JP2023553011A - 非ヒト哺乳動物においてがんを調節するための組成物および方法 - Google Patents

非ヒト哺乳動物においてがんを調節するための組成物および方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、チロシン誘導体を用いて、非ヒト哺乳動物において腫瘍を調節するための組成物および方法を提供する。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
[001]本出願は、２０２０年１２月２日出願の米国仮出願第６３／１２０，６３４号の利益を主張し、その全体を、参照により本明細書に組み込む。
[002]本発明は、一般に、非ヒト哺乳動物においてがんを調節するための、特に、腫瘍成長および転移を阻害するための方法に関する。
[003]米国獣医師会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって、イヌ４匹のうち１匹は、その生涯のうちに新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）を発症し、１０歳超のイヌの半数以上は、がんを発症することが推定されている。ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｖｍａ．ｏｒｇ／ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ／ｐｅｔ－ｏｗｎｅｒｓ／ｐｅｔｃａｒｅ／ｃａｎｃｅｒ－ｐｅｔｓを参照のこと。イヌにおいて最も一般的ながんは、皮膚がん、乳がん、骨がん、白血病、口腔がん、リンパ腫、精巣がん、および腹部腫瘍である。ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒｑｕｅｓｔ．ｏｒｇ／ｃａｎｃｅｒ－ｂｉｏｌｏｇｙ／ｃａｎｃｅｒ－ｄｏｍｅｓｔｉｃａｔｅｄ－ａｎｉｍａｌｓを参照のこと。
[004]飼い猫もがんになりやすい。ネコにおいて最も一般的ながんは、リンパ腫、扁平上皮癌（皮膚がん）、乳がん、肥満細胞腫瘍、口腔腫瘍、線維肉腫（軟部組織がん）、骨肉腫（骨がん）、呼吸器癌、腸管腺癌、および膵臓／肝臓腺癌である。同文献。
[005]家畜はまた、がん、特に眼がんおよび皮膚がんになりやすい。
[006]動物におけるがんの処置には、外科手術、放射線、化学療法が含まれる。これらの処置はいずれも、がんの発症を阻害しない。一般的に言えば、がんの発症は、細胞が、遺伝子突然変異を獲得し、増殖を制御する能力を喪失し、周囲の組織を浸潤し、転移する、多段階のプロセスである。このプロセスは、時折、発癌と呼ばれ、４つの段階：イニシエーション、促進、進行、および転換を経て進行すると特徴付けられている。例えば、ＭｃＫｉｎｎｅｌｌ、Ｒ．Ｇ．ら、Ｔｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、１９９８年、７９～８１頁を参照のこと。
[007]イニシエーションとは、遺伝子突然変異の獲得を指す。遺伝子突然変異は、例えば、発癌物質（例えば、ある特定の化学物質、電離放射線）への細胞の曝露、またはある特定のウイルスへの曝露により引き起こされ得る。
[008]促進段階では、発癌起始細胞（ｉｎｉｔｉａｔｅｄ ｃｅｌｌ）が増殖して、良性腫瘍または過形成性病変を形成する。
[009]進行段階では、これらの細胞が、例えば、発癌物質の曝露を通して、細胞に腫瘍性表現型（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ）を発現させる、さらなる遺伝子突然変異を獲得する。
[0010]転換、または悪性形質転換とは、悪性形質を獲得し、それにより、トランスフォーム細胞が、周囲組織を浸潤し拡散することを指す。
[0011]発癌プロセスを遅くし、または停止させ、それにより、前がん細胞の悪性がんへの転換を遅くする、または停止させる方法について、未だ対処されていない大きな必要性がある。発癌プロセスを遅くすることによって、伝統的な治療介入を適用するための多くの時間が提供されるはずである。
[0012]本開示は、良性腫瘍または悪性腫瘍を有する非ヒト哺乳動物を処置するための方法であって、腫瘍を調節するのに有効である少なくとも１種のチロシン誘導体の量を哺乳動物に投与するステップを含む方法を対象とする。
[0013]他の態様では、本開示は、良性腫瘍または悪性腫瘍を有する非ヒト哺乳動物を処置するための方法であって、少なくとも１種のチロシン誘導体と（ａ）メラニン、メラニンプロモーター、またはその組合せ；（ｂ）少なくとも１種のｐ４５０ ３Ａ４プロモーター；（ｃ）ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤；（ｄ）成長ホルモン阻害剤；および（ｅ）テストステロンまたはその誘導体のうち１種もしくは複数との組合せの、前記腫瘍を調節するのに有効な量を哺乳動物に投与する方法を対象とする。
[0014]図１は、処置群および未処置群における、ＨＣＴ－１１６腫瘍体積（ｙ軸；ｍｍ３、群平均）対時間（ｘ軸；日）を示す図である。ＨＣＴ１１６腫瘍を有する胸腺欠損ヌードマウスに、水５ｍｌ／ｋｇ（第１群）、α－メチル－ＤＬ－チロシンを８１ｍｇ／ｋｇ（第２群）、α－メチル－ＤＬ－チロシンを１６２ｍｇ／ｋｇ（第３群）、およびα－メチル－ＤＬ－チロシンを３２４ｍｇ／ｋｇ（第４群）で２９日間毎日ＰＯ投与した。 [0015]図２は、実施例２のイヌ用簡易疼痛評価（Ｃａｎｉｎｅ Ｂｒｉｅｆ Ｐａｉｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）（ＣＢＰＩ）質問票を示す図である。 [0016]図３は、実施例３についてのイヌ用慢性疼痛スケール（Ｃａｎｉｎｅ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐａｉｎ Ｓｃａｌｅ）（コロラド州立大学）を示す図である。
[0017]本対象は、本開示の一部を形成する次の詳細な説明の参照によりさらに容易に理解することができる。本発明は、本明細書中に記載されるおよび／または示される、ある特定の生成物、方法、条件またはパラメータに限定されないことが理解されるものとし、かつ本明細書中に用いられる用語は、例としてのみ、ある特定の実施形態を記載する目的のためであり、特許請求される発明を限定することを意図していないことが理解されるものとする。
[0018]別段定義されない限り、本出願に関連して用いられる科学用語および技術用語は、当業者によって普通に理解される意味を有するものとする。さらに、別段文脈により必要とされない限り、単数形の用語は、複数を含むものとし、複数形の用語は、単数を含むものとする。
[0019]上記および本開示全体で使用される場合、次の用語および略語は、別段示されない限り、次の意味を有することが理解されるものとする。
[0020]本開示では、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、複数形の参照が含まれ、ある特定の数値への参照には、別段文脈で明らかに示されない限り、少なくともその特定の数値が含まれる。したがって、例えば、「化合物」への参照は、かかる化合物のうちの１種または複数および当業者に公知のそれらの相当物などへの参照である。本明細書で使用される場合、用語「複数」とは、２つ以上を意味する。値の範囲が表される場合、別の実施形態は、一方のある特定の値からおよび／または他方の特定の値までを含む。同様に、値が、先行する「約」の使用により近似値として表される場合、その特定の値は、他の実施形態を形成することが理解される。すべての範囲は、包含的であり、結合可能である。
[0021]本明細書で使用される場合、用語「処置」または「治療」（ならびにそれらの異なる形態）には、防止的（例えば、予防的）、根治的または緩和処置が含まれる。本明細書で使用される場合、用語「処置する」は、状態、疾患または障害の少なくとも１つの有害なもしくは負の作用または症状を緩和または軽減することを含む。この状態、疾患または障害は、がんであり得る。
[0022]上記および本開示全体で使用される場合、用語「有効量」とは、関連する障害、状態、または副作用に対して、所望の結果を達成するために必要な投与量でおよび期間に有効な量を指す。本発明の構成成分の有効量が、選択されるある特定の化合物、構成成分または組成物、投与の経路およびそれらの構成成分が個人における所望の結果を誘発する能力によってだけでなく、因子、例えば、個人の疾患状態または緩和されようとする状態の重症度、ホルモンレベル、年齢、性別、体重、非ヒト哺乳動物の存在状態、および病的状態の重症度、同時の医薬品または次いで特定の非ヒト哺乳動物により従われる特別食、および当業者が認識する他の因子によっても、非ヒト哺乳動物から非ヒト哺乳動物まで変わり、適切な投与量は、担当医の裁量であることが理解される。投与量レジメンは、治療応答の改善を提供するために調整することができる。有効量はまた、構成成分の任意の有毒なまたは有害な影響を、治療的に有益な効果が上回るものでもある。
[0023]「薬学的に許容される」とは、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答または妥当な利益／危険比での他の問題の合併症がなく、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触するのに適している、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
[0024]本発明の範囲内で、開示された化合物は、薬学的に許容される塩の形態で調製することができる。「薬学的に許容される塩」とは、開示された化合物の誘導体を指し、親化合物は、それらの酸性塩または塩基性塩を作製することにより修飾される。薬学的に許容される塩の例には、それだけに限らないが、塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、例えば、アミン；酸性残基のアルカリ塩または有機塩、例えば、カルボン酸などが含まれる。薬学的に許容される塩には、通常の非毒性塩または例えば、非毒性の無機酸もしくは有機酸から形成された親化合物の第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる通常の非毒性塩には、無機酸に由来するもの、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など；および有機酸から調製された塩、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などが含まれる。これらの生理的に許容される塩は、当技術分野で公知の方法により、例えば、遊離アミン塩基を水性アルコール中の過剰量の酸で溶解することにより、または遊離カルボン酸をアルカリ金属塩基、例えば、水酸化物で、またはアミンで中和することにより調製される。
[0025]本明細書中に記載される化合物は、代替の形態で調製することができる。例えば、多くのアミノ－含有化合物は、酸付加塩として用いることも調製することもできる。かかる塩はしばしば、化合物の単離および取扱い特性を改善する。例えば、試薬、反応条件などに応じて、本明細書中に記載される化合物は、例えば、それらの塩酸塩またはトシル酸塩として用いることも調製することもできる。同形の結晶形態、すべてのキラルおよびラセミ形態、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、および酸性塩水和物はまた、本発明の範囲内で考慮される。
[0026]本発明のいくつかの酸性または塩基性化合物は、両性イオンとして存在し得る。遊離酸、遊離塩基および両性イオンを含む、化合物のすべての形態は、本発明の範囲内で考慮される。アミノ基およびカルボキシ基の両方を含有する化合物は、しばしば、それらの両性イオンの形態と平衡して存在することが当技術分野で周知である。したがって、例えば、アミノ基およびカルボキシ基の両方を含有する、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれかはまた、それらの対応する両性イオンへの参照をも含む。
[0027]用語「立体異性体」とは、同一の化学的構成を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。
