JP2024002333A - Polymer compound - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規なポリマー化合物、及び当該ポリマー化合物を含む表面処理組成物等に関する。 The present invention relates to a novel polymer compound, a surface treatment composition containing the polymer compound, and the like.
一般に、各種材料表面に血液等の生体成分が接触すると、当該材料表面が異物として認識されて生体組織中のタンパク質の非特異的吸着、変性、多層吸着等が生じ、その結果、凝固系、補体系、血小板系等の活性化が生じることが知られている。このため、生体と接触して使用される医療用機器の表面においては、当該機器が異物として認識され、生体成分と異物反応を起こすことを防止するために、当該機器の表面に生体親和性を付与することが望まれる。 In general, when biological components such as blood come into contact with the surface of various materials, the surface of the material is recognized as a foreign substance, causing nonspecific adsorption, denaturation, multilayer adsorption, etc. of proteins in biological tissue, and as a result, the coagulation system and complement It is known that activation of the blood cell system, platelet system, etc. occurs. Therefore, in order to prevent the surface of medical devices that are used in contact with living bodies from being recognized as foreign substances and causing foreign body reactions with biological components, biocompatibility is applied to the surfaces of medical devices. It is desirable that this be granted.
各種医療用機器の表面に生体親和性を付与する手段として、従来から生体親和性を有する材料を人工的に合成し、これを医療用機器の表面に塗布して使用する試みがなされている。このような生体親和性材料としては、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）ポリマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（２－メトキシエチルアクリレート）（ＰＭＥＡ）等が代表的に知られている。これら生体親和性材料により、医療用機器表面などの血液等の生体成分が接触する部位を構成することで、医療用機器表面が異物として認識されることが防止され、その結果、凝固系、補体系、血小板系等の活性化が抑制される等の生体親和性が発現される。 BACKGROUND ART As a means of imparting biocompatibility to the surfaces of various medical devices, attempts have been made to artificially synthesize biocompatible materials and apply them to the surfaces of medical devices. Representative examples of such biocompatible materials include 2-methacryloyloxyethylphosphorylcholine (MPC) polymer, polyethylene glycol (PEG), and poly(2-methoxyethyl acrylate) (PMEA). These biocompatible materials form parts of the surface of medical devices that come in contact with biological components such as blood, thereby preventing the surface of medical devices from being recognized as foreign matter, and as a result, improving the coagulation system, It exhibits biocompatibility, such as suppression of activation of the blood cell system, platelet system, etc.
ＭＰＣポリマーは生体環境下で電気的な中性を保つベタインの一種であり、生体の細胞膜を覆っているリン脂質極性基をメタクリル骨格に対する側鎖として結合した構造を有している。つまり、ＭＰＣポリマーは、生体を構成する生体関連物質を模した構造を合成ポリマーの骨格に対して結合することにより、当該生体関連物質が発揮する生体親和性を活用し、全体として生体親和性を発揮する合成ポリマーと考えることができる。一方、純粋なＭＰＣポリマーは水溶性を示すために、疎水性ユニットを共重合することにより非水溶性化したポリマーの状態で医療用機器表面に塗布することにより、血小板の粘着性が抑制されるなどの優れた生体親和性を発現することができる（例えば、特許文献１を参照）。 MPC polymer is a type of betaine that maintains electrical neutrality in a biological environment, and has a structure in which a phospholipid polar group that covers biological cell membranes is bonded as a side chain to a methacrylic skeleton. In other words, MPC polymers utilize the biocompatibility exhibited by the biomaterial by bonding a structure that imitates the biomaterials that make up living organisms to the backbone of the synthetic polymer, thereby increasing the biocompatibility as a whole. It can be thought of as a synthetic polymer that exhibits On the other hand, since pure MPC polymer exhibits water solubility, the adhesion of platelets can be suppressed by applying it to the surface of medical equipment in the form of a water-insoluble polymer made by copolymerizing hydrophobic units. (See, for example, Patent Document 1).
一方、ＰＥＧは、鎖状エーテル構造の一種である－（Ｃ２Ｈ４－Ｏ）－を繰返し単位とするポリマーであって、生体を構成する物質とは類似しない構造を有するにも関わらず、非常に優れた生体親和性を有することが知られている。また、当該ＰＥＧ自体は水溶性を示すために、他の構造単位との間で各種の複合化を行うことによって非水溶性化することによって、医療用機器の表面等に生体親和性を付与するためのコーティング剤等として使用されている。 On the other hand, PEG is a polymer whose repeating unit is -(C 2 H 4 -O)-, which is a type of chain ether structure, and although it has a structure that is not similar to substances that make up living organisms, It is known to have very good biocompatibility. In addition, since the PEG itself is water-soluble, it can be made water-insoluble through various combinations with other structural units, thereby imparting biocompatibility to the surfaces of medical devices, etc. It is used as a coating agent etc.
また、上記ＰＭＥＡはアクリル骨格に対して、上記ＰＥＧの構成単位である－（Ｃ２Ｈ４－Ｏ）－を主たる構造とする側鎖を結合した構造を有しており、生体親和性を有することが知られている。また、特許文献２には、当該ＰＭＥＡと同様の－（Ｃ２Ｈ４－Ｏ）－を主たる構成とする側鎖構造がアクリルアミド骨格に導入された構造を有するポリメトキシエチルアクリルアミド（ＰＭＥＡＡｍ）が良好な生体親和性を示すことが記載されている。当該ＰＭＥＡ、ＰＭＥＡＡｍ等はホモポリマーとして非水溶性を示すことから、当該ポリマーは生体環境と接触して使用される医療用機器の表面等に生体親和性を付与するためのコーティング剤等として広く使用されている。
In addition, the PMEA has a structure in which a side chain whose main structure is -(C 2 H 4 -O)-, which is the constituent unit of the PEG, is bonded to the acrylic skeleton, and it has biocompatibility. It is known. Furthermore,
その他にも、鎖状エーテル構造や環状エーテル構造を側鎖部に含むことで生体親和性を示すポリマーとして、ビニルエーテル骨格を主鎖とするポリマー（特許文献３）、主にポリエチレン構造を主鎖とするポリマー（特許文献４）等が知られている。また、特許文献５には、複数単位の鎖状エーテル構造を側鎖部に有するポリマーが生体親和性を示す一方で、所定の条件で水溶性を示すことが記載されている。
In addition, polymers with a vinyl ether skeleton as the main chain (Patent Document 3), which mainly have a polyethylene structure as the main chain, are used as polymers that exhibit biocompatibility by containing a chain ether structure or a cyclic ether structure in their side chains. Polymers that do this (Patent Document 4) and the like are known. Further,
上記のような生体親和性を示すポリマーは、当該ポリマーに含水させ水和した際に、当該水和構造内に共通に「中間水」（ｆｒｅｅｚｉｎｇ－ｂｏｕｎｄ ｗａｔｅｒ、ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｗａｔｅｒ）と呼ばれる形態で水分子を含有することが明らかになっている。中間水は、氷点下の温度域において水分子の規則化／不規則化に伴う潜熱の移動を生じることによって特徴付けられ、物質表面に強く拘束される不凍水と、物質表面によって殆ど拘束を受けていない自由水に対して、その中間的な特性を示す状態の水分子として理解されている。上記水和構造内に中間水を生成するポリマーにおいては、その構造に応じた割合で中間水を生成し、生体親和性の発現に重要な役割を担っていると考えられている（例えば、非特許文献１を参照）。 When the polymer exhibiting biocompatibility as described above is hydrated, water molecules are formed in the hydrated structure in a form commonly called "freezing-bound water" (intermediate water). It has been shown that it contains. Intermediate water is characterized by the movement of latent heat associated with the ordering/disordering of water molecules in the sub-zero temperature range, and there are two types of intermediate water: antifreeze water, which is strongly bound to the material surface, and unfreeze water, which is hardly restrained by the material surface. It is understood as a water molecule in a state that exhibits properties intermediate to that of free water. Polymers that generate intermediate water within their hydrated structure are thought to generate intermediate water in proportions depending on their structure, and play an important role in expressing biocompatibility (for example, (See Patent Document 1).
また、特許文献６には、細胞の培養の際等に細胞が接触する基材等が中間水を含有することにより、一般の細胞培養基材と比較した際に細胞と基材間の接着の様式が変化し、良好な細胞培養が進展すると共に、幹細胞等の分化を促進する作用を示すことが記載されており、中間水の存在が細胞の生命活動等に関係することが示唆されている。
In addition,
上記のように、所定の構造を有するポリマーにおいては、その水和構造内の水分子の一部が中間水の状態となり、当該中間水が存在することにより生体親和性等が発現することが知られている。そして、水和により中間水を含有するポリマーは、一般に水和状態において高い分子運動性を示すことが観察されることから（例えば、非特許文献２を参照）、中間水の状態の水分子の生成は、水和した状態でのポリマーの分子運動性に関係することが考察されている。 As mentioned above, it is known that in a polymer having a certain structure, some of the water molecules in its hydrated structure become intermediate water, and the presence of this intermediate water causes biocompatibility, etc. It is being Since it has been observed that polymers containing intermediate water due to hydration generally exhibit high molecular mobility in the hydrated state (see, for example, Non-Patent Document 2), water molecules in the intermediate water state are It is believed that the formation is related to the molecular mobility of the polymer in the hydrated state.
一方、上記のような鎖状エーテル構造、環状エーテル構造やベタインを含む構造等が中間水の含有に寄与する具体的な機構は必ずしも明らかにされておらず、中間水の生成に帰結するポリマー構造についての一般的な設計指針は必ずしも明らかでない。このため、中間水を含有可能なポリマーであって、各種の目的への使用に適したポリマーを得ようとする際には、実際に合成した各種のポリマーについて中間水の含有可能性等を個別に評価して選択するというような過程を経ることが必要とされている。 On the other hand, the specific mechanism by which the chain ether structures, cyclic ether structures, structures containing betaine, etc., as mentioned above, contribute to the inclusion of intermediate water has not necessarily been clarified, and the polymer structure that results in the generation of intermediate water has not necessarily been clarified. General design guidelines for this are not necessarily clear. Therefore, when trying to obtain a polymer that can contain intermediate water and is suitable for use for various purposes, it is necessary to individually evaluate the possibility of containing intermediate water for each type of polymer actually synthesized. It is necessary to go through a process of evaluating and making a selection.
また、例えば、所定の基本構造を有して中間水を含有可能なポリマーに対して、中間水を含有しない他の構造を共重合や混合等の手段によって複合化した際には、一般に中間水の含有に寄与する構造の存在密度の低下に伴って含有可能な中間水量の低下等を生じることが予想されるため、ポリマーの複合化等の手段によって水和時の中間水量を増加させ、生体親和性等を向上させる等の試みは一般的ではなかった。 Furthermore, for example, when a polymer having a predetermined basic structure and capable of containing intermediate water is combined with another structure that does not contain intermediate water by means such as copolymerization or mixing, generally intermediate water is It is expected that the amount of intermediate water that can be contained will decrease as the density of structures that contribute to the content of Attempts to improve affinity, etc. were not common.
本発明は、特に（メタ）アクリル骨格、（メタ）アクリルアミド骨格を有するポリマーにおいて、当該ポリマーが有する主たる構造とは異なる構造を複合化することにより、新たな特性を有する共重合ポリマー化合物を提供することを課題とする。 The present invention provides a copolymer compound having new properties, particularly in a polymer having a (meth)acrylic skeleton or a (meth)acrylamide skeleton, by combining a structure different from the main structure of the polymer. That is the issue.
上記課題を解決するために、本発明は、以下の手段を提供する。
（１）下記式１に示す構造を有し、その先端部分（●）に、下記式２～４に示す構造の少なくともいずれかを含むと共に、下記式５に示す構造を含むことを特徴とするポリマー化合物。
但し、式１において、Ｒ１は水素又はメチル基、ＸはＯ又はＮＨのいずれか、ｎはモノマーユニットの繰り返し数をそれぞれ示し、
式２において、Ｒ２は水素又はメチル基、ｍは２～６の自然数、ｐは１～３の自然数をそれぞれ示し、
式３において、Ｒ３はＣＨ２，またはＣ２Ｈ４のいずれか、Ｒ４Ｏｋは３員環から６員環のうちのいずれかの環状エーテル（環状エーテルに含まれる酸素原子の数（ｋ）は、ｋ≧１）であり、Ｒ３およびＲ４に含まれる任意の水素がＯＨ，ＣＨ３，Ｃ２Ｈ５の少なくともいずれか一つで置換されていても良い。）をそれぞれ示し、
式４において、上記ＸがＯである場合にはｑは１～１４の整数、又は上記ＸがＮＨである場合にはｑは０～１４の整数を示し、
式５において、Ｒ５’は、その水素原子の少なくとも一つが式６に示す構造で置換されている炭素数が６以下のアルキル基を示すものとする。
（３）上記ポリマー化合物を構成するモノマーユニットの総数（ｎ）に対して、式２～５に示す構造を含むモノマーユニットの割合が９０ｍｏｌ％以上であるポリマー化合物。
（４）上記ポリマー化合物を含むポリマー組成物。
（５）上記ポリマー化合物を溶媒に溶解してなるコーティング組成物
（６）金属表面にコーティング皮膜を設けるために使用される上記のコーティング組成物
In order to solve the above problems, the present invention provides the following means.
