JP2024034862A - Medical solution injection device - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、患者の患部に薬液を注入する薬液注入装置に関する。 The present invention relates to a drug solution injection device for injecting a drug solution into an affected area of a patient.
現在、世界的に流行しているＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス感染症に対し、ｍＲＮＡワクチンの臨床応用が実現され、さらなる有効性の向上を目指した研究が急速に進められている。
ｍＲＮＡは、ＤＮＡと比較して、迅速なタンパク質発現、ゲノム挿入リスクが無いといったメリットがある。ｍＲＮＡは新興感染症に対する遺伝子ワクチンの他、がんワクチンへの応用、更に広範な応用の可能性がある。酵素補充療法や成長因子など分泌因子を局所又は全身への徐放、さらに標的細胞のシグナル制御、分化誘導などの再生医療やゲノム編集治療への応用も期待される。
Clinical application of an mRNA vaccine has been achieved for the SARS-CoV-2 virus infection that is currently prevalent worldwide, and research aimed at further improving its effectiveness is progressing rapidly.
Compared to DNA, mRNA has advantages such as rapid protein expression and no risk of genome insertion. In addition to gene vaccines for emerging infectious diseases, mRNA has the potential for wider applications including cancer vaccines. It is also expected to be applied to enzyme replacement therapy, sustained release of secreted factors such as growth factors locally or throughout the body, and regenerative medicine and genome editing treatments such as signal control and differentiation induction of target cells.
一方でｍＲＮＡは生体内、特に細胞外では極めて不安定で、直接注射しても細胞膜を超えて、細胞内へ送達することはできず、生体内の酵素であるＲＮａｓｅにより、速やかに分解されてしまうという大きな問題がある。
現状では、ｍＲＮＡを人工脂質（ＬＮＰ）もしくは高分子ミセルからなるドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）キャリアに搭載して、酵素分解を回避し、さらにキャリアにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）修飾などを施し生体内滞留性を向上させている。しかしながら、キャリア搭載されたｍＲＮＡの導入効率は必ずしも高くはなく、目標導入量に対して大量のｍＲＮＡ注射を必要とする。またキャリアの人工脂質による肝・腎障害や、滞留性向上のために用いられるＰＥＧに対するアレルギーなどの副反応の課題も残されている。
On the other hand, mRNA is extremely unstable in vivo, especially outside cells, and cannot be delivered into cells beyond the cell membrane even if directly injected, and is quickly degraded by the in vivo enzyme RNase. There is a big problem of putting it away.
Currently, mRNA is loaded onto drug delivery system (DDS) carriers made of artificial lipids (LNP) or polymeric micelles to avoid enzymatic degradation, and the carriers are modified with polyethylene glycol (PEG) to improve their retention in the body. is improving. However, the efficiency of introducing carrier-loaded mRNA is not necessarily high, and a large amount of mRNA needs to be injected relative to the target amount of introduction. Further, problems remain such as side reactions such as liver/kidney damage due to the artificial lipids of the carrier and allergies to PEG used to improve retention.
また、上記のような特性を有するｍＲＮＡを、細胞内に送達する方法として、ソノポレーション（超音波穿孔法）の利用が検討されている。ソノポレーションは、超音波照射によって一時的に細胞膜を穿孔し、薬物や遺伝子を含む薬液を細胞内に送達する方法である。具体的には、まず、皮下注射により生体内へｍＲＮＡを注入し、その後、ｍＲＮＡを注入した患部に超音波を照射することにより、細胞膜内にｍＲＮＡを送達する方法が考えられる。生体内に注入されたｍＲＮＡは、上述したように生体内で不安定であり、体液により移動するため、ｍＲＮＡの注入後、患部に対して速やかに超音波照射する必要がある。 Furthermore, the use of sonoporation (ultrasonic perforation method) is being considered as a method for delivering mRNA having the above characteristics into cells. Sonoporation is a method of temporarily perforating cell membranes using ultrasonic irradiation and delivering a drug solution containing drugs or genes into cells. Specifically, a method can be considered in which mRNA is first injected into a living body by subcutaneous injection, and then the affected area into which the mRNA has been injected is irradiated with ultrasound to deliver the mRNA into the cell membrane. As described above, mRNA injected into a living body is unstable in the living body and moves with body fluids, so it is necessary to immediately irradiate the affected area with ultrasound after the mRNA is injected.
このように薬液を患部に注入し、その後、患部に対して速やかに超音波照射するためには、注射器等の薬液注入装置に患部への超音波照射が可能な超音波振動子が取り付けられた構成を利用することが考えられる。注射器の一部に超音波振動子が組み込まれた構成として、例えば、特許文献１および２に記載された注射器が知られている。
特許文献１の注射器では、注射針の基端側にリング状の超音波振動子が取り付けられており、超音波振動子からの超音波振動が注射針の先端に伝達することにより、注射する際に、患者に与える痛みを和らげる。また、特許文献２の注射器では、注射針部と、注射針部に連接され薬液を供給するポンプ部と、ポンプ部に接触させ連接された超音波発振部とを備え、超音波発振部で生ずる超音波（進行波）によりポンプ部内の薬液を注射針部から患部に注入する。
特許文献１および２の注射器では、いずれも注射針を患部に穿刺し、薬液を注入する際に注射針やポンプ部等に対して超音波照射する構成である。しかしながら、これらの構成では、薬液が注入された患部に対して超音波が十分に照射されないため、ソノポレーションによる薬液の細胞内への送達が不十分であった。
In order to inject a medicinal solution into the affected area in this way and then promptly irradiate the affected area with ultrasound, an ultrasound transducer that can irradiate the affected area with ultrasound is attached to a medicinal solution injection device such as a syringe. It is possible to use the configuration. For example, the syringes described in Patent Documents 1 and 2 are known as structures in which an ultrasonic transducer is incorporated in a part of the syringe.
In the syringe of Patent Document 1, a ring-shaped ultrasonic transducer is attached to the proximal end of the injection needle, and ultrasonic vibrations from the ultrasonic transducer are transmitted to the tip of the injection needle, thereby making it easier to inject. to relieve pain to the patient. Further, the syringe of Patent Document 2 includes an injection needle section, a pump section connected to the injection needle section for supplying a drug solution, and an ultrasonic oscillation section connected to and in contact with the pump section. Ultrasonic waves (travelling waves) are used to inject the medicinal solution in the pump part through the injection needle into the affected area.
The syringes of Patent Documents 1 and 2 both have a configuration in which the injection needle is inserted into the affected area and the injection needle, pump portion, etc. are irradiated with ultrasonic waves when injecting the drug solution. However, in these configurations, ultrasound is not sufficiently irradiated to the affected area into which the drug solution has been injected, so that delivery of the drug solution into cells by sonoporation is insufficient.
本発明は、上記従来の問題点を鑑みたものであり、その目的は、患者の患部に付与された薬液の効果を効率良く発現するための薬液注入装置を提供することである。 The present invention has been made in view of the above-mentioned conventional problems, and an object thereof is to provide a drug solution injection device for efficiently exerting the effects of a drug solution applied to an affected area of a patient.
このような目的は以下の（１）～（１０）の本発明により達成される。
（１） 薬液が充填される本体と、
前記本体の先端側に設けられ、前記本体から患者の患部に前記薬液を付与する薬液付与部と、
前記本体の基端側に取り付けられ、前記本体内の前記薬液を前記薬液付与部に供給する供給装置と、
前記薬液付与部の近傍に設けられた超音波振動子と、を有し、
前記超音波振動子は、前記薬液付与部から前記患部に付与される前記薬液に超音波を付与するように構成されていることを特徴とする薬液注入装置。
Such objects are achieved by the following (1) to (10) of the present invention.
(1) A main body into which a chemical solution is filled,
a medicinal solution applying section provided on the distal end side of the main body and applying the medicinal solution from the main body to the affected area of the patient;
a supply device that is attached to the proximal end side of the main body and supplies the drug solution in the main body to the drug solution applying section;
an ultrasonic vibrator provided near the chemical solution applying section,
The liquid medicine injector is characterized in that the ultrasonic transducer is configured to apply ultrasonic waves to the liquid medicine applied from the liquid medicine applying section to the affected area.
（２） 前記超音波振動子に電力を供給するための電力供給部と、前記超音波振動子に前記電力供給部からの電力を供給または遮断するスイッチと、前記電力供給部および前記スイッチが設けられたホルダーとを、さらに有し、
前記ホルダーは、前記本体および前記薬液付与部を収容可能に構成されている上記（１）に記載の薬液注入装置。
(2) A power supply section for supplying power to the ultrasonic transducer, a switch for supplying or cutting off power from the power supply section to the ultrasonic transducer, and the power supply section and the switch are provided. The holder further comprises:
The drug solution injector according to (1) above, wherein the holder is configured to accommodate the main body and the drug solution applying section.
（３） 前記超音波振動子は、前記患部に直接的または間接的に接触するように構成されている上記（２）に記載の薬液注入装置。 (3) The liquid medicine injection device according to (2) above, wherein the ultrasonic transducer is configured to directly or indirectly contact the affected area.
（４） 前記薬液付与部は、前記薬液を前記患部に注入する注射針を備えており、
前記超音波振動子は、前記注射針が貫通する開口を備えたリング状に形成されている上記（３）に記載の薬液注入装置。
(4) The drug solution application unit includes a syringe needle for injecting the drug solution into the affected area,
The liquid drug injection device according to (3) above, wherein the ultrasonic transducer is formed in a ring shape with an opening through which the injection needle passes.
（５） 前記薬液付与部および前記超音波振動子は、前記本体に着脱可能に構成されている上記（１）に記載の薬液注入装置。 (5) The drug solution injection device according to the above (1), wherein the drug solution applying section and the ultrasonic transducer are configured to be detachably attached to the main body.
（６） 前記超音波振動子の前記本体と反対側に設けられた接触センサと、
前記接触センサからの信号を受信する制御部と、をさらに有し、
前記制御部は、前記接触センサが前記患部に接触したことを感知したことを示す前記信号を受信した後、前記スイッチをＯＮにして、前記超音波振動子が、前記接触センサを介して前記超音波を前記患部に自動的に付与するように構成されている状（２）ないし（４）のいずれかに記載の薬液注入装置。
(6) a contact sensor provided on the opposite side of the main body of the ultrasonic vibrator;
further comprising a control unit that receives a signal from the contact sensor,
After receiving the signal indicating that the contact sensor has detected contact with the affected area, the control unit turns on the switch and causes the ultrasonic transducer to transmit the ultrasonic wave via the contact sensor. The liquid drug injection device according to any one of (2) to (4), which is configured to automatically apply sound waves to the affected area.
（７） 前記超音波振動子は、前記本体に対して、前記注射針の延在方向に移動可能に構成されている上記（４）に記載の薬液注入装置。 (7) The liquid drug injection device according to (4) above, wherein the ultrasonic transducer is configured to be movable in the extending direction of the injection needle with respect to the main body.
（８） 前記スイッチは、前記超音波振動子の前記本体側に設けられた第１の導電部材と、前記本体の前記先端側に設けられた第２の導電部材とを備え、
前記第１の導電部材と前記第２の導電部材とが接触することにより、前記超音波振動子に前記電力供給部からの電力を供給する上記（７）に記載の薬液注入装置。
(8) The switch includes a first conductive member provided on the main body side of the ultrasonic transducer and a second conductive member provided on the tip side of the main body,
The liquid drug injection device according to (7) above, wherein the first electrically conductive member and the second electrically conductive member are brought into contact with each other to supply power from the power supply unit to the ultrasonic transducer.
（９） 前記超音波振動子の前記本体と反対側に取り付けられたコイルばねをさらに有し、
前記コイルばねを介して、前記超音波振動子からの前記超音波を前記患部に付与するように構成されている上記（２）ないし（５）のいずれかに記載の薬液注入装置。
(9) further comprising a coil spring attached to the opposite side of the main body of the ultrasonic vibrator;
The liquid drug injection device according to any one of (2) to (5) above, which is configured to apply the ultrasonic waves from the ultrasonic transducer to the affected area via the coil spring.
（１０） 前記ホルダーは、前記電力供給部および前記スイッチに加え、さらに前記供給装置を設け、
前記ホルダーは、前記本体および前記薬液付与部を着脱可能に収容するように構成されている上記（２）ないし（５）のいずれかに記載の薬液注入装置。
(10) The holder further includes the supply device in addition to the power supply section and the switch,
The drug solution injector according to any one of (2) to (5), wherein the holder is configured to detachably accommodate the main body and the drug solution applying section.
（１１） 薬液が充填される本体と、
前記本体の先端側に設けられ、前記本体から患者の患部に前記薬液を付与する薬液付与部と、
前記本体の基端側に取り付けられ、前記本体内の前記薬液を前記薬液付与部に供給する供給装置と、
前記薬液付与部の近傍に設けられた超音波振動子と、
前記超音波振動子に電力を供給するための電力供給部と、
前記超音波振動子に前記電力供給部からの電力を供給または遮断するスイッチと、
前記超音波振動子の前記本体と反対側に設けられた接触センサと、
前記接触センサからの信号を受信する、コンピュータを含む制御部と、を有する薬液注入装置の前記超音波振動子からの超音波の発生およびその停止を制御する制御プログラムであって、
前記制御部が、前記接触センサが前記患部に接触したことを感知したことを示す前記信号を受信した後、前記スイッチをＯＮにして、前記超音波振動子が、前記接触センサを介して超音波を前記患部に付与するステップと、前記スイッチをＯＮにしてから所定時間経過後に、前記スイッチをＯＦＦにして、前記超音波振動子からの前記超音波の発生を停止するステップと、を前記コンピュータに実行させることを特徴とする制御プログラム。
(11) A main body filled with a chemical solution,
a medicinal solution applying section provided on the distal end side of the main body and applying the medicinal solution from the main body to the affected area of the patient;
a supply device that is attached to the proximal end side of the main body and supplies the drug solution in the main body to the drug solution applying section;
an ultrasonic vibrator provided near the chemical solution applying section;
a power supply unit for supplying power to the ultrasonic transducer;
a switch that supplies or cuts off power from the power supply unit to the ultrasonic transducer;
a contact sensor provided on the opposite side of the main body of the ultrasonic vibrator;
A control program that controls generation and stop of ultrasonic waves from the ultrasonic vibrator of a liquid drug injection device, the control program having a control unit including a computer that receives a signal from the contact sensor,
After the control unit receives the signal indicating that the contact sensor has detected contact with the affected area, the switch is turned on, and the ultrasonic transducer emits ultrasonic waves via the contact sensor. to the affected area; and after a predetermined period of time has elapsed since turning on the switch, turning off the switch to stop the generation of the ultrasonic waves from the ultrasonic transducer. A control program characterized by being executed.
本発明によれば、患者の患部に薬液を付与する薬液付与部の近傍に超音波振動子が設けられており、超音波振動子は、薬液付与部から薬液が患部に付与された後に、患部に超音波を付与するように構成されている。係る構成では、薬液を患部に付与し、その後、患部に対して速やかに超音波を付与することができるため、ソノポレーションによる薬液の細胞内への送達が十分に行われ、付与された薬液の効果を効率良く発現することができる。 According to the present invention, an ultrasonic transducer is provided in the vicinity of a drug solution application section that applies a drug solution to the affected area of a patient, and the ultrasonic transducer is configured to apply a drug solution to the affected area after the drug solution is applied from the drug solution application section to the affected area. is configured to apply ultrasound to. With such a configuration, the medicinal solution can be applied to the affected area and then ultrasonic waves can be applied to the affected area promptly, so that the medicinal solution is sufficiently delivered into the cells by sonoporation, and the applied medicinal solution is The effect can be efficiently expressed.
以下、本発明の薬液注入装置を添付図面に示す好適な実施形態に基づいて説明する。説明の都合上、図中の上側を「上」、下側を「下」、左側を「左」、右側を「右」として説明する。 EMBODIMENT OF THE INVENTION Hereinafter, the chemical|medical solution injection device of this invention is demonstrated based on the suitable embodiment shown in an accompanying drawing. For convenience of explanation, the upper side of the figure will be referred to as "upper", the lower side as "lower", the left side as "left", and the right side as "right".
＜第１実施形態＞
１．薬液注入装置
図１は、本発明の第１実施形態にかかる薬液注入装置を模式的に示す斜視図である。図２は、図１に示す薬液注入装置のＡ－Ａ線断面図である。
図１および図２に示す薬液注入装置１は、薬液が充填される本体２と、本体２の先端側に設けられ、本体２から患者の患部に薬液を付与する薬液付与部３と、本体２の基端側に取り付けられ、前記本体内の前記薬液を前記薬液付与部に供給する供給装置４と、薬液付与部３の近傍に設けられた超音波振動子５とを有する。本実施形態では、本体２がホルダー１０の内部に収容されるように構成されている。
以下、各部材について詳細に説明する。
<First embodiment>
1. Liquid Injector FIG. 1 is a perspective view schematically showing a liquid injector according to a first embodiment of the present invention. FIG. 2 is a cross-sectional view taken along line AA of the chemical liquid injector shown in FIG.
A liquid medicine injector 1 shown in FIGS. 1 and 2 includes a main body 2 filled with a liquid medicine, a liquid medicine application section 3 provided at the distal end side of the main body 2 for applying the liquid medicine from the main body 2 to an affected area of a patient, and a main body 2. It has a supply device 4 attached to the proximal end side of the main body for supplying the drug solution in the main body to the drug solution application section, and an ultrasonic transducer 5 provided near the drug solution application section 3. In this embodiment, the main body 2 is configured to be housed inside the holder 10.
Each member will be explained in detail below.
図１および図２に示す本体２、薬液付与部３および供給装置４としては、注射器を用いることができる。
（本体）
本体２は、円筒状の胴体部と、胴体部から先端に向かって縮径する縮径部と、縮径部の先端に設けられた円筒状の連結部２２とを備えている。本体２は、注射器本体であり、内部空間２１に薬液を充填可能に構成されている。また、連結部２２は、後述する注射針３１が挿通され、注射針３１を支持固定する。
（薬液付与部）
薬液付与部３は、本体２の連結部２２に装着され、本体２の内部空間２１と連通する注射針３１で構成されている。注射針３１は、供給装置４の操作により、本体２から患者の患部に薬液を付与する機能を有している。
（供給装置）
供給装置４は、本体２の基端側から挿入され、本体２の内側側面と摺動可能な円筒状の摺動部と、摺動部の基端に設けられ、摺動部よりも径が大きい押圧部とを有している。注射針３１を患者の患部に穿刺した後、供給装置４の押圧部を押圧することにより、本体２の内部空間２１に充填された薬液が注射針３１を通って患部に注入される。
本体２、注射針３１、供給装置４は、いずれも、一般的な注射器と同様の材料で形成されている。
A syringe can be used as the main body 2, drug solution application section 3, and supply device 4 shown in FIGS. 1 and 2.
(Body)
The main body 2 includes a cylindrical body portion, a diameter reducing portion whose diameter decreases from the body portion toward the tip, and a cylindrical connecting portion 22 provided at the tip of the diameter reducing portion. The main body 2 is a syringe main body, and is configured such that an internal space 21 can be filled with a medical solution. Further, an injection needle 31, which will be described later, is inserted through the connecting portion 22, and supports and fixes the injection needle 31.
(Chemical solution application part)
The drug solution applying section 3 includes an injection needle 31 that is attached to the connecting section 22 of the main body 2 and communicates with the internal space 21 of the main body 2 . The injection needle 31 has a function of applying a medicinal solution from the main body 2 to the affected area of the patient by operating the supply device 4 .
(supply device)
The feeding device 4 is inserted from the proximal end side of the main body 2, and is provided with a cylindrical sliding part that can slide on the inner side surface of the main body 2, and a cylindrical sliding part that is provided at the proximal end of the sliding part and has a diameter smaller than that of the sliding part. It has a large pressing part. After puncturing the patient's affected area with the injection needle 31, by pressing the pressing portion of the supply device 4, the medicinal solution filled in the internal space 21 of the main body 2 is injected into the affected area through the injection needle 31.
The main body 2, the injection needle 31, and the supply device 4 are all made of the same material as a general syringe.
また、薬液注入装置１は、薬液付与部３の近傍に設けられた超音波振動子５と、超音波振動子５に電力を供給するための電力供給部６と、超音波振動子５に電力供給部６からの電力を供給または遮断するスイッチ７と、本体２を内部に収容するホルダー１０とをさらに有している。
図２に示すように、本実施形態の薬液注入装置１では、超音波振動子５、電力供給部６およびスイッチ７が、ホルダー１０に設けられる。
The drug solution injector 1 also includes an ultrasonic transducer 5 provided in the vicinity of the drug solution applying section 3, a power supply section 6 for supplying power to the ultrasonic transducer 5, and a power supply section 6 for supplying power to the ultrasonic transducer 5. It further includes a switch 7 that supplies or cuts off power from the supply section 6, and a holder 10 that houses the main body 2 therein.
As shown in FIG. 2, in the chemical liquid injector 1 of this embodiment, an ultrasonic vibrator 5, a power supply section 6, and a switch 7 are provided in a holder 10.
（超音波振動子）
超音波振動子５は、ホルダー１０の先端に取り付けられている。超音波振動子５は、その中央に本体２の連結部２２を収容可能な開口を備えたリング状の超音波振動子であり、その開口に連結部２２に装着された注射針３１が貫通するように構成されている。超音波振動子５には一対の電極（図示せず）が取り付けられ、各電極が電力供給部６と配線（図示せず）により接続されている。超音波振動子５は、電力供給部６から配線を介して一対の電極間に交流電圧が印加されることにより、超音波を発生するように構成される。
(Ultrasonic transducer)
The ultrasonic transducer 5 is attached to the tip of the holder 10. The ultrasonic vibrator 5 is a ring-shaped ultrasonic vibrator that has an opening in the center that can accommodate the connecting portion 22 of the main body 2, and the injection needle 31 attached to the connecting portion 22 passes through the opening. It is configured as follows. A pair of electrodes (not shown) are attached to the ultrasonic transducer 5, and each electrode is connected to the power supply section 6 by wiring (not shown). The ultrasonic transducer 5 is configured to generate ultrasonic waves by applying an alternating current voltage between a pair of electrodes from the power supply unit 6 via wiring.
本実施形態では、本体２がホルダー１０に収容された状態で、注射針３１を患者の患部に穿刺した際に、超音波振動子５が患部に直接接触するように構成されている。係る構成では、供給装置４の操作により本体２内の薬液を注射針３１から患部に注入した後、超音波振動子５から超音波を発生させると、超音波振動子５から患部に対して直接的に超音波を付与することができる。そのため、薬液が付与された患部に対して、ソノポレーションによる薬液の細胞内への送達が十分に行われ、付与された薬液の効果を効率良く発現することができる。 In this embodiment, when the main body 2 is housed in the holder 10 and the injection needle 31 is inserted into the affected area of the patient, the ultrasonic transducer 5 is configured to come into direct contact with the affected area. In this configuration, when the ultrasonic transducer 5 generates ultrasonic waves after injecting the medicinal liquid in the main body 2 into the affected area from the injection needle 31 by operating the supply device 4, the ultrasonic transducer 5 directly hits the affected area. It is possible to apply ultrasonic waves. Therefore, the medicinal solution can be sufficiently delivered into the cells by sonoporation to the affected area to which the medicinal solution has been applied, and the effect of the applied medicinal solution can be efficiently expressed.
