JP2023549273A - Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridine and pyrazolo[3,4-b]pyridine derivatives as protein kinase inhibitors - Google Patents

Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridine and pyrazolo[3,4-b]pyridine derivatives as protein kinase inhibitors Download PDF

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Abstract

本発明は、ＢＴＫ阻害剤、その医薬組成物及びその使用方法を提供する。The present invention provides BTK inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use thereof.

Description

本発明は、ブルトン型チロシンキナ－ゼ（ＢＴＫ）活性を阻害できる化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに薬物としての、癌、炎症などの過剰増殖性疾患又は免疫疾患及び自己免疫疾患の治療における使用に関する。 The present invention provides a compound capable of inhibiting Bruton's tyrosine kinase (BTK) activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a drug used for the treatment of hyperproliferative diseases such as cancer and inflammation, or immune diseases and autoimmune diseases. Regarding use in

癌、炎症などの過剰増殖性疾患は、効果的な治療手段が提供されるように学術界の注目を集めている。これに関連して、増殖性疾患において役割を果たす特定の機序を同定し、標的とする努力が行われている。 Hyperproliferative diseases such as cancer and inflammation have attracted the attention of the academic community so that effective therapeutic measures can be provided. In this context, efforts are being made to identify and target specific mechanisms that play a role in proliferative diseases.

ブルトン型チロシンキナ－ゼ（ＢＴＫ）は、非受容体チロシンキナ－ゼＴｅｃファミリ－のメンバ－に属し、Ｂ細胞及び骨髄細胞において発現し、かつＢ細胞受容体（ＢＣＲ）経路において重要な調節の役割を果たす。Ｂ細胞受容体経路は、初期Ｂ細胞の発生、成熟Ｂ細胞の活性化、シグナル伝達及び生存などの過程に関与している。 Bruton's tyrosine kinase (BTK) belongs to the Tec family of non-receptor tyrosine kinases, is expressed in B cells and myeloid cells, and plays an important regulatory role in the B cell receptor (BCR) pathway. Fulfill. B cell receptor pathways are involved in processes such as early B cell development, mature B cell activation, signal transduction and survival.

Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）は、既知の病因がヒトＢＴＫ機能の変異であり、機能の変異のため成熟Ｂ細胞を生成することができず、血清中の様々な免疫グロブリンが明らかに低下するか又は欠乏することを引き起こすヒト原発性免疫不全疾患である。また、ＢＴＫを調節すると、Ｂ細胞受容体経路により炎症性サイトカイン及びケモカインを生成するようにＢ細胞を誘導することができ、ＢＴＫが自己免疫疾患の治療には大きな潜在力を有することを示す。自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療におけるＢＴＫの役割の証拠は、ＢＴＫ欠損マウスモデルにおいて立証されている。したがって、ＢＴＫ活性の阻害は、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、多発性血管炎、重症筋無力症及び喘息の治療に用いることができる。 The known pathogenesis of X-linked agammaglobulinemia (XLA) is a mutation in human BTK function, in which mature B cells cannot be generated due to the mutation in function, and various immunoglobulins in the serum are clearly detected. It is a primary human immunodeficiency disease that causes decreased or deficient immunodeficiency. Furthermore, modulation of BTK can induce B cells to produce inflammatory cytokines and chemokines through the B cell receptor pathway, indicating that BTK has great potential in the treatment of autoimmune diseases. Evidence for the role of BTK in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases has been established in BTK-deficient mouse models. Therefore, inhibition of BTK activity can be used to treat autoimmune and/or inflammatory diseases, such as rheumatoid arthritis, polyangiitis, myasthenia gravis, and asthma.

また、ＢＴＫは、アポト－シスにおいて重要な役割を果たすことが既に報告されている。いくつかの悪性腫瘍において、ＢＴＫは、Ｂ細胞において過剰発現し、これは、腫瘍細胞の増殖及び生存に関連する。ＢＴＫを阻害すると、Ｂ細胞シグナル伝達経路に影響を与えることにより、Ｂ細胞の活性化を阻止し、悪性Ｂ細胞の増殖を阻害することができる。 Furthermore, BTK has already been reported to play an important role in apoptosis. In some malignancies, BTK is overexpressed in B cells, which is associated with tumor cell proliferation and survival. Inhibiting BTK can prevent B cell activation and inhibit malignant B cell proliferation by affecting B cell signaling pathways.

したがって、ＢＴＫ活性の阻害は、癌、例えばＢ細胞リンパ腫、白血病及び他の血液系悪性腫瘍の治療に用いることができる。大量の臨床試験により、ＢＴＫ阻害剤は癌に有効であることを示す。Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ（ＰＣＩ－３２７６５）は、アメリカ食品医薬品局によって承認された一番初めのＢＴＫ阻害剤であり、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）及びワルデンシュトレ－ム型マクログロブリン血症（ＷＭ）を治療するために用いられる。ＢＴＫ阻害剤は、他の疾患、例えば免疫疾患及び炎症の治療にも用いることができる。 Therefore, inhibition of BTK activity can be used in the treatment of cancers such as B-cell lymphomas, leukemias and other hematological malignancies. A large body of clinical trials shows that BTK inhibitors are effective against cancer. Ibrutinib (PCI-32765) was the first BTK inhibitor approved by the U.S. Food and Drug Administration for the treatment of mantle cell lymphoma (MCL), chronic lymphocytic leukemia (CLL)/small lymphocytic lymphoma (SLL), and It is used to treat Waldenström's macroglobulinemia (WM). BTK inhibitors can also be used to treat other diseases, such as immune diseases and inflammation.

したがって、ＢＴＫ阻害活性を有する化合物は、上記疾患の予防及び治療に重要な意味を有する。ＢＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００８０３９２１８、ＷＯ２００８１２１７４２などの文献に報告されているが、多くのＢＴＫ阻害剤は、半減期が短いか又は毒性がある。したがって、新規なＢＴＫ阻害剤に対する需要は、依然として強く、新規なＢＴＫ阻害剤は、過剰増殖性疾患を治療する際に、治療効果、安定性、選択性、安全性及び薬力学的特徴の少なくとも一方において利点を有する。本発明は、新規なＢＴＫ阻害剤に関する。 Therefore, compounds having BTK inhibitory activity have important meaning in the prevention and treatment of the above-mentioned diseases. BTK inhibitors have been reported in literature such as WO2008039218, WO2008121742, etc., but many BTK inhibitors have a short half-life or are toxic. Therefore, the demand for novel BTK inhibitors remains strong and novel BTK inhibitors have the following advantages: therapeutic efficacy, stability, selectivity, safety and/or pharmacodynamic properties in treating hyperproliferative diseases. It has advantages in The present invention relates to novel BTK inhibitors.

本発明は、新規な化合物、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物、及びその薬物としての応用を開示する。 The present invention discloses novel compounds, their pharmaceutically acceptable salts, their pharmaceutical compositions, and their applications as drugs.

一態様では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
（Ｉ）
式中、
Ｒ１は、Ｃ１－１０アルキル基及びＣ３－１０シクロアルキル基から選択され、アルキル基及びシクロアルキル基は、それぞれ、非置換であるか又はＲＸから独立して選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
各Ｒ２は、ハロゲン及びメチル基から独立して選択され、
各ＲＸは、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリールＣ１－４アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールＣ１－４アルキル基、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲａＲｂ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｒＲａ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａＲｂ、－Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＮＲａＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＯＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＳＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＰ（Ｏ）ＲａＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＣＯ２Ｒｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＮＲａＣＯ２Ｒｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ（ＣＲｃＲｄ）ｔＮＲａＲｂ、－Ｏ（ＣＲｃＲｄ）ｔＮＲａＲｂ、－Ｓ（ＣＲｃＲｄ）ｔＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）ｒ（ＣＲｃＲｄ）ｔＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲｃＲｄ）ｔＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲｃＲｄ）ｔＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲｃＲｄ）ｔＳＲｂ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲｃＲｄ）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ、－ＣＯ２Ｒｂ、－ＣＯ２（ＣＲｃＲｄ）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ｒＲｂ、－ＣＲａ（＝Ｎ－ＯＲｂ）、－Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒａ、－Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲａＲｂ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２及び－ＯＣＦ３から独立して選択され、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、非置換であるか又はヒドロキシ基、ＣＮ、アミノ基、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から独立して選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
各Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリールＣ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリールＣ１－４アルキル基から独立して選択され、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、非置換であるか又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から独立して選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している単一又は複数の原子と一緒に、酸素、硫黄、窒素及びリンから独立して選択された０個、１個若しくは２個の追加のヘテロ原子を含む４～１２員複素環を構成し、該環は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から独立して選択された１個若しくは２個の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｒｃ及びＲｄは、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリールＣ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリールＣ１－４アルキル基から独立して選択され、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、非置換であるか又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から独立して選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している単一又は複数の炭素原子と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された０個、１個若しくは２個のヘテロ原子を含む３～１２員環を構成し、該環は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から独立して選択された１個若しくは２個の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｒｅは、水素、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ３－１０シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ３－１０シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３－１０シクロアルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－４アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ３－１０シクロアルキル基、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ３－１０シクロアルキル）２から独立して選択され、
ｍは、０、１、２、３、４及び５から選択され、
各ｒは、０、１及び２から独立して選択され、
各ｔは、０、１、２、３及び４から独立して選択される。 In one aspect, the present invention provides a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(I)
During the ceremony,
R 1 is selected from a C 1-10 alkyl group and a C 3-10 cycloalkyl group, each of which is unsubstituted or at least one independently selected from R is substituted with a substituent of
each R 2 is independently selected from halogen and methyl groups;
Each R _ _ _ _ _ group, heterocyclic -C 1-4 alkyl group, aryl group, aryl C 1-4 alkyl group, heteroaryl group, heteroaryl C 1-4 alkyl group, halogen, CN, -NO 2 , -NR a R b , -OR a , -SR a , -S(O) r R a , -S(O) 2 OR a , -OS(O) 2 R b , -S(O) r NR a R b , -P(O )R a R b , -P(O) (OR a ) (OR b ), -(CR c R d ) t NR a R b , -(CR c R d ) t OR b , -(CR c R d ) t SR b , -(CR c R d ) t S(O) r R b , -(CR c R d ) t P(O)R a R b , -(CR c R d ) t P(O) (OR a ) (OR b ), -(CR c R d ) t CO 2 R b , -(CR c R d ) t C(O)NR a R b , -(CR c R d ) t NR a C (O)R b , -(CR c R d ) t NR a CO 2 R b , -(CR c R d ) t OC(O)NR a R b , -(CR c R d ) t NR a C( O) NR a R b , -(CR c R d ) t NR a SO 2 NR a R b , -NR a (CR c R d ) t NR a R b , -O(CR c R d ) t NR a R b , -S(CR c R d ) t NR a R b , -S(O) r (CR c R d ) t NR a R b , -C(O)R a , -C(O)(CR c R d ) t OR b , -C(O)(CR c R d ) t NR a R b , -C(O)(CR c R d ) t SR b , -C(O)(CR c R d ) t S(O) r R b , -CO 2 R b , -CO 2 (CR c R d ) t C(O)NR a R b , -OC(O)R a , -C(O)NR a R b , -NR a C(O)R b , -OC(O)NR a R b , -NR a C(O)OR b , -NR a C(O)NR a R b , -NR a S( O) r R b , -CR a (=N-OR b ), -C (=NR e ) R a , -C (=NR e )NR a R b , -NR a C (=NR e )NR a independently selected from R b , -CHF 2 , -CF 3 , -OCHF 2 and -OCF 3 , each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl group being , unsubstituted or hydroxy group, CN, amino group, halogen, C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group, C 2-10 alkynyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 1-10 Alkoxy group, C 3-10 cycloalkoxy group, C 1-10 alkylthio group, C 3-10 cycloalkylthio group, C 1-10 alkylamino group, C 3-10 cycloalkylamino group and di(C 1-10 alkyl ) substituted with at least one substituent independently selected from the amino group;
Each of R a and R b is hydrogen, C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group, C 2-10 alkynyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 Alkyl group, C 1-10 alkoxy group, C 3-10 cycloalkoxy group, C 1-10 alkylthio group, C 3-10 cycloalkylthio group, C 1-10 alkylamino group, C 3-10 cycloalkylamino group, Independent from di(C 1-10 alkyl)amino group, heterocyclic group, heterocycle-C 1-4 alkyl group, aryl group, aryl C 1-4 alkyl group, heteroaryl group and heteroaryl C 1-4 alkyl group Each alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, alkoxy group, cycloalkoxy group, alkylthio group, cycloalkylthio group, alkylamino group, cycloalkylamino group, heterocyclic group, aryl group and hetero Aryl group is unsubstituted or halogen, CN, C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group, C 2-10 alkynyl group, C 3-10 cycloalkyl group, hydroxy group, C 1-10 Alkoxy group, C 3-10 cycloalkoxy group, C 1-10 alkylthio group, C 3-10 cycloalkylthio group, amino group, C 1-10 alkylamino group, C 3-10 cycloalkylamino group, and di(C 1 -10 alkyl) with at least one substituent independently selected from the amino group;
Alternatively, R a and R b together with the atom or atoms to which they are attached may contain zero, one or two additional atoms independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen and phosphorus. It constitutes a 4- to 12-membered heterocycle containing a heteroatom, and the ring is a halogen, CN, a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, a C 2-10 alkynyl group, a C 3-10 cycloalkyl group. , hydroxy group, C 1-10 alkoxy group, C 3-10 cycloalkoxy group, C 1-10 alkylthio group, C 3-10 cycloalkylthio group, amino group, C 1-10 alkylamino group, C 3-10 cyclo optionally substituted with one or two substituents independently selected from an alkylamino group and a di(C 1-10 alkyl)amino group,
Each R c and R d are hydrogen, halogen, C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group, C 2-10 alkynyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkyl- C 1 -4 alkyl group, C 1-10 alkoxy group, C 3-10 cycloalkoxy group, C 1-10 alkylthio group, C 3-10 cycloalkylthio group, C 1-10 alkylamino group, C 3-10 cycloalkylamino group, di(C 1-10 alkyl) amino group, heterocyclic group, heterocycle-C 1-4 alkyl group, aryl group, aryl C 1-4 alkyl group, heteroaryl group and heteroaryl C 1-4 alkyl group Each alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, alkoxy group, cycloalkoxy group, alkylthio group, cycloalkylthio group, alkylamino group, cycloalkylamino group, heterocyclic group, aryl group independently selected from and heteroaryl groups are unsubstituted or halogen, CN, C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group, C 2-10 alkynyl group, C 3-10 cycloalkyl group, hydroxy group, C 1 -10 alkoxy group, C 3-10 cycloalkoxy group, C 1-10 alkylthio group, C 3-10 cycloalkylthio group, amino group, C 1-10 alkylamino group, C 3-10 cycloalkylamino group and di( C 1-10 alkyl) with at least one substituent independently selected from the amino group;
Alternatively, R c and R d together with the carbon atom or atoms to which they are attached contain 0, 1 or 2 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen. The ring constitutes a 3- to 12-membered ring containing halogen, CN, C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group, C 2-10 alkynyl group, C 3-10 cycloalkyl group, hydroxy group, C 1-10 alkoxy group, C 3-10 cycloalkoxy group, C 1-10 alkylthio group, C 3-10 cycloalkylthio group, amino group, C 1-10 alkylamino group, C 3-10 cycloalkylamino group, and may be optionally substituted with one or two substituents independently selected from the di(C 1-10 alkyl)amino group,
Each R e is hydrogen, CN, NO 2 , C 1-10 alkyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl group, C 1-10 alkoxy group, C 3 -10 cycloalkoxy group, -C(O)C 1-4 alkyl group, -C(O)C 3-10 cycloalkyl group, -C(O)OC 1-4 alkyl group, -C(O)OC 3 -10 cycloalkyl group, -C(O)N(C 1-4 alkyl) 2 , -C(O)N(C 3-10 cycloalkyl) 2 , -S(O) 2 C 1-4 alkyl group, -S(O) 2 C 3-10 cycloalkyl group, independently from -S(O) 2 N(C 1-4 alkyl) 2 and -S(O) 2 N(C 3-10 cycloalkyl) 2 selected,
m is selected from 0, 1, 2, 3, 4 and 5;
each r is independently selected from 0, 1 and 2;
Each t is independently selected from 0, 1, 2, 3 and 4.

別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は少なくとも１つのその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含有する医薬組成物を提供する。 In another aspect, the invention provides a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) or at least one pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient.

別の態様では、本発明は、ＢＴＫを調節する方法を提供し、該方法は、それを必要とする系又は個体に治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することにより、ＢＴＫを調節することを含む。 In another aspect, the invention provides a method of modulating BTK, which method comprises administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a system or individual in need thereof. or a pharmaceutical composition thereof.

別の態様では、また、本発明は、ＢＴＫ阻害に応答する病態を治療、改善又は予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする系又は個体に有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を、任意に別の治療薬物と組み合わせて投与して、上記病態を治療することを含む。 In another aspect, the invention also provides a method of treating, ameliorating or preventing a disease state responsive to BTK inhibition, which method comprises administering an effective amount of formula (I) to a system or individual in need thereof. This includes administering the compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, optionally in combination with another therapeutic agent, to treat the conditions described above.

或いは、本発明は、ＢＴＫにより媒介される病態を治療する薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。特定の実施例では、上記化合物は、ＢＴＫにより媒介される病態を治療するために、単独で、又は他の治療薬物と組み合わせて使用されてもよい。 Alternatively, the present invention provides the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating a BTK-mediated condition. In certain examples, the compounds may be used alone or in combination with other therapeutic agents to treat BTK-mediated conditions.

或いは、本発明は、ＢＴＫにより媒介される病態の治療するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。 Alternatively, the present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of BTK-mediated conditions.

特定的に、上記病態は、自己免疫疾患、異種免疫疾患、アレルギ－性疾患、炎症性疾患又は細胞増殖性障害を含むが、これらに限定されない。 In particular, the pathological conditions include, but are not limited to, autoimmune diseases, xenoimmune diseases, allergic diseases, inflammatory diseases or cell proliferative disorders.

また、本発明は、ＢＴＫにより媒介される病態を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする系又は個体に有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を投与するか、又は任意に他の治療薬物と組み合わせて投与して、上記病態を治療することを含む。 The present invention also provides methods of treating pathological conditions mediated by BTK, which method comprises administering an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable compound thereof to a system or individual in need thereof. This includes administering salts, or pharmaceutical compositions, or optionally in combination with other therapeutic agents, to treat the conditions described above.

或いは、本発明は、ＢＴＫにより媒介される疾患を治療する薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。特定の実施例では、上記化合物は、上記細胞増殖性障害を治療するために、単独で、又は化学療法剤と組み合わせて使用されてもよい。 Alternatively, the present invention provides the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating diseases mediated by BTK. In certain embodiments, the compounds may be used alone or in combination with chemotherapeutic agents to treat the cell proliferative disorders described above.

特定的に、上記病態は、自己免疫疾患、異種免疫疾患、アレルギ－性疾患、炎症性疾患又は細胞増殖性障害を含むが、これらに限定されない。 In particular, the pathological conditions include, but are not limited to, autoimmune diseases, xenoimmune diseases, allergic diseases, inflammatory diseases or cell proliferative disorders.

いくつかの実施例では、病態は、細胞増殖性障害である。ある実施例では、細胞増殖性障害は、Ｂ細胞増殖性障害であり、Ｂ細胞悪性腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、多発性硬化症、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バ－キットリンパ腫／白血病、リンパ腫様肉芽腫症及び形質細胞腫を含むが、これらに限定されない。 In some examples, the condition is a cell proliferative disorder. In certain examples, the cell proliferative disorder is a B cell proliferative disorder, including B cell malignancy, B cell chronic lymphocytic lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, B cell prolymphocytic leukemia, lymphoplasmacytic lymphoma, Multiple sclerosis, small lymphocytic lymphoma, mantle cell lymphoma, B-cell non-Hodgkin lymphoma, activated B-like diffuse large B-cell lymphoma, multiple myeloma, diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, primary exudative lymphoma, Burkitt's lymphoma/leukemia, lymphomatoid granulomatosis, and plasmacytoma.

いくつかの実施例では、病態は、自己免疫疾患であり、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、変形性関節症、若年性関節炎、炎症性腸疾患、クロ－ン病、潰瘍性結腸炎、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャ－症候群、特発性血小板減少性紫斑病、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライタ－症候群、乾癬、自律神経機能不全、神経性筋強直症、間質性膀胱炎、エリテマト－デス、全身性エリテマト－デス及びル－プス腎炎を含むが、これらに限定されない。 In some embodiments, the condition is an autoimmune disease, including rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, psoriasis, osteoarthritis, juvenile arthritis, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, severe Myasthenia, Hashimoto's thyroiditis, multiple sclerosis, acute disseminated encephalomyelitis, Addison's disease, ankylosing spondylitis, antiphospholipid antibody syndrome, aplastic anemia, autoimmune hepatitis, celiac disease, Goodpasture syndrome, idiopathic thrombocytopenic purpura, scleroderma, primary biliary cirrhosis, Reiter's syndrome, psoriasis, autonomic dysfunction, myotonia nervosa, interstitial cystitis, lupus erythematosus, systemic lupus erythematosus - death and lupus nephritis, including but not limited to.

いくつかの実施例では、病態は、異種免疫疾患であり、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシ－（ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ）、アレルギ－（ａｌｌｅｒｇｙ）、Ｉ型過敏症反応、アレルギ－性結膜炎、アレルギ－性鼻炎及びアレルギ－性皮膚炎を含むが、これらに限定されない。 In some embodiments, the condition is a heterologous immune disease, graft-versus-host disease, transplantation, blood transfusion, anaphylaxis, allergy, type I hypersensitivity reaction, allergic conjunctivitis, allergy. - including, but not limited to, rhinitis and allergic dermatitis.

いくつかの実施例では、病態は、炎症性疾患であり、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、小腸炎、結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、咽喉炎、***炎、髄膜炎、炎症性心筋炎、筋炎、腎炎、精巣炎、卵巣炎、骨炎、中耳炎、膵炎、流行性耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、急性肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻粘膜炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎及び外陰炎を含むが、これらに限定されない。 In some examples, the condition is an inflammatory disease, including asthma, appendicitis, blepharitis, bronchiolitis, bronchitis, bursitis, cervicitis, cholangitis, cholecystitis, colitis, conjunctivitis, Cystitis, dacryoadenitis, dermatitis, dermatomyositis, encephalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, colitis, epicondylitis, epididymitis, fasciitis, connective tissue inflammation, gastritis, enteritis , hepatitis, hidradenitis suppurativa, sore throat, mastitis, meningitis, inflammatory myocarditis, myositis, nephritis, orchitis, oophoritis, osteitis, otitis media, pancreatitis, mumps, pericarditis , peritonitis, pharyngitis, pleurisy, phlebitis, interstitial pneumonia, acute pneumonia, proctitis, prostatitis, pyelonephritis, nasal mucositis, salpingitis, sinusitis, stomatitis, synovitis, tendonitis, tonsils including, but not limited to, inflammation, uveitis, vaginitis, vasculitis, and vulvitis.

本発明の上記化合物を使用する上記方法では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、細胞若しくは組織を含有する系、又はヒト若しくは動物個体などの哺乳動物個体を含む個体に投与されてもよい。 In the above method using the above compound of the present invention, the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is added to a system containing cells or tissues, or an individual including a mammalian individual such as a human or an animal individual. may be administered.

用語
特に定義しない限り、本特許出願に使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。特に説明しない限り、本特許出願に参照される全ての特許、特許出願、開示された資料などは、全体が参照により組み入れられる。本特許出願における同じ用語について、複数の定義があれば、この章の定義が優先される。 Terminology Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used in this patent application have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art. Unless otherwise stated, all patents, patent applications, disclosed materials, etc. referenced in this patent application are incorporated by reference in their entirety. If there are multiple definitions for the same term in this patent application, the definitions in this chapter will take precedence.