(1) It has the structure shown in the following
However, in Formula 1, R1 is hydrogen or a methyl group, X is either O or NH, and n represents the number of repeating monomer units,
In
In
In
In Formula 5, R5' represents an alkyl group having 6 or less carbon atoms, in which at least one hydrogen atom is substituted with the structure shown in Formula 6.
(3) A polymer compound in which the proportion of monomer units containing the structures shown in
(4) A polymer composition containing the above polymer compound.
(5) A coating composition obtained by dissolving the above polymer compound in a solvent. (6) The above coating composition used for providing a coating film on a metal surface.
本発明に係る所定の共重合成分との間で共重合化したポリマーにおいては、当該共重合化を行わないポリマーと比較して含水時の中間水の割合が増加する。また、本発明に係る共重合化したポリマー化合物においては、当該共重合化を行わないポリマーと比較して金属表面等に対する密着性が向上することから、より広範囲の基材に対するコーティング材料として使用可能であり、各種の基材表面に生体親和性を付与するためのコーティング材料として有用である。 In a polymer copolymerized with a predetermined copolymerization component according to the present invention, the proportion of intermediate water when containing water increases compared to a polymer that is not copolymerized. In addition, the copolymerized polymer compound according to the present invention has improved adhesion to metal surfaces, etc., compared to polymers that are not copolymerized, so it can be used as a coating material for a wider range of base materials. It is useful as a coating material for imparting biocompatibility to the surfaces of various substrates.
疎水性ポリマーと水相との界面においては、当該ポリマーを構成するポリマー分子と水分子の間で実質的な相互作用が発生せず、ポリマーと水相間に明確な界面が維持されると考えられる。一方、親水性を示すポリマーを水相と平衡させた際には、当該ポリマーを構成するポリマー分子と水分子の間で水和反応等が生じることにより、複雑な界面構造（水和構造）が形成されることが知られており、当該水相（水分子）との相互作用の有無によって、各種ポリマーが疎水性／親水性に分類されるものと考えられる。そして、例えば、特に親水性が高いポリマーを水相と接触させた際には、ポリマーの分子鎖の周囲に高密度で水分子が結合する結果、ポリマー分子間の結合が維持困難となり、全体としてポリマーが水に溶解する水溶性ポリマーとしての特徴が発現するものと考えられる。 At the interface between the hydrophobic polymer and the aqueous phase, it is thought that no substantial interaction occurs between the polymer molecules and water molecules that make up the polymer, and a clear interface is maintained between the polymer and the aqueous phase. . On the other hand, when a hydrophilic polymer is equilibrated with an aqueous phase, a hydration reaction occurs between the polymer molecules constituting the polymer and water molecules, resulting in a complex interfacial structure (hydration structure). Various polymers are considered to be classified as hydrophobic/hydrophilic depending on the presence or absence of interaction with the aqueous phase (water molecules). For example, when a particularly highly hydrophilic polymer is brought into contact with an aqueous phase, water molecules bond at a high density around the molecular chains of the polymer, making it difficult to maintain the bonds between polymer molecules, resulting in an overall It is thought that the polymer exhibits characteristics as a water-soluble polymer that dissolves in water.
なお、本願明細書においては、水分子との間で水和を生じるポリマーの内で、水溶性を示さないポリマーを特に水和性ポリマーと記載することがある。また、本願明細書においては、「ポリマー」及び「重合体」との用語は、モノマー単位の繰り返しで構成された構造を有する化合物（分子）を示すものとして互換的に使用するものとする。また、当該ポリマー（重合体）において、当該ポリマーを構成する繰り返し単位をモノマーユニットと称する場合がある。また、「高分子」の用語は、ポリマーのほか、例えばタンパク質、核酸等のような多数の原子が共有結合してなる巨大分子を示すものとして使用するものとする。 In this specification, among polymers that are hydrated with water molecules, polymers that do not exhibit water solubility may be particularly referred to as hydratable polymers. Furthermore, in this specification, the terms "polymer" and "polymer" are used interchangeably to indicate a compound (molecule) having a structure composed of repeating monomer units. In addition, in the polymer, the repeating units constituting the polymer may be referred to as monomer units. Furthermore, the term "polymer" is used to refer not only to polymers but also to macromolecules formed by covalently bonding many atoms, such as proteins, nucleic acids, and the like.
上記水相と平衡する親水性ポリマーの表面に形成される水和構造内には、一般的にポリマー分子によって強く拘束され、加熱や冷却などの温度履歴を加えた際に水分子に固有の凝固／融解等の現象を生じることのできない水分子が存在することが知られており、このような状態の水分子は一般に「不凍水」と呼ばれている。また、当該不凍水の外殻には、当該不凍水を構成する水分子との間の凝集力などによって弱く拘束され、単相の水相と同様に凝固／融解等を生じる「自由水」と呼ばれる状態の水分子が存在することが知られている。 The hydrated structure formed on the surface of a hydrophilic polymer that is in equilibrium with the water phase is generally strongly constrained by polymer molecules, and when subjected to temperature history such as heating or cooling, the water molecules undergo solidification. It is known that there are water molecules that cannot undergo phenomena such as melting, and water molecules in this state are generally called "unfrozen water." In addition, the outer shell of the antifreeze water contains "free water" that is weakly restrained by the cohesive force between the water molecules that make up the antifreeze water, and that causes solidification/melting, etc., similar to a single-phase water phase. It is known that water molecules exist in a state called ``.
一方、例えば、上記特許文献１～５等に記載されるポリマーが水相と水和した構造内には、上記不凍水や自由水とは異なる挙動を示す水分子が存在することが確認されている。つまり、特許文献１～５等に記載されるポリマーを水和させた状態で、－１００℃～０℃程度の範囲で温度変化をさせた際には、水分子の規則化／不規則化の相変態に起因すると考えられる潜熱の移動が観察され、当該相変態を生じる状態の水分子が「中間水」と称されている。そして、当該中間水の含有量に応じて、当該ポリマーとタンパク質、細胞等の生体物質の間の相互作用が変化し、生体親和性が発現することが観察されている（特許文献２～５等を参照）。
On the other hand, it has been confirmed that, for example, in the structure in which the polymers described in
つまり、各種のポリマーが示す生体親和性は、当該ポリマーが示す親水性に起因した一側面として発現するものと推測され、例えば、大きな割合で中間水を含有することで高い生体親和性を示す上記のＭＰＣポリマーやＰＥＧが水溶性を示すことは、当該推測を裏付けるものであると考えられる。そして、例えば、特許文献１に記載されるＭＰＣポリマーにおいては、ＭＰＣポリマーに対してより疎水性を示す特定のユニット（メタクリル酸ブチル等のメタクリル酸エステル）と共重合することにより、水相と平衡した際のポリマー内の凝集力を高め、その結果として中間水の含有能を維持した状態で非水溶性を獲得したものと推察される。
In other words, it is assumed that the biocompatibility exhibited by various polymers is expressed as an aspect due to the hydrophilicity of the polymer. The fact that the MPC polymer and PEG exhibit water solubility is considered to support this assumption. For example, in the MPC polymer described in
一方、上記のとおり、親水性ポリマーの範疇においても、その水和構造内に中間水が含有しないポリマーと、中間水を含有するポリマーが混在し、またポリマー構造に応じて含有される中間水の量が変化する等、中間水が生成する機構等については必ずしも明らかにされていない。このような状況に対して、例えば、非特許文献１に記載されるように、ポリマー構造と中間水の生成の関係についての体系的な研究が開始されており、特に少量の異種モノマーを導入することによりポリマーの水和構造の制御の可能性が示唆されている。
On the other hand, as mentioned above, even in the category of hydrophilic polymers, there are polymers that do not contain intermediate water in their hydration structure and polymers that contain intermediate water, and depending on the polymer structure, there are polymers that do not contain intermediate water. The mechanism by which intermediate water is generated, such as changes in the amount, is not necessarily clarified. In response to this situation, for example, as described in
上記のような技術背景において、本発明者が各種ポリマーにおいて生成する水和構造の制御を可能とする手法の検討を行ったところ、（メタ）アクリル骨格等を有するポリマー化合物の側鎖の一部として、ホスホン酸基を有する側鎖を導入することによって、当該ポリマー化合物が含有可能な中間水の量を増加させることが可能であることを見出し、本発明に至ったものである。 Against the above technical background, the present inventor investigated a method that would enable control of the hydration structure generated in various polymers, and found that some of the side chains of polymer compounds having (meth)acrylic skeletons, etc. The inventors have discovered that it is possible to increase the amount of intermediate water that the polymer compound can contain by introducing a side chain having a phosphonic acid group, leading to the present invention.
また、上記のように、所定のポリマー化合物に対して、その側鎖の一部にホスホン酸基を有する側鎖を導入して中間水の量を増加させた際にも、当該ポリマー化合物が示す非水溶性が良好に維持されることから、生体環境と接触して使用される医療用機器の表面等に生体親和性を付与するためのコーティング剤等として使用されるポリマー化合物において、その中間水量の制御等を可能とする手段として有効であると考えられる。 In addition, as described above, when a side chain having a phosphonic acid group is introduced into a part of the side chain of a given polymer compound to increase the amount of intermediate water, the polymer compound exhibits Because water insolubility is maintained well, the intermediate water content of polymer compounds used as coating agents to impart biocompatibility to the surfaces of medical devices that are used in contact with biological environments, etc. It is considered to be effective as a means to enable control, etc.
上記のように、（メタ）アクリル骨格等を有する所定のポリマー化合物に対してホスホン酸基を有する側鎖を導入することにより、ポリマー化合物が含有可能な中間水量が増加する機構は必ずしも明らかではないが、極性基の一種であるホスホン酸基をポリマー化合物に導入することによって、含水したポリマー化合物が形成する水和構造が変化することが原因であると考察される。 As mentioned above, the mechanism by which introducing a side chain having a phosphonic acid group into a given polymer compound having a (meth)acrylic skeleton or the like increases the amount of intermediate water that the polymer compound can contain is not necessarily clear. However, it is thought that the cause is that the hydration structure formed by the water-containing polymer compound changes by introducing a phosphonic acid group, which is a type of polar group, into the polymer compound.
つまり、以下の実施例で使用したＰＭＥＡやＰＢｕＡ（ポリブチルアクリレート）等のポリマー化合物は水和性ポリマーであって、当該ポリマーが含水した際に形成される水和構造の内部には、いずれも水素結合等によってポリマー化合物に強く拘束され、独立した水分子が示す挙動が観察されない不凍水の状態の水分子が存在することが明らかになっている。当該不凍水の状態の水分子は、ポリマー化合物に対して結合することによって拘束されると共に、当該不凍水の状態の水分子間に生じる水素結合等の相互作用によって所定の規則性を持って配置することで強固な水素結合ネットワークを形成して、安定化しているものと推察される。 In other words, the polymer compounds such as PMEA and PBuA (polybutyl acrylate) used in the following examples are hydratable polymers, and there are no It has become clear that there are water molecules in the state of unfreeze water, which are strongly bound to polymer compounds by hydrogen bonds and the like, and the behavior of independent water molecules is not observed. The water molecules in the state of the antifreeze water are restrained by binding to the polymer compound, and have a certain regularity due to interactions such as hydrogen bonds that occur between the water molecules in the state of the antifreeze water. It is presumed that by arranging them, a strong hydrogen bond network is formed and stabilized.
一方、極性基の一種であるホスホン酸基が当該ポリマー化合物に一定の割合で導入されることによって、不凍水内の規則性に乱れを生じることで、その水素結合ネットワークが緩和され、不凍水の一部がより分子運動の自由度が大きい中間水等の状態に変化する結果、ポリマー化合物が含有可能な中間水量が増加するものと推察された。 On the other hand, when phosphonic acid groups, which are a type of polar group, are introduced into the polymer compound at a certain rate, the regularity in antifreeze water is disturbed, and the hydrogen bond network is relaxed. It was inferred that as a result of a part of the water changing to a state such as intermediate water having a greater degree of freedom of molecular movement, the amount of intermediate water that can be contained in the polymer compound increases.
つまり、本発明に係るポリマー化合物においては、所定の親水性を有することによって不凍水等を含む水和構造を形成可能なポリマー化合物に対して、当該ポリマーの主鎖に対する側鎖部分の一部にホスホン酸基を導入することによって、当該水和構造を変化させることにより中間水の割合を増加するものと考えられる。 In other words, in the polymer compound according to the present invention, a part of the side chain portion with respect to the main chain of the polymer is It is thought that by introducing a phosphonic acid group into the phosphonic acid group, the proportion of intermediate water is increased by changing the hydration structure.