超音波振動子５の構成材料としては、交流電圧を加えると振動する圧電材料が用いられ、例えば、チタン酸ジルコン酸鉛（ＰＺＴ）等を用いることができる。また、超音波振動子５は、図１および図２に示すように、一枚の板状の超音波振動子で構成されてもよいし、板状の超音波振動子を複数枚重ね合わせた構成であってもよい。なお、開口を備えたリング状の外形を有し、後述するような比較的低い周波数の超音波を発生可能である点を考慮すると、市販のランジュバン型超音波振動子を用いることができる。 As a constituent material of the ultrasonic vibrator 5, a piezoelectric material that vibrates when an alternating current voltage is applied is used, and for example, lead zirconate titanate (PZT) or the like can be used. Further, as shown in FIGS. 1 and 2, the ultrasonic transducer 5 may be composed of a single plate-shaped ultrasonic transducer, or may be composed of a plurality of plate-shaped ultrasonic transducers stacked together. It may be a configuration. Note that a commercially available Langevin type ultrasonic transducer can be used, considering that it has a ring-shaped outer shape with an opening and can generate ultrasonic waves of a relatively low frequency as described later.
超音波振動子５は、注射針３１を収容する連結部２２の外径以上の内径を有していれば、特に限定されないが、外径が６～３０ｍｍ程度、内径が２～１０ｍｍ程度、厚さが１～１０ｍｍ程度であることが好ましい。
また、超音波振動子５から発生する超音波の周波数、言い換えれば、患部に付与される超音波の周波数は、２０ｋＨｚ以上１ＭＨｚ未満であることが好ましく、２５ｋＨｚ以上９００ｋＨｚ以下であることがより好ましく、３０ｋＨｚ以上５００ｋＨｚ以下であることがさらに好ましい。
また、超音波振動子５から超音波を発生させる時間は、特に限定されないが、５～３０秒程度であることが好ましく、１０～２０秒程度であることがより好ましい。
The ultrasonic transducer 5 is not particularly limited as long as it has an inner diameter equal to or larger than the outer diameter of the connecting part 22 that accommodates the injection needle 31, but the outer diameter is about 6 to 30 mm, the inner diameter is about 2 to 10 mm, and the thickness is about 6 to 30 mm. The thickness is preferably about 1 to 10 mm.
Further, the frequency of the ultrasonic waves generated from the ultrasonic transducer 5, in other words, the frequency of the ultrasonic waves applied to the affected area is preferably 20 kHz or more and less than 1 MHz, more preferably 25 kHz or more and 900 kHz or less, More preferably, the frequency is 30 kHz or more and 500 kHz or less.
Further, the time for generating ultrasonic waves from the ultrasonic transducer 5 is not particularly limited, but is preferably about 5 to 30 seconds, more preferably about 10 to 20 seconds.
（電力供給部）
電力供給部６は、ホルダー１０の基端側の内周面に設けられ、配線（図示せず）により、超音波振動子５の一対の電極に接続されるとともに、スイッチ７の回路（図示せず）に接続される。電力供給部６は、ホルダー１０の基端側から本体２が挿入される際に本体２と接触しないように厚さが抑えられている。
(Power supply section)
The power supply unit 6 is provided on the inner circumferential surface of the proximal end of the holder 10, and is connected to a pair of electrodes of the ultrasonic transducer 5 through wiring (not shown), and is connected to the circuit of the switch 7 (not shown). ). The thickness of the power supply section 6 is suppressed so as not to come into contact with the main body 2 when the main body 2 is inserted from the base end side of the holder 10.
（スイッチ）
スイッチ７は、ホルダー１０の基端側の外表面に設けられ、薬液注入装置１の操作者がスイッチ７のＯＮまたはＯＦＦの操作を容易に行うことが可能な部分に位置している。スイッチ７をＯＮにする操作を行うと、超音波振動子５の電極と電力供給部６とが導通となる。電力供給部６からの電力を超音波振動子５に供給して、超音波振動子５が超音波を発生する。また、スイッチ７をＯＦＦにする操作を行うと、超音波振動子５の電極と電力供給部６とが非道通となる。超音波振動子５に供給される電力を遮断して、超音波振動子５からの超音波の発生が止まる。
(switch)
The switch 7 is provided on the outer surface of the proximal end of the holder 10, and is located at a portion where the operator of the chemical liquid injector 1 can easily turn the switch 7 on or off. When the switch 7 is turned on, the electrodes of the ultrasonic transducer 5 and the power supply section 6 become electrically connected. Power from the power supply section 6 is supplied to the ultrasonic transducer 5, and the ultrasonic transducer 5 generates ultrasonic waves. Furthermore, when the switch 7 is turned off, the electrodes of the ultrasonic transducer 5 and the power supply unit 6 become disconnected. The power supplied to the ultrasonic transducer 5 is cut off, and the generation of ultrasonic waves from the ultrasonic transducer 5 is stopped.
スイッチ７の回路は、ホルダー１０の内側に設けられ、かかる回路には、スイッチ７をＯＮにする操作と連動して点灯するＬＥＤ（図示せず）が設けられている。スイッチ７がＯＮの状態では、ホルダー１０内側の点灯したＬＥＤの光によってスイッチ７が光るように構成されている。また、スイッチ７をＯＦＦにする操作を行うことにより、ＬＥＤは消灯する。
次に、超音波振動子５、電力供給部６およびスイッチ７が設けられるホルダー１０について説明する。
A circuit for the switch 7 is provided inside the holder 10, and this circuit is provided with an LED (not shown) that lights up in conjunction with the operation of turning on the switch 7. When the switch 7 is in the ON state, the switch 7 is configured to illuminate by the light of the lit LED inside the holder 10. Further, by turning off the switch 7, the LED is turned off.
Next, the holder 10 provided with the ultrasonic transducer 5, the power supply section 6, and the switch 7 will be described.
（ホルダー）
ホルダー１０は、中空の円筒状をなし、本体２の胴体部よりも大きい径を有している。ホルダー１０の基端側から本体２、薬液付与部３および供給装置４からなる注射器をホルダー内部に挿入することにより、本体２はホルダー１０に収容され、支持される。
ホルダー１０の略中央の内周面には、収容された本体２の胴体部と密着して、ホルダー１０に対して本体２を支持する支持部材１１が設けられている。支持部材１１により本体２が支持されることにより、供給装置４の押圧部を意図せず押圧してしまったり、後述するスイッチ７を誤操作する等の誤動作を防止し、薬液注入装置１を安定的に操作することができる。支持部材１１としては、特に限定されないが、ホルダー１０への本体２の挿入のし易さ、ホルダー１０内の本体２のがたつきを防止する観点から、発泡ポリウレタン等の発泡樹脂製のスポンジ部材を用いることができる。
また、ホルダー１０は、その先端側に、ホルダー１０の外側から本体２内の薬液の量を確認するための窓部８と、ホルダー１０の中央よりやや基端側に、薬液注入装置１を操作し易くするためのグリップ９とを備えている。
(holder)
The holder 10 has a hollow cylindrical shape and has a diameter larger than the trunk portion of the main body 2. The main body 2 is accommodated and supported in the holder 10 by inserting a syringe consisting of the main body 2, the drug solution applicator 3, and the supply device 4 into the holder from the base end side of the holder 10.
A support member 11 is provided on the inner circumferential surface of the holder 10 at approximately the center thereof, and is in close contact with the body portion of the housed body 2 to support the body 2 with respect to the holder 10. By supporting the main body 2 by the support member 11, malfunctions such as unintentionally pressing the pressing part of the supply device 4 or erroneously operating the switch 7, which will be described later, can be prevented, and the drug solution injection device 1 can be stably operated. can be operated on. The support member 11 is not particularly limited, but from the viewpoint of ease of insertion of the main body 2 into the holder 10 and prevention of wobbling of the main body 2 within the holder 10, a sponge member made of foamed resin such as foamed polyurethane is used. can be used.
The holder 10 also has a window 8 on its distal end side for checking the amount of drug solution in the main body 2 from the outside of the holder 10, and a window section 8 on the proximal end side slightly from the center of the holder 10 for operating the drug solution injector 1. It is equipped with a grip 9 for easy handling.
（窓部）
窓部８は、ホルダー１０内に収容された本体２の内部空間２１を、ホルダー１０の外側から見ることができるように光透過性を有する材料で形成され、窓部８を通して、内部空間２１内の薬液の量を確認することができる。そのため、操作者は、患部への薬液の注入が完了したことを確認してから、スイッチ７の操作による患部への超音波付与を行うことができる。
（グリップ）
また、グリップ９は、ホルダー１０の外周に沿って設けられた円環状の部材であり、例えば、各種ゴム材料や各種エラストマー材料で形成することができる。グリップ９が設けられることにより、薬液注入装置１を操作し易くなり、薬液注入装置１の操作を安全に行うことができる。例えば、人差し指と中指をグリップ９に掛けた状態であれば、供給装置４を親指で操作（押圧）した後、ホルダー１０を持ち替えることなく、親指でスイッチ７を操作することができる。
(window)
The window part 8 is formed of a light-transmitting material so that the interior space 21 of the main body 2 accommodated in the holder 10 can be seen from the outside of the holder 10. You can check the amount of chemical solution. Therefore, the operator can apply ultrasound to the affected area by operating the switch 7 after confirming that the injection of the medicinal solution into the affected area is completed.
(grip)
Furthermore, the grip 9 is an annular member provided along the outer periphery of the holder 10, and can be made of, for example, various rubber materials or various elastomer materials. By providing the grip 9, it becomes easier to operate the liquid medicine injection device 1, and the liquid medicine injection device 1 can be operated safely. For example, if the user's index finger and middle finger are placed on the grip 9, after operating (pressing) the supply device 4 with the thumb, the user can operate the switch 7 with the thumb without changing the holder 10.
２．使用方法
上記の薬液注入装置１は、以下のようにして用いられる。
具体的には、まず、蓋がゴム栓で構成され、内部に患部に付与する薬液が封入された薬液含有容器を準備する。次に、薬液注入装置１の注射針３１をゴム栓に穿通し、その後、供給装置４を吸引方向（図２の右側方向）に操作することにより、薬液含有容器内から薬液を吸引する。そして、ゴム栓から注射針３１を抜去し、薬液を吸引した薬液注入装置１の注射針３１を患者の患部に穿刺する。その際に、超音波振動子５が患部に接触した状態となる。次に、供給装置４の押圧部を注入方向（図２の左側方向）に押圧して、薬液を患部に注入する。本体２内の薬液を注射針３１から患部に注入した後、スイッチ７をＯＮにする操作を行い、超音波振動子５から超音波を発生させて、患部に対して超音波を付与する。以上の手順で、患部に薬液が注入された後、速やかに患部に超音波が付与されることにより、ソノポレーションによる薬液の患部の細胞内への送達が十分に行われ、付与された薬液の効果を効率良く発現することができる。
なお、患部に対する超音波の付与は、薬液を患部に注入した後に限られない。例えば、薬液を患部に注入しながら、スイッチ７をＯＮにする操作を行い、超音波振動子５から超音波を発生させて、患部に対して超音波を付与するようにしてもよい。
なお、薬液含有容器からゴム栓を外した状態で、薬液含有容器内から薬液を直接吸引してもよい。
2. How to use The liquid drug injection device 1 described above is used in the following manner.
Specifically, first, a container containing a drug solution is prepared, the lid of which is made of a rubber stopper, and a container containing a drug solution to be applied to the affected area is sealed inside. Next, the injection needle 31 of the drug solution injector 1 is pierced through the rubber stopper, and then the supply device 4 is operated in the suction direction (to the right in FIG. 2) to suck the drug solution from inside the drug solution containing container. Then, the injection needle 31 is removed from the rubber stopper, and the injection needle 31 of the drug solution injection device 1 that has sucked the drug solution is inserted into the affected area of the patient. At this time, the ultrasonic transducer 5 comes into contact with the affected area. Next, the pressing part of the supply device 4 is pressed in the injection direction (to the left in FIG. 2) to inject the medicinal solution into the affected area. After the medicinal solution in the main body 2 is injected into the affected area from the injection needle 31, the switch 7 is turned on, and the ultrasonic transducer 5 generates ultrasonic waves to apply the ultrasonic waves to the affected area. With the above procedure, after the drug solution is injected into the affected area, ultrasonic waves are immediately applied to the affected area, so that the drug solution is sufficiently delivered into the cells of the affected area by sonoporation, and the applied drug solution is The effect can be efficiently expressed.
Note that the application of ultrasound to the affected area is not limited to after the medicinal solution is injected into the affected area. For example, the switch 7 may be turned on while the medicinal solution is injected into the affected area, and the ultrasonic transducer 5 may generate ultrasonic waves to apply the ultrasonic waves to the affected area.
Note that the drug solution may be directly sucked from inside the drug solution containing container with the rubber stopper removed from the drug solution containing container.
薬液注入装置１の使用後、ホルダー１０から注射器（本体２、薬液付与部３および供給装置４）を取り外す。別の患者に使用する際には、新たな注射器を準備し、ホルダー１０の基端側から注射器を挿入することにより、薬液注入装置１として使用することができる。 After using the drug solution injection device 1, the syringe (main body 2, drug solution application section 3, and supply device 4) is removed from the holder 10. When used for another patient, by preparing a new syringe and inserting the syringe from the proximal end of the holder 10, it can be used as the liquid drug injection device 1.
３．薬液
患部へ付与する薬液は、水性液体中に薬物が分散した液体である。
水性液体としては、例えば、蒸留水、純水、超純水、イオン交換水、ＲＯ水等の水、Ｓａｌｉｎｅ（塩化ナトリウム濃度が０．９％程度の生理食塩水）、ＰＢＳ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）、ＫＣｌ点滴液等の塩水溶液、グルコース、スクロース等の糖水溶液、アミノ酸水溶液、タンパク質水溶液、銅、鉄、金、プラチナ等の金属イオンを含む金属イオン水溶液、ナトリウム、マグネシウム、リン、カリウム、カルシウム、マンガン、クロム、亜鉛等の各種ミネラルを含むミネラル水溶液、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ等の水溶性ビタミンおよび／またはビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ等の脂溶性ビタミンを含むビタミン水溶液、炭水化物水溶液、抗体水溶液、ＲＮＡ、ＤＮＡおよびこれらの誘導体等を含む核酸を含む核酸水溶液、各種色素を含む色素水溶液、塩化ガドリニウム、硫化ガドリニウム等のガドリニウム化合物を含むガドリニウム水溶液等が挙げられる。これらは、１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
3. Medicinal Solution The medicinal solution applied to the affected area is an aqueous liquid in which a drug is dispersed.
Examples of aqueous liquids include water such as distilled water, pure water, ultrapure water, ion exchange water, and RO water, Saline (physiological saline with a sodium chloride concentration of about 0.9%), and PBS (phosphate buffered saline). , aqueous salt solutions such as KCl drip solution, aqueous sugar solutions such as glucose and sucrose, aqueous amino acids, aqueous protein solutions, aqueous metal ion solutions containing metal ions such as copper, iron, gold, and platinum, sodium, magnesium, phosphorus, potassium, calcium, Mineral aqueous solution containing various minerals such as manganese, chromium, zinc, etc., water-soluble vitamins such as vitamin B 1 , vitamin B 2 , vitamin B 6 , vitamin B 12 , vitamin C and/or vitamin A, vitamin D, vitamin E, vitamin Vitamin aqueous solutions containing fat-soluble vitamins such as K, carbohydrate aqueous solutions, antibody aqueous solutions, nucleic acid aqueous solutions containing nucleic acids including RNA, DNA and derivatives thereof, dye aqueous solutions containing various pigments, gadolinium compounds such as gadolinium chloride and gadolinium sulfide. Examples include an aqueous solution containing gadolinium. These can be used alone or in combination of two or more.
薬物としては、疾病の治療に有効であれば特に限定されないが、遺伝子、薬剤等を含む。具体的には、ｍＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、遺伝子・核酸（ｐＤＮＡ、ｓｉＲＮＡ）、ペプチド、リボザイム、抗体、オリゴ糖、多糖、トリプルヘリックス分子、ウイルスベクター、プラスミド、低分子有機化合物、抗癌剤、低分子薬、金属等が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。 The drug is not particularly limited as long as it is effective in treating the disease, and includes genes, drugs, and the like. Specifically, mRNA, ncRNA, oligonucleotide, antisense oligonucleotide, gene/nucleic acid (pDNA, siRNA), peptide, ribozyme, antibody, oligosaccharide, polysaccharide, triple helix molecule, viral vector, plasmid, low-molecular organic compound , anticancer agents, low molecular drugs, metals, etc., and one or more of these can be used in combination.
これらの薬物のうち、ｍＲＮＡは、ＤＮＡと比較して、迅速なタンパク質発現、ゲノム挿入リスクが無いといったメリットがあり、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス感染症等の新興・再興ウイルス感染症に対し、ｍＲＮＡワクチンの臨床応用が実現されている。しかしながら、ｍＲＮＡは生体内、特に細胞外では極めて不安定で、直接注射しても細胞膜を超えて、細胞内へ送達することはできず、生体内の酵素であるＲＮａｓｅにより、速やかに分解されてしまうという大きな問題がある。
そのため、現状では、ｍＲＮＡを人工脂質（ＬＮＰ）もしくは高分子ミセルからなるドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）キャリアに搭載して、酵素分解を回避し、さらにキャリアにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）修飾などを施し生体内滞留性を向上させている。しかしながら、キャリア搭載されたｍＲＮＡの導入効率は必ずしも高くはなく、目標導入量に対して大量のｍＲＮＡ注射を必要とする。またキャリアの人工脂質による肝・腎障害や、滞留性向上のために用いられるＰＥＧに対するアレルギーなどの副反応の課題も残されている。
Among these drugs, compared to DNA, mRNA has the advantage of rapid protein expression and no risk of genome insertion, and has been shown to be effective against emerging and re-emerging viral infections such as SARS-CoV-2 virus infection. Clinical application of vaccines has been realized. However, mRNA is extremely unstable in vivo, especially outside cells, and even if directly injected, it cannot be delivered across the cell membrane and into cells, and is rapidly degraded by the in vivo enzyme RNase. There is a big problem of putting it away.
Therefore, at present, mRNA is loaded onto a drug delivery system (DDS) carrier made of artificial lipids (LNP) or polymeric micelles to avoid enzymatic degradation, and the carrier is modified with polyethylene glycol (PEG), etc. Improves retention. However, the efficiency of introducing carrier-loaded mRNA is not necessarily high, and a large amount of mRNA needs to be injected relative to the target amount of introduction. Further, problems remain such as side reactions such as liver/kidney damage due to the artificial lipids of the carrier and allergies to PEG used to improve retention.
本発明者は、鋭意検討した結果、ｍＲＮＡを含む薬液として、バブル径が１μｍ未満のウルトラファインバブル（ナノバブル）を含有するバブル含有液体を用いることにより、キャリアとして人工脂質を用いることなく、またキャリアに対してＰＥＧ修飾を行うことなく、ｍＲＮＡを生体内で安定させることができることを見出した。さらに本発明者は、患部に付与されたナノバブルが超音波照射により成長し破裂することによって、ソノポレーションの効果を飛躍的に高め、細胞内にｍＲＮＡを効率良く送達することができることを見出した。
以下、薬液として、水性液体中に薬物としてのｍＲＮＡおよびバブルが分散したバブル含有液体について説明する。
As a result of extensive studies, the present inventors have found that by using a bubble-containing liquid containing ultra-fine bubbles (nanobubbles) with a bubble diameter of less than 1 μm as a drug solution containing mRNA, the present inventors can eliminate the use of artificial lipids as a carrier and It has been found that mRNA can be stabilized in vivo without PEG modification. Furthermore, the present inventors have discovered that by growing and bursting nanobubbles applied to the affected area by ultrasonic irradiation, the effect of sonoporation can be dramatically enhanced and mRNA can be efficiently delivered into cells. .
Hereinafter, a bubble-containing liquid in which mRNA as a drug and bubbles are dispersed in an aqueous liquid will be described as a medicinal liquid.
３－１．バブル含有液体
かかるバブル含有液体は、水性液体と、水性液体中に分散した、ｍＲＮＡおよびガスを含むバブル（気泡）とを有する。バブル含有液体中の多くのｍＲＮＡは、バブル内に内包されたり、バブルの外表面に付着した状態で存在する。
3-1. Bubble-containing liquids Such bubble-containing liquids include an aqueous liquid and bubbles containing mRNA and gas dispersed within the aqueous liquid. Many mRNAs in the bubble-containing liquid exist in a state of being encapsulated within the bubbles or attached to the outer surface of the bubbles.
バブル含有液体中の水性液体の含有量は、５０ｗｔ％以上であるのが好ましい。これにより、水性液体中にｍＲＮＡを内包または担持したバブルを均一に分散させることができる。
また、バブル含有液体中のｍＲＮＡの含有量は、０．１～３５ｗｔ％であることが好ましく、１～２０ｗｔ％であることがより好ましい。
The content of the aqueous liquid in the bubble-containing liquid is preferably 50 wt% or more. Thereby, bubbles containing or supporting mRNA can be uniformly dispersed in the aqueous liquid.
Further, the content of mRNA in the bubble-containing liquid is preferably 0.1 to 35 wt%, more preferably 1 to 20 wt%.
ガスは、バブルを製造する際の温度（２０℃程度）において、気体状の物質である。また、ガスは、バブルを体内に注入した状態において、すなわち、体内の温度（３７℃程度）においても、気体状の物質である。 The gas is a gaseous substance at the temperature (approximately 20° C.) used to produce bubbles. Further, gas is a gaseous substance even when the bubble is injected into the body, that is, at the temperature inside the body (approximately 37° C.).
ガスとしては、特に限定されないが、例えば、空気、一酸化炭素、一酸化窒素、硫化水素、亜酸化窒素、酸素、二酸化炭素、水素等のガスや、窒素、ヘリウム、アルゴン、キセノン、クリプトンのような不活性ガス、六フッ化硫黄、十フッ化二硫黄、トリフルオロメチル硫黄ペンタフルオリドのようなフッ化硫黄、メタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、エチレン、プロピレン、プロパジエン、ブテン、アセチレン、プロピン、パーフルオロプロパン、パーフルオロブタン、パーフルオロペンタンのような低分子量炭化水素類またはこれらのハロゲン化物、ジメチルエーテルのようなエーテル類、ケトン類、エステル類等が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。 Gases include, but are not particularly limited to, gases such as air, carbon monoxide, nitrogen monoxide, hydrogen sulfide, nitrous oxide, oxygen, carbon dioxide, and hydrogen, and nitrogen, helium, argon, xenon, and krypton. Inert gases, sulfur fluorides such as sulfur hexafluoride, disulfur decafluoride, trifluoromethyl sulfur pentafluoride, methane, ethane, propane, butane, pentane, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, ethylene, Low molecular weight hydrocarbons such as propylene, propadiene, butene, acetylene, propyne, perfluoropropane, perfluorobutane, perfluoropentane, their halides, ethers such as dimethyl ether, ketones, esters, etc. These can be used alone or in combination of two or more.
バブル含有液体中のバブルは、所定量のガスが微分散または溶解している水性液体を用いることにより形成される。ここで、水性液体中のガスの含有量が多いほど、水性液体中に、十分に多量のバブルを存在させつつ、バブル同士の衝突による合体や消滅を抑制することができる。これにより、バブル含有液体中に、バブルを多量に含ませることができるとともに、バブルの経時安定性をより向上させることができる。
バブル含有液体中のバブルの含有量は、１．０×１０５／ｍｌ以上であることが好ましく、１．０×１０６／ｍｌ以上であることがより好ましく、１．０×１０７／ｍｌ以上であることがさらに好ましい。このようなバブル含有液体を用いることにより、薬液として少量のバブル含有液体を用いた場合でも、十分に効率良く細胞内にｍＲＮＡを送達することができる。
Bubbles in bubble-containing liquids are formed by using an aqueous liquid in which a predetermined amount of gas is finely dispersed or dissolved. Here, as the gas content in the aqueous liquid increases, a sufficiently large amount of bubbles can be present in the aqueous liquid, and coalescence and extinction due to collisions between bubbles can be suppressed. Thereby, a large amount of bubbles can be included in the bubble-containing liquid, and the stability of the bubbles over time can be further improved.
