JP2023550594A - GLP-1, GIP, and glucagon receptor triple agonist - Google Patents
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Abstract
本発明は、GLP-1/GIP/グルカゴン受容体三重作動薬であるペプチドおよびその誘導体に関し、肥満、糖尿病、および/もしくは肝臓疾患の治療および/または予防におけるそれらの医学的使用が記載される。The present invention relates to peptides and derivatives thereof that are GLP-1/GIP/glucagon receptor triple agonists and describes their medical use in the treatment and/or prevention of obesity, diabetes, and/or liver diseases.
Description
本発明は、長期化作用プロファイルを有するグルカゴン様ペプチド1受容体(GLP-1R)、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド受容体(GIPR)、およびグルカゴン受容体(GcgR)の作動薬である新規化合物に関する。 The present invention provides novel compounds that are agonists of the glucagon-like peptide 1 receptor (GLP-1R), the glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor (GIPR), and the glucagon receptor (GcgR) with a prolonged action profile. Regarding.
配列表の参照による組み込み
本出願は、電子形式の配列表とともに提出される。配列表の内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。「200078WO01 sequence listing_ST25」と題された配列表は、37,918バイトであり、2021年10月21日に作成された。
INCORPORATION BY REFERENCE OF THE SEQUENCE LISTING This application is filed with a Sequence Listing in electronic form. The entire contents of the Sequence Listing are incorporated herein by reference. The sequence listing entitled “200078WO01 sequence listing_ST25” is 37,918 bytes and was created on October 21, 2021.
グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)は、腸内分泌細胞由来のホルモンであり、2つの顕著な内因性生理学的インクレチンのうちの一方である。GLP-1は、栄養素(グルコース)に応答してグルコース依存性インスリン分泌を刺激することによって血糖管理を改善し、膵α細胞からのグルカゴン分泌を阻害し、胃内容物排出を遅くし、主に食物消費量を減少させることによって体重減少を誘導する。もう一方の顕著なインクレチンであるグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(GIP)は、栄養素(脂肪、グルコース)に応答してインスリン分泌を刺激することによって血糖管理を改善する。さらに、GIPは、血漿脂質プロファイルを改善し、骨中のカルシウム蓄積を刺激すると考えられる。GIP類似体は、二重投与において、および単一分子の共作用因子としてGLP-1類似体との相加/相乗効果により、体重減少を誘発し、血糖管理を改善し(非特許文献1、非特許文献2、非特許文献3、非特許文献4)、GLP-1系薬理の増幅に好適な候補となる。 Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) is a hormone derived from enteroendocrine cells and is one of the two prominent endogenous physiological incretins. GLP-1 improves glycemic control by stimulating glucose-dependent insulin secretion in response to nutrients (glucose), inhibits glucagon secretion from pancreatic alpha cells, slows gastric emptying, and primarily Induces weight loss by reducing food consumption. Another prominent incretin, glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), improves glycemic control by stimulating insulin secretion in response to nutrients (fat, glucose). Furthermore, GIP is thought to improve plasma lipid profile and stimulate calcium accumulation in bone. GIP analogs induce weight loss and improve glycemic control in dual administration and by additive/synergistic effects with GLP-1 analogs as single molecule co-agents (Non-Patent Document 1, Non-patent Document 2, Non-patent Document 3, Non-patent Document 4), it is a suitable candidate for amplification of GLP-1-based pharmacology.
グルカゴン(Gcg)は、グリコーゲン分解および糖新生を促進することにより肝臓グルコース産生を上昇させ、低血糖症の発生を防ぐ。加えて、グルカゴンは、脂肪分解を刺激し、エネルギー消費を増加させ、肝臓リポタンパク質産生を減少させることが示されている。グルカゴンは、GLP-1単独によって達成されるものよりもGLP-1と組み合わせた場合にさらなる体重減少を提供することが示されている(非特許文献5、非特許文献6、非特許文献7)。これは、グルカゴンの熱産生および脂肪分解効果と組み合わされたGLP-1の食欲抑制/満腹効果によって駆動されると考えられる。GLP-1のインスリン分泌促進効果およびインスリン感作効果は、2つのGLP-1/Gcg受容体共作動薬の臨床研究で示されているように、慢性グルカゴン作用の潜在的な糖尿病誘発性を相殺することができる(非特許文献8、非特許文献9)。しかしながら、GLP-1活性のグルカゴン活性に対する比は、達成可能な体重低下効果を制限する血糖管理を維持するために慎重に管理される必要がある。 Glucagon (Gcg) increases hepatic glucose production by promoting glycogenolysis and gluconeogenesis and prevents the occurrence of hypoglycemia. In addition, glucagon has been shown to stimulate lipolysis, increase energy expenditure, and decrease hepatic lipoprotein production. Glucagon has been shown to provide further weight loss when combined with GLP-1 than that achieved with GLP-1 alone (Non-Patent Reference 5, Non-Patent Reference 6, Non-Patent Reference 7). . This is thought to be driven by the anorexigenic/satiety effects of GLP-1 combined with the thermogenic and lipolytic effects of glucagon. The insulinotropic and insulin-sensitizing effects of GLP-1 offset the potential diabetogenic effects of chronic glucagon action, as shown in clinical studies of two GLP-1/Gcg receptor co-agonists. (Non-patent Document 8, Non-Patent Document 9). However, the ratio of GLP-1 activity to glucagon activity needs to be carefully managed to maintain glycemic control, which limits the achievable weight-lowering effects.
グルカゴンの制限された治療域は、GLP-1およびGIPの両方を組み合わせると緩和され得、その両方がグルコース依存性インスリン分泌を急性的に刺激し、インスリン感受性を慢性的に増強する。この二重インクレチン活性は、マウス薬理に基づいて予測され、より積極的なグルカゴンの薬理を可能にし、糖尿病誘発の傾向を減らすとともに追加の有効性を駆動する。加えて、エネルギー消費に対するグルカゴンの影響は、GLP-1およびGIPによって相殺されず、それにより、それら独自の食欲抑制効果が提供される。したがって、三重作動薬性ペプチドは、GLP-1/GIPまたはGLP-1/Gcg共アゴニズムのいずれかで達成され得るものよりも、より大きな脂肪質量損失を伴うグルコース管理を提供することが期待される(非特許文献10)。 Glucagon's limited therapeutic window may be alleviated by combining both GLP-1 and GIP, both of which acutely stimulate glucose-dependent insulin secretion and chronically enhance insulin sensitivity. This dual incretin activity is predicted based on murine pharmacology and allows for a more aggressive glucagon pharmacology, driving additional efficacy with reduced diabetogenic propensity. In addition, glucagon's effects on energy expenditure are not offset by GLP-1 and GIP, which provide their own appetite suppressant effects. Therefore, triple agonist peptides are expected to provide glucose management with greater fat mass loss than can be achieved with either GLP-1/GIP or GLP-1/Gcg co-agonism. (Non-Patent Document 10).
GLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬およびその潜在的な医学的使用は、いくつかの特許出願に記載されている。ヒトにおける週1回の投与に適した長期化を伴う三重作動薬は、特許文献1、特許文献2、および特許文献3に記載されている。長期化グルカゴン類似体と長期化GLP-1/GIP共作動薬の共投与は、特許文献4に記載されている。Fc断片への複合を介した長期化のために設計された三重作動薬は、特許文献5および特許文献6に記載されている。ヒトにおける1日1回投与に適した三重作動薬性活性および長期化を伴うエキセンジン-4誘導体は、特許文献4、特許文献7、特許文献8、特許文献9、および特許文献10に記載されている。しかしながら、いずれの三重作動薬製品もこれまでに販売承認を得ていない。 GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonists and their potential medical uses have been described in several patent applications. Prolonged triple agonists suitable for weekly administration in humans are described in US Pat. Co-administration of prolonged glucagon analogs and prolonged GLP-1/GIP co-agonists is described in US Pat. Triple agonists designed for prolongation via conjugation to Fc fragments are described in US Pat. Exendin-4 derivatives with triple agonistic activity and prolongation suitable for once-daily administration in humans are described in US Pat. There is. However, neither triple agonist product has ever received marketing approval.
本発明は、ペプチドおよび置換基を含むGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬に関し、置換基は、16位、17位、および21位から成る群から選択される位置でペプチドと共有結合され、例えば、置換基は、ペプチドの16位、17位、および21位から成る群から選択される位置のリジンのイプシロン-アミノ基を介して連結される。この置換基は、三重作動薬の半減期を増強し、ジ脂肪酸を含むプロトラクターA-およびリンカーB-C-を含む。本発明はまた、そのような三重作動薬と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物、および該三重作動薬の医学的使用にも関する。 The present invention relates to a GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist comprising a peptide and a substituent, wherein the substituent is covalently bonded to the peptide at a position selected from the group consisting of positions 16, 17, and 21. For example, the substituent is linked via the epsilon-amino group of a lysine at a position selected from the group consisting of positions 16, 17, and 21 of the peptide. This substituent enhances the half-life of the triple agonist and includes a difatty acid containing protractor A- and a linker BC-. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising such triple agonists and pharmaceutically acceptable excipients, and medical uses of the triple agonists.
一態様では、本発明は、ペプチドおよび置換基を含むGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬であって、ペプチドのアミノ酸配列が、
X1X2X3GTFTSDYSX12X13LX15KX17X18AX20X21FVX24WLLX28GGPSSGAPPPS(配列番号45)であり、
X1が、HまたはYであり、
X2が、Aibであり、
X3が、HまたはQであり、
X12が、K、I、またはYであり、
X13が、YまたはLであり、
X15が、DまたはEであり、
X17が、Q、R、またはKであり、
X18が、A、Y、またはKであり、
X20が、Aib、Q、E、R、またはHであり、
X21が、EまたはKであり、
X24が、NまたはQであり、
X28が、AまたはEであり、
ペプチドが、C末端酸またはアミドであり、
置換基が、16位、17位、および21位から成る群から選択される位置のKのイプシロン-アミノ基と共有結合する、GLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬、
またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
In one aspect, the invention provides a GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist comprising a peptide and a substituent, wherein the amino acid sequence of the peptide is
X 1 X 2 X 3 GTFTSDYS 12 X 13 LX 15 KX 17 X 18 AX 20
X 1 is H or Y,
X 2 is Aib,
X 3 is H or Q,
X 12 is K, I, or Y,
X 13 is Y or L,
X 15 is D or E,
X 17 is Q, R, or K,
X 18 is A, Y, or K,
X 20 is Aib, Q, E, R, or H;
X 21 is E or K,
X 24 is N or Q,
X 28 is A or E,
the peptide is a C-terminal acid or amide;
a GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist, wherein the substituent is covalently bonded to the epsilon-amino group of K at a position selected from the group consisting of positions 16, 17, and 21;
or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
さらに、または代替的に、第2の態様では、本発明は、GLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬と、任意選択で、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物に関する。 Additionally or alternatively, in a second aspect, the invention provides a GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist and, optionally, at least one pharmaceutically acceptable excipient. A pharmaceutical composition comprising:
さらに、または代替的に、さらなる態様では、本発明は、医薬として使用するための、本明細書に記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬に関する。 Additionally or alternatively, in a further aspect, the present invention relates to a GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist as described herein for use as a medicament.
さらに、または代替的に、さらなる態様では、本発明は、糖尿病、肥満、および/もしくは肝臓疾患の予防ならびに/または治療に使用するための、本明細書に記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬に関する。 Additionally or alternatively, in a further aspect, the present invention provides a GLP-1/GIP/Gcg receptor as described herein for use in the prevention and/or treatment of diabetes, obesity, and/or liver disease. Concerning triple agonists.
本発明は、受容体GLP-1、GIP、およびグルカゴンのそれぞれの作動薬である化合物に関する。 The present invention relates to compounds that are agonists of the respective receptors GLP-1, GIP, and glucagon.
以下において、ギリシャ文字は、それらの記号または対応する名称で表されてもよく、例えば、αがアルファであり、βがベータであり、εがイプシロンであり、γがガンマであり、ωがオメガであるといった具合である。また、μのギリシャ文字は「u」で表されてもよく、例えば、μlがulであり、μMがuMである。 In the following, Greek letters may be represented by their symbols or corresponding names, for example α is alpha, β is beta, ε is epsilon, γ is gamma, ω is omega. It is as follows. Also, the Greek letter for μ may be represented by "u", for example, μl is ul and μM is uM.
本明細書に別途示されていない限り、単数形で示した用語は、複数の状態も含む。 Unless expressly stated otherwise herein, terms appearing in the singular include the plural.
本明細書にはまた、三重作動薬、医薬組成物、およびその使用が記述されており、「含む」および「含んだ」のような非限定的な用語は、「から成る」、「から成った」などの排他的用語と置き換えられる。 Also described herein are triple agonists, pharmaceutical compositions, and uses thereof, and non-limiting terms such as "comprising" and "comprising" are used to describe Replaced with an exclusive term such as "
GLP-1/GIP/グルカゴン受容体三重作動薬
本発明は、GLP-1受容体、GIP受容体、およびグルカゴン受容体の作動薬である化合物に関する。これらの作動薬の各々は、「GLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬」または「三重作動薬」とも呼ぶことができる。本明細書に記載の受容体作動薬は、受容体と結合し、天然リガンドの応答を誘発する化合物である(例えば、“Principles of Biochemistry”,AL Lehninger,DL Nelson,MM Cox,Second Edition,Worth Publishers,1993,763頁を参照されたい。)
GLP-1/GIP/Glucagon Receptor Triple Agonists The present invention relates to compounds that are agonists of GLP-1 receptors, GIP receptors, and glucagon receptors. Each of these agonists can also be referred to as a "GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist" or a "triple agonist." Receptor agonists, as described herein, are compounds that bind to a receptor and elicit a natural ligand response (e.g., “Principles of Biochemistry”, AL Lehninger, DL Nelson, MM Cox, Second Edition, Worth (See Publishers, 1993, page 763.)
いくつかの実施形態では、GLP-1/GIP/Gcg三重作動薬は、3つの受容体GLP-1R、GIPR、およびGcgRの各々と結合し、各受容体で応答を誘発する化合物、すなわち、受容体GLP-1R、GIPR、およびGcgRの各々を活性化することができる化合物である。 In some embodiments, a GLP-1/GIP/Gcg triple agonist is a compound that binds to each of the three receptors GLP-1R, GIPR, and GcgR and elicits a response at each receptor; It is a compound that can activate each of the body's GLP-1R, GIPR, and GcgR.
「化合物」という用語は、本明細書では分子実体を指すために使用され、したがって、「化合物」は、各化合物または化合物群について定義された最小要素以外に異なる構造要素を有し得る。化合物は、定義された構造要素および/または機能要素を含む限り、ペプチドまたはその誘導体であり得る。 The term "compound" is used herein to refer to a molecular entity, and thus a "compound" may have different structural elements other than the minimum elements defined for each compound or group of compounds. A compound may be a peptide or a derivative thereof as long as it contains defined structural and/or functional elements.
「化合物」という用語はまた、その薬学的に関連する形態、すなわち、本明細書で定義される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、アミド、もしくはエステルを包含することを意味する。 The term "compound" is also meant to include its pharmaceutically relevant forms, ie, a compound as defined herein or a pharmaceutically acceptable salt, amide, or ester thereof.
「ペプチド」という用語は、2つ以上のアミノ酸の配列を指す。「ペプチド」は、N末端位置および/もしくはC末端位置にアミノ酸伸長、ならびに/またはN末端位置および/もしくはC末端位置に切断を含んでもよい。一般に、アミノ酸残基は、それらの完全な名称、それらの1文字コード、および/またはそれらの3文字コードによって特定され得る。これらの3つの方法は、完全に同等である。 The term "peptide" refers to a sequence of two or more amino acids. A "peptide" may include amino acid extensions at the N-terminal and/or C-terminal positions, and/or truncations at the N-terminal and/or C-terminal positions. Generally, amino acid residues can be identified by their full name, their one letter code, and/or their three letter code. These three methods are completely equivalent.
アミノ酸は、アミノ基およびカルボン酸基、ならびに任意選択で、しばしば側鎖と呼ばれる1つ以上の追加の基を含む分子である。 Amino acids are molecules that contain an amino group and a carboxylic acid group, and optionally one or more additional groups, often called side chains.
「アミノ酸」という用語は、タンパク質原性(または天然)アミノ酸(とりわけ、20個の標準アミノ酸)だけでなく、非タンパク質原性(または非天然)アミノ酸も含む。タンパク質原性アミノ酸は、タンパク質に自然に組み込まれるものである。標準アミノ酸は、遺伝子コードによってコードされるアミノ酸である。非タンパク質原性アミノ酸は、タンパク質中に見られないか、または標準細胞機構によって産生されないかのいずれかである(例えば、それらは、翻訳後修飾に供されていない場合がある)。非タンパク質原性アミノ酸の非限定的な例は、Aib(α-アミノイソ酪酸、または2-アミノイソ酪酸)、ノルロイシン(Nle)、ノルバリン、ならびにタンパク質原性アミノ酸のD異性体である。 The term "amino acid" includes not only proteinogenic (or natural) amino acids (particularly the 20 standard amino acids), but also non-proteinogenic (or non-natural) amino acids. Proteinogenic amino acids are those that are naturally incorporated into proteins. Standard amino acids are amino acids encoded by the genetic code. Non-proteinogenic amino acids are either not found in proteins or are not produced by standard cellular machinery (eg, they may not be subjected to post-translational modification). Non-limiting examples of non-proteinogenic amino acids are Aib (α-aminoisobutyric acid, or 2-aminoisobutyric acid), norleucine (Nle), norvaline, and the D isomer of proteinogenic amino acids.
以下において、光学異性体が記載されていないペプチドの各アミノ酸は、(別段の指定がない限り)L異性体を意味すると理解されたい。 In the following, each amino acid of a peptide for which the optical isomer is not stated is to be understood as meaning the L isomer (unless specified otherwise).
本明細書に記載のGLP-1/GIP/Gcg三重作動薬は、ペプチドおよび置換基を含むか、またはそれらから成る。いくつかの実施形態では、ペプチドは、GLP-1、GIP、およびGcg受容体での活性を最適化するように作製された合成ペプチドである。GLP-1、GIP、およびGcg受容体の各々に対する受容体活性を有する化合物は、本明細書の実施例で示されるように特定されている。 The GLP-1/GIP/Gcg triple agonists described herein include or consist of a peptide and a substituent. In some embodiments, the peptide is a synthetic peptide engineered to optimize activity at GLP-1, GIP, and Gcg receptors. Compounds with receptor activity for each of the GLP-1, GIP, and Gcg receptors have been identified as shown in the Examples herein.
本明細書に記載の三重作動薬は、脂肪酸を含む置換基によって得られる延長された半減期をさらに示す。 The triple agonists described herein further exhibit extended half-lives afforded by fatty acid-containing substituents.
いくつかの実施形態では、三重作動薬のカルボキシ末端は、C末端酸とも呼ばれるカルボン酸基(-COOH)を保持する。いくつかの実施形態では、三重作動薬のカルボキシ末端は、C末端アミドとも呼ばれるアミド基(C(=O)-NH2)を任意選択に含み得、これは、天然エキセンジン-4で見られるような-OHを-NH2で置換する一部のタンパク質で自然に発生する修飾である。 In some embodiments, the carboxy terminus of the triple agonist carries a carboxylic acid group (-COOH), also referred to as the C-terminal acid. In some embodiments, the carboxy terminus of the triple agonist may optionally include an amide group (C(=O)-NH 2 ), also referred to as a C-terminal amide, as found in native exendin-4. This is a naturally occurring modification in some proteins that replaces -OH with -NH2 .
ペプチド
本明細書に記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬は、ペプチドおよび置換基を含み、置換基は、アミノ酸残基を介して、例えば、アミノ酸側鎖上の官能基を介して、ペプチド骨格と結合している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の三重作動薬は、ペプチドおよび置換基から成る。
Peptides The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonists described herein include peptides and substituents, where the substituents are arranged via amino acid residues, e.g., via functional groups on amino acid side chains. and is bonded to the peptide backbone. In some embodiments, a triple agonist described herein consists of a peptide and a substituent.
いくつかの実施形態では、ペプチドのアミノ酸配列は、X1X2X3GTFTSDYSX12X13LX15KX17X18AX20X21FVX24WLLX28GGPSSGAPPPS(配列番号45)であり、
X1が、HまたはYであり、
X2が、Aibであり、
X3が、HまたはQであり、
X12が、K、I、またはYであり、
X13が、YまたはLであり、
X15が、DまたはEであり、
X17が、Q、R、またはKであり、
X18が、A、Y、またはKであり、
X20が、Aib、Q、E、R、またはHであり、
X21が、EまたはKであり、
X24が、NまたはQであり、
X28が、AまたはEであり、
ペプチドが、C末端酸またはアミドである。
In some embodiments, the amino acid sequence of the peptide is X 1 X 2 X 3 GTFTSDYSX 12 X 13 LX 15 KX 17 X 18 AX 20
X 1 is H or Y,
X 2 is Aib,
X 3 is H or Q,
X 12 is K, I, or Y,
X 13 is Y or L,
X 15 is D or E,
X 17 is Q, R, or K,
X 18 is A, Y, or K,
X 20 is Aib, Q, E, R, or H;
X 21 is E or K,
X 24 is N or Q,
X28 is A or E,
The peptide is a C-terminal acid or amide.
いくつかの実施形態では、ペプチドのアミノ酸配列は、HX2HGTFTSDYSX12X13LX15KX17X18AX20EFVX24WLLX28GGPSSGAPPPS(配列番号47)であり、
X2が、Aibであり、
X12が、IまたはYであり、
X13が、YまたはLであり、
X15が、DまたはEであり、
X17が、QまたはKであり、
X18が、AまたはYであり、
X20が、Aibであり、
X24が、NまたはQであり、
X28が、AまたはEである。
In some embodiments , the amino acid sequence of the peptide is HX2HGTFTSDYSX12X13LX15KX17X18AX20EFVX24WLLX28GGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 47 );
X 2 is Aib,
X 12 is I or Y,
X 13 is Y or L,
X 15 is D or E,
X 17 is Q or K,
X 18 is A or Y,
X 20 is Aib,
X 24 is N or Q,
X 28 is A or E.
いくつかの実施形態では、ペプチドのアミノ酸配列は、YX2QGTFTSDYSX12X13LX15KX17X18AX20EFVX24WLLX28GGPSSGAPPPS(配列番号50)であり、
X2が、Aibであり、
X12が、IまたはYであり、
X13が、YまたはLであり、
X15が、DまたはEであり、
X17が、QまたはKであり、
X18が、AまたはYであり、
X20が、Aibであり、
X24が、NまたはQであり、
X28が、AまたはEである。
In some embodiments, the amino acid sequence of the peptide is YX 2 QGTFTSDYSX 12 X 13 LX 15 KX 17 X 18 AX 20 EFVX 24 WLLX 28 GGPSSGAPPPS (SEQ ID NO:50);
X 2 is Aib,
X 12 is I or Y,
X 13 is Y or L,
X 15 is D or E,
X 17 is Q or K,
X 18 is A or Y,
X 20 is Aib,
X 24 is N or Q,
X 28 is A or E.
いくつかの実施形態では、X1X2X3は、HAibHおよびYAibQから成る群から選択される。いくつかの実施形態では、X1X2X3は、HAibHである。いくつかの実施形態では、X1X2X3は、YAibQである。 In some embodiments, X 1 X 2 X 3 is selected from the group consisting of HAibH and YAibQ. In some embodiments, X 1 X 2 X 3 is HAibH. In some embodiments, X 1 X 2 X 3 is YAibQ.
