JP2023549792A - 超音波手技のためのマルチパラメトリック最適化 - Google Patents

Abstract

集束超音波システムおよび方法は、（例えば、組織壊死が生じるために十分な温度上昇を引き起こす）標的領域および（例えば、非標的組織への損傷を回避するために、臨床的に有意でない温度上昇を有する）非標的領域の両方において、最適な治療効果を発生させるために、トランスデューサアレイと関連付けられる、複数の超音波パラメータ（例えば、印加される音響パワー、周波数、位相、位置、アクティブ化パターン、ビーム形状、波形状等）を同時に判定することを伴う。算出的モデルは、標的および／または非標的領域へのこれらの超音波パラメータの治療効果をシミュレートし得る。シミュレーション結果に基づいて、算出的モデルは、複数の超音波パラメータの最適値、すなわち、切り離して考慮される個々のパラメータ毎に必ずしも最適ではないが、それにもかかわらず、標的および非標的領域において、最適な全体的治療効果を生産する値を同時に判定し得る。

Description

（関連出願）
本願は、その開示全体が参照することによって本明細書に組み込まれる、２０２０年１１月１８日に出願された、米国仮特許出願第６３／１１５，２６７号の利益および優先権を主張する。

（技術分野）
本発明は、概して、集束超音波手技に関し、より具体的には、そのような手技のマルチパラメトリック最適化のためのシステムおよび方法に関する。

（背景）
集束超音波（すなわち、約１００キロヘルツを上回る周波数を有する音響波）は、患者内の体内組織を撮像する、または療法的に治療するために使用されることができる。例えば、超音波は、腫瘍のアブレーション、標的化された薬物送達、血液脳関門（ＢＢＢ）の断裂、凝血塊の溶解、および他の外科的手技に関与する、用途において使用されてもよい。超音波手技の非侵襲的性質は、超音波エネルギーの効果が、明確に画定された標的領域に制限され得るため、健康な組織または器官によって囲繞される、またはそれに隣接する標的組織（例えば、罹患組織またはＢＢＢ）をアブレートまたは断裂させるために特に魅力を有する。超音波エネルギーは、利用される比較的に短い波長（例えば、１メガヘルツ（１ＭＨｚ）において断面が１．５ミリメートル（ｍｍ）と同程度に小さい）に起因して、わずか数ミリメートルの断面を有するゾーンにビームとして集束され得る。さらに、音響エネルギーが、概して、軟組織を通してよく透過するため、介在生体構造は、多くの場合、所望の焦点ゾーンを画定することに障害を課さない。したがって、超音波エネルギーは、周辺の健康な組織への損傷を最小限にしながら、罹患組織をアブレートするために、小さい標的において集束され得る。

所望の標的において超音波エネルギーを集束させるために、建設的干渉が焦点ゾーンにおいて生じるように、駆動信号が、複数の分散型のトランスデューサ要素を有する音響トランスデューサに送信され得る。標的において、十分な音響強度が、壊死が生じるまで、すなわち、組織が破壊されるまで、組織を加熱するように送達され得る。好ましくは、それを通して音響エネルギーが焦点ゾーンの外側を通過する（「通過ゾーン」）、音響経路に沿った非標的組織は、低強度音響ビームに暴露され、したがって、全くではないにしても、わずかにのみ加熱され、それによって、焦点ゾーンの外側の組織への損傷を最小限にするであろう。

典型的には、超音波エネルギーは、多くの場合、標的の所定のモデルおよび患者の生体構造に基づいて、治療計画に従って送達される。治療の間に、標的における治療効果（例えば、温度）は、例えば、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）装置を使用して監視される。測定された温度が、壊死のための所望の標的温度を下回る場合、トランスデューサから伝送される超音波のパワーは、増加される。温度に影響を及ぼす別のパラメータは、超音波伝送周波数である。したがって、標的における温度を上昇させる別のアプローチは、トランスデューサアレイの伝送周波数の調節を介する（例えば、米国特許公開第２０１９／０００９１０９号参照）。システムが、（例えば、多数のサイクルまたは持続波を有する）ロングバーストモードで動作されるとき、異なるトランスデューサ要素間の位相偏移の補正が、全てのトランスデューサ要素からの信号が、標的において、建設的に収束することを可能にし得る。

これらのアプローチはそれぞれ、したがって、測定された温度と計画される（すなわち、所望の）標的温度との間の任意の偏差を低減させるための単一のトランスデューサパラメータ（例えば、振幅、位相、または周波数）の最適値を判定し、それによって、治療効果のうちの１つ以上（例えば、標的領域における温度）を最適化することができる。しかし、超音波手技の間に生じる、他の治療効果は、考慮を要求する。例えば、通過ゾーン内の所望されない高温箇所は、健康な組織への損傷を回避するために、最小限にされるべきである。１つの治療効果（例えば、標的における温度）を最適化するために選定されるトランスデューサパラメータ値は、別の効果（例えば、通過ゾーン内の高温箇所）にとって最適ではない場合がある。加えて、通過ゾーンおよび標的領域における組織性質は、（例えば、音響エネルギーの印加に起因して）治療の間に動的に変化し得るため、超音波処理に先立って、組織の性質に基づいて判定される超音波パラメータは、治療が進むにつれて、最適な臨床結果を提供しない場合がある。

故に、トランスデューサアレイと関連付けられる、複数の超音波パラメータからもたらされる、複数の治療効果を同時に評価し、超音波手技の間の全体的な治療効果を最適化するように、これらのパラメータの値を動的に調節するアプローチに関する必要性が、存在する。

