JP2023550458A - 眼性疾患を治療する方法における使用のためのｖｅｇｆアンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
本発明は、ＶＥＧＦアンタゴニストで眼性疾患を治療する方法に関する。特に、本発明は、患者において眼性疾患、例えば新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療する方法であって、患者に１回の初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばブロルシズマブを投与し、続いて少なくとも８週の投与間隔で投与される、維持レジメンの追加の用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含む方法に関する。特に、本発明は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療された患者において眼性疾患、特に新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療する方法であって、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与し、続いて眼性疾患の治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与することを含む方法に関する。
Description
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出されており、且つその全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０２０年１１月１８日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、ＰＡＴ０５８９８２＿ＳＥＱ＿ＬＩＳＴＩＮＧ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名称であり、サイズが８ＫＢである。
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出されており、且つその全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０２０年１１月１８日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、ＰＡＴ０５８９８２＿ＳＥＱ＿ＬＩＳＴＩＮＧ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名称であり、サイズが８ＫＢである。
本発明は、ＶＥＧＦアンタゴニストで眼性疾患を治療する方法に関する。特に、本発明は、患者において眼性疾患、例えば新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療する方法であって、患者に１回の初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばブロルシズマブを投与し、続いて少なくとも８週の投与間隔で投与される、維持レジメンの追加の用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含む方法に関する。特に、本発明は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療された患者において眼性疾患、特に新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療する方法であって、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与し、続いて眼性疾患の治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与することを含む方法に関する。
加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）は、人々における重篤な視力喪失の主因であり、北米、欧州及びオーストラリアにおいて６５歳を超える個体の１０％～１３％が発症している（Ｋａｗａｓａｋｉ ２０１０，Ｒｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００９；１２７：５３３－４０，Ｓｍｉｔｈ ２００１）。遺伝因子、環境因子及び健康因子は、疾患の病理発生で重要な役割を果たす。
ＡＭＤは、２つの臨床サブタイプに分類される：非新生血管（萎縮性）又は乾燥型及び新生血管（滲出性）又は湿潤型（Ｆｅｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９８４；１０２：１６４０－２，Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．２０１２；３７９：１７２８－３８，Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１３；１５５：１－３５）。新生血管ＡＭＤ（ｎＡＭＤ）は、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）と呼ばれる下位にある脈絡膜からの網膜色素上皮（ＲＰＥ）又は網膜下腔下での異常な新規の血管（血管新生）の成長によって特徴付けられる（Ｆｅｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９８４；１０２：１６４０－２）。これらの新たに形成された血管は、血液及び血清を漏出させる可能性を増大させており、炎症及び瘢痕組織形成を刺激することによって網膜を損傷する。網膜に対するこの損傷は、進行性で重篤な不可逆性の視力喪失を引き起こす（Ｓｈａｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００７；１４３：８３－８９，Ｓｈａｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００９；１１６：１９０１－０７）。治療がない場合、ほとんどの患眼は、１２ヶ月位内に不十分な中心視野（２０／２００）を有することになる（ＴＡＰ ２００３）。疾患の新生血管形態は、全てのＡＭＤ症例の約１０％でのみ存在するが、それは、抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）治療の導入前のＡＭＤからの重篤な視力喪失のおよそ９０％を占めた（Ｆｅｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９８３；１１８：１３２－５１，Ｓｏｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．１９９１；１４：１４１２－１７，Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．２００８；１１５：１１６－２６）。
ＶＥＧＦは、ｎＡＭＤを有する患者において上昇することが示されており、血管新生過程で重要な役割を果たすと考えられる（Ｓｐｉｌｓｂｕｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．２０００；１５７：１３５－４４）。ＶＥＧＦを標的化する硝子体内（ＩＶＴ）薬物療法の使用は、ｎＡＭＤを有する患者で視覚アウトカムを著しく改善した（Ｂｌｏｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１２；１５３：２０９－１３，Ｃａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１２；１３０：７９４－５）。ラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））、アフリベルセプト（ＥＹＬＥＡ（登録商標））及びブロルシズマブ（Ｂｅｏｖｕ（登録商標））などの抗ＶＥＧＦ治療は、ＶＥＧＦシグナル伝達経路を阻害し、新生血管病変の増殖を停止し、網膜浮腫を回復させることが示されている。
ラニビズマブの２つの第３相試験において、月毎の投与レジメンにより、ラニビズマブで治療された対象のおよそ９５％は、対照群における６２％及び６４％と比較して、１２ヶ月目で視力の安定化（１５未満のＥＴＤＲＳ文字の減少として定義される）又は視力の改善を経験した（Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００６；３５５：１４１９－３１，Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００６；３５５：１４３２－４４）。ラニビズマブ群における対象の２５～４０％は、２つの対照群における５～６％と比較して、１２ヶ月目に≧１５文字増加した。平均して、ラニビズマブで治療された対象は、１２ヶ月後に７～１１文字の視力が増加したが、対照対象は、平均しておよそ１０文字減少した。この視力の増加は、両方の第３相試験の２年目中に本質的に維持された一方、視力は、平均的に対照群において低下し続けた。ｎＡＭＤの進行の減速ではなく、その停止を示す、視力における恩恵は、病変部の解剖学的形態及び対象により報告されたアウトカムに対する対応する効果によって裏付けられた。後者は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｙｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｖｉｓｕａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ－２５（ＶＦＱ－２５）によって測定されるとおり、近見、遠見及び視力に特異的な依存性における統計的且つ臨床的に意味のある改善を実証した。
アフリベルセプトの２つの並行した第３相治験において、ｎＡＭＤを有する未治療の対象は、２つの用量（０．５及び２．０ｍｇ）及び２つのレジメン（２．０ｍｇによる４週毎及び８週毎）又は対照アーム（４週毎にラニビズマブ０．５ｍｇ）に無作為化された。５２週目に、全てのアフリベルセプト群は、用量及びレジメンに依存せずにラニビズマブ群に対して非劣性であり、９５％の眼において同等の視力が維持された（Ｈｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．２０１２；１１９：２５３７－４８）。８．７文字の平均改善を有した対照群と比較して、４週毎の２ｍｇのアフリベルセプトの群で９．３文字の平均ＢＣＶＡの改善があり、８週毎の２ｍｇのアフリベルセプトの群で８．４文字の改善があった。試験の２年目において、対象は、上限のある必要時（ＰＲＮ）レジメンに切り替えられた。ＢＣＶＡを維持した対象の割合は、全ての群に関して９１％～９２％の範囲であった。平均のＢＣＶＡ改善は、７．９（４週毎のラニビズマブ０．５ｍｇ）、７．６（４週毎及び８週毎のアフリベルセプト２ｍｇ）～６．６（アフリベルセプト０．５ｍｇ）の範囲であった。全ての群にわたり、０．８～１．７文字の平均減少は、固定から上限のあるＰＲＮレジメンへの切り替え後に見られた。治療頻度は、上限のあるＰＲＮの年中にアフリベルセプトとラニビズマブアームとの間で同様であり、４週毎のアフリベルセプト２ｍｇのアームに関して４．１回の注射、８週毎のアフリベルセプト２ｍｇアームに関して４．２回の注射及び４週毎のラニビズマブ０．５ｍｇのアームに関して４．７回であった（Ｓｃｈｍｉｄｔ－Ｅｒｆｕｒｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２０１４；９８：１１４４－１１６７ ２０１４；９８：１１４４－１１６７）。
２つの同様に設計された第３相治験（ＨＡＷＫ及びＨＡＲＲＩＥＲ）は、ブロルシズマブ、血管内皮増殖因子－Ａを阻害する一本鎖抗体断片を、新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療するためのアフリベルセプトと比較した（Ｄｕｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ １２７，Ｉｓｓｕｅ １，Ｊａｎｕａｒｙ ２０２０，Ｐａｇｅｓ ７２－８４）。ＨＡＷＫ（ＮＣＴ０２３０７６８２）及びＨＡＲＲＩＥＲ（ＮＣＴ０２４３４３２８）試験は、ｎＡＭＤを有する未治療の患者において、アフリベルセプトに対してブロルシズマブの有効性を調査する２年間の二重盲検、多施設、第３相試験であった。患者は、硝子体内ブロルシズマブ３ｍｇ（ＨＡＷＫのみ）若しくは６ｍｇ又はアフリベルセプト２ｍｇに無作為化された。月３回の注射による負荷後、ブロルシズマブで治療された眼は、１２週毎（ｑ１２ｗ）注射を受け、疾患活動性が存在する場合、８週毎（ｑ８ｗ）に間隔が調整され；アフリベルセプトで治療された眼は、ｑ８ｗで投与を受けた。ブロルシズマブは、４８週目で視覚機能においてアフリベルセプトに対して非劣性であり、ブロルシズマブ６ｍｇで治療された眼の＞５０％は、４８週目までｑ１２ｗ投与間隔で維持された。解剖学的アウトカムは、アフリベルセプトよりブロルシズマブが有利であった。ＨＡＷＫ及びＨＡＲＲＩＥＲ試験においてブロルシズマブ６ｍｇを受容する患者からの臨床治療効果データも、モデル化されたプラセボデータと比較された（Ａｇｏｓｔｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｅｙｅ Ｒｅｓ，２０２０ Ｏｃｔ；４５（１０）：１２９８－１３０１）。モデル化されたプラセボと比較して、ブロルシズマブ治療は、４８週目でおよそ２２の糖尿病網膜症早期治療試験（ＥＴＤＲＳ）文字及び９６週目で２８文字の全体的な最高矯正視力の増加と関連付けられた。
現在市販されている抗ＶＥＧＦ治療は、通常、月３回の用量の負荷期で始まり、続いて固定的（例えば、４若しくは８週毎又は１２週毎）、又は必要時（ＰＲＮ）、又はＴｒｅａｔ－ａｎｄ－Ｅｘｔｅｎｄ（Ｔ＆Ｅ）コンセプト（Ｗｙｋｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，２０１８）に基づく個別化された治療間隔のいずれかにより維持投与がなされる。月毎の治療又は２ヶ月毎の治療は、概して、高齢の患者だけではなく、その介護者及び医師にとっても著しい負担をもたらす。また、治療は、正のベネフィット／リスク比を有することが証明されているが、それらは、リスクがないわけではない。それぞれの注射は、疼痛、結膜下出血、硝子体出血、網膜裂孔、網膜剥離、医原性白内障及び眼内炎（Ｏｈｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２０１２；１３：５８５－５９１）並びに抗ＶＥＧＦ薬剤の連続的な注射による眼内圧（ＩＯＰ）における持続性の上昇の可能性を伴う（Ｔｓｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｇｌａｕｃｏｍａ．２０１２；２１：２４１－４７）。さらに、月毎のＩＶＴ注射でさえ、患者の６０～７０％は、１５文字未満の視力が増加する。ラニビズマブ及びアフリベルセプトの治験、介入型（例えば、ＴＲＥＮＤ（Ｓｉｌｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ；２０１８，１２５：５７－６５）、ＡＬＴＡＩＲ（Ｂａｙｅｒ ＡＧ，２０１７，Ｐａｃｋａｇｅ ｌｅａｆｌｅｔ Ｅｙｌｅａ（登録商標）－Ｇｅｒｍａｎｙ））及び実生活試験（前向き非介入治験、例えばＯＣＥＡＮ（Ｖｏｅｇｅｌｅｒ ａｎｄ Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｎｏｎ－ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｆｉｎａｌ Ｓｔｕｄｙ Ｒｅｐｏｒｔ ＣＲＦＢ００２ＡＤＥ１８，２０１７））の両方において、ｑ６ｗ以上の治療間隔に延長した場合、負荷期（３回の初期注射）後の初期の機能的及び解剖学的応答は見られたものの、多数の患者が依然として持続性の分泌液を示した。これらの患者に関して、より長く続くブロルシズマブのような抗ＶＥＧＦ薬剤（例えば、８又は１２週毎の維持投与）は、最適化された分泌液及び疾患制御、すなわちそれぞれ持続性の機能的及び解剖学的応答につながる可能性があり；全体的に改善された患者ケア（例えば、来院頻度の減少、治療負担の軽減）をもたらし得る。
既存の抗ＶＥＧＦの治療の成功にもかかわらず、奏効率を改善し、且つ／又はｎＡＭＤを有する患者において資源の使用及び注射頻度を減少させるためのさらなる治療選択肢が依然として必要とされている。既存の投与レジメンは、未治療の患者のために開発され、月３回の用量の負荷期を含み、負荷期中に患者に対して高い治療負荷を課す。ｎＡＭＤ患者における抗ＶＥＧＦの投与レジメンを最適化して、患者ケアを改善する（例えば、来院頻度の減少、治療負担の軽減）ことが医学的に必要とされている。異なる抗ＶＥＧＦ剤に切り替える抗ＶＥＧＦで前治療されたｎＡＭＤ患者の投与レジメンを最適化することも医学的に必要とされており、例えば、抗ＶＥＧＦ剤は、より多くの患者においてより大きい視力の向上及び／又はより良好な解剖学的アウトカムを達成し、且つ／又は長期の治療効果を有する。
本発明は、患者、例えば未治療の患者において眼性疾患、例えば新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療する方法であって、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばブロルシズマブを投与し、続いて追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含み、追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストは、初期用量後の少なくとも８週目に投与され、及び初期用量後の追加の１用量以上の各々は、少なくとも８週の投与間隔で投与される、方法を提供する。
一態様では、本発明は、患者において眼性疾患、例えばｎＡＭＤを治療する方法であって、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばブロルシズマブを投与し、続いて初期用量後の少なくとも８週目、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週目に第２の用量を投与することを含む方法を提供する。
一態様では、本発明は、患者において眼性疾患、例えばｎＡＭＤを治療する方法であって、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばブロルシズマブを投与し、続いて追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含み、追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストは、初期用量後の少なくとも８週目に投与され、及び初期用量後の追加の１用量以上の各々は、少なくとも８週の投与間隔で投与される、方法を提供する。
一態様では、本発明は、患者において眼性疾患を治療する方法であって、患者に１回の初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与し、続いて少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される、維持レジメンの追加の用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、患者において眼性疾患を治療するための医薬としての使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストを提供し、ＶＥＧＦアンタゴニストは、初期用量、続いて初期用量後の少なくとも８週目、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週目に第２の用量として患者に投与される。
別の態様では、本発明は、患者において眼性疾患を治療するための医薬としての使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストを提供し、ＶＥＧＦアンタゴニストは、初期用量、続いて追加の１用量以上として患者に投与され、追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストは、初期用量後の少なくとも８週目に投与され、及び初期用量後の追加の１用量以上の各々は、少なくとも８週の投与間隔で投与される。
別の態様では、本発明は、患者において眼性疾患を治療するための医薬としての使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストを提供し、ＶＥＧＦアンタゴニストは、１回の初期用量、続いて少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される、維持レジメンのＶＥＧＦアンタゴニストの追加の用量として患者に投与される。
さらなる態様では、本発明は、患者において眼性疾患を治療するための医薬としての使用のための、ＶＥＧＦアンタゴニストを含む医薬組成物を提供し、医薬組成物は、初期用量、続いて初期用量後の少なくとも８週目、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週目に第２の用量として患者に投与される。
別の態様では、本発明は、患者において眼性疾患を治療するための医薬としての使用のための、ＶＥＧＦアンタゴニストを含む医薬組成物を提供し、医薬組成物は、初期用量、続いて追加の１用量以上として患者に投与され、医薬組成物の追加の１用量以上は、初期用量後の少なくとも８週目に投与され、及び初期用量後の追加の１用量以上の各々は、少なくとも８週の投与間隔で投与される。
別の態様では、本発明は、患者において眼性疾患を治療するための医薬としての使用のための、ＶＥＧＦアンタゴニストを含む医薬組成物を提供し、医薬組成物は、１回の初期用量、続いて少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される、維持レジメンの医薬組成物の追加の用量として患者に投与される。
さらなる態様では、本発明は、患者において眼性疾患を治療するための医薬の製造のためのＶＥＧＦアンタゴニストの使用であって、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与し、続いて初期用量後の少なくとも８週目、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週目に第２の用量を投与することを含む使用を提供する。
別の態様では、本発明は、患者において眼性疾患を治療するための医薬の製造のためのＶＥＧＦアンタゴニストの使用であって、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与し、続いて追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含み、追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストは、初期用量後の少なくとも８週目に投与され、及び初期用量後の追加の１用量以上の各々は、少なくとも８週の投与間隔で投与される、使用を提供する。
別の態様では、本発明は、患者において眼性疾患を治療するための医薬の製造のためのＶＥＧＦアンタゴニストの使用であって、患者に１回の初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与し、続いて少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される、維持レジメンの追加の用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含む使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明の方法又は使用は、未治療の患者の治療に好適である。いくつかの実施形態では、本発明の方法又は使用は、前治療された患者、例えば１用量以上の、本発明の方法及び使用に従って投与されるＶＥＧＦアンタゴニストと異なるＶＥＧＦアンタゴニストで前治療された患者の治療に好適である。
本発明は、眼性疾患、例えば新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療するための治療用ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者に投与する方法をさらに提供する。一態様では、本発明は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト、ラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において眼性疾患、例えばｎＡＭＤを治療する方法を提供し、方法は、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与することを含み、特に、前記追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、約８週以上（少なくとも８週）及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で投与される。
一態様では、本発明は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において眼性疾患、例えばｎＡＭＤを治療する方法を提供し、方法は、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて眼性疾患の治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与することを含む。
さらなる態様では、本発明は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において眼性疾患、例えばｎＡＭＤを治療するための医薬としての使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を提供し、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）は、患者に初期用量、続いて追加の１用量以上として投与され、特に、前記追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、約８週以上（少なくとも８週）及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で投与される。
さらなる態様では、本発明は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において眼性疾患、例えばｎＡＭＤを治療するための医薬としての使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を提供し、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）は、患者に初期用量後に眼性疾患の治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上として投与される。
さらなる態様では、本発明は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において眼性疾患、例えばｎＡＭＤを治療するための医薬としての使用のための、ＶＥＧＦアンタゴニストＡを含む医薬組成物を提供し、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を含む医薬組成物は、患者に初期用量、続いて追加の１用量以上として投与され、特に、前記追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、約８週以上（少なくとも８週）及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で投与される。
さらなる態様では、本発明は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において眼性疾患、例えばｎＡＭＤを治療するための医薬としての使用のための、ＶＥＧＦアンタゴニストＡを含む医薬組成物を提供し、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を含む医薬組成物は、患者に初期用量後に眼性疾患の治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上として投与される。
一態様では、本発明は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において眼性疾患、例えばｎＡＭＤを治療するための医薬の製造のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の使用を提供し、使用は、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与することを含み、特に、前記追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、約８週以上（少なくとも８週）及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で投与される。
一態様では、本発明は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において眼性疾患、例えばｎＡＭＤを治療するための医薬の製造のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の使用を提供し、使用は、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて眼性疾患の治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与することを含む。
一態様では、本発明は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において眼性疾患、例えばｎＡＭＤを治療するためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の使用を提供し、使用は、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与することを含み、特に、前記追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、約８週以上（少なくとも８週）及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で投与される。
一態様では、本発明は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において眼性疾患、例えばｎＡＭＤを治療するためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の使用であって、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて眼性疾患の治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与することを含む使用を提供する。
一実施形態では、本発明の方法若しくは使用又は使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる治療を中止することを含む。一実施形態では、本発明の方法若しくは使用又は使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡは、患者にＶＥＧＦアンタゴニストＢの代わりにＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与することを含み、及び追加の又は代替的なＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与中に患者に投与されない。一実施形態では、本開示は、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）による療法からＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）による療法に切り替えられた患者において眼性疾患、例えばｎＡＭＤを治療する方法又は使用を提供する。
特定の実施形態では、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を以前に受容した患者は、十分に解剖学的に制御されていない眼性疾患、例えばｎＡＭＤを有するか、又は眼性疾患活動性、例えばｎＡＭＤ疾患活動性の存在を有するか、又はＶＥＧＦアンタゴニストＢによる治療に不耐容であった。
いくつかの実施形態では、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）は、最後の用量のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）が患者に投与されてから約≧４～約≦２４週後（例えば、約１ヶ月～６ヶ月後）、例えば約≧４～約≦２１週後（例えば、約１ヶ月～５ヶ月後）、約≧４～約≦１８週後、約≧４～約≦１６週後（例えば、約１ヶ月～４ヶ月後）、約≧４～約≦１２週後（例えば、約１ヶ月～３ヶ月後）、特に約≧４～約≦１０週後、より具体的には約≧６～約≦１０週後に患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）による治療の中止と、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の投与の開始との間の期間は、約４～６週、約４～８週、又は約４～１０週、又は約４～１２週、又は約４～１６週、又は約４～１８週、又は約４～２１週、又は約４～２４週、特に約６～８週、又は約６～１０週、又は約６～１２週、又は約６～１６週、又は約６～１８週、又は約６～２１週、又は約６～２４週である。
いくつかの実施形態では、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）後、疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡが続く。いくつかの実施形態では、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）後、約８週以上、例えば約１２週以上の投与間隔、例えば約≧８～約≦２４週の投与間隔、例えば約≧８～約１２≦週の投与間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡが続く。いくつかの実施形態では、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）後、例えばＶＥＧＦアンタゴニストＡの負荷期を伴わずに、眼性疾患（例えば、ｎＡＭＤ）の治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持レジメンに従う投与間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡが続く。
特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与頻度又は投与間隔は、例えば、既定の視覚的及び解剖学的判定基準を使用して、疾患活動性評価のアウトカムに基づいて調整される。一実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の投与頻度又は投与間隔は、２４週毎に１回（ｑ２４ｗ）から１８週毎に１回（ｑ１８ｗ）に投与間隔を減少させることによって調整され得る。一実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の投与頻度又は投与間隔は、１８週毎に１回（ｑ１８ｗ）から１２週毎に１回（ｑ１２ｗ）に投与間隔を減少させることによって調整され得る。一実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の投与頻度又は投与間隔は、任意の予定された治療来院時の疾患活動性評価に基づいて１２週毎に１回（ｑ１２ｗ）から８週毎に１回（ｑ８ｗ）又は６週毎に１回（ｑ６ｗ）に投与間隔を減少させることによって調整され得る。別の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の投与頻度又は投与間隔は、任意の予定された治療来院時の疾患活動性評価に基づいて６週毎に１回（ｑ６ｗ）又は８週毎に１回（ｑ８ｗ）から１２週毎に１回（ｑ１２ｗ）に投与間隔を増加させることによって調整され得る。別の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の投与頻度又は投与間隔は、任意の予定された治療来院時の疾患活動性評価に基づいて１２週毎に１回（ｑ１２ｗ）から１８週毎に１回（ｑ１８ｗ）又は２４週毎に１回（ｑ２４ｗ）に投与間隔を増加させることによって調整され得る。
特定の実施形態では、本開示の方法及び使用において使用されるＶＥＧＦアンタゴニストＡは、抗ＶＥＧＦ抗体であり、特に、抗ＶＥＧＦ抗体は、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）又はＦａｂ断片であり、より具体的には、抗ＶＥＧＦ抗体は、ブロルシズマブである。特定の実施形態では、本開示の方法及び使用は、患者に１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与することを含み、ＶＥＧＦアンタゴニストＡは、ブロルシズマブであり、及びＶＥＧＦアンタゴニストＡの用量（例えば、初期用量及びその後の用量）は、約３ｍｇ～約６ｍｇ、特に約３ｍｇ又は約６ｍｇ、より具体的には６ｍｇである。
特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＡは、ブロルシズマブであり、及びＶＥＧＦアンタゴニストＢは、ラニビズマブ又はアフリベルセプトである。
本開示の非限定的実施形態は、以下の実施形態において記載される。
実施形態１：１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療された患者において眼性疾患を治療する方法であって、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与し、続いて約８週以上、例えば８週以上及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与することを含む方法。
実施形態２：１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療された患者において眼性疾患を治療する方法であって、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与し、続いて眼性疾患の治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与することを含む方法。
実施形態３：ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる治療を中止することを含む、実施形態１又は実施形態２の方法。
実施形態４：ＶＥＧＦアンタゴニストＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストＢの代わりに投与され、及び追加の又は代替的なＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与中に患者に投与されない、実施形態１又は２の方法。
実施形態５：１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療された患者は、十分に解剖学的に制御されていない眼性疾患を有する、先行する実施形態のいずれか１つの方法。
実施形態６：眼性疾患活動性の存在は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療された患者において同定されている、先行する実施形態のいずれか１つの方法。
実施形態７：眼性疾患活動性の存在は、
（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）の低下、
（ｉｉ）視力（ＶＡ）の低下、
（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）の増大又は縮小の欠如、
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）
の１つ以上を含む、実施形態６の方法。
（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）の低下、
（ｉｉ）視力（ＶＡ）の低下、
（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）の増大又は縮小の欠如、
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）
の１つ以上を含む、実施形態６の方法。
実施形態８：患者は、ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる治療に不耐容であった、実施形態１～４のいずれか１つの方法。
実施形態９：患者は、少なくとも３ヶ月以上、好ましくは少なくとも６ヶ月以上にわたってＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療されている、先行する実施形態のいずれか１つの方法。
実施形態１０：ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、約≧４～約≦１２週、例えば約≧４～約≦１０週、特に約≧６～約≦１０週又は約≧８～約≦１２週の投与間隔、例えば注射間隔で患者に投与されている、先行する実施形態のいずれか１つの方法。
実施形態１１：初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、最後の用量のＶＥＧＦアンタゴニストＢが患者に投与されてから約≧４～約≦１２週後、特に約≧４～約≦１０週後、より具体的には約≧６～約≦１０週後に患者に投与される、先行する実施形態のいずれか１つの方法。
実施形態１２：初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ後、疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔又は約≧８～約≦２４週、例えば約≧８～約≦１２週の投与間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡが続く、先行する実施形態のいずれか１つの方法。
実施形態１３：初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ後、８週毎に１回（ｑ８ｗレジメン）若しくは１２週毎に１回（ｑ１２ｗレジメン）及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりに１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを患者に投与することが続く、実施形態１２の方法。
実施形態１４：ｑ８ｗ又はｑ１２ｗ毎の用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与する前又は後に眼性疾患活動性に関して患者を評価することをさらに含む、実施形態１３の方法。
実施形態１５：疾患活動性は、
（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、
（ｉｉ）視力（ＶＡ）、
（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）、及び／又は
（ｉｖ）網膜内嚢胞／液の存在
の１つ以上に基づいて評価される、実施形態１又は実施形態１２～１４のいずれか１つの方法。
（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、
（ｉｉ）視力（ＶＡ）、
（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）、及び／又は
（ｉｖ）網膜内嚢胞／液の存在
の１つ以上に基づいて評価される、実施形態１又は実施形態１２～１４のいずれか１つの方法。
実施形態１６：眼性疾患活動性の存在がＶＥＧＦアンタゴニストＡのｑ１２ｗ用量後に同定される場合、患者は、ＶＥＧＦアンタゴニストＡのｑ８ｗレジメンに切り替えられる、実施形態１４又は１５の方法。
実施形態１７：眼性疾患活動性の存在は、
（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）の低下、
（ｉｉ）視力（ＶＡ）の低下、
（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）の増大又は縮小の欠如、
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）
の１つ以上を含む、実施形態１６の方法。
（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）の低下、
（ｉｉ）視力（ＶＡ）の低下、
（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）の増大又は縮小の欠如、
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）
の１つ以上を含む、実施形態１６の方法。
実施形態１８：眼性疾患活動性の存在は、
（ｉ）≧５文字のＢＣＶＡの低下、特に、
・ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前に評価されたベースラインＢＣＶＡと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧５文字のＢＣＶＡの低下、又は
・ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＢＣＶＡと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧５文字のＢＣＶＡの低下；
（ｉｉ）≧３文字のＶＡの低下、特に、
・ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前に評価されたベースラインＶＡと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧３文字のＶＡの低下、又は
・ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＶＡと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧３文字のＶＡの低下；
（ｉｉｉ）≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大、特に、
・ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前に評価されたベースラインＣＳＦＴと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大、又は
・ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＣＳＦＴと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大；
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）、特に、
・ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前に評価されたベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与後の８週目又は１２週目における新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）、又は
・ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与の６ヶ月以上にわたる新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）
の１つ以上を含む、実施形態１７の方法。
（ｉ）≧５文字のＢＣＶＡの低下、特に、
・ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前に評価されたベースラインＢＣＶＡと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧５文字のＢＣＶＡの低下、又は
・ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＢＣＶＡと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧５文字のＢＣＶＡの低下；
（ｉｉ）≧３文字のＶＡの低下、特に、
・ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前に評価されたベースラインＶＡと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧３文字のＶＡの低下、又は
・ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＶＡと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧３文字のＶＡの低下；
（ｉｉｉ）≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大、特に、
・ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前に評価されたベースラインＣＳＦＴと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大、又は
・ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＣＳＦＴと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大；
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）、特に、
・ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前に評価されたベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与後の８週目又は１２週目における新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）、又は
・ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与の６ヶ月以上にわたる新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）
の１つ以上を含む、実施形態１７の方法。
実施形態１９：眼性疾患は、異常血管新生、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、網膜血管透過性、網膜浮腫、糖尿病網膜症（特に増殖糖尿病網膜症（ＰＤＲ）及び非増殖糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ））、黄斑浮腫（ＭＥ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、新生血管（滲出性）加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）、ｎＡＭＤと関連する脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、網膜虚血と関連する続発症、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）、網膜静脈閉塞症後の黄斑浮腫及び後眼部血管新生からなるリストから選択される、先行する実施形態のいずれかの方法。
実施形態２０：眼性疾患は、新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）である、実施形態１９の方法。
実施形態２１：眼性疾患は、ｎＡＭＤと関連する脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）である、実施形態１９の方法。
実施形態２２：眼性疾患は、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）である、実施形態１９の方法。
実施形態２３：眼性疾患は、糖尿病網膜症（ＤＲ）である、実施形態１９の方法。
実施形態２４：眼性疾患は、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）である、実施形態１９の方法。
実施形態２５：患者は、ヒトである、先行する実施形態のいずれか１つの方法。
実施形態２６：ＶＥＧＦアンタゴニストＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストＢと異なる、先行する実施形態のいずれか１つの方法。
実施形態２７：ＶＥＧＦアンタゴニストＡは、抗ＶＥＧＦ抗体、例えば一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）又はＦａｂ断片である、先行する実施形態のいずれか１つの方法。
実施形態２８：ＶＥＧＦアンタゴニストＡは、配列番号３の配列を含む抗ＶＥＧＦ抗体である、先行する実施形態のいずれか１つの方法。
実施形態２９：抗ＶＥＧＦアンタゴニストＡは、ブロルシズマブである、先行する実施形態のいずれか１つの方法。
実施形態３０：ＶＥＧＦアンタゴニストＡは、注射、例えば硝子体内注射によって投与される、先行する実施形態のいずれか１つの方法。
実施形態３１：ＶＥＧＦアンタゴニストＡの用量は、約３ｍｇ～約６ｍｇ、特に約３ｍｇ又は約６ｍｇ、より具体的には６ｍｇである、先行する実施形態のいずれか１つの方法。
実施形態３２：抗ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、抗ＶＥＧＦ抗体である、先行する実施形態のいずれか１つの方法。
実施形態３３：ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、アフリベルセプト、ラニビズマブ、ファリシマブ、コンベルセプト及びアビシパルからなる群から選択される、実施形態１～３１のいずれか１つの方法。
実施形態３４：ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、注射、例えば硝子体内注射によって投与される、先行する実施形態のいずれか１つの方法。
実施形態３５：ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、アフリベルセプトであり、ＶＥＧＦアンタゴニストＢの用量は、約２ｍｇ、特に２ｍｇである、実施形態３３の方法。
実施形態３６：ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、ラニビズマブであり、ＶＥＧＦアンタゴニストＢの用量は、約０．５ｍｇ、特に０．５ｍｇである、実施形態３３の方法。
実施形態３７：１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療された患者において眼性疾患を治療するための医薬としての使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡであって、初期用量、続いて約８週以上、例えば８週以上及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で追加の１用量以上として患者に投与されるＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態３８：１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療された患者において眼性疾患を治療するための医薬としての使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡであって、初期用量、続いて眼性疾患の治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上として患者に投与されるＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態３９：使用は、ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる治療を中止することを含む、実施形態３７又は実施形態３８による使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態４０：ＶＥＧＦアンタゴニストＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストＢの代わりに投与され、及び追加の又は代替的なＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与中に患者に投与されない、実施形態３７又は実施形態３８による使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態４１：１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療された患者は、十分に解剖学的に制御されていない眼性疾患を有する、実施形態３７～４０のいずれか１つによる使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態４２：眼性疾患活動性の存在は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療された患者において同定されている、実施形態３７～４１のいずれか１つによる使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態４３：眼性疾患の存在は、
（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）の低下、
（ｉｉ）視力（ＶＡ）の低下、
（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）の増大又は縮小の欠如、
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）
の１つ以上を含む、実施形態４２による使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）の低下、
（ｉｉ）視力（ＶＡ）の低下、
（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）の増大又は縮小の欠如、
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）
の１つ以上を含む、実施形態４２による使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態４４：患者は、ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる治療に不耐容であった、実施形態３７～４１のいずれか１つによる使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態４５：患者は、少なくとも３ヶ月以上、好ましくは少なくとも６ヶ月以上にわたってＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療されている、実施形態３７～４４のいずれか１つによる使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態４６：ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、約≧４～約≦１２週、例えば約≧４～約≦１０週、特に約≧６～約≦１０週又は約≧８～約≦１２週の投与間隔、例えば注射間隔で患者に投与されている、実施形態３７～４５のいずれか１つによる使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態４７：初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、最後の用量のＶＥＧＦアンタゴニストＢが患者に投与されてから約≧４～約≦１２週後、特に約≧４～約≦１０週後、より具体的には約≧６～約≦１０週後に患者に投与される、実施形態３７～４６のいずれか１つによる使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態４８：初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ後、疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔又は約≧８～約≦２４週、例えば約≧８～約≦１２週の投与間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡが続く、実施形態３７～４７のいずれか１つによる使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態４９：初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ後、８週毎に１回（ｑ８ｗレジメン）若しくは１２週毎に１回（ｑ１２ｗレジメン）及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりに１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを患者に投与することが続く、実施形態４８による使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態５０：ｑ８ｗ又はｑ１２ｗ毎の用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与する前又は後に眼性疾患活動性に関して患者を評価することをさらに含む、実施形態４９による使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態５１：疾患活動性は、