いくつかの実施形態では、X12は、IまたはYである。いくつかの実施形態では、X15はDである。いくつかの実施形態では、X15はEである。いくつかの実施形態では、SX12X13LX15は、SYYLE(配列番号54)、SILLE(配列番号55)、SYLLE(配列番号56)、SIYLE(配列番号57)、およびSIYLD(配列番号58)から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、SX12X13LX15は、SYYLE、SILLE、SIYLE、およびSIYLDから成る群から選択される。いくつかの実施形態では、SX12X13LX15は、SYYLEおよびSILLEから成る群から選択される。 In some embodiments, X 12 is I or Y. In some embodiments, X 15 is D. In some embodiments, X 15 is E. In some embodiments, SX 12 selected from the group consisting of. In some embodiments, SX 12 X 13 LX 15 is selected from the group consisting of SYYLE, SILLE, SIYLE, and SIYLD. In some embodiments, SX 12 X 13 LX 15 is selected from the group consisting of SYYLE and SILLE.
いくつかの実施形態では、KX17X18AX20は、KQAAAib(配列番号59)、KKAAAib(配列番号60)、KQYAAib(配列番号61)、およびKKYAAib(配列番号62)から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、KX17X18AX20は、KQAAAibである。 In some embodiments , KX 17 . In some embodiments, KX 17 X 18 AX 20 is KQAAAib.
いくつかの実施形態では、X24は、Nである。いくつかの実施形態では、X24は、Qである。 In some embodiments, X24 is N. In some embodiments, X24 is Q.
いくつかの実施形態では、X28は、Aである。いくつかの実施形態では、X28は、Eである。 In some embodiments, X28 is A. In some embodiments, X28 is E.
いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号1~33のうちのいずれか1つから選択される。いくつかの実施形態では、ペプチドのアミノ酸配列は、配列番号1、11、13~14、17~18、20、および26から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、ペプチドのアミノ酸配列は、配列番号11、14、および26から成る群から選択される。 In some embodiments, the peptide is selected from any one of SEQ ID NOs: 1-33. In some embodiments, the amino acid sequence of the peptide is selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 1, 11, 13-14, 17-18, 20, and 26. In some embodiments, the amino acid sequence of the peptide is selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 11, 14, and 26.
いくつかの実施形態では、ペプチドは、C末端酸またはアミドである。いくつかの実施形態では、ペプチドは、C末端酸である。いくつかの実施形態では、ペプチドは、C末端アミドである。 In some embodiments, the peptide is a C-terminal acid or amide. In some embodiments, the peptide is a C-terminal acid. In some embodiments, the peptide is a C-terminal amide.
誘導体
いくつかの実施形態では、GLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬は、ペプチドと共有結合した置換基を含む。このような化合物は、例えば、アミノ酸側鎖上の官能基を介して、置換基をペプチド骨格と共有結合することによって得られるため、ペプチドの誘導体と呼ばれることもある。いくつかの実施形態では、GLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬は、ペプチドおよび置換基から成る。
Derivatives In some embodiments, the GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist comprises a substituent covalently attached to the peptide. Such compounds are sometimes referred to as derivatives of peptides, as they are obtained by covalently bonding substituents to the peptide backbone, for example via functional groups on the amino acid side chains. In some embodiments, the GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist consists of a peptide and a substituent.
本発明の一態様は、ペプチドおよび置換基を含む化合物であって、ペプチドのアミノ酸配列が、X1X2X3GTFTSDYSX12X13LX15KX17X18AX20X21FVX24WLLX28GGPSSGAPPPS(配列番号45)であり、
X1が、HまたはYであり、
X2が、Aibであり、
X3が、HまたはQであり、
X12が、K、I、またはYであり、
X13が、YまたはLであり、
X15が、DまたはEであり、
X17が、Q、R、またはKであり、
X18が、A、Y、またはKであり、
X20が、Aib、Q、E、R、またはHであり、
X21が、EまたはKであり、
X24が、NまたはQであり、
X28が、AまたはEであり、
ペプチドが、C末端酸またはアミドであり、
置換基が、16位、17位、および21位から成る群から選択される位置のKのイプシロン-アミノ基と共有結合する、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
One aspect of the present invention is a compound comprising a peptide and a substituent , wherein the amino acid sequence of the peptide is : SEQ ID NO: 45),
X 1 is H or Y,
X 2 is Aib,
X 3 is H or Q,
X 12 is K, I, or Y,
X 13 is Y or L,
X 15 is D or E,
X 17 is Q, R, or K,
X 18 is A, Y, or K,
X 20 is Aib, Q, E, R, or H;
X 21 is E or K,
X 24 is N or Q,
X 28 is A or E,
the peptide is a C-terminal acid or amide;
It relates to a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the substituent is covalently bonded to the epsilon-amino group of K at a position selected from the group consisting of the 16th, 17th, and 21st positions.
さらなる実施形態では、ペプチドは、本明細書で上述されるように定義され得る。 In further embodiments, the peptide may be defined as herein above.
置換基
いくつかの実施形態では、置換基は、例えば、リジン(K)残基のイプシロン-アミノ基を介して、本明細書に記載の三重作動薬のペプチド骨格と共有結合している。いくつかの実施形態では、置換基は、骨格の16位、17位、および21位から成る群から選択される位置のリジン(K)のイプシロン-アミノ基を介して共有結合している。好ましい実施形態では、置換基は、16位のリジン(K)のイプシロン-アミノ基を介して共有結合している。
Substituents In some embodiments, a substituent is covalently attached to the peptide backbone of a triple agonist described herein, for example, via the epsilon-amino group of a lysine (K) residue. In some embodiments, the substituent is covalently attached through the epsilon-amino group of lysine (K) at a position selected from the group consisting of positions 16, 17, and 21 of the backbone. In a preferred embodiment, the substituent is covalently bonded through the epsilon-amino group of lysine (K) at position 16.
一態様では、置換基は、タンパク質、例えば、アルブミンまたは血清アルブミンと非共有結合複合体を形成し、それによって血流中の三重作動薬の循環を促進することができ、また、三重作動薬およびアルブミンの複合体は、腎クリアランスによって緩徐にした除去されないため、三重作動薬の作用時間を長期化する効果も有する。 In one aspect, the substituent is capable of forming a non-covalent complex with a protein, e.g., albumin or serum albumin, thereby facilitating circulation of the triple agonist in the bloodstream, and also The albumin complex also has the effect of prolonging the action time of the triple agonist, since it is not slowly removed by renal clearance.
いくつかの実施形態では、置換基は、アシル化によって、すなわち、置換基のカルボン酸基と該リジンのイプシロン-アミノ基との間に形成されるアミド結合を介して、ペプチド骨格のリジン残基と共有結合される。いくつかの実施形態では、該リジンのアミノ基は、還元的アミノ化によって置換基のアルデヒドと連結される。 In some embodiments, the substituent is attached to a lysine residue of the peptide backbone by acylation, i.e., through an amide bond formed between the carboxylic acid group of the substituent and the epsilon-amino group of the lysine. covalently bonded to In some embodiments, the amino group of the lysine is linked to the substituent aldehyde by reductive amination.
いくつかの実施形態では、置換基は、A-B-C-であり、プロトラクター(A-)およびリンカー要素(B-C-)を含む。いくつかの実施形態では、プロトラクターは、脂肪酸であり、化合物の半減期の延長に関与する置換基の末端部分である。 In some embodiments, the substituent is ABC- and includes a protractor (A-) and a linker element (B-C-). In some embodiments, the protractor is a fatty acid and is the terminal moiety of a substituent responsible for increasing the half-life of the compound.
いくつかの実施形態では、プロトラクター、A-は、以下の化学式1
化学式1:HOOC-(CH2)p-CO-*
(式中、pが、8~20の範囲の整数である)によって定義され得る脂肪酸二酸などの脂肪酸である。いくつかの実施形態では、Aは、化学式1であり、pは、14~20の範囲の整数、例えば、16または18である。化学式1はまた、C(n+2)二酸と呼ばれることもある。
In some embodiments, the protractor, A-, has the following formula 1:
Chemical formula 1: HOOC-(CH 2 ) p -CO-*
where p is an integer ranging from 8 to 20. In some embodiments, A is Formula 1 and p is an integer ranging from 14 to 20, such as 16 or 18. Formula 1 is also sometimes referred to as C(n+2) diacid.
いくつかの実施形態では、置換基は、リンカー要素B-C-をさらに含み、B-は、以下の化学式2または化学式3から選択され、
化学式2:*-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*
化学式2はまた、γGluと呼ばれることもあり得、
化学式3:*-NH-CH2-(C6H10)-CO-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*は、以下の化学式3aまたは3bによっても記述され得、
Chemical formula 2: *-NH-CH(COOH)-(CH 2 ) 2 -CO-*
Formula 2 can also be called γGlu,
Formula 3: *-NH-CH 2 -(C 6 H 10 )-CO-NH-CH(COOH)-(CH 2 ) 2 -CO-* can also be described by Formula 3a or 3b below,
いくつかの実施形態では、置換基は、B-C-によって定義され得るリンカー要素をさらに含み、C-は、以下の化学式4または化学式5から選択され、
化学式4:*-[NH-((CH2)2-O)2-CH2-CO]2-*、これはアミド結合を介して連結された2つの8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸部分から成るAdo-Adoと呼ばれることもあり得、
Chemical formula 4: *-[NH-((CH 2 ) 2 -O) 2 -CH 2 -CO] 2 -*, which is two 8-amino-3,6-dioxas linked via an amide bond. It may also be called Ado-Ado, which consists of an octanoic acid moiety.
記号*は、結合点を示し、A-、B-、およびC-は、示される順序でアミド結合によって相互接続される。 The symbol * indicates the point of attachment, and A-, B-, and C- are interconnected by amide bonds in the order shown.
いくつかの実施形態では、置換基A-B-C-は、
いくつかの実施形態では、置換基は、化学式6、化学式7、化学式12、および化学式13から成る群から選択される。特定の実施形態では、置換基A-B-C-は、化学式12または化学式13から選択される。 In some embodiments, the substituents are selected from the group consisting of Formula 6, Formula 7, Formula 12, and Formula 13. In certain embodiments, substituent ABC- is selected from Formula 12 or Formula 13.
薬学的に許容可能な塩
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の三重作動薬は、薬学的に許容可能な塩の形態である。
Pharmaceutically Acceptable Salts In some embodiments, the triple agonists described herein are in the form of pharmaceutically acceptable salts.
塩は、例えば、塩基と酸との間の化学反応、例えば、2NH3+H2SO4→(NH4)2SO4によって形成される。 Salts are formed, for example, by a chemical reaction between a base and an acid, such as 2NH 3 +H 2 SO 4 →(NH 4 ) 2 SO 4 .
塩は、塩基性塩であっても酸性塩であってもよく、またはどちらでもなくてもよい(すなわち、中性塩)。水中で、塩基性塩は水酸化物イオンを生成し、酸性塩はヒドロニウムイオンを生成する。 Salts may be basic salts, acidic salts, or neither (ie, neutral salts). In water, basic salts produce hydroxide ions and acidic salts produce hydronium ions.
いくつかの実施形態では、本発明の三重作動薬の塩は、それぞれ、アニオン基またはカチオン基の間にカチオンまたはアニオンが付加されて形成される。これらの基は、ペプチド部分および/または三重作動薬の側鎖に位置し得る。 In some embodiments, the triple agonist salts of the invention are formed by the addition of a cation or anion between anionic or cationic groups, respectively. These groups may be located on the peptide moiety and/or the side chain of the triple agonist.
本明細書に記載の三重作動薬のアニオン基の非限定的な例には、側鎖における遊離カルボキシル基、およびペプチド部分における遊離カルボキシル基が含まれる。いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、C末端に遊離カルボン酸基を含む。いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、AspおよびGluなどの内部アミノ酸残基に遊離カルボン酸基を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の三重作動薬は、遊離カルボン酸基を含まない。 Non-limiting examples of anionic groups of triple agonists described herein include free carboxyl groups on side chains and free carboxyl groups on peptide moieties. In some embodiments, the peptide moiety includes a free carboxylic acid group at the C-terminus. In some embodiments, the peptide moiety includes free carboxylic acid groups on internal amino acid residues such as Asp and Glu. In some embodiments, the triple agonists described herein do not contain free carboxylic acid groups.
ペプチド部分のカチオン基の非限定的な例には、N末端での遊離アミノ基、ならびにHis、Arg、およびLysなどの内部塩基性アミノ酸残基の遊離アミノ基が含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の三重作動薬は、N末端に遊離アミノ基を含まない。 Non-limiting examples of cationic groups on peptide moieties include free amino groups at the N-terminus and on internal basic amino acid residues such as His, Arg, and Lys. In some embodiments, the triple agonists described herein do not include a free amino group at the N-terminus.
特定の実施形態では、三重作動薬は、薬学的に許容可能な塩の形態である。 In certain embodiments, the triple agonist is in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
機能特性
第1の態様では、本明細書に記載の三重作動薬は、本明細書の実施例2に記載されるようなインビトロでの効力によって試験されたGLP-1R、GIPR、およびGcgRのすべてでの作動薬である。したがって、本明細書に記載の三重作動薬は、GLP-1R、GIPR、およびGcgRの各々を活性化することができる。
Functional Properties In a first aspect, the triple agonists described herein include all of the GLP-1R, GIPR, and GcgR agonists tested by in vitro efficacy as described in Example 2 herein. It is an agonist in Thus, the triple agonists described herein are capable of activating each of GLP-1R, GIPR, and GcgR.
さらに、または代替的に、第2の機能的態様では、三重作動薬は、体重、食物摂取量、および耐糖能に対してインビボでの有効性を有する。 Additionally or alternatively, in a second functional aspect, the triple agonist has in vivo efficacy on body weight, food intake, and glucose tolerance.
さらに、または代替的に、第3の機能的態様では、三重作動薬は、天然ホルモンGLP-1、GIP、およびGcgを超える改善された薬物動態特性を産生する。 Additionally or alternatively, in a third functional aspect, the triple agonist produces improved pharmacokinetic properties over the natural hormones GLP-1, GIP, and Gcg.
生物活性-インビトロでの効力
本項では、「効力」という用語は、「生物学的活性」および「活性」と互換的に使用される。
Biological Activity - In Vitro Efficacy In this section, the term "potency" is used interchangeably with "biological activity" and "activity."
第1の機能的態様によれば、本明細書に記載の三重作動薬は、GLP-1R、GIPR、およびGcgRで効力がある。本明細書に記載のペプチドはまた、GLP-1R、GIPR、およびGcgRで効力がある。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の三重作動薬は、hGLP-1R、hGIPR、およびhGcgRを活性化するインビトロでの有効性の効力を有する。 According to a first functional aspect, the triple agonists described herein are potent at GLP-1R, GIPR, and GcgR. The peptides described herein are also potent at GLP-1R, GIPR, and GcgR. In some embodiments, the triple agonists described herein have the potency of in vitro efficacy to activate hGLP-1R, hGIPR, and hGcgR.
いくつかの実施形態では、効力は、インビトロでの効力、すなわち、GLP-1R、GIPR、およびGcgRの各々について、機能的受容体アッセイにおける本明細書に記載の三重作動薬(または本明細書に記載のペプチド)の性能によって決定される。いくつかの実施形態では、機能的受容体アッセイは、hGLP-1R、hGIPR、およびhGcgRの各々について、本明細書に記載の三重作動薬(または本明細書に記載のペプチド)のインビトロでの効力を個別に決定する。 In some embodiments, efficacy is determined by the in vitro efficacy of a triple agonist described herein (or herein) in a functional receptor assay for each of GLP-1R, GIPR, and GcgR. determined by the performance of the described peptide). In some embodiments, the functional receptor assay determines the in vitro efficacy of a triple agonist described herein (or a peptide described herein) for each of hGLP-1R, hGIPR, and hGcgR. be determined individually.
「半数最大有効濃度」(「EC50」としても知られる)という用語は、用量反応曲線を参照することにより、ベースラインと最大値との中間で反応を誘導する濃度を指す。EC50は、化合物の効力の尺度として使用され、その最大効果の50%が観察される濃度を表す。 The term "half-maximal effective concentration" (also known as "EC 50 ") refers to the concentration that induces a response midway between baseline and maximum, by reference to a dose-response curve. The EC 50 is used as a measure of a compound's potency and represents the concentration at which 50% of its maximal effect is observed.
したがって、本明細書に記載の三重作動薬のインビトロでの効力は、以下に記載するように、EC50を決定することによって決定することができる。EC50がより低いほど、効力がより良好である。こうした化合物をさらに特徴付けするために、各受容体の天然ホルモン、すなわちhGLP-1(7-37)(配列番号35)、hGIP(配列番号36)、およびhGcg(配列番号37)と比較したインビトロでの効力を考慮することが適切であり得る。 Accordingly, the in vitro efficacy of the triple agonists described herein can be determined by determining the EC50 , as described below. The lower the EC50 , the better the efficacy. To further characterize these compounds, in vitro comparisons were made with the natural hormones of each receptor, namely hGLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 35), hGIP (SEQ ID NO: 36), and hGcg (SEQ ID NO: 37). It may be appropriate to consider the efficacy in
インビトロでの効力は、例えば、適切な受容体を発現する膜を含む培地中で、および/または適切な受容体を発現する全細胞を用いたアッセイで決定され得る。 Efficacy in vitro can be determined, for example, in culture containing membranes expressing the appropriate receptor and/or in assays using whole cells expressing the appropriate receptor.
例えば、ヒトGLP-1、GIP、またはGcg受容体の機能的応答は、受容体遺伝子アッセイで、例えば、ヒトまたはマウスGLP-1、GIP、もしくはGcg受容体を発現し、かつプロモーターと結合したcAMP応答配列(CRE)のDNAおよびホタルルシフェラーゼ(CREルシフェラーゼ)の遺伝子を含む安定にトランスフェクトされたBHK細胞株中で測定され得る。GLP-1、GIP、またはGcg受容体の活性化の結果としてcAMPが生成されると、次いで、ルシフェラーゼの発現がもたらされる。ルシフェラーゼは、ルシフェリンを添加することによって決定され得、これが酵素によってオキシルシフェリンに変換されて生物発光を生じ、これがインビトロでの効力のレポーターとして測定される。このようなアッセイの1つの非限定的な例が、本明細書の実施例2に記載されている。 For example, the functional response of a human GLP-1, GIP, or Gcg receptor can be determined in a receptor gene assay by expressing, e.g. can be measured in a stably transfected BHK cell line containing response element (CRE) DNA and the firefly luciferase (CRE luciferase) gene. The generation of cAMP as a result of activation of GLP-1, GIP, or Gcg receptors then results in the expression of luciferase. Luciferase can be determined by adding luciferin, which is converted by the enzyme to oxyluciferin to produce bioluminescence, which is measured as a reporter of potency in vitro. One non-limiting example of such an assay is described in Example 2 herein.
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の三重作動薬は、hGLP-1R、hGIPR、およびhGcgRを活性化することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の三重作動薬は、実施例2に記載のCREルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイにおいて、500pM未満のEC50、例えば、100pM未満、例えば、50pM未満で、インビトロでhGLP-1R、hGIPR、およびhGcgRを活性化することができる。 In some embodiments, triple agonists described herein can activate hGLP-1R, hGIPR, and hGcgR. In some embodiments, the triple agonists described herein have an EC 50 of less than 500 pM, such as less than 100 pM, such as less than 50 pM, in vitro in the CRE luciferase reporter gene assay described in Example 2. It can activate hGLP-1R, hGIPR, and hGcgR.
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の三重作動薬は、200pM以下、より好ましくは75pM未満、または最も好ましくは50pM未満のEC50に対応する、実施例2の方法を使用して決定されるhGLP-1R、hGIPR、およびhGcgRでのインビトロでの効力を有する。 In some embodiments, the triple agonist described herein corresponds to an EC 50 of 200 pM or less, more preferably less than 75 pM, or most preferably less than 50 pM, as determined using the method of Example 2. It has in vitro efficacy at hGLP-1R, hGIPR, and hGcgR.
一実施形態では、実施例2に記載のヒトGLP-1、GIP、およびGcg受容体アッセイにおけるEC50は、0.5~500pM、例えば、0.5~100pM、または例えば、0.5~50pMである。 In one embodiment, the EC 50 in the human GLP-1, GIP, and Gcg receptor assay described in Example 2 is from 0.5 to 500 pM, such as from 0.5 to 100 pM, or such as from 0.5 to 50 pM. It is.
DIOマウスにおける生物学的活性-薬力学研究
第2の機能的態様によれば、本明細書に記載の三重作動薬は、インビボで生物学的に活性であり、これは、任意の好適な動物モデルおよび臨床試験において、当該技術分野で公知の任意の技法によって決定され得る。
Biological Activity in DIO Mice - Pharmacodynamic Studies According to the second functional aspect, the triple agonists described herein are biologically active in vivo, which can be achieved in any suitable animal. It can be determined by any technique known in the art in models and clinical trials.
食餌誘発性肥満(DIO)マウスは好適な動物モデルの一例であり、体重、食物摂取量、および耐糖能に対する効果をこのモデルにおいて亜慢性投薬中に評価することができる。本明細書に記載の三重作動薬の体重、食物摂取量、および耐糖能に対する効果は、例えば、本明細書の実施例4に記載のように、そのようなマウスにおいてインビボで決定することができる。 Diet-induced obesity (DIO) mice are one example of a suitable animal model, and effects on body weight, food intake, and glucose tolerance can be evaluated during subchronic dosing in this model. The effects of the triple agonists described herein on body weight, food intake, and glucose tolerance can be determined in vivo in such mice, e.g., as described in Example 4 herein. .
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される三重作動薬は、実施例4に記載されるように、DIOマウスにおいて体重、食物摂取量を減少させ、耐糖能を改善する能力を示す。 In some embodiments, the triple agonists described herein exhibit the ability to reduce body weight, food intake, and improve glucose tolerance in DIO mice, as described in Example 4.
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の三重作動薬は、DIOマウスの体重を減少させる。 In some embodiments, a triple agonist described herein reduces body weight in DIO mice.
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の三重作動薬は、DIOマウスの食物摂取量を減少させる。 In some embodiments, a triple agonist described herein reduces food intake in DIO mice.
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の三重作動薬は、DIOマウスの耐糖能を改善する。 In some embodiments, the triple agonists described herein improve glucose tolerance in DIO mice.
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の三重作動薬は、DIOマウスにおいて13日間、1nmol/kgの該化合物を1日1回投与した後に少なくとも10%、または3nmol/kgの該化合物を1日1回投与した後に、少なくとも25%で体重を減少させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の三重作動薬は、DIOマウスにおいて13日間、1nmol/kgの該化合物を1日1回投与した後にビヒクルと比較して、少なくとも20%、または3nmol/kgの該化合物を1日1回投与した後にビヒクルと比較して、少なくとも50%で食物摂取量を減少させる。いくつかの実施形態では、三重作動薬は、IPGTT(腹腔内耐糖能試験)で測定されるように、DIOマウスにおいて13日間、1nmol/kgまたは3nmol/kgの該化合物を1日1回投与した後にビヒクルと比較して、少なくとも30%で耐糖能を改善する。 In some embodiments, the triple agonist described herein provides at least 10%, or 3 nmol/kg of the compound after once daily administration of 1 nmol/kg of the compound for 13 days in DIO mice. Reduce body weight by at least 25% after once daily administration. In some embodiments, the triple agonist described herein provides at least 20%, or 3 nmol of the compound compared to vehicle after administering 1 nmol/kg of the compound once daily for 13 days in DIO mice. /kg of the compound once daily reduces food intake by at least 50% compared to vehicle. In some embodiments, the triple agonist was administered once daily at 1 nmol/kg or 3 nmol/kg of the compound for 13 days in DIO mice as measured by IPGTT (intraperitoneal glucose tolerance test). Improves glucose tolerance by at least 30% later compared to vehicle.
ミニブタにおける薬物動態プロファイル-インビボ半減期
第3の機能的態様によれば、本明細書に記載の三重作動薬は、例えば、天然ホルモンGLP-1、GIP、およびGcgと比較して、終末半減期の増加などの改善された薬物動態特性を有する。終末相半減期の増加は、問題の化合物がよりゆっくりと体から排出されることを意味する。本明細書に記載の三重の作動薬については、薬理学的効果の持続期間の延長を伴う。
Pharmacokinetic Profile in Minipigs - In Vivo Half-Life According to the third functional aspect, the triple agonists described herein have a terminal half-life, compared to, for example, the natural hormones GLP-1, GIP, and Gcg. It has improved pharmacokinetic properties such as increased An increase in terminal half-life means that the compound in question is eliminated from the body more slowly. The triple agonists described herein are associated with an extended duration of pharmacological effect.