米国特許出願公開第２０１９／０００９１０９号明細書

（要約）
本発明の種々の実施形態は、標的領域（例えば、組織壊死が生じるために十分な温度上昇を引き起こす）および非標的領域（例えば、非標的組織への損傷を回避するために、臨床的に有意でない温度上昇を有する）の両方において、最適な治療効果を発生させるために、トランスデューサアレイと関連付けられる、複数の超音波パラメータ（例えば、印加される音響パワー、周波数、位相、位置、アクティブ化パターン、ビーム形状、波形状等）を同時に判定することを伴う、焦点超音波アプローチ、ならびにそのようなアプローチを実践するためのシステムを提供する。一実施形態では、算出的モデルが、標的および／または非標的領域へのこれらの超音波パラメータの治療効果（例えば、温度、ピーク強度、焦点形状、高温箇所の場所等）をシミュレートするために実装される。算出的モデルは、例えば、従来の有限要素分析を使用して、種々のビームパワー、周波数、形状、アクティブ化パターン等を用いて、通過ゾーンに位置する、患者の標的組織および／または介在組織との超音波ビームの相互作用をシミュレートし得る。加えて、シミュレーションは、撮像装置（例えば、コンピュータ断層撮影、超短エコー時間（ＴＥ）、ＭＲＩ等）によって入手されるような詳細な組織モデルに基づいてもよい。モデルは、概して、（例えば、頭蓋骨、皮質骨の層、骨髄、および脳の軟組織の中に集束する超音波のための）複数の組織タイプまたは層を含み、それらの個別の解剖学的および／または材料特性を特徴付ける。シミュレーション結果に基づいて、算出的モデルは、複数の超音波パラメータの最適値、すなわち、切り離して考慮される個々のパラメータ毎に必ずしも最適ではないが、それにもかかわらず、標的および非標的領域において、最適な全体的治療効果（例えば、標的における、最大エネルギー吸収および最高強度（またはエネルギー密度）、ならびに非標的領域における、最小エネルギー堆積）を生産する値を同時に判定し得る。

治療の間、トランスデューサは、算出的に判定されるパラメータ値に従って動作される。加えて、標的領域および非標的領域における治療効果のうちの少なくともいくつかが、リアルタイムに同時に監視される。一実施形態では、パラメータの最適化アプローチが、測定された治療効果を算出的モデルによって予測される治療効果に対して比較し、次いで、測定された治療効果を改良するように、超音波パラメータのうちの少なくともいくつかを同時に調節するために、実装される。例えば、パラメータの最適化アプローチは、予測される効果からの測定された治療効果の偏差を表す費用関数を定義し、費用関数が最小限にされるまで、２つ以上の超音波パラメータの値を更新し得る。トランスデューサは、次いで、更新されたパラメータ値に基づいて動作されることができる。種々の実施形態では、治療効果は、超音波手技全体を通して、持続的に監視され、超音波パラメータの値を調節するためのフィードバックとして提供される。これは、治療が進むにつれて、最適な全体的臨床効果を維持することができる。

本明細書で使用されるように、用語「最適な」、「最適化」、「最大」、「最大限にする」等は、概して、最適化を伴って、例えば、先行技術に従って、講じられる治療にわたって、実質的な改良（例えば、１０％超、２０％超、または３０％超）を伴うが、必ずしも最良の理論的に可能性として考えられる超音波パラメータ値または治療効果の達成を含意しない。むしろ、超音波パラメータ値を最適化することは、競合する治療優先順位を調整することと、利用される技術および方法の限定内で、実践的に識別可能である最良の全体的パラメータ値を判定および選択することとを伴う。本発明は、複数の治療効果が、複数の超音波パラメータによって、大幅に影響を受け得ることと、臨床結果が、手技の間に超音波パラメータ値を同時かつ持続的に更新することとによって、有意に改良され得ることを認識している。

加えて、音響波と組織との間の相互作用が、非線形であるため、相互作用に対する補償は、例えば、誤差を測定し、超音波パラメータ値を変更することによって、非線形様式で実施されてもよい。加えて、用語「有意ではない臨床的温度上昇」は、一時的であるか恒久的であるかにかかわらず、臨床医によって有意であると見なされる、所望されない温度上昇、例えば、組織への損傷の発現、または他の臨床的に有害な効果を有しないことを意味する。

故に、第１の側面では、本発明は、超音波エネルギーを標的領域に送達するためのシステムに関する。種々の実施形態では、本システムは、標的領域において、音響エネルギーの焦点ゾーンを発生させるための複数のトランスデューサ要素を備える、超音波トランスデューサと、標的領域および／または非標的領域における複数の治療効果を測定するための少なくとも１つの測定システムと、コントローラとを備え、コントローラは、（ａ）トランスデューサ要素のうちの少なくともいくつかと関連付けられる超音波パラメータの値を算出的に判定し、標的領域および／または非標的領域における治療効果を予測することと、（ｂ）超音波パラメータの判定された値に少なくとも部分的に基づいて、超音波トランスデューサを動作させることと、（ｃ）測定システムに、標的領域および／または非標的領域における治療効果のうちの少なくともいくつかを測定させることと、（ｄ）測定された治療効果を予測される治療効果に対して比較することと、（ｅ）比較に基づいて、超音波パラメータのうちの少なくともいくつかの値を算出的に更新することと、（ｆ）超音波パラメータの更新された値に少なくとも部分的に基づいて、超音波トランスデューサを動作させることとを行うように構成される。

いくつかの実施形態では、本測定システムは、磁気共鳴映像法デバイス、超音波検査デバイス、陽電子放出断層撮影デバイス、単光子放出コンピュータ断層撮影デバイス、またはコンピュータ断層撮影デバイスのうちの少なくとも１つを備える。コントローラはさらに、予測される治療効果から測定された治療効果の偏差を算出し、偏差に基づいて、費用関数を定義するように構成されてもよい。例えば、コントローラはさらに、費用関数の値が、最小限にされ、または事前判定された閾値を下回るまで、超音波パラメータのうちの少なくともいくつかの値を同時かつ反復的に更新するように構成されてもよい。

種々の実施形態では、コントローラはさらに、ステップ（ｃ）－（ｆ）を繰り返すように構成される。超音波パラメータは、電力、周波数、位相、位置、および／またはアクティブ化パターンのうちの１つ以上（または全て）を備えてもよい。治療効果は、標的領域および／または非標的領域における温度、標的領域におけるピーク音響強度、焦点形状、高温箇所の場所、または標的領域および／または非標的領域における組織灌流率のうちの１つ以上（または全て）を備えてもよい。