The content of bubbles in the bubble-containing liquid is preferably 1.0 x 10 5 /ml or more, more preferably 1.0 x 10 6 /ml or more, and 1.0 x 10 7 /ml. It is more preferable that it is above. By using such a bubble-containing liquid, mRNA can be delivered into cells with sufficient efficiency even when a small amount of bubble-containing liquid is used as a drug solution.
ところで、水性液体中のバブルは、その表面（ガスと水性液体との間の気液界面）に存在する水分子のクラスター構造に起因して、安定化が図られると考えられる。水分子のクラスター構造は、水分子の一部が電離することで生じた若干量の水素イオン（Ｈ＋）および水酸化物イオン（ＯＨ－）を含んでいる。これらのイオン（特に、水酸化物イオン）の影響で、バブルは帯電している。これにより、バブル同士は、電気的な反発力により合体（付着）することが抑制されると考えられる。
また、バブルが帯電することにより、キャリア材料を用いることなく、ｍＲＮＡがバブルの外表面に付着した状態を維持することができると考えられる。
さらに、バブル径が１０００ｎｍ以下のウルトラファインバブル（ナノバブル）は、数十ミクロン～数百ミクロンのマイクロバブルに比べて、バブル同士の合体（付着）がより抑制され、水性液体中でより安定的に存在することができる。
By the way, bubbles in an aqueous liquid are considered to be stabilized due to the cluster structure of water molecules present on the surface (at the gas-liquid interface between the gas and the aqueous liquid). The cluster structure of water molecules contains a small amount of hydrogen ions (H+) and hydroxide ions (OH-) generated by ionization of some of the water molecules. The bubbles are electrically charged under the influence of these ions (especially hydroxide ions). It is thought that this prevents the bubbles from coalescing (adhering) to each other due to electrical repulsion.
It is also believed that by charging the bubble, mRNA can be maintained attached to the outer surface of the bubble without using a carrier material.
Furthermore, ultra-fine bubbles (nanobubbles) with a bubble diameter of 1000 nm or less are more stable in aqueous liquids, as they are more inhibited from coalescing (adhering) to each other than microbubbles with a diameter of several tens of microns to several hundred microns. can exist.
また、バブル含有液体は、さらに、糖類、塩類、タンパク質、脂質のうち少なくとも１種以上を含むことができる。これらの糖類、塩類、タンパク質は、バブルを水性液体中に安定的に保持するように作用するバブル保持剤として機能する。したがって、バブル保持剤を含有するバブル含有液体では、水性液体中にバブルを安定的に保持（保存）することができる。そのため、バブル含有液体は、長期間保存した場合でも、含まれるバブルの数およびサイズの変動を抑え、バブルの経時安定性に優れる。 Moreover, the bubble-containing liquid can further contain at least one of saccharides, salts, proteins, and lipids. These sugars, salts, and proteins function as bubble retention agents that act to stably retain bubbles in an aqueous liquid. Therefore, in a bubble-containing liquid containing a bubble-retaining agent, bubbles can be stably retained (preserved) in an aqueous liquid. Therefore, even when the bubble-containing liquid is stored for a long period of time, fluctuations in the number and size of bubbles contained therein are suppressed, and the bubbles have excellent stability over time.
糖類（多糖類を含む）としては、例えば、グルコース、スクロース、デキストリン等が挙げられる。また、タンパク質としては、例えば、アルブミン、グロブリン等が挙げられる。塩類としては、例えば、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４およびＣ３Ｈ５ＮａＯ３や、鉄イオン、金イオン、銅イオン等の各種金属イオンの塩化物等が挙げられる。これらの物質の中でも、タンパク質を用いることが好ましく、特に、アルブミンを用いることがより好ましい。 Examples of sugars (including polysaccharides) include glucose, sucrose, and dextrin. Further, examples of proteins include albumin, globulin, and the like. Examples of the salts include NaCl, KCl, Na2HPO4 , KH2PO4 , and C3H5NaO3 , and chlorides of various metal ions such as iron ions, gold ions , and copper ions. Among these substances, it is preferable to use proteins, and it is particularly preferable to use albumin.
バブル含有液体中のバブル保持剤の含有量は、特に限定されないが、使用する水性液体の種類に応じて、適宜変更することが好ましい。例えば、バブル含有液体中のバブル保持剤の含有量は、０．００１～５０ｗｔ％であることが好ましく、０．００５～５０ｗｔ％であることがより好ましい。バブル保持剤の含有量が上記範囲内であれば、バブル含有液体は、長期間保存した場合でも、含まれるバブルの数およびサイズの変動をより確実に抑えることができ、バブルの経時安定性をより向上させることができる。 The content of the bubble retaining agent in the bubble-containing liquid is not particularly limited, but it is preferably changed as appropriate depending on the type of aqueous liquid used. For example, the content of the bubble retaining agent in the bubble-containing liquid is preferably 0.001 to 50 wt%, more preferably 0.005 to 50 wt%. If the content of the bubble retaining agent is within the above range, even when the bubble-containing liquid is stored for a long period of time, fluctuations in the number and size of bubbles contained in the liquid can be more reliably suppressed, and the stability of the bubbles over time can be improved. It can be further improved.
なお、バブル含有液体中の水性液体の含有量［ｗｔ％］と、バブル含有液体中のバブル保持剤の含有量［ｗｔ％］との比率は、５０：５０～９９．９９９：０．００１であることが好ましい。水性液体とバブル保持剤との含有比率が上記範囲内であれば、バブル含有液体を長期間保存した場合でも、含まれるバブルの数およびサイズの変動をより確実に抑えることができ、バブルの経時安定性をより向上させることができる。
特に、バブル保持剤としてタンパク質（アルブミン等）を用いる場合には、バブル含有液体中の水性液体の含有量［ｗｔ％］と、バブル含有液体中のタンパク質の含有量［ｗｔ％］との比率は、５０：５０～９９．９９９：０．００１であることが好ましく、５０：５０～９９．９９５：０．００５であることがより好ましい。
Note that the ratio of the content [wt%] of the aqueous liquid in the bubble-containing liquid to the content [wt%] of the bubble retaining agent in the bubble-containing liquid is 50:50 to 99.999:0.001. It is preferable that there be. If the content ratio of the aqueous liquid and the bubble retaining agent is within the above range, even if the bubble-containing liquid is stored for a long period of time, fluctuations in the number and size of the bubbles contained can be more reliably suppressed, and the bubbles will change over time. Stability can be further improved.
In particular, when using protein (albumin, etc.) as a bubble retaining agent, the ratio between the content of aqueous liquid [wt%] in the bubble-containing liquid and the content of protein [wt%] in the bubble-containing liquid is , 50:50 to 99.999:0.001, more preferably 50:50 to 99.995:0.005.
このような成分で構成されたバブルの径は、後述するバブル含有液体の製造方法の各工程の条件を変更することにより変化する。すなわち、製造されるバブルは、ミクロンサイズ（数百マイクロメートル程度）、または、ナノサイズ（数百ナノメートル程度）を有することとなる。 The diameter of the bubbles composed of such components can be changed by changing the conditions of each step of the method for producing a bubble-containing liquid, which will be described later. That is, the produced bubbles have a micron size (about several hundred micrometers) or a nanosize (about several hundred nanometers).
具体的に、バブルの平均径は、特に限定されないが、１０ｎｍ～１μｍ程度であるのが好ましく、１０ｎｍ～８００ｎｍ程度であるのがより好ましく、５０ｎｍ～５００ｎｍ程度であるのがさらに好ましい。バブルの平均径が上記範囲内であれば、生体内での安定性が高く、患部に超音波が付与される前にバブルが消滅することを抑制することができる。また、上記範囲内の平均径を有するバブルは、前述したような比較的低い周波数（２０ｋＨｚ以上１ＭＨｚ未満）の超音波の付与によりより確実に破裂して、ソノポレーションの効果を飛躍的に高め、細胞内にｍＲＮＡを効率良く送達することができる。また、バブルを破裂させるために、超音波診断に用いられるような、比較的高い周波数（１ＭＨｚ以上）の超音波を発生させる必要がないため、電力供給部６を小型化することができ、また、消費電力を抑えることができる。 Specifically, the average diameter of the bubbles is not particularly limited, but is preferably about 10 nm to 1 μm, more preferably about 10 nm to 800 nm, and even more preferably about 50 nm to 500 nm. If the average diameter of the bubbles is within the above range, stability in the living body is high, and it is possible to suppress the bubbles from disappearing before the ultrasound is applied to the affected area. In addition, bubbles having an average diameter within the above range will burst more reliably by applying ultrasonic waves of a relatively low frequency (20 kHz or more and less than 1 MHz) as described above, dramatically increasing the effect of sonoporation. , mRNA can be efficiently delivered into cells. In addition, since it is not necessary to generate ultrasonic waves of a relatively high frequency (1 MHz or more) such as those used in ultrasonic diagnosis in order to burst the bubble, the power supply unit 6 can be downsized, and , power consumption can be reduced.
なお、バブル含有液体中のバブルの平均径は、例えば、レーザー回折・散乱法、ナノ粒子トラッキング解析法、電気抵抗法、ＡＦＭ（Ａｔｏｍｉｃ Ｆｏｒｃｅ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）、レーザー顕微鏡による観測等により測定することができる。なお、レーザー回折・散乱法によるバブルの平均径を測定する装置としては、ベックマン・コールター社製のフローサイトメーター（商品名；ＣｙｔｏＦｌｅｘ）を用いることができる。また、ナノ粒子トラッキング解析法によるバブルの平均径を測定する装置としては、Ｍａｌｖｅｒｎ社製のナノ粒子解析システム（商品名：ｎａｎｏｓｉｇｈｔ）を用いることができる。また、ＡＦＭを測定する装置としては、Ｍａｌｖｅｒｎ社製の共振式粒子計測システム（商品名：アルキメデス）を用いることができる。 The average diameter of bubbles in the bubble-containing liquid can be measured, for example, by a laser diffraction/scattering method, a nanoparticle tracking analysis method, an electrical resistance method, an atomic force microscope (AFM), observation using a laser microscope, or the like. Note that a flow cytometer (trade name: CytoFlex) manufactured by Beckman Coulter, Inc. can be used as a device for measuring the average diameter of bubbles using a laser diffraction/scattering method. Further, as a device for measuring the average diameter of bubbles using the nanoparticle tracking analysis method, a nanoparticle analysis system (trade name: nanosight) manufactured by Malvern Co., Ltd. can be used. Furthermore, as a device for measuring AFM, a resonance particle measurement system (trade name: Archimedes) manufactured by Malvern can be used.
上述したようなバブル含有液体は、例えば、以下に記載するバブル含有液体の製造方法により製造することができる。以下、バブル含有液体の製造方法の一例について説明する。 The bubble-containing liquid as described above can be produced, for example, by the method for producing a bubble-containing liquid described below. An example of a method for producing a bubble-containing liquid will be described below.
３－２．バブル含有液体の製造方法
図３は、バブル含有液体の製造方法を説明するためのフローチャートである。図４（ａ）～（ｄ）は、バブル含有液体の製造方法を説明するための断面図である。図５は、図４（ｃ）に示す容器を振動させる工程において、水性液体と容器の内面（上面）とが激しく衝突した状態を説明するための部分拡大図である。
3-2. Method for producing bubble-containing liquid FIG. 3 is a flowchart for explaining a method for producing bubble-containing liquid. FIGS. 4(a) to 4(d) are cross-sectional views for explaining a method for producing a bubble-containing liquid. FIG. 5 is a partially enlarged view for explaining a state in which the aqueous liquid and the inner surface (upper surface) of the container violently collide in the step of vibrating the container shown in FIG. 4(c).
バブル含有液体の製造方法は、図３に示すように、工程（Ｓ１）～（Ｓ５）の５つの工程を有する。工程（Ｓ１）は、水性液体とその他の成分とを含む混合液、および混合液が注入されるバブル製造用容器（以下、単に「製造容器」という）を準備する工程である。工程（Ｓ２）は、混合液を製造容器の所定の高さまで注入する工程である。工程（Ｓ３）は、製造容器内にガスを充填して、製造容器内を加圧した状態で製造容器を密閉する工程である。工程（Ｓ４）は、混合液が容器の内面に繰り返し衝突するように、所定の回転数で製造容器を振動させる工程である。工程（Ｓ５）は、製造容器を静置する工程である。
かかるバブル含有液体の製造方法では、あらかじめ、水性液体中に上述した任意のその他の成分を分散または溶解させて混合液とし、この混合液中にバブルを生成させることにより、バブル含有液体を得ることができる。以下、これらの工程について順次説明する。
As shown in FIG. 3, the method for producing a bubble-containing liquid includes five steps (S1) to (S5). Step (S1) is a step of preparing a liquid mixture containing an aqueous liquid and other components, and a bubble manufacturing container (hereinafter simply referred to as "manufacturing container") into which the mixed liquid is injected. Step (S2) is a step of injecting the mixed liquid to a predetermined height in the manufacturing container. Step (S3) is a step of filling the manufacturing container with gas and sealing the manufacturing container while pressurizing the inside of the manufacturing container. Step (S4) is a step of vibrating the production container at a predetermined rotation speed so that the mixed liquid repeatedly collides with the inner surface of the container. Step (S5) is a step of leaving the manufacturing container still.
In this method for producing a bubble-containing liquid, any of the other components mentioned above are dispersed or dissolved in an aqueous liquid to form a mixed liquid, and bubbles are generated in this mixed liquid to obtain a bubble-containing liquid. Can be done. Hereinafter, these steps will be explained in order.
［Ｓ１］ 準備工程
図４（ｄ）に示すバブル５０を含有するバブル含有液体１００を製造する際には、まず、水性液体およびその他の成分を調製容器に入れて、その他の成分を水性液体に分散または溶解させる。これにより、混合液６０を調製する。すなわち、調製容器内に水性液体およびその他の成分を所定量加えた後、攪拌して、その他の成分を水性液体に分散または溶解させる。
[S1] Preparation Step When manufacturing the bubble-containing liquid 100 containing the bubbles 50 shown in FIG. Disperse or dissolve. In this way, a mixed liquid 60 is prepared. That is, after adding a predetermined amount of the aqueous liquid and other components into the preparation container, stirring is performed to disperse or dissolve the other components in the aqueous liquid.
水性液体およびその他の成分としては、それぞれ、前述した水性液体および各種成分が使用される。 As the aqueous liquid and other components, the aqueous liquid and various components described above are used, respectively.
次に、製造容器７０を準備する。
製造容器７０は、開口部を備え、混合液６０を収容する容器本体７１と、容器本体７１を密閉するための蓋７２とを有している。
Next, the manufacturing container 70 is prepared.
The manufacturing container 70 includes a container body 71 having an opening and containing the mixed liquid 60, and a lid 72 for sealing the container body 71.
容器本体７１は、特に限定されないが、図４（ａ）に示すような外形が有底円筒状をなしていることが好ましい。また、容器本体７１として、容量が０．５～２０ｍｌ程度のバイアル瓶を用いる。 Although the container body 71 is not particularly limited, it is preferable that the outer shape is a bottomed cylinder as shown in FIG. 4(a). Further, as the container body 71, a vial with a capacity of about 0.5 to 20 ml is used.
蓋７２は、図４（ｂ）～（ｄ）に示すように、容器本体７１の瓶口に密着する円盤状のゴム栓（セプタム）７２１と、ゴム栓７２１を容器本体７１の瓶口に固定する締付部７２２とを備えている。 As shown in FIGS. 4(b) to 4(d), the lid 72 includes a disc-shaped rubber stopper (septum) 721 that tightly contacts the bottle opening of the container body 71, and a rubber stopper 721 fixed to the bottle opening of the container body 71. A tightening portion 722 is provided.
［Ｓ２］混合液を製造容器に注入する工程
調製された混合液６０を容器本体７１（製造容器７０）の所定の高さまで注入する。図４（ａ）では、Ｙ［ｍｍ］まで注入する。したがって、図４（ａ）に示すように、混合液６０が注入された状態の容器本体７１は、その上部に空隙部６１を有する。
[S2] Step of injecting the mixed liquid into the manufacturing container The prepared mixed liquid 60 is injected into the container body 71 (manufacturing container 70) to a predetermined height. In FIG. 4(a), injection is performed up to Y [mm]. Therefore, as shown in FIG. 4(a), the container body 71 in which the liquid mixture 60 is injected has a cavity 61 in its upper part.
［Ｓ３］製造容器を密閉する工程
次に、容器本体７１にガスを充填させて、製造容器７０内を加圧した状態で密閉する（図４（ｂ）参照）。具体的には、混合液６０が注入された容器本体７１の空隙部６１を、ガスでパージした後、蓋７２を容器本体７１の開口部（瓶口）に締付ける。これにより、製造容器７０内に混合液６０とガスとが密閉される。
[S3] Step of sealing the manufacturing container Next, the container main body 71 is filled with gas, and the manufacturing container 70 is sealed in a pressurized state (see FIG. 4(b)). Specifically, after the gap 61 of the container body 71 into which the liquid mixture 60 has been injected is purged with gas, the lid 72 is tightened onto the opening (bottle mouth) of the container body 71. Thereby, the mixed liquid 60 and the gas are sealed in the manufacturing container 70.
容器本体７１の空隙部６１をガスでパージする方法としては、例えば、混合液６０が注入された容器本体７１をチャンバー内に移動させる。次に、チャンバー内の空気をガスで置換する。その後、蓋７２を容器本体７１の開口部に締付けることにより、製造容器７０内に混合液６０とガスとを密閉することができる。
ガスとしては、前述した各種ガスが使用される。
As a method for purging the cavity 61 of the container body 71 with gas, for example, the container body 71 filled with the mixed liquid 60 is moved into a chamber. Next, the air in the chamber is replaced with gas. Thereafter, by tightening the lid 72 to the opening of the container body 71, the mixed liquid 60 and the gas can be sealed inside the manufacturing container 70.
As the gas, the various gases mentioned above are used.
次に、ガスが充填された注射器を準備する。そして、注射器の注射針をゴム栓７２１に刺通する。その後、注射器から製造容器７０内にさらにガスを加えることにより、製造容器７０内が加圧される。その後、ゴム栓７２１から注射針を抜去する。これにより、製造容器７０内がガスにより加圧された状態で密閉された製造容器７０を得ることができる。 Next, prepare a syringe filled with gas. Then, the needle of the syringe is inserted into the rubber stopper 721. Thereafter, the inside of the manufacturing container 70 is pressurized by further adding gas into the manufacturing container 70 from the syringe. Thereafter, the injection needle is removed from the rubber stopper 721. Thereby, it is possible to obtain the manufacturing container 70 which is sealed in a state where the inside of the manufacturing container 70 is pressurized by the gas.
かかるバブル含有液体の製造方法では、製造容器７０内の圧力（空隙部６１に充填されたガスの圧力）を１．０ａｔｍより大きくする。特に、製造容器７０内の圧力は、１．５～１０ａｔｍであるのが好ましく、２～５ａｔｍであるのがより好ましい。これにより、ガスの一部が混合液６０に微分散または溶解する。 In this method of producing a bubble-containing liquid, the pressure inside the production container 70 (the pressure of the gas filled in the void 61) is set to be greater than 1.0 atm. In particular, the pressure inside the production container 70 is preferably 1.5 to 10 atm, more preferably 2 to 5 atm. As a result, part of the gas is finely dispersed or dissolved in the mixed liquid 60.
混合液６０にガスが微分散または溶解することにより、工程（Ｓ４）において、混合液６０と製造容器７０とが衝突して衝撃波が発生する際に、バブル５０が発生し易くなる。これにより、工程（Ｓ４）において、混合液６０中により多くのバブル５０を生成させることができる。
なお、本工程では、製造容器７０内を加圧した状態（製造容器７０内の圧力を１．０ａｔｍよりも大きくした状態）としているが、製造容器７０内を加圧することなく、次工程（Ｓ４）を行ってもよい。
By finely dispersing or dissolving the gas in the mixed liquid 60, bubbles 50 are likely to be generated when the mixed liquid 60 and the manufacturing container 70 collide to generate a shock wave in the step (S4). Thereby, more bubbles 50 can be generated in the mixed liquid 60 in the step (S4).
In this step, the inside of the manufacturing container 70 is pressurized (the pressure inside the manufacturing container 70 is greater than 1.0 atm), but the next step (S4) is performed without pressurizing the inside of the manufacturing container 70. ) may be performed.
［Ｓ４］製造容器を振動させる工程
次に、混合液６０が、製造容器７０の上下面および側面（特に、上下面）に繰り返し衝突するように、製造容器７０を振動させる。図４（ｃ）に示すように、製造容器７０が、ほぼその長手方向（図４（ｃ）では、鉛直方向）に往復運動するように、製造容器７０を振動させる。
[S4] Step of vibrating the manufacturing container Next, the manufacturing container 70 is vibrated so that the liquid mixture 60 repeatedly collides with the upper and lower surfaces and side surfaces (in particular, the upper and lower surfaces) of the manufacturing container 70. As shown in FIG. 4(c), the manufacturing container 70 is vibrated so that it reciprocates substantially in its longitudinal direction (vertical direction in FIG. 4(c)).
本工程では、工程（Ｓ３）で密閉した製造容器７０（図４（ｃ）の下図）を上方向に振動させる（図４（ｃ）の真中の図）。これにより、混合液６０は、製造容器７０の中間付近に移動する。更に製造容器７０を上方向に振動させると、混合液６０が製造容器７０の上部に移動して、蓋７２の下面（ゴム栓７２１）に衝突する（図４（ｃ）の上図）。この際に、図５に示すように、衝撃波が発生する。この衝撃波の圧力により、ガスが混合液６０中に微分散し、バブル５０が形成する。このバブル５０内には、振動により混合液６０に微分散または溶解したガスが含まれる。 In this step, the manufacturing container 70 (bottom diagram in FIG. 4(c)) that was sealed in step (S3) is vibrated upward (middle diagram in FIG. 4(c)). Thereby, the mixed liquid 60 moves to near the middle of the manufacturing container 70. When the manufacturing container 70 is further vibrated upward, the mixed liquid 60 moves to the upper part of the manufacturing container 70 and collides with the lower surface (rubber stopper 721) of the lid 72 (upper view of FIG. 4(c)). At this time, as shown in FIG. 5, a shock wave is generated. Due to the pressure of this shock wave, the gas is finely dispersed in the mixed liquid 60, and bubbles 50 are formed. This bubble 50 contains gas finely dispersed or dissolved in the liquid mixture 60 due to vibration.
一方、製造容器７０（図４（ｃ）の上図）を下方向に振動させる（図４（ｃ）の真中の図）。これにより、混合液６０は、製造容器７０の中間付近に移動する。更に製造容器７０を下方向に振動させると、混合液６０が製造容器７０の下部に移動して、製造容器７０の下面に衝突する（図４（ｃ）の下図）。この時も、図５に示すように、衝撃波が発生する。 On the other hand, the manufacturing container 70 (upper view of FIG. 4(c)) is vibrated downward (middle view of FIG. 4(c)). Thereby, the mixed liquid 60 moves to near the middle of the manufacturing container 70. When the manufacturing container 70 is further vibrated downward, the mixed liquid 60 moves to the lower part of the manufacturing container 70 and collides with the lower surface of the manufacturing container 70 (lower view of FIG. 4(c)). At this time as well, a shock wave is generated as shown in FIG.