本明細書に記載の三重作動薬の薬物動態特性は、薬物動態(PK)研究においてインビボで好適に決定され得る。このような研究は、医薬化合物が体内でどのように吸収され、分布し、排出されるか、およびこれらのプロセスが体内の三重作動薬の濃度にどのように影響するかを経時的に評価するために行われる。 The pharmacokinetic properties of the triple agonists described herein can be suitably determined in vivo in pharmacokinetic (PK) studies. Such studies assess how pharmaceutical compounds are absorbed, distributed, and excreted in the body and how these processes affect the concentration of triple agonists in the body over time. It is done for.
医薬品開発の発見および前臨床段階において、マウス、ラット、サル、イヌ、またはブタなどの動物モデルを使用してPK研究が実施され得る。任意のこうしたモデルを使用して、本明細書に記載される三重作動薬のPK特性を試験することができる。 During the discovery and preclinical stages of drug development, PK studies can be performed using animal models such as mice, rats, monkeys, dogs, or pigs. Any such model can be used to test the PK properties of the triple agonists described herein.
このような研究において、動物は典型的に、薬物の単一用量を妥当な製剤で、静脈内(i.v.)、皮下(s.c.)または経口(p.o.)のいずれかで投与される。血液試料を投与後の所定の時点で採取し、薬剤の濃度について試料を妥当な定量アッセイで分析する。これらの測定値に基づいて、研究化合物の時間-血漿濃度プロファイルがプロットされ、データのいわゆるノンコンパートメント薬物動態解析が行われる。 In such studies, animals typically receive a single dose of drug in the appropriate formulation, either intravenously (i.v.), subcutaneously (s.c.) or orally (p.o.). administered in Blood samples are taken at predetermined time points after administration, and the samples are analyzed for drug concentration in a suitable quantitative assay. Based on these measurements, the time-plasma concentration profile of the study compound is plotted and a so-called non-compartmental pharmacokinetic analysis of the data is performed.
長い半減期が、低頻度での化合物の投与が可能であり得ることを示すため、終末相半減期が重要なパラメータである。いくつかの実施形態では、終末半減期は、例えば、本明細書の実施例3に記載されるように、i.v.投与後のミニブタにおけるインビボでの半減期(t1/2)である。 Terminal half-life is an important parameter because a long half-life indicates that less frequent administration of the compound may be possible. In some embodiments, the terminal half-life is i.p., eg, as described in Example 3 herein. v. In vivo half-life (t 1 / 2 ) in minipigs after administration.
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の三重作動薬のミニブタにおける終末半減期は、i.v.投与後に測定される場合、少なくとも30時間、好ましくは少なくとも40時間、さらにより好ましくは少なくとも60時間である。 In some embodiments, the terminal half-life in minipigs of the triple agonists described herein is i.p. v. When measured after administration, it is at least 30 hours, preferably at least 40 hours, even more preferably at least 60 hours.
生成プロセス
本明細書に記載の三重作動薬またはその断片は、古典的なペプチド合成、例えば、t-BocもしくはFmoc化学または他の十分に確立された技法を使用する固相ペプチド合成によって生成され得、例えば、Greene and Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,John Wiley&Sons,1999、Florencio Zaragoza Dorwald,“Organic Synthesis on solid Phase”,Wiley-VCH Verlag GmbH,2000、および“Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis”,Edited by W.C.Chan and P.D.White,Oxford University Press,2000を参照されたい。いくつかの実施形態では、三重作動薬を調製するための方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の三重作動薬を調製するための方法は、固相ペプチド合成の工程を含む。
Production Process The triple agonists or fragments thereof described herein may be produced by classical peptide synthesis, e.g., solid phase peptide synthesis using t-Boc or Fmoc chemistry or other well-established techniques. , for example, Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 1999, Florencio Zaragoza Dorwald, “Organic "Synthesis on solid Phase", Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000, and "Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis", Edited by W. C. Chan and P. D. See White, Oxford University Press, 2000. In some embodiments, methods for preparing triple agonists are described herein. In some embodiments, the methods for preparing triple agonists described herein include a step of solid phase peptide synthesis.
さらに、または代替的に、本明細書に記載の三重作動薬は、組み換え法によって、すなわち、三重作動薬ペプチド配列をコードするDNA配列を含み、かつペプチドを発現することができる宿主細胞を、ペプチドの発現を許容する条件下で、好適な栄養培地で培養することによって生成されてもよい。ペプチドの発現に好適な宿主細胞の非限定的な例は、Escherichia coli、Saccharomyces cerevisiae、ならびに哺乳類BHKまたはCHO細胞株である。 Additionally or alternatively, the triple agonists described herein can be prepared by recombinant methods, i.e., by producing a host cell containing a DNA sequence encoding the triple agonist peptide sequence and capable of expressing the peptide. may be produced by culturing in a suitable nutrient medium under conditions that permit the expression of . Non-limiting examples of suitable host cells for expression of peptides are Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae, and mammalian BHK or CHO cell lines.
非天然アミノ酸を含む本明細書に記載の三重作動薬は、例えば、実験パートの「一般的な調製方法」に記載されているように産生することができる。または、例えば、Hodgson et al:“The synthesis of peptides and proteins containing non-natural amino acids”,Chemical Society Reviews,vol.33,no.7(2004),p.422-430を参照されたい。 Triple agonists described herein that include unnatural amino acids can be produced, for example, as described in the "General Preparation Methods" section of the experimental part. Or, for example, Hodgson et al: “The synthesis of peptides and proteins containing non-natural amino acids”, Chemical Society Reviews, vol. .. 33, no. 7 (2004), p. See 422-430.
置換基を含む本明細書に記載の三重作動薬は、例えば、実験パートの「一般的な調製方法」に記載されているように産生することができる。いくつかの実施形態では、置換基は、固相ペプチド合成の一部として構築されるか、または固相ペプチド合成後にリジン残基を介して別個に構築され、結合される。 Triple agonists described herein containing substituents can be produced, for example, as described in the "General Preparation Methods" section of the experimental part. In some embodiments, substituents are constructed as part of solid phase peptide synthesis or separately constructed and attached via lysine residues after solid phase peptide synthesis.
本明細書に記載の複数の三重作動薬を調製する方法の特定の例が以下に提供される。 Specific examples of methods of preparing multiple triple agonists described herein are provided below.
医薬組成物
本明細書に記載の三重作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、任意選択で1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物は、当該技術分野で公知のように調製され得る。
Pharmaceutical Compositions A pharmaceutical composition comprising a triple agonist, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described herein, and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients. It may be prepared as known in the art.
「賦形剤」という用語は、活性治療成分以外の任意の成分を広範に指す。賦形剤は、不活性(inert)物質、不活性(inactive)物質、および/または医学的に活性でない物質であり得る。 The term "excipient" broadly refers to any ingredient other than the active therapeutic ingredient. Excipients may be inert, inactive, and/or non-medically active substances.
賦形剤は、例えば、担体、ビヒクル、希釈剤、錠剤補助剤として、ならびに/または活性物質の投与および/もしくは吸収を改善するために、様々な目的を果たすことができる。 Excipients can serve a variety of purposes, for example as carriers, vehicles, diluents, tablet adjuvants, and/or to improve the administration and/or absorption of the active substance.
様々な賦形剤を含む薬学的に活性な成分の製剤は、当該技術分野において公知であり、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(例えば、第19版(1995年)および任意のそれ以降の版)を参照されたい。 Formulations of pharmaceutically active ingredients with various excipients are known in the art and are described, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition (1995) and any later edition. (edition).
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の三重作動薬を含む医薬組成物は、水性製剤などの液体製剤である。 In some embodiments, a pharmaceutical composition comprising a triple agonist described herein is a liquid formulation, such as an aqueous formulation.
例えば、注射に好適な液体製剤は、必要に応じて成分を溶解させて混合して、所望の最終生成物をもたらすことを伴う医薬産業の従来の技法を使用して調製することができる。 For example, liquid formulations suitable for injection can be prepared using conventional techniques of the pharmaceutical industry, optionally involving dissolving and mixing the ingredients to yield the desired end product.
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の三重作動薬は、沈殿が最小限であるか、または回避されるように、好適なpHで好適な緩衝液に溶解される。注射用組成物は、例えば、滅菌濾過によって滅菌され得る。 In some embodiments, the triple agonist described herein is dissolved in a suitable buffer at a suitable pH so that precipitation is minimized or avoided. Injectable compositions can be sterilized, for example, by sterile filtration.
薬学的適応
本発明のさらなる態様は、医薬として使用するための、本明細書に記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬に関する。
Pharmaceutical Indications A further aspect of the invention relates to a GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist as described herein for use as a medicament.
本発明の特定の態様では、本明細書に記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬は、以下の医学的治療のために使用され得る:
(i)例えば、食物摂取量の減少、エネルギー消費の増加、体重減少、食欲の抑制、満腹感の誘発による、肥満などの摂食障害の予防および/もしくは治療;過食性障害、神経性大食症、および/もしくは抗精神病薬もしくはステロイドの投与によって誘発された肥満の治療もしくは予防、胃内容排出の遅延、身体的可動性の増加、ならびに/または骨関節炎および/もしくは尿失禁などの肥満の併存疾患の予防および/もしくは治療、
(ii)(薬剤誘導性または食事および運動のいずれかによる)減量成功後の体重維持、すなわち、減量成功後の体重増加の予防、
(iii)高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病などのすべての形態の糖尿病の予防および/もしくは治療、ならびに/またはHbA1Cの低減、
(iv)2型糖尿病の進行などの糖尿病疾患の進行の遅延または予防、耐糖能障害(IGT)からインスリンを必要とする2型糖尿病への進行の遅延、インスリン抵抗性の遅延または予防、および/またはインスリンを必要としない2型糖尿病からインスリンを必要とする2型糖尿病への進行の遅延、
(v)肝脂肪症(hepatic steatosis)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝臓炎症もしくは脂肪肝(fatty liver)などの肝臓障害の予防および/または治療。
In certain aspects of the invention, the GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonists described herein may be used for the medical treatment of:
(i) Prevention and/or treatment of eating disorders such as obesity, e.g. by reducing food intake, increasing energy expenditure, reducing weight, suppressing appetite, inducing feelings of satiety; binge eating disorder, bulimia nervosa; treatment or prevention of obesity induced by the administration of antipsychotics or steroids, delayed gastric emptying, increased physical mobility, and/or comorbidities of obesity such as osteoarthritis and/or urinary incontinence. prevention and/or treatment of diseases;
(ii) weight maintenance after successful weight loss (either drug-induced or diet and exercise), i.e. prevention of weight gain after successful weight loss;
(iii) prevention and/or treatment of all forms of diabetes, including hyperglycemia, type 2 diabetes, impaired glucose tolerance, type 1 diabetes, non-insulin dependent diabetes, MODY (young onset adult diabetes), gestational diabetes; and/or reduction of HbA1C,
(iv) slowing or preventing the progression of diabetic diseases, such as progression of type 2 diabetes, slowing the progression of impaired glucose tolerance (IGT) to insulin-requiring type 2 diabetes, slowing or preventing insulin resistance, and/or or delaying the progression from type 2 diabetes that does not require insulin to type 2 diabetes that requires insulin;
(v) prevention of liver disorders such as hepatic steatosis, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), non-alcoholic steatohepatitis (NASH), liver inflammation or fatty liver and/or Treatment.
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の三重作動薬は、肥満の防止および/または治療における使用のためのものである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の三重作動薬は、2型糖尿病の予防および/または治療に使用するためのものである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の三重作動薬は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の予防および/または治療に使用するためのものである。 In some embodiments, the triple agonists described herein are for use in the prevention and/or treatment of obesity. In some embodiments, the triple agonists described herein are for use in the prevention and/or treatment of type 2 diabetes. In some embodiments, the triple agonists described herein are for use in the prevention and/or treatment of non-alcoholic steatohepatitis (NASH).
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の三重作動薬は、肥満の予防および/または治療の方法と関連する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の三重作動薬は、2型糖尿病の予防および/または治療の方法と関連する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の三重作動薬は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の予防および/または治療の方法と関連する。 In some embodiments, the triple agonists described herein are associated with methods of preventing and/or treating obesity. In some embodiments, the triple agonists described herein are associated with methods of preventing and/or treating type 2 diabetes. In some embodiments, the triple agonists described herein are associated with methods of preventing and/or treating non-alcoholic steatohepatitis (NASH).
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の三重作動薬は、体重管理方法と関連する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の三重作動薬は、食欲減退の方法と関連する。いくつかの実施形態では、本発明は、食物摂取量の減少のための方法と関連する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の三重作動薬は、対象における過体重を予防または治療する方法と関連する。 In some embodiments, the triple agonists described herein are associated with weight management methods. In some embodiments, the triple agonists described herein are associated with methods of anorexia. In some embodiments, the invention relates to a method for reducing food intake. In some embodiments, the triple agonists described herein are associated with methods of preventing or treating overweight in a subject.
特定の実施形態
本発明は、以下の非限定的実施形態によってさらに説明される:
1.ペプチドおよび置換基を含むGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬であって、ペプチドのアミノ酸配列が、X1X2X3GTFTSDYSX12X13LX15KX17X18AX20X21FVX24WLLX28GGPSSGAPPPS(配列番号45)であり、
X1が、HまたはYであり、
X2が、Aibであり、
X3が、HまたはQであり、
X12が、K、I、またはYであり、
X13が、YまたはLであり、
X15が、DまたはEであり、
X17が、Q、R、またはKであり、
X18が、A、Y、またはKであり、
X20が、Aib、Q、E、R、またはHであり、
X21が、EまたはKであり、
X24が、NまたはQであり、
X28が、AまたはEであり、
ペプチドが、C末端酸またはアミドであり、
置換基が、16位、17位、および21位から成る群から選択される位置のKのイプシロン-アミノ基と共有結合する、GLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬、
またはその薬学的に許容可能な塩。
2.ペプチドのアミノ酸配列が、X1X2X3GTFTSDYSX12X13LX15KX17X18AX20X21FVX24WLLX28GGPSSGAPPPS(配列番号46)であり、
X1が、HまたはYであり、
X2が、Aibであり、
X3が、HまたはQであり、
X12が、IまたはYであり、
X13が、YまたはLであり、
X15が、DまたはEであり、
X17が、Q、R、またはKであり、
X18が、A、Y、またはKであり、
X20が、Aib、Q、E、R、またはHであり、
X21が、EまたはKであり、
X24が、NまたはQであり、
X28が、AまたはEであり、
ペプチドが、C末端酸またはアミドであり、
置換基が、16位、17位、および21位から成る群から選択される位置のうちの1つで、Kのイプシロンアミノ基と共有結合する、実施形態1に記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬、
またはその薬学的に許容可能な塩。
3.X1X2X3が、HAibHおよびYAibQから成る群から選択される、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
4.X1X2X3が、HAibHである、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
5.X1X2X3が、YAibQである、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
6.X12が、Iである、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
7.X12が、Yである、実施形態1~5のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
8.X13が、Yである、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
9.X13が、Lである、実施形態1~7のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
10.X15が、Dである、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
11.X15が、Eである、実施形態1~9のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
12.SX12X13LX15が、SYYLE、SILLE、SYLLE、SIYLE、およびSIYLDから成る群から選択される、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
13.SX12X13LX15が、SYYLE、SILLE、SIYLE、およびSIYLDから成る群から選択される、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
14.SX12X13LX15が、SYYLEおよびSILLEから成る群から選択される、実施形態1~9または11~13のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
15.X17が、Kである、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
16.X17が、Qである、実施形態1~14のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
17.X17が、Rである、実施形態1~14のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
18.X18が、Aである、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
19.X18が、Yである、実施形態1~17のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
20.X18が、Kである、実施形態1~17のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
21.X20が、Aibである、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
22.X20が、Qである、実施形態1~20のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
23.X20が、Eである、実施形態1~20のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
24.X20が、Rである、実施形態1~20のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
25.X20が、Hである、実施形態1~20のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
26.KX17X18AX20が、KQAAAib、KKAAAib、KQYAAib、およびKKYAAibから成る群から選択される、実施形態1~16、18~19、または21のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
27.X21が、Eである、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
28.X21が、Kである、実施形態1~26のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
29.X24が、Qである、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
30.X24が、Nである、実施形態1~28のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
31.X28が、Eである、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
32.X28が、Aである、実施形態1~30のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
33.ペプチドのアミノ酸配列が、HX2HGTFTSDYSX12X13LX15KX17X18AX20EFVX24WLLX28GGPSSGAPPPS(配列番号47)であり、
X2が、Aibであり、
X12が、IまたはYであり、
X13が、YまたはLであり、
X15が、DまたはEであり、
X17が、QまたはKであり、
X18が、AまたはYであり、
X20が、Aibであり、
X24が、NまたはQであり、
X28が、AまたはEである、実施形態1~4、6~16、18~19、21、26~27、または29~32のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
34.ペプチドのアミノ酸配列が、HX2HGTFTSDYSX12X13LEKX17X18AX20EFVX24WLLX28GGPSSGAPPPS(配列番号48)であり、
X2が、Aibであり、
X12が、IまたはYであり、
X13が、YまたはLであり、
X17が、QまたはKであり、
X18が、AまたはYであり、
X20が、Aibであり、
X24が、NまたはQであり、
X28が、AまたはEである、実施形態1~4、6~9、11~16、18~19、21、26~27、または29~33のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
35.ペプチドのアミノ酸配列が、HX2HGTFTSDYSX12X13LEKX17X18AX20EFVQWLLEGGPSSGAPPPS(配列番号49)であり、
X2が、Aibであり、
X12が、IまたはYであり、
X13が、YまたはLであり、
X17が、QまたはKであり、
X18が、AまたはYであり、
X20が、Aibである、実施形態1~4、6~9、11~16、18~19、21、26~27、29、31、または33~34のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
36.ペプチドのアミノ酸配列が、YX2QGTFTSDYSX12X13LX15KX17X18AX20EFVX24WLLX28GGPSSGAPPPS(配列番号50)であり、
X2が、Aibであり、
X12が、IまたはYであり、
X13が、YまたはLであり、
X15が、DまたはEであり、
X17が、QまたはKであり、
X18が、AまたはYであり、
X20が、Aibであり、
X24が、NまたはQであり、
X28が、AまたはEである、実施形態1~3、5~16、18~19、21、26~27、または29~32のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
37.ペプチドのアミノ酸配列が、YX2QGTFTSDYSX12X13LEKX17AAX20EFVQWLLEGGPSSGAPPPS(配列番号51)であり、
X2が、Aibであり、
X12が、IまたはYであり、
X13が、YまたはLであり、
X17が、QまたはKであり、
X20が、Aibである、実施形態1~3、5~9、11~16、18、21、26~27、29、31、または36のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
38.ペプチドのアミノ酸配列が、YX2QGTFTSDYSX12X13LDKX17AAX20EFVNWLLAGGPSSGAPPPS(配列番号52)であり、
X2が、Aibであり、
X12が、IまたはYであり、
X13が、YまたはLであり、
X17が、QまたはKであり、
X20が、Aibである、実施形態1~3、5~10、12~13、15~16、18、21、26~27、30、32、または36のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
39.ペプチドが、C末端アミドである、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
40.ペプチドが、C末端酸である、実施形態1~38のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
41.置換基が、A-B-C-であり、
A-が、以下の化学式1
化学式1:HOOC-(CH2)p-CO-*
(式中、pが、16~20の範囲の整数である)であり、
B-が、以下の化学式2または化学式3
化学式2:*-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*
化学式3:*-NH-CH2-(C6H10)-CO-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*から選択され、
C-が、以下の化学式4または化学式5
化学式4:*-[NH-((CH2)2-O)2-CH2-CO]2-*
化学式5:*-[NH-(CH2)4-CH(NH2)-CO]2-*
(式中、*が、結合点を示す)から選択され、A-、B-、およびC-が、示される順序でアミド結合によって相互接続される、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
42.A-が、化学式1であり、pが、16または18である、実施形態41に記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
43.B-が、化学式2である、実施形態41~42のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
44.B-が、化学式3である、実施形態41~42のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
45.B-が、化学式3aまたは化学式3bである、実施形態41~42または44のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
46.C-が、化学式4である、実施形態41~45のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
47.C-が、化学式5である、実施形態41~45のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
48.A-が、化学式1であり、pが、18であり、B-が、化学式2であり、C-が、化学式4である、実施形態41~43または46のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
49.A-が、化学式1であり、pが、18であり、B-が、化学式2であり、C-が、化学式5である、実施形態41~43または47のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
50.置換基A-B-C-が、化学式6、化学式7、化学式8、化学式9、化学式10、化学式11、化学式12、および化学式13から成る群から選択される、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
51.置換基A-B-C-が、化学式12および化学式13から成る群から選択される、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
52.置換基が、16位のKのイプシロン-アミノ基と共有結合する、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
53.X17が、Kであり、置換基が、17位の該Kのイプシロン-アミノ基と共有結合する、実施形態1~15または18~51のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
54.X21が、Kであり、置換基が、21位の該Kのイプシロン-アミノ基と共有結合する、実施形態1~26、28~32、または39~51のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
55.三重作動薬が、化合物番号1~57から成る群から選択される、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
56.三重作動薬が、化合物番号1、5~6、および12~57から成る群から選択される、実施形態1~52、または55のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
57.三重作動薬が、化合物番号2、および9~10から成る群から選択される、実施形態1~51、53、または55のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
58.三重作動薬が、化合物番号3~4、7~8、および11から成る群から選択される、実施形態1~51、または54~55のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
59.三重作動薬が、化合物番号26である、実施形態1~52または55~56のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
60.三重作動薬が、化合物番号43である、実施形態1~52または55~56のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
61.三重作動薬が、化合物番号44である、実施形態1~52または55~56のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
62.三重作動薬が、hGLP-1R、hGIPR、およびhGcgRでの作動薬である、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
63.三重作動薬が、hGLP-1R、hGIPR、およびhGcgRを活性化することができる、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/グルカゴン受容体三重作動薬。
64.三重作動薬が、3つの受容体の各々を発現する全細胞を用いたアッセイにおいて、hGLP-1R、hGIPR、およびhGcgRを活性化することができる、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
65.三重作動薬が、本明細書に記載の実施例2などのCREルシフェラーゼアッセイにおいて、インビトロでhGLP-1R、hGIPR、およびhGcgRを活性化することができる、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
66.本明細書に記載の実施例2で決定されるように、HSAなしでインビトロで測定される場合、50pM以下、例えば、10pM以下のEC50を伴うhGLP-1Rでの作動薬である、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
67.本明細書に記載の実施例2で決定されるように、HSAなしでインビトロで測定される場合、50pM以下、例えば、20pM以下のEC50を伴うhGIPRでの作動薬である、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
68.本明細書に記載の実施例2で決定されるように、HSAなしでインビトロで測定される場合、500pM以下、例えば、250pM以下、例えば、50pM以下のEC50を伴うhGcgRでの作動薬である、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
69.本明細書に記載の実施例2で決定されるように、HSAなしでインビトロで測定される場合、500pM以下、例えば、100pM以下のEC50を伴うhGLP-1R、hGIPR、およびhGcgRのすべてでの作動薬である、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
70.改善された薬物動態特性を有する、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
71.増加した半減期を有する、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
72.本明細書に記載の実施例3で決定されるように、ミニブタで測定される場合、改善された半減期を有する、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
73.本明細書に記載の実施例3で決定されるように、少なくとも30時間、例えば、少なくとも40時間、または少なくとも60時間のミニブタにおける半減期を有する、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
74.本明細書に記載の実施例4のように、DIOマウスで決定される食物摂取量を減少させるインビボでの有効性を有する、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
75.本明細書に記載の実施例4のように、DIOマウスで決定される体重減少を誘導するインビボでの有効性を有する、先行する実施形態のいずれか1つによるGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
76.本明細書に記載の実施例4のように、DIOマウスで決定される耐糖能を改善するインビボでの有効性を有する、先行する実施形態のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
77.先行する実施形態のいずれか1つに記載の三重作動薬を含む、医薬組成物。
78.実施形態77に記載の医薬組成物、および任意選択の少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤。
79.三重作動薬が、化合物番号1~57から成る群から選択される、実施形態77~78に記載の医薬組成物。
80.三重作動薬が、化合物番号26である、実施形態77~79に記載の医薬組成物。
81.三重作動薬が、化合物番号43である、実施形態77~79に記載の医薬組成物。
82.三重作動薬が、化合物番号44である、実施形態77~79に記載の医薬組成物。
83.医薬として使用するための、実施形態77~82のいずれか1つに記載の医薬組成物。
84.医薬として使用するための、実施形態1~76のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