本発明に係るポリマー化合物は、その一面において、（メタ）アクリル骨格及び／又は（メタ）アクリルアミド骨格を有するポリマー主鎖に対して、その側鎖部分にアルキル基、及び／又は、中間水の生成に寄与する構造として知られる鎖状エーテル構造、環状エーテル構造、ベタイン構造等が導入された構造に対して、ホスホン酸基によって水素原子の少なくとも一つが置換されたアルキル基が導入された構造を側鎖部分に含むポリマー化合物である。 In one aspect, the polymer compound according to the present invention has an alkyl group in a side chain portion of a polymer main chain having a (meth)acrylic skeleton and/or a (meth)acrylamide skeleton, and/or the formation of intermediate water. A structure in which a chain ether structure, a cyclic ether structure, a betaine structure, etc., which are known as structures that contribute to the It is a polymer compound contained in the chain portion.
上記（メタ）アクリル骨格、（メタ）アクリルアミド骨格に対して、その側鎖部分に所定の炭素数を有するアルキル基を導入したポリマー化合物は、一般に含水して水和を生じることが知られている。また、その側鎖部分に中間水の生成に寄与する構造として知られる鎖状エーテル構造、環状エーテル構造、ベタイン構造等を導入することによってポリマー全体としての親水性が向上すると共に、所定量の中間水を含有可能であり、ＭＰＣポリマー、ＰＭＥＡやＰＭＥＡＡｍ等の生体親和性を示すポリマーが形成される。 It is known that polymer compounds in which an alkyl group having a predetermined number of carbon atoms is introduced into the side chain portion of the above-mentioned (meth)acrylic skeleton or (meth)acrylamide skeleton generally contain water and cause hydration. . In addition, by introducing a chain ether structure, a cyclic ether structure, a betaine structure, etc., which are known to contribute to the generation of intermediate water, into the side chain portion, the hydrophilicity of the polymer as a whole is improved, and a predetermined amount of intermediate water is Polymers that can contain water and exhibit biocompatibility such as MPC polymers, PMEA, and PMEAAm are formed.
上記、鎖状エーテル構造は、アルキレン基の一端がエーテル結合（－Ｏ－）で置き換えられた単位構造が一又は複数連結した構造であり、その一例として、以下の式２で示される構造が挙げられる。式２に示す鎖状エーテル構造において、特にｍ値をｍ＝２とした際にはＰＥＧの構成単位である（Ｃ２Ｈ４－Ｏ）に一致し、上記ＰＭＥＡやＰＭＥＡＡｍ等が中間水を含有する要因と考えられる構造に相当する。本発明に係るポリマー化合物においては、式２中のｍ値を２～６、ｐ値を１～３の範囲として、Ｒ２として水素又はメチル基を有することにより、ポリマー化合物が示す親水性の程度を調整することが可能である。
The chain ether structure mentioned above is a structure in which one or more unit structures in which one end of an alkylene group is replaced with an ether bond (-O-) are connected, and an example thereof is the structure shown by the following
上記、ホスホン酸基は、以下の式６で示される構造である。本発明に係るポリマー化合物においては、当該ホスホン酸基により水素原子を置換したアルキル基（式５）をポリマーの主鎖部分に対する側鎖として導入することにより、ポリマー化合物にホスホン酸基が導入される。式５に示すアルキル基は、炭素数を６以下とすることが好ましく、例えば、アルキル基の先端の炭素原子に対してホスホン酸基を導入した構造とすることができる。また、単一のアルキル基に対して複数のホスホン酸基を導入した構造を、側鎖部分としてポリマー主鎖に結合することができる。
The above phosphonic acid group has a structure represented by the following
本発明においては、以下の実施例に示すように、（メタ）アクリル骨格等を有するポリマー化合物に対して、その側鎖部分にホスホン酸基を導入することにより、当該ポリマー化合物の飽和含水量が増加すると共に、特に当該ポリマー化合物が固有に含有可能である中間水量に対して、その含有割合が増加することが見出された。また、本来は殆ど中間水の含有が見られないポリマー化合物に対しても、その側鎖部分にホスホン酸基を導入することにより、十分な程度の生体親和性を発揮することができる程度の中間水を含有可能となることが見出された。 In the present invention, as shown in the following examples, by introducing a phosphonic acid group into the side chain portion of a polymer compound having a (meth)acrylic skeleton, etc., the saturated water content of the polymer compound can be reduced. It has been found that as the amount of water increases, its content increases, especially with respect to the intermediate amount of water that the polymer compound can inherently contain. In addition, even for polymer compounds that normally contain almost no intermediate water, by introducing phosphonic acid groups into their side chains, we can create intermediate water that can exhibit a sufficient degree of biocompatibility. It was discovered that water can be contained.
ホスホン酸基の導入による生じるポリマー化合物の水和構造の変化は、以下のように考察される。例えば、ブチルアクリレートの単独重合体であるＰＢｕＡを含水させた際には、その水和殻内に中間水の状態の水分子が殆ど観察されず、主に不凍水と自由水によって水和殻が構成されることが知られている。このことは、ポリマー分子の表面で不凍水の状態で強く拘束された水分子に対して、自由水が直接的に接触して存在可能であることを示唆するものと推察される。 The change in the hydration structure of the polymer compound caused by the introduction of the phosphonic acid group is considered as follows. For example, when PBuA, a homopolymer of butyl acrylate, is hydrated, very few water molecules in the intermediate water state are observed within its hydration shell, and the hydration shell is mainly caused by antifreeze water and free water. is known to be constructed. This is presumed to suggest that free water can exist in direct contact with water molecules that are strongly restrained in the state of unfreeze water on the surface of polymer molecules.
一方、上記鎖状エーテル構造や環状エーテル構造等を側鎖に含むことで生体親和性を示すポリマーにおいては、上記のとおり、含水時の水和殻内に不凍水、自由水に加えて、中間水の状態の水分子が存在することが知られている。そして、当該中間水が、不凍水よりも弱く、且つ、自由水よりも強く、ポリマー分子から拘束を受けた状態であることを考慮すると、ＰＭＥＡに拘束される不凍水に対しては自由水が直接的に接触して存在することができず、両者の間には所定の遷移領域が必要となること、及び、当該不凍水と自由水の間の遷移領域に存在する水分子が中間水として観測されるものと推察することができる。 On the other hand, in polymers that exhibit biocompatibility by containing a chain ether structure, a cyclic ether structure, etc. in their side chains, as mentioned above, in addition to antifreeze water and free water in the hydration shell when hydrated, It is known that water molecules exist in an intermediate water state. Considering that the intermediate water is weaker than antifreeze water and stronger than free water, and is constrained by polymer molecules, it is weaker than antifreeze water that is constrained by PMEA, and free water is weaker than free water. Water cannot exist in direct contact with each other, and a certain transition region is required between the two, and water molecules existing in the transition region between the unfrozen water and free water are It can be inferred that it is observed as intermediate water.
つまり、親水性ポリマーの水和殻に含まれる不凍水の微細構造には、当該ポリマーの構造に応じて違いが存在し、当該不凍水の微細構造に違いに起因して、自由水との間に遷移領域（中間水）が生じるものと推察される。そして、本発明においては、ポリマー化合物内にホスホン酸基を導入することによって、ポリマーの水和殻に含まれる不凍水が形成する水素結合ネットワークが緩和され、その微細構造に変化を生じる結果、含水量が増加すると共に、特に中間水の含有割合が増加するものと推察される。 In other words, the microstructure of antifreeze water contained in the hydration shell of a hydrophilic polymer differs depending on the structure of the polymer, and due to the difference in the microstructure of the antifreeze water, it differs from free water. It is presumed that a transition region (intermediate water) occurs between the two. In the present invention, by introducing a phosphonic acid group into a polymer compound, the hydrogen bond network formed by antifreeze water contained in the hydration shell of the polymer is relaxed, resulting in a change in its microstructure. It is presumed that as the water content increases, the content ratio of intermediate water in particular increases.
本発明に係るポリマー化合物は、各種の目的で使用される（メタ）アクリル骨格及び／又は（メタ）アクリルアミド骨格を有するポリマー構造において、当該ポリマー化合物を構成するモノマーユニットの一部を、ホスホン酸基を含む上記式５で示される構造で置換することによって構成することができる。特に、非水溶性を示す各種のポリマー化合物に対して、当該ポリマー化合物を構成するモノマーユニットの一部をホスホン酸基を含む上記式５で示される構造で置換することによって、非水溶性を維持しながら中間水の含有割合を高めることができる。
The polymer compound according to the present invention has a polymer structure having a (meth)acrylic skeleton and/or a (meth)acrylamide skeleton used for various purposes, and a part of the monomer units constituting the polymer compound has a phosphonic acid group. It can be constructed by substituting with the structure shown in the
つまり、本発明によれば、生体親和性等を発揮する目的で使用される（メタ）アクリル骨格、（メタ）アクリルアミド骨格を有するＰＭＥＡ，ＰＭＥＡＡｍ等のポリマー化合物に対して、当該ポリマー化合物を合成する際に、ホスホン酸基を含む上記式５で示される構造を含むモノマー分子を混合して重合させることにより、当該ポリマー化合物が含有可能な中間水の割合を増加させ、当該ポリマー化合物が発揮する生体親和性の程度を高めることが可能となる。
That is, according to the present invention, a polymer compound such as PMEA or PMEAAm having a (meth)acrylic skeleton or (meth)acrylamide skeleton used for the purpose of exhibiting biocompatibility etc. is synthesized. In this case, by mixing and polymerizing a monomer molecule containing a structure represented by the
更に、ポリアルキルアクリレート等の側鎖部分にアルキル基を有するポリマー化合物は、通常は有効な量の中間水を含有することが困難であり十分な生体親和性を示さないところ、当該構造のポリマー化合物に対して、その合成時にホスホン酸基を含む上記式５で示される構造を含むモノマー分子を混合して共重合体とすることにより、当該ポリマー化合物が中間水を含有可能となり、生体親和性を発揮させることが可能となる。
Furthermore, polymer compounds having an alkyl group in the side chain moiety, such as polyalkyl acrylate, usually have difficulty containing an effective amount of intermediate water and do not exhibit sufficient biocompatibility. However, by mixing monomer molecules containing the structure represented by the
また、本発明に係るポリマー化合物が有する側鎖部分の構造は、上記鎖状エーテル構造、環状エーテル構造、アルキル基等に限定されず、当該ポリマー化合物が中間水を有する範囲で適宜の構造を有する側鎖部分を有することができる。例えば、特許文献１に記載されるＭＰＣポリマーにおいて中間水の生成に寄与する、いわゆるベタイン構造等を有する側鎖部分を導入することにより、含有可能な中間水量を増加することができる。更に、本発明の効果を生じる範囲でポリマー化合物に対して各種の特性を付与する目的で、例えば、アミノ基を含有する構造、ハロゲン元素を含有する構造、シリコン原子を含有する構造を含む側鎖部分を導入したポリマー化合物とすることが可能である。
Furthermore, the structure of the side chain portion of the polymer compound according to the present invention is not limited to the above-mentioned chain ether structure, cyclic ether structure, alkyl group, etc., but has an appropriate structure as long as the polymer compound has intermediate water. It can have a side chain moiety. For example, by introducing a side chain moiety having a so-called betaine structure or the like that contributes to the generation of intermediate water in the MPC polymer described in
本発明に係るポリマー化合物において、一般的には、当該ポリマー化合物を構成するモノマーユニットの総数（ｎ）に対して、上記式２～５に示す構造を有するモノマーユニットの割合を９０ｍｏｌ％以上とし、より好ましくは９５ｍｏｌ％以上とすることにより、又は、実質的に上記式２～５に示す構造を有するモノマーユニットのみから構成することによって、各種の部材表面を構成する目的に良好に使用されるコーティング組成物を構成するポリマー化合物を得ることができる。
In the polymer compound according to the present invention, the proportion of monomer units having the structures shown in
また、特にホスホン酸基を含む上記式５で示される構造を有するモノマーユニットの割合を、当該ポリマー化合物を構成するモノマーユニットの総数（ｎ）に対して、１～５０ｍｏｌ％の範囲とすることができる。ホスホン酸基が導入されたアルキル基（式５）を含むモノマーユニットの割合を増加させることにより、当該ポリマー化合物が示す親水性を向上することができる。また、特にホスホン酸基の密度が増加することによって、当該ポリマー化合物をコーティング組成物として使用する際に、特に金属や無機材料の表面に対する密着性を向上することができる。
In particular, the proportion of monomer units having the structure represented by the
また、ホスホン酸基が導入されたアルキル基（式５）を含むモノマーユニットの割合を２～２０ｍｏｌ％、或いは３～１０ｍｏｌ％の範囲にすることにより、基礎とされたポリマー化合物の特性を活かしながら、当該ポリマー化合物の中間水の含有能を高めることが可能である。
本発明に係るポリマー化合物においては、ホスホン酸基が導入されたアルキル基を含むモノマーユニットの構造は単一である必要はなく、相互に異なった形態でホスホン酸基が導入されたアルキル基を含むモノマーユニットを含むことが可能である。
In addition, by setting the proportion of monomer units containing an alkyl group (formula 5) into which a phosphonic acid group has been introduced in the range of 2 to 20 mol%, or 3 to 10 mol%, it is possible to utilize the characteristics of the polymer compound that is the basis. , it is possible to increase the intermediate water content of the polymer compound.