[0028]本明細書で使用される用語「阻害剤」は、タンパク質、ポリペプチドまたは酵素の発現または活性を阻害する化合物を含み、必ずしも発現および／または活性の完全阻害を意味しない。むしろ、阻害には、所望の効果をもたらすのに十分な程度におよび時間にわたって、タンパク質、ポリペプチドまたは酵素の発現および／または活性を阻害することが含まれる。
[0029]本明細書で使用される用語「プロモーター」は、タンパク質、ポリペプチドまたは酵素の発現または活性を促進する化合物を含み、必ずしも発現および／または活性の完全な促進を意味しない。むしろ、促進には、所望の効果をもたらすのに十分な程度におよび時間にわたって、タンパク質、ポリペプチドまたは酵素の発現および／または活性を促進することが含まれる。
[0030]用語「投与すること」とは、本発明の化合物または組成物を直接投与すること、または体内で活性化合物もしくは物質の対応量を形成する、プロドラッグ、誘導体または類似体を投与することを意味する。
[0031]本明細書で使用される用語「非ヒト哺乳動物」は、ヒト以外の哺乳動物を意味する。
[0032]特定の作動メカニズムに縛られることを意図するものではないが、本発明によるチロシン誘導体は、がん細胞に蓄積し、脂質またはヒアルロナンのいずれかの被膜を形成するのを防ぐことによって機能する。がん細胞が脂質やヒアルロンのいずれかの被膜を形成するのを防ぐことにより、がん細胞が酸化ストレスを受けやすくなると信じられている。代表的なチロシン誘導体には、一般的に、ほとんどのがんおよび炎症組織に速やかに吸収されるチロシン誘導体が含まれる。
[0033]いくつかの態様では、本開示は、良性腫瘍または悪性腫瘍を有する非ヒト哺乳動物を処置するための方法であって、前記腫瘍を調節するのに有効である少なくとも１種のチロシン誘導体の量を哺乳動物に投与するステップを含む方法を対象とする。
[0034]他の態様では、本開示は、良性腫瘍または悪性腫瘍を有する非ヒト哺乳動物を処置するための方法であって、少なくとも１種のチロシン誘導体ならびに（ａ）メラニン、メラニンプロモーター、またはその組合せ；（ｂ）少なくとも１種のｐ４５０ ３Ａ４プロモーター；（ｃ）ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤；（ｄ）成長ホルモン阻害剤；および（ｅ）テストステロンまたはその誘導体のうち１種もしくは複数の組合せの量を前記哺乳動物に投与するステップを含み、前記量が前記腫瘍を調節するのに有効である、方法を対象とする。
[0035]いくつかの実施形態では、腫瘍を調節すると、腫瘍に関連する疼痛が緩和される。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、非ヒト哺乳動物における腫瘍に起因する疼痛を軽減または除去する方法を対象とする。哺乳動物において疼痛の軽減が生じたか否かを決定する方法は、当技術分野において公知であり、例えば、イヌ用簡易疼痛評価（ＣＢＰＩ）が含まれ、Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ｃ．ら、Ａ Ｎｏｖｅｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｐａｉｎ：Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｎｉｎｅ Ｂｒｉｅｆ Ｐａｉｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ ｉｎ Ｃａｎｉｎｅ Ｂｏｎｅ Ｃａｎｃｅｒ、Ｐａｉｎ Ｍｅｄ．１０巻（１号）、２００９年：１３３～１４２頁、およびイヌ用慢性疼痛スケール（コロラド州立大学）を参照のこと。
[0036]本開示の方法のいくつかの実施形態では、非ヒト哺乳動物は、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ、サル、ウサギ、子ヒツジ、マウス、またはヤギである。
[0037]いくつかの実施形態では、非ヒト哺乳動物は、イヌである。
[0038]いくつかの実施形態では、非ヒト哺乳動物は、ネコである。
[0039]いくつかの実施形態では、非ヒト哺乳動物は、ウマである。
[0040]いくつかの実施形態では、非ヒト哺乳動物は、雌ウシである。
[0041]いくつかの実施形態では、非ヒト哺乳動物は、ブタである。
[0042]いくつかの実施形態では、非ヒト哺乳動物は、サルである。
[0043]いくつかの実施形態では、非ヒト哺乳動物は、ウサギである。
[0044]いくつかの実施形態では、非ヒト哺乳動物は、子ヒツジである。
[0045]いくつかの実施形態では、非ヒト哺乳動物は、マウスである。
[0046]いくつかの実施形態では、非ヒト哺乳動物は、ヤギである。
[0047]いくつかの態様では、開示された方法は、良性腫瘍を有する非ヒト哺乳動物の処置を対象とする。本明細書で使用される場合、用語「良性腫瘍」とは、悪性でない腫瘍を指す。
[0048]いくつかの実施形態では、良性腫瘍は、前がん細胞の腫瘤である。
[0049]いくつかの実施形態では、良性腫瘍は、前がん性皮膚細胞の腫瘤である。
[0050]いくつかの実施形態では、良性腫瘍は、気道の前がん細胞、好ましくは、鼻腔、副鼻腔、咽頭、喉頭；気管、気管支、細気管支、または肺の細胞の腫瘤である。
[0051]いくつかの実施形態では、良性腫瘍は、消化管の前がん細胞、好ましくは、口、咽喉；食道；胃；小腸；結腸；直腸、または肛門に由来する細胞の腫瘤である。
[0052]いくつかの実施形態では、良性腫瘍は、泌尿生殖器系器官の前がん細胞、好ましくは、腎臓、膀胱、前立腺、精巣、子宮、ファロピウス管、卵巣、膣、または外生殖器に由来する細胞の腫瘤である。
[0053]いくつかの実施形態では、良性腫瘍は、前がん性血液細胞の腫瘤である。
[0054]いくつかの実施形態では、良性腫瘍は、前がん性***細胞の腫瘤である。
[0055]いくつかの実施形態では、良性腫瘍は、内分泌器官の前がん細胞、好ましくは、視床下部；松果体；下垂体；甲状腺；副甲状腺；胸腺；副腎、または膵臓の細胞の腫瘤である。
[0056]いくつかの実施形態では、良性腫瘍は、前がん性脳細胞の腫瘤である。
[0057]いくつかの態様では、開示された方法は、悪性腫瘍を有する非ヒト哺乳動物の処置を対象とする。本明細書で使用される場合、用語「悪性腫瘍」とは、悪性である腫瘍、すなわち、周囲の組織に浸潤し拡散している腫瘍を指す。
[0058]いくつかの実施形態では、悪性腫瘍は、気道腫瘍、好ましくは、鼻腔、副鼻腔、咽頭、喉頭；気管、気管支、細気管支、または肺の腫瘍である。
[0059]いくつかの実施形態では、悪性腫瘍は、消化管腫瘍、好ましくは、口、咽喉；食道；胃；小腸；結腸；直腸、または肛門の腫瘍である。
[0060]いくつかの実施形態では、悪性腫瘍は、泌尿生殖器腫瘍、好ましくは、腎臓、膀胱、前立腺、精巣、子宮、ファロピウス管、卵巣、膣、または外生殖器の腫瘍である。
[0061]いくつかの実施形態では、悪性腫瘍は、がん性血液細胞である。
[0062]いくつかの実施形態では、悪性腫瘍は、***腫瘍である。
[0063]いくつかの実施形態では、悪性腫瘍は、内分泌腫瘍、好ましくは、視床下部；松果体；下垂体；甲状腺；副甲状腺；胸腺；副腎、または膵臓の腫瘍である。
[0064]いくつかの実施形態では、悪性腫瘍は、肛門嚢のアポクリン汗腺腺癌、血管肉腫、リンパ腫、***腫瘍、肥満細胞腫瘍、メラノーマ、口腔扁平上皮癌、骨肉腫、四肢骨肉腫、軟部組織肉腫、日光誘発性扁平上皮癌、移行上皮癌、ワクチン関連肉腫、副腎髄質腫瘍、アポクリン汗腺腫瘍、軟骨肉腫、食道がん、膵外分泌がん、胃がん、血管肉腫、肝胆道腫瘍、副腎皮質機能亢進症、腸腫瘍、頭蓋内新生物( ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｎｅｏｐｌａｓｉａ）、喉頭気管がん、リンパ性白血病、悪性組織球腫、骨髄異形成、急性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患、鼻軟骨肉腫、鼻洞腫瘍（ｎａｓｏｓｉｎａｌ ｔｕｍｏｒ）、神経鞘腫瘍、卵巣腫瘍、形質細胞新生物（ｐｌａｓｍａ ｃｅｌｌ ｎｅｏｐｌａｓｉａ）、前立腺がん、肺腫瘍、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮脂腺および変性皮脂腺腫瘍（ｓｅｂａｃｅｏｕｓ ａｎｄ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｓｅｂａｃｅｏｕｓ ｇｌａｎｄ ｔｕｍｏｒ）、脊髄新生物(ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ ｎｅｏｐｌａｓｉａ）、精巣腫瘍、甲状腺新生物（ｔｈｙｒｏｉｄ ｇｌａｎｄ ｎｅｏｐｌａｓｉａ）、膀胱がん、子宮腫瘍、膣腫瘍、または外陰部腫瘍である。
[0065]いくつかの態様では、本開示の方法は、腫瘍を調節させるのに有効である少なくとも１種のチロシン誘導体の量を非ヒト哺乳動物に投与するステップを含む。他の態様では、本開示の方法は、少なくとも１種のチロシン誘導体および他の化合物の組合せの、腫瘍を調節するのに有効である量を非ヒト哺乳動物に投与するステップを含む。本明細書で使用される場合、用語「調節する」とは、腫瘍の進行の自然な経過を変化させることを指す。
[0066]本開示の方法のいくつかの実施形態では、チロシン誘導体（またはチロシン誘導体を含む薬剤の組合せ）は、腫瘍における細胞増殖を低下させることによって腫瘍を調節するのに有効である。
[0067]本開示の方法のいくつかの実施形態では、チロシン誘導体（またはチロシン誘導体を含む薬剤の組合せ）は、腫瘍成長の速度を低下させることによって腫瘍を調節するのに有効である。本明細書で使用される場合、用語「腫瘍成長の速度を低下させる」とは、腫瘍のサイズが増加する速度を下げることを指す。腫瘍が成長する速度は、経時的に腫瘍のサイズを測定し、それにより、時間の関数として腫瘍サイズの変化を決定することにより決定することができる。時間の関数としての腫瘍サイズの変化が、チロシン誘導体の投与の非存在下での時間の関数としての腫瘍サイズの変化よりもチロシン誘導体または組合せの投与後に少ない場合、本開示のチロシン誘導体、または組合せを投与すると、腫瘍成長の速度が低下する。
[0068]本開示の方法のいくつかの実施形態では、チロシン誘導体（またはチロシン誘導体を含む薬剤の組合せ）は、悪性形質転換を阻害することによって良性腫瘍を調節するのに有効である。本明細書で使用される場合、用語「悪性形質転換を阻害すること」とは、良性腫瘍の前がん細胞が、悪性形質を獲得する速度を低下させることを指す。前がん細胞が悪性形質を獲得する速度は、前がん細胞のそれらの細胞の悪性形質転換への観察から得られた進行の母集団平均速度を測定することにより決定することができる。
[0069]本明細書で使用される場合、用語「悪性形質転換」とは、悪性形質の細胞による獲得を指す。悪性形質は、細胞が、周囲の組織に浸潤し転移する能力を特徴とする。
[0070]本明細書で使用される場合、「前がん細胞」とは、悪性形質転換を起こす（すなわち、がん性細胞になる）リスクが高まる異常細胞を指す。前がん細胞は、前がん病変と称されることもある。
[0071]本開示の方法のいくつかの実施形態では、チロシン誘導体（またはチロシン誘導体を含む薬剤の組合せ）は、転移を阻害することによって悪性腫瘍を調節するのに有効である。本明細書で使用される場合、用語「転移を阻害すること」とは、がんが始まった（すなわち、原発腫瘍）組織または器官を離れ、哺乳動物の体内の別の部位に拡散するがん細胞の数を低下させることを指す。
[0072]本開示の方法のいくつかの実施形態では、チロシン誘導体（またはチロシン誘導体を含む薬剤の組合せ）は、非ヒト哺乳動物において循環転移性播種細胞（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｓｅｅｄ ｃｅｌｌ）の数を低下させることによって悪性腫瘍を調節するのに有効である。本明細書で使用される場合、「循環転移性播種細胞」とは、腫瘍を離れ、体循環またはリンパ循環において循環しているがん細胞を指す。循環転移性播種細胞数の低下は、チロシン誘導体（またはチロシン誘導体を含む薬剤の組合せ）を投与する前の循環転移性播種細胞数を、チロシン誘導体（またはチロシン誘導体を含む薬剤の組合せ）を投与した後の循環転移性播種細胞数と比較することにより測定することができる。循環転移性播種細胞を測定する方法は、当技術分野で公知である。
[0073]いくつかの実施形態では、循環転移性播種細胞は、体循環の中に存在する。
[0074]他の実施形態では、循環転移性播種細胞は、リンパ循環の中に存在する。