85.(i)例えば、食物摂取量の減少、エネルギー消費の増加、体重減少、食欲の抑制、満腹感の誘発による、肥満などの摂食障害の予防および/もしくは治療;過食性障害、神経性大食症、および/もしくは抗精神病薬もしくはステロイドの投与によって誘発された肥満の治療もしくは予防、胃内容排出の遅延、身体的可動性の増加、ならびに/または骨関節炎および/もしくは尿失禁などの肥満の併存疾患の予防および/もしくは治療、
(ii)(薬剤誘導性または食事および運動のいずれかによる)減量成功後の体重維持、すなわち、減量成功後の体重増加の予防、
(iii)高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病などのすべての形態の糖尿病の予防および/もしくは治療、ならびに/またはHbA1Cの低減、
(iv)2型糖尿病の進行などの糖尿病疾患の進行の遅延または予防、耐糖能障害(IGT)からインスリンを必要とする2型糖尿病への進行の遅延、インスリン抵抗性の遅延または予防、および/またはインスリンを必要としない2型糖尿病からインスリンを必要とする2型糖尿病への進行の遅延、
(v)肝脂肪症(hepatic steatosis)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝臓炎症もしくは脂肪肝(fatty liver)などの肝臓障害の予防および/または治療の治療に使用するための、実施形態1~76のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
86.高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病などのすべての形態の糖尿病の予防および/もしくは治療、ならびに/またはHbA1Cの低減に使用するための、実施形態1~76のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
87.食物摂取量の減少、エネルギー消費の増加、体重減少、食欲の抑制、満腹感の誘発による、肥満などの摂食障害の予防および/もしくは治療;過食性障害、神経性大食症、および/もしくは抗精神病薬もしくはステロイドの投与によって誘発された肥満の治療もしくは予防、胃内容排出の遅延、身体的可動性の増加、ならびに/または骨関節炎および/もしくは尿失禁などの肥満の併存疾患の予防および/もしくは治療に使用するための、実施形態1~76のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
88.(薬剤誘導性または食事および運動のいずれかによる)減量成功後の体重維持-すなわち、減量成功後の体重増加の予防に使用するための、実施形態1~76のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
89.肝脂肪症(hepatic steatosis)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝臓炎症もしくは脂肪肝(fatty liver)などの肝臓障害の予防および/または治療に使用するための、実施形態1~76のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
90.体重管理、肥満および肥満関連障害の治療ならびに/または予防に使用するための、実施形態1~76のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
91.例えば、2型糖尿病および糖尿病関連障害などのすべての形態の糖尿病の治療ならびに/または予防に使用するための、実施形態1~76のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。
92.(i)例えば、食物摂取量の減少、エネルギー消費の増加、体重減少、食欲の抑制、満腹感の誘発による、肥満などの摂食障害の予防および/もしくは治療;過食性障害、神経性大食症、および/もしくは抗精神病薬もしくはステロイドの投与によって誘発された肥満の治療もしくは予防、胃内容排出の遅延、身体的可動性の増加、ならびに/または骨関節炎および/もしくは尿失禁などの肥満の併存疾患の予防および/もしくは治療、
(ii)(薬剤誘導性または食事および運動のいずれかによる)減量成功後の体重維持、すなわち、減量成功後の体重増加の予防、
(iii)高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病などのすべての形態の糖尿病の予防および/もしくは治療、ならびに/またはHbA1Cの低減、
(iv)2型糖尿病の進行などの糖尿病疾患の進行の遅延または予防、耐糖能障害(IGT)からインスリンを必要とする2型糖尿病への進行の遅延、インスリン抵抗性の遅延または予防、および/またはインスリンを必要としない2型糖尿病からインスリンを必要とする2型糖尿病への進行の遅延、
(v)肝脂肪症(hepatic steatosis)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝臓炎症もしくは脂肪肝(fatty liver)などの肝臓障害の予防および/または治療のための医薬の製造のための、実施形態1~76のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬の使用。
93.高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病などのすべての形態の糖尿病の予防および/もしくは治療、ならびに/またはHbA1Cの低減のための医薬の製造のための、実施形態1~76のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬の使用。
94.食物摂取量の減少、エネルギー消費の増加、体重減少、食欲の抑制、満腹感の誘発による、肥満などの摂食障害の予防および/もしくは治療;過食性障害、神経性大食症、および/もしくは抗精神病薬もしくはステロイドの投与によって誘発された肥満の治療もしくは予防、胃内容排出の遅延、身体的可動性の増加、ならびに/または骨関節炎および/もしくは尿失禁などの肥満の併存疾患の予防および/もしくは治療のための医薬の製造のための、実施形態1~76のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬の使用。
95.(薬剤誘導性または食事および運動のいずれかによる)減量成功後の体重維持-すなわち、減量成功後の体重増加の予防のための医薬の製造のための、実施形態1~76のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬の使用。
96.肝脂肪症(hepatic steatosis)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝臓炎症もしくは脂肪肝(fatty liver)などの肝臓障害の予防および/または治療のための医薬の製造のための、実施形態1~76のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬の使用。
97.体重管理、肥満および肥満関連障害の治療ならびに/または予防のための医薬の製造のための、実施形態1~76のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬の使用。
98.例えば、2型糖尿病、および糖尿病関連障害などのすべての形態の糖尿病の治療ならびに/または予防のための医薬の製造のための、実施形態1~76のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬の使用。
99.薬学的活性量の実施形態1~76のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬を投与することを含む、例えば、食物摂取量の減少、エネルギー消費の増加、体重減少、食欲の抑制、満腹感の誘発による、肥満などの摂食障害の予防および/もしくは治療;過食性障害、神経性大食症、および/もしくは抗精神病薬もしくはステロイドの投与によって誘発された肥満の治療もしくは予防;胃内容排出の遅延;身体的可動性の増加;ならびに/または骨関節炎および/もしくは尿失禁などの肥満の併存疾患の予防および/もしくは治療の方法。
100.薬学的活性量の実施形態1~76のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬を投与することを含む、(薬剤誘導性または食事および運動のいずれかによる)減量成功後の体重維持-すなわち、減量成功後の体重増加の予防の方法。
101.薬学的活性量の実施形態1~76のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬を投与することを含む、高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病などのすべての形態の糖尿病の予防および/もしくは治療、ならびに/またはHbA1Cの低減のための方法。
102.薬学的活性量の実施形態1~76のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬を投与することを含む、2型糖尿病の進行などの糖尿病疾患の進行の遅延または予防、耐糖能障害(IGT)からインスリンを必要とする2型糖尿病への進行の遅延、インスリン抵抗性の遅延または予防、および/またはインスリンを必要としない2型糖尿病からインスリンを必要とする2型糖尿病への進行の遅延の方法。
103.薬学的活性量の実施形態1~76のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬を投与することを含む、肝脂肪症(hepatic steatosis)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝臓炎もしくは脂肪肝(fatty liver)などの肝臓障害の予防および/または治療の方法。
104.薬学的活性量の実施形態1~76のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬を投与することを含む、体重管理、肥満および肥満関連障害の治療ならびに/または予防の方法。
105.薬学的活性量の実施形態1~76のいずれか1つに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬を投与することを含む、例えば、2型糖尿病および糖尿病関連障害などのすべての形態の糖尿病の治療および/または予防の方法。
106.実施形態1~76のいずれかに記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬を調製するための方法。
Particular Embodiments The invention is further illustrated by the following non-limiting embodiments:
1. A GLP- 1 /GIP/Gcg receptor triple agonist comprising a peptide and a substituent , wherein the amino acid sequence of the peptide is : WLLX 28 GGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 45),
X 1 is H or Y,
X 2 is Aib,
X 3 is H or Q,
X 12 is K, I, or Y,
X 13 is Y or L,
X 15 is D or E,
X 17 is Q, R, or K,
X 18 is A, Y, or K,
X 20 is Aib, Q, E, R, or H;
X 21 is E or K,
X 24 is N or Q,
X 28 is A or E,
the peptide is a C-terminal acid or amide;
a GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist, wherein the substituent is covalently bonded to the epsilon-amino group of K at a position selected from the group consisting of positions 16, 17, and 21;
or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
2. The amino acid sequence of the peptide is X 1 X 2 X 3 GTFTSDYS 12
X 1 is H or Y,
X 2 is Aib,
X 3 is H or Q,
X 12 is I or Y,
X 13 is Y or L,
X 15 is D or E,
X 17 is Q, R, or K,
X 18 is A, Y, or K,
X 20 is Aib, Q, E, R, or H;
X 21 is E or K,
X 24 is N or Q,
X 28 is A or E,
the peptide is a C-terminal acid or amide;
GLP-1/GIP/ according to embodiment 1, wherein the substituent is covalently bonded to the epsilon amino group of K at one of the positions selected from the group consisting of positions 16, 17, and 21. Gcg receptor triple agonist,
or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
3. A GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of the preceding embodiments, wherein X 1 X 2 X 3 is selected from the group consisting of HAibH and YAibQ.
4. A GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of the preceding embodiments, wherein X 1 X 2 X 3 is HAibH.
5. A GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of the preceding embodiments, wherein X 1 X 2 X 3 is YAibQ.
6. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of the preceding embodiments, wherein X 12 is I.
7. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1-5, wherein X 12 is Y.
8. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of the preceding embodiments, wherein X 13 is Y.
9. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1-7, wherein X 13 is L.
10. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of the preceding embodiments, wherein X 15 is D.
11. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1-9, wherein X 15 is E.
12. GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of the preceding embodiments, wherein SX 12 X 13 LX 15 is selected from the group consisting of SYYLE, SILLE, SYLLE, SIYLE, and SIYLD .
13. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of the preceding embodiments, wherein SX 12 X 13 LX 15 is selected from the group consisting of SYYLE, SILLE, SIYLE, and SIYLD.
14. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1-9 or 11-13, wherein SX 12 X 13 LX 15 is selected from the group consisting of SYYLE and SILLE.
15. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of the preceding embodiments, wherein X 17 is K.
16. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1-14, wherein X 17 is Q.
17. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1-14, wherein X 17 is R.
18. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of the preceding embodiments, wherein X 18 is A.
19. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1-17, wherein X 18 is Y.
20. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1-17, wherein X 18 is K.
21. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of the preceding embodiments, wherein X 20 is Aib.
22. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1-20, wherein X 20 is Q.
23. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1-20, wherein X 20 is E.
24. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1-20, wherein X 20 is R.
25. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1-20, wherein X 20 is H.
26. GLP-1/GIP/ according to any one of embodiments 1-16, 18-19, or 21, wherein KX 17 X 18 AX 20 is selected from the group consisting of KQAAAib, KKAAAib, KQYAAib, and KKYAAib. Gcg receptor triple agonist.
27. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of the preceding embodiments, wherein X 21 is E.
28. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1-26, wherein X 21 is K.
29. A GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of the preceding embodiments, wherein X 24 is Q.
30. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1-28, wherein X 24 is N.
31. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of the preceding embodiments, wherein X 28 is E.
32. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1-30, wherein X 28 is A.
33. The amino acid sequence of the peptide is HX 2 HGTFTSDYS 12 X 13 LX 15 KX 17 X 18 AX 20 EFVX 24 WLLX 28 GGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 47),
X 2 is Aib,
X 12 is I or Y,
X 13 is Y or L,
X 15 is D or E,
X 17 is Q or K,
X 18 is A or Y,
X 20 is Aib,
X 24 is N or Q,
GLP-1/GIP/Gcg receptor according to any one of embodiments 1-4, 6-16, 18-19, 21, 26-27, or 29-32, wherein X 28 is A or E. Triple agonist.
34. The amino acid sequence of the peptide is HX 2 HGTFTSDYSX 12 X 13 LEKX 17 X 18 AX 20 EFVX 24 WLLX 28 GGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 48),
X 2 is Aib,
X 12 is I or Y,
X 13 is Y or L,
X 17 is Q or K,
X 18 is A or Y,
X 20 is Aib,
X 24 is N or Q,
GLP-1/ according to any one of embodiments 1-4, 6-9, 11-16, 18-19, 21, 26-27, or 29-33, wherein X 28 is A or E. GIP/Gcg receptor triple agonist.
35. The amino acid sequence of the peptide is HX2HGTFTSDYSX12X13LEKX17X18AX20EFVQWLLEGGPSSGAPPPS (SEQ ID NO : 49),
X 2 is Aib,
X 12 is I or Y,
X 13 is Y or L,
X 17 is Q or K,
X 18 is A or Y,
GLP- according to any one of embodiments 1-4, 6-9, 11-16, 18-19, 21, 26-27, 29, 31, or 33-34, wherein X 20 is Aib. 1/GIP/Gcg receptor triple agonist.
36. The amino acid sequence of the peptide is YX 2 QGTFTSDYS 12 X 13 LX 15 KX 17 X 18 AX 20 EFVX 24 WLLX 28 GGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 50),
X 2 is Aib,
X 12 is I or Y,
X 13 is Y or L,
X 15 is D or E,
X 17 is Q or K,
X 18 is A or Y,
X 20 is Aib,
X 24 is N or Q,
GLP-1/GIP/Gcg receptor according to any one of embodiments 1-3, 5-16, 18-19, 21, 26-27, or 29-32, wherein X 28 is A or E. Triple agonist.
37. The amino acid sequence of the peptide is YX 2 QGTFTSDYSX 12 X 13 LEKX 17 AAX 20 EFVQWLLEGGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 51),
X 2 is Aib,
X 12 is I or Y,
X 13 is Y or L,
X 17 is Q or K,
GLP-1/GIP/ according to any one of embodiments 1-3, 5-9, 11-16, 18, 21, 26-27, 29, 31, or 36, wherein X 20 is Aib. Gcg receptor triple agonist.
38. The amino acid sequence of the peptide is YX 2 QGTFTSDYSX 12 X 13 LDKX 17 AAX 20 EFVNWLLAGGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 52),
X 2 is Aib,
X 12 is I or Y,
X 13 is Y or L,
X 17 is Q or K,
GLP- according to any one of embodiments 1-3, 5-10, 12-13, 15-16, 18, 21, 26-27, 30, 32, or 36, wherein X 20 is Aib. 1/GIP/Gcg receptor triple agonist.
39. A GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of the preceding embodiments, wherein the peptide is a C-terminal amide.
40. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1 to 38, wherein the peptide is a C-terminal acid.
41. the substituent is ABC-,
A- is the following chemical formula 1
Chemical formula 1: HOOC-(CH 2 ) p -CO-*
(wherein p is an integer in the range of 16 to 20),
B- is the following chemical formula 2 or chemical formula 3
Chemical formula 2: *-NH-CH(COOH)-(CH 2 ) 2 -CO-*
Chemical formula 3: selected from *-NH-CH 2 -(C 6 H 10 )-CO-NH-CH(COOH)-(CH 2 ) 2 -CO-*,
C- is the following chemical formula 4 or chemical formula 5
Chemical formula 4: *-[NH-((CH 2 ) 2 -O) 2 -CH 2 -CO] 2 -*
Chemical formula 5: *-[NH-(CH 2 ) 4 -CH(NH 2 )-CO] 2 -*
as in any one of the preceding embodiments, wherein A-, B-, and C- are interconnected by an amide bond in the order indicated. GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist.
42. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to embodiment 41, wherein A- is Formula 1 and p is 16 or 18.
43. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 41-42, wherein B- is Formula 2.
44. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 41-42, wherein B- is Formula 3.
45. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 41-42 or 44, wherein B- is Formula 3a or Formula 3b.
46. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 41-45, wherein C- is Formula 4.
47. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 41-45, wherein C- is Formula 5.
48. The GLP according to any one of embodiments 41-43 or 46, wherein A- is Formula 1, p is 18, B- is Formula 2, and C- is Formula 4. -1/GIP/Gcg receptor triple agonist.
49. The GLP according to any one of embodiments 41-43 or 47, wherein A- is Formula 1, p is 18, B- is Formula 2, and C- is Formula 5. -1/GIP/Gcg receptor triple agonist.
50. Any one of the preceding embodiments, wherein the substituent ABC- is selected from the group consisting of Formula 6, Formula 7, Formula 8, Formula 9, Formula 10, Formula 11, Formula 12, and Formula 13. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist described in .
51. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of the preceding embodiments, wherein the substituent ABC- is selected from the group consisting of Formula 12 and Formula 13.
52. A GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of the preceding embodiments, wherein the substituent is covalently bonded to the epsilon-amino group of K at position 16.
53. GLP-1/GIP/ according to any one of embodiments 1-15 or 18-51, wherein X 17 is K and the substituent is covalently bonded to the epsilon-amino group of said K at position 17. Gcg receptor triple agonist.
54. The GLP according to any one of embodiments 1-26, 28-32, or 39-51, wherein X 21 is K and the substituent is covalently bonded to the epsilon-amino group of said K at position 21. -1/GIP/Gcg receptor triple agonist.
55. A GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of the preceding embodiments, wherein the triple agonist is selected from the group consisting of Compound Nos. 1-57.
56. GLP-1/GIP/Gcg receptor according to any one of embodiments 1-52, or 55, wherein the triple agonist is selected from the group consisting of Compound Nos. 1, 5-6, and 12-57. Triple agonist.
57. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1-51, 53, or 55, wherein the triple agonist is selected from the group consisting of Compound No. 2, and 9-10. medicine.
58. GLP-1/GIP/Gcg according to any one of embodiments 1-51, or 54-55, wherein the triple agonist is selected from the group consisting of compound numbers 3-4, 7-8, and 11. Triple receptor agonist.
59. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1-52 or 55-56, wherein the triple agonist is Compound No. 26.
60. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1-52 or 55-56, wherein the triple agonist is Compound No. 43.
61. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1-52 or 55-56, wherein the triple agonist is Compound No. 44.
62. A GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of the preceding embodiments, wherein the triple agonist is an agonist at hGLP-1R, hGIPR, and hGcgR.
63. A GLP-1/GIP/glucagon receptor triple agonist according to any one of the preceding embodiments, wherein the triple agonist is capable of activating hGLP-1R, hGIPR, and hGcgR.
64. as in any one of the preceding embodiments, wherein the triple agonist is capable of activating hGLP-1R, hGIPR, and hGcgR in an assay using whole cells expressing each of the three receptors. GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist.
65. As described in any one of the preceding embodiments, wherein the triple agonist is capable of activating hGLP-1R, hGIPR, and hGcgR in vitro in a CRE luciferase assay such as Example 2 described herein. GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist.
66. is an agonist at hGLP-1R with an EC 50 of 50 pM or less, e.g. 10 pM or less, when measured in vitro without HSA, as determined in Example 2 herein. A GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of the embodiments.
67. The preceding embodiment is an agonist at hGIPR with an EC 50 of 50 pM or less, such as 20 pM or less, when measured in vitro without HSA, as determined in Example 2 herein. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of the above.
68. is an agonist at hGcgR with an EC 50 of 500 pM or less, such as 250 pM or less, e.g. 50 pM or less, when measured in vitro without HSA, as determined in Example 2 herein. , a GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of the preceding embodiments.
69. hGLP-1R, hGIPR, and hGcgR all with an EC 50 of 500 pM or less, e.g., 100 pM or less, when measured in vitro without HSA, as determined in Example 2 herein. A GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of the preceding embodiments, which is an agonist.
70. A GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of the preceding embodiments, having improved pharmacokinetic properties.
71. A GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of the preceding embodiments, having an increased half-life.
72. GLP-1/GIP/Gcg according to any one of the preceding embodiments, having an improved half-life when measured in minipigs, as determined in Example 3 herein. Triple receptor agonist.
73. according to any one of the preceding embodiments, having a half-life in minipigs of at least 30 hours, such as at least 40 hours, or at least 60 hours, as determined in Example 3 herein. GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist.
74. GLP-1/GIP according to any one of the preceding embodiments, having in vivo efficacy in reducing food intake as determined in DIO mice, as in Example 4 herein. /Gcg receptor triple agonist.
75. GLP-1/GIP/Gcg reception according to any one of the preceding embodiments, with in vivo efficacy for inducing weight loss as determined in DIO mice, as in Example 4 herein. Triple agonist.
76. GLP-1/GIP/ according to any one of the preceding embodiments, having in vivo efficacy in improving glucose tolerance as determined in DIO mice, as in Example 4 herein. Gcg receptor triple agonist.
77. A pharmaceutical composition comprising a triple agonist according to any one of the preceding embodiments.
78. A pharmaceutical composition according to embodiment 77, and optionally at least one pharmaceutically acceptable excipient.
79. Pharmaceutical compositions according to embodiments 77-78, wherein the triple agonist is selected from the group consisting of Compound Nos. 1-57.
80. Pharmaceutical compositions according to embodiments 77-79, wherein the triple agonist is Compound No. 26.
81. Pharmaceutical compositions according to embodiments 77-79, wherein the triple agonist is Compound No. 43.
82. Pharmaceutical compositions according to embodiments 77-79, wherein the triple agonist is Compound No. 44.
83. A pharmaceutical composition according to any one of embodiments 77-82 for use as a medicament.
84. A GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1 to 76 for use as a medicament.
85. (i) Prevention and/or treatment of eating disorders such as obesity, e.g. by reducing food intake, increasing energy expenditure, reducing weight, suppressing appetite, inducing feelings of satiety; binge eating disorder, bulimia nervosa; treatment or prevention of obesity induced by the administration of antipsychotics or steroids, delayed gastric emptying, increased physical mobility, and/or comorbidities of obesity such as osteoarthritis and/or urinary incontinence. prevention and/or treatment of diseases;
(ii) weight maintenance after successful weight loss (either drug-induced or diet and exercise), i.e. prevention of weight gain after successful weight loss;
(iii) prevention and/or treatment of all forms of diabetes, including hyperglycemia, type 2 diabetes, impaired glucose tolerance, type 1 diabetes, non-insulin dependent diabetes, MODY (young onset adult diabetes), gestational diabetes; and/or reduction of HbA1C,
(iv) slowing or preventing the progression of diabetic diseases, such as progression of type 2 diabetes, slowing the progression of impaired glucose tolerance (IGT) to insulin-requiring type 2 diabetes, slowing or preventing insulin resistance, and/or or delaying the progression from type 2 diabetes that does not require insulin to type 2 diabetes that requires insulin;
(v) prevention of liver disorders such as hepatic steatosis, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), non-alcoholic steatohepatitis (NASH), liver inflammation or fatty liver and/or A GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1 to 76 for use in the treatment of therapy.
86. Prevention and/or treatment of all forms of diabetes such as hyperglycemia, type 2 diabetes, impaired glucose tolerance, type 1 diabetes, non-insulin dependent diabetes, MODY (adult onset diabetes of the young), gestational diabetes, and/or A GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1-76 for use in reducing HbA1C.
87. Prevention and/or treatment of eating disorders such as obesity, binge eating disorder, bulimia nervosa, and/or by reducing food intake, increasing energy expenditure, reducing weight, suppressing appetite, and inducing satiety; Treatment or prevention of obesity induced by the administration of antipsychotics or steroids, slowing gastric emptying, increasing physical mobility, and/or preventing and/or co-morbidities of obesity such as osteoarthritis and/or urinary incontinence. or a GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1 to 76 for use in therapy.