本システムはさらに、標的領域および／または非標的領域の画像を入手するための撮像システムを含んでもよく、本場合では、コントローラはさらに、標的領域および／または非標的領域内の組織の解剖学的特性または材料特性のうちの少なくとも１つを判定するために、入手された画像を分析するように構成されてもよい。解剖学的特性は、組織と関連付けられるタイプ、性質、構造、厚さ、または密度のうちの少なくとも１つを備えてもよい。材料特性は、具体的な周波数または音速における組織のエネルギー吸収のうちの少なくとも１つを備えてもよい。種々の実施形態では、超音波トランスデューサは、フェーズドアレイトランスデューサである。

別の側面では、本発明は、複数のトランスデューサ要素を備える超音波トランスデューサから標的領域に超音波エネルギーを送達する方法に関連する。種々の実施形態では、本方法は、（ａ）トランスデューサ要素のうちの少なくともいくつかと関連付けられる超音波パラメータの値を算出的に判定し、標的領域および／または非標的領域における治療効果を予測することと、（ｂ）超音波パラメータの判定された値に少なくとも部分的に基づいて、超音波トランスデューサを動作させることと、（ｃ）標的領域および／または非標的領域における治療効果のうちの少なくともいくつかを電子的に測定することと、（ｄ）測定された治療効果を予測される治療効果に対して比較することと、（ｅ）比較に基づいて、超音波パラメータのうちの少なくともいくつかの値を算出的に更新することと、（ｆ）超音波パラメータの更新された値に少なくとも部分的に基づいて、超音波トランスデューサを動作させることとを含む。

いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）－（ｆ）が、繰り返される。治療効果は、磁気共鳴映像法デバイス、超音波検査デバイス、陽電子放出断層撮影デバイス、単光子放出コンピュータ断層撮影デバイス、またはコンピュータ断層撮影デバイスのうちの少なくとも１つによって測定されてもよい。本方法は、予測される治療効果から測定された治療効果の偏差を算出するステップと、偏差に基づいて費用関数を算出的に定義するステップとを含んでもよい。超音波パラメータのうちの少なくともいくつかの値は、費用関数の値が、最小限にされ、または事前判定された閾値を下回るまで、同時かつ反復的に更新されてもよい。超音波パラメータは、電力、周波数、位相、位置、およびアクティブ化パターン、またはこれらのパラメータのサブセットを備えてもよい。

予測される治療効果は、標的領域および／または非標的領域における温度、標的領域におけるピーク音響強度、焦点形状、高温箇所の場所、または標的領域および／または非標的領域における組織灌流率のうちの１つ以上を備えてもよい。

本明細書で使用されるように、用語「実質的に」は、ピーク強度の±１０％、いくつかの実施形態では、±５％を意味する。本明細書全体を通した「一実施例」、「ある実施例」、「一実施形態」、または「ある実施形態」の言及は、実施例に関連して説明される特定の特徴、構造、または特性が、本技術の少なくとも１つの実施例に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体を通した種々の場所における語句「一実施例では」、「ある実施例では」、「一実施形態」、または「ある実施形態」の発生は、必ずしも全て同一の実施例を指しているわけではない。さらに、特定の特徴、構造、ルーチン、ステップ、または特性は、本技術の１つ以上の実施例において任意の好適な様式で組み合わせられてもよい。本明細書で提供される見出しは、便宜上にすぎず、請求される技術の範囲または意味を限定もしくは解釈することを意図していない。

図面では、同様の参照文字は、概して、異なる図全体を通して、同一の部分を指す。また、図面は、必ずしも縮尺通りではく、代わりに、概して、本発明の原理を例証することに、重点が置かれている。以下の説明では、本発明の種々の実施形態が、以下の図を参照して説明される。

図１Ａは、種々の実施形態による、集束超音波システムを図示する。

図１Ｂは、種々の実施形態による、例示的撮像システムを図示する。

図２は、本明細書の実施形態による、代表的な治療および最適化手技を描写する、フローチャートである。

（詳細な説明）
最初に、図１Ａを参照すると、これは、患者における標的領域１０１上に超音波を集束させるための例示的超音波システム１００を図示する。システム１００は、種々の方法で超音波エネルギーを成形する、例えば、点焦点、線焦点、リング状焦点、または同時に複数の焦点を生産することができる。種々の実施形態では、システム１００は、トランスデューサ要素１０４のフェーズドアレイ１０２と、フェーズドアレイ１０２を駆動するビームフォーマ１０６と、ビームフォーマ１０６と通信するコントローラ１０８と、入力電子信号をビームフォーマ１０６に提供する周波数発生器１１０とを含む。

アレイ１０２は、頭蓋または頭蓋以外の身体部分の表面上にそれを設置するために好適な曲線状（例えば、球体または放物線）形状を有してもよい、または１つ以上の平面または別様に成形された区分を含んでもよい。その寸法は、用途に応じて、数ミリメートル～数１０センチメートルの間で変動し得る。アレイ１０２のトランスデューサ要素１０４は、圧電セラミック、容量微細加工超音波トランスデューサ（ＣＭＵＴ）、または微小電気機械システム（ＭＥＭＳ）要素であってもよく、要素１０４の間の機械的結合を減衰させるために好適なシリコーンゴムまたは任意の他の材料内に搭載されてもよい。圧電複合材料、または概して、音響エネルギーへの電気エネルギーの変換を促進する様式で成形される任意の材料もまた、使用されてもよい。トランスデューサ要素１０４への最大電力伝達を保証するために、要素１０４は、電気共振、すなわち、合致する入力インピーダンスのために構成されてもよい。加えて、本システムは、トランスデューサアレイ１０２および／またはその中の個々のトランスデューサ要素１０４から放出される超音波ビームの配向（例えば、角度または位置）および／または平行移動（所望される場合）の機械的ならびに／もしくは電気的調節を可能にする、トランスデューサ調節機構１１１（例えば、モータ、ジンバル、または他のマニピュレータ）を含んでもよい。例えば、トランスデューサ調節機構１１７は、トランスデューサ要素１０４をその１つ以上の軸の周囲において物理的に回転させる、および／または標的１０１に対して要素１０４を所望の場所に移動させてもよい。代替として、または加えて、トランスデューサ調節機構１１１は、ビームフォーマ１０６を介して、ビーム経路を変更することによって、電子的に、超音波ビームの配向を調節し得、これは、それに応答して、例えば、トランスデューサ要素のうちのいくつかを非アクティブ化することによって、ビーム経路または音響ビーム形状を変化させるように、トランスデューサ要素の相対位相を改変する。いくつかの実施形態では、トランスデューサ調節機構１１１は、コントローラ１０８からの通信に応答する。