前述の一般的な説明及び後の詳細な説明は、説明的なものに過ぎず、いかなる請求項を限定するものではないことが理解されるべきである。本特許出願では、特に説明しない限り、使用される単数形は複数形を含有する。なお、明細書及び添付の特許請求の範囲において、特に説明しない限り、「１」、「１個」、「この」という単数形の指示は、複数形の指示を含有する。また、特に説明しない限り、「又は」は、「及び／又は」を表す。また、「含有」、「含む」などの類似用語は、限定的なものではない。 It is to be understood that the foregoing general description and the following detailed description are illustrative only and are not limitations on any claims. In this patent application, the singular forms used in the singular include the plural unless stated otherwise. In addition, in the specification and the appended claims, unless otherwise specified, the singular designations "1," "one," and "this" include plural designations. Moreover, unless otherwise specified, "or" represents "and/or". Furthermore, similar terms such as "contain" and "contain" are not limiting.

特に説明しない限り、本特許出願に使用される質量スペクトル、核磁気共鳴、高速液体クロマトグラフィ－、赤外線及び紫外線／可視光スペクトル、並びに一般的な薬理学的技術は、従来技術である。特に定義しない限り、本特許出願における分析化学、有機合成化学、薬物及び製薬化学に関する命名、実験方法及び技術は、いずれも既知である。標準技術は、化学合成、化学分析、薬物の製造、製剤、投与、及び患者の治療に用いることができる。反応及び精製技術は、メ－カ－の使用説明書、既知の一般的な技術、又は本特許出願に記載される方法を参照して実施することができる。上記技術及び操作は、既知の一般的な方法及び本明細書に引用された文献の方法で実施することができる。明細書において、基及び置換基は、安定した構造及び化合物を形成するために、当業者により選択されてもよい。 Unless otherwise stated, mass spectrometry, nuclear magnetic resonance, high performance liquid chromatography, infrared and ultraviolet/visible light spectra, and general pharmacological techniques used in this patent application are conventional. Unless otherwise defined, all nomenclature, experimental methods and techniques relating to analytical chemistry, synthetic organic chemistry, drug and pharmaceutical chemistry in this patent application are known. Standard techniques can be used for chemical synthesis, chemical analysis, drug manufacture, formulation, administration, and patient treatment. Reaction and purification techniques can be carried out with reference to the manufacturer's instructions, known common techniques, or the methods described in this patent application. The techniques and operations described above can be performed in known general manners and in the literature cited herein. In the specification, groups and substituents may be selected by those skilled in the art to form stable structures and compounds.

化学式で置換基を指示する場合、化学式における置換基について、左から右へ書かれるものと右から左へ書かれるものとは同じである。例えば、ＣＨ２ＯとＯＣＨ２とは同じである。 When indicating substituents in a chemical formula, the substituents in the chemical formula are the same whether they are written from left to right or from right to left. For example, CH2O and OCH2 are the same.

「置換」とは、水素原子が置換基で置換されることを指す。なお、特定の原子上の置換基は、その価数により限定される。 "Substitution" refers to replacing a hydrogen atom with a substituent. Note that the substituent on a specific atom is limited by its valence.

本明細書に使用される用語「Ｃｉ－ｊ」又は「ｉ～ｊ員」とは、該部分がｉ～ｊ個の炭素原子又はｉ～ｊ個の原子を有することを指す。例えば、「Ｃ１－６アルキル基」とは、上記アルキル基が１～６個の炭素原子を有することを指す。同様に、Ｃ３－１０シクロアルキル基とは、上記シクロアルキル基が３～１０個の炭素原子を有することを指す。 The term "C ij " or "i-j membered" as used herein refers to the moiety having i to j carbon atoms or i to j atoms. For example, "C 1-6 alkyl group" refers to the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Similarly, a C 3-10 cycloalkyl group refers to the cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms.

任意の変数（例えばＲ）が化合物の構造に１回以上現れる場合、それぞれの場合に独立して定義される。したがって、例えば、基が０～２個のＲで置換される場合、該基は、多くとも２個のＲで任意に置換されてもよく、かつそれぞれの場合にＲが独立して選択される。なお、このような組み合わせにより安定した化合物を生成する場合にのみ、置換基及び／又はその変異体の組み合わせを許容する。 When any variable (eg, R) occurs more than one time in the structure of a compound, it is defined independently on each occurrence. Thus, for example, if a group is substituted with 0 to 2 R, it may be optionally substituted with at most 2 R, and in each case R is independently selected. . Note that combinations of substituents and/or variants thereof are permitted only if such combinations produce stable compounds.

「１個以上」又は「少なくとも１個」とは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又はそれ以上を指す。 "One or more" or "at least one" refers to 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or more.

特に説明しない限り、用語「ヘテロ」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子基（すなわち、ヘテロ原子を含む基）、すなわち炭素原子及び水素原子以外の原子又はこれらの原子を含む基を指す。好ましくは、ヘテロ原子は、独立してＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐなどから選択される。２個以上のヘテロ原子に関する実施形態では、２個以上のヘテロ原子は、同じであってもよく、一部が異なっても全部が異なってもよい。 Unless otherwise stated, the term "hetero" refers to a heteroatom or heteroatom group (ie, a group containing a heteroatom), that is, an atom other than carbon and hydrogen atoms or a group containing these atoms. Preferably, the heteroatoms are independently selected from O, N, S, P, and the like. In embodiments involving two or more heteroatoms, the two or more heteroatoms may be the same, some or all different.

「水素」とは、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈを指す。 "Hydrogen" refers to 1 H, 2 H, and 3 H.

「アルキル基」とは、単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用されることに関わらず、特定の数の炭素原子を有する分岐又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。特に指定しない限り、「アルキル基」とは、Ｃ１－１０アルキル基を指す。例えば、「Ｃ１－６アルキル基」における「Ｃ１－６」とは、直鎖又は分岐配置で１個、２個、３個、４個、５個、又は６個の炭素原子を有する基を指す。例えば、「Ｃ１－８アルキル基」は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基及びオクチル基を含むが、これらに限定されない。 "Alkyl group", whether used alone or in combination with other terms, refers to a branched or straight chain saturated aliphatic hydrocarbon group having the specified number of carbon atoms. Unless otherwise specified, "alkyl group" refers to a C 1-10 alkyl group. For example, “C 1-6 ” in “C 1-6 alkyl group” refers to a group having 1, 2, 3, 4, 5, or 6 carbon atoms in a linear or branched configuration. refers to For example, "C 1-8 alkyl group" refers to methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, t-butyl group, isobutyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, and octyl group. including but not limited to.

「シクロアルキル基」とは、単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用されることに関わらず、飽和の単環式又は多環式（例えば二環式又は三環式）の炭化水素環系を指し、一般的に３～１６個の環原子を有する。シクロアルキル基の環原子は、いずれも炭素であり、かつシクロアルキル基は、０個のヘテロ原子及び０個の二重結合を含有する。多環式シクロアルキル基において、２個以上の環は、縮合されても、架橋されても、スピロ縮合されてもよい。単環式系の実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基を含むが、これらに限定されない。「架橋シクロアルキル基」は、３～１０個の炭素原子を含む多環式系であり、１個若しくは２個のアルキレン架橋を含み、各アルキレン架橋は、１個、２個若しくは３個の炭素原子からなり、それぞれ環系の２個の隣接しない炭素原子を結合させる。シクロアルキル基は、アリール基又はヘテロアリール基と縮合してもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、ベンゼン縮合したものである。架橋シクロアルキル系の代表的な例は、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［４．２．１］ノナン、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン及びトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）を含むが、これらに限定されない。上記シクロアルキル基は、環系における任意の置換可能な原子を介して親分子部分に結合することができる。 "Cycloalkyl group", whether used alone or in combination with other terms, means a saturated monocyclic or polycyclic (e.g. bicyclic or tricyclic) carbonized Refers to a hydrogen ring system, generally having 3 to 16 ring atoms. All ring atoms of a cycloalkyl group are carbon, and the cycloalkyl group contains zero heteroatoms and zero double bonds. In polycyclic cycloalkyl groups, two or more rings may be fused, bridged, or spirofused. Examples of monocyclic systems include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. A "bridged cycloalkyl group" is a polycyclic system containing from 3 to 10 carbon atoms and containing 1 or 2 alkylene bridges, each alkylene bridge having 1, 2 or 3 carbon atoms. consisting of atoms, each joining two non-adjacent carbon atoms of a ring system. Cycloalkyl groups may be fused with aryl or heteroaryl groups. In some embodiments, the cycloalkyl group is benzene-fused. Representative examples of bridged cycloalkyl systems are bicyclo[1.1.1]pentane, bicyclo[3.1.1]heptane, bicyclo[2.2.1]heptane, and bicyclo[2.2.2]octane. , bicyclo[3.2.2]nonane, bicyclo[3.3.1]nonane, bicyclo[4.2.1]nonane, tricyclo[3.3.1.03,7]nonane and tricyclo[3.3 .1.13,7] decane (adamantane). The cycloalkyl group can be attached to the parent molecular moiety through any substitutable atom in the ring system.

「アルケニル基」とは、単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用されることに関わらず、２～１０個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を有する非芳香族直鎖、分岐又は環状の炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、環状とは、単環式又は多環式を指す。多環式アルケニル基において、２つ以上の環は、縮合、架橋又はスピロ環により結合されてもよい。いくつかの実施例では、１つの炭素－炭素二重結合、最大４つの非芳香族炭素－炭素二重結合が存在する可能性がある。したがって、「Ｃ２－６アルケニル基」とは、２～６個の炭素原子を含むアルケニル基を指す。アルケニル基は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、２－メチルブテニル基、シクロペンテニル基及びシクロヘキセニル基を含むが、これらに限定されない。アルケニル基における直鎖、分岐又は環状の部分は、二重結合を含む可能性があり、かつ置換アルケニル基が指定される場合、それが置換される可能性があることを示す。 "Alkenyl group", whether used alone or in combination with other terms, means a group containing from 2 to 10 carbon atoms and containing at least one carbon-carbon double bond. refers to a non-aromatic straight chain, branched or cyclic hydrocarbon group. In some embodiments, cyclic refers to monocyclic or polycyclic. In polycyclic alkenyl groups, two or more rings may be fused, bridged or joined by spiro rings. In some embodiments, one carbon-carbon double bond and up to four non-aromatic carbon-carbon double bonds may be present. Thus, a "C 2-6 alkenyl group" refers to an alkenyl group containing 2 to 6 carbon atoms. Alkenyl groups include, but are not limited to, vinyl, propenyl, butenyl, 2-methylbutenyl, cyclopentenyl, and cyclohexenyl. Straight chain, branched or cyclic moieties in alkenyl groups may contain double bonds, and if a substituted alkenyl group is specified, it indicates that it may be substituted.

「アルキニル基」とは、単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用されることに関わらず、２～１０個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する直鎖、分岐又は環状の炭化水素基を指す。いくつかの実施例では、最大３つの炭素－炭素三重結合が存在する可能性がある。したがって、「Ｃ２－６アルキニル基」とは、２～６個の炭素原子を含むアルキニル基を指す。アルキニル基は、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、３－メチルブチニル基などを含むが、これらに限定されない。アルキニル基における直鎖、分岐又は環状の部分は、三重結合を含む可能性があり、置換アルキニル基が指定される場合、それが置換される可能性があることを示す。 "Alkynyl", whether used alone or in combination with other terms, means a straight group containing from 2 to 10 carbon atoms and having at least one carbon-carbon triple bond. Refers to a chain, branched or cyclic hydrocarbon group. In some embodiments, up to three carbon-carbon triple bonds may be present. Thus, a "C 2-6 alkynyl group" refers to an alkynyl group containing 2 to 6 carbon atoms. Alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, propynyl, butynyl, 3-methylbutynyl, and the like. Straight chain, branched or cyclic moieties in an alkynyl group may contain triple bonds, and if a substituted alkynyl group is specified, it indicates that it may be substituted.

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を指す。 "Halogen" refers to fluorine, chlorine, bromine, and iodine.

単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用される「アルコキシ基」とは、酸素原子と単結合で結合している、以上のように定義されたアルキル基を指す。アルコキシ基と分子は、酸素原子で結合している。アルコキシ基は、－Ｏ－アルキル基として表されてもよい。「Ｃ１－１０アルコキシ基」とは、１～１０個の炭素原子を含むアルコキシ基を指し、直鎖又は分岐構造であってもよい。アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などを含むが、これらに限定されない。 "Alkoxy group" used alone or in combination with other terms refers to an alkyl group as defined above that is bonded to an oxygen atom through a single bond. The alkoxy group and the molecule are bonded through an oxygen atom. Alkoxy groups may also be represented as -O-alkyl groups. “C 1-10 alkoxy group” refers to an alkoxy group containing 1 to 10 carbon atoms, and may have a linear or branched structure. Alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, and the like.

単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用される「シクロアルコキシ基」とは、酸素原子と単結合で結合している、以上のように定義されたシクロアルキル基を指す。シクロアルコキシ基と分子は、酸素原子で結合している。シクロアルコキシ基は、－Ｏ－シクロアルキル基として表されてもよい。「Ｃ３－１０シクロアルコキシ基」とは、３～１０個の炭素原子を含むシクロアルコキシ基を指す。シクロアルコキシ基は、アリール基又はヘテロアリール基と縮合してもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルコキシ基は、ベンゼン縮合したものである。シクロアルコキシ基は、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを含むが、これらに限定されない。 A "cycloalkoxy group" used alone or in combination with other terms refers to a cycloalkyl group as defined above that is bonded to an oxygen atom through a single bond. The cycloalkoxy group and the molecule are bonded through an oxygen atom. A cycloalkoxy group may also be represented as an -O-cycloalkyl group. "C 3-10 cycloalkoxy group" refers to a cycloalkoxy group containing 3 to 10 carbon atoms. Cycloalkoxy groups may be fused with aryl or heteroaryl groups. In some embodiments, the cycloalkoxy group is benzene-fused. Cycloalkoxy groups include, but are not limited to, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, and the like.

単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用される「アルキルチオ基」とは、硫黄原子と単結合で結合している、以上のように定義されたアルキル基を指す。アルキルチオ基と分子は、硫黄原子で結合している。アルキルチオ基は、－Ｓ－アルキル基として表されてもよい。「Ｃ１－１０アルキルチオ基」は、１～１０個の炭素原子を含むアルキルチオ基を指し、直鎖又は分岐構造であってもよい。アルキルチオ基は、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ヘキシルチオ基などを含むが、これらに限定されない。 "Alkylthio group" used alone or in combination with other terms refers to an alkyl group as defined above that is bonded to a sulfur atom through a single bond. The alkylthio group and the molecule are bonded through a sulfur atom. Alkylthio groups may also be represented as -S-alkyl groups. "C 1-10 alkylthio group" refers to an alkylthio group containing 1 to 10 carbon atoms, and may have a linear or branched structure. Alkylthio groups include, but are not limited to, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, hexylthio, and the like.

単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用される「シクロアルキルチオ基」とは、硫黄原子と単結合で結合している、以上のように定義されたシクロアルキル基を指す。シクロアルキルチオ基と分子は、硫黄原子で結合している。シクロアルキルチオ基は、－Ｓ－シクロアルキル基として表されてもよい。「Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基」とは、３～１０個の炭素原子を含むシクロアルキルチオ基を指す。シクロアルキルチオ基は、アリール基又はヘテロアリール基と縮合してもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキルチオ基は、ベンゼン縮合したものである。シクロアルキルチオ基は、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロヘキシルチオ基などを含むが、これらに限定されない。 A "cycloalkylthio group" used alone or in combination with other terms refers to a cycloalkyl group as defined above that is bonded to a sulfur atom through a single bond. The cycloalkylthio group and the molecule are bonded through a sulfur atom. A cycloalkylthio group may be represented as an -S-cycloalkyl group. "C 3-10 cycloalkylthio group" refers to a cycloalkylthio group containing 3 to 10 carbon atoms. A cycloalkylthio group may be fused with an aryl or heteroaryl group. In some embodiments, the cycloalkylthio group is benzene-fused. Cycloalkylthio groups include, but are not limited to, cyclopropylthio, cyclobutylthio, cyclohexylthio, and the like.

単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用される「アルキルアミノ基」とは、窒素原子と単結合で結合している、以上のように定義されたアルキル基を指す。アルキルアミノ基と別の分子は、窒素原子で結合している。アルキルアミノ基は、－ＮＨ（アルキル）として表されてもよい。「Ｃ１－１０アルキルアミノ基」とは、１～１０個の炭素原子を含むアルキルアミノ基を指し、直鎖又は分岐構造であってもよい。アルキルアミノ基は、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ヘキシルアミノ基などを含むが、これらに限定されない。 The term "alkylamino group" used alone or in combination with other terms refers to an alkyl group, as defined above, which is bonded to a nitrogen atom through a single bond. The alkylamino group and another molecule are bonded through a nitrogen atom. An alkylamino group may be represented as -NH (alkyl). "C 1-10 alkylamino group" refers to an alkylamino group containing 1 to 10 carbon atoms, and may have a linear or branched structure. Alkylamino groups include, but are not limited to, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, hexylamino, and the like.

単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用される「シクロアルキルアミノ基」とは、窒素原子と単結合で結合している、以上のように定義されたシクロアルキル基を指す。シクロアルキルアミノ基と他の分子は、窒素原子で結合している。シクロアルキルアミノ基は、－ＮＨ（シクロアルキル）として表されてもよい。「Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基」とは、３～１０個の炭素原子を含むシクロアルキルアミノ基を指す。シクロアルキルアミノ基は、アリール基又はヘテロアリール基と縮合してもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキルアミノ基は、ベンゼン縮合したものである。シクロアルキルアミノ基は、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基などを含むが、これらに限定されない。 A "cycloalkylamino group" used alone or in combination with other terms refers to a cycloalkyl group, as defined above, which is bonded to a nitrogen atom through a single bond. The cycloalkylamino group and other molecules are bonded through a nitrogen atom. A cycloalkylamino group may be represented as -NH (cycloalkyl). "C 3-10 cycloalkylamino group" refers to a cycloalkylamino group containing 3 to 10 carbon atoms. A cycloalkylamino group may be fused with an aryl or heteroaryl group. In some embodiments, the cycloalkylamino group is benzene-fused. Cycloalkylamino groups include, but are not limited to, cyclopropylamino groups, cyclobutylamino groups, cyclohexylamino groups, and the like.

単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用される「ジ（アルキル）アミノ基」とは、窒素原子と単結合で結合している、以上のように定義された２つのアルキル基を指す。ジ（アルキル）アミノ基と分子は、窒素原子で結合している。ジ（アルキル）アミノ基は、－Ｎ（アルキル）２として表されてもよい。「ジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基」とは、２つのアルキル基部分がそれぞれ１～１０個の炭素原子を含むジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基を指し、直鎖又は分岐構造であってもよい。 "Di(alkyl)amino group" used alone or in combination with other terms refers to two alkyl groups as defined above that are bonded to a nitrogen atom through a single bond. Point. The di(alkyl)amino group and the molecule are bonded through a nitrogen atom. A di(alkyl)amino group may be represented as -N(alkyl) 2 . "Di(C 1-10 alkyl) amino group" refers to a di(C 1-10 alkyl) amino group in which two alkyl group moieties each contain 1 to 10 carbon atoms, and has a linear or branched structure. There may be.

単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用される「アリール基」とは、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個又は１４個の炭素原子を有する単価、単環式、二環式又は三環式の芳香族炭化水素環系（「Ｃ６－１４アリール基」）を指し、特に、６個の炭素原子を有する環（「Ｃ６アリール基」）、例えば、フェニル基、又は１０個の炭素原子を有する環（「Ｃ１０アリール基」）、例えば、ナフチル基、又は１４個の炭素原子を有する環（「Ｃ１４アリール基」）、例えば、アントリル基を指す。アリール基は、シクロアルキル基又は複素環基と縮合してもよい。 "Aryl group" used alone or in combination with other terms means 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 Refers to a monovalent, monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic hydrocarbon ring system having carbon atoms (“C 6-14 aryl group”), in particular a ring having 6 carbon atoms (“C 6-14 aryl group”). a phenyl group, or a ring with 10 carbon atoms (a “C 10 aryl group”), such as a naphthyl group, or a ring with 14 carbon atoms (a “C 14 aryl group”). ), for example, refers to an anthryl group. Aryl groups may be fused with cycloalkyl or heterocyclic groups.

置換ベンゼン誘導体で形成され、かつ環原子に自由原子価電子を有する二価の基は、置換フェニレン基と命名される。名称が「－基」で終わる一価の多環式炭化水素基から誘導される二価の基は、自由原子価電子を有する炭素原子から１個の水素原子を除去して得られ、その名称が一価の基の名称に「－イデン（－ｉｄｅｎｅ）」を加えることにより得られるものであり、例えば、２つの結合部位を有するナフチル基は、ナフチリデン基と呼ばれる。 A divalent group formed from a substituted benzene derivative and having free valence electrons on the ring atom is named a substituted phenylene group. A divalent group whose name is derived from a monovalent polycyclic hydrocarbon group ending in "- group" is obtained by removing one hydrogen atom from a carbon atom with free valence electrons, and its name is obtained by adding "-idene" to the name of a monovalent group; for example, a naphthyl group having two bonding sites is called a naphthylidene group.

単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用される「ヘテロアリール基」とは、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個又は１４個の環原子を有し（「５～１４員ヘテロアリール基」）、特に５個、６個、９個又は１０個の原子を有し、かつＮ、Ｏ及びＳから選択された、同じであっても異なってもよい少なくとも１個のヘテロ原子を含む単価、単環式、二環式又は三環式の芳香環系を指す。ヘテロアリール基は、シクロアルキル基又は複素環基と縮合してもよい。いくつかの実施例では、「ヘテロアリール基」とは、
Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子を１～４個、いくつかの実施例では１～３個含み、残りがいずれも炭素原子である５～８員芳香族単環と、
Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子を１～６個、いくつかの実施例では１～４個、又はいくつかの実施例では１～３個含み、残りがいずれも炭素原子であり、かつ少なくとも１個のヘテロ原子が芳香環に存在する８～１２員二環と、
Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子を１～８個、いくつかの実施例では１～６個、いくつかの実施例では１～４個、又はいくつかの実施例では１～３個含み、残りがいずれも炭素原子である１１～１４員三環とを指す。 "Heteroaryl group" used alone or in combination with other terms refers to 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or having 14 ring atoms (“5- to 14-membered heteroaryl group”), in particular having 5, 6, 9 or 10 atoms and selected from N, O and S, Refers to a monovalent, monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic ring system containing at least one heteroatom which may be the same or different. A heteroaryl group may be fused with a cycloalkyl group or a heterocyclic group. In some examples, a "heteroaryl group" is
a 5- to 8-membered aromatic monocyclic ring containing 1 to 4, and in some embodiments 1 to 3, heteroatoms selected from N, O, and S, the remainder being all carbon atoms;
1 to 6, in some embodiments 1 to 4, or in some embodiments 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S, with the remainder being carbon atoms; and an 8- to 12-membered bicyclic ring in which at least one heteroatom is present in the aromatic ring;
1 to 8, in some embodiments 1 to 6, in some embodiments 1 to 4, or in some embodiments 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S. This refers to an 11- to 14-membered tricycle in which the remainder is a carbon atom.

ヘテロアリール基におけるＳ及びＯの総数が１より大きい場合、これらのヘテロ原子は、互いに隣接しない。いくつかの実施例では、ヘテロアリール基におけるＳ及びＯの総数は、２以下である。いくつかの実施例では、ヘテロアリール基におけるＳ及びＯの総数は、１以下である。 If the total number of S and O in the heteroaryl group is greater than 1, these heteroatoms are not adjacent to each other. In some examples, the total number of S and O in the heteroaryl group is 2 or less. In some examples, the total number of S and O in the heteroaryl group is 1 or less.