88. GLP according to any one of embodiments 1 to 76 for use in weight maintenance after successful weight loss (either drug-induced or diet and exercise) - i.e. preventing weight gain after successful weight loss. -1/GIP/Gcg receptor triple agonist.
89. Used for the prevention and/or treatment of liver disorders such as hepatic steatosis, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), non-alcoholic steatohepatitis (NASH), liver inflammation or fatty liver. The GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1-76 for
90. GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1 to 76 for use in weight management, treatment and/or prevention of obesity and obesity-related disorders.
91. GLP-1/GIP/Gcg receptor according to any one of embodiments 1 to 76 for use in the treatment and/or prevention of all forms of diabetes, such as, for example, type 2 diabetes and diabetes-related disorders. Triple agonist.
92. (i) Prevention and/or treatment of eating disorders such as obesity, e.g. by reducing food intake, increasing energy expenditure, reducing weight, suppressing appetite, inducing feelings of satiety; binge eating disorder, bulimia nervosa; treatment or prevention of obesity induced by the administration of antipsychotics or steroids, delayed gastric emptying, increased physical mobility, and/or comorbidities of obesity such as osteoarthritis and/or urinary incontinence. prevention and/or treatment of diseases;
(ii) weight maintenance after successful weight loss (either drug-induced or diet and exercise), i.e. prevention of weight gain after successful weight loss;
(iii) prevention and/or treatment of all forms of diabetes, including hyperglycemia, type 2 diabetes, impaired glucose tolerance, type 1 diabetes, non-insulin dependent diabetes, MODY (young onset adult diabetes), gestational diabetes; and/or reduction of HbA1C,
(iv) slowing or preventing the progression of diabetic diseases, such as progression of type 2 diabetes, slowing the progression of impaired glucose tolerance (IGT) to insulin-requiring type 2 diabetes, slowing or preventing insulin resistance, and/or or delaying the progression from type 2 diabetes that does not require insulin to type 2 diabetes that requires insulin;
(v) prevention of liver disorders such as hepatic steatosis, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), non-alcoholic steatohepatitis (NASH), liver inflammation or fatty liver and/or Use of a GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1 to 76 for the manufacture of a medicament for treatment.
93. Prevention and/or treatment of all forms of diabetes such as hyperglycemia, type 2 diabetes, impaired glucose tolerance, type 1 diabetes, non-insulin dependent diabetes, MODY (adult onset diabetes of the young), gestational diabetes, and/or Use of a GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1 to 76 for the manufacture of a medicament for the reduction of HbA1C.
94. Prevention and/or treatment of eating disorders such as obesity, binge eating disorder, bulimia nervosa, and/or by reducing food intake, increasing energy expenditure, reducing weight, suppressing appetite, and inducing satiety; Treatment or prevention of obesity induced by the administration of antipsychotics or steroids, slowing gastric emptying, increasing physical mobility, and/or preventing and/or co-morbidities of obesity such as osteoarthritis and/or urinary incontinence. or for the manufacture of a medicament for treatment.
95. Any one of embodiments 1 to 76 for the manufacture of a medicament for weight maintenance after successful weight loss (either drug-induced or diet and exercise) - i.e. prevention of weight gain after successful weight loss. Use of the GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist described in .
96. For the prevention and/or treatment of liver disorders such as hepatic steatosis, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), non-alcoholic steatohepatitis (NASH), liver inflammation or fatty liver. Use of a GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1 to 76 for the manufacture of a medicament.
97. A GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1 to 76 for the manufacture of a medicament for weight management, treatment and/or prevention of obesity and obesity-related disorders. use.
98. GLP-1 according to any one of embodiments 1 to 76 for the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of all forms of diabetes, such as type 2 diabetes and diabetes-related disorders. Use of GIP/Gcg receptor triple agonists.
99. e.g., reducing food intake, increasing energy expenditure, Prevention and/or treatment of eating disorders such as obesity by weight loss, suppression of appetite, and induction of satiety; binge eating disorder, bulimia nervosa, and/or induced by administration of antipsychotics or steroids Methods of treating or preventing obesity; slowing gastric emptying; increasing physical mobility; and/or preventing and/or treating comorbidities of obesity such as osteoarthritis and/or urinary incontinence.
100. (either drug-induced or diet and exercise) comprising administering a pharmaceutically active amount of a GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1 to 76. Weight maintenance after successful weight loss - ie, how to prevent weight gain after successful weight loss.
101. Hyperglycemia, Type 2 Diabetes, Impaired Glucose Tolerance, 1, comprising administering a pharmaceutically active amount of a GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1 to 76. Methods for the prevention and/or treatment of all forms of diabetes, such as type diabetes, non-insulin dependent diabetes, MODY (adult onset diabetes of the young), gestational diabetes, and/or for the reduction of HbA1C.
102. Delaying the progression of a diabetic disease, such as the progression of type 2 diabetes, comprising administering a pharmaceutically active amount of a GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1 to 76. or prevention, delaying progression from impaired glucose tolerance (IGT) to type 2 diabetes requiring insulin, delaying or preventing insulin resistance, and/or from type 2 diabetes not requiring insulin to requiring insulin 2 How to slow progression to type diabetes.
103. hepatic steatosis, non-alcoholic steatosis, comprising administering a pharmaceutically active amount of a GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1 to 76. A method for the prevention and/or treatment of liver disorders such as liver disease (NAFLD), non-alcoholic steatohepatitis (NASH), hepatitis or fatty liver.
104. Weight management, treatment of obesity and obesity-related disorders and/or comprising administering a pharmaceutically active amount of a GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1 to 76. Methods of prevention.
105. for example, type 2 diabetes and diabetes-related disorders, comprising administering a pharmaceutically active amount of a GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of embodiments 1 to 76. A method of treating and/or preventing forms of diabetes.
106. 77. A method for preparing a GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any of embodiments 1-76.
この実験パートは、略語のリストで始まり、その後に本明細書に記載の三重作動薬を合成および特徴付けるための一般的な方法を含む節が続く。次いで、特定の三重作動薬および選択した比較化合物の調製に関するいくつかの実施例が続き、最後に、三重作動薬の活性および特性に関するいくつかの実施例が続く。 This experimental part begins with a list of abbreviations, followed by a section containing general methods for synthesizing and characterizing the triple agonists described herein. This is followed by some examples regarding the preparation of specific triple agonists and selected comparative compounds, and finally by some examples regarding the activity and properties of triple agonists.
実施例は、本発明を例証する役割を果たす。 The examples serve to illustrate the invention.
略語リスト
以下の略語はアルファベット順であり、以下で使用される。
Ac:アセチル
Ado:8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸
Aib:アルファ-アミノイソ酪酸(またはα-アミノイソ酪酸)
amu:原子質量単位
API-ES:大気圧イオン化-エレクトロスプレー
AUC:曲線下面積
BHK:仔ハムスター腎臓
Boc:tert-ブチルオキシカルボニル
BW:体重
Cl-HOBt:6-クロロ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
CRE:cAMP応答要素
DCM:ジクロロメタン
DIC:ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMEM:ダルベッコ変法イーグル培地
DPBS:ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
ELISA:酵素結合免疫吸着アッセイ
equiv:モル当量
FBS:ウシ胎児血清
Fmoc:9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
Gcg:グルカゴン
GcgR:グルカゴン受容体
GIP:グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド
GIPR:グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド受容体
GLP-1:グルカゴン様ペプチド1
GLP-1R:グルカゴン様ペプチド1受容体
HEPES:4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
HFIP:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールまたはヘキサフルオロイソプロパノール
hGcgR:ヒトグルカゴン受容体
hGIPR:ヒトグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド受容体
hGLP-1R:ヒトグルカゴン様ペプチド1受容体
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
i.p.:腹腔内
IPGTT:腹腔内糖負荷試験
i.v.:静脈内
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
MeCN:アセトニトリル
mM:ミリモル
mmol:ミリモル
min:分
Mtt:4-メチルトリチル
MW:分子量
NMP:1-メチル-ピロリジン-2-オン
OtBu:tert-ブチルエステル
Oxyma Pure(登録商標):シアノ-ヒドロキシイミノ-酢酸エチルエステル
Pbf:2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル
PBS:リン酸緩衝生理食塩水
PK:薬物動態
pM:ピコモル
rpm:1分当たりのラウンド数
Rt:保持時間
SEM:標準誤差
SPPS:固相ペプチド合成
tBu:tert-ブチル
TFA:トリフルオロ酢酸
TIS:トリイソプロピルシラン
Trt:トリフェニルメチルまたはトリチル
Trx:トラネキサム酸
TSTU:O-(N-スクシンイミジル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
Abbreviation List The following abbreviations are in alphabetical order and are used below.
Ac: Acetyl Ado: 8-amino-3,6-dioxaoctanoic acid Aib: Alpha-aminoisobutyric acid (or α-aminoisobutyric acid)
amu: atomic mass unit API-ES: atmospheric pressure ionization-electrospray AUC: area under the curve BHK: baby hamster kidney Boc: tert-butyloxycarbonyl BW: body weight Cl-HOBt: 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole CRE: cAMP response element DCM: dichloromethane DIC: diisopropylcarbodiimide DIPEA: N,N-diisopropylethylamine DMEM: Dulbecco's modified Eagle's medium DPBS: Dulbecco's phosphate buffered saline EDTA: ethylenediaminetetraacetic acid ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay equiv: molar equivalents FBS: Fetal bovine serum Fmoc: 9-fluorenylmethyloxycarbonyl Gcg: Glucagon GcgR: Glucagon receptor GIP: Glucose-dependent insulinotropic polypeptide GIPR: Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor GLP-1: Glucagon like peptide 1
GLP-1R: Glucagon-like peptide 1 receptor HEPES: 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid HFIP: 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol or hexafluoro Isopropanol hGcgR: Human glucagon receptor hGIPR: Human glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor hGLP-1R: Human glucagon-like peptide 1 receptor HPLC: High performance liquid chromatography i. p. : Intraperitoneal IPGTT: Intraperitoneal glucose tolerance test i. v. : Intravenous LCMS: Liquid Chromatography Mass Spectrometry MeCN: Acetonitrile mM: mmol mmol: mmol min: min Mtt: 4-Methyltrityl MW: Molecular weight NMP: 1-methyl-pyrrolidin-2-one OtBu: tert-butyl ester Oxyma Pure (registered trademark): Cyano-hydroxyimino-acetic acid ethyl ester Pbf: 2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl PBS: Phosphate buffered saline PK: Pharmacokinetics pM: Picomole rpm: Number of rounds per minute Rt: Retention time SEM: Standard error SPPS: Solid phase peptide synthesis tBu: tert-butyl TFA: Trifluoroacetic acid TIS: Triisopropylsilane Trt: Triphenylmethyl or trityl Trx: Tranexamic acid TSTU: O- (N-succinimidyl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate
一般的な調製方法
固相ペプチド合成法(SPPS法、アミノ酸の脱保護法、樹脂からのペプチドの切断法、およびその精製法を含む)、ならびに結果として得られたペプチドの検出法および特徴付け法(LCMS方法)を以下に記載する。
General Preparation Methods Solid-phase peptide synthesis methods (including SPPS methods, deprotection of amino acids, cleavage of peptides from resins, and purification thereof), and methods of detection and characterization of the resulting peptides (LCMS method) is described below.
C末端ペプチドアミドの調製に用いられた樹脂は、H-Rink Amide-ChemMatrix樹脂(例えば、0.5mmol/g負荷)またはRink Amide AMポリスチレン樹脂(例えば、0.6mmol/g負荷)またはPAL Amide AM樹脂(例えば、0.6mmol/g負荷)であった。C末端ペプチド酸の調製に用いた樹脂は、適切なC末端Fmoc保護アミノ酸を予め負荷したWang-ポリスチレン樹脂であった(例えば、0.6mmol/gを負荷した)。別段の指定がない限り、使用したFmoc保護アミノ酸誘導体は、例えば、AAPPTEC、Anaspec、Bachem、ChemImpex、Iris Biotech、Midwest Biotech、Gyros Protein Technologies、またはNovabiochemから供給される、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Lys(Mtt)-OH、Fmoc-Aib-OHなどの推奨標準品であった。他に何も指定がない場合、アミノ酸の天然L型を使用する。N末端アミノ酸を、アルファ-アミノ基でBoc保護とともに用いた(例えば、N末端にTyrを有するペプチドの場合はBoc-Tyr(tBu)-OH、またはN末端にHisを有するペプチドの場合はBoc-His(Trt)-OH)。 The resins used for the preparation of C-terminal peptide amides were H-Rink Amide-ChemMatrix resin (e.g., 0.5 mmol/g loading) or Rink Amide AM polystyrene resin (e.g., 0.6 mmol/g loading) or PAL Amide AM resin (eg, 0.6 mmol/g loading). The resin used for the preparation of C-terminal peptide acids was a Wang-polystyrene resin preloaded with the appropriate C-terminal Fmoc protected amino acids (eg, loaded at 0.6 mmol/g). Unless otherwise specified, the Fmoc-protected amino acid derivatives used were manufactured by, for example, AAPPTEC, Anaspec, Bachem, ChemImpex, Iris Biotech, Midwest Biotech, Gyros Protein Technologies, or Novabiochem. Fmoc-Ala-OH, Fmoc- Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)- OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc- Recommended standard products include Lys(Mtt)-OH and Fmoc-Aib-OH. The natural L form of the amino acid is used if nothing else is specified. The N-terminal amino acid was used with Boc protection at the alpha-amino group (e.g., Boc-Tyr(tBu)-OH for peptides with Tyr at the N-terminus, or Boc-Tyr(tBu)-OH for peptides with His at the N-terminus. His(Trt)-OH).
SPPSを使用するモジュールアルブミン結合部分付着の場合、Fmoc-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(Fmoc-Ado-OH)、Fmoc-トラネキサム酸(Fmoc-Trx-OH)、Boc-Lys(Fmoc)-OH、Fmoc-Glu-OtBu、オクタデカン二酸モノ-tert-ブチルエステル、ノナデカン二酸モノ-tert-ブチルエステル、エイコサン二酸モノ-tert-ブチルエステル、またはテトラデカン二酸モノ-tert-ブチルエステルなどであるが、これらに限定されない、好適に保護された構成ブロックを使用した。以下に記載のすべての操作を0.1~0.5mmolの合成スケール範囲内で行った。 For modular albumin binding moiety attachment using SPPS, Fmoc-8-amino-3,6-dioxaoctanoic acid (Fmoc-Ado-OH), Fmoc-tranexamic acid (Fmoc-Trx-OH), Boc-Lys ( Fmoc)-OH, Fmoc-Glu-OtBu, octadecanedioic acid mono-tert-butyl ester, nonadecanedioic acid mono-tert-butyl ester, eicosanedioic acid mono-tert-butyl ester, or tetradecanedioic acid mono-tert-butyl ester Suitably protected building blocks were used, such as, but not limited to, esters. All operations described below were performed within the synthesis scale range of 0.1-0.5 mmol.
1.樹脂と結合した保護ペプチド骨格の合成:
方法:SPPS_A
SPPSを、製造業者から支給されたプロトコルに若干の変更を加えて、Protein Technologies SymphonyX固相ペプチド合成装置でFmocに基づく化学反応を使用して行った。混合を、時折の窒素バブリングによって達成した。段階的構築を、以下の工程:1)DMF中で樹脂を事前膨張させる工程、2)20%(v/v)ピペリジンのDMF溶液を使用して2回の処理(各々10分)でFmocを脱保護する工程、3)DMFで洗浄してピペリジンを除去する工程、4)各々0.3~0.6M DMF溶液としてFmoc-アミノ酸(4~12当量)およびOxyma Pure(登録商標)(4~12当量)を添加し、その後、0.6~1.2M DMF溶液としてDIC(4~12当量)を添加し、任意選択で、DMFを添加して、必要に応じて各々の成分の最終濃度を低下させ、その後、0.5~4時間混合することによってFmoc-アミノ酸をカップリングする工程、4)DMFで洗浄して過剰試薬を除去する工程、5)構築完了時にDCMで最終洗浄する工程を使用して行った。立体障害アミノ酸(例えば、Aib)に続くアミノ酸などであるが、これらに限定されないいくつかのアミノ酸を長時間の反応時間(例えば、4時間)でカップリングして、反応完了を確実にした。
1. Synthesis of protected peptide backbone bound to resin:
Method: SPPS_A
SPPS was performed using Fmoc-based chemistry on a Protein Technologies SymphonyX solid-phase peptide synthesizer with some modifications to the protocol provided by the manufacturer. Mixing was accomplished by occasional nitrogen bubbling. The stepwise construction was carried out by the following steps: 1) pre-swelling the resin in DMF, 2) preparing the Fmoc in two treatments (10 min each) using 20% (v/v) piperidine in DMF. 3) Washing with DMF to remove piperidine; 4) Fmoc-amino acids (4-12 equivalents) and Oxyma Pure® (4-12 equivalents) each in 0.3-0.6 M DMF solutions; 12 eq.) followed by DIC (4-12 eq.) as a 0.6-1.2 M DMF solution and optionally DMF to adjust the final concentration of each component as needed. 4) washing with DMF to remove excess reagent; 5) final wash with DCM upon completion of construction. It was done using . Several amino acids were coupled with extended reaction times (eg, 4 hours) to ensure reaction completion, such as, but not limited to, a sterically hindered amino acid (eg, Aib) followed by an amino acid.
方法:SPPS_B
保護ペプチジル樹脂を、製造業者から支給された一般的なFmocプロトコルを使用して、Applied Biosystems 431A固相ペプチド合成装置でFmoc戦略に従って合成した。混合を、ボルテックスおよび時折の窒素バブリングによって達成した。段階的構築を、以下の工程:1)1M NMP溶液としてCl-HOBt(10当量)中に固体Fmoc-アミノ酸(10当量)を溶解させ、その後、1M NMP溶液としてDIC(10当量)を添加し、その後、工程2~3と同時に混合することによってFmoc-アミノ酸を活性化する工程、2)20%(v/v)ピペリジンのNMP溶液を使用して1回目の処理(3分)、その後、2回目の処理(15分)でFmocを脱保護する工程、3)NMPで洗浄してピペリジンを除去する工程、4)活性化Fmoc-アミノ酸溶液を樹脂に添加し、その後、45~90分間混合する工程、4)NMPで洗浄して過剰試薬を除去する工程、5)構築完了時にDCMで最終洗浄する工程を使用して行った。上記の標準保護アミノ酸誘導体は、(例えば、Midwest Biotechから)事前秤量カートリッジで供給されたものであり、非標準誘導体を手動で秤量した。立体障害アミノ酸(例えば、Aib)に続くアミノ酸などであるが、これらに限定されないいくつかのアミノ酸を「二重カップリング」して、つまり、最初のカップリング(例えば、45分)後に樹脂を排出し、さらなる試薬を添加し(Fmoc-アミノ酸、DIC、Cl-HOBt)、混合物を再び反応させる(例えば、45分間)ことによって、反応完了を確実にした。
Method: SPPS_B
Protected peptidyl resins were synthesized according to the Fmoc strategy on an Applied Biosystems 431A solid phase peptide synthesizer using the general Fmoc protocol provided by the manufacturer. Mixing was achieved by vortexing and occasional nitrogen bubbling. The stepwise construction was carried out using the following steps: 1) Dissolving solid Fmoc-amino acid (10 eq.) in Cl-HOBt (10 eq.) as a 1M NMP solution, then adding DIC (10 eq.) as a 1M NMP solution. , then activating the Fmoc-amino acids by mixing simultaneously with steps 2-3, 2) a first treatment (3 min) using 20% (v/v) piperidine in NMP, then 3) Wash with NMP to remove piperidine; 4) Add activated Fmoc-amino acid solution to resin, then mix for 45-90 minutes. 4) Washing with NMP to remove excess reagents; 5) A final wash with DCM upon completion of the construction. The standard protected amino acid derivatives described above were supplied in pre-weighed cartridges (eg, from Midwest Biotech) and the non-standard derivatives were weighed manually. "double coupling" some amino acids, such as, but not limited to, a sterically hindered amino acid (e.g., Aib) followed by an amino acid, i.e., expelling the resin after the first coupling (e.g., 45 min). Completion of the reaction was ensured by adding further reagents (Fmoc-amino acids, DIC, Cl-HOBt) and allowing the mixture to react again (eg, 45 minutes).
2.樹脂結合保護ペプチド骨格への置換基の結合
方法:SC_A
N-イプシロン-リジン保護Mtt保護基は、樹脂をDCM中の30%(v/v)HFIPで各々45分の2回の処理で洗浄し、その後、DCMおよびDMFで洗浄することによって除去した。アシル化を、Boc-Lys(Fmoc)-OH、Fmoc-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸、Fmoc-トラネキサム酸、Fmoc-Glu-OtBu、オクタデカン二酸モノ-tert-ブチルエステル、およびエイコサン二酸モノ-tert-ブチルエステルなどであるが、これらに限定されない構成ブロックの段階的添加を使用して、方法SPPS_Aに記載のプロトコルを使用して、Protein Technologies SymphonyX固相ペプチド合成装置で行った。
2. Method for attaching substituents to resin-bound protected peptide skeleton: SC_A
N-epsilon-lysine protection The Mtt protecting group was removed by washing the resin with two treatments of 45 minutes each with 30% (v/v) HFIP in DCM, followed by washing with DCM and DMF. Acylation was performed with Boc-Lys(Fmoc)-OH, Fmoc-8-amino-3,6-dioxaoctanoic acid, Fmoc-tranexamic acid, Fmoc-Glu-OtBu, octadecanedioic acid mono-tert-butyl ester, and Performed on a Protein Technologies Symphony Ta.
方法:SC_B
N-イプシロン-リジン保護Mtt保護基は、樹脂をDCM中の30%(v/v)HFIPで各々45分の2回の処理で洗浄し、その後、DCMおよびDMFで洗浄することによって除去した。アシル化を、Boc-Lys(Fmoc)-OH、Fmoc-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸、Fmoc-トラネキサム酸、Fmoc-Glu-OtBu、オクタデカン二酸モノ-tert-ブチルエステル、およびエイコサン二酸モノ-tert-ブチルエステルなどであるが、これらに限定されない構成ブロックの段階的添加を使用して、方法SPPS_Bに記載のプロトコルを使用して、Applied Biosystems 431A固相ペプチド合成装置で行った。
Method: SC_B
N-epsilon-lysine protection The Mtt protecting group was removed by washing the resin with two treatments of 45 minutes each with 30% (v/v) HFIP in DCM, followed by washing with DCM and DMF. Acylation was performed with Boc-Lys(Fmoc)-OH, Fmoc-8-amino-3,6-dioxaoctanoic acid, Fmoc-tranexamic acid, Fmoc-Glu-OtBu, octadecanedioic acid mono-tert-butyl ester, and Performed on an Applied Biosystems 431A solid phase peptide synthesizer using the protocol described in Method SPPS_B using stepwise addition of building blocks such as, but not limited to, eicosanedioic acid mono-tert-butyl ester. Ta.