トランスデューサアレイ１０２は、集束超音波ビームまたは場を集合的に生産するように、個々のトランスデューサ要素１０４を駆動する、ビームフォーマ１０６に結合される。ｎ個のトランスデューサ要素に関して、ビームフォーマ１０６は、ｎ個のドライバ回路を含有してもよく、各回路は、増幅器１１８と、位相偏移回路１２０とを含み、またはそれらから成り、駆動回路は、トランスデューサ要素１０４のうちの１つを駆動する。ビームフォーマ１０６は、例えば、Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能なモデルＤＳ３４５発生器であり得る、周波数発生器１１０から、典型的には、０．１ＭＨｚ～４．０ＭＨｚの範囲内の無線周波数（ＲＦ）入力信号を受信する。入力信号は、ビームフォーマ１０６のｎ個の増幅器１１８および遅延回路１２０のためのｎ個のチャネルに分割されてもよい。いくつかの実施形態では、周波数発生器１１０は、ビームフォーマ１０６と統合される。無線周波数発生器１１０およびビームフォーマ１０６は、同一の周波数（またはいくつかの実施形態では、異なる周波数における要素の異なる群）であるが、異なる位相および／または異なる振幅において、トランスデューサアレイ１０２の個々のトランスデューサ要素１０４を駆動するように構成される。

ビームフォーマ１０６によって課せられる増幅または減衰係数α_１－α_ｎおよび位相偏移ａ_１－ａ_ｎは、不均質な組織（例えば、患者の頭蓋またはトランスデューサ要素から標的領域までの超音波ビームの音響経路または「通過ゾーン」内に位置する異なる組織）を通して標的領域（例えば、患者の脳内の領域）上に超音波エネルギーを伝送し、集束させる役割を果たす。増幅係数および／または位相偏移の調節を介して、焦点ゾーンの所望の形状および強度が、標的領域において生成され得る。

必要とされる増幅係数および位相偏移は、ソフトウェア、ハードウェア、ファームウェア、配線、またはそれらの任意の組み合わせを通して、関連性がある算出機能を提供し得る、コントローラ１０８によって、算出されてもよい。例えば、コントローラ１０８は、従来の様式で、必要以上の実験を伴わずに、ソフトウェアを用いてプログラムされる、汎用または専用デジタルデータプロセッサを利用し、トランスデューサ要素１０４の周波数、位相偏移、および／または増幅係数を判定してもよい。ある実施形態では、コントローラ算出は、トランスデューサ１０２と標的１０１との間（例えば、通過ゾーン）に位置する介在組織の特性（例えば、構造、厚さ、密度等）、ならびに音響エネルギーの伝搬へのそれらの影響についての情報に基づく。種々の実施形態では、そのような情報は、（磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）デバイス、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）デバイス、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）デバイス、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）デバイス、または超音波検査デバイス等の）撮像機１１２または複数の撮像機の組み合わせから取得される。画像入手は、３次元（３Ｄ）であり得る、または代替として、撮像機１１２は、標的領域１０１および／または他の領域（例えば、標的１０１を囲繞する領域、トランスデューサと標的１０１との間に位置する通過ゾーン内の領域、または別の標的領域）の３次元画像を再構築するために好適な２次元（２Ｄ）画像のセットを提供してもよい。画像操作機能性は、撮像機１１２に、コントローラ１０８に、または別個のデバイスに実装されてもよい。

図１Ｂは、例示的撮像機、すなわち、ＭＲＩ装置１１２を図示する。装置１１２は、電磁石１３４のボア１３６内に必要静磁場を発生させる、円筒電磁石１３４を含んでもよい。医療手技の間に、患者が、可能性として、可動支持台１３８上のボア１３６の内側に設置される。解剖学的着目領域１４０（例えば、患者の頭部）が、電磁石１３４が実質的に均質な場を発生させる、撮像領域１４２内に位置付けられてもよい。円筒磁場勾配コイル１４４のセットもまた、ボア１３６内で、かつ患者を囲繞して提供されてもよい。勾配コイル１４４は、事前判定された時間において、３つの相互直交方向に、事前判定された規模の磁場勾配を発生させる。磁場勾配があると、異なる空間場所が、異なる歳差運動周波数と関連付けられ、それによって、ＭＲ画像にその空間分解能を与えることができる。撮像領域１４２を囲繞するＲＦ伝送機コイル１４６が、ＲＦパルスを撮像領域１４２の中に放出し、患者の組織に磁気共鳴（ＭＲ）応答信号を放出させる。未加工ＭＲ応答信号が、ＲＦコイル１４６によって感知され、次いで、ユーザに表示され得るＭＲ画像を算出する、ＭＲコントローラ１４８に通過される。代替として、別個のＭＲ伝送機および受信機コイルが、使用されてもよい。ＭＲＩ装置１１２を使用して入手される画像は、異なる組織の間の視覚コントラストおよび従来のＸ線技術では可視化されることができない患者の生体構造の詳細な内部像を放射線科医および医師に提供し得る。

ＭＲＩコントローラ１４８は、パルスシーケンス、すなわち、磁場勾配およびＲＦ励起パルスの相対的タイミングおよび強度ならびに応答検出周期を制御してもよい。ＭＲＩコントローラ１４８は、統合システム制御設備にトランスデューサコントローラ１０８と組み合わせられてもよい。