ヘテロアリール基の例は、２－ピリジル基、３－ピリジル基、４－ピリジル基、２－ピラジニル基、３－ピラジニル基、２－ピリミジニル基、４－ピリミジニル基、５－ピリミジニル基、６－ピリミジニル基、１－ピラゾリル基、３－ピラゾリル基、４－ピラゾリル基、５－ピラゾリル基、１－イミダゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基、５－イミダゾリル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チエニル基、フラニル基などを含むが、これらに限定されない。 Examples of heteroaryl groups are 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group, 2-pyrazinyl group, 3-pyrazinyl group, 2-pyrimidinyl group, 4-pyrimidinyl group, 5-pyrimidinyl group, 6-pyrimidinyl group. group, 1-pyrazolyl group, 3-pyrazolyl group, 4-pyrazolyl group, 5-pyrazolyl group, 1-imidazolyl group, 2-imidazolyl group, 4-imidazolyl group, 5-imidazolyl group, pyridazinyl group, triazinyl group, pyrrolyl group , oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, thiadiazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, thienyl group, furanyl group, etc., but are not limited thereto.

さらに、ヘテロアリール基は、インドリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノキサリル基、キノリル基、イソキノリル基を含むが、これらに限定されない。「ヘテロアリール基」は、任意の窒素含有ヘテロアリール基のＮ－オキシド誘導体を含む。 Furthermore, heteroaryl groups include, but are not limited to, indolyl, benzothienyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, quinoxalyl, quinolyl, and isoquinolyl groups. "Heteroaryl group" includes N-oxide derivatives of any nitrogen-containing heteroaryl group.

命名が「－基」で終わる一価のヘテロアリール基から誘導された二価の基は、自由原子価電子を有する炭素原子から１個の水素原子を除去して得られ、一価の基の名称に「－イデン（－ｉｄｅｎｅ）」を加えることにより命名され、例えば、２つの結合部位を有するピリジル基は、ピリジリデン基と呼ばれる。 A divalent group derived from a monovalent heteroaryl group whose name ends with a "- group" is obtained by removing one hydrogen atom from a carbon atom with free valence electrons, and is derived from a monovalent group. For example, a pyridyl group named by adding "-idene" to the name and having two attachment sites is called a pyridylidene group.

「複素環」（及びこれにより変換された「複素環の」又は「複素環基」）とは、飽和又は不飽和、単環式又は多環式（例えば、二環式又は三環式）の環状脂肪族炭化水素系を広く指し、一般的に３～１６個の環原子を有し、酸素、硫黄、窒素及びリンから独立して選択された少なくとも１個（例えば、２個、３個若しくは４個）のヘテロ原子（好ましくは、酸素、硫黄、窒素）を含む。多環式系において２つ以上の環は、縮合、架橋又はスピロ環により結合されてもよく、複素環は、アリール基又はヘテロアリール基と縮合してもよい。いくつかの実施例では、複素環は、ベンゼン縮合したものである。複素環は、１つ以上のオキソ又はイミノ部分で置換された環系をさらに含む。いくつかの実施例では、複素環におけるＣ、Ｎ、Ｓ及びＰ原子は、オキソで任意に置換される。いくつかの実施例では、複素環におけるＣ、Ｓ及びＰ原子は、イミノ基で任意に置換され、かつイミノ基は、非置換であっても置換されてもよい。安定した構造を形成することを前提として、複素環における炭素原子又はヘテロ原子は、いずれも結合部位であってもよい。複素環に置換基がある場合、該置換基は、安定した化学構造を形成することを前提として、複素環におけるいかなるヘテロ原子又は炭素原子に結合してもよい。 "Heterocycle" (and "heterocycle" or "heterocyclic group" as modified thereby) means a saturated or unsaturated, monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic or tricyclic) Refers broadly to cycloaliphatic hydrocarbon systems, generally having from 3 to 16 ring atoms, with at least one (e.g., 2, 3 or 3) independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen and phosphorus. 4) heteroatoms (preferably oxygen, sulfur, nitrogen). In polycyclic systems, two or more rings may be fused, bridged or joined by spirocycles, and heterocycles may be fused with aryl or heteroaryl groups. In some examples, the heterocycle is benzene-fused. Heterocycles further include ring systems substituted with one or more oxo or imino moieties. In some examples, C, N, S, and P atoms in the heterocycle are optionally substituted with oxo. In some examples, the C, S, and P atoms in the heterocycle are optionally substituted with imino groups, and the imino groups can be unsubstituted or substituted. Any carbon atom or heteroatom in the heterocycle may be a bonding site, provided that a stable structure is formed. If there is a substituent on the heterocycle, the substituent may be attached to any heteroatom or carbon atom on the heterocycle, provided that a stable chemical structure is formed.

好適な複素環は、例えば１－ピロリジニル基、２－ピロリジニル基、３－ピロリジニル基、１－イミダゾリジニル基、２－イミダゾリジニル基、３－イミダゾリジニル基、４－イミダゾリジニル基、５－イミダゾリジニル基、１－ピラゾリジニル基、２－ピラゾリジニル基、３－ピラゾリジニル基、４－ピラゾリジニル基、５－ピラゾリジニル基、１－ピペリジニル基、２－ピペリジニル基、３－ピペリジニル基、４－ピペリジニル基、１－ピペラジニル基、２－ピペラジニル基、３－ピペラジニル基、１－ヘキサヒドロピリダジニル基、３－ヘキサヒドロピリダジニル基、４－ヘキサヒドロピリダジニル基及びテトラヒドロピリジニル基を含む。また、モルホリニル基、例えば、１－モルホリニル基、２－モルホリニル基、３－モルホリニル基及び４－モルホリニル基を含む。１つ以上のオキソ部分を有する複素環の実例は、ピペリジニル－Ｎ－オキシド、モルホリニル－Ｎ－オキシド、１－オキソ－チオモルホリニル基及び１，１－ジオキソ－チオモルホリニル基を含むが、これらに限定されない。二環式複素環は、
を含むが、これらに限定されない。 Suitable heterocycles include, for example, 1-pyrrolidinyl group, 2-pyrrolidinyl group, 3-pyrrolidinyl group, 1-imidazolidinyl group, 2-imidazolidinyl group, 3-imidazolidinyl group, 4-imidazolidinyl group, 5-imidazolidinyl group, 1-pyrazolidinyl group. group, 2-pyrazolidinyl group, 3-pyrazolidinyl group, 4-pyrazolidinyl group, 5-pyrazolidinyl group, 1-piperidinyl group, 2-piperidinyl group, 3-piperidinyl group, 4-piperidinyl group, 1-piperazinyl group, 2-piperazinyl group 3-piperazinyl group, 1-hexahydropyridazinyl group, 3-hexahydropyridazinyl group, 4-hexahydropyridazinyl group and tetrahydropyridazinyl group. Also included are morpholinyl groups, such as 1-morpholinyl, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl and 4-morpholinyl groups. Examples of heterocycles having one or more oxo moieties include, but are not limited to, piperidinyl-N-oxide, morpholinyl-N-oxide, 1-oxo-thiomorpholinyl groups, and 1,1-dioxo-thiomorpholinyl groups. A bicyclic heterocycle is
including but not limited to.

本明細書に使用される「アリールアルキル基」とは、以上のように定義されたアリール基で置換された、以上のように定義されたアルキル基を指す。例示的なアラルキル基は、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基などを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施例では、アラルキル基は、７～２０個又は７～１１個の炭素原子を含む。「アリールＣ１－４アルキル基」を使用する場合、「Ｃ１－４」とは、アリール基部分ではなく、アルキル基部分の炭素原子の数を指す。 The term "arylalkyl group" as used herein refers to an alkyl group as defined above substituted with an aryl group as defined above. Exemplary aralkyl groups include, but are not limited to, benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, and the like. In some examples, aralkyl groups contain 7-20 or 7-11 carbon atoms. When using "aryl C 1-4 alkyl group", "C 1-4 " refers to the number of carbon atoms in the alkyl group moiety, not in the aryl group moiety.

本明細書に使用される「複素環－アルキル基」とは、以上のように定義された複素環基で置換された、以上のように定義されたアルキル基を指す。「複素環Ｃ１－４アルキル基」を使用する場合、「Ｃ１－４」とは、複素環基部分ではなく、アルキル基部分の炭素原子の数を指す。 "Heterocycle-alkyl group" as used herein refers to an alkyl group as defined above substituted with a heterocycle group as defined above. When using a "heterocyclic C 1-4 alkyl group,""C 1-4 " refers to the number of carbon atoms in the alkyl group moiety, not in the heterocyclic group moiety.

本明細書に使用される「シクロアルキル－アルキル基」とは、以上のように定義されたシクロアルキル基で置換された、以上のように定義されたアルキル基を指す。「Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基」を使用する場合、「Ｃ３－１０」とは、アルキル基部分ではなく、シクロアルキル基部分の炭素原子の数を指す。「Ｃ１－４」とは、シクロアルキル基部分ではなく、アルキル基部分の炭素原子の数を指す。 "Cycloalkyl-alkyl group" as used herein refers to an alkyl group as defined above substituted with a cycloalkyl group as defined above. When using "C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl group", "C 3-10 " refers to the number of carbon atoms in the cycloalkyl group moiety, not in the alkyl group moiety. “C 1-4 ” refers to the number of carbon atoms in the alkyl group moiety, not the cycloalkyl group moiety.

本明細書に使用される「ヘテロアリールアルキル基」とは、以上のように定義されたヘテロアリール基で置換された、以上のように定義されたアルキル基を指す。「ヘテロアリールＣ１－４アルキル基」を使用する場合、「Ｃ１－４」とは、ヘテロアリール基部分ではなく、アルキル基部分の炭素原子の数を指す。 A "heteroarylalkyl group" as used herein refers to an alkyl group as defined above substituted with a heteroaryl group as defined above. When using "heteroaryl C 1-4 alkyl group", "C 1-4 " refers to the number of carbon atoms in the alkyl group moiety, not in the heteroaryl group moiety.

幾とおりもの語義を避けるため、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基及び／又はそのヘテロアリール基の置換が言及される場合、その意味は、これらの基を単独で置換することを指すか又はこれらの基を組み合わせて置換することである。すなわち、ＲがアリールＣ１－４アルキル基であり、かつ非置換であってもよく、少なくとも１個の置換基で置換され、例えばＲＸから独立して選択された１個、２個、３個若しくは４個の置換基で置換されてもよい場合、アリール基部分は、非置換であってもよく、少なくとも１個の置換基で置換され、例えばＲＸから独立して選択された１個、２個、３個若しくは４個の置換基で置換されてもよく、アルキル基部分も非置換であってもよく、少なくとも１個の置換基で置換され、例えばＲＸから独立して選択された１個、２個、３個若しくは４個の置換基で置換されてもよいことが理解されるべきである。 To avoid multiple meanings, for example, when substitution of alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and/or heteroaryl groups thereof is mentioned, the meaning is not limited to substituting these groups alone. or a combination of these groups. That is, R is an arylC 1-4 alkyl group, which may be unsubstituted and substituted with at least one substituent, for example 1, 2, 3 independently selected from R If optionally substituted with 1 or 4 substituents, the aryl moiety may be unsubstituted or substituted with at least one substituent , e.g. , may be substituted with 2, 3 or 4 substituents, and the alkyl moiety may also be unsubstituted, substituted with at least one substituent, e.g. It should be understood that it may also be substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents.

「薬学的に許容される塩」とは、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から製造された塩を指す。無機塩基の塩は、例えば、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛の塩から選択されてもよい。さらに、薬学的に許容される無機塩基の塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムの塩から選択されてもよい。固体形態の塩は、１つ以上の結晶形態又は結晶多形体で存在し得、そして、水和物の形態のような溶媒和物で存在し得る。薬学的に許容される非毒性の有機塩基の塩は、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミンの塩、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノ－ル、２－ジメチルアミノエタノ－ル、エタノ－ルアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンから選択されてもよい。 "Pharmaceutically acceptable salts" refer to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids, including inorganic or organic bases and inorganic or organic acids. Salts of inorganic bases may be selected, for example, from aluminum, ammonium, calcium, copper, iron, ferrous, lithium, magnesium, manganese, divalent manganese, potassium, sodium, zinc salts. Additionally, the pharmaceutically acceptable salts of inorganic bases may be selected from ammonium, calcium, magnesium, potassium, sodium salts. Solid form salts may exist in one or more crystalline forms or polymorphs, and may exist in solvates, such as in the form of hydrates. Pharmaceutically acceptable salts of non-toxic organic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines (including naturally occurring substituted amines), cyclic amines, and bases. ion exchange resins such as arginine, betaine, caffeine, choline, N,N'-dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N- From ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, isopropylamine, lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resin, procaine, purine, theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tromethamine May be selected.

本特許出願に指す化合物が塩基である場合、その塩は、少なくとも１種の薬学的に許容される非毒性の酸を用いて製造される必要があり、これらの酸は、無機酸及び有機酸から選択される。例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファ－スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、及びｐ－トルエンスルホン酸から選択される。いくつかの実施例では、これらの酸は、例えば、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、酒石酸から選択されてもよい。 If the compound referred to in this patent application is basic, its salts must be prepared using at least one pharmaceutically acceptable non-toxic acid, which acids include inorganic acids and organic acids. selected from. For example, acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, isethionic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid. acid, methanesulfonic acid, mucic acid, nitric acid, pamonic acid, pantothenic acid, phosphoric acid, succinic acid, sulfuric acid, tartaric acid, and p-toluenesulfonic acid. In some examples, these acids may be selected from, for example, citric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, maleic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, fumaric acid, tartaric acid.

化合物又はその薬学的に許容される塩「の投与」又は「を投与する」とは、治療を必要とする個体に本発明における化合物又はその薬学的に許容される塩を提供することを指す。 "Administering" or "administering" a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof refers to providing the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual in need of treatment.

「有効量」とは、研究者、獣医師、臨床医又は他の臨床者が観察できる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的な反応を誘発できる化合物又はその薬学的に許容される塩の投与量を指す。 "Effective amount" means a compound or pharmaceutically acceptable amount capable of eliciting a biological or medical response in a tissue, system, animal, or human that is observable by a researcher, veterinarian, clinician, or other clinician. refers to the amount of salt used.

「組成物」は、特定の量の特定成分を含有する製品、及びこれらの特定の量の特定成分を任意に直接的又は間接的に組み合わせて製造された製品を含む。医薬組成物は、有効成分と担体としての不活性成分とを含有する製品、及び該成分のうちの任意の２つ以上の組み合わせ、複合化若しくは凝集から、又は該成分のうちの１つ以上の解離から、又は該成分のうちの１つ以上の他の種類の反応若しくは相互作用から直接的又は間接的に得られた製品を含有する。 "Composition" includes products containing specified amounts of specified ingredients, and products made by combining these specified amounts of specified ingredients, optionally directly or indirectly. A pharmaceutical composition consists of a product containing an active ingredient and an inert ingredient as a carrier, and from the combination, conjugation or aggregation of any two or more of said ingredients, or of one or more of said ingredients. Contains products obtained directly or indirectly from dissociation or from other types of reactions or interactions of one or more of the components.

「薬学的に許容される」とは、製剤の他の成分と適合し、かつ使用者に許容不可能なほど有害ではないことを指す。 "Pharmaceutically acceptable" refers to being compatible with the other ingredients of the formulation and not unacceptably harmful to the user.

「個体」とは、疾患、病態などに罹患している個体を指し、哺乳動物及び非哺乳動物を含む。哺乳動物は、ヒトと、チンパンジ－、他の類人猿及びサルなどの非ヒト霊長類動物と、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの飼養動物と、ウサギ、イヌ、ネコなどの家畜と、ラット、マウス、モルモットなどのげっ歯類を含む実験動物との哺乳類の任意のメンバ－を含むが、これらに限定されない。非哺乳類動物は、鳥類、魚類などを含むが、これらに限定されない。本発明の一実施例では、哺乳動物は、ヒトである。 "Individual" refers to an individual suffering from a disease, pathological condition, etc., and includes mammals and non-mammals. Mammals include humans, non-human primates such as chimpanzees, other apes, and monkeys, domesticated animals such as cows, horses, sheep, goats, and pigs, domestic animals such as rabbits, dogs, and cats, and rats. Laboratory animals including, but not limited to, rodents such as mice, guinea pigs, and any member of the mammalian family. Non-mammals include, but are not limited to, birds, fish, and the like. In one embodiment of the invention, the mammal is a human.

「治療」は、疾患又は症状を緩和、軽減又は改善し、他の症状を予防し、症状の潜在的な代謝因子を改善又は予防し、疾患又は症状を阻害し、例えば、疾患又は症状の進行を阻止し、疾患又は症状を軽減し、疾患又は症状の緩和を促進し、或いは、疾患又は症状の徴候を停止させることを含み、外延的に予防することを含む。「治療」は、治療上の利益及び／又は予防上の利益の実現をさらに含む。治療上の利益とは、治療される病態の根絶又は改善を指す。また、治療上の利益は、潜在的な疾患に関連する１つ以上の生理学的徴候を根絶又は改善することにより達成され、患者が依然として潜在的な疾患に罹患しているにも関わらず、患者に疾患の改善が観察される。予防上の利益とは、組成物が、特定の疾患を発症するリスクがある患者、又は疾患の診断がなされていない場合でも、この疾患の生理学的病態の１つ以上が報告される患者に投与され得ることを指す。 "Treatment" refers to alleviating, reducing or ameliorating a disease or symptom, preventing other symptoms, ameliorating or preventing underlying metabolic factors of a symptom, inhibiting a disease or symptom, e.g. includes inhibiting, alleviating a disease or condition, promoting alleviation of a disease or condition, or cessation of symptoms of a disease or condition, and includes, by extension, prevention. "Treatment" further includes the realization of therapeutic and/or prophylactic benefits. Therapeutic benefit refers to eradication or amelioration of the condition being treated. Therapeutic benefit is also achieved by eradicating or ameliorating one or more physiological symptoms associated with the underlying disease, even though the patient still suffers from the underlying disease. Improvement in disease is observed in patients. Prophylactic benefit means that the composition is administered to a patient who is at risk of developing a particular disease or who has one or more of the physiological manifestations of the disease, even if the disease has not been diagnosed. Refers to something that can be done.

「保護基」（Ｐｇ）とは、化合物における他の官能基と反応して特定の官能基をブロック又は保護するための置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」とは、化合物におけるアミノ官能基をブロック又は保護する、アミノ基に結合した置換基を指す。好適なアミノ保護基は、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ－ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル基（ＣＢＺ）及び９－フルオレニルメトキシカルボニル保護基（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシル保護基」とは、ヒドロキシ基の機能を効果的にブロック又は保護できるヒドロキシ基の置換基を指す。適切な保護基は、アセチル基及びシリル基を含むが、これらに限定されない。「カルボキシル保護基」とは、カルボキシル基の機能を効果的にブロック又は保護できるカルボキシル基の置換基を指す。一般的なカルボキシル保護基は、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル基、２－（トリメチルシリル）エチル基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチル基、２－（ｐ－ニトロフェニルスルフィニル）エチル基、２－（ジフェニルホスフィノ）－エチル基、ニトロエチル基などを含む。保護基の一般的な記述及び使用説明について、文献Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。 "Protecting group" (Pg) refers to a substituent that reacts with other functional groups in a compound to block or protect a specific functional group. For example, "amino protecting group" refers to a substituent attached to an amino group that blocks or protects the amino functionality in a compound. Suitable amino protecting groups include acetyl, trifluoroacetyl, t-butoxycarbonyl (BOC), benzyloxycarbonyl (CBZ) and 9-fluorenylmethoxycarbonyl protecting groups (Fmoc). Similarly, "hydroxyl protecting group" refers to a substituent on a hydroxy group that can effectively block or protect the functionality of the hydroxy group. Suitable protecting groups include, but are not limited to, acetyl and silyl groups. "Carboxyl protecting group" refers to a substituent on a carboxyl group that can effectively block or protect the function of the carboxyl group. Common carboxyl protecting groups are -CH 2 CH 2 SO 2 Ph, cyanoethyl group, 2-(trimethylsilyl)ethyl group, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group, 2-(p-toluenesulfonyl)ethyl group, 2- (p-nitrophenylsulfinyl)ethyl group, 2-(diphenylphosphino)-ethyl group, nitroethyl group, etc. For a general description and instructions for use of protecting groups, see Reference T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

「ＮＨ保護基」は、トリクロロエトキシカルボニル基、トリブロモエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ－ニトロベンジルホルミル基、ｏ－ブロモベンジルオキシカルボニル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、フェニルアセチル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ｔ－ペンチルオキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル基、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、４－（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル基、２－フルフリルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、１，１－ジメチルプロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、フタロイル基、スクシニル基、アラニル基、ロイシル基、１－アダマンチルオキシカルボニル基、８－キノリルオキシカルボニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、２－ニトロフェニルチオ基、メタンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチレン基、ベンジリデン基、２－ヒドロキシベンジリデン基、２－ヒドロキシ－５－クロロベンジリデン基、２－ヒドロキシ－ｌ－ナフチルメチレン基、３－ヒドロキシ－４－ピリジルメチレン基、シクロヘキシリデン基、２－エトキシカルボニルシクロヘキシリデン基、２－エトキシカルボニルシクロペンチリデン基、２－アセチルシクロヘキシリデン基、３，３－ジメチル－５－オキシシクロヘキシリデン基、ジフェニルホスホリル基、ジベンジルホスホリル基、５－メチル－２－オキシ－２Ｈ－１，３－ジオキソ－ル－４－イル－メチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基及びトリフェニルシリル基を含むが、これらに限定されない。 "NH protecting group" means trichloroethoxycarbonyl group, tribromoethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, p-nitrobenzylformyl group, o-bromobenzyloxycarbonyl group, chloroacetyl group, dichloroacetyl group, trichloroacetyl group, Trifluoroacetyl group, phenylacetyl group, formyl group, acetyl group, benzoyl group, t-pentyloxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, p-methoxybenzyloxycarbonyl group, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl group, 4 -(phenylazo)benzyloxycarbonyl group, 2-furfuryloxycarbonyl group, diphenylmethoxycarbonyl group, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, phthaloyl group, succinyl group, alanyl group, leucyl group, 1- Adamantyloxycarbonyl group, 8-quinolyloxycarbonyl group, benzyl group, diphenylmethyl group, triphenylmethyl group, 2-nitrophenylthio group, methanesulfonyl group, p-toluenesulfonyl group, N,N-dimethylaminomethylene group , benzylidene group, 2-hydroxybenzylidene group, 2-hydroxy-5-chlorobenzylidene group, 2-hydroxy-l-naphthylmethylene group, 3-hydroxy-4-pyridylmethylene group, cyclohexylidene group, 2-ethoxycarbonylcyclohexyl group Cylidene group, 2-ethoxycarbonylcyclopentylidene group, 2-acetylcyclohexylidene group, 3,3-dimethyl-5-oxycyclohexylidene group, diphenylphosphoryl group, dibenzylphosphoryl group, 5-methyl-2- These include, but are not limited to, oxy-2H-1,3-dioxol-4-yl-methyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, and triphenylsilyl.