また、製造容器７０を鉛直方向に振動させる際に、混合液６０は、製造容器７０の内側の側面とも衝突する。この時も、図５に示すように、衝撃波が発生する。 Further, when the manufacturing container 70 is vibrated in the vertical direction, the mixed liquid 60 also collides with the inner side surface of the manufacturing container 70. At this time as well, a shock wave is generated as shown in FIG.
以上の操作を繰り返し行うことによって、混合液６０中に均一なサイズのバブル５０を多量に安定的に生成させることができる。 By repeating the above operations, a large amount of uniformly sized bubbles 50 can be stably generated in the mixed liquid 60.
かかるバブル含有液体の製造方法では、十分に微細で、均一なサイズのバブル５０を得るために、製造容器７０を５０００ｒｐｍ以上で振動させるのが好ましい。これにより、混合液６０と製造容器７０とが衝突する際に発生する衝撃波の大きさ（圧力）が十分に大きくなり、混合液６０中に生じるバブル５０が微細化され、そのサイズを均一にすることができる。 In such a method for producing a bubble-containing liquid, in order to obtain sufficiently fine and uniformly sized bubbles 50, it is preferable to vibrate the production container 70 at 5000 rpm or more. As a result, the magnitude (pressure) of the shock wave generated when the mixed liquid 60 and the manufacturing container 70 collide becomes sufficiently large, and the bubbles 50 generated in the mixed liquid 60 are made fine and uniform in size. be able to.
上記のような回転数で製造容器７０を振動させることができる装置としては、例えば、ビーズ方式の高速細胞破砕システム（ホモジナイザー）を用いることができる。 As a device capable of vibrating the production container 70 at the above rotational speed, for example, a bead-type high-speed cell disruption system (homogenizer) can be used.
製造容器７０を振動させる際に、製造容器７０の長手方向の振動幅は、０．７Ｘ～１．５Ｘ［ｍｍ］程度であるのが好ましく、０．８Ｘ～１Ｘ［ｍｍ］程度であるのがより好ましい。これにより、製造容器７０の振動時に、混合液６０と製造容器７０の下面および蓋７２とを確実に衝突させることができ、混合液６０と製造容器７０の下面および蓋７２との衝突回数を十分に多くすることができる。また、このように十分な振動幅で製造容器７０を振動させることにより、混合液６０が製造容器７０内を移動する速度が大きくなる。そのため、混合液６０と製造容器７０の下面および蓋７２との衝突時に発生する衝撃波の大きさが十分に大きくなる。結果として、混合液６０中に微細なバブル５０を多量に生成させることができる。 When vibrating the manufacturing container 70, the vibration amplitude in the longitudinal direction of the manufacturing container 70 is preferably about 0.7X to 1.5X [mm], and preferably about 0.8X to 1X [mm]. More preferred. As a result, when the manufacturing container 70 vibrates, the mixed liquid 60 can reliably collide with the lower surface of the manufacturing container 70 and the lid 72, and the number of collisions between the mixed liquid 60 and the lower surface of the manufacturing container 70 and the lid 72 can be sufficiently reduced. can be made more. Furthermore, by vibrating the manufacturing container 70 with a sufficient vibration width in this manner, the speed at which the liquid mixture 60 moves within the manufacturing container 70 increases. Therefore, the magnitude of the shock wave generated when the liquid mixture 60 collides with the lower surface of the manufacturing container 70 and the lid 72 becomes sufficiently large. As a result, a large amount of fine bubbles 50 can be generated in the mixed liquid 60.
［Ｓ５］製造容器を静置する工程
上記条件で製造容器７０を振動させた後、製造容器７０を静置する（図４（ｄ）参照）。これにより、製造容器７０内に、均一なサイズのバブル５０（図１参照）を多量に含有するバブル含有液体１００を製造することができる。また、同時に、バブル含有液体１００が封入されたバブル含有容器（以下、単に「バブル含有容器」という）を得ることができる。
[S5] Step of leaving the production container still After the production container 70 is vibrated under the above conditions, the production container 70 is left still (see FIG. 4(d)). Thereby, bubble-containing liquid 100 containing a large amount of uniformly sized bubbles 50 (see FIG. 1) can be produced in production container 70. Moreover, at the same time, a bubble-containing container (hereinafter simply referred to as "bubble-containing container") in which the bubble-containing liquid 100 is sealed can be obtained.
なお、上述した工程（Ｓ２）～（Ｓ４）は、一定の温度下で行われるのが好ましい。各溶液の温度を一定に維持するための方法としては、例えば、上述した各工程（Ｓ２）～（Ｓ４）をグローブボックスや恒温槽内で行う方法が挙げられる。
以上の工程（Ｓ１）～（Ｓ５）を経て、平均径が１０～１０００ｎｍ程度のバブル５０を含有するバブル含有液体１００が製造される。
Note that the above-mentioned steps (S2) to (S4) are preferably performed at a constant temperature. Examples of methods for maintaining the temperature of each solution constant include a method in which each of the above-mentioned steps (S2) to (S4) is performed in a glove box or a constant temperature bath.
Through the above steps (S1) to (S5), a bubble-containing liquid 100 containing bubbles 50 with an average diameter of about 10 to 1000 nm is produced.
なお、従来のバブルの製造方法では、大掛かりな還流装置や、バブルの製造装置を構成する様々なシステム（チューブ、ノズル、コンプレッサ等）が必要であった。そのため、食品分野や医療分野等に用いられるバブルを製造する際に、清潔で、かつ無菌環境を維持するのが困難であった。これに対して、上記の方法では、バブル含有液体１００の製造に気密性の高い製造容器７０を用いるため、混合液６０およびガスを製造容器７０内に含有した状態で、例えば、γ線滅菌等による滅菌処理を製造容器７０内の混合液６０に施せばよい。これにより、製造容器７０内が滅菌されるため、バブル含有液体１００を滅菌環境下で製造することができる。 Note that conventional bubble manufacturing methods require a large-scale reflux device and various systems (tubes, nozzles, compressors, etc.) that constitute the bubble manufacturing device. Therefore, it has been difficult to maintain a clean and sterile environment when producing bubbles used in the food field, medical field, and the like. On the other hand, in the above method, since the highly airtight manufacturing container 70 is used to manufacture the bubble-containing liquid 100, the mixed liquid 60 and the gas contained in the manufacturing container 70 are subjected to γ-ray sterilization, etc. The mixed liquid 60 in the manufacturing container 70 may be sterilized by the above method. This sterilizes the inside of the manufacturing container 70, so the bubble-containing liquid 100 can be manufactured in a sterile environment.
上記のようにして得られたバブル含有液体１００中において、バブル５０は安定的に存在することができる。そのため、得られたバブル含有液体１００は、室温にて長期保存することができる。具体的には、１０～３６か月間もの期間にわたって保存することができる。また、これだけ長期間保存した後でも、混合液６０中でのバブル５０の安定性が高いため、再度バブル含有容器を振動させたりする必要なく、使用することが可能である。また、製造容器として、容量が小さい製造容器７０を用いることができるので、バブル含有容器の単価を抑えることができる。そのため、上記のようにして得られたバブル含有容器は、医療機関等にとっては、取扱い易いというメリットがある。 The bubbles 50 can stably exist in the bubble-containing liquid 100 obtained as described above. Therefore, the obtained bubble-containing liquid 100 can be stored at room temperature for a long period of time. Specifically, it can be stored for as long as 10 to 36 months. Furthermore, even after being stored for such a long period of time, the stability of the bubbles 50 in the liquid mixture 60 is high, so that it is possible to use the bubble-containing container without having to vibrate it again. Moreover, since the manufacturing container 70 with a small capacity can be used as the manufacturing container, the unit price of the bubble-containing container can be suppressed. Therefore, the bubble-containing container obtained as described above has the advantage of being easy to handle for medical institutions and the like.
また、必要に応じて、工程（Ｓ４）後、工程（Ｓ５）前に、または、工程（Ｓ５）後に、製造容器７０に対して、遠心分離処理を行ってもよい。この処理により、製造容器７０内に生成されたバブル５０を、所望の径別に分離することができる。 Further, if necessary, the manufacturing container 70 may be subjected to centrifugation treatment after step (S4), before step (S5), or after step (S5). Through this process, the bubbles 50 generated in the manufacturing container 70 can be separated into desired diameters.
上述したように、工程（Ｓ１）～（Ｓ５）を行うことにより、均一なサイズのバブル５０を多量に安定的に含有するバブル含有液体１００を製造することができる。ただし、バブル含有液体の製造方法は、これに限定されない。例えば、前述した工程（Ｓ６）を、工程（Ｓ４）を行った後に行い、その後、工程（Ｓ５）を経て、バブル含有液体１００を得てもよい。また、工程（Ｓ５）の後に、工程（Ｓ４）を少なくとも１回以上繰り返し行うようにしてもよい。 As described above, by performing steps (S1) to (S5), it is possible to produce a bubble-containing liquid 100 that stably contains a large amount of uniformly sized bubbles 50. However, the method for producing the bubble-containing liquid is not limited to this. For example, the step (S6) described above may be performed after the step (S4), and then the bubble-containing liquid 100 may be obtained through the step (S5). Furthermore, after step (S5), step (S4) may be repeated at least once.
なお、バブル含有液体１００としては、本発明者らによって執筆された以下の論文に記載された方法によっても製造することができ、その開示は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
（１）「Ｅｃｈｏｇｒａｐｈｉｃ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｂｕｍｉｎ－ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ｎａｎｏｂｕｂｂｌｅｓ」Ａｋｉｋｏ Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｋａｔｓｕｒｏ Ｔａｃｈｉｂａｎａら，Ｈｅｌｉｙｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ ５，Ｉｓｓｕｅ ６，Ｊｕｎｅ ２０１９，ｅ０１９０７
（２）「Ｎａｎｏｂｕｂｂｌｅ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｇｅｎｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｉｎ Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ ａ Ｈａｎｄ－Ｈｅｌｄ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ Ｓｃａｎｎｅｒ」Ｈｉｒｏｓｈｉ Ｋｉｄａ， Ｋａｔｓｕｒｏ Ｔａｃｈｉｂａｎａら，Ｆｒｏｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，０１ Ａｐｒｉｌ ２０２０ Ｓｅｃ．Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
（３）「Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｎａｎｏｂｕｂｂｌｅ Ｓｉｚｅ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｎ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｐｌａｓｍｉｄ ＤＮＡ ａｎｄ Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ ＲＮＡ Ｇｅｎｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」Ｈｉｒｏｓｈｉ Ｋｉｄａ，Ｋａｔｓｕｒｏ Ｔａｃｈｉｂａｎａら，Ｆｒｏｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，０１ Ｊｕｎｅ ２０２２ Ｓｅｃ．Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
Note that the bubble-containing liquid 100 can also be manufactured by the method described in the following paper written by the present inventors, the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety.
(1) “Echographic and physical characterization of albumin-stabilized nanobubbles” Akiko Watanabe, Katsuro Tachibana et al., Heliyo n, Volume 5, Issue 6, June 2019, e01907
(2) “Nanobubble Mediated Gene Delivery in Conjunction With a Hand-Held Ultrasound Scanner” Hiroshi Kida, Katsuro Tachibana et al. Front. Pharmacol. ,01 April 2020 Sec. Translational Pharmacology
(3) “Influence of Nanobubble Size Distribution on Ultrasound-Mediated Plasmid DNA and Messenger RNA Gene Delivery” Hiroshi K ida, Katsuro Tachibana et al., Front. Pharmacol. ,01 June 2022 Sec. Translational Pharmacology
また、バブル含有液体１００は、以下に記載する方法によって製造することもできる。
図６は、バブル含有液体の製造方法のその他の例を説明するための図である。
図６に示すように、その中央に薄膜７３が設けられた製造容器７０を準備する。製造容器７０の薄膜７３により仕切られた図中左側の空間には、凍結乾燥法により形成されたバブルパウダーおよびｍＲＮＡパウダーを配置し、製造容器７０の薄膜７３により仕切られた図中左側の空間には、水性液体を配置する。
この薄膜７３は、バブルパウダーおよびｍＲＮＡパウダーと、水性液体とが混合されるのを防止する機能を有しており、図６に示す状態では、各パウダーと水性液体とが混ざらないようになっている。一方、製造容器７０を振動させて、各パウダーおよび水性液体が薄膜７３に衝突することにより、薄膜７３が破れて、各パウダーと水性液体とが混ざり合い、バブル含有液体１００を得ることができる。
一般的に、薬剤と水性液体とを混ぜると、混ぜた直後から薬物の効力の劣化が始まる。図６に示すような製造容器７０を用いることにより、患者の患部に薬液を注入する直前に薬物が劣化していないバブル含有液体１００を準備することができるため、より治療効果を高めることができる。
Moreover, the bubble-containing liquid 100 can also be manufactured by the method described below.
FIG. 6 is a diagram for explaining another example of the method for producing a bubble-containing liquid.
As shown in FIG. 6, a manufacturing container 70 having a thin film 73 provided at its center is prepared. Bubble powder and mRNA powder formed by freeze-drying are placed in the space on the left side of the figure partitioned by the thin film 73 of the production container 70, and the space on the left side of the figure partitioned by the thin film 73 of the production container 70 is placed. Place the aqueous liquid.
This thin film 73 has a function of preventing the bubble powder and mRNA powder from being mixed with the aqueous liquid, and in the state shown in FIG. 6, each powder and the aqueous liquid are not mixed. There is. On the other hand, by vibrating the production container 70, each powder and the aqueous liquid collide with the thin film 73, so that the thin film 73 is torn, each powder and the aqueous liquid are mixed, and a bubble-containing liquid 100 can be obtained.
Generally, when a drug is mixed with an aqueous liquid, the drug's potency begins to deteriorate immediately after mixing. By using the manufacturing container 70 as shown in FIG. 6, it is possible to prepare the bubble-containing liquid 100 in which the drug has not deteriorated immediately before injecting the drug into the affected area of the patient, thereby further enhancing the therapeutic effect. .
以上、本実施形態の薬液注入装置について説明したが、ホルダー１０としては、図１および図２に示す形状に限られず、例えば、図７（ａ）に示すようなホルダー１０を用いることができる。 Although the chemical liquid injector of this embodiment has been described above, the holder 10 is not limited to the shape shown in FIGS. 1 and 2, and for example, a holder 10 as shown in FIG. 7(a) can be used.
図７（ａ）は、本発明の第１実施形態にかかる薬液注入装置の変形例を模式的に示す斜視図であり、図７（ｂ）は、図７（ａ）の薬液注入装置を操作する時の持ち方を説明するための図である。
図７（ａ）に示すホルダー１０は、上側に操作者の人差し指、中指、薬指が嵌るように構成された３つの凹部１１１を備えている。また、図７（ａ）のホルダー１０では、電力供給部６が、基端側の隣接する凹部１１１間の盛り上がった部分（凸部）のホルダー１０内周面に設けられており、スイッチ７が、ホルダー１０の先端側に設けられている。なお、図７（ｂ）に示すように、スイッチ７は、操作者が薬液注入装置１を把持した状態で、操作者の小指の指先の腹で押圧することが可能な位置に設けられている。
FIG. 7(a) is a perspective view schematically showing a modification of the liquid drug injection device according to the first embodiment of the present invention, and FIG. 7(b) is a perspective view showing the operation of the liquid drug injection device of FIG. 7(a). FIG.
The holder 10 shown in FIG. 7A includes three recesses 111 on the upper side into which the index finger, middle finger, and ring finger of the operator fit. In addition, in the holder 10 of FIG. 7(a), the power supply section 6 is provided on the inner circumferential surface of the holder 10 in the raised part (convex part) between the adjacent recesses 111 on the proximal end side, and the switch 7 is , are provided on the tip side of the holder 10. Note that, as shown in FIG. 7(b), the switch 7 is provided at a position where the switch 7 can be pressed with the pad of the operator's little finger while the operator is holding the liquid drug injection device 1. .
図７（ａ）に示す薬液注入装置１は、図７（ｂ）に示すようにして、操作者に把持されて、操作される。すなわち、操作者は、薬液注入装置１の注射針３１を患者の患部に穿刺した後、供給装置４の押圧部を親指で押圧して、薬液を患部に注入する。本体２内の薬液を注射針３１から患部に注入した後、小指でスイッチ７を押圧してＯＮにする操作を行い、超音波振動子５から超音波を発生させて、患部に対して超音波を付与する。したがって、操作者は、薬液注入装置１を把持したまま、大きく手を動かすことなく、親指と小指とを僅かに動かすだけで、患部への薬液の注入および患部への超音波の付与を行うことができる。また、かかるホルダー１０の形状では、操作者の人差し指、中指、薬指でホルダー１０（薬液注入装置１）をしっかり把持することができるため、操作の安定性が向上し、誤操作をより確実に防止することができる。 The chemical liquid injector 1 shown in FIG. 7(a) is held and operated by an operator as shown in FIG. 7(b). That is, after the operator punctures the patient's affected area with the injection needle 31 of the drug solution injector 1, the operator presses the pressing portion of the supply device 4 with his or her thumb to inject the drug solution into the affected area. After injecting the medicinal solution in the main body 2 into the affected area from the injection needle 31, press the switch 7 with your little finger to turn it on, and the ultrasonic transducer 5 generates ultrasonic waves to send ultrasonic waves to the affected area. Grant. Therefore, the operator can inject the medicinal solution into the affected area and apply ultrasonic waves to the affected area by only slightly moving the thumb and little finger without making any large hand movements while holding the medicinal solution injector 1. Can be done. Furthermore, with this shape of the holder 10, the holder 10 (medicine injector 1) can be firmly gripped by the operator's index finger, middle finger, and ring finger, which improves the stability of operation and more reliably prevents erroneous operations. be able to.
また、本実施形態の薬液注入装置としては、図８に示すようなスイッチ７を用いることもできる。 Furthermore, a switch 7 as shown in FIG. 8 can also be used as the chemical liquid injector of this embodiment.
図８は、本発明の第１実施形態にかかる薬液注入装置の変形例の部分断面図である。
図８に示す薬液注入装置１では、超音波振動子５の基端側と先端側とに一対の電極５０１、５０２が取り付けられている。また、スイッチ７は、ホルダー１０の先端部の上側に設けられ、電極５０２と接続される第１のスイッチ部７５と、ホルダー１０の先端部の下側に設けられ、電極５０１と接続される第２のスイッチ部７６とを備えている。
FIG. 8 is a partial cross-sectional view of a modification of the liquid drug injection device according to the first embodiment of the present invention.
In the chemical liquid injector 1 shown in FIG. 8, a pair of electrodes 501 and 502 are attached to the proximal end and the distal end of the ultrasonic transducer 5. Further, the switch 7 includes a first switch part 75 provided above the tip of the holder 10 and connected to the electrode 502, and a first switch part 75 provided below the tip of the holder 10 and connected to the electrode 501. 2 switch sections 76.
かかる構成の薬液注入装置１では、第１のスイッチ部７５と第２のスイッチ部７６とを、ホルダー１０の内側に向かって同時に押圧することにより、超音波振動子５の各電極５０１、５０２と電力供給部６とが導通する。その結果、各電極５０１、５０２には、図８の矢印に示す方向に電流が流れて、超音波振動子５の一対の電極５０１、５０２間に交流電圧が印加され、超音波を発生する。なお、かかる構成の薬液注入装置１では、電極５０２が患部に直接接触して、超音波振動子５が患部に電極５０２を介して間接的に接触するように構成されている。電極５０２は、超音波振動子５が発生する超音波を、患部に効率良く付与することができる。 In the liquid drug injector 1 having such a configuration, by simultaneously pressing the first switch section 75 and the second switch section 76 toward the inside of the holder 10, the electrodes 501, 502 of the ultrasonic transducer 5 and The power supply section 6 is electrically connected. As a result, current flows through each electrode 501, 502 in the direction shown by the arrow in FIG. 8, and an alternating current voltage is applied between the pair of electrodes 501, 502 of the ultrasonic transducer 5, generating ultrasonic waves. In addition, in the liquid drug injection device 1 having such a configuration, the electrode 502 is configured to directly contact the affected area, and the ultrasonic transducer 5 is configured to indirectly contact the affected area via the electrode 502. The electrode 502 can efficiently apply the ultrasonic waves generated by the ultrasonic transducer 5 to the affected area.
図８に示す構成では、第１のスイッチ部７５および第２のスイッチ部７６のいずれか一方を押圧しただけでは、超音波振動子５の一対の電極５０１、５０２間に交流電圧が印加されることはない。そのため、誤って第１のスイッチ部７５および第２のスイッチ部７６のいずれか一方を押圧してしまった時に、超音波を発生させてしまう等の誤操作を防止することができる。 In the configuration shown in FIG. 8, if only one of the first switch section 75 and the second switch section 76 is pressed, an AC voltage is not applied between the pair of electrodes 501 and 502 of the ultrasonic transducer 5. Never. Therefore, it is possible to prevent erroneous operations such as generation of ultrasonic waves when one of the first switch section 75 and the second switch section 76 is pressed by mistake.
また、上述した本実施形態の薬液注入装置では、操作者がスイッチ７を直接押圧等して操作する構成であるが、図９に示すような構成のスイッチ７を用いることもできる。 Furthermore, although the drug solution injector of the present embodiment described above has a configuration in which the operator operates the switch 7 by directly pressing the switch 7, a switch 7 having a configuration as shown in FIG. 9 may also be used.
図９は、本発明の第１実施形態にかかる薬液注入装置の変形例の模式図である。
図９に示す薬液注入装置１では、超音波振動子５が、その基端側に設けられた２つの電極接点５０３を備えている。超音波振動子５は、２つの電極接点５０３間に交流電圧が印加されることにより、超音波を発生する。
ホルダー１０は、超音波振動子５がホルダー１０の先端部に接触または離間するようにして、超音波振動子５を支持する図示しない支持部を有する。薬液注入装置１の使用前の状態において、ホルダー１０と超音波振動子５とは、互いに離間している。また、ホルダー１０は、先端側に２つの電極接点５０３と対向して配置された一対の電極１０１を備える。すなわち、図９に示す薬液注入装置１では、超音波振動子５の代わりに、ホルダー１０の先端側に一対の電極１０１が設けられている。また、一対の電極１０１は、電力供給部６に図示しない配線で接続されている。
FIG. 9 is a schematic diagram of a modification of the chemical liquid injection device according to the first embodiment of the present invention.
In the chemical liquid injector 1 shown in FIG. 9, the ultrasonic vibrator 5 includes two electrode contacts 503 provided on its base end side. The ultrasonic transducer 5 generates ultrasonic waves when an alternating current voltage is applied between two electrode contacts 503.
The holder 10 has a support part (not shown) that supports the ultrasonic transducer 5 so that the ultrasonic transducer 5 contacts or separates from the tip of the holder 10 . In the state before use of the chemical injection device 1, the holder 10 and the ultrasonic transducer 5 are spaced apart from each other. Further, the holder 10 includes a pair of electrodes 101 disposed facing two electrode contacts 503 on the distal end side. That is, in the chemical liquid injector 1 shown in FIG. 9, a pair of electrodes 101 is provided on the tip side of the holder 10 instead of the ultrasonic vibrator 5. Further, the pair of electrodes 101 are connected to the power supply section 6 by wiring not shown.
