JP2023548590A - 小細胞肺がんの分類と治療のための方法およびシステム - Google Patents
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Abstract
本開示の局面は、小細胞肺がん(SCLC)の分類および治療のための方法に向けられる。特定の局面は、細胞表面タンパク質に対するターゲティング作用物質を用いた、SCLCを有する対象の治療に関し、ここで、ターゲティング作用物質はSCLCのサブタイプ分類に基づいて選択される。SCLCサブタイプ(例えば、SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P、SCLC-I)を有するとして対象を識別し、かつ識別されたSCLCサブタイプに関連する細胞表面タンパク質を標的とするように構成されたターゲティング作用物質を投与するための方法が開示される。また、SCLCの治療のためのターゲティング作用物質を含む組成物も開示される。TIFF2023548590000114.tif60170
Description
背景
本出願は、2020年11月6日に出願された米国仮特許出願第63/110,664号の優先権の恩典を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本出願は、2020年11月6日に出願された米国仮特許出願第63/110,664号の優先権の恩典を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、国立衛生研究所によって授与された助成金番号R01 CA207295の下で政府の支援を受けて行われたものである。政府は本発明に対して一定の権利を有している。
I. 発明の分野
本発明の局面は、少なくともがん生物学および医学の分野に関する。
本発明の局面は、少なくともがん生物学および医学の分野に関する。
II. 背景
小細胞肺がん(SCLC)は高度に侵襲性の肺がんの形態であり、そのための治療薬の数は非常に限られており、過去30年にわたって行われた改善も最小限にとどまっている1-3。その結果、5年生存率はSCLCの全ステージを通して7%未満である2,3。国立がん研究所は、SCLCが難治性の悪性腫瘍であり、耐性発現のメカニズムをより深く理解し、固有の脆弱性を特定して標的化することが急務であると宣言した4,5。
小細胞肺がん(SCLC)は高度に侵襲性の肺がんの形態であり、そのための治療薬の数は非常に限られており、過去30年にわたって行われた改善も最小限にとどまっている1-3。その結果、5年生存率はSCLCの全ステージを通して7%未満である2,3。国立がん研究所は、SCLCが難治性の悪性腫瘍であり、耐性発現のメカニズムをより深く理解し、固有の脆弱性を特定して標的化することが急務であると宣言した4,5。
SCLCはこれまで、腫瘍タンパク質53(TP53)とRB転写コリプレッサー1(RB1)の発現がほぼ遍在的に失われるため、変異率(腫瘍遺伝子変異量、またはTMB)が高くなる、均質な疾患と考えられて、管理されてきた6。残念ながら、これらの偏在的な変異はいずれも、現在利用可能な治療薬で標的化することができない。患者に対する現在の標準治療(SOC)は、プラチナ製剤をベースとした化学療法であり、多くの場合は、免疫療法と組み合わされる7,8。通常は化学療法単独でも奏効をもたらすが、その後急速に耐性疾患が再発し、免疫療法を追加しても生存率の向上はわずかである9,10。セカンドライン治療は、2020年半ばまでトポテカンのみであったが、その頃に、再発SCLC患者に対してルルビネクテジンが承認された11,12。しかしながら、これらの治療薬はどちらも、再発疾患に対してごくわずかな成功しか収めていない13。SCLCを単一の疾患として治療することは、治療薬開発のための潜在的に魅力的な手段を無視することになる。現在の治療は疾患の不均一性を考慮しておらず、これにより、任意抽出集団における臨床試験およびSOCからの結果が期待外れであることの説明がつくかもしれない。SCLCとは対照的に、NSCLCは、EGFR変異患者の治療により例示されるように、特定の腫瘍の脆弱性を標的化することによって、患者の治療と生存に著しい進歩を遂げてきた14,15。同様に、SCLC腫瘍内の様々な遺伝子およびプロテオームの脆弱性を利用することで、腫瘍特有のシグネチャーに基づいた新規の標的治療薬を開発できる可能性がある。SCLCの治療を「一律の治療(one-treatment-fits-all)」からよりオーダーメイドのアプローチにシフトさせることで、腫瘍の脆弱性に特化した標的治療薬を開発できるようになり、より効果的な治療が提供され、最終的には患者間の全生存率が向上するだろう。
SCLCは、特にTMBレベルが同様に高い他のがんと比較した場合、免疫チェックポイント遮断(ICB)に対して驚くほど応答しなかった20-22。例えば、抗PD-L1化合物であるアテゾリズマブまたはデュルバルマブを化学療法に追加すると、化学療法単独に比べて、中央値でたった1ヶ月の改善が示されたにすぎなかった9,10。当技術分野では、標的治療薬および免疫ベースの治療薬を含めて、SCLC患者の治療のための新規かつ改善された方法および組成物が必要とされている。
概要
本開示は、各SCLCサブタイプ(SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P、およびSCLC-I)内の新規で、ターゲティング可能で、表面に発現された標的(ターゲット)を同定することによって、がん医学の分野における特定のニーズを満たすものである。本明細書では、SCLCの4つのサブタイプ間で差次的に異なって発現される数多くの表面タンパク質が治療ターゲティング用に同定された。本開示の態様は、対象のSCLCサブタイプに関連する1つまたは複数の表面タンパク質を標的とするように構成されたターゲティング作用物質を用いて、SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P、またはSCLC-Iを有すると判定された対象を治療するための方法に向けられる。
本開示は、各SCLCサブタイプ(SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P、およびSCLC-I)内の新規で、ターゲティング可能で、表面に発現された標的(ターゲット)を同定することによって、がん医学の分野における特定のニーズを満たすものである。本明細書では、SCLCの4つのサブタイプ間で差次的に異なって発現される数多くの表面タンパク質が治療ターゲティング用に同定された。本開示の態様は、対象のSCLCサブタイプに関連する1つまたは複数の表面タンパク質を標的とするように構成されたターゲティング作用物質を用いて、SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P、またはSCLC-Iを有すると判定された対象を治療するための方法に向けられる。
本開示の態様には、SCLCを検出するための方法、SCLCを治療するための方法、SCLCを有する対象を分類するための方法、SCLCサブタイプを識別するための方法、SCLC-Aを有する対象を治療するための方法、SCLC-Nを有する対象を治療するための方法、SCLC-Pを有する対象を治療するための方法、SCLC-Iを有する対象を治療するための方法、SCLC-Aに関連する表面マーカーを標的化するための方法、SCLC-Nに関連する表面マーカーを標的化するための方法、SCLC-Pに関連する表面マーカーを標的化するための方法、およびSCLC-Iに関連する表面マーカーを標的化するための方法が含まれる。本開示の方法は、以下の段階の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つまたはそれ以上を含むことができる:対象をSCLC-Aを有するとして分類する段階、対象をSCLC-Nを有するとして分類する段階、対象をSCLC-Pを有するとして分類する段階、対象をSCLC-Iを有するとして分類する段階、対象由来の腫瘍サンプルからのDNAを配列決定する段階、対象由来の生体サンプルにおけるASCL1の発現レベルを測定する段階、対象由来の生体サンプルにおけるNEUROD1の発現レベルを測定する段階、対象由来の生体サンプルにおけるPOU2F3の発現レベルを測定する段階、対象由来の核酸サンプルからの1つまたは複数のメチル化部位のメチル化レベルを測定する段階、および対象にターゲティング作用物質を投与する段階。
本明細書では、いくつかの態様において、小細胞肺がん(SCLC)について対象を治療するための方法が開示され、該方法は、表1、表2、または表3のタンパク質のうちの1つまたは複数に特異的に結合することができるターゲティング作用物質を、SCLC-Aを有すると判定された対象に投与する段階を含む。いくつかの態様では、該1つまたは複数のタンパク質は、表1の1つまたは複数のタンパク質である。いくつかの態様では、該1つまたは複数のタンパク質は、表2の1つまたは複数のタンパク質である。いくつかの態様では、該1つまたは複数のタンパク質は、表3の1つまたは複数のタンパク質である。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質はDLL3に特異的に結合することができる。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質はCEACAM5に特異的に結合することができる。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質はSCNN1Aに特異的に結合することができる。いくつかの態様では、該対象は、該対象由来のがん細胞からASCL1の発現を検出することによって、SCLC-Aを有すると判定された。
本明細書では、いくつかの態様において、小細胞肺がん(SCLC)について対象を治療するための方法が開示され、該方法は、表4、表5、または表6のタンパク質のうちの1つまたは複数に特異的に結合することができるターゲティング作用物質を、SCLC-Nを有すると判定された対象に投与する段階を含む。いくつかの態様では、該1つまたは複数のタンパク質は、表4の1つまたは複数のタンパク質である。いくつかの態様では、該1つまたは複数のタンパク質は、表5の1つまたは複数のタンパク質である。いくつかの態様では、該1つまたは複数のタンパク質は、表6の1つまたは複数のタンパク質である。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質はSSTR2に特異的に結合することができる。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質はSEMA6Dに特異的に結合することができる。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質はSGCDに特異的に結合することができる。いくつかの態様では、該対象は、該対象由来のがん細胞からNEUROD1の発現を検出することによって、SCLC-Nを有すると判定された。
本明細書では、いくつかの態様において、小細胞肺がん(SCLC)について対象を治療するための方法が開示され、該方法は、表7、表8、または表9のタンパク質のうちの1つまたは複数に特異的に結合することができるターゲティング作用物質を、SCLC-Pを有すると判定された対象に投与する段階を含む。いくつかの態様では、該1つまたは複数のタンパク質は、表7の1つまたは複数のタンパク質である。いくつかの態様では、該1つまたは複数のタンパク質は、表8の1つまたは複数のタンパク質である。いくつかの態様では、該1つまたは複数のタンパク質は、表9の1つまたは複数のタンパク質である。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質はMICAに特異的に結合することができる。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質はTMEM87Aに特異的に結合することができる。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質はART3に特異的に結合することができる。いくつかの態様では、該対象は、該対象由来のがん細胞からPOU2F3の発現を検出することによって、SCLC-Pを有すると判定された。
本明細書では、いくつかの態様において、小細胞肺がん(SCLC)について対象を治療するための方法が開示され、該方法は、表10、表11、または表12のタンパク質のうちの1つまたは複数に特異的に結合することができるターゲティング作用物質を、SCLC-Iを有すると判定された対象に投与する段階を含む。いくつかの態様では、該1つまたは複数のタンパク質は、表10の1つまたは複数のタンパク質である。いくつかの態様では、該1つまたは複数のタンパク質は、表11の1つまたは複数のタンパク質である。いくつかの態様では、該1つまたは複数のタンパク質は、表12の1つまたは複数のタンパク質である。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質はSLAMF8に特異的に結合することができる。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質はMRC2に特異的に結合することができる。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質はPIEZO1に特異的に結合することができる。いくつかの態様では、該対象は、該対象由来のがん細胞がASCL1、NEUROD1、およびPOU2F3のいずれも発現しないことを確認することによって、SCLC-Iを有すると判定された。
いくつかの態様では、ターゲティング作用物質は抗体またはそのフラグメントを含む。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質は、二重特異性T細胞エンゲージャーである。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質を含む細胞が対象に投与される。いくつかの態様では、該細胞は免疫細胞である。いくつかの態様では、該免疫細胞はT細胞である。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質はキメラ抗原受容体である。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質はT細胞受容体である。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質は治療薬に機能的に連結されている。いくつかの態様では、該治療薬は化学療法剤である。いくつかの態様では、該治療薬は毒素である。いくつかの態様では、該治療薬は治療用核酸である。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質は抗体-薬物コンジュゲートである。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質は抗体-オリゴヌクレオチドコンジュゲートである。
本明細書では、いくつかの態様において、SCLCについて対象を治療するための方法が開示され、該方法は、DLL3結合タンパク質を、SCLC-Aを有すると判定された対象に投与する段階を含む。
本明細書では、いくつかの態様において、SCLCについて対象を治療するための方法が開示され、該方法は、CEACAM5結合タンパク質を、SCLC-Aを有すると判定された対象に投与する段階を含む。
本明細書では、いくつかの態様において、SCLCについて対象を治療するための方法が開示され、該方法は、SCNN1A結合タンパク質を、SCLC-Aを有すると判定された対象に投与する段階を含む。
本明細書では、いくつかの態様において、SCLCについて対象を治療するための方法が開示され、該方法は、SSTR2結合タンパク質を、SCLC-Nを有すると判定された対象に投与する段階を含む。
本明細書では、いくつかの態様において、SCLCについて対象を治療するための方法が開示され、該方法は、SEMA6D結合タンパク質を、SCLC-Nを有すると判定された対象に投与する段階を含む。
本明細書では、いくつかの態様において、SCLCについて対象を治療するための方法が開示され、該方法は、SGCD結合タンパク質を、SCLC-Nを有すると判定された対象に投与する段階を含む。
本明細書では、いくつかの態様において、SCLCについて対象を治療するための方法が開示され、該方法は、MICA結合タンパク質を、SCLC-Pを有すると判定された対象に投与する段階を含む。
本明細書では、いくつかの態様において、SCLCについて対象を治療するための方法が開示され、該方法は、TMEM87A結合タンパク質を、SCLC-Pを有すると判定された対象に投与する段階を含む。
本明細書では、いくつかの態様において、SCLCについて対象を治療するための方法が開示され、該方法は、ART3結合タンパク質を、SCLC-Pを有すると判定された対象に投与する段階を含む。
本明細書では、いくつかの態様において、SCLCについて対象を治療するための方法が開示され、該方法は、SLAMF8結合タンパク質を、SCLC-Iを有すると判定された対象に投与する段階を含む。
本明細書では、いくつかの態様において、SCLCについて対象を治療するための方法が開示され、該方法は、MRC2結合タンパク質を、SCLC-Iを有すると判定された対象に投与する段階を含む。
本明細書では、いくつかの態様において、SCLCについて対象を治療するための方法が開示され、該方法は、PIEZO1結合タンパク質を、SCLC-Iを有すると判定された対象に投与する段階を含む。
本出願全体を通じて、「約」という用語は、値が測定法または定量法に固有の誤差の変動を含むことを示すために使用される。
用語「含む(comprising)」と組み合わせて使用される「a」または「an」という語は、「1つ」を意味することもあるが、「1つまたは複数」、「少なくとも1つ」、および「1つまたは2つ以上」という意味とも合致する。
「および/または」という語句は、「および」もしくは「または」を意味する。例示すると、A、B、および/またはCは、以下のものを含む:A単独、B単独、C単独、AとBの組み合わせ、AとCの組み合わせ、BとCの組み合わせ、またはAとBとCの組み合わせ。言い換えれば、「および/または」は、包括的な「または」として機能する。
用語「含む(comprising)」(および「comprise」、「comprises」などの、comprisingの任意の形)、「有する(having)」(および「have」、「has」などの、havingの任意の形)、「含む(including)」(および「includes」、「include」などの、includingの任意の形)、または「含む(containing)」(および「contains」、「contain」などの、containingの任意の形)は、包括的またはオープンエンドであり、列挙されていない追加の要素または方法段階を排除するものではない。
組成物およびその使用方法は、本明細書全体を通して開示される成分または段階のいずれかを「含む(comprising)」、「から本質的になる(consisting essentially of)」、または「からなる(consisting of)」ことが可能である。開示された成分または段階のいずれか「から本質的になる」組成物および方法は、クレームの範囲が、そのクレームに係る発明の基本的かつ新規な特徴に実質的な影響を及ぼさない特定の材料または段階に限定される。本明細書および特許請求の範囲で使用される用語「含む(comprising)」(および「comprise」、「comprises」などの、comprisingの任意の形)、「有する(having)」(および「have」、「has」などの、havingの任意の形)、「含む(including)」(および「includes」、「include」などの、includingの任意の形)、または「含む(containing)」(および「contains」、「contain」などの、containingの任意の形)は、包括的またはオープンエンドであり、列挙されていない追加の要素または方法段階を排除するものではない。用語「含む」の文脈の中で本明細書に記載される態様は、用語「からなる」または「から本質的になる」の文脈の中でも実施され得ることが企図される。
「個体」、「対象」、および「患者」は交換可能に使用され、ヒトまたは非ヒトを指すことができる。
本発明の一態様に関して論じられた限定はどれも、本発明の他の態様にも適用され得ることが特に意図される。さらに、本発明の任意の組成物は、本発明の任意の方法で使用することができ、本発明の任意の方法は、本発明の任意の組成物を生産するため、または利用するために使用することができる。実施例に記載された態様の局面は、別の実施例の他の箇所で、または本出願の他の箇所で、例えば、要約、詳細な説明、特許請求の範囲、および図面の簡単な説明で、論じられた態様の文脈の中で実施され得る態様でもある。
治療上、診断上、または生理学上の目的または効果という文脈の中での任意の方法は、記載された治療上、診断上、または生理学上の目的または効果を達成または実施するための、本明細書で論じられた任意の化合物、組成物、または薬剤の「使用」などの、「使用」クレームの文言で記載することもできる。