In the polymer compound according to the present invention, the structure of the monomer unit containing an alkyl group into which a phosphonic acid group is introduced does not need to be single, and the monomer unit contains alkyl groups into which a phosphonic acid group is introduced in different forms. It is possible to include monomer units.
本発明に係るポリマー化合物の数平均分子量は、例えば、１０，０００～５００，０００の範囲とすることが望ましく、さらに好ましくは３０，０００～１００，０００の範囲とすることが望ましい。本発明に係るポリマー化合物は、水和によって不凍水や中間水等から構成される水和構造を生成するものであり、所定の親水性を示すものであるところ、数平均分子量を１０，０００以上、或いは３０，０００以上とすることにより、良好な耐水溶性を付与することができる。また、数平均分子量を５００，０００以下、或いは１００，０００以下とすることにより、本発明に係るポリマー化合物をコーティング等の手段によって基材表面に適用する際の流動性を確保することができる。
また、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）を、１．０～２．５の範囲、より好ましくは１．０～１．５の範囲とすることにより、各種特性のばらつきを防止できる点で望ましい。
The number average molecular weight of the polymer compound according to the present invention is, for example, desirably in the range of 10,000 to 500,000, more preferably in the range of 30,000 to 100,000. The polymer compound according to the present invention generates a hydrated structure composed of antifreeze water, intermediate water, etc. upon hydration, and exhibits a predetermined hydrophilicity, and has a number average molecular weight of 10,000. or more, or 30,000 or more, good water solubility can be imparted. Further, by setting the number average molecular weight to 500,000 or less, or 100,000 or less, fluidity can be ensured when the polymer compound according to the present invention is applied to the surface of a substrate by means such as coating.
Further, it is desirable to set the molecular weight distribution (Mw/Mn) in the range of 1.0 to 2.5, more preferably in the range of 1.0 to 1.5, since variations in various properties can be prevented.
上記式６で示されるホスホン酸基を含む化合物は、当該ホスホン酸基に起因して各種の無機物質への接着作用を生じることが知られている（例えば、特許文献７等）。本発明に係るポリマー化合物においても、当該ホスホン酸基を有する側鎖構造の導入により金属材料や無機材料の表面に対する密着性の向上が観察され、特に、従来のＰＭＥＡやＰＭＥＡＡｍ等によってはコーティングによる表面被覆が困難であった基材に対して生体親和性を付与するためのコーティング組成物として有効に使用することができる。
It is known that a compound containing a phosphonic acid group represented by the
本発明に係るポリマー化合物は、各種医療機器において生体内組織や細胞、血液等に接して使用される表面のコーティングに加え、特に、骨折部の安定化等を目的として体内に埋入した状態で生体内の骨部と接合して使用される金属製等のインプラント材や、当該インプラント材を骨部に固定する目的で使用されるスクリュー等の補助的な部材の表面をコーティングする目的に好ましく使用することができる。 The polymer compound according to the present invention can be used as a coating on the surface of various medical devices that come in contact with in-vivo tissues, cells, blood, etc., and can also be used when implanted in the body for the purpose of stabilizing bone fractures. Preferably used to coat the surface of metal implant materials used in conjunction with bone parts in living bodies, and auxiliary members such as screws used to fix the implant materials to bone parts. can do.
当該用途においては、中間水を含有するポリマー表面において観察される間葉系幹細胞から骨芽細胞への分化促進作用を利用して、例えば、インプラント材の表面での骨芽細胞の生成を促進することでインプラントと骨組織間の骨性結合（osseointegration）の獲得を促進することが期待される。その他、中間水を含有するポリマー表面においては、各種の細胞の生体活動が良好に維持され、また幹細胞の分化等が促進されることが明らかにされており、本発明に係るポリマー化合物は、幹細胞を含む各種細胞と接触する表面を構成するための材料として好ましく使用することができる。 In this application, for example, the production of osteoblasts on the surface of the implant material is promoted by utilizing the effect of promoting the differentiation of mesenchymal stem cells into osteoblasts observed on the surface of a polymer containing intermediate water. This is expected to promote the acquisition of osseointegration between the implant and bone tissue. In addition, it has been revealed that the biological activities of various cells are maintained well and the differentiation of stem cells is promoted on polymer surfaces containing intermediate water. It can be preferably used as a material for constructing surfaces that come into contact with various cells including.
上記本発明に係るポリマー化合物によって少なくとも表面の一部がコーティングされ、体内に埋入して使用されるインプラント材の使用形態や形状は特に限定されず、例えば、整形外科用や歯科用金属材料として用いられるスクリュー状、ブロック状、柱状、板状、ペレット状、繊維状等、任意の形状のインプラント材等に対して本発明に係るポリマー化合物を適用することができる。 The usage form and shape of the implant material coated at least in part on the surface with the polymer compound according to the present invention and used by being implanted in the body are not particularly limited. For example, it can be used as an orthopedic material or a dental metal material. The polymer compound according to the present invention can be applied to an implant material of any shape, such as a screw shape, a block shape, a columnar shape, a plate shape, a pellet shape, or a fibrous shape.
本発明に係るポリマー化合物は、式２～５等に示す構造、又は、重合後の脱保護により式２～５等に示す構造となる基を予め導入した（メタ）アクリル酸や（メタ）アクリルアミドをモノマーとして、当該モノマーを目的とするポリマー化合物の組成に応じた割合で適宜の溶媒中に溶解した状態で、ラジカル重合等の適宜の手段によって重合することで合成することができる。
The polymer compound according to the present invention has a structure shown in
重合の際に反応媒として使用される溶媒は、使用するモノマーを良好に溶解できるものであれば特に制限無く使用することが可能であり、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル系溶媒；ｏ－ジクロロベンゼンのようなハロゲン化芳香族炭化水素；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド； ジメチルスルホキシド等のスルホキシド； ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素； ヘキサン又はペンタンのような脂肪族炭化水素等、脂肪族又は芳香族の有機溶媒を好ましく使用することができる。これらの溶媒は１種単独で用いてもよく、２種以上を混合して使用してもよい。
上記で合成されたポリマーに対して、その後に適宜の精製や、官能基の脱保護等を行うことで本発明に係るポリマー化合物とすることができる。
The solvent used as a reaction medium during polymerization can be used without any particular restriction as long as it can dissolve the monomers used well. For example, ether solvents such as dioxane, tetrahydrofuran, and diethyl ether can be used. ; Halogenated aromatic hydrocarbons such as o-dichlorobenzene; Amides such as N,N-dimethylformamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene; Aliphatic carbons such as hexane or pentane Hydrogen and other aliphatic or aromatic organic solvents can be preferably used. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
The polymer compound according to the present invention can be obtained by subjecting the polymer synthesized above to appropriate purification, deprotection of functional groups, and the like.
本発明に係るポリマー化合物は、その使用目的等に応じて、他のポリマー化合物やフィラー成分、溶媒、分散媒等と混合した組成物として使用することができる。特に、適宜の溶媒に溶解することでコーティング用組成物とし、これを塗布法、スプレー法、ディップ法等によって各種基材の表面にコーティングして使用することができる。当該コーティングは、例えば、生体親和性を付与したい各種の基材表面にコーティング用組成物塗布した後に、その溶媒を蒸発除去等することによって行うことができる。 The polymer compound according to the present invention can be used as a composition mixed with other polymer compounds, filler components, solvents, dispersion media, etc., depending on the purpose of use. In particular, it can be used by dissolving it in an appropriate solvent to prepare a coating composition, and coating the surface of various substrates with this by a coating method, a spray method, a dipping method, or the like. The coating can be performed, for example, by applying a coating composition to the surface of various substrates to which biocompatibility is desired and then removing the solvent by evaporation.
また、コーティング用組成物を使用して各種部材の表面をコーティングした後、当該コーティング被膜において、各種の架橋剤を使用したり、電子線等のエネルギー照射等によってポリマー分子を架橋することで、当該被膜の耐性の向上等を行うことができる。 In addition, after coating the surface of various parts using a coating composition, polymer molecules can be crosslinked in the coating film by using various crosslinking agents or by energy irradiation such as electron beams. It is possible to improve the resistance of the film.
また、各種基材の表面に本発明に係るポリマー化合物を含むコーティング皮膜を設ける方法として、コーティングされる基材の表面に重合の開始基となる官能基を予め化学的に固定した状態で、上記モノマーを溶解した溶液に接触させることで表面開始グラフト重合を生じさせることによって、ポリマー化合物の合成と基材表面へのコーティングを同時に行うこともできる。 In addition, as a method of providing a coating film containing the polymer compound according to the present invention on the surface of various substrates, the above-mentioned Synthesis of the polymer compound and coating on the surface of the substrate can also be performed simultaneously by causing surface-initiated graft polymerization by contacting with a solution in which a monomer is dissolved.
各種基材の表面に設けられる本発明に係るポリマー化合物を含むコーティング皮膜の膜厚は、当該基材が使用される用途等に応じて決定することが可能であり、例えば、数ｎｍ～１ｍｍの範囲とすることが可能である。 The thickness of the coating film containing the polymer compound according to the present invention provided on the surface of various substrates can be determined depending on the application for which the substrate is used, and may be, for example, from several nm to 1 mm. It can be a range.
本発明に係るポリマー化合物を各種溶媒に溶解してなるコーティング組成物においては、その生体親和性等を顕著に損なわない範囲で、コーティングの目的に応じて、例えば、抗菌剤、ラジカル捕捉剤、過酸化物分解剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、熱安定剤、可塑剤、難燃剤、帯電防止剤等の添加剤を混合して使用することができる。また、ホスホン酸基を含む上記式５で示される構造を導入したポリマー化合物と、当該構造を導入しない以外は同様の構造を有するポリマー化合物とを適宜の割合で含むコーティング組成物とすることにより、含水時の中間水量を容易に調整することが可能である。
In the coating composition formed by dissolving the polymer compound according to the present invention in various solvents, for example, antibacterial agents, radical scavengers, superfluous agents, etc. Additives such as oxide decomposers, antioxidants, ultraviolet absorbers, heat stabilizers, plasticizers, flame retardants, and antistatic agents can be used in combination. In addition, by preparing a coating composition containing a polymer compound having a structure represented by the
また、本発明に係るポリマー化合物が各種基材に対して高い密着性を示すことを利用して、本発明に係るポリマー化合物を含むコーティング組成物を、いわゆるプライマとして使用し、そのコーティング膜表面に各種のポリマーを積層して使用することも可能である。
また、本発明に係るポリマー化合物によって被覆された表面に血液などの生体物質を接触させる際には、予め当該表面に含水させることで、ポリマー化合物を水和等しておくことが好ましい。
本発明に係るポリマー化合物を含むコーティング組成物は、生体内組織や細胞、血液等と接して使用される表面の少なくとも一部分を被覆していればよく、医療機器等を成す基材の表面に対して、本発明に係るコーティング組成物を表面処理剤として用いることができる。
Furthermore, by utilizing the fact that the polymer compound according to the present invention exhibits high adhesion to various substrates, a coating composition containing the polymer compound according to the present invention can be used as a so-called primer to coat the surface of the coating film. It is also possible to use a stack of various polymers.
Further, when bringing a biological material such as blood into contact with a surface coated with the polymer compound according to the present invention, it is preferable to hydrate the polymer compound by impregnating the surface with water in advance.
The coating composition containing the polymer compound according to the present invention only needs to coat at least a portion of the surface used in contact with in-vivo tissues, cells, blood, etc. Therefore, the coating composition according to the present invention can be used as a surface treatment agent.
なお、本明細書において、医療機器とは、生体内組織や細胞、血液等に接して使用される機器であり、例えば、当該生体内組織や血液等が示す生理的な活性を害さない目的で使用される機器を意味する。当該医療機器には、例えば、生体内に入れられた形態、生体内組織が露出した状態で当該組織や血液と接して使用される形態、骨組織等の生体内組織に埋入された状態で当該組織に接して使用される形態、および体外循環医用材料において体外に取り出した生体内成分である血液と接して使用される形態などを当然に含むものとする。また、「医療用途に使用され」とは、上記「生体内組織や血液に接して使用され」、又は、それを予定して使用されることを含むものである。 Note that in this specification, a medical device is a device that is used in contact with in-vivo tissue, cells, blood, etc., and is used, for example, for the purpose of not harming the physiological activity of the in-vivo tissue, blood, etc. means the equipment used. For example, the medical device may be placed in a living body, used in contact with exposed living tissue or blood, or implanted in living tissue such as bone tissue. It naturally includes forms used in contact with the relevant tissue, forms used in extracorporeal circulation medical materials in contact with blood, which is an in-vivo component taken out of the body, and the like. Furthermore, "used for medical purposes" includes the above-mentioned "used in contact with in-vivo tissue or blood" or intended use thereof.