[0075]いくつかの実施形態では、循環転移性播種細胞は、肛門嚢のアポクリン汗腺腺癌、血管肉腫、リンパ腫、***腫瘍、肥満細胞腫瘍、メラノーマ、口腔扁平上皮癌、骨肉腫、四肢骨肉腫、軟部組織肉腫．日光誘発性扁平上皮癌、移行上皮癌、ワクチン関連肉腫、副腎髄質腫瘍、アポクリン汗腺腫瘍、軟骨肉腫、食道がん、膵外分泌がん、胃がん、血管肉腫、肝胆道腫瘍、副腎皮質機能亢進症、腸腫瘍、頭蓋内新生物、喉頭気管がん、リンパ性白血病、悪性組織球腫、骨髄異形成、急性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患、鼻軟骨肉腫、鼻洞腫瘍、神経鞘腫瘍、卵巣腫瘍、形質細胞新生物、前立腺がん、肺腫瘍、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮脂腺および変性皮脂腺腫瘍、脊髄新生物、精巣腫瘍、甲状腺新生物、膀胱がん、子宮腫瘍、膣腫瘍、または外陰部腫瘍の細胞である。
[0076]いくつかの態様では、本発明は、発癌物質またはオンコウイルスへの曝露の結果としてのがんを発症するリスクの増加で、非ヒト哺乳動物においてがんを発症するリスクを低下させる方法であって、チロシン誘導体（またはチロシン誘導体を含む薬剤の組合せ）の有効量を非ヒト哺乳動物に投与するステップを含む、方法を対象とする。これらの態様では、チロシン誘導体（またはチロシン誘導体を含む薬剤の組合せ）の有効量は、発癌物質またはオンコウイルスへの曝露の結果としてのがんを発症するリスクの増加で、非ヒト哺乳動物においてがんを発症するリスクを低下させるのに有効な量である。
[0077]がんを発症するリスクの低下は、チロシン誘導体（またはチロシン誘導体を含む薬剤の組合せ）の投与前にがんを発症する哺乳動物のリスクを、チロシン誘導体（またはチロシン誘導体を含む薬剤の組合せ）の投与後にがんを発症する哺乳動物のリスクと比較することにより測定することができる。
[0078]本明細書で使用される場合、用語「発癌物質」とは、発癌、すなわち、がんの形成を促進する、化学物質または放射線を指す。いくつかの実施形態では、発癌物質は、化学物質である。他の実施形態では、発癌物質は、放射線である。
[0079]本明細書で使用される場合、用語「オンコウイルス」とは、がんを引き起こし得るウイルスを指す。
[0080]本発明のすべての方法では、非ヒト哺乳動物は、チロシン誘導体を投与される。いくつかの実施形態では、チロシン誘導体は、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－クロロ－４ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｄ－チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２，６－ジクロロ－３，４－ジメトキシフェニル）プロパノエートＨ－Ｄ－Ｔｙｒ（ＴＢＵ）－アリルエステルＨＣｌ、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（３－クロロ－４，５－ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－クロロ－３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（４－［（２－クロロ－６－フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－クロロ－３，４－ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル２－（アセチルアミノ）－２－（４－［（２－クロロ－６－フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（３－クロロ－４－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２，６－ジクロロ－３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ－ＤＬ－ｔｙｒ－ＯＭｅ ＨＣｌ、Ｈ－３，５－ジヨード－ｔｙｒ－ＯＭｅ ＨＣｌ、Ｈ－Ｄ－３，５－ジヨード－ｔｙｒ－ＯＭｅ ＨＣｌ、Ｈ－Ｄ－ｔｙｒ－ＯＭｅ ＨＣｌ、Ｄ－チロシンメチルエステル塩酸塩、Ｄ－チロシン－ＯＭｅ ＨＣｌ、メチルＤ－チロシネート塩酸塩、ＨＤ－ｔｙｒ－ＯＭｅ・ＨＣｌ、Ｄ－チロシンメチルエステルＨＣｌ、Ｈ－Ｄ－Ｔｙｒ－ＯＭｅ－ＨＣｌ、（２Ｒ）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシフェニル）メチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、メチル（２Ｒ）－２－アザニル－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、３－クロロ－Ｌ－チロシン、３－ニトロ－Ｌ－チロシン、３－ニトロ－Ｌ－チロシンエチルエステル塩酸塩、ＤＬ－ｍ－チロシン、ＤＬ－ｏ－チロシン、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（３，５－Ｉ２）－ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ－ｔｙｒ（３－ＮＯ２）－ＯＨ、α－メチル－Ｄ－チロシン、α－メチル－Ｌ－チロシン、α－メチル－ＤＬ－チロシン、およびα－メチル－ＤＬ－チロシンのＣ１～Ｃ１２アルキルエステル塩、例えば、α－メチル－ＤＬ－チロシンメチルエステル塩酸塩のうちの１種または複数である。
[0081]本発明の方法のいくつかの実施形態では、チロシン誘導体は、α－メチル－ＤＬ－チロシンである。
[0082]いくつかの実施形態では、本発明の方法は、（少なくとも１種のチロシン誘導体と組み合わせて）（ａ）メラニン、メラニンプロモーター、またはその組合せ；（ｂ）少なくとも１種のｐ４５０ ３Ａ４プロモーター；（ｃ）ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤；（ｄ）成長ホルモン阻害剤；および（ｅ）テストステロンまたはその誘導体のうち少なくとも１種を前記哺乳動物に投与するステップを含む。
[0083]適当な方法には、チロシン誘導体；メラニンまたはメラニンプロモーター；ｐ４５０ ３Ａ４プロモーター；ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤；成長ホルモン阻害剤；およびテストステロンまたはその誘導体のうちの少なくとも２つを；それらのうちの少なくとも３つを、それらのうちの少なくとも４つを、それらのうちの少なくとも５つをまたはそれらのそれぞれを、同時にもしくは少なくとも同時期に投与することが含まれる。これらの部分の有効濃度が同時に対象の血流中に存在することが望ましいと信じられ、これを達成する任意の投薬レジメンは本発明の範囲内である。阻害剤およびプロモーターの所望の数は、単一剤形または個々の剤形を含む所望の剤形の任意の数で提供することができる。代表的な剤形には、錠剤、カプセル、カプレット、滅菌した水溶液または有機溶液、再構成可能な粉末、エリキシル剤、液体、コロイド状または他のタイプの懸濁液、乳剤、ビーズ、ビーズレット、顆粒剤、微小粒子、ナノ粒子およびそれらの組合せが含まれる。投与される組成物の量は、当然ながら、処置されている対象、対象の体重、処置されている状態の重症度、投与の方式、および処方する医師の判断に依存する。
[0084]本発明の方法のいくつかの実施形態では、非ヒト哺乳動物は、メラニン、メラニンプロモーター、またはその組合せのうちの少なくとも１種を投与される。したがって、メラニンを用いることができ、１種または複数のメラニンプロモーターを用いることができ、メラニンおよび１種または複数のメラニンプロモーターを（別々の剤形でまたは同じ剤形で）用いることができる。本発明によるメラニンプロモーターは、メラニンの生成および／または活性を高める化学化合物である。メラニンレベルの上昇によって、（例えば、ＴＮＦの抑制によって）炎症が低下し、隔絶されたリンパ系が排除されると信じられている。メラニンは、光触媒であり、したがって、フリーラジカルを生成する化学反応を促進することができ、がん細胞に接近可能になり得る。代表的なメラニンプロモーターは、メトキサレン、メラノタン（ｍｅｌａｎｏｔａｎ）、およびメラノタンＩＩである。
[0085]本方法のいくつかの実施形態では、非ヒト哺乳動物は、メラニン、メトキサレン、メラノタン、またはメラノタンＩＩを投与される。
[0086]いくつかの実施形態では、非ヒト哺乳動物は、メラノタンを投与される。
[0087]いくつかの実施形態では、非ヒト哺乳動物は、メラノタンＩＩを投与される。
[0088]本発明の方法のいくつかの実施形態では、非ヒト哺乳動物は、ｐ４５０ ３Ａ４プロモーターを投与される。「チトクロムｐ４５０ ３Ａ４」（「ｐ４５０ ３Ａ４」と略すことができる）は、酵素のチトクロムｐ４５０スーパーファミリーのメンバーであり、体内の生体異物の代謝に関与する混合機能酸化酵素である。これは、すべてのチトクロムの基質の最も広い範囲を有する。本発明の方法におけるｐ４５０ ３Ａ４プロモーターの機能は、ｐ４５０ ３Ａ４の発現および／または活性を高めることである。ｐ４５０ ３Ａ４発現および／または活性が増加すると、患者においてコルチゾンおよびエストロゲンレベルが低下すると信じられている。さらに、ｐ４５０ ３Ａ４発現および／または活性が増加すると、血液ｐＨもわずかに減少し、これは、メラニン活性を維持するまたは強化するのに役立つと信じられている。代表的なｐ４５０ ３Ａ４プロモーターは、５，５－ジフェニルヒダントイン（例えば、ディランチンとして市販されている）、バルプロ酸、およびカルバマゼピンである。
[0089]本方法のいくつかの実施形態では、非ヒト哺乳動物は、５，５－ジフェニルヒダントイン（フェニトインとしても知られ；例えば、ディランチンとして市販されている）、バルプロ酸、またはカルバマゼピンを投与される。
[0090]いくつかの実施形態では、非ヒト哺乳動物は、５，５－ジフェニルヒダントインを投与される。
[0091]本方法のいくつかの実施形態では、非ヒト哺乳動物は、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤（あるいは、ロイシルアミノペプチダーゼ阻害剤として知られる）を投与される。ロイシンアミノペプチダーゼは、ペプチドおよび／またはタンパク質のＮ－末端でロイシン残基の加水分解を優先的に触媒する酵素である。ロイシンアミノペプチダーゼの発現および／または活性を阻害することは、肝臓へのコレステロール輸送を増加することにより腫瘍の再吸収を補助すると信じられている。一般に、アミノペプチダーゼ阻害剤が、タンパク質再利用を防ぎ、したがって、抗増殖効果を生成することにより、ある特定のアミノ酸の感受性腫瘍細胞を枯渇させると信じられている。代表的なロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤は、Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブチリル］－Ｌ－ロイシン（すなわち、ベスタチン）、ラパマイシン、およびエベロリムスである。
[0092]本方法のいくつかの実施形態では、非ヒト哺乳動物は、Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブチリル］－Ｌ－ロイシン、ラパマイシン、またはエベロリムスを投与される。
[0093]本方法のいくつかの実施形態では、非ヒト哺乳動物は、Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブチリル］－Ｌ－ロイシンを投与される。
[0094]本方法の他の実施形態において、非ヒト哺乳動物は、ラパマイシンを投与される。
[0095]本方法の他の実施形態では、非ヒト哺乳動物は、エベロリムスを投与される。
[0096]本方法のいくつかの実施形態では、非ヒト哺乳動物は、成長ホルモン阻害剤を投与される。成長ホルモン（例えば、膵臓成長ホルモンなど）は、細胞複製を誘導する。成長ホルモンの発現および／または活性を阻害することによって、正常な細胞を速やかな複製から排除し、一方で、がん細胞が、速やかに複製を続け、チロシン誘導体を取り込むことが可能になると信じられている。代表的な成長ホルモン阻害剤は、オクトレオチド、ソマトスタチン、およびセグリチド（ｓｅｇｌｉｔｉｄｅ）である。
[0097]本方法のいくつかの実施形態では、非ヒト哺乳動物は、テストステロンまたはその誘導体を投与される。いくつかの実施形態では、非ヒト哺乳動物は、ジヒドロテストステロンを投与される。