本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および具体的な実施例は、本発明の特定の態様を示しているが、例示のためにのみ提供されていることを理解されたい;なぜなら、当業者であれば、本発明の精神および範囲内での様々な変更および修正がこの詳細な説明から明らかになるためである。
以下の図面は、本明細書の一部を構成し、本発明の特定の局面をさらに実証するために含まれるものである。本発明は、本明細書に提示された特定の態様の詳細な説明と併せて、これらの図面の1つまたは複数を参照することによって、よりよく理解することができる。
図1は、4つ全てのSCLCサブタイプにわたるサーフェスオームタンパク質のRNASeqデータ(細胞株、George)とマイクロアレイデータ(Sato)からの差次的遺伝子発現を示す。
図2A~2Dは、SCLC-A(図2A)、SCLC-N(図2B)、SCLC-P(図2C)、およびSCLC-I(図2D)のヒット例を示す。Georgeらのデータセットからの解析を示す;細胞株とSatoのデータセットについても同じ解析を行った。
図3A~3Dは、複数のデータセットにおける細胞表面タンパク質コード化遺伝子SSTR2の平均発現(図3A~3C)を、サブタイプ化細胞株におけるSSTR2タンパク質を発現する解析細胞の割合のフローサイトメトリー解析(図3D)と共に示す。
図3A~3Dは、複数のデータセットにおける細胞表面タンパク質コード化遺伝子SSTR2の平均発現(図3A~3C)を、サブタイプ化細胞株におけるSSTR2タンパク質を発現する解析細胞の割合のフローサイトメトリー解析(図3D)と共に示す。
図4A~4Cは、Georgeらの腫瘍mRNA(図4A)、細胞株mRNA(図4B)、およびSatoらの腫瘍mRNA(図4C)について、MICAをコードする遺伝子のサブタイプ間の差次的平均発現を示す。
図5A~5Cは、Georgeらの腫瘍mRNA(図5A)、細胞株mRNA(図5B)、およびSatoらの腫瘍mRNA(図5C)について、CEACAM5をコードする遺伝子のサブタイプ間の差次的平均発現を示す。
図6Aおよび6Bは、4つのSCLCサブタイプのそれぞれの細胞株のウェスタンブロット解析を示す。(図6A)は、SSTR2発現の解析を示す。最初のレーン(H82)に対して任意に正規化されたSSTR2のGAPDHに対するバンド強度の比を、メンブレンの下に示す。(図6B)は、CEACAM5およびMICAの発現の解析を示す。
発明の詳細な説明
mRNAの遺伝子発現パターンを用いて、SCLC患者由来の腫瘍を4つの主要なSCLCサブタイプに分類することができる。そのうちの3つは、転写因子ASCL1(SCLC-A)、NEUROD1(SCLC-N)、およびPOU2F3(SCLC-P)の差次的発現によって定義され、4番目のグループは炎症関連遺伝子の発現が高いことを特徴とする(SCLC-I)。重要なことは、これらのサブタイプがはっきりと区別される治療上の脆弱性を有し、標準治療および治験薬に対して異なった応答パターンを示すことである。SCLCのそのような分類および治療のための特定の方法は、米国特許出願公開番号US 2021/0062274に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
mRNAの遺伝子発現パターンを用いて、SCLC患者由来の腫瘍を4つの主要なSCLCサブタイプに分類することができる。そのうちの3つは、転写因子ASCL1(SCLC-A)、NEUROD1(SCLC-N)、およびPOU2F3(SCLC-P)の差次的発現によって定義され、4番目のグループは炎症関連遺伝子の発現が高いことを特徴とする(SCLC-I)。重要なことは、これらのサブタイプがはっきりと区別される治療上の脆弱性を有し、標準治療および治験薬に対して異なった応答パターンを示すことである。SCLCのそのような分類および治療のための特定の方法は、米国特許出願公開番号US 2021/0062274に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本開示は、少なくとも部分的には、4つのSCLCサブタイプのそれぞれに関連する(すなわち、優先的に発現する)表面マーカー(「細胞表面タンパク質」または「表面タンパク質」ともいう)の同定に基づいている。これらの関連する表面マーカーは、各サブタイプの治療に使用するターゲティング作用物質(例えば、抗体、抗体フラグメント、CAR T細胞など)を選択するために使用され得る。例えば、SCLC-Aに関連する表面マーカーと結合するように構成されたターゲティング作用物質を用いて、SCLC-Aサブタイプを有すると識別された対象を治療することができる。同様に、SCLC-N、SCLC-P、またはSCLC-Iに関連する表面マーカーと結合するように構成されたターゲティング作用物質を用いて、それぞれSCLC-N、SCLC-P、またはSCLC-Iサブタイプを有すると識別された対象を治療することができる。
本開示の特定の局面は、表1、表2、および/または表3の表面タンパク質に結合するように構成されたターゲティング作用物質を投与することを含む、SCLCを有する対象の治療方法に向けられ、ここで該対象はSCLC-Aを有すると判定されたものである。いくつかの態様では、そのターゲティング作用物質はDLL3結合タンパク質である。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質はCEACAM5結合タンパク質である。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質はSCNN1A結合タンパク質である。
本開示のさらなる局面は、表4、表5、および/または表6の表面タンパク質に結合するように構成されたターゲティング作用物質を投与することを含む、SCLCを有する対象の治療方法に向けられ、ここで該対象はSCLC-Nを有すると判定されたものである。いくつかの態様では、そのターゲティング作用物質はSSTR2結合タンパク質である。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質はSEMA6D結合タンパク質である。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質はSGCD結合タンパク質である。
本開示のさらなる局面は、表7、表8、および/または表9の表面タンパク質に結合するように構成されたターゲティング作用物質を投与することを含む、SCLCを有する対象の治療方法に向けられ、ここで該対象はSCLC-Pを有すると判定されたものである。いくつかの態様では、そのターゲティング作用物質はMICA結合タンパク質である。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質はTMEM87結合タンパク質である。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質はART3結合タンパク質である。
本開示のさらなる局面は、表10、表11、および/または表12の表面タンパク質に結合するように構成されたターゲティング作用物質を投与することを含む、SCLCを有する対象の治療方法に向けられ、ここで該対象はSCLC-Iを有すると判定されたものである。いくつかの態様では、そのターゲティング作用物質はSLAMF8結合タンパク質である。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質はMRC2結合タンパク質である。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質はPIEZO1結合タンパク質である。
I. 治療方法
本開示の局面は、小細胞肺がん(SCLC)を有する患者を治療する方法を含む。特定の局面は、SCLCについて対象を治療するための方法に向けられ、ここで該治療は、該対象のSCLCサブタイプに基づいて選択される。本明細書に記載するように、対象はSCLCを有する可能性があり、ここでSCLCは4つのサブタイプ:SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P、またはSCLC-Iのうちの1つとして分類され得る。いくつかの態様では、該治療は、本明細書に開示されたターゲティング作用物質による治療であり、ここでターゲティング作用物質は、SCLCサブタイプで同定された表面タンパク質に結合するように構成されている。
本開示の局面は、小細胞肺がん(SCLC)を有する患者を治療する方法を含む。特定の局面は、SCLCについて対象を治療するための方法に向けられ、ここで該治療は、該対象のSCLCサブタイプに基づいて選択される。本明細書に記載するように、対象はSCLCを有する可能性があり、ここでSCLCは4つのサブタイプ:SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P、またはSCLC-Iのうちの1つとして分類され得る。いくつかの態様では、該治療は、本明細書に開示されたターゲティング作用物質による治療であり、ここでターゲティング作用物質は、SCLCサブタイプで同定された表面タンパク質に結合するように構成されている。
いくつかの態様では、対象は、対象由来のがん組織からの核酸におけるASCL1、NEUROD1、およびPOU2F3の発現またはメチル化状態に基づいて、SCLCサブタイプを有すると識別される。SCLC-Aは、ASCL1の発現と、NEUROD1またはPOU2F3の発現欠如とに基づいて識別され得る。SCLC-Nは、NEUROD1の発現と、ASCL1またはPOU2F3のいずれかの発現欠如とに基づいて識別され得る。SCLC-Pは、POU2F3の発現と、ASCL1またはNEUROD1のいずれかの発現欠如とに基づいて識別され得る。SCLC-Iは、ASCL1、NEUROD1、およびPOU2F3のどれもが発現しないことに基づいて識別され得る。
対象に対する治療は、サブタイプの判定に基づいて決定することができる。そのような治療は、化学療法または免疫療法などの、別の治療法と併用することもできる。さらに、例えば、がん細胞の一部分がSCLC-Aサブタイプに分類され(例えば、ASCL1を発現し)、がん細胞の別の部分がSCLC-Nサブタイプに分類される(例えば、NEUROD1を発現する)場合など、対象のがんが複数のサブタイプに分類されるという理由で、治療を併用することもできる。所与のがんのタイプおよび/またはサブタイプは、時間の経過につれて変化する可能性があり、いくつかの態様では、タイプおよび/またはサブタイプの確認ならびに適切な治療の選択に関する本方法を複数回実施し、例えば、選択した治療に対して患者が耐性を生じた後に、または所定の期間の後に、該方法を繰り返し、それに応じて治療を変更する。
いくつかの態様では、対象は、SCLC-Aサブタイプのがんを有すると判定されるか、または判定されたものである。いくつかの態様では、該対象は、B細胞性リンパ腫2(BCL-2)阻害剤を投与される。BCL-2阻害剤は、BCL-2ファミリータンパク質の活性を阻害することができる任意の薬剤、分子、または化合物を表し得る。BCL-2阻害剤の例としては、ABT-737、ABT-263(ナビトクラクス(navitoclax))、ABT-199(ベネトクラクス)、GX15-070(オバトクラクス(obatoclax))、HA14-1、TW-37、AT101、およびBI-97C1(サブトクラクス(sabutoclax))が挙げられる。いくつかの態様では、BCL-2阻害剤は、ABT-737またはナビトクラクスである。いくつかの態様では、該対象はDLL3を標的とする治療薬を投与される。DLL3標的治療薬は、DLL3タンパク質に結合することができる任意の薬剤、分子、または化合物を表し得る。いくつかの態様では、DLL3標的治療薬は抗DLL3抗体またはそのフラグメントである。いくつかの態様では、DLL3標的治療薬はロバルピツズマブである。いくつかの態様では、DLL3標的治療薬は抗体-薬物コンジュゲートである。いくつかの態様では、DLL3標的治療薬はロバルピツズマブ テシリンである。いくつかの態様では、SCLC-Aサブタイプのがんを有する対象は、表1、表2、および/または表3のタンパク質のうちの1つまたは複数に結合するように構成されたターゲティング作用物質を投与される。いくつかの態様では、該対象は、表1のタンパク質のうちの1つまたは複数に結合するように構成されたターゲティング作用物質を投与される。いくつかの態様では、該対象は、表2のタンパク質のうちの1つまたは複数に結合するように構成されたターゲティング作用物質を投与される。いくつかの態様では、該対象は、表3のタンパク質のうちの1つまたは複数に結合するように構成されたターゲティング作用物質を投与される。いくつかの態様では、該対象は、DLL3に結合するように構成されたターゲティング作用物質(例えば、DLL3結合タンパク質)を投与される。いくつかの態様では、該対象は、CEACAM5に結合するように構成されたターゲティング作用物質(例えば、CEACAM5結合タンパク質)を投与される。いくつかの態様では、該対象は、SCNN1Aに結合するように構成されたターゲティング作用物質(例えば、SCNN1A結合タンパク質)を投与される。
いくつかの態様では、対象は、SCLC-Nサブタイプのがんを有すると判定されるか、または判定されたものである。いくつかの態様では、該対象は、オーロラキナーゼ(AURK)阻害剤、JAK阻害剤、またはc-Met阻害剤を投与される。いくつかの態様では、該対象はAURK阻害剤を投与される。AURK阻害剤の例としては、アリセルチブ(alisertib)、ZM447439、ヘスペリジン、イロラセルチブ(ilorasertib)、VX-680、CCT 137690、レスタウルチニブ、NU 6140、PF 03814735、SNS 314メシル酸塩、TC-A 2317塩酸塩、TAK-901、AMG-900、AS-703569、AT-9283、CYC-116、SCH-1473759、およびTC-S 7010が挙げられる。いくつかの態様では、AURK阻害剤はCYC-116、アリセルチブ、またはAS-703569である。JAK阻害剤の例としては、ルキソリチニブ、トファシチニブ、オクラシチニブ、バリシチニブ、ペフィシチニブ、フェドラチニブ、ウパダシチニブ、フィルゴチニブ、セルデュラチニブ、ガンドチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、およびPF-04975842が挙げられる。c-Met阻害剤の例としては、BMS-777607、カボザンチニブ、MK-2461、AMG-458、JNJ-38877605、PF-04217903、およびGSK-1363089が挙げられる。SCLC-Nサブタイプのがんを有する対象が感受性を示す可能性のある他の薬物には、PF-562271、VS-507、KW-2449、ピモジド、CB-64D、AC-220、オマセタキシン メパスクシナート(omacetaxine mepasuccinate)、XL-888、XL-880、イホスファミド、SL-0101、GW-5074、レトロゾール、CYC-202、およびBIM-46187が含まれる。いくつかの態様では、SCLC-Nサブタイプのがんを有する対象は、表4、表5、および/または表6のタンパク質のうちの1つまたは複数に結合するように構成されたターゲティング作用物質を投与される。いくつかの態様では、該対象は、表4のタンパク質のうちの1つまたは複数に結合するように構成されたターゲティング作用物質を投与される。いくつかの態様では、該対象は、表5のタンパク質のうちの1つまたは複数に結合するように構成されたターゲティング作用物質を投与される。いくつかの態様では、該対象は、表6のタンパク質のうちの1つまたは複数に結合するように構成されたターゲティング作用物質を投与される。いくつかの態様では、該対象は、SSTR2に結合するように構成されたターゲティング作用物質(例えば、SSTR2結合タンパク質)を投与される。いくつかの態様では、該対象は、SEMA6Dに結合するように構成されたターゲティング作用物質(例えば、SEMA6D結合タンパク質)を投与される。いくつかの態様では、該対象は、SGCDに結合するように構成されたターゲティング作用物質(例えば、SGCD結合タンパク質)を投与される。
いくつかの態様では、対象は、SCLC-Pサブタイプのがんを有すると判定されるか、または判定されたものである。いくつかの態様では、該対象は、PARP阻害剤、AKT阻害剤、Sky阻害剤、JAK阻害剤、SRC阻害剤、BET阻害剤、ERK阻害剤、mTor阻害剤、HSP90阻害剤、PI3K阻害剤、CDK阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド類似体、代謝拮抗物質、またはプラチナ含有化学療法剤を投与される。PARP阻害剤の例としては、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、パミパリブ、CEP 9722、E7016、イニパリブ、AZD2461、および3-アミノベンズアミドが挙げられる。いくつかの態様では、PARP阻害剤は、タラゾパリブ、オラパリブ、ニラパリブ、AZD-2461、またはルカパリブである。AKT阻害剤の例としては、CCT-128930、GSK690693、MK 2206、SC79、カピバセルチブ、イパタセルチブ、ボルスセルチブ(borussertib)ウプロセルチブ(uprosertib)、ペリフォシン、AZD-5363、およびA-443654が挙げられる。Syk阻害剤の例としては、R-406、R-788(ホスタマチニブ)、BAY61-3606、およびニルバジピンが挙げられる。JAK阻害剤の例としては、ルキソリチニブ、トファシチニブ、オクラシチニブ、バリシチニブ、ペフィシチニブ、フェドラチニブ、ウパダシチニブ、フィルゴチニブ、セルデュラチニブ、ガンドチニブ、レスタウリチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、AZD-1480、XL-019、SB-1578、WL-1034、およびPF-04975842が挙げられる。SRC阻害剤の例としては、ダサチニブ、AZD-0530、KX2-391、ボスチニブ、サラカチニブ、およびケルセチンが挙げられる。BET阻害剤の例としては、GSK1210151A、GSK525762、(+)-JQ1、OTX-015、TEN-010、CPI-203、CPI-0610、LY294002、AZD5153、MT-1、およびMS645が挙げられる。ERK阻害剤の例としては、SC-1(プルリポチン(pluripotin))、AX 15836、BIX 02189、ERK5-IN-1、FR 180204、TCS ERK 11e、TMCB、およびXMD 8-92が挙げられる。CDK阻害剤の例としては、R-547、パルボシクリブ、LY-2835219、CYC-202、リボシクリブ、アベマシクリブ、およびトリラシクリブが挙げられる。mTor阻害剤の例としては、PF-04212384、OSI-027、ラパマイシン、AZD-2014、RG-7603、BGT-226、PI-103、GSK-2126458、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス、ダクトリシブ、およびサパニセルチブが挙げられる。代謝拮抗物質およびヌクレオシド類似体の例としては、テリフルノミド、ペメトレキセド、ONX-0801、フルオロウラシル、クラドリビン、メトトレキサート、メルカプトプリン、ゲムシタビン、カペシタビン、ヒドロキシ尿素、フルダラビン、2-フルオロアデノシン、プララトレキサート、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、およびチオグアニンが挙げられる。いくつかの態様では、代謝拮抗物質は、ペメトレキセド、メトトレキサート、またはプララトレキサートである。いくつかの態様では、ヌクレオシド類似体は、フロクスウリジン、シタラビン、クロファラビン、またはフルダラビンである。プラチナ含有化学療法剤の例としては、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、およびサトラプラチンが挙げられる。いくつかの態様では、プラチナ含有化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチンである。SCLC-Pサブタイプのがんを有する患者が感受性を示す可能性のある他の薬物には、ENMD-2076、HPI-1、CP-868596、TL-32711、FGF阻害剤、AS-703569、バンデタニブ、CYC-116、KW-2499、GSK-2334470、BMS-582664、AEG-40730、ICG-001、CB-64D、SCH-1473759、MK-2461、CH-5132799、ドビチニブ、AM-2282、PP-242、ZSTK-474、クリゾチニブ、アピトリシブ、AT-9283、MPC-3100、アリセルチブ(alisertib)、LOR-253、INK-128、AZD-8055、オマセタキシン メパスクシナート、エベロリムス、XL-888、XL-880、PF-04929113、PF-4942847、ダクトリシブ、PF-04691502、TAK-901、CUDC-305、トレチノイン、GSK-461364、BAY-80-6946、ダウノルビシン、ドキソルビシン、バルルビシン、YK-4-279、PF-4176340、BKM-120、APO-866、EB-1627、アキシチニブ、XR-5944、XR-5000、BX-912、ミトキサントロン、LY-294002、イキサベピロン、GDC-0941、BMS-536924、3-AP、チオテパ、ベリノスタット、およびABT-348が含まれる。いくつかの態様では、SCLC-Pサブタイプのがんを有する対象は、表7、表8、および/または表9のタンパク質のうちの1つまたは複数に結合するように構成されたターゲティング作用物質を投与される。いくつかの態様では、該対象は、表7のタンパク質のうちの1つまたは複数に結合するように構成されたターゲティング作用物質を投与される。いくつかの態様では、該対象は、表8のタンパク質のうちの1つまたは複数に結合するように構成されたターゲティング作用物質を投与される。いくつかの態様では、該対象は、表9のタンパク質のうちの1つまたは複数に結合するように構成されたターゲティング作用物質を投与される。いくつかの態様では、該対象は、MICAに結合するように構成されたターゲティング作用物質(例えば、MICA結合タンパク質)を投与される。いくつかの態様では、該対象は、TMEM87Aに結合するように構成されたターゲティング作用物質(例えば、TMEM87A結合タンパク質)を投与される。いくつかの態様では、該対象は、ART3に結合するように構成されたターゲティング作用物質(例えば、ART3結合タンパク質)を投与される。