本発明に係るコーティング組成物によりコーティングされる医療機器等を構成する部材の材質や形状は特に制限されることなく、例えば、多孔質体、繊維、不織布、粒子、フィルム、シート、チューブ、中空糸や粉末等いずれでも良い。その材質としては木錦、麻等の天然高分子、ナイロン、ポリエステル、ポリアクリロニトリル、ポリオレフィン、ハロゲン化ポリオレフィン、ポリウレタン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリ（メタ）アクリレート、エチレン－ビニルアルコール共重合体、ブタジエン－アクリロニトリル共重合体等の合成高分子あるいはこれらの混合物が挙げられる。特に、金属、セラミクス、ガラス、およびそれらの複合材料等のように、高分子材料との密着性を確保し難い表面に対して、本発明に係るポリマー化合物を含むコーティング組成物が望ましく使用することができる。 The material and shape of the members constituting medical devices etc. coated with the coating composition of the present invention are not particularly limited, and examples thereof include porous bodies, fibers, nonwoven fabrics, particles, films, sheets, tubes, hollow fibers, etc. or powder, etc. may be used. The materials include natural polymers such as wood brocade and hemp, nylon, polyester, polyacrylonitrile, polyolefin, halogenated polyolefin, polyurethane, polyamide, polycarbonate, polysulfone, polyethersulfone, poly(meth)acrylate, and ethylene-vinyl alcohol. Examples include synthetic polymers such as polymers, butadiene-acrylonitrile copolymers, and mixtures thereof. In particular, the coating composition containing the polymer compound according to the present invention is preferably used on surfaces where it is difficult to ensure adhesion with polymeric materials, such as metals, ceramics, glass, and composite materials thereof. Can be done.
本発明に係るコーティング組成物は、生体内組織や血液と接して使用される医療機器に用いることができ、体内埋め込み型の人工器官や治療器具、体外循環型の人工臓器類、さらにカテーテル類（血管造影用カテーテル、ガイドワイヤー、ＰＴＣＡ用カテーテル等の循環器用カテーテル、胃管カテーテル、胃腸カテーテル、食道チューブ等の消化器用カテーテル、チューブ、尿道カテーテル、尿菅カテーテル等の泌尿器科用カテーテル）等の医療機器の生体内組織や血液と接する表面の少なくとも一部、好ましくは血液と接する表面のほぼ全部に用いられることが望ましい。
また、多数のガス交換用多孔質中空糸膜をハウジングに収納し、中空糸膜の外面側に血液が流れ、中空糸膜の内部に酸素含有ガスが流れるタイプの中空糸膜外部血液灌流型人工肺の、中空糸膜の外面もしくは外面層に、本発明に係るコーティング組成物が被覆されている人工肺としてもよい。
The coating composition according to the present invention can be used for medical devices that are used in contact with in-vivo tissues and blood, such as implantable prosthetic organs and therapeutic instruments, extracorporeal circulation artificial organs, and even catheters ( Medical care such as angiography catheters, guide wires, circulatory catheters such as PTCA catheters, gastrointestinal catheters such as gastric tube catheters, gastrointestinal catheters, and esophageal tubes, urinary catheters such as tubes, urinary catheters, and urinary catheters) It is desirable to use it on at least a part of the surface of the device that comes into contact with in-vivo tissue or blood, preferably on almost all of the surface that comes into contact with blood.
In addition, a large number of porous hollow fiber membranes for gas exchange are housed in a housing, and blood flows on the outer surface of the hollow fiber membranes, and oxygen-containing gas flows inside the hollow fiber membranes. An artificial lung may be provided in which the outer surface or outer layer of the hollow fiber membrane of the lung is coated with the coating composition according to the present invention.
また、透析液が充填された少なくとも一つの透析液容器と、透析液を回収する少なくとも一つの排液容器とを含む透析液回路と、前記透析液容器を起点とし、または、前記排液容器を終点として、透析液を送液する送液手段とを有する透析装置であって、その血液と接する表面の少なくとも一部が本発明に係るコーティング組成物でコーティングされても また、本発明に係るコーティング組成物は、所定量の中間水を有する表面が示すタンパク質や細胞等との選択的吸着性を活かして、各種タンパク質や細胞等が存在する水溶液に接する基材表面や粒子表面にコーティングされることにより、各種の診断用チップを構成する目的で使用されてもよい。 Further, a dialysate circuit including at least one dialysate container filled with dialysate and at least one drainage container for collecting dialysate; A dialysis device having a liquid feeding means for feeding dialysate as an end point, wherein at least a part of the surface in contact with blood is coated with the coating composition according to the present invention; The composition can be coated on the surface of a substrate or particle surface that comes into contact with an aqueous solution containing various proteins, cells, etc., by taking advantage of the selective adsorption property for proteins, cells, etc. exhibited by the surface having a predetermined amount of intermediate water. Therefore, it may be used for the purpose of configuring various diagnostic chips.
また、本発明に係るコーティング組成物が塗布される等によって、本発明に係るポリマー化合物によって構成される表面は、細胞を好ましい形態で接着して維持可能な細胞培養用支持体として好ましく使用することができる。つまり、本発明に係るポリマー化合物により表面が構成される細胞培養用支持体は、基質に接着して生きる細胞であれば特に限定されず、表皮細胞や、血管内皮細胞、口腔内皮細胞、食道上皮細胞、胃上皮細胞、腸管上皮細胞等の消化管上皮細胞、鼻腔粘膜上皮細胞、気管上皮細胞、肺胞上皮細胞等の呼吸器上皮細胞、汗腺細胞、皮脂腺細胞、アポクリン腺細胞、乳腺細胞等の外分泌腺細胞、唾液腺上皮細胞、涙腺細胞、膵臓ランゲルハンス島細胞、副腎髄質細胞、副腎皮質細胞、松果体細胞、脳下垂体細胞、甲状腺細胞等の内分泌腺細胞、肝細胞、腎上皮細胞、膵臓細胞、副腎細胞等の内臓実質細胞、味蕾細胞、嗅上皮細胞、有毛細胞等の感覚器細胞、神経細胞と、星状膠細胞、シュワン細胞等のグリア細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、平滑筋細胞等の筋細胞、線維芽細胞、間質細胞、結合織細胞、軟骨細胞、骨芽細胞等の間葉細胞、胸腺上皮細胞、子宮上皮細胞、卵巣ろ胞細胞、輸卵管上皮細胞、精細管上皮細胞、ライディッヒ細胞等の細胞培養に適用することができる。 Furthermore, the surface formed by the polymer compound of the present invention, which is coated with the coating composition of the present invention, can be preferably used as a cell culture support capable of adhering and maintaining cells in a preferred form. Can be done. In other words, the support for cell culture whose surface is composed of the polymer compound according to the present invention is not particularly limited as long as it is a cell that lives by adhering to a substrate, such as epidermal cells, vascular endothelial cells, oral endothelial cells, and esophageal epithelium. cells, gastrointestinal epithelial cells such as gastric epithelial cells and intestinal epithelial cells, respiratory epithelial cells such as nasal mucosal epithelial cells, tracheal epithelial cells, and alveolar epithelial cells, exocrine cells such as sweat gland cells, sebaceous gland cells, apocrine gland cells, and mammary gland cells. Glandular cells, salivary gland epithelial cells, lacrimal gland cells, pancreatic islets of Langerhans cells, adrenal medulla cells, adrenal cortex cells, pineal gland cells, pituitary cells, endocrine gland cells such as thyroid cells, hepatocytes, renal epithelial cells, pancreatic cells, adrenal glands Visceral parenchymal cells such as taste bud cells, olfactory epithelial cells, sensory organ cells such as hair cells, nerve cells, glial cells such as astrocytes and Schwann cells, cardiomyocytes, skeletal muscle cells, smooth muscle cells, etc. myocytes, fibroblasts, stromal cells, connective tissue cells, chondrocytes, mesenchymal cells such as osteoblasts, thymic epithelial cells, uterine epithelial cells, ovarian follicular cells, oviduct epithelial cells, seminiferous tubule epithelial cells, It can be applied to cell culture such as Leydig cells.
また、本発明に係るポリマー化合物により表面が構成される細胞培養用支持体は、胚性幹細胞(ＥＳ細胞)、人工多能性幹細胞(ｉＰＳ細胞)、胚性腫瘍細胞(ＥＣ細胞)、胚性生殖幹細胞(ＥＧ細胞)、核移植ＥＳ細胞、体細胞由来ＥＳ細胞等の分化多能性を有する幹細胞、造血幹細胞、骨髄由来間葉系幹細胞、脂肪組織由来間葉系幹細胞、その他間質由来幹細胞、Ｍｕｓｅ細胞、神経幹細胞等の組織幹細胞、多分化能を有する幹細胞、肝臓、膵臓、脂肪組織、骨組織、軟骨組織等の各種組織における前駆細胞等の各種の幹細胞の培養に使用することが可能である。本発明に係るポリマー化合物により表面が構成される細胞培養用支持体を用いた幹細胞の培養においては、細胞を好ましい形態で接着して維持可能であること等に起因して、培養される幹細胞の特性に応じて分化の促進や抑制等が生じるため、培養の目的に則した細胞培養が可能である。 In addition, the cell culture support whose surface is composed of the polymer compound according to the present invention can be used for embryonic stem cells (ES cells), induced pluripotent stem cells (iPS cells), embryonic tumor cells (EC cells), Pluripotent stem cells such as germ stem cells (EG cells), nuclear transplantation ES cells, somatic cell-derived ES cells, hematopoietic stem cells, bone marrow-derived mesenchymal stem cells, adipose tissue-derived mesenchymal stem cells, and other stromal-derived stem cells , Muse cells, tissue stem cells such as neural stem cells, multipotent stem cells, and progenitor cells in various tissues such as liver, pancreas, adipose tissue, bone tissue, and cartilage tissue. It is. In culturing stem cells using a cell culture support whose surface is composed of the polymer compound according to the present invention, it is possible to adhere and maintain cells in a preferable form. Since differentiation may be promoted or inhibited depending on the characteristics, cell culture can be performed in accordance with the purpose of culture.
また、本発明に係るポリマー化合物は、骨折部の安定化や欠損した骨部を補うこと等を目的として、体内に埋入した状態で使用される部材の表面をコーティングする用途に使用可能であり、特に、生体内の骨部と骨性結合を生成することが期待される脊椎インプラント、人工歯根等の歯科インプラント、指インプラント、頭蓋骨インプラント、顎骨インプラント、腕インプラント、骨盤インプラント等の各種インプラント材や、鎖骨フック等の骨フック、人工股関節用ステム等の関節置換材等であって、チタン等の金属材料や、各種のセラミックス等で構成される部材の表面の少なくとも一部をコーティングする目的で使用されることで良好な骨性結合を生成することが可能となる。 Furthermore, the polymer compound according to the present invention can be used to coat the surface of a member that is used while being implanted in the body, for the purpose of stabilizing a fractured part or supplementing a missing bone part. In particular, various implant materials such as spinal implants, dental implants such as artificial tooth roots, finger implants, skull implants, jaw bone implants, arm implants, and pelvic implants that are expected to form an osseous bond with bones in the living body. , bone hooks such as clavicle hooks, joint replacement materials such as artificial hip stems, etc., used for coating at least part of the surface of members made of metal materials such as titanium, various ceramics, etc. This makes it possible to create a good bony union.
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明は実施例に限定して理解されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be specifically explained with reference to examples, but the present invention should not be understood as being limited to the examples.
以下の例で用いた薬品等について、特に断りのない場合は市販品をそのまま使用した。
モノマー及びポリマーの構造解析については、ＮＭＲ測定装置（日本電子株式会社製、ＪＥＯＬ ５００ＭＨｚ ＪＮＭ－ＥＣＸ）を用い、１Ｈ－ＮＭＲ測定及び１３Ｃ－ＮＭＲ測定を行った。なお、ケミカルシフトはＣＤＣｌ３（１Ｈ：７．２６ｐｐｍ 、１３Ｃ：７７．１ｐｐｍ）を基準とした。
Regarding chemicals and the like used in the following examples, unless otherwise specified, commercially available products were used as they were.
For structural analysis of monomers and polymers, 1 H-NMR measurements and 13 C-NMR measurements were performed using an NMR measuring device (manufactured by JEOL Ltd.,
［合成例１］
以下の方法で、２－メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）と、アクリロイルオキシエチルホスホン酸（ＡＭＰＡ）のランダム共重合体を合成した。当該ＭＥＡは、式１においてＸがＯ（酸素原子）であり、式２においてＲ２をメチル基、ｍ＝２，ｐ＝１とした構造に相当する。また、当該ＡＭＰＡは、式５において炭素数が２であり、その水素原子の一つが式６に示すホスホン酸基で置換された構造に相当する。
[Synthesis example 1]
A random copolymer of 2-methoxyethyl acrylate (MEA) and acryloyloxyethylphosphonic acid (AMPA) was synthesized by the following method. The MEA corresponds to a structure in which X in
・ＭＥＡと、２－(ジメトキシホスホリル)エチルアクリレート（ＤＭＰＥＡ）との共重合体の合成
重合禁止剤等の除去カラムを使用することで精製したＭＥＡとＤＭＰＥＡ、及び重合開始剤としてのアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を、重合溶媒としてのトルエン中に溶液濃度が２Ｍとなるように４０：２：０．０３５のモル比で投入して溶解して凍結脱気を３回行った後、６５℃のオイルバス中で攪拌しながら６時間反応させて重合反応を行った。反応溶液を大過剰のヘキサンに滴下して合成したポリマー化合物（Ｐｏｌｙ（ＭＥＡ－ｒａｎ－ＤＭＰＥＡ））を析出させた。回収した析出物を再度トルエン中に溶解した溶液を大過剰のヘキサンに滴下してポリマー化合物を析出させる操作を３回繰り返した後、析出物をＴＨＦに溶解して回収し、乾燥させた。
・Synthesis of a copolymer of MEA and 2-(dimethoxyphosphoryl)ethyl acrylate (DMPEA) MEA and DMPEA purified by using a column for removing polymerization inhibitors, and azobisisobutylene as a polymerization initiator Ronitrile (AIBN) was dissolved in toluene as a polymerization solvent at a molar ratio of 40:2:0.035 so that the solution concentration was 2M, and freeze-degassed three times. A polymerization reaction was carried out for 6 hours while stirring in an oil bath at .degree. The reaction solution was dropped into a large excess of hexane to precipitate a synthesized polymer compound (Poly(MEA-ran-DMPEA)). After repeating the operation three times in which the recovered precipitate was dissolved again in toluene and dropped into a large excess of hexane to precipitate the polymer compound, the precipitate was dissolved in THF, recovered, and dried.