かかる構成の薬液注入装置１では、ホルダー１０の先端部を超音波振動子５に近づけていき、２つの電極接点５０３と一対の電極１０１とが接触した際に、これらが導通し、電力供給部６からの電力を超音波振動子５に供給して、超音波振動子５が超音波を発生する。すなわち、２つの電極接点５０３および一対の電極１０１は、互いに接触することにより、電力供給部６からの電力を超音波振動子５に供給するスイッチ７として機能する。
かかる構成の薬液注入装置１では、患者の患部に注射針３１を介して薬液を注入する際には、超音波振動子５をホルダー１０から離間した状態とする。その後、薬液を患部に注入した後に、２つの電極接点５０３と一対の電極１０１とが接触するまでホルダー１０を先端方向に押圧することにより、超音波振動子５から超音波を発生させて、患部に対して超音波を付与することができる。また、超音波振動子５からホルダー１０を離間させることにより、超音波振動子５に供給される電力を遮断して、超音波振動子５からの超音波の発生が止まる。
かかる構成では、ホルダー１０を先端方向に押圧するという極めて簡単な操作で、患部への超音波の付与を行うことができる。
In the liquid drug injector 1 having such a configuration, when the tip of the holder 10 is brought closer to the ultrasonic vibrator 5 and the two electrode contacts 503 and the pair of electrodes 101 come into contact, they become electrically conductive and the power supply unit 6 is supplied to the ultrasonic transducer 5, and the ultrasonic transducer 5 generates ultrasonic waves. That is, the two electrode contacts 503 and the pair of electrodes 101 function as the switch 7 that supplies power from the power supply unit 6 to the ultrasound transducer 5 by contacting each other.
In the drug solution injector 1 having such a configuration, the ultrasonic transducer 5 is kept separated from the holder 10 when injecting the drug solution into the affected area of a patient through the injection needle 31. After that, after injecting the medicinal solution into the affected area, by pressing the holder 10 in the distal direction until the two electrode contacts 503 and the pair of electrodes 101 come into contact with each other, the ultrasonic transducer 5 generates ultrasonic waves and Ultrasonic waves can be applied to. Further, by separating the holder 10 from the ultrasonic transducer 5, the power supplied to the ultrasonic transducer 5 is cut off, and the generation of ultrasonic waves from the ultrasonic transducer 5 is stopped.
With this configuration, ultrasonic waves can be applied to the affected area by an extremely simple operation of pressing the holder 10 in the distal direction.
さらに、図１０に示すような構成のスイッチ７を用いることもできる。 Furthermore, a switch 7 having a configuration as shown in FIG. 10 can also be used.
図１０は、本発明の第１実施形態にかかる薬液注入装置の変形例の模式図であり、図１０（ａ）は、ホルダーを分割した状態を示す図であり、図１０（ｂ）は、薬液注入装置の基端側を示す図である。
図１０（ａ）に示す薬液注入装置１では、ホルダー１０が、その長手方向に２分割される構成であり、第１の半割部１０２と、第２の半割部１０３とを備えている。電力供給部６は、第２の半割部１０３の内周面に設けられており、第１の半割部１０２に第２の半割部１０３を取り付けてホルダー１０とした際に、超音波振動子５と電力供給部６との配線（図示せず）が接続されるように構成されている。
また、第１の半割部１０２および第２の半割部１０３は、それぞれの基端部に、凹状に形成された導電部１０４を有している。第１の半割部１０２および第２の半割部１０３の導電部１０４同士が導通することにより、電力供給部６からの電力を超音波振動子５に供給することができるように構成されている。
FIG. 10 is a schematic diagram of a modified example of the chemical liquid injection device according to the first embodiment of the present invention, FIG. 10(a) is a diagram showing a state in which the holder is divided, and FIG. 10(b) is It is a figure showing the proximal end side of a medical liquid injection device.
In the liquid drug injection device 1 shown in FIG. 10(a), the holder 10 is configured to be divided into two parts in the longitudinal direction, and includes a first half part 102 and a second half part 103. . The power supply section 6 is provided on the inner circumferential surface of the second half section 103, and when the second half section 103 is attached to the first half section 102 to form the holder 10, it receives ultrasonic waves. It is configured such that wiring (not shown) between the vibrator 5 and the power supply unit 6 is connected.
Furthermore, the first half section 102 and the second half section 103 each have a conductive section 104 formed in a concave shape at their respective base ends. The conductive parts 104 of the first half part 102 and the second half part 103 are electrically connected to each other, so that power from the power supply part 6 can be supplied to the ultrasound transducer 5. There is.
供給装置４は、図１０（ｂ）に示すように、押圧部から立設する２つのコネクタ４０１を備えている。２つのコネクタ４０１同士は、図示しない配線により接続される。
かかる構成の薬液注入装置１は、図１０（ａ）に示すように、第１の半割部１０２により本体２を支持した状態で、第１の半割部１０３を第１の半割部１０２に取り付けることにより組み立てられる。
その後、注射針３１を患者の患部に穿刺し、供給装置４を押圧することにより、薬液を患部に注入する。その後、供給装置４を押圧し続けて、第１の半割部１０２および第２の半割部１０３に設けられた各導電部１０４に２つのコネクタ４０１が接触した際に、これらが導通し、電力供給部６からの電力を超音波振動子５に供給して、超音波振動子５が超音波を発生する。すなわち、各導電部１０４および２つのコネクタ４０１は、互いに接触することにより、電力供給部６からの電力を超音波振動子５に供給するスイッチ７として機能する。
かかる構成では、ホルダー１０を組み立てて薬液注入装置１とした状態でなければ、スイッチ７が作動することはない。そのため、薬液注入装置１を使用しないにもかかわらず、誤操作でスイッチ７をＯＮにしてしまい、電力供給部６からの電力を無駄遣いしてしまうという不具合の発生を防止することができる。
As shown in FIG. 10(b), the supply device 4 includes two connectors 401 erected from the pressing portion. The two connectors 401 are connected to each other by wiring (not shown).
As shown in FIG. 10(a), the chemical liquid injector 1 having such a configuration has the main body 2 supported by the first half part 102, and the first half part 103 is connected to the first half part 102. It is assembled by attaching it to.
Thereafter, the injection needle 31 is inserted into the affected area of the patient, and the supply device 4 is pressed to inject the medicinal solution into the affected area. After that, when the supply device 4 is continued to be pressed and the two connectors 401 come into contact with each conductive part 104 provided in the first half part 102 and the second half part 103, these become electrically conductive. Power from the power supply section 6 is supplied to the ultrasonic transducer 5, and the ultrasonic transducer 5 generates ultrasonic waves. That is, each conductive section 104 and the two connectors 401 function as a switch 7 that supplies power from the power supply section 6 to the ultrasonic transducer 5 by contacting each other.
In such a configuration, the switch 7 will not operate unless the holder 10 is assembled to form the chemical liquid injector 1. Therefore, it is possible to prevent the occurrence of a problem in which the switch 7 is turned on by mistake even though the chemical liquid injector 1 is not used, and the power from the power supply unit 6 is wasted.
＜第２実施形態＞
次に、本発明の第２実施形態にかかる薬液注入装置について説明する。
<Second embodiment>
Next, a liquid medicine injection device according to a second embodiment of the present invention will be described.
図１１は、本発明の第２実施形態にかかる薬液注入装置の断面図である。
以下、第２実施形態の薬液注入装置について、前記第１実施形態の薬液注入装置との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
FIG. 11 is a sectional view of a liquid drug injection device according to a second embodiment of the present invention.
Hereinafter, the chemical liquid injector of the second embodiment will be described with a focus on the differences from the chemical liquid injector of the first embodiment, and descriptions of similar matters will be omitted.
本実施形態では、図１１に示すように、薬液付与部３が、注射針３１と、注射針３１を挿通する支持部３２と、支持部３２の本体２側の外周に設けられた固定部３３とを備えている。
注射針３１は、前述した第１実施形態の薬液注入装置１が備える注射針３１と同様の注射針を用いることができる。
支持部３２は、円筒状をなし、その略中央を注射針３１が挿通して、注射針３１を支持固定している。
また、固定部３３は、支持部３２と本体２の連結部２２とを固定するように構成されている。
本実施形態では、注射針３１を支持固定する支持部３２、固定部３３および超音波振動子５が互いに固定されている。
In this embodiment, as shown in FIG. 11, the drug solution applying section 3 includes an injection needle 31, a support section 32 through which the injection needle 31 is inserted, and a fixing section 33 provided on the outer periphery of the support section 32 on the main body 2 side. It is equipped with
As the injection needle 31, the same injection needle as the injection needle 31 included in the liquid drug injection device 1 of the first embodiment described above can be used.
The support part 32 has a cylindrical shape, and the injection needle 31 is inserted through the substantially center thereof to support and fix the injection needle 31.
Further, the fixing part 33 is configured to fix the support part 32 and the connecting part 22 of the main body 2.
In this embodiment, the support part 32 that supports and fixes the injection needle 31, the fixing part 33, and the ultrasonic transducer 5 are fixed to each other.
また、本実施形態において、連結部２２には、注射針３１を挿通する開口が設けられているが、前述した第１実施形態の薬液注入装置のように、注射針３１は連結部２２に支持固定されていない。
注射針３１は、支持部３２に装着され、連結部２２の開口を介して本体２の内部空間２１と連通する。
超音波振動子５は、ホルダー１０の先端側の内周面に着脱可能に取り付けられる。本実施形態では、超音波振動子５の外周面に一対の電極（図示せず）が取り付けられ、超音波振動子５をホルダー１０に取り付けた際に、各電極が電力供給部６と接続される。
Furthermore, in this embodiment, the connecting portion 22 is provided with an opening through which the injection needle 31 is inserted, but the injection needle 31 is supported by the connecting portion 22 as in the liquid injection device of the first embodiment described above. Not fixed.
The injection needle 31 is attached to the support portion 32 and communicates with the internal space 21 of the main body 2 through the opening of the connecting portion 22 .
The ultrasonic transducer 5 is removably attached to the inner peripheral surface of the holder 10 on the tip side. In this embodiment, a pair of electrodes (not shown) are attached to the outer peripheral surface of the ultrasonic transducer 5, and when the ultrasonic transducer 5 is attached to the holder 10, each electrode is connected to the power supply section 6. Ru.
かかる構成の薬液注入装置１においても、前述した第１実施形態の薬液注入装置１と同様の手順で、患部への薬液の注入および患部への超音波の付与を行うことができる。
本実施形態では、注射針３１（および支持部３２、固定部３３）と超音波振動子５とが、本体２およびホルダー１０から着脱可能に構成されており、薬液注入装置１の使用後、本体２およびホルダー１０から注射針３１（および支持部３２、固定部３３）および超音波振動子５を取り外し、別の患者に使用する際には、同じ構成の新たな注射針３１（および支持部３２、固定部３３）および超音波振動子５を本体２およびホルダー１０に装着する。かかる構成では、１人の患者に対して、極めて少量の薬液を投与する治療方法において、注射器自体を患者毎に取り換えることなく、注射針３１および超音波振動子５のみを交換することにより、本体２内の薬液を無駄にすることなく使いきることができる。特に、コストが高い薬液を使用する場合には、本実施形態の薬液注入装置１を用いることにより、治療コストを抑えることができる。
Also in the drug solution injection device 1 having such a configuration, it is possible to inject the drug solution into the affected area and apply ultrasound to the affected area using the same procedure as in the drug solution injection device 1 of the first embodiment described above.
In this embodiment, the injection needle 31 (and the supporting part 32 and the fixing part 33) and the ultrasonic transducer 5 are configured to be detachable from the main body 2 and the holder 10, and after using the liquid drug injection device 1, When removing the injection needle 31 (and the supporting part 32 and the fixing part 33) and the ultrasonic transducer 5 from the holder 10 and using it for another patient, insert a new injection needle 31 (and the supporting part 32) with the same configuration. , the fixing part 33) and the ultrasonic transducer 5 are attached to the main body 2 and the holder 10. With this configuration, in a treatment method in which a very small amount of drug solution is administered to one patient, the main body can be replaced by replacing only the injection needle 31 and the ultrasonic transducer 5 without replacing the syringe itself for each patient. The chemical solution in 2 can be used up without wasting it. In particular, when using expensive medical fluids, treatment costs can be reduced by using the medical fluid injection device 1 of this embodiment.
かかる第２実施形態の薬液注入装置によっても、前記第１実施形態の薬液注入装置と同様の作用・効果を生じる。 The liquid medicine injection device of the second embodiment also produces the same functions and effects as the liquid medicine injection device of the first embodiment.
＜第３実施形態＞
次に、本発明の第３実施形態にかかる薬液注入装置について説明する。
<Third embodiment>
Next, a liquid medicine injection device according to a third embodiment of the present invention will be described.
図１２は、本発明の第３実施形態にかかる薬液注入装置を模式的に示す斜視図である。
以下、第３実施形態の薬液注入装置について、前記第１および第２実施形態の薬液注入装置との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
FIG. 12 is a perspective view schematically showing a liquid drug injection device according to a third embodiment of the present invention.
Hereinafter, the liquid medicine injector of the third embodiment will be described with a focus on the differences from the liquid medicine injection apparatus of the first and second embodiments, and descriptions of similar matters will be omitted.
本実施形態では、超音波振動子５の本体２と反対側に接触センサ１２を備えている以外は、前述した第１実施形態の薬液注入装置と同様である。
図１２に示すように、接触センサ１２は、超音波振動子５の本体２と反対側に設けられている。そのため、本実施形態の薬液注入装置１では、注射針３１を患者の患部に穿刺する際に、接触センサ１２が患部に直接接触して、超音波振動子５が患部に接触センサ１２を介して間接的に接触するように構成されている。
This embodiment is the same as the chemical liquid injection device of the first embodiment described above, except that a contact sensor 12 is provided on the opposite side of the ultrasonic transducer 5 from the main body 2.
As shown in FIG. 12, the contact sensor 12 is provided on the side of the ultrasonic transducer 5 opposite to the main body 2. Therefore, in the liquid drug injection device 1 of this embodiment, when puncturing the patient's affected area with the injection needle 31, the contact sensor 12 directly contacts the affected area, and the ultrasonic transducer 5 contacts the affected area via the contact sensor 12. Configured for indirect contact.
接触センサ１２は、その中央に本体２の連結部２２を収容可能な開口を備えたリング状の接触センサであり、その開口に連結部２２に装着された注射針３１が貫通するように構成されている。接触センサ１２の開口径および外径は、超音波振動子５と略同じである。
接触センサ１２は、電力供給部６およびスイッチ７と配線（図示せず）により接続される。また、本実施形態の薬液注入装置１では、接触センサ１２が患者の患部に接触したことを感知する信号を受けて、スイッチ７に所定のタイムスケジュールで自動的にＯＮ／ＯＦＦの信号を電力供給部６に送信する、マイクロプロセッサ（コンピュータ）を含む制御部（図示せず）を有している。また、制御部は、超音波振動子からの超音波の発生およびその停止を制御するための制御プログラムを保存するＲＯＭと、データを一時保存するためのＲＡＭと、ＲＯＭ内の制御プログラムを実行するＣＰＵとを備える。
本実施形態の薬液注入装置は、以下のようにして用いられる。
The contact sensor 12 is a ring-shaped contact sensor that has an opening in the center that can accommodate the connecting part 22 of the main body 2, and is configured so that the injection needle 31 attached to the connecting part 22 passes through the opening. ing. The opening diameter and outer diameter of the contact sensor 12 are approximately the same as those of the ultrasonic transducer 5.
Contact sensor 12 is connected to power supply section 6 and switch 7 by wiring (not shown). In addition, in the liquid drug injection device 1 of this embodiment, when the contact sensor 12 receives a signal that detects that it has contacted the affected area of the patient, power is automatically supplied to the switch 7 with an ON/OFF signal according to a predetermined time schedule. It has a control section (not shown) including a microprocessor (computer) that transmits data to the section 6. The control unit also includes a ROM that stores a control program for controlling generation and stop of ultrasonic waves from the ultrasonic transducer, a RAM that temporarily stores data, and executes the control program in the ROM. It is equipped with a CPU.
The liquid drug injection device of this embodiment is used as follows.
図１３は、本発明の第３実施形態にかかる薬液注入装置の使用方法を説明するためのフローチャートである。
図１３に示すように、まず、薬液が充填された薬液注入装置の注射針を患者の患部に穿刺する（Ｓ６）。次に、供給装置４の押圧部を注入方向に押圧して、薬液を患部に注入する（Ｓ７）。
FIG. 13 is a flowchart illustrating a method of using the liquid drug injection device according to the third embodiment of the present invention.
As shown in FIG. 13, first, the injection needle of the drug solution injector filled with a drug solution is inserted into the affected area of the patient (S6). Next, the pressing part of the supply device 4 is pressed in the injection direction to inject the medicinal solution into the affected area (S7).
本体２内の薬液を患部に注入した後、接触センサ１２を患部に接触させると（Ｓ８）、制御部は、接触センサ１２が患者の患部に接触したことを感知する信号を受信した後、スイッチ７をＯＮにする制御を行い、電力供給部６からの電力を超音波振動子５に供給して、超音波振動子５が所定の時間にわたって超音波を発生する（Ｓ９）。
一方、本体２内の薬液を患部に注入した後、接触センサ１２が患部に接触していない状態であると（Ｓ８）、制御部は、ホルダー１０に設けられたスピーカー（図示せず）から警報音を鳴らす（Ｓ１０）。または、制御部は、ホルダー１０の外表面に設けられたＬＥＤ表示部（図示せず）を、接触センサ１２が患部に接触していない状態を示す赤色に点灯させる（Ｓ１０）。接触センサ１２が患部に接触するまで、ステップＳ１０の状態が維持され、待機状態となる（Ｓ１１）。
その後、ステップ９でスイッチ７をＯＮにしてから所定時間経過後に、制御部は、スイッチ７をＯＦＦにする制御を行い、超音波振動子５に供給される電力を遮断して、超音波振動子５からの超音波の発生が止まる（Ｓ１２）。
上述したステップＳ９およびステップＳ１２は、制御部に含まれるマイクロプロセッサで実行される制御プログラムにより実行可能である。
なお、前述した第１実施形態と同様に、患部に対する超音波の付与は、薬液を患部に注入した後に限られない。例えば、薬液を患部に注入しながら、接触センサ１２を患部に接触させることにより、ステップＳ９およびステップＳ１２が実行されてもよい。
After the medicinal solution in the main body 2 is injected into the affected area, when the contact sensor 12 is brought into contact with the affected area (S8), the control unit receives a signal indicating that the contact sensor 12 has contacted the affected area of the patient, and then switches the switch. 7 is turned ON, power from the power supply section 6 is supplied to the ultrasonic transducer 5, and the ultrasonic transducer 5 generates ultrasonic waves for a predetermined period of time (S9).
On the other hand, if the contact sensor 12 is not in contact with the affected area after the medicinal solution in the main body 2 is injected into the affected area (S8), the control unit issues an alarm from a speaker (not shown) provided in the holder 10. Make a sound (S10). Alternatively, the control unit lights up an LED display unit (not shown) provided on the outer surface of the holder 10 in red indicating a state in which the contact sensor 12 is not in contact with the affected area (S10). The state of step S10 is maintained until the contact sensor 12 comes into contact with the affected area, and the state becomes a standby state (S11).
Thereafter, after a predetermined period of time has passed since the switch 7 was turned ON in step 9, the control section controls the switch 7 to be turned OFF, cuts off the power supplied to the ultrasonic transducer 5, and causes the ultrasonic transducer to The generation of ultrasonic waves from 5 stops (S12).
Step S9 and Step S12 described above can be executed by a control program executed by a microprocessor included in the control section.
Note that, similarly to the first embodiment described above, the application of ultrasound to the affected area is not limited to after the medicinal solution is injected into the affected area. For example, step S9 and step S12 may be performed by bringing the contact sensor 12 into contact with the affected area while injecting the medicinal solution into the affected area.
本実施形態の薬液注入装置１では、スイッチ７が、電力供給部６と同様にホルダー１０の基端側の内周面に設けられている。操作者はスイッチ７を操作することなく、制御部が、接触センサ１２が患者の患部に接触したことを感知する信号を受信した後、所定のタイムスケジュールでスイッチ７を自動的にＯＮ／ＯＦＦとする制御を行うように構成されている。かかる構成の薬液注入装置１では、操作者が患部に薬液を注入することに集中することができるとともに、薬液注入が完了する前に誤ってスイッチ７をＯＮにする操作をしてしまう等の誤操作を防止することができる。 In the chemical liquid injector 1 of this embodiment, the switch 7 is provided on the inner circumferential surface of the proximal end of the holder 10, similarly to the power supply section 6. The operator does not have to operate the switch 7; after the control unit receives a signal that detects that the contact sensor 12 has contacted the patient's affected area, the switch 7 is automatically turned ON/OFF according to a predetermined time schedule. The system is configured to perform control such as: With the liquid medicine injector 1 having such a configuration, the operator can concentrate on injecting the liquid medicine into the affected area, and also avoids erroneous operations such as accidentally turning on the switch 7 before the injection of the liquid medicine is completed. can be prevented.
また、本実施形態の薬液注入装置１としては、さらに、本体２内の薬液量をモニターする液量センサ（図示せず）をホルダー１０に搭載した構成を採用することもできる。
かかる液量センサは、電力供給部６と配線（図示せず）により接続されている。また、かかる構成の薬液注入装置１では、液量センサが本体２内の薬液がなくなったことを感知する信号を制御部に送信するように構成されている。
かかる構成の薬液注入装置１は、以下のようにして用いられる。
図１４は、本発明の第３実施形態にかかる薬液注入装置の変形例の使用方法を説明するためのフローチャートである。
Moreover, as the chemical liquid injector 1 of this embodiment, a configuration in which a liquid amount sensor (not shown) for monitoring the amount of chemical liquid in the main body 2 is mounted on the holder 10 can also be adopted.
This liquid level sensor is connected to the power supply section 6 by wiring (not shown). Further, in the chemical liquid injector 1 having such a configuration, the liquid amount sensor is configured to transmit a signal to the control unit to detect that the chemical liquid in the main body 2 is running out.
The chemical liquid injection device 1 having such a configuration is used in the following manner.
FIG. 14 is a flowchart for explaining a method of using a modified example of the liquid drug injection device according to the third embodiment of the present invention.
図１４に示すように、まず、薬液が充填された薬液注入装置の注射針を患者の患部に穿刺する（Ｓ６）。次に、供給装置４の押圧部を注入方向に押圧して、薬液を患部に注入する（Ｓ７）。
次に、本体２内の薬液がなくなると、液量センサが本体２内の薬液がなくなったことを感知する信号を制御部に送信する（Ｓ７－２）。なお、かかる構成の薬液注入装置１では、制御部が、液量センサが本体２内の薬液がなくなったことを感知する信号を受信する前では、接触センサ１２が患者の患部に接触したことを感知する信号を受信しても、スイッチ７をＯＮにする操作を行わない。すなわち、本体２内の薬液がなくなる前では、接触センサ１２を患部に接触させても、スイッチ７がＯＮになることはない。
本体２内の薬液がなくなった状態で、接触センサ１２を患部に接触させると（Ｓ８）、制御部は、液量センサが本体２内の薬液がなくなったことを感知する信号、および接触センサ１２が患者の患部に接触したことを感知する信号を受信する。その後、制御部は、スイッチ７をＯＮにする制御を行い、電力供給部６からの電力を超音波振動子５に供給して、超音波振動子５が所定の時間にわたって超音波を発生する（Ｓ９）。その後、ステップ９でスイッチ７をＯＮにしてから所定時間経過後に、制御部は、スイッチ７をＯＦＦにする制御を行い、超音波振動子５に供給される電力を遮断して、超音波振動子５からの超音波の発生が止まる（Ｓ１２）。また、接触センサ１２が患部に接触していない状態であると（Ｓ８）、図１３と同様に、警報音を鳴らしたり、または警報光を点灯（ＬＥＤ表示部を赤色に点灯）させ（Ｓ１０）、その状態が維持される（Ｓ１１）。
As shown in FIG. 14, first, the injection needle of the drug solution injector filled with a drug solution is inserted into the affected area of the patient (S6). Next, the pressing part of the supply device 4 is pressed in the injection direction to inject the medicinal solution into the affected area (S7).