いくつかの態様では、対象は、SCLC-Iサブタイプのがんを有すると判定されるか、または判定されたものである。これらの細胞は、免疫チェックポイントタンパク質、炎症マーカー、STING経路タンパク質、CCL5、CXCL10、MHCタンパク質、CD274(PD-L1)、LAG3、C10orf54(VISTA)、IDO1、CD38、およびICOSを発現し得る。この場合、患者は、免疫チェックポイント阻害剤、BTK阻害剤、Syk阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、ERK阻害剤、VEGFR阻害剤、MEK阻害剤、FGFR阻害剤による治療のために選択される。BTK阻害剤の例としては、イブルチニブ、LCB 03-0110、LFM-A13、PCI 29732、PF 06465469、およびテレ酸(terreic acid)が挙げられる。Syk阻害剤の例としては、R-406、R-788(ホスタマチニブ)、BAY61-3606、およびニルバジピンが挙げられる。マルチキナーゼ阻害剤の例としては、LY-2801653、ENMD-2076、ポナチニブ、およびパゾパニブが挙げられる。ERK阻害剤の例としては、SC-1(プルリポチン)、AX 15836、BIX 02189、ERK5-IN-1、FR 180204、TCS ERK 11e、TMCB、およびXMD 8-92が挙げられる。VEGFR阻害剤の例としては、ASP-4130(チボザニブ)、レンバチニブ、RG-7167、ソラフェニブ、スニチニブ、ベバシズマブ、カボザンチニブ、レゴラフェニブ、ニンテダニブ、およびアパチニブが挙げられる。MEK阻害剤の例としては、RO-5126766、AZD-8330、TAK-733、XL-518、PD-0325901、ARRY-162、トラメチニブ、ピマセルチブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、およびセルメチニブが挙げられる。FGFR阻害剤の例としては、AZD-4547、PD-173074、LY-2874455、BGJ-398、ポナチニブ、ニンテダニブ、ドビチニブ、ダヌセルチブ、およびブリバニブが挙げられる。SCLC-Iサブタイプのがんを有する患者が感受性を示す可能性のある他の薬物には、AZD-1480、AZD-0530、ASP-3026、フルベストラント、SCH-1473759、MK-2461、LY-2090314、PP-242、17-AAG、BPR1J-097、INK-128、AZD-8055、オマセタキシン メパスクシナート、エベロリムス、XL-888、XL-880、ダクトリシブ、PF-04691502、OSI-027、ラパマイシン、CUDC-305、およびブレオマイシンが含まれる。いくつかの態様では、SCLC-Iサブタイプのがんを有する対象は、表10、表11、および/または表12のタンパク質のうちの1つまたは複数に結合するように構成されたターゲティング作用物質を投与される。いくつかの態様では、該対象は、表10のタンパク質のうちの1つまたは複数に結合するように構成されたターゲティング作用物質を投与される。いくつかの態様では、該対象は、表11のタンパク質のうちの1つまたは複数に結合するように構成されたターゲティング作用物質を投与される。いくつかの態様では、該対象は、表12のタンパク質のうちの1つまたは複数に結合するように構成されたターゲティング作用物質を投与される。いくつかの態様では、該対象は、SLAMF8に結合するように構成されたターゲティング作用物質(例えば、SLAMF8結合タンパク質)を投与される。いくつかの態様では、該対象は、MRC2に結合するように構成されたターゲティング作用物質(例えば、MRC2結合タンパク質)を投与される。いくつかの態様では、該対象は、PIEZO1に結合するように構成されたターゲティング作用物質(例えば、PIEZO1結合タンパク質)を投与される。
II. ターゲティング作用物質
本開示の局面は、ターゲティング作用物質を含む。本開示の「ターゲティング作用物質」は、細胞表面タンパク質に特異的に結合することができる分子を表す。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質は抗原結合タンパク質である。抗原結合タンパク質は、抗原に特異的に結合することができるタンパク質を表す。抗原結合タンパク質の例としては、抗体、抗体フラグメント(例:scFv、Fabなど)、抗体様分子(例:二重特異性T細胞エンゲージャー)、キメラ抗原受容体、およびリガンド(例:天然リガンド、合成リガンド)が挙げられる。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質は抗体を含む。細胞表面タンパク質に特異的に結合することができる様々な薬剤が当技術分野で知られており、本明細書において企図される。
本開示の局面は、ターゲティング作用物質を含む。本開示の「ターゲティング作用物質」は、細胞表面タンパク質に特異的に結合することができる分子を表す。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質は抗原結合タンパク質である。抗原結合タンパク質は、抗原に特異的に結合することができるタンパク質を表す。抗原結合タンパク質の例としては、抗体、抗体フラグメント(例:scFv、Fabなど)、抗体様分子(例:二重特異性T細胞エンゲージャー)、キメラ抗原受容体、およびリガンド(例:天然リガンド、合成リガンド)が挙げられる。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質は抗体を含む。細胞表面タンパク質に特異的に結合することができる様々な薬剤が当技術分野で知られており、本明細書において企図される。
本開示のターゲティング作用物質には、抗原結合タンパク質と1つまたは複数の追加成分を含む分子が含まれる。いくつかの態様では、抗原結合タンパク質は、1つまたは複数の治療薬に機能的に連結(例えば、共有結合、非共有結合)される。いくつかの態様では、治療薬は化学療法剤である。いくつかの態様では、治療薬は、毒素(例えば、MMAE、DM1、テシリンなど)である。いくつかの態様では、治療薬は、治療用核酸(例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA、低分子ヘアピンRNAなど)である。いくつかの態様では、本開示のターゲティング分子は、抗体-薬物コンジュゲート(ADC)である。いくつかの態様では、本開示のターゲティング分子は、抗体-オリゴヌクレオチドコンジュゲート(AOC)である。
本開示のターゲティング作用物質は、表1~12のいずれかの1つまたは複数の表面マーカーに特異的に結合することができる分子であり得る。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質は、表1の表面マーカーに特異的に結合することができる。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質は、表2の表面マーカーに特異的に結合することができる。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質は、表3の表面マーカーに特異的に結合することができる。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質は、表4の表面マーカーに特異的に結合することができる。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質は、表5の表面マーカーに特異的に結合することができる。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質は、表6の表面マーカーに特異的に結合することができる。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質は、表7の表面マーカーに特異的に結合することができる。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質は、表8の表面マーカーに特異的に結合することができる。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質は、表9の表面マーカーに特異的に結合することができる。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質は、表10の表面マーカーに特異的に結合することができる。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質は、表11の表面マーカーに特異的に結合することができる。いくつかの態様では、ターゲティング作用物質は、表12の表面マーカーに特異的に結合することができる。
III. 細胞表面タンパク質
本明細書で使用する「タンパク質」または「ポリペプチド」は、少なくとも5個のアミノ酸残基から構成される分子を指す。本明細書で使用する用語「野生型」は、自然界で生物内に存在する分子の内因性バージョンを指す。いくつかの態様では、タンパク質またはポリペプチドの野生型バージョンが使用されるが、本開示の多くの態様では、修飾されたタンパク質またはポリペプチドが使用される。上記の用語は、交換可能に使用することができる。「修飾タンパク質」または「修飾ポリペプチド」または「変異体」は、野生型タンパク質またはポリペプチドに対して化学構造、特にそのアミノ酸配列が改変されているタンパク質またはポリペプチドを指す。いくつかの態様では、修飾/変異タンパク質またはポリペプチドは、少なくとも1つの改変された活性または機能を有する(タンパク質またはポリペプチドは多くの活性または機能を有し得ることを認識する)。特に、修飾/変異タンパク質またはポリペプチドは、ある活性または機能に関して改変されていても、他の点では野生型の活性または機能、例えば免疫原性を保持し得ることが考えられる。
本明細書で使用する「タンパク質」または「ポリペプチド」は、少なくとも5個のアミノ酸残基から構成される分子を指す。本明細書で使用する用語「野生型」は、自然界で生物内に存在する分子の内因性バージョンを指す。いくつかの態様では、タンパク質またはポリペプチドの野生型バージョンが使用されるが、本開示の多くの態様では、修飾されたタンパク質またはポリペプチドが使用される。上記の用語は、交換可能に使用することができる。「修飾タンパク質」または「修飾ポリペプチド」または「変異体」は、野生型タンパク質またはポリペプチドに対して化学構造、特にそのアミノ酸配列が改変されているタンパク質またはポリペプチドを指す。いくつかの態様では、修飾/変異タンパク質またはポリペプチドは、少なくとも1つの改変された活性または機能を有する(タンパク質またはポリペプチドは多くの活性または機能を有し得ることを認識する)。特に、修飾/変異タンパク質またはポリペプチドは、ある活性または機能に関して改変されていても、他の点では野生型の活性または機能、例えば免疫原性を保持し得ることが考えられる。
タンパク質が本明細書で特に言及される場合、それは一般に、天然(野生型)タンパク質もしくは組換えタンパク質、または任意で、シグナル配列が除去されているタンパク質への言及である。タンパク質は、それが由来する生物から直接単離されるか、組換えDNA/外因的発現法により生産されるか、または固相ペプチド合成(SPPS)もしくは他のインビトロ法により生成され得る。特定の態様では、ポリペプチド(例えば、抗体またはそのフラグメント)をコードする核酸配列を組み込んだ、単離された核酸セグメントおよび組換えベクターが存在する。用語「組換え」は、ポリペプチドまたは特定のポリペプチドの名称と共に使用することができ、これは一般に、インビトロで操作された核酸分子、またはそのような分子の複製産物である核酸分子から生成されるポリペプチドを指す。
本明細書で使用する「細胞表面タンパク質」(「表面タンパク質」または「表面マーカー」ともいう)は、細胞の表面(例えば、細胞膜)上に発現され得るタンパク質を表す。細胞表面タンパク質は、細胞の膜に付着していることがある。細胞表面タンパク質は細胞の膜に埋め込まれていることもある。細胞表面タンパク質は、1つまたは複数の膜貫通領域を含むことができる。いくつかの態様では、SCLCサブタイプに関連する(すなわち、優先的に発現する)細胞表面タンパク質が企図される。また、SCLCの治療のために細胞表面タンパク質を標的とする方法も企図される。細胞表面タンパク質は、SCLC細胞への治療薬の送達のために、例えば抗体または抗体フラグメントを介して、標的化され得る。例えば、細胞表面タンパク質は、該タンパク質を発現しているSCLC細胞に毒素または他の治療薬を送達するために、抗体を用いて標的化され得る。本開示の方法および組成物を用いて標的化され得る細胞表面タンパク質の例には、以下が含まれる:デルタ様カノニカルNotchリガンド3(DLL3)、CEA細胞接着分子5(CEACAM5)、上皮性ナトリウムチャネル1αサブユニット(SCNN1A)、ソマトスタチン受容体タイプ2(SSTR2)、セマフォリン6D(SEMAD6)、サルコグリカン デルタ(SGCD)、MHCクラスIポリペプチド関連配列A(MICA)、膜貫通タンパク質87A(TMEM87A)、ADP-リボシルトランスフェラーゼ3(ART3)、SLAMファミリーメンバー8(SLAMF8)、マンノース受容体Cタイプ2(MRC2)、およびピエゾ型機械受容イオンチャネルコンポーネント1(PIEZO1)。
A. DLL3
デルタ様カノニカルNotchリガンド3(DLL3)は、SCDO1としても知られており、神経内分泌腫瘍で高度に発現される抑制性Notchリガンドである。ヒトDLL3の完全なmRNA配列は、Genbankアクセッション番号NM_016941を有する。DLL3の発現はASCL1によって駆動され、それゆえ、本明細書に示すように、DLL3はSCLC-Aにおいて優先的に発現される。DLL3を標的とする新規の抗体-薬物コンジュゲート(ADC)であるロバルピツズマブ テシリン(Rova-T)は、DLL3を発現する患者由来の異種移植(PDX)モデルにおいて活性を示した。臨床治験では、一部の患者にRova-Tの臨床活性が認められたものの、ADCペイロード毒性および再発SCLCでの予想を下回る奏効率のため、さらなる臨床開発が中止された。Rova-Tでの期待外れの結果にもかかわらず、SCLCに対する最初のCAR-T療法の試験であるDLL3 CAR-T(NCT03392064)を含めて、他のDLL3アプローチは有望であると考えられ、研究が続いている。その上、Rova-Tの中止は、ADCの毒性作用の結果であって、DLL3特異的作用の結果ではないと考えられるので、DLL3は二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)免疫腫瘍療法AMG 757の標的となる。
デルタ様カノニカルNotchリガンド3(DLL3)は、SCDO1としても知られており、神経内分泌腫瘍で高度に発現される抑制性Notchリガンドである。ヒトDLL3の完全なmRNA配列は、Genbankアクセッション番号NM_016941を有する。DLL3の発現はASCL1によって駆動され、それゆえ、本明細書に示すように、DLL3はSCLC-Aにおいて優先的に発現される。DLL3を標的とする新規の抗体-薬物コンジュゲート(ADC)であるロバルピツズマブ テシリン(Rova-T)は、DLL3を発現する患者由来の異種移植(PDX)モデルにおいて活性を示した。臨床治験では、一部の患者にRova-Tの臨床活性が認められたものの、ADCペイロード毒性および再発SCLCでの予想を下回る奏効率のため、さらなる臨床開発が中止された。Rova-Tでの期待外れの結果にもかかわらず、SCLCに対する最初のCAR-T療法の試験であるDLL3 CAR-T(NCT03392064)を含めて、他のDLL3アプローチは有望であると考えられ、研究が続いている。その上、Rova-Tの中止は、ADCの毒性作用の結果であって、DLL3特異的作用の結果ではないと考えられるので、DLL3は二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)免疫腫瘍療法AMG 757の標的となる。
いくつかの態様では、SCLCを有する対象にDLL3結合タンパク質を投与することを含む方法が開示され、ここで該対象はSCLC-Aを有すると判定されたものである。本開示のDLL3結合タンパク質の特定の非限定的な例としては、抗DLL3抗体、抗DLL3抗体フラグメント、抗DLL3抗体薬物コンジュゲート、抗DLL3二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)、および抗DLL3キメラ抗原受容体が挙げられる。いくつかの態様では、DLL3結合タンパク質は、ロバルピツズマブであるか、またはそれを含む。いくつかの態様では、DLL3結合タンパク質は、ロバルピツズマブ テシリンである。いくつかの態様では、DLL3結合タンパク質は、AMG 119である。いくつかの態様では、DLL3結合タンパク質は、AMG 757である。
B. CEACAM5
CEA細胞接着分子5(CEACAM5)は、CD66eとしても知られており、消化器がんおよび乳がん、ならびにNSCLCで過剰発現される細胞接着分子である。ヒトCEACAM5の完全なmRNA配列は、Genbankアクセッション番号NM_001291484を有する。CEACAMは、難治性の転移性大腸がん患者を対象とした臨床試験中のADCであるラベツズマブ ゴビテカン(labetuzumab govitecan)、ならびにCAR T細胞の標的となる。
CEA細胞接着分子5(CEACAM5)は、CD66eとしても知られており、消化器がんおよび乳がん、ならびにNSCLCで過剰発現される細胞接着分子である。ヒトCEACAM5の完全なmRNA配列は、Genbankアクセッション番号NM_001291484を有する。CEACAMは、難治性の転移性大腸がん患者を対象とした臨床試験中のADCであるラベツズマブ ゴビテカン(labetuzumab govitecan)、ならびにCAR T細胞の標的となる。
いくつかの態様では、SCLCを有する対象にCEACAM5結合タンパク質を投与することを含む方法が開示され、ここで該対象はSCLC-Aを有すると判定されたものである。本開示のCEACAM5結合タンパク質の特定の非限定的な例としては、抗CEACAM5抗体、抗CEACAM5抗体フラグメント、抗CEACAM5抗体薬物コンジュゲート、抗CEACAM5二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)、および抗CEACAM5キメラ抗原受容体が挙げられる。いくつかの態様では、CEACAM5結合タンパク質は、ラベツズマブであるか、またはそれを含む。いくつかの態様では、CEACAM5結合タンパク質は、ラベツズマブ ゴビテカンである。
C. SCNN1A
上皮性ナトリウムチャネル1αサブユニット(SCNN1A)は、BESC2としても知られており、非電位依存性のアミロライド感受性ナトリウムチャネルである。ヒトSCNN1Aの完全なmRNA配列は、Genbankアクセッション番号NM_001038を有する。
上皮性ナトリウムチャネル1αサブユニット(SCNN1A)は、BESC2としても知られており、非電位依存性のアミロライド感受性ナトリウムチャネルである。ヒトSCNN1Aの完全なmRNA配列は、Genbankアクセッション番号NM_001038を有する。
いくつかの態様では、SCLCを有する対象にSCNN1A結合タンパク質を投与することを含む方法が開示され、ここで該対象はSCLC-Aを有すると判定されたものである。本開示のCEACAM5結合タンパク質の特定の非限定的な例としては、抗SCNN1A抗体、抗SCNN1A抗体フラグメント、抗SCNN1A抗体薬物コンジュゲート、抗SCNN1A二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)、および抗SCNN1Aキメラ抗原受容体が挙げられる。