[0098]いくつかの実施形態では、本発明の方法は、チロシン誘導体；メラニン、メラニンプロモーター、またはその組合せのうちの少なくとも１種；ｐ４５０ ３Ａ４プロモーター；およびロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤を含む薬剤の組合せを、非ヒト哺乳動物に投与するステップを含む。
[0099]いくつかの実施形態では、本発明の方法は、チロシン誘導体；メラニン、メラニンプロモーター、またはその組合せのうちの少なくとも１種；５，５－ジフェニルヒダントイン、バルプロ酸、またはカルバマゼピンのうちの少なくとも１種；およびロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤を含む薬剤の組合せを、非ヒト哺乳動物に投与するステップを含む。
[00100]いくつかの実施形態では、本発明の方法は、チロシン誘導体；メラニン、メラニンプロモーター、またはその組合せのうちの少なくとも１種；５，５－ジフェニルヒダントイン、バルプロ酸、またはカルバマゼピンのうちの少なくとも１種；およびＮ－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブチリル］－Ｌ－ロイシン、ラパマイシン、またはエベロリムスのうちの少なくとも１種を含む薬剤の組合せを、非ヒト哺乳動物に投与するステップを含む。
[00101]いくつかの実施形態では、本発明の方法は、α－メチル－ＤＬ－チロシン；メラニン、メラニンプロモーター、またはその組合せのうちの少なくとも１種；５，５－ジフェニルヒダントイン、バルプロ酸、またはカルバマゼピンのうちの少なくとも１種；およびＮ－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブチリル］－Ｌ－ロイシン、ラパマイシン、またはエベロリムスのうちの少なくとも１種を含む薬剤の組合せを、非ヒト哺乳動物に投与するステップを含む。
[00102]いくつかの実施形態では、本発明の方法は、α－メチル－ＤＬ－チロシン、メラノタン、５，５－ジフェニルヒダントイン、およびＮ－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブチリル］－Ｌ－ロイシンを含む薬剤の組合せを非ヒト哺乳動物に投与するステップを含む。
[00103]他の実施形態では、本発明の方法は、α－メチル－ＤＬ－チロシン、メラノタンＩＩ、５，５－ジフェニルヒダントイン、およびＮ－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブチリル］－Ｌ－ロイシンを含む薬剤の組合せを非ヒト哺乳動物に投与するステップを含む。
[00104]いくつかの実施形態では、本発明の方法は、α－メチル－ＤＬ－チロシン、メラノタン、５，５－ジフェニルヒダントイン、およびラパマイシンを含む薬剤の組合せを非ヒト哺乳動物に投与するステップを含む。
[00105]他の実施形態では、本発明の方法は、α－メチル－ＤＬ－チロシン、メラノタンＩＩ、５，５－ジフェニルヒダントイン、およびラパマイシンを含む薬剤の組合せを非ヒト哺乳動物に投与するステップを含む。
[00106]いくつかの実施形態では、本発明の方法は、α－メチル－ＤＬ－チロシン、メラノタン、５，５－ジフェニルヒダントイン、Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブチリル］－Ｌ－ロイシン、およびテストステロンを含む薬剤の組合せを非ヒト哺乳動物に投与するステップを含む。
[00107]他の実施形態では、本発明の方法は、α－メチル－ＤＬ－チロシン、メラノタンＩＩ、５，５－ジフェニルヒダントイン、Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブチリル］－Ｌ－ロイシン、およびテストステロンを含む薬剤の組合せを非ヒト哺乳動物に投与するステップを含む。
[00108]いくつかの実施形態では、本発明の方法は、α－メチル－ＤＬ－チロシン、メラノタン、５，５－ジフェニルヒダントイン、ラパマイシン、およびテストステロンを含む薬剤の組合せを非ヒト哺乳動物に投与するステップを含む。
[00109]他の実施形態では、本発明の方法は、α－メチル－ＤＬ－チロシン、メラノタンＩＩ、５，５－ジフェニルヒダントイン、ラパマイシン、およびテストステロンを含む薬剤の組合せを非ヒト哺乳動物に投与するステップを含む。
[00110]いくつかの実施形態では、本発明の方法は、α－メチル－ＤＬ－チロシン、メラノタン、５，５－ジフェニルヒダントイン、Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブチリル］－Ｌ－ロイシン、およびジヒドロテストステロンを含む薬剤の組合せを非ヒト哺乳動物に投与するステップを含む。
[00111]他の実施形態では、本発明の方法は、α－メチル－ＤＬ－チロシン、メラノタンＩＩ、５，５－ジフェニルヒダントイン、Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブチリル］－Ｌ－ロイシン、およびジヒドロテストステロンを含む薬剤の組合せを非ヒト哺乳動物に投与するステップを含む。
[00112]いくつかの実施形態では、本発明の方法は、α－メチル－ＤＬ－チロシン、メラノタン、５，５－ジフェニルヒダントイン、ラパマイシン、およびジヒドロテストステロンを含む薬剤の組合せを非ヒト哺乳動物に投与するステップを含む。
[00113]他の実施形態では、本発明の方法は、α－メチル－ＤＬ－チロシン、メラノタンＩＩ、５，５－ジフェニルヒダントイン、ラパマイシン、およびジヒドロテストステロンを含む薬剤の組合せを非ヒト哺乳動物に投与するステップを含む。
[00114]本発明の方法では、チロシン誘導体は、例えば、経口、経口的（ｐｅｒｏｒａｌｌｙ）、経鼻、皮下、静脈内、筋肉内、経皮、経膣、直腸または任意のその組合せを含めた、任意の適当な投与経路によって、非ヒト哺乳動物に投与することができる。（ａ）メラニン、メラニンプロモーター、またはその組合せ；（ｂ）少なくとも１種のｐ４５０ ３Ａ４プロモーター；（ｃ）ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤；（ｄ）成長ホルモン阻害剤；および／または（ｅ）テストステロンもしくはその誘導体を投与するステップを含む方法の実施形態では、（ａ）メラニン、メラニンプロモーター、またはその組合せ；（ｂ）少なくとも１種のｐ４５０ ３Ａ４プロモーター；（ｃ）ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤；（ｄ）成長ホルモン阻害剤；および／または（ｅ）テストステロンまたはその誘導体は、例えば、経口、経口的、経鼻、皮下、静脈内、筋肉内、経皮、経膣、直腸またはそれらの任意の組合せを含めた、任意の適切な投与経路によって、非ヒト哺乳動物に投与することができる。
[00115]いくつかの実施形態では、チロシン誘導体は、チロシン誘導体および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物で投与される。薬学的に許容される賦形剤は、当業者に公知である。例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｒｏｗｅ編）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ；改訂第６版（２００９年７月３１日）を参照のこと。
[00116]チロシン誘導体が、（ａ）メラニン、メラニンプロモーター、またはその組合せ；（ｂ）少なくとも１種のｐ４５０ ３Ａ４プロモーター；（ｃ）ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤；（ｄ）成長ホルモン阻害剤；および／または（ｅ）テストステロンもしくはその誘導体と組み合わせて投与される方法の実施形態では；（ａ）メラニン、メラニンプロモーター、またその組合せ；（ｂ）少なくとも１種のｐ４５０ ３Ａ４プロモーター；（ｃ）ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤；（ｄ）成長ホルモン阻害剤；および／または（ｅ）テストステロンまたはその誘導体は、同じ医薬組成物中でチロシン誘導体と共に投与することができる、または１種もしくは複数の別々の医薬組成物において投与することができる。
[00117]いくつかの実施形態では、本発明の方法において用いられる医薬組成物は、Ｄ－ロイシンをさらに含むことができる。Ｄ－ロイシンは、ポリペプチドおよびタンパク質に組み込まれるロイシンの形態である、天然起源のＬ－ロイシンの立体異性体である。Ｄ－ロイシンは、ポリペプチドおよび／またはタンパク質に組み込むことができない。ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤と共に、Ｄ－ロイシンは、ロイシンの不足を模倣した生理環境を作り出すと信じられている。したがって、Ｄ－ロイシンの存在によって、医薬組成物におけるロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤の低用量の使用が可能になる。
[00118]本開示の方法のいくつかの実施形態では、非ヒト哺乳動物は、１種または複数の追加の治療剤の量をさらに投与される。
[00119]いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、５フルオロウラシル、アクチノマイシン、ブレオマイシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シクロホスファミン（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｎｅ）、シトシンアラビノシド、ドキソルビシン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、Ｌ－アスパラギナーゼ、メルファラン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ピロキシカム、プレドニソン、ビンブラスチンまたはビンクリスチンである。
[00120]本発明の併用療法を含むキットもやはり本明細書で提供される。代表的なキットは、チロシン誘導体、メラニンおよび／またはメラニンプロモーター、ｐ４５０ ３Ａ４プロモーター、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤、テストステロンまたはその誘導体、場合によっては、上記で記載したタイプの成長ホルモン阻害剤を、これらの包装と共に含む。キットは、１つまたは複数の別個の容器、仕切りまたはコンパートメント、場合によっては、投与に関する説明書などの情報資料を含むことができる。例えば、各阻害剤またはプロモーター（またはそれらの様々な組合せ）は、ボトル、バイアル、またはシリンジに含むことができ、情報資料は、プラスチック製クリアファイルまたはビニール袋に入れることができる、またはラベルで提供することができる。いくつかの実施形態では、キットは、複数（例えば、パック）の個別容器を含み、それぞれが本明細書に記載される化合物のうち１つまたは複数の単位剤形を含む。例えば、キットは、複数のシリンジ、アンプル、アルミ箔の包み、またはブリスターパックを含むことができ、それぞれが本明細書に記載される化合物の単一の単位投与量または様々なその組合せのいずれかを含む。キットの容器は、気密性、防水性（例えば、水分または蒸発の変化に対して不透過性）、および／または遮光性であり得る。キットは、場合によっては、組成物の投与に適したデバイス、例えば、注射器、吸入器、ピペット、鉗子、計量スプーン、点滴器（例えば、点眼剤）、スワブ（例えば、綿棒または木製綿棒）、または任意のかかる送達デバイスを含む。