Next, when the chemical liquid in the main body 2 runs out, the liquid amount sensor sends a signal to the control unit to detect that the chemical liquid in the main body 2 runs out (S7-2). In addition, in the chemical liquid injector 1 having such a configuration, before the liquid level sensor receives a signal indicating that the liquid medicine in the main body 2 has run out, the control unit cannot detect that the contact sensor 12 has come into contact with the affected area of the patient. Even if the sensing signal is received, the switch 7 is not turned on. That is, before the medicinal liquid in the main body 2 is exhausted, the switch 7 will not be turned on even if the contact sensor 12 is brought into contact with the affected area.
When the contact sensor 12 is brought into contact with the affected area with the medicinal solution in the main body 2 running out (S8), the control unit sends a signal that the liquid level sensor detects that the medicinal solution in the main body 2 is running out, and the contact sensor 12 receives a signal that detects that the patient has touched the affected area. Thereafter, the control unit controls to turn on the switch 7, supplies power from the power supply unit 6 to the ultrasonic transducer 5, and causes the ultrasonic transducer 5 to generate ultrasonic waves for a predetermined period of time ( S9). Thereafter, after a predetermined period of time has passed since the switch 7 was turned ON in step 9, the control section controls the switch 7 to be turned OFF, cuts off the power supplied to the ultrasonic transducer 5, and causes the ultrasonic transducer to The generation of ultrasonic waves from 5 stops (S12). Further, if the contact sensor 12 is not in contact with the affected area (S8), an alarm sound is sounded or an alarm light is turned on (the LED display section is lit in red) (S10), as in FIG. , that state is maintained (S11).
上述したステップＳ７－２、ステップＳ９およびステップＳ１２は、制御部に含まれるマイクロプロセッサで実行される制御プログラムにより実行可能である。
なお、かかる構成の薬液注入装置１は、接触センサ１２および液量センサを備えているが、接触センサ１２を取り外した構成とすることもできる。この場合には、制御部が、液量センサが本体２内の薬液がなくなったことを感知する信号を受信した後、所定のタイムスケジュールでスイッチ７を自動的にＯＮ／ＯＦＦとする制御を行うように構成する。
Step S7-2, step S9, and step S12 described above can be executed by a control program executed by a microprocessor included in the control section.
In addition, although the chemical|medical solution injection device 1 of this structure is equipped with the contact sensor 12 and a liquid volume sensor, it can also be set as the structure which removed the contact sensor 12. In this case, after the control unit receives a signal indicating that the liquid level sensor has run out of chemical liquid in the main body 2, the control unit controls the switch 7 to automatically turn ON/OFF according to a predetermined time schedule. Configure it as follows.
接触センサ１２は、メカニカルスイッチ、感圧導電性ゴム、圧電材料等で構成され、超音波振動子５が発生する超音波を、患部に効率良く付与することができる。 The contact sensor 12 is composed of a mechanical switch, pressure-sensitive conductive rubber, piezoelectric material, etc., and can efficiently apply the ultrasonic waves generated by the ultrasonic transducer 5 to the affected area.
かかる第３実施形態の薬液注入装置によっても、前記第１および第２実施形態の薬液注入装置と同様の作用・効果を生じる。 The drug solution injection device of the third embodiment also produces the same functions and effects as the drug solution injection devices of the first and second embodiments.
＜第４実施形態＞
次に、本発明の第４実施形態にかかる薬液注入装置について説明する。
<Fourth embodiment>
Next, a liquid medicine injection device according to a fourth embodiment of the present invention will be described.
図１５は、本発明の第４実施形態にかかる薬液注入装置の部分断面図であり、図１５（ａ）は、注射針を患部に穿刺する前の状態を説明するための図であり、図１５（ｂ）は、注射針を患部に穿刺した状態を説明するための図である。
以下、第４実施形態の薬液注入装置について、前記第１ないし第３実施形態の薬液注入装置との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
FIG. 15 is a partial cross-sectional view of a liquid drug injection device according to a fourth embodiment of the present invention, and FIG. 15(b) is a diagram for explaining the state in which the injection needle is inserted into the affected area.
Hereinafter, the liquid drug injector of the fourth embodiment will be described with a focus on the differences from the liquid drug feeders of the first to third embodiments, and descriptions of similar matters will be omitted.
本実施形態では、超音波振動子５の構成およびホルダー１０の先端側の構成が、前述した第１実施形態の薬液注入装置と異なる。
本実施形態の薬液注入装置１では、超音波振動子５が、本体２に対して、注射針３１の延在方向に移動可能に構成されている。
より具体的には、図１５（ａ）および（ｂ）に示すように、超音波振動子５は、その基端側（右側）に固定された摺動部５１を有する。摺動部５１は、ホルダー１０の先端側の内周面に取り付けられ、注射針３１の延在方向（基端方向、先端方向）に摺動可能に構成されている。また、摺動部５１の本体２側には、第１の導電部材５２が設けられている。
また、ホルダー１０は、本体２を内部に収容する外壁部と、外壁部の内周面に固定され、本体２の縮径部を支持固定する本体固定部１５とを備えている。また、本体固定部１５の先端側には、第１の導電部材５２と対向して配置された第２の導電部材１３が設けられている。第１の導電部材５２および第２の導電部材１３は、電力供給部６に図示しない配線で接続されている。
In this embodiment, the configuration of the ultrasonic transducer 5 and the configuration of the distal end side of the holder 10 are different from the liquid drug injection device of the first embodiment described above.
In the liquid drug injection device 1 of this embodiment, the ultrasonic transducer 5 is configured to be movable in the extending direction of the injection needle 31 with respect to the main body 2.
More specifically, as shown in FIGS. 15(a) and 15(b), the ultrasonic transducer 5 has a sliding portion 51 fixed to its base end side (right side). The sliding portion 51 is attached to the inner circumferential surface of the distal end of the holder 10 and is configured to be slidable in the extending direction of the injection needle 31 (proximal direction, distal direction). Further, a first conductive member 52 is provided on the main body 2 side of the sliding portion 51.
The holder 10 also includes an outer wall portion that accommodates the main body 2 therein, and a main body fixing portion 15 that is fixed to the inner circumferential surface of the outer wall portion and supports and fixes the reduced diameter portion of the main body 2. Furthermore, a second electrically conductive member 13 is provided on the distal end side of the main body fixing portion 15 and is disposed opposite to the first electrically conductive member 52 . The first conductive member 52 and the second conductive member 13 are connected to the power supply section 6 by wiring not shown.
図１５（ａ）に示すように、注射針３１を患部に穿刺する前の状態では、超音波振動子５の本体２とは反対側の表面が、注射針３１の先端よりも本体２から離れた位置に存在する。そのため、図１５（ａ）の状態では、注射針３１が超音波振動子５およびホルダー１０（本体固定部１５）により画定される空間内に収容されている。
この状態から、超音波振動子５を患部に接触させ、さらに第１の導電部材５２と第２の導電部材１３とが接触するまで薬液注入装置１を患部に押し当てると、図１５（ｂ）に示すように、注射針３１の先端が超音波振動子５およびホルダー１０により画定される空間から先端方向に突出する。これにより、注射針３１を患者の患部に穿刺することができる。
As shown in FIG. 15(a), before the injection needle 31 is inserted into the affected area, the surface of the ultrasonic transducer 5 on the opposite side from the main body 2 is farther away from the main body 2 than the tip of the injection needle 31. It exists in the same position. Therefore, in the state shown in FIG. 15(a), the injection needle 31 is housed in a space defined by the ultrasonic transducer 5 and the holder 10 (main body fixing part 15).
From this state, when the ultrasonic transducer 5 is brought into contact with the affected area and the drug solution injector 1 is further pressed against the affected area until the first conductive member 52 and the second conductive member 13 come into contact, as shown in FIG. 15(b). As shown in FIG. 2, the tip of the injection needle 31 protrudes from the space defined by the ultrasonic transducer 5 and the holder 10 in the distal direction. Thereby, the injection needle 31 can be inserted into the affected area of the patient.
薬液注入装置１を患部に押し当てて、図１５（ｂ）の状態になると、第１の導電部材５２と第２の導電部材１３とが導通し、電力供給部６からの電力を超音波振動子５に供給して、超音波振動子５が超音波を発生する。すなわち、第１の導電部材５２および第２の導電部材１３は、互いに接触することにより、電力供給部６からの電力を超音波振動子５に供給するスイッチとして機能する。
また、図１５（ｂ）の状態から、薬液注入装置１を患部から離れる方向に動かすと、第１の導電部材５２と第２の導電部材１３とが離間し、超音波振動子５に供給される電力を遮断して、超音波振動子５からの超音波の発生が止まる。
When the chemical liquid injector 1 is pressed against the affected area and the state shown in FIG. The ultrasonic transducer 5 generates ultrasonic waves. That is, the first conductive member 52 and the second conductive member 13 function as a switch that supplies power from the power supply section 6 to the ultrasound transducer 5 by contacting each other.
Furthermore, when the drug solution injector 1 is moved in the direction away from the affected area from the state shown in FIG. The generation of ultrasonic waves from the ultrasonic transducer 5 is stopped.
かかる構成の薬液注入装置１では、薬液注入装置１を患部に押し当て、第１の導電部材５２と第２の導電部材１３とが接触する前の段階で薬液を患部に注入する。その後、薬液を患部に注入した後に、第１の導電部材５２と第２の導電部材１３とが接触するまで薬液注入装置１を患部に押し当てることにより、超音波振動子５から超音波を発生させて、患部に対して超音波を付与することができる。本実施形態の薬液注入装置１では、薬液注入装置１を患部に押し当てる強さを変えるという極めて簡単な操作で、患部への超音波の付与およびその停止を行うことができる。 In the drug solution injector 1 having such a configuration, the drug solution injector 1 is pressed against the affected area, and the drug solution is injected into the affected area before the first conductive member 52 and the second conductive member 13 come into contact with each other. After that, after injecting the medicinal solution into the affected area, by pressing the medicinal solution injection device 1 against the affected area until the first conductive member 52 and the second conductive member 13 come into contact, ultrasonic waves are generated from the ultrasonic transducer 5. In this way, ultrasonic waves can be applied to the affected area. In the drug solution injector 1 of this embodiment, ultrasonic waves can be applied to the affected area and stopped by an extremely simple operation of changing the strength with which the drug solution injector 1 is pressed against the affected area.
かかる第４実施形態の薬液注入装置によっても、前記第１ないし第３実施形態の薬液注入装置と同様の作用・効果を生じる。 The liquid medicine injection device of the fourth embodiment also produces the same functions and effects as the liquid medicine injection devices of the first to third embodiments.
＜第５実施形態＞
次に、本発明の第５実施形態にかかる薬液注入装置について説明する。
<Fifth embodiment>
Next, a liquid medicine injection device according to a fifth embodiment of the present invention will be described.
図１６は、本発明の第５実施形態にかかる薬液注入装置の模式的に示す側面図である。
以下、第５実施形態の薬液注入装置について、前記第１ないし第４実施形態の薬液注入装置との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
FIG. 16 is a side view schematically showing a chemical liquid injection device according to a fifth embodiment of the present invention.
Hereinafter, the liquid medicine injector of the fifth embodiment will be described with a focus on the differences from the liquid medicine injection apparatus of the first to fourth embodiments, and descriptions of similar matters will be omitted.
本実施形態では、本体２として、前述した各実施形態で使用する注射器本体の代わりに、内部に薬液が充填され、開口部がゴム栓２３で封止されたバイアル瓶を用いる。
バイアル瓶内には、薬液と前述した各種ガスが封入されており、バイアル瓶内の圧力は１．０ａｔｍよりも大きくなっている。なお、バイアル瓶内の圧力は、１．５～１０ａｔｍであるのが好ましく、２～５ａｔｍであるのがより好ましい。
また、本実施形態では、前述した第２実施形態で使用する注射針３１および超音波振動子５と、同様の構成の注射針３１および超音波振動子５を用いることができ、これらは、本体２およびホルダー１０から着脱可能に構成されている。
In this embodiment, the main body 2 is a vial filled with a medicinal liquid and whose opening is sealed with a rubber stopper 23 instead of the syringe main body used in each of the embodiments described above.
The vial is filled with a chemical solution and the various gases mentioned above, and the pressure inside the vial is greater than 1.0 atm. The pressure inside the vial is preferably 1.5 to 10 atm, more preferably 2 to 5 atm.
Further, in this embodiment, the injection needle 31 and the ultrasonic transducer 5 having the same configuration as the injection needle 31 and the ultrasonic transducer 5 used in the second embodiment described above can be used, and these 2 and the holder 10.
また、本実施形態の薬液注入装置１では、図１６に示すように、ホルダー１０が、本体２を内部に収容する外壁部１４と、外壁部１４の先端に取り付けられ、その中心に超音波振動子５が挿通可能な開口を有する板状部１７と、外壁部１４の内周面に沿って注射針３１の延在方向（基端方向、先端方向）に移動可能に構成され、本体２のゴム栓２３に固定される本体固定部１５とを備えている。
さらに、超音波振動子５の側面にばね固定部５３１が設けられ、ばね固定部５３１の本体２と反対側（先端側）に第１のコイルばね５３の一端が取り付けられており、第１のコイルばね５３の他端が板状部１７に取り付けられている。また、本体固定部１５の先端側に第２のコイルばね５４が取り付けられている。
In addition, in the liquid drug injection device 1 of this embodiment, as shown in FIG. 16, the holder 10 is attached to an outer wall portion 14 that houses the main body 2 therein, and to the tip of the outer wall portion 14, and the holder 10 is attached to the tip of the outer wall portion 14. It is configured to be movable in the extending direction (proximal direction, distal direction) of the injection needle 31 along the inner peripheral surface of the outer wall section 14 and the plate-like section 17 having an opening through which the child 5 can be inserted. The main body fixing part 15 is fixed to the rubber stopper 23.
Furthermore, a spring fixing part 531 is provided on the side surface of the ultrasonic transducer 5, and one end of the first coil spring 53 is attached to the side opposite to the main body 2 (tip side) of the spring fixing part 531. The other end of the coil spring 53 is attached to the plate portion 17. Further, a second coil spring 54 is attached to the distal end side of the main body fixing portion 15.
第１のコイルばね５３には、供給装置４により本体２を押圧して、ゴム栓２３が超音波振動子５の基端部に接触するまで本体固定部１５が先端側に移動した際に、第２のコイルばね５４とともに、本体固定部１５を基端側に押し返そうとする弾性力が働く。すなわち、供給装置４により本体２を押圧しても、ゴム栓２３が超音波振動子５の基端部に接触していない状態では、第１のコイルばね５３は変形しない。
第２のコイルばね５４には、供給装置４により本体２を押圧して、本体固定部１５が先端側に移動した際に、本体固定部１５を基端側に押し返そうとする弾性力が働く。第２のコイルばね５４には、本体固定部１５が先端側に移動する際に、常に、本体固定部１５を基端側に押し返そうとする弾性力が働く。
When the main body 2 is pressed by the supply device 4 and the main body fixing part 15 moves toward the distal end until the rubber plug 23 contacts the base end of the ultrasonic transducer 5, the first coil spring 53 has a Together with the second coil spring 54, an elastic force acts to push the main body fixing portion 15 back toward the proximal end. That is, even if the main body 2 is pressed by the supply device 4, the first coil spring 53 is not deformed when the rubber stopper 23 is not in contact with the base end of the ultrasonic transducer 5.
The second coil spring 54 has an elastic force that tends to push the main body fixing part 15 back toward the proximal end when the main body fixing part 15 moves toward the distal end by pressing the main body 2 with the supply device 4. work. An elastic force always acts on the second coil spring 54 to push the main body fixing part 15 back toward the proximal end when the main body fixing part 15 moves toward the distal end.
かかる構成の薬液注入装置１では、患部に薬液注入装置１の先端（板状部１７）を接触させた状態で、供給装置４の押圧部を押圧することにより、まず、第２のコイルばね５４の先端が板状部１７に当接して、第２のコイルばね５４のみが変形（収縮）して本体固定部１５が先端側に移動し、注射針３１がゴム栓２３を穿通する。さらに供給装置４の押圧部を押圧し続けることにより、第１のコイルばね５３および第２のコイルばね５４のいずれも変形し、超音波振動子５が板状部１７の開口を挿通して患者の患部に接触するとともに、注射針３１を患部に穿刺することができる。
本体２（バイアル瓶）内はガスにより加圧されているため、注射針３１がゴム栓２３を穿通すると、本体２内の薬液が注射針３１を通って本体２の外側へと排出される。そのため、供給装置４の操作により、注射針３１を患者の患部に穿刺すると、患部に薬液が注入される。
In the drug solution injector 1 having such a configuration, the second coil spring 54 is first pressed by pressing the pressing portion of the supply device 4 while the tip (plate-shaped portion 17) of the drug solution injector 1 is in contact with the affected area. The tip of the injection needle 31 contacts the plate-shaped portion 17, only the second coil spring 54 is deformed (contracted), the main body fixing portion 15 moves toward the tip, and the injection needle 31 penetrates the rubber stopper 23. Further, by continuing to press the pressing part of the supply device 4, both the first coil spring 53 and the second coil spring 54 are deformed, and the ultrasonic transducer 5 is inserted through the opening of the plate-like part 17 to patient. The injection needle 31 can be inserted into the affected area while making contact with the affected area.
Since the inside of the main body 2 (vial bottle) is pressurized by gas, when the injection needle 31 penetrates the rubber stopper 23, the drug solution inside the main body 2 passes through the injection needle 31 and is discharged to the outside of the main body 2. Therefore, when the injection needle 31 is inserted into the affected area of the patient by operating the supply device 4, the drug solution is injected into the affected area.
患部に薬液を注入した後、スイッチ７をＯＮにする操作を行い、超音波振動子５から超音波を発生させて、患部に対して超音波を付与する。その後、スイッチ７をＯｆｆにする操作を行い、超音波振動子５に供給される電力を遮断して、超音波振動子５からの超音波の発生が止まる。 After injecting the medicinal solution into the affected area, the switch 7 is turned on to generate ultrasonic waves from the ultrasonic transducer 5, and the ultrasonic waves are applied to the affected area. Thereafter, the switch 7 is turned off to cut off the power supplied to the ultrasonic transducer 5, and the generation of ultrasonic waves from the ultrasonic transducer 5 is stopped.
かかる構成の薬液注入装置１では、注射器を使用することなく、薬液が封入されたバイアル瓶を本体２としてそのまま用いることができる。そのため、薬液含有容器から注射器で本体２内に薬液を吸引する手間が省けるとともに、注射器の使用量を削減することができるというメリットがある。 In the drug solution injection device 1 having such a configuration, a vial filled with a drug solution can be used as it is as the main body 2 without using a syringe. Therefore, there are advantages in that it is not necessary to aspirate the medicinal solution from the medicinal solution containing container into the main body 2 with a syringe, and the amount of the syringe used can be reduced.
かかる第５実施形態の薬液注入装置によっても、前記第１ないし第４実施形態の薬液注入装置と同様の作用・効果を生じる。 The drug solution injection device of the fifth embodiment also produces the same functions and effects as the drug solution injection devices of the first to fourth embodiments.
＜第６実施形態＞
次に、本発明の第６実施形態にかかる薬液注入装置について説明する。
<Sixth embodiment>
Next, a liquid medicine injection device according to a sixth embodiment of the present invention will be described.
図１７は、本発明の第６実施形態にかかる薬液注入装置を模式的に示す斜視図であり、図１７（ａ）は、薬液が充填されたカートリッジを説明するための図であり、図１７（ｂ）および図１７（ｃ）は、図１７（ａ）のカートリッジを挿入するホルダーを説明するための図である。
以下、第６実施形態の薬液注入装置について、前記第１ないし第５実施形態の薬液注入装置との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
FIG. 17 is a perspective view schematically showing a liquid medicine injection device according to a sixth embodiment of the present invention, and FIG. 17(a) is a diagram for explaining a cartridge filled with a liquid medicine. (b) and FIG. 17(c) are diagrams for explaining the holder into which the cartridge of FIG. 17(a) is inserted.
Hereinafter, the chemical liquid injector of the sixth embodiment will be described with a focus on the differences from the chemical liquid injectors of the first to fifth embodiments, and descriptions of similar matters will be omitted.
図１７（ａ）に示すように、本実施形態では、本体２として、前述した第５実施形態と同様に、内部に薬液が充填され、開口部がゴム栓２３で封止されたバイアル瓶を用いる。本実施形態においても、バイアル瓶内の圧力は１．０ａｔｍよりも大きくなっている。
また、本実施形態では、前述した第２および第５実施形態で使用する注射針３１および超音波振動子５と同様の構成の注射針３１および超音波振動子５を用いることができ、超音波振動子５の本体２と反対側（先端側）に第１のコイルばね５３が取り付けられている。
本実施形態では、これらの本体２、超音波振動子５、注射針３１および第１のコイルばね５３が一体となって、図１７（ｂ）および（ｃ）に示すホルダー１０のカートリッジ２００として用いられる。
As shown in FIG. 17(a), in this embodiment, the main body 2 is a vial filled with a drug solution and whose opening is sealed with a rubber stopper 23, as in the fifth embodiment described above. use Also in this embodiment, the pressure inside the vial is greater than 1.0 atm.
Further, in this embodiment, the injection needle 31 and the ultrasonic transducer 5 having the same configuration as the injection needle 31 and the ultrasonic transducer 5 used in the second and fifth embodiments described above can be used, and the ultrasonic transducer 5 can be used. A first coil spring 53 is attached to the opposite side (tip side) of the vibrator 5 from the main body 2.
In this embodiment, the main body 2, the ultrasonic transducer 5, the injection needle 31, and the first coil spring 53 are integrated and used as the cartridge 200 of the holder 10 shown in FIGS. 17(b) and 17(c). It will be done.
本実施形態の薬液注入装置１では、図１７（ｂ）および（ｃ）に示すように、ホルダー１０の略中央に、カートリッジ２００を取り外しするための開閉部１６が設けられている。
また、本実施形態のホルダー１０は、電力供給部６、スイッチ７に加え、供給装置４を備える。
かかる構成の薬液注入装置１は、ホルダー１０の開閉部１６を開けてカートリッジ２００をホルダー１０に装着させた後、第５実施形態の薬液注入装置１と同様の手順により、患部への薬液の注入、および患部への超音波の付与を行うことができる。薬液注入装置１の使用後、ホルダー１０の開閉部１６を開けて使用済みのカートリッジ２００を取り出し、新たなカートリッジ２００を取り付けることにより、薬液注入装置１を直ぐに使用することができる。
In the chemical liquid injector 1 of this embodiment, as shown in FIGS. 17(b) and 17(c), an opening/closing part 16 for removing the cartridge 200 is provided approximately at the center of the holder 10.
Furthermore, the holder 10 of this embodiment includes a power supply unit 6 and a switch 7 as well as a supply device 4 .
In the drug solution injection device 1 having such a configuration, after opening the opening/closing part 16 of the holder 10 and mounting the cartridge 200 on the holder 10, the drug solution is injected into the affected area by the same procedure as the drug solution injection device 1 of the fifth embodiment. , and applying ultrasound to the affected area. After using the drug solution injection device 1, the drug solution injection device 1 can be used immediately by opening the opening/closing portion 16 of the holder 10, taking out the used cartridge 200, and attaching a new cartridge 200.