（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、
（ｉｉ）視力（ＶＡ）、
（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）、及び／又は
（ｉｖ）網膜内嚢胞／液の存在
の１つ以上に基づいて評価される、実施形態３７又は実施形態４８～５０のいずれか１つによる使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、
（ｉｉ）視力（ＶＡ）、
（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）、及び／又は
（ｉｖ）網膜内嚢胞／液の存在
の１つ以上に基づいて評価される、実施形態３７又は実施形態４８～５０のいずれか１つによる使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態５２：眼性疾患活動性の存在がＶＥＧＦアンタゴニストＡのｑ１２ｗ用量後に同定される場合、患者は、ＶＥＧＦアンタゴニストＡのｑ８ｗレジメンに切り替えられる、実施形態５０又は５１による使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態５３：眼性疾患活動性の存在は、
（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）の低下、
（ｉｉ）視力（ＶＡ）の低下、
（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）の増大又は縮小の欠如、
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）
の１つ以上を含む、実施形態５２による使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）の低下、
（ｉｉ）視力（ＶＡ）の低下、
（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）の増大又は縮小の欠如、
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）
の１つ以上を含む、実施形態５２による使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態５４：眼性疾患活動性の存在は、
（ｉ）≧５文字のＢＣＶＡの低下、特に、
・ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前に評価されたベースラインＢＣＶＡと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧５文字のＢＣＶＡの低下、又は
・ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＢＣＶＡと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧５文字のＢＣＶＡの低下；
（ｉｉ）≧３文字のＶＡの低下、特に、
・ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前に評価されたベースラインＶＡと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧３文字のＶＡの低下、又は
・ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＶＡと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧３文字のＶＡの低下；
（ｉｉｉ）≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大、特に、
・ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前に評価されたベースラインＣＳＦＴと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大、又は
・ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＣＳＦＴと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大；
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）、特に、
・ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前に評価されたベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与後の８週目又は１２週目における新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）、又は
・ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与の６ヶ月以上にわたる新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）
の１つ以上を含む、実施形態５３による使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
（ｉ）≧５文字のＢＣＶＡの低下、特に、
・ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前に評価されたベースラインＢＣＶＡと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧５文字のＢＣＶＡの低下、又は
・ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＢＣＶＡと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧５文字のＢＣＶＡの低下；
（ｉｉ）≧３文字のＶＡの低下、特に、
・ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前に評価されたベースラインＶＡと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧３文字のＶＡの低下、又は
・ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＶＡと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧３文字のＶＡの低下；
（ｉｉｉ）≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大、特に、
・ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前に評価されたベースラインＣＳＦＴと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大、又は
・ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＣＳＦＴと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大；
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）、特に、
・ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前に評価されたベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与後の８週目又は１２週目における新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）、又は
・ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与の６ヶ月以上にわたる新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）
の１つ以上を含む、実施形態５３による使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態５５：眼性疾患は、異常血管新生、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、網膜血管透過性、網膜浮腫、糖尿病網膜症（特に増殖糖尿病網膜症（ＰＤＲ）及び非増殖糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ））、黄斑浮腫（ＭＥ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、新生血管（滲出性）加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）、ｎＡＭＤと関連する脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、網膜虚血と関連する続発症、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）、網膜静脈閉塞症後の黄斑浮腫及び後眼部血管新生からなるリストから選択される、実施形態３７～５４のいずれかによる使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態５６：眼性疾患は、新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）である、実施形態５５による使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態５７：眼性疾患は、ｎＡＭＤと関連する脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）である、実施形態５５による使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態５８：眼性疾患は、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）である、実施形態５５による使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態５９：眼性疾患は、糖尿病網膜症（ＤＲ）である、実施形態５５による使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態６０：眼性疾患は、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）である、実施形態５５による使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態６１：患者は、ヒトである、実施形態３７～６０のいずれか１つによる使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態６２：ＶＥＧＦアンタゴニストＢと異なる、実施形態３７～６１のいずれか１つによる使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態６３：抗ＶＥＧＦ抗体、例えば一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）又はＦａｂ断片である、実施形態３７～６２のいずれか１つによる使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態６４：配列番号３の配列を含む抗ＶＥＧＦ抗体である、実施形態３７～６３のいずれか１つによる使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態６５：抗ＶＥＧＦアンタゴニストＡは、ブロルシズマブである、実施形態３７～６４のいずれか１つによる使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態６６：注射、例えば硝子体内注射によって投与される、実施形態３７～６５のいずれか１つによる使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態６７：ＶＥＧＦアンタゴニストＡの用量は、約３ｍｇ～約６ｍｇ、特に約３ｍｇ又は約６ｍｇ、より具体的には６ｍｇである、実施形態３７～６６のいずれか１つによる使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態６８：ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、抗ＶＥＧＦ抗体である、実施形態３７～６７のいずれか１つによる使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態６９：ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、アフリベルセプト、ラニビズマブ、ファリシマブ、コンベルセプト及びアビシパルからなる群から選択される、実施形態３７～６７のいずれか１つによる使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態７０：ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、注射、例えば硝子体内注射によって投与される、実施形態３７～６９のいずれか１つによる使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態７１：ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、アフリベルセプトであり、ＶＥＧＦアンタゴニストＢの用量は、約２ｍｇ、特に２ｍｇである、実施形態７０による使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態７２：ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、ラニビズマブであり、ＶＥＧＦアンタゴニストＢの用量は、約０．５ｍｇ、特に０．５ｍｇである、実施形態７０による使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
実施形態７３：１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療された患者において眼性疾患を治療するための医薬としての使用のための、ＶＥＧＦアンタゴニストＡを含む医薬組成物であって、初期用量、続いて約８週以上、例えば８週以上及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で追加の１用量以上として患者に投与される医薬組成物。
実施形態７４：１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療された患者において眼性疾患を治療するための医薬としての使用のための、ＶＥＧＦアンタゴニストＡを含む医薬組成物であって、初期用量、続いて眼性疾患の治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上として患者に投与される医薬組成物。
実施形態７５：１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療された患者において眼性疾患を治療するための医薬の製造のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの使用であって、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与し、続いて約８週以上、例えば８週以上及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与することを含む使用。
実施形態７６：１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療された患者において眼性疾患を治療するための医薬の製造のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの使用であって、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与し、続いて眼性疾患の治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与することを含む使用。
実施形態７７：１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療された患者において眼性疾患を治療するためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの使用であって、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与し、続いて約８週以上、例えば８週以上及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与することを含む使用。
実施形態７８：１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療された患者において眼性疾患を治療するためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの使用であって、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与し、続いて眼性疾患の治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与することを含む使用。
実施形態７９：使用は、ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる治療を中止することを含む、実施形態３７～７２のいずれか１つによる使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ、又は実施形態７３若しくは７４の使用のための医薬組成物、又は実施形態７５～７８のいずれか１つの使用。
実施形態８０：ＶＥＧＦアンタゴニストＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストＢの代わりに投与され、及び追加の又は代替的なＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与中に患者に投与されない、実施形態３７～７２のいずれか１つによる使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ、又は実施形態７３若しくは７４の使用のための医薬組成物、又は実施形態７５～７８のいずれか１つの使用。
実施形態８１：患者において眼性疾患を治療する方法であって、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与し、続いて初期用量後の少なくとも８週目、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週目に第２の用量を投与することを含む方法。
実施形態８２：第２の用量後に追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することをさらに含み、それぞれの追加の用量は、直前の用量後に少なくとも８週、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の投与間隔で投与される、実施形態８１の方法。
実施形態８３：患者において眼性疾患を治療する方法であって、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与し、続いて追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含み、追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストは、初期用量後の少なくとも８週目に投与され、及び初期用量後の追加の１用量以上の各々は、少なくとも８週の投与間隔で投与される、方法。
実施形態８４：患者に８週未満の投与間隔で追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含まない、実施形態８１～８３のいずれか１つの方法。
実施形態８５：患者において眼性疾患を治療する方法であって、患者に１回の初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与し、続いて少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される、維持レジメンの追加の用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含む方法。
実施形態８６：ＶＥＧＦアンタゴニストの維持レジメンは、少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される２、３、４、５、６又はそれを超える用量からなる、実施形態８５の方法。
実施形態８７：患者に、眼性疾患の治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストの負荷レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含まない、実施形態８５又は８６の方法。
実施形態８８：ＶＥＧＦアンタゴニストの負荷レジメンは、ｑ４ｗ又はｑ６ｗ間隔で投与される２、３、４、５又は６用量のＶＥＧＦアンタゴニストからなる、実施形態８７の方法。
実施形態８９：初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト後、疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔及び／又は≧８～≦２４週、例えば≧８～≦１２週の投与間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストが続く、実施形態８１～８８のいずれか１つによる方法。
実施形態９０：初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト後、８週毎に１回（ｑ８ｗレジメン）若しくは１２週毎に１回（ｑ１２ｗレジメン）及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりに１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを患者に投与することが続く、実施形態８９の方法。
実施形態９１：ｑ８ｗ又はｑ１２ｗ毎の用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与する前又は後に眼性疾患活動性に関して患者を評価することをさらに含む、実施形態９０の方法。
実施形態９２：疾患活動性は、
（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、
（ｉｉ）視力（ＶＡ）、
（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）、及び／又は
（ｉｖ）網膜内嚢胞／液の存在
の１つ以上に基づいて評価される、実施形態８１～９１のいずれか１つによる方法。
（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、
（ｉｉ）視力（ＶＡ）、
（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）、及び／又は
（ｉｖ）網膜内嚢胞／液の存在
の１つ以上に基づいて評価される、実施形態８１～９１のいずれか１つによる方法。
実施形態９３：眼性疾患活動性の存在がＶＥＧＦアンタゴニストのｑ１２ｗ用量後に同定される場合、患者は、ＶＥＧＦアンタゴニストのｑ８ｗレジメンに切り替えられる、実施形態９１又は９２の方法。
実施形態９４：眼性疾患活動性の存在は、
（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）の低下、
（ｉｉ）視力（ＶＡ）の低下、
（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）の増大又は縮小の欠如、
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）
の１つ以上を含む、実施形態９３による方法。
（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）の低下、
（ｉｉ）視力（ＶＡ）の低下、
（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）の増大又は縮小の欠如、
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）
の１つ以上を含む、実施形態９３による方法。
実施形態９５：眼性疾患活動性の存在は、
（ｉ）≧５文字のＢＣＶＡの低下、例えば、
・ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前に評価されたベースラインＢＣＶＡと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧５文字のＢＣＶＡの低下、又は
・ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＢＣＶＡと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧５文字のＢＣＶＡの低下；
（ｉｉ）≧３文字のＶＡの低下、例えば、
・ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前に評価されたベースラインＶＡと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧３文字のＶＡの低下、又は
・ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＶＡと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧３文字のＶＡの低下；
（ｉｉｉ）≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大、例えば、
・ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前に評価されたベースラインＣＳＦＴと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大、又は
・ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＣＳＦＴと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大；
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）、例えば、
・ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前に評価されたベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与後の８週目又は１２週目における新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）、又は
・ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の６ヶ月以上にわたる新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）
の１つ以上を含む、実施形態９４の方法。
（ｉ）≧５文字のＢＣＶＡの低下、例えば、
・ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前に評価されたベースラインＢＣＶＡと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧５文字のＢＣＶＡの低下、又は
・ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＢＣＶＡと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧５文字のＢＣＶＡの低下；
（ｉｉ）≧３文字のＶＡの低下、例えば、
・ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前に評価されたベースラインＶＡと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧３文字のＶＡの低下、又は
・ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＶＡと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧３文字のＶＡの低下；
（ｉｉｉ）≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大、例えば、
・ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前に評価されたベースラインＣＳＦＴと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大、又は
・ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＣＳＦＴと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大；
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）、例えば、
・ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前に評価されたベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与後の８週目又は１２週目における新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）、又は
・ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の６ヶ月以上にわたる新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）
の１つ以上を含む、実施形態９４の方法。
実施形態９６：眼性疾患は、異常血管新生、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、網膜血管透過性、網膜浮腫、糖尿病網膜症（例えば、増殖糖尿病網膜症（ＰＤＲ）及び非増殖糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ））、黄斑浮腫（ＭＥ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、新生血管（滲出性）加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）、ｎＡＭＤと関連する脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、網膜虚血と関連する続発症、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）、網膜静脈閉塞症後の黄斑浮腫及び後眼部血管新生からなるリストから選択される、実施形態８１～９５のいずれか１つによる方法。
実施形態９７：眼性疾患は、新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）である、実施形態９６の方法。
実施形態９８：眼性疾患は、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）である、実施形態９６の方法。
実施形態９９：ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体、例えば一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）又はＦａｂ断片である、実施形態８１～９８のいずれか１つによる方法。
実施形態１００：ＶＥＧＦアンタゴニストは、配列番号３の配列を含む抗ＶＥＧＦ抗体である、実施形態８１～９９のいずれか１つによる方法。
実施形態１０１：抗ＶＥＧＦアンタゴニストは、ブロルシズマブである、実施形態８１～１００のいずれか１つによる方法。
実施形態１０２：ＶＥＧＦアンタゴニストは、注射、例えば硝子体内注射によって投与される、実施形態８１～１０１のいずれか１つによる方法。
実施形態１０３：ＶＥＧＦアンタゴニストの用量は、約３ｍｇ～約６ｍｇ、例えば約３ｍｇ又は約６ｍｇ、例えば６ｍｇである、実施形態８１～１０２のいずれか１つによる方法。
実施形態１０４：患者は、ヒトである、実施形態８１～１０３のいずれか１つによる方法。
実施形態１０５：患者は、未治療の患者である、実施形態８１～１０４のいずれか１つによる方法。
実施形態１０６：患者は、前治療された患者、例えば１用量以上の、実施形態８１～１０３のいずれか１つのＶＥＧＦアンタゴニストと異なるＶＥＧＦアンタゴニストで前治療された患者である、実施形態８１～１０４のいずれか１つによる方法。
実施形態１０７：患者は、アフリベルセプト、ラニビズマブ、ファリシマブ、コンベルセプト及びアビシパルからなる群から選択されるＶＥＧＦアンタゴニストで前治療されている、実施形態１０６の方法。
実施形態１０８：患者において眼性疾患を治療するための医薬としての使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストであって、初期用量、続いて初期用量後の少なくとも８週目、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週目に第２の用量として患者に投与されるＶＥＧＦアンタゴニスト。
実施形態１０９：追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストは、第２の用量後に投与され、それぞれの追加の用量は、直前の用量後に少なくとも８週、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の投与間隔で投与される、実施形態１０８の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
実施形態１１０：患者において眼性疾患を治療するための医薬としての使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストであって、初期用量、続いて追加の１用量以上として患者に投与され、追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストは、初期用量後の少なくとも８週目に投与され、及び初期用量後の追加の１用量以上の各々は、少なくとも８週の投与間隔で投与される、ＶＥＧＦアンタゴニスト。
実施形態１１１：患者において眼性疾患を治療するための医薬としての使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストであって、１回の初期用量、続いて少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される、維持レジメンのＶＥＧＦアンタゴニストの追加の用量として患者に投与されるＶＥＧＦアンタゴニスト。
実施形態１１２：ＶＥＧＦアンタゴニストの維持レジメンは、少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される２、３、４、５、６又はそれを超える用量からなる、実施形態１１１の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
実施形態１１３：初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト後、疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔及び／又は≧８～≦２４週、例えば≧８～≦１２週の投与間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストが続く、実施形態１０８～１１２のいずれか１つの使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
実施形態１１４：初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト後、８週毎に１回（ｑ８ｗレジメン）若しくは１２週毎に１回（ｑ１２ｗレジメン）及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりに１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを患者に投与することが続く、実施形態１１３の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
実施形態１１５：ｑ８ｗ又はｑ１２ｗ毎の用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与する前又は後に眼性疾患活動性に関して患者を評価することをさらに含む、実施形態１１４の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
実施形態１１６：疾患活動性は、
（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、
（ｉｉ）視力（ＶＡ）、
（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）、及び／又は
（ｉｖ）網膜内嚢胞／液の存在
の１つ以上に基づいて評価される、実施形態１１３～１１５のいずれか１つの使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、
（ｉｉ）視力（ＶＡ）、
（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）、及び／又は
（ｉｖ）網膜内嚢胞／液の存在
の１つ以上に基づいて評価される、実施形態１１３～１１５のいずれか１つの使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
実施形態１１７：眼性疾患活動性の存在がＶＥＧＦアンタゴニストのｑ１２ｗ用量後に同定される場合、患者は、ＶＥＧＦアンタゴニストのｑ８ｗレジメンに切り替えられる、実施形態１１３又は１１６の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
実施形態１１８：眼性疾患活動性の存在は、
（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）の低下、
（ｉｉ）視力（ＶＡ）の低下、
（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）の増大又は縮小の欠如、
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）
の１つ以上を含む、実施形態１１７の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）の低下、
（ｉｉ）視力（ＶＡ）の低下、
（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）の増大又は縮小の欠如、
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）
の１つ以上を含む、実施形態１１７の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
実施形態１１９：眼性疾患活動性の存在は、
（ｉ）≧５文字のＢＣＶＡの低下、例えば、
・ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前に評価されたベースラインＢＣＶＡと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧５文字のＢＣＶＡの低下、又は
・ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＢＣＶＡと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧５文字のＢＣＶＡの低下；
（ｉｉ）≧３文字のＶＡの低下、例えば、
・ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前に評価されたベースラインＶＡと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧３文字のＶＡの低下、又は
・ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＶＡと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧３文字のＶＡの低下；
（ｉｉｉ）≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大、例えば、
・ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前に評価されたベースラインＣＳＦＴと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大、又は
・ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＣＳＦＴと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大；
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）、例えば、
・ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前に評価されたベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与後の８週目又は１２週目における新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）、又は
・ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の６ヶ月以上にわたる新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）
の１つ以上を含む、実施形態１１８の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
（ｉ）≧５文字のＢＣＶＡの低下、例えば、
・ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前に評価されたベースラインＢＣＶＡと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧５文字のＢＣＶＡの低下、又は
・ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＢＣＶＡと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧５文字のＢＣＶＡの低下；
（ｉｉ）≧３文字のＶＡの低下、例えば、
・ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前に評価されたベースラインＶＡと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧３文字のＶＡの低下、又は
・ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＶＡと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧３文字のＶＡの低下；
（ｉｉｉ）≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大、例えば、
・ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前に評価されたベースラインＣＳＦＴと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大、又は
・ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＣＳＦＴと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大；
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）、例えば、
・ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前に評価されたベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与後の８週目又は１２週目における新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）、又は
・ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の６ヶ月以上にわたる新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）
の１つ以上を含む、実施形態１１８の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
実施形態１２０：眼性疾患は、異常血管新生、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、網膜血管透過性、網膜浮腫、糖尿病網膜症（例えば、増殖糖尿病網膜症（ＰＤＲ）及び非増殖糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ））、黄斑浮腫（ＭＥ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、新生血管（滲出性）加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）、ｎＡＭＤと関連する脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、網膜虚血と関連する続発症、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）、網膜静脈閉塞症後の黄斑浮腫及び後眼部血管新生からなるリストから選択される、実施形態１０８～１１９のいずれかの使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
実施形態１２１：眼性疾患は、新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）である、実施形態１２０の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
実施形態１２２：眼性疾患は、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）である、実施形態１２０の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
実施形態１２３：抗ＶＥＧＦ抗体、例えば一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）又はＦａｂ断片である、実施形態１０８～１２２のいずれか１つの使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
実施形態１２４：配列番号３の配列を含む抗ＶＥＧＦ抗体である、実施形態１０８～１２３のいずれか１つの使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
実施形態１２５：抗ＶＥＧＦアンタゴニストは、ブロルシズマブである、実施形態１０８～１２４のいずれか１つの使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
実施形態１２６：注射、例えば硝子体内注射によって投与される、実施形態１０８～１２５のいずれか１つの使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
実施形態１２７：ＶＥＧＦアンタゴニストの用量は、約３ｍｇ～約６ｍｇ、例えば約３ｍｇ又は約６ｍｇ、例えば６ｍｇである、実施形態１０８～１２６のいずれか１つの使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
実施形態１２８：患者は、ヒトである、実施形態１０８～１２７のいずれか１つの使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
実施形態１２９：患者は、未治療の患者である、実施形態１０８～１２８のいずれか１つの使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
実施形態１３０：患者は、前治療された患者、例えば１用量以上の、実施形態１０８～１２８のいずれか１つのＶＥＧＦアンタゴニストと異なるＶＥＧＦアンタゴニストで前治療された患者である、実施形態１０８～１２８のいずれか１つの使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
実施形態１３１：患者は、アフリベルセプト、ラニビズマブ、ファリシマブ、コンベルセプト及びアビシパルからなる群から選択されるＶＥＧＦアンタゴニストで前治療されている、実施形態１３０の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
実施形態１３２：患者において眼性疾患を治療するための医薬としての使用のための、ＶＥＧＦアンタゴニストを含む医薬組成物であって、初期用量、続いて初期用量後の少なくとも８週目、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週目に第２の用量として患者に投与される医薬組成物。
実施形態１３３：第２の用量後に追加の１用量以上の医薬組成物が投与され、それぞれの追加の用量は、直前の用量後に少なくとも８週、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の投与間隔で投与される、実施形態１３２の使用のための医薬組成物。
実施形態１３４：患者において眼性疾患を治療するための医薬としての使用のための、ＶＥＧＦアンタゴニストを含む医薬組成物であって、初期用量、続いて追加の１用量以上として患者に投与され、医薬組成物の追加の１用量以上は、初期用量後の少なくとも８週目に投与され、及び初期用量後の追加の１用量以上の各々は、少なくとも８週の投与間隔で投与される、医薬組成物。
実施形態１３５：患者において眼性疾患を治療するための医薬としての使用のための、ＶＥＧＦアンタゴニストを含む医薬組成物であって、１回の初期用量、続いて少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される、維持レジメンの医薬組成物の追加の用量として患者に投与される、医薬組成物。
実施形態１３６：医薬組成物の維持レジメンは、少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される２、３、４、５、６又はそれを超える用量からなる、実施形態１３５の使用のための医薬組成物。
実施形態１３７：初期用量の医薬組成物後、疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔及び／又は≧８～≦２４週、例えば≧８～≦１２週の投与間隔で１用量以上の医薬組成物が続く、実施形態１３２～１３６のいずれか１つの使用のための医薬組成物。
実施形態１３８：患者において眼性疾患を治療するための医薬の製造のためのＶＥＧＦアンタゴニストの使用であって、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与し、続いて初期用量後の少なくとも８週目、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週目に第２の用量を投与することを含む使用。
実施形態１３９：第２の用量後に追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することをさらに含み、それぞれの追加の用量は、直前の用量後に少なくとも８週、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の投与間隔で投与される、実施形態１３８の使用。
実施形態１４０：患者において眼性疾患を治療するための医薬の製造のためのＶＥＧＦアンタゴニストの使用であって、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与し、続いて追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含み、追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストは、初期用量後の少なくとも８週目に投与され、及び初期用量後の追加の１用量以上の各々は、少なくとも８週の投与間隔で投与される、使用。
実施形態１４１：患者に８週未満の投与間隔で追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含まない、実施形態１３８～１４０のいずれか１つの使用。
実施形態１４２：患者において眼性疾患を治療するための医薬の製造のためのＶＥＧＦアンタゴニストの使用であって、患者に１回の初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与し、続いて少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される、維持レジメンの追加の用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含む使用。
実施形態１４３：ＶＥＧＦアンタゴニストの維持レジメンは、少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される２、３、４、５、６又はそれを超える用量からなる、実施形態１４２の使用。
実施形態１４４：患者に、眼性疾患の治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストの負荷レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含まない、実施形態１４２又は１４３の使用。
実施形態１４５：ＶＥＧＦアンタゴニストの負荷レジメンは、ｑ４ｗ又はｑ６ｗ間隔で投与される２、３、４、５又は６用量のＶＥＧＦアンタゴニストからなる、実施形態１４４の使用。
実施形態１４６：初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト後、疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔及び／又は≧８～≦２４週、例えば≧８～≦１２週の投与間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストが続く、実施形態１３８～１４５のいずれか１つの使用。
本発明の特定の好ましい実施形態は、ある種の好ましい実施形態及び特許請求の範囲の以下のより詳細な説明から明らかになるであろう。
定義
別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本開示が関する技術分野の当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。例えば、全ての特許、公開された特許出願及び非特許刊行物を含む、本明細書中に引用されたいかなる参照文献もその全体が参照により組み込まれる。本開示の理解を容易にするために、本明細書で使用されるいくつかの用語及び略語は、次のように以下で定義される。
別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本開示が関する技術分野の当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。例えば、全ての特許、公開された特許出願及び非特許刊行物を含む、本明細書中に引用されたいかなる参照文献もその全体が参照により組み込まれる。本開示の理解を容易にするために、本明細書で使用されるいくつかの用語及び略語は、次のように以下で定義される。
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、全てのパーセンテージは、重量によるパーセンテージである。
本明細書で使用する場合、別段の指示がない限り、用語「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、「１つ」、「少なくとも１つ」又は「１つ以上」を意味するように解釈される。文脈によって別段の要求がない限り、本明細書で使用される単数用語は複数を含むものとし、複数用語は単数を含むものとする。
本明細書で使用する場合、用語「約」は、値又はパラメーター自体を含み、且つそれを説明する。例えば、「約ｘ」は、「ｘ」自体を含み、且つそれを説明する。本明細書で使用する場合、用語「約」は、測定値と関連して使用されるとき又は値、単位、定数若しくは値の範囲を修飾するために使用されるとき、値又はパラメーター自体を含むことに加えて、±１～１０％の変動値を指す。いくつかの実施形態では、用語「約」は、測定値と関連して使用されるとき又は値、単位、定数若しくは値の範囲を修飾するために使用されるとき、±１、±２、±３、±４、±５、±６、±７、±８、±９又は±１０％の変動値を指す。
用語「ＶＥＧＦ」は、１６５アミノ酸血管内皮細胞増殖因子並びに関連する１２１アミノ酸、１８９アミノ酸及び２０６アミノ酸の血管内皮細胞増殖因子（Ｌｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１３０６（１９８９）及びＨｏｕｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．５：１８０６（１９９１）に記載されるとおり）とともにそれらの増殖因子の天然に存在する対立遺伝子及びプロセシングされた形態を指す。用語「ＶＥＧＦ」は、特に、ヒトＶＥＧＦを指す。
用語「ＶＥＧＦ受容体」又は「ＶＥＧＦｒ」は、通常、血管内皮細胞上に見出される細胞表面受容体であるＶＥＧＦのための細胞性受容体及びｈＶＥＧＦに結合する能力を保持するそのバリアントを指す。ＶＥＧＦ受容体の一例は、チロシンキナーゼファミリーにおける膜貫通受容体であるｆｍｓ様チロシンキナーゼ（ｆｌｔ）である。ＤｅＶｒｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５５：９８９（１９９２）；Ｓｈｉｂｕｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ５：５１９（１９９０）。ｆｌｔ受容体は、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン及びチロシンキナーゼ活性を有する細胞内ドメインを含む。細胞外ドメインは、ＶＥＧＦの結合に関与するが、細胞外ドメインは、シグナル伝達に関与する。ＶＥＧＦ受容体の別の例は、ｆｌｋ－１受容体（ＫＤＲとも称される）である。Ｍａｔｔｈｅｗｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８８：９０２６（１９９１）；Ｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ６：１６７７（１９９１）；Ｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１８７：１５７９（１９９２）。ＶＥＧＦのｆｌｔ受容体への結合は、２０５，０００及び３００，０００ダルトンの見かけの分子量を有する少なくとも２つの高分子量複合体の形成をもたらす。３００，０００ダルトン複合体は、ＶＥＧＦの単一の分子に結合された２つの受容体分子を含む二量体であると考えられる。
本明細書で使用する場合、「化合物Ａ」は、ＶＥＧＦアンタゴニストである。本明細書で使用する場合、「化合物Ｂ」は、ＶＥＧＦアンタゴニストである。本明細書で使用する場合、化合物Ａは、化合物Ｂと異なるＶＥＧＦアンタゴニストである。用語ＶＥＧＦアンタゴニストＡ、ＶＥＧＦアンタゴニスト「Ａ」及び化合物Ａは、本明細書で互換的に使用される。用語ＶＥＧＦアンタゴニストＢ、ＶＥＧＦアンタゴニスト「Ｂ」及び化合物Ｂは、本明細書で互換的に使用される。