上記で得られた生成物について１Ｈ－ＮＭＲ測定を行い、当該生成物がＭＥＡ－ＤＭＰＥＡ共重合体であること、及び、ＭＥＡ：ＤＭＰＥＡ＝９５．４５：４．５５（ｍｏｌ比）であることを確認した。 1 H-NMR measurement was performed on the product obtained above, and it was found that the product was an MEA-DMPEA copolymer, and that MEA:DMPEA=95.45:4.55 (molar ratio). It was confirmed.
・Ｐｏｌｙ（ＭＥＡ－ｒａｎ－ＤＭＰＥＡ）の脱保護
上記で得たポリマー化合物（２ｇ）をジクロロメタンに溶解させ、当該ポリマー化合物中のリン酸保護基であるメトキシ基に対して６等量となる量のブロモトリメチルシラン(（ＣＨ３）３ＳｉＢｒ)を添加して全量を２０ｍＬとしたものを室温で３時間攪拌して反応させた後、メタノールを１００ｍＬ程度添加し、更に１時間反応させることで脱保護を行った。反応後のポリマーをヘキサンで再沈殿させ、水精製を一晩行った後、ＴＨＦに溶解して回収し、硫酸マグネシウムで脱水を行い、真空乾燥させて共重合体（ＭＥＡ－ＡＭＰＡ共重合体）を回収した。
・Deprotection of Poly(MEA-ran-DMPEA) Dissolve the polymer compound (2 g) obtained above in dichloromethane, and add an amount of 6 equivalents to the methoxy group, which is the phosphate protecting group, in the polymer compound. Bromotrimethylsilane ((CH 3 ) 3 SiBr) was added to bring the total volume to 20 mL, and the mixture was stirred and reacted at room temperature for 3 hours. Then, about 100 mL of methanol was added and the mixture was further reacted for 1 hour to perform deprotection. I did it. After the reaction, the polymer was reprecipitated with hexane, water was purified overnight, then recovered by dissolving in THF, dehydrated with magnesium sulfate, and vacuum dried to obtain a copolymer (MEA-AMPA copolymer). was recovered.
上記で得られた生成物について１Ｈ－ＮＭＲ測定を行い、上記処理によりリン酸の保護基（メトキシ基）が外れてＭＥＡ－ＡＭＰＡ共重合体が得られたことを確認した。図１には、当該ＭＥＡ－ＡＭＰＡ共重合体の１Ｈ－ＮＭＲチャートを示す。 The product obtained above was subjected to 1 H-NMR measurement, and it was confirmed that the protective group (methoxy group) of phosphoric acid was removed by the above treatment and an MEA-AMPA copolymer was obtained. FIG. 1 shows a 1 H-NMR chart of the MEA-AMPA copolymer.
［合成例２］
上記合成例１に記載の方法に対して、共重合体の合成時にＤＭＰＥＡを使用しない以外は同様の方法によりＭＥＡ重合体（ＰＭＥＡ）を合成し、対比に用いた。
[Synthesis example 2]
An MEA polymer (PMEA) was synthesized in the same manner as described in Synthesis Example 1 above, except that DMPEA was not used during synthesis of the copolymer, and used for comparison.
［合成例３］
以下の方法で、ブチルアクリレート（ＢｕＡ）と、ＡＭＰＡのランダム共重合体を合成した。当該ＢｕＡは、式１においてＸがＯ（酸素原子）であり、式４においてｑ＝４とした構造に相当する。
[Synthesis example 3]
A random copolymer of butyl acrylate (BuA) and AMPA was synthesized by the following method. The BuA corresponds to a structure in which X in
・ＢｕＡとＤＭＰＥＡとの共重合体の合成
重合禁止剤等の除去カラムを使用することで精製したＢｕＡとＤＭＰＥＡ、及び重合開始剤としてのＡＩＢＮを、重合溶媒としてのトルエン中に溶液濃度が２Ｍとなるように４０：２：０．０３５のモル比で投入して溶解して凍結脱気を３回行った後、６５℃のオイルバス中で攪拌しながら６時間反応させて重合反応を行った。反応溶液を大過剰のヘキサンに滴下して合成したポリマー化合物（Ｐｏｌｙ（ＢｕＡ－ｒａｎ－ＤＭＰＥＡ））を析出させた。回収した析出物を再度トルエン中に溶解した溶液を大過剰のヘキサンに滴下してポリマー化合物を析出させる操作を３回繰り返した後、析出物をＴＨＦに溶解して回収し、乾燥させた。
・Synthesis of copolymer of BuA and DMPEA BuA and DMPEA purified by using a column for removing polymerization inhibitors, etc., and AIBN as a polymerization initiator were dissolved in toluene as a polymerization solvent to a solution concentration of 2M. After dissolving and freezing deaeration three times, the polymerization reaction was carried out by reacting for 6 hours with stirring in an oil bath at 65°C. . The reaction solution was dropped into a large excess of hexane to precipitate a synthesized polymer compound (Poly(BuA-ran-DMPEA)). After repeating the operation three times in which the recovered precipitate was dissolved again in toluene and dropped into a large excess of hexane to precipitate the polymer compound, the precipitate was dissolved in THF, recovered, and dried.
上記で得られた生成物について１Ｈ－ＮＭＲ測定を行い、当該生成物がＢｕＡ－ＤＭＰＥＡ共重合体であること、及び、ＢｕＡ：ＤＭＰＥＡ＝９５．８３：４．１７（ｍｏｌ比）であることを確認した。 1 H-NMR measurement was performed on the product obtained above, and it was found that the product was a BuA-DMPEA copolymer and that BuA:DMPEA=95.83:4.17 (molar ratio) It was confirmed.
・Ｐｏｌｙ（ＢｕＡ－ｒａｎ－ＤＭＰＥＡ）の脱保護
上記で得たポリマー化合物（１．８ｇ）をジクロロメタンに溶解させ、当該ポリマー化合物中のリン酸保護基であるメトキシ基に対して６等量となる量のブロモトリメチルシラン(（ＣＨ３）３ＳｉＢｒ)を添加して全量を２０ｍＬとしたものを室温で３時間攪拌して反応させた後、メタノールを１００ｍＬ程度添加し、更に１時間反応させることで脱保護を行った。反応後のポリマーをヘキサンで再沈殿させ、水精製を一晩行った後、ＴＨＦに溶解して回収し、飽和食塩水と混合して分液操作を行った。再び水精製を行ったのち、得られたポリマーをエタノールで回収して乾燥させ、共重合体（ＢｕＡ－ＡＭＰＡ共重合体）を回収した。
・Deprotection of Poly(BuA-ran-DMPEA) The polymer compound (1.8 g) obtained above is dissolved in dichloromethane, and the amount becomes 6 equivalents with respect to the methoxy group, which is the phosphoric acid protecting group, in the polymer compound. bromotrimethylsilane ((CH 3 ) 3 SiBr) was added to bring the total volume to 20 mL, and the mixture was stirred and reacted at room temperature for 3 hours, then approximately 100 mL of methanol was added, and the reaction was continued for an additional hour. Deprotection was performed. After the reaction, the polymer was reprecipitated with hexane, water was purified overnight, and then dissolved in THF and recovered, and mixed with saturated brine for liquid separation. After water purification was performed again, the obtained polymer was recovered with ethanol and dried to recover a copolymer (BuA-AMPA copolymer).
上記で得られた生成物について１Ｈ－ＮＭＲ測定を行い、上記処理によりリン酸の保護基（メトキシ基）が外れてＢｕＡ－ＡＭＰＡ共重合体が得られたことを確認した。図２には、当該ＢｕＡ－ＡＭＰＡ共重合体の１Ｈ－ＮＭＲチャートを示す。 The product obtained above was subjected to 1 H-NMR measurement, and it was confirmed that the phosphoric acid protecting group (methoxy group) was removed by the above treatment and a BuA-AMPA copolymer was obtained. FIG. 2 shows a 1 H-NMR chart of the BuA-AMPA copolymer.
［合成例４］
上記合成例３に記載の方法に対して、共重合体の合成時にＤＭＰＥＡを使用しない以外は同様の方法によりＢｕＡ重合体（ＰＢｕＡ）を合成し、対比に使用した。
[Synthesis example 4]
A BuA polymer (PBuA) was synthesized in the same manner as described in Synthesis Example 3 above, except that DMPEA was not used during synthesis of the copolymer, and used for comparison.
上記合成例１～４で合成したＭＥＡ－ＡＭＰＡ共重合体及びＢｕＡ－ＡＭＰＡ共重合体について、以下の方法で飽和含水時の中間水の含有量を測定した。
乾燥させた各重合体を純水中に１週間以上浸漬して飽和含水させたものを含水サンプルとして、３～６ｍｇ程度の含水試料を質量が既知のアルミニウム製簡易密閉容器（容積７．５μＬ）に移し、任意の時間だけ室内に放置して含水された水の一部を蒸発させることで含水量を調節した後に容器を密閉した。
For the MEA-AMPA copolymers and BuA-AMPA copolymers synthesized in Synthesis Examples 1 to 4 above, the content of intermediate water at saturated water content was measured by the following method.
Dried polymers are immersed in pure water for over a week to make them saturated with water, which is then used as a water-containing sample, and about 3 to 6 mg of the water-containing sample is placed in a simple sealed aluminum container (volume: 7.5 μL) with a known mass. The container was moved to a container and left indoors for an arbitrary period of time to evaporate some of the water to adjust the water content, and then the container was sealed.
上記密閉した容器について、オートサンプラー（AS 3DX）付きの熱流束型高感度示差走査熱量計（ＤＳＣ；EXSTAR X DSC7000, 株式会社日立ハイテクサイエンス）を用いて、窒素雰囲気中（流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ）において、開始温度の３０℃から－１００℃まで降温して５分間保持した後、５０℃まで昇温する過程において、上記容器に流入／流出する熱量を測定した。測定中の温度走査速度は５℃／ｍｉｎとした。 The above-mentioned sealed container was measured in a nitrogen atmosphere (flow rate: 20 mL/min) using a heat flux type high-sensitivity differential scanning calorimeter (DSC; EXSTAR In the process, the temperature was lowered from the starting temperature of 30°C to -100°C, held for 5 minutes, and then raised to 50°C, and the amount of heat flowing into/out of the container was measured. The temperature scanning speed during the measurement was 5° C./min.
上記測定後に上記アルミニウム容器の質量（含水質量）を電子天秤で測定した。その後、アルミニウム容器に穴を開けて１１０℃で４日間、減圧下（８０ｍＴｏｒｒ）で乾燥させた後、アルミニウム容器の質量（乾燥質量）を測定して蒸発した水分質量、及び、アルミニウム容器内のサンプルの乾燥質量を求めた。 After the measurement, the mass (water-containing mass) of the aluminum container was measured using an electronic balance. After that, after making a hole in the aluminum container and drying it at 110°C for 4 days under reduced pressure (80 mTorr), the mass (dry mass) of the aluminum container was measured and the mass of evaporated water and the sample inside the aluminum container were measured. The dry mass of was determined.
容器内に密閉された各種の含水率の含水サンプルについてＤＳＣ測定を行った際には、一般的に以下のような挙動が観察される。含水率が一定以下である含水サンプルについてのＤＳＣチャートにおいては、水和水の凍結融解に起因する熱の移動は観察されない。これは、水和水の全てが不凍水の状態にあって、水和水が凍結や融解等の相変態を生じないためと考えられる。 When DSC measurements are performed on water-containing samples with various water contents sealed in containers, the following behavior is generally observed. In the DSC chart for a water-containing sample whose water content is below a certain level, no heat transfer due to freezing and thawing of hydrated water is observed. This is thought to be because all of the hydration water is in an unfrozen state, and the hydration water does not undergo phase transformations such as freezing or thawing.