D. SSTR2
ソマトスタチン受容体タイプ2(SSTR2)は7回膜貫通型受容体である。SSTR2は、低・中悪性度の神経内分泌腫瘍(NET)に発現される標的として十分に確立されており、オクトレオチドおよびランレオチドなどの、SSTR2に結合するソマトスタチン類似体が日常的に治療に使用されている。SSTR2は、ADCであるPEN-221の標的にもなる。ヒトSSTR2の完全なmRNA配列は、Genbankアクセッション番号NM_001050を有する。
ソマトスタチン受容体タイプ2(SSTR2)は7回膜貫通型受容体である。SSTR2は、低・中悪性度の神経内分泌腫瘍(NET)に発現される標的として十分に確立されており、オクトレオチドおよびランレオチドなどの、SSTR2に結合するソマトスタチン類似体が日常的に治療に使用されている。SSTR2は、ADCであるPEN-221の標的にもなる。ヒトSSTR2の完全なmRNA配列は、Genbankアクセッション番号NM_001050を有する。
いくつかの態様では、SCLCを有する対象にSSTR2結合タンパク質を投与することを含む方法が開示され、ここで該対象はSCLC-Nを有すると判定されたものである。本開示のSSTR2結合タンパク質の特定の非限定的な例としては、抗SSTR2抗体、抗SSTR2抗体フラグメント、抗SSTR2抗体薬物コンジュゲート、抗SSTR2二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)、および抗SSTR2キメラ抗原受容体が挙げられる。いくつかの態様では、SSTR2結合タンパク質はPEN-221である。
E. SEMAD6
セマフォリン6D(SEMAD6)は細胞表面タンパク質である。ヒトSEMAD6の完全なmRNA配列は、Genbankアクセッション番号NM_020858を有する。
セマフォリン6D(SEMAD6)は細胞表面タンパク質である。ヒトSEMAD6の完全なmRNA配列は、Genbankアクセッション番号NM_020858を有する。
いくつかの態様では、SCLCを有する対象にSEMAD6結合タンパク質を投与することを含む方法が開示され、ここで該対象はSCLC-Nを有すると判定されたものである。本開示のSEMAD6結合タンパク質の特定の非限定的な例としては、抗SEMAD6抗体、抗SEMAD6抗体フラグメント、抗SEMAD6抗体薬物コンジュゲート、抗SEMAD6二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)、および抗SEMAD6キメラ抗原受容体が挙げられる。
F. SGCD
サルコグリカン デルタ(SGCD)は、サルコグリカン複合体の構成要素である。ヒトSGCDの完全なmRNA配列は、Genbankアクセッション番号NM_000337を有する。
サルコグリカン デルタ(SGCD)は、サルコグリカン複合体の構成要素である。ヒトSGCDの完全なmRNA配列は、Genbankアクセッション番号NM_000337を有する。
いくつかの態様では、SCLCを有する対象にSGCD結合タンパク質を投与することを含む方法が開示され、ここで該対象はSCLC-Nを有すると判定されたものである。本開示のSGCD結合タンパク質の特定の非限定的な例としては、抗SGCD抗体、抗SGCD抗体フラグメント、抗SGCD抗体薬物コンジュゲート、抗SGCD二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)、および抗SGCDキメラ抗原受容体が挙げられる。
G. MICA
MHCクラスIポリペプチド関連配列A(MICA)は細胞表面タンパク質である。MICAは通常、ナチュラルキラーグループ2(NKG2D)受容体活性化のリガンドとして作用するが、NKG2D活性化が長期化すると、最終的にナチュラルキラー(NK)細胞とCD8+ T細胞の活性を抑制することがあり、免疫回避を可能にする。ヒトMICAの完全なmRNA配列は、Genbankアクセッション番号NM_000247を有する。
MHCクラスIポリペプチド関連配列A(MICA)は細胞表面タンパク質である。MICAは通常、ナチュラルキラーグループ2(NKG2D)受容体活性化のリガンドとして作用するが、NKG2D活性化が長期化すると、最終的にナチュラルキラー(NK)細胞とCD8+ T細胞の活性を抑制することがあり、免疫回避を可能にする。ヒトMICAの完全なmRNA配列は、Genbankアクセッション番号NM_000247を有する。
いくつかの態様では、SCLCを有する対象にMICA結合タンパク質を投与することを含む方法が開示され、ここで該対象はSCLC-Pを有すると判定されたものである。本開示のMICA結合タンパク質の特定の非限定的な例としては、抗MICA抗体、抗MICA抗体フラグメント、抗MICA抗体薬物コンジュゲート、抗MICA二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)、および抗MICAキメラ抗原受容体が挙げられる。いくつかの態様では、MICA結合タンパク質はIPH43である。
H. TMEM87A
膜貫通タンパク質87A(TMEM87A)は細胞表面タンパク質である。ヒトTMEM87Aの完全なmRNA配列は、Genbankアクセッション番号NM_015497を有する。
膜貫通タンパク質87A(TMEM87A)は細胞表面タンパク質である。ヒトTMEM87Aの完全なmRNA配列は、Genbankアクセッション番号NM_015497を有する。
いくつかの態様では、SCLCを有する対象にTMEM87A結合タンパク質を投与することを含む方法が開示され、ここで該対象はSCLC-Pを有すると判定されたものである。本開示のTMEM87A結合タンパク質の特定の非限定的な例としては、抗TMEM87A抗体、抗TMEM87A抗体フラグメント、抗TMEM87A抗体薬物コンジュゲート、抗TMEM87A二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)、および抗TMEM87Aキメラ抗原受容体が挙げられる。
I. ART3
ADP-リボシルトランスフェラーゼ3(ART3)は細胞表面タンパク質である。ヒトART3の完全なmRNA配列は、Genbankアクセッション番号NM_001130016を有する。
ADP-リボシルトランスフェラーゼ3(ART3)は細胞表面タンパク質である。ヒトART3の完全なmRNA配列は、Genbankアクセッション番号NM_001130016を有する。
いくつかの態様では、SCLCを有する対象にART3結合タンパク質を投与することを含む方法が開示され、ここで該対象はSCLC-Pを有すると判定されたものである。本開示のART3結合タンパク質の特定の非限定的な例としては、抗ART3抗体、抗ART3抗体フラグメント、抗ART3抗体薬物コンジュゲート、抗ART3二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)、および抗ART3キメラ抗原受容体が挙げられる。
J. SLAMF8
SLAMファミリーメンバー8(SLAMF8)は、CD353としても知られており、リンパ球の活性化に関与する細胞表面タンパク質のCD2ファミリーのメンバーである。ヒトSLAMF8の完全なmRNA配列は、Genbankアクセッション番号NM_020125を有する。
SLAMファミリーメンバー8(SLAMF8)は、CD353としても知られており、リンパ球の活性化に関与する細胞表面タンパク質のCD2ファミリーのメンバーである。ヒトSLAMF8の完全なmRNA配列は、Genbankアクセッション番号NM_020125を有する。
いくつかの態様では、SCLCを有する対象にSLAMF8結合タンパク質を投与することを含む方法が開示され、ここで該対象はSCLC-Iを有すると判定されたものである。本開示のSLAMF8結合タンパク質の特定の非限定的な例としては、抗SLAMF8抗体、抗SLAMF8抗体フラグメント、抗SLAMF8抗体薬物コンジュゲート、抗SLAMF8二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)、および抗SLAMF8キメラ抗原受容体が挙げられる。
K. MRC2
マンノース受容体Cタイプ2(MRC2)は、CD280としても知られており、タンパク質のマンノース受容体ファミリーのメンバーである。ヒトMRC2の完全なmRNA配列は、Genbankアクセッション番号NM_006039を有する。
マンノース受容体Cタイプ2(MRC2)は、CD280としても知られており、タンパク質のマンノース受容体ファミリーのメンバーである。ヒトMRC2の完全なmRNA配列は、Genbankアクセッション番号NM_006039を有する。
いくつかの態様では、SCLCを有する対象にMRC2結合タンパク質を投与することを含む方法が開示され、ここで該対象はSCLC-Iを有すると判定されたものである。本開示のMRC2結合タンパク質の特定の非限定的な例としては、抗MRC2抗体、抗MRC2抗体フラグメント、抗MRC2抗体薬物コンジュゲート、抗MRC2二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)、および抗MRC2キメラ抗原受容体が挙げられる。
L. PIEZO1
ピエゾ型機械受容イオンチャネルコンポーネント1(PIEZO1)は、機械的に活性化されるイオンチャネルである。ヒトPIEZO1の完全なmRNA配列は、Genbankアクセッション番号NM_001142864を有する。
ピエゾ型機械受容イオンチャネルコンポーネント1(PIEZO1)は、機械的に活性化されるイオンチャネルである。ヒトPIEZO1の完全なmRNA配列は、Genbankアクセッション番号NM_001142864を有する。
いくつかの態様では、SCLCを有する対象にPIEZO1結合タンパク質を投与することを含む方法が開示され、ここで該対象はSCLC-Iを有すると判定されたものである。本開示のPIEZO1結合タンパク質の特定の非限定的な例としては、抗PIEZO1抗体、抗PIEZO1抗体フラグメント、抗PIEZO1抗体薬物コンジュゲート、抗PIEZO1二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)、および抗PIEZO1キメラ抗原受容体が挙げられる。
IV. 抗体
本開示の局面は、抗体またはそのフラグメントに関する。用語「抗体」は、任意のアイソタイプのインタクト免疫グロブリン、または標的抗原への特異的結合についてインタクト抗体と競合し得るそのフラグメントを指し、キメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、および二重特異性抗体を含む。本明細書で使用する用語「抗体」または「免疫グロブリン」は、交換可能に使用され、動物の免疫応答の一部として機能する、構造的に関連するタンパク質のいくつかのクラス、例えば、IgG、IgD、IgE、IgA、IgMおよび関連タンパク質、ならびに抗原結合活性を保持する抗体CDRドメインを含むポリペプチドのいずれかを指す。
本開示の局面は、抗体またはそのフラグメントに関する。用語「抗体」は、任意のアイソタイプのインタクト免疫グロブリン、または標的抗原への特異的結合についてインタクト抗体と競合し得るそのフラグメントを指し、キメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、および二重特異性抗体を含む。本明細書で使用する用語「抗体」または「免疫グロブリン」は、交換可能に使用され、動物の免疫応答の一部として機能する、構造的に関連するタンパク質のいくつかのクラス、例えば、IgG、IgD、IgE、IgA、IgMおよび関連タンパク質、ならびに抗原結合活性を保持する抗体CDRドメインを含むポリペプチドのいずれかを指す。
用語「抗原」は、抗体などの選択的結合剤によって結合され得る分子または分子の一部を指す。抗原は、異なる抗体と相互作用することができる1つまたは複数のエピトープを有してもよい。
用語「エピトープ」は、免疫グロブリンまたはT細胞受容体に結合することによって免疫応答を誘発することができる分子の任意の領域または部分を含む。エピトープ決定基は、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル基またはスルホニル基などの化学的に活性な表面基を含むことができ、特定の三次元構造特性および/または特定の電荷特性を有し得る。一般的に、特定の標的抗原に対して特異的な抗体は、複雑な混合物内で標的抗原上のエピトープを優先的に認識するものである。
所与のポリペプチドのエピトープ領域は、当技術分野でよく知られている多くの異なるエピトープマッピング技術を用いて特定することができ、例えば、X線結晶学、核磁気共鳴分光法、部位特異的変異誘発マッピング、タンパク質ディスプレイアレイなどがある;例えば、Epitope Mapping Protocols, (Johan Rockberg and Johan Nilvebrant編, 2018年) Humana Press, New York, N.Y.を参照されたい。このような技術は当技術分野で公知であり、例えば、米国特許第4,708,871号;Geysen et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:3998-4002 (1984); Geysen et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:178-182 (1985); Geysen et al. Molec. Immunol. 23:709-715 (1986)に記載されている。例えば、Epitope Mapping Protocols, 前掲を参照されたい。さらに、標準的な抗原性およびハイドロパシープロットを用いて、タンパク質の抗原領域を予測し、特定することも可能である。
インタクト抗体は、一般に2本の全長重鎖と2本の全長軽鎖から構成されるが、場合によっては、より少ない鎖を含むこともあり、例えば、自然界でラクダ科動物に存在する抗体のように、重鎖のみを含んでもよい。本明細書に開示される抗体は、単一の供給源にのみ由来してもよいし、「キメラ」であってもよく、すなわち、抗体の異なる部分が2つの異なる抗体に由来してもよい。例えば、可変またはCDR領域はラットまたはマウスの供給源に由来し、一方、定常領域はヒトなどの異なる動物の供給源に由来し得る。抗体または結合フラグメントは、ハイブリドーマ、組換えDNA技術、またはインタクト抗体の酵素的もしくは化学的切断によって作製することができる。特に指示がない限り、用語「抗体」は、その誘導体、変異体、フラグメント、およびムテインを含み、それらの例は以下に記載される(Sela-Culang et al. Front Immunol. 2013; 4: 302; 2013)。
用語「軽鎖」は、全長の軽鎖と、結合特異性を付与するのに十分な可変領域配列を有するそのフラグメントを含む。全長の軽鎖は、約25,000ダルトンの分子量を有し、可変領域ドメイン(本明細書ではVLと略記)と定常領域ドメイン(本明細書ではCLと略記)を含む。軽鎖は2つに分類され、カッパ(κ)およびラムダ(λ)として特定される。用語「VLフラグメント」は、モノクローナル抗体の軽鎖のフラグメントであって、CDRなどの軽鎖可変領域の全部または一部を含むものを意味する。VLフラグメントは、軽鎖定常領域配列をさらに含むことができる。軽鎖の可変領域ドメインは、ポリペプチドのアミノ末端にある。
用語「重鎖」は、全長の重鎖と、結合特異性を付与するのに十分な可変領域配列を有するそのフラグメントを含む。全長の重鎖は、約50,000ダルトンの分子量を有し、可変領域ドメイン(本明細書ではVHと略記)と3つの定常領域ドメイン(本明細書ではCH1、CH2、およびCH3と略記)を含む。用語「VHフラグメント」は、モノクローナル抗体の重鎖のフラグメントであって、CDRなどの重鎖可変領域の全部または一部を含むものを意味する。VHフラグメントは、重鎖定常領域配列をさらに含むことができる。重鎖定常領域ドメインの数はアイソタイプによって異なってくる。VHドメインはポリペプチドのアミノ末端にあり、CHドメインはカルボキシ末端にあり、CH3は-COOH末端に最も近い位置にある。抗体のアイソタイプはIgM、IgD、IgG、IgA、またはIgEであり得、それぞれミュー(μ)、デルタ(δ)、ガンマ(γ)、アルファ(α)、またはイプシロン(ε)鎖の5つに分類される重鎖の存在によって定義される。IgGには、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4などの、いくつかのサブタイプがあるが、これらに限定されない。IgMのサブタイプには、IgM1とIgM2が含まれる。IgAのサブタイプには、IgA1とIgA2が含まれる。
抗体は、任意のアイソタイプまたは分類の完全免疫グロブリン、キメラ抗体、または2つ以上の抗原に特異性を有するハイブリッド抗体であり得る。それらはまた、ハイブリッドフラグメントを含めて、フラグメント(例えば、F(ab')2、Fab'、Fab、Fvなど)であってもよい。また、免疫グロブリンには、特定の抗原に結合して複合体を形成することによって抗体のように作用する、天然、合成、または遺伝子操作されたタンパク質も含まれる。抗体という用語には、以下のような、遺伝子操作された形態またはその他の方法で改変された形態の免疫グロブリンが含まれる:
用語「単量体」は、1つのIg単位のみを含む抗体を意味する。単量体は、抗体の基本的な機能単位である。用語「二量体」は、抗体重鎖の定常ドメイン(Fc領域、またはフラグメント結晶化可能領域)を介して互いに結合した2つのIg単位を含む抗体を意味する。この複合体は、連結(J)鎖タンパク質によって安定化され得る。用語「多量体」は、抗体重鎖の定常ドメイン(Fc領域)を介して互いに結合した2つを超えるIg単位を含む抗体を意味する。この複合体は、連結(J)鎖タンパク質によって安定化され得る。
用語「2価抗体」は、2つの抗原結合部位を含む抗体を意味する。2つの結合部位は、同じ抗原特異性を有してもよいし、それらは、2つの抗原結合部位が異なる抗原特異性を有することを意味する、二重特異性であってもよい。
二重特異性抗体は、2つまたはそれ以上の異なるエピトープに対する異なる結合部位を持つ2つのパラトープを有する抗体のクラスである。いくつかの態様では、二重特異性抗体はバイパラトピック(biparatopic)であり得、この場合、二重特異性抗体は、同じ抗原からの異なるエピトープを特異的に認識することができる。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、「ナノボディ」と呼ばれる、一対の異なるシングルドメイン抗体から構築することができる。シングルドメイン抗体は、軟骨魚類とラクダ科動物から供給され、修飾される。ナノボディは、当業者に一般的な技術を用いて、リンカーによって連結され得る;ナノボディの選択および連結のためのそのような方法は、PCT公開番号WO2015044386A1;WO2010037838A2;およびBever et al., Anal Chem. 86:7875-7882 (2014)に記載されており、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に具体的に組み入れられる。
二重特異性抗体は、完全IgG、Fab'2、Fab'PEG、ダイアボディとして、あるいはscFvとして構築され得る。ダイアボディとscFvは、可変ドメインのみを用いて、Fc領域なしで構築することができ、抗イディオタイプ反応の影響を低減できる可能性がある。二重特異性抗体は、ハイブリドーマの融合またはFab'フラグメントの連結を含むがこれらに限らない、様々な方法で作製され得る。例えば、Songsivilai and Lachmann, Clin. Exp. Immunol. 79:315-321 (1990); Kostelny et al., J. Immunol. 148:1547-1553 (1992)を参照されたい;これらの各々は、その全体が参照により本明細書に具体的に組み入れられる。
特定の局面では、抗原結合ドメインは、異なる抗原に結合するVHおよびVL領域ペアと多量体化することによって多重特異性または異種特異性であり得る。例えば、抗体は、(a)細胞表面抗原、(b)エフェクター細胞の表面上のFc受容体、または(c)少なくとも1つの他の構成要素と結合または相互作用することができる。したがって、本開示の局面には、エピトープに向けられた、およびエフェクター細胞上のFc受容体などの他の標的に向けられた、二重特異性、三重特異性、四重特異性、その他の多重特異性抗体、またはそれらの抗原結合フラグメントが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの態様では、多重特異性抗体を使用することができ、それらは、当技術分野で知られた常法を用いて、短い柔軟なポリペプチド鎖を介して直接連結され得る。そのような例の1つは、2価の二重特異性抗体であるダイアボディであり、この場合には、VHドメインとVLドメインが1本のポリペプチド鎖上に発現され、同じ鎖上のドメイン間の対合(pairing)を可能にするには短すぎるリンカーを利用するため、該ドメインが別の鎖の相補的ドメインと対合せざるを得ず、2つの抗原結合部位が形成される。そのリンカー機能性は、トリアボディ、テトラボディ、およびより高次の抗体多量体の実施態様に適用可能である。(例えば、Hollinger et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448 (1993); Polijak et al., Structure 2:1121-1123 (1994); Todorovska et al., J. Immunol. Methods 248:47-66 (2001)を参照されたい)。