かかる構成の薬液注入装置１では、注射器を使用することなく、薬液が封入されたバイアル瓶を本体２としてそのまま用いることができる。また、本体２、超音波振動子５、注射針３１および第１のコイルばね５３が一体となったカートリッジ２００を予め複数準備することにより、複数の患者に対して、連続して薬液注入装置１を使用することができる。 In the drug solution injection device 1 having such a configuration, a vial filled with a drug solution can be used as it is as the main body 2 without using a syringe. Moreover, by preparing in advance a plurality of cartridges 200 in which the main body 2, the ultrasonic transducer 5, the injection needle 31, and the first coil spring 53 are integrated, the liquid drug injection device 1 can be used continuously for a plurality of patients. can be used.
かかる第６実施形態の薬液注入装置によっても、前記第１ないし第５実施形態の薬液注入装置と同様の作用・効果を生じる。
＜第７実施形態＞
次に、本発明の第７実施形態にかかる薬液注入装置について説明する。
The drug solution injection device of the sixth embodiment also produces the same functions and effects as the drug solution injection devices of the first to fifth embodiments.
<Seventh embodiment>
Next, a liquid medicine injection device according to a seventh embodiment of the present invention will be described.
図１８は、本発明の第７実施形態にかかる薬液注入装置を模式的に示す斜視図である。
以下、第７実施形態の薬液注入装置について、前記第１ないし第６実施形態の薬液注入装置との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
FIG. 18 is a perspective view schematically showing a liquid drug injection device according to a seventh embodiment of the present invention.
Hereinafter, the liquid medicine injector of the seventh embodiment will be explained, focusing on the differences from the liquid medicine injection apparatus of the first to sixth embodiments, and the explanation of similar matters will be omitted.
本実施形態の薬液注入装置１は、薬液付与部３および連結部２２の構成が異なる以外は、前述した第１実施形態の薬液注入装置と同様である。
図１８に示すように、本実施形態の薬液注入装置１では、薬液付与部３が、本体２の連結部２２の先端に固定されたスポンジ部３４を備えている。また、連結部２２が、挿通口２２１を有する。
The drug solution injector 1 of this embodiment is the same as the drug solution injector of the first embodiment described above, except for the configurations of the drug solution applying section 3 and the connecting section 22.
As shown in FIG. 18, in the liquid medicine injector 1 of this embodiment, the liquid medicine applying section 3 includes a sponge part 34 fixed to the tip of the connecting part 22 of the main body 2. As shown in FIG. Furthermore, the connecting portion 22 has an insertion opening 221 .
挿通口２２１は、供給装置４の操作により、本体２からスポンジ部３４に薬液を供給する機能を有している。
スポンジ部３４は、挿通口２２１を介して供給された薬液を、その内部に保持する機能を有している。薬液が内部に保持されたスポンジ部３４を患者の患部に接触させることにより、スポンジ部３４に保持された薬液がゆっくりと患者の皮膚表面から患部に浸透する。
本実施形態の薬液注入装置１は、前述した各実施形態のように、注射針を患者の患部に穿刺して、薬液を患部に注入することなく、皮膚表面から経皮的に患部に薬液を付与するようにして用いられる。
なお、本実施形態では、皮膚表面から皮下の細胞に浸透する種類の薬液を使用する。
The insertion port 221 has a function of supplying a chemical solution from the main body 2 to the sponge portion 34 by operating the supply device 4 .
The sponge portion 34 has a function of holding therein the medicinal solution supplied through the insertion port 221. By bringing the sponge portion 34, which holds a medicinal solution therein, into contact with the affected area of the patient, the medicinal solution held in the sponge portion 34 slowly permeates into the affected area from the patient's skin surface.
The drug solution injection device 1 of this embodiment percutaneously injects the drug solution into the affected area from the skin surface without puncturing the patient's affected area with an injection needle and injecting the drug solution into the affected area, as in each of the above-described embodiments. It is used as a grant.
Note that in this embodiment, a type of medicinal solution that permeates subcutaneous cells from the skin surface is used.
かかる構成の薬液注入装置１は、第１実施形態の薬液注入装置１と同様の手順により、患部への薬液の付与、および患部への超音波の付与を行うことができる。 The drug solution injection device 1 having such a configuration can apply a drug solution to the affected area and apply ultrasound to the affected area using the same procedure as the drug solution injection device 1 of the first embodiment.
かかる第７実施形態の薬液注入装置によっても、前記第１ないし第６実施形態の薬液注入装置と同様の作用・効果を生じる。
＜第８実施形態＞
次に、本発明の第８実施形態にかかる薬液注入装置について説明する。
The drug solution injection device of the seventh embodiment also produces the same functions and effects as the drug solution injection devices of the first to sixth embodiments.
<Eighth embodiment>
Next, a liquid medicine injection device according to an eighth embodiment of the present invention will be described.
図１９は、本発明の第８実施形態にかかる薬液注入装置が備える、本体、薬液付与部、供給装置および超音波振動子を模式的に示す斜視図である。
以下、第８実施形態の薬液注入装置について、前記第１ないし第７実施形態の薬液注入装置との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
FIG. 19 is a perspective view schematically showing a main body, a drug solution applying section, a supply device, and an ultrasonic vibrator, which are included in the drug solution injection device according to the eighth embodiment of the present invention.
Hereinafter, the liquid medicine injector of the eighth embodiment will be described with a focus on the differences from the liquid medicine injection apparatus of the first to seventh embodiments, and descriptions of similar matters will be omitted.
本実施形態の薬液注入装置１は、本体２および供給装置４の構成が異なる以外は、前述した第２実施形態の薬液注入装置と同様である。
図１９に示すように、本実施形態の薬液注入装置１では、本体２として、前述した第２実施形態の薬液注入装置１の注射器本体の代わりに、先端側および基端側に開口部を備えたバイアル瓶を用いる。また、供給装置４として、注射器を用いる。
本実施形態では、本体２は、先端側および基端側の開口部を封止するゴム栓２３、２４を備えている。また、本体２は、その内部に本体２の内周面に沿って先端方向または基端方向に移動可能に構成されたインナーピストン２５を備えている。本体２の内部空間２１は、インナーピストン２５より先端側に薬液が充填される第１の空間２１１と、インナーピストン２５より基端側にガスが充填される第２の空間２１２とを有する。
このような本体２は、まず、先端側の開口部から薬液を第１の空間２１１に充填し、その後、基端側の開口部からガスを第２の空間２１２に充填することにより得られる。
The drug solution injector 1 of this embodiment is the same as the drug solution injector of the second embodiment described above, except that the configurations of the main body 2 and the supply device 4 are different.
As shown in FIG. 19, in the liquid drug injection device 1 of this embodiment, the main body 2 includes openings on the distal end side and the proximal side instead of the syringe body of the liquid drug injection device 1 of the second embodiment described above. Use a clean vial. Further, as the supply device 4, a syringe is used.
In this embodiment, the main body 2 includes rubber plugs 23 and 24 that seal the openings on the distal end and the proximal end. Further, the main body 2 includes an inner piston 25 configured to be movable in the distal direction or the proximal direction along the inner circumferential surface of the main body 2. The internal space 21 of the main body 2 has a first space 211 filled with a medical solution on the distal end side of the inner piston 25, and a second space 212 filled with gas on the proximal end side of the inner piston 25.
Such a main body 2 is obtained by first filling the first space 211 with a medical solution from the opening on the distal end side, and then filling the second space 212 with gas from the opening on the proximal end side.
供給装置４は、内部にガスが充填された注射器本体４１と、注射器本体４１の先端に装着される注射針４２と、注射器本体４１の基端側から挿入されるピストン４３とを備えている。供給装置４の注射針４１をゴム栓２４に穿通し、ピストン４３を押圧して第２の空間２１２内にさらにガスを加えることにより、第２の空間２１２内が加圧される。第２の空間２１２内のガスの圧力が大きくなると、インナーピストン２５に先端側に移動する方向への力が働く。なお、ガスとしては、特別な種類のガスを使用する必要はなく、空気を用いることができる。
また、本実施形態では、第２実施形態の薬液供給装置１と同様に、注射針３１を支持する支持部３２とゴム栓２３とが固定部３３により固定される。注射針３１は、ゴム栓２３を穿通して、第１の空間２１１と連通する。
The supply device 4 includes a syringe body 41 filled with gas, an injection needle 42 attached to the tip of the syringe body 41, and a piston 43 inserted from the proximal end of the syringe body 41. The inside of the second space 212 is pressurized by piercing the rubber stopper 24 with the injection needle 41 of the supply device 4 and pressing the piston 43 to further add gas into the second space 212 . When the pressure of the gas in the second space 212 increases, a force acts on the inner piston 25 in a direction to move it toward the tip side. Note that it is not necessary to use a special type of gas as the gas, and air can be used.
Further, in this embodiment, the support part 32 that supports the injection needle 31 and the rubber stopper 23 are fixed by the fixing part 33, similarly to the drug solution supply device 1 of the second embodiment. The injection needle 31 penetrates the rubber stopper 23 and communicates with the first space 211 .
本実施形態の薬液注入装置１は、以下のようにして使用することができる。
まず、薬液注入装置１の注射針３１を患者の患部に穿刺する。次に、供給装置４の注射針４１をゴム栓２４に穿通し、ピストン４３を押圧して注射器本体４１内のガスを第２の空間２１２内に注入する。これにより、第２の空間２１２内が加圧されて、インナーピストン２５に先端側に移動することにより、第１の空間２１１内の薬液が注射針３１を通って、患部に薬液が注入される。
The chemical liquid injection device 1 of this embodiment can be used as follows.
First, the injection needle 31 of the liquid drug injection device 1 is inserted into the affected area of the patient. Next, the injection needle 41 of the supply device 4 is inserted into the rubber stopper 24 and the piston 43 is pressed to inject the gas in the syringe body 41 into the second space 212 . As a result, the inside of the second space 212 is pressurized and the inner piston 25 moves toward the distal side, so that the medical solution in the first space 211 passes through the injection needle 31 and is injected into the affected area. .
その後、前述した第２実施形態と同様の手順により、患部への超音波の付与を行うことができる。 Thereafter, ultrasonic waves can be applied to the affected area using the same procedure as in the second embodiment described above.
かかる構成の薬液注入装置１では、薬液が封入されたバイアル瓶を本体２としてそのまま用いることができる。そのため、薬液含有容器から注射器で本体２内に薬液を吸引する手間が省ける。また、供給装置４として用いる注射器は、患者の患部に注射するために使用されないため、再利用することができる。 In the chemical liquid injector 1 having such a configuration, a vial filled with a chemical liquid can be used as it is as the main body 2. Therefore, the effort of aspirating the drug solution from the container containing the drug solution into the main body 2 with a syringe can be saved. Further, the syringe used as the supply device 4 is not used for injecting into the affected area of the patient, so it can be reused.
かかる第８実施形態の薬液注入装置によっても、前記第１ないし第７実施形態の薬液注入装置と同様の作用・効果を生じる。
＜第９実施形態＞
次に、本発明の第９実施形態にかかる薬液注入装置について説明する。
The drug solution injection device of the eighth embodiment also produces the same functions and effects as the drug solution injection devices of the first to seventh embodiments.
<Ninth embodiment>
Next, a liquid medicine injection device according to a ninth embodiment of the present invention will be described.
図２０は、本発明の第９実施形態にかかる薬液注入装置を説明するための断面図であり、図２０（ａ）は、薬液注入装置の使用前の状態を説明するための図であり、図２０（ｂ）および（ｃ）は、薬液注入装置の使用中の状態を説明するための図である。
以下、第９実施形態の薬液注入装置について、前記第１ないし第８実施形態の薬液注入装置との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
FIG. 20 is a cross-sectional view for explaining the drug solution injection device according to the ninth embodiment of the present invention, and FIG. 20(a) is a diagram for explaining the state of the drug solution injection device before use, FIGS. 20(b) and 20(c) are diagrams for explaining the state in which the liquid drug injection device is in use.
Hereinafter, the chemical liquid injector of the ninth embodiment will be described with a focus on the differences from the chemical liquid injectors of the first to eighth embodiments, and descriptions of similar matters will be omitted.
図２０（ａ）に示すように、本実施形態の薬液注入装置１では、ホルダー１０が、本体２を注射針３１の延在方向に摺動可能に支持する支持部１４０と、支持部１４０の基端側に、本体２と支持部１４０との間に後述する第２のばね部４６を収容可能に形成され溝部１４１と、基端１４２とを備えている。支持部１４０は、その先端において、ホルダー１０の外周壁と結合している。
なお、本実施形態の薬液注入装置１で使用される本体２は、その基端が、胴体部よりも大きい径を有するフランジ部２６を備えている。
As shown in FIG. 20(a), in the liquid drug injection device 1 of the present embodiment, the holder 10 includes a support portion 140 that slidably supports the main body 2 in the extending direction of the injection needle 31, and a support portion 140 that supports the main body 2 so as to be slidable in the extending direction of the injection needle 31. The base end side is provided with a groove part 141 formed between the main body 2 and the support part 140 so as to be able to accommodate a second spring part 46, which will be described later, and a base end 142. The support portion 140 is coupled to the outer circumferential wall of the holder 10 at its tip.
In addition, the main body 2 used in the liquid drug injection device 1 of this embodiment includes a flange portion 26 at its base end that has a larger diameter than the body portion.
供給装置４は、前述した第１実施形態と同様の構成の摺動部４１０と、押圧部４２０とを有する。さらに、供給装置４は、摺動部４１０の先端に設けられ、本体２の内部空間２１内に充填された薬液を密封するゴム栓４３０と、ホルダー１０に取り付けられ、薬液注入装置１の使用前の状態で押圧部４２０の外周部と当接するストッパー４４と、押圧部４２０の基端側に配置された第１のばね部４５と、一部が溝部１４１に収容されるように配置された第２のばね部４６とを備えている。 The supply device 4 includes a sliding portion 410 and a pressing portion 420 having the same configuration as in the first embodiment described above. Furthermore, the supply device 4 is provided with a rubber stopper 430 provided at the tip of the sliding part 410 and seals the medicinal solution filled in the internal space 21 of the main body 2, and is attached to the holder 10. a stopper 44 that comes into contact with the outer periphery of the pressing part 420 in the state of 2 spring portions 46.
ゴム栓４３０は、押圧部４２０が先端側に押圧された際に、摺動部４１０とともに、本体２の内周壁に沿って先端方向に移動するように構成されている。また、摺動部４１０は本体２の内周壁との摩擦抵抗がないのに対し、ゴム栓４３０は、本体２の内周壁との摩擦抵抗が比較的大きい。そのため、図２０（ｂ）に示すように、押圧部４２０が先端方向に移動する初期の段階では、本体２内を摺動部４１０およびゴム栓４３０が移動することなく、ゴム栓４３０の摩擦抵抗によって、本体２（および注射針３１）が先端方向に移動する。 The rubber stopper 430 is configured to move toward the distal end along the inner peripheral wall of the main body 2 together with the sliding section 410 when the pressing section 420 is pressed toward the distal end. Further, while the sliding portion 410 has no frictional resistance with the inner circumferential wall of the main body 2, the rubber stopper 430 has relatively large frictional resistance with the inner circumferential wall of the main body 2. Therefore, as shown in FIG. 20(b), in the initial stage when the pressing part 420 moves in the distal direction, the sliding part 410 and the rubber plug 430 do not move within the main body 2, and the frictional resistance of the rubber plug 430 As a result, the main body 2 (and the injection needle 31) moves in the distal direction.
ストッパー４４は、図２０（ａ）に示す薬液注入装置１の使用前の状態で、押圧部４２０の外周部と当接して、押圧部４２０が先端側に移動することを防止する機能を有している。本実施形態では、押しボタン（図示せず）の操作（押圧操作）により、ストッパー４４が図２０（ａ）中の矢印方向に移動するように構成されている。ストッパー４４が図中の矢印方向に移動することにより、押圧部４２０の移動防止状態が解除され、第１のばね部４５の付勢力（弾性力）により、押圧部４２０が先端方向に移動することができる。 The stopper 44 has a function of coming into contact with the outer periphery of the pressing part 420 and preventing the pressing part 420 from moving toward the distal end side in the state before use of the chemical liquid injector 1 shown in FIG. 20(a). ing. In this embodiment, the stopper 44 is configured to move in the direction of the arrow in FIG. 20(a) by operating (pressing) a push button (not shown). When the stopper 44 moves in the direction of the arrow in the figure, the movement prevention state of the pressing part 420 is released, and the pressing part 420 moves in the distal direction due to the biasing force (elastic force) of the first spring part 45. Can be done.
第１のばね部４５は、一端がホルダー１０の基端部に固定され、他端が押圧部４２０に固定されている。薬液注入装置１の使用前の状態において、第１のばね部４５は収縮しており、押圧部４２０を先端方向に押圧しようとする弾性力が働く。
第２のばね部４６は、その一部が溝部１４１に収容され、一端がフランジ部２６に固定され、他端が支持部１４０に固定されている。薬液注入装置１の使用前の状態において、第２のばね部４６は伸張しており、いずれの部材に対しても弾性力は働かない。その後、押しボタンの操作（押圧操作）により、押圧部４２０の移動防止状態が解除されると、本体２（および注射針３１）が先端方向に移動することに伴い、第２のばね部４６は収縮していき、支持部１４０に対して、フランジ部２６（本体２）を基端側に押し返そうとする付勢力（弾性力）が働く。
The first spring portion 45 has one end fixed to the base end portion of the holder 10 and the other end fixed to the pressing portion 420. In the state before use of the liquid drug injection device 1, the first spring portion 45 is contracted, and an elastic force acts to press the pressing portion 420 in the distal direction.
A portion of the second spring portion 46 is accommodated in the groove portion 141, one end is fixed to the flange portion 26, and the other end is fixed to the support portion 140. In the state before use of the liquid medicine injector 1, the second spring portion 46 is stretched, and no elastic force acts on any member. Thereafter, when the movement prevention state of the pressing part 420 is released by operating the push button (pressing operation), the second spring part 46 moves as the main body 2 (and the injection needle 31) moves toward the distal end. As it contracts, a biasing force (elastic force) acts on the support portion 140 to push the flange portion 26 (main body 2) back toward the proximal end.
また、超音波振動子５は、前述した各実施形態で使用する超音波振動子５と同様に、リング状の超音波振動子５を用いることができる。本実施形態では、超音波振動子５が支持部１４０の内周壁に支持固定されている。 Further, as the ultrasonic transducer 5, a ring-shaped ultrasonic transducer 5 can be used, similar to the ultrasonic transducer 5 used in each of the embodiments described above. In this embodiment, the ultrasonic transducer 5 is supported and fixed to the inner circumferential wall of the support section 140.
また、本実施形態の薬液注入装置１は、前述した第３実施形態の薬液注入装置１と同様に、操作者により押しボタンが操作された信号を受けて、スイッチ７に所定のタイムスケジュールで自動的にＯＮ／ＯＦＦの信号を電力供給部６に送信する制御部（図示せず）を有している。
制御部は、押しボタンが操作された信号を受信した後、所定時間後にスイッチ７をＯＮにする制御を行い、電力供給部６からの電力を超音波振動子５に供給して、超音波振動子５が所定の時間にわたって超音波を発生する。その後、スイッチ７をＯＦＦにする制御を行い、超音波振動子５に供給される電力を遮断して、超音波振動子５からの超音波の発生が止まる。
In addition, similarly to the drug solution injection device 1 of the third embodiment described above, the drug solution injection device 1 of this embodiment receives a signal that the push button is operated by the operator, and automatically controls the switch 7 according to a predetermined time schedule. It has a control section (not shown) that automatically transmits an ON/OFF signal to the power supply section 6.
After receiving the signal that the push button has been operated, the control unit controls to turn on the switch 7 after a predetermined period of time, supplies power from the power supply unit 6 to the ultrasonic transducer 5, and generates ultrasonic vibration. The child 5 generates ultrasonic waves for a predetermined period of time. Thereafter, the switch 7 is controlled to be turned OFF, the power supplied to the ultrasonic transducer 5 is cut off, and the generation of ultrasonic waves from the ultrasonic transducer 5 is stopped.
かかる構成の薬液注入装置１では、患部に薬液注入装置１の先端を接触させた状態で、押しボタンを押圧することにより、ストッパー４４が図２０（ａ）中の矢印方向に移動して、押圧部４２０の移動防止状態が解除される。その後、第１のばね部４５の付勢力により、押圧部４２０が先端方向に移動する。押圧部４２０が先端方向に移動する初期の段階では、本体２の内周壁とゴム栓４３０との摩擦抵抗によって、フランジ部２６が支持部１４０の基端１４２と当接するまで、本体２（および注射針３１）が先端方向に移動し、患者の患部に注射針３１が穿刺される（図２０（ｂ））。その後、第２のばね部４６のフランジ部２６（本体２）を基端側に押し返そうとする付勢力（弾性力）が、本体２の内周壁とゴム栓４３０との摩擦力よりも大きくなることにより、本体２内をゴム栓が先端方向に移動して、注射針３１を介して薬液が患部に注入される（図２０（ｃ））。その後、制御部が、所定のタイムスケジュールでスイッチ７を自動的にＯＮ／ＯＦＦとする制御を行う。 In the liquid drug injector 1 having such a configuration, by pressing the push button with the tip of the liquid drug injector 1 in contact with the affected area, the stopper 44 moves in the direction of the arrow in FIG. The movement prevention state of section 420 is released. Thereafter, the urging force of the first spring section 45 causes the pressing section 420 to move toward the distal end. At the initial stage when the pressing part 420 moves in the distal direction, the frictional resistance between the inner circumferential wall of the main body 2 and the rubber stopper 430 causes the main body 2 (and the injection The needle 31) moves in the distal direction, and the injection needle 31 punctures the affected area of the patient (FIG. 20(b)). Thereafter, the urging force (elastic force) of the second spring portion 46 that tries to push back the flange portion 26 (main body 2) toward the proximal end is greater than the frictional force between the inner peripheral wall of the main body 2 and the rubber stopper 430. As a result, the rubber stopper moves in the distal direction within the main body 2, and the drug solution is injected into the affected area via the injection needle 31 (FIG. 20(c)). Thereafter, the control unit automatically turns on/off the switch 7 according to a predetermined time schedule.
かかる構成の薬液注入装置１では、患部に薬液注入装置１の先端を接触させた状態で、押しボタンを押圧するだけで、患部への薬液の注入、および患部への超音波の付与を行うことができる。極めて簡単な操作で患部の治療を行うことができるため、薬液注入装置１の使用に熟練していない操作者であっても、患部に付与された薬液の効果を効率良く発現させることができる。 In the drug solution injector 1 having such a configuration, by simply pressing the push button while the tip of the drug solution injector 1 is in contact with the affected area, the drug solution can be injected into the affected area and ultrasonic waves can be applied to the affected area. Can be done. Since the affected area can be treated with extremely simple operations, even an operator who is not skilled in using the drug solution injection device 1 can efficiently bring out the effects of the drug solution applied to the affected area.
かかる第９実施形態の薬液注入装置によっても、前記第１ないし第８実施形態の薬液注入装置と同様の作用・効果を生じる。
＜第１０実施形態＞
次に、本発明の第１０実施形態にかかる薬液注入装置について説明する。
The drug solution injection device of the ninth embodiment also produces the same functions and effects as the drug solution injection devices of the first to eighth embodiments.
<Tenth embodiment>
Next, a liquid medicine injection device according to a tenth embodiment of the present invention will be described.