「Ｃ（Ｏ）ＯＨ」保護基は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、１，１－ジメチルプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔ－ブチル基、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ｐ－ニトロベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ビス（ｐ－メトキシフェニル）メチル基、アセチルメチル基、フェナシル基、ｐ－ニトロフェナシル基、ｐ－ブロモフェナシル基、ｐ－メタンスルホンフェナシル基、２－テトラヒドロピラニル基、２－テトラヒドロフラニル基、２，２，２－トリクロロエチル基、２－（トリメチルシリル）エチル基、アセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、フタルイミドメチル基、スクシンイミドメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、メチルチオメチル基、２－メチルチオエチル基、フェニルチオメチル基、１，１－ジメチル－２－プロペニル基、３－メチル－３－ブテニル基、アリール基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基及びｔ－ブチルメトキシフェニルシリル基を含むが、これらに限定されない。 "C(O)OH" protecting groups include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, 1,1-dimethylpropyl group, n-butyl group, t-butyl group, phenyl group, naphthyl group, benzyl group. group, diphenylmethyl group, triphenylmethyl group, p-nitrobenzyl group, p-methoxybenzyl group, bis(p-methoxyphenyl)methyl group, acetylmethyl group, phenacyl group, p-nitrophenacyl group, p-bromophenacyl group group, p-methanesulfone phenacyl group, 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, 2,2,2-trichloroethyl group, 2-(trimethylsilyl)ethyl group, acetoxymethyl group, propionyloxymethyl group, Pivaloyloxymethyl group, phthalimidomethyl group, succinimidomethyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, methoxymethyl group, methoxyethoxymethyl group, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group, benzyloxymethyl group , methylthiomethyl group, 2-methylthioethyl group, phenylthiomethyl group, 1,1-dimethyl-2-propenyl group, 3-methyl-3-butenyl group, aryl group, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, triisopropylsilyl group , diethylisopropylsilyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, diphenylmethylsilyl, and t-butylmethoxyphenylsilyl.

「ＯＨ又はＳＨ」保護基は、ベンジルオキシカルボニル基、４－ニトロベンジルオキシカルボニル基、４－ブロモベンジルオキシカルボニル基、４－メトキシベンジルオキシカルボニル基、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、１，１－ジメチルプロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、２，２，２－トリブロモエトキシカルボニル基、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基、２－（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル基、２－（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル基、２－フルフリルオキシカルボニル基、１－アダマンチルオキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、４－エトキシ－１－ナフチルオキシカルボニル基、８－キノリルオキシカルボニル基、アセチル基、ホルミル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、メトキシアセチル基、フェノキシアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、メチル基、ｔ－ブチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、２－トリメチルシリルエチル基、１，１－ジメチル－２－プロペニル基、３－メチル－３－ブテニル基、アリール基、ベンジル（フェニルメチル）、ｐ－メトキシベンジル基、３，４－ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、２－メトキシエトキシメチル基、２，２，２－トリクロロ－エトキシメチル基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基、１－エトキシエチル基、メタンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基及びｔ－ブチルメトキシフェニルシリル基を含むが、これらに限定されない。 "OH or SH" protecting groups include benzyloxycarbonyl group, 4-nitrobenzyloxycarbonyl group, 4-bromobenzyloxycarbonyl group, 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl group, methoxycarbonyl group. group, ethoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, isobutyloxycarbonyl group, diphenylmethoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, 2,2 , 2-tribromoethoxycarbonyl group, 2-(trimethylsilyl)ethoxycarbonyl group, 2-(phenylsulfonyl)ethoxycarbonyl group, 2-(triphenylphosphonio)ethoxycarbonyl group, 2-furfuryloxycarbonyl group, 1- Adamantyloxycarbonyl group, vinyloxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, 4-ethoxy-1-naphthyloxycarbonyl group, 8-quinolyloxycarbonyl group, acetyl group, formyl group, chloroacetyl group, dichloroacetyl group, trichloroacetyl group group, trifluoroacetyl group, methoxyacetyl group, phenoxyacetyl group, pivaloyl group, benzoyl group, methyl group, t-butyl group, 2,2,2-trichloroethyl group, 2-trimethylsilylethyl group, 1,1-dimethyl -2-propenyl group, 3-methyl-3-butenyl group, aryl group, benzyl (phenylmethyl), p-methoxybenzyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group, diphenylmethyl group, triphenylmethyl group, tetrahydrofuranyl group , tetrahydropyranyl group, tetrahydrothiopyranyl group, methoxymethyl group, methylthiomethyl group, benzyloxymethyl group, 2-methoxyethoxymethyl group, 2,2,2-trichloro-ethoxymethyl group, 2-(trimethylsilyl)ethoxy Methyl group, 1-ethoxyethyl group, methanesulfonyl group, p-toluenesulfonyl group, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, triisopropylsilyl group, diethylisopropylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group, Including, but not limited to, diphenylmethylsilyl and t-butylmethoxyphenylsilyl groups.

本発明の化合物に幾何異性体が存在し得る。本発明の化合物にＥ又はＺの配置の炭素－炭素二重結合又は炭素－窒素二重結合が存在し得、ここで「Ｅ」は、カ－ン・インゴルド・プレロ－グ（Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ）順位則に従って、より高い順位の置換基が炭素－炭素二重結合又は炭素－窒素二重結合の反対側にあることを表し、「Ｚ」は、より高い順位の置換基が炭素－炭素二重結合又は炭素－窒素二重結合の同じ側にあることを表す。本発明の化合物は、「Ｅ」と「Ｚ」の異性体の混合物として存在する場合もある。シクロアルキル基又は複素環基の周りの置換基は、シス又はトランスの配置であると指定されてもよい。また、本発明は、アダマンタン環系の周りの置換基配置から生じる種々の異性体及びそれらの混合物を含む。アダマンタン環系における単一の環の周りの２個の置換基は、Ｚ又はＥの対向配置であると指定されてもよい。例えば、Ｃ．Ｄ．Ｊｏｎｅｓ、Ｍ．Ｋａｓｅｌｊ、Ｒ．Ｎ．Ｓａｌｖａｔｏｒｅ、Ｗ．Ｊ．ｌｅ Ｎｏｂｌｅ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８、６３、２７５８－２７６０を参照する。 Geometric isomers may exist in the compounds of the invention. Carbon-carbon double bonds or carbon-nitrogen double bonds of E or Z configuration may be present in the compounds of the invention, where "E" is Cahn-Ingold- Prelog) According to the ranking rule, the higher ranking substituent is on the opposite side of a carbon-carbon double bond or carbon-nitrogen double bond; Represents being on the same side of a double bond or carbon-nitrogen double bond. The compounds of the present invention may also exist as a mixture of "E" and "Z" isomers. Substituents around a cycloalkyl or heterocyclic group may be designated as having a cis or trans configuration. The present invention also includes various isomers and mixtures thereof resulting from the arrangement of substituents around the adamantane ring system. Two substituents around a single ring in an adamantane ring system may be designated as Z or E opposing configurations. For example, C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760.

本発明の化合物は、Ｒ配置又はＳ配置の不斉置換炭素原子を含む場合があり、「Ｒ」及び「Ｓ」の定義については、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）４５、１３～１０を参照する。不斉置換炭素原子を含む化合物は、Ｒ配置とＳ配置の不斉置換炭素原子が等量であれば、ラセミ体である。そのうちの１種の配置の量が別の配置の量よりも多い場合、キラル炭素原子の配置は、量が多い配置で表され、好ましくは鏡像異性体過剰率が約８５～９０％であり、より好ましくは約９５～９９％であり、さらに好ましくは約９９％以上である。したがって、本発明は、ラセミ混合物、相対的及び絶対的な立体異性体、並びに相対的及び絶対的な立体異性体の混合物を含有する。
同位体濃縮化合物又は同位体標識化合物 Compounds of the present invention may contain asymmetrically substituted carbon atoms in the R or S configuration; definitions of "R" and "S" can be found in IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. A compound containing an asymmetrically substituted carbon atom is racemic if the asymmetrically substituted carbon atoms in the R and S configurations are equal in amount. When the amount of one configuration is greater than the amount of another configuration, the configuration of the chiral carbon atoms is represented by the configuration in which the amount is greater, preferably with an enantiomeric excess of about 85-90%; More preferably, it is about 95 to 99%, and still more preferably about 99% or more. Accordingly, the present invention includes racemic mixtures, relative and absolute stereoisomers, and mixtures of relative and absolute stereoisomers.
Isotopically enriched or isotopically labeled compounds

本発明の化合物は、自然界で最も一般的な原子質量及び質量数とは異なる原子質量及び質量数を有する１個以上の原子を含有する同位体標識又は同位体濃縮形態で存在することができる。同位体は、放射性又は非放射性の同位体であってもよい。水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、ヨウ素などの原子の同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉを含むが、これらに限定されない。これら及び／又は他の原子の他の同位体を含む化合物は、本発明の範囲内である。 The compounds of the present invention can exist in isotopically labeled or isotopically enriched forms containing one or more atoms having an atomic mass and mass number different from those most common in nature. The isotope may be radioactive or non-radioactive. The isotopes of atoms such as hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, and iodine are 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 32 P, 35 S, 18 including, but not limited to, F, 36 Cl and 125 I. Compounds containing other isotopes of these and/or other atoms are within the scope of the invention.

別の実施例では、同位体標識化合物は、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）又は１４Ｃ同位体を含む。本発明の同位体標識化合物は、当業者によく知られている方法で得ることができる。これらの同位体標識化合物は、本発明の実施例及び反応図を参照して、非標識試薬を同位体標識試薬に置換することにより得ることができる。いくつかの例では、化合物を同位体標識試薬で処理し、原子をその同位体原子に置換し、例えば、Ｄ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏなどの重水素化酸の作用により水素を重水素に置換することができる。 In another example, the isotopically labeled compound comprises a deuterium ( 2 H), tritium ( 3 H) or 14 C isotope. Isotopically labeled compounds of the invention can be obtained by methods well known to those skilled in the art. These isotope-labeled compounds can be obtained by substituting an isotope-labeled reagent for a non-labeled reagent with reference to the examples and reaction diagrams of the present invention. In some examples, a compound is treated with an isotope-labeling reagent to replace an atom with its isotope atom, converting hydrogen to deuterium, for example, by the action of a deuterated acid such as D 2 SO 4 /D 2 O. Can be replaced.

本発明の同位体標識化合物は、ＢＴＫ阻害剤の薬効結合アッセイにおける標準とすることができる。同位体を含む化合物は、薬学的研究に使用されて、非同位体標識親化合物の作用機序及び代謝経路を評価することにより、化合物のインビボ代謝運命を研究することができる（Ｂｌａｋｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４、３、３６７～３９１（１９７５））。このような代謝研究は、安全で効果的な治療薬物の設計に対して非常に重要であり、患者が使用した、インビボ活性化合物又は親化合物の代謝産物が毒性又は発癌性を有することを判断することができる（Ｆｏｓｔｅｒら、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｖｏｌ．１４、ｐｐ．２～３６、Ａｃａｄｅｍｉｃ ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９８５、 Ｋａｔｏら、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、３６（１０）、９２７～９３２（１９９５）、 Ｋｕｓｈｎｅｒら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、７７、７９～８８（１９９９））。 Isotope-labeled compounds of the invention can serve as standards in drug efficacy binding assays for BTK inhibitors. Compounds containing isotopes can be used in pharmaceutical research to study the in vivo metabolic fate of compounds by evaluating the mechanism of action and metabolic pathways of non-isotopically labeled parent compounds (Blake et al., J. .Pharm.Sci.64, 3, 367-391 (1975)). Such metabolic studies are of critical importance for the design of safe and effective therapeutic drugs and for determining whether an in vivo active compound or a metabolite of the parent compound is toxic or carcinogenic when used by a patient. (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labeled Compounds. Radiopharmaceu ticals, 36(10), 927-932 (1995), Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacology, 77, 79-88 (1999)).

また、「ヘビ－ドラッグ（ｈｅａｖｙ ｄｒｕｇｓ）」と呼ばれる重水素化薬物などの、非放射性活性同位体を含む薬物は、ＢＴＫ活性に関連する疾患及び病態を治療するために用いることができる。化合物中のある同位体の比率がその天然の存在度を超えることは、濃縮と呼ばれる。濃縮量は、例えば、約０．５ｍｏｌ％、１ｍｏｌ％、２ｍｏｌ％、３ｍｏｌ％、４ｍｏｌ％、５ｍｏｌ％、６ｍｏｌ％、７ｍｏｌ％、８ｍｏｌ％、９ｍｏｌ％、１０ｍｏｌ％、１２ｍｏｌ％、１６ｍｏｌ％、２１ｍｏｌ％、２５ｍｏｌ％、２９ｍｏｌ％、３３ｍｏｌ％、３７ｍｏｌ％、４２ｍｏｌ％、４６ｍｏｌ％、５０ｍｏｌ％、５４ｍｏｌ％、５８ｍｏｌ％、６３ｍｏｌ％、６７ｍｏｌ％、７１ｍｏｌ％、７５ｍｏｌ％、７９ｍｏｌ％、８４ｍｏｌ％、８８ｍｏｌ％、９２ｍｏｌ％、９６ｍｏｌ％～約１００ｍｏｌ％を含むが、これらに限定されない。 Additionally, drugs containing non-radioactive isotopes, such as deuterated drugs called "heavy drugs," can be used to treat diseases and conditions associated with BTK activity. When the proportion of an isotope in a compound exceeds its natural abundance, it is called enrichment. The concentration amount is, for example, about 0.5 mol%, 1 mol%, 2 mol%, 3 mol%, 4 mol%, 5 mol%, 6 mol%, 7 mol%, 8 mol%, 9 mol%, 10 mol%, 12 mol%, 16 mol%, 21 mol%. , 25 mol%, 29 mol%, 33 mol%, 37 mol%, 42 mol%, 46 mol%, 50 mol%, 54 mol%, 58 mol%, 63 mol%, 67 mol%, 71 mol%, 75 mol%, 79 mol%, 84 mol%, 88 mol%, 92 mol% %, 96 mol% to about 100 mol%.

薬物が安定した同位体で標識されると、ｐＫａ、液体溶解性などのその物理化学的性質を変更することができる。同位体置換は、リガンド－受容体相互作用に関連する領域に影響を与えると、これらの作用及び変化は、薬物分子の薬力学的応答に影響を与える可能性がある。安定した同位体標識分子のある物理的性質は、非標識分子の物理的性質とは異なる一方、化学的及び生物学的性質は、同じであるが、重同位体の質量が増加するため、重同位体及び別の原子を含有する任意の化学結合が軽同位体とその原子との化学結合よりも強いという１つの重要な例外がある。それに応じて、代謝又は酵素変換部位に同位体が存在すると、該反応を緩めるため、非同位体標識化合物と比較して、その薬物動態プロファイル又は薬効を変化させる可能性がある。 When a drug is labeled with a stable isotope, its physicochemical properties such as pKa, liquid solubility, etc. can be altered. As isotopic substitutions affect regions involved in ligand-receptor interactions, these effects and changes can affect the pharmacodynamic response of the drug molecule. Certain physical properties of stable isotope-labeled molecules are different from those of unlabeled molecules, while chemical and biological properties are the same but heavier due to the increased mass of the heavy isotope. One important exception is that any chemical bond involving an isotope and another atom is stronger than the chemical bond between a light isotope and that atom. Correspondingly, the presence of an isotope at the site of metabolic or enzymatic conversion may slow down the reaction and thus alter its pharmacokinetic profile or efficacy compared to a non-isotopically labeled compound.

実施形態（１）では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
（Ｉ）
式中、
Ｒ１は、Ｃ１－１０アルキル基及びＣ３－１０シクロアルキル基から選択され、アルキル基及びシクロアルキル基は、それぞれ、非置換であるか又はＲＸから独立して選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
各Ｒ２は、ハロゲン及びメチル基から独立して選択され、
各ＲＸは、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリールＣ１－４アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールＣ１－４アルキル基、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲａＲｂ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｒＲａ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａＲｂ、－Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＮＲａＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＯＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＳＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＰ（Ｏ）ＲａＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＣＯ２Ｒｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＮＲａＣＯ２Ｒｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ（ＣＲｃＲｄ）ｔＮＲａＲｂ、－Ｏ（ＣＲｃＲｄ）ｔＮＲａＲｂ、－Ｓ（ＣＲｃＲｄ）ｔＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）ｒ（ＣＲｃＲｄ）ｔＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲｃＲｄ）ｔＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲｃＲｄ）ｔＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲｃＲｄ）ｔＳＲｂ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲｃＲｄ）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ、－ＣＯ２Ｒｂ、－ＣＯ２（ＣＲｃＲｄ）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ｒＲｂ、－ＣＲａ（＝Ｎ－ＯＲｂ）、－Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒａ、－Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲａＲｂ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２及び－ＯＣＦ３から独立して選択され、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、非置換であるか又はヒドロキシ基、ＣＮ、アミノ基、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から独立して選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
各Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリールＣ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリールＣ１－４アルキル基から独立して選択され、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、非置換であるか又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から独立して選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している単一又は複数の原子と一緒に、酸素、硫黄、窒素及びリンから独立して選択された０個、１個若しくは２個の追加のヘテロ原子を含む４～１２員複素環を構成し、該環は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から独立して選択された１個若しくは２個の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｒｃ及びＲｄは、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリールＣ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリールＣ１－４アルキル基から独立して選択され、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、非置換であるか又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から独立して選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している単一又は複数の炭素原子と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された０個、１個若しくは２個のヘテロ原子を含む３～１２員環を構成し、該環は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から独立して選択された１個若しくは２個の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｒｅは、水素、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ３－１０シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ３－１０シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３－１０シクロアルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－４アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ３－１０シクロアルキル基、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ３－１０シクロアルキル）２から独立して選択され、
ｍは、０、１、２、３、４及び５から選択され、
各ｒは、０、１及び２から独立して選択され、
各ｔは、０、１、２、３及び４から独立して選択される。 In embodiment (1), the present invention provides a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(I)
During the ceremony,
R 1 is selected from a C 1-10 alkyl group and a C 3-10 cycloalkyl group, each of which is unsubstituted or at least one independently selected from R is substituted with a substituent of
each R 2 is independently selected from halogen and methyl groups;
Each R _ _ _ _ _ group, heterocyclic -C 1-4 alkyl group, aryl group, aryl C 1-4 alkyl group, heteroaryl group, heteroaryl C 1-4 alkyl group, halogen, CN, -NO 2 , -NR a R b , -OR a , -SR a , -S(O) r R a , -S(O) 2 OR a , -OS(O) 2 R b , -S(O) r NR a R b , -P(O )R a R b , -P(O) (OR a ) (OR b ), -(CR c R d ) t NR a R b , -(CR c R d ) t OR b , -(CR c R d ) t SR b , -(CR c R d ) t S(O) r R b , -(CR c R d ) t P(O)R a R b , -(CR c R d ) t P(O) (OR a ) (OR b ), -(CR c R d ) t CO 2 R b , -(CR c R d ) t C(O)NR a R b , -(CR c R d ) t NR a C (O)R b , -(CR c R d ) t NR a CO 2 R b , -(CR c R d ) t OC(O)NR a R b , -(CR c R d ) t NR a C( O) NR a R b , -(CR c R d ) t NR a SO 2 NR a R b , -NR a (CR c R d ) t NR a R b , -O(CR c R d ) t NR a R b , -S(CR c R d ) t NR a R b , -S(O) r (CR c R d ) t NR a R b , -C(O)R a , -C(O)(CR c R d ) t OR b , -C(O)(CR c R d ) t NR a R b , -C(O)(CR c R d ) t SR b , -C(O)(CR c R d ) t S(O) r R b , -CO 2 R b , -CO 2 (CR c R d ) t C(O)NR a R b , -OC(O)R a , -C(O)NR a R b , -NR a C(O)R b , -OC(O)NR a R b , -NR a C(O)OR b , -NR a C(O)NR a R b , -NR a S( O) r R b , -CR a (=N-OR b ), -C (=NR e ) R a , -C (=NR e )NR a R b , -NR a C (=NR e )NR a independently selected from R b , -CHF 2 , -CF 3 , -OCHF 2 and -OCF 3 , each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl group being , unsubstituted or hydroxy group, CN, amino group, halogen, C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group, C 2-10 alkynyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 1-10 Alkoxy group, C 3-10 cycloalkoxy group, C 1-10 alkylthio group, C 3-10 cycloalkylthio group, C 1-10 alkylamino group, C 3-10 cycloalkylamino group and di(C 1-10 alkyl ) substituted with at least one substituent independently selected from the amino group;
Each of R a and R b is hydrogen, C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group, C 2-10 alkynyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 Alkyl group, C 1-10 alkoxy group, C 3-10 cycloalkoxy group, C 1-10 alkylthio group, C 3-10 cycloalkylthio group, C 1-10 alkylamino group, C 3-10 cycloalkylamino group, Independent from di(C 1-10 alkyl)amino group, heterocyclic group, heterocycle-C 1-4 alkyl group, aryl group, aryl C 1-4 alkyl group, heteroaryl group and heteroaryl C 1-4 alkyl group Each alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, alkoxy group, cycloalkoxy group, alkylthio group, cycloalkylthio group, alkylamino group, cycloalkylamino group, heterocyclic group, aryl group and hetero Aryl group is unsubstituted or halogen, CN, C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group, C 2-10 alkynyl group, C 3-10 cycloalkyl group, hydroxy group, C 1-10 Alkoxy group, C 3-10 cycloalkoxy group, C 1-10 alkylthio group, C 3-10 cycloalkylthio group, amino group, C 1-10 alkylamino group, C 3-10 cycloalkylamino group, and di(C 1 -10 alkyl) with at least one substituent independently selected from the amino group;
Alternatively, R a and R b together with the atom or atoms to which they are attached may contain zero, one or two additional atoms independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen and phosphorus. It constitutes a 4- to 12-membered heterocycle containing a heteroatom, and the ring is a halogen, CN, a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, a C 2-10 alkynyl group, a C 3-10 cycloalkyl group. , hydroxy group, C 1-10 alkoxy group, C 3-10 cycloalkoxy group, C 1-10 alkylthio group, C 3-10 cycloalkylthio group, amino group, C 1-10 alkylamino group, C 3-10 cyclo optionally substituted with one or two substituents independently selected from an alkylamino group and a di(C 1-10 alkyl)amino group,
Each R c and R d are hydrogen, halogen, C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group, C 2-10 alkynyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkyl- C 1 -4 alkyl group, C 1-10 alkoxy group, C 3-10 cycloalkoxy group, C 1-10 alkylthio group, C 3-10 cycloalkylthio group, C 1-10 alkylamino group, C 3-10 cycloalkylamino group, di(C 1-10 alkyl) amino group, heterocyclic group, heterocycle-C 1-4 alkyl group, aryl group, aryl C 1-4 alkyl group, heteroaryl group and heteroaryl C 1-4 alkyl group Each alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, alkoxy group, cycloalkoxy group, alkylthio group, cycloalkylthio group, alkylamino group, cycloalkylamino group, heterocyclic group, aryl group independently selected from and heteroaryl groups are unsubstituted or halogen, CN, C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group, C 2-10 alkynyl group, C 3-10 cycloalkyl group, hydroxy group, C 1 -10 alkoxy group, C 3-10 cycloalkoxy group, C 1-10 alkylthio group, C 3-10 cycloalkylthio group, amino group, C 1-10 alkylamino group, C 3-10 cycloalkylamino group and di( C 1-10 alkyl) with at least one substituent independently selected from the amino group;
Alternatively, R c and R d together with the carbon atom or atoms to which they are attached contain 0, 1 or 2 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen. The ring constitutes a 3- to 12-membered ring containing halogen, CN, C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group, C 2-10 alkynyl group, C 3-10 cycloalkyl group, hydroxy group, C 1-10 alkoxy group, C 3-10 cycloalkoxy group, C 1-10 alkylthio group, C 3-10 cycloalkylthio group, amino group, C 1-10 alkylamino group, C 3-10 cycloalkylamino group, and may be optionally substituted with one or two substituents independently selected from the di(C 1-10 alkyl)amino group,
Each R e is hydrogen, CN, NO 2 , C 1-10 alkyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl group, C 1-10 alkoxy group, C 3 -10 cycloalkoxy group, -C(O)C 1-4 alkyl group, -C(O)C 3-10 cycloalkyl group, -C(O)OC 1-4 alkyl group, -C(O)OC 3 -10 cycloalkyl group, -C(O)N(C 1-4 alkyl) 2 , -C(O)N(C 3-10 cycloalkyl) 2 , -S(O) 2 C 1-4 alkyl group, -S(O) 2 C 3-10 cycloalkyl group, independently from -S(O) 2 N(C 1-4 alkyl) 2 and -S(O) 2 N(C 3-10 cycloalkyl) 2 selected,
m is selected from 0, 1, 2, 3, 4 and 5;
each r is independently selected from 0, 1 and 2;
Each t is independently selected from 0, 1, 2, 3 and 4.