二重特異性ダイアボディはまた、二重特異性の完全抗体とは対照的に、容易に構築して大腸菌(E. coli)で発現させることができるため、有利であり得る。適切な結合特異性のダイアボディ(および抗体フラグメントなどの他のポリペプチド)は、ファージディスプレイ(WO94/13804)を用いてライブラリーから容易に選択することができる。ダイアボディの一方のアームが、例えばあるタンパク質に対する特異性を持たせて、一定に保たれている場合、他方のアームを変化させたライブラリーを作製して、適切な特異性の抗体を選択することができる。二重特異性の完全抗体は、Ridgewayら(Protein Eng., 9:616-621, 1996)およびKrahら(N Biotechnol. 39:167-173, 2017)に記載されるような選択的エンジニアリング法により作製することができ、これらの各々はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
ヘテロコンジュゲート抗体は、異なる特異性を持つ2つのモノクローナル抗体を共有結合させて構成される。例えば、米国特許第6,010,902号を参照されたい;その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
抗原のエピトープに高い特異性で結合する、抗体分子のFvフラグメントの部分は、本明細書では「パラトープ」と呼ばれる。パラトープは、抗原のエピトープと接触して抗原認識を容易にするアミノ酸残基からなる。抗体の2つのFvフラグメントはそれぞれ、二量体化した形状の2つの可変ドメインVHおよびVLで構成される。可変ドメインのそれぞれの一次構造は、フレームワーク領域(FR)で分離されて、FRに挟まれた3つの超可変ループを含んでいる。超可変ループは、任意の哺乳動物由来の抗体分子の中で、一次配列の可変性が最も高い領域である。超可変ループという用語は、「相補性決定領域(CDR)」という用語と交換可能に使用されることがある。超可変ループ(またはCDR)の長さは、抗体分子間で変化する。所与の哺乳動物由来の全ての抗体分子のフレームワーク領域は、一次配列の高い類似性/コンセンサスを有する。フレームワーク領域のコンセンサスは、フレームワーク領域と、フレームワーク領域間に散在する超可変ループ(またはCDR)の両方を特定するために、当業者によって利用され得る。超可変ループには、ポリペプチド内のそれらの位置と、それらがどのドメインに存在するかを区別する、識別名が付けられている。VLドメインのCDRは、L1、L2、およびL3として識別され、L1は最も遠位端に存在し、L3はCLドメインの最も近くに存在する。CDRには、CDR-1、CDR-2、およびCDR-3という名称が与えられることもある。L3(CDR-3)は一般に、所与の生物により産生された全ての抗体分子の中で、可変性が最も高い領域である。CDRは、一次構造に直線的に配置され、かつフレームワーク領域によって互いに分離された、ポリペプチド鎖の領域である。VL鎖のアミノ末端(N末端)はFR1と命名される。FR2として特定される領域は、L1とL2の超可変ループの間に存在する。FR3はL2とL3の超可変ループの間に存在し、FR4領域はCLドメインの最も近くに存在する。この構造と命名法はVH鎖でも繰り返され、VH鎖はH1、H2、およびH3として特定される3つのCDRを含む。可変ドメインまたはFvフラグメント(VHおよびVL)のアミノ酸残基の大部分は、フレームワーク領域の部分である(約85%)。抗体分子の三次元構造、つまり三次構造は、フレームワーク領域が該分子の内部により多く、該構造の大部分を占め、CDRが該分子の外表面にあるような構造である。
これらの領域のそれぞれを構成するアミノ酸を正確に同定するために、いくつかの方法が開発されており、当業者によって利用され得る。これは、多数の多重配列アライメント法およびアルゴリズムのいずれかを用いて行うことができ、これにより、フレームワーク領域を構成する保存されたアミノ酸残基が特定され、したがって、長さは様々であり得るがフレームワーク領域間に位置するCDRが特定される。抗体のCDRを特定するために、よく使用される3つの方法が開発されている:Kabat(T. T. Wu and E. A. Kabat, “AN ANALYSIS OF THE SEQUENCES OF THE VARIABLE REGIONS OF BENCE JONES PROTEINS AND MYELOMA LIGHT CHAINS AND THEIR IMPLICATIONS FOR ANTIBODY COMPLEMENTARITY,” J Exp Med, vol. 132, no. 2, pp. 211-250, Aug. 1970に記載);Chothia(C. Chothia et al., “Conformations of immunoglobulin hypervariable regions,” Nature, vol. 342, no. 6252, pp. 877-883, Dec. 1989に記載);およびIMGT(M.-P. Lefranc et al., “IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains,” Developmental & Comparative Immunology, vol. 27, no. 1, pp. 55-77, Jan. 2003に記載)。これらの方法は、可変領域を構成するアミノ酸残基を識別するために、それぞれ独自のナンバリングシステムを含む。ほとんどの抗体分子では、実際に抗原のエピトープに接触するアミノ酸残基はCDRに存在するが、場合によっては、フレームワーク領域内の残基が抗原結合に寄与することもある。
当業者は、抗体のパラトープを決定するために、いくつかの方法のいずれかを使用することができる。これらの方法には、以下が含まれる:1)抗体可変領域のアミノ酸配列とエピトープの組成の化学的性質に基づいた抗体/エピトープ結合相互作用の三次構造のコンピュータ予測;2)水素-重水素交換と質量分析;3)ポリペプチドの完全長から重複する多数のペプチド断片を生成し、それらのペプチドのエピトープに対する結合親和性を評価する、ポリペプチド断片化とペプチドマッピングのアプローチ;4)抗体ファージディスプレイライブラリー解析、この場合には、哺乳類の抗体Fabフラグメントコード化遺伝子を、バクテリオファージのコートに組み込まれるような方法で該ファージに発現させる。次いで、このFab発現ファージの集団を、固定化された抗原または別の外因的な発現系で発現され得る抗原と相互作用させる。結合しないFabフラグメントを洗い流し、それによって、抗原に特異的に結合したFabフラグメントのみを残す。その結合Fabフラグメントは容易に単離され、それをコードする遺伝子が決定され得る。このアプローチは、Fvフラグメントまたは特定のVHおよびVLドメインを含めて、Fabフラグメントのより小さな領域に対しても適宜使用することができる。
特定の局面では、親和性成熟抗体は、その1つまたは複数のCDRにおける1つまたは複数の改変により高められ、結果的に、それらの改変を持たない親抗体と比較して、標的抗原に対する抗体の親和性が向上する。ある種の親和性成熟抗体は、標的抗原に対してナノモルまたはピコモルの親和性を有する。親和性成熟抗体は、当技術分野で知られた手法により作製され、例えば、Marks et al., Bio/Technology 10:779 (1992)は、VHおよびVLドメインのシャッフリングによる親和性成熟を記載しており、ファージディスプレイで採用されるCDRおよび/またはフレームワーク残基のランダム変異誘発は、Rajpal et al., PNAS. 24: 8466-8471 (2005)およびThie et al., Methods Mol Biol. 525:309-22 (2009)に記載されており、Tiller et al., Front. Immunol. 8:986 (2017)に示されるようなコンピュータによる計算方法と併せて使用される。
キメラ免疫グロブリンは、異なる種に由来する遺伝子を融合させた産物である;「ヒト化」キメラは一般に、ヒト免疫グロブリン由来のフレームワーク領域(FR)を有し、1つまたは複数のCDRは非ヒト供給源に由来する。
特定の局面では、重鎖および/または軽鎖の一部は、別の特定の種に由来するまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する対応する配列と同一または相同であり、その鎖(複数可)の残部は、別の種に由来するまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体、およびそのような抗体のフラグメント(ただし、それらは所望の生物活性を示す)の対応する配列と同一または相同である。米国特許第4,816,567号;およびMorrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851 (1984)。キメラ抗体に関する方法については、例えば、米国特許第4,816,567号;およびMorrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1985)を参照されたい;これらの各々は、その全体が参照により本明細書に具体的に組み入れられる。CDRグラフティングは、例えば、米国特許第6,180,370号、第5,693,762号、第5,693,761号、第5,585,089号、および第5,530,101号に記載されており、これらは全て、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れられる。
いくつかの態様では、非ヒト種由来の抗体ポリペプチド配列を最小化することは、キメラ抗体の機能を最適化し、かつ免疫原性を低減させる。非ヒト抗体の非抗原認識領域からの特定のアミノ酸残基は、ヒト抗体またはアイソタイプの対応する残基と相同になるように改変される。一つの例は「CDRグラフト化」抗体であり、ここでは、抗体が、特定の種に由来するまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する1つまたは複数のCDRを含み、その抗体鎖(複数化)の残部は、別の種に由来するまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同である。ヒトに使用する場合は、非ヒト免疫グロブリン由来の軽鎖と重鎖の両方の可変領域のCDR1、CDR2、および部分CDR3で構成されるV領域を、ヒト抗体のフレームワーク領域にグラフトし、ヒト抗体の天然に存在する抗原受容体を非ヒトCDRと置き換える。場合によっては、対応する非ヒト残基をヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域残基と置き換える。さらに、ヒト化抗体は、性能をさらに向上させるために、レシピエント抗体またはドナー抗体には存在しない残基を含んでもよい。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域(Fc)の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンのそれを含むこともできる。例えば、Jones et al., Nature 321:522 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323 (1988); Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593 (1992); Vaswani and Hamilton, Ann. Allergy, Asthma and Immunol. 1:105 (1998); Harris, Biochem. Soc. Transactions 23; 1035 (1995); Hurle and Gross, Curr. Op. Biotech. 5:428 (1994); Verhoeyen et al., Science 239:1534-36 (1988) を参照されたい。
イントラボディは、細胞外空間の抗原に結合する分泌抗体とは対照的に、細胞内抗原に結合する細胞内局在化免疫グロブリンである。
ポリクローナル抗体製剤は、通常、異なる決定基(エピトープ)に対する異なる抗体を含む。ポリクローナル抗体を生産するためには、ウサギまたはヤギなどの宿主を、一般にはアジュバントを用いて、必要に応じてキャリアに結合させて、抗原または抗原断片で免疫する。その後、抗原に対する抗体を宿主の血清から収集する。ポリクローナル抗体は、抗原に対してアフィニティ精製することで、単一特異性にすることができる。
モノクローナル抗体または「mAb」とは、唯一の親細胞からの均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、例えば、該抗体集団は、少量存在する可能性のある天然に存在する突然変異を除いて、同一である。各モノクローナル抗体は、単一の抗原決定基に対する抗体である。
A. 機能性抗体フラグメントおよび抗原結合フラグメント
1. 抗原結合フラグメント
特定の局面は、抗体フラグメント、例えば、がん細胞上の細胞表面タンパク質に結合する抗体フラグメントに関する。機能性抗体フラグメントという用語には、抗原に特異的に結合する能力を保持する、抗体の抗原結合フラグメントが含まれる。これらのフラグメントは、可変領域の重鎖(VH)および/または軽鎖(VL)の様々な配置で構成され、いくつかの態様では、定常領域重鎖1(CH1)および軽鎖(CL)を含む。いくつかの態様では、それらは、重鎖2(CH2)および3(CH3)ドメインで構成されるFc領域を欠く。抗原結合フラグメントおよびその改変体の実施態様は、以下を含むことができる:(i)VL、VH、CL、およびCHlドメインで構成されるFabフラグメントタイプ;(ii)VHおよびCH1ドメインで構成されるFdフラグメントタイプ;(iii)VHおよびVLドメインで構成されるFvフラグメントタイプ;(iv)単一のVHまたはVLドメインで構成されるシングルドメインフラグメントタイプ、dAb(Ward, 1989; McCafferty et al., 1990; Holt et al., 2003);(v)単離された相補性決定領域(CDR)領域。このような項目は、例えば、Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, NY (1989); Molec. Biology and Biotechnology: A Comprehensive Desk Reference (Myers, R. A. (ed.), New York: VCH Publisher, Inc.); Huston et al., Cell Biophysics, 22:189-224 (1993); Pluckthun and Skerra, Meth. Enzymol., 178:497-515 (1989) およびDay, E. D., Advanced Immunochemistry, 2d ed., Wiley-Liss, Inc. New York, N.Y. (1990); Antibodies, 4:259-277 (2015) に記載されている。この段落における引用は、全てが参照により組み入れられる。
1. 抗原結合フラグメント
特定の局面は、抗体フラグメント、例えば、がん細胞上の細胞表面タンパク質に結合する抗体フラグメントに関する。機能性抗体フラグメントという用語には、抗原に特異的に結合する能力を保持する、抗体の抗原結合フラグメントが含まれる。これらのフラグメントは、可変領域の重鎖(VH)および/または軽鎖(VL)の様々な配置で構成され、いくつかの態様では、定常領域重鎖1(CH1)および軽鎖(CL)を含む。いくつかの態様では、それらは、重鎖2(CH2)および3(CH3)ドメインで構成されるFc領域を欠く。抗原結合フラグメントおよびその改変体の実施態様は、以下を含むことができる:(i)VL、VH、CL、およびCHlドメインで構成されるFabフラグメントタイプ;(ii)VHおよびCH1ドメインで構成されるFdフラグメントタイプ;(iii)VHおよびVLドメインで構成されるFvフラグメントタイプ;(iv)単一のVHまたはVLドメインで構成されるシングルドメインフラグメントタイプ、dAb(Ward, 1989; McCafferty et al., 1990; Holt et al., 2003);(v)単離された相補性決定領域(CDR)領域。このような項目は、例えば、Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, NY (1989); Molec. Biology and Biotechnology: A Comprehensive Desk Reference (Myers, R. A. (ed.), New York: VCH Publisher, Inc.); Huston et al., Cell Biophysics, 22:189-224 (1993); Pluckthun and Skerra, Meth. Enzymol., 178:497-515 (1989) およびDay, E. D., Advanced Immunochemistry, 2d ed., Wiley-Liss, Inc. New York, N.Y. (1990); Antibodies, 4:259-277 (2015) に記載されている。この段落における引用は、全てが参照により組み入れられる。
抗原結合フラグメントには、軽鎖可変領域からの相補性決定領域(CDR)を正確に1、2、もしくは3つ、少なくとも1、2、もしくは3つ、または多くても1、2、もしくは3つ保持する抗体のフラグメントも含まれる。CDR含有配列のFc領域(またはそのCH2もしくはCH3領域)への融合は、この定義の範囲内に含まれ、例えば、Fc領域に直接的または間接的に融合されたscFvはここに含まれる。
Fabフラグメントという用語は、VL、VH、CLおよびCH1ドメインを含む抗体の1価の抗原結合フラグメントを意味する。Fab'フラグメントという用語は、Fabフラグメントよりも大きい、モノクローナル抗体の1価の抗原結合フラグメントを意味する。例えば、Fab'フラグメントは、VL、VH、CLおよびCH1ドメインと、ヒンジ領域の全部または一部を含む。F(ab')2フラグメントという用語は、ヒンジ領域でジスルフィド橋により連結された2つのFab'フラグメントを含む、モノクローナル抗体の2価の抗原結合フラグメントを意味する。F(ab')2フラグメントは、例えば、2つのVHおよびVLドメインの全部または一部を含み、さらに2つのCLおよびCH1ドメインの全部または一部を含むことができる。
Fdフラグメントという用語は、CDRを含めて、VHの全部または一部を含む、モノクローナル抗体の重鎖のフラグメントを意味する。Fdフラグメントは、CH1領域配列をさらに含むことができる。
Fvフラグメントという用語は、VLおよびVHの全部または一部を含み、CLおよびCH1ドメインが存在しない、モノクローナル抗体の1価の抗原結合フラグメントを意味する。そのVLおよびVHには、例えば、CDRが含まれる。一本鎖抗体(sFvまたはscFv)は、VL領域とVH領域が柔軟なリンカーで連結されて、抗原結合フラグメントを形成する1本のポリペプチド鎖を形成しているFv分子である。一本鎖抗体は、国際特許出願公開番号WO 88/01649ならびに米国特許第4,946,778号および第5,260,203号に詳細に説明されており、これらの開示内容は参照により本明細書に組み入れられる。用語(scFv)2は、ヒンジ領域によってsFvから分離されたオリゴマー化ドメインをそのC末端に含む、2価または二重特異性のsFvポリペプチド鎖を意味する(Pack et al. 1992)。オリゴマー化ドメインは、自己会合性a-ヘリックス、例えばロイシンジッパーを含み、追加のジスルフィド結合によってさらに安定化することができる。(scFv)2フラグメントは、「ミニ抗体」または「ミニボディ」としても知られている。
シングルドメイン抗体は、VHドメインまたはVLドメインのみを含む抗原結合フラグメントである。場合によっては、2つ以上のVH領域がペプチドリンカーにより共有結合して、2価ドメイン抗体をもたらす。2価ドメイン抗体の2つのVH領域は、同じまたは異なる抗原を標的とすることができる。
2. フラグメント結晶化可能領域、Fc
Fc領域は、抗体のCH2およびCH3ドメインを含む2つの重鎖フラグメントを含む。2つの重鎖フラグメントは、2つまたはそれ以上のジスルフィド結合とCH3ドメインの疎水性相互作用によって保持されている。本明細書で使用する用語「Fcポリペプチド」には、抗体のFc領域に由来するポリペプチドの天然型と変異型が含まれる。二量体化を促進するヒンジ領域を含む、このようなポリペプチドのトランケート型も含まれる。