本明細書で使用する場合、「ＶＥＧＦアンタゴニストＡ」及び「ＶＥＧＦアンタゴニストＢ」を含む「ＶＥＧＦアンタゴニスト」は、インビボでＶＥＧＦ活性を減らすことができるか又は阻害することができる化合物を指す。ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦ受容体に結合することができるか又はＶＥＧＦ受容体に対する結合からＶＥＧＦタンパク質を遮断することができる。ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（又はＶＥＧＦアンタゴニスト「Ａ」若しくは化合物Ａ）、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（又はＶＥＧＦアンタゴニスト「Ｂ」若しくは化合物Ｂ））は、例えば、１つ以上のＶＥＧＦタンパク質又は１つ以上のＶＥＧＦ受容体に特異的に結合することができる小分子、抗ＶＥＧＦ抗体又はその抗原結合断片、融合タンパク質（アフリベルセプト又は他のそのような可溶性デコイ受容体など）、アプタマー、アンチセンス核酸分子、干渉ＲＮＡ、受容体タンパク質などであり得る。いくつかのＶＥＧＦアンタゴニストは、国際公開第２００６／０４７３２５号パンフレットに記載される。一実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ又はＶＥＧＦアンタゴニスト「Ａ」若しくは本明細書で化合物Ａとも称される、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ又はＶＥＧＦアンタゴニスト「Ｂ」若しくは本明細書で化合物Ｂとも称される）は、ブロルシズマブ、ラニビズマブ又はアフリベルセプトなどの任意の認可された抗ＶＥＧＦ薬物である。一実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ又はＶＥＧＦアンタゴニスト「Ａ」又は化合物Ａ、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ又はＶＥＧＦアンタゴニスト「Ｂ」又は化合物Ｂ）は、抗ＶＥＧＦ抗体（ブロルシズマブ若しくはラニビズマブ若しくはベバシズマブ又はファリシマブなどの二重特異性抗体など）又は抗ＶＥＧＦ ＤＡＲＰｉｎ（アビシパルなど）又は可溶性ＶＥＧＦ受容体（例えば、ヒト免疫グロブリンのＦｃ断片を有するＶＥＧＦ受容体ドメインとヒト免疫グロブリンのＦｃ断片間の組み合わせで構成される融合タンパク質などのＶＥＧＦ受容体ドメインで構成される融合タンパク質、例えばコンベルセプト、アフリベルセプト）又は抗ＶＥＧＦ抗体をコードする配列を含有するＡＡＶ（ＲｅｇｅｎｘｂｉｏからのＲＧＸ－３１４など）、又はＶＥＧＦ受容体ドメインをコードする配列を含有するＡＡＶ、例えばコンベルセプト（ＡｄｖｅｒｕｍからのＡＤＶＭ－０２２など）又は任意の認可された抗ＶＥＧＦ薬物（ブロルシズマブ、ラニビズマブ又はアフリベルセプトなど）である。
用語「抗体」は、本明細書で使用する場合、全長抗体及びその任意の抗原結合断片（すなわち「抗原結合部分」、「抗原結合ポリペプチド」又は「イムノバインダー」）又は一本鎖を含む。「抗体」は、ジスルフィド結合により相互連結された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖又はその抗原結合部分を含む糖タンパク質を含む。各重鎖は重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略記される）及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメインであるＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３で構成されている。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略記される）及び軽鎖定常領域で構成される。軽鎖定常領域は、ＣＬの１つのドメインで構成される。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される、より保存されている領域が挿入された、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変領域にさらに細分することができる。各ＶＨ及び各ＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向けて、以下の順序に配置された３つのＣＤＲ及び４つのＦＲで構成される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖及び軽鎖の可変領域は抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫グロブリンの、宿主組織又は免疫系の多様な細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典的補体系の第１の成分（Ｃｌｑ）を含む因子への結合を媒介し得る。
用語「一本鎖抗体」、「一本鎖Ｆｖ」又は「ｓｃＦｖ」は、抗体重鎖可変ドメイン（又は領域；ＶＨ）及びリンカーにより結合された抗体軽鎖可変ドメイン（又は領域；ＶＬ）を含む分子を指すことが意図される。そのようなｓｃＦｖ分子は、一般構造：ＮＨ２－ＶＬ－リンカー－ＶＨ－ＶＯＯＨ又はＮＨ２－ＶＨ－リンカー－ＶＬ－ＣＯＯＨ。
抗体の「抗原結合部分」という用語（又は単に「抗体部分」）は、抗原（例えば、ＶＥＧＦ）に特異的に結合する能力を保持する抗体の１つ以上の断片を指す。完全長抗体の断片によって抗体の抗原結合機能が果たされ得ることが示されている。抗体の「抗原結合部分」という用語に包含される結合断片の例としては、（ｉ）Ｆａｂ断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価断片；（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド架橋により結合された２つのＦａｂ断片を含む２価断片であるＦ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）ＶＨドメイン及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬドメイン及びＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）ＶＨドメインからなる単一ドメイン又はｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）；並びに（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）又は（ｖｉｉ）合成リンカーによって任意選択により結合され得る２つ以上の単離されたＣＤＲの組み合わせが挙げられる。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメインであるＶＬ及びＶＨは、別々の遺伝子によりコードされるが、それらは、組換え法を使用して、単一のタンパク質鎖として作製することを可能とする合成リンカーにより結合することができ、ＶＬ及びＶＨ領域は対合して、一価分子（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる；例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６；及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３を参照のこと）を形成する。そのような一本鎖抗体は、抗体の「抗原結合部分」という用語の範囲内に包含されるようにも意図される。これらの抗体断片は、当業者に知られる従来技術を使用して得られ、断片は有用性に関してインタクトな抗体と同じようにスクリーニングされる。抗原結合部分は、組換えＤＮＡ技術又はインタクトな免疫グロブリンの酵素的若しくは化学的切断によって生成され得る。抗体は、異なるアイソタイプ、例えばＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４サブタイプ）、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＥ又はＩｇＭ抗体のものであり得る。
本明細書で使用する場合、「哺乳動物」は、ヒト、飼育動物、家畜及びコンパニオン動物などを含むが、これらに限定されない哺乳動物として分類される任意の動物を含む。
本明細書で使用する場合、用語「対象」又は「患者」は、ヒト並びに霊長類、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ヒツジ及び雌ウシを含むが、これらに限定されない非ヒト哺乳動物を指す。好ましくは、対象又は患者は、ヒトである。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１８歳である。特定の実施形態では、患者は、少なくとも５０歳である。特定の実施形態では、患者は、少なくとも６５歳である。
用語「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、対象が障害又は他のリスク因子を発生するリスクを減少させる、治療的治療、予防的治療及び適用を含む。治療は、障害を完治させる必要はなく、症状又は根底にあるリスク因子の軽減も包含する。本明細書で使用する場合、用語「治療する」、「治療」及び「治療すること」は、眼性疾患の進行若しくは重症度の低減若しくは寛解又は１つ以上の症状、好適には、眼性疾患の１つ以上の識別可能な症状の寛解を指す。特定の実施形態では、用語「治療する」、「治療」及び「治療すること」は、眼性疾患の少なくとも１つの測定可能な身体的パラメーターの寛解を指し（所望の効果（例えば、網膜血管新生の部分的又は完全な退行、網膜液の減少又は網膜液がない状態の実現、例えば網膜内液（ＩＲＦ）及び網膜下液（ＳＲＦ）、中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）の減少、視力の改善、例えばＢＣＶＡ＞１、＞２、＞３、＞４若しくは＞５文字の変化又はＤＲＳＳスコア＜６１）を実現するか又は少なくとも部分的に実現することなど）を指し、身体的パラメーターは必ずしも患者によって識別可能なものではない。
用語「眼性疾患」又は「新生血管眼性疾患」は、本明細書で使用する場合、眼性血管新生と関連する状態、疾患又は障害を指す。本開示の方法を使用して治療され得る「眼性疾患」又は「新生血管眼性疾患」としては、異常血管新生、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、ｎＡＭＤと関連する脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、網膜血管透過性、網膜浮腫、糖尿病網膜症（特に増殖糖尿病網膜症（ＰＤＲ）及び非増殖糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ））、黄斑浮腫（ＭＥ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、新生血管（滲出性）加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）、網膜虚血と関連する続発症、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）、網膜静脈閉塞症後の黄斑浮腫及び後眼部血管新生を含むが、これらに限定されない眼性血管新生と関連する状態、疾患又は障害が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「未治療の患者」は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストで以前に治療されなかった患者を指す。
本明細書で使用する場合、用語「前治療された（ｐｒｅｔｒｅａｔｅｄ）患者」又は「前治療された（ｐｒｅ－ｔｒｅａｔｅｄ）患者」又は「以前に治療された患者」は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストで以前に治療された患者、例えば１用量以上の、本発明の方法及び使用に従って患者に投与されたＶＥＧＦアンタゴニストと異なるＶＥＧＦアンタゴニストで前治療された患者を指す。好適には、本開示の前治療された患者は、ＶＥＧＦアンタゴニストによる治療のための未治療ではない患者である。特に、用語「前治療された（ｐｒｅｔｒｅａｔｅｄ）患者」又は「前治療された（ｐｒｅ－ｔｒｅａｔｅｄ）患者」又は「以前に治療された患者」は、本明細書で使用する場合、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）が以前に投与され、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）による治療が中断された患者を指す。
特定の実施形態では、前治療された患者は、あるＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばＶＥＧＦアンタゴニストＢから別の、例えばＶＥＧＦアンタゴニストＡに切り替えられた患者である。本明細書で使用する場合、用語「ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる療法からＶＥＧＦアンタゴニストＡによる療法に切り替えられた患者」は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢが以前に投与され、ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる治療が中断され、代わりに１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡが投与される患者を指す。本明細書で使用する場合、用語「化合物Ｂによる療法から化合物Ａによる療法に切り替えられた患者」は、１用量以上の用量の化合物Ｂが以前に投与され、化合物Ｂによる治療が中断され、代わりに１用量以上の化合物Ａが投与される患者を指し、化合物Ｂ及び化合物Ａは、ＶＥＧＦアンタゴニストであり、化合物Ｂは、化合物Ａと同じではない。
用語「負荷期」は、ｑ４ｗ又はｑ６ｗ間隔で投与される最初の２、３、４、５又は６用量のＶＥＧＦアンタゴニストを指す。好適には、用語「負荷期」は、ｑ４ｗで投与される最初の２～３用量のＶＥＧＦアンタゴニストを指す。
用語「維持期」は、４、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔での追加の用量を指し、本明細書に記載されるとおりの疾患活動性評価に基づいて本明細書に記載されるとおりに調整され得る。好適には、用語「維持期」は、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔での追加の用量を指し、本明細書に記載されるとおりの疾患活動性評価に基づいて本明細書に記載されるとおりに調整され得る。
本明細書で使用する場合、投与間隔は、ｑＸｗと称され得、「Ｘ」は、投与される用量間の週の数である。例えば、ｑ６ｗは、６週の間隔である。
本明細書で使用する場合、用語「週」は、７日±１日を意味する。本明細書で使用する場合、用語「月」は、２５～３１日を意味する。また、本明細書で使用する場合、用語「月」は、４週間を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「有効量」、又は「治療有効量」、又は「治療有効用量」は、所与の状態、障害若しくは疾患の重症度及び／又はそれに関連する症状を低減し、且つ／又は寛解させるのに十分な療法（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばＶＥＧＦアンタゴニストＡ、例えばブロルシズマブ又は本明細書で提供される医薬組成物）の量を指す。用語「有効量」又は「治療有効量」又は「治療有効用量」は、所望の効果（例えば、網膜血管新生の部分的又は完全な退行、網膜液の減少又は網膜液がない状態の実現、例えば網膜内液（ＩＲＦ）及び網膜下液（ＳＲＦ）、中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）の減少、視力の改善、例えばＢＣＶＡ＞１、＞２、＞３、＞４若しくは＞５文字の変化又はＤＲＳＳスコア＜６１）を実現するか又は少なくとも部分的に実現するのに十分な量として定義される。治療有効用量は、それが疾患と関連する症状又は状態における増加性の変化さえもたらすことができれば十分である。治療有効用量は、疾患を完全に治癒させるか又は症状を完全に消失させる必要はない。好ましくは、治療有効用量は、疾患に既に罹患している患者の疾患及び／又はその合併症を少なくとも部分的に止めることができる。特定の実施形態では、治療有効用量は、一定期間にわたる反復性の投与を含み得る。この使用のために有効な量は、治療されている障害の重症度及び患者自身の免疫系の全般の状態に依存することになる。
未治療の患者又は前治療された患者のための治療レジメン
一態様では、本開示は、患者、例えば未治療の患者又は前治療されたにおいて眼性疾患、例えば新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療する方法であって、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばブロルシズマブを投与し、続いて追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含み（からなり）、追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストが、初期用量後の少なくとも８週目、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週目に投与され、及び初期用量後の追加の１用量以上の各々は、少なくとも８週、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の投与間隔で投与される、方法を提供する。特に、本開示の方法は、患者に８週未満の投与間隔で追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含まない。
一態様では、本開示は、患者、例えば未治療の患者又は前治療されたにおいて眼性疾患、例えば新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療する方法であって、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばブロルシズマブを投与し、続いて追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含み（からなり）、追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストが、初期用量後の少なくとも８週目、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週目に投与され、及び初期用量後の追加の１用量以上の各々は、少なくとも８週、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の投与間隔で投与される、方法を提供する。特に、本開示の方法は、患者に８週未満の投与間隔で追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含まない。
一態様では、本開示は、患者において眼性疾患、例えばｎＡＭＤを治療する方法であって、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばブロルシズマブを投与し、続いて初期用量後の少なくとも８週目、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週目に第２の用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含む方法を提供する。好適には、本開示の方法は、第２の用量後に追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することをさらに含み、それぞれの追加の用量は、直前の用量後に少なくとも８週、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の投与間隔で投与される。
一態様では、本開示は、患者において眼性疾患、例えばｎＡＭＤを治療する方法であって、患者に１回の初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばブロルシズマブを投与し、続いて少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される、維持レジメンの追加の用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含む（からなる）方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストの維持レジメンは、少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される２、３、４、５、６又はそれを超える用量からなる。好適には、本開示の方法は、眼性疾患の治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストの負荷レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを患者に投与することを含まず、特に、ＶＥＧＦアンタゴニストの負荷レジメンは、ｑ４ｗ又はｑ６ｗ間隔で投与される２、３、４、５又は６用量のＶＥＧＦアンタゴニストからなる。
一態様では、本開示は、患者、例えば未治療の患者において最高矯正視力（ＢＣＶＡ）を増加させるための、例えばＢＣＶＡを≧５文字増加させる方法を提供し、方法は、
（ｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて初期用量後に少なくとも８週、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の投与間隔で投与される追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与すること及び初期用量後の追加の１用量以上の各々が、少なくとも８週、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の投与間隔で投与されること；又は
（ｉｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される、維持レジメンの追加の用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与すること
を含み（からなり）、任意選択により、前記方法は、ベースラインＢＣＶＡと比較してＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与後にＢＣＶＡの≧５文字の増加をもたらし、ベースラインＢＣＶＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストの最初の投与前に評価された。
（ｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて初期用量後に少なくとも８週、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の投与間隔で投与される追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与すること及び初期用量後の追加の１用量以上の各々が、少なくとも８週、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の投与間隔で投与されること；又は
（ｉｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される、維持レジメンの追加の用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与すること
を含み（からなり）、任意選択により、前記方法は、ベースラインＢＣＶＡと比較してＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与後にＢＣＶＡの≧５文字の増加をもたらし、ベースラインＢＣＶＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストの最初の投与前に評価された。
一態様では、本開示は、患者、例えば未治療の患者において視力（ＶＡ）を増加させる方法を提供し、方法は、
（ｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて初期用量後に少なくとも８週、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の投与間隔で投与される追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与すること及び初期用量後の追加の１用量以上の各々が、少なくとも８週、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の投与間隔で投与されること；又は
（ｉｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される、維持レジメンの追加の用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与すること
を含み（からなり）、任意選択により、前記方法は、ベースラインＶＡと比較してＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与後にＶＡの増加をもたらし、ベースラインＶＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストの最初の投与前に評価された。
（ｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて初期用量後に少なくとも８週、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の投与間隔で投与される追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与すること及び初期用量後の追加の１用量以上の各々が、少なくとも８週、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の投与間隔で投与されること；又は
（ｉｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される、維持レジメンの追加の用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与すること
を含み（からなり）、任意選択により、前記方法は、ベースラインＶＡと比較してＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与後にＶＡの増加をもたらし、ベースラインＶＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストの最初の投与前に評価された。
一態様では、本開示は、患者、例えば未治療の患者において中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）を減少させるか又は縮小させる方法を提供し、方法は、
（ｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて初期用量後に少なくとも８週、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の投与間隔で投与される追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与すること及び初期用量後の追加の１用量以上の各々が、少なくとも８週、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の投与間隔で投与されること；又は
（ｉｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される、維持レジメンの追加の用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与すること
を含み（からなり）、任意選択により、前記方法は、ベースラインＣＳＦＴと比較してＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与後にＣＳＦＴの減少又は縮小をもたらし、ベースラインＣＳＦＴは、ＶＥＧＦアンタゴニストの最初の投与前に評価された。
（ｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて初期用量後に少なくとも８週、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の投与間隔で投与される追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与すること及び初期用量後の追加の１用量以上の各々が、少なくとも８週、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の投与間隔で投与されること；又は
（ｉｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される、維持レジメンの追加の用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与すること
を含み（からなり）、任意選択により、前記方法は、ベースラインＣＳＦＴと比較してＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与後にＣＳＦＴの減少又は縮小をもたらし、ベースラインＣＳＦＴは、ＶＥＧＦアンタゴニストの最初の投与前に評価された。
一態様では、本開示は、患者、例えば未治療の患者において網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）を減少させるか又は低減する方法を提供し、方法は、
（ｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて初期用量後に少なくとも８週、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の投与間隔で投与される追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与すること及び初期用量後の追加の１用量以上の各々が、少なくとも８週、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の投与間隔で投与されること；又は
（ｉｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される、維持レジメンの追加の用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与すること
を含み（からなり）、任意選択により、前記方法は、ベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＦＲと比較してＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）の最後の投与後にＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＦＲの減少又は低減をもたらし、ベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＦＲは、ＶＥＧＦアンタゴニストの最初の投与前に評価された。
（ｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて初期用量後に少なくとも８週、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の投与間隔で投与される追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与すること及び初期用量後の追加の１用量以上の各々が、少なくとも８週、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の投与間隔で投与されること；又は
（ｉｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される、維持レジメンの追加の用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与すること
を含み（からなり）、任意選択により、前記方法は、ベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＦＲと比較してＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）の最後の投与後にＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＦＲの減少又は低減をもたらし、ベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＦＲは、ＶＥＧＦアンタゴニストの最初の投与前に評価された。
一態様では、本開示は、患者、例えば未治療の患者の網膜においてＶＥＧＦを阻害するか又はＶＥＧＦレベルの抑制の方法を提供し、方法は、
（ｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて初期用量後に少なくとも８週、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の投与間隔で投与される追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与すること及び初期用量後の追加の１用量以上の各々が、少なくとも８週、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の投与間隔で投与されること；又は
（ｉｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される、維持レジメンの追加の用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与すること
を含み（からなり）、且つ任意選択により、本開示の方法で治療された患者は、治療期間の少なくとも８５％（例えば、少なくとも９０％、少なくとも９５％、好ましくは１００％）にわたって１０ｐＭの目標閾値未満、好ましくは５ｐＭの目標閾値未満の遊離ＶＥＧＦ濃度の網膜レベルを有する。特定の実施形態では、治療期間は、少なくとも６ヶ月、好ましくは少なくとも１２ヶ月又は５２週である。
（ｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて初期用量後に少なくとも８週、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の投与間隔で投与される追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与すること及び初期用量後の追加の１用量以上の各々が、少なくとも８週、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の投与間隔で投与されること；又は
（ｉｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される、維持レジメンの追加の用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与すること
を含み（からなり）、且つ任意選択により、本開示の方法で治療された患者は、治療期間の少なくとも８５％（例えば、少なくとも９０％、少なくとも９５％、好ましくは１００％）にわたって１０ｐＭの目標閾値未満、好ましくは５ｐＭの目標閾値未満の遊離ＶＥＧＦ濃度の網膜レベルを有する。特定の実施形態では、治療期間は、少なくとも６ヶ月、好ましくは少なくとも１２ヶ月又は５２週である。
さらなる態様では、本開示は、患者において眼性疾患、例えばｎＡＭＤを治療するための医薬としての使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばブロルシズマブを提供し、ＶＥＧＦアンタゴニストは、初期用量、続いて初期用量後の少なくとも８週目、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週目に第２の用量として患者に投与される。
別の態様では、本開示は、患者において眼性疾患、例えばｎＡＭＤを治療するための医薬としての使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばブロルシズマブを提供し、ＶＥＧＦアンタゴニストは、初期用量、続いて追加の１用量以上として患者に投与され、追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストは、初期用量後の少なくとも８週目に投与され、及び初期用量後の追加の１用量以上の各々は、少なくとも８週の投与間隔で投与される。
別の態様では、本開示は、患者において眼性疾患、例えばｎＡＭＤを治療するための医薬としての使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばブロルシズマブを提供し、ＶＥＧＦアンタゴニストは、１回の初期用量、続いて少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される、維持レジメンのＶＥＧＦアンタゴニストの追加の用量として患者に投与される。
さらなる態様では、本開示は、患者において眼性疾患、例えばｎＡＭＤを治療するための医薬としての使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばブロルシズマブを含む医薬組成物を提供し、医薬組成物は、初期用量、続いて初期用量後の少なくとも８週目、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週目に第２の用量として患者に投与される。
別の態様では、本開示は、患者において眼性疾患、例えばｎＡＭＤを治療するための医薬としての使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばブロルシズマブを含む医薬組成物を提供し、医薬組成物は、初期用量、続いて追加の１用量以上として患者に投与され、医薬組成物の追加の１用量以上は、初期用量後の少なくとも８週目に投与され、及び初期用量後の追加の１用量以上の各々は、少なくとも８週の投与間隔で投与される。
別の態様では、本開示は、患者において眼性疾患、例えばｎＡＭＤを治療するための医薬としての使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばブロルシズマブを含む医薬組成物を提供し、医薬組成物は、１回の初期用量、続いて少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される、維持レジメンの医薬組成物の追加の用量として患者に投与される。
さらなる態様では、本開示は、患者において眼性疾患、例えばｎＡＭＤを治療するための医薬の製造のためのＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばブロルシズマブの使用であって、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与し、続いて初期用量後の少なくとも８週目、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週目に第２の用量を投与することを含む使用を提供する。
別の態様では、本開示は、患者において眼性疾患、例えばｎＡＭＤを治療するための医薬の製造のためのＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばブロルシズマブの使用であって、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与し、続いて追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含み、追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストは、初期用量後の少なくとも８週目に投与され、及び初期用量後の追加の１用量以上の各々は、少なくとも８週の投与間隔で投与される、使用を提供する。
別の態様では、本開示は、患者において眼性疾患、例えばｎＡＭＤを治療するための医薬の製造のためのＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばブロルシズマブの使用であって、患者に１回の初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与し、続いて少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される、維持レジメンの追加の用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含む使用を提供する。
一実施形態では、眼性疾患は、異常血管新生、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、ｎＡＭＤと関連する脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、網膜血管透過性、網膜浮腫、糖尿病網膜症（例えば、増殖糖尿病網膜症（ＰＤＲ）及び非増殖糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ））、黄斑浮腫（ＭＥ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、新生血管（滲出性）加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）、網膜虚血と関連する続発症、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）、網膜静脈閉塞症後の黄斑浮腫及び後眼部血管新生からなるリストから選択される。一実施形態では、疾患は、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）である。一実施形態では、疾患は、糖尿病網膜症（ＤＲ）である。一実施形態では、疾患は、増殖糖尿病網膜症（ＰＤＲ）である。一実施形態では、疾患は、非増殖糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ）である。一実施形態では、疾患は、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、例えば網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、例えば網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）である。好ましい実施形態では、疾患は、ｎＡＭＤである。
本開示の方法及び使用は、未治療の患者、例えば１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを以前に受容したことがない患者に好適である。本開示の方法及び使用は、前治療された患者、例えば１用量以上の、本開示の方法及び使用に従って患者に投与されたＶＥＧＦアンタゴニストと異なるＶＥＧＦアンタゴニストで以前に治療された患者にも好適である。
いくつかの実施形態では、本開示の方法及び使用は、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばブロルシズマブを投与し、続いて１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含み、患者は、（ｉ）眼性炎症、例えば活動性眼性炎症、並びに／又は（ｉｉ）網膜血管炎及び／若しくは網膜血管閉塞、例えば眼内炎症の存在下での網膜血管炎及び／若しくは網膜血管閉塞を有しない。
いくつかの実施形態では、本開示の方法及び使用によれば、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト後、疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔及び／又は少なくとも８週、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の投与間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストが続く。いくつかの実施形態では、本開示の方法及び使用によれば、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト後、疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔及び／又は≧８～≦２４週、例えば≧８～≦１８週（≧ｑ８ｗ～≦ｑ１８ｗ）、≧８～≦１２週（≧ｑ８ｗ～≦ｑ１２ｗ）の投与間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストが続く。好適には、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト後、８週毎に１回（ｑ８ｗレジメン）若しくは１２週毎に１回（ｑ１２ｗレジメン）及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりに１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを患者に投与することが続く。
特定の実施形態では、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）後、少なくとも約２ヶ月、例えば少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月の投与間隔、例えば注射間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストが続く。好ましい実施形態では、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）後、少なくとも約２ヶ月の投与間隔、例えば注射間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストが続く。より好ましい実施形態では、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）後、少なくとも約３ヶ月の投与間隔、例えば注射間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストが続く。好適には、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）後、約２ヶ月～約６ヶ月（例えば、約２ヶ月～約３ヶ月）、より好ましくは約３ヶ月～約６ヶ月の投与間隔、例えば注射間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストが続く。
好適には、本開示の方法及び使用は、患者にＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばブロルシズマブの初期投与、例えば注射を施した後、８週（２ヶ月）～１２週（３ヶ月）毎に１回及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりにＶＥＧＦアンタゴニストによるその後の投与、例えば注射を施すことを含む（からなる）。特定の実施形態では、本開示の方法及び使用は、患者にＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばブロルシズマブの初期投与、例えば注射を施した後、１２週（３ヶ月）毎に１回のＶＥＧＦアンタゴニストによるその後の投与、例えば注射を施すことを含む（からなる）。
好適には、本開示は、患者にＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばブロルシズマブの投与を開始するとき、ＶＥＧＦアンタゴニストの負荷（例えば、月３回の注射又は３回のｑ４ｗ注射又は３回のｑ６ｗ注射）が必要ではない方法及び使用を提供する。好適には、本開示の方法及び使用のＶＥＧＦアンタゴニストの投与レジメンは、ＶＥＧＦアンタゴニストの負荷期（例えば、月３回の注射又は３回のｑ４ｗ注射又は３回のｑ６ｗ注射）を必要としない。好適には、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）後、例えばＶＥＧＦアンタゴニストのための対応する薬物ラベルに指定されるとおり、眼性疾患、例えばｎＡＭＤの治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストの維持期レジメンに従う投与間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストが続く。好適には、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）後、眼性疾患、例えばｎＡＭＤの治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストの維持期レジメンに従う投与間隔により、且つＶＥＧＦアンタゴニストの負荷期を伴わずに（例えば、最初の月３回のＶＥＧＦアンタゴニストの注射を伴わずに）１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストが続く。
いくつかの実施形態では、本開示の方法及び使用は、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばブロルシズマブを投与した後に、本明細書に記載されるとおりの投与間隔、例えば注射間隔でＶＥＧＦアンタゴニストの負荷期を伴わずに１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含む（からなる）。
特定の実施形態では、患者は、ＶＥＧＦアンタゴニストの初期注射を受けた後、約１２週毎（ｑ１２ｗ）のＶＥＧＦアンタゴニストの追加の注射を受ける。特定の実施形態では、患者、例えば未治療の患者は、ＶＥＧＦアンタゴニストの初期注射を受けた後、約８週毎（ｑ８ｗ）のＶＥＧＦアンタゴニストの追加の注射を受ける。開示されるとおりのＶＥＧＦアンタゴニストの投与スキームは、ＶＥＧＦアンタゴニストの維持期を表す。維持期は、約８週、約９週、約１０週、約１１週、約１２週、約１３週、約１４週、約１５週、約１６週、約１７週、約１８週、約１９週、約２０週、約２１週、約２２週、約２３週又は約２４週の間隔、そのような間隔の組み合わせを含む間隔で追加の用量を投与することを含み得る。維持期は、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月の間隔、そのような間隔の組み合わせを含む間隔で追加の用量を投与することを含み得る。
一実施形態では、本開示の方法及び使用は、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばブロルシズマブを投与し、続いてＶＥＧＦアンタゴニストの「維持期」スケジュールに従う１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば約８～約１２週の間隔、例えば約８週の間隔若しくは約１２週の間隔又は約２ヶ月～約３ヶ月の間隔、例えば約２ヶ月の間隔若しくは約３ヶ月の間隔で投与されるＶＥＧＦアンタゴニストの用量を投与することを含む（からなる）。
特定の実施形態では、本開示は、患者においてｎＡＭＤを治療する方法及び使用を提供し、方法又は使用は、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばブロルシズマブを投与し、続いて約８～約１２週の投与間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含む（からなる）。特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ブロルシズマブである。さらなる特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストの用量（例えば、初期用量及びその後の用量）は、約３ｍｇ～約６ｍｇ、例えば約３ｍｇ又は約６ｍｇ、好ましくは６ｍｇである。
一実施形態では、本開示は、患者において糖尿病黄斑浮腫ＤＭＥ）を治療する方法及び使用を提供し、方法又は使用は、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばブロルシズマブを投与し、続いて約８～約１２週の投与間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含む（からなる）。特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ブロルシズマブである。さらなる特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストの用量（例えば、初期用量及びその後の用量）は、約３ｍｇ～約６ｍｇ、例えば約３ｍｇ又は約６ｍｇ、好ましくは６ｍｇである。
別の実施形態では、本開示は、患者においてｎＡＭＤを治療する方法及び使用を提供し、方法又は使用は、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばアフリベルセプトを投与し、続いて約８～約１２週、好ましくは８週の投与間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含む（からなる）。好適には、ＶＥＧＦアンタゴニストは、アフリベルセプトである。好適には、ＶＥＧＦアンタゴニストは、アフリベルセプトであり、ＶＥＧＦアンタゴニストの用量（例えば、初期用量及びその後の用量）は、約２ｍｇである。
特定の実施形態では、維持期は、ＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばブロルシズマブが、１２週毎に１回（ｑ１２ｗ）投与される投与レジメンで開始し、投与間隔は、疾患活動性評価に応じて調整される（例えば、±２、３、４、５、６、７、８、１０、１１又は１２週）。例えば、疾患活動性がｑ１２ｗ用量を投与する前に観察される場合、患者は、計画どおりにｑ１２ｗ用量を受容することになり、８週後に次の用量を受容し、したがって疾患活動性がもはや観察されなくなるまでｑ８ｗ投与レジメンに置かれる。疾患活動性がもはや観察されないとき、投与レジメンは、ｑ１２ｗスケジュールに調整して戻されることになる。別の実施形態では、疾患活動性が維持期中のいずれの時点でも観察されない場合、治療間隔は、４週～ｑ１６ｗまで延長され得る。疾患活動性が、ｑ１６ｗ又はｑ１２ｗを超える他の投与レジメンの患者において観察される場合、治療間隔は、ｑ１２ｗ投与レジメンに調整して戻され得る。
特定の実施形態では、疾患活動性評価（ＤＡＡ）は、全ての予定された治療来院時に実行される。いくつかの実施形態では、本開示の方法又は使用は、ある用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与する前又は後に眼性疾患活動性に関して患者を評価することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法又は使用は、ｑ８ｗ又はｑ１２ｗ毎の用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与する前又は後に眼性疾患活動性に関して患者を評価することを含む。
評価週では、患者は、現在、例えば８週、又は１２週、又は１６週の間隔のレジメンを受けていてもよい。評価は、患者が既存の間隔に留まるか又は異なる間隔に切り替えるかどうかを決定することができる。例えば、患者は、治療提供者によって決定されるとおりの疾患活動性の存在に基づいてｑ８ｗ又はｑ１２ｗ又はｑ１６ｗ投与レジメンに再割り当てされる。
好適には、疾患活動性は、視覚機能、網膜構造及び漏出に基づいて評価され得る。本明細書に記載されるとおりの評価は、好ましくは、視覚機能、網膜構造及び漏出に対するＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）の活性を評価するために以下の試験の１つ以上を含む：（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、例えば４メートルでのＥＴＤＲＳ様チャートによる最高矯正視力、（ｉｉ）視力（ＶＡ）、（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）、（ｉｖ）網膜内嚢胞／液の存在、（ｖ）７フィールドステレオ色付きの眼底写真（ＣＦＰ）に基づくＥＴＤＲＳ ＤＲＳＳスコア、（ｖｉ）光干渉断層撮影（ＯＣＴ）、標準的若しくは広視野フルオレセイン血管造影（ＦＡ）、ＯＣＴ血管造影及び／又は広視野ＣＦＰ／ＦＡによる解剖学的網膜評価、（ｖｉｉ）視野測定により評価される周辺視野、（ｖｉｉｉ）コントラスト感度、（ｖｉｉｉ）糖尿病網膜症の重症度。
視力は、プロトコル屈折から決定された最高の矯正を使用して評価され得る（ＢＣＶＡ）。ＢＣＶＡ測定値は、例えば、ＥＴＤＲＳ様視力試験チャートを使用して座位において取得され得る。
光干渉断層撮影（ＯＣＴ）、色付きの眼底写真及びフルオレセイン血管造影は、当業者に知られる方法に従って評価され得る。
ＣＳＴは、網膜色素上皮（ＲＰＥ）から内境界膜（ＩＬＭ）までを含んで測定された中心窩を中心とした円形１ｍｍ領域の平均厚さである。ＣＳＴは、例えば、スペクトルドメイン光干渉断層撮影（ＳＤ－ＯＣＴ）を使用して測定され得る。
上の試験を実施する手段は、当業者により十分に理解され、一般的に使用される。
好適には、疾患活動性は、以下の１つ以上に基づいて評価され得る：（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、（ｉｉ）視力（ＶＡ）、（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）、及び（ｉｖ）網膜内嚢胞／液の存在。眼性疾患活動性、例えばｎＡＭＤ疾患活動性の存在は、以下の１つ以上を含む：（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）の低下、（ｉｉ）視力（ＶＡ）の低下、（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）における増大又は縮小の欠如、（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）。眼において測定される液は、網膜内液及び／又は網膜下液であり得る。
特定の実施形態では、眼性疾患活動性、例えばｎＡＭＤ疾患活動性の存在は、以下の１つ以上を含む：
（ｉ）≧２文字のＢＣＶＡの低下、例えば≧３文字のＢＣＶＡの低下、≧４文字のＢＣＶＡの低下、特に≧５文字のＢＣＶＡの低下、より具体的には、
・ＢＣＶＡの低下は、ベースラインＢＣＶＡと比較してＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）の最後の投与後の８週目又は１２週目に観察され、ベースラインＢＣＶＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前に評価されたか、又は
・ＢＣＶＡの低下は、ベースラインＢＣＶＡと比較してＶＥＧＦアンタゴニストの投与の４ヶ月以上後、例えば６ヶ月以上後に観察され、ベースラインＢＣＶＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価された；
（ｉｉ）≧１文字のＶＡの低下、例えば≧２文字のＶＡの低下、特に≧３文字のＶＡの低下、より具体的には、
・ＶＡの低下は、ベースラインＶＡと比較してＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）の最後の投与後の８週目又は１２週目に観察され、ベースラインＶＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前に評価されたか、又は
・ＶＡの低下は、ベースラインＶＡと比較してＶＥＧＦアンタゴニストの投与の４ヶ月以上後、例えば６ヶ月以上後に観察され、ベースラインＶＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価された；
（ｉｉｉ）≧２５μｍのＣＳＦＴの増大、例えば≧５０μｍのＣＳＦＴの増大特に、≧７５μｍのＣＳＦＴの増大、より具体的には、
・ＣＳＦＴの増大は、ベースラインＣＳＦＴと比較してＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）の最後の投与後の８週目又は１２週目に観察され、ベースラインＣＳＦＴは、ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前に評価されたか、又は
・ＣＳＦＴの増大は、ベースラインＣＳＦＴと比較してＶＥＧＦアンタゴニストの投与の４ヶ月以上後、例えば６ヶ月以上後に観察され、ベースラインＣＳＦＴは、ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価された；
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）、特に、
・新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）は、ベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較してＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）の最後の投与後の８週目又は１２週目に観察され、ベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦは、ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前に評価されたか、又は