別の実施形態（２）では、本発明に係る実施形態１の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、－ＣＤ３、メチル基、エチル基、イソプロピル基及びシクロプロピル基から選択され、メチル基、エチル基、イソプロピル基及びシクロプロピル基は、それぞれ、非置換であるか又はＲＸから独立して選択された少なくとも１個の置換基で置換される。別の実施形態では、Ｒ１は、メチル基、エチル基、イソプロピル基及びシクロプロピル基から選択され、メチル基、エチル基、イソプロピル基及びシクロプロピル基は、それぞれ、非置換であるか又はＲＸから独立して選択された少なくとも１個の置換基で置換される。 In another embodiment (2), in the compound of Embodiment 1 according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, R 1 is selected from -CD 3 , a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, and a cyclopropyl group. The selected methyl, ethyl, isopropyl and cyclopropyl groups are each unsubstituted or substituted with at least one substituent independently selected from R.sub.X. In another embodiment, R 1 is selected from methyl, ethyl, isopropyl and cyclopropyl, and each of the methyl, ethyl, isopropyl and cyclopropyl groups is unsubstituted or R substituted with at least one substituent independently selected from

別の実施形態（３）では、本発明に係る実施形態（２）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、－ＣＤ３、メチル基、エチル基、イソプロピル基及びシクロプロピル基から選択される。別の実施形態では、Ｒ１は、メチル基、エチル基、イソプロピル基及びシクロプロピル基から選択される。 In another embodiment (3), in the compound of embodiment (2) according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, R 1 is -CD 3 , a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, and a cyclopropyl group. selected from the group. In another embodiment, R 1 is selected from methyl, ethyl, isopropyl and cyclopropyl.

別の実施形態（４）では、本発明に係る実施形態（２）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、各ＲＸは、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲａＲｂ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｒＲａ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＮＲａＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＯＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＳＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＣＯ２Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲｃＲｄ）ｔＳＲｂ、－ＣＯ２Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ｒＲｂ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２及び－ＯＣＦ３から独立して選択される。 In another embodiment (4), in the compound of embodiment (2) according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, each R X is halogen, CN, -NO 2 , -NR a R b , -OR a , -SR a , -S(O) r R a , -S(O) 2 OR a , -OS(O) 2 R b , -S(O) r NR a R b , -(CR c R d ) t NR a R b , -(CR c R d ) t OR b , -(CR c R d ) t SR b , -(CR c R d ) t S(O) r R b , -(CR c R d ) t CO 2 R b , -C(O)R a , -C(O)(CR c R d ) t SR b , -CO 2 R b , -OC(O)R a , -C( O) NR a R b , -NR a C(O)R b , -OC(O)NR a R b , -NR a C(O)OR b , -NR a S(O) r R b , -CHF 2 , -CF 3 , -OCHF 2 and -OCF 3 .

別の実施形態（５）では、本発明に係る実施形態（４）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、各ＲＸは、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＨ、ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２及び－ＯＣＦ３から独立して選択される。 In another embodiment (5), in the compound of embodiment (4) according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, each R X is halogen, -CN, -NO2 , -NH2 , -OH , CHF 2 , -CF 3 , -OCHF 2 and -OCF 3 .

別の実施形態（６）では、本発明に係る実施形態（１）～（５）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、ｍは、０、１、２、３及び４から選択される。 In another embodiment (6), in the compound according to any one of embodiments (1) to (5) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, m is 0, 1, 2. , 3 and 4.

別の実施形態（７）では、本発明に係る実施形態（６）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、ｍは、０、１及び２から選択される。 In another embodiment (7), in the compound of embodiment (6) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention, m is selected from 0, 1 and 2.

別の実施形態（８）では、本発明に係る実施形態（１）～（７）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、各Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びメチル基から独立して選択される。 In another embodiment (8), in the compound according to any one of embodiments (1) to (7) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, each R 2 is F, Cl , Br and methyl groups.

別の実施形態（９）では、本発明に係る実施形態（８）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、各Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ及びメチル基から独立して選択される。 In another embodiment (9), in the compound of embodiment (8) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention, each R 2 is independently selected from F, Cl and a methyl group.

別の実施形態（１０）では、本発明に係る実施形態（９）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、Ｆである。 In another embodiment (10), R 2 is F in the compound of embodiment (9) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention.

別の実施形態（１１）では、本発明に係る実施形態（１）～（９）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、式（Ｉ）の
部分の構造は、フェニル基、
から選択される。別の実施形態では、式（Ｉ）の
部分の構造は、フェニル基、
から選択される。 In another embodiment (11), in the compound according to any one of embodiments (1) to (9) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the compound of formula (I)
The structure of the part is phenyl group,
selected from. In another embodiment, of formula (I)
The structure of the part is phenyl group,
selected from.

別の実施形態（１２）では、本発明に係る実施形態（１１）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、式（Ｉ）の
部分の構造は、フェニル基、
から選択される。 In another embodiment (12), in the compound of embodiment (11) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention, the compound of formula (I) is
The structure of the part is phenyl group,
selected from.

別の実施形態（１３）では、本発明に係る化合物は、
及びその薬学的に許容される塩から選択される。 In another embodiment (13), the compound according to the invention is
and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

別の実施形態（１４）では、本発明は、実施形態（１）～（１３）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物を提供する。 In another embodiment (14), the present invention provides a compound according to any one of embodiments (1) to (13), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable salt thereof. A pharmaceutical composition containing a carrier is provided.

別の実施形態（１５）では、本発明は、ＢＴＫ阻害に応答する病状を治療、改善又は予防する方法であって、それを必要とする個体に有効量の実施形態（１）～（１３）のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はその少なくとも１種の医薬組成物を、任意に第２の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。 In another embodiment (15), the present invention provides a method for treating, ameliorating or preventing a medical condition responsive to BTK inhibition, comprising administering an effective amount of embodiments (1) to (13) to an individual in need thereof. or a pharmaceutical composition thereof, optionally in combination with a second therapeutic agent.

別の実施形態（１６）では、本発明は、細胞増殖性障害疾患を治療する薬物の製造における、実施形態（１）～（１３）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。 In another embodiment (16), the present invention provides a compound according to any one of embodiments (1) to (13) or a pharmaceutically acceptable compound thereof in the manufacture of a medicament for treating cell proliferative disorders. Provides for the use of salt.

別の実施形態（１７）では、本発明に係る実施形態（１６）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用において、細胞増殖性障害疾患は、Ｂ細胞増殖性障害疾患である。 In another embodiment (17), in the use of the compound of embodiment (16) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention, the cell proliferative disorder disease is a B cell proliferative disorder disease.

別の実施形態（１８）では、本発明に係る実施形態（１７）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｂ細胞増殖性障害疾患は、Ｂ細胞悪性腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、多発性硬化症、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バ－キットリンパ腫／白血病、リンパ腫様肉芽腫症及び形質細胞腫を含むが、これらに限定されない。 In another embodiment (18), in the compound of embodiment (17) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention, the B cell proliferative disorder disease is B cell malignant tumor, B cell chronic lymphocytic lymphoma. , chronic lymphocytic leukemia, B-cell prolymphocytic leukemia, lymphoplasmacytic lymphoma, multiple sclerosis, small lymphocytic lymphoma, mantle cell lymphoma, B-cell non-Hodgkin lymphoma, activated B-cell-like diffuse large cell including type B-cell lymphoma, multiple myeloma, diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, primary exudative lymphoma, Burkitt's lymphoma/leukemia, lymphomatoid granulomatosis, and plasmacytoma. but not limited to.

別の態様では、本発明は、本明細書に開示された化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するキットと、成分が投与される疾患状態、成分の保存情報、投与情報、及び成分の投与方法に関する指示からなる群から選択される１つ以上の情報を含む説明書とを提供する。特別な変形例では、キットは、複数回投与形態の化合物を含有する。 In another aspect, the invention provides a kit containing a compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the disease state for which the component is administered, storage information for the component, administration information, and and instructions containing one or more information selected from the group consisting of instructions regarding how to administer the drug. In a particular variation, the kit contains the compound in multiple dose form.

別の態様では、本発明は、本明細書に開示された化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する製品と、包装材料とを提供する。１つの変形例では、包装材料は、容器を含む。特別な変形例では、上記容器は、化合物が投与される疾患状態、保存情報、投与情報及び／又は化合物の投与方法に関する指示からなる群から選択される１つ以上の内容を示すラベルを含む。別の変形例では、製品は、複数回投与形態の化合物を含む。 In another aspect, the invention provides products and packaging materials containing a compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one variation, the packaging material includes a container. In a particular variant, the container comprises a label indicating one or more contents selected from the group consisting of the disease state for which the compound is to be administered, storage information, administration information and/or instructions regarding how to administer the compound. In another variation, the article of manufacture includes a compound in multiple dose form.

別の態様では、本発明は、個体に本明細書に開示された化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む治療方法を提供する。 In another aspect, the invention provides a method of treatment comprising administering to an individual a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

別の態様では、本発明は、本明細書に開示された化合物又はその薬学的に許容される塩をＢＴＫと接触させることにより、ＢＴＫを阻害する方法を提供する。 In another aspect, the invention provides a method of inhibiting BTK by contacting BTK with a compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

別の態様では、本発明は、インビボでＢＴＫの活性を阻害するために、本明細書に開示された化合物又はその薬学的に許容される塩を個体内に存在させることを含む、ＢＴＫを阻害する方法を提供する。 In another aspect, the present invention provides methods for inhibiting BTK, comprising the presence of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in an individual to inhibit the activity of BTK in vivo. provide a method to do so.

別の態様では、本発明は、ＢＴＫを阻害する方法であって、インビボで第２の化合物に変換される第１の化合物を個体に投与することを含み、第２の化合物がインビボでＢＴＫの活性を阻害し、かつ第２の化合物が以上の実施形態のいずれか一項に記載の化合物及び変異体である方法を提供する。 In another aspect, the invention provides a method of inhibiting BTK comprising administering to an individual a first compound that is converted in vivo to a second compound, wherein the second compound inhibits BTK in vivo. and wherein the second compound is a compound and variant according to any of the above embodiments.

別の態様では、本発明は、ＢＴＫの活性が疾患状態の病理及び／又は症状の一因である該疾患状態を治療する方法であって、該疾患状態に対して治療有効量の本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を個体内に存在させることを含む方法を提供する。 In another aspect, the invention provides a method of treating a disease state in which the activity of BTK contributes to the pathology and/or symptoms of the disease state, comprising: provides a method comprising causing a compound disclosed in or a pharmaceutically acceptable salt thereof to exist in an individual.

別の態様では、本発明は、ＢＴＫの活性が疾患状態の病理及び／又は症状の一因である該疾患状態を治療する方法であって、インビボで第２の化合物に変換される第１の化合物を個体に投与することを含み、第２の化合物がインビボでＢＴＫの活性を阻害する方法を提供する。なお、本発明の上記化合物は、変換前の化合物であっても変換後の化合物であってもよい。 In another aspect, the invention provides a method of treating a disease state in which the activity of BTK contributes to the pathology and/or symptoms of the disease state, comprising: a first compound that is converted in vivo to a second compound; A method is provided in which the second compound inhibits the activity of BTK in vivo, the method comprising administering the compound to an individual. In addition, the said compound of this invention may be a compound before conversion, or may be a compound after conversion.

上記各方法の変形例では、疾患状態は、癌性増殖性疾患（例えば、脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳腺、頭、頸部、腎臓部（ｒｅｎａｌ）、腎臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、表皮、食道、精巣、婦人科又は甲状腺の癌）、非癌性増殖性疾患（例えば、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄及び良性前立腺肥大（ＢＰＨ））、膵炎、腎臓疾患、痛み、胚盤胞着床防止、血管形成又は血管新生に関連する疾患（例えば、腫瘍血管新生、急性及び慢性の炎症性疾患（例えば、関節リウマチ、アテロ－ム性動脈硬化症、炎症性腸疾患）、皮膚病（例えば、乾癬、湿疹及び強皮症）、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌及び類表皮癌）、喘息、好中球走化性（例えば、心筋梗塞及び脳卒中の再灌流傷害及び炎症性関節炎）、敗血症性ショック、免疫抑制に価値があるＴ細胞媒介性疾患（例えば、臓器移植拒絶、移植片対宿主病、エリテマト－デス、多発性硬化症及び関節リウマチの予防）、アテロ－ム性動脈硬化症、成長因子カクテルに対するケラチノサイト応答の阻害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び他の疾患から選択される。 In variations of each of the above methods, the disease state is a cancerous proliferative disease (e.g., brain, lung, squamous cell, bladder, stomach, pancreas, mammary gland, head, neck, renal, kidney, ovary). , prostate, colorectal, epidermal, esophageal, testicular, gynecological or thyroid cancers), non-cancerous proliferative diseases (e.g. benign hyperplasia of the skin (e.g. psoriasis), restenosis and benign prostatic hyperplasia (BPH)) , pancreatitis, kidney disease, pain, prevention of blastocyst implantation, diseases related to angiogenesis or angiogenesis (e.g., tumor angiogenesis, acute and chronic inflammatory diseases (e.g., rheumatoid arthritis, atherosclerosis). skin diseases (e.g. psoriasis, eczema and scleroderma), diabetes, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, age-related macular degeneration, hemangioma, glioma, melanoma, Kaposi's sarcoma, ovarian cancer, breast cancer, lung cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, colon cancer and epidermoid cancer), asthma, neutrophil chemotaxis (e.g. reperfusion injury and inflammatory arthritis in myocardial infarction and stroke), sepsis sexual shock, T cell-mediated diseases of value for immunosuppression (e.g. prevention of organ transplant rejection, graft-versus-host disease, lupus erythematosus, multiple sclerosis and rheumatoid arthritis), atherosclerosis, selected from inhibition of keratinocyte responses to growth factor cocktails, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and other diseases.

別の態様では、本発明は、ＢＴＫ遺伝子の変異が、例えば、黒色腫、肺癌、結腸癌、及び他のタイプの腫瘍を含む疾患状態の病理及び／又は症状の一因である該疾患状態を治療する方法を提供する。 In another aspect, the invention provides disease conditions in which mutations in the BTK gene contribute to the pathology and/or symptoms of disease states, including, for example, melanoma, lung cancer, colon cancer, and other types of tumors. Provide a method of treatment.

別の態様では、本発明は、以上の実施形態のいずれか一項に記載の化合物及び変異体の、薬物としての使用に関する。別の態様では、本発明は、ＢＴＫ阻害薬物の製造における、以上の実施形態のいずれか一項に記載の化合物及び変異体の使用に関する。 In another aspect, the invention relates to the use of compounds and variants according to any one of the above embodiments as a medicament. In another aspect, the invention relates to the use of compounds and variants according to any one of the above embodiments in the manufacture of a BTK inhibitory drug.

別の態様では、本発明は、ＢＴＫの活性が病理及び／又は症状の一因である疾患状態を治療する薬物の製造における、以上の実施形態のいずれか一項に記載の化合物及び変異体の使用に関する。
投与及び医薬組成物 In another aspect, the invention provides for the use of compounds and variants according to any one of the above embodiments in the manufacture of a medicament for the treatment of disease states in which the activity of BTK contributes to the pathology and/or symptoms. Regarding use.
Administration and pharmaceutical compositions

一般的には、本発明の上記化合物は、単独で、又は１種以上の治療剤と組み合わせて、本分野において既知である一般的に許容される方式のいずれかを介して、治療有効量で投与される。治療有効量は、被験者の疾患の重篤性、年齢及び相対的な健康状況、使用される化合物の薬効、並びに本分野に既知の他の要因に依存して広く変化し得る。例えば、腫瘍性疾患及び免疫系疾患の治療に対して、必要な投与量は、投与モ－ド、治療される具体的な病態及び望まれる効果に応じて異なる。 Generally, the compounds of the invention, alone or in combination with one or more therapeutic agents, will be administered in a therapeutically effective amount via any generally accepted manner known in the art. administered. A therapeutically effective amount can vary widely depending on the severity of the disease, age and relative health of the subject, the efficacy of the compound used, and other factors known in the art. For example, for the treatment of neoplastic diseases and immune system diseases, the required dosage will vary depending on the mode of administration, the specific condition being treated and the effect desired.

一般的に、１日投与量が体重あたり０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ、具体的には、体重あたり約０．０３～２．５ｍｇ／ｋｇである場合に、満足な結果を得ることができる。ヒトなどの大型哺乳動物の１日投与量は、例えば、１日４回以下の分割投与量で、又は徐放形態で便利に投与される、約０．５ｍｇ～約２０００ｍｇであり、より具体的には、０．５ｍｇ～１０００ｍｇであってもよい。経口投与に好適な単位投与量形態は、約１～５０ｍｇの活性成分を含有する。 Generally, satisfactory results can be obtained when the daily dosage is between 0.001 and 100 mg/kg body weight, specifically between about 0.03 and 2.5 mg/kg body weight. The daily dosage for large mammals such as humans is, for example, from about 0.5 mg to about 2000 mg, conveniently administered in divided doses not more than four times a day, or in sustained release form, and more specifically may be 0.5 mg to 1000 mg. Unit dosage forms suitable for oral administration contain about 1-50 mg of active ingredient.

本発明の上記化合物は、任意の一般的な経路により、例えば、錠剤又はカプセルの形態で経腸的に、例えば、経口的に、例えば、注射液又は懸濁液の形態で非経口的に、或いは、例えば、ロ－ション、ジェル、軟膏、若しくはクリ－ムの形態で、又は経鼻剤若しくは坐剤の形態で局所的に医薬組成物の形態で投与されてもよい。 The above compounds of the invention may be administered by any common route, e.g. enterally in the form of tablets or capsules, e.g. orally, parenterally, e.g. in the form of injections or suspensions. Alternatively, it may be administered in the form of a pharmaceutical composition, eg, in the form of a lotion, gel, ointment, or cream, or topically in the form of nasal sprays or suppositories.

遊離塩基又は薬学的に許容される塩の形態の本発明の上記化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含有する医薬組成物は、混合、造粒、コ－ティング、溶解又は凍結乾燥のプロセスにより一般的な方式で製造されてもよい。例えば、医薬組成物は、本発明の上記化合物と少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は希釈剤との組み合わせを含有し、薬学的に許容される担体又は希釈剤と混合することにより、一般的な方式で製造されてもよい。経口投与用の単位投与量形態は、例えば、約０．１ｍｇ～約５００ｍｇの活性物質を含有する。 Pharmaceutical compositions containing the above compounds of the invention in the form of free base or pharmaceutically acceptable salts and at least one pharmaceutically acceptable carrier or diluent can be prepared by mixing, granulating, coating, etc. It may be manufactured in a conventional manner by the process of melting, dissolving or freeze-drying. For example, a pharmaceutical composition may contain a combination of the above compound of the invention and at least one pharmaceutically acceptable carrier or diluent, and by mixing with the pharmaceutically acceptable carrier or diluent, It may be manufactured in a standard manner. Unit dosage forms for oral administration contain, for example, from about 0.1 mg to about 500 mg of active substance.

一実施例では、医薬組成物は、懸濁液又は分散液、例えば、等張水溶液を含む、活性成分の溶液である。活性成分を単独で又はマンニト－ルなどの担体と共に含む凍結乾燥組成物の場合、使用前に分散液又は懸濁液を製造することができる。医薬組成物は、滅菌されてもよく、及び／又は、防腐剤、安定剤、湿潤剤若しくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節する塩及び／若しくは緩衝剤などの補助剤を含んでもよい。好適な防腐剤は、アスコルビン酸などの酸化防止剤と、ソルビン酸又は安息香酸などの殺微生物剤とを含むが、これらに限定されない。溶液又は懸濁液は、カルボキシメチルセルロ－スナトリウム、カルボキシメチルセルロ－ス、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ゼラチンを含むが、これらに限定されない増粘剤、又はツイ－ン８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエ－ト）などの可溶化剤をさらに含んでもよい。 In one example, the pharmaceutical composition is a solution of the active ingredient, including a suspension or dispersion, eg, an isotonic aqueous solution. In the case of lyophilized compositions containing the active ingredient alone or together with a carrier such as mannitol, a dispersion or suspension can be prepared before use. Pharmaceutical compositions may be sterile and/or may contain adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, solubility promoters, salts to adjust osmotic pressure and/or buffers. Suitable preservatives include, but are not limited to, antioxidants such as ascorbic acid, and microbicides such as sorbic acid or benzoic acid. The solution or suspension may contain thickening agents including, but not limited to, sodium carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, dextran, polyvinylpyrrolidone, gelatin, or Tween 80 (polyoxyethylene (20)). It may further contain a solubilizing agent such as sorbitan monooleate).

油中の懸濁液は、油性成分として、一般的に注射目的で使用される植物油、合成油又は半合成油を含んでもよい。実施例では、酸成分として、８～２２個の炭素原子、又はいくつかの実施形態では、１２～２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を含有する液体脂肪酸エステルを含む。好適な液体脂肪酸エステルは、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸又は対応する不飽和酸、例えば、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、プランジン酸及びリノ－ル酸を含むが、これらに限定されず、必要に応じて、酸化防止剤、例えば、ビタミンＥ、３－カロチン又は３，５－ジ－ｔ－ブチル－ヒドロキシトルエンを含んでもよい。これらの脂肪酸エステルのアルコ－ル成分は、６個の炭素原子を有してもよく、かつ一価又は多価、例えば、一価、二価又は三価のアルコ－ルであってもよい。好適なアルコ－ル成分は、メタノ－ル、エタノ－ル、プロパノ－ル、ブタノ－ル若しくはペンタノ－ル、又はこれらの異性体、エチレングリコ－ル及びグリセロ－ルを含むが、これらに限定されない。 Suspensions in oil may contain as oily component vegetable, synthetic or semi-synthetic oils commonly used for injectable purposes. Examples include liquid fatty acid esters containing long chain fatty acids having 8 to 22 carbon atoms, or in some embodiments, 12 to 22 carbon atoms, as the acid component. Suitable liquid fatty acid esters are lauric acid, tridecylic acid, myristic acid, pentadecylic acid, palmitic acid, heptadecanoic acid, stearic acid, arachidic acid, behenic acid or corresponding unsaturated acids such as oleic acid, elaidic acid, erucic acid. , prandic acid and linoleic acid, optionally with antioxidants such as vitamin E, 3-carotene or 3,5-di-t-butyl-hydroxytoluene. May include. The alcohol component of these fatty acid esters may have 6 carbon atoms and may be a monohydric or polyhydric, eg monohydric, dihydric or trihydric alcohol. Suitable alcohol components include, but are not limited to, methanol, ethanol, propanol, butanol or pentanol, or isomers thereof, ethylene glycol and glycerol. .