一方、含水率が所定の範囲にある含水サンプルについてのＤＳＣチャートにおいては、－４０℃～－２０℃程度の温度範囲において水和水の凍結融解に起因する熱の移動が観察され、当該熱の移動量は含水サンプルの含水量に略比例することが観察される。ＤＳＣ測定中の穏やかな温度変化の過程においては、純水は０℃付近で凍結融解に係る潜熱を生じることから、当該０℃付近での潜熱の移動と明確に区別される－４０℃～－２０℃の温度範囲での潜熱の移動は、サンプルであるポリマー化合物によって何らかの拘束を受けた水分子に起因するものであると考察され、当該水分子が中間水（ＩＷ）を構成するものであると考えられる。 On the other hand, in the DSC chart for a water-containing sample with a water content within a predetermined range, heat transfer due to freezing and thawing of hydrated water is observed in the temperature range of -40°C to -20°C. It is observed that the amount of migration is approximately proportional to the water content of the water-containing sample. During the process of gentle temperature change during DSC measurement, pure water generates latent heat related to freezing and thawing at around 0°C, so it is clearly distinguished from the movement of latent heat around 0°C, from -40°C to - The transfer of latent heat in the temperature range of 20°C is considered to be caused by water molecules that are somehow constrained by the sample polymer compound, and these water molecules constitute intermediate water (IW). it is conceivable that.
他方、上記中間水に起因する－４０℃～－２０℃の温度範囲での潜熱の移動量が飽和する以上の含水率の含水サンプルにおいては、０℃付近での潜熱の移動が観測され、当該０℃付近での潜熱の移動量は含水サンプルの含水量に略比例することが観察される。当該０℃付近での潜熱の移動を生じる水和水は、純水と同様の挙動を示すものであって、サンプルであるポリマー化合物によって殆ど拘束されていない水分子に起因するものであると考察され、当該水分子が自由水を構成するものであると考えられる。 On the other hand, in a water-containing sample with a moisture content higher than the saturation of the amount of latent heat transfer in the temperature range of -40°C to -20°C due to the above-mentioned intermediate water, transfer of latent heat near 0°C was observed. It is observed that the amount of latent heat transfer near 0° C. is approximately proportional to the water content of the water-containing sample. The hydration water that causes the transfer of latent heat around 0°C exhibits the same behavior as pure water, and is considered to be caused by water molecules that are hardly restrained by the polymer compound that is the sample. It is thought that the water molecules constitute free water.
上記考察に基づいて、測定されたＤＳＣチャートにおいて－４０℃～－２０℃の温度範囲に出現するピークを中間水の規則化等に起因する潜熱の移動に基づくものとして、当該ピークの面積から移動した熱量（ΔＨｃｃ（Ｊ））を求め、以下の式に従って単位質量当たりのポリマー化合物に含有される中間水（ＩＷ）の量（ＷＩＷ）を算出した。 Based on the above consideration, the peak that appears in the temperature range of -40°C to -20°C in the measured DSC chart is assumed to be based on the movement of latent heat caused by regularization of intermediate water, etc., and is moved from the area of the peak. The amount of heat (ΔHcc(J)) was determined, and the amount of intermediate water (IW) contained in the polymer compound per unit mass (W IW ) was calculated according to the following formula.
但し、ΔＨ０
ｍは水の標準融解エンタルピー（＝３３３．６ Ｊ／ｇ）であり、Ｗdryはポリマー化合物の乾燥重量である。なお、含水したポリマー化合物に含まれる自由水の量（ＷＦＷ）は、昇温の際にＤＳＣチャート上で観測される測定された水の融解に係る全熱量（ΔＨｍ）と上記中間水の相変態に係る熱量（ΔＨｃｃ）の差分に基づいて、上記と同様に単位質量当たりのポリマー化合物に含有される量（ＷＦＷ）として算出した。また、含水したポリマー化合物に含まれる不凍水の量（ＷＮＷ）は、重量測定によって求められる全含水量（Ｗwater）から、上記中間水量と自由水量を差し引くことで求められる。
表１には、上記の方法により合成例１～４に係るポリマー化合物において観測された中間水量を、その飽和含水量と共に示す。
However, ΔH 0 m is the standard enthalpy of fusion of water (=333.6 J/g), and W dry is the dry weight of the polymer compound. Note that the amount of free water (W FW ) contained in a hydrated polymer compound is determined by the total heat amount (ΔH m ) related to the melting of the measured water observed on the DSC chart during temperature rise and the amount of the above-mentioned intermediate water. Based on the difference in the amount of heat related to phase transformation (ΔH cc ), the amount contained in the polymer compound per unit mass (W FW ) was calculated in the same manner as above. Further, the amount of antifreeze water (W NW ) contained in the water-containing polymer compound is determined by subtracting the intermediate water amount and free water amount from the total water content (W water ) determined by weight measurement.
Table 1 shows the intermediate water content observed in the polymer compounds according to Synthesis Examples 1 to 4 by the above method, together with their saturated water content.
なお、表１に示す飽和含水量は、以下のようにして評価した値である。つまり、所定の量の水と水和させたポリマーを－１００℃程度まで降温した後に昇温する過程においては、ポリマーとの水和水の内、自由水は０℃において融解を生じるのに対して、中間水は－２０℃程度から０℃の範囲内で融解を生じるため、当該中間水の融解に起因する吸熱の極大値は氷点下に観察される。 Note that the saturated water content shown in Table 1 is a value evaluated as follows. In other words, in the process of lowering the temperature of a polymer hydrated with a predetermined amount of water to about -100°C and then raising the temperature, the free water of the hydration water with the polymer melts at 0°C. Since the intermediate water melts within the range of about -20°C to 0°C, the maximum value of the endotherm due to the melting of the intermediate water is observed below freezing.
このため、当該ポリマーの昇温過程における熱の移動を示差走査熱量計（ＤＳＣ）で観察した際には、－２０～０℃の範囲に中間水と自由水の融解潜熱（吸熱）の重ね合わせに対応するブロードなＤＳＣ曲線が観察される。そして、水和水の総量が少ないポリマーにおいては、当該ＤＳＣ曲線の極大値が氷点下に現れるのに対して、水和水の総量を増やして自由水を増加させることで、当該ＤＳＣ曲線の極大値が０℃に漸近することが観察される。当該現象を利用して、表１に示す飽和含水量は、含水量を適宜変更した各ポリマーを示差走査熱量計（ＤＳＣ）を用いて速度５℃／ｍｉｎの条件にて昇温することにより得られるＤＳＣ曲線において、中間水と自由水の融解による吸熱の極大値が０℃に一致したときの含水量を飽和含水量とした。
また、表１に示す中間水量は、各ポリマー化合物について含水量を変化させて計測した中間水量の内の最大値を、当該ポリマー化合物が含有可能な中間水量として記載する。
Therefore, when observing the heat transfer during the temperature rising process of the polymer using a differential scanning calorimeter (DSC), the latent heat of fusion (endotherm) of intermediate water and free water is superimposed in the range of -20 to 0°C. A broad DSC curve corresponding to is observed. In polymers with a small total amount of hydration water, the maximum value of the DSC curve appears below freezing, but by increasing the total amount of hydration water and free water, the maximum value of the DSC curve appears below freezing. is observed to approach 0°C. Utilizing this phenomenon, the saturated water content shown in Table 1 was obtained by heating each polymer whose water content was appropriately changed at a rate of 5°C/min using a differential scanning calorimeter (DSC). In the DSC curve obtained, the water content when the maximum value of the endotherm due to the melting of intermediate water and free water coincided with 0°C was defined as the saturated water content.
Further, for the intermediate water amount shown in Table 1, the maximum value of the intermediate water amounts measured by changing the water content of each polymer compound is described as the intermediate water amount that the polymer compound can contain.
表１に示すように、ＰＭＥＡに対してホスホン酸基を含む側鎖部分を５ｍｏｌ％程度の割合で導入したＭＥＡ－ＡＭＰＡ共重合体においては、当該導入によって飽和含水量が２倍程度に拡大すると共に、中間水量についても２倍程度に拡大することが観察された。 As shown in Table 1, in the MEA-AMPA copolymer in which a side chain moiety containing a phosphonic acid group is introduced at a ratio of about 5 mol% to PMEA, the saturated water content increases by about two times due to the introduction. At the same time, it was observed that the intermediate water amount was also approximately doubled.
また、ＰＢｕＡのホモポリマーの飽和含水量は１．３ｗｔ％程度であり、水和によって水和水を含有する程度が低いことに対して、５ｍｏｌ％程度の割合でホスホン酸基を含む側鎖部分を導入したＭＥＡ－ＰＢｕＡ共重合体においては、当該飽和含水量が１０倍程度に拡大し、含有可能な水和水の量が大きく拡大することが示された。また、ＰＢｕＡのホモポリマーはごく僅かな中間水のみを含有可能であるのに対して、当該ホスホン酸基の導入によってＰＭＥＡのホモポリマーと同程度の割合で中間水を含有可能であることが明らかとなった。 In addition, the saturated water content of the homopolymer of PBuA is about 1.3 wt%, and while the degree of hydration water contained by hydration is low, the side chain portion containing a phosphonic acid group accounts for about 5 mol%. It was shown that in the MEA-PBuA copolymer into which PBUA was introduced, the saturated water content was increased by about 10 times, and the amount of hydration water that could be contained was greatly increased. Furthermore, while the homopolymer of PBuA can contain only a very small amount of intermediate water, it is clear that by introducing the phosphonic acid group, it can contain intermediate water in the same proportion as the homopolymer of PMEA. It became.
上記の結果は、ホスホン酸基を含む側鎖部分の導入により、各種の構造を有するポリマーが含有可能な中間水量を有効に拡大することが可能であり、各種ポリマーが示す生体親和性の程度を高めることができると共に、所望の割合で中間水を含有可能なポリマーを容易に提供することが可能となることが示された。 The above results indicate that by introducing side chain moieties containing phosphonic acid groups, it is possible to effectively expand the amount of intermediate water that polymers with various structures can contain, and to increase the degree of biocompatibility exhibited by various polymers. It has been shown that it is possible to easily provide a polymer that can contain intermediate water in a desired proportion.
以下に説明する方法により、上記合成例１～４で合成した各ポリマー化合物の金属チタン表面へのコーティングを試行した。
上記合成例１～４で合成した各ポリマー化合物を、トルエン中にそれぞれ１（ｗｔ％）の濃度になるように溶解してコーティング液を生成した。表面にスパッタリング法によって金属チタンからなる被膜を形成し、アセトンで３回洗浄して乾燥させたガラス基板（直径１４ｍｍ）を上記各コーティング液中に浸漬し、その状態で９０℃に２４時間の保持をした。その後、各ガラス基板をアセトン内で３回超音波洗浄した後に乾燥させ、更に３０分間のオゾン洗浄を行った。
表２には、上記コーティング処理を行った各ガラス基板の表面での水の接触角の評価結果を、上記コーティング処理を行わないチタン被膜付きガラス基板の結果と比較して示す。
Coating of each of the polymer compounds synthesized in Synthesis Examples 1 to 4 above onto the surface of titanium metal was attempted using the method described below.
Each of the polymer compounds synthesized in Synthesis Examples 1 to 4 above was dissolved in toluene to a concentration of 1 (wt%) to produce a coating liquid. A glass substrate (diameter 14 mm) on which a film made of metallic titanium was formed by sputtering, washed three times with acetone, and dried was immersed in each of the above coating solutions and kept at 90°C for 24 hours. Did. Thereafter, each glass substrate was ultrasonically cleaned three times in acetone, dried, and then ozone cleaned for 30 minutes.
Table 2 shows the evaluation results of the contact angle of water on the surface of each glass substrate subjected to the above-mentioned coating treatment in comparison with the results of the titanium-coated glass substrate not subjected to the above-mentioned coating treatment.
表２に示すように、ホスホン酸基を含む側鎖部分が導入されたポリマー化合物でコーティングした基板では、基材とした金属チタン表面と異なる接触角が観察され、各ポリマー化合物によって金属チタン表面が被覆されていることが示唆された。
一方、合成例２，４に係るＰＭＥＡ，ＰＢｕＡのホモポリマーを溶解したコーティング液中に浸漬した基板表面においては、コーティング処理を行わない基板と同程度の接触角が観察された。このことから、ＰＭＥＡ，ＰＢｕＡのホモポリマーのトルエン溶液においては、ポリマー化合物が金属チタン表面に有意に吸着しないこと、又は、その後の洗浄工程において吸着したポリマー化合物が脱離することが推察された。
As shown in Table 2, on the substrate coated with a polymer compound into which a side chain moiety containing a phosphonic acid group was introduced, a different contact angle was observed with respect to the metal titanium surface used as the base material, and each polymer compound caused a change in the metal titanium surface. It was suggested that it was covered.
On the other hand, on the surfaces of the substrates immersed in coating liquids in which homopolymers of PMEA and PBuA according to Synthesis Examples 2 and 4 were dissolved, contact angles comparable to those of substrates not subjected to coating treatment were observed. From this, it was inferred that in a toluene solution of a homopolymer of PMEA and PBuA, the polymer compound would not be significantly adsorbed on the surface of titanium metal, or that the adsorbed polymer compound would be desorbed in the subsequent cleaning step.