方法:SC_C
N-イプシロン-リジン保護Mtt保護基は、樹脂を75:2.5:22.5v/v/vのHFIP/TIS/DCMで各々30分の3回の処理で洗浄し、その後、DCMおよびDMFで洗浄することによって除去した。別に、2-クロロトリチルクロリド樹脂(例えば、1.1mmol/gを負荷する)を、焼結分液漏斗に移し、30分間DCM中で膨張させ、次いで、排出し、DCM(v/v)中10%のDIPEAで10分間振盪した。次いで、樹脂を排出し、すぐにDCM中の置換基の第1のFmoc保護構成ブロック(1.0当量)およびDIPEA(2当量)で処理し、室温で一晩振盪した。次いで、メタノールを混合物に添加して、樹脂の非反応部位をキャップした。樹脂を、真空下で乾燥する前に、DCM、DMF、およびジエチルエーテルで洗浄した。続いて、方法SPPS_Aに記載されているように、置換基を段階的に組み立てた。保護された置換基を、DCM中20%のHFIP(v/v)を使用して、各々10分の3回の処理で樹脂から切断し、切断混合物を真空中で濃縮し、真空下で乾燥させて、保護された置換基を得て、これをさらに操作することなく使用した。保護された置換基を、TSTU(1.5当量)およびDIPEA(3当量)で処理する前に、0.1Mの濃度で乾燥THFに溶解した。混合物を室温で2時間攪拌し、濾過し、酢酸エチルで5倍に希釈した。有機抽出物を等量の0.1Mの水性HCl、続いて等量の水で洗浄した。その後、有機層をMgSO4で乾燥させ、揮発性溶媒を真空中で除去した。活性化された置換基(1.5当量)を、DIPEA(3当量)を含むDMF中の0.1M溶液として直接使用し、遊離リジンε-アミノ基を有するペプチジル樹脂と16時間インキュベートした。その後、樹脂をDMFおよびDCMで洗浄した。
Method: SC_C
N-epsilon-lysine protection Mtt protecting group was removed by washing the resin with three treatments of 30 min each with 75:2.5:22.5 v/v/v HFIP/TIS/DCM followed by DCM and DMF. It was removed by washing with. Separately, 2-chlorotrityl chloride resin (e.g., loading 1.1 mmol/g) was transferred to a sintered separatory funnel and expanded in DCM for 30 min, then drained and placed in DCM (v/v). Shake with 10% DIPEA for 10 minutes. The resin was then drained and immediately treated with the first Fmoc protection building block of the substituents (1.0 eq.) and DIPEA (2 eq.) in DCM and shaken overnight at room temperature. Methanol was then added to the mixture to cap the unreacted sites of the resin. The resin was washed with DCM, DMF, and diethyl ether before drying under vacuum. Subsequently, the substituents were assembled stepwise as described in method SPPS_A. The protected substituent was cleaved from the resin using 20% HFIP (v/v) in DCM in three treatments of 10 min each, the cleavage mixture was concentrated in vacuo and dried under vacuo. This gave the protected substituent, which was used without further manipulation. The protected substituent was dissolved in dry THF at a concentration of 0.1 M before treatment with TSTU (1.5 eq.) and DIPEA (3 eq.). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, filtered and diluted 5 times with ethyl acetate. The organic extracts were washed with an equal volume of 0.1M aqueous HCl followed by an equal volume of water. The organic layer was then dried with MgSO 4 and the volatile solvents were removed in vacuo. The activated substituent (1.5 eq.) was used directly as a 0.1 M solution in DMF containing DIPEA (3 eq.) and incubated with the peptidyl resin with free lysine ε-amino groups for 16 hours. The resin was then washed with DMF and DCM.
3.樹脂結合ペプチドの切断および精製:
側鎖合成完了後、ペプチジル樹脂をDCMで洗浄し、乾燥させ、次いで、TFA/水/TIS(95:2.5:2.5(v/v/v))でおよそ2~3時間処理し、その後、ジエチルエーテルで沈殿させた。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、好適な溶媒(例えば、2:1の水/MeCN)中に溶解させ、すべての不安定付加物が分解するまで放置した。精製を、例えば、C8-またはC18-シリカゲルを含む好適なカラムでの逆相分取HPLC(例えば、Waters 2545二成分勾配モジュール、Waters 2489 UV/Visible検出器、WatersフラクションコレクタIII、または例えば、Waters Deltaprep 4000)により実施した。不純物の分離および生成物の溶出を、0.1%TFAを含む水中のMeCNの勾配を増加させることによって達成した。関連する分画を分析LCMSによって同一性および純度について調べた。純粋な所望のペプチドを含む分画をプールし、凍結乾燥させて、白色の固体としてペプチドTFA塩を得た。
3. Cleavage and purification of resin-bound peptides:
After side chain synthesis was completed, the peptidyl resin was washed with DCM, dried, and then treated with TFA/water/TIS (95:2.5:2.5 (v/v/v)) for approximately 2-3 hours. , followed by precipitation with diethyl ether. The precipitate was washed with diethyl ether, dissolved in a suitable solvent (eg 2:1 water/MeCN) and left until all labile adducts decomposed. Purification is carried out, for example, by reverse phase preparative HPLC on a suitable column containing C8- or C18-silica gel (e.g. Waters 2545 binary gradient module, Waters 2489 UV/Visible detector, Waters Fraction Collector III, or e.g. Waters Deltaprep 4000). Separation of impurities and elution of product was achieved by increasing gradients of MeCN in water containing 0.1% TFA. Relevant fractions were checked for identity and purity by analytical LCMS. Fractions containing pure desired peptide were pooled and lyophilized to obtain the peptide TFA salt as a white solid.
4.TFAからナトリウム塩への塩交換:
凍結乾燥した精製ペプチドを、限定するものではないが、4:1の水/MeCN、0.2Mの酢酸ナトリウム、または50mMのHEPES緩衝液pH 7.4などの適切な水性緩衝液に3~20mg/mLで溶解した。溶液のpHを、完全な溶解度を達成するために、必要に応じて、水性NaOHで調整した。ペプチドを含む緩衝液を、Sep-Pak C18カートリッジ(0.5~5g)を使用して塩交換した。カートリッジをまずイソプロパノール、次にMeCN、次に水を用いて平衡化した。ペプチド溶液をカートリッジに適用し、通過画分を再適用して、ペプチドの完全保持を確実にした。カートリッジを水で洗浄し、次いで、NaHCO3、NaOAc、またはNa2HPO4などを含むがこれらに限定されない緩衝溶液(例えば、pH7.5)で洗浄した。次いで、カートリッジを水で洗浄し、ペプチドを水中の50~80%(v/v)のMeCNで溶出した。ペプチドを含む溶離液を凍結乾燥させて、白色の固体としてペプチドナトリウム塩を得て、これをそのまま使用した。
4. Salt exchange from TFA to sodium salt:
3-20 mg of lyophilized purified peptide in a suitable aqueous buffer such as, but not limited to, 4:1 water/MeCN, 0.2 M sodium acetate, or 50 mM HEPES buffer pH 7.4. /mL. The pH of the solution was adjusted with aqueous NaOH as necessary to achieve complete solubility. The buffer containing the peptide was salt exchanged using a Sep-Pak C18 cartridge (0.5-5 g). The cartridge was equilibrated first with isopropanol, then with MeCN, then with water. The peptide solution was applied to the cartridge and the flow-through was reapplied to ensure complete retention of the peptide. The cartridge was washed with water and then with a buffer solution (eg, pH 7.5) including, but not limited to, NaHCO 3 , NaOAc, or Na 2 HPO 4 . The cartridge was then washed with water and the peptides were eluted with 50-80% (v/v) MeCN in water. The eluate containing the peptide was lyophilized to yield the peptide sodium salt as a white solid, which was used as is.
一般的な検出法および特徴付け法
LCMS法:
方法:LCMS_A
LCMS_Aを、Agilent 1260 Infinity series HPLC systemおよびAgilent Technologies 6120 Quadrupole MSから成るセットアップで実施した。溶離液を以下のように定義した:A:水中の0.05%(v/v)のTFA、B:9:1(v/v)MeCN/水中の0.05%(v/v)のTFA。分析を、AおよびBの勾配で溶出した適切な体積の試料をカラムに注入することによって37℃のカラム温度で実施した。カラム:Phenomenex Kinetex C8、2.6μm、100Å、4.6×75mm。勾配実行時間:1.0mL/分の流量で10分かけて線形20~100%B。検出:214nmに設定したダイオードアレイ検出器。MSイオン化モード:API-ES、正極性。MSスキャン質量範囲:500~2000amu。各々のm/zの最も豊富な同位体が報告される。
Common detection and characterization methods LCMS methods:
Method: LCMS_A
LCMS_A was performed on a setup consisting of an Agilent 1260 Infinity series HPLC system and an Agilent Technologies 6120 Quadrupole MS. The eluents were defined as follows: A: 0.05% (v/v) TFA in water, B: 0.05% (v/v) in 9:1 (v/v) MeCN/water. T.F.A. The analysis was performed at a column temperature of 37° C. by injecting the appropriate volume of sample eluted with a gradient of A and B onto the column. Column: Phenomenex Kinetex C8, 2.6 μm, 100 Å, 4.6 x 75 mm. Gradient run time: Linear 20-100% B over 10 minutes at a flow rate of 1.0 mL/min. Detection: Diode array detector set at 214 nm. MS ionization mode: API-ES, positive polarity. MS scan mass range: 500-2000 amu. The most abundant isotope of each m/z is reported.
方法:LCMS_B
LCMS_Bは、Waters Acquity HクラスUPLCシステムおよびWaters Xevo G2-XS QTof MSから成るセットアップで実施した。溶離液を以下のように定義した:A:水中の0.1%(v/v)のギ酸、B:MeCN中の0.1%(v/v)のギ酸、C:水中の0.1%(v/v)のTFA。分析を、AおよびBの勾配で溶出した適切な体積の試料をカラムに注入することによって40℃のカラム温度で実施した。カラム:Waters Acquity BEH、C-18、1.7μm、2.1×50mm。勾配実行時間:一定の5%Cの存在下で0.4mL/分の流量で4.0分かけて線形5~95%B。MSイオン化モード:ES、正極性。MSスキャン質量範囲:50~4000amu。各々のm/zの最も豊富な同位体が報告される。
Method: LCMS_B
LCMS_B was performed on a setup consisting of a Waters Acquity H-class UPLC system and a Waters Xevo G2-XS QTof MS. The eluents were defined as follows: A: 0.1% (v/v) formic acid in water, B: 0.1% (v/v) formic acid in MeCN, C: 0.1% (v/v) formic acid in water. % (v/v) TFA. The analysis was performed at a column temperature of 40° C. by injecting the appropriate volume of sample eluted with a gradient of A and B onto the column. Column: Waters Acquity BEH, C-18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm. Gradient run time: Linear 5-95% B over 4.0 minutes at a flow rate of 0.4 mL/min in the presence of constant 5% C. MS ionization mode: ES, positive polarity. MS scan mass range: 50-4000 amu. The most abundant isotope of each m/z is reported.
[実施例1:化合物の合成]
化合物は、Aibを除いて一文字アミノ酸コードを使用して記載した以下のものである。置換基を、それが結合しているリジン(K)残基の後に含める。
[Example 1: Synthesis of compound]
The compounds are described below using the single letter amino acid code, with the exception of Aib. A substituent is included after the lysine (K) residue to which it is attached.
化合物番号1
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLD-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-QAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式6
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4821.3Da
LCMS_B:保持時間=3.4分、実測値[M+3H]3+1607.1、[M+4H]4+1205.6。
Compound number 1
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLD-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino ]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]-QAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4821.3Da
LCMS_B: Retention time = 3.4 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1607.1, [M+4H] 4+ 1205.6.
化合物番号2
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDK-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-AA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K17のε-アミノ基を介して結合した化学式6
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4821.4Da
LCMS_B:保持時間=3.0分、実測値[M+2H]2+2411.8、[M+3H]3+1607.8、[M+4H]4+1206.1。
Compound number 2
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDK-K [2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino ]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]-AA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4821.4Da
LCMS_B: Retention time = 3.0 minutes, actual values [M+2H] 2+ 2411.8, [M+3H] 3+ 1607.8, [M+4H] 4+ 1206.1.
化合物番号3
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDKQAA-Aib-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-FVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K21のε-アミノ基を介して結合した化学式6
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4820.4Da
LCMS_B:保持時間=3.0分、実測値[M+3H]3+1606.8、[M+4H]4+1205.6。
Compound number 3
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDKQAA-Aib-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino)butanoyl ]Amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]-FVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4820.4Da
LCMS_B: Retention time = 3.0 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1606.8, [M+4H] 4+ 1205.6.
化合物番号4
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDKQAA-Aib-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-FVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K21のε-アミノ基を介して結合した化学式6
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4892.5Da
LCMS_A:保持時間=6.1分、実測値[M+3H]3+1631.5、[M+4H]4+1224.0。
Compound number 4
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDKQAA-Aib-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino)butanoyl ]Amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]-FVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4892.5Da
LCMS_A: Retention time = 6.1 min, actual value [M+3H] 3+ 1631.5, [M+4H] 4+ 1224.0.
化合物番号5
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLD-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-QAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式12
合成法:SPPS_A;SC_C
計算分子量(平均):4849.4Da
LCMS_B:保持時間=3.5分、実測値[M+2H]2+2424.7、[M+3H]3+1616.5、[M+4H]4+1212.6。
Compound number 5
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLD-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino)butanoyl]amino ]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]-QAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_C
Calculated molecular weight (average): 4849.4Da
LCMS_B: Retention time = 3.5 minutes, actual values [M+2H] 2+ 2424.7, [M+3H] 3+ 1616.5, [M+4H] 4+ 1212.6.
化合物番号6
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLD-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-QAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式10
合成法:SPPS_A;SC_C
計算分子量(平均):4988.6Da
LCMS_B:保持時間=3.6分、実測値[M+2H]2+2495.1、[M+3H]3+1663.4、[M+4H]4+1247.8。
Compound number 6
Y-Aib-QGTFTSDYSYLD-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-[[4-[(19-carboxynonadecanoyl amino)methyl]cyclohexanecarbonyl]amino]butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]-QAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_C
Calculated molecular weight (average): 4988.6Da
LCMS_B: Retention time = 3.6 minutes, actual values [M+2H] 2+ 2495.1, [M+3H] 3+ 1663.4, [M+4H] 4+ 1247.8.
化合物番号7
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDKQAA-Aib-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-FVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K21のε-アミノ基を介して結合した化学式12
合成法:SPPS_A;SC_C
計算分子量(平均):4920.5Da
LCMS_B:保持時間=3.2分、実測値[M+2H]2+2461.3、[M+3H]3+1640.9。
Compound number 7
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDKQAA-Aib-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino)butanoyl ]Amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]-FVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_C
Calculated molecular weight (average): 4920.5Da
LCMS_B: Retention time = 3.2 minutes, actual value [M+2H] 2+ 2461.3, [M+3H] 3+ 1640.9.
化合物番号8
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDKQAA-Aib-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-FVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K21のε-アミノ基を介して結合した化学式10
合成法:SPPS_A;SC_C
計算分子量(平均):5059.7Da
LCMS_B:保持時間=3.3分、実測値[M+3H]3+1686.5、[M+4H]4+1265.4。
Compound number 8
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDKQAA-Aib-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-[[4-[(19-carboxynon decanoylamino)methyl]cyclohexanecarbonyl]amino]butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]-FVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_C
Calculated molecular weight (average): 5059.7Da
LCMS_B: Retention time = 3.3 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1686.5, [M+4H] 4+ 1265.4.
化合物番号9
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDK-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-AA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K17のε-アミノ基を介して結合した化学式12
合成法:SPPS_A;SC_C
計算分子量(平均):4849.4Da
LCMS_B:保持時間=3.2分、実測値[M+H]+4850.0[M+2H]2+ 2426.1、[M+3H]3+1617.6。
Compound number 9
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDK-K [2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino)butanoyl]amino ]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]-AA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_C
Calculated molecular weight (average): 4849.4Da
LCMS_B: Retention time = 3.2 minutes, actual value [M+H] + 4850.0 [M+2H] 2+ 2426.1, [M+3H] 3+ 1617.6.
化合物番号10
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDK-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-AA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K17のε-アミノ基を介して結合した化学式10
合成法:SPPS_A;SC_C
計算分子量(平均):4988.6Da
LCMS_B:保持時間=3.3分、実測値[M+H]+4988.0、[M+2H]2+2495.4、[M+3H]3+1663.6。
Compound number 10
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDK-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-[[4-[(19-carboxynonadecanoyl amino)methyl]cyclohexanecarbonyl]amino]butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]-AA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_C
Calculated molecular weight (average): 4988.6Da
LCMS_B: Retention time = 3.3 minutes, actual values [M+H] + 4988.0, [M+2H] 2+ 2495.4, [M+3H] 3+ 1663.6.
化合物11
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEKQAA-Aib-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-FVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K21のε-アミノ基を介して結合した化学式10
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):5073.7Da
LCMS_A:保持時間=6.6分、実測値[M+3H]3+1692.0、[M+4H]4+1269.4。
Compound 11
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEKQAA-Aib-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-[[4-[(19-carboxynon decanoylamino)methyl]cyclohexanecarbonyl]amino]butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]-FVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 5073.7Da
LCMS_A: Retention time = 6.6 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1692.0, [M+4H] 4+ 1269.4.
化合物番号12
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLE-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-QAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式10
合成法:SPPS_A;SC_B
計算分子量(平均):5002.6Da
LCMS_A:保持時間=6.9分、実測値[M+3H]3+1668.4、[M+4H]4+1251.5。
Compound number 12
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLE-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-[[4-[(19-carboxynonadecanoyl amino)methyl]cyclohexanecarbonyl]amino]butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]-QAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_B
Calculated molecular weight (average): 5002.6Da
LCMS_A: Retention time = 6.9 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1668.4, [M+4H] 4+ 1251.5.
化合物番号13
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-QAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式11
合成法:SPPS_A;SC_B
計算分子量(平均):4968.7Da
LCMS_A:保持時間=6.3分、実測値[M+3H]3+1657.0、[M+4H]4+1243.1。
Compound number 13
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-[[4-[(19- carboxynonadecanoylamino)methyl]cyclohexanecarbonyl]amino]butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-QAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_B
Calculated molecular weight (average): 4968.7Da
LCMS_A: Retention time = 6.3 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1657.0, [M+4H] 4+ 1243.1.
化合物番号14
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLE-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式10
合成法:SPPS_A;SC_B
計算分子量(平均):5102.7Da
LCMS_A:保持時間=7.0分、実測値[M+3H]3+1701.7、[M+4H]4+1276.4。
Compound number 14
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLE-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-[[4-[(19-carboxynonadecanoyl amino)methyl]cyclohexanecarbonyl]amino]butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_B
Calculated molecular weight (average): 5102.7Da
LCMS_A: Retention time = 7.0 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1701.7, [M+4H] 4+ 1276.4.
化合物番号15
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLE-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-QAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式12
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4863.4Da
LCMS_A:保持時間=6.9分、実測値[M+3H]3+1621.7、[M+4H]4+1216.7。
Compound number 15
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLE-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino)butanoyl]amino ]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]-QAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4863.4Da
LCMS_A: Retention time = 6.9 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1621.7, [M+4H] 4+ 1216.7.
化合物番号16
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLE-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式12
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4935.5Da
LCMS_A:保持時間=7.0分、実測値[M+3H]3+1645.7、[M+4H]4+1234.6。
Compound number 16
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLE-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino)butanoyl]amino ]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4935.5Da
LCMS_A: Retention time = 7.0 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1645.7, [M+4H] 4+ 1234.6.
化合物番号17
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式13
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4901.5Da
LCMS_A:保持時間=6.2分、実測値[M+3H]3+1634.5、[M+4H]4+1226.7。
Compound number 17
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino )butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4901.5Da
LCMS_A: Retention time = 6.2 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1634.5, [M+4H] 4+ 1226.7.
化合物番号18
Y-Aib-HGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式13
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4910.5Da
LCMS_A:保持時間=6.1分、実測値[M+3H]3+1637.5、[M+4H]4+1228.4。
Compound number 18
Y-Aib-HGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino )butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4910.5Da
LCMS_A: Retention time = 6.1 min, actual value [M+3H] 3+ 1637.5, [M+4H] 4+ 1228.4.
化合物番号19
H-Aib-QGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式13
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4875.5Da
LCMS_A:保持時間=7.0分、実測値[M+3H]3+1625.8、[M+4H]4+1219.7。
Compound number 19
H-Aib-QGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino )butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4875.5Da
LCMS_A: Retention time = 7.0 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1625.8, [M+4H] 4+ 1219.7.
化合物番号20
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLE-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-QAAQEFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式10
合成法:SPPS_B;SC_B
計算分子量(平均):5117.7Da
LCMS_A:保持時間=6.8分、実測値[M+3H]3+1706.8、[M+4H]4+1280.3。
Compound number 20
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLE-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-[[4-[(19-carboxynonadecanoyl amino)methyl]cyclohexanecarbonyl]amino]butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]-QAAQEFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_B; SC_B
Calculated molecular weight (average): 5117.7Da
LCMS_A: Retention time = 6.8 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1706.8, [M+4H] 4+ 1280.3.
化合物番号21
H-Aib-HGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式11
合成法:SPPS_A;SC_B
計算分子量(平均):5023.7Da
LCMS_A:保持時間=6.1分、実測値[M+3H]3+1675.3、[M+4H]4+1256.7。
Compound number 21
H-Aib-HGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-[[4-[(19- carboxynonadecanoylamino)methyl]cyclohexanecarbonyl]amino]butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_B
Calculated molecular weight (average): 5023.7Da
LCMS_A: Retention time = 6.1 min, actual value [M+3H] 3+ 1675.3, [M+4H] 4+ 1256.7.
化合物番号22
H-Aib-HGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式13
合成法:SPPS_A;SC_B
計算分子量(平均):4884.5Da
LCMS_A:保持時間=6.0分、実測値[M+3H]3+1628.8、[M+4H]4+1222.0。
Compound number 22
H-Aib-HGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino )butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_B
Calculated molecular weight (average): 4884.5Da
LCMS_A: Retention time = 6.0 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1628.8, [M+4H] 4+ 1222.0.
化合物番号23
H-Aib-HGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-QAAQEFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式11
合成法:SPPS_B;SC_B
計算分子量(平均):5066.7Da
LCMS_A:保持時間=6.0分、実測値[M+3H]3+1689.7、[M+4H]4+1267.5。
Compound number 23
H-Aib-HGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-[[4-[(19- carboxynonadecanoylamino)methyl]cyclohexanecarbonyl]amino]butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-QAAQEFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_B; SC_B
Calculated molecular weight (average): 5066.7Da
LCMS_A: Retention time = 6.0 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1689.7, [M+4H] 4+ 1267.5.
化合物番号24
H-Aib-HGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-QYA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式13
合成法:SPPS_A;SC_B
計算分子量(平均):4976.6Da
LCMS_A:保持時間=6.0分、実測値[M+3H]3+1659.8。[M+4H]4+1244.9。
Compound number 24
H-Aib-HGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino )butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-QYA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_B
Calculated molecular weight (average): 4976.6Da
LCMS_A: Retention time = 6.0 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1659.8. [M+4H] 4+ 1244.9.
化合物番号25
H-Aib-HGTFTSDYSYYLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式11
合成法:SPPS_A;SC_B
計算分子量(平均):5073.7Da
LCMS_A:保持時間=6.0分、実測値[M+3H]3+1692.0、[M+4H]4+1269.1。
Compound number 25
H-Aib-HGTFTSDYSYYLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-[[4-[(19- carboxynonadecanoylamino)methyl]cyclohexanecarbonyl]amino]butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_B
Calculated molecular weight (average): 5073.7Da
LCMS_A: Retention time = 6.0 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1692.0, [M+4H] 4+ 1269.1.
化合物番号26
H-Aib-HGTFTSDYSYYLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式13
合成法:SPPS_A;SC_B
計算分子量(平均):4934.5Da
LCMS_A:保持時間=5.9分、実測値[M+3H]3+1645.5、[M+4H]4+1234.5。
Compound number 26
H-Aib-HGTFTSDYSYYLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino )butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_B
Calculated molecular weight (average): 4934.5Da
LCMS_A: Retention time = 5.9 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1645.5, [M+4H] 4+ 1234.5.
化合物番号27
H-Aib-HGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-QAAEEFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式13
合成法:SPPS_A;SC_B
計算分子量(平均):4928.5Da
LCMS_A:保持時間=5.9分、実測値[M+3H]3+1643.6、[M+4H]4+1232.9。
Compound number 27
H-Aib-HGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino )butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-QAAEEFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_B
Calculated molecular weight (average): 4928.5Da
LCMS_A: Retention time = 5.9 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1643.6, [M+4H] 4+ 1232.9.