他の好適な脂肪酸エステルは、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ２３７５、（ポリオキシエチレングリセロ－ル）、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ１９４４ ＣＳ（杏仁油の加アルコ－ル分解により製造され、グリセリド及びポリエチレングリコ－ルエステルを含む不飽和ポリエチレングリコ－ル化グリセリド）、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（商標）（ＴＣＭの加アルコ－ル分解により製造され、グリセリド及びポリエチレングリコ－ルエステルを含有する飽和ポリエチレングリコ－ル化グリセリド、いずれもフランスＧａＫｅｆｏｓｓｅ会社から入手可能）、及び／又はＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２（ドイツＨｕｌｓ ＡＧ会社の、鎖長がＣ８～Ｃ１２の飽和脂肪酸トリグリセリド）、並びに綿実油、杏仁油、オリ－ブ油、ヒマシ油、ゴマ油、大豆油又は落花生油などの植物油を含むが、これらに限定されない。 Other suitable fatty acid esters are ethyl oleate, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, LABRAFIL® M2375, (polyoxyethylene glycerol), LABRAFIL® M1944 CS (alcoholic acid of apricot kernel oil). (unsaturated polyethylene glycolized glycerides produced by alcoholysis of TCM and containing glycerides and polyethylene glycol esters); polyethylene glycolated glycerides, both available from the French company GaKefosse), and/or MIGLYOL® 812 (a saturated fatty acid triglyceride with a chain length of C8 to C12, from the German company Huls AG), as well as cottonseed oil, apricot kernel oil , vegetable oils such as, but not limited to, olive oil, castor oil, sesame oil, soybean oil or peanut oil.

経口投与用の医薬組成物は、例えば、活性成分を１種以上の固体担体と混合し、必要に応じて、得られた混合物をペレット化し、かつさらなる賦形剤を添加することにより上記混合物又は粒子を加工して、錠剤又は錠剤コアを形成することにより、得ることができる。 Pharmaceutical compositions for oral administration can be prepared, for example, by mixing the active ingredient with one or more solid carriers, optionally pelletizing the resulting mixture, and adding further excipients. It can be obtained by processing the particles to form tablets or tablet cores.

好適な担体は、充填剤（例えば、糖類（例えば、ラクト－ス、ショ糖、マンニト－ル又はソルビト－ル）、セルロ－ス製剤及び／又はリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウム））、及び結合剤（例えば、デンプン（例えば、トウモロコシ、小麦、米又はジャガイモのデンプン）、メチルセルロ－ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロ－ス、カルボキシメチルセルロ－スナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン）、及び／又は、必要に応じて、崩壊剤（例えば、上記デンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸又はその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））を含むが、これらに限定されない。さらなる賦形剤は、流動調整剤及び潤滑剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸若しくはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム）、及び／又はポリエチレングリコ－ル、或いはこれらの誘導体を含む。 Suitable carriers include fillers such as sugars (such as lactose, sucrose, mannitol or sorbitol), cellulose preparations and/or calcium phosphates (such as tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate). )) and binders (e.g. starch (e.g. corn, wheat, rice or potato starch), methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidone), and/or Alternatively, if necessary, a disintegrant (eg, the above-mentioned starch, carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, alginic acid or a salt thereof (eg, sodium alginate)) is included, but is not limited thereto. Further excipients include flow regulators and lubricants, such as silicic acid, talc, stearic acid or its salts (such as magnesium or calcium stearate), and/or polyethylene glycol or derivatives thereof. .

錠剤コアには、特に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコ－ル及び／又は二酸化チタンを含んでもよい濃縮糖溶液、又は好適な有機溶媒若しくは溶媒混合物に溶解したコ－ティング溶液、又は腸溶性コ－ティングに好適なセルロ－ス製剤の溶液、例えば、酢酸フタル酸セルロ－ス若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロ－スフタレ－トの溶液を使用することにより、好適な、任意で腸溶性のコ－ティングを提供することができる。例えば、識別のために、又は異なる用量の活性成分を示すために、錠剤又は錠剤コ－ティングに染料又は顔料を添加してもよい。 The tablet cores may be coated with a concentrated sugar solution, which may contain, inter alia, gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and/or titanium dioxide, or a coating solution dissolved in a suitable organic solvent or solvent mixture, or an enteric solution. Suitable, optionally enteric coatings can be obtained by using solutions of suitable cellulose formulations for soluble coatings, such as solutions of cellulose acetate phthalate or hydroxypropylmethylcellulose phthalate. can be provided. For example, dyes or pigments may be added to the tablets or tablet coatings for identification or to indicate different doses of active ingredient.

また、経口投与用の医薬組成物は、ゼラチンを含む硬カプセル、又はゼラチンと可塑剤（例えば、グリセロ－ル又はソルビト－ル）とを含む軟密封カプセルを含んでもよい。硬カプセルは、例えば、充填剤（例えば、トウモロコシデンプン）、結合剤及び／又は流動促進剤（例えば、タルク又はステアリン酸マグネシウム）、及び任意に安定剤と混合した活性成分を粒子の形態で含んでもよい。軟カプセルにおいて、好適な液体賦形剤、例えば、脂肪油、パラフィン油、又は液体ポリエチレングリコ－ル、エチレングリコ－ル若しくはプロピレングリコ－ルの脂肪酸エステルに活性成分を溶解又は懸濁させてもよく、これに、安定剤及び洗浄剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル型の洗浄剤を添加してもよい。 Pharmaceutical compositions for oral administration may also include hard capsules containing gelatin, or soft, sealed capsules containing gelatin and a plasticizer (eg, glycerol or sorbitol). Hard capsules may, for example, contain the active ingredients in particulate form mixed with fillers (e.g. corn starch), binders and/or glidants (e.g. talc or magnesium stearate), and optionally stabilizers. good. In soft capsules, the active ingredients may be dissolved or suspended in suitable liquid excipients, for example fatty oils, paraffin oils, or fatty acid esters of liquid polyethylene glycol, ethylene glycol or propylene glycol. , to which stabilizers and detergents, for example detergents of the fatty acid ester type of polyoxyethylene sorbitan, may be added.

直腸内投与に適した医薬組成物は、例えば、活性成分と坐剤基剤との組み合わせを含有する坐剤である。好適な坐剤基剤は、例えば、天然若しくは合成のトリグリセリド、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコ－ル、又は高級アルカノ－ルである。 Pharmaceutical compositions suitable for rectal administration are, for example, suppositories containing a combination of the active ingredient and a suppository base. Suitable suppository bases are, for example, natural or synthetic triglycerides, paraffinic hydrocarbons, polyethylene glycols, or higher alkanols.

非経口投与に適した医薬組成物は、水溶性形態の活性成分、例えば、水溶性塩の水溶液、又は増粘物質、例えば、カルボキシメチルセルロ－スナトリウム、ソルビト－ル及び／若しくはデキストランと、必要に応じて、安定剤とを含有する水性注射懸濁液を含んでもよい。活性成分は、任意に賦形剤と共に、凍結乾燥物の形態であってもよく、好適な溶媒を添加することにより非経口投与前に溶液にすることができる。使用される解決手段は、例えば、非経口投与の場合、注入溶液として用いられてもよい。注射製剤の製造は、一般的に、滅菌条件下で実施され、例えばアンプル又はバイアルに充填されて、容器の密封が行われる。 Pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration include the active ingredient in water-soluble form, such as an aqueous solution of a water-soluble salt, or thickening substances, such as sodium carboxymethylcellulose, sorbitol and/or dextran, as necessary. Aqueous injection suspensions may optionally contain stabilizers. The active ingredient may be in the form of a lyophilizate, optionally with excipients, and can be brought into solution before parenteral administration by adding a suitable solvent. The solution used may, for example, be used as an infusion solution in the case of parenteral administration. The manufacture of injection preparations is generally carried out under sterile conditions, for example by filling into ampoules or vials and sealing the containers.

本発明は、ａ）遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態の本発明に開示された化合物と、ｂ）少なくとも１つの助剤とを含有する医薬組成物、例えば、キットをさらに提供する。該キットは、その使用についての説明書を含有してもよい。
併用療法 The invention further provides pharmaceutical compositions, e.g. kits, containing a) a compound disclosed in the invention in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and b) at least one auxiliary agent. . The kit may contain instructions for its use.
combination therapy

本特許出願の上記化合物又は薬学的に許容される塩は、単独で又は他の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。 The above compounds or pharmaceutically acceptable salts of this patent application may be used alone or in combination with other therapeutic agents.

例えば、補助剤（ａｄｊｕｖａｎｔ）を使用して本発明における化合物の治療効果を向上させることができ（例えば、補助薬物を単独で使用すると、治療上の利益が極めて小さいが、別の薬物と組み合わせて使用すると、個体に対する治療上の利益を向上させることができる）、或いは、例えば、本発明の化合物を、同様に治療効果を有する別の治療剤と組み合わせて使用すると、個体に対する治療効果を向上させることができる。例えば、痛風を治療する場合、本発明の化合物を使用するときに、痛風を治療する別の薬物と組み合わせて使用すると、臨床的利益を向上させる可能性がある。或いは、例えば、本発明の化合物を使用するときの副作用が吐き気であれば、制吐剤と組み合わせて使用することができる。或いは、併用療法は、理学療法、心理療法、放射線療法、疾患領域に対する圧迫療法、休憩、食事改善などを含むが、これらに限定されない。どのような疾患、病態又は病状に関係なく、２種の療法により、個体の治療上の利益が相加効果又は相乗効果を有する。 For example, adjuvants can be used to improve the therapeutic efficacy of the compounds of the invention (e.g., adjuvants have minimal therapeutic benefit when used alone, but when used in combination with another drug). or, for example, when a compound of the present invention is used in combination with another therapeutic agent that also has a therapeutic effect, it improves the therapeutic effect on an individual. be able to. For example, when treating gout, the clinical benefit may be enhanced when using a compound of the invention in combination with another drug that treats gout. Alternatively, for example, if a side effect when using a compound of the invention is nausea, it can be used in combination with an antiemetic. Alternatively, combination therapy may include, but is not limited to, physical therapy, psychological therapy, radiation therapy, compression therapy for the diseased area, rest, dietary modification, and the like. Regardless of any disease, condition or condition, the two therapies have additive or synergistic therapeutic benefits for an individual.

本特許出願の化合物が他の治療剤と組み合わせて使用される場合、本特許出願の化合物の医薬組成物は、他の薬物と同じ投与経路で投与されてもよく、物理的及び化学的性質が異なるため、異なる投与経路で投与されてもよい。例えば、本特許出願の化合物は、経口投与されると、良好な血中レベルを生成し維持することができ、別の治療剤は、静脈内投与する必要がある可能性がある。したがって、本特許出願の化合物は、他の治療剤と同時に、逐次又は別々に投与されてもよい。
実施例 When the compounds of the present patent application are used in combination with other therapeutic agents, the pharmaceutical compositions of the compounds of the present patent application may be administered by the same route of administration as the other drugs and have physical and chemical properties. As such, they may be administered by different routes of administration. For example, the compounds of this patent application can produce and maintain good blood levels when administered orally, and other therapeutic agents may need to be administered intravenously. Accordingly, the compounds of this patent application may be administered simultaneously, sequentially or separately with other therapeutic agents.
Example

式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の合成方法は、様々であり、本実例で列挙されたのは代表的な方法である。しかしながら、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、他の合成スキ－ムにより合成することもできることに留意すべきである。 There are various methods for synthesizing the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the methods listed in this example are representative methods. However, it should be noted that the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be synthesized by other synthetic schemes.

式（Ｉ）で表されるある化合物において、原子と他の原子との間の結合により、特別な立体異性体（例えば、キラル中心）が存在する可能性がある。式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の合成により、異なる異性体（鏡像異性体、ジアステレオマ－）の混合物が生じる可能性がある。ある特定の立体配置を特に説明しない限り、列挙された化合物は、いずれも様々な可能な立体異性体を含む。 In certain compounds of formula (I), special stereoisomers (eg, chiral centers) may exist due to bonds between atoms and other atoms. The synthesis of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may give rise to a mixture of different isomers (enantiomers, diastereomers). Unless a particular configuration is specifically stated, all listed compounds include the various possible stereoisomers.

式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、本発明の化合物の遊離塩基形態を薬学的に許容される無機酸又は有機酸と反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として製造することができる。或いは、式（Ｉ）で表される化合物を遊離酸形態で薬学的に許容される無機塩基又は有機塩基と反応させることにより、薬学的に許容される塩基付加塩として製造する。式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩の製造に適した無機及び有機の酸及び塩基について、本願の定義部分に説明する。また、式（Ｉ）で表される化合物の塩形態は、出発原料又は中間体の塩を使用して製造することもできる。 Compounds of formula (I) can be prepared as pharmaceutically acceptable acid addition salts, for example, by reacting the free base form of the compound of the invention with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid. can do. Alternatively, the compound represented by formula (I) is prepared as a pharmaceutically acceptable base addition salt by reacting the free acid form with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic base. Inorganic and organic acids and bases suitable for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula (I) are described in the definitions section of this application. The salt form of the compound represented by formula (I) can also be prepared using salts of starting materials or intermediates.

式（Ｉ）で表される化合物の遊離酸又は遊離塩基は、対応する塩基付加塩又は酸付加塩により製造することができる。酸付加塩形態の式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、好適な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理されることにより、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、好適な酸（例えば、塩酸など）で処理されることにより、対応する遊離酸に変換することができる。 The free acid or free base of the compound represented by formula (I) can be prepared by the corresponding base addition salt or acid addition salt. A compound of formula (I) in acid addition salt form can be converted to the corresponding free base, for example by treatment with a suitable base (e.g. ammonium hydroxide solution, sodium hydroxide, etc.). can. A compound of formula (I) in base addition salt form can be converted to the corresponding free acid, for example, by treatment with a suitable acid, such as hydrochloric acid.

式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩のＮ－酸化物は、本分野に既知の方法で製造することができる。例えば、Ｎ－酸化物は、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素）中、０～８０℃の条件下で、非酸化形態の式（Ｉ）で表される化合物を酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、ペルマレイン酸（ｐｅｒｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、過安息香酸、過酢酸及びメタクロロ過安息香酸など）と反応させることにより得ることができる。或いは、式（Ｉ）で表される化合物のＮ－酸化物は、出発原料のＮ－酸化物により製造することもできる。 The N-oxide of the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be prepared by methods known in the art. For example, the N-oxide is an oxidizing agent that converts the non-oxidized form of the compound represented by formula (I) into an oxidizing agent in an inert organic solvent (e.g., a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane) at a temperature of 0 to 80°C. (For example, trifluoroperacetic acid, permaleic acid, perbenzoic acid, peracetic acid, metachloroperbenzoic acid, etc.). Alternatively, the N-oxide of the compound represented by formula (I) can also be produced using the N-oxide as a starting material.

非酸化形態の式（Ｉ）で表される化合物は、対応する不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノ－ル、ジオキサン水溶液など）中、０～８０℃の条件下で、そのＮ－酸化物を還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど）と反応させることにより製造することができる。 The non-oxidized form of the compound represented by formula (I) can be converted into its N-oxide in a corresponding inert organic solvent (for example, acetonitrile, ethanol, dioxane aqueous solution, etc.) under conditions of 0 to 80°C. can be produced by reacting with a reducing agent (eg, sulfur, sulfur dioxide, triphenylphosphine, lithium borohydride, sodium borohydride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, etc.).

式（Ｉ）で表される化合物の保護誘導体は、当業者によく知られている方法に従って製造することができる。保護基の添加及び除去に関する技術の詳細な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．１９９９を参照する。 Protected derivatives of compounds of formula (I) can be prepared according to methods well known to those skilled in the art. For a detailed description of techniques for adding and removing protecting groups, see T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999.

これらの方法、経路及び実施例に使用された記号及び常識は、いずれも現行の科学文献、例えば、米国化学会誌又は生物化学雑誌で用いられたものと一致する。特に説明しない限り、標準的な単一文字又は三文字の略語は、一般的に、Ｌ型アミノ酸残基を指す。特に説明しない限り、全ての使用された出発原料は、いずれも市場のサプライヤ－から購入され、使用時にさらに精製されない。例えば、実例及び明細書全体を通して以下の略語が用いられる：ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ｐｓｉ（ポンド／平方インチ）、Ｍ（モル）、ｍＭ（ミリモル）、ｉ．ｖ．（静脈内注射）、Ｈｚ（ヘルツ）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ＲＴ（環境温度）、ｍｉｎ（分間）、ｈ（時間）、ｍｐ（融点）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ－）、Ｒｔ（保持時間）、ＲＰ（逆相）、ＭｅＯＨ（メタノ－ル）、ｉ－ＰｒＯＨ（イソプロパノ－ル）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＦＡＡ（トリフルオロ酢酸無水物）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＤＭＥ（１，２－ジメトキシエタン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ′－ジメチルプロピレン尿素）、ＣＤＩ（１，１－カルボニルジイミダゾ－ル）、ＩＢＣＦ（クロロギ酸イソブチル）、ＨＯＡｃ（酢酸）、ＨＯＳｕ（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド）、ＨＯＢＴ（１－ヒドロキシベンゾトリアゾ－ル）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエ－テル）、ＥＤＣＩ（１－（３－ジメチルアミノプロピル）３－エチルカルボジイミド塩酸塩）、ＢＯＣ（ｔ－ブトキシカルボニル基）、ＦＭＯＣ（９－フルオレニルメトキシカルボニル基）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル基）、Ａｃ（アセチル基）、ａｔｍ（大気圧）、ＴＭＳＥ（２－（トリメチルシリル）エチル基）、ＴＭＳ（トリメチルシリル基）、ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル基）、ＴＢＳ（ｔ－ブチルジメチルシリル基）、ＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）、Ｍｅ（メチル）、ＯＭｅ（メトキシ）、Ｅｔ（エチル）、ｔＢｕ（ｔ－ブチル）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ－）、ＢＯＰ（ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド）、ＴＢＡＦ（テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド）、ｍＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸）。 All symbols and conventions used in these methods, routes, and examples are consistent with those used in current scientific literature, such as the Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry. Unless otherwise specified, standard single or three letter abbreviations generally refer to L-form amino acid residues. Unless otherwise stated, all starting materials used were purchased from commercial suppliers and were not further purified at the time of use. For example, the following abbreviations are used in the illustrations and throughout the specification: g (gram), mg (milligram), L (liter), mL (milliliter), μL (microliter), psi (pounds per square inch), M. (mole), mM (millimol), i. v. (intravenous injection), Hz (hertz), MHz (megahertz), mol (mole), mmol (millimol), RT (ambient temperature), min (minutes), h (hour), mp (melting point), TLC (thin layer chromatography), Rt (retention time), RP (reverse phase), MeOH (methanol), i-PrOH (isopropanol), TEA (triethylamine), TFA (trifluoroacetic acid), TFAA (trifluoroacetic acid) anhydride), THF (tetrahydrofuran), DMSO (dimethyl sulfoxide), EtOAc (ethyl acetate), DME (1,2-dimethoxyethane), DCM (dichloromethane), DCE (dichloroethane), DMF (N,N-dimethylformamide) , DMPU (N,N'-dimethylpropylene urea), CDI (1,1-carbonyldiimidazole), IBCF (isobutyl chloroformate), HOAc (acetic acid), HOSu (N-hydroxysuccinimide), HOBT (1- hydroxybenzotriazole), Et 2 O (diethyl ether), EDCI (1-(3-dimethylaminopropyl)3-ethylcarbodiimide hydrochloride), BOC (t-butoxycarbonyl group), FMOC (9-fluor olenylmethoxycarbonyl group), DCC (dicyclohexylcarbodiimide), CBZ (benzyloxycarbonyl group), Ac (acetyl group), atm (atmospheric pressure), TMSE (2-(trimethylsilyl)ethyl group), TMS (trimethylsilyl group), TIPS (triisopropylsilyl group), TBS (t-butyldimethylsilyl group), DMAP (4-dimethylaminopyridine), Me (methyl), OMe (methoxy), Et (ethyl), tBu (t-butyl), HPLC (high performance liquid chromatography), BOP (bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinic acid chloride), TBAF (tetra-n-butylammonium fluoride), mCPBA (metachloroperbenzoic acid).

エ－テル又はＥｔ２Ｏとは、いずれもジエチルエ－テルを指し、塩水とは、飽和ＮａＣｌ水溶液を指す。特に説明しない限り、全ての温度は、℃温度（摂氏度）を指し、全ての反応は、室温で不活性雰囲気で実施された。 Ether or Et 2 O both refer to diethyl ether, and brine refers to saturated aqueous NaCl solution. Unless otherwise stated, all temperatures refer to °C temperatures (degrees Celsius) and all reactions were carried out at room temperature under an inert atmosphere.

１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｐｌｕｓ ４００核磁気共鳴分光計で記録された。化学シフトは、ｐｐｍで表される。結合定数は、いずれもヘルツ（Ｈｚ）を単位とする。***パタ－ンは、見かけの多重度を記述するものであり、そして、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、及びｂｒ（ブロ－ド）と表記する。 1 H NMR spectra were recorded on a Varian Mercury Plus 400 nuclear magnetic resonance spectrometer. Chemical shifts are expressed in ppm. All coupling constants are expressed in hertz (Hz). Splitting patterns describe the apparent multiplicity and are divided into s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), m (multiplet), and br (brown). It is written as (do).

低解像度質量スペクトル（ＭＳ）及び化合物の純度デ－タは、エレクトロスプレ－イオン化検出器（ＥＳＩ）、紫外線検出器（２２０及び２５４ｎｍ）及び蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を備えるＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ／ＭＳシングル四重極システムで取得された。薄層クロマトグラフィ－は、Ｓｕｐｅｒｃｈｅｍ ｇｒｏｕｐの０．２５ｍｍのシリカゲルプレ－ト（６０Ｆ－２５４）で実施し、５％のリンモリブデン酸エタノ－ル溶液、ニンヒドリン又はｐ－メトキシベンズアルデヒド溶液を使用し、かつ紫外線ランプで観察した。フラッシュカラムクロマトグラフィ－は、シリカゲル（２００～３００メッシュ、青島海洋化学工業有限公司）で実施した。
合成スキ－ム Low-resolution mass spectra (MS) and compound purity data were obtained using a Shimadzu LC/MS single equipped with an electrospray ionization detector (ESI), an ultraviolet detector (220 and 254 nm) and an evaporative light scattering detector (ELSD). Acquired with a quadrupole system. Thin layer chromatography was carried out on 0.25 mm silica gel plates (60F-254) from the Superchem group, using 5% phosphomolybdate ethanol solution, ninhydrin or p-methoxybenzaldehyde solution, and ultraviolet light. Observed with a lamp. Flash column chromatography was performed on silica gel (200-300 mesh, Qingdao Marine Chemical Industry Co., Ltd.).
Synthesis scheme

式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、様々な方法で合成することができ、いくつかの例示的な方法を以下の実施例に提供する。他の合成方法は、当業者が本発明に開示されている情報に基づいて容易に提供することができる。 Compounds of Formula I, or pharmaceutically acceptable salts thereof, can be synthesized in a variety of ways, some exemplary methods are provided in the Examples below. Other synthetic methods can be readily provided by those skilled in the art based on the information disclosed in this invention.

以下に記載の各反応において、活性基が他の望ましくない反応に関与することを回避するように、これらの活性基を保護する必要がある可能性があり、これらの活性基は、ヒドロキシ基、アミノ基、イミン基、チオ基、カルボキシル基などであり、最終生成物に含まれる。一般的な保護基について、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ｉｎ 「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１を参照することができる。 In each of the reactions described below, it may be necessary to protect the active groups so as to avoid them participating in other undesired reactions, and these active groups may contain hydroxy groups, These include amino groups, imine groups, thio groups, carboxyl groups, etc., and are included in the final product. Regarding common protecting groups, T. W. Greene and P. G. M. Reference may be made to John Wiley and Sons, 1991.

本発明の全ての化合物の合成スキ－ムを、以下のスキ－ム及び実施例により説明する。使用される出発原料は、市販の商品からのもの又は従来のプロセス方法若しくは本明細書に例示した方法に従って製造できるものである。 Synthetic schemes for all compounds of the invention are illustrated by the following schemes and examples. The starting materials used are commercially available products or can be produced according to conventional process methods or the methods exemplified herein.

