として未精製のまま次工程で使用してもよい。 The resulting C-aryl glycoside derivative (I) may be isolated by silica gel column chromatography or may be used unpurified as a concentrated residue in the next step.
Ｃ－アリールグリコシド誘導体（Ｉ）の構造は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析により確認することができる。 The structure of the C-aryl glycoside derivative (I) can be confirmed, for example, by nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy.
〔実施例１〕
下記式で示される反応を行い、化合物Ｘｊから、化合物ＸＩＩを製造した。
Example 1
Compound XII was produced from compound Xj by carrying out the reaction shown in the following formula.
窒素雰囲気下、丸底フラスコに化合物Ｘｊ（２３０ｍｇ ｃｒｕｄｅ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）で溶解し、０℃に冷却した。次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ）（９６μＬ，０．７８ｍｍｏｌ）を１分かけてゆっくりと加え、０℃で５分間撹拌した。次いで、トリエチルシラン（１２４μＬ，０．７８ｍｍｏｌ）を１分かけてゆっくりと加えた。次いで、室温で４時間撹拌し、反応を進行させた。出発物質が完全に消費されたことをＴＬＣで確認した後、反応混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、二相分離し、有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝３／７）で精製し、化合物ＸＩＩ（５５ｍｇ，化合物Ｘｊからの収率 ２５％）を無色オイル状物質として得た（ジアステレオマー比率（β体：α体）＝３：１，Ｒｆ値 ０．５）。なお、β体が目的物質である。 Compound Xj (230 mg crude, 0.39 mmol) was added to a round-bottom flask under nitrogen atmosphere, dissolved in CH 2 Cl 2 (1 mL), and cooled to 0° C. Then, boron trifluoride diethyl ether complex (BF 3 Et 2 O) (96 μL, 0.78 mmol) was added slowly over 1 min, and stirred at 0° C. for 5 min. Then, triethylsilane (124 μL, 0.78 mmol) was added slowly over 1 min. Then, the reaction was allowed to proceed with stirring at room temperature for 4 h. After TLC confirmed that the starting material was completely consumed, the reaction mixture was diluted with methyl tert-butyl ether (MTBE), quenched with saturated aqueous NaHCO 3 (10 mL), the two phases were separated, and the organic layer was washed with brine (10 mL), dried over Na 2 SO 4 , and concentrated on a rotary evaporator. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/n-hexane=3/7) to obtain Compound XII (55 mg, yield from Compound Xj: 25%) as a colorless oily substance (diastereomer ratio (β form:α form)=3:1, Rf value: 0.5). Note that the β form was the target substance.
得られた化合物ＸＩＩの核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析結果及び質量分析（ＨＲＭＳ）結果は、次の通りであった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ） δ ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），５．３５－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．３１－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９５（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｔｄ，Ｊ＝６．９，０．５Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ） δ １７０．７，１６９．７，１６９．４，１５７．６，１３９．２，１３８．９，１３７．３，１３４．４，１３３．７，１３１．２，１２９．９，１２９．５，１２９．３，１２８．５，１２６．１，１２５．３，１１４．６，８５．７，８３．３，８２．２，７８．５，７８．１，７７．４，７７．２，７６．９，７５．３，６７．８，６３．７，６３，３８．５，２９．８，２０．８９５，２０．６，２０．４，１５．０．
質量分析（ＨＲＭＳ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ 計算値 Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＯ１０ ５９９．１６６０，実測値 ５９９．１６５４．
The results of nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopic analysis and mass spectrometry (HRMS) of the obtained compound XII were as follows.
1H NMR (500MHz) δ 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.06 (dd, J = 5.2, 3.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 2H), 5.35-5.32 (m, 1H), 5.31-5.28 (m, 1H), 4.90 (dd, J = 13.3, 2.3 Hz, 2H), 4.62 (dd, J = 12.3 , 1.9Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 9.2, 3.0Hz, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 4H), 2.13 (d, J = 0.6Hz, 3H), 2.08 (d, J = 0.7Hz, 3H), 2.00 (d, J = 0.6Hz, 3H), 1.81 (d, J = 0.7Hz, 3H), 1.38 (td, J = 6.9, 0.5Hz, 3H).
13C NMR (126MHz) δ 170.7, 169.7, 169.4, 157.6, 139.2, 138.9, 137.3, 134.4, 133.7, 131.2, 129.9, 129.5, 129.3, 128.5, 126.1, 125.3, 114.6, 85.7, 83.3, 82.2, 78.5, 78.1, 77.4, 77.2, 76.9, 75.3, 67.8, 63.7, 63, 38.5, 29.8, 20.895, 20.6, 20.4, 15.0.
Mass Spectrometry (HRMS): [M+Na] + calculated for C29H33ClO10 599.1660 , found 599.1654.
Claims (7)
Ｒは、それぞれ独立して、ヒドロキシ基保護基を表し、
Ａｒは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表す。］
で表されるＣ－アリールグリコシド誘導体（Ｉ）を製造する方法であって、
還元剤の存在下、下記式（ＩＩ）：
で表されるヒドロキシケトン体（ＩＩ）と酸とを接触させ、前記Ｃ－アリールグリコシド誘導体（Ｉ）を形成する工程
を含む、前記方法。 The following formula (I):
Each R independently represents a hydroxy-protecting group;
Ar represents an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, a heterocycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, an arylalkyl group which may have a substituent, or an arylalkenyl group which may have a substituent.
A method for producing a C-aryl glycoside derivative (I) represented by the following formula:
In the presence of a reducing agent, a compound represented by the following formula (II):
and contacting a hydroxyketone body (II) represented by the following formula (I) with an acid to form the C-aryl glycoside derivative (I).
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