[00121]適当な方法は、チロシン誘導体；メラニンまたはメラニンプロモーター；ｐ４５０ ３Ａ４プロモーター；ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤；テストステロンまたはその誘導体のうち少なくとも２つ；それらのうち少なくとも３つ、またはそれらのそれぞれ（それぞれの場合、場合によっては、成長ホルモン阻害剤と共に）の同時または少なくとも同時期の投与を含む。これらの部分の有効濃度が同時に対象の血流中に存在することが望ましいと信じられ、これを達成する任意の投薬レジメンは本発明の範囲内である。阻害剤およびプロモーターの所望の数は、単一剤形または個々の剤形を含む所望の剤形の任意の数で提供することができる。代表的な剤形には、錠剤、カプセル、カプレット、滅菌した水溶液または有機溶液、再構成可能な粉末、エリキシル剤、液体、コロイド状または他のタイプの懸濁液、乳剤、ビーズ、ビーズレット、顆粒剤、微小粒子、ナノ粒子およびそれらの組合せが含まれる。経皮投与は、例えば、オレイン酸、１－メチル－２－ピロリドン、またはドデシルノナオキシエチレングリコールモノエーテルを用いて行うことができる。投与される組成物の量は、当然ながら、処置されている対象、対象の体重、処置されている状態の重症度、投与の方式、および処方する医師の判断に依存する。
[00122]本発明の方法では、投与される化合物（すなわち、チロシン誘導体、メラニン、プロモーター、阻害剤、および／またはテストステロンもしくはその誘導体）は、化合物を投与する５～７日間および化合物を投与しない１～２日間からなるサイクルの間に投与することができる。化合物は、前記サイクルのうち少なくとも６回にわたって投与することができる。これらの化合物は、取り込みを促進するために、食間の約２時間に投与することが望ましいこともある。
[00123]特定の実施形態では、化合物（すなわち、チロシン誘導体、メラニン、プロモーター、阻害剤、および／またはテストステロンもしくはその誘導体）のうち少なくとも２つが、同時に投与される。他の実施形態では、構成成分のうち少なくとも３つが同時に投与される。各構成成分は、同時に投与することができる。適当な実施形態では、構成成分は、経口、皮下、静脈内、経皮、経膣、直腸にまたはそれらの任意の組合せで投与される。経皮投与は、オレイン酸、１－メチル－２－ピロリドン、またはドデシルノナオキシエチレングリコールモノエーテルを用いて行うことができる。他の実施形態では、構成成分を投与する５～７日間および構成成分を投与しない１～２日間からなるサイクルの間に、構成成分が投与される。構成成分は、前記サイクルのうち少なくとも６回にわたって投与することができる。
[00124]本発明の特定の実施形態では、医薬組成物または併用療法は、３０日の処置の１サイクルを創出し、６週間の期間、週５日、非ヒト哺乳動物に投与することができる。６週間または１サイクルの処置後のアウトカムに応じて、医薬組成物または併用療法の追加サイクルを投与することができる。
[00125]１つの代表的な方法では、チロシン誘導体６０ｍｇを経口投与し、チロシン誘導体の２ｍｇ／ｍＬ懸濁液０．２５ｍＬを皮下投与し；メトキサレン１０ｍｇを経口投与し、メトキサレンの１ｍｇ／ｍＬ懸濁液０．２５ｍＬを皮下投与し；５，５－ジフェニルヒダントイン３０ｍｇを経口投与し；Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブチリル］－Ｌ－ロイシン２０ｍｇを経口投与する。
[00126]特定の実施形態では、併用療法は、（ｉ）メラニン（５０ｍｃｇ）およびα－メチル－ＤＬ－チロシン（７５ｍｇ）を含有する剤形；（ｉｉ）５，５－ジフェニルヒダントイン（１５ｍｇ）およびα－メチル－ＤＬ－チロシン（７５ｍｇ）を含有する剤形；（ｉｉｉ）３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブチリル］－Ｌ－ロイシン（５０ｍｃｇ）およびα－メチル－ＤＬ－チロシン（７５ｍｇ）を含有する剤形；（ｉｖ）３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブチリル］－Ｌ－ロイシン（５ｍｃｇ）、メラノタンＩＩ（１０ｍｃｇ）および５，５－ジフェニルヒダントイン（２ｍｇ）を含有する剤形；ならびに（ｖ）ＮａＣｌ静菌水中にα－メチル－ＤＬ－チロシン（５ｍｇ）を含有する剤形を含む。
[00127]他の実施形態では、併用療法は、（ｉ）メラニン（５０ｍｃｇ）およびα－メチル－ＤＬ－チロシン（７５ｍｇ）を含む剤形；（ｉｉ）５，５－ジフェニルヒダントイン（１５ｍｇ）およびα－メチル－ＤＬ－チロシン（７５ｍｇ）を含有する剤形；（ｉｉｉ）ラパマイシン（０．２ｍｇ）およびα－メチル－ＤＬ－チロシン（７５ｍｇ）を含有する剤形；（ｉｖ）ラパマイシン（０．１５ｍｃｇ）、メラノタンＩＩ（１０ｍｃｇ）および５，５－ジフェニルヒダントイン（２ｍｇ）を含有する剤形；ならびに（ｖ）ＮａＣｌ静菌水中にα－メチル－ＤＬ－チロシン（５ｍｇ）を含有する剤形を含む。これより２倍、さらにこれより４倍多い用量でも、安全かつ有効であると信じられている。
[00128]本方法の適当な実施形態では、チロシン誘導体６０ｍｇが経口投与され、チロシン誘導体の２ｍｇ／ｍＬ懸濁液０．２５ｍＬが皮下投与される。メラニンプロモーターは、メトキサレンを用いることができる。別の適当な方法では、メトキサレン１０ｍｇが経口投与され、メトキサレンの１ｍｇ／ｍＬ懸濁液０．２５ｍＬが皮下投与される。メラニンプロモーターはまた、メラノタンＩＩであり得る。ｐ４５０ ３Ａ４プロモーターは、５，５－ジフェニルヒダントインであり得る。別の適当な方法では、５，５－ジフェニルヒダントイン３０ｍｇが経口投与される。ｐ４５０ ３Ａ４プロモーターはまた、バルプロ酸またはカルバマゼピンであり得る。ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤は、Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブチリル］－Ｌ－ロイシンであり得る。別の適当な方法では、Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブチリル］－Ｌ－ロイシン２０ｍｇが経口投与される。ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤はまた、ラパマイシンであり得る。成長ホルモンは、膵臓成長ホルモンであり得る。成長ホルモン阻害剤は、オクトレオチドであり得る。本方法は、有効量のＤ－ロイシンを投与するステップをさらに含むことができる。
[00129]いくつかの実施形態では、併用療法は、α－メチル－ＤＬ－チロシン（８ｍｇ）、ベスタチン（９ｍｇ）、ジヒドロテストステロン（４０μｇ）、およびメラノタン（２０μｇ）を含む。
[00130]いくつかの実施形態では、併用療法は、α－メチル－ＤＬ－チロシン（８ｍｇ）、ベスタチン（５０μｇ）、ジヒドロテストステロン（４０μｇ）、およびメラノタン（２０μｇ）を含む。
[00131]本発明の方法は、開示された投与ステップだけでなく、前記対象における前記がんの進行および／または細胞増殖の程度を評価するステップも含むことができる。評価ステップは、投与ステップの前または後に実施することができる。
[00132]本発明を実施するための特定の実施形態の以下の例は、例示的な目的のためにのみ提供され、いかなる形においても本発明の範囲を限定することを意図しない。
実施例１
[00133]試験は、ＨＣＴ１１６腫瘍を有する胸腺欠損ヌードマウスにおいて、α－メチル－ＤＬ－チロシンの経口製剤の抗腫瘍効果を評価するために行った。
[00134]胸腺欠損ヌードマウス（雌、６～７週齢）を、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、ＵＳＡから購入した。マウスは、２１～２４℃（７０～７５ｏＦ）および湿度４０～６０％で１２時間の明周期を有する、ＨＥＡＰフィルターシステムが付いた換気されたケージラックで飼育した。マウスに、タンパク質＞２３％；脂肪＞４．５％；および繊維＞６％からなるＲｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ ５００１（Ｌａｂ Ｄｉｅｔ）を摂餌させた。マウスを、水（蒸留水、１ｐｐｍ Ｃｌ）に自由にアクセスさせた。
[00135]マウスを、５０％マトリゲルを含有する１ＸＰＢＳ１００ｕｌ中で、マウス１匹当たり１００万個の細胞で、ＨＣＴ１１６細胞の移植前に５日間順化させた。
[00136]試験の終了時に、マウスを、イソフルランにより、その後、二酸化炭素（ＣＯ２）の吸入により安楽死させた。
[00137]ＨＣＴ１１６細胞（ヒト結腸癌）を、ＡＴＣＣから購入し、腫瘍細胞移植のために細胞の数が十分になるまで拡大した。
[00138]１６．２ｍｇ／ｍｌ、３２．４ｍｇ／ｍｌ、および６４．８ｍｇ／ｍｌでのα－メチル－ＤＬ－チロシンの水溶液を調製した。
[00139]５日間の順化期間の後、５０匹の雌の胸腺欠損ヌードマウスに、大腿／側腹部領域において、５０％マトリゲルを含有する１ＸＰＢＳ１００μｌに懸濁した１００万個のＨＣＴ１１６細胞を接種した。
[00140]細胞接種後６日目に開始して、平均腫瘍体積が約１００ｍｍ３（腫瘍体積＝長さ×幅×幅×０．５）に達するまで、腫瘍体積を毎日測定した。
[00141]５０～１５０ｍｍ３の範囲内のマウス５０匹のうち４４（４４）匹を選択し、４つの群（ｎ＝１１）：水で処置した対照群（第１群）および８１ｍｇ／ｋｇ（第２群）、１６２ｍｇ／ｋｇ（第３群）、および３２４ｍｇ／ｋｇ（第４群）でのα－メチル－ＤＬ－チロシンで処置した３つの群にランダムにグループ化した。
[00142]ＨＣＴ－１１６腫瘍を有するマウスに、水５ｍｌ／ｋｇ（第１群）、８１ｍｇ／ｋｇでのα－メチル－ＤＬ－チロシン（第２群）、１６２ｍｇ／ｋｇでのα－メチル－ＤＬ－チロシン（第３群）、および３２４ｍｇ／ｋｇでのα－メチル－ＤＬ－チロシン（第４群）で２８日間毎日経口胃管栄養（ＰＯ）投与した。
[00143]臨床的観察を毎日行い；試験の終了までまたは個別の腫瘍体積が２０００ｍｍ３を超える時まで、腫瘍体積を、投薬前に３～４日ごとに測定した。
[00144]表１にまとめて示し、図１に示す通り、３２４ｍｇ／ｋｇのα－メチル－ＤＬ－チロシンによるＨＣＴ－１１６腫瘍を有するマウスの毎日のＰＯ処置は、統計的に有意な（ｐ＜０．０５、ｔ－検定）腫瘍成長阻害を実証した。
[00145]最大抗腫瘍効率は、２２日目に観察された腫瘍体積の４８％の低下であった。
[00146]これらのデータから、毎日３２４ｍｇ／ｋｇでのα－メチル－ＤＬ－チロシンによるＨＣＴ１１６腫瘍を有するマウスの処置によって、１８日目～２５日目の間で統計的に有意な（ｐ＜０．０５、ｔ－検定）抗腫瘍効率をもたらしたことが実証される。２８日目に、腫瘍阻害は、本試験が、対照群における最大腫瘍体積を２０００ｍｍ３に制限したため、単純に有意でなくなった。
[00147]さらに、本試験では、マウスに腫瘍を移植後、α－メチル－ＤＬ－チロシンを７日投与した。α－メチル－ＤＬ－チロシンが、腫瘍の移植の初期相における腫瘍の成長を阻害したという事実によって、α－メチル－ＤＬ－チロシンが、前がん細胞の転移性転換を阻害することができるということが実証される。
実施例２
[00148]四肢骨肉腫（ＯＳＡ）を有するイヌにおける疼痛管理およびメタボローム療法の安全性を評価するために試験を実施する。
[00149]有効性エンドポイントは、触診における疼痛の獣医師による評価およびクライアントによる疼痛の評価を含むが、抗腫瘍応答を客観的に評価するものではない。イヌ用簡易疼痛評価（ＣＰＢＩ）は、飼い主により評価され、治験責任医師は、コロラド州慢性疼痛スケール（Ｃｏｌｏｒａｄｏ Ｓｔａｔｅ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐａｉｎ Ｓｃａｌｅ）を用いて触診に対する応答を評価する。安全性は、副次的エンドポイントである。
[00150]骨肉腫は、特に中型犬から大型犬における一般的な原発性骨腫瘍であり、付属肢骨、例えば、橈骨遠位端、上腕骨近位、大腿骨遠位、脛骨近位端などに影響を与える。この腫瘍の溶骨／骨産生挙動により、著しい疼痛および不快感が生じる。肢切断＋／－アジュバント化学療法は、標準的な処置であるが、他の四肢の変形性関節症などの併存症により、肢切断が理想的でない場合もある。肢切断を実行しない場合、少分割放射線療法＋／－ビスホスホネート療法を用いて疼痛の管理を支援することができる。
[00151]本研究におけるイヌは、週３回の皮下（ＳＱ）投与として送達される０．９％ＮａＣＬで希釈したベスタチン、α－メチル－ＤＬ－チロシン（α－メチルパラチロシン）、ジヒドロテストステロンおよびメラノタンを含む治療的「カクテル」（ＩＶＰ）を投与される。理論に縛られるものとせず、これらの薬剤のこうした組合せによって、腫瘍細胞の代謝を変化させ、それにより、イヌが有する四肢ＯＳＡの疼痛を改善することが提案される。
[00152]ベスタチンは、本試験において、イヌ１匹当たり９．０ｍｇの用量で投与される。
[00153]化合物α－メチル－ＤＬ－チロシン（α－メチルパラチロシン；ＡＭＰＴ）は、イヌ１匹当たり８ｍｇの用量で投与される。