以下の合成スキ－ムに列挙された中間体は、文献に基づいて得られたもの又は従来の類似の合成方法に基づいて合成されたものである。 The intermediates listed in the following synthetic schemes were obtained based on the literature or synthesized based on conventional analogous synthetic methods.

式Ｉで表される化合物の製造方法の説明として、式Ｉで表される化合物の合成方法は、スキ－ム１に示すとおりである。アザインド－ル化合物ＩＩ－Ａ（商業的に提供される）におけるＮＨを保護し、さらにＮ－フルオロベンゼンスルホンイミドでフッ素化してフッ素化合物ＩＩ－Ｃを得た。ＩＩ－Ｃを用いて合成スキ－ム２に示すように指向性オルトメタル化（ＤｏＭ）方法によりビフルオリドＩＩ－Ｄを製造することができる。ＩＩ－Ｄにおいて保護基が脱離してＮＢＳと臭素化反応を行ってＩＩ－Ｄを臭化物ＩＩに変換し、次に中間体ＩＩＩと結合し、ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ）の条件でＩＶを製造した。塩基（例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））の作用で、アミンＶとアリールフッ化物ＩＶが反応することにより式Ｉの化合物を得た。
合成スキ－ム１ As an illustration of the method for producing the compound represented by Formula I, the method for synthesizing the compound represented by Formula I is as shown in Scheme 1. Protection of NH in azaindole compound II-A (commercially provided) and further fluorination with N-fluorobenzenesulfonimide afforded fluorine compound II-C. Bifluoride II-D can be prepared using II-C by a directed orthometalation (DoM) method as shown in Synthesis Scheme 2. The protecting group is removed in II-D and a bromination reaction with NBS is carried out to convert II-D to bromide II, which is then combined with intermediate III and subjected to IV reaction under n-butyllithium (n-BuLi) conditions. was manufactured. Compounds of formula I were obtained by reaction of amine V and aryl fluoride IV under the action of a base (eg N,N-diisopropylethylamine (DIPEA)).
Synthesis scheme 1

中間体Ｖの製造のさらなる説明として、Ｖの１つの合成経路は、スキ－ム２に示すとおりである。商業的に提供されるＶ－Ａを出発物質とする。メチルスルホニル化及びアミノ保護によりスルホン酸エステルＶ－Ｂを製造することができる。スルホン酸エステルＶ－Ｂを試薬、例えばＮａＮ３と反応させ、その後ＰＰｈ３で還元して第一級アミンＶ－Ｄを製造することができる。第一級アミンＶ－Ｄのスルホニル化及びＢｏｃ基の脱離により式Ｖの化合物を得た。
合成スキ－ム２ As a further illustration of the preparation of intermediate V, one synthetic route for V is as shown in Scheme 2. Starting material is commercially available VA. Sulfonic acid esters VB can be prepared by methylsulfonylation and amino protection. The sulfonic ester V-B can be reacted with a reagent such as NaN 3 and then reduced with PPh 3 to produce the primary amine V-D. Sulfonylation of the primary amine VD and elimination of the Boc group provided compounds of formula V.
Synthesis scheme 2

いくつかの状況で、反応を促進するか又は不必要な反応生成物の生成を回避するために、上記合成スキ－ムの順序は、状況に応じて調整することができる。本発明をより十分に理解するために、以下の実施例を提供する。これらの実施例は、例に過ぎず、本発明を限定するものと理解すべきではない。
中間体Ａ In some situations, the order of the above synthetic schemes can be adjusted accordingly to accelerate the reaction or avoid the formation of unnecessary reaction products. In order to more fully understand the invention, the following examples are provided. These examples are illustrative only and should not be understood as limiting the invention.
Intermediate A

（３Ｒ，６Ｓ）－６－（メチルスルホニルアミドメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アンモニウムクロリド（Ａ）
(3R,6S)-6-(methylsulfonylamidomethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-ammonium chloride (A)

（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（Ａ－１） (3R,6S)-6-(((t-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine (A-1)

（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（Ａ－１）は、特許ＷＯ２０１８／６９８６３に記載の方法に従って製造されたものである。 (3R,6S)-6-(((t-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine (A-1) was produced according to the method described in patent WO2018/69863 It is.

ｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ウレタン（Ａ－２） t-Butyl((3R,6S)-6-((t-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)urethane (A-2)

氷浴下で（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（Ａ－１）（５．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（３．１０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を添加して（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．１０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液をＲＴで１８ｈ撹拌した。次に該混合物を２％のクエン酸（２×）、Ｈ２Ｏ及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、次のステップに直接的に用いることができるｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ウレタン（Ａ－２）の粗生成物を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４６［Ｍ＋１］＋。 (3R,6S)-6-(((t-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine (A-1) (5.00 g, 20.4 mmol) in DCM under an ice bath. (150 mL) solution was added TEA (3.10 g, 30.6 mmol) and (Boc) 2 O (5.10 g, 23.5 mmol) was added dropwise, and the resulting solution was stirred at RT for 18 h. The mixture was then washed with 2% citric acid (2x), H 2 O and saturated brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give a solution that could be used directly in the next step. A crude product of -butyl((3R,6S)-6-((t-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)urethane (A-2) was obtained. MS-ESI (m/z): 346 [M+1] + .

ｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ウレタン（Ａ－３） t-Butyl((3R,6S)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)urethane (A-3)

０℃でｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ウレタン（Ａ－２）（７．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦにおいて１．０Ｍである）（６１．０ｍＬ、６１．２ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、ＲＴで２．５ｈ撹拌した。濃縮してＥｔＯＡｃに溶解させた後、順次Ｈ２Ｏ、５％ＮａＯＨ、５％クエン酸及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－で精製し、１０～５０％ＥｔＯＡｃのノルマルヘキサン溶液で溶出して表題化合物のｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ウレタン（Ａ－３）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２３２［Ｍ＋１］＋。 At 0°C, t-butyl((3R,6S)-6-((t-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)urethane (A-2) (7.00 g, 20. A solution of TBAF (1.0 M in THF) (61.0 mL, 61.2 mmol) was added dropwise to a solution of 4 mmol) in THF (20 mL) and stirred at RT for 2.5 h. It was concentrated and dissolved in EtOAc, washed sequentially with H 2 O, 5% NaOH, 5% citric acid and brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography and eluted with 10-50% EtOAc in n-hexane to obtain the title compound, t-butyl((3R,6S)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3. -yl) urethane (A-3) was obtained. MS-ESI (m/z): 232 [M+1] + .

（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルメタンスルホネ－ト（Ａ－４） ((2S,5R)-5-((t-butoxycarbonyl)amino)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methylmethanesulfonate (A-4)

氷浴下でｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ウレタン（Ａ－３）（１５．０ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（９．９０ｇ、９７．４ｍｍｏｌ）を添加してＭｓＣｌ（８．９３ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を０℃で１ｈ撹拌した。混合物を水で希釈して５％のクエン酸及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、次のステップに直接的に用いることができる（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルメタンスルホネ－ト（Ａ－４）の粗生成物を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ＋１］＋。 t-Butyl ((3R,6S)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)urethane (A-3) (15.0 g, 64.9 mmol) in DCM (150 mL) under an ice bath. TEA (9.90 g, 97.4 mmol) was added to the solution and MsCl (8.93 g, 77.9 mmol) was added dropwise, and the resulting solution was stirred at 0° C. for 1 h. The mixture can be diluted with water and washed with 5% citric acid and saturated brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated and used directly for the next step ((2S,5R)- A crude product of 5-((t-butoxycarbonyl)amino)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl methanesulfonate (A-4) was obtained. MS-ESI (m/z): 310 [M+1] + .

ｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（アジドメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ウレタン（Ａ－５） t-Butyl((3R,6S)-6-(azidomethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)urethane (A-5)

（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルメタンスルホネ－ト（Ａ－４）（１９．１ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）溶液にＮａＮ３（２８．２ｇ、４３３ｍｍｏｌ）を添加して１００℃で６ｈ撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈してＨ２Ｏ及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、次のステップに直接的に用いることができるｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（アジドメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ウレタン（Ａ－５）の粗生成物を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２５７［Ｍ＋１］＋。 ((2S,5R)-5-((t-butoxycarbonyl)amino)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl methanesulfonate (A-4) (19.1 g, 61.9 mmol) in DMSO (150 mL) NaN 3 (28.2 g, 433 mmol) was added to the solution and stirred at 100° C. for 6 h. The mixture was cooled to RT, diluted with EtOAc, washed with H 2 O and saturated brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give t-butyl ( A crude product of (3R,6S)-6-(azidomethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)urethane (A-5) was obtained. MS-ESI (m/z): 257 [M+1] + .

ｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（アミノメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ウレタン（Ａ－６） t-Butyl((3R,6S)-6-(aminomethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)urethane (A-6)

ｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（アジドメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ウレタン（Ａ－５）（１５．７ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液にＰＰｈ３（４８．２ｇ、１８４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１１．０ｇ、６１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃で６ｈ撹拌した。混合物をＲＴに冷却した後に濃縮し、残留物にＨＣｌ（０．５Ｍ、１５０ｍＬ）を添加してＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、水相をＮａ２ＣＯ３でｐＨほぼ８～９に調節した後にＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、３×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、次のステップに直接的に用いることができるｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（アミノメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ウレタン（Ａ－６）の粗生成物を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２３１［Ｍ＋１］＋。 PPh 3 ( 48.2 g, 184 mmol) and H 2 O (11.0 g, 613 mmol) were added and the mixture was stirred at 45° C. for 6 h. After cooling the mixture to RT, it was concentrated, HCl (0.5 M, 150 mL) was added to the residue and extracted with EtOAc (2x), and the aqueous phase was adjusted to pH approximately 8-9 with Na 2 CO 3 It was later extracted with DCM/MeOH (10:1, 3x), dried over Na SO and concentrated to give t-butyl ((3R,6S)-6 A crude product of -(aminomethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)urethane (A-6) was obtained. MS-ESI (m/z): 231 [M+1] + .

ｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（メタンスルホンアミドメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ウレタン（Ａ－７） t-Butyl ((3R,6S)-6-(methanesulfonamidomethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)urethane (A-7)

氷浴下でｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（アミノメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ウレタン（Ａ－６）（４．５０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にＴＥＡ（２．９７ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を添加してＭｓＣｌ（２．６９ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を０℃で０．５ｈ撹拌した。混合物を水で希釈して５％クエン酸及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－で精製し、５０～７０％ＥｔＯＡｃのノルマルヘキサン溶液で溶出して、表題化合物のｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（メタンスルホンアミドメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ウレタン（Ａ－７）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３０９［Ｍ＋１］＋。 t-Butyl ((3R,6S)-6-(aminomethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)urethane (A-6) (4.50 g, 19.6 mmol) in DCM (100 mL) under an ice bath. TEA (2.97 g, 29.6 mmol) was added to the solution and MsCl (2.69 g, 23.5 mmol) was added dropwise, and the resulting solution was stirred at 0° C. for 0.5 h. The mixture was diluted with water, washed with 5% citric acid and saturated brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with 50-70% EtOAc in n-hexane to obtain the title compound, t-butyl((3R,6S)-6-(methanesulfonamidomethyl)tetrahydro-2H- Pyran-3-yl) urethane (A-7) was obtained. MS-ESI (m/z): 309 [M+1] + .

（３Ｒ，６Ｓ）－６－（メチルスルホニルアミドメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アンモニウムクロリド（Ａ） (3R,6S)-6-(methylsulfonylamidomethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-ammonium chloride (A)

ＲＴでｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（メタンスルホンアミドメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ウレタン（Ａ－７）（４．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ジオキサンにおいて４．０Ｍである）（２５ｍＬ）の化合物をＲＴでＤＣＭ（１５ｍＬ）中で２ｈ撹拌した。混合物を濃縮して、次のステップに直接的に用いることができる（３Ｒ，６Ｓ）－６－（メチルスルホニルアミドメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アンモニウムクロリド（Ａ）の粗生成物を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２０９［Ｍ＋１］＋。
中間体Ｂ t-Butyl((3R,6S)-6-(methanesulfonamidomethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)urethane (A-7) (4.00 g, 12.9 mmol) and HCl (in dioxane) at RT. 4.0 M) (25 mL) was stirred at RT in DCM (15 mL) for 2 h. The mixture was concentrated to obtain the crude product of (3R,6S)-6-(methylsulfonylamidomethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-ammonium chloride (A), which can be used directly in the next step. Ta. MS-ESI (m/z): 209 [M+1] + .
Intermediate B

４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｂ）
4,5-difluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (B)

４－ブロモ－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｂ－１） 4-Bromo-1-(triisopropylsilyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (B-1)

氷浴下で４－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２０．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液にＮａＨ（６０％、鉱物油に分散する）（４．８７ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を添加して０～５℃で０．５ｈ撹拌した。その後にＴＩＰＳＣｌ（２３．１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＴで０．５ｈ撹拌した。Ｈ２Ｏで該混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、Ｈ２Ｏ及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－で精製し、ノルマルヘキサンで溶出して、表題化合物の４－ブロモ－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｂ－１）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５３／３５５（１：１）［Ｍ＋１］＋。 To a solution of 4-bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (20.0 g, 102 mmol) in THF (400 mL) under an ice bath was added NaH (60%, dispersed in mineral oil) (4.87 g, 122 mmol). ) was added and stirred for 0.5 h at 0 to 5°C. Thereafter, TIPSCl (23.1 g, 120 mmol) was added dropwise and stirred at RT for 0.5 h. The mixture was quenched with H2O , extracted with EtOAc ( 2x ), washed with H2O and saturated brine, dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography and eluted with n-hexane to obtain the title compound, 4-bromo-1-(triisopropylsilyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (B-1). Obtained. MS-ESI (m/z): 353/355 (1:1) [M+1] + .

４－フルオロ－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｂ－２） 4-Fluoro-1-(triisopropylsilyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (B-2)

－７８℃で４－ブロモ－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｂ－１）（２０．０ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液にｎ－ＢｕＬｉ（ノルマルヘキサンにおいて２．５Ｍであり、４５ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を該温度で０．５ｈ撹拌した。その後にＮＦＳＩ（２１．４ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下し、－７８℃で１ｈ撹拌した。次にｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）で混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、Ｈ２Ｏ及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、次のステップに直接的に用いることができる４－フルオロ－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｂ－２）の粗生成物を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２９３［Ｍ＋１］＋。 At -78°C, a solution of 4-bromo-1-(triisopropylsilyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (B-1) (20.0 g, 56.7 mmol) in THF (300 mL) was added with n- BuLi (2.5M in n-hexane, 45 mL, 113 mmol) was added dropwise and the mixture was stirred at the temperature for 0.5 h. Thereafter, a solution of NFSI (21.4 g, 68.0 mmol) in THF (100 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at -78°C for 1 h. Next sat. Quench the mixture with NH4Cl (aq), extract with EtOAc (3x), wash with H2O and saturated brine, dry over Na2SO4 , concentrate and carry directly to next step. A crude product of 4-fluoro-1-(triisopropylsilyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (B-2) which can be used for was obtained. MS-ESI (m/z): 293 [M+1] + .

４，５－ジフルオロ－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｂ－３） 4,5-difluoro-1-(triisopropylsilyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (B-3)

－７８℃で４－フルオロ－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｂ－２）（２７．９ｇ、９５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６０ｍＬ）溶液にｓ－ＢｕＬｉ（ノルマルヘキサンにおいて１．３Ｍであり、１６２ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を該温度で０．５ｈ撹拌した。その後にＮＦＳＩ（７５．２ｇ、２３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３０ｍＬ）溶液を滴下し、－７８℃で１ｈ撹拌した。次にｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）で混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、Ｈ２Ｏ及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－で精製し、ノルマルヘキサンで溶出して、表題化合物の４，５－ジフルオロ－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｂ－３）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１１［Ｍ＋１］＋。 At -78°C, s- BuLi (1.3M in n-hexane, 162 mL, 210 mmol) was added dropwise and the mixture was stirred at the temperature for 0.5 h. Thereafter, a solution of NFSI (75.2 g, 239 mmol) in THF (230 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at -78°C for 1 h. Next sat. The mixture was quenched with NH 4 Cl (aq), extracted with EtOAc (3x), washed with H 2 O and saturated brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. and eluted with n-hexane to obtain the title compound, 4,5-difluoro-1-(triisopropylsilyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (B-3). MS-ESI (m/z): 311 [M+1] + .

４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｂ） 4,5-difluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (B)

ＲＴで４，５－ジフルオロ－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｂ－３）（２０．０ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ＥｔＯＡｃにおいて４．０Ｍである）（６６ｍＬ）をＤＣＭ（１３４ｍＬ）中で４ｈ撹拌した。混合物を濃縮してｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（ａｑ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、Ｈ２Ｏ及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を乾燥させて濃縮して、次のステップに直接的に用いることができる４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｂ）の粗生成物を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１５５［Ｍ＋１］＋。
中間体Ｃ 4,5-difluoro-1-(triisopropylsilyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (B-3) (20.0 g, 64.5 mmol) and HCl (4.0 M in EtOAc) at RT. (66 mL) was stirred in DCM (134 mL) for 4 h. The mixture was concentrated to sat. Quench with NaHCO3 (aq), extract with EtOAc (3x), wash with H2O and saturated brine, dry and concentrate Na2SO4 and use directly in next step . A crude product of 4,5-difluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (B) was obtained. MS-ESI (m/z): 155 [M+1] + .
Intermediate C

メチル４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロ安息香酸エステル（Ｃ）
Methyl 4-(2,6-difluorophenoxy)-2-fluorobenzoic acid ester (C)

５５℃でメチル２，４－ジフルオロ安息香酸エステル（５．００ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、２，６－ジフルオロフェノ－ル（４．５３ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１９ｇ、８５８ｍｍｏｌ）の化合物をＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中で４ｈ撹拌した。混合物をＲＴに冷却した後、Ｈ２Ｏで希釈してＭＴＢＥ（３×）で抽出し、Ｈ２Ｏ及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－で精製し、０～１％ＥｔＯＡｃのノルマルヘキサン溶液で溶出して、表題化合物のメチル４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロ安息香酸エステル（Ｃ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２８３［Ｍ＋１］＋。
実施例１ of methyl 2,4-difluorobenzoate (5.00 g, 29.1 mmol), 2,6-difluorophenol (4.53 g, 34.9 mmol) and Cs 2 CO 3 (19 g, 858 mmol) at 55°C. The compound was stirred in DMSO (80 mL) for 4 h. After the mixture was cooled to RT, it was diluted with H2O and extracted with MTBE (3x), washed with H2O and saturated brine, dried over Na2SO4 , concentrated, and the residue was purified on silica gel . Purification by column chromatography and elution with 0-1% EtOAc in n-hexane afforded the title compound, methyl 4-(2,6-difluorophenoxy)-2-fluorobenzoate (C). MS-ESI (m/z): 283 [M+1] + .
Example 1

Ｎ－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロベンゾイル）－５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド（１）
N-(((2S,5R)-5-((3-(4-(2,6-difluorophenoxy)-2-fluorobenzoyl)-5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine- 4-yl)amino)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl)methanesulfonamide (1)

３－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１ａ） 3-Bromo-4,5-difluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (1a)

室温で４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｂ）（４．７４ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＮＢＳ（５．３７ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で０．５ｈ撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、沈殿した固体を濾過して収集し、水で洗浄し、空気中で乾燥させて３－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１ａ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２３３／２３５（１：１）［Ｍ＋１］＋。 Add NBS (5.37 g, 30.2 mmol) to a solution of 4,5-difluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (B) (4.74 g, 30.8 mmol) in DMF (50 mL) at room temperature. and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. The mixture was poured into water (150 mL) and the precipitated solid was collected by filtration, washed with water and dried in air to give 3-bromo-4,5-difluoro-1H-pyrrolo[2,3-b] Pyridine (1a) was obtained. MS-ESI (m/z): 233/235 (1:1) [M+1] + .

（４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｂ］ピリジン－３－イル）（４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロフェニル）ケトン（１ｂ） (4,5-difluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)(4-(2,6-difluorophenoxy)-2-fluorophenyl)ketone (1b)

－７８℃で３－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１ａ）（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液にｎ－ＢｕＬｉ（ノルマルヘキサンにおいて２．５Ｍであり、２．０ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を滴下した後に、該温度で２０分間撹拌し、その後にメチル４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロ安息香酸エステル（Ｃ）（７２８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。該混合物を－７８℃で１時間反応させた。該温度で、１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）をゆっくりと添加した後にＲＴに回復させ、水（１０ｍＬ）を添加して希釈した後に、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒残留物を減圧蒸留してシリカゲルカラムクロマトグラフィ－で精製し、２０～７０％ＥｔＯＡｃのノルマルヘキサン溶液で溶出して、（４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｂ］ピリジン－３－イル）（４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロフェニル）ケトン（１ｂ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４０４［Ｍ＋１］＋。 At -78°C, a solution of 3-bromo-4,5-difluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (1a) (500 mg, 2.15 mmol) in THF (12 mL) was added with n-BuLi (2 .5 M, 2.0 mL, 4.94 mmol) was stirred at the same temperature for 20 minutes, and then methyl 4-(2,6-difluorophenoxy)-2-fluorobenzoic acid ester (C) ( A solution of 728 mg, 2.58 mmol) in THF (5 mL) was added dropwise. The mixture was reacted for 1 hour at -78°C. At this temperature, 1N HCl (15 mL) was slowly added, then brought back to RT, diluted by adding water (10 mL), then extracted with EtOAc (2x), and the extract was washed with saturated brine. and dried with Na 2 SO 4 . The solvent residue was distilled under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography, eluting with 20-70% EtOAc in n-hexane to give (4,5-difluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3 -yl)(4-(2,6-difluorophenoxy)-2-fluorophenyl)ketone (1b) was obtained. MS-ESI (m/z): 404 [M+1] + .

Ｎ－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロベンゾイル）－５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド（１） N-(((2S,5R)-5-((3-(4-(2,6-difluorophenoxy)-2-fluorobenzoyl)-5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine- 4-yl)amino)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl)methanesulfonamide (1)

（３Ｒ，６Ｓ）－６－（メチルスルホニルアミドメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アンモニウムクロリド（Ａ）（５８６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及び（４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｂ］ピリジン－３－イル）（４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロフェニル）ケトン（１ｂ）（４８６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のｎ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（１．５５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加して１１５℃で１６ｈ撹拌した。冷却した後に濃縮し、混合物を水で希釈してＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－で精製し、１～３％ＭｅＯＨ ｉｎ ＤＣＭで溶出して、表題化合物のＮ－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロベンゾイル）－５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド（１）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５９３［Ｍ＋１］＋。 (3R,6S)-6-(methylsulfonylamidomethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-ammonium chloride (A) (586 mg, 2.40 mmol) and (4,5-difluoro-1H-pyrrolo[2,3- b] DIPEA (1.55 g) was added to a solution of n-BuOH (10 mL) of pyridin-3-yl) (4-(2,6-difluorophenoxy)-2-fluorophenyl) ketone (1b) (486 mg, 1.20 mmol). , 12.0 mmol) and stirred at 115°C for 16 hours. After cooling and concentrating, the mixture was diluted with water and extracted with EtOAc (2x), the extract was dried over Na 2 SO 4 and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography, Elution with % MeOH in DCM yielded the title compound N-(((2S,5R)-5-((3-(4-(2,6-difluorophenoxy)-2-fluorobenzoyl)-5-fluoro- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)amino)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl)methanesulfonamide (1) was obtained. MS-ESI (m/z): 593 [M+1] + .