Fc領域は、抗体のCH2およびCH3ドメインを含む2つの重鎖フラグメントを含む。2つの重鎖フラグメントは、2つまたはそれ以上のジスルフィド結合とCH3ドメインの疎水性相互作用によって保持されている。本明細書で使用する用語「Fcポリペプチド」には、抗体のFc領域に由来するポリペプチドの天然型と変異型が含まれる。二量体化を促進するヒンジ領域を含む、このようなポリペプチドのトランケート型も含まれる。
B. 抗体CDRおよび該CDRを表示する足場ドメインを有するポリペプチド
相補性決定領域(CDR)などの抗原結合ペプチドの足場は、実施態様に従って、タンパク質結合分子を生成するために使用される。一般的に、当業者は、CDRの少なくとも1つをグラフトするためのタンパク質足場のタイプを決定することが可能である。足場は、最適には、次のようないくつかの基準を満たす必要があることが知られている:良好な系統的保存;既知の三次元構造;小さなサイズ;転写後の修飾がほとんどまたは全くない;および/または生産、発現、精製が容易であること。Skerra, J Mol Recognit, 13:167-87 (2000)。
相補性決定領域(CDR)などの抗原結合ペプチドの足場は、実施態様に従って、タンパク質結合分子を生成するために使用される。一般的に、当業者は、CDRの少なくとも1つをグラフトするためのタンパク質足場のタイプを決定することが可能である。足場は、最適には、次のようないくつかの基準を満たす必要があることが知られている:良好な系統的保存;既知の三次元構造;小さなサイズ;転写後の修飾がほとんどまたは全くない;および/または生産、発現、精製が容易であること。Skerra, J Mol Recognit, 13:167-87 (2000)。
タンパク質足場は、限定するものではないが、以下から調達することができる:フィブロネクチンIII型FN3ドメイン(「モノボディ」として知られる)、フィブロネクチンIII型ドメイン10、リポカリン、アンチカリン、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)のプロテインAのZドメイン、チオレドキシンA、または「アンキリンリピート」、「アルマジロリピート」、「ロイシンリッチリピート」および「テトラトリコペプチドリピート」などの反復モチーフを持つタンパク質。このようなタンパク質は、米国特許公開番号2010/0285564、2006/0058510、2006/0088908、2005/0106660、およびPCT公開番号WO2006/056464に記載されており、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に具体的に組み入れられる。サソリ、昆虫、植物、軟体動物などからの毒素、および神経型NO合成酵素のタンパク質阻害剤(PIN)から誘導される足場も使用できる可能性がある。
V. サンプル調製
特定の局面では、本方法は、対象由来のサンプル(「生体サンプル」ともいう)を取得することを含む。本明細書で提供される取得方法は、細針吸引、コアニードル生検、真空アシスト生検、切開生検、切除生検、パンチ生検、薄片生検、または皮膚生検などの生検の方法を含み得る。特定の態様では、サンプルは、先に挙げた生検方法のいずれかによって、肺組織からの生検より得られる。他の態様では、サンプルは、非がん性またはがん性組織、および血清、胆嚢、粘膜、皮膚、心臓、肺、***、膵臓、血液、肝臓、筋肉、腎臓、平滑筋、膀胱、結腸、腸、脳、前立腺、食道、または甲状腺組織からの非がん性またはがん性組織を含むがこれらに限らない、本明細書で提供される組織のいずれかから得ることができる。あるいは、サンプルは、血液、血漿、血清、汗、毛包、頬組織、涙、月経血、糞便、または唾液を含むがこれらに限らない、他のいずれかの供給源から得ることができる。本方法の特定の局面では、医師、看護師、医療技術者などの医療専門家は、検査用の生体サンプルを取得することが可能である。さらに、生体サンプルは、医療専門家の支援がなくても得ることができる。
特定の局面では、本方法は、対象由来のサンプル(「生体サンプル」ともいう)を取得することを含む。本明細書で提供される取得方法は、細針吸引、コアニードル生検、真空アシスト生検、切開生検、切除生検、パンチ生検、薄片生検、または皮膚生検などの生検の方法を含み得る。特定の態様では、サンプルは、先に挙げた生検方法のいずれかによって、肺組織からの生検より得られる。他の態様では、サンプルは、非がん性またはがん性組織、および血清、胆嚢、粘膜、皮膚、心臓、肺、***、膵臓、血液、肝臓、筋肉、腎臓、平滑筋、膀胱、結腸、腸、脳、前立腺、食道、または甲状腺組織からの非がん性またはがん性組織を含むがこれらに限らない、本明細書で提供される組織のいずれかから得ることができる。あるいは、サンプルは、血液、血漿、血清、汗、毛包、頬組織、涙、月経血、糞便、または唾液を含むがこれらに限らない、他のいずれかの供給源から得ることができる。本方法の特定の局面では、医師、看護師、医療技術者などの医療専門家は、検査用の生体サンプルを取得することが可能である。さらに、生体サンプルは、医療専門家の支援がなくても得ることができる。
サンプルには、組織、細胞、または細胞からの生体物質、または対象の細胞に由来する生体物質が含まれ得るが、これらに限定されない。生体サンプルは、細胞または組織の不均質または均質な集団であり得る。また、サンプルには、細胞を欠いているサンプル、例えば、血清サンプルなどの、無細胞核酸を含む無細胞サンプルも含まれ得る。生体サンプルは、本明細書に記載の分析方法に適したサンプルを提供できる当技術分野で知られた任意の方法を用いて、取得することができる。サンプルは、皮膚または子宮頸部の擦過、頬のスワビング、唾液採取、尿採取、血液採取、血漿採取、糞便採取、月経血、涙、もしくは***の採取を含むがこれらに限らない、非侵襲的方法で取得することができる。
サンプルは、当技術分野で公知の方法により取得することができる。特定の態様では、サンプルは生検によって得られる。他の態様では、サンプルは、スワビング、内視鏡検査、擦過、静脈切開術、または当技術分野で知られる他の任意の方法によって得られる。場合によっては、本方法のキットの構成要素を用いて、サンプルを取得し、保存し、輸送し得る。場合によっては、複数のサンプル、例えば、複数の肺サンプルまたは複数の血液もしくは血漿サンプルを、本明細書に記載の方法による診断のために取得し得る。他の場合には、複数のサンプル、例えば、ある組織型(例:肺)からの1つまたは複数のサンプル、および別の検体(例:血清)からの1つまたは複数のサンプルを、本方法による診断のために取得し得る。場合によっては、複数のサンプル、例えば、ある組織型(例:肺)からの1つまたは複数のサンプル、および別の検体(例:血清)からの1つまたは複数のサンプルを、同じ時間または異なる時間に取得し得る。
いくつかの態様では、本明細書で分析される生体サンプルは液体サンプルである。いくつかの態様では、そのサンプルは血液サンプルである。いくつかの態様では、そのサンプルは血漿サンプルである。いくつかの態様では、そのサンプルは血清サンプルである。液体サンプルは腫瘍DNAを含む可能性がある。液体サンプルからの腫瘍DNAは、無細胞DNA(cfDNA)および/または循環腫瘍細胞からのDNAであり得る。本明細書に記載される「循環腫瘍DNA」または「ctDNA」とは、対象由来の血液または血液成分(例:血漿、血清)から得られる腫瘍DNAを表す。循環腫瘍DNA(ctDNA)を含めて、腫瘍DNAは、サンプルから単離され、本明細書に開示されるように(例えば、バイサルファイトシーケンシングなどの配列決定によって)分析され得る。
いくつかの態様では、生体サンプルは、医師、看護師、または他の医療専門家、例えば、医療技術者、内分泌科医、細胞診の専門医、静脈切開術の専門医、放射線科医、もしくは呼吸器科医によって取得され得る。医療専門家は、サンプルに対して実施すべき適切な検査またはアッセイを指示することができる。特定の局面では、分子プロファイリング事業者は、どのアッセイまたは検査が最も適切に示されるかについて相談することができる。本方法のさらなる局面では、患者または対象は、医療専門家の支援がなくても検査用の生体サンプルを得ることができ、例えば、全血サンプル、尿サンプル、糞便サンプル、頬粘膜サンプル、または唾液サンプルを採取する、などである。
他の場合には、サンプルは、生検、針吸引、内視鏡検査、または静脈切開術を含むがこれらに限らない侵襲的処置によって採取される。針吸引の方法は、細針吸引、コアニードル生検、真空アシスト生検、またはラージコア生検をさらに含むことができる。いくつかの態様では、複数のサンプルを本明細書に記載の方法で取得して、十分な量の生体物質を確保することができる。
本方法のいくつかの態様では、分子プロファイリング事業者は、生体サンプルを、対象から直接、医療専門家から、第三者から、または分子プロファイリング事業者もしくは第三者が提供するキットから、取得することができる。場合によっては、対象、医療専門家、または第三者が生体サンプルを採取して、分子プロファイリング事業者に送付した後で、生体サンプルは分子プロファイリング事業者によって取得され得る。場合によっては、分子プロファイリング事業者は、生体サンプルの保存および分子プロファイリング事業者への輸送のための適切な容器と医薬品添加物を提供することができる。
本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、医療専門家は、最初の診断またはサンプル取得に関与する必要はない。あるいは、個人が店頭販売(OTC)のキットを用いてサンプルを得ることもできる。OTCキットは、本明細書に記載される前記サンプルを得るための手段、検査のために前記サンプルを保存する手段、およびキットの適切な使用に関する説明書を含むことができる。場合によっては、分子プロファイリングサービスがキットの購入価格に含まれていることもある。その他の場合には、分子プロファイリングサービスが別途請求される。分子プロファイリング事業者が使用するのに適したサンプルは、検査を受ける個人の組織、細胞、核酸、遺伝子、遺伝子断片、発現産物、遺伝子発現産物、または遺伝子発現産物断片を含む任意の物質であり得る。サンプルの適合性および/または妥当性を判定するための方法が提供される。
いくつかの態様では、対象は、腫瘍科医、外科医、または内分泌科医などの専門医に紹介され得る。専門医は、検査用の生体サンプルを同様に取得したり、生体サンプルの提出のために検査センターまたは試験室に個人を紹介したりすることができる。場合によっては、医療専門家が、生体サンプルの提出のために検査センターまたは試験室に対象を紹介することもある。他の場合には、対象がサンプルを提供してもよい。場合によっては、分子プロファイリング事業者がサンプルを取得することもある。
VI. アッセイ法
A. メチル化DNAの検出
本方法の局面は、核酸(例:腫瘍DNA)をアッセイして、核酸の発現レベルおよび/またはメチル化レベルを決定することを含む。いくつかの態様では、メチル化DNAから1つまたは複数のメチル化部位のメチル化状態を判定することを含む方法が開示される。開示された方法は、対象(すなわち、腫瘍DNAなどの対象由来のDNA)が、1つまたは複数のメチル化部位において差次的メチル化を有すると判定することを含み得る。本明細書で使用する場合、メチル化部位の「差次的メチル化」とは、対照または参照(例えば、健康な対象からのDNA)と比較して、サンプル(例えば、がんを有する対象からの腫瘍DNAを含むサンプル)におけるメチル化部位のメチル化状態に有意差があることを表す。例えば、いくつかの態様では、腫瘍DNAを含むサンプルからのメチル化部位は、対照(例えば、健康な、非腫瘍)DNAからの同じメチル化部位と比較して、メチル化レベルが有意に増加している。いくつかの態様では、腫瘍DNAを含むサンプルからのメチル化部位は、対照(例えば、健康な、非腫瘍)DNAからの同じメチル化部位と比較して、メチル化レベルが有意に減少している。メチル化DNAを検出するためのアッセイは、当技術分野で知られている。メチル化DNAには、例えば、メチル化された循環腫瘍DNAが含まれる。そのような方法の特定の非限定的な例が、本明細書に記載される。
A. メチル化DNAの検出
本方法の局面は、核酸(例:腫瘍DNA)をアッセイして、核酸の発現レベルおよび/またはメチル化レベルを決定することを含む。いくつかの態様では、メチル化DNAから1つまたは複数のメチル化部位のメチル化状態を判定することを含む方法が開示される。開示された方法は、対象(すなわち、腫瘍DNAなどの対象由来のDNA)が、1つまたは複数のメチル化部位において差次的メチル化を有すると判定することを含み得る。本明細書で使用する場合、メチル化部位の「差次的メチル化」とは、対照または参照(例えば、健康な対象からのDNA)と比較して、サンプル(例えば、がんを有する対象からの腫瘍DNAを含むサンプル)におけるメチル化部位のメチル化状態に有意差があることを表す。例えば、いくつかの態様では、腫瘍DNAを含むサンプルからのメチル化部位は、対照(例えば、健康な、非腫瘍)DNAからの同じメチル化部位と比較して、メチル化レベルが有意に増加している。いくつかの態様では、腫瘍DNAを含むサンプルからのメチル化部位は、対照(例えば、健康な、非腫瘍)DNAからの同じメチル化部位と比較して、メチル化レベルが有意に減少している。メチル化DNAを検出するためのアッセイは、当技術分野で知られている。メチル化DNAには、例えば、メチル化された循環腫瘍DNAが含まれる。そのような方法の特定の非限定的な例が、本明細書に記載される。
1. HPLC-UV
1980年にKuoとその同僚によって開発されたHPLC-UV(高速液体クロマトグラフィー-紫外線)の技術(Kuo K.C. et al., Nucleic Acids Res. 1980;8:4763-4776 にさらに記載されており、参照により本明細書に組み入れられる)を使用して、加水分解DNAサンプルに存在するデオキシシチジン(dC)とメチル化シトシン(5 mC)の量を定量することができる。この方法は、DNAをその構成成分のヌクレオシド塩基に加水分解し、5 mC塩基とdC塩基をクロマトグラフィーで分離した後、その画分を測定することを含む。その後、各サンプルについて5 mC/dC比を算出し、これを実験サンプルと対照サンプルの間で比較することができる。
1980年にKuoとその同僚によって開発されたHPLC-UV(高速液体クロマトグラフィー-紫外線)の技術(Kuo K.C. et al., Nucleic Acids Res. 1980;8:4763-4776 にさらに記載されており、参照により本明細書に組み入れられる)を使用して、加水分解DNAサンプルに存在するデオキシシチジン(dC)とメチル化シトシン(5 mC)の量を定量することができる。この方法は、DNAをその構成成分のヌクレオシド塩基に加水分解し、5 mC塩基とdC塩基をクロマトグラフィーで分離した後、その画分を測定することを含む。その後、各サンプルについて5 mC/dC比を算出し、これを実験サンプルと対照サンプルの間で比較することができる。
2. LC-MS/MS
タンデム質量分析計と連結された液体クロマトグラフィー(LC-MS/MS)は、HPLC-UVに対する高感度のアプローチであり、はるかに少ない量の加水分解DNAサンプルを必要とする。全シトシン残基の約2%~5%がメチル化されている哺乳類DNAの場合、LC-MS/MSは0.05%~10%の範囲のメチル化レベルを検出することが検証されており、かつそれは全シトシン残基の約0.25%ほどの小さいサンプル間の差を確実に検出することができる;これは全体的なDNAメチル化の約5%の差に相当する。この手法は通常50~100ngのDNAサンプルを必要とするが、はるかに少ない量(5ng程度)でもプロファイリングに成功している。この方法の別の大きな利点は、低品質のDNA(例えば、FFPEサンプルに由来するDNA)によって悪影響を受けないことである。
タンデム質量分析計と連結された液体クロマトグラフィー(LC-MS/MS)は、HPLC-UVに対する高感度のアプローチであり、はるかに少ない量の加水分解DNAサンプルを必要とする。全シトシン残基の約2%~5%がメチル化されている哺乳類DNAの場合、LC-MS/MSは0.05%~10%の範囲のメチル化レベルを検出することが検証されており、かつそれは全シトシン残基の約0.25%ほどの小さいサンプル間の差を確実に検出することができる;これは全体的なDNAメチル化の約5%の差に相当する。この手法は通常50~100ngのDNAサンプルを必要とするが、はるかに少ない量(5ng程度)でもプロファイリングに成功している。この方法の別の大きな利点は、低品質のDNA(例えば、FFPEサンプルに由来するDNA)によって悪影響を受けないことである。
3. ELISAベースの方法
キットがいくつか市販されており、全て酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)に基づくもので、DNAのメチル化状態を迅速に評価することができる。これらのアッセイには、以下が含まれる:グローバルDNAメチル化ELISA,Cell Biolabs社から入手可能;Imprintメチル化DNA定量キット(サンドイッチELISA),Sigma-Aldrich社から入手可能;EpiSeekerメチル化DNA定量キット,abcam社から入手可能;グローバルDNAメチル化アッセイ - LINE-1,Active Motif社から入手可能;5-mC DNA ELISAキット,Zymo Research社から入手可能;MethylFlashメチル化DNA5-mC定量キットおよびMethylFlashメチル化DNA5-mC定量キット,Epigentek社から入手可能。
キットがいくつか市販されており、全て酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)に基づくもので、DNAのメチル化状態を迅速に評価することができる。これらのアッセイには、以下が含まれる:グローバルDNAメチル化ELISA,Cell Biolabs社から入手可能;Imprintメチル化DNA定量キット(サンドイッチELISA),Sigma-Aldrich社から入手可能;EpiSeekerメチル化DNA定量キット,abcam社から入手可能;グローバルDNAメチル化アッセイ - LINE-1,Active Motif社から入手可能;5-mC DNA ELISAキット,Zymo Research社から入手可能;MethylFlashメチル化DNA5-mC定量キットおよびMethylFlashメチル化DNA5-mC定量キット,Epigentek社から入手可能。
簡単に説明すると、DNAサンプルをELISAプレートに捕捉し、(1)5 Mcに対する一次抗体;(2)標識二次抗体;その後(3)比色/蛍光検出試薬との連続的なインキュベーションステップを通して、メチル化シトシンを検出する。
グローバルDNAメチル化アッセイ - LINE-1は、ヒトゲノムの約17%を構成するLINE-1(長鎖散在反復配列-1)レトロトランスポゾンのメチル化レベルを特異的に測定する。これらは、グローバルDNAメチル化の代用として十分に確立されている。簡単に説明すると、断片化DNAをビオチン化LINE-1プローブにハイブリダイズさせ、その後ストレプトアビジンをコートしたプレートに固定化する。洗浄およびブロッキングステップ後、抗5 mC抗体、HRP標識二次抗体および化学発光検出試薬を用いて、メチル化シトシンを定量する。LINE-1メチル化レベルが知られている標準品から作成された標準曲線に対してサンプルを定量する。このアッセイは0.5%という低いDNAメチル化レベルを検出できるとメーカーは主張している。このように、ゲノムのほんの一部を解析することで、より精度の高い定量化を達成することが可能である。
4. LINE-1パイロシーケンシング
LINE-1メチル化のレベルはまた、DNAのバイサルファイト変換とそれに続くLINE-1保存配列のPCR増幅を含む別法によっても評価することができる。増幅された断片のメチル化状態は、その後パイロシーケンシングによって定量化されるが、これは5%程度のDNAサンプル間の差を解析することが可能である。この技術は、LINE-1エレメントを評価するため、比較的少ないCpG部位を評価するにもかかわらず、グローバルなDNAメチル化の変化を非常によく反映することが示されている。この方法は特に、低メチル化がしばしば予後不良と関連している、がんサンプルのハイスループット解析にうまく適合する。この方法はヒトDNAに特に適しているが、ラットやマウスのゲノムに適応させたバージョンもある。
LINE-1メチル化のレベルはまた、DNAのバイサルファイト変換とそれに続くLINE-1保存配列のPCR増幅を含む別法によっても評価することができる。増幅された断片のメチル化状態は、その後パイロシーケンシングによって定量化されるが、これは5%程度のDNAサンプル間の差を解析することが可能である。この技術は、LINE-1エレメントを評価するため、比較的少ないCpG部位を評価するにもかかわらず、グローバルなDNAメチル化の変化を非常によく反映することが示されている。この方法は特に、低メチル化がしばしば予後不良と関連している、がんサンプルのハイスループット解析にうまく適合する。この方法はヒトDNAに特に適しているが、ラットやマウスのゲノムに適応させたバージョンもある。
5. AFLPとRFLP
差次的にメチル化された断片の検出は、従来のPCRベースの増幅断片長多型(AFLP)、制限断片長多型(RFLP)、またはその両方を組み合わせたプロトコルによって達成することができる。