・新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）は、ベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の４ヶ月以上後、例えば６ヶ月以上後に観察され、ベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦは、ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価された。
（ｉ）≧２文字のＢＣＶＡの低下、例えば≧３文字のＢＣＶＡの低下、≧４文字のＢＣＶＡの低下、特に≧５文字のＢＣＶＡの低下、より具体的には、
・ＢＣＶＡの低下は、ベースラインＢＣＶＡと比較してＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）の最後の投与後の８週目又は１２週目に観察され、ベースラインＢＣＶＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前に評価されたか、又は
・ＢＣＶＡの低下は、ベースラインＢＣＶＡと比較してＶＥＧＦアンタゴニストの投与の４ヶ月以上後、例えば６ヶ月以上後に観察され、ベースラインＢＣＶＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価された；
（ｉｉ）≧１文字のＶＡの低下、例えば≧２文字のＶＡの低下、特に≧３文字のＶＡの低下、より具体的には、
・ＶＡの低下は、ベースラインＶＡと比較してＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）の最後の投与後の８週目又は１２週目に観察され、ベースラインＶＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前に評価されたか、又は
・ＶＡの低下は、ベースラインＶＡと比較してＶＥＧＦアンタゴニストの投与の４ヶ月以上後、例えば６ヶ月以上後に観察され、ベースラインＶＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価された；
（ｉｉｉ）≧２５μｍのＣＳＦＴの増大、例えば≧５０μｍのＣＳＦＴの増大特に、≧７５μｍのＣＳＦＴの増大、より具体的には、
・ＣＳＦＴの増大は、ベースラインＣＳＦＴと比較してＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）の最後の投与後の８週目又は１２週目に観察され、ベースラインＣＳＦＴは、ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前に評価されたか、又は
・ＣＳＦＴの増大は、ベースラインＣＳＦＴと比較してＶＥＧＦアンタゴニストの投与の４ヶ月以上後、例えば６ヶ月以上後に観察され、ベースラインＣＳＦＴは、ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価された；
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）、特に、
・新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）は、ベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較してＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）の最後の投与後の８週目又は１２週目に観察され、ベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦは、ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前に評価されたか、又は
・新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）は、ベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の４ヶ月以上後、例えば６ヶ月以上後に観察され、ベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦは、ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価された。
疾患活動性が存在する場合（例えば、患者に関するベースライン読み取りと比較して又は任意の以前の評価と比較して、ＢＣＶＡにより測定される文字の減少、ＣＳＴにおける増大、体液蓄積の増加及び／又は眼性疾患の重症度の増大）、より頻度の高い投与間隔が設定されて進められる。疾患活動性の改善が観察される場合、より頻度の低い投与間隔が設定される。
好適には、本開示の方法及び使用は、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト後、「ｔｒｅａｔ－ｔｏ－ｃｏｎｔｒｏｌ」（ＴｔＣ）投与レジメンコンセプトに従って１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含み、例えば、投与間隔は、疾患活動性に基づいて治療間隔を短縮すること、維持すること又は延長することを含む患者の必要性を満たすために疾患活動性に基づいて調整される。Ｔｒｅａｔ－ｔｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌ（ＴｔＣ）レジメンは、各患者に関する最適な治療間隔を決定するために持続的な疾患制御を必要とする。例えば、Ｔｒｅａｔ－ｔｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌ（ＴｔＣ）投与レジメンは、２週又は４週の段階で投与間隔を増加させるか又は減少させることを必要とする。
好適には、本開示の方法及び使用は、患者、例えば未治療の患者に、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与し、続いてＴｒｅａｔ－ａｎｄ－Ｅｘｔｅｎｄ（Ｔ＆Ｅ）投与レジメンコンセプト（Ｗｙｋｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，２０１８）に従って１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含む。例えば、Ｔｒｅａｔ－ａｎｄ－Ｅｘｔｅｎｄ（Ｔ＆Ｅ）投与レジメンは、２週の段階で投与間隔を増加させるか又は減少させることを必要とする。
特定の実施形態では、投与頻度は、例えば、既定の視覚的及び解剖学的判定基準を使用して、疾患活動性評価のアウトカムに基づいて調整される。一実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）の投与頻度は、２４週毎に１回（ｑ２４ｗ）から１８週毎に１回（ｑ１８ｗ）に投与間隔を減少させることによって調整され得る。一実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）の投与頻度は、１８週毎に１回（ｑ１８ｗ）から１２週毎に１回（ｑ１２ｗ）に投与間隔を減少させることによって調整され得る。一実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）の投与頻度は、任意の予定された治療来院時の疾患活動性評価に基づいて、１２週毎に１回（ｑ１２ｗ）から８週毎に１回（ｑ８ｗ）に投与間隔を減少させることによって調整され得る。別の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）の投与頻度は、任意の予定された治療来院時の疾患活動性評価に基づいて、８週毎に１回（ｑ８ｗ）から１２週毎に１回（ｑ１２ｗ）に投与間隔を増加させることによって調整され得る。別の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）の投与頻度は、任意の予定された治療来院時の疾患活動性評価に基づいて１２週毎に１回（ｑ１２ｗ）から１８週毎に１回（ｑ１８ｗ）又は２４週毎に１回（ｑ２４ｗ）に投与間隔を増加させることによって調整され得る。疾患活動性が本明細書に記載されるとおりに同定されるとき、治療レジメンは、例えば、１２週毎から８週毎（すなわちｑ８ｗ）に変更され得る。本開示は、より短い投与間隔、例えば注射間隔が使用されるべきとき及びより長い投与間隔、例えば注射間隔が使用されるべきとき、例えば８週間間隔が使用されるべきとき及び１２週間間隔が継続されるべきときを決定するために、疾患活動性評価に基づいて本発明者らによって確立された特定の判定基準を提供する。いくつかの場合において、患者は、しばらくの間、１２週間隔のレジメンにあり、続いて８週間隔に切り替え、続いて１２週間隔に切り替えて戻され得る。したがって、患者は、１つの間隔のレジメンに留まらなくてもよく、本明細書に記載される判定基準に従う評価に応じて切り替え得る。
一実施形態では、患者の疾患状態を確立するための疾患活動性の評価は、ベースラインで行われる（例えば、０週目；ＶＥＧＦアンタゴニストによる最初の治療；ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前）。治療レジメン中の疾患活動性の評価（ＤＡＡ）は、評価を行う人（例えば、治療提供者）に一任されており、患者のベースライン疾患状態（例えば、０週目；ＶＥＧＦアンタゴニストによる最初の治療；ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前）を基準として視力並びに解剖学的及び形態学的及び臨床的パラメーターの変化に基づく。
特定の他の実施形態では、維持期中、ＶＥＧＦアンタゴニストは、疾患活動性を決定するための視覚的及び／又は解剖学的アウトカムに基づいて、治療提供者（例えば、医師又は他の資格を有する医療従事者）の裁量で、必要に応じて、すなわち必要時（ＰＲＮ）に投与される。
一実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニストは、ブロルシズマブ、ラニビズマブ又はアフリベルセプトなどの任意の認可された抗ＶＥＧＦ薬物である。一実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体（ブロルシズマブ若しくはラニビズマブ若しくはベバシズマブ又はファリシマブなどの二重特異性抗体など）又は抗ＶＥＧＦ ＤＡＲＰｉｎ（アビシパルなど）又は可溶性ＶＥＧＦ受容体（例えば、ヒト免疫グロブリンのＦｃ断片を有するＶＥＧＦ受容体ドメインとヒト免疫グロブリンのＦｃ断片間の組み合わせで構成される融合タンパク質などのＶＥＧＦ受容体ドメインで構成される融合タンパク質、例えばコンベルセプト、アフリベルセプト）又は抗ＶＥＧＦ抗体をコードする配列を含有するＡＡＶ（ＲｅｇｅｎｘｂｉｏからのＲＧＸ－３１４など）、又はＶＥＧＦ受容体ドメインをコードする配列を含有するＡＡＶ、例えばコンベルセプト（ＡｄｖｅｒｕｍからのＡＤＶＭ－０２２など）又は任意の認可された抗ＶＥＧＦ薬物（ブロルシズマブ、ラニビズマブ又はアフリベルセプトなど）である。一実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニストは、ブロルシズマブ又はラニビズマブ又はアフリベルセプトである。好ましい実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニストは、ブロルシズマブである。
特定の実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体、例えば一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）又はＦａｂ断片である。
特定の実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体、例えば全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００９／１５５７２４号パンフレットに記載される抗ＶＥＧＦ抗体である。
一実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニストは、配列番号１に記載されるとおりの配列を有する可変重鎖及び配列番号２に記載されるとおりの配列を有する可変軽鎖を含む抗ＶＥＧＦ抗体である。
ＶＨ：配列番号１
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＴＡＳＧＦＳＬＴＤＹＹＹＭＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＦＩＤＰＤＤＤＰＹＹＡＴＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＧＧＤＨＮＳＧＷＧＬＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＶＬ：配列番号２
ＥＩＶＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＩＩＴＣＱＡＳＥＩＩＨＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＬＡＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＡＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＮＶＹＬＡＳＴＮＧＡＮＦＧＱＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＶＨ：配列番号１
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＴＡＳＧＦＳＬＴＤＹＹＹＭＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＦＩＤＰＤＤＤＰＹＹＡＴＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＧＧＤＨＮＳＧＷＧＬＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＶＬ：配列番号２
ＥＩＶＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＩＩＴＣＱＡＳＥＩＩＨＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＬＡＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＡＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＮＶＹＬＡＳＴＮＧＡＮＦＧＱＧＴＫＬＴＶＬＧ
別の実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニストは、配列番号３に記載されるとおりの配列を含む抗ＶＥＧＦ抗体である。
好ましい実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニストは、ブロルシズマブ（配列番号３の配列を含む）である。ブロルシズマブの配列は、配列番号４に記載される。発現ベクターにおける開始コドンに由来するメチオニンは、それが以下のとおりに翻訳後に切断されなかった場合には最終的なタンパク質に存在する。
別の実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニストは、以下のとおりの３つの軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３）及び３つの重鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３）を含む抗ＶＥＧＦ抗体である。
ＣＤＲＬ１ ＱＡＳＥＩＩＨＳＷＬＡ 配列番号５
ＣＤＲＬ２ ＬＡＳＴＬＡＳ 配列番号６
ＣＤＲＬ３ ＱＮＶＹＬＡＳＴＮＧＡＮ 配列番号７
ＣＤＲＨ１ ＧＦＳＬＴＤＹＹＹＭＴ 配列番号８
ＣＤＲＨ２ ＦＩＤＰＤＤＤＰＹＹＡＴＷＡＫＧ 配列番号９
ＣＤＲＨ３ ＧＤＨＮＳＧＷＧＬＤＩ 配列番号１０
ＣＤＲＬ１ ＱＡＳＥＩＩＨＳＷＬＡ 配列番号５
ＣＤＲＬ２ ＬＡＳＴＬＡＳ 配列番号６
ＣＤＲＬ３ ＱＮＶＹＬＡＳＴＮＧＡＮ 配列番号７
ＣＤＲＨ１ ＧＦＳＬＴＤＹＹＹＭＴ 配列番号８
ＣＤＲＨ２ ＦＩＤＰＤＤＤＰＹＹＡＴＷＡＫＧ 配列番号９
ＣＤＲＨ３ ＧＤＨＮＳＧＷＧＬＤＩ 配列番号１０
ブロルシズマブは、約２６ｋＤａの分子量を有するＶＥＧＦのヒト化一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）抗体断片阻害剤である。それはＶＥＧＦ－Ａの阻害剤であり、ＶＥＧＦ－Ａ分子の受容体結合部位に結合し、それにより内皮細胞の表面上でＶＥＧＦ－Ａとその受容体ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２との相互作用を妨げることによって機能する。ＶＥＧＦ経路を介するシグナル伝達レベルの増大は、病理的な眼性血管新生及び網膜浮腫と関連する。ＶＥＧＦ経路の阻害は、ｎＡＭＤを有する患者において新生血管病変の増殖を阻害し、網膜浮腫を回復させることが示されている。
好ましい実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニストは、ブロルシズマブである。したがって、前治療された患者は、ブロルシズマブと異なる１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストで前治療された患者である。いくつかの実施形態では、患者は、アフリベルセプト、ラニビズマブ、ファリシマブ、コンベルセプト及びアビシパルからなる群から選択されるＶＥＧＦアンタゴニストで前治療された。
特定の実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニストは、注射、例えば硝子体内注射によって投与される。
いくつかの実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニストは、ブロルシズマブであり、硝子体内注射として約１、約２、約３、約４、約５又は約６ｍｇ（例えば、約６ｍｇ／０．０５ｍＬ）の用量で投与される。特定の実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニストは、ブロルシズマブであり、硝子体内注射として１、２、３、４、５又は６ｍｇ（例えば、６ｍｇ／０．０５ｍＬ）の用量で投与される。
いくつかの実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニストは、アフリベルセプトであり、硝子体内注射として約０．５、約１又は約２ｍｇ（例えば、約２ｍｇ／０．０５ｍＬ）の用量で投与される。特定の実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニストは、アフリベルセプトであり、硝子体内注射として０．５、１又は２ｍｇ（例えば、２ｍｇ／０．０５ｍＬ）の用量で投与される。したがって、前治療された患者は、１用量以上の、アフリベルセプトと異なるＶＥＧＦアンタゴニストで前治療された患者である。いくつかの実施形態では、患者は、ブロルシズマブ、ラニビズマブ、ファリシマブ、コンベルセプト及びアビシパルからなる群から選択されるＶＥＧＦアンタゴニストで前治療された。
いくつかの実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニストは、ラニビズマブであり、硝子体内注射として約０．２、約０．３、約０．４又は約０．５ｍｇ（例えば、約０．５ｍｇ／０．０５ｍＬ）の用量で投与される。特定の実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニストは、ラニビズマブであり、硝子体内注射として０．２、０．３、０．４又は０．５ｍｇ（例えば、０．５ｍｇ／０．０５ｍＬ）の用量で投与される。したがって、前治療された患者は、ラニビズマブと異なる１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストで前治療された患者である。いくつかの実施形態では、患者は、ブロルシズマブ、アフリベルセプト、ファリシマブ、コンベルセプト及びアビシパルからなる群から選択されるＶＥＧＦアンタゴニストで前治療された。
ＶＥＧＦアンタゴニストから別のものに切り替えられる患者に関する治療レジメン
本開示は、眼性疾患、特に新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療するためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者に投与する方法を提供する。本開示は、眼性疾患、特に新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療するための化合物Ａ（例えば、ブロルシズマブ）を、１用量以上の化合物Ｂ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者に投与する方法を提供し、化合物Ａ及び化合物Ｂは、ＶＥＧＦアンタゴニストであり、化合物Ａは、化合物Ｂと異なる。
本開示は、眼性疾患、特に新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療するためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者に投与する方法を提供する。本開示は、眼性疾患、特に新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療するための化合物Ａ（例えば、ブロルシズマブ）を、１用量以上の化合物Ｂ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者に投与する方法を提供し、化合物Ａ及び化合物Ｂは、ＶＥＧＦアンタゴニストであり、化合物Ａは、化合物Ｂと異なる。
一態様では、本開示は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト、ラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において眼性疾患、特に新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療する方法を提供し、方法は、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与することを含み、特に、前記追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、約８週以上及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で投与される。好適には、本開示は、１用量以上の化合物Ｂ（例えば、アフリベルセプト、ラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上の化合物Ｂ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において眼性疾患、特に新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療する方法を提供し、方法は、患者に初期用量の化合物Ａ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて追加の１用量以上の化合物Ａを投与することを含み、特に、前記追加の１用量以上の化合物Ａは、約８週以上及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で投与され、化合物Ａ及び化合物Ｂは、ＶＥＧＦアンタゴニストであり、化合物Ａは、化合物Ｂと異なる。
一態様では、本開示は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において眼性疾患、特に新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療する方法を提供し、方法は、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて眼性疾患の治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与することを含む。好適には、本開示は、１用量以上の化合物Ｂ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上の化合物Ｂ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において眼性疾患、特に新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療する方法を提供し、方法は、患者に初期用量の化合物Ａ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて眼性疾患の治療のための化合物Ａの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上の化合物Ａを投与することを含み、化合物Ａ及び化合物Ｂは、ＶＥＧＦアンタゴニストであり、化合物Ａは、化合物Ｂと異なる。
一態様では、本開示は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト、ラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において、最高矯正視力（ＢＣＶＡ）を増加させるための、特にＢＣＶＡを≧５文字増加させる方法を提供し、方法は、
（ｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与すること（特に前記追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、約８週以上及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で投与される）；又は
（ｉｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて眼性疾患の治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与する
ことを含み、特に、前記方法は、ベースラインＢＣＶＡと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の最後の投与後にＢＣＶＡの≧５文字の増加をもたらし、ベースラインＢＣＶＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）の最初の投与前に評価された。
（ｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与すること（特に前記追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、約８週以上及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で投与される）；又は
（ｉｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて眼性疾患の治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与する
ことを含み、特に、前記方法は、ベースラインＢＣＶＡと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の最後の投与後にＢＣＶＡの≧５文字の増加をもたらし、ベースラインＢＣＶＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）の最初の投与前に評価された。
一態様では、本開示は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト、ラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において、視力（ＶＡ）を増加させる方法を提供し、方法は、
（ｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与すること（特に前記追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、約８週以上及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で投与される）；又は
（ｉｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて眼性疾患の治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与すること
を含み、特に、前記方法は、ベースラインＶＡと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の最後の投与後にＶＡの増加をもたらし、ベースラインＶＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）の最初の投与前に評価された。
（ｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与すること（特に前記追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、約８週以上及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で投与される）；又は
（ｉｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて眼性疾患の治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与すること
を含み、特に、前記方法は、ベースラインＶＡと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の最後の投与後にＶＡの増加をもたらし、ベースラインＶＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）の最初の投与前に評価された。
一態様では、本開示は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト、ラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において、中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）を減少させるか又は縮小する方法を提供し、方法は、
（ｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与すること（特に前記追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、約８週以上及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で投与される）；又は
（ｉｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて眼性疾患の治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与すること
を含み、特に、前記方法は、ベースラインＣＳＦＴと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の最後の投与後にＣＳＦＴの減少又は縮小をもたらし、ベースラインＣＳＦＴは、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）の最初の投与前に評価された。
（ｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与すること（特に前記追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、約８週以上及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で投与される）；又は
（ｉｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて眼性疾患の治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与すること
を含み、特に、前記方法は、ベースラインＣＳＦＴと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の最後の投与後にＣＳＦＴの減少又は縮小をもたらし、ベースラインＣＳＦＴは、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）の最初の投与前に評価された。
一態様では、本開示は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト、ラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において、網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）を減少させるか又は低減する方法を提供し、方法は、
（ｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与すること（特に前記追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、約８週以上及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で投与される）；又は
（ｉｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて眼性疾患の治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与すること
を含み、特に、前記方法は、ベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＦＲと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の最後の投与後にＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＦＲの減少又は低減をもたらし、ベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＦＲは、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）の最初の投与前に評価された。
（ｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与すること（特に前記追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、約８週以上及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で投与される）；又は
（ｉｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて眼性疾患の治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与すること
を含み、特に、前記方法は、ベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＦＲと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の最後の投与後にＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＦＲの減少又は低減をもたらし、ベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＦＲは、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）の最初の投与前に評価された。
一態様では、本開示は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト、ラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者の網膜において、ＶＥＧＦを阻害するか又はＶＥＧＦレベルの抑制の方法を提供し、方法は、
（ｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与すること（特に前記追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、約８週以上及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で投与される）；又は
（ｉｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて眼性疾患の治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与すること
を含み、特に、本開示の方法で治療された患者は、治療期間の少なくとも８５％（例えば、少なくとも９０％、少なくとも９５％、好ましくは１００％）にわたって１０ｐＭの目標閾値未満、好ましくは５ｐＭの目標閾値未満の遊離ＶＥＧＦ濃度の網膜レベルを有し、特に、治療期間は、少なくとも６ヶ月、好ましくは少なくとも１２ヶ月又は５２週である。
（ｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与すること（特に前記追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、約８週以上及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で投与される）；又は
（ｉｉ）患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて眼性疾患の治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与すること
を含み、特に、本開示の方法で治療された患者は、治療期間の少なくとも８５％（例えば、少なくとも９０％、少なくとも９５％、好ましくは１００％）にわたって１０ｐＭの目標閾値未満、好ましくは５ｐＭの目標閾値未満の遊離ＶＥＧＦ濃度の網膜レベルを有し、特に、治療期間は、少なくとも６ヶ月、好ましくは少なくとも１２ヶ月又は５２週である。
さらなる態様では、本開示の発明は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において眼性疾患、特に新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療するための医薬としての使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を提供し、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）は、患者に初期用量、続いて追加の１用量以上として投与され、特に、前記追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、約８週以上及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で投与される。好適には、本開示の発明は、１用量以上の化合物Ｂ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上の化合物Ｂ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において眼性疾患、特に新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療するための医薬としての使用のための化合物Ａ（例えば、ブロルシズマブ）を提供し、化合物Ａ（例えば、ブロルシズマブ）は、患者に初期用量、続いて追加の１用量以上として投与され、特に、前記追加の１用量以上の化合物Ａは、約８週以上及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で投与され、化合物Ａ及び化合物Ｂは、ＶＥＧＦアンタゴニストであり、化合物Ａは、化合物Ｂと異なる。
さらなる態様では、本開示は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において眼性疾患、特に新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療するための医薬としての使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を提供し、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）は、患者に初期用量後に眼性疾患の治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上として投与される。好適には、本開示は、１用量以上の化合物Ｂ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上の化合物Ｂ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において眼性疾患、特に新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療するための医薬としての使用のための化合物Ａ（例えば、ブロルシズマブ）を提供し、化合物Ａ（例えば、ブロルシズマブ）は、患者に初期用量として投与された後、眼性疾患の治療のための化合物Ａの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上として投与され、化合物Ａ及び化合物Ｂは、ＶＥＧＦアンタゴニストであり、化合物Ａは、化合物Ｂと異なる。
さらなる態様では、本開示は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において眼性疾患、特に新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療するための医薬としての使用のための、ＶＥＧＦアンタゴニストＡを含む医薬組成物を提供し、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を含む医薬組成物は、患者に初期用量、続いて追加の１用量以上として投与され、特に、前記追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、約８週以上及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で投与される。好適には、本開示は、１用量以上の化合物Ｂ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上の化合物Ｂ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において眼性疾患、特に新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療するための医薬としての使用のための化合物Ａを含む医薬組成物を提供し、化合物Ａ（例えば、ブロルシズマブ）を含む医薬組成物は、患者に初期用量、続いて追加の１用量以上として投与され、特に、前記追加の１用量以上の化合物Ａは、約８週以上及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で投与され、化合物Ａ及び化合物Ｂは、ＶＥＧＦアンタゴニストであり、化合物Ａは、化合物Ｂと異なる。
さらなる態様では、本開示は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において眼性疾患、特に新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療するための医薬としての使用のための、ＶＥＧＦアンタゴニストＡを含む医薬組成物を提供し、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を含む医薬組成物は、患者に初期用量後に眼性疾患の治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上として投与される。好適には、本開示は、１用量以上の化合物Ｂ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上の化合物Ｂ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において眼性疾患、特に新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療するための医薬としての使用のための化合物Ａを含む医薬組成物提供し、化合物Ａ（例えば、ブロルシズマブ）を含む医薬組成物は、患者に初期用量として投与された後、眼性疾患の治療のための化合物Ａの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上として投与され、化合物Ａ及び化合物Ｂは、ＶＥＧＦアンタゴニストであり、化合物Ａは、化合物Ｂと異なる。
一態様では、本開示は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において眼性疾患、特に新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療するための医薬の製造のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の使用を提供し、使用は、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与することを含み、特に、前記追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、約８週以上及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で投与される。好適には、本開示は、１用量以上の化合物Ｂ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上の化合物Ｂ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において眼性疾患、特に新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療するための医薬の製造のための化合物Ａ（例えば、ブロルシズマブ）の使用を提供し、使用は、患者に初期用量の化合物Ａ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて追加の１用量以上の化合物Ａを投与することを含み、特に、前記追加の１用量以上の化合物Ａは、約８週以上及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で投与され、化合物Ａ及び化合物Ｂは、ＶＥＧＦアンタゴニストであり、化合物Ａは、化合物Ｂと異なる。
一態様では、本開示は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において眼性疾患、特に新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療するための医薬の製造のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の使用を提供し、使用は、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて眼性疾患の治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与することを含む。好適には、本開示は、１用量以上の化合物Ｂ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上の化合物Ｂ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において眼性疾患、特に新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療するための医薬の製造のための化合物Ａ（例えば、ブロルシズマブ）の使用を提供し、使用は、患者に初期用量の化合物Ａ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて眼性疾患の治療のための化合物Ａの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上の化合物Ａを投与することを含み、化合物Ａ及び化合物Ｂは、ＶＥＧＦアンタゴニストであり、化合物Ａは、化合物Ｂと異なる。
一態様では、本開示は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において眼性疾患、特に新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療するためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の使用を提供し、使用は、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与することを含み、特に、前記追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、約８週以上及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で投与される。好適には、本開示は、１用量以上の化合物Ｂ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上の化合物Ｂ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において眼性疾患、特に新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療するための化合物Ａ（例えば、ブロルシズマブ）の使用を提供し、使用は、患者に初期用量の化合物Ａ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて追加の１用量以上の化合物Ａを投与することを含み、特に、前記追加の１用量以上の化合物Ａは、約８週以上及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で投与され、化合物Ａ及び化合物Ｂは、ＶＥＧＦアンタゴニストであり、化合物Ａは、化合物Ｂと異なる。
一態様では、本開示は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において眼性疾患、特に新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療するためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の使用であって、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて眼性疾患の治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与することを含む使用を提供する。好適には、本開示は、１用量以上の化合物Ｂ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上の化合物Ｂ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において眼性疾患、特に新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療するための化合物Ａ（例えば、ブロルシズマブ）の使用であって、患者に初期用量の化合物Ａ（例えば、ブロルシズマブ）を投与し、続いて眼性疾患の治療のための化合物Ａの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上の化合物Ａを投与することを含む使用を提供し、化合物Ａ及び化合物Ｂは、ＶＥＧＦアンタゴニストであり、化合物Ａは、化合物Ｂと異なる。
一実施形態では、眼性疾患は、異常血管新生、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、ｎＡＭＤと関連する脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、網膜血管透過性、網膜浮腫、糖尿病網膜症（特に増殖糖尿病網膜症（ＰＤＲ）及び非増殖糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ））、黄斑浮腫（ＭＥ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、新生血管（滲出性）加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）、網膜虚血と関連する続発症、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）、網膜静脈閉塞症後の黄斑浮腫及び後眼部血管新生からなるリストから選択される。一実施形態では、疾患は、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）である。一実施形態では、疾患は、糖尿病網膜症（ＤＲ）である。一実施形態では、疾患は、増殖糖尿病網膜症（ＰＤＲ）である。一実施形態では、疾患は、非増殖糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ）である。一実施形態では、疾患は、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、例えば網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、例えば網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）である。好ましい実施形態では、疾患は、ｎＡＭＤである。別の好ましい実施形態では、疾患は、ｎＡＭＤと関連するＣＮＶである。
本開示の方法及び使用は、１用量以上の化合物Ｂ又はＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を以前に受容した患者又は１用量以上の化合物Ｂ又はＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者又は化合物Ｂ又はＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）による療法から化合物Ａ又はＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）による療法に切り替えられた患者に好適である。
特定の実施形態では、患者は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）、例えば任意の認可された抗ＶＥＧＦ薬物、例えばアフリベルセプト又はラニビズマブで前治療された。特定の実施形態では、患者は、少なくとも３ヶ月以上、好ましくは少なくとも６ヶ月以上にわたって１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）、例えば任意の認可された抗ＶＥＧＦ薬物、例えばアフリベルセプト又はラニビズマブで前治療された。特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）、例えばアフリベルセプト又はラニビズマブは、約４週以上毎（≧ｑ４ｗ）、例えば約≧４～約≦２４週（≧ｑ４ｗ～≦ｑ２４ｗ）、約≧４～約≦１８週（≧ｑ４ｗ～≦ｑ１８ｗ）、約≧４～約≦１２週（≧ｑ４ｗ～≦ｑ１２ｗ）、約≧４～約≦１０週（≧ｑ４ｗ～≦ｑ１０ｗ）、特に約≧６～約≦１０週（≧ｑ６ｗ～≦ｑ１０ｗ）、より具体的には約≧６～約≦８週（≧ｑ６ｗ～≦ｑ８ｗ）、例えば≧４～≦２４週（≧ｑ４ｗ～≦ｑ２４ｗ）、≧４～≦１８週（≧ｑ４ｗ～≦ｑ１８ｗ）、≧４～≦１２週（≧ｑ４ｗ～≦ｑ１２ｗ）、≧４～≦１０週（≧ｑ４ｗ～≦ｑ１０ｗ）、特に≧６～≦１０週（≧ｑ６ｗ～≦ｑ１０ｗ）、より具体的には≧６～≦８週（≧ｑ６ｗ～≦ｑ８ｗ）の投与間隔、例えば注射間隔で患者に投与された。特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）、例えばアフリベルセプト又はラニビズマブは、約１ヶ月以上毎の投与間隔、例えば注射間隔、例えば≧１ヶ月～≦６ヶ月、≧１ヶ月～≦５ヶ月、≧１ヶ月～≦４ヶ月、≧１ヶ月～≦３ヶ月、≧１ヶ月～≦２ヶ月、特に≦２ヶ月の投与間隔で患者に投与された。
いくつかの実施形態では、患者は、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）、例えば任意の認可された抗ＶＥＧＦ薬物、例えばアフリベルセプト又はラニビズマブによる治療に対して不十分な応答を有したか又は十分に応答しなかったか又は無効であった。さらなる特定の実施形態では、患者は、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）、例えば任意の認可された抗ＶＥＧＦ薬物、例えばアフリベルセプト又はラニビズマブによる維持治療に対して不十分な応答を有したか又は十分に応答しなかったか又は無効であった。
用語「不十分な応答」は、本明細書で使用する場合、少なくとも約３ヶ月以上、好ましくは少なくとも６ヶ月以上にわたって１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）で治療された患者、例えばＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）、例えばアフリベルセプト又はラニビズマブで治療された患者が、治療される眼性疾患、例えばｎＡＭＤにおいて著しい改善を有しないか（不十分な応答）、又は十分に解剖学的に制御されていない眼性疾患、例えばｎＡＭＤを有するか、又は眼性疾患活動性、例えばｎＡＭＤ疾患活動性の存在を有することを意味する。
一例において、治療される眼性疾患、例えばｎＡＭＤにおける著しい改善がないこと又は不十分な応答は、以下の１つ以上によって特徴付けられる：（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）における改善がないこと若しくは著しい改善がないこと若しくはほんのわずかな改善；（ｉｉ）視力（ＶＡ）における改善がないこと若しくは著しい改善がないこと若しくはほんのわずかな改善；（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）における改善がないこと若しくは著しい改善がないこと若しくはほんのわずかな改善；及び／又は（ｉｖ）網膜内嚢胞／液における改善がないこと若しくは著しい改善がないこと若しくはほんのわずかな改善。一例において、治療される眼性疾患、例えばｎＡＭＤにおける著しい改善がないこと（不十分な応答）は、以下の１つ以上によって特徴付けられる：
（ｉ）ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）による治療の３ヶ月後又は６ヶ月後又は９ヶ月以上後にＢＣＶＡに関して増加がないこと又は２若しくは３以下の文字の増加；
（ｉｉ）ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）による治療の３ヶ月後又は６ヶ月後に視力（ＶＡ）に関して増加がないこと又は１若しくは２以下の文字の増加；
（ｉｉｉ）ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）による治療の３ヶ月後又は６ヶ月後又は９ヶ月以上後に中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）における≧２５μｍ、例えば≧５０μｍ以下の縮小又は減少がないこと；
（ｉｖ）ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）による治療の３ヶ月後又は６ヶ月後又は９ヶ月以上後の残留の又は再発性の網膜内嚢胞／液の存在。
（ｉ）ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）による治療の３ヶ月後又は６ヶ月後又は９ヶ月以上後にＢＣＶＡに関して増加がないこと又は２若しくは３以下の文字の増加；
（ｉｉ）ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）による治療の３ヶ月後又は６ヶ月後に視力（ＶＡ）に関して増加がないこと又は１若しくは２以下の文字の増加；
（ｉｉｉ）ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）による治療の３ヶ月後又は６ヶ月後又は９ヶ月以上後に中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）における≧２５μｍ、例えば≧５０μｍ以下の縮小又は減少がないこと；
（ｉｖ）ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）による治療の３ヶ月後又は６ヶ月後又は９ヶ月以上後の残留の又は再発性の網膜内嚢胞／液の存在。
一実施形態では、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）、例えばアフリベルセプト又はラニビズマブで前治療された患者は、治療される眼性疾患、例えばｎＡＭＤにおいて著しい改善を有しないか又は不十分な応答を有する（すなわち疾患活動性を示す残留の又は再発性の液、特に≧ｑ６ｗ～≦ｑ１０ｗの投与間隔、より具体的には≧ｑ６ｗ～≦ｑ８ｗの投与間隔において疾患活動性を示す残留の又は再発性の液）。
特定の実施形態では、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）で治療された患者は、十分に解剖学的に制御されていない眼性疾患、例えばｎＡＭＤを有する。一例において、十分に解剖学的に制御されていない眼性疾患、例えばｎＡＭＤは、以下の１つ以上によって特徴付けられる：