実施例１について記載したのと実質的に同じ方法に従って、購入したもの又は文献における方法に従って製造したものを出発物質として用いることにより、表１に列挙する実施例２～８を製造した。実施例２～８の名称及び構造を表１に示す。
対照化合物１ Examples 2-8 listed in Table 1 were prepared following substantially the same method as described for Example 1, using as starting materials either purchased or prepared according to literature methods. Table 1 shows the names and structures of Examples 2 to 8.
Control compound 1

（５－エトキシ－４－（（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）（２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）フェニル）ケトン（対照化合物１） (5-Ethoxy-4-(((3R,6S)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)amino)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl) (2-fluoro-4-(2-fluorophenoxy)phenyl)ketone (control compound 1)

文献ＷＯ２０２０２３９１２４の方法を参照して対照化合物１を製造した。
キナ－ゼアッセイ Control Compound 1 was prepared with reference to the method of document WO2020239124.
Kinase assay

ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）のキナ－ゼ活性反応を、Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎで測定した。新鮮な反応緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、２ｍＭのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯ）に、ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）反応基質ｐＥＹ（ｐｏｌｙ［Ｇｌｕ：Ｔｙｒ］（４：１））（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．＃Ｐ７２４４－２５０ＭＧ）を製造した。ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ、Ｃａｔ．＃Ｂ１０－１２ＣＨ）を基質溶液に添加し、かつ穏やかに混合した。ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）と基質の反応系の最終濃度を、それぞれ６ｎＭと０．２ｍｇ／ｍｌにした。試験化合物に対して、１０個の濃度／応答モ－ドで、１μＭから３倍の勾配希釈を行った。 Kinase activity reaction of BTK (C481S) was measured by Reaction Biology Corporation. Fresh reaction buffer (20mM Hepes (pH 7.5), 10mM MgCl2 , 1mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02mg/ml BSA, 0.1mM Na3VO4 , 2mM The BTK (C481S) reactive substrate pEY (poly[Glu:Tyr] (4:1)) (Sigma, Cat. #P7244-250MG) was prepared in DTT, 1% DMSO). BTK (C481S) (SignalChem, Cat. #B10-12CH) was added to the substrate solution and mixed gently. The final concentrations of BTK (C481S) and substrate in the reaction system were 6 nM and 0.2 mg/ml, respectively. A 3-fold gradient dilution from 1 μM was performed for test compounds in 10 concentration/response modes.

１００％ＤＭＳＯに溶解した試験化合物を超音波流体処理システム（Ｅｃｈｏ５５０、ナノリットル範囲）によりキナ－ゼ反応系に添加し、かつ室温で２０分間インキュベ－トした。１０μＭの［３３Ｐ］－ＡＴＰ（ＡＴＰ：Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．＃Ａ７６９９、［３３Ｐ］－ＡＴＰ：Ｈａｒｔｍａｎｎ Ａｎａｌｙｔｉｃ、Ｃａｔ．＃ＳＣＦ－３０１－１２）を反応液に添加して反応を開始し、かつ室温で１２０分間インキュベ－トした。特定の親和性分析法で蛍光強度を検出した。対照群（ＤＭＳＯ）の蛍光強度比と比較することにより、化合物の各濃度での阻害パ－セントを計算し、かつＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアにより化合物のＩＣ５０値を得た。 Test compounds dissolved in 100% DMSO were added to the kinase reaction system via an ultrasonic fluid handling system (Echo 550, nanoliter range) and incubated for 20 minutes at room temperature. The reaction was started by adding 10 μM of [ 33 P]-ATP (ATP: Sigma, Cat. #A7699, [ 33 P]-ATP: Hartmann Analytic, Cat. # SCF-301-12) to the reaction solution, and Incubate for 120 minutes at room temperature. Fluorescence intensity was detected using a specific affinity assay. By comparing with the fluorescence intensity ratio of the control group (DMSO), the percent inhibition at each concentration of the compound was calculated and the IC 50 value of the compound was obtained by GraphPad Prism software.

選択された化合物を、本明細書に記載の生物学的方法に従って測定した。その結果を表２に示す。
細胞増殖試験 Selected compounds were measured according to the biological methods described herein. The results are shown in Table 2.
Cell proliferation test

化合物のＤＯＨＨ２（ＤＳＭＺ ｃａｔａｌｏｇ＃：ＡＣＣ４７）細胞増殖に対する阻害作用を測定することにより、化合物が細胞におけるＢＴＫの活性を阻害することができるか否かを検出した。試験において、ＤＯＨＨ２細胞増殖を阻害することによりＢＴＫに対する化合物の阻害活性を検出した。細胞をトリプシン処理し、細胞をいずれも５０００個／ウェルの細胞濃度で９６ウェルプレ－トに接種し、３７℃で、５％のＣＯ２で４ｈインキュベ－トした。９６ウェル細胞培養プレ－トに、１群に３つの平行ウェルを設けて、異なる濃度（最終濃度１００００、３３３３．３、１１１１．１、２７０．４、１２３．５、４１．２、１３．７、４．６及び１．５ｎＭ）の化合物を添加し、３７℃で、５％のＣＯ２で１２０ｈインキュベ－トした。各ウェルに、１００μＬの培地あたり２０μＬのＭＴＳの濃度でＭＴＳを添加した。２ｈインキュベ－トした後、各ウェルに２５μＬの１０％のＳＤＳを添加して反応を終了させた。マイクロプレ－トリ－ダ－で４９０ｎｍ及び６５０ｎｍでの吸収を測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５．０を用いてＩＣ５０を計算した。 By measuring the inhibitory effect of the compound on DOHH2 (DSMZ catalog #: ACC47) cell proliferation, it was detected whether the compound was able to inhibit the activity of BTK in the cells. In the test, the inhibitory activity of the compounds against BTK was detected by inhibiting DOHH2 cell proliferation. The cells were trypsinized and seeded into 96-well plates at a cell concentration of 5000 cells/well, and incubated for 4 h at 37° C. and 5% CO 2 . In a 96-well cell culture plate, three parallel wells per group were prepared for different concentrations (final concentrations 10000, 3333.3, 1111.1, 270.4, 123.5, 41.2, 13.7). , 4.6 and 1.5 nM) were added and incubated for 120 h at 37° C. and 5% CO 2 . MTS was added to each well at a concentration of 20 μL MTS per 100 μL medium. After 2 h incubation, the reaction was terminated by adding 25 μL of 10% SDS to each well. Absorption at 490 nm and 650 nm was measured using a microplate reader. IC 50 was calculated using GraphPad Prism 5.0.

選択された化合物を、本明細書に記載の生物学的方法に従って測定した。その結果を表３に示す。
薬物動態実験 Selected compounds were measured according to the biological methods described herein. The results are shown in Table 3.
Pharmacokinetic experiments

本試験は、実施例１、実施例２の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（北京維通利華実験動物技術有限会社によって提供される）体内の薬物動態性質を研究することを目的とした。 This study aimed to study the pharmacokinetic properties in the body of male Sprague-Dawley (SD) rats (provided by Beijing Wetong Lihua Experimental Animal Technology Co., Ltd.) of Examples 1 and 2.

動物に対して、それぞれ５ｍｇ／ｋｇの実施例１、実施例２の溶液を単回胃内投与した。投与された製剤の溶媒は、１０％のＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、ロット番号：ＳＴＢＪ ２３５３）：６０％ＰＥＧ ４００（Ｐａｎ Ｒｅａｃ ＡｐｐｌｉＣｈｅｍ、ロット番号：１４８０１３２）：３０％の水であり、２ｍｇ／ｍＬの濃度で溶液を形成することができる。血漿試料の収集時点は、投与前、投与後の０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２及び２４時間であった。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を適用して血漿試料中の実施例１、実施例２の濃度を測定した。（液相：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ、質量スペクトル：ＡＰＩ ４０００）。この結果を表４に示す。
A single dose of the solutions of Example 1 and Example 2 at 5 mg/kg each was intragastrically administered to the animals. The vehicle for the administered formulation was 10% DMSO (Sigma, lot number: STBJ 2353): 60% PEG 400 (Pan Reac AppliChem, lot number: 1480132): 30% water at a concentration of 2 mg/mL. A solution can be formed. Plasma sample collection time points were pre-dose, 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 and 24 hours post-dose. The LC/MS/MS method was applied to measure the concentrations of Examples 1 and 2 in plasma samples. (Liquid phase: Waters UPLC, mass spectrum: API 4000). The results are shown in Table 4.

本試験は、実施例１の雄性ビ－グル犬（北京知識生物技術有限会社によって提供される）体内の薬物動態性質を研究することを目的とした。 This study aimed to study the pharmacokinetic properties in the body of male beagle dogs (provided by Beijing Knowledge Biotechnology Co., Ltd.) of Example 1.

動物に対して、それぞれ３ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇの実施例１、参照化合物１の溶液を単回胃内投与した。投与された製剤の溶媒は、いずれも１０％のジメチルスルホキシド（Ｓｉｇｍａ、ロット番号：ＳＴＢＪ ２３５３）：６０％ポリエチレングリコ－ル４００（Ｐａｎ Ｒｅａｃ ＡｐｐｌｉＣｈｅｍ、ロット番号：１４８０１３２）：３０％の水であり、５ｍｇ／ｍＬの濃度で溶液を形成することができる。血漿試料の収集時点は、投与前、投与後の０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２及び２４時間であった。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を適用して血漿試料における実施例１、参照化合物１の濃度を測定した。（液相：Ｗａｔｅｒｓ、質量スペクトル：ＡＰＩ ４０００）。その結果を表５に示す。
Animals received a single intragastric administration of solutions of Example 1 and Reference Compound 1 at 3 mg/kg and 5 mg/kg, respectively. The solvent for the administered formulations was 10% dimethyl sulfoxide (Sigma, lot number: STBJ 2353): 60% polyethylene glycol 400 (Pan Reac AppliChem, lot number: 1480132): 30% water; A solution can be formed at a concentration of 5 mg/mL. Plasma sample collection time points were pre-dose, 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 and 24 hours post-dose. An LC/MS/MS method was applied to measure the concentration of Example 1, Reference Compound 1 in plasma samples. (Liquid phase: Waters, mass spectrum: API 4000). The results are shown in Table 5.

Claims (18)

式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１－１０アルキル基及びＣ３－１０シクロアルキル基から選択され、アルキル基及びシクロアルキル基は、それぞれ、非置換であるか又はＲＸから独立して選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
各Ｒ２は、ハロゲン及びメチル基から独立して選択され、
各ＲＸは、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリールＣ１－４アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールＣ１－４アルキル基、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲａＲｂ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｒＲａ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａＲｂ、－Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＮＲａＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＯＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＳＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＰ（Ｏ）ＲａＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＣＯ２Ｒｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＮＲａＣＯ２Ｒｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ（ＣＲｃＲｄ）ｔＮＲａＲｂ、－Ｏ（ＣＲｃＲｄ）ｔＮＲａＲｂ、－Ｓ（ＣＲｃＲｄ）ｔＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）ｒ（ＣＲｃＲｄ）ｔＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲｃＲｄ）ｔＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲｃＲｄ）ｔＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲｃＲｄ）ｔＳＲｂ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲｃＲｄ）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ、－ＣＯ２Ｒｂ、－ＣＯ２（ＣＲｃＲｄ）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ｒＲｂ、－ＣＲａ（＝Ｎ－ＯＲｂ）、－Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒａ、－Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲａＲｂ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２及び－ＯＣＦ３から独立して選択され、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、非置換であるか又はヒドロキシ基、ＣＮ、アミノ基、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から独立して選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
各Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリールＣ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリールＣ１－４アルキル基から独立して選択され、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、非置換であるか又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から独立して選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している単一又は複数の原子と一緒に、酸素、硫黄、窒素及びリンから独立して選択された０個、１個若しくは２個の追加のヘテロ原子を含む４～１２員複素環を構成し、該環は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から独立して選択された１個若しくは２個の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｒｃ及びＲｄは、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリールＣ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリールＣ１－４アルキル基から独立して選択され、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、非置換であるか又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から独立して選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している単一又は複数の炭素原子と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された０個、１個若しくは２個のヘテロ原子を含む３～１２員環を構成し、該環は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から独立して選択された１個若しくは２個の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｒｅは、水素、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ３－１０シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ３－１０シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３－１０シクロアルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－４アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ３－１０シクロアルキル基、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ３－１０シクロアルキル）２から独立して選択され、
ｍは、０、１、２、３、４及び５から選択され、
各ｒは、０、１及び２から独立して選択され、
各ｔは、０、１、２、３及び４から独立して選択される。） A compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(I)
(In the formula,
R 1 is selected from a C 1-10 alkyl group and a C 3-10 cycloalkyl group, each of which is unsubstituted or at least one independently selected from R is substituted with a substituent of
each R 2 is independently selected from halogen and methyl groups;
Each R _ _ _ _ _ group, heterocyclic -C 1-4 alkyl group, aryl group, aryl C 1-4 alkyl group, heteroaryl group, heteroaryl C 1-4 alkyl group, halogen, CN, -NO 2 , -NR a R b , -OR a , -SR a , -S(O) r R a , -S(O) 2 OR a , -OS(O) 2 R b , -S(O) r NR a R b , -P(O )R a R b , -P(O) (OR a ) (OR b ), -(CR c R d ) t NR a R b , -(CR c R d ) t OR b , -(CR c R d ) t SR b , -(CR c R d ) t S(O) r R b , -(CR c R d ) t P(O)R a R b , -(CR c R d ) t P(O) (OR a ) (OR b ), -(CR c R d ) t CO 2 R b , -(CR c R d ) t C(O)NR a R b , -(CR c R d ) t NR a C (O)R b , -(CR c R d ) t NR a CO 2 R b , -(CR c R d ) t OC(O)NR a R b , -(CR c R d ) t NR a C( O) NR a R b , -(CR c R d ) t NR a SO 2 NR a R b , -NR a (CR c R d ) t NR a R b , -O(CR c R d ) t NR a R b , -S(CR c R d ) t NR a R b , -S(O) r (CR c R d ) t NR a R b , -C(O)R a , -C(O)(CR c R d ) t OR b , -C(O)(CR c R d ) t NR a R b , -C(O)(CR c R d ) t SR b , -C(O)(CR c R d ) t S(O) r R b , -CO 2 R b , -CO 2 (CR c R d ) t C(O)NR a R b , -OC(O)R a , -C(O)NR a R b , -NR a C(O)R b , -OC(O)NR a R b , -NR a C(O)OR b , -NR a C(O)NR a R b , -NR a S( O) r R b , -CR a (=N-OR b ), -C (=NR e ) R a , -C (=NR e )NR a R b , -NR a C (=NR e )NR a independently selected from R b , -CHF 2 , -CF 3 , -OCHF 2 and -OCF 3 , each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl group being , unsubstituted or hydroxy group, CN, amino group, halogen, C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group, C 2-10 alkynyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 1-10 Alkoxy group, C 3-10 cycloalkoxy group, C 1-10 alkylthio group, C 3-10 cycloalkylthio group, C 1-10 alkylamino group, C 3-10 cycloalkylamino group and di(C 1-10 alkyl ) substituted with at least one substituent independently selected from the amino group;
Each of R a and R b is hydrogen, C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group, C 2-10 alkynyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 Alkyl group, C 1-10 alkoxy group, C 3-10 cycloalkoxy group, C 1-10 alkylthio group, C 3-10 cycloalkylthio group, C 1-10 alkylamino group, C 3-10 cycloalkylamino group, Independent from di(C 1-10 alkyl)amino group, heterocyclic group, heterocycle-C 1-4 alkyl group, aryl group, aryl C 1-4 alkyl group, heteroaryl group and heteroaryl C 1-4 alkyl group Each alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, alkoxy group, cycloalkoxy group, alkylthio group, cycloalkylthio group, alkylamino group, cycloalkylamino group, heterocyclic group, aryl group and hetero Aryl group is unsubstituted or halogen, CN, C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group, C 2-10 alkynyl group, C 3-10 cycloalkyl group, hydroxy group, C 1-10 Alkoxy group, C 3-10 cycloalkoxy group, C 1-10 alkylthio group, C 3-10 cycloalkylthio group, amino group, C 1-10 alkylamino group, C 3-10 cycloalkylamino group, and di(C 1 -10 alkyl) with at least one substituent independently selected from the amino group;
Alternatively, R a and R b together with the atom or atoms to which they are attached may contain zero, one or two additional atoms independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen and phosphorus. It constitutes a 4- to 12-membered heterocycle containing a heteroatom, and the ring is a halogen, CN, a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, a C 2-10 alkynyl group, a C 3-10 cycloalkyl group. , hydroxy group, C 1-10 alkoxy group, C 3-10 cycloalkoxy group, C 1-10 alkylthio group, C 3-10 cycloalkylthio group, amino group, C 1-10 alkylamino group, C 3-10 cyclo optionally substituted with one or two substituents independently selected from an alkylamino group and a di(C 1-10 alkyl)amino group,
Each R c and R d are hydrogen, halogen, C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group, C 2-10 alkynyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkyl- C 1 -4 alkyl group, C 1-10 alkoxy group, C 3-10 cycloalkoxy group, C 1-10 alkylthio group, C 3-10 cycloalkylthio group, C 1-10 alkylamino group, C 3-10 cycloalkylamino group, di(C 1-10 alkyl) amino group, heterocyclic group, heterocycle-C 1-4 alkyl group, aryl group, aryl C 1-4 alkyl group, heteroaryl group and heteroaryl C 1-4 alkyl group Each alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, alkoxy group, cycloalkoxy group, alkylthio group, cycloalkylthio group, alkylamino group, cycloalkylamino group, heterocyclic group, aryl group independently selected from and heteroaryl groups are unsubstituted or halogen, CN, C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group, C 2-10 alkynyl group, C 3-10 cycloalkyl group, hydroxy group, C 1 -10 alkoxy group, C 3-10 cycloalkoxy group, C 1-10 alkylthio group, C 3-10 cycloalkylthio group, amino group, C 1-10 alkylamino group, C 3-10 cycloalkylamino group and di( C 1-10 alkyl) with at least one substituent independently selected from the amino group;
Alternatively, R c and R d together with the carbon atom or atoms to which they are attached contain 0, 1 or 2 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen. The ring constitutes a 3- to 12-membered ring containing halogen, CN, C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group, C 2-10 alkynyl group, C 3-10 cycloalkyl group, hydroxy group, C 1-10 alkoxy group, C 3-10 cycloalkoxy group, C 1-10 alkylthio group, C 3-10 cycloalkylthio group, amino group, C 1-10 alkylamino group, C 3-10 cycloalkylamino group, and may be optionally substituted with one or two substituents independently selected from the di(C 1-10 alkyl)amino group,
Each R e is hydrogen, CN, NO 2 , C 1-10 alkyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl group, C 1-10 alkoxy group, C 3 -10 cycloalkoxy group, -C(O)C 1-4 alkyl group, -C(O)C 3-10 cycloalkyl group, -C(O)OC 1-4 alkyl group, -C(O)OC 3 -10 cycloalkyl group, -C(O)N(C 1-4 alkyl) 2 , -C(O)N(C 3-10 cycloalkyl) 2 , -S(O) 2 C 1-4 alkyl group, -S(O) 2 C 3-10 cycloalkyl group, independently from -S(O) 2 N(C 1-4 alkyl) 2 and -S(O) 2 N(C 3-10 cycloalkyl) 2 selected,
m is selected from 0, 1, 2, 3, 4 and 5;
each r is independently selected from 0, 1 and 2;
Each t is independently selected from 0, 1, 2, 3 and 4. ) Ｒ１は、－ＣＤ３、メチル基、エチル基、イソプロピル基及びシクロプロピル基から選択され、メチル基、エチル基、イソプロピル基及びシクロプロピル基は、それぞれ、非置換であるか又はＲＸから独立して選択された少なくとも１個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 R 1 is selected from -CD 3 , methyl, ethyl, isopropyl and cyclopropyl, each of the methyl, ethyl, isopropyl and cyclopropyl groups being unsubstituted or independent from R 2. The compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is substituted with at least one substituent selected as follows. Ｒ１は、－ＣＤ３、メチル基、エチル基、イソプロピル基及びシクロプロピル基から選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 3. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 2, wherein R 1 is selected from -CD 3 , methyl group, ethyl group, isopropyl group and cyclopropyl group. 各ＲＸは、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲａＲｂ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｒＲａ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＮＲａＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＯＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＳＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ、－（ＣＲｃＲｄ）ｔＣＯ２Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲｃＲｄ）ｔＳＲｂ、－ＣＯ２Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ｒＲｂ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２及び－ＯＣＦ３から独立して選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 Each R _ _ _ _ _ _ _ _ 2 R b , -S(O) r NR a R b , -(CR c R d ) t NR a R b , -(CR c R d ) t OR b , -(CR c R d ) t SR b , -(CR c R d ) t S(O) r R b , -(CR c R d ) t CO 2 R b , -C(O)R a , -C(O)(CR c R d ) t SR b , -CO 2 R b , -OC(O)R a , -C(O)NR a R b , -NR a C(O)R b , -OC(O)NR a R b , -NR a C The compound according to claim 2 or its pharmaceutical composition, independently selected from (O)OR b , -NR a S(O) r R b , -CHF 2 , -CF 3 , -OCHF 2 and -OCF 3 acceptable salt. 各ＲＸは、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＨ、ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２及び－ＯＣＦ３から独立して選択される、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 5. A compound according to claim 4 , wherein each R A pharmaceutically acceptable salt thereof. ｍは、０、１、２、３及び４から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 5, wherein m is selected from 0, 1, 2, 3 and 4. ｍは、０、１及び２から選択される、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 7. The compound according to claim 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein m is selected from 0, 1 and 2. 各Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びメチル基から独立して選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 A compound according to any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R 2 is independently selected from F, Cl, Br and a methyl group. 各Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ及びメチル基から独立して選択される、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 9. A compound according to claim 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R2 is independently selected from F, Cl, and a methyl group. Ｒ２は、Ｆである、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 10. The compound according to claim 9, wherein R2 is F, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式（Ｉ）の
部分の構造は、フェニル基、
から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 of formula (I)
The structure of the part is phenyl group,
A compound according to any one of claims 1 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, selected from: 式（Ｉ）の
部分の構造は、フェニル基、
から選択される、請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 of formula (I)
The structure of the part is phenyl group,
12. The compound according to claim 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, selected from. から選択される、化合物及びその薬学的に許容される塩。 Compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof selected from: 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含有する、医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable carrier. ＢＴＫ阻害に応答する病状を治療、改善又は予防する方法であって、それを必要とする個体に有効量の請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はその少なくとも１種の医薬組成物を、任意に第２の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法。 A method for treating, ameliorating or preventing a medical condition responsive to BTK inhibition, comprising an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 13 or a pharmaceutically acceptable thereof for an individual in need thereof. A method comprising administering a salt, or at least one pharmaceutical composition thereof, optionally in combination with a second therapeutic agent. 細胞増殖性障害疾患を治療する薬物の製造における、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。 Use of a compound according to any one of claims 1 to 13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating cell proliferative disorders. 細胞増殖性障害疾患は、Ｂ細胞増殖性障害疾患である、請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。 17. Use of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 16, wherein the cell proliferative disorder is a B cell proliferative disorder. Ｂ細胞増殖性障害疾患は、Ｂ細胞悪性腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、多発性硬化症、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バ－キットリンパ腫／白血病、リンパ腫様肉芽腫症及び形質細胞腫を含むが、これらに限定されない、請求項１７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。 B-cell proliferative disorder diseases include B-cell malignancy, B-cell chronic lymphocytic lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, B-cell prolymphocytic leukemia, lymphoplasmacytic lymphoma, multiple sclerosis, small lymphocytic lymphoma, Mantle cell lymphoma, B-cell non-Hodgkin lymphoma, activated B-like diffuse large B-cell lymphoma, multiple myeloma, diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, primary exudative lymphoma, bar 18. Use of a compound according to claim 17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, including, but not limited to, Kitt's lymphoma/leukemia, lymphomatoid granulomatosis and plasmacytoma.
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