ＭＲ応答信号は、従来の画像処理システムを使用して、増幅され、調整され、未加工データにデジタル化され、さらに、当業者に公知の方法によって画像データのアレイに変換される。画像処理システムは、ＭＲＩコントローラ１４８の一部であってもよい、もしくはＭＲＩコントローラ１４８および／またはトランスデューサコントローラ１０８と通信する別個のデバイス（例えば、画像処理ソフトウェアを含有する汎用コンピュータ）であってもよい。応答信号が、組織および温度依存性であるため、画像内の治療標的領域（例えば、熱によって破壊されるべき腫瘍）１０１を識別するように、ならびに画像から温度マップを算出するように処理されることができる。さらに、超音波印加から生じる音響場は、例えば、熱ＭＲＩまたはＭＲベースの音響放射力撮像を使用して、リアルタイムで監視されてもよい。したがって、ＭＲＩデータを使用して、超音波トランスデューサ１０２は、標的ならびに周辺組織の温度および／または音響場強度が監視されている間に、標的領域１０１の中に（またはその近傍に）超音波を集束させるように、駆動されてもよい。

上記に説明されるように、ＭＲ撮像は、生体内温度を定量的に監視する非侵襲性手段を提供することができる。これは、標的領域１０１の温度が、治療の進捗を査定するため、かつ超音波吸収、反射、散乱、および伝導の局所差を補正し、それによって、標的を囲繞する組織への損傷を回避するために、持続的に監視されるべきである、ＭＲ誘導温熱療法（例えば、ＭＲ誘導集束超音波（ＭＲｇＦＵＳ）治療）において特に有用である。温度の監視（例えば、測定および／またはマッピング）は、概して、好適な画像処理ソフトウェアと併せたＭＲ撮像（ＭＲ検温またはＭＲ熱撮像と称される）に基づく。

ＭＲ検温のために利用可能な種々の方法の中でも、ＰＲＦ偏移方法は、多くの場合、温度変化に対するその直線性、組織タイプからの近独立性、およびそれを用いて取得される温度マップの高い空間ならびに時間分解能に起因して、選定される方法である。ＰＲＦ偏移方法は、水分子内の陽電子のＭＲ共振周波数が（有利なこととして、組織タイプの間で比較的に一定である、比例定数を伴って）温度とともに直線的に変化するという現象に基づく。温度に伴う周波数変化が小さく、バルク水に関してはわずか－０．０１ｐｐｍ／℃、組織内では約－０．００９６～－０．０１３ｐｐｍ／℃であるため、ＰＲＦ偏移は、典型的には、最初に、温度変化に先立った基準ＰＲＦ位相画像を入手し、次いで、温度変化後の第２の位相画像、すなわち、治療画像を入手し、それによって、温度の変化に比例するわずかな位相変化を捕捉するために、撮像が２回実施される、位相感受性撮像方法を用いて検出される。温度変化のマップが、次いで、ピクセル毎に、基準画像と治療画像との間の位相差を判定し、静磁場の強度およびエコー時間（ＴＥ）（例えば、勾配再呼出エコー）等の撮像パラメータを考慮しながら、ＰＲＦ温度依存性に基づいて位相差を温度差に変換することによって、（再構築された、すなわち、実空間）画像から算出されてもよい。

種々の実施形態では、超音波治療手技に先立って、ＭＲＩ装置１１２は、標的１０１および／または非標的領域（例えば、トランスデューサ１０４と標的１０１との間の通過ゾーン内に位置する領域）の１つ以上の画像を入手する。入手されたＭＲ画像は、治療計画の目的のための標的／非標的領域の正確な場所情報、ならびに標的および／または非標的領域における温度を判定するための基準位相マップを提供する。一般に、ＭＲＩ検温シーケンスは、（例えば、超音波処理の開始時に）基準画像の入手から開始し、新しい位相画像が、２～５秒毎に入手されてもよい。

いくつかの実施形態では、標的／非標的領域の場所情報に基づいて、識別された標的領域１０１において集束ビームを結果としてもたらす、１つ以上のトランスデューサ要素１０４と関連付けられる超音波パラメータの値（例えば、位置、相対位相偏移、周波数等）が、算出されてもよい。本ステップは、概して、標的領域１０１に対する超音波トランスデューサ１０２の幾何学形状ならびに位置および配向、ならびに介在組織についての任意の先験的知識および／または画像導出情報を考慮することによって、逆光線追跡アプローチを利用する、算出的モデルを伴う。いくつかの実施形態では、異なる撮像装置が、トランスデューサ要素に対する標的の相対位置を判定することに関与する。例えば、トランスデューサ要素の配向および位置は、例えば、超音波システムにおける飛行時間アプローチを使用して取得され得るが、標的領域の空間的特性は、ＭＲＩを使用して入手され得る。必然的に導かれる結果として、各トランスデューサ要素と関連付けられる、予期される振幅および／または位相を算出することに先立って、異なる撮像モダリティ内に座標系を位置合わせすることが、必要とされ得る。例示的位置合わせアプローチが、例えば、その開示全体が参照することによって本明細書に組み込まれる、米国特許第９，９３４，５７０号に提供されている。

加えて、算出的モデルは、標的領域において、所望の集束性質（例えば、最大ピーク強度、最小焦点面積、所望の焦点形状等）を有する焦点を生成するために、トランスデューサ要素と関連付けられる超音波パラメータ値（例えば、位置、増幅係数、および／または相対位相偏移）を算出してもよい。例えば、トランスデューサ要素の位置は、超音波フェーズドアレイの最低Ｆ値（それによって、最小の焦点面積）を達成するように調節されてもよく、トランスデューサ要素から伝送される超音波の相対位相および振幅は、所望の焦点形状およびピーク強度を達成するために変動され得る。