[00154]ジヒドロテストステロンは、本試験において、イヌ１匹当たり４０μｇの用量で投与される。
[00155]メラノタンは、イヌ１匹当たり用量２０μｇで投与される。
[00156]合剤は、皮下投与用の単回使用のプレロードシリンジで提供される。シリンジは、室温で保存される。合剤は、月曜日、水曜日および金曜日に０．２ｍｌの皮下注射として投与される。
[00157]組入れ基準：イヌが本試験に登録されるには、以下のすべての組入れ基準を満たさなければならない：
・ イヌをスクリーニングする前に、書面で飼い主のインフォームドコンセントが得られている；
・ イヌは、≧１歳である；
・ イヌは、最低体重が５ｋｇである；
・ 骨肉腫の細胞学的または病理組織学的診断（Ｘ線写真上でＯＳＡが強く疑われる場合も、ＡＣＩおよび治験依頼者の承認があれば許可される）；
・ イヌは肉眼的な四肢ＯＳＡを有する；
・ イヌは、獣医協同腫瘍研究グループ（Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）（ＶＣＯＧ）パフォーマンススコアが０または１（０＝正常な活動、１＝活動制限：病前の状態からの活動低下）である；
・ グルココルチコイド療法、化学療法、ビスホスホネート、放射線療法、または小分子阻害剤療法の前治療は、２１日間のウォッシュアウト後に許容される；
・ 免疫療法または標的モノクローナル抗体療法の前治療は、４２日間のウォッシュアウト後に許容される；
・ イヌのＣＢＰＩ累積スコア（疼痛重症度＋干渉領域）≧１２；
・ ＮＳＡＩＤを以前に使用している場合、登録の少なくとも１４日前に、イヌに現在のレジメンを行うことが許可される。さらに、継続中の処置は、登録前に用いたものと同じ用量および処置スケジュールを維持するべきである。
[00158]除外基準：存在する場合、以下の除外基準により、そのイヌは、本試験における登録を不適格とする：
・ 治験責任医師および医長の意見において、イヌは、試験の目的または患畜の安全性全体に影響を及ぼす任意の基礎疾患を有する；
・ そのイヌが、妊娠中、授乳中、または妊娠の可能性がある；
・ そのイヌが、別の試験に参加している；
・ 全試験期間中、イヌが来診できないことがある。
[00159]イヌがすべてのスクリーニング基準を満たす場合、そのイヌは試験に登録される。これらのスクリーニング／登録活動のいずれかに失敗した場合、そのイヌは試験に登録されないが、後日、再スクリーニングを受けることができる。
[00160]スクリーニング活動は、－１４日目および０日目の間に行われ、以下が含まれる。
・ 飼い主と試験手続きについて話し合い、飼い主のインフォームドコンセントの署名を得る。
・ 関連する病歴を収集する。
・ 過去４２日以内に投与されたすべての医薬品を記録する。
・ 身体検査を行い、それらの結果を記録する。
・ パフォーマンススコアを評価する。
・ 飼い主は、適格性についてのＣＢＰＩを完成させる。
・ 全血球数（ＣＢＣ）、化学パネル、および尿検査のための血液および尿を採取する。
・ 患肢のＸ線写真を撮影する。
[00161]処置投与前に、登録活動は０日目に行われ、以下を含む。
・ 身体検査を行い、それらの結果を記録する。
・ パフォーマンススコアを評価する。
・ 飼い主は、ＣＢＰＩを完成させる。
・ 獣医師による評価：触診時の疼痛。
・ 組入れ／除外フォームを完成させ、レビューし、最終決定する。
・ 飼い主に処置投与を指導する。
・ ＩＶＰによる処置投与を行い、適切な投薬ＣＲＦに記録する。
[00162]ＩＶＰは、翌日または０日目に開始し、試験終了まで、月曜日、水曜日および金曜日に０．２ｍＬのＳＱ注射として飼い主によって毎日投与される。
[00163]イヌは、７日目（±２日）、１４日目（±２日）および２８日目（±２日）に試験施設に戻ることを要する。飼い主に、２１日目（±２日）に自宅でＣＢＰＩを実施するよう指導する。
[00164]７日目（±２日）に、イヌは、治験責任医師または試験獣医師によって再評価される。以下の手順を行う。
・ 身体検査を行い、それらの結果を記録する。
・ パフォーマンススコアを評価する。
・ 飼い主は、ＣＢＰＩを完成させる。
・ 獣医師による評価：触診時の疼痛。
・ 任意の有害事象を記録する。
・ 併用医薬品を記録する。
[00165]１４日目（±２日）に、イヌは、治験責任医師または試験獣医師によって再評価される。以下の手順を行う。
・ 身体検査を行い、それらの結果を記録する。
・ パフォーマンススコアを評価する。
・ 飼い主は、ＣＢＰＩを完成させる。
・ 獣医師による評価：触診時の疼痛。
・ 全血球数（ＣＢＣ）、化学パネル、および尿検査のための血液および尿を採取する。
・ 任意の有害事象を記録する。
・ 併用医薬品を記録する。
[00166]２１日目（±２日）に、以下の手順を行う。
・ 飼い主は、ＣＢＰＩを完成させる。
[00167]２８日目（±２日）に、イヌは、治験責任医師または試験獣医師によって再評価される。以下の手順を行う。
・ 身体検査を行い、それらの結果を記録する。
・ パフォーマンススコアを評価する。
・ 飼い主は、ＣＢＰＩを完成させる。
・ 獣医師による評価：触診時の疼痛。
・ 全血球数（ＣＢＣ）、化学パネル、および尿検査のための血液および尿を採取する。
・ 患肢のＸ線写真を撮影する。
・ 任意の有害事象を記録する。
・ 併用医薬品を記録する。
[00168]病歴は、試験登録前のスクリーニング来診（－１４～０日）時に収集され、人口統計学的情報、および過去４２日間の関連の医療／手術の前歴を含むべきである（が、これらに限定されない）。過去１８０日間の手術を含むがこれらに限定されない、前の腫瘍処置が収集される。
[00169]身体検査は、予定された来診、予定外の来診、または試験からの早期離脱ごとに、治験責任医師／診察獣医師によって行われ、結果が記録される。可能な限り、すべての検査は、試験においてイヌごとに同じ人によって行われるべきである。以下を評価し、異常を指摘する。
・ 一般臨床検査（最低限）：バイタル－体重（ｋｇ）、体温（°Ｆ）、心拍数、呼吸数
・ 全身の外観
・ 眼、耳、口
・ 循環器
・ 呼吸器
・ 筋骨格
・ 胃腸管
・ 外皮
・ 神経学
・ 泌尿生殖器
・ リンパ
[00170]体重は、１０分の１キログラム単位までのキログラム単位で記録される。
[00171]臨床病理学：試験犬は、血液サンプルの採取前に絶食させる必要はない。スクリーニング時、１４日目（±２日）、および２８日目（±２日）に、試験期間中の分析のために、頸静脈または末梢静脈穿刺によって全血球数（ＣＢＣ、分画を含む）および血清生化学検体を採取する（１回の来訪につき４～６ｍＬ採取する）。
[00172]入手でき次第、臨床病理結果が治験責任医師／試験獣医師により評価され、参照範囲から外れる値の臨床的有意性を判定し、臨床的に有意であると考えられる場合に説明する。
[00173]全血球数（ＣＢＣ）最小限で、スクリーニング時、１４日目（±２日）、および２８日目（±２日）に、ならびに試験からの早期離脱時、および治験責任医師が必要と判断した場合には、予定外の来訪時に、採取したサンプルから以下の血液学パラメータを測定する。
・ 白血球数（ＷＢＣ）
・ 平均赤血球血色素濃度（ＭＣＨＣ）
・ ＷＢＣ分画
・ 平均赤血球容積（ＭＣＶ）
・ 赤血球数（ＲＢＣ）
・ ＲＢＣおよびＷＢＣの形態
・ ヘマトクリット（ＨＣＴ）
・ 血小板数
・ ヘモグロビン（ＨＧＢ）
・ 血小板の形態
[00174]血清化学パネル：最小限で、スクリーニング時、１４日目（±２日）、および２８日目（±２日）、ならびに試験からの早期離脱時、および治験責任医師が必要と判断した場合には、予定外の来院時に、採取した血液サンプルから以下の血清化学パラメータを測定する。
・ アルブミン
・ アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）
・ グロブリン
・ 総ビリルビン
・ アルブミン／グロブリン比
・ カルシウム
・ 総タンパク
・ カリウム
・ クレアチニンキナーゼ（ＣＰＫ）
・ 塩化物
・ アルカリホスファターゼ
・ ナトリウム
・ アラニンアミノトランスフェラーゼ
・ ナトリウム／カリウム比
・ 血中尿素窒素（ＢＵＮ）
・ リン
・ クレアチニン
・ グルコース
・ ＢＵＮ／クレアチニン比
・ コレステロール
[00175]尿検査：ルーチン的な尿検査用の尿サンプルは、飼い主または獣医師によって採取され、スクリーニング時、１４日目（±２日）、および２８日目（±２日）にならびに試験からの早期離脱時、および治験責任医師が必要と判断した場合には、予定外の来診時に分析される。
・ 尿タンパク
・ グルコース
・ ｐＨ
・ ケトン
・ 呈色
・ ＲＢＣ／ｈｐｆ、ＷＢＣ／ｈｐｆ、細菌、上皮細胞、粘液、円柱および結晶についての沈渣の顕微鏡検査
・ 透明性
・ 血液
・ ビリルビン
・ 屈折計により測定された比重
[00176]患肢のＸ線写真（最小ＡＰおよび側面像）を、スクリーニング時および２８日目（±２日）に撮影する。放射線報告書は、治験責任医師、試験獣医師、または放射線科医により作成される。胸部Ｘ線撮影などの追加の画像診断は、治験責任医師の裁量で許可される。
[00177]パフォーマンススコア：各試験来診時に、治験責任医師は、（以下に列挙される）ＶＣＯＧを用いてパフォーマンススコアを評価する。スコアが０または１のイヌのみが、試験に登録される。
０ ＝ 正常な活動；
１ ＝ ベースラインと比較して軽度の嗜眠、未発症レベルよりも活動が少ないが、許容できるペットとして機能することが可能；
２ ＝ 日常生活動作（ＡＤＬ）を行うのにいくつかの困難をもたらす中程度の嗜眠；食事、睡眠、許容範囲内での排便および排尿を一貫して行うくらいの歩行が可能；
３ ＝ ＡＤＬが損なわれ、著しく制限されている；排尿および排便を許容範囲までとどめておくことが不可能；所定の位置に提供された場合、食物を摂取する；
４ ＝ 身体障害があり、強制的に給餌し、かつＡＤＬを行うために介助しなければならない；
５ ＝ 死亡
[00178]イヌ用簡易疼痛評価（ＣＢＰＩ）：ＣＢＰＩ飼い主記入式アンケートへの回答は、本試験の主要有効性変数として用いられる。Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ｃ．ら、Ａ Ｎｏｖｅｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｐａｉｎ：Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｎｉｎｅ Ｂｒｉｅｆ Ｐａｉｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ ｉｎ Ｃａｎｉｎｅ Ｂｏｎｅ Ｃａｎｃｅｒ、Ｐａｉｎ Ｍｅｄ．１０巻（１号）、２００９年：１３３～１４２頁を参照のこと。疼痛の重症度に関する４つの質問に対する回答は、各来診時に平均化されて、疼痛の重症度スコアが生成される。同じイヌにおいて処置前および処置後の疼痛の重症度スコアの変化を比較する。同様に、疼痛の干渉に関する６つの質問に対する回答は、各来診時に平均化されて、疼痛の干渉スコアが生成される。同じイヌにおいて処置前および処置後の疼痛の干渉スコアの変化を比較する。処置の成功は、疼痛の干渉スコアが≧２低下し、疼痛の重症度スコアが≧１低下するとして定義される。図２を参照のこと。
[00179]触診時の疼痛：患肢の触診に対する応答は、イヌ慢性疼痛スケール（コロラド州立大学）の「触診に対する応答」の項目を用いて評価する。「触診に対する応答」スコアの変化を、ベースライン（０日目）と比較する。処置の成功は、０日目と比較して１ポイント低下するとして定義される。図３を参照のこと。
[00180]統計的方法論：これは、顧客が飼っているイヌにおける概念実証研究である。連続変数については、記述統計（症例数、平均値、標準偏差、最小値、中央値および最大値）を示す。仮説検定法は行わない。
[00181]本研究は、薬物の組合せが、ＯＳＡを有するイヌの疼痛を軽減する、または疼痛の増加を停止させるのいずれかに有効であることを実証する。
[00182]いくつかの実施形態では、本開示は、次の態様を対象とする。
態様１．良性腫瘍または悪性腫瘍を有する非ヒト哺乳動物を処置するための方法であって、前記腫瘍を調節するのに有効である少なくとも１種のチロシン誘導体の量を前記哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