図２１は、本発明の第１０実施形態にかかる薬液注入装置が備える、本体、薬液付与部、供給装置および超音波振動子を模式的に示す斜視図である。
以下、第１０実施形態の薬液注入装置について、前記第１ないし第９実施形態の薬液注入装置との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
FIG. 21 is a perspective view schematically showing a main body, a drug solution applying section, a supply device, and an ultrasonic vibrator, which are included in a drug solution injection device according to a tenth embodiment of the present invention.
Hereinafter, the liquid medicine injector of the tenth embodiment will be described with a focus on the differences from the liquid medicine injection apparatus of the first to ninth embodiments, and descriptions of similar matters will be omitted.
本実施形態の薬液注入装置１は、本体２および供給装置４の構成が異なる以外は、前述した第８実施形態の薬液注入装置と同様である。
図２１に示すように、本実施形態の薬液注入装置１では、本体２として、前述した第２実施形態の薬液注入装置１の注射器本体の代わりに、先端側に開口部と、略中央に設けられ、内径が周囲より小さいくびれ部２７とを備えたバイアル瓶を用いる。本体２は、くびれ部２７よりも図中左側の第１の空間２１３と、くびれ部２７よりも図中右側の第２の空間２１４とを備え、第１の空間２１３および第２の空間２１４は薬液で満たされている。
また、本体２の第２の空間２１４には、本体２内の薬液の液圧により収縮した状態のゴム製のバルーン４７が配置され、本実施形態の供給装置４として機能する。このバルーン４７は、注射針３１がゴム栓２３を穿通して第１の空間２１３と連通した際に、本体２の内部圧力が解放されることにより、膨張する。その結果、第２の空間２１４内の薬液が第１の空間２１３へと移動し、その液圧により薬液が注射針３１を通って、患部に薬液が注入されるように構成されている。なお、バルーン４７は、膨張しても、くびれ部２７により、第１の空間２１３への移動が防止され、第２の空間２１４内に留まるように構成される。
また、本実施形態では、第２実施形態の薬液供給装置１と同様に、注射針３１を支持する支持部３２とゴム栓２３とが固定部３３により固定される。注射針３１は、ゴム栓２３を穿通して、第１の空間２１１と連通する。
The drug solution injector 1 of this embodiment is the same as the drug solution injector of the eighth embodiment described above, except that the configurations of the main body 2 and the supply device 4 are different.
As shown in FIG. 21, in the liquid drug injection device 1 of this embodiment, the main body 2 is provided with an opening on the distal end side and an opening in the approximate center instead of the syringe body of the liquid drug injection device 1 of the second embodiment described above. A vial with a constriction 27 having an inner diameter smaller than the circumference is used. The main body 2 includes a first space 213 on the left side of the constriction 27 in the figure, and a second space 214 on the right side of the constriction 27 in the figure, and the first space 213 and the second space 214 are filled with medicinal fluid.
Further, a rubber balloon 47 is arranged in the second space 214 of the main body 2 and is in a state of being contracted by the hydraulic pressure of the chemical liquid in the main body 2, and functions as the supply device 4 of this embodiment. This balloon 47 expands when the internal pressure of the main body 2 is released when the injection needle 31 penetrates the rubber stopper 23 and communicates with the first space 213. As a result, the liquid medicine in the second space 214 moves to the first space 213, and the liquid pressure causes the liquid medicine to pass through the injection needle 31, so that the liquid medicine is injected into the affected area. Note that even if the balloon 47 is inflated, the constricted portion 27 prevents the balloon 47 from moving to the first space 213 and is configured to remain within the second space 214 .
Further, in this embodiment, the support part 32 that supports the injection needle 31 and the rubber stopper 23 are fixed by the fixing part 33, similarly to the drug solution supply device 1 of the second embodiment. The injection needle 31 penetrates the rubber stopper 23 and communicates with the first space 211 .
本実施形態の薬液注入装置１は、以下のようにして使用することができる。
本実施形態では、注射針３１および超音波振動子５を本体２に取り付けた後、注射針３１を患者の患部に穿刺すると、本体２の内部圧力の解放に伴い、バルーン４７が膨張する。その結果、第２の空間２１４内の薬液が第１の空間２１３へと移動し、その液圧により、自動的に薬液が注射針３１を通って、患部に薬液が注入される。
The chemical liquid injection device 1 of this embodiment can be used as follows.
In this embodiment, after the injection needle 31 and the ultrasonic transducer 5 are attached to the main body 2, when the injection needle 31 is inserted into the affected area of the patient, the balloon 47 is expanded as the internal pressure of the main body 2 is released. As a result, the medicinal solution in the second space 214 moves to the first space 213, and due to the hydraulic pressure, the medicinal solution is automatically passed through the injection needle 31 and injected into the affected area.
その後、前述した第２実施形態と同様の手順により、患部への超音波の付与を行うことができる。 Thereafter, ultrasonic waves can be applied to the affected area using the same procedure as in the second embodiment described above.
かかる構成の薬液注入装置１では、注射針３１を患者の患部に穿刺した後、操作者が供給装置４を操作することなく、自動的に薬液を患部に注入することができる。また、薬液が封入されたバイアル瓶を本体２としてそのまま用いることができる。そのため、薬液含有容器から注射器で本体２内に薬液を吸引する手間が省ける。 In the drug solution injector 1 having such a configuration, after the injection needle 31 is inserted into the affected area of the patient, the drug solution can be automatically injected into the affected area without the operator operating the supply device 4. Further, a vial filled with a drug solution can be used as it is as the main body 2. Therefore, the effort of aspirating the drug solution from the container containing the drug solution into the main body 2 with a syringe can be saved.
かかる第１０実施形態の薬液注入装置によっても、前記第１ないし第９実施形態の薬液注入装置と同様の作用・効果を生じる。 The drug solution injection device of the tenth embodiment also produces the same functions and effects as the drug solution injection devices of the first to ninth embodiments.
次に、本発明の具体的実施例について説明する。
（実施例１）アルブミンナノバブルとソノポレーターを用いた動物皮膚へのレポーター遺伝子導入
１．材料と方法
（１）ナノバブル
０．０６％アルブミン／ｏｐｔｉ－ＭＥＭ溶液を用いて、図３に示す工程（Ｓ１）～（Ｓ５）を経て、ナノバブル含有液体を作成した。なお、製造容器に封入するガスとして、Ｃ３Ｆ８を使用した。
（２）遺伝子
哺乳動物細胞発現のルシフェラーゼのプラスミドベクターであるｐＧＬ４．５１［ｌｕｃ２／ＣＭＶ／Ｎｅｏ］ （プロメガ株式会社） ６３５８ｂｐを使用した。
（３）動物
１６週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを使用した。なお、実験当日にマウスの背部の除毛を行った。
Next, specific examples of the present invention will be described.
(Example 1) Reporter gene introduction into animal skin using albumin nanobubbles and a sonoporator 1. Materials and Methods (1) Nanobubbles A nanobubble-containing liquid was created using a 0.06% albumin/opti-MEM solution through the steps (S1) to (S5) shown in FIG. Note that C 3 F 8 was used as the gas sealed in the production container.
(2) Gene pGL4.51 [luc2/CMV/Neo] (Promega Corporation) 6358 bp, which is a plasmid vector for luciferase expressed in mammalian cells, was used.
(3) Animals 16-week-old male C57BL/6J mice were used. Furthermore, on the day of the experiment, hair was removed from the backs of the mice.
（４）遺伝子＋ナノバブル液の動物への投与と超音波照射
１注射当たり１０００ｎｇの遺伝子をナノバブル含有液体に混合して薬液を得た。次に、形成された複合体を含む１００μＬの薬液をイソフルラン吸入麻酔下のマウスの背部の左右に２か所、皮内注射した。その後、ＳＰ１００（ＳＯＮＩＤＥＬ社）のトランスデューサをアコースティックゲルと塗り、背部右側の注射部位に圧着し、周波数１ＭＨｚ、強度５Ｗ／ｃｍ、バースト比１００Ｈｚ、デューティサイクル５０％で３０秒間、超音波を照射した。
(4) Administration of gene + nanobubble liquid to animals and ultrasonic irradiation 1000 ng of the gene per injection was mixed with the nanobubble-containing liquid to obtain a drug solution. Next, 100 μL of the drug solution containing the formed complex was intradermally injected into two places on the left and right sides of the back of the mouse under isoflurane inhalation anesthesia. Thereafter, an SP100 (SONIDEL) transducer was coated with acoustic gel and crimped onto the injection site on the right side of the back, and ultrasonic waves were irradiated for 30 seconds at a frequency of 1 MHz, intensity of 5 W/cm, burst ratio of 100 Hz, and duty cycle of 50%.
（５）遺伝子発現解析
遺伝子導入後のマウスを４８時間飼育した後、吸入麻酔下に３０ｍｇ／ｍＬのＤ－ルシフェリン１００μＬを腹腔内注射した。次に、ＩＶＩＳ Ｌｕｍｉｎａ II（Ｘｅｎｏｇｅｎ社）内に、マウスに背臥位をとらせ、Ｌｉｖｉｎｇ Ｉｍａｇｅ ｖｅｒｓｉｏｎ ３．２（Ｘｅｎｏｇｅｎ社）を使って注射終了後５分経過後から１分間の相対発光量を積算して撮影した。
(5) Gene expression analysis After the transgenic mice were kept for 48 hours, 100 μL of 30 mg/mL D-luciferin was intraperitoneally injected under inhalation anesthesia. Next, the mouse was placed in a supine position in IVIS Lumina II (Xenogen), and the relative luminescence amount was measured for 1 minute from 5 minutes after the end of the injection using Living Image version 3.2 (Xenogen). I added it up and took a picture.
２．結果と考察
撮影画像を図２２に示す。
図２２に示すように、遺伝子とナノバブルを混合して注射した後、超音波照射をした部位では発光が観察された。また、遺伝子とナノバブルを混合して注射した後、超音波照射をしなかった部位では発光が観察されなかった。以上の結果から、超音波照射によってナノバブルの音響キャビテーションが生じ、細胞膜穿孔により表皮細胞への遺伝子導入が生じたと考えられる。
2. Results and Discussion The photographed images are shown in Figure 22.
As shown in FIG. 22, after the gene and nanobubbles were mixed and injected, luminescence was observed at the site that was irradiated with ultrasound. Furthermore, after injecting a mixture of genes and nanobubbles, no luminescence was observed in areas that were not irradiated with ultrasound. From the above results, it is considered that ultrasound irradiation caused acoustic cavitation of nanobubbles, and gene introduction into epidermal cells occurred due to cell membrane perforation.
（実施例２）Ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験
１．材料と方法
まず、実施例１と同じナノバブル含有液体（０．０６％アルブミン／ｏｐｔｉ－ＭＥＭ溶液、製造容器に封入するガス：Ｃ３Ｆ８）を準備した。
次に、ＨＳＣ－２またはアストロサイト自然不死化株（Ｃ８－Ｄ１Ａ）を培養した９６ウェル細胞培養プレートにＰＥＧ－ＰＬＬ／ｐＮＬ１．３．ＣＭＶ ２００ｎｇミセル（Ｎ／Ｐ＝２）とバブル含有液体とを加えた。
その後、係る９６ウェル細胞培養プレートに、振動子の直径０．８ｃｍ、４０ｋＨｚの超音波を０秒、５秒、１５秒それぞれ照射したサンプルを３つ準備し、４８時間後にルシフェラーゼアッセイで遺伝子導入効率を評価した（後述する図２３のＥ、ＦおよびＧ）。
また、比較のため、ナノバブル含有液体の代わりに、０．０６％アルブミン／ｏｐｔｉ－ＭＥＭ溶液を用いて準備した９６ウェル細胞培養プレートに、振動子の直径０．８ｃｍ、４０ｋＨｚの超音波を０秒、５秒、１５秒それぞれ照射したサンプルを３つ準備し、４８時間後にルシフェラーゼアッセイで遺伝子導入効率を評価した（後述する図２３のＢ、ＣおよびＤ）。
評価結果を、図２３に示す。なお、図２３の縦軸は、遺伝子導入効率の指標として相対発光量の値（ＲＬＵ値）を示しており、図中のＡは、ネガティブコントロールを示す。
(Example 2) In vitro experiment 1. Materials and Methods First, the same nanobubble-containing liquid as in Example 1 (0.06% albumin/opti-MEM solution, gas sealed in the production container: C 3 F 8 ) was prepared.
Next, PEG-PLL/pNL1.3. CMV 200ng micelles (N/P=2) and bubble-containing liquid were added.
Thereafter, three samples were prepared in the 96-well cell culture plate and irradiated with ultrasonic waves of 40 kHz using a transducer diameter of 0.8 cm for 0 seconds, 5 seconds, and 15 seconds, and 48 hours later, the gene transfer efficiency was determined by luciferase assay. was evaluated (E, F, and G in FIG. 23, which will be described later).
For comparison, a 96-well cell culture plate prepared using 0.06% albumin/opti-MEM solution instead of the nanobubble-containing liquid was subjected to ultrasonic waves of 40 kHz and a transducer diameter of 0.8 cm for 0 seconds. Three samples were prepared that were irradiated for 1, 5 seconds, and 15 seconds, respectively, and 48 hours later, gene transfer efficiency was evaluated by luciferase assay (B, C, and D in FIG. 23, which will be described later).
The evaluation results are shown in FIG. 23. Note that the vertical axis in FIG. 23 indicates the value of relative luminescence amount (RLU value) as an index of gene transfer efficiency, and A in the figure indicates a negative control.
図２３に示すように、ミセル化ｐＤＮＡでは、実施例２のナノバブル含有液体を用いることにより、ナノバブルを含まない溶液を用いた場合に比べて、遺伝子導入の増加が認められた。特に、実施例２のナノバブル含有液体を用いて、超音波を１５秒照射した際（図２３のＧ）には、ナノバブルを含まない溶液を用いた場合に比べて、著しい遺伝子導入の増加が認められた。 As shown in FIG. 23, in the case of micellar pDNA, an increase in gene transfer was observed by using the nanobubble-containing liquid of Example 2, compared to the case where a solution containing no nanobubbles was used. In particular, when the nanobubble-containing liquid of Example 2 was used and ultrasonic waves were irradiated for 15 seconds (G in Figure 23), a significant increase in gene transfer was observed compared to when a solution containing no nanobubbles was used. It was done.
以上、本発明の薬液注入装置を図示の実施形態に基づいて説明したが、本発明は、これに限定されず、各部材は、同様の機能を発揮し得る任意の部材と置換することができる。
例えば、前記第１ないし第１０実施形態の任意の構成を組み合わせることもできる。
Although the liquid drug injection device of the present invention has been described above based on the illustrated embodiment, the present invention is not limited thereto, and each member can be replaced with any member that can perform the same function. .
For example, any configurations of the first to tenth embodiments can be combined.
１…薬液注入装置、１０…ホルダー、１０１…電極、１０２…第１の半割部、１０３…第２の半割部、１０４…導電部、１１…支持部材、１１１…凹部、１２…接触センサ、１３…第２の導電部材、１４…外壁部、１４０…支持部、１４１…溝部、１４２…基端、１５…本体固定部、１６…開閉部、１７…板状部、２…本体、２１…内部空間、２１１…第１の空間、２１２…第２の空間、２１３…第１の空間、２１４…第２の空間、２２…連結部、２２１…挿通口、２３…ゴム栓、２４…ゴム栓、２５…インナーピストン、２６…フランジ部、２７…くびれ部、３…薬液付与部、３１…注射針、３２…支持部、３３…固定部、３４…スポンジ部、４…供給装置、４０１…コネクタ、４１…注射器本体、４２…注射針、４３…ピストン、４４…ストッパー、４５…第１のばね部、４６…第２のばね部、４７…バルーン、４１０…摺動部、４２０…押圧部、４３０…ゴム栓、５…超音波振動子、５０１、５０２…電極、５０３…電極接点、５１…摺動部、５２…第１の導電部材、５３…第１のコイルばね、５３１…ばね固定部、５４…第２のコイルばね、６…電力供給部、７…スイッチ、７５…第１のスイッチ部、７６…第２のスイッチ部、８…窓部、９…グリップ、５０…バブル、６０…混合液、６１…空隙部、７０…製造容器、７１…容器本体、７２…蓋、７３…薄膜、７２１…ゴム栓、７２２…締付部、１００…バブル含有液体、２００…カートリッジ DESCRIPTION OF SYMBOLS 1... Chemical injection device, 10... Holder, 101... Electrode, 102... First half part, 103... Second half part, 104... Conductive part, 11... Support member, 111... Recessed part, 12... Contact sensor , 13... Second conductive member, 14... Outer wall part, 140... Support part, 141... Groove part, 142... Base end, 15... Main body fixing part, 16... Opening/closing part, 17... Plate-shaped part, 2... Main body, 21 ...Internal space, 211...First space, 212...Second space, 213...First space, 214...Second space, 22...Connecting portion, 221...Insertion port, 23...Rubber stopper, 24...Rubber Stopper, 25... Inner piston, 26... Flange part, 27... Constriction part, 3... Chemical solution application part, 31... Syringe needle, 32... Support part, 33... Fixing part, 34... Sponge part, 4... Supply device, 401... Connector, 41... Syringe body, 42... Syringe needle, 43... Piston, 44... Stopper, 45... First spring part, 46... Second spring part, 47... Balloon, 410... Sliding part, 420... Pressing part , 430... Rubber plug, 5... Ultrasonic vibrator, 501, 502... Electrode, 503... Electrode contact, 51... Sliding part, 52... First conductive member, 53... First coil spring, 531... Spring fixing Part, 54... Second coil spring, 6... Power supply part, 7... Switch, 75... First switch part, 76... Second switch part, 8... Window part, 9... Grip, 50... Bubble, 60 ...Mixed liquid, 61...Gap, 70...Production container, 71...Container body, 72...Lid, 73...Thin film, 721...Rubber stopper, 722...Tightening part, 100...Bubble-containing liquid, 200...Cartridge
Claims (11)
前記本体の先端側に設けられ、前記本体から患者の患部に前記薬液を付与する薬液付与部と、
前記本体の基端側に取り付けられ、前記本体内の前記薬液を前記薬液付与部に供給する供給装置と、
前記薬液付与部の近傍に設けられた超音波振動子と、を有し、
前記超音波振動子は、前記薬液付与部から前記患部に付与される前記薬液に超音波を付与するように構成されていることを特徴とする薬液注入装置。 A main body filled with a medicinal solution;
a medicinal solution applying section provided on the distal end side of the main body and applying the medicinal solution from the main body to the affected area of the patient;
a supply device that is attached to the proximal end side of the main body and supplies the drug solution in the main body to the drug solution applying section;
an ultrasonic vibrator provided near the chemical solution applying section,
The liquid medicine injector is characterized in that the ultrasonic transducer is configured to apply ultrasonic waves to the liquid medicine applied from the liquid medicine applying section to the affected area.
前記ホルダーは、前記本体および前記薬液付与部の少なくとも一部を収容可能に構成されている請求項１に記載の薬液注入装置。 A power supply section for supplying power to the ultrasonic transducer, a switch for supplying or cutting off power from the power supply section to the ultrasonic transducer, and a holder for accommodating the power supply section. have,
The drug solution injector according to claim 1, wherein the holder is configured to accommodate at least a portion of the main body and the drug solution application section.
前記超音波振動子は、前記注射針が貫通する開口を備えたリング状に形成されている請求項３に記載の薬液注入装置。 The drug solution application unit includes a syringe needle for injecting the drug solution into the affected area,
4. The liquid drug injection device according to claim 3, wherein the ultrasonic transducer is formed in a ring shape with an opening through which the injection needle passes.
前記接触センサからの信号を受信する制御部と、をさらに有し、
前記制御部は、前記接触センサが前記患部に接触したことを感知したことを示す前記信号を受信した後、前記スイッチをＯＮにして、前記超音波振動子が、前記接触センサを介して前記超音波を前記患部に自動的に付与するように構成されている請求項２ないし４のいずれかに記載の薬液注入装置。 a contact sensor provided on the opposite side of the main body of the ultrasonic vibrator;
further comprising a control unit that receives a signal from the contact sensor,
After receiving the signal indicating that the contact sensor has detected contact with the affected area, the control unit turns on the switch and causes the ultrasonic transducer to transmit the ultrasonic wave via the contact sensor. The liquid drug injection device according to any one of claims 2 to 4, which is configured to automatically apply sound waves to the affected area.
前記第１の導電部材と前記第２の導電部材とが接触することにより、前記超音波振動子に前記電力供給部からの電力を供給する請求項７に記載の薬液注入装置。 The switch includes a first conductive member provided on the main body side of the ultrasonic transducer, and a second conductive member provided on the tip side of the main body,
The liquid drug injection device according to claim 7, wherein the first electrically conductive member and the second electrically conductive member are in contact with each other to supply power from the power supply unit to the ultrasonic transducer.
前記コイルばねを介して、前記超音波振動子からの前記超音波を前記患部に付与するように構成されている請求項２ないし５のいずれかに記載の薬液注入装置。 further comprising a coil spring attached to the opposite side of the main body of the ultrasonic vibrator,
The liquid drug injection device according to any one of claims 2 to 5, configured to apply the ultrasonic waves from the ultrasonic transducer to the affected area via the coil spring.
前記ホルダーは、前記本体および前記薬液付与部を着脱可能に収容するように構成されている請求項２ないし５のいずれかに記載の薬液注入装置。 In addition to the switch, the holder further includes the supply device,
The drug solution injection device according to any one of claims 2 to 5, wherein the holder is configured to detachably accommodate the main body and the drug solution application section.
前記本体の先端側に設けられ、前記本体から患者の患部に前記薬液を付与する薬液付与部と、
前記本体の基端側に取り付けられ、前記本体内の前記薬液を前記薬液付与部に供給する供給装置と、
前記薬液付与部の近傍に設けられた超音波振動子と、
前記超音波振動子に電力を供給するための電力供給部と、
前記超音波振動子に前記電力供給部からの電力を供給または遮断するスイッチと、
前記超音波振動子の前記本体と反対側に設けられた接触センサと、
前記接触センサからの信号を受信する、コンピュータを含む制御部と、を有する薬液注入装置の前記超音波振動子からの超音波の発生およびその停止を制御する制御プログラムであって、
前記制御部が、前記接触センサが前記患部に接触したことを感知したことを示す前記信号を受信した後、前記スイッチをＯＮにして、前記超音波振動子が、前記接触センサを介して超音波を前記患部に付与するステップと、前記スイッチをＯＮにしてから所定時間経過後に、前記スイッチをＯＦＦにして、前記超音波振動子からの前記超音波の発生を停止するステップと、を前記コンピュータに実行させることを特徴とする制御プログラム。 A main body filled with a medicinal solution;
a medicinal solution applying section provided on the distal end side of the main body and applying the medicinal solution from the main body to the affected area of the patient;
a supply device that is attached to the proximal end side of the main body and supplies the drug solution in the main body to the drug solution applying section;
an ultrasonic vibrator provided near the chemical solution applying section;
a power supply unit for supplying power to the ultrasonic transducer;
a switch that supplies or cuts off power from the power supply unit to the ultrasonic transducer;
a contact sensor provided on the opposite side of the main body of the ultrasonic vibrator;
A control program that controls generation and stop of ultrasonic waves from the ultrasonic vibrator of a liquid drug injection device, the control program having a control unit including a computer that receives a signal from the contact sensor,
After the control unit receives the signal indicating that the contact sensor has detected contact with the affected area, the switch is turned on, and the ultrasonic transducer emits ultrasonic waves via the contact sensor. to the affected area; and after a predetermined period of time has elapsed since turning on the switch, turning off the switch to stop the generation of the ultrasonic waves from the ultrasonic transducer. A control program characterized by being executed.
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