（ｉ）ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）による治療の３ヶ月後又は６ヶ月後又は９ヶ月以上後に中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）における≧２５μｍ、例えば≧５０μｍ以下の縮小又は減少がないこと；
（ｉｉ）ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）による治療の３ヶ月後又は６ヶ月後又は９ヶ月以上後の残留の又は再発性の網膜内嚢胞／液の存在。
（ｉ）ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）による治療の３ヶ月後又は６ヶ月後又は９ヶ月以上後に中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）における≧２５μｍ、例えば≧５０μｍ以下の縮小又は減少がないこと；
（ｉｉ）ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）による治療の３ヶ月後又は６ヶ月後又は９ヶ月以上後の残留の又は再発性の網膜内嚢胞／液の存在。
特定の実施形態では、眼性疾患活動性、例えばｎＡＭＤ疾患活動性の存在は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）で治療された患者において同定された。眼性疾患、特にｎＡＭＤの存在は、以下の１つ以上を含み得る：（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）の低下、（ｉｉ）視力（ＶＡ）の低下、（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）における増大又は縮小の欠如、（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）。好適には、眼性疾患、特にｎＡＭＤの存在は、以下の１つ以上を含み得る：
（ｉ）≧２文字のＢＣＶＡの低下、例えば≧３文字のＢＣＶＡの低下、≧４文字のＢＣＶＡの低下、≧５文字のＢＣＶＡの低下、特に、
・ＢＣＶＡの低下は、ベースラインＢＣＶＡと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＢの最後の投与後の４週目又は６週目又は８週目又は１２週目に観察され、ベースラインＢＣＶＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）の最後の投与前に評価されたか、又は
・ＢＣＶＡの低下は、ベースラインＢＣＶＡと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＢの投与の４ヶ月以上後、例えば６ヶ月以上後に観察され、ベースラインＢＣＶＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）の最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価された；
（ｉｉ）≧１文字のＶＡの低下、例えば≧２文字のＶＡの低下、≧３文字のＶＡの低下、特に、
・ＶＡの低下は、ベースラインＶＡと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＢの最後の投与後の４週目又は６週目又は８週目又は１２週目に観察され、ベースラインＶＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）の最後の投与前に評価されたか、又は
・ＶＡの低下は、ベースラインＶＡと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＢの投与の４ヶ月以上後、例えば６ヶ月以上後に観察され、ベースラインＶＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）の最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価された；
（ｉｉｉ）≧２５μｍのＣＳＦＴの増大、例えば≧５０μｍのＣＳＦＴの増大、≧７５μｍのＣＳＦＴの増大、特に、
・ＣＳＦＴの増大は、ベースラインＣＳＦＴと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＢの最後の投与後の４週目又は６週目又は８週目又は１２週目に観察され、ベースラインＣＳＦＴは、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）の最後の投与前に評価されたか、又は
・ＣＳＦＴの増大は、ベースラインＣＳＦＴと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＢの投与の４ヶ月以上後、例えば６ヶ月以上後に観察され、ベースラインＣＳＦＴは、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）の最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価された；
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）、特に、
・新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）は、ベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＢの最後の投与後の４週目又は６週目又は８週目又は１２週目に観察され、ベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦは、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）の最後の投与前に評価されたか、又は
・新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）は、ベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）の投与の４ヶ月以上後、例えば６ヶ月以上後に観察され、ベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦは、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）の最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価された。
（ｉ）≧２文字のＢＣＶＡの低下、例えば≧３文字のＢＣＶＡの低下、≧４文字のＢＣＶＡの低下、≧５文字のＢＣＶＡの低下、特に、
・ＢＣＶＡの低下は、ベースラインＢＣＶＡと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＢの最後の投与後の４週目又は６週目又は８週目又は１２週目に観察され、ベースラインＢＣＶＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）の最後の投与前に評価されたか、又は
・ＢＣＶＡの低下は、ベースラインＢＣＶＡと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＢの投与の４ヶ月以上後、例えば６ヶ月以上後に観察され、ベースラインＢＣＶＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）の最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価された；
（ｉｉ）≧１文字のＶＡの低下、例えば≧２文字のＶＡの低下、≧３文字のＶＡの低下、特に、
・ＶＡの低下は、ベースラインＶＡと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＢの最後の投与後の４週目又は６週目又は８週目又は１２週目に観察され、ベースラインＶＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）の最後の投与前に評価されたか、又は
・ＶＡの低下は、ベースラインＶＡと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＢの投与の４ヶ月以上後、例えば６ヶ月以上後に観察され、ベースラインＶＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）の最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価された；
（ｉｉｉ）≧２５μｍのＣＳＦＴの増大、例えば≧５０μｍのＣＳＦＴの増大、≧７５μｍのＣＳＦＴの増大、特に、
・ＣＳＦＴの増大は、ベースラインＣＳＦＴと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＢの最後の投与後の４週目又は６週目又は８週目又は１２週目に観察され、ベースラインＣＳＦＴは、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）の最後の投与前に評価されたか、又は
・ＣＳＦＴの増大は、ベースラインＣＳＦＴと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＢの投与の４ヶ月以上後、例えば６ヶ月以上後に観察され、ベースラインＣＳＦＴは、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）の最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価された；
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）、特に、
・新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）は、ベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＢの最後の投与後の４週目又は６週目又は８週目又は１２週目に観察され、ベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦは、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）の最後の投与前に評価されたか、又は
・新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）は、ベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）の投与の４ヶ月以上後、例えば６ヶ月以上後に観察され、ベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦは、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）の最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価された。
特定の実施形態では、患者は、少なくとも１８歳、例えば少なくとも５０歳、例えば少なくとも６５歳であり、十分に解剖学的に制御されていないｎＡＭＤを有する（すなわち疾患活動性を示す残留の又は再発性の液、特に≧ｑ４ｗ～≦ｑ１０ｗの注射間隔において疾患活動性を示す残留の又は再発性の液、より具体的には≧ｑ６ｗ～≦ｑ１０ｗの注射間隔において疾患活動性を示す残留の又は再発性の液）。
特定の実施形態では、患者は、ＡＭＤから二次的に生じる活動性脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）を有すると診断されており、この疾患のために以前に治療されている。一実施形態では、前治療された患者は、以下の１つ以上又は全てを有する：
・フルオレセイン血管造影によって見られるＣＮＶからの活動性漏出及びＣＮＶの続発症の存在によって確認されるＣＮＶ成分による網膜血管腫増殖（ＲＡＰ）、例えば中央読影センターによって確認されるとおりの色素上皮剥離（ＰＥＤ）、網膜下色素上皮（ｓｕｂ－ＲＰＥ）出血、蛍光の遮断、黄斑浮腫（ＳＤ－ＯＣＴによって見られるとおり、中心サブフィールドを冒す網膜内液（ＩＲＦ）及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）及び／又は網膜下色素上皮（ｓｕｂ－ＲＰＥ）液）を含む中心サブフィールドを冒すＡＭＤに対して二次的に生じる活動性脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）；
・ベースラインでの連続的な認可された抗ＶＥＧＦ治療にもかかわらず、ＳＤ－ＯＣＴによって見られるとおり中心サブフィールドを冒す残留の又は再発性の液（網膜内液（ＩＲＦ）及び／又は網膜下液（ＳＲＦ））を伴う≧ｑ６ｗ～≦ｑ１０ｗの投与間隔（例えば、注射間隔）での≧６ヶ月間の任意の認可された抗ＶＥＧＦ薬物による以前の治療。全体として、患者は、３６ヶ月を超えて前治療されるべきではない；及び
・ＢＣＶＡスコアは、スクリーニング時及びベースライン時の両方で、糖尿病網膜症早期治療試験（ＥＴＤＲＳ）様視力チャートを使用して４メートルの開始距離で≦８３及び≧３８文字でなければならない（概算で２０／２５及び２０／２００のスネレンに等しい）。
・フルオレセイン血管造影によって見られるＣＮＶからの活動性漏出及びＣＮＶの続発症の存在によって確認されるＣＮＶ成分による網膜血管腫増殖（ＲＡＰ）、例えば中央読影センターによって確認されるとおりの色素上皮剥離（ＰＥＤ）、網膜下色素上皮（ｓｕｂ－ＲＰＥ）出血、蛍光の遮断、黄斑浮腫（ＳＤ－ＯＣＴによって見られるとおり、中心サブフィールドを冒す網膜内液（ＩＲＦ）及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）及び／又は網膜下色素上皮（ｓｕｂ－ＲＰＥ）液）を含む中心サブフィールドを冒すＡＭＤに対して二次的に生じる活動性脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）；
・ベースラインでの連続的な認可された抗ＶＥＧＦ治療にもかかわらず、ＳＤ－ＯＣＴによって見られるとおり中心サブフィールドを冒す残留の又は再発性の液（網膜内液（ＩＲＦ）及び／又は網膜下液（ＳＲＦ））を伴う≧ｑ６ｗ～≦ｑ１０ｗの投与間隔（例えば、注射間隔）での≧６ヶ月間の任意の認可された抗ＶＥＧＦ薬物による以前の治療。全体として、患者は、３６ヶ月を超えて前治療されるべきではない；及び
・ＢＣＶＡスコアは、スクリーニング時及びベースライン時の両方で、糖尿病網膜症早期治療試験（ＥＴＤＲＳ）様視力チャートを使用して４メートルの開始距離で≦８３及び≧３８文字でなければならない（概算で２０／２５及び２０／２００のスネレンに等しい）。
いくつかの実施形態では、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で治療された患者は、ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる治療に不耐容であった。
用語「不耐容」は、本明細書で使用する場合、治療に対する応答における１つ以上の副作用、特に有害な副作用、例えば対象において好ましくない及び意図されない徴候（異常な臨床検査所見を含む）又は症状若しくは疾患を有する患者を指す。好適には、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）による治療に応答した１つ以上の副作用は、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）に対する過感受性、霧視、白内障、結膜出血、硝子体浮遊物、眼痛、眼内炎症、眼内圧上昇、網膜出血、硝子体剥離、結膜炎、網膜色素上皮裂孔、角膜擦過傷、過感受性、点状角膜炎、網膜裂孔、眼内炎、失明、網膜動脈閉塞症、網膜剥離、結膜充血、流涙増加、眼における異常な感覚、網膜色素上皮の剥離、網膜血管炎及び／又は網膜血管閉塞、例えば眼内炎症の存在下での網膜血管炎及び／又は網膜血管閉塞を含み得る。特定の実施形態では、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）で前治療された患者は、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）又はＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）を含む医薬組成物中の賦形剤のいずれかに対して過感受性であったか又は過感受性を発症した。過感受性反応は、発疹、そう痒、蕁麻疹、紅斑又は重度の眼内炎症として顕在化し得る。
いくつかの実施形態では、本開示の方法及び使用は、患者に１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばブロルシズマブを投与することを含み、患者は、（ｉ）眼性炎症、特に活動性眼性炎症、並びに／又は（ｉｉ）網膜血管炎及び／若しくは網膜血管閉塞、例えば眼内炎症の存在下での網膜血管炎及び／若しくは網膜血管閉塞を有しない。
一実施形態では、本開示の方法及び使用は、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）による治療を中止し、代わりに患者に１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばブロルシズマブを投与することを含む。一実施形態では、本開示の方法及び使用は、患者に１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばブロルシズマブを投与することを含み、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）は、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）の代わりに投与され、及び追加の又は代替的なＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）の投与中に患者に投与されない。
好適には、本開示の方法及び使用は、患者に１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばブロルシズマブを投与することを含み、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）は、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）、例えばアフリベルセプト又はラニビズマブのための投与スケジュールに従って患者に投与される。
好適には、本開示の方法及び使用は、患者に１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばブロルシズマブを投与することを含み、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）、例えばアフリベルセプト又はラニビズマブの最後の用量が患者に投与されてから最大約２４週後以内、例えば最大約２１週後以内、最大約１８週後以内、最大約１６週後以内、最大約１２週後以内、特に最大約１０週後以内、より具体的には最大約７週後以内、例えば最大約６週後以内、最大約５週後以内、最大約４週後以内に患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）による治療の中止と、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の投与の開始との間の期間は、最大約２４週以下、例えば最大約２１週以下、最大約１８週以下、最大約１６週以下、最大約１２週以下、特に最大約１０週以下、より具体的には最大約７週以下、例えば最大約６週以下、最大約５週以下、最大約４週以下である。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）による治療の中止と、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の投与の開始との間の期間は、最大約１ヶ月、又は最大約２ヶ月、又は最大約３ヶ月、又は最大約４ヶ月、又は最大約５ヶ月、又は最大約６ヶ月である。好適には、本開示の方法及び使用は、患者に１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与することを含み、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、最後の用量のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）が患者に投与されてから最大約３ヶ月後、特に最大約２ヶ月後に患者に投与される。
特定の実施形態では、本開示の方法及び使用は、患者に１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばブロルシズマブを投与することを含み、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、最後の用量のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）が患者に投与されてから最大約１４週後、最大約１２週後、最大約１０週後、特に最大８週後、より具体的には最大約７週後に患者に投与され、ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、ラニビズマブである。特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる治療の中止と、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の投与の開始との間の期間は、最大約１４週、最大約１２週、最大約１０週、特に最大８週、より具体的には最大約７週であり、ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、ラニビズマブである。特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる治療の中止と、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の投与の開始との間の期間は、最大約２ヶ月又は最大約３ヶ月であり、ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、ラニビズマブである。
特定の実施形態では、本開示の方法及び使用は、患者に１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばブロルシズマブを投与することを含み、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、最後の用量のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）が患者に投与されてから最大約２４週後、例えば最大約２１週後、最大約１８週後、特に最大約１６週後、より具体的には最大約１２週後に患者に投与され、ＶＥＧＦアンタゴニストは、アフリベルセプトである。特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる治療の中止と、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の投与の開始との間の期間は、最大約２４週、例えば最大約２１週、最大約１８週、特に最大約１６週、より具体的には最大約１２週であり、ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、アフリベルセプトである。特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる治療の中止と、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の投与の開始との間の期間は、最大約３ヶ月、又は最大約４ヶ月、又は最大約５ヶ月であり、ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、アフリベルセプトである。
特定の実施形態では、本開示の方法及び使用は、患者に１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばアフリベルセプト又はラニビズマブを投与することを含み、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、最後の用量のＶＥＧＦアンタゴニストＢが患者に投与されてから最大約１４週後、例えば最大約１３週後、最大約１２週後、最大約１１週後、特に最大約１０週後に患者に投与され、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）は、ブロルシズマブである。特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる治療の中止と、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）の投与の開始との間の期間は、最大約１４週、例えば最大約１３週、最大約１２週、最大約１１週、特に最大約１０週であり、ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、ブロルシズマブである。特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる治療の中止と、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）の投与の開始との間の期間は、最大約２ヶ月、又は最大約３ヶ月、又は最大約４ヶ月であり、ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、ブロルシズマブである。
好適には、本開示の方法及び使用は、患者に１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばブロルシズマブを投与することを含み、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、最後の用量のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）、例えばアフリベルセプト又はラニビズマブが患者に投与されてから約≧４～約≦２４週後（例えば、約１ヶ月～６ヶ月後）、例えば約≧４～約≦２１週後（例えば、約１ヶ月～５ヶ月後）、約≧４～約≦１８週後、約≧４～約≦１６週後（例えば、約１ヶ月～４ヶ月後）、約≧４～約≦１２週後（例えば、約１ヶ月～３ヶ月後）、特に約≧４～約≦１０週後、より具体的には約≧６～約≦１０週後に患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）による治療の中止と、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の投与の開始との間の期間は、約４～６週、約４～８週、又は約４～１０週、又は約４～１２週、又は約４～１６週、又は約４～１８週、又は約４～２１週、又は約４～２４週、特に約６～８週、又は約６～１０週、又は約６～１２週、又は約６～１６週、又は約６～１８週、又は約６～２１週、又は約６～２４週である。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）による治療の中止と、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の投与の開始との間の期間は、約１ヶ月～約２ヶ月、又は約１ヶ月～約３ヶ月、又は約１ヶ月～約４ヶ月、又は約１ヶ月～約５ヶ月、又は約１ヶ月～約６ヶ月である。好適には、本開示の方法及び使用は、患者に１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与することを含み、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、最後の用量のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）が患者に投与されてから約１ヶ月～約３ヶ月後、特に約１ヶ月～約２ヶ月後に患者に投与される。
特定の実施形態では、本開示の方法及び使用は、患者に１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばブロルシズマブを投与することを含み、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、最後の用量のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）が患者に投与されてから約≧４～約≦１４週後、例えば約≧４～約≦１２週後、約≧４～約≦１０週後、特に約≧４～約≦８週後、より具体的には約≧６～約≦８週後に患者に投与され、ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、ラニビズマブである。特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる治療の中止と、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の投与の開始との間の期間は、約４～１４週、約４～１２週、又は約４～１０週、又は約４～８週、又は約６～８週であり、ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、ラニビズマブである。特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる治療の中止と、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の投与の開始との間の期間は、約１ヶ月～約３ヶ月又は約１ヶ月～約２ヶ月であり、ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、ラニビズマブである。好適には、本開示の方法及び使用は、患者に１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与することを含み、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、最後の用量のＶＥＧＦアンタゴニストＢが患者に投与されてから約１ヶ月～約３ヶ月後、特に約１ヶ月～約２ヶ月後に患者に投与され、ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、ラニビズマブである。
特定の実施形態では、本開示の方法及び使用は、患者に１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばブロルシズマブを投与することを含み、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、最後の用量のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）が患者に投与されてから約≧４～約≦２４週後（例えば、約１ヶ月～６ヶ月後）、例えば約≧４～約≦２１週後（例えば、約１ヶ月～５ヶ月後）、約≧４～約≦１８週後、約≧４～約≦１６週後（例えば、約１ヶ月～４ヶ月後）、約≧４～約≦１４週後（例えば、約１ヶ月～３ヶ月後）、特に約≧６～約≦１４週後、より具体的には約≧８～約≦１２週後に患者に投与され、ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、アフリベルセプトである。特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる治療の中止と、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の投与の開始との間の期間は、約６～１２週、又は約８～１２週、又は約８～１６週、又は約８～１８週、又は約８～２１週、又は約８～２４週であり、ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、アフリベルセプトである。特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる治療の中止と、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の投与の開始との間の期間は、約２ヶ月～約３ヶ月、又は約２ヶ月～約４ヶ月、又は約２ヶ月～約５ヶ月、又は約２ヶ月～約６ヶ月であり、ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、アフリベルセプトである。好適には、本開示の方法及び使用は、患者に１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与することを含み、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、最後の用量のＶＥＧＦアンタゴニストＢが患者に投与されてから約２ヶ月～約３ヶ月後に患者に投与され、ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、アフリベルセプトである。
特定の実施形態では、本開示の方法及び使用は、患者に１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばアフリベルセプト又はラニビズマブを投与することを含み、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、最後の用量のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）が患者に投与されてから約≧４～約≦１４週後、例えば約≧４～約≦１２週後（例えば、約１ヶ月～約３ヶ月後）、約≧４～約≦１０週後、特に約≧６～約≦１０週後、より具体的には約≧８～約≦１０週後に患者に投与され、ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、ブロルシズマブである。特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる治療の中止と、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）の投与の開始との間の期間は、約≧４～約≦１４週、例えば約≧４～約≦１２週（例えば、約１ヶ月～３ヶ月）、約≧４～約≦１０週、特に約≧６～約≦１０週、より具体的には約≧８～約≦１０週であり、ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、ブロルシズマブである。
特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）による治療の中止と、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばアフリベルセプト又はラニビズマブの投与の開始との間の期間は、約６～１４週、約６～１２週、又は約６～１０週、又は約８～１０週であり、ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、ブロルシズマブである。特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる治療の中止と、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）の投与の開始との間の期間は、約２ヶ月～約３ヶ月であり、ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、ブロルシズマブである。好適には、本開示の方法及び使用は、患者に１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を投与することを含み、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡは、最後の用量のＶＥＧＦアンタゴニストＢが患者に投与されてから約２ヶ月～約３ヶ月後に患者に投与され、ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、ブロルシズマブである。
特定の実施形態では、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばブロルシズマブ後、疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔、例えば注射間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡが続く。特定の実施形態では、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）後、約４週以上、好ましくは約６週以上、より好ましくは約８週以上、例えば約１２週以上の投与間隔、例えば注射間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡが続く。好適には、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）後、約≧４～約≦２４週（≧ｑ４ｗ～≦ｑ２４ｗ）、好ましくは約≧６～約≦２４週（≧ｑ６ｗ～≦ｑ２４ｗ）、より好ましくは約≧８～約≦２４週（≧ｑ８ｗ～≦ｑ２４ｗ）、例えば約≧８～約≦１８週（≧ｑ８ｗ～≦ｑ１８ｗ）、約≧８～約≦１２週（≧ｑ８ｗ～≦ｑ１２ｗ）の投与間隔、例えば注射間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡが続く。特定の実施形態では、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）後、約１ヶ月以上、例えば約２ヶ月以上、約３ヶ月以上、約４ヶ月以上、約５ヶ月以上、約６ヶ月以上の投与間隔、例えば注射間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡが続く。好ましい実施形態では、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）後、約２ヶ月以上の投与間隔、例えば注射間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡが続く。より好ましい実施形態では、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）後、約３ヶ月以上の投与間隔、例えば注射間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡが続く。好適には、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）後、約１ヶ月～約６ヶ月、好ましくは約２ヶ月～約６ヶ月（例えば、約２ヶ月～約３ヶ月）、より好ましくは約３ヶ月～約６ヶ月の投与間隔、例えば注射間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡが続く。
好適には、本開示の方法及び使用は、別のＶＥＧＦ療法で前治療された患者に初期投与、例えばＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばブロルシズマブの注射を施した後、８週（２ヶ月）～１２週（３ヶ月）毎に１回及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりに、特に１２週（３ヶ月）毎に１回のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）によるその後の投与、例えば注射を施すことを含む。好適には、本開示の方法及び使用は、別のＶＥＧＦ療法による治療に無効であった患者にＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の初期投与、例えば注射を施した後、８週（２ヶ月）～１２週（３ヶ月）毎に１回及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりに、特に１２週（３ヶ月）毎に１回のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）によるその後の投与、例えば注射を施すことを含む。
好適には、本開示は、患者に別のＶＥＧＦ治療、例えばＶＥＧＦアンタゴニストＢ治療（化合物Ｂ治療）、例えばアフリベルセプト又はラニビズマブからＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばブロルシズマブの投与を開始するとき、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの負荷（例えば、月３回の注射又は３回のｑ４ｗ注射又は３回のｑ６ｗ注射）が必要ではない方法及び使用を提供する。好適には、本開示の方法及び使用のＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与レジメンは、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの負荷期（例えば、月３回の注射又は３回のｑ４ｗ注射又は３回のｑ６ｗ注射）を必要としない。好適には、別のＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）の維持治療に無効であった患者は、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）維持レジメンに切り替えられる。好適には、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）後、眼性疾患、例えばｎＡＭＤの治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持期レジメンに従う投与間隔において、特にＶＥＧＦアンタゴニストＡのための対応する薬物ラベルに指定されるとおり、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡが続く。好適には、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）後、眼性疾患、例えばｎＡＭＤの治療のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持期レジメンに従う投与間隔で且つＶＥＧＦアンタゴニストＡの負荷期を伴わずに（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最初の月３回の注射を伴わずに）１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡが続く。
いくつかの実施形態では、本開示の方法及び使用は、患者に本明細書に記載されるとおり且つＶＥＧＦアンタゴニストＡの負荷期を伴わない投与間隔、例えば注射間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばブロルシズマブを投与することを含む。
特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）、例えばアフリベルセプト又はラニビズマブで前治療された患者は、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばブロルシズマブに切り替えられ、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの初期注射後に約１２週毎（ｑ１２ｗ）の追加の注射を受ける。特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者は、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）に切り替えられ、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの初期注射後に約８週毎（ｑ８ｗ）の追加の注射を受ける。ＶＥＧＦアンタゴニストＡの初期注射後の注射は、本明細書で「維持期」と称される。維持期は、約４週、約５週、約６週、約７週、約８週、約９週、約１０週、約１１週、約１２週、約１３週、約１４週、約１５週、約１６週、約１７週、約１８週、約１９週、約２０週、約２１週、約２２週、約２３週又は約２４週の間隔、そのような間隔の組み合わせを含む間隔で追加の用量を投与することを含み得る。好ましい実施形態では、維持期は、約８週、約９週、約１０週、約１１週、約１２週、約１３週、約１４週、約１５週、約１６週、約１７週、約１８週、約１９週、約２０週、約２１週、約２２週、約２３週又は約２４週の間隔、そのような間隔の組み合わせを含む間隔で追加の用量を投与することを含む。維持期は、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月の間隔、そのような間隔の組み合わせを含む間隔で追加の用量を投与することを含み得る。好ましい実施形態では、維持期は、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月の間隔、そのような間隔の組み合わせを含む間隔で追加の用量を投与することを含む。
一実施形態では、本開示の方法及び使用は、ＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）による治療を中止し、代わりに患者に１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばブロルシズマブを投与することを含み、方法及び使用は、ＶＥＧＦアンタゴニストＡを以下のスケジュールに従って前治療された患者に投与することを含む：（ｉ）初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ、及び（ｉｉ）約８～約１２週の間隔、例えば約８週の間隔若しくは約１２週の間隔又は約２ヶ月～約３ヶ月の間隔、例えば約２ヶ月の間隔若しくは約３ヶ月の間隔で投与される「維持期」又は追加の用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
患者は、患者の眼内、例えば網膜、硝子体及び水性区画中のＶＥＧＦ産生速度のレベルに依存しない本開示の方法及び使用に従う治療に好適である。本開示の方法及び使用に従う治療に好適な患者は、眼内、例えば網膜、硝子体及び水性区画中において低レベルのＶＥＧＦ産生速度を有し得、特に、ＶＥＧＦ産生のレベルは、≦１０ｆｍｏｌ／日であり、特に≦５ｆｍｏｌ／日であり、より具体的には≦４ｆｍｏｌ／日である。本開示の方法及び使用に従う治療に好適な患者は、眼内、例えば網膜、硝子体及び水性区画中において中程度のレベル（又は平均レベル）のＶＥＧＦ産生速度を有し得、特に、ＶＥＧＦ産生のレベルは、＞１０ｆｍｏｌ／日＜２５ｆｍｏｌ／日、例えば＞１０ｆｍｏｌ／日及び≦２０ｆｍｏｌ／日、≧１５ｆｍｏｌ／日及び≦２０ｆｍｏｌ／日であり、特に≧１６ｆｍｏｌ／日及び≦１８ｆｍｏｌ／日であり、より具体的には約≧１７ｆｍｏｌ／日及び≦１８ｆｍｏｌ／日である。本開示の方法及び使用に従う治療に好適な患者は、眼内、例えば網膜、硝子体及び水性区画中において高レベルのＶＥＧＦ産生速度を有し得、特に、ＶＥＧＦ産生のレベルは、≧２５ｆｍｏｌ／日であり、特に≧３０ｆｍｏｌ／日である。
特定の実施形態では、本開示は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）、例えばアフリベルセプト又はラニビズマブを以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）で前治療された患者において新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療する方法及び使用であって、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばブロルシズマブを投与し、続いて約８～約１２週の投与間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与することを含み、特に、ＶＥＧＦアンタゴニストＡが、ブロルシズマブであり、より具体的にはＶＥＧＦアンタゴニストＡの用量（例えば、初期用量及びその後の用量）が、約３ｍｇ～約６ｍｇ、特に約３ｍｇ又は約６ｍｇ、より具体的には６ｍｇである方法及び使用を提供する。
さらなる特定の実施形態では、本開示は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）、例えばアフリベルセプト又はラニビズマブを以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）、例えばアフリベルセプト又はラニビズマブで前治療された患者において新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療する方法及び使用であって、
（ａ）初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばブロルシズマブを、最後の用量のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）が患者に投与されてから約≧４～約≦２４週後（例えば、約１ヶ月～６ヶ月後）、例えば約≧４～約≦２１週後（例えば、約１ヶ月～５ヶ月後）、約≧４～約≦１８週後、約≧４～約≦１６週後（例えば、約１ヶ月～４ヶ月後）、約≧４～約≦１２週後（例えば、約１ヶ月～３ヶ月後）、特に約≧４～約≦１０週後、より具体的には約≧６～約≦１０週後に患者に投与した後、
（ｂ）約８～約１２週の投与間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与すること
を含み、
特に、ＶＥＧＦアンタゴニストＡが、ブロルシズマブであり、
より具体的には、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの用量（例えば、初期用量及びその後の用量）が、約３ｍｇ～約６ｍｇ、特に約３ｍｇ又は約６ｍｇ、より具体的には６ｍｇである方法及び使用を提供する。
（ａ）初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばブロルシズマブを、最後の用量のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）が患者に投与されてから約≧４～約≦２４週後（例えば、約１ヶ月～６ヶ月後）、例えば約≧４～約≦２１週後（例えば、約１ヶ月～５ヶ月後）、約≧４～約≦１８週後、約≧４～約≦１６週後（例えば、約１ヶ月～４ヶ月後）、約≧４～約≦１２週後（例えば、約１ヶ月～３ヶ月後）、特に約≧４～約≦１０週後、より具体的には約≧６～約≦１０週後に患者に投与した後、
（ｂ）約８～約１２週の投与間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与すること
を含み、
特に、ＶＥＧＦアンタゴニストＡが、ブロルシズマブであり、
より具体的には、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの用量（例えば、初期用量及びその後の用量）が、約３ｍｇ～約６ｍｇ、特に約３ｍｇ又は約６ｍｇ、より具体的には６ｍｇである方法及び使用を提供する。
さらなる特定の実施形態では、本開示は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ａ）、例えばアフリベルセプト又はラニビズマブを以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ａ）、例えばアフリベルセプト又はラニビズマブで前治療された患者において新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療する方法及び使用であって、
（ａ）ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる治療を中止すること又はＶＥＧＦアンタゴニストＢをＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）で置き換えること
（ｂ）初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばブロルシズマブを、最後の用量のＶＥＧＦアンタゴニストＢが患者に投与されてから約≧４～約≦２４週後（例えば、約１ヶ月～６ヶ月後）、例えば約≧４～約≦２１週後（例えば、約１ヶ月～５ヶ月後）、約≧４～約≦１８週後、約≧４～約≦１６週後（例えば、約１ヶ月～４ヶ月後）、約≧４～約≦１２週後（例えば、約１ヶ月～３ヶ月後）、特に約≧４～約≦１０週後、より具体的には約≧６～約≦１０週後に患者に投与した後、
（ｃ）約８～約１２週の投与間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与すること
を含み、
特に、ＶＥＧＦアンタゴニストＡが、ブロルシズマブであり、
より具体的には、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの用量（例えば、初期用量及びその後の用量）が、約３ｍｇ～約６ｍｇ、特に約３ｍｇ又は約６ｍｇ、より具体的には６ｍｇである方法及び使用を提供する。
（ａ）ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる治療を中止すること又はＶＥＧＦアンタゴニストＢをＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）で置き換えること
（ｂ）初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばブロルシズマブを、最後の用量のＶＥＧＦアンタゴニストＢが患者に投与されてから約≧４～約≦２４週後（例えば、約１ヶ月～６ヶ月後）、例えば約≧４～約≦２１週後（例えば、約１ヶ月～５ヶ月後）、約≧４～約≦１８週後、約≧４～約≦１６週後（例えば、約１ヶ月～４ヶ月後）、約≧４～約≦１２週後（例えば、約１ヶ月～３ヶ月後）、特に約≧４～約≦１０週後、より具体的には約≧６～約≦１０週後に患者に投与した後、
（ｃ）約８～約１２週の投与間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与すること
を含み、
特に、ＶＥＧＦアンタゴニストＡが、ブロルシズマブであり、
より具体的には、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの用量（例えば、初期用量及びその後の用量）が、約３ｍｇ～約６ｍｇ、特に約３ｍｇ又は約６ｍｇ、より具体的には６ｍｇである方法及び使用を提供する。
さらなる特定の実施形態では、本開示は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）を以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）で前治療された患者において新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療する方法及び使用であって、
（ａ）初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばアフリベルセプト又はラニビズマブを、最後の用量のＶＥＧＦアンタゴニストＢが患者に投与されてから約≧４～約≦１４週後、例えば約≧４～約≦１２週後（例えば、約１ヶ月～約３ヶ月後）、約≧４～約≦１０週後、特に約≧６～約≦１０週後、より具体的には約≧８～約≦１０週後に患者に投与した後、
（ｂ）約４～約１２週、特に約４～約８週の投与間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を投与すること
を含み、
ＶＥＧＦアンタゴニストＢが、ブロルシズマブであり、
特に、ＶＥＧＦアンタゴニストＡが、アフリベルセプト又はラニビズマブであり、
より具体的には、アフリベルセプトの用量（例えば、初期用量及びその後の用量）が、約２ｍｇ、特に２ｍｇであるか又はラニビズマブの用量（例えば、初期用量及びその後の用量）が、約０．５ｍｇ、特に０．５ｍｇである方法及び使用を提供する。
（ａ）初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばアフリベルセプト又はラニビズマブを、最後の用量のＶＥＧＦアンタゴニストＢが患者に投与されてから約≧４～約≦１４週後、例えば約≧４～約≦１２週後（例えば、約１ヶ月～約３ヶ月後）、約≧４～約≦１０週後、特に約≧６～約≦１０週後、より具体的には約≧８～約≦１０週後に患者に投与した後、
（ｂ）約４～約１２週、特に約４～約８週の投与間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を投与すること
を含み、
ＶＥＧＦアンタゴニストＢが、ブロルシズマブであり、
特に、ＶＥＧＦアンタゴニストＡが、アフリベルセプト又はラニビズマブであり、
より具体的には、アフリベルセプトの用量（例えば、初期用量及びその後の用量）が、約２ｍｇ、特に２ｍｇであるか又はラニビズマブの用量（例えば、初期用量及びその後の用量）が、約０．５ｍｇ、特に０．５ｍｇである方法及び使用を提供する。
さらなる特定の実施形態では、本開示は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）を以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）で前治療された患者において新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療する方法及び使用であって、
（ａ）ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる治療を中止すること又はＶＥＧＦアンタゴニストＢをＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばアフリベルセプト又はラニビズマブで置き換えること、
（ｂ）初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡを、最後の用量のＶＥＧＦアンタゴニストＢが患者に投与されてから約≧４～約≦１４週後、例えば約≧４～約≦１２週後（例えば、約１ヶ月～約３ヶ月後）、約≧４～約≦１０週後、特に約≧６～約≦１０週後、より具体的には約≧８～約≦１０週後に患者に投与した後、
（ｃ）約４～約１２週、特に約４～約８週の投与間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を投与すること
を含み、
ＶＥＧＦアンタゴニストＢが、ブロルシズマブであり、
特に、ＶＥＧＦアンタゴニストＡが、アフリベルセプト又はラニビズマブであり、
より具体的には、アフリベルセプトの用量（例えば、初期用量及びその後の用量）が、約２ｍｇ、特に２ｍｇであるか又はラニビズマブの用量（例えば、初期用量及びその後の用量）が、約０．５ｍｇ、特に０．５ｍｇである方法及び使用を提供する。
（ａ）ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる治療を中止すること又はＶＥＧＦアンタゴニストＢをＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばアフリベルセプト又はラニビズマブで置き換えること、
（ｂ）初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡを、最後の用量のＶＥＧＦアンタゴニストＢが患者に投与されてから約≧４～約≦１４週後、例えば約≧４～約≦１２週後（例えば、約１ヶ月～約３ヶ月後）、約≧４～約≦１０週後、特に約≧６～約≦１０週後、より具体的には約≧８～約≦１０週後に患者に投与した後、
（ｃ）約４～約１２週、特に約４～約８週の投与間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）を投与すること
を含み、
ＶＥＧＦアンタゴニストＢが、ブロルシズマブであり、
特に、ＶＥＧＦアンタゴニストＡが、アフリベルセプト又はラニビズマブであり、
より具体的には、アフリベルセプトの用量（例えば、初期用量及びその後の用量）が、約２ｍｇ、特に２ｍｇであるか又はラニビズマブの用量（例えば、初期用量及びその後の用量）が、約０．５ｍｇ、特に０．５ｍｇである方法及び使用を提供する。
一実施形態では、本開示は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）、例えばアフリベルセプト又はラニビズマブを以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ａ）、例えばアフリベルセプト又はラニビズマブで前治療された患者において糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）を治療する方法及び使用であって、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばブロルシズマブを投与し、続いて約８～約１２週の投与間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与することを含み、特に、ＶＥＧＦアンタゴニストＡが、ブロルシズマブであり、より具体的にはＶＥＧＦアンタゴニストＡの用量（例えば、初期用量及びその後の用量）が、約３ｍｇ～約６ｍｇ、特に約３ｍｇ又は約６ｍｇ、より具体的には６ｍｇである方法及び使用を提供する。
さらなる特定の実施形態では、本開示は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）、例えばアフリベルセプト又はラニビズマブを以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）、例えばアフリベルセプト又はラニビズマブで前治療された患者において糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）を治療する方法及び使用であって、