化合物番号28
H-Aib-HGTFTSDYSIYLD-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式13
合成法:SPPS_A;SC_B
計算分子量(平均):4870.5Da
LCMS_A:保持時間=5.9分、実測値[M+3H]3+1624.4、[M+4H]4+1218.5。
Compound number 28
H-Aib-HGTFTSDYSIYLD-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino )butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_B
Calculated molecular weight (average): 4870.5Da
LCMS_A: Retention time = 5.9 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1624.4, [M+4H] 4+ 1218.5.
化合物番号29
H-Aib-HGTFTSDYSYYLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-QYA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式13
合成法:SPPS_B;SC_B
計算分子量(平均):5026.6Da
LCMS_A:保持時間=5.8分、実測値[M+3H]3+1676.2、[M+4H]4+1257.5。
Compound number 29
H-Aib-HGTFTSDYSYYLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino )butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-QYA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_B; SC_B
Calculated molecular weight (average): 5026.6Da
LCMS_A: Retention time = 5.8 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1676.2, [M+4H] 4+ 1257.5.
化合物番号30
H-Aib-HGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-KYA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式13
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4976.6Da
LCMS_B:保持時間=2.7分、実測値[M+3H]3+1658.7、[M+4H]4+1244.3。
Compound number 30
H-Aib-HGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino )butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-KYA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4976.6Da
LCMS_B: Retention time = 2.7 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1658.7, [M+4H] 4+ 1244.3.
化合物番号31
H-Aib-HGTFTSDYSYYLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-KAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式13
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4934.6Da
LCMS_B:保持時間=2.7分、実測値[M+3H]3+1644.8、[M+4H]4+1233.8。
Compound number 31
H-Aib-HGTFTSDYSYYLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino )butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-KAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4934.6Da
LCMS_B: Retention time = 2.7 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1644.8, [M+4H] 4+ 1233.8.
化合物番号32
H-Aib-HGTFTSDYSYYLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式7
合成法:SPPS_B;SC_B
計算分子量(平均):4906.5Da
LCMS_A:保持時間=5.6分、実測値[M+3H]3+1636.4、[M+4H]4+1227.3。
Compound number 32
H-Aib-HGTFTSDYSYYLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino )butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_B; SC_B
Calculated molecular weight (average): 4906.5Da
LCMS_A: Retention time = 5.6 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1636.4, [M+4H] 4+ 1227.3.
化合物番号33
H-Aib-HGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-KAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式13
合成法:SPPS_B;SC_B
計算分子量(平均):4884.5Da
LCMS_A:保持時間=5.7分、実測値[M+3H]3+1629.0、[M+4H]4+1222.0。
Compound number 33
H-Aib-HGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino )butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-KAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_B; SC_B
Calculated molecular weight (average): 4884.5Da
LCMS_A: Retention time = 5.7 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1629.0, [M+4H] 4+ 1222.0.
化合物番号34
H-Aib-HGTFTSDYSIYLE-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-KAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式12
合成法:SPPS_B;SC_B
計算分子量(平均):4918.5Da
LCMS_A:保持時間=6.5分、実測値[M+3H]3+1640.3、[M+4H]4+1230.4。
Compound number 34
H-Aib-HGTFTSDYSIYLE-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino)butanoyl]amino ]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]-KAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_B; SC_B
Calculated molecular weight (average): 4918.5Da
LCMS_A: Retention time = 6.5 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1640.3, [M+4H] 4+ 1230.4.
化合物番号35
H-Aib-HGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-QKA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式13
合成法:SPPS_B;SC_B
計算分子量(平均):4941.6Da
LCMS_A:保持時間=5.6分、実測値[M+3H]3+1648.0、[M+4H]4+1236.2。
Compound number 35
H-Aib-HGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino )butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-QKA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_B; SC_B
Calculated molecular weight (average): 4941.6Da
LCMS_A: Retention time = 5.6 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1648.0, [M+4H] 4+ 1236.2.
化合物番号36
H-Aib-HGTFTSDYSKYLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式13
合成法:SPPS_B;SC_B
計算分子量(平均):4899.5Da
LCMS_A:保持時間=5.6分、実測値[M+3H]3+1633.8、[M+4H]4+1225.7。
Compound number 36
H-Aib-HGTFTSDYSKYLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino )butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_B; SC_B
Calculated molecular weight (average): 4899.5Da
LCMS_A: Retention time = 5.6 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1633.8, [M+4H] 4+ 1225.7.
化合物番号37
H-Aib-HGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-RAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式13
合成法:SPPS_B;SC_A
計算分子量(平均):4912.6Da
LCMS_A:保持時間=5.8分、実測値[M+3H]3+1636.2、[M+4H]4+1229.0。
Compound number 37
H-Aib-HGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino )butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-RAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_B; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4912.6Da
LCMS_A: Retention time = 5.8 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1636.2, [M+4H] 4+ 1229.0.
化合物番号38
H-Aib-HGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-KYA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式7
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4948.6Da
LCMS_A:保持時間=5.5分、実測値[M+3H]3+1650.2、[M+4H]4+1238.0。
Compound number 38
H-Aib-HGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino )butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-KYA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4948.6Da
LCMS_A: Retention time = 5.5 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1650.2, [M+4H] 4+ 1238.0.
化合物番号39
H-Aib-HGTFTSDYSIYLE-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-KYA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式12
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):5010.6Da
LCMS_A:保持時間=6.6分、実測値[M+3H]3+1670.9、[M+4H]4+1253.7。
Compound number 39
H-Aib-HGTFTSDYSIYLE-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino)butanoyl]amino ]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]-KYA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 5010.6Da
LCMS_A: Retention time = 6.6 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1670.9, [M+4H] 4+ 1253.7.
化合物番号40
H-Aib-HGTFTSDYSYYLE-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式12
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4968.5Da
LCMS_A:保持時間=6.5分、実測値[M+3H]3+1656.9、[M+4H]4+1242.9。
Compound number 40
H-Aib-HGTFTSDYSYYLE-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino)butanoyl]amino ]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4968.5Da
LCMS_A: Retention time = 6.5 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1656.9, [M+4H] 4+ 1242.9.
化合物番号41
H-Aib-HGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-KYA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式13
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4926.6Da
LCMS_A:保持時間=5.8分、実測値[M+3H]3+1643.0、[M+4H]4+1232.5。
Compound number 41
H-Aib-HGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino )butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-KYA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4926.6Da
LCMS_A: Retention time = 5.8 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1643.0, [M+4H] 4+ 1232.5.
化合物番号42
H-Aib-HGTFTSDYSYLLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式13
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4884.5Da
LCMS_A:保持時間=5.9分、実測値[M+3H]3+1628.9、[M+4H]4+1222.0。
Compound number 42
H-Aib-HGTFTSDYSYLLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino )butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4884.5Da
LCMS_A: Retention time = 5.9 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1628.9, [M+4H] 4+ 1222.0.
化合物番号43
H-Aib-HGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式13
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4834.5Da
LCMS_A:保持時間=6.0分、実測値[M+3H]3+1612.3、[M+4H]4+1209.5。
Compound number 43
H-Aib-HGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino )butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4834.5Da
LCMS_A: Retention time = 6.0 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1612.3, [M+4H] 4+ 1209.5.
化合物番号44
H-Aib-HGTFTSDYSIYLE-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式12
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4918.5Da
LCMS_A:保持時間=6.7分、実測値[M+3H]3+1640.0、[M+4H]4+1230.3。
Compound number 44
H-Aib-HGTFTSDYSIYLE-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino)butanoyl]amino ]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4918.5Da
LCMS_A: Retention time = 6.7 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1640.0, [M+4H] 4+ 1230.3.
化合物番号45
H-Aib-HGTFTSDYSILLE-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式12
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4868.5Da
LCMS_A:保持時間=6.7分、実測値[M+3H]3+1623.4、[M+4H]4+1217.9。
Compound number 45
H-Aib-HGTFTSDYSILLE-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino)butanoyl]amino ]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4868.5Da
LCMS_A: Retention time = 6.7 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1623.4, [M+4H] 4+ 1217.9.
化合物番号46
Y-Aib-QGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式13
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4851.5Da
LCMS_A:保持時間=6.3分、実測値[M+3H]3+1617.8、[M+4H]4+1213.6。
Compound number 46
Y-Aib-QGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino )butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4851.5Da
LCMS_A: Retention time = 6.3 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1617.8, [M+4H] 4+ 1213.6.
化合物番号47
Y-Aib-QGTFTSDYSYYLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式13
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4951.5Da
LCMS_A:保持時間=6.2分、実測値[M+3H]3+1651.1、[M+4H]4+1238.7。
Compound number 47
Y-Aib-QGTFTSDYSYYLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino )butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4951.5Da
LCMS_A: Retention time = 6.2 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1651.1, [M+4H] 4+ 1238.7.
化合物番号48
Y-Aib-QGTFTSDYSYLLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式13
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4901.5Da
LCMS_A:保持時間=6.3分、実測値[M+3H]3+1634.5、[M+4H]4+1226.3。
Compound number 48
Y-Aib-QGTFTSDYSYLLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino )butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4901.5Da
LCMS_A: Retention time = 6.3 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1634.5, [M+4H] 4+ 1226.3.
化合物番号49
H-Aib-HGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-QAAEEFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式13
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4878.5Da
LCMS_A:保持時間=5.9分、実測値[M+3H]3+1626.9、[M+4H]4+1220.3。
Compound number 49
H-Aib-HGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino )butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-QAAEEFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4878.5Da
LCMS_A: Retention time = 5.9 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1626.9, [M+4H] 4+ 1220.3.
化合物番号50
H-Aib-HGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-QAAEEFVQWLLEGGPSSGAPPPS-OH
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式13
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4879.5Da
LCMS_A:保持時間=6.0分、実測値[M+3H]3+1627.0、[M+4H]4+1220.8。
Compound number 50
H-Aib-HGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino )butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-QAAEEFVQWLLEGGPSSGAPPPS-OH
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4879.5Da
LCMS_A: Retention time = 6.0 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1627.0, [M+4H] 4+ 1220.8.
化合物番号51
H-Aib-HGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-QAAEEFVQWLLEGGPSSGAPPPS-OH
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式7
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4851.4Da
LCMS_A:保持時間=5.7分、実測値[M+3H]3+1617.8、[M+4H]4+1213.7。
Compound number 51
H-Aib-HGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino )butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-QAAEEFVQWLLEGGPSSGAPPPS-OH
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4851.4Da
LCMS_A: Retention time = 5.7 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1617.8, [M+4H] 4+ 1213.7.
化合物番号52
H-Aib-HGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-QAAQEFVQWLLEGGPSSGAPPPS-OH
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式7
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4850.4Da
LCMS_A:保持時間=5.6分、実測値[M+3H]3+1617.5、[M+4H]4+1213.4。
Compound number 52
H-Aib-HGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino )butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-QAAQEFVQWLLEGGPSSGAPPPS-OH
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4850.4Da
LCMS_A: Retention time = 5.6 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1617.5, [M+4H] 4+ 1213.4.
化合物番号53
H-Aib-HGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-QAAQEFVQWLLEGGPSSGAPPPS-OH
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式13
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4878.5Da
LCMS_A:保持時間=5.9分、実測値[M+3H]3+1626.8、[M+4H]4+1220.3。
Compound number 53
H-Aib-HGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino )butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-QAAQEFVQWLLEGGPSSGAPPPS-OH
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4878.5Da
LCMS_A: Retention time = 5.9 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1626.8, [M+4H] 4+ 1220.3.
化合物番号54
H-Aib-HGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-QAAREFVQWLLEGGPSSGAPPPS-OH
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式7
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4878.5Da
LCMS_A:保持時間=5.4分、実測値[M+3H]3+1626.8、[M+4H]4+1220.4。
Compound number 54
H-Aib-HGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino )butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-QAAREFVQWLLEGGPSSGAPPPS-OH
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4878.5Da
LCMS_A: Retention time = 5.4 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1626.8, [M+4H] 4+ 1220.4.
化合物番号55
H-Aib-HGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-QAAREFVQWLLEGGPSSGAPPPS-OH
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式13
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4878.5Da
LCMS_A:保持時間=5.6分、実測値[M+3H]3+1636.2、[M+4H]4+1227.4。
Compound number 55
H-Aib-HGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino )butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-QAAREFVQWLLEGGPSSGAPPPS-OH
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4878.5Da
LCMS_A: Retention time = 5.6 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1636.2, [M+4H] 4+ 1227.4.
化合物番号56
H-Aib-HGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-QAAHEFVQWLLEGGPSSGAPPPS-OH
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式7
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4859.5Da
LCMS_A:保持時間=5.3分、実測値[M+3H]3+1620.4、[M+4H]4+1215.7。
Compound number 56
H-Aib-HGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino )butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-QAAHEFVQWLLEGGPSSGAPPPS-OH
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4859.5Da
LCMS_A: Retention time = 5.3 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1620.4, [M+4H] 4+ 1215.7.
化合物番号57
H-Aib-HGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-QAAHEFVQWLLEGGPSSGAPPPS-OH
置換基:K16のε-アミノ基を介して結合した化学式13
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4887.5Da
LCMS_A:保持時間=5.6分、実測値[M+3H]3+1629.8、[M+4H]4+1222.7。
Compound number 57
H-Aib-HGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-amino-6-[[(2S)-2-amino-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxynonadecanoylamino )butanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]-QAAHEFVQWLLEGGPSSGAPPPS-OH
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4887.5Da
LCMS_A: Retention time = 5.6 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1629.8, [M+4H] 4+ 1222.7.
標準化合物および比較化合物の構造:
天然ヒトGLP-1(7-37)、配列番号35
Native human GLP-1 (7-37), SEQ ID NO: 35
化合物番号58
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDKQAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-K[ヘキサデカノイル]-NH2
置換基:K40のε-アミノ基を介して結合したヘキサデカノイル
合成法:US9062124実施例18、配列番号124を参照されたい
計算分子量(平均):4472.1Da
LCMS_A:保持時間=7.1分、実測値[M+3H]3+1491.4、[M+4H]4+1118.9。
Compound number 58
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDKQAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-K[hexadecanoyl]-NH 2
LCMS_A: Retention time = 7.1 min, actual value [M+3H] 3+ 1491.4, [M+4H] 4+ 1118.9.
化合物番号59
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDKQAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-NH2
置換基:K40のε-アミノ基を介して結合した化学式6
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4949.5Da
LCMS_A:保持時間=6.1分、実測値[M+3H]3+1650.4、[M+4H]4+1238.2。
Compound number 59
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDKQAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino ) butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl] -NH2
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4949.5Da
LCMS_A: Retention time = 6.1 min, actual value [M+3H] 3+ 1650.4, [M+4H] 4+ 1238.2.
化合物番号60
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDKQAA-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]--EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K20のε-アミノ基を介して結合した化学式6
合成法:SPPS_A;SC_B
計算分子量(平均):4864.4Da
LCMS_A:保持時間=6.1分、実測値[M+3H]3+1622.1、[M+4H]4+1216.8。
Compound number 60
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDKQAA-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino ]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]--EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_B
Calculated molecular weight (average): 4864.4Da
LCMS_A: Retention time = 6.1 min, actual value [M+3H] 3+ 1622.1, [M+4H] 4+ 1216.8.
化合物番号61
Y-Aib-QGTFTSDYS-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-YLDKQAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K12のε-アミノ基を介して結合した化学式6
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4836.4Da
LCMS_A:保持時間=5.9分、実測値[M+3H]3+1612.7、[M+4H]4+1210.0。
Compound number 61
Y-Aib-QGTFTSDYS-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino ]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]-YLDKQAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4836.4Da
LCMS_A: Retention time = 5.9 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1612.7, [M+4H] 4+ 1210.0.
化合物番号62
Y-Aib-QGTFTSDYSI-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-LDKQAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K13のε-アミノ基を介して結合した化学式6
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4786.3Da
LCMS_A:保持時間=6.0分、実測値[M+3H]3+1596.2、[M+4H]4+1197.4。
Compound number 62
Y-Aib-QGTFTSDYSI-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino ]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]-LDKQAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4786.3Da
LCMS_A: Retention time = 6.0 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1596.2, [M+4H] 4+ 1197.4.
化合物番号63
Y-Aib-QGTFTSDYSIY-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-DKQAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K14のε-アミノ基を介して結合した化学式6
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4836.4Da
LCMS_A:保持時間=5.9分、実測値[M+3H]3+1613.0、[M+4H]4+1209.9。
Compound number 63
Y-Aib-QGTFTSDYSYSIY-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino ]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]-DKQAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4836.4Da
LCMS_A: Retention time = 5.9 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1613.0, [M+4H] 4+ 1209.9.
化合物番号64
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDKQAA-Aib-EFV-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-WLLAGGPSSGAPPPS-NH2
置換基:K24のε-アミノ基を介して結合した化学式6
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4835.4Da
LCMS_A:保持時間=6.2分、実測値[M+3H]3+1612.6、[M+4H]4+1209.6。
Compound number 64
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDKQAA-Aib-EFV-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino )butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]-WLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4835.4Da
LCMS_A: Retention time = 6.2 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1612.6, [M+4H] 4+ 1209.6.
化合物番号65
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDKQAA-Aib-EFVNWLLA-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-GPSSGAPPPS-NH2
置換基:K29のε-アミノ基を介して結合した化学式6
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4892.5Da
LCMS_A:保持時間=5.8分、実測値[M+3H]3+1631.5、[M+4H]4+1223.9。
Compound number 65
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDKQAA-Aib-EFVNWLLA-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino )butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]-GPSSGAPPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4892.5Da
LCMS_A: Retention time = 5.8 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1631.5, [M+4H] 4+ 1223.9.
化合物番号66
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDKQAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSG-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-PPPS-NH2
置換基:K35のε-アミノ基を介して結合した化学式6
合成法:SPPS_A;SC_A
計算分子量(平均):4878.4Da
LCMS_A:保持時間=6.2分、実測値[M+3H]3+1626.8、[M+4H]4+1220.5。
Compound number 66
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDKQAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSG-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino )butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]-PPPS-NH 2
Synthesis method: SPPS_A; SC_A
Calculated molecular weight (average): 4878.4Da
LCMS_A: Retention time = 6.2 minutes, actual value [M+3H] 3+ 1626.8, [M+4H] 4+ 1220.5.
[実施例2:インビトロでの機能的効力(CREルシフェラーゼ、全細胞)]
この実施例の目的は、ヒト、ならびにマウスのGLP-1、GIP、およびGcg受容体におけるインビトロでの本化合物の機能的活性または効力を試験することである。インビトロでの機能的効力は、全細胞アッセイにおける標的受容体活性化の尺度である。実施例1に列挙した化合物の効力を、以下に記載したように決定した。ヒトGLP-1(7-37)(配列番号35)(マウスGLP-1(7-37)と同一)、ヒトGIP(配列番号36)、およびヒトグルカゴン(配列番号37)(マウスグルカゴンと同一)は、比較のために適切なアッセイに含まれた。
[Example 2: In vitro functional efficacy (CRE luciferase, whole cells)]
The purpose of this example is to test the functional activity or efficacy of this compound in vitro at human and murine GLP-1, GIP, and Gcg receptors. In vitro functional efficacy is a measure of target receptor activation in whole cell assays. The potency of the compounds listed in Example 1 was determined as described below. Human GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 35) (identical to mouse GLP-1 (7-37)), human GIP (SEQ ID NO: 36), and human glucagon (SEQ ID NO: 37) (identical to mouse glucagon) were included in the appropriate assay for comparison.
原理
インビトロでの機能的効力を、個別の細胞株におけるレポーター遺伝子アッセイにおいて標的受容体の応答を測定することによって決定した。このアッセイは、以下のGタンパク質共役受容体:ヒトGLP-1受容体、ヒトGIP受容体、ヒトGcg受容体、マウスGLP-1受容体、マウスGIP受容体、またはマウスGcg受容体のうちの1つを発現し、かつ各々の細胞株がプロモーターと結合したcAMP応答配列(CRE)のDNAおよびホタルルシフェラーゼ(CREルシフェラーゼ)の遺伝子を含む安定にトランスフェクトされたBHK細胞株で行った。それぞれの受容体が活性化されると、cAMPが生成され、次いで、ルシフェラーゼタンパク質の発現がもたらされる。アッセイインキュベーションが完了した時点で、ルシフェラーゼ基質(ルシフェリン)を添加し、ルシフェリンのオキシルシフェリンへの酵素変換を引き起こし、生物発光を生じさせる。発光を本アッセイの読み取り値として測定した。
Rationale In vitro functional efficacy was determined by measuring target receptor responses in reporter gene assays in individual cell lines. This assay supports one of the following G protein-coupled receptors: human GLP-1 receptor, human GIP receptor, human Gcg receptor, mouse GLP-1 receptor, mouse GIP receptor, or mouse Gcg receptor. The experiments were carried out in stably transfected BHK cell lines expressing both cAMP response element (CRE) DNA and firefly luciferase (CRE luciferase) genes linked to a promoter. Activation of each receptor produces cAMP, which then results in the expression of luciferase protein. Once assay incubation is complete, luciferase substrate (luciferin) is added to cause enzymatic conversion of luciferin to oxyluciferin, resulting in bioluminescence. Luminescence was measured as the readout for this assay.
細胞培養および調製
これらのアッセイで使用した細胞株は、親細胞株としてBHKTS13を有するBHK細胞であった。これらの細胞を、CREルシフェラーゼ要素を含むクローンから得て、さらにそれぞれの受容体をトランスフェクトすることによって確立して、関連細胞株を得た。以下の細胞株を使用した:
細胞を、細胞培養培地中、37℃/5%CO2で培養した。これらをアリコートし、液体窒素中に貯蔵した。これらの細胞を連続培養し、各アッセイの前日に播種した。 Cells were cultured in cell culture medium at 37°C/5% CO2 . These were aliquoted and stored in liquid nitrogen. These cells were cultured continuously and seeded the day before each assay.
材料
以下の化学式をアッセイで使用した:プルロニックF-68 10%(Gibco 2404)、10%ウシ胎児血清(FBS、Invitrogen 16140-071)、ニワトリ卵白オボアルブミン(Sigma A5503)、フェノールレッドフリーDMEM(Gibco 21063-029)、DMEM(Gibco 12430-054)、1M Hepes(Gibco 15630)、Glutamax 100x(Gibco 35050)、G418(Invitrogen 10131-027)、ハイグロマイシン(Invitrogen 10687-010)、およびsteadylite plus(PerkinElmer 6016757)。
Materials The following formulas were used in the assay: Pluronic F-68 10% (Gibco 2404), 10% fetal bovine serum (FBS, Invitrogen 16140-071), chicken egg white ovalbumin (Sigma A5503), phenol red-free DMEM (Gibco 21063-029), DMEM (Gibco 12430-054), 1M Hepes (Gibco 15630), Glutamax 100x (Gibco 35050), G418 (Invitrogen 10131-027), Hygromycin (Invitrogen en 10687-010), and steadylite plus (PerkinElmer 6016757 ).
緩衝液
GLP-1RおよびGcgR細胞培養培地は、10%FBS、500μg/mLのG418、および300μg/mLのハイグロマイシンを含むDMEM培地から成った。GIPR細胞培養培地は、10%FBS、400μg/mLのG418、および300μg/mLのハイグロマイシンを含むDMEM培地から成った。アッセイ緩衝液は、フェノールレッドフリーDMEM、10mMのHepes、1x Glutamax、1%オボアルブミン、および0.1%プルロニックF-68から成った。アッセイ培地を、アッセイ緩衝液中、等体積の試験化合物と1:1で混合して、最終アッセイ濃度を得た。
Buffer GLP-1R and GcgR cell culture medium consisted of DMEM medium containing 10% FBS, 500 μg/mL G418, and 300 μg/mL hygromycin. GIPR cell culture medium consisted of DMEM medium containing 10% FBS, 400 μg/mL G418, and 300 μg/mL hygromycin. Assay buffer consisted of phenol red-free DMEM, 10 mM Hepes, 1x Glutamax, 1% ovalbumin, and 0.1% Pluronic F-68. Assay medium was mixed 1:1 with an equal volume of test compound in assay buffer to obtain the final assay concentration.