最適な超音波パラメータ値を判定するために、いくつかの実施形態では、算出的モデルは、標的組織の解剖学的特性（例えば、タイプ、性質、構造、厚さ、密度等）および／または材料特性（例えば、具体的な周波数または音速における組織のエネルギー吸収）を含む。例えば、肝臓組織は、高度に動的かつ血管性であるため、肝腫瘍を治療するとき、短い超音波処理時間を伴って、比較的高い電力を有する超音波を印加することが、望ましくあり得る。加えて、算出的モデルは、それから結果として生じるビーム収差を予測および補正するために、トランスデューサと標的領域との間の通過ゾーンに位置する、介在組織の解剖学的／材料特性を含んでもよい。例えば、介在組織は、１つを上回る領域として画定され、各領域は、特定のトランスデューサ要素またはトランスデューサ要素の群に対応し得る。加えて、介在組織の各領域は、その中の組織と関連付けられる解剖学的／材料特性に基づいて、堆積される音響エネルギーに対する異なる感度レベル、および／または堆積される音響エネルギーの異なる吸収率を有してもよい。したがって、より高い感度レベルおよび／またはより高いエネルギー吸収率を有する介在組織の過熱を回避するために、それらに対応するトランスデューサ要素が、（少なくとも周期的に）非アクティブ化されてもよい。故に、算出的モデルは、通過ゾーンに沿った介在組織の解剖学的／材料特性に基づいて、トランスデューサ要素１０４のうちの少なくともいくつかのアクティブ化および非アクティブ化パターンを判定し、それによって、健康な組織への損傷を回避し得る。

標的および／または介在組織の解剖学的特性は、撮像機１１２を使用して、入手されてもよい。例えば、解剖学的着目領域の入手された画像に基づいて、標的領域および／または非標的領域の材料特性を特徴付ける組織モデルが、確立されてもよい。組織モデルは、標的および／または非標的組織を表す、ボクセルに対応するセルの３Ｄテーブルの形態をとってもよい。セルの値は、ビームが、組織を横断するときに生じる収差と関連する、音速、または堆積される音響エネルギーに対する組織の感度レベル等の組織の特性を表す。ボクセルは、撮像機によって断層撮影的に取得され、各ボクセルが表す組織のタイプは、従来の組織分析ソフトウェアによって自動的に判定されることができる。判定される組織タイプ、および組織パラメータのルックアップテーブル（例えば、組織のタイプ別の音速および／または組織感度レベル）を使用して、組織モデルの３Ｄテーブルが、取り込まれてもよい。種々の組織の音速、熱感度、および／または熱エネルギー耐性を識別する、組織モデルの作成に関するさらなる詳細は、その開示全体が参照することによって本明細書に組み込まれる、米国特許公開第２０１２／００２９３９６号に見出され得る。

しかしながら、トランスデューサ要素のうちのいくつかの非アクティブ化は、集束ビームの歪曲を引き起こし、それによって、焦点の強度、均一性、および形状を劣化させ得る。したがって、いくつかの実施形態では、算出的モデルは、超音波パラメータ値を更新するときに、トランスデューサ要素の非アクティブ化からもたらされる効果を考慮することができる。さらに、焦点ゾーンにおけるピーク強度／電力はまた、トランスデューサアレイから伝送される超音波の周波数によっても影響を受け得る。しかしながら、超音波周波数を調節することは、他のパラメータ（例えば、集束ビームの操向角度）における変化を結果としてもたらし得、これは、また、ピーク音響強度にも影響を及ぼし得る。故に、算出的モデルは、焦点ゾーンにおける、ピーク音響強度／電力への全ての（または少なくともいくつかの）周波数依存パラメータの影響をシミュレートすることによって、最適な伝送周波数を判定し得る。超音波トランスデューサの最適な周波数を判定するアプローチは、例えば、その開示全体が参照することによって本明細書に組み込まれる、米国特許公開第２０２０／０２０５７８２号に提供されている。

いくつかの実施形態では、超音波パラメータの算出値、ならびに標的／非標的組織の解剖学的および／または材料特性に基づいて、算出的モデルは、標的領域および／または非標的領域に送達される超音波エネルギー、標的領域および／または非標的領域における、熱および／または組織変位への超音波エネルギーまたは圧力の変換、ならびに／もしくは組織を通して誘発された効果の伝搬を算出的に予測することができる。その結果、治療効果（例えば、標的および非標的領域における温度、標的領域におけるピーク強度および／または焦点形状、非標的領域内の高温箇所の場所等）が、算出的モデルを使用して予測されることができる。種々の実施形態では、算出的モデルは、治療効果が最適化されるまで、例えば、（ａ）全ての臨床効果が、容認可能である、または（ｂ）パラメータが、他の治療効果に照らして、治療効果毎に取得可能である、最良の臨床結果を生産するまで、超音波パラメータの値を調節する。容認可能である全ての臨床効果の実施例は、壊死に関する所望の標的温度を超過する、標的領域において予測される温度、および非標的領域内のいかなる臨床的に有害な高温箇所も不在であることである。全てのパラメータを互いに最適化することが、１つ以上の容認不可能な臨床効果を生産する場合では、最適化基準は、全ての臨床効果が、容認可能であり、最良の相互パラメータの最適化からの偏差が、許容されるように緩和されることができる。

典型的には、シミュレーションは、組織内の温度進化および／または加熱プロセスを説明する、微分方程式、例えば、周知のペンネス生体熱伝達方程式の形態をとり（またはそれを含み）、例えば、熱伝導または血液灌流を通した熱伝達、代謝熱の発生、および／または組織に印加されるエネルギーの吸収を考慮に入れる。好適な初期および／または境界条件（例えば、治療開始時の既知の温度プロファイル、または着目ゾーンの境界における固定温度）によって補完される、微分方程式は、数値的に（または、ある場合では、分析的に）容易に解かれ、着目ゾーン内で、温度進化および加熱プロセスをシミュレートし、それによって、時間および／または空間の関数として（または時間および空間の１つ以上の選択された離散点において）温度を予測し得る。超音波処理および組織へのそれらの影響をシミュレートすることへのアプローチが、例えば、その開示全体が、参照することによって本明細書に組み込まれる、米国特許公開第２０１５／０３５９６０３号に提供されている。