（ａ）初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばブロルシズマブを、最後の用量のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）が患者に投与されてから約≧４～約≦２４週後（例えば、約１ヶ月～６ヶ月後）、例えば約≧４～約≦２１週後（例えば、約１ヶ月～５ヶ月後）、約≧４～約≦１８週後、約≧４～約≦１６週後（例えば、約１ヶ月～４ヶ月後）、約≧４～約≦１２週後（例えば、約１ヶ月～３ヶ月後）、特に約≧４～約≦１０週後、より具体的には約≧６～約≦１０週後に患者に投与した後、
（ｂ）約８～約１２週の投与間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与すること
を含み、
特に、ＶＥＧＦアンタゴニストＡが、ブロルシズマブであり、
より具体的には、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの用量（例えば、初期用量及びその後の用量）が、約３ｍｇ～約６ｍｇ、特に約３ｍｇ又は約６ｍｇ、より具体的には６ｍｇである方法及び使用を提供する。
（ａ）初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばブロルシズマブを、最後の用量のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（例えば、アフリベルセプト又はラニビズマブ）が患者に投与されてから約≧４～約≦２４週後（例えば、約１ヶ月～６ヶ月後）、例えば約≧４～約≦２１週後（例えば、約１ヶ月～５ヶ月後）、約≧４～約≦１８週後、約≧４～約≦１６週後（例えば、約１ヶ月～４ヶ月後）、約≧４～約≦１２週後（例えば、約１ヶ月～３ヶ月後）、特に約≧４～約≦１０週後、より具体的には約≧６～約≦１０週後に患者に投与した後、
（ｂ）約８～約１２週の投与間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与すること
を含み、
特に、ＶＥＧＦアンタゴニストＡが、ブロルシズマブであり、
より具体的には、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの用量（例えば、初期用量及びその後の用量）が、約３ｍｇ～約６ｍｇ、特に約３ｍｇ又は約６ｍｇ、より具体的には６ｍｇである方法及び使用を提供する。
さらなる特定の実施形態では、本開示は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）、例えばアフリベルセプト又はラニビズマブを以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）、例えばアフリベルセプト又はラニビズマブで前治療された患者において糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）を治療する方法及び使用であって、
（ａ）ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる治療を中止すること又はＶＥＧＦアンタゴニストＢをＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばブロルシズマブで置き換えること；
（ｂ）初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を、最後の用量のＶＥＧＦアンタゴニストＢが患者に投与されてから約≧４～約≦２４週後（例えば、約１ヶ月～６ヶ月後）、例えば約≧４～約≦２１週後（例えば、約１ヶ月～５ヶ月後）、約≧４～約≦１８週後、約≧４～約≦１６週後（例えば、約１ヶ月～４ヶ月後）、約≧４～約≦１２週後（例えば、約１ヶ月～３ヶ月後）、特に約≧４～約≦１０週後、より具体的には約≧６～約≦１０週後に患者に投与した後、
（ｃ）約８～約１２週の投与間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与すること
を含み、
特に、ＶＥＧＦアンタゴニストＡが、ブロルシズマブであり、
より具体的には、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの用量（例えば、初期用量及びその後の用量）が、約３ｍｇ～約６ｍｇ、特に約３ｍｇ又は約６ｍｇ、より具体的には６ｍｇである方法及び使用を提供する。
（ａ）ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる治療を中止すること又はＶＥＧＦアンタゴニストＢをＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばブロルシズマブで置き換えること；
（ｂ）初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を、最後の用量のＶＥＧＦアンタゴニストＢが患者に投与されてから約≧４～約≦２４週後（例えば、約１ヶ月～６ヶ月後）、例えば約≧４～約≦２１週後（例えば、約１ヶ月～５ヶ月後）、約≧４～約≦１８週後、約≧４～約≦１６週後（例えば、約１ヶ月～４ヶ月後）、約≧４～約≦１２週後（例えば、約１ヶ月～３ヶ月後）、特に約≧４～約≦１０週後、より具体的には約≧６～約≦１０週後に患者に投与した後、
（ｃ）約８～約１２週の投与間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与すること
を含み、
特に、ＶＥＧＦアンタゴニストＡが、ブロルシズマブであり、
より具体的には、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの用量（例えば、初期用量及びその後の用量）が、約３ｍｇ～約６ｍｇ、特に約３ｍｇ又は約６ｍｇ、より具体的には６ｍｇである方法及び使用を提供する。
別の実施形態では、本開示は、１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）、例えばブロルシズマブを以前に受容した患者又は１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）、例えばブロルシズマブで前治療された患者において新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を治療する方法及び使用であって、患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばアフリベルセプト又はラニビズマブを投与し、続いて約８～約１２週、好ましくは８週の投与間隔で１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与することを含む方法及び使用を提供する。好適には、ＶＥＧＦアンタゴニストＡは、アフリベルセプトである。好適には、ＶＥＧＦアンタゴニストＡは、アフリベルセプトであり、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの用量（例えば、初期用量及びその後の用量）は、約２ｍｇである。好適には、ＶＥＧＦアンタゴニストＡは、ラニビズマブである。好適には、ＶＥＧＦアンタゴニストＡは、ラニビズマブであり、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの用量（例えば、初期用量及びその後の用量）は、約０．５ｍｇである。
特定の実施形態では、維持期は、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）、例えばブロルシズマブが、１２週毎に１回（ｑ１２ｗ）投与される投与レジメンで開始し、投与間隔は、疾患活動性評価に応じて調整される（例えば、±２、３、４、５、６、７、８、１０、１１又は１２週）。例えば、疾患活動性がｑ１２ｗ用量を投与する前に観察される場合、患者は、計画どおりにｑ１２ｗ用量を受容することになり、８週後に次の用量を受容し、したがって疾患活動性がもはや観察されなくなるまでｑ８ｗ投与レジメンに置かれる。疾患活動性がもはや観察されないとき、投与レジメンは、ｑ１２ｗスケジュールに調整して戻されることになる。別の実施形態では、疾患活動性が維持期中のいずれの時点でも観察されない場合、治療間隔は、４週～ｑ１６ｗまで延長され得る。疾患活動性が、ｑ１６ｗ又はｑ１２ｗを超える他の投与レジメンの患者において観察される場合、治療間隔は、ｑ１２ｗ投与レジメンに調整して戻され得る。
特定の実施形態では、疾患活動性評価（ＤＡＡ）は、全ての予定された治療来院時に実行される。評価週では、患者は、現在、例えば８週、又は１２週、又は１６週の間隔のレジメンを受けていてもよい。評価は、患者が既存の間隔に留まるか又は異なる間隔に切り替えるかどうかを決定することができる。例えば、患者は、治療提供者によって決定されるとおりの疾患活動性の存在に基づいてｑ８ｗ又はｑ１２ｗ又はｑ１６ｗ投与レジメンに再割り当てされる。
好適には、疾患活動性は、視覚機能、網膜構造及び漏出に基づいて評価され得る。本明細書に記載されるとおりの評価は、好ましくは、視覚機能、網膜構造及び漏出に対するＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）の活性を評価するために以下の試験の１つ以上を含む：（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、例えば４メートルでのＥＴＤＲＳ様チャートによる最高矯正視力、（ｉｉ）視力（ＶＡ）、（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）、（ｉｖ）網膜内嚢胞／液の存在、（ｖ）７フィールドステレオ色付きの眼底写真（ＣＦＰ）に基づくＥＴＤＲＳ ＤＲＳＳスコア、（ｖｉ）光干渉断層撮影（ＯＣＴ）、標準的若しくは広視野フルオレセイン血管造影（ＦＡ）、ＯＣＴ血管造影及び／又は広視野ＣＦＰ／ＦＡによる解剖学的網膜評価、（ｖｉｉ）視野測定により評価される周辺視野、（ｖｉｉｉ）コントラスト感度、（ｖｉｉｉ）糖尿病網膜症の重症度。
好適には、疾患活動性は、以下の１つ以上に基づいて評価され得る：（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、（ｉｉ）視力（ＶＡ）、（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）、及び（ｉｖ）網膜内嚢胞／液の存在。眼性疾患活動性、特にｎＡＭＤ疾患活動性の存在は、以下の１つ以上を含む：（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）の低下、（ｉｉ）視力（ＶＡ）の低下、（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）における増大又は縮小の欠如、（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）。眼において測定される液は、網膜内液及び／又は網膜下液であり得る。
特定の実施形態では、眼性疾患活動性、特にｎＡＭＤ疾患活動性の存在は、以下の１つ以上を含む：
（ｉ）≧２文字のＢＣＶＡの低下、例えば≧３文字のＢＣＶＡの低下、≧４文字のＢＣＶＡの低下、特に≧５文字のＢＣＶＡの低下、より具体的には、
・ＢＣＶＡの低下は、ベースラインＢＣＶＡと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の最後の投与後の８週目又は１２週目に観察され、ベースラインＢＣＶＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前に評価されたか、又は
・ＢＣＶＡの低下は、ベースラインＢＣＶＡと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与の４ヶ月以上後、例えば６ヶ月以上後に観察され、ベースラインＢＣＶＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価された；
（ｉｉ）≧１文字のＶＡの低下、例えば≧２文字のＶＡの低下、特に≧３文字のＶＡの低下、より具体的には、
・ＶＡの低下は、ベースラインＶＡと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の最後の投与後の８週目又は１２週目に観察され、ベースラインＶＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前に評価されたか、又は
・ＶＡの低下は、ベースラインＶＡと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与の４ヶ月以上後、例えば６ヶ月以上後に観察され、ベースラインＶＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価された；
（ｉｉｉ）≧２５μｍのＣＳＦＴの増大、例えば≧５０μｍのＣＳＦＴの増大特に、≧７５μｍのＣＳＦＴの増大、より具体的には、
・ＣＳＦＴの増大は、ベースラインＣＳＦＴと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の最後の投与後の８週目又は１２週目に観察され、ベースラインＣＳＦＴは、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前に評価されたか、又は
・ＣＳＦＴの増大は、ベースラインＣＳＦＴと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与の４ヶ月以上後、例えば６ヶ月以上後に観察され、ベースラインＣＳＦＴは、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価された；
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）、特に、
・新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）は、ベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の最後の投与後の８週目又は１２週目に観察され、ベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦは、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前に評価されたか、又は
・新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）は、ベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与の４ヶ月以上後、例えば６ヶ月以上後に観察され、ベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦは、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価された。
（ｉ）≧２文字のＢＣＶＡの低下、例えば≧３文字のＢＣＶＡの低下、≧４文字のＢＣＶＡの低下、特に≧５文字のＢＣＶＡの低下、より具体的には、
・ＢＣＶＡの低下は、ベースラインＢＣＶＡと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の最後の投与後の８週目又は１２週目に観察され、ベースラインＢＣＶＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前に評価されたか、又は
・ＢＣＶＡの低下は、ベースラインＢＣＶＡと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与の４ヶ月以上後、例えば６ヶ月以上後に観察され、ベースラインＢＣＶＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価された；
（ｉｉ）≧１文字のＶＡの低下、例えば≧２文字のＶＡの低下、特に≧３文字のＶＡの低下、より具体的には、
・ＶＡの低下は、ベースラインＶＡと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の最後の投与後の８週目又は１２週目に観察され、ベースラインＶＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前に評価されたか、又は
・ＶＡの低下は、ベースラインＶＡと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与の４ヶ月以上後、例えば６ヶ月以上後に観察され、ベースラインＶＡは、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価された；
（ｉｉｉ）≧２５μｍのＣＳＦＴの増大、例えば≧５０μｍのＣＳＦＴの増大特に、≧７５μｍのＣＳＦＴの増大、より具体的には、
・ＣＳＦＴの増大は、ベースラインＣＳＦＴと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の最後の投与後の８週目又は１２週目に観察され、ベースラインＣＳＦＴは、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前に評価されたか、又は
・ＣＳＦＴの増大は、ベースラインＣＳＦＴと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与の４ヶ月以上後、例えば６ヶ月以上後に観察され、ベースラインＣＳＦＴは、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価された；
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）、特に、
・新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）は、ベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較してＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の最後の投与後の８週目又は１２週目に観察され、ベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦは、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前に評価されたか、又は
・新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）は、ベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較して、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与の４ヶ月以上後、例えば６ヶ月以上後に観察され、ベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦは、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価された。
疾患活動性が存在する場合（例えば、患者に関するベースライン読み取りと比較して又は任意の以前の評価と比較して、ＢＣＶＡにより測定される文字の減少、ＣＳＴにおける増大、体液蓄積の増加及び／又は眼性疾患の重症度の増大）、より頻度の高い投与間隔が設定されて進められる。疾患活動性の改善が観察される場合、より頻度の低い投与間隔が設定される。
好適には、本開示の方法及び使用は、患者に「ｔｒｅａｔ－ｔｏ－ｃｏｎｔｒｏｌ」（ＴｃＴ）投与レジメンコンセプトに従って１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与することを含み、例えば、投与間隔は、疾患活動性に基づいて治療間隔を短縮すること、維持すること又は延長することを含む患者の必要性を満たすために疾患活動性に基づいて調整される。Ｔｒｅａｔ－ｔｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌ（ＴｔＣ）レジメンは、各患者に関する最適な治療間隔を決定するために持続的な疾患制御を必要とする。例えば、Ｔｒｅａｔ－ｔｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌ（ＴｔＣ）投与レジメンは、２週又は４週の段階で投与間隔を増加させるか又は減少させることを必要とする。
好適には、本開示の方法及び使用は、患者に、Ｔｒｅａｔ－ａｎｄ－Ｅｘｔｅｎｄ（Ｔ＆Ｅ）投与レジメンコンセプト（Ｗｙｋｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，２０１８）に従って１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を投与することを含む。例えば、Ｔｒｅａｔ－ａｎｄ－Ｅｘｔｅｎｄ（Ｔ＆Ｅ）投与レジメンは、２週の段階で投与間隔を増加させるか又は減少させることを必要とする。
特定の実施形態では、投与頻度は、例えば、既定の視覚的及び解剖学的判定基準を使用して、疾患活動性評価のアウトカムに基づいて調整される。一実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の投与頻度は、２４週毎に１回（ｑ２４ｗ）から１８週毎に１回（ｑ１８ｗ）に投与間隔を減少させることによって調整され得る。一実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の投与頻度は、１８週毎に１回（ｑ１８ｗ）から１２週毎に１回（ｑ１２ｗ）に投与間隔を減少させることによって調整され得る。一実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の投与頻度は、任意の予定された治療来院時の疾患活動性評価に基づいて１２週毎に１回（ｑ１２ｗ）から８週毎に１回（ｑ８ｗ）又は６週毎に１回（ｑ６ｗ）に投与間隔を減少させることによって調整され得る。別の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の投与頻度は、任意の予定された治療来院時の疾患活動性評価に基づいて６週毎に１回（ｑ６ｗ）又は８週毎に１回（ｑ８ｗ）から１２週毎に１回（ｑ１２ｗ）に投与間隔を増加させることによって調整され得る。別の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）の投与頻度は、任意の予定された治療来院時の疾患活動性評価に基づいて１２週毎に１回（ｑ１２ｗ）から１８週毎に１回（ｑ１８ｗ）又は２４週毎に１回（ｑ２４ｗ）に投与間隔を増加させることによって調整され得る。疾患活動性が本明細書に記載されるとおりに同定されるとき、治療レジメンは、例えば、１２週毎から８週毎（すなわちｑ８ｗ）に変更され得る。本開示は、より短い投与間隔、例えば注射間隔が使用されるべきとき及びより長い投与間隔、例えば注射間隔が使用されるべきとき、例えば８週間間隔が使用されるべきとき及び１２週間間隔が継続されるべきときを決定するために、疾患活動性評価に基づいて本発明者らによって確立された特定の判定基準を提供する。いくつかの場合において、患者は、しばらくの間、１２週間隔のレジメンにあり、続いて８週間隔に切り替え、続いて１２週間隔に切り替えて戻され得る。したがって、患者は、１つの間隔のレジメンに留まらなくてもよく、本明細書に記載される判定基準に従う評価に応じて切り替え得る。
一実施形態では、患者の疾患状態を確立するための疾患活動性の評価は、ベースラインで行われる（例えば、０週目；ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる最初の治療；ＶＥＧＦアンタゴニストＡによる最初の治療；ＶＥＧＦアンタゴニストＢの最後の投与前；ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前）。治療レジメン中の疾患活動性の評価（ＤＡＡ）は、評価を行う人（例えば、治療提供者）に一任されており、患者のベースライン疾患状態（例えば、０週目；ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる最初の治療；ＶＥＧＦアンタゴニストＡによる最初の治療；ＶＥＧＦアンタゴニストＢの最後の投与前；ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前）を基準として視力並びに解剖学的及び形態学的及び臨床的パラメーターの変化に基づく。
特定の他の実施形態では、維持期中、ＶＥＧＦアンタゴニストは、疾患活動性を決定するための視覚的及び／又は解剖学的アウトカムに基づいて、治療提供者（例えば、医師又は他の資格を有する医療従事者）の裁量で、必要に応じて、すなわち必要時（ＰＲＮ）に投与される。
一実施形態では、本開示の化合物Ａ又はＶＥＧＦアンタゴニストＡ又はＶＥＧＦアンタゴニスト「Ａ」は、ブロルシズマブ、ラニビズマブ又はアフリベルセプトなどの任意の認可された抗ＶＥＧＦ薬物である。一実施形態では、本開示の化合物Ａ又はＶＥＧＦアンタゴニストＡ又はＶＥＧＦアンタゴニスト「Ａ」は、抗ＶＥＧＦ抗体（ブロルシズマブ若しくはラニビズマブ若しくはベバシズマブ又はファリシマブなどの二重特異性抗体など）又は抗ＶＥＧＦ ＤＡＲＰｉｎ（アビシパルなど）又は可溶性ＶＥＧＦ受容体（例えば、ヒト免疫グロブリンのＦｃ断片を有するＶＥＧＦ受容体ドメインとヒト免疫グロブリンのＦｃ断片間の組み合わせで構成される融合タンパク質などのＶＥＧＦ受容体ドメインで構成される融合タンパク質、例えばコンベルセプト、アフリベルセプト）又は抗ＶＥＧＦ抗体をコードする配列を含有するＡＡＶ（ＲｅｇｅｎｘｂｉｏからのＲＧＸ－３１４など）、又はＶＥＧＦ受容体ドメインをコードする配列を含有するＡＡＶ、例えばコンベルセプト（ＡｄｖｅｒｕｍからのＡＤＶＭ－０２２など）又は任意の認可された抗ＶＥＧＦ薬物（ブロルシズマブ、ラニビズマブ又はアフリベルセプトなど）である。好ましい実施形態では、本開示の化合物Ａ又はＶＥＧＦアンタゴニストＡは、ブロルシズマブ又はラニビズマブ又はアフリベルセプトである。より好ましい実施形態では、本開示の化合物Ａ又はＶＥＧＦアンタゴニストＡは、ブロルシズマブである。
一実施形態では、本開示の化合物Ｂ又はＶＥＧＦアンタゴニストＢ又はＶＥＧＦアンタゴニスト「Ｂ」は、ブロルシズマブ、ラニビズマブ又はアフリベルセプトなどの任意の認可された抗ＶＥＧＦ薬物である。一実施形態では、本開示の化合物Ｂ又はＶＥＧＦアンタゴニストＢ又はＶＥＧＦアンタゴニスト「Ｂ」は、抗ＶＥＧＦ抗体（ブロルシズマブ若しくはラニビズマブ若しくはベバシズマブ又はファリシマブなどの二重特異性抗体など）又は抗ＶＥＧＦ ＤＡＲＰｉｎ（アビシパルなど）又は可溶性ＶＥＧＦ受容体（例えば、ヒト免疫グロブリンのＦｃ断片を有するＶＥＧＦ受容体ドメインとヒト免疫グロブリンのＦｃ断片間の組み合わせで構成される融合タンパク質などのＶＥＧＦ受容体ドメインで構成される融合タンパク質、例えばコンベルセプト、アフリベルセプト）又は抗ＶＥＧＦ抗体をコードする配列を含有するＡＡＶ（ＲｅｇｅｎｘｂｉｏからのＲＧＸ－３１４など）、又はＶＥＧＦ受容体ドメインをコードする配列を含有するＡＡＶ、例えばコンベルセプト（ＡｄｖｅｒｕｍからのＡＤＶＭ－０２２など）又は任意の認可された抗ＶＥＧＦ薬物（ブロルシズマブ、ラニビズマブ又はアフリベルセプトなど）である。好ましい実施形態では、本開示の化合物Ｂ又はＶＥＧＦアンタゴニストＢは、ブロルシズマブ又はラニビズマブ又はアフリベルセプトである。より好ましい実施形態では、本開示の化合物Ｂ又はＶＥＧＦアンタゴニストＢは、ラニビズマブ又はアフリベルセプトである。
特定の実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニスト（ＶＥＧＦアンタゴニストＡ又はＶＥＧＦアンタゴニストＢ、特にＶＥＧＦアンタゴニストＡ）は、抗ＶＥＧＦ抗体、例えば一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）又はＦａｂ断片である。
特定の実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニスト（ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）又はＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）、特にＶＥＧＦアンタゴニストＡ）は、抗ＶＥＧＦ抗体、特に全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００９／１５５７２４号パンフレットに記載される抗ＶＥＧＦ抗体である。
一実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニスト（ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）又はＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）、特にＶＥＧＦアンタゴニストＡ）は、配列番号１に記載されるとおりの配列を有する可変重鎖及び配列番号２に記載されるとおりの配列を有する可変軽鎖を含む抗ＶＥＧＦ抗体である。
別の実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニスト（ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）又はＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）、特にＶＥＧＦアンタゴニストＡ）は、配列番号３に記載されるとおりの配列を含む抗ＶＥＧＦ抗体である。
好ましい実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニスト（ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）又はＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）、特にＶＥＧＦアンタゴニストＡ）は、ブロルシズマブ（配列番号３の配列を含む）である。ブロルシズマブの配列は、配列番号４に記載される。発現ベクターにおける開始コドンに由来するメチオニンは、それが以下のとおりに翻訳後に切断されなかった場合には最終的なタンパク質に存在する。
別の実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニスト（ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（化合物Ａ）又はＶＥＧＦアンタゴニストＢ（化合物Ｂ）、特にＶＥＧＦアンタゴニストＡ）は、以下のとおりの３つの軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３）及び３つの重鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３）を含む抗ＶＥＧＦ抗体である。
ＣＤＲＬ１ ＱＡＳＥＩＩＨＳＷＬＡ 配列番号５
ＣＤＲＬ２ ＬＡＳＴＬＡＳ 配列番号６
ＣＤＲＬ３ ＱＮＶＹＬＡＳＴＮＧＡＮ 配列番号７
ＣＤＲＨ１ ＧＦＳＬＴＤＹＹＹＭＴ 配列番号８
ＣＤＲＨ２ ＦＩＤＰＤＤＤＰＹＹＡＴＷＡＫＧ 配列番号９
ＣＤＲＨ３ ＧＤＨＮＳＧＷＧＬＤＩ 配列番号１０
ＣＤＲＬ１ ＱＡＳＥＩＩＨＳＷＬＡ 配列番号５
ＣＤＲＬ２ ＬＡＳＴＬＡＳ 配列番号６
ＣＤＲＬ３ ＱＮＶＹＬＡＳＴＮＧＡＮ 配列番号７
ＣＤＲＨ１ ＧＦＳＬＴＤＹＹＹＭＴ 配列番号８
ＣＤＲＨ２ ＦＩＤＰＤＤＤＰＹＹＡＴＷＡＫＧ 配列番号９
ＣＤＲＨ３ ＧＤＨＮＳＧＷＧＬＤＩ 配列番号１０
好ましい実施形態では、本開示の化合物Ａ又はＶＥＧＦアンタゴニストＡは、ブロルシズマブであり、本開示の化合物Ｂ又はＶＥＧＦアンタゴニストＢは、ラニビズマブ又はアフリベルセプトである。
特定の実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばＶＥＧＦアンタゴニストＡ又はＶＥＧＦアンタゴニストＢは、注射、例えば硝子体内注射によって投与される。
いくつかの実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニスト、特にＶＥＧＦアンタゴニストＡは、ブロルシズマブであり、硝子体内注射として約１、約２、約３、約４、約５又は約６ｍｇ（例えば、約６ｍｇ／０．０５ｍＬ）の用量で投与される。特定の実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニスト、特にＶＥＧＦアンタゴニストＡは、ブロルシズマブであり、硝子体内注射として１、２、３、４、５又は６ｍｇ（例えば、６ｍｇ／０．０５ｍＬ）の用量で投与される。
いくつかの実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニスト、特にＶＥＧＦアンタゴニストＢは、アフリベルセプトであり、硝子体内注射として約０．５、約１又は約２ｍｇ（例えば、約２ｍｇ／０．０５ｍＬ）の用量で投与される。特定の実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニスト、特にＶＥＧＦアンタゴニストＢは、アフリベルセプトであり、硝子体内注射として０．５、１又は２ｍｇ（例えば、２ｍｇ／０．０５ｍＬ）の用量で投与される。
いくつかの実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニスト、特にＶＥＧＦアンタゴニストＢは、アフリベルセプトであり、硝子体内注射として約０．２、約０．３、約０．４又は約０．５ｍｇ（例えば、約０．５ｍｇ／０．０５ｍＬ）の用量で投与される。特定の実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニスト、特にＶＥＧＦアンタゴニストＢは、アフリベルセプトであり、硝子体内注射として０．２、０．３、０．４又は０．５ｍｇ（例えば、０．５ｍｇ／０．０５ｍＬ）の用量で投与される。
医薬調製物
一態様では、本開示の方法又は使用は、ＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば抗ＶＥＧＦ抗体を含む医薬製剤又は医薬組成物の使用を含む。用語「医薬製剤」又は「医薬組成物」は、アンタゴニスト、例えば抗体又は抗体誘導体の生物活性が明白に効果的になることを可能にするための形態であり、且つ製剤又は組成物が投与されることになる対象に対して毒性である追加の構成成分を含有しない調製物を指す。「薬学的に許容される」賦形剤（ビヒクル、添加剤）は、有効用量の利用される活性成分をもたらすために対象哺乳動物に適度に投与され得るものである。
一態様では、本開示の方法又は使用は、ＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば抗ＶＥＧＦ抗体を含む医薬製剤又は医薬組成物の使用を含む。用語「医薬製剤」又は「医薬組成物」は、アンタゴニスト、例えば抗体又は抗体誘導体の生物活性が明白に効果的になることを可能にするための形態であり、且つ製剤又は組成物が投与されることになる対象に対して毒性である追加の構成成分を含有しない調製物を指す。「薬学的に許容される」賦形剤（ビヒクル、添加剤）は、有効用量の利用される活性成分をもたらすために対象哺乳動物に適度に投与され得るものである。
「安定な」製剤は、治療剤、例えばＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば抗ＶＥＧＦ抗体又はその抗体誘導体が、保管時にその物理的安定性及び／又は化学的安定性及び／又は生物活性を本質的に保持しているものである。タンパク質安定性を測定するための様々な分析手法は、当技術分野で利用可能であり、例えばＰｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２４７－３０１，Ｖｉｎｃｅｎｔ Ｌｅｅ Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ｐｕｂｓ．（１９９１）及びＪｏｎｅｓ，Ａ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１０：２９－９０（１９９３）において概説される。安定性は、選択された期間において選択された温度で測定され得る。好ましくは、製剤は、少なくとも１週間室温（約３０℃）又は４０℃で安定であり且つ／又は少なくとも３ヶ月～２年間約２～８℃で安定である。さらに、製剤は、好ましくは、製剤の凍結（例えば、－７０℃まで）及び解凍後に安定である。
アンタゴニスト、例えば抗体又は抗体誘導体は、それが色及び／又は透明度の目視検査時又はＵＶ光散乱法若しくはサイズ排除クロマトグラフィー若しくは他の好適な技術的に認められた方法によって測定されるとおり、凝集、分解、沈殿及び／又は変性について定義された放出仕様を満たす場合、医薬製剤において「その物理的安定性を保持している」。
アンタゴニスト、例えば抗体又は抗体誘導体は、所与の時間での化学的安定性が、化合物、例えばタンパク質が依然として下で定義されるとおりのその生物活性を保持しているとみなされるものである場合、医薬製剤において「その化学的安定性を保持している」。化学的安定性は、タンパク質の化学的に改変された形態を検出し、定量化することによって評価され得る。化学的改変は、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ及び／又はマトリックス支援レーザー脱離イオン化／飛行時間質量分析（ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ ＭＳ）を使用して評価され得るサイズ改変（例えば、クリッピング）を含み得る。化学的改変の他の型は、例えば、イオン交換クロマトグラフィーによって評価され得る電荷改変（例えば、脱アミド化の結果として生じる）を含む。
アンタゴニスト、例えば抗体又は抗体誘導体は、所与の時間での抗体の生物活性が、例えば、医薬製剤が抗原結合アッセイにおいて決定されるとおりに調製された時点で示される生物活性の約１０％以内（アッセイの誤差以内）である場合、医薬製剤において「その生物活性を保持している」。抗体のための他の「生物活性」アッセイは、本明細書で下に詳述される。
「等張」は、目的の製剤がヒト血液と本質的に同じ浸透圧を有することを意味する。等張製剤は一般に、約２５０～３５０ｍＯｓｍの浸透圧を有することになる。等張性は、例えば、蒸気圧又は氷結型浸透圧計を使用して測定され得る。
「ポリオール」は、複数のヒドロキシル基を有する物質であり、糖（還元糖及び非還元糖）、糖アルコール及び糖酸を含む。本明細書の好ましいポリオールは、約６００ｋＤ未満（例えば、約１２０～約４００ｋＤの範囲）である分子量を有する。「還元糖」は、金属イオンを還元することができるか又はタンパク質中のリジン及び他のアミノ基と共有結合的に反応することができるヘミアセタール基を含有するものであり、「非還元糖」は、還元糖のこれらの特性を有しないものである。還元糖の例は、フルクトース、マンノース、マルトース、ラクトース、アラビノース、キシロース、リボース、ラムノース、ガラクトース及びグルコースである。非還元糖は、スクロース、トレハロース、ソルボース、メレジトース及びラフィノースを含む。マンニトール、キシリトール、エリトリトール、トレイトール、ソルビトール及びグリセロールは、糖アルコールの例である。糖酸に関しては、これらは、Ｌ－グルコン酸塩及びその金属塩を含む。製剤が凍結融解に安定であることが望まれる場合、ポリオールは、製剤中の抗体を不安定化するような凍結温度（例えば－２０℃）で結晶化しないものが好ましい。スクロース及びトレハロースなどの非還元糖は、本明細書の好ましいポリオールであり、トレハロースは、トレハロースの優れた溶液安定性のために、スクロースより好ましい。
本明細書で使用する場合、「緩衝液」は、その酸－塩基共役構成成分の作用によってｐＨの変化を阻止する緩衝溶液を指す。本開示の緩衝液は、約４．５～約８．０；好ましくは約５．５～約７の範囲のｐＨを有する。この範囲でｐＨを制御することになる緩衝液の例は、酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム）、コハク酸塩（コハク酸ナトリウムなど）、グルコン酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩及び他の有機酸緩衝液を含む。凍結融解に安定な製剤が望まれる場合、緩衝液は、好ましくは、リン酸塩ではない。
薬理学的感覚において、本開示の文脈では、治療剤、例えばＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば抗ＶＥＧＦ抗体又は抗体誘導体の「治療有効量」は、アンタゴニスト、例えば抗体又は抗体誘導体が有効である治療のために障害の予防又は治療において有効な量を指す。これは、哺乳動物を対象の障害に罹患しやすくするそれらの病理学的状態を含む慢性及び急性障害又は疾患を含む。
「保存剤」は、製剤中に含まれて、その中で細菌作用を本質的に低減し、それにより例えば複数回使用の製剤の生成を容易にすることができる化合物である。可能性のある保存剤の例としては、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ヘキサメトニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリド（アルキル基が長鎖化合物であるアルキルベンジルジメチルアンモニウムクロリドの混合物）及びベンゼトニウムクロリドが挙げられる。保存剤の他の型としては、フェノールなどの芳香族アルコール、ブチル及びベンジルアルコール、メチル又はプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール及びｍ－クレゾールが挙げられる。本明細書の最も好ましい保存剤は、ベンジルアルコールである。
本開示で使用される医薬組成物は、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ、好ましくは抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ブロルシズマブなどの配列番号１の可変軽鎖配列及び配列番号２の可変重鎖配列を含む抗ＶＥＧＦ抗体）とともに、少なくとも１つの生理学的に許容される担体又は賦形剤を含む。医薬組成物は、例えば、水、緩衝液（例えば、中性緩衝生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水）、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物（例えば、グルコース、マンノース、スクロース又はデキストラン）、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド又はグリシンなどのアミノ酸、抗酸化剤、ＥＤＴＡなどのキレート化剤若しくはグルタチオン及び／又は保存剤の１つ以上を含み得る。上記のとおり、他の活性成分は、本明細書で提供される医薬組成物中に含まれ得る（が必須ではない）。
担体は、多くの場合化合物の制御安定性又はバイオアベイラビリティーのために患者への投与前に抗体又は抗体誘導体と会合され得る物質である。そのような製剤内の使用のための担体は一般に、生体適合性であり、生分解性でもあり得る。担体としては、例えば、血清アルブミン（例えば、ヒト又はウシ）、卵アルブミン、ペプチド、ポリリジン並びにアミノデキストラン及びポリアミドアミンなどの多糖などの一価又は多価分子が挙げられる。担体は、ビーズ及び例えばポリアセテートポリグリコレート、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）、ポリアクリレート、ラテックス、デンプン、セルロース又はデキストランを含む微粒子などの固体支持材料も含む。担体は、共有結合（直接的又はリンカー基を介する）、非共有結合性相互作用又は混合を含む様々な様式で化合物を保有し得る。
医薬組成物は、例えば、局所、眼内、経口、経鼻、直腸又は非経口投与を含む投与の任意の適切な様式のために製剤化され得る。特定の実施形態では、硝子体内注射などの眼内注射に好適な形態中の組成物が好ましい。他の形態としては、例えば、丸剤、錠剤、トローチ剤、飴錠剤、水性若しくは油性懸濁液、分散粉末若しくは顆粒、エマルション、硬質若しくは軟質カプセル又はシロップ若しくはエリキシル剤が挙げられる。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、凍結乾燥体として製剤化され得る。非経口という用語は、本明細書で使用する場合、皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、くも膜下内及び腹膜内注射並びに任意の同様の注射又は注入手法を含む。
医薬組成物は、活性薬剤（すなわちＶＥＧＦアンタゴニスト）が、使用されるビヒクル及び濃度に応じて、ビヒクル中で懸濁されるか又は溶解される無菌注射水性又は油性懸濁液として調製され得る。そのような組成物は、上記のものなどの好適な分散剤、湿潤剤及び／又は懸濁剤を使用して既知の技術に従って製剤化され得る。利用され得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、１，３－ブタンジオール、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、溶媒又は懸濁媒体として無菌の固定油が利用され得る。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意のブランドの固定油が利用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射用組成物の調製物中で使用され得、局所麻酔薬などのアジュバント、保存剤及び／又は緩衝剤がビヒクル中で溶解され得る。
本開示の方法又は使用において使用されるＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばＶＥＧＦアンタゴニストＡ、例えば抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ブロルシズマブ）の水性製剤は、ｐＨが緩衝された溶液中で調製される。好ましくは、そのような水性製剤の緩衝液は、約４．５～約８．０、好ましくは約５．５～約７．０、最も好ましくは約６．７５の範囲のｐＨを有する。一実施形態では、本開示の水性医薬組成物のｐＨは、約７．０～７．５又は約７．０～７．４、約７．０～７．３、約７．０～７．２、約７．１～７．６、約７．２～７．６、約７．３～７．６又は約７．４～７．６である。一実施形態では、本開示の水性医薬組成物は、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５又は約７．６のｐＨを有する。好ましい実施形態では、水性医薬組成物は、≧７．０のｐＨを有する。好ましい実施形態では、水性医薬組成物は、約７．２のｐＨを有する。別の好ましい実施形態では、水性医薬組成物は、約７．４のｐＨを有する。別の好ましい実施形態では、水性医薬組成物は、約７．６のｐＨを有する。この範囲内でｐＨを制御することになる緩衝液の例は、酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム）、コハク酸塩（コハク酸ナトリウムなど）、グルコン酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩及び他の有機酸緩衝液を含む。緩衝液濃度は、例えば、製剤の緩衝液及び所望の等張性に応じて、約１ｍＭ～約５０ｍＭ、好ましくは約５ｍＭ～約３０ｍＭであり得る。
等張化剤として作用するポリオールは、水性製剤中で抗体を安定化するために使用され得る。好ましい実施形態では、ポリオールは、スクロース又はトレハロースなどの非還元糖である。望まれる場合、ポリオールは、所望の等張性の製剤に関して変動し得る量で製剤に加えられる。好ましくは、水性製剤は、等張であり、この場合、製剤中のポリオールの好適な濃度は、例えば、約１％～約１５％ｗ／ｖの範囲、好ましくは約２％～約１０％ｗ／ｖの範囲である。しかしながら、高張又は低張製剤も好適である場合がある。加えられるポリオールの量もポリオールの分子量に関して変わり得る。例えば、二糖（トレハロースなど）と比較して、より少ない量の単糖（例えば、マンニトール）が加えられ得る。
界面活性剤も水性抗体製剤に加えられる。例示的な界面活性剤としては、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、８０など）又はポロクサマー（例えば、ポロクサマー１８８）などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。界面活性剤の量は、それが製剤化された抗体／抗体誘導体の凝集を減少させ且つ／又は製剤中における粒子の形成を最小化し且つ／又は吸着を低減するような量である。例えば、界面活性剤は、約０．００１％～約０．５％、好ましくは約０．００５％～約０．２％及び最も好ましくは約０．０１％～約０．１％の量で製剤中に存在し得る。
一実施形態では、本開示の方法又は使用において使用される水性抗体製剤は、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ－クレゾール、クロロブタノール及びベンゼトニウムＣｌなどの１つ以上の保存剤を本質的に含まない。別の実施形態では、保存剤は、製剤中に含まれ得、特に、製剤は、複数回用量の製剤である。保存剤の濃度は、約０．１％～約２％、最も好ましくは約０．５％～約１％の範囲であり得る。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（２００６）に記載されるものなどの１つ以上の他の薬学的に許容される担体、賦形剤又は安定剤は、それらが製剤の所望の特徴に不利な影響を及ぼさないという条件で製剤中に含まれ得る。許容される担体、賦形剤又は安定剤は、利用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、追加の緩衝剤、共溶媒、アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤、ＥＤＴＡなどのキレート化剤、金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）、ポリエステルなどの生分解性ポリマー及び／又はナトリウムなどの塩形成対イオンを含む。
インビボ投与のために使用されることになる製剤は、無菌でなければならない。これは、製剤の調製前又は後に滅菌濾過膜に通す濾過によって容易に達成される。
一実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニストは、眼性送達のための既知の方法に従って、治療を必要とする対象の眼に投与される。好ましくは、対象は、ヒトであり、ＶＥＧＦアンタゴニストＡは、抗ＶＥＧＦ抗体（好ましくはブロルシズマブ）であり、抗体は、眼に直接的に投与される。患者への投与は、例えば、硝子体内注射によって達成され得る。
本開示の方法及び使用におけるＶＥＧＦアンタゴニストは、単独の治療として又は対象の状態を治療する際に有用である他の薬物又は療法と組み合わせて投与され得る。
硝子体内注射のためのブロルシズマブに好ましい製剤は、約４．５％～１１％（ｗ／ｖ）スクロース、５～２０ｍＭクエン酸ナトリウム及び０．００１％～０．０５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含み、製剤のｐＨは、約７．０～約７．４である。あるそのような製剤は、５．９％（ｗ／ｖ）スクロース、１０ｍＭのクエン酸ナトリウム、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、７．２のｐＨ及び６ｍｇのブロルシズマブを含む。別のそのような製剤は、６．４％（ｗ／ｖ）又は５．８％スクロース、１２ｍＭ又は１０ｍＭクエン酸ナトリウム、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、７．２のｐＨ及び３ｍｇのブロルシズマブを含む。ブロルシズマブの好ましい濃度は、約１２０ｍｇ／ｍｌ及び約６０ｍｇ／ｍｌである。用量は、例えば、６ｍｇ／５０μＬ及び３ｍｇ／５０μＬの濃度として送達され得る。
投与量
本開示の方法又は使用において使用される用量は、治療されている特定の疾患又は状態に基づき、治療有効用量である。この使用のために有効な量は、治療されている障害の重症度及び患者自身の免疫系の全般の状態に依存することになる。用量は、疾患又は状態の治療において通常の技能を有する医師によって既知の投与量調整手法を使用して容易に決定され得る。本開示の方法又は使用において使用されるＶＥＧＦアンタゴニストの治療有効量は、例えば、所望の用量体積及び投与の様式を考慮することによって決定される。通常、治療有効組成物は、用量当たり０．００１ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌの範囲の投与量で投与される。
本開示の方法又は使用において使用される用量は、治療されている特定の疾患又は状態に基づき、治療有効用量である。この使用のために有効な量は、治療されている障害の重症度及び患者自身の免疫系の全般の状態に依存することになる。用量は、疾患又は状態の治療において通常の技能を有する医師によって既知の投与量調整手法を使用して容易に決定され得る。本開示の方法又は使用において使用されるＶＥＧＦアンタゴニストの治療有効量は、例えば、所望の用量体積及び投与の様式を考慮することによって決定される。通常、治療有効組成物は、用量当たり０．００１ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌの範囲の投与量で投与される。
本開示の一実施形態では、本開示の方法又は使用において使用されるＶＥＧＦアンタゴニスト、特にＶＥＧＦアンタゴニストＡは、ブロルシズマブであり、本開示の方法又は使用において使用されるその投与量は、約６０ｍｇ／ｍｌ～約１２０ｍｇ／ｍｌである（例えば、投与量は、６０、７０、８０、９０、１００、１１０又は１２０ｍｇ／ｍｌである）。好ましい実施形態では、本開示の方法又は使用において使用されるＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与量は、６０ｍｇ／ｍｌ又は１２０ｍｇ／ｍｌである。
特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばＶＥＧＦアンタゴニストＡ又はＶＥＧＦアンタゴニストＢの用量は、患者の眼に直接的に投与される。一実施形態では、眼当たりのＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばＶＥＧＦアンタゴニストＡ又はＶＥＧＦアンタゴニストＢの用量は、少なくとも約０．５ｍｇから約６ｍｇまでである。眼当たりの好ましい用量は、約０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．２ｍｇ、１．４ｍｇ、１．６ｍｇ、１．８ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．０ｍｇ、４．５ｍｇ、５．０ｍｇ、５．５ｍｇ及び６．０ｍｇを含む。一実施形態では、眼当たりの用量は、少なくとも約３ｍｇから約６ｍｇまで、特に約３ｍｇ又は約６ｍｇである。用量は、例えば、３ｍｇ／５０μｌ又は６ｍｇ／５０μｌを含む５０μｌ又は１００μｌなどの眼性投与に好適な様々な体積で投与され得る。２０μｌ以下、例えば約２０μｌ、約１０μｌ又は約８．０μｌを含むより小さい体積も使用され得る。特定の実施形態では、２．４ｍｇ／２０μｌ、１．２ｍｇ／１０μｌ又は１ｍｇ／８．０μｌ（例えば、１ｍｇ／８．３μｌ）の用量が、上記の疾患及び障害の１つ以上を治療するか又は寛解させるために患者の眼に送達される。送達は、例えば、注射、例えば硝子体内注射によるものであり得る。
特定の実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニスト、特にＶＥＧＦアンタゴニストＡは、ブロルシズマブであり、注射、例えば硝子体内注射として約１、約２、約３、約４、約５又は約６ｍｇ（例えば、約６ｍｇ／０．０５ｍＬ）、例えば１、２、３、４、５又は６ｍｇ（例えば、６ｍｇ／０．０５ｍＬ）の用量で投与される。
特定の実施形態では、本開示のＶＥＧＦアンタゴニスト、特にＶＥＧＦアンタゴニストＢは、アフリベルセプトであり、注射、例えば硝子体内注射として約０．５、約１又は約２ｍｇ（例えば、約２ｍｇ／０．０５ｍＬ）、例えば０．５、１又は２ｍｇ（例えば、２ｍｇ／０．０５ｍＬ）の用量で投与される。
特定の実施形態では、本開示の方法又は使用において使用されるＶＥＧＦアンタゴニスト、特にＶＥＧＦアンタゴニストＢは、アフリベルセプトであり、注射、例えば硝子体内注射として約０．２、約０．３、約０．４又は約０．５ｍｇ（例えば、約０．５ｍｇ／０．０５ｍＬ）、例えば０．２、０．３、０．４又は０．５ｍｇ（例えば、０．５ｍｇ／０．０５ｍＬ）の用量で投与される。
キット
本開示は、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）を含む薬物容器（例えば、バイアル又はプレフィルドシリンジ）及び眼性疾患、例えばｎＡＭＤを有すると診断された患者を治療するためにＶＥＧＦアンタゴニストを使用するための指示書を含むキットも提供する。一実施形態では、指示書は、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）が初期用量後に１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストとして８～２４週毎、例えば８～１２週毎に患者に投与されるべきであることを示す。さらなる特定の実施形態では、指示書は、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）が、初期用量後に１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストとして８～２４週毎、例えば８～１２週毎に３ｍｇ又は６ｍｇの用量、例えば６ｍｇの用量で患者に投与されるべきであることを示す。一実施形態では、指示書は、ＶＥＧＦアンタゴニスト治療が、ＶＥＧＦアンタゴニストの１回の初期注射で開始された後、８～２４週毎、例えば８～１２週毎、例えば８週毎又は１２週毎の治療間隔が続き得ることを示す。さらなる特定の実施形態では、指示書は、ＶＥＧＦアンタゴニスト治療が、ＶＥＧＦアンタゴニストの１回の初期注射で開始された後、３ｍｇ又は６ｍｇ、例えば６ｍｇの用量で８～２４週毎、例えば８～１２週毎、例えば８週毎又は１２週毎の治療間隔で続き得ることを示す。
本開示は、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）を含む薬物容器（例えば、バイアル又はプレフィルドシリンジ）及び眼性疾患、例えばｎＡＭＤを有すると診断された患者を治療するためにＶＥＧＦアンタゴニストを使用するための指示書を含むキットも提供する。一実施形態では、指示書は、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）が初期用量後に１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストとして８～２４週毎、例えば８～１２週毎に患者に投与されるべきであることを示す。さらなる特定の実施形態では、指示書は、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ブロルシズマブ）が、初期用量後に１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストとして８～２４週毎、例えば８～１２週毎に３ｍｇ又は６ｍｇの用量、例えば６ｍｇの用量で患者に投与されるべきであることを示す。一実施形態では、指示書は、ＶＥＧＦアンタゴニスト治療が、ＶＥＧＦアンタゴニストの１回の初期注射で開始された後、８～２４週毎、例えば８～１２週毎、例えば８週毎又は１２週毎の治療間隔が続き得ることを示す。さらなる特定の実施形態では、指示書は、ＶＥＧＦアンタゴニスト治療が、ＶＥＧＦアンタゴニストの１回の初期注射で開始された後、３ｍｇ又は６ｍｇ、例えば６ｍｇの用量で８～２４週毎、例えば８～１２週毎、例えば８週毎又は１２週毎の治療間隔で続き得ることを示す。
本開示は、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を含む薬物容器（例えば、バイアル又はプレフィルドシリンジ）及び眼性疾患、特に新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を有すると診断された患者を治療するためにＶＥＧＦアンタゴニストＡを使用するための指示書を含むキットも提供する。一実施形態では、指示書は、ＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）が、以下のとおりに１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療された患者に投与されるべきであることを示す：ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる治療を中止し、代わりに８～１２週毎に１用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）を特に３ｍｇ又は６ｍｇ、好ましくは６ｍｇの用量で患者に投与する。一実施形態では、指示書は、他のＶＥＧＦ治療で前治療された患者のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ（例えば、ブロルシズマブ）治療が、ＶＥＧＦアンタゴニストＡの１回の初期注射で開始された後、８週毎～１２週毎、特に１２週毎及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの治療間隔が、特に３ｍｇ又は６ｍｇ、好ましくは６ｍｇの用量で続き得ることを示す。
一実施形態では、キットは、１用量以上の３ｍｇ又は６ｍｇのブロルシズマブを含み、各用量は、０．０５ｍＬの体積を投与する場合に３ｍｇ又は６ｍｇ、好ましくは６ｍｇの用量を送達するのに十分なブロルシズマブを含有する単回使用容器、例えばバイアル又は３ｍｇ又は６ｍｇ、好ましくは６ｍｇのブロルシズマブを含有するプレフィルドシリンジで提供される。
一実施形態では、指示書は、治療提供者（例えば、医師又は他の資格を有する医療従事者）が、疾患活動性が治療される眼において観察される場合、１２週毎に１回から８週毎に１回に投与間隔を調整することができることをさらに示す。