差次的にメチル化された断片の検出は、従来のPCRベースの増幅断片長多型(AFLP)、制限断片長多型(RFLP)、またはその両方を組み合わせたプロトコルによって達成することができる。
6. LUMA
LUMA(発光メチル化アッセイ)技法は、並行して実施される2つのDNA制限消化反応と、消化されたDNA鎖の突出端を埋めるための後続のパイロシーケンシング反応との組み合わせを利用する。一方の消化反応はCpGメチル化感受性酵素HpaIIを用いて行われるのに対し、並行する反応はメチル化非感受性酵素MspIを使用し、これは全てのCCGG部位で切断する。内部対照として両方の反応に酵素EcoRIを含める。MspIとHpaIIはどちらもDNA切断後に5'-CGオーバーハングを生成するが、EcoRIは5'-AATTオーバーハングを生成し、これらは後続のパイロシーケンシングに基づく伸長アッセイにより埋められる。本質的に、HpaII/MspI比として計算される、測定された光シグナルは、サンプル中に存在する非メチル化DNAの量に比例する。パイロシーケンシング反応で追加されるヌクレオチドの配列は既知であるため、この方法の特異性は非常に高く、変動性は低い;このことは、グローバルなメチル化の小さな変化を検出するのに不可欠である。LUMAは比較的少量のDNA(250~500ng)のみを必要とし、変動性がほとんどなく、DNA投入量のばらつきを説明する内部対照の利点がある。
LUMA(発光メチル化アッセイ)技法は、並行して実施される2つのDNA制限消化反応と、消化されたDNA鎖の突出端を埋めるための後続のパイロシーケンシング反応との組み合わせを利用する。一方の消化反応はCpGメチル化感受性酵素HpaIIを用いて行われるのに対し、並行する反応はメチル化非感受性酵素MspIを使用し、これは全てのCCGG部位で切断する。内部対照として両方の反応に酵素EcoRIを含める。MspIとHpaIIはどちらもDNA切断後に5'-CGオーバーハングを生成するが、EcoRIは5'-AATTオーバーハングを生成し、これらは後続のパイロシーケンシングに基づく伸長アッセイにより埋められる。本質的に、HpaII/MspI比として計算される、測定された光シグナルは、サンプル中に存在する非メチル化DNAの量に比例する。パイロシーケンシング反応で追加されるヌクレオチドの配列は既知であるため、この方法の特異性は非常に高く、変動性は低い;このことは、グローバルなメチル化の小さな変化を検出するのに不可欠である。LUMAは比較的少量のDNA(250~500ng)のみを必要とし、変動性がほとんどなく、DNA投入量のばらつきを説明する内部対照の利点がある。
7. バイサルファイトシーケンシング
DNAのバイサルファイト処理は、シトシンのウラシルへの脱アミノ化を仲介する;これらの変換された残基は、PCR増幅とその後のサンガーシーケンシング解析によって決定されるように、チミンとして読み取られる。しかし、5 mC残基はこの変換に抵抗性であるため、依然としてシトシンとして読み取られる。したがって、未処理DNAサンプルから読み取ったサンガーシーケンシングを、バイサルファイト処理後の同じサンプルと比較することで、メチル化シトシンの検出が可能となる。次世代シーケンシング(NGS)技術の登場により、このアプローチは、ゲノム全体にわたるDNAメチル化解析に拡張することが可能である。非メチル化シトシンの完全な変換を確実にするために、バイサルファイト反応に対照を組み込んでもよい。
DNAのバイサルファイト処理は、シトシンのウラシルへの脱アミノ化を仲介する;これらの変換された残基は、PCR増幅とその後のサンガーシーケンシング解析によって決定されるように、チミンとして読み取られる。しかし、5 mC残基はこの変換に抵抗性であるため、依然としてシトシンとして読み取られる。したがって、未処理DNAサンプルから読み取ったサンガーシーケンシングを、バイサルファイト処理後の同じサンプルと比較することで、メチル化シトシンの検出が可能となる。次世代シーケンシング(NGS)技術の登場により、このアプローチは、ゲノム全体にわたるDNAメチル化解析に拡張することが可能である。非メチル化シトシンの完全な変換を確実にするために、バイサルファイト反応に対照を組み込んでもよい。
全ゲノムバイサルファイトシーケンシング(WGBS)は、バイサルファイト変換の追加ステップを除いて、全ゲノムシーケンシングと同様である。ゲノムの5 mCに富んだ部分の配列決定は、より安価なアプローチであるだけでなく、シーケンスカバレッジを増やし、それゆえに、差次的メチル化領域を明らかにする際の精度も高めることができる。塩基配列決定は、既存のNGSプラットフォームを用いて行うことができる;Illumina社とLife Technologies社の両社は、このような解析のためのキットを提供している。
バイサルファイトシーケンシング法には、ゲノムの一部のみを配列決定する減少表現バイサルファイトシーケンシング(RRBS)が含まれる。RRBSでは、CpGリッチ領域の濃縮は、CCGG部位を認識する(かつメチル化部位と非メチル化部位の両方を切断する)MspI消化後に、短い断片を単離することによって達成される。これにより、ヒトゲノム内のCpGアイランドの約85%が確実に単離される。その後、WGBSの場合のように、同じバイサルファイト変換とライブラリー調製を行う。RRBSの手法は、通常約100ng~1μgのDNAを必要とする。
8. バイサルファイト変換を除外した方法
いくつかの局面では、バイサルファイト変換を行わない修飾塩基の直接検出を使用して、メチル化を検出することができる。例えば、Pacific Biosciences社は、単一分子の配列決定の間にポリメラーゼの動態をモニタリングすることでメチル化塩基を直接検出する方法を開発しており、そのようなシーケンシング用の市販製品を提供している(Flusberg B.A., et al., Nat. Methods. 2010;7:461-465にさらに記載される;これは参照により本明細書に組み入れられる)。その他の方法には、修飾塩基を直接検出できるナノポアベースの単一分子リアルタイムシーケンシング技術(SMRT)が含まれる(Laszlo A.H. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013 および Schreiber J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013に記載される;これらは参照により本明細書に組み入れられる)。
いくつかの局面では、バイサルファイト変換を行わない修飾塩基の直接検出を使用して、メチル化を検出することができる。例えば、Pacific Biosciences社は、単一分子の配列決定の間にポリメラーゼの動態をモニタリングすることでメチル化塩基を直接検出する方法を開発しており、そのようなシーケンシング用の市販製品を提供している(Flusberg B.A., et al., Nat. Methods. 2010;7:461-465にさらに記載される;これは参照により本明細書に組み入れられる)。その他の方法には、修飾塩基を直接検出できるナノポアベースの単一分子リアルタイムシーケンシング技術(SMRT)が含まれる(Laszlo A.H. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013 および Schreiber J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013に記載される;これらは参照により本明細書に組み入れられる)。
9. アレイまたはビーズハイブリダイゼーション
通常は免疫沈降法によって得られる、ゲノムのメチル化DNA画分は、マイクロアレイとのハイブリダイゼーションに使用することができる。現在利用可能なこのようなアレイの例としては、ヒトCpGアイランドマイクロアレイキット(Agilent社)、GeneChipヒトプロモーター1.0RアレイおよびGeneChipヒトタイリング2.0Rアレイセット(Affymetrix社)が挙げられる。
通常は免疫沈降法によって得られる、ゲノムのメチル化DNA画分は、マイクロアレイとのハイブリダイゼーションに使用することができる。現在利用可能なこのようなアレイの例としては、ヒトCpGアイランドマイクロアレイキット(Agilent社)、GeneChipヒトプロモーター1.0RアレイおよびGeneChipヒトタイリング2.0Rアレイセット(Affymetrix社)が挙げられる。
バイサルファイト変換されたDNAを用いて差次的メチル化領域を探し出すことは、様々な技術を用いて行うことができる。そのうちのいくつかは、ゲノムの一部しか使用しないため、実施と解析が他のものより容易である。DNAメチル化の最も顕著な機能的影響は、遺伝子プロモーター領域、エンハンサー調節エレメント、および3'非翻訳領域(3'UTR)内に現れる。これらの特定の領域に焦点を当てたアッセイ、例えばIllumina社のInfinium HumanMethylation450 Bead Chipアレイを使用することができる。こうしたアレイを用いて、miRNAプロモーター、5'UTR、3'UTR、コード領域(遺伝子あたり約17 CpG)、アイランドショア(CpGアイランドの約2kb上流の領域)を含めて、遺伝子のメチル化状態を検出することができる。
簡単に説明すると、バイサルファイト処理したゲノムDNAをアッセイオリゴと混合する;オリゴのうちの1つは(元の非メチル化シトシンから変換された)ウラシルに相補的で、もう1つはメチル化された(したがって変換から保護された)部位のシトシンに相補的である。ハイブリダイゼーション後、プライマーを伸長させ、座位特異的オリゴにライゲーションさせて、ユニバーサルPCR用のテンプレートを作製する。最後に、標識したPCRプライマーを用いて検出可能な産物を生成し、それをバーコード付きビーズに固定化して、シグナルを測定する。各座位(個々のCpG)の2種類のビーズ間の比率は、そのメチル化レベルの指標となる。
バリデーション研究のために、メチル化特異的プライマーの伸長を利用するキットを購入することが可能である。Illumina社のVeraCodeメチル化アッセイでは、96または384のユーザー指定のCpG座位をメチル化についてのGoldenGateアッセイで解析する。BeadChipアッセイとは異なって、VeraCodeアッセイでは、スキャンにBeadXpressリーダーが必要である。
10. メチル感受性切断カウント:エンドヌクレアーゼ消化とその後の塩基配列決定
相当量のメチル化(または非メチル化)DNAの配列決定に代わる方法として、これらの領域から小片を生成し、配列決定後にそれらをゲノムにマッピングし直すこともできる。遺伝子発現連続解析(SAGE)の技術は、この目的に適しており、メチル化特異的デジタル核型分析として、ならびにメチル感受性切断カウント(MSCC)と呼ばれる同様の技術として知られている。
相当量のメチル化(または非メチル化)DNAの配列決定に代わる方法として、これらの領域から小片を生成し、配列決定後にそれらをゲノムにマッピングし直すこともできる。遺伝子発現連続解析(SAGE)の技術は、この目的に適しており、メチル化特異的デジタル核型分析として、ならびにメチル感受性切断カウント(MSCC)と呼ばれる同様の技術として知られている。
要約すると、これらの方法の全てにおいて、メチル化感受性エンドヌクレアーゼ(複数可)、例えばHpaIIが、非メチル化部位でのゲノムDNAの初期消化に使用され、その後、その認識部位の外側で切断される、EcoP15IまたはMmeIなどの、別の消化酵素の部位を含むアダプターライゲーションが行われる。このようにして、元のHpaII部位に近接して位置する小さな断片が生成される。その後、NGSおよびゲノムへのマッピングが実施される。各HpaII部位のリードの数は、そのメチル化レベルと相関している。
メチル化DNAを基質とする制限酵素(メチル化依存性エンドヌクレアーゼ)が数多く発見されている。それらの大部分がSibEnzyme社によって発見され、販売されている:BisI、BlsI、GlaI、GluI、KroI、MteI、PcsI、PkrI。メチル化部位のみを切断するこれらの酵素のユニークな能力は、メチル化DNAの選択的増幅を達成する方法で利用された。New England Biolabs社から入手できる3種類のメチル化依存性エンドヌクレアーゼ(FspEI、MspJI、およびLpnPI)は、認識部位の外側を切断するIIS型酵素であるため、CpGを含む完全メチル化認識部位の近くで32bpの小片を生成することができる。これらの短い断片は配列決定されて、参照ゲノムにアライメントされ得る。特定の32bp断片ごとに得られたリードの数が、そのメチル化レベルの指標となり得る。同様に、短い断片は、大腸菌のメチル特異的エンドヌクレアーゼMcrBCを用いて、メチル化CpGアイランドから生成され得る;このエンドヌクレアーゼは、互いに50bp~3000bp以内にある(G/A) mCの2つのハーフサイト(half-site)間のDNAを切断する。これは、メチル化CpGアイランドを単離するための非常に有用なツールであり、これもNGSと組み合わせることができる。バイサルファイトを使用しないので、これら3つのアプローチは、迅速な全ゲノムメチロームプロファイリングの大きな可能性を有している。
B. 配列決定
いくつかの態様において、本開示の方法は配列決定法を含む。例示的な配列決定法には、以下に記載されるものが含まれる。
いくつかの態様において、本開示の方法は配列決定法を含む。例示的な配列決定法には、以下に記載されるものが含まれる。
1. 超並列シグネチャーシーケンシング(MPSS)
次世代シーケンシング技術の最初のものである、超並列シグネチャーシーケンシング(すなわちMPSS)は1990年代にLynx Therapeutics社で開発された。MPSSは、アダプターのライゲーションと、その後の4ヌクレオチドずつ配列を読み取るアダプターの解読という複雑なアプローチを使用する、ビーズをベースとした方法であった。この方法は、配列特異的な偏りまたは特定の配列の消失の影響を受けやすかった。その技術は非常に複雑であったため、MPSSはLynx Therapeutics社の「社内」でのみ実施され、DNA配列決定装置が独立した研究所に販売されることはなかった。Lynx Therapeutics社は2004年にSolexa社(後にIllumina社が買収)と合併し、Manteia Predictive Medicine社から得られたよりシンプルなアプローチである合成による配列決定の開発につながった。MPSS出力の本質的な特性は、数十万の短いDNA配列を含む、その後の「次世代」データタイプの典型であった。MPSSの場合、これらは通常、遺伝子発現レベルの測定のためのcDNAの配列決定に使用された。実際、Illumina社の強力なHiSeq2000、HiSeq2500、およびMiSeqシステムはMPSSをベースにしたものである。
次世代シーケンシング技術の最初のものである、超並列シグネチャーシーケンシング(すなわちMPSS)は1990年代にLynx Therapeutics社で開発された。MPSSは、アダプターのライゲーションと、その後の4ヌクレオチドずつ配列を読み取るアダプターの解読という複雑なアプローチを使用する、ビーズをベースとした方法であった。この方法は、配列特異的な偏りまたは特定の配列の消失の影響を受けやすかった。その技術は非常に複雑であったため、MPSSはLynx Therapeutics社の「社内」でのみ実施され、DNA配列決定装置が独立した研究所に販売されることはなかった。Lynx Therapeutics社は2004年にSolexa社(後にIllumina社が買収)と合併し、Manteia Predictive Medicine社から得られたよりシンプルなアプローチである合成による配列決定の開発につながった。MPSS出力の本質的な特性は、数十万の短いDNA配列を含む、その後の「次世代」データタイプの典型であった。MPSSの場合、これらは通常、遺伝子発現レベルの測定のためのcDNAの配列決定に使用された。実際、Illumina社の強力なHiSeq2000、HiSeq2500、およびMiSeqシステムはMPSSをベースにしたものである。
2. ポロニーシーケンシング
ポロニー配列決定法は、ハーバード大学のGeorge M. Churchの研究室で開発されたもので、最初の次世代シーケンシングシステムの一つであり、2005年に全ゲノムの配列決定に使用された。それは、インビトロのペアタグ(paired-tag)ライブラリーを、エマルジョンPCR、自動顕微鏡、およびライゲーションベースの配列決定化学と組み合わせて、99.9999%を超える精度とサンガーシーケンシングの約1/9のコストで大腸菌ゲノムの配列を決定した。
ポロニー配列決定法は、ハーバード大学のGeorge M. Churchの研究室で開発されたもので、最初の次世代シーケンシングシステムの一つであり、2005年に全ゲノムの配列決定に使用された。それは、インビトロのペアタグ(paired-tag)ライブラリーを、エマルジョンPCR、自動顕微鏡、およびライゲーションベースの配列決定化学と組み合わせて、99.9999%を超える精度とサンガーシーケンシングの約1/9のコストで大腸菌ゲノムの配列を決定した。
3. 454パイロシーケンシング
パイロシーケンシングの並列化バージョンは、454 Life Sciences社(その後Roche Diagnostics社に買収された)によって開発された。この方法は、油液中の水滴の内側でDNAを増幅する方法(エマルジョンPCR)であり、各水滴は単一のプライマー被覆ビーズに付着された単一のDNAテンプレートを含み、その後それがクローンコロニーを形成する。配列決定装置には、ピコリットル容積のウェルが多数含まれており、各ウェルには単一のビーズと配列決定用の酵素が入っている。パイロシーケンシングは、ルシフェラーゼを利用しており、新生DNAに付加された個々のヌクレオチドを検出するための光を発生する;そのデータを組み合わせて、配列の読み出しを行う。この技術は、一端ではサンガーシーケンシングと、他端ではSolexaおよびSOLiDと比較して、中間的なリード長と塩基あたりの価格を提供する。
パイロシーケンシングの並列化バージョンは、454 Life Sciences社(その後Roche Diagnostics社に買収された)によって開発された。この方法は、油液中の水滴の内側でDNAを増幅する方法(エマルジョンPCR)であり、各水滴は単一のプライマー被覆ビーズに付着された単一のDNAテンプレートを含み、その後それがクローンコロニーを形成する。配列決定装置には、ピコリットル容積のウェルが多数含まれており、各ウェルには単一のビーズと配列決定用の酵素が入っている。パイロシーケンシングは、ルシフェラーゼを利用しており、新生DNAに付加された個々のヌクレオチドを検出するための光を発生する;そのデータを組み合わせて、配列の読み出しを行う。この技術は、一端ではサンガーシーケンシングと、他端ではSolexaおよびSOLiDと比較して、中間的なリード長と塩基あたりの価格を提供する。
4. Illumina(Solexa)シーケンシング
Solexa社(現在はIllumina社の一部)は、社内で開発した可逆的色素ターミネーター技術と、改変ポリメラーゼとに基づく配列決定法を開発した。ターミネートケミストリー(terminated chemistry)はSolexa社の内部で開発され、このSolexaシステムの概念はケンブリッジ大学化学学部のBalasubramanianとKlennermanによって考案された。2004年に、Solexa社は、DNAを表面でクローン増幅させる、「DNAクラスター」に基づく超並列シーケンシング技術を取得するために、Manteia Predictive Medicine社を買収した。このクラスター技術は、カリフォルニア州のLynx Therapeutics社と共同買収された。その後、Solexa Ltd.はLynx社と合併して、Solexa Inc.を設立した。
Solexa社(現在はIllumina社の一部)は、社内で開発した可逆的色素ターミネーター技術と、改変ポリメラーゼとに基づく配列決定法を開発した。ターミネートケミストリー(terminated chemistry)はSolexa社の内部で開発され、このSolexaシステムの概念はケンブリッジ大学化学学部のBalasubramanianとKlennermanによって考案された。2004年に、Solexa社は、DNAを表面でクローン増幅させる、「DNAクラスター」に基づく超並列シーケンシング技術を取得するために、Manteia Predictive Medicine社を買収した。このクラスター技術は、カリフォルニア州のLynx Therapeutics社と共同買収された。その後、Solexa Ltd.はLynx社と合併して、Solexa Inc.を設立した。
この方法では、最初にDNA分子とプライマーをスライド上に付着させ、ポリメラーゼで増幅して、局所的なクローンDNAコロニー(後で「DNAクラスター」を作る)を形成させる。配列を決定するために、4種類の可逆的ターミネーター塩基(RT塩基)を加え、取り込まれないヌクレオチドを洗い流す。蛍光標識されたヌクレオチドの画像をカメラで撮り、次に、色素を、末端の3'ブロッカーと共に、該DNAから化学的に除去して、次のサイクルが開始するのを可能にする。パイロシーケンシングとは異なり、DNA鎖を一度に1ヌクレオチドずつ伸長し、かつ画像を遅れたタイミングで取得できるため、DNAコロニーの非常に大きなアレイを、1台のカメラから撮影した連続画像で捉えることができる。