以下に説明する方法により、上記合成例１，３で合成した各ポリマー化合物によって被覆された金属チタン表面についてＸＰＳ分析を行った。
図３には、上記合成例１，３に係る各ポリマー化合物によって被覆された試料についてのＸＰＳ分析を示す。図３に示すように、いずれの試料においてもポリマーに由来するＣ＝Ｏ結合のピークが観測されたことから、金属チタンの表面がポリマー化合物でコーティングされていることが示唆された。また、１３５ ｅＶ付近にリン元素に由来すると考えられるピークが確認されることからも、リン酸を有するポリマー化合物が金属チタン表面にコーティングされていることが示唆された。
XPS analysis was performed on the metallic titanium surface coated with each of the polymer compounds synthesized in Synthesis Examples 1 and 3 above by the method described below.
FIG. 3 shows XPS analysis of samples coated with each of the polymer compounds according to Synthesis Examples 1 and 3 above. As shown in FIG. 3, a peak of C=O bond originating from the polymer was observed in each sample, suggesting that the surface of titanium metal was coated with a polymer compound. Furthermore, the fact that a peak thought to be derived from the phosphorus element was confirmed around 135 eV also suggested that a polymer compound containing phosphoric acid was coated on the surface of the titanium metal.
本発明に係るポリマー化合物を細胞培養の基質として使用した際の効果を検証すると共に、特に、間葉系幹細胞から骨芽細胞への分化促進を伴った培養の可能性を検証する目的で、以下の評価を行った。 In order to verify the effect of using the polymer compound according to the present invention as a substrate for cell culture, and in particular to verify the possibility of culturing with promotion of differentiation from mesenchymal stem cells to osteoblasts, we conducted the following research. was evaluated.
評価に使用した間葉系幹細胞（マウス骨髄由来間葉系幹細胞株Ｄ１細胞）の懸濁液は、以下のようにして調製した。１０ｍｍディッシュ (IWAKI)を使用して３～９代の継代培養をしたマウス骨髄由来間葉系幹細胞株Ｄ１細胞を５ｍＬのＰＢＳ（－）で一度洗浄した後、トリプシン－ＥＤＴＡ溶液を１ｍＬ加えて１分間インキュベートして細胞をディッシュから剥離した。剥離した細胞に培地（５ｍＬ）を加えトリプシンの反応を止めた後、細胞懸濁液を遠沈管チューブ (IWAKI) に回収し、遠心分離機 (Centrifuge 5702, Eppendorf, DE) により１分間，１５００ｒｐｍで遠心して上澄みを取り除き、再度、骨分化誘導培地を加えて細胞懸濁液を作製した。作製した懸濁液の濃度を、血球計算盤を用いて計算し、１×１０５（ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）となるように骨分化誘導培地で希釈し、以下の評価に使用した。 The suspension of mesenchymal stem cells (mouse bone marrow-derived mesenchymal stem cell line D1 cells) used in the evaluation was prepared as follows. After washing mouse bone marrow-derived mesenchymal stem cell line D1 cells, which have been subcultured for 3 to 9 generations using a 10 mm dish (IWAKI) once with 5 mL of PBS (-), 1 mL of trypsin-EDTA solution was added. Cells were detached from the dish by incubation for 1 minute. After adding culture medium (5 mL) to the detached cells to stop the trypsin reaction, the cell suspension was collected in a centrifuge tube (IWAKI) and centrifuged for 1 minute at 1500 rpm using a centrifuge (Centrifuge 5702, Eppendorf, DE). The supernatant was removed by centrifugation, and bone differentiation induction medium was added again to prepare a cell suspension. The concentration of the prepared suspension was calculated using a hemocytometer, diluted with osteogenic differentiation medium to 1×10 5 (cells/ml), and used for the following evaluation.
上記合成例１，３に係るポリマー化合物をコーティングした基板、及び、比較のためにチタン表面を有する各基板を、ＭＰＣコートした２４ｗｅｌｌプレートに入れ、３０分間ＵＶ滅菌した後、各基板をＰＢＳ（－）で１回洗浄し、その後、４８ｗｅｌｌプレート内で５００μＬの骨分化誘導培地（ＭＤＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地:Dulbecco’s Modified Eagle Medium）(Gibco, Carlsbad, CA)，１０％ＦＢＳ(ウシ胎児血清:Fetal bovine serum)，1% P.S. (Penicillin Streptomysin) (Gibco)，10-7 M Dexamethason (Sigma-Aldrich, America)，１０ｍＭ β-glycerophosphate (東京化成，Tokyo，Japan), 50 μｇ/ｍＬ Ascorbic acid 2-phosphate (Sigma)）を添加して、３７℃，５％ＣＯ２の条件下で１時間インキュベートし、基板のプレコンディショニングを行った。 The substrates coated with the polymer compounds according to Synthesis Examples 1 and 3 above and each substrate with a titanium surface for comparison were placed in a 24-well plate coated with MPC, and after UV sterilization for 30 minutes, each substrate was washed with PBS (- ), and then placed in a 48-well plate with 500 μL of osteogenic differentiation induction medium (MDEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium) (Gibco, Carlsbad, CA), 10% FBS (fetal bovine serum). serum), 1% PS (Penicillin Streptomysin) (Gibco), 10 -7 M Dexamethasone (Sigma-Aldrich, America), 10mM β-glycerophosphate (Tokyo Kasei, Tokyo, Japan), 50 μg/mL Ascorbic acid 2-phosphate ( Sigma)) and incubated for 1 hour at 37° C. and 5% CO 2 to precondition the substrate.
プレコンディショニングの後に各ｗｅｌｌから培地を取り除き、上記で作成した細胞懸濁液を、各基板上において２．５×１０４ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２の密度になるように各ｗｅｌｌに添加し、３７℃, ５％ＣＯ２の条件下で既定の日数の培養を行った。 After preconditioning, the medium was removed from each well, and the cell suspension prepared above was added to each well at a density of 2.5 x 10 4 cells/cm 2 on each substrate, and incubated at 37°C. Culture was carried out for a predetermined number of days under 5% CO2 conditions.
図４Ａ～Ｃには、間葉系幹細胞を播種してから１日後の各基板（基質）表面の細胞の様子を示す。図４Ｃに示すように、金属チタン被膜の表面を基質として培養した際には、細胞が伸展していることが観察される一方で、上記合成例１，３（図４Ａ，Ｂ）で合成した各ポリマー化合物の表面を基質として培養した際には、細胞の伸展が抑制されている様子が観察された。 FIGS. 4A to 4C show the appearance of cells on the surface of each substrate (substrate) one day after seeding mesenchymal stem cells. As shown in Figure 4C, when cells were cultured using the surface of the metallic titanium coating as a substrate, it was observed that the cells were spreading, whereas the cells synthesized in Synthesis Examples 1 and 3 above (Figures 4A and B) When cells were cultured using the surface of each polymer compound as a substrate, it was observed that cell expansion was suppressed.
細胞培養においては、細胞が伸展する等して扁平な形態で基質上に接着した場合と比較して、一般に基質上に接着した細胞が球状を維持する場合に細胞培養が良好に進展し、細胞活性も維持されることが知られている。また、中間水を含有する物質を基質として培養を行った際には、培養される各種の細胞の伸展等が抑制されることが知られている（特許文献６等）。
図４Ａ～Ｃに示す結果は、本発明に係るポリマー化合物を細胞培養の基質として使用した際に細胞の培養が良好に進展することを示すものと推察された。
In cell culture, cell culture generally progresses better when the cells adhered to the substrate maintain a spherical shape, compared to cases where the cells adhere to the substrate in a flat form due to stretching, etc. It is known that the activity is also maintained. Furthermore, it is known that when culture is performed using a substance containing intermediate water as a substrate, the spread etc. of various cells to be cultured are suppressed (
The results shown in FIGS. 4A to 4C are presumed to indicate that cell culture progresses favorably when the polymer compound according to the present invention is used as a cell culture substrate.
図５には、間葉系幹細胞を播種してから３日後の、各基質上の細胞数、及び間葉系幹細胞の骨芽細胞への分化の指標としてのＡＬＰ活性の様子を比較して示す。
各基質上の細胞数は、細胞培養した基板をＰＢＳ（－）で２回洗浄した後、０．２ｗｔ％Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ溶液を５００μＬずつ添加し、超音波を５秒間当てて細胞を破砕した細胞破砕液をＴＥバッファーで１０倍に希釈し、picogreen試薬（Thermo Fisher Scientific）を使用して、基質上に存在する細胞に含まれるＤＮＡの総量を測定することにより、評価を行った。
Figure 5 shows a comparison of the number of cells on each substrate and ALP activity as an indicator of differentiation of mesenchymal stem cells into osteoblasts, 3 days after seeding mesenchymal stem cells. .
The number of cells on each substrate was determined by washing the cell-cultured substrate twice with PBS (-), adding 500 μL of 0.2 wt% Triton-X solution, and crushing the cells by applying ultrasound for 5 seconds. Evaluation was performed by diluting the disrupted solution 10 times with TE buffer and measuring the total amount of DNA contained in the cells present on the substrate using picogreen reagent (Thermo Fisher Scientific).
また、ＡＬＰ（alkaline phosphatase）は、分化した骨細胞で高発現することから、その酵素活性により間葉系幹細胞が骨芽細胞へ分化する程度の評価を行うことができる。ＡＬＰ活性の評価は、上記細胞破砕液をｍｉｌｌｉ－Ｑで５倍に希釈し、ＡＬＰアッセイ キット(Wako, Osaka, Japan)を用いて行った。
図５に示すように、３日間の培養後の骨芽細胞の細胞数は、ポリマー化合物をコーティングしない金属チタン被膜の表面を基質とした際に、合成例１，３で合成した各ポリマー化合物を基質にした場合に比較して優位に大きいことが観察された。一方、合成例１，３で合成した各ポリマー化合物を基質にした場合には、ＡＬＰ活性が高まることが観察され、間葉系幹細胞の骨芽細胞への分化が促進されることが推察された。
Furthermore, since ALP (alkaline phosphatase) is highly expressed in differentiated bone cells, the degree of differentiation of mesenchymal stem cells into osteoblasts can be evaluated based on its enzyme activity. ALP activity was evaluated by diluting the
As shown in Figure 5, the number of osteoblasts after 3 days of culture was determined by the number of osteoblasts synthesized in Synthesis Examples 1 and 3 when the surface of the titanium metal coating that was not coated with a polymer compound was used as a substrate. It was observed that it was significantly larger than when it was used as a substrate. On the other hand, when each of the polymer compounds synthesized in Synthesis Examples 1 and 3 was used as a substrate, ALP activity was observed to increase, suggesting that differentiation of mesenchymal stem cells into osteoblasts was promoted. .
本発明に係るポリマー化合物は、各種部材の表面にコーティング等することにより生体親和性の表面を構成することができる。特に従来のポリマーによってはコーティングが困難であった金属や無機材料などの表面に対して、本発明に係るポリマー化合物は高い密着性を示すことから、広範囲のコーティング対象に対して使用することができる。 The polymer compound according to the present invention can constitute a biocompatible surface by coating the surface of various members. In particular, the polymer compound of the present invention exhibits high adhesion to surfaces such as metals and inorganic materials, which are difficult to coat with conventional polymers, so it can be used for a wide range of coating objects. .
Claims (6)
但し、式１において、Ｒ１は水素又はメチル基、ＸはＯ又はＮＨのいずれか、ｎはモノマーユニットの繰り返し数をそれぞれ示し、
式２において、Ｒ２は水素又はメチル基、ｍは２～６の自然数、ｐは１～３の自然数をそれぞれ示し、
式３において、Ｒ３はＣＨ２，またはＣ２Ｈ４のいずれか、Ｒ４Ｏｋは３員環から６員環のうちのいずれかの環状エーテル（環状エーテルに含まれる酸素原子の数（ｋ）は、ｋ≧１）であり、Ｒ３およびＲ４に含まれる任意の水素がＯＨ，ＣＨ３，Ｃ２Ｈ５の少なくともいずれか一つで置換されていても良い。）をそれぞれ示し、
式４において、上記ＸがＯである場合にはｑは１～１４の整数、又は上記ＸがＮＨである場合にはｑは０～１４の整数を示し、
式５において、Ｒ５’は、その水素原子の少なくとも一つが式６に示す構造で置換されている炭素数が６以下のアルキル基を示すものとする。
However, in Formula 1, R1 is hydrogen or a methyl group, X is either O or NH, and n represents the number of repeating monomer units,
In formula 2, R 2 is hydrogen or a methyl group, m is a natural number of 2 to 6, and p is a natural number of 1 to 3,
In formula 3, R 3 is either CH 2 or C 2 H 4 , and R 4 O k is a cyclic ether of a 3- to 6-membered ring (the number of oxygen atoms contained in the cyclic ether). k) is k≧1), and any hydrogen contained in R 3 and R 4 may be substituted with at least one of OH, CH 3 and C 2 H 5 . ) are shown respectively,
In formula 4, when the above X is O, q is an integer of 1 to 14, or when the above X is NH, q is an integer of 0 to 14,
In Formula 5, R5' represents an alkyl group having 6 or less carbon atoms, in which at least one hydrogen atom is substituted with the structure shown in Formula 6.
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