別の実施形態では、指示書は、治療提供者（例えば、医師又は他の資格を有する医療従事者）が、疾患活動性が治療される眼において観察されない場合、８週毎に１回から１２週毎に１回に投与間隔を延長することができることをさらに示す。
さらに別の実施形態では、指示書は、維持期中、ＶＥＧＦアンタゴニストが、疾患活動性を決定するための視覚的及び／又は解剖学的アウトカムに基づいて、治療提供者（例えば、医師又は他の資格を有する医療従事者）の裁量で、必要に応じて、すなわち必要時（ＰＲＮ）に投与されることをさらに示す。
上記の個々の節で参照される本発明の様々な特徴、態様及び実施形態は、必要に応じて、他の節及び実施形態に必要な変更を加えて適用される。したがって、１つの節で指定される特徴は、必要に応じて、他の節で指定される特徴と組み合わされ得る。
当業者は、本明細書に記載される本発明の特定の態様及び実施形態の多くの均等物を認識するか、又は単なる通例の実験を使用して確認することができるであろう。このような均等物は、以下の特許請求の範囲により包含されることが意図される。
特許、特許出願、論文、刊行物、教科書などを含む、本明細書で引用される全ての参考文献及びそれらにおいて引用される参考文献は、それらがいまだ組み込まれていない範囲まで、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含まれる。本発明の実施において良好に機能することを本発明者によって発見された技術を表す実施例で開示される技術は、したがって、その実施のための好ましい様式を構成すると考えることができることが、当業者によって理解されるはずである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、開示される特定の実施形態において多くの変更を加えることができ、依然として同様の又は類似の結果を得ることができることを理解すべきである。
実施例１：経時的な薬物濃度及び遊離ＶＥＧＦのレベルのモデルシミュレーション
方法
ＩＶＴ投与後の眼内の薬物の分布（薬物動態：ＰＫ）並びに薬物によるＶＥＧＦ産生及び阻害の動力学（薬力学；ＰＤ）を記載する３区画のＰＫＰＤモデルは、ＭＡＴＬＡＢ ＳｉｍＢｉｏｌｏｇｙソフトウェア（ＭａｔｈＷｏｒｋｓ（登録商標）、Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ ＵＳＡ）を使用して構築された。シミュレーションは、製造業者の指示書に従い且つ当技術分野で一般的なコンピューターモデル化技術を使用して実施された。ＰＫＰＤモデルは、ラニビズマブに関してヒトの眼内のＰＫＰＤを記載する文献（Ｈｕｔｔｏｎ－Ｓｍｉｔｈ ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２０１８，１５，２７７０－２７８４）において公表される例から適合させられた。適合されたモデルは、１つ又は２つの固有のＶＥＧＦアンタゴニストが指定の用量及び時間で投与されるシミュレーションをさらに可能にする。ＶＥＧＦは、２つのＶＥＧＦ単量体からなる二量体形態において眼中に存在し、したがって１つのＶＥＧＦアンタゴニスト又は２つのＶＥＧＦアンタゴニストと複合体を形成することができる。眼中における２つの異なるＶＥＧＦアンタゴニストの存在により、１分子のＶＥＧＦアンタゴニストＡ及び１分子のＶＥＧＦアンタゴニストＢに結合される１つのＶＥＧＦ二量体からなる異種複合体の形成を可能にし得ることが理解されるはずである。このモデルは、２分子の同じＶＥＧＦアンタゴニストに結合された１つのＶＥＧＦ二量体を含有する異種複合体のための反応の一般的な形式に従って、これらの異種複合体の会合及び解離並びに眼内外のそれらの分布を可能にする追加の反応を含む。
方法
ＩＶＴ投与後の眼内の薬物の分布（薬物動態：ＰＫ）並びに薬物によるＶＥＧＦ産生及び阻害の動力学（薬力学；ＰＤ）を記載する３区画のＰＫＰＤモデルは、ＭＡＴＬＡＢ ＳｉｍＢｉｏｌｏｇｙソフトウェア（ＭａｔｈＷｏｒｋｓ（登録商標）、Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ ＵＳＡ）を使用して構築された。シミュレーションは、製造業者の指示書に従い且つ当技術分野で一般的なコンピューターモデル化技術を使用して実施された。ＰＫＰＤモデルは、ラニビズマブに関してヒトの眼内のＰＫＰＤを記載する文献（Ｈｕｔｔｏｎ－Ｓｍｉｔｈ ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２０１８，１５，２７７０－２７８４）において公表される例から適合させられた。適合されたモデルは、１つ又は２つの固有のＶＥＧＦアンタゴニストが指定の用量及び時間で投与されるシミュレーションをさらに可能にする。ＶＥＧＦは、２つのＶＥＧＦ単量体からなる二量体形態において眼中に存在し、したがって１つのＶＥＧＦアンタゴニスト又は２つのＶＥＧＦアンタゴニストと複合体を形成することができる。眼中における２つの異なるＶＥＧＦアンタゴニストの存在により、１分子のＶＥＧＦアンタゴニストＡ及び１分子のＶＥＧＦアンタゴニストＢに結合される１つのＶＥＧＦ二量体からなる異種複合体の形成を可能にし得ることが理解されるはずである。このモデルは、２分子の同じＶＥＧＦアンタゴニストに結合された１つのＶＥＧＦ二量体を含有する異種複合体のための反応の一般的な形式に従って、これらの異種複合体の会合及び解離並びに眼内外のそれらの分布を可能にする追加の反応を含む。
モデルは、３つの区画を含有する（表１）。硝子体区画への薬物のＩＶＴ投与後、薬物は、網膜、硝子体及び水性区画間に分布し、網膜及び水性区画を介して眼の外部に不可逆的に分布する。用語「眼性半減期」は一般に、薬物が眼の水性区画及び網膜区画の外部に分布する（すなわち眼からなくなる）合計された速度を指す場合がある。ＶＥＧＦは一般に、網膜を介して眼中に分布すると理解され、新たなＶＥＧＦが網膜中に発生する（すなわち「ＶＥＧＦ合成」又は「ＶＥＧＦ産生」）ゼロ次反応としてモデル内に記載される。眼の内外のＶＥＧＦの分布は、ＶＥＧＦアンタゴニストに関するものと同じ形式に従う。
使用される薬物特異的パラメーターは、どの薬物が特定のシミュレーションに含まれるかに基づいて定義される。これらの値は、ブロルシズマブ、アフリベルセプト及びラニビズマブに関して表２に示される。薬物：ＶＥＧＦ結合パラメーター値（解離速度定数「ｋｏｆｆ」及び平衡結合定数「Ｋｄ」）は、製造業者の指示書に従う３７℃での薬物及び組換え体ＶＥＧＦ１６５タンパク質によるインビトロ結合実験における表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）に基づいて定義された。薬物（「ｒｈ＿Ｒ」）及び会合した薬物：ＶＥＧＦ複合体（「ｒｈ＿ＶＲ」及び「ｒｈ＿ＲＶＲ」）に関する流体力学半径値は、文献報告（Ｃａｒｕｓｏ ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２０２０，１７，６９５－７０９）又は薬物及びＶＥＧＦのコンピューター構造モデルから入手された。これは、１つのＶＥＧＦ二量体及び２つの異なるＶＥＧＦアンタゴニストからなる異種複合体に関する推定された流体力学半径値（「ｒｈ＿Ｒ０ＶＲ」）を含む。使用される薬物非依存パラメーターを使用して、眼の内外のＶＥＧＦ産生及び分布並びに内境界膜（ＩＬＭ）及び網膜色素上皮（ＲＰＥ）に関する透過係数並びに眼房からのクリアランス速度などの眼の一般的な生物物理学的特性を記載する。これらの値は、表３に示される。
シミュレーションは、図面の各々において示されるとおりの薬物投与レジメンで実施された。経時的な硝子体中の薬物の濃度（ＰＫ）及び網膜中の遊離ＶＥＧＦ（ＰＤ）のＰＫＰＤプロファイルがシミュレートされ、結果がグラフとしてプロットされた。
結果
１．ＶＥＧＦアンタゴニストで治療される患者における経時的な薬物濃度及び遊離ＶＥＧＦのレベルのモデルシミュレーション
患者の眼中におけるＶＥＧＦ産生のレベルは、６．９ｆｍｏｌ／日の標準偏差を有する１７．５ｆｍｏｌ／日の平均値となることが予測された（Ｈｕｔｔｏｎ－Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０１８，１５，２７７０－２７８４）。患者全体にわたるＶＥＧＦ産生のレベルの差を捕捉するために、ＶＥＧＦ産生の予測されたレベルの分布は、表４に示されるとおり、低、平均又は高として仮定された。
１．ＶＥＧＦアンタゴニストで治療される患者における経時的な薬物濃度及び遊離ＶＥＧＦのレベルのモデルシミュレーション
患者の眼中におけるＶＥＧＦ産生のレベルは、６．９ｆｍｏｌ／日の標準偏差を有する１７．５ｆｍｏｌ／日の平均値となることが予測された（Ｈｕｔｔｏｎ－Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０１８，１５，２７７０－２７８４）。患者全体にわたるＶＥＧＦ産生のレベルの差を捕捉するために、ＶＥＧＦ産生の予測されたレベルの分布は、表４に示されるとおり、低、平均又は高として仮定された。
眼の硝子体区画内の経時的な薬物濃度（ＰＫ）及び低、平均又は高レベルの予測されたＶＥＧＦ産生を有する患者の眼の網膜区画中の遊離ＶＥＧＦのレベルのモデルシミュレーションが実施された。網膜中の遊離ＶＥＧＦは、第１の薬物投与後に急速に減少し、その後の用量の各々の前に不完全に回復することが示される（図１及び２）。図１Ａ及び１Ｃは、４週毎（Ｑ４Ｗ）の０．５ｍｇの薬物のＩＶＴ投与後の硝子体中のラニビズマブＰＫ及び網膜中の遊離ＶＥＧＦの減少を実証する。図１Ｂ及び１Ｄは、最初の３ヶ月間の４週毎に１用量（Ｑ４Ｗ）からなる負荷期間及び８週毎に１用量（Ｑ８Ｗ）からなる維持期間の２．０ｍｇの薬物のＩＶＴ投与後の硝子体中のアフリベルセプトＰＫ及び網膜中の遊離ＶＥＧＦの減少を実証する。図２Ａ及び２Ｃは、最初の３ヶ月間の４週毎に１用量（Ｑ４Ｗ）からなる負荷期間及び８週毎に１用量（Ｑ８Ｗ）からなる維持期間の６．０ｍｇの薬物のＩＶＴ投与後の硝子体中のブロルシズマブＰＫ及び網膜中の遊離ＶＥＧＦの減少を実証する。図２Ｂ及び２Ｄは、最初の３ヶ月間の４週毎に１用量（Ｑ４Ｗ）からなる負荷期間及び１２週毎に１用量（Ｑ１２Ｗ）からなる維持期間の６．０ｍｇの薬物のＩＶＴ投与後の硝子体中のブロルシズマブＰＫ及び網膜中の遊離ＶＥＧＦの減少を実証する。網膜中の遊離ＶＥＧＦの回復の時期及び程度は、患者の眼におけるＶＥＧＦ産生のレベルに基づいて変化することが示される（図１及び２）。加えて、網膜中の遊離ＶＥＧＦに関する回復の時期及び程度は、眼におけるＶＥＧＦ産生のレベル（低、平均又は高レベルのＶＥＧＦ産生として例示される）及び維持期間中の投与間隔（Ｑ８Ｗ又はＱ１２Ｗ；図２）の両方に基づいて変動することがブロルシズマブに関して実証されている。
ＶＥＧＦアンタゴニストの非存在下での定常状態での網膜中の遊離ＶＥＧＦのレベルは、およそ５０．２５ｐＭである（表４に示される平均ＶＥＧＦ産生速度を仮定する）。網膜中の遊離ＶＥＧＦに関する５ｐＭ及び１０ｐＭの阻害閾値は、薬物活性の潜在的な有効レベルを表すために定義された。これらの値は、網膜中の遊離ＶＥＧＦのおよそ９０％及び８０％の阻害を反映し（すなわちおよそＩＣ９０及びＩＣ８０値）、これらのレベルは一般に、薬物標的の著しい阻害を反映することがこの分野において理解される。
２．ＶＥＧＦアンタゴニストから別のものに切り替えられた患者における経時的な薬物濃度及び遊離ＶＥＧＦのレベルのモデルシミュレーション
モデルシミュレーションは、眼の硝子体区画内の経時的な薬物濃度（ＰＫ）及び低、平均又は高レベルの予測されたＶＥＧＦ産生を有する患者の眼の網膜区画中の遊離ＶＥＧＦのレベルに関して実施され、患者は、およそ１年間あるＶＥＧＦアンタゴニストが投与され、第２のＶＥＧＦアンタゴニストに切り替えられた後、その後のおよそ１年間投与された。
モデルシミュレーションは、眼の硝子体区画内の経時的な薬物濃度（ＰＫ）及び低、平均又は高レベルの予測されたＶＥＧＦ産生を有する患者の眼の網膜区画中の遊離ＶＥＧＦのレベルに関して実施され、患者は、およそ１年間あるＶＥＧＦアンタゴニストが投与され、第２のＶＥＧＦアンタゴニストに切り替えられた後、その後のおよそ１年間投与された。
２．１ ラニビズマブ→ブロルシズマブ
モデルシミュレーションは、以下のシナリオに関して実施された：
（ｉ）０週目～４８週目に４週毎（Ｑ４Ｗ）の０．５ｍｇの用量でＩＶＴによりラニビズマブが投与され、その後ブロルシズマブに切り替えられた患者。ブロルシズマブは、５２週目～１００週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンにより６．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された（図３）、及び
（ｉｉ）０週目～４８週目に４週毎（Ｑ４Ｗ）の０．５ｍｇの用量でＩＶＴによりラニビズマブが投与され、その後ブロルシズマブに切り替えられた患者。ブロルシズマブは、５２週目～１００週目の維持期（８週毎に１用量）からなるレジメンによるが、ブロルシズマブの負荷用量を伴わない６．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された（図４）、及び
（ｉｉｉ）０週目～４８週目に４週毎（Ｑ４Ｗ）の０．５ｍｇの用量でＩＶＴによりラニビズマブが投与され、その後ブロルシズマブに切り替えられた患者。ブロルシズマブは、５２週目～９６週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（１２週毎に１用量）からなるレジメンにより６．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された（図５）、及び
（ｉｖ）０週目～４８週目に４週毎（Ｑ４Ｗ）の０．５ｍｇの用量でＩＶＴによりラニビズマブが投与され、その後ブロルシズマブに切り替えられた患者。ブロルシズマブは、５２週目～１００週目の維持期間（１２週毎に１用量）からなるレジメンによるが。ブロルシズマブの負荷用量を伴わない６．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された（図６）。
モデルシミュレーションは、以下のシナリオに関して実施された：
（ｉ）０週目～４８週目に４週毎（Ｑ４Ｗ）の０．５ｍｇの用量でＩＶＴによりラニビズマブが投与され、その後ブロルシズマブに切り替えられた患者。ブロルシズマブは、５２週目～１００週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンにより６．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された（図３）、及び
（ｉｉ）０週目～４８週目に４週毎（Ｑ４Ｗ）の０．５ｍｇの用量でＩＶＴによりラニビズマブが投与され、その後ブロルシズマブに切り替えられた患者。ブロルシズマブは、５２週目～１００週目の維持期（８週毎に１用量）からなるレジメンによるが、ブロルシズマブの負荷用量を伴わない６．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された（図４）、及び
（ｉｉｉ）０週目～４８週目に４週毎（Ｑ４Ｗ）の０．５ｍｇの用量でＩＶＴによりラニビズマブが投与され、その後ブロルシズマブに切り替えられた患者。ブロルシズマブは、５２週目～９６週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（１２週毎に１用量）からなるレジメンにより６．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された（図５）、及び
（ｉｖ）０週目～４８週目に４週毎（Ｑ４Ｗ）の０．５ｍｇの用量でＩＶＴによりラニビズマブが投与され、その後ブロルシズマブに切り替えられた患者。ブロルシズマブは、５２週目～１００週目の維持期間（１２週毎に１用量）からなるレジメンによるが。ブロルシズマブの負荷用量を伴わない６．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された（図６）。
網膜中の遊離ＶＥＧＦは、第１の薬物投与後に急速に減少し、その後の用量の各々の前に不完全に回復することが示された（図３Ｂ、４Ｂ、５Ｂ及び６Ｂ）。網膜中の遊離ＶＥＧＦの回復の時期及び程度は、眼におけるＶＥＧＦ産生のレベル（低、平均又は高レベルのＶＥＧＦ産生として例示される）、投与される特定のＶＥＧＦアンタゴニスト及び投与間隔に基づいて変化することが示される（図３Ｂ、４Ｂ、５Ｂ及び６Ｂ）。ラニビズマブの以前の投与からの切り替え後のブロルシズマブに関する負荷期間の包含により、負荷期間を有しないブロルシズマブのレジメンと比較して、ほぼ同様のレベルの網膜中の遊離ＶＥＧＦの阻害をもたらすことが観察される。これは、維持期においてＱ８Ｗ（図３及び４）又はＱ１２Ｗ（図５及び６）投与間隔を利用するブロルシズマブレジメンに関して実証される。
網膜中の遊離ＶＥＧＦが最後の用量のラニビズマブ後に５ｐＭ及び１０ｐＭの指定の閾値濃度未満で維持される期間が評価された（図７、表５）。ラニビズマブは、０週目～４８週目に４週毎（Ｑ４Ｗ）の０．５ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された。網膜中の遊離ＶＥＧＦの回復の時期及び程度は、眼におけるＶＥＧＦ産生のレベル（低、平均又は高レベルのＶＥＧＦ産生として例示される）に基づいて変化することが示される。図７及び表５の知見に基づいて、２．１（ｉｉ）下及び図４において記載されるとおりであるが、ラニビズマブの最後の用量後の４９日目にブロルシズマブの最初の用量により且つ高ＶＥＧＦ産生の条件下のみでのモデルシミュレーションが実施された。図８は、網膜中の遊離ＶＥＧＦが、ラニビズマブの最後の用量後に指定の５ｐＭ閾値を超えることが最初に観察される（図７に示されるとおり）シミュレーション条件下でのブロルシズマブへの薬物の切り替えを示す。この観察は、ブロルシズマブの最初の用量の投与が、有効であると定義される最も厳しい５ｐＭ閾値を超える網膜中の遊離ＶＥＧＦの回復を伴わずに以前のラニビズマブ療法（２８日）の次の予定された用量後のある日に実施され得ることを示唆している。高レベルのＶＥＧＦ産生を有する患者に関して、ブロルシズマブの最初の用量の日は、次の予定された用量の最大２１日後であり得る。
２．２アフリベルセプト→ブロルシズマブ
モデルシミュレーションは、以下のシナリオに関して実施された：
（ｉ）０週目～４８週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンにより２．０ｍｇの用量でＩＶＴによってアフリベルセプトが投与され、その後ブロルシズマブに切り替えられた患者。ブロルシズマブは、５６週目～９６週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンにより６．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された（図９）、及び
（ｉｉ）０週目～４８週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンにより２．０ｍｇの用量でＩＶＴによってアフリベルセプトが投与され、その後ブロルシズマブに切り替えられた患者。ブロルシズマブは、５６週目に開始する維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンによるが、ブロルシズマブの負荷用量を伴わない６．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された（図１０）、及び
（ｉｉｉ）０週目～４８週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンにより２．０ｍｇの用量でＩＶＴによってアフリベルセプトが投与され、その後ブロルシズマブに切り替えられた患者。ブロルシズマブは、負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（１２週毎に１用量）からなるレジメンにより６．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された（図１１）、及び
（ｉｖ）０週目～４８週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンにより２．０ｍｇの用量でＩＶＴによってアフリベルセプトが投与され、その後ブロルシズマブに切り替えられた患者。ブロルシズマブは、５６週目～９２週目の維持期間（１２週毎に１用量）からなるレジメンによるが。ブロルシズマブの負荷用量を伴わない６．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された（図１２）。
モデルシミュレーションは、以下のシナリオに関して実施された：
（ｉ）０週目～４８週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンにより２．０ｍｇの用量でＩＶＴによってアフリベルセプトが投与され、その後ブロルシズマブに切り替えられた患者。ブロルシズマブは、５６週目～９６週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンにより６．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された（図９）、及び
（ｉｉ）０週目～４８週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンにより２．０ｍｇの用量でＩＶＴによってアフリベルセプトが投与され、その後ブロルシズマブに切り替えられた患者。ブロルシズマブは、５６週目に開始する維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンによるが、ブロルシズマブの負荷用量を伴わない６．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された（図１０）、及び
（ｉｉｉ）０週目～４８週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンにより２．０ｍｇの用量でＩＶＴによってアフリベルセプトが投与され、その後ブロルシズマブに切り替えられた患者。ブロルシズマブは、負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（１２週毎に１用量）からなるレジメンにより６．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された（図１１）、及び
（ｉｖ）０週目～４８週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンにより２．０ｍｇの用量でＩＶＴによってアフリベルセプトが投与され、その後ブロルシズマブに切り替えられた患者。ブロルシズマブは、５６週目～９２週目の維持期間（１２週毎に１用量）からなるレジメンによるが。ブロルシズマブの負荷用量を伴わない６．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された（図１２）。
網膜中の遊離ＶＥＧＦは、第１の薬物投与後に急速に減少し、その後の用量の各々の前に不完全に回復することが示された（図３Ｂ、４Ｂ、５Ｂ及び６Ｂ）。網膜中の遊離ＶＥＧＦの回復の時期及び程度は、眼におけるＶＥＧＦ産生のレベル（低、平均又は高レベルのＶＥＧＦ産生として例示される）、投与される特定のＶＥＧＦアンタゴニスト及び投与間隔に基づいて変化することが示される（図９Ｂ、１０Ｂ、１１Ｂ及び１２Ｂ）。アフリベルセプトの以前の投与からの切り替え後のブロルシズマブに関する負荷期間の包含により、負荷期間を有しないブロルシズマブのレジメンと比較して、ほぼ同様のレベルの網膜中の遊離ＶＥＧＦの阻害をもたらすことが観察される。これは、維持期においてＱ８Ｗ（図９及び１０）又はＱ１２Ｗ（図１１及び１２）投与間隔を利用するブロルシズマブレジメンに関して実証される。
網膜中の遊離ＶＥＧＦが最後の用量のアフリベルセプト後に５ｐＭ及び１０ｐＭの指定の閾値濃度未満で維持される期間が評価された（図１３、表５）。アフリベルセプトは、０週目～４８週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンにより２．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された。網膜中の遊離ＶＥＧＦの回復の時期及び程度は、眼におけるＶＥＧＦ産生のレベル（低、平均又は高レベルのＶＥＧＦ産生として例示される）に基づいて変化することが示される。図１３及び表５の知見に基づいて、２．２（ｉｉ）下及び図１０において記載されるとおりであるが、アフリベルセプトの最後の用量後の８７日目にブロルシズマブの最初の用量により且つ高ＶＥＧＦ産生の条件下のみでのモデルシミュレーションが実施された。図１４は、網膜中の遊離ＶＥＧＦが、アフリベルセプトの最後の用量後に指定の５ｐＭ閾値を超えることが最初に観察される（図１３に示されるとおり）シミュレーション条件下でのブロルシズマブへの薬物の切り替えを示す。この観察は、ブロルシズマブの最初の用量の投与が、有効であると定義される最も厳しい５ｐＭ閾値を超える網膜中の遊離ＶＥＧＦの回復を伴わずに以前のアフリベルセプト療法（５６日）の次の予定された用量後のある日に実施され得ることを示唆している。高レベルのＶＥＧＦ産生を有する患者に関して、ブロルシズマブの最初の用量の日は、次の予定された用量の最大３１日後であり得る。
２．３ブロルシズマブ→アフリベルセプト
モデルシミュレーションは、以下のシナリオに関して実施された：
（ｉ）０週目～４８週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンにより６．０ｍｇの用量でＩＶＴによってブロルシズマブが投与され、その後アフリベルセプトに切り替えられた患者。アフリベルセプトは、５６週目～９６週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンにより２．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された（図１５）、及び
（ｉｉ）０週目～４８週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンにより６．０ｍｇの用量でＩＶＴによってブロルシズマブが投与され、その後アフリベルセプトに切り替えられた患者。アフリベルセプトは、５６週目に開始する維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンによるが、アフリベルセプトの負荷用量を伴わない２．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された（図１６）、及び
（ｉｉｉ）０週目～４４週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（１２週毎に１用量）からなるレジメンにより６．０ｍｇの用量でＩＶＴによってブロルシズマブが投与され、その後アフリベルセプトに切り替えられた患者。アフリベルセプトは、負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンにより２．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された（図１７）、及び
（ｉｖ）０週目～４２週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（１２週毎に１用量）からなるレジメンにより６．０ｍｇの用量でＩＶＴによってブロルシズマブが投与され、その後アフリベルセプトに切り替えられた患者。アフリベルセプトは、維持期（８週毎に１用量）からなるレジメンによるが、アフリベルセプトの負荷用量を伴わない２．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された（図１８）。
モデルシミュレーションは、以下のシナリオに関して実施された：
（ｉ）０週目～４８週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンにより６．０ｍｇの用量でＩＶＴによってブロルシズマブが投与され、その後アフリベルセプトに切り替えられた患者。アフリベルセプトは、５６週目～９６週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンにより２．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された（図１５）、及び
（ｉｉ）０週目～４８週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンにより６．０ｍｇの用量でＩＶＴによってブロルシズマブが投与され、その後アフリベルセプトに切り替えられた患者。アフリベルセプトは、５６週目に開始する維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンによるが、アフリベルセプトの負荷用量を伴わない２．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された（図１６）、及び
（ｉｉｉ）０週目～４４週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（１２週毎に１用量）からなるレジメンにより６．０ｍｇの用量でＩＶＴによってブロルシズマブが投与され、その後アフリベルセプトに切り替えられた患者。アフリベルセプトは、負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンにより２．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された（図１７）、及び
（ｉｖ）０週目～４２週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（１２週毎に１用量）からなるレジメンにより６．０ｍｇの用量でＩＶＴによってブロルシズマブが投与され、その後アフリベルセプトに切り替えられた患者。アフリベルセプトは、維持期（８週毎に１用量）からなるレジメンによるが、アフリベルセプトの負荷用量を伴わない２．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された（図１８）。
網膜中の遊離ＶＥＧＦは、第１の薬物投与後に急速に減少し、その後の用量の各々の前に不完全に回復することが示された（図１５Ｂ、１６Ｂ、１７Ｂ及び１８Ｂ）。網膜中の遊離ＶＥＧＦの回復の時期及び程度は、眼におけるＶＥＧＦ産生のレベル（低、平均又は高レベルのＶＥＧＦ産生として例示される）、投与される特定のＶＥＧＦアンタゴニスト及び投与間隔に基づいて変化することが示される（図１５Ｂ、１６Ｂ、１７Ｂ及び１８Ｂ）。ブロルシズマブの以前の投与からの切り替え後のアフリベルセプトに関する負荷期間の包含により、負荷期間を有しないアフリベルセプトのレジメンと比較して、ほぼ同様のレベルの網膜中の遊離ＶＥＧＦの阻害をもたらすことが観察される。これは、負荷期又は負荷期なし及び維持期におけるＱ８Ｗ又はＱ１２Ｗ投与間隔からなる以前のブロルシズマブレジメン後に実証される（図１５、１６、１７及び１８）。
網膜中の遊離ＶＥＧＦが最後の用量のブロルシズマブ後に５ｐＭ及び１０ｐＭの指定の閾値濃度未満で維持される期間が評価された（図１９、表５）。ブロルシズマブは、０週目～４８週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンにより６．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された。網膜中の遊離ＶＥＧＦの回復の時期及び程度は、眼におけるＶＥＧＦ産生のレベル（低、平均又は高レベルのＶＥＧＦ産生として例示される）に基づいて変化することが示される。図１９及び表５の知見に基づいて、２．３（ｉｉ）下及び図１６において記載されるとおりであるが、ブロルシズマブの最後の用量後の６７日目にアフリベルセプトの最初の用量により且つ高ＶＥＧＦ産生の条件下のみでのモデルシミュレーションが実施された。図２０は、網膜中の遊離ＶＥＧＦが、ブロルシズマブの最後の用量後に指定の５ｐＭ閾値を超えることが最初に観察される（図１９に示されるとおり）シミュレーション条件下でのアフリベルセプトへの薬物の切り替えを示す。
３．ｑ８ｗ又はｑ１２ｗ投与レジメンに従ってブロルシズマブで治療される患者における経時的な薬物濃度及び遊離ＶＥＧＦのレベルのモデルシミュレーション
モデルシミュレーションは、眼の硝子体区画内の経時的な薬物濃度（ＰＫ）及び低、平均又は高レベルの予測されたＶＥＧＦ産生を有する患者の眼の網膜区画中の遊離ＶＥＧＦのレベルに関して実施され、患者は、およそ１年間ｑ８ｗ又はｑ１２ｗ投与レジメン（ブロルシズマブの月３回の投与からなる負荷期を伴わない）に従ってブロルシズマブが投与された。
モデルシミュレーションは、眼の硝子体区画内の経時的な薬物濃度（ＰＫ）及び低、平均又は高レベルの予測されたＶＥＧＦ産生を有する患者の眼の網膜区画中の遊離ＶＥＧＦのレベルに関して実施され、患者は、およそ１年間ｑ８ｗ又はｑ１２ｗ投与レジメン（ブロルシズマブの月３回の投与からなる負荷期を伴わない）に従ってブロルシズマブが投与された。
モデルシミュレーションは、以下のシナリオに関して実施された：
（ｉ）０週目～５２週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンにより６．０ｍｇの用量でＩＶＴによってブロルシズマブが投与された未治療の患者（図２Ａ）、及び
（ｉｉ）０週目～５２週目の８週毎に１用量（維持期間）からなるレジメンによるが、ブロルシズマブの負荷用量を伴わない（例えば、ブロルシズマブ月３回の用量を省略する）６．０ｍｇの用量でＩＶＴによってブロルシズマブが投与された未治療の患者（図２１Ａ）、及び
（ｉｉｉ）０週目～５２週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（１２週毎に１用量）からなるレジメンにより６．０ｍｇの用量でＩＶＴによってブロルシズマブが投与された未治療の患者（図２Ｂ）、及び
（ｉｖ）０週目～５２週目の１２週毎に１用量（維持期間）からなるレジメンによるが、ブロルシズマブの負荷用量を伴わない（例えば、ブロルシズマブの月３回の用量を省略する）６．０ｍｇの用量でＩＶＴによってブロルシズマブが投与された未治療の患者（図２１Ｂ）。
（ｉ）０週目～５２週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンにより６．０ｍｇの用量でＩＶＴによってブロルシズマブが投与された未治療の患者（図２Ａ）、及び
（ｉｉ）０週目～５２週目の８週毎に１用量（維持期間）からなるレジメンによるが、ブロルシズマブの負荷用量を伴わない（例えば、ブロルシズマブ月３回の用量を省略する）６．０ｍｇの用量でＩＶＴによってブロルシズマブが投与された未治療の患者（図２１Ａ）、及び
（ｉｉｉ）０週目～５２週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（１２週毎に１用量）からなるレジメンにより６．０ｍｇの用量でＩＶＴによってブロルシズマブが投与された未治療の患者（図２Ｂ）、及び
（ｉｖ）０週目～５２週目の１２週毎に１用量（維持期間）からなるレジメンによるが、ブロルシズマブの負荷用量を伴わない（例えば、ブロルシズマブの月３回の用量を省略する）６．０ｍｇの用量でＩＶＴによってブロルシズマブが投与された未治療の患者（図２１Ｂ）。
網膜中の遊離ＶＥＧＦは、第１の薬物投与後に急速に減少し、その後の用量の各々の前に不完全に回復することが示された（図２Ｃ、２Ｄ、２１Ｃ及び２１Ｄ）。網膜中の遊離ＶＥＧＦの回復の時期及び程度は、眼におけるＶＥＧＦ産生のレベル（低、平均又は高レベルのＶＥＧＦ産生として例示される）及び投与間隔に基づいて変化することが示される（図２Ｃ、２Ｄ、２１Ｃ及び２１Ｄ）。ブロルシズマブに関する負荷期間の包含により、負荷期間を有しないブロルシズマブのレジメンと比較して、ほぼ同様のレベルの網膜中の遊離ＶＥＧＦの阻害をもたらすことが観察される。これは、維持期においてＱ８Ｗ（図２Ｃ及び２１Ｃ）又はＱ１２Ｗ（図２Ｄ及び２１Ｄ）投与間隔を利用するブロルシズマブレジメンに関して実証される。
網膜中の遊離ＶＥＧＦがラニビズマブ、アフリベルセプト、ブロルシズマブ（負荷＋ｑ８ｗ）、ブロルシズマブ（負荷＋ｑ１２ｗ）、ブロルシズマブ（ｑ８ｗ）及びブロルシズマブ（ｑ１２ｗ）に関して５ｐＭの指定の閾値濃度未満に維持される期間が評価された（表６）：
（１）ラニビズマブは、０週目～５２週目に４週毎（Ｑ４Ｗ）の０．５ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された。
（２）アフリベルセプトは、０週目～５２週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンにより２．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された。
（３）ブロルシズマブは、０週目～５２週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンにより６．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された。
（４）ブロルシズマブは、０週目～５２週目の維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンにより６．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された。
（５）ブロルシズマブは、０週目～５２週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（１２週毎に１用量）からなるレジメンにより６．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された。
（６）ブロルシズマブは、０週目～５２週目の維持期間（１２週毎に１用量）からなるレジメンにより６．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された。
（１）ラニビズマブは、０週目～５２週目に４週毎（Ｑ４Ｗ）の０．５ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された。
（２）アフリベルセプトは、０週目～５２週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンにより２．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された。
（３）ブロルシズマブは、０週目～５２週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンにより６．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された。
（４）ブロルシズマブは、０週目～５２週目の維持期間（８週毎に１用量）からなるレジメンにより６．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された。
（５）ブロルシズマブは、０週目～５２週目の負荷期間（最初の３ヶ月間の４週毎に１用量）及び維持期間（１２週毎に１用量）からなるレジメンにより６．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された。
（６）ブロルシズマブは、０週目～５２週目の維持期間（１２週毎に１用量）からなるレジメンにより６．０ｍｇの用量でＩＶＴによって投与された。
網膜中の遊離ＶＥＧＦの回復の時期及び程度は、眼におけるＶＥＧＦ産生のレベル（低、平均又は高レベルのＶＥＧＦ産生として例示される）に基づいて変化することが示される。図２１及び表６の知見に基づいて、低い疾患活動性（ＤＡ）の患者（低レベルのＶＥＧＦ産生を有する患者）が、Ｑ１２ｗの維持期に適する一方、高いＤＡ患者（高レベルのＶＥＧＦ産生を有する患者）は、Ｑ８ｗの維持レジメンから恩恵を被る可能性がある。
実施例２：臨床試験
臨床試験は、新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を有する前治療された患者のための２つの異なるブロルシズマブレジメンの有効性及び安全性を評価するために設計された。試験は、不十分に抗ＶＥＧＦで前治療されたｎＡＭＤ患者（すなわち≧６～≦１０週の投与間隔、例えば注射間隔で投与している間、残留の又は再発性の液が存在する）が、月３回のブロルシズマブ６ｍｇの注射による負荷を必要とするか又は患者が、１２週毎のブロルシズマブ治療を直ちに受容することができるかを調査する。
臨床試験は、新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）を有する前治療された患者のための２つの異なるブロルシズマブレジメンの有効性及び安全性を評価するために設計された。試験は、不十分に抗ＶＥＧＦで前治療されたｎＡＭＤ患者（すなわち≧６～≦１０週の投与間隔、例えば注射間隔で投与している間、残留の又は再発性の液が存在する）が、月３回のブロルシズマブ６ｍｇの注射による負荷を必要とするか又は患者が、１２週毎のブロルシズマブ治療を直ちに受容することができるかを調査する。
試験は、十分に解剖学的に制御されていないｎＡＭＤを有する患者のための２つの異なるブロルシズマブ６ｍｇ投与レジメンの有効性及び安全性を評価する５２週の２アーム、無作為化、非盲検、多施設試験である。この試験の主要目的は、１回（初期）の注射に続く１２週毎の治療によるブロルシズマブ６ｍｇが、月３回の負荷注射に続く１２週毎の治療によるブロルシズマブ６ｍｇに対して非劣性であることを実証することである。主要評価項目は、ベースラインから４０～５２週目の来院の平均までのＢＣＶＡの平均変化として評価されることになる。
試験集団：
試験集団は、ＡＭＤに対して二次的に生じる活動性脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）を有すると診断された≧５０歳の男性及び女性患者であり、この疾患のために以前に治療され、試験又は経過観察手順に従うことができる。
試験集団は、ＡＭＤに対して二次的に生じる活動性脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）を有すると診断された≧５０歳の男性及び女性患者であり、この疾患のために以前に治療され、試験又は経過観察手順に従うことができる。
主な組み入れ基準：
本試験への組み入れに適格な対象は、以下の基準の全てに合致しなければならない：
１．署名されたインフォームドコンセントが試験の参加前に取得されなければならない。
２．スクリーニング時に≧５０歳である男性又は女性患者。
試験眼：
３．フルオレセイン血管造影によって見られるＣＮＶからの活動性漏出及びＣＮＶの続発症の存在によって確認されるＣＮＶ成分による網膜血管腫増殖（ＲＡＰ）、例えば中央読影センターによって確認されるとおりの色素上皮剥離（ＰＥＤ）、網膜下色素上皮（ｓｕｂ－ＲＰＥ）出血、蛍光の遮断、黄斑浮腫（ＳＤ－ＯＣＴによって見られるとおり、中心サブフィールドを冒す網膜内液（ＩＲＦ）及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）及び／又は網膜下色素上皮（ｓｕｂ－ＲＰＥ）液）を含む中心サブフィールドを冒すＡＭＤに対して二次的に生じる活動性脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）。
４．ベースラインでの連続的な認可された抗ＶＥＧＦ治療にもかかわらず、ＳＤ－ＯＣＴによって見られるとおり中心サブフィールドを冒す残留の又は再発性の液（網膜内液（ＩＲＦ）及び／又は網膜下液（ＳＲＦ））を伴う≧ｑ６ｗ～≦ｑ１０ｗの注射間隔での≧６ヶ月間の任意の認可された抗ＶＥＧＦ薬物による以前の治療。全体として、患者は、３６ヶ月を超えて前治療されるべきではない。
５．ＢＣＶＡスコアは、スクリーニング時及びベースライン時の両方で、糖尿病網膜症早期治療試験（ＥＴＤＲＳ）様視力チャートを使用して４メートルの開始距離で≦８３及び≧３８文字でなければならない（概算で２０／２５及び２０／２００のスネレンに等しい）。
本試験への組み入れに適格な対象は、以下の基準の全てに合致しなければならない：
１．署名されたインフォームドコンセントが試験の参加前に取得されなければならない。
２．スクリーニング時に≧５０歳である男性又は女性患者。
試験眼：
３．フルオレセイン血管造影によって見られるＣＮＶからの活動性漏出及びＣＮＶの続発症の存在によって確認されるＣＮＶ成分による網膜血管腫増殖（ＲＡＰ）、例えば中央読影センターによって確認されるとおりの色素上皮剥離（ＰＥＤ）、網膜下色素上皮（ｓｕｂ－ＲＰＥ）出血、蛍光の遮断、黄斑浮腫（ＳＤ－ＯＣＴによって見られるとおり、中心サブフィールドを冒す網膜内液（ＩＲＦ）及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）及び／又は網膜下色素上皮（ｓｕｂ－ＲＰＥ）液）を含む中心サブフィールドを冒すＡＭＤに対して二次的に生じる活動性脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）。
４．ベースラインでの連続的な認可された抗ＶＥＧＦ治療にもかかわらず、ＳＤ－ＯＣＴによって見られるとおり中心サブフィールドを冒す残留の又は再発性の液（網膜内液（ＩＲＦ）及び／又は網膜下液（ＳＲＦ））を伴う≧ｑ６ｗ～≦ｑ１０ｗの注射間隔での≧６ヶ月間の任意の認可された抗ＶＥＧＦ薬物による以前の治療。全体として、患者は、３６ヶ月を超えて前治療されるべきではない。
５．ＢＣＶＡスコアは、スクリーニング時及びベースライン時の両方で、糖尿病網膜症早期治療試験（ＥＴＤＲＳ）様視力チャートを使用して４メートルの開始距離で≦８３及び≧３８文字でなければならない（概算で２０／２５及び２０／２００のスネレンに等しい）。
主な除外基準：
以下の基準のいずれかを満たす対象は、本試験への組み入れに適格ではない。
眼の状態：
・スクリーニング又はベースライン時の試験眼において、治験責任医師の見解において、試験治療への応答を妨げる可能性があるか、又は試験結果の解釈を混乱させるか、視力を損なうか、又は５２週間の試験期間中に計画的な医学的若しくは外科的介入を必要とする可能性のある併発状態又は眼性障害（例えば、中心窩の構造的損傷、硝子体出血、網膜静脈閉塞症、網膜剥離、黄斑円孔、加齢黄斑変性と関連しない脈絡膜新生血管、糖尿病網膜症（軽度非増殖性を除く）及び糖尿病黄斑浮腫）。
・＞３６ヶ月間の抗ＶＥＧＦ薬物による治療。
・スクリーニング又はベースライン時の試験眼における任意の活動性眼内若しくは眼周囲感染又は活動性眼内炎症（例えば、感染性結膜炎、角膜炎、強膜炎、眼内炎、感染性眼瞼炎、ぶどう膜炎）。
・スクリーニング又はベースライン時の未治療の緑内障だけでなく、薬物療法時の＞２５ｍｍＨｇの眼内圧（ＩＯＰ）として定義されるか又は治験責任医師の判断に従って定義される試験眼における制御されない緑内障。
・スクリーニング時にＢＣＶＡ＜２０／２００を有する僚眼における弱視、黒内障又は眼性障害の存在（外科手術がＶＡ、例えば白内障を改善し得る状態に起因するときは除く）。
・中央読影センターによって確認されるとおりの試験眼における中心窩の中心を含む萎縮症又は線維症。
・中央読影センターによって確認されるとおりの試験眼における病変面積の≧５０％を含む中心窩中心点を冒す繊維化又は網膜下血の総面積及び慢性嚢胞性病変。
・治験責任医師の見解において治療による視覚機能の改善を妨げる可能性のあるスクリーニング時点での試験眼における網膜黄斑の中心の０．５乳頭径内の構造的損傷、例えば硝子体黄斑牽引、網膜上膜、瘢痕、レーザーによる火傷。
以下の基準のいずれかを満たす対象は、本試験への組み入れに適格ではない。
眼の状態：
・スクリーニング又はベースライン時の試験眼において、治験責任医師の見解において、試験治療への応答を妨げる可能性があるか、又は試験結果の解釈を混乱させるか、視力を損なうか、又は５２週間の試験期間中に計画的な医学的若しくは外科的介入を必要とする可能性のある併発状態又は眼性障害（例えば、中心窩の構造的損傷、硝子体出血、網膜静脈閉塞症、網膜剥離、黄斑円孔、加齢黄斑変性と関連しない脈絡膜新生血管、糖尿病網膜症（軽度非増殖性を除く）及び糖尿病黄斑浮腫）。
・＞３６ヶ月間の抗ＶＥＧＦ薬物による治療。
・スクリーニング又はベースライン時の試験眼における任意の活動性眼内若しくは眼周囲感染又は活動性眼内炎症（例えば、感染性結膜炎、角膜炎、強膜炎、眼内炎、感染性眼瞼炎、ぶどう膜炎）。
・スクリーニング又はベースライン時の未治療の緑内障だけでなく、薬物療法時の＞２５ｍｍＨｇの眼内圧（ＩＯＰ）として定義されるか又は治験責任医師の判断に従って定義される試験眼における制御されない緑内障。
・スクリーニング時にＢＣＶＡ＜２０／２００を有する僚眼における弱視、黒内障又は眼性障害の存在（外科手術がＶＡ、例えば白内障を改善し得る状態に起因するときは除く）。
・中央読影センターによって確認されるとおりの試験眼における中心窩の中心を含む萎縮症又は線維症。
・中央読影センターによって確認されるとおりの試験眼における病変面積の≧５０％を含む中心窩中心点を冒す繊維化又は網膜下血の総面積及び慢性嚢胞性病変。
・治験責任医師の見解において治療による視覚機能の改善を妨げる可能性のあるスクリーニング時点での試験眼における網膜黄斑の中心の０．５乳頭径内の構造的損傷、例えば硝子体黄斑牽引、網膜上膜、瘢痕、レーザーによる火傷。
眼の治療：
・試験眼における過去６ヶ月の治験薬による以前の治療。
・試験眼における眼内又は眼周囲ステロイド（非局所）の以前の使用。
・ベースライン前の任意の時点での試験眼における黄斑レーザー光凝固術（焦点／グリッド）又は光線力学的療法及びベースライン前の３ヶ月以内の試験眼における周囲レーザー光凝固術。
・ベースライン前の３ヶ月以内の試験眼における眼内手術。
・ベースライン前の任意の時点での試験眼における硝子体網膜手術。
・試験眼における後嚢が欠如した無水晶体。
・試験眼における過去６ヶ月の治験薬による以前の治療。
・試験眼における眼内又は眼周囲ステロイド（非局所）の以前の使用。
・ベースライン前の任意の時点での試験眼における黄斑レーザー光凝固術（焦点／グリッド）又は光線力学的療法及びベースライン前の３ヶ月以内の試験眼における周囲レーザー光凝固術。
・ベースライン前の３ヶ月以内の試験眼における眼内手術。
・ベースライン前の任意の時点での試験眼における硝子体網膜手術。
・試験眼における後嚢が欠如した無水晶体。
全身状態又は治療：
・ベースライン前の６ヶ月間の脳卒中又は心筋梗塞。
・ベースライン前の３ヶ月間の全身性抗ＶＥＧＦ療法。
・ベースライン前の６ヶ月間の脳卒中又は心筋梗塞。
・ベースライン前の３ヶ月間の全身性抗ＶＥＧＦ療法。
試験治療：
この試験において使用される治療は、ブロルシズマブ６ｍｇ／０．０５ｍＬである。ブロルシズマブは、０．０５ｍＬの体積を投与するときに６ｍｇ用量を送達するために十分なブロルシズマブを含有する単回使用のための無菌シリンジ中に無菌的に充填された無菌溶液として製剤化される。
この試験において使用される治療は、ブロルシズマブ６ｍｇ／０．０５ｍＬである。ブロルシズマブは、０．０５ｍＬの体積を投与するときに６ｍｇ用量を送達するために十分なブロルシズマブを含有する単回使用のための無菌シリンジ中に無菌的に充填された無菌溶液として製剤化される。
同意している患者は、特定の組み入れ及び除外基準に基づいてそれらの適格性を評価するためのスクリーニング評価を受ける。全ての組み入れ基準を満たし且つ除外基準を満たさない対象は、１：１に無作為化される：
１．ブロルシズマブ６ｍｇ「負荷アーム」：３ｘ４週毎の初回注射に続く１２週毎の注射。
２．ブロルシズマブ６ｍｇ「非負荷アーム」：１回の初回注射に続く１２週毎の注射。
１．ブロルシズマブ６ｍｇ「負荷アーム」：３ｘ４週毎の初回注射に続く１２週毎の注射。
２．ブロルシズマブ６ｍｇ「非負荷アーム」：１回の初回注射に続く１２週毎の注射。
両方の試験アームに関して、
・疾患活動性の評価は、以前の注射の８及び１２週後に実施される。
・疾患活動性が８週目後に初めて治験責任医師によって同定される場合、ＢＣＶＡの低下が、臨床的に意義がない場合（ＢＣＶＡ減少＜４ ＥＴＤＲＳ文字）、患者は、ｑ１２ｗ投与に留まる。
・疾患活動性の再燃が同定される場合又は≧５のＥＴＤＲＳ文字のＢＣＶＡ減少が現れる場合、患者はｑ８ｗ投与に割り当てられる。
・疾患活動性（ＤＡ）がその後の来院で検出されない場合、治験責任医師の判断に基づいて、ｑ１２ｗへの再延長を１回試みることが可能である。
・再延長の試み後に患者が著しいＤＡを示す場合、注射間隔は、試験の終了までｑ８ｗに固定される。
・疾患活動性の決定は、疾患活動性の視覚的及び／又は解剖学的アウトカム並びに徴候（例えば、ＩＲＦ、ＳＲＦ、出血、漏出など）の治験責任医師の判断に基づくべきである。
・疾患活動性の評価は、以前の注射の８及び１２週後に実施される。
・疾患活動性が８週目後に初めて治験責任医師によって同定される場合、ＢＣＶＡの低下が、臨床的に意義がない場合（ＢＣＶＡ減少＜４ ＥＴＤＲＳ文字）、患者は、ｑ１２ｗ投与に留まる。
・疾患活動性の再燃が同定される場合又は≧５のＥＴＤＲＳ文字のＢＣＶＡ減少が現れる場合、患者はｑ８ｗ投与に割り当てられる。
・疾患活動性（ＤＡ）がその後の来院で検出されない場合、治験責任医師の判断に基づいて、ｑ１２ｗへの再延長を１回試みることが可能である。
・再延長の試み後に患者が著しいＤＡを示す場合、注射間隔は、試験の終了までｑ８ｗに固定される。
・疾患活動性の決定は、疾患活動性の視覚的及び／又は解剖学的アウトカム並びに徴候（例えば、ＩＲＦ、ＳＲＦ、出血、漏出など）の治験責任医師の判断に基づくべきである。
有効性（疾患活動性評価）
以下の評価は、ブロルシズマブの視覚機能網膜構造及び血管漏出に対する効果を評価するために実施される：
・４メートルでのＥＴＤＲＳ様チャートによる最高矯正視力；
・ＳＤ－ＯＣＴ画像の解剖学的網膜評価；
・色付きの眼底写真及びフルオレセイン血管造影による血管漏出評価。
以下の評価は、ブロルシズマブの視覚機能網膜構造及び血管漏出に対する効果を評価するために実施される：
・４メートルでのＥＴＤＲＳ様チャートによる最高矯正視力；
・ＳＤ－ＯＣＴ画像の解剖学的網膜評価；
・色付きの眼底写真及びフルオレセイン血管造影による血管漏出評価。
全ての有効性評価は、試験治療及び／又はレスキュー治療のいずれかの投与前に実施されるべきである。
視力
視力（ＶＡ）は、プロトコル屈折から決定された最高の矯正（ＢＣＶＡ）を使用して、試験来院毎に試験眼において並びにスクリーニング時及び５２週目／ＥＯＳ来院時に僚眼において評価される。ＢＣＶＡ測定値は、４メートルの初期試験距離でＥＴＤＲＳ様視力試験チャートを使用して座位で取得されることになる。
視力（ＶＡ）は、プロトコル屈折から決定された最高の矯正（ＢＣＶＡ）を使用して、試験来院毎に試験眼において並びにスクリーニング時及び５２週目／ＥＯＳ来院時に僚眼において評価される。ＢＣＶＡ測定値は、４メートルの初期試験距離でＥＴＤＲＳ様視力試験チャートを使用して座位で取得されることになる。
ＳＤ－光干渉断層撮影
スペクトルドメイン光干渉断層撮影（ＳＤ－ＯＣＴ）画像は、試験来院毎に試験眼において並びにスクリーニング時及び５２週目／ＥＯＳ来院時に僚眼において取得され、評価される。中央読影センター（ＣＲＣ）は、画像アップロードの７２時間以内に患者の適格性に関してスクリーニング画像（ＳＤ－ＯＣＴ、ＦＰ、ＦＡ）を確認する。ＣＲＣによって患者が適格とみなされた後にのみ、他の全ての組み入れ／除外基準を満たした場合、無作為化され得る。
スペクトルドメイン光干渉断層撮影（ＳＤ－ＯＣＴ）画像は、試験来院毎に試験眼において並びにスクリーニング時及び５２週目／ＥＯＳ来院時に僚眼において取得され、評価される。中央読影センター（ＣＲＣ）は、画像アップロードの７２時間以内に患者の適格性に関してスクリーニング画像（ＳＤ－ＯＣＴ、ＦＰ、ＦＡ）を確認する。ＣＲＣによって患者が適格とみなされた後にのみ、他の全ての組み入れ／除外基準を満たした場合、無作為化され得る。
ＳＤ－ＯＣＴ評価は、ＢＣＶＡ評価後及びいずれかの試験薬物投与前に実施されるべきである。
標準的なＳＤ－ＯＣＴ評価に加えて、ＯＣＴ血管造影が、スクリーニング時及びＥＯＳ／５２週目の来院時に使用され得る。
色付きの眼底写真及びフルオレセイン血管造影
色付きの眼底写真（ＣＦＰ）及びフルオレセイン血管造影（ＦＡ）は、スクリーニング時及び５２週目／ＥＯＳ来院時に両方の眼において実施されることになる。ＣＦＰ及びＦＡは、治験責任医師の裁量で他の来院時に実施され得る。スクリーニングのために、ＦＡがスクリーニング来院の７日以内に実施された場合に限り、以前の通例の評価からのＦＡ画像が使用され得る。
色付きの眼底写真（ＣＦＰ）及びフルオレセイン血管造影（ＦＡ）は、スクリーニング時及び５２週目／ＥＯＳ来院時に両方の眼において実施されることになる。ＣＦＰ及びＦＡは、治験責任医師の裁量で他の来院時に実施され得る。スクリーニングのために、ＦＡがスクリーニング来院の７日以内に実施された場合に限り、以前の通例の評価からのＦＡ画像が使用され得る。
Claims (146)
- 患者において眼性疾患を治療する方法であって、前記患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与し、続いて前記初期用量後の少なくとも８週目、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週目に第２の用量を投与することを含む方法。
- 前記第２の用量後に追加の１用量以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストを投与することをさらに含み、それぞれの追加の用量は、直前の用量後に少なくとも８週、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の投与間隔で投与される、請求項１に記載の方法。
- 患者において眼性疾患を治療する方法であって、前記患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与し、続いて追加の１用量以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含み、前記追加の１用量以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストは、前記初期用量後の少なくとも８週目に投与され、及び前記初期用量後の前記追加の１用量以上の各々は、少なくとも８週の投与間隔で投与される、方法。
- 前記患者に８週未満の投与間隔で追加の１用量以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含まない、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
- 患者において眼性疾患を治療する方法であって、前記患者に１回の初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与し、続いて少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される、維持レジメンの追加の用量の前記ＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含む方法。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストの前記維持レジメンは、少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される２、３、４、５、６又はそれを超える用量からなる、請求項５に記載の方法。
- 前記患者に、前記眼性疾患の治療のための前記ＶＥＧＦアンタゴニストの負荷レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含まない、請求項５又は６に記載の方法。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストの前記負荷レジメンは、ｑ４ｗ又はｑ６ｗ間隔で投与される２、３、４、５又は６用量の前記ＶＥＧＦアンタゴニストからなる、請求項７に記載の方法。
- 前記初期用量の前記ＶＥＧＦアンタゴニスト後、疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔及び／又は≧８～≦２４週、例えば≧８～≦１２週の投与間隔で１用量以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストが続く、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記初期用量の前記ＶＥＧＦアンタゴニスト後、８週毎に１回（ｑ８ｗレジメン）若しくは１２週毎に１回（ｑ１２ｗレジメン）及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりに１用量以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストを前記患者に投与することが続く、請求項９に記載の方法。
- ｑ８ｗ又はｑ１２ｗ毎の用量の前記ＶＥＧＦアンタゴニストを投与する前又は後に眼性疾患活動性に関して前記患者を評価することをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
- 前記疾患活動性は、
（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、
（ｉｉ）視力（ＶＡ）、
（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）、及び／又は
（ｉｖ）網膜内嚢胞／液の存在
の１つ以上に基づいて評価される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。 - 眼性疾患活動性の存在が前記ＶＥＧＦアンタゴニストのｑ１２ｗ用量後に同定される場合、前記患者は、前記ＶＥＧＦアンタゴニストのｑ８ｗレジメンに切り替えられる、請求項１１又は１２に記載の方法。
- 眼性疾患活動性の存在は、
（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）の低下、
（ｉｉ）視力（ＶＡ）の低下、
（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）の増大又は縮小の欠如、
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）
の１つ以上を含む、請求項１３に記載の方法。 - 眼性疾患活動性の存在は、
（ｉ）≧５文字のＢＣＶＡの低下、例えば、
・前記ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前に評価されたベースラインＢＣＶＡと比較して、前記ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧５文字のＢＣＶＡの低下、又は