態様２．良性腫瘍または悪性腫瘍を有する非ヒト哺乳動物を処置するための方法であって、少なくとも１種のチロシン誘導体と（ａ）メラニン、メラニンプロモーター、またはその組合せ；（ｂ）少なくとも１種のｐ４５０ ３Ａ４プロモーター；（ｃ）ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤；（ｄ）成長ホルモン阻害剤；および（ｅ）テストステロンまたはその誘導体のうち１種もしくは複数との組合せの、前記腫瘍を調節するのに有効な量を、前記哺乳動物に投与するステップを含む、方法を対象とする。
態様３．チロシン誘導体が、
メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）プロパノエート；
Ｄ－チロシンエチルエステル塩酸塩；
メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２，６－ジクロロ－３，４－ジメトキシフェニル）プロパノエート；
Ｈ－Ｄ－Ｔｙｒ（ＴＢＵ）－アリルエステルＨＣｌ；
メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（３－クロロ－４，５－ジメトキシフェニル）プロパノエート；
メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－クロロ－３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）プロパノエート；
メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（４－［（２－クロロ－６－フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノエート；
メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－クロロ－３，４－ジメトキシフェニル）プロパノエート；
メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）プロパノエート；
ジエチル２－（アセチルアミノ）－２－（４－［（２－クロロ－６－フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート；
メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート；
メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（３－クロロ－４－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）プロパノエート；
メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２，６－ジクロロ－３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）プロパノエート；
メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）プロパノエート；
Ｈ－ＤＬ－ｔｙｒ－ＯＭｅ ＨＣｌ；
Ｈ－３，５－ジヨード－ｔｙｒ－ＯＭＥ ＨＣｌ；
Ｈ－Ｄ－３，５－ジヨード－ｔｙｒ－ＯＭＥ ＨＣｌ；
Ｈ－Ｄ－ｔｙｒ－ＯＭｅ ＨＣｌ；
Ｄ－チロシンメチルエステル塩酸塩；
Ｄ－チロシン－ＯＭｅ ＨＣｌ；
メチルＤ－チロシネート塩酸塩；
Ｄ－チロシンメチルエステルＨＣｌ；
Ｈ－Ｄ－Ｔｙｒ－ＯＭｅ－ＨＣｌ；
（２Ｒ）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロピオン酸；
（２Ｒ）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシフェニル）メチルエステル塩酸塩；
メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩；
メチル（２Ｒ）－２－アザニル－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩；
３－クロロ－Ｌ－チロシン；
３－ニトロ－Ｌ－チロシン；
３－ニトロ－Ｌ－チロシンエチルエステル塩酸塩；
ＤＬ－ｍ－チロシン；
ＤＬ－ｏ－チロシン；
Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（３，５－Ｉ２）－ＯＳｕ；
Ｆｍｏｃ－ｔｙｒ（３－ＮＯ２）－ＯＨ；
α－メチル－Ｌ－チロシン；
α－メチル－Ｄ－チロシン；
α－メチル－ＤＬ－チロシン；および
α－メチル－ＤＬ－チロシンメチルエステル塩酸塩のようなα－メチル－ＤＬ－チロシンのＣ１～Ｃ１２アルキルエステル塩
のうちの１種または複数である、態様１または態様２に記載の方法。
態様４．チロシン誘導体が、α－メチル－ＤＬ－チロシンである、態様３に記載の方法。
態様５．前記哺乳動物に、少なくとも１種のチロシン誘導体と、（ａ）メラニン、メラニンプロモーター、またはその組合せ；（ｂ）少なくとも１種のｐ４５０ ３Ａ４プロモーター；（ｃ）ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤；および（ｅ）テストステロンまたはその誘導体との組合せの、前記腫瘍を調節するのに有効な量を投与するステップを含む、態様２から４のいずれか一項に記載の方法。
態様６．チロシン誘導体が、α－メチル－ＤＬ－チロシンであり、（ａ）がメラニン、メトキサレン、メラノタン、またはメラノタンＩＩであり、（ｂ）が５，５－ジフェニルヒダントインであり、（ｃ）がベスタチン、ラパマイシン、またはエベロリムスであり、（ｅ）がジヒドロテストステロンである、態様５に記載の方法。
態様７．チロシン誘導体が、α－メチル－ＤＬ－チロシンであり、（ａ）がメラノタンＩＩであり、（ｂ）が５，５－ジフェニルヒダントインであり、（ｃ）がベスタチンであり、（ｅ）がジヒドロテストステロンである、態様６に記載の方法。
態様８．チロシン誘導体が、α－メチル－ＤＬ－チロシンであり、（ａ）がメラノタンであり；（ｂ）が５，５－ジフェニルヒダントインであり；（ｃ）がベスタチンであり、（ｅ）がジヒドロテストステロンである、態様６に記載の方法。
態様９．前記量が、腫瘍における細胞増殖を低下させることによって前記腫瘍を調節するのに有効である、態様１から８のいずれか一項に記載の方法。
態様１０．前記量が、腫瘍成長の速度を低下させることによって前記腫瘍を調節するのに有効である、態様１から９のいずれか一項に記載の方法。
態様１１．前記量が、悪性形質転換を阻害することによって前記腫瘍を調節するのに有効である、態様１から１０のいずれか一項に記載の方法。
態様１２．前記量が、転移を阻害することによって前記腫瘍を調節するのに有効である、態様１から１１のいずれか一項に記載の方法。
態様１３．前記量が、循環転移性播種細胞の数を低下させることによって前記腫瘍を調節するのに有効である、態様１から１２のいずれか一項に記載の方法。
態様１４．腫瘍が、良性腫瘍である、態様１から８のうちいずれか一項に記載の方法。
態様１５．良性腫瘍が、前がん細胞の腫瘤である、態様１４に記載の方法。
態様１６．良性腫瘍が、前がん性皮膚細胞の腫瘤である、態様１５に記載の方法。
態様１７．良性腫瘍が、気道の前がん細胞、好ましくは、鼻腔、副鼻腔、咽頭、喉頭；気管、気管支、細気管支、または肺の細胞の腫瘤である、態様１５に記載の方法。
態様１８．良性腫瘍が、消化管の前がん細胞、好ましくは、口、咽喉；食道；胃；小腸；結腸；直腸、または肛門に由来する細胞の腫瘤である、態様１５に記載の方法。
態様１９．良性腫瘍が、泌尿生殖器系器官の前がん細胞、好ましくは、腎臓、膀胱、前立腺、精巣、子宮、ファロピウス管、卵巣、膣、または外生殖器に由来する細胞の腫瘤である、態様１５に記載の方法。
態様２０．良性腫瘍が、前がん性血液細胞の腫瘤である、態様１５に記載の方法。
態様２１．良性腫瘍が、前がん性***細胞の腫瘤である、態様１５に記載の方法。
態様２２．良性腫瘍が、内分泌器官の前がん細胞、好ましくは、視床下部；松果体；下垂体；甲状腺；副甲状腺；胸腺；副腎、または膵臓の細胞の腫瘤である、態様１５に記載の方法。
態様２３．腫瘍が、悪性腫瘍である、態様１から８のうちいずれか一項に記載の方法。
態様２４．悪性腫瘍が、気道腫瘍、好ましくは、鼻腔、副鼻腔、咽頭、喉頭；気管、気管支、細気管支、または肺の腫瘍である、態様２３に記載の方法。
態様２５．悪性腫瘍が、消化管腫瘍、好ましくは、口、咽喉；食道；胃；小腸；結腸；直腸、または肛門の細胞の腫瘍である、態様２３に記載の方法。
態様２６．悪性腫瘍が、泌尿生殖器腫瘍、好ましくは、腎臓、膀胱、前立腺、精巣、子宮、ファロピウス管、卵巣、膣、または外生殖器の腫瘍である、態様２３に記載の方法。
態様２７．悪性腫瘍が、がん性血液細胞である、態様２３に記載の方法。
態様２８．悪性腫瘍が、***腫瘍である、態様２３に記載の方法。
態様２９．悪性腫瘍が、内分泌腫瘍、好ましくは、視床下部；松果体；下垂体；甲状腺；副甲状腺；胸腺；副腎、または膵臓の腫瘍である、態様２３に記載の方法。
態様３０．悪性腫瘍が、肛門嚢のアポクリン汗腺腺癌、血管肉腫、リンパ腫、***腫瘍、肥満細胞腫瘍、メラノーマ、口腔扁平上皮癌、骨肉腫、四肢骨肉腫、軟部組織肉腫．日光誘発性扁平上皮癌、移行上皮癌、ワクチン関連肉腫、副腎髄質腫瘍、アポクリン汗腺腫瘍、軟骨肉腫、食道がん、膵外分泌がん、胃がん、血管肉腫、肝胆道腫瘍、副腎皮質機能亢進症、腸腫瘍、頭蓋内新生物、喉頭気管がん、リンパ性白血病、悪性組織球腫、骨髄異形成、急性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患、鼻軟骨肉腫、鼻洞腫瘍、神経鞘腫瘍、卵巣腫瘍、形質細胞新生物、前立腺がん、肺腫瘍、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮脂腺および変性皮脂腺腫瘍、脊髄新生物、精巣腫瘍、甲状腺新生物、膀胱がん、子宮腫瘍、膣腫瘍、または外陰部腫瘍である、態様２３に記載の方法。
態様３１．チロシン誘導体が、経口、皮下、静脈内、経皮、経膣、直腸またはそれらの任意の組合せで投与される、態様１から３０のいずれか一項に記載の方法。
態様３２．１種または複数の追加の治療剤の有効量を投与するステップをさらに含む、態様１から３１のいずれか一項に記載の方法。
態様３３．追加の治療剤が、５フルオロウラシル、アクチノマイシン、ブレオマイシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シクロホスファミン、シトシンアラビノシド、ドキソルビシン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、Ｌ－アスパラギナーゼ、メルファラン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ピロキシカム、プレドニゾン、ビンブラスチンまたはビンクリスチンである、態様３２に記載の方法。
態様３４．非ヒト哺乳動物が、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ、サル、ウサギ、子ヒツジ、マウス、またはヤギである、態様１から３３のいずれか一項に記載の方法。
態様３５．前記腫瘍によって引き起こされる疼痛の軽減または除去をもたらす、態様１から３４のいずれか一項に記載の方法。

Claims (35)

  1. 良性腫瘍または悪性腫瘍を有する非ヒト哺乳動物を処置するための方法であって、前記腫瘍を調節するのに有効である量の少なくとも１種のチロシン誘導体を前記哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
  2. 良性腫瘍または悪性腫瘍を有する非ヒト哺乳動物を処置するための方法であって、少なくとも１種のチロシン誘導体と、（ａ）メラニン、メラニンプロモーター、またはその組合せ；（ｂ）少なくとも１種のｐ４５０ ３Ａ４プロモーター；（ｃ）ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤；（ｄ）成長ホルモン阻害剤；および（ｅ）テストステロンまたはその誘導体のうち１種もしくは複数との組合せの、前記腫瘍を調節するのに有効な量を、前記哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
  3. 前記チロシン誘導体が、
    メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）プロパノエート；
    Ｄ－チロシンエチルエステル塩酸塩；
    メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２，６－ジクロロ－３，４－ジメトキシフェニル）プロパノエート；
    Ｈ－Ｄ－Ｔｙｒ（ＴＢＵ）－アリルエステルＨＣｌ；
    メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（３－クロロ－４，５－ジメトキシフェニル）プロパノエート；
    メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－クロロ－３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）プロパノエート；
    メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（４－［（２－クロロ－６－フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノエート；
    メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－クロロ－３，４－ジメトキシフェニル）プロパノエート；
    メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）プロパノエート；
    ジエチル２－（アセチルアミノ）－２－（４－［（２－クロロ－６－フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート；
    メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート；
    メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（３－クロロ－４－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）プロパノエート；
    メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２，６－ジクロロ－３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）プロパノエート；
    メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）プロパノエート；
    Ｈ－ＤＬ－ｔｙｒ－ＯＭｅ ＨＣｌ；
    Ｈ－３，５－ジヨード－ｔｙｒ－ＯＭＥ ＨＣｌ；
    Ｈ－Ｄ－３，５－ジヨード－ｔｙｒ－ＯＭＥ ＨＣｌ；
    Ｈ－Ｄ－ｔｙｒ－ＯＭｅ ＨＣｌ；
    Ｄ－チロシンメチルエステル塩酸塩；
    Ｄ－チロシン－ＯＭｅ ＨＣｌ；
    メチルＤ－チロシネート塩酸塩；
    Ｄ－チロシンメチルエステルＨＣｌ；
    Ｈ－Ｄ－Ｔｙｒ－ＯＭｅ－ＨＣｌ；
    （２Ｒ）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロピオン酸；
    （２Ｒ）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシフェニル）メチルエステル塩酸塩；
    メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩；
    メチル（２Ｒ）－２－アザニル－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩；
    ３－クロロ－Ｌ－チロシン；
    ３－ニトロ－Ｌ－チロシン；
    ３－ニトロ－Ｌ－チロシンエチルエステル塩酸塩；
    ＤＬ－ｍ－チロシン；
    ＤＬ－ｏ－チロシン；
    Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（３，５－Ｉ２）－ＯＳｕ；
    Ｆｍｏｃ－ｔｙｒ（３－ＮＯ２）－ＯＨ；
    α－メチル－Ｌ－チロシン；
    α－メチル－Ｄ－チロシン；
    α－メチル－ＤＬ－チロシン；および
    α－メチル－ＤＬ－チロシンメチルエステル塩酸塩のような、α－メチル－ＤＬ－チロシンのＣ１～Ｃ１２アルキルエステル塩
    のうちの１種または複数である、請求項２に記載の方法。
  4. 前記チロシン誘導体が、α－メチル－ＤＬ－チロシンである、請求項３に記載の方法。
  5. 前記哺乳動物に、少なくとも１種のチロシン誘導体と、（ａ）メラニン、メラニンプロモーター、またはその組合せ；（ｂ）少なくとも１種のｐ４５０ ３Ａ４プロモーター；（ｃ）ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤；および（ｅ）テストステロンまたはその誘導体との組合せの、前記腫瘍を調節するのに有効な量を投与する、請求項２に記載の方法。
  6. 前記チロシン誘導体がα－メチル－ＤＬ－チロシンであり、（ａ）がメラニン、メトキサレン、メラノタン、またはメラノタンＩＩであり、（ｂ）が５，５－ジフェニルヒダントインであり、（ｃ）がベスタチン、ラパマイシン、またはエベロリムスであり、（ｅ）がジヒドロテストステロンである、請求項５に記載の方法。
  7. 前記チロシン誘導体がα－メチル－ＤＬ－チロシンであり、（ａ）がメラノタンＩＩであり、（ｂ）が５，５－ジフェニルヒダントインであり、（ｃ）がベスタチンであり、（ｅ）がジヒドロテストステロンである、請求項６に記載の方法。
  8. 前記チロシン誘導体がα－メチル－ＤＬ－チロシンであり、（ａ）がメラノタンであり、（ｂ）が５，５－ジフェニルヒダントインであり、（ｃ）がベスタチンであり、（ｅ）がジヒドロテストステロンである、請求項６に記載の方法。
  9. 前記量が、前記腫瘍における細胞増殖を低下させることによって前記腫瘍を調節するのに有効である、請求項２に記載の方法。
  10. 前記量が、腫瘍成長の速度を低下させることによって前記腫瘍を調節するのに有効である、請求項２に記載の方法。
  11. 前記量が、悪性形質転換を阻害することによって前記腫瘍を調節するのに有効である、請求項２に記載の方法。
  12. 前記量が、転移を阻害することによって前記腫瘍を調節するのに有効である、請求項２に記載の方法。
  13. 前記量が、循環転移性播種細胞の数を低下させることによって前記腫瘍を調節するのに有効である、請求項２に記載の方法。
  14. 前記腫瘍が、良性腫瘍である、請求項２に記載の方法。
  15. 前記良性腫瘍が、前がん細胞の腫瘤である、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記良性腫瘍が、前がん性皮膚細胞の腫瘤である、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記良性腫瘍が、気道の前がん細胞、好ましくは、鼻腔、副鼻腔、咽頭、喉頭；気管、気管支、細気管支、または肺の細胞の腫瘤である、請求項１５に記載の方法。
  18. 前記良性腫瘍が、消化管の前がん細胞、好ましくは、口、咽喉；食道；胃；小腸；結腸；直腸、または肛門に由来する細胞の腫瘤である、請求項１５に記載の方法。
  19. 前記良性腫瘍が、泌尿生殖器系器官の前がん細胞、好ましくは、腎臓、膀胱、前立腺、精巣、子宮、ファロピウス管、卵巣、膣、または外生殖器に由来する細胞の腫瘤である、請求項１５に記載の方法。
  20. 前記良性腫瘍が、前がん性血液細胞の腫瘤である、請求項１５に記載の方法。
  21. 前記良性腫瘍が、前がん性***細胞の腫瘤である、請求項１５に記載の方法。
  22. 前記良性腫瘍が、内分泌器官の前がん細胞、好ましくは、視床下部；松果体；下垂体；甲状腺；副甲状腺；胸腺；副腎、または膵臓の細胞の腫瘤である、請求項１５に記載の方法。
  23. 前記腫瘍が、悪性腫瘍である、請求項２に記載の方法。
  24. 前記悪性腫瘍が、気道腫瘍、好ましくは、鼻腔、副鼻腔、咽頭、喉頭；気管、気管支、細気管支、または肺の腫瘍である、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記悪性腫瘍が、消化管腫瘍、好ましくは、口、咽喉；食道；胃；小腸；結腸；直腸、または肛門の腫瘍である、請求項２３に記載の方法。
  26. 前記悪性腫瘍が、泌尿生殖器腫瘍、好ましくは、腎臓、膀胱、前立腺、精巣、子宮、ファロピウス管、卵巣、膣、または外生殖器の腫瘍である、請求項２３に記載の方法。
  27. 前記悪性腫瘍が、がん性血液細胞である、請求項２３に記載の方法。
  28. 前記悪性腫瘍が、***腫瘍である、請求項２３に記載の方法。
  29. 前記悪性腫瘍が、内分泌腫瘍、好ましくは、視床下部；松果体；下垂体；甲状腺；副甲状腺；胸腺；副腎、または膵臓の腫瘍である、請求項２３に記載の方法。
  30. 前記悪性腫瘍が、肛門嚢のアポクリン汗腺腺癌、血管肉腫、リンパ腫、***腫瘍、肥満細胞腫瘍、メラノーマ、口腔扁平上皮癌、骨肉腫、四肢骨肉腫、軟部組織肉腫、日光誘発性扁平上皮癌、移行上皮癌、ワクチン関連肉腫、副腎髄質腫瘍、アポクリン汗腺腫瘍、軟骨肉腫、食道がん、膵外分泌がん、胃がん、血管肉腫、肝胆道腫瘍、副腎皮質機能亢進症、腸腫瘍、頭蓋内新生物、喉頭気管がん、リンパ性白血病、悪性組織球腫、骨髄異形成、急性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患、鼻軟骨肉腫、鼻洞腫瘍、神経鞘腫瘍、卵巣腫瘍、形質細胞新生物、前立腺がん、肺腫瘍、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮脂腺および変性皮脂腺腫瘍、脊髄新生物、精巣腫瘍、甲状腺新生物、膀胱がん、子宮腫瘍、膣腫瘍、または外陰部腫瘍である、請求項２３に記載の方法。
  31. 前記チロシン誘導体が、経口、皮下、静脈内、経皮、経膣、直腸またはそれらの任意の組合せで投与される、請求項２に記載の方法。
  32. １種または複数の追加の治療剤の有効量を投与するステップをさらに含む、請求項２に記載の方法。
  33. 前記追加の治療剤が、５フルオロウラシル、アクチノマイシン、ブレオマイシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シクロホスファミン、シトシンアラビノシド、ドキソルビシン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、Ｌ－アスパラギナーゼ、メルファラン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ピロキシカム、プレドニゾン、ビンブラスチンまたはビンクリスチンである、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記非ヒト哺乳動物が、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ、サル、ウサギ、子ヒツジ、マウス、またはヤギである、請求項２に記載の方法。
  35. 前記腫瘍によって引き起こされる疼痛の軽減または除去をもたらす、請求項２に記載の方法。
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Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6083903A (en) * 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
NZ721280A (en) * 2012-01-17 2017-08-25 Tyme Inc Pharmaceutical compositions and methods for treating cancer
KR102466886B1 (ko) * 2016-05-18 2022-11-14 타임, 인크. 암의 치료에서의 디히드로테스토스테론 및 디히드로테스토스테론 유도체 및 프로모터
US10603299B2 (en) * 2016-06-02 2020-03-31 Steven Baranowitz Prevention and treatment of viral infections
US11534420B2 (en) * 2019-05-14 2022-12-27 Tyme, Inc. Compositions and methods for treating cancer

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