本発明の実施形態による、代表的な方法２００が、図２に示されている。治療手技は、トランスデューサを初期化し、算出的モデルを使用して判定されるパラメータ値に従って動作させることから始まる（ステップ２１０）。組織モデル、例えば、組織感度に関して注釈が付けられる、標的組織および周辺領域の３Ｄボクセル表現が、コントローラ１０８の中にロードされる（図１Ａ）。ステップ２２０では、コントローラ１０８は、ステップ２１０において発生される、初期治療パラメータを用いて、トランスデューサを動作させることの治療効果を予測する。患者が、治療されるにつれて、複数の治療効果（例えば、温度、ピーク強度、焦点形状、高温箇所の場所、組織灌流等）が、コントローラ１０８内に実装される測定システムによって、実質的に同時にリアルタイムに監視される（ステップ２３０）。例えば、ＭＲＩ検温は、標的および／または非標的組織を表す、３Ｄ組織マップの各ボクセルと関連付けられる温度上昇を測定してもよい。ＭＲ－ＡＲＦＩは、標的における音響圧からもたらされる組織変位を測定し得、超音波反射の検出は、標的／非標的領域から反射される、超音波の強度を測定し得る。これらのデータは、コントローラ１０８の測定システムによって集められる。ステップ２４０では、コントローラ１０８は、算出的モデルによって予測される治療効果に対して、測定された治療効果を比較し、治療効果を改良するように、複数の超音波パラメータ値を調節するために、パラメータの最適化を実行する。例えば、パラメータの最適化は、予測される効果からの測定された治療効果の偏差に関する費用関数に基づいてもよい。ある実装では、費用関数は、以下のように、単純に定義される。
式中、Ｔ_ｍ，ｉおよびＴ_ｐ，ｉは、それぞれ、ＭＲＩ画像のボクセルｉにおける測定された温度および予測される温度を表し、ｗ_ｉは、ボクセルｉに割り当てられる加重を表す。一実装では、加重関数は、組織感度レベルおよび／または音響エネルギーのその吸収率に基づいて割り当てられる。例えば、より高い感度レベルまたは音響吸収率を有する非標的組織を表す、ボクセルは、より低い感度レベルまたは音響吸収率を有する非標的組織を表す、ボクセルと比較して、より大きな加重係数を割り当てられ得る。種々の実施形態では、費用関数に基づいて、パラメータの最適化は、費用関数の値が、最小限にされ、または事前判定された閾値を下回るまで、２つ以上の超音波パラメータの値を同時かつ反復的に更新してもよい。続いて、ステップ２３０が、繰り返され、トランスデューサアレイ１０２が、更新されたパラメータ値に基づいて動作される。

ステップ２３０では、治療効果が、持続的に監視され、超音波パラメータの値が、超音波手技全体を通して調節され得るように、パラメータの最適化にフィードバックされる。故に、種々の実施形態は、治療の間、標的／非標的領域における複数の治療効果を監視し、完了までの超音波手技全体の間、複数の治療効果を最適化するように、標的および／または非標的組織における音響エネルギーの堆積に関連する、複数の超音波パラメータを動的に調節する（ステップ２５０）。

方程式（１）における費用関数は、例示的にすぎず、任意の好適な関数が、使用され、したがって、本発明の範囲内にあり得ることに留意されたい。例えば、費用関数は、例えば、高い感度レベルを有する非標的領域におけるボクセルの温度が、予測される温度を超過するときに、より大きなペナルティが与えられるような、非線形関数であってもよい。加えて、費用関数は、予測されるピーク強度からの測定されたピーク強度の偏差、予測される焦点形状からの焦点形状の偏差等の他の観点を含んでもよい。代替として、複数のパラメータの相互の最適化は、（シンプレックス方法等の）線形プログラミングまたは（一般化勾配減少方法等のシンプレックス方法への拡張を使用する）非線形プログラミングを使用して達成されてもよい。

一般に、上記に説明されるように、トランスデューサ要素に関する最適値を判定および更新するための機能性は、撮像機のコントローラおよび／または超音波システム内に統合されるか、または別個の外部コントローラによって提供されるかにかかわらず、ハードウェア、ソフトウェア、または両方の組み合わせにおいて実装される、１つ以上のモジュール内に構造化されてもよい。機能が１つ以上のソフトウェアプログラムとして提供される、実施形態に関して、プログラムは、ＰＹＴＨＯＮ（登録商標）、ＦＯＲＴＲＡＮ、ＰＡＳＣＡＬ、ＪＡＶＡ（登録商標）、Ｃ、Ｃ＋＋、Ｃ＃、ＢＡＳＩＣ、種々のスクリプト言語、および／またはＨＴＭＬ等のいくつかの高レベル言語のうちのいずれかで書かれてもよい。加えて、ソフトウェアは、標的コンピュータ（例えば、コントローラ）上に常駐するマイクロプロセッサに指向されるアセンブリ言語で実装されることができ、例えば、ソフトウェアは、ＩＢＭ ＰＣまたはＰＣクローン上で起動するように構成される場合、Ｉｎｔｅｌ ８０ｘ８６アセンブリ言語で実装されてもよい。ソフトウェアは、限定ではないが、フロッピー（登録商標）ディスク、ジャンプドライブ、ハードディスク、光ディスク、磁気テープ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フィールドプログラマブルゲートアレイ、またはＣＤ－ＲＯＭを含む、製造品上で具現化されてもよい。ハードウェア回路網を使用する実施形態は、例えば、１つ以上のＦＰＧＡ、ＣＰＬＤ、またはＡＳＩＣプロセッサを使用して、実装されてもよい。

加えて、本明細書で使用される用語「コントローラ」は、広義には、上記に説明されるような任意の機能性を実施するために利用される、全ての必要なハードウェアコンポーネントおよび／またはソフトウェアモジュールを含み、コントローラは、複数のハードウェアコンポーネントおよび／またはソフトウェアモジュールを含んでもよく、機能性は、異なるコンポーネントならびに／もしくはモジュールの間に拡散されることができる。