・前記ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＢＣＶＡと比較して、前記ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧５文字のＢＣＶＡの低下；
（ｉｉ）≧３文字のＶＡの低下、例えば、
・前記ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前に評価されたベースラインＶＡと比較して、前記ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧３文字のＶＡの低下、又は
・前記ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＶＡと比較して、前記ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧３文字のＶＡの低下；
（ｉｉｉ）≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大、例えば、
・前記ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前に評価されたベースラインＣＳＦＴと比較して、前記ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大、又は
・前記ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＣＳＦＴと比較して、前記ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大；
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）、例えば、
・前記ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前に評価されたベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較して、前記ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与後の８週目又は１２週目における新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）、又は
・前記ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較して、前記ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の６ヶ月以上にわたる新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）
の１つ以上を含む、請求項１４に記載の方法。 - 前記眼性疾患は、異常血管新生、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、網膜血管透過性、網膜浮腫、糖尿病網膜症（例えば、増殖糖尿病網膜症（ＰＤＲ）及び非増殖糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ））、黄斑浮腫（ＭＥ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、新生血管（滲出性）加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）、ｎＡＭＤと関連する脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、網膜虚血と関連する続発症、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）、網膜静脈閉塞症後の黄斑浮腫及び後眼部血管新生からなるリストから選択される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記眼性疾患は、新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）である、請求項１６に記載の方法。
- 前記眼性疾患は、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）である、請求項１６に記載の方法。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体、例えば一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）又はＦａｂ断片である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストは、配列番号３の配列を含む抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ＶＥＧＦアンタゴニストは、ブロルシズマブである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストは、注射、例えば硝子体内注射によって投与される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストの前記用量は、約３ｍｇ～約６ｍｇ、例えば約３ｍｇ又は約６ｍｇ、例えば６ｍｇである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、ヒトである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、未治療の患者である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、前治療された患者、例えば１用量以上の異なるＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば請求項１～２７のいずれか一項に記載のＶＥＧＦアンタゴニストと異なるＶＥＧＦアンタゴニストで前治療された患者である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、アフリベルセプト、ラニビズマブ、ファリシマブ、コンベルセプト及びアビシパルからなる群から選択されるＶＥＧＦアンタゴニストで前治療されている、請求項２６に記載の方法。
- 患者において眼性疾患を治療するための医薬としての使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストであって、初期用量、続いて前記初期用量後の少なくとも８週目、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週目に第２の用量として前記患者に投与されるＶＥＧＦアンタゴニスト。
- 追加の１用量以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストは、前記第２の用量後に投与され、それぞれの追加の用量は、直前の用量後に少なくとも８週、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の投与間隔で投与される、請求項２８に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
- 患者において眼性疾患を治療するための医薬としての使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストであって、初期用量、続いて追加の１用量以上として前記患者に投与され、前記追加の１用量以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストは、前記初期用量後の少なくとも８週目に投与され、及び前記初期用量後の前記追加の１用量以上の各々は、少なくとも８週の投与間隔で投与される、ＶＥＧＦアンタゴニスト。
- 患者において眼性疾患を治療するための医薬としての使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストであって、１回の初期用量、続いて少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される、維持レジメンの前記ＶＥＧＦアンタゴニストの追加の用量として前記患者に投与されるＶＥＧＦアンタゴニスト。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストの前記維持レジメンは、少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される２、３、４、５、６又はそれを超える用量からなる、請求項３１に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
- 前記初期用量の前記ＶＥＧＦアンタゴニスト後、疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔及び／又は≧８～≦２４週、例えば≧８～≦１２週の投与間隔で１用量以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストが続く、請求項２８～３２のいずれか一項に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
- 前記初期用量の前記ＶＥＧＦアンタゴニスト後、８週毎に１回（ｑ８ｗレジメン）若しくは１２週毎に１回（ｑ１２ｗレジメン）及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりに１用量以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストを前記患者に投与することが続く、請求項３３に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
- ｑ８ｗ又はｑ１２ｗ毎の用量の前記ＶＥＧＦアンタゴニストを投与する前又は後に眼性疾患活動性に関して前記患者を評価することをさらに含む、請求項３４に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
- 前記疾患活動性は、
（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、
（ｉｉ）視力（ＶＡ）、
（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）、及び／又は
（ｉｖ）網膜内嚢胞／液の存在
の１つ以上に基づいて評価される、請求項３３～３５のいずれか一項に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。 - 眼性疾患活動性の存在が前記ＶＥＧＦアンタゴニストのｑ１２ｗ用量後に同定される場合、前記患者は、前記ＶＥＧＦアンタゴニストのｑ８ｗレジメンに切り替えられる、請求項３５又は３６に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
- 眼性疾患活動性の存在は、
（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）の低下、
（ｉｉ）視力（ＶＡ）の低下、
（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）の増大又は縮小の欠如、
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）
の１つ以上を含む、請求項３７に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。 - 眼性疾患活動性の存在は、
（ｉ）≧５文字のＢＣＶＡの低下、例えば、
・前記ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前に評価されたベースラインＢＣＶＡと比較して、前記ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧５文字のＢＣＶＡの低下、又は
・前記ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＢＣＶＡと比較して、前記ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧５文字のＢＣＶＡの低下；
（ｉｉ）≧３文字のＶＡの低下、例えば、
・前記ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前に評価されたベースラインＶＡと比較して、前記ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧３文字のＶＡの低下、又は
・前記ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＶＡと比較して、前記ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧３文字のＶＡの低下；
（ｉｉｉ）≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大、例えば、
・前記ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前に評価されたベースラインＣＳＦＴと比較して、前記ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大、又は
・前記ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＣＳＦＴと比較して、前記ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大；
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）、例えば、
・前記ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与前に評価されたベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較して、前記ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与後の８週目又は１２週目における新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）、又は
・前記ＶＥＧＦアンタゴニストの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較して、前記ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の６ヶ月以上にわたる新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）
の１つ以上を含む、請求項３８に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。 - 前記眼性疾患は、異常血管新生、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、網膜血管透過性、網膜浮腫、糖尿病網膜症（例えば、増殖糖尿病網膜症（ＰＤＲ）及び非増殖糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ））、黄斑浮腫（ＭＥ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、新生血管（滲出性）加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）、ｎＡＭＤと関連する脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、網膜虚血と関連する続発症、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）、網膜静脈閉塞症後の黄斑浮腫及び後眼部血管新生からなるリストから選択される、請求項２８～３９のいずれか一項に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
- 前記眼性疾患は、新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）である、請求項４０に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
- 前記眼性疾患は、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）である、請求項４０に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
- 抗ＶＥＧＦ抗体、例えば一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）又はＦａｂ断片である、請求項２８～４２のいずれか一項に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
- 配列番号３の配列を含む抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項２８～４３のいずれか一項に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
- 前記抗ＶＥＧＦアンタゴニストは、ブロルシズマブである、請求項２８～４４のいずれか一項に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
- 注射、例えば硝子体内注射によって投与される、請求項２８～４５のいずれか一項に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストの前記用量は、約３ｍｇ～約６ｍｇ、例えば約３ｍｇ又は約６ｍｇ、例えば６ｍｇである、請求項２８～４６のいずれか一項に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
- 前記患者は、ヒトである、請求項２８～４７のいずれか一項に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
- 前記患者は、未治療の患者である、請求項２８～４８のいずれか一項に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
- 前記患者は、前治療された患者、例えば１用量以上の異なるＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば請求項１～２７のいずれか一項に記載のＶＥＧＦアンタゴニストと異なるＶＥＧＦアンタゴニストで前治療された患者である、請求項２８～４８のいずれか一項に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
- 前記患者は、アフリベルセプト、ラニビズマブ、ファリシマブ、コンベルセプト及びアビシパルからなる群から選択されるＶＥＧＦアンタゴニストで前治療されている、請求項５０に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
- 患者において眼性疾患を治療するための医薬としての使用のための、ＶＥＧＦアンタゴニストを含む医薬組成物であって、初期用量、続いて前記初期用量後の少なくとも８週目、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週目に第２の用量として前記患者に投与される医薬組成物。
- 追加の１用量以上の前記医薬組成物は、前記第２の用量後に投与され、それぞれの追加の用量は、直前の用量後に少なくとも８週、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の投与間隔で投与される、請求項５２に記載の使用のための医薬組成物。
- 患者において眼性疾患を治療するための医薬としての使用のための、ＶＥＧＦアンタゴニストを含む医薬組成物であって、初期用量、続いて追加の１用量以上として前記患者に投与され、前記追加の１用量以上の前記医薬組成物は、前記初期用量後の少なくとも８週目に投与され、及び前記初期用量後の前記追加の１用量以上の各々は、少なくとも８週の投与間隔で投与される、医薬組成物。
- 患者において眼性疾患を治療するための医薬としての使用のための、ＶＥＧＦアンタゴニストを含む医薬組成物であって、１回の初期用量、続いて少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される、維持レジメンの前記医薬組成物の追加の用量として前記患者に投与される医薬組成物。
- 前記医薬組成物の前記維持レジメンは、少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される２、３、４、５、６又はそれを超える用量からなる、請求項５５に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記初期用量の前記医薬組成物後、疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔及び／又は≧８～≦２４週、例えば≧８～≦１２週の投与間隔で１用量以上の前記医薬組成物が続く、請求項５２～５６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 患者において眼性疾患を治療するための医薬の製造のためのＶＥＧＦアンタゴニストの使用であって、前記患者に初期用量の前記ＶＥＧＦアンタゴニストを投与し、続いて前記初期用量後の少なくとも８週目、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週目に第２の用量を投与することを含む使用。
- 前記第２の用量後に追加の１用量以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストを投与することをさらに含み、それぞれの追加の用量は、直前の用量後に少なくとも８週、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の投与間隔で投与される、請求項５８に記載の使用。
- 患者において眼性疾患を治療するための医薬の製造のためのＶＥＧＦアンタゴニストの使用であって、前記患者に初期用量の前記ＶＥＧＦアンタゴニストを投与し、続いて追加の１用量以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含み、前記追加の１用量以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストは、前記初期用量後の少なくとも８週目に投与され、及び前記初期用量後の前記追加の１用量以上の各々は、少なくとも８週の投与間隔で投与される、使用。
- 前記患者に８週未満の投与間隔で追加の１用量以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含まない、請求項５８～６０のいずれか一項に記載の使用。
- 患者において眼性疾患を治療するための医薬の製造のためのＶＥＧＦアンタゴニストの使用であって、前記患者に１回の初期用量の前記ＶＥＧＦアンタゴニストを投与し、続いて少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される、維持レジメンの追加の用量の前記ＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含む使用。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストの前記維持レジメンは、少なくとも８週の投与間隔、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４週の間隔で投与される２、３、４、５、６又はそれを超える用量からなる、請求項６２に記載の使用。
- 前記患者に、前記眼性疾患の治療のための前記ＶＥＧＦアンタゴニストの負荷レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含まない、請求項６２又は６３に記載の使用。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストの前記負荷レジメンは、ｑ４ｗ又はｑ６ｗ間隔で投与される２、３、４、５又は６用量の前記ＶＥＧＦアンタゴニストからなる、請求項６４に記載の使用。
- 前記初期用量の前記ＶＥＧＦアンタゴニスト後、疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔及び／又は≧８～≦２４週、例えば≧８～≦１２週の投与間隔で１用量以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストが続く、請求項５８～６５のいずれか一項に記載の使用。
- １用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療された患者において眼性疾患を治療する方法であって、前記患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与し、続いて約８週以上、例えば８週以上及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で追加の１用量以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与することを含む方法。
- １用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療された患者において眼性疾患を治療する方法であって、前記患者に初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与し、続いて前記眼性疾患の治療のための前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与することを含む方法。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる治療を中止することを含む、請求項６７又は６８に記載の方法。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡは、前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢの代わりに投与され、及び追加の又は代替的なＶＥＧＦアンタゴニストは、前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与中に前記患者に投与されない、請求項６７又は６８に記載の方法。
- １用量以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療された前記患者は、十分に解剖学的に制御されていない眼性疾患を有する、請求項６７～７０のいずれか一項に記載の方法。
- 眼性疾患活動性の存在は、１用量以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療された前記患者において同定されている、請求項６７～７１のいずれか一項に記載の方法。
- 眼性疾患活動性の存在は、
（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）の低下、
（ｉｉ）視力（ＶＡ）の低下、
（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）の増大又は縮小の欠如、
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）
の１つ以上を含む、請求項７２に記載の方法。 - 前記患者は、前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる治療に不耐容であった、請求項１～７０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、少なくとも３ヶ月以上、好ましくは少なくとも６ヶ月以上にわたって前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療されている、請求項６７～７４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、約≧４～約≦１２週、例えば約≧４～約≦１０週、特に約≧６～約≦１０週又は約≧８～約≦１２週の投与間隔、例えば注射間隔で前記患者に投与されている、請求項６７～７５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記初期用量の前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡは、最後の用量の前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢが前記患者に投与されてから約≧４～約≦１２週後、特に約≧４～約≦１０週後、より具体的には約≧６～約≦１０週後に前記患者に投与される、請求項６７～７６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記初期用量の前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡ後、疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔及び／又は約≧８～≦約２４週、例えば約≧８～約≦１２週の投与間隔で１用量以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡが続く、請求項６７～７７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記初期用量の前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡ後、８週毎に１回（ｑ８ｗレジメン）若しくは１２週毎に１回（ｑ１２ｗレジメン）及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりに１用量以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡを前記患者に投与することが続く、請求項７８に記載の方法。
- ｑ８ｗ又はｑ１２ｗ毎の用量の前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与する前又は後に眼性疾患活動性に関して前記患者を評価することをさらに含む、請求項７９に記載の方法。
- 前記疾患活動性は、
（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、
（ｉｉ）視力（ＶＡ）、
（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）、及び／又は
（ｉｖ）網膜内嚢胞／液の存在
の１つ以上に基づいて評価される、請求項６７又は７８～８０のいずれか一項に記載の方法。 - 眼性疾患活動性の存在が前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡのｑ１２ｗ用量後に同定される場合、前記患者は、前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡのｑ８ｗレジメンに切り替えられる、請求項８０又は８１に記載の方法。
- 眼性疾患活動性の存在は、
（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）の低下、
（ｉｉ）視力（ＶＡ）の低下、
（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）の増大又は縮小の欠如、
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）
の１つ以上を含む、請求項８２に記載の方法。 - 眼性疾患活動性の存在は、
（ｉ）≧５文字のＢＣＶＡの低下、特に、
・前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前に評価されたベースラインＢＣＶＡと比較して、前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧５文字のＢＣＶＡの低下、又は
・前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＢＣＶＡと比較して、前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧５文字のＢＣＶＡの低下；
（ｉｉ）≧３文字のＶＡの低下、特に、
・前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前に評価されたベースラインＶＡと比較して、前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧３文字のＶＡの低下、又は
・前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＶＡと比較して、前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧３文字のＶＡの低下；
（ｉｉｉ）≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大、特に、
・前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前に評価されたベースラインＣＳＦＴと比較して、前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大、又は
・前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＣＳＦＴと比較して、前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大；
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）、特に、
・前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前に評価されたベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較して、前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与後の８週目又は１２週目における新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）、又は
・前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較して、前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与の６ヶ月以上にわたる新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）
の１つ以上を含む、請求項８３に記載の方法。 - 前記眼性疾患は、異常血管新生、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、網膜血管透過性、網膜浮腫、糖尿病網膜症（特に増殖糖尿病網膜症（ＰＤＲ）及び非増殖糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ））、黄斑浮腫（ＭＥ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、新生血管（滲出性）加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）、ｎＡＭＤと関連する脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、網膜虚血と関連する続発症、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）、網膜静脈閉塞症後の黄斑浮腫及び後眼部血管新生からなるリストから選択される、請求項６７～８４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記眼性疾患は、新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）である、請求項８５に記載の方法。
- 前記眼性疾患は、ｎＡＭＤと関連する脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）である、請求項８５に記載の方法。
- 前記眼性疾患は、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）である、請求項８５に記載の方法。
- 前記眼性疾患は、糖尿病網膜症（ＤＲ）である、請求項８５に記載の方法。
- 前記眼性疾患は、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）である、請求項８５に記載の方法。
- 前記患者は、ヒトである、請求項６７～９０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡは、前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢと異なる、請求項６７～９１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡは、抗ＶＥＧＦ抗体、例えば一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）又はＦａｂ断片である、請求項６７～９２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡは、配列番号３の配列を含む抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項６７～９３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ＶＥＧＦアンタゴニストＡは、ブロルシズマブである、請求項６７～９４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡは、注射、例えば硝子体内注射によって投与される、請求項６７～９５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの前記用量は、約３ｍｇ～約６ｍｇ、特に約３ｍｇ又は約６ｍｇ、より具体的には６ｍｇである、請求項６７～９６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項６７～９７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、アフリベルセプト、ラニビズマブ、ファリシマブ、コンベルセプト及びアビシパルからなる群から選択される、請求項６７～９７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、注射、例えば硝子体内注射によって投与される、請求項６７～９９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、アフリベルセプトであり、前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢの前記用量は、約２ｍｇ、特に２ｍｇである、請求項９９に記載の方法。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、ラニビズマブであり、前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢの前記用量は、約０．５ｍｇ、特に０．５ｍｇである、請求項９９に記載の方法。
- １用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療された患者において眼性疾患を治療するための医薬としての使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡであって、初期用量、続いて約８週以上、例えば８週以上及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で追加の１用量以上として前記患者に投与されるＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
- １用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療された患者において眼性疾患を治療するための医薬としての使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡであって、初期用量、続いて前記眼性疾患の治療のための前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上として前記患者に投与されるＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
- 前記使用は、前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる治療を中止することを含む、請求項１０３又は１０４に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢの代わりに投与され、及び追加の又は代替的なＶＥＧＦアンタゴニストは、前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与中に前記患者に投与されない、請求項１０３又は１０４に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
- １用量以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療された前記患者は、十分に解剖学的に制御されていない眼性疾患を有する、請求項１０３～１０６のいずれか一項に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
- 眼性疾患活動性の存在は、１用量以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療された前記患者において同定されている、請求項１０３～１０７のいずれか一項に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
- 眼性疾患の存在は、
（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）の低下、
（ｉｉ）視力（ＶＡ）の低下、
（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）の増大又は縮小の欠如、
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）
の１つ以上を含む、請求項１０８に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。 - 前記患者は、前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる治療に不耐容であった、請求項１０３～１０７のいずれか一項に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
- 前記患者は、少なくとも３ヶ月以上、好ましくは少なくとも６ヶ月以上にわたって前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療されている、請求項１０３～１１０のいずれか一項に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、約≧４～約≦１２週、例えば約≧４～約≦１０週、特に約≧６～約≦１０週又は約≧８～約≦１２週の投与間隔、例えば注射間隔で前記患者に投与されている、請求項１０３～１１１のいずれか一項に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
- 前記初期用量の前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡは、最後の用量の前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢが前記患者に投与されてから約≧４～約≦１２週後、特に約≧４～約≦１０週後、より具体的には約≧６～約≦１０週後に前記患者に投与される、請求項１０３～１１２のいずれか一項に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
- 前記初期用量の前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡ後、疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔及び／又は約≧８～約≦２４週、例えば約≧８～約≦１２週の投与間隔で１用量以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡが続く、請求項１０３～１１３のいずれか一項に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
- 前記初期用量の前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡ後、８週毎に１回（ｑ８ｗレジメン）若しくは１２週毎に１回（ｑ１２ｗレジメン）及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりに１用量以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡを前記患者に投与することが続く、請求項１１４に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
- ｑ８ｗ又はｑ１２ｗ毎の用量の前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与する前又は後に眼性疾患活動性に関して前記患者を評価することをさらに含む、請求項１１５に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
- 前記疾患活動性は、
（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、
（ｉｉ）視力（ＶＡ）、
（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）、及び／又は
（ｉｖ）網膜内嚢胞／液の存在
の１つ以上に基づいて評価される、請求項１１６又は４８～５０のいずれか一項に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。 - 眼性疾患活動性の存在が前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡのｑ１２ｗ用量後に同定される場合、前記患者は、前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡのｑ８ｗレジメンに切り替えられる、請求項１１６又は１１７に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
- 眼性疾患活動性の存在は、
（ｉ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）の低下、
（ｉｉ）視力（ＶＡ）の低下、
（ｉｉｉ）中心サブフィールド厚（ＣＳＦＴ）の増大又は縮小の欠如、
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）
の１つ以上を含む、請求項１１８に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。 - 眼性疾患活動性の存在は、
（ｉ）≧５文字のＢＣＶＡの低下、特に、
・前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前に評価されたベースラインＢＣＶＡと比較して、前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧５文字のＢＣＶＡの低下、又は
・前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＢＣＶＡと比較して、前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧５文字のＢＣＶＡの低下；
（ｉｉ）≧３文字のＶＡの低下、特に、
・前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前に評価されたベースラインＶＡと比較して、前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧３文字のＶＡの低下、又は
・前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＶＡと比較して、前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧３文字のＶＡの低下；
（ｉｉｉ）≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大、特に、
・前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前に評価されたベースラインＣＳＦＴと比較して、前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与後の８週目又は１２週目における≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大、又は
・前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＣＳＦＴと比較して、前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与の４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上にわたる≧５０μｍ、例えば≧７５μｍのＣＳＦＴの増大；
（ｉｖ）新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）、特に、
・前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与前に評価されたベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較して、前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与後の８週目又は１２週目における新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）、又は
・前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの最後の投与の４ヶ月以上前、例えば６ヶ月以上前に評価されたベースラインＩＲＣ、及び／又はＩＲＦ、及び／又はＳＲＦと比較して、前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与の６ヶ月以上にわたる新規、又は遷延性、又は再発性の網膜内嚢胞（ＩＲＣ）、及び／又は網膜内液（ＩＲＦ）、及び／又は網膜下液（ＳＲＦ）
の１つ以上を含む、請求項１１９に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。 - 前記眼性疾患は、異常血管新生、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、網膜血管透過性、網膜浮腫、糖尿病網膜症（特に増殖糖尿病網膜症（ＰＤＲ）及び非増殖糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ））、黄斑浮腫（ＭＥ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、新生血管（滲出性）加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）、ｎＡＭＤと関連する脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、網膜虚血と関連する続発症、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）、網膜静脈閉塞症後の黄斑浮腫及び後眼部血管新生からなるリストから選択される、請求項１０３～１２０のいずれか一項に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
- 前記眼性疾患は、新生血管加齢性黄斑変性（ｎＡＭＤ）である、請求項１２１に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
- 前記眼性疾患は、ｎＡＭＤと関連する脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）である、請求項１２１に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
- 前記眼性疾患は、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）である、請求項１２１に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
- 前記眼性疾患は、糖尿病網膜症（ＤＲ）である、請求項１２１に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
- 前記眼性疾患は、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）である、請求項１２１に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
- 前記患者は、ヒトである、請求項１０３～１２６のいずれか一項に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢと異なる、請求項１０３～１２７のいずれか一項に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
- 抗ＶＥＧＦ抗体、例えば一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）又はＦａｂ断片である、請求項１０３～１２８のいずれか一項に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
- 配列番号３の配列を含む抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項１０３～１２９のいずれか一項に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
- 前記抗ＶＥＧＦアンタゴニストＡは、ブロルシズマブである、請求項１０３～１３０のいずれか一項に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
- 注射、例えば硝子体内注射によって投与される、請求項１０３～１３１のいずれか一項に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの前記用量は、約３ｍｇ～約６ｍｇ、特に約３ｍｇ又は約６ｍｇ、より具体的には６ｍｇである、請求項１０３～１３２のいずれか一項に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項１０３～１３３のいずれか一項に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、アフリベルセプト、ラニビズマブ、ファリシマブ、コンベルセプト及びアビシパルからなる群から選択される、請求項１０３～１３３のいずれか一項に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、注射、例えば硝子体内注射によって投与される、請求項１０３～１３５のいずれか一項に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、アフリベルセプトであり、前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢの前記用量は、約２ｍｇ、特に２ｍｇである、請求項１３６に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢは、ラニビズマブであり、前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢの前記用量は、約０．５ｍｇ、特に０．５ｍｇである、請求項１３６に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ。
- １用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療された患者において眼性疾患を治療するための医薬としての使用のための、ＶＥＧＦアンタゴニストＡを含む医薬組成物であって、初期用量、続いて約８週以上、例えば８週以上及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で追加の１用量以上として前記患者に投与される医薬組成物。
- １用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療された患者において眼性疾患を治療するための医薬としての使用のための、ＶＥＧＦアンタゴニストＡを含む医薬組成物であって、初期用量、続いて前記眼性疾患の治療のための前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上として前記患者に投与される医薬組成物。
- １用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療された患者において眼性疾患を治療するための医薬の製造のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの使用であって、前記患者に初期用量の前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与し、続いて約８週以上、例えば８週以上及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で追加の１用量以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与することを含む使用。
- １用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療された患者において眼性疾患を治療するための医薬の製造のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの使用であって、前記患者に初期用量の前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与し、続いて前記眼性疾患の治療のための前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与することを含む使用。
- １用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療された患者において眼性疾患を治療するためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの使用であって、前記患者に初期用量の前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与し、続いて約８週以上、例えば８週以上及び／又は疾患活動性評価に基づいて医師によって個別化されるとおりの投与間隔で追加の１用量以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与することを含む使用。
- １用量以上のＶＥＧＦアンタゴニストＢで前治療された患者において眼性疾患を治療するためのＶＥＧＦアンタゴニストＡの使用であって、前記患者に初期用量の前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与し、続いて前記眼性疾患の治療のための前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの維持レジメンに従う投与間隔で追加の１用量以上の前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡを投与することを含む使用。
- 前記使用は、前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢによる治療を中止することを含む、請求項１０３～１３８のいずれか一項に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ、又は請求項１３９若しくは１４０に記載の使用のための医薬組成物、又は請求項１４１～１４４のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡは、前記ＶＥＧＦアンタゴニストＢの代わりに投与され、及び追加の又は代替的なＶＥＧＦアンタゴニストは、前記ＶＥＧＦアンタゴニストＡの投与中に前記患者に投与されない、請求項１０３～１３８のいずれか一項に記載の使用のためのＶＥＧＦアンタゴニストＡ、又は請求項１３９若しくは１４０に記載の使用のための医薬組成物、又は請求項１４１～１４４のいずれか一項に記載の使用。
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