手順
1)細胞を5000細胞/ウェルでプレーティングし、アッセイプレート中で一晩インキュベートした。
2)細胞をDPBSで1回洗浄した。
3)100~300μMの範囲の濃度の試験化合物のストックおよび参照化合物のストックをアッセイ緩衝液中で1:150に希釈した。次いで、化合物を96ディープウェル希釈プレートの列1で1:10に希釈し、次いで、その行に移して、3.5倍、12点希釈曲線を作成した。
4)アッセイ緩衝液(50μlアリコート)をアッセイプレートの各ウェルに添加した。
5)化合物またはブランクの50μlアリコートを、希釈プレートから、アッセイ緩衝液を含むアッセイプレートに移した。
6)アッセイプレートを、5%CO2のインキュベーター内で、37℃で3時間インキュベートした。
7)細胞をDPBSで1回洗浄した。
8)DPBSの100μlアリコートをアッセイプレートの各ウェルに添加した。
9)steadylite plus試薬(感光性)の100μlアリコートをアッセイプレートの各ウェルに添加した。
10)各アッセイプレートをアルミホイルで覆って遮光し、室温で30分間にわたって250RPMで振盪した。
11)各アッセイプレートをマイクロタイタープレートリーダーで読み取った。
Procedure 1) Cells were plated at 5000 cells/well and incubated overnight in assay plates.
2) Cells were washed once with DPBS.
3) Test compound stocks and reference compound stocks at concentrations ranging from 100 to 300 μM were diluted 1:150 in assay buffer. Compounds were then diluted 1:10 in column 1 of a 96 deep-well dilution plate and then transferred to that row to create a 3.5-fold, 12-point dilution curve.
4) Assay buffer (50 μl aliquots) was added to each well of the assay plate.
5) Transfer a 50 μl aliquot of compound or blank from the dilution plate to the assay plate containing assay buffer.
6) Assay plates were incubated for 3 hours at 37°C in an incubator with 5% CO2 .
7) Cells were washed once with DPBS.
8) Add 100 μl aliquots of DPBS to each well of the assay plate.
9) Added a 100 μl aliquot of steadylite plus reagent (photosensitive) to each well of the assay plate.
10) Cover each assay plate with aluminum foil to protect from light and shake at 250 RPM for 30 minutes at room temperature.
11) Each assay plate was read on a microtiter plate reader.
計算および結果
マイクロタイタープレートリーダーからのデータを最初にExcelで回帰分析して、x軸(ログスケール濃度)を個々の試験化合物のストック濃度および本アッセイの希釈に基づいて計算した。その後、このデータをGraphPad Prismソフトウェアに転送してグラフを作成し、統計分析を行った。このソフトウェアは非線形回帰を実行する(ログ(作動薬)対応答)。このソフトウェアを用いて計算し、pM単位で報告したEC50を以下の表1および表2に示す。1試料当たり最低2つの複製を測定した。報告値は複製の平均値である。
化合物番号58は公知であり(US9062124の実施例18、配列番号124)、Lys40のイプシロン-アミノ基と結合したヘキサデカノイル部分を有する強力な三重作動薬である。Lys40での置換基を置換基化学式6(すなわち、化合物番号59)に交換すると、より長い半減期を有する等効力化合物が得られると予想した。しかしながら、上記の結果は、化合物59が、3つの受容体すべて、特にGIPRおよびGcgRで、より低い効力を有することを示す。したがって、置換基を、脂肪一酸から脂肪酸二酸に変更すること、類似の効力を取得することはできない。表1の結果は、リジンがペプチド骨格の16位、17位、または21位に位置する場合、脂肪酸二酸系置換基のリジンへの配置が好ましいことを示すが、C18二酸系置換基化学式6が12位、13位、14位、20位、24位、29位、35位、または40位のうちのいずれかにある場合、1つ以上の受容体での効力の有意な減少が見られた。
表2の結果は、本発明の化合物が、16位、17位、または21位の置換基と組み合わせたペプチド骨格によって得られるヒトGLP-1R、ヒトGIPR、およびヒトGcgRの強力な機能的活性化を示すことを示す。 The results in Table 2 demonstrate that the compounds of the present invention exhibit potent functional activation of human GLP-1R, human GIPR, and human GcgR obtained by the peptide backbone in combination with substituents at positions 16, 17, or 21. Indicates that.
[実施例3:ミニブタにおける薬物動態研究]
この実施例の目的は、ミニブタへのi.v.投与後の本明細書に記載の三重作動薬のインビボでの半減期、すなわち、体内でのそれらの時間の延長、ひいてはそれらの作用時間の延長を決定することである。これを薬物動態(PK)研究で行い、問題の三重作動薬の終末相半減期を決定する。終末相半減期とは、概して、初期分布相の後に測定されるある特定の血漿濃度を半減するのにかかる期間を意味する。
[Example 3: Pharmacokinetic study in minipigs]
The purpose of this example was to administer i.p. to minipigs. v. To determine the in vivo half-life of the triple agonists described herein after administration, ie, the prolongation of their time in the body and thus their time of action. This is done in pharmacokinetic (PK) studies to determine the terminal half-life of the triple agonist in question. Terminal half-life generally refers to the period of time it takes to halve a particular plasma concentration measured after the initial distribution phase.
研究
雌GottingenミニブタをEllegaard Gottingen Minipigs(Dalmose、Denmark)から入手し、およそ7~14ヶ月齢であり、かつ体重およそ16~35kgのミニブタを本研究で使用した。ミニブタを個別に収容し、SDSミニブタ食餌(Special Diets Services、Essex,UK)を制限された状態で1日1回与えた。
Research Female Gottingen minipigs were obtained from Ellegaard Gottingen Minipigs (Dalmose, Denmark) and were used in this study, approximately 7-14 months old and weighing approximately 16-35 kg. Minipigs were individually housed and fed once a day on a restricted diet of SDS minipig diet (Special Diets Services, Essex, UK).
3週間順応させた後、2つの永久中心静脈カテーテルを各ミニブタの大静脈尾に埋め込んだ。動物を手術後1週間回復させ、次いで、連続的な投与の間に好適なウオッシュアウト期間を伴う反復薬物動態研究に使用した。 After 3 weeks of acclimatization, two permanent central venous catheters were implanted into the caudal tail of each minipig. Animals were allowed to recover for one week after surgery and then used for repeated pharmacokinetic studies with suitable washout periods between successive doses.
ミニブタを、投薬前およそ18時間および投薬後0~4時間絶食させたが、全期間中、水に自由にアクセスさせた。 Minipigs were fasted approximately 18 hours before dosing and 0-4 hours after dosing, but had free access to water during the entire period.
実施例1の三重作動薬のナトリウム塩を、0.025%(v/v)ポリソルベート20、10mMリン酸ナトリウム、250mMグリセロールを含む緩衝液(pH7.4)中で、20~40nmol/mLの濃度に溶解させた。三重作動薬の静脈注射(通常1.5~2nmol/kgに対応する体積、例えば、0.1mL/kg)を一方のカテーテルを通して与え、血液試料を投与後14日までの所定の時点で(好ましくは他方のカテーテルを通して)採取した。血液試料(例えば、0.8mL)を8mM EDTA緩衝液中に採取し、その後、4℃および1942gで10分間遠心分離した。 The sodium salt of the triple agonist of Example 1 was prepared at a concentration of 20-40 nmol/mL in a buffer (pH 7.4) containing 0.025% (v/v) polysorbate 20, 10 mM sodium phosphate, 250 mM glycerol. It was dissolved in Intravenous injections of the triple agonist (usually in a volume corresponding to 1.5-2 nmol/kg, e.g. 0.1 mL/kg) are given through one catheter and blood samples are given at predetermined time points (preferably up to 14 days after administration). (through the other catheter). Blood samples (eg, 0.8 mL) were collected in 8 mM EDTA buffer and then centrifuged for 10 min at 4°C and 1942 g.
サンプリングおよび分析
血漿をドライアイス上のMicronicチューブ中にピペットで移し、ELISAまたは類似の抗体ベースのアッセイまたはLCMSを使用して三重作動薬の血漿濃度について分析するまで-20℃で保持した。個々の血漿濃度-時間プロファイルを、Phoenix WinNonLin ver.6.4.(Pharsight Inc.、Mountain View,CA,USA)におけるノンコンパートメントモデルによって分析し、結果として得られた終末相半減期(調和平均)を決定した。
Sampling and Analysis Plasma was pipetted into Micronic tubes on dry ice and kept at −20° C. until analyzed for plasma concentrations of triple agonists using ELISA or similar antibody-based assays or LCMS. Individual plasma concentration-time profiles were analyzed using Phoenix WinNonLin ver. 6.4. (Pharsight Inc., Mountain View, CA, USA) and the resulting terminal half-life (harmonic mean) was determined.
結果
本明細書に記載の試験した三重作動薬は、天然ホルモンと比較して非常に長い半減期を有する。ヒトで測定されたhGLP-1およびhGIPの半減期は、それぞれ、およそ2~4分および5~7分であると報告されている(Meier et al.,Diabetes,2004,53(3):654-662)。ヒトで測定されたグルカゴンの半減期は、投与経路に応じて、5分から30分の間で変化すると報告されている(Pontiroli et al.,Eur J Clin Pharmacol 1993,45:555-558)。 The triple agonists tested herein have very long half-lives compared to natural hormones. The half-lives of hGLP-1 and hGIP measured in humans are reported to be approximately 2-4 minutes and 5-7 minutes, respectively (Meier et al., Diabetes, 2004, 53(3):654 -662). The half-life of glucagon measured in humans has been reported to vary between 5 and 30 minutes, depending on the route of administration (Pontiroli et al., Eur J Clin Pharmacol 1993, 45:555-558).
[実施例4:食餌誘発性肥満(DIO)マウスにおける薬力学的研究研究]
本実施例の目的は、食餌誘発性肥満(DIO)マウスにおける薬力学的パラメータに対する選択した三重作動薬のインビボ効果を評価することである。動物を皮下注射により試験される三重作動薬の液体製剤で1日1回処理して、体重、足摂取量、および耐糖能に対する効果を評価した。
[Example 4: Pharmacodynamic research study in diet-induced obesity (DIO) mice]
The purpose of this example is to evaluate the in vivo effects of selected triple agonists on pharmacodynamic parameters in diet-induced obese (DIO) mice. Animals were treated once daily with a liquid formulation of the triple agonist tested by subcutaneous injection to assess the effects on body weight, paw intake, and glucose tolerance.
動物および食餌
C57BL/6J雄マウスをおよそ8週齢でJackson Laboratoriesから購入した。マウスを集団収容し、Research Diets製の高脂肪高糖食餌(D12331)を与えた。薬理学研究の開始前12週間にわたってマウスにこの食餌を与え続けた。測定体重50グラムを超えるマウスを食餌誘発性肥満(DIO)とみなし、薬理学研究に含めた。マウスを室温(22℃)で制御された12時間:12時間の明暗サイクルに曝露し、食物および水に自由にアクセスさせた。研究は、シンシナティ大学の動物実験委員会(Institutional Animal Care and Use Committee of the University of Cincinnati)の承認を受け、そのガイドラインに従って行った。
Animals and Diet C57BL/6J male mice were purchased from Jackson Laboratories at approximately 8 weeks of age. Mice were group housed and fed a high fat, high sugar diet from Research Diets (D12331). Mice were kept on this diet for 12 weeks before the start of the pharmacological study. Mice weighing more than 50 grams were considered diet-induced obese (DIO) and included in the pharmacological study. Mice were exposed to a controlled 12 h:12 h light/dark cycle at room temperature (22°C) and had free access to food and water. The study was approved by and conducted in accordance with the guidelines of the Institutional Animal Care and Use Committee of the University of Cincinnati.
投薬および製剤
本研究のすべての化合物を、以下の緩衝液:50mMリン酸塩、70mM塩化ナトリウム、0.05%Tween-80、pH7.4中で製剤化した。投薬溶液はガラスバイアル中で製剤化し、2~8℃で貯蔵した。投薬溶液は、投薬前に室温まで戻し、投薬後は2~8℃に戻した。
Dosing and Formulation All compounds in this study were formulated in the following buffer: 50mM phosphate, 70mM sodium chloride, 0.05% Tween-80, pH 7.4. Dosing solutions were formulated in glass vials and stored at 2-8°C. Dosing solutions were allowed to warm to room temperature before dosing and to 2-8°C after dosing.
DIOマウスを、脂肪量および体重の平均および標準偏差の統計的変動が群間で最小限に抑えられるように、群に配分した(n=8/群)。マウスを以下のように群分けして治療した:本明細書に記載のビヒクルまたはGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬(ビヒクルは、50mMのリン酸塩、70mMの塩化ナトリウム、0.05%(v/v)Tween-80、pH7.4である)。試験化合物をビヒクル中に溶解させて100μMのストック濃度にし、その後、ビヒクル中で50~200倍に希釈して、所望の投薬溶液濃度を得た。マウスに、所望の用量(例えば、0.3nmol/kg、1.0nmol/kg、または3.0nmol/kg)を達成するために必要に応じて体重1グラム当たり2~5μLの体積で投薬溶液を毎日1日1回、午前中に皮下投与した。 DIO mice were distributed into groups (n=8/group) such that statistical variation in mean and standard deviation of fat mass and body weight was minimized between groups. Mice were grouped and treated as follows: vehicle or a GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist as described herein (vehicle was 50 mM phosphate, 70 mM sodium chloride, 0.05 mg of phosphate, 70 mM sodium chloride; 05% (v/v) Tween-80, pH 7.4). Test compounds were dissolved in vehicle to a stock concentration of 100 μM and then diluted 50-200 times in vehicle to obtain the desired dosing solution concentration. Mice are dosed with the dosing solution in a volume of 2-5 μL per gram of body weight as needed to achieve the desired dose (e.g., 0.3 nmol/kg, 1.0 nmol/kg, or 3.0 nmol/kg). It was administered subcutaneously once a day in the morning.
体重および食物摂取量
体重(BW)および食物摂取量を毎日投薬直前に測定した。各マウスの体の変化率を最初の注射前の初期体重に基づいて個別に計算した。
Body weight and food intake Body weight (BW) and food intake were measured daily immediately before dosing. The percent body change for each mouse was calculated individually based on the initial body weight before the first injection.
IPGTT(腹腔内グルコース負荷試験)
グルコース負荷試験の当日に、マウスを4時間絶食させた。食物を取り除き、マウスを新鮮なケージに移した。マウスを水にアクセスさせたが、食物にはアクセスさせなかった。尾血糖値を測定し、マウスに2g/kgの腹腔内(i.p.)グルコース負荷を行った(t=0)(グルコース溶液200mg/ml、用量体積10ml/kg)。尾血液グルコース値を、i.p.グルコース負荷後、0、15、30、60、90、120分時点で測定した。IPGTT中の動物の層別化を、例えば、群1からの2匹のマウスに投与し、続いて、群2、3、4からの2匹のマウスに投与した後に、群1、2、3からの次の2匹のマウスに投与するといった具合になるように行った。これは、すべての群を通じて「時刻」の平等な配分を可能にするためであった。
IPGTT (intraperitoneal glucose tolerance test)
On the day of the glucose tolerance test, mice were fasted for 4 hours. Food was removed and mice were transferred to fresh cages. Mice had access to water but not food. Tail blood glucose levels were measured and mice were given an intraperitoneal (i.p.) glucose load of 2 g/kg (t=0) (glucose solution 200 mg/ml, dose volume 10 ml/kg). Tail blood glucose values were determined i. p. Measurements were taken at 0, 15, 30, 60, 90, and 120 minutes after glucose loading. Stratification of animals during IPGTT, e.g., administering 2 mice from group 1, followed by administering 2 mice from groups 2, 3, 4, then group 1, 2, 3 The next two mice were then dosed, and so on. This was to enable equal distribution of "time" across all groups.
結果:
1つの研究では、DIOマウスは、ビヒクル、化合物番号21、化合物番号30、または化合物番号33のうちの1つを毎日、最大60日間まで、皮下用量で受けた。各化合物の用量を、表4に含まれる滴定スケジュールに基づいて、最大有効性まで漸増した。22.5g以下の体重として定義した体重の正規化に達したマウスを、研究から自発的に除去した。結果を表5および図1~2に示す。試験したすべての三重作動薬化合物は、ビヒクルよりも大幅に体重および食物摂取量を減少させた。42日目より前の時点で(図1を参照されたい)、化合物番号21での治療は、化合物番号30および化合物番号33と比較して、同様の食物摂取量の減少をもたらしたが、体重の減少は劣っていた。これは、マウス特異的受容体を使用することを除いて、実施例2に記載のプロトコルで調査した場合に、化合物番号30および化合物番号33と比較して、化合物番号21の同様のGLP-1RおよびGIPRのインビトロでの効力であるが、インビトロでのGcgRの効力が減少したことによって説明され得る。マウスGLP-1R、マウスGIPR、およびマウスGcgRでのインビトロでの効力を表6に示す。
In one study, DIO mice received subcutaneous doses of vehicle, Compound No. 21, Compound No. 30, or Compound No. 33 daily for up to 60 days. The dose of each compound was titrated to maximum efficacy based on the titration schedule contained in Table 4. Mice that reached body weight normalization, defined as a weight of 22.5 g or less, were voluntarily removed from the study. The results are shown in Table 5 and Figures 1-2. All triple agonist compounds tested reduced body weight and food intake to a greater extent than vehicle. At time points prior to day 42 (see Figure 1), treatment with Compound No. 21 resulted in a similar reduction in food intake compared to Compound No. 30 and Compound No. 33, but body weight The reduction was inferior. This shows that the similar GLP-1R of compound no. 21 compared to compound no. 30 and compound no. and the in vitro efficacy of GIPR may be explained by the decreased efficacy of GcgR in vitro. In vitro efficacy at mouse GLP-1R, mouse GIPR, and mouse GcgR is shown in Table 6.
化合物番号26、43、および44を使用した追加のマウス研究では、13日間にわたって毎日皮下投与した後、DIOマウスにおいてビヒクルと比較して、食物摂取量および体重の優れた減少が実証された。結果を表7に示す。化合物番号44は、1.0nmol/kgおよび3.0nmol/kg用量で、ビヒクルと比較して、食物摂取量および体重の減少、ならびに耐糖能の改善に対する用量依存効果を示した。これは、三重作動薬において、耐糖能に有害な影響を与えることなく、体重減少有効性を増加させることができることを示す。
本発明のある特定の特徴が本明細書に例証および記載されているが、ここで、多くの修正、代用、変更、および等価物が当業者に想到されるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲が本発明の真の趣旨の範囲内に含まれるすべての修正および変更を包含するよう意図されていることを理解されたい。 While certain features of the invention have been illustrated and described herein, many modifications, substitutions, changes, and equivalents will occur to those skilled in the art. It is therefore to be understood that the appended claims are intended to cover all modifications and changes falling within the true spirit of the invention.
Claims (15)
X1X2X3GTFTSDYSX12X13LX15KX17X18AX20X21FVX24WLLX28GGPSSGAPPPS(配列番号45)であり、式中
X1が、HまたはYであり、
X2が、Aibであり、
X3が、HまたはQであり、
X12が、K、I、またはYであり、
X13が、YまたはLであり、
X15が、DまたはEであり、
X17が、Q、R、またはKであり、
X18が、A、Y、またはKであり、
X20が、Aib、Q、E、R、またはHであり、
X21が、EまたはKであり、
X24が、NまたはQであり、
X28が、AまたはEであり、
前記ペプチドが、C末端酸またはアミドであり、
前記置換基が、16位、17位、および21位から成る群から選択される位置のKのイプシロン-アミノ基と共有結合する、
GLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬、またはその薬学的に許容可能な塩。 A GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist comprising a peptide and a substituent, wherein the amino acid sequence of the peptide is
X 1 X 2 X 3 GTFTSDYS 12 X 13 LX 15 KX 17 X 18 AX 20
X 2 is Aib,
X 3 is H or Q,
X 12 is K, I, or Y,
X 13 is Y or L,
X 15 is D or E,
X 17 is Q, R, or K,
X 18 is A, Y, or K,
X 20 is Aib, Q, E, R, or H;
X 21 is E or K,
X 24 is N or Q,
X 28 is A or E,
the peptide is a C-terminal acid or amide,
the substituent is covalently bonded to the epsilon-amino group of K at a position selected from the group consisting of positions 16, 17, and 21;
A GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
HX2HGTFTSDYSX12X13LX15KX17X18AX20EFVX24WLLX28GGPSSGAPPPS(配列番号47)であり、式中
X2が、Aibであり、
X12が、IまたはYであり、
X13が、YまたはLであり、
X15が、DまたはEであり、
X17が、QまたはKであり、
X18が、AまたはYであり、
X20が、Aibであり、
X24が、NまたはQであり、
X28が、AまたはEである、請求項1~5のいずれか一項に記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。 The amino acid sequence of the peptide is
HX 2 HGTFTSDYSX 12 _ _ _ _ _ _
X 12 is I or Y,
X 13 is Y or L,
X 15 is D or E,
X 17 is Q or K,
X 18 is A or Y,
X 20 is Aib,
X 24 is N or Q,
GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of claims 1 to 5, wherein X 28 is A or E.
YX2QGTFTSDYSX12X13LX15KX17X18AX20EFVX24WLLX28GGPSSGAPPPS(配列番号50)であり、式中
X2が、Aibであり、
X12が、IまたはYであり、
X13が、YまたはLであり、
X15が、DまたはEであり、
X17が、QまたはKであり、
X18が、AまたはYであり、
X20が、Aibであり、
X24が、NまたはQであり、
X28が、AまたはEである、請求項1~5のいずれか一項に記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。 The amino acid sequence of the peptide is
YX 2 QGTFTSDYS 12 X 13 LX 15 KX 17
X 12 is I or Y,
X 13 is Y or L,
X 15 is D or E,
X 17 is Q or K,
X 18 is A or Y,
X 20 is Aib,
X 24 is N or Q,
GLP-1/GIP/Gcg receptor triple agonist according to any one of claims 1 to 5, wherein X 28 is A or E.
A-が、以下の化学式1
化学式1:HOOC-(CH2)p-CO-*であり、
pが、16~20の範囲の整数であり、
B-が、以下の化学式2または化学式3
化学式2:*-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*
化学式3:*-NH-CH2-(C6H10)-CO-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*から選択され、
C-が、以下の化学式4または化学式5
化学式4:*-[NH-((CH2)2-O)2-CH2-CO]2-*
化学式5:*-[NH-(CH2)4-CH(NH2)-CO]2-*から選択され、
式中、*が、結合点を示し、かつA、B、およびCが、示される順序でアミド結合によって相互接続される、請求項1~7のいずれか一項に記載のGLP-1/GIP/Gcg受容体三重作動薬。 The substituent is ABC-, in which A- is represented by the following chemical formula 1
Chemical formula 1: HOOC-(CH 2 ) p -CO-*,
p is an integer in the range of 16 to 20,
B- is the following chemical formula 2 or chemical formula 3
Chemical formula 2: *-NH-CH(COOH)-(CH 2 ) 2 -CO-*
Chemical formula 3: selected from *-NH-CH 2 -(C 6 H 10 )-CO-NH-CH(COOH)-(CH 2 ) 2 -CO-*,
C- is the following chemical formula 4 or chemical formula 5
Chemical formula 4: *-[NH-((CH 2 ) 2 -O) 2 -CH 2 -CO] 2 -*
Chemical formula 5: selected from *-[NH-(CH 2 ) 4 -CH(NH 2 )-CO] 2 -*,
GLP-1/GIP according to any one of claims 1 to 7, wherein * indicates the point of attachment and A, B and C are interconnected by amide bonds in the order indicated. /Gcg receptor triple agonist.
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLD-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-QAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2(化合物番号1):
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLD-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino ]Ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]-QAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2 (Compound No. 1):
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