さらに、本明細書で採用される用語および表現は、限定ではなく、説明の用語および表現として使用され、そのような用語および表現の使用において、示され、説明される特徴またはその一部の任意の均等物を除外する意図は存在しない。加えて、本発明のある実施形態を説明したが、本明細書に開示される概念を組み込む他の実施形態も、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、使用され得ることが、当業者に明白であろう。例えば、ＭＲベースの検温またはＡＲＦＩの代わりに、焦点における音響ビームの（物理的または療法的）治療効果を測定することが可能である、任意の非侵襲的撮像技法が、一般的に使用され得る。故に、説明される実施形態は、全ての点に関して、制限的ではなく、例証的のみと見なされることになる。

請求される内容は、以下の通りである。

Claims (19)

1. 超音波エネルギーを標的領域に送達するためのシステムであって、前記システムは、
   前記標的領域において、音響エネルギーの焦点ゾーンを発生させるための複数のトランスデューサ要素を備える、超音波トランスデューサと、
   前記標的領域および／または非標的領域における複数の治療効果を測定するための少なくとも１つの測定システムと、
   コントローラと
   を備え、
   前記コントローラは、
   （ａ）前記トランスデューサ要素のうちの少なくともいくつかと関連付けられる超音波パラメータの値を算出的に判定し、前記標的領域および／または前記非標的領域における前記治療効果を予測することと、
   （ｂ）前記超音波パラメータの判定された値に少なくとも部分的に基づいて、前記超音波トランスデューサを動作させることと、
   （ｃ）前記少なくとも１つの測定システムに、前記標的領域および／または前記非標的領域における前記治療効果のうちの少なくともいくつかを測定させることと、
   （ｄ）前記測定された治療効果を前記予測される治療効果に対して比較することと、
   （ｅ）前記比較に基づいて、前記超音波パラメータのうちの少なくともいくつかの値を算出的に更新することと、
   （ｆ）前記超音波パラメータの更新された値に少なくとも部分的に基づいて、前記超音波トランスデューサを動作させることと
   を行うように構成される、システム。
2. 前記少なくとも１つの測定システムは、磁気共鳴映像法デバイス、超音波検査デバイス、陽電子放出断層撮影デバイス、単光子放出コンピュータ断層撮影デバイス、またはコンピュータ断層撮影デバイスのうちの少なくとも１つを備える、請求項１に記載のシステム。
3. 前記コントローラはさらに、前記予測される治療効果から前記測定された治療効果の偏差を算出し、前記偏差に基づいて、費用関数を定義するように構成される、請求項２に記載のシステム。
4. 前記コントローラはさらに、前記費用関数の値が、最小限にされ、または事前判定された閾値を下回るまで、前記超音波パラメータのうちの少なくともいくつかの値を同時かつ反復的に更新するように構成される、請求項３に記載のシステム。
5. 前記コントローラはさらに、ステップ（ｃ）－（ｆ）を繰り返すように構成される、請求項１に記載のシステム。
6. 前記超音波パラメータは、電力と、周波数と、位相と、位置と、アクティブ化パターンとを備える、請求項１に記載のシステム。
7. 前記治療効果は、前記標的領域および／または前記非標的領域における温度、前記標的領域におけるピーク音響強度、焦点形状、高温箇所の場所、または前記標的領域および／または前記非標的領域における組織灌流率のうちの少なくとも１つを備える、請求項１に記載のシステム。
8. 前記標的領域および／または前記非標的領域の画像を入手するための撮像システムをさらに備える、請求項１に記載のシステム。
9. 前記コントローラはさらに、前記標的領域および／または前記非標的領域内の組織の解剖学的特性または材料特性のうちの少なくとも１つを判定するために、前記入手された画像を分析するように構成される、請求項８に記載のシステム。
10. 前記解剖学的特性は、前記組織と関連付けられるタイプ、性質、構造、厚さ、または密度のうちの少なくとも１つを備える、請求項９に記載のシステム。
11. 前記材料特性は、具体的な周波数または音速における前記組織のエネルギー吸収のうちの少なくとも１つを備える、請求項９に記載のシステム。
12. 前記超音波トランスデューサは、フェーズドアレイトランスデューサである、請求項１に記載のシステム。
13. 複数のトランスデューサ要素を備える超音波トランスデューサから標的領域に超音波エネルギーを送達する方法であって、前記方法は、
    （ａ）前記トランスデューサ要素のうちの少なくともいくつかと関連付けられる超音波パラメータの値を算出的に判定し、前記標的領域および／または非標的領域における治療効果を予測することと、
    （ｂ）前記超音波パラメータの判定された値に少なくとも部分的に基づいて、前記超音波トランスデューサを動作させることと、
    （ｃ）前記標的領域および／または前記非標的領域における前記治療効果のうちの少なくともいくつかを電子的に測定することと、
    （ｄ）前記測定された治療効果を前記予測される治療効果に対して比較することと、
    （ｅ）前記比較に基づいて、前記超音波パラメータのうちの少なくともいくつかの値を算出的に更新することと、
    （ｆ）前記超音波パラメータの更新された値に少なくとも部分的に基づいて、前記超音波トランスデューサを動作させることと
    を含む、方法。
14. ステップ（ｃ）－（ｆ）を繰り返すことをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
15. 前記治療効果は、磁気共鳴映像法デバイス、超音波検査デバイス、陽電子放出断層撮影デバイス、単光子放出コンピュータ断層撮影デバイス、またはコンピュータ断層撮影デバイスのうちの少なくとも１つによって測定される、請求項１３に記載の方法。
16. 前記予測される治療効果から前記測定された治療効果の偏差を算出するステップと、前記偏差に基づいて費用関数を算出的に定義するステップとをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
17. 前記費用関数の値が、最小限にされ、または事前判定された閾値を下回るまで、前記超音波パラメータのうちの少なくともいくつかの値を同時かつ反復的に更新するステップをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
18. 前記超音波パラメータは、電力と、周波数と、位相と、位置と、アクティブ化パターンとを備える、請求項１７に記載の方法。
19. 前記予測される治療効果は、前記標的領域および／または前記非標的領域における温度、前記標的領域におけるピーク音響強度、焦点形状、高温箇所の場所、または前記標的領域および／または前記非標的領域における組織灌流率のうちの少なくとも１つを備える、請求項１３に記載の方法。

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