酵素反応と画像取得を切り離すことで、最適なスループットおよび理論上無制限のシーケンシング能力が可能になる。したがって、最適な構成では、最終的に達成可能な機器のスループットは、カメラのアナログ-デジタル変換レートにカメラの数を掛け、DNAコロニーを最適に可視化するために必要なDNAコロニーあたりのピクセル数(約10ピクセル/コロニー)で割った値でのみ決まる。2012年には、10MHzを超えるA/D変換レートで動作するカメラと、利用可能な光学系、流体工学、および酵素系を使用すると、スループットは100万ヌクレオチド/秒の倍数であり得る;これは、機器ごとに1時間あたり1×カバレッジで1つのヒトゲノムに相当し、また、機器(カメラ1台装備)ごとに1日あたり(約30×で)1つのヒトゲノムがリシーケンスされることにほぼ一致する。
5. SOLiDシーケンシング
Applied Biosystems(現在はThermo Fisher Scientific社のブランド)のSOLiD技術は、ライゲーションによる配列決定を採用している。ここでは、一定の長さの全ての可能性のあるオリゴヌクレオチドのプールを、配列決定位置に応じて標識する。オリゴヌクレオチドをアニーリングして、ライゲーションする;マッチする配列に対するDNAリガーゼによる優先的なライゲーションが、その位置のヌクレオチドを知らせるシグナルをもたらす。配列決定の前に、エマルジョンPCRでDNAを増幅する。それぞれ同じDNA分子の単一コピーを含む、得られたビーズを、スライドガラス上に堆積させる。その結果は、Illuminaシーケンシングに匹敵する量と長さの配列である。このライゲーションによる配列決定法は、パリンドローム配列の配列決定に問題があることが報告されている。
Applied Biosystems(現在はThermo Fisher Scientific社のブランド)のSOLiD技術は、ライゲーションによる配列決定を採用している。ここでは、一定の長さの全ての可能性のあるオリゴヌクレオチドのプールを、配列決定位置に応じて標識する。オリゴヌクレオチドをアニーリングして、ライゲーションする;マッチする配列に対するDNAリガーゼによる優先的なライゲーションが、その位置のヌクレオチドを知らせるシグナルをもたらす。配列決定の前に、エマルジョンPCRでDNAを増幅する。それぞれ同じDNA分子の単一コピーを含む、得られたビーズを、スライドガラス上に堆積させる。その結果は、Illuminaシーケンシングに匹敵する量と長さの配列である。このライゲーションによる配列決定法は、パリンドローム配列の配列決定に問題があることが報告されている。
6. Ion Torrent半導体シーケンシング
Ion Torrent Systems社(現在はThermo Fisher Scientific社が所有)は、標準的なシーケンシング化学を使用することに基づいたシステムであるが、半導体ベースの新規検出装置を備えたシステムを開発した。この配列決定法は、他の配列決定システムで使用される光学的方法とは対照的に、DNAの重合中に放出される水素イオンの検出に基づいている。配列決定すべきテンプレートDNA鎖を含むマイクロウェルに、1種類のヌクレオチドを満たす。導入されたヌクレオチドがテンプレートのリーディングヌクレオチドに相補的であれば、それは成長する相補鎖に取り込まれる。これにより、高感度イオンセンサーを始動させる水素イオンが放出され、これは反応が起こったことを示している。ホモポリマーリピートがテンプレート配列に存在する場合には、1サイクルで複数のヌクレオチドが取り込まれることになる。これは、対応する数の放出された水素と、比例してより高い電子信号をもたらす。
Ion Torrent Systems社(現在はThermo Fisher Scientific社が所有)は、標準的なシーケンシング化学を使用することに基づいたシステムであるが、半導体ベースの新規検出装置を備えたシステムを開発した。この配列決定法は、他の配列決定システムで使用される光学的方法とは対照的に、DNAの重合中に放出される水素イオンの検出に基づいている。配列決定すべきテンプレートDNA鎖を含むマイクロウェルに、1種類のヌクレオチドを満たす。導入されたヌクレオチドがテンプレートのリーディングヌクレオチドに相補的であれば、それは成長する相補鎖に取り込まれる。これにより、高感度イオンセンサーを始動させる水素イオンが放出され、これは反応が起こったことを示している。ホモポリマーリピートがテンプレート配列に存在する場合には、1サイクルで複数のヌクレオチドが取り込まれることになる。これは、対応する数の放出された水素と、比例してより高い電子信号をもたらす。
7. DNAナノボールシーケンシング
DNAナノボールシーケンシングは、生物の全ゲノム配列を決定するために使用されるタイプのハイスループット配列決定技術である。Complete Genomics社は、この技術を用いて、独立した研究者から提出されたサンプルの配列を決定している。この方法は、ローリングサークル複製を用いて、ゲノムDNAの小断片をDNAナノボールへと増幅させる。その後、ライゲーションによる非連鎖配列決定を使用して、ヌクレオチド配列を決定する。このDNA配列決定法では、他の次世代シーケンシングプラットフォームと比較して、1回のランで大量のDNAナノボールの配列決定が可能であり、試薬コストを低く抑えることができる。しかし、短いDNA配列のみが各DNAナノボールから決定されるにすぎず、それらの短いリードを参照ゲノムにマッピングすることは困難である。この技術は、複数のゲノム解読プロジェクトに使用されている。
DNAナノボールシーケンシングは、生物の全ゲノム配列を決定するために使用されるタイプのハイスループット配列決定技術である。Complete Genomics社は、この技術を用いて、独立した研究者から提出されたサンプルの配列を決定している。この方法は、ローリングサークル複製を用いて、ゲノムDNAの小断片をDNAナノボールへと増幅させる。その後、ライゲーションによる非連鎖配列決定を使用して、ヌクレオチド配列を決定する。このDNA配列決定法では、他の次世代シーケンシングプラットフォームと比較して、1回のランで大量のDNAナノボールの配列決定が可能であり、試薬コストを低く抑えることができる。しかし、短いDNA配列のみが各DNAナノボールから決定されるにすぎず、それらの短いリードを参照ゲノムにマッピングすることは困難である。この技術は、複数のゲノム解読プロジェクトに使用されている。
8. Heliscope単一分子シーケンシング
Heliscopeシーケンシングは、Helicos Biosciences社により開発された単一分子の配列決定法である。それは、ポリAテールアダプターを付加したDNA断片をフローセル表面に付着させたものを使用する。次のステップは、蛍光標識されたヌクレオチドによるフローセルの周期的洗浄を伴う伸長ベースの配列決定を含む(サンガー法と同様に、一度に1種類のヌクレオチド)。読み取りはHeliscopeシーケンサーで行う。読み取りは短く、1回のランで最大55塩基であるが、最近の改良により、1種類のヌクレオチドのストレッチをより正確に読み取ることが可能である。この配列決定法と装置は、M13バクテリオファージのゲノムの配列決定に使用された。
Heliscopeシーケンシングは、Helicos Biosciences社により開発された単一分子の配列決定法である。それは、ポリAテールアダプターを付加したDNA断片をフローセル表面に付着させたものを使用する。次のステップは、蛍光標識されたヌクレオチドによるフローセルの周期的洗浄を伴う伸長ベースの配列決定を含む(サンガー法と同様に、一度に1種類のヌクレオチド)。読み取りはHeliscopeシーケンサーで行う。読み取りは短く、1回のランで最大55塩基であるが、最近の改良により、1種類のヌクレオチドのストレッチをより正確に読み取ることが可能である。この配列決定法と装置は、M13バクテリオファージのゲノムの配列決定に使用された。
9. 単一分子リアルタイム(SMRT)シーケンシング
SMRTシーケンシングは、合成による配列決定のアプローチに基づいている。DNAはゼロモード導波管(ZMW)という小さなウェル様の容器の中で合成され、ウェルの底には捕捉ツールが配置されている。この配列決定は、未修飾のポリメラーゼ(ZMW底面に付着)と、溶液中を自由に流れる蛍光標識ヌクレオチドを用いて実施される。ウェルは、ウェルの底付近で発生する蛍光のみが検出されるように構築されている。蛍光標識は、ヌクレオチドがDNA鎖に組み込まれるときにヌクレオチドから切り離されて、未修飾のDNA鎖を残す。SMRT技術を開発したPacific Biosciences社によると、この方法は、ヌクレオチド修飾(シトシンのメチル化など)の検出を可能にする。これは、ポリメラーゼ動態の知見を介して起こる。このアプローチでは、20,000ヌクレオチド以上の読み取りが可能で、平均リード長は5キロベースである。
SMRTシーケンシングは、合成による配列決定のアプローチに基づいている。DNAはゼロモード導波管(ZMW)という小さなウェル様の容器の中で合成され、ウェルの底には捕捉ツールが配置されている。この配列決定は、未修飾のポリメラーゼ(ZMW底面に付着)と、溶液中を自由に流れる蛍光標識ヌクレオチドを用いて実施される。ウェルは、ウェルの底付近で発生する蛍光のみが検出されるように構築されている。蛍光標識は、ヌクレオチドがDNA鎖に組み込まれるときにヌクレオチドから切り離されて、未修飾のDNA鎖を残す。SMRT技術を開発したPacific Biosciences社によると、この方法は、ヌクレオチド修飾(シトシンのメチル化など)の検出を可能にする。これは、ポリメラーゼ動態の知見を介して起こる。このアプローチでは、20,000ヌクレオチド以上の読み取りが可能で、平均リード長は5キロベースである。
VII. がん治療
いくつかの態様において、本方法は、がん治療を患者に施すことをさらに含む。がん治療は、発現レベルの測定値に基づいて、単独で、または患者について算出された臨床リスクスコアと組み合わせて、選択され得る。いくつかの態様では、がん治療は局所がん治療を含む。いくつかの態様では、がん治療は全身がん治療を除外する。いくつかの態様では、がん治療は局所治療を除外する。いくつかの態様では、がん治療は全身がん治療を施さない局所がん治療を含む。いくつかの態様では、がん治療は免疫療法を含み、それは免疫チェックポイント療法であり得る。これらのがん治療のいずれかを除外してもよい。これらの治療を組み合わせて施してもよい。本明細書で使用する用語「がん」は、固形腫瘍、転移性がん、または非転移性がんを表すのに使用され得る。特定の態様では、がんは、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、***、結腸、食道、十二指腸、小腸、大腸、結腸、直腸、肛門、歯肉、頭部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、首、卵巣、すい臓、前立腺、皮膚、胃、精巣、舌または子宮に由来し得る。いくつかの態様では、がんは再発癌である。いくつかの態様では、がんはステージIのがんである。いくつかの態様では、がんはステージIIのがんである。いくつかの態様では、がんはステージIIIのがんである。いくつかの態様では、がんはステージIVのがんである。
いくつかの態様において、本方法は、がん治療を患者に施すことをさらに含む。がん治療は、発現レベルの測定値に基づいて、単独で、または患者について算出された臨床リスクスコアと組み合わせて、選択され得る。いくつかの態様では、がん治療は局所がん治療を含む。いくつかの態様では、がん治療は全身がん治療を除外する。いくつかの態様では、がん治療は局所治療を除外する。いくつかの態様では、がん治療は全身がん治療を施さない局所がん治療を含む。いくつかの態様では、がん治療は免疫療法を含み、それは免疫チェックポイント療法であり得る。これらのがん治療のいずれかを除外してもよい。これらの治療を組み合わせて施してもよい。本明細書で使用する用語「がん」は、固形腫瘍、転移性がん、または非転移性がんを表すのに使用され得る。特定の態様では、がんは、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、***、結腸、食道、十二指腸、小腸、大腸、結腸、直腸、肛門、歯肉、頭部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、首、卵巣、すい臓、前立腺、皮膚、胃、精巣、舌または子宮に由来し得る。いくつかの態様では、がんは再発癌である。いくつかの態様では、がんはステージIのがんである。いくつかの態様では、がんはステージIIのがんである。いくつかの態様では、がんはステージIIIのがんである。いくつかの態様では、がんはステージIVのがんである。
がんは、具体的には以下の組織型のものであり得るが、これらに限定されない:新生物,悪性;癌腫;癌腫,未分化型;巨細胞および紡錘形細胞癌;小細胞癌;乳頭癌;扁平上皮癌;リンパ上皮癌;基底細胞癌;毛母癌(pilomatrix carcinoma);移行上皮癌;乳頭状移行上皮癌;腺癌;ガストリノーマ,悪性;胆管癌;肝細胞癌;肝細胞癌と胆管癌の複合癌;索状腺癌;腺様嚢胞癌;腺腫性ポリープの腺癌;腺癌,家族性大腸ポリポーシス;固形癌;カルチノイド腫瘍,悪性;細気管支肺胞腺癌;乳頭腺癌;嫌色素性癌;好酸性癌;好酸性腺癌;好塩基球癌;明細胞腺癌;顆粒細胞癌;濾胞腺癌;乳頭状濾胞腺癌;非被包型硬化性癌(nonencapsulating sclerosing carcinoma);副腎皮質癌;子宮内膜癌;皮膚付属器癌;アポクリン腺癌;皮脂腺癌;耳垢腺癌;粘表皮癌;嚢胞腺癌;乳頭状嚢胞腺癌;乳頭状漿液性嚢胞腺癌;粘液性嚢胞腺癌;粘液性腺癌;印環細胞癌;浸潤性導管癌;髄様癌;小葉癌;炎症性癌;パジェット病,***;腺房細胞癌;腺扁平上皮癌;扁平上皮化生を伴う腺癌;胸腺腫,悪性;卵巣間質腫瘍,悪性;卵胞膜細胞腫,悪性;顆粒膜細胞腫,悪性;男性胚細胞腫,悪性;セルトリ細胞癌;ライディッヒ細胞腫,悪性;脂質細胞腫,悪性;傍神経節腫,悪性;***外傍神経節腫,悪性;褐色細胞腫;血管球血管肉腫;悪性黒色腫;メラニン欠乏性黒色腫;表在拡大型黒色腫;巨大色素性母斑の悪性黒色腫;類上皮細胞性黒色腫;青色母斑,悪性;肉腫;線維肉腫;線維性組織球腫,悪性;粘液肉腫;脂肪肉腫;平滑筋肉腫;横紋筋肉腫;胚性横紋筋肉腫;肺胞横紋筋肉腫;間質肉腫;混合腫瘍,悪性;ミュラー管混合腫瘍;腎芽腫;肝芽腫;癌肉腫;間葉腫,悪性;ブレンナー腫瘍,悪性;葉状腫瘍,悪性;滑膜肉腫;中皮腫,悪性;未分化胚細胞腫;胎児性癌;奇形腫,悪性;卵巣甲状腺腫,悪性;絨毛癌;中腎腫,悪性;血管肉腫;血管内皮腫,悪性;カポジ肉腫;血管周皮細胞腫,悪性;リンパ管肉腫;骨肉腫;傍骨性骨肉腫;軟骨肉腫;軟骨芽細胞腫,悪性;間葉性軟骨肉腫;骨巨細胞腫;ユーイング肉腫;歯原性腫瘍,悪性;エナメル上皮肉腫;エナメル上皮腫,悪性;エナメル上皮線維肉腫;松果体腫,悪性;脊索腫;神経膠腫,悪性;上衣腫;星状細胞腫;原形質性星状細胞腫;線維性星状細胞腫;星状芽細胞腫;グリア芽腫;乏突起膠腫;乏突起芽腫;未分化神経外胚葉性腫瘍;小脳肉腫;神経節神経芽腫;神経芽細胞腫;網膜芽細胞腫;嗅神経腫瘍;髄膜腫,悪性;神経線維肉腫;神経鞘腫,悪性;顆粒細胞腫,悪性;悪性リンパ腫;ホジキン病;ホジキン;側肉芽腫;悪性リンパ腫,小リンパ球性;悪性リンパ腫,大細胞型,びまん性;悪性リンパ腫,濾胞性;菌状息肉症;他の特定の非ホジキンリンパ腫;悪性組織球症;多発性骨髄腫;肥満細胞肉腫;免疫増殖性小腸疾患;白血病;リンパ性白血病;形質細胞白血病;赤白血病;リンパ肉腫細胞性白血病;骨髄性白血病;好塩基球性白血病;好酸球性白血病;単球性白血病;肥満細胞性白血病;巨核芽球性白血病;骨髄性肉腫;および有毛細胞白血病。
A. 化学療法
いくつかの態様において、本開示の方法は、化学療法を施すことを含む。化学療法剤の好適なクラスには、以下が含まれる:(a)アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード(例:メクロレタミン、シロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル)、エチレンイミンおよびメチルメラミン(例:ヘキサメチルメラミン、チオテパ)、アルキルスルホン酸塩(例:ブスルファン)、ニトロソウレア(例:カルムスチン、ロムスチン、クロロゾトシン、ストレプトゾシン)およびトリアジン(例:ジカルバジン);(b)代謝拮抗薬、例えば、葉酸類似体(例:メトトレキサート)、ピリミジン類似体(例:5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、アザウリジン)およびプリン類似体と関連物質(例:6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、ペントスタチン)、(c)天然産物、例えば、ビンカアルカロイド(例:ビンブラスチン、ビンクリスチン)、エピポドフィロトキシン(例:エトポシド、テニポシド)、抗生物質(例:ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンおよびミトキサントロン)、酵素(例:L-アスパラギナーゼ)、および生体応答調節剤(例:インターフェロンα);ならびに(d)その他の薬剤、例えば、白金配位錯体(例:シスプラチン、カルボプラチン)、置換尿素(例:ヒドロキシ尿素)、メチルヒドラジン誘導体(例:プロカルバジン)、および副腎皮質抑制剤(例:タキソールおよびミトタン)。いくつかの態様では、シスプラチンが特に適切な化学療法剤である。他の適切な化学療法剤には、微小管阻害薬、例えば、パクリタキセル(「タキソール」)およびドキソルビシン塩酸塩(「ドキソルビシン」)が含まれる。
いくつかの態様において、本開示の方法は、化学療法を施すことを含む。化学療法剤の好適なクラスには、以下が含まれる:(a)アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード(例:メクロレタミン、シロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル)、エチレンイミンおよびメチルメラミン(例:ヘキサメチルメラミン、チオテパ)、アルキルスルホン酸塩(例:ブスルファン)、ニトロソウレア(例:カルムスチン、ロムスチン、クロロゾトシン、ストレプトゾシン)およびトリアジン(例:ジカルバジン);(b)代謝拮抗薬、例えば、葉酸類似体(例:メトトレキサート)、ピリミジン類似体(例:5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、アザウリジン)およびプリン類似体と関連物質(例:6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、ペントスタチン)、(c)天然産物、例えば、ビンカアルカロイド(例:ビンブラスチン、ビンクリスチン)、エピポドフィロトキシン(例:エトポシド、テニポシド)、抗生物質(例:ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンおよびミトキサントロン)、酵素(例:L-アスパラギナーゼ)、および生体応答調節剤(例:インターフェロンα);ならびに(d)その他の薬剤、例えば、白金配位錯体(例:シスプラチン、カルボプラチン)、置換尿素(例:ヒドロキシ尿素)、メチルヒドラジン誘導体(例:プロカルバジン)、および副腎皮質抑制剤(例:タキソールおよびミトタン)。いくつかの態様では、シスプラチンが特に適切な化学療法剤である。他の適切な化学療法剤には、微小管阻害薬、例えば、パクリタキセル(「タキソール」)およびドキソルビシン塩酸塩(「ドキソルビシン」)が含まれる。
追加の適切な化学療法剤には、ピリミジン類似体、例えば、シタラビン(シトシンアラビノシド)、5-フルオロウラシル(フルオウラシル;5-FU)およびフロクスウリジン(フルオロデオキシウリジン;FudR)が含まれる。5-FUは、約7.5~約1000mg/m2の間のいずれかの用量で対象に投与することができる。さらに、5-FUの投薬スケジュールは、様々な期間であってよく、例えば最大6週間、または本開示が関係する技術分野の当業者によって決定される期間であり得る。
患者に送達される化学療法剤の量は様々であってよい。一つの好適な態様では、化学療法剤は、宿主におけるがんの抑止または退縮を引き起こすのに有効な量で投与される。他の態様では、化学療法剤は、化学療法剤の化学療法有効用量の2分の1~10,000分の1の間の任意の量で投与され得る。例えば、化学療法剤は、化学療法剤の化学療法有効用量の約20分の1、約500分の1、またはさらには約5000分の1の量で投与され得る。本開示の化学療法剤は、有効用量の決定についてだけでなく、構築物と組み合わせた所望の治療活性について、インビボで試験することができる。例えば、そのような化合物は、ヒトでの試験の前に、ラット、マウス、ニワトリ、ウシ、サル、ウサギなどを含むがこれらに限らない、適切な動物モデル系で試験され得る。また、実施例に記載するように、インビトロ試験を用いて、適切な組み合わせおよび投与量を決定することもできる。
B. 手術
いくつかの態様において、本開示の方法は手術を含む。がん患者の約60%は、予防手術、診断または病期分類手術、根治目的の手術、緩和手術など、何らかの手術を受けることになる。根治目的の手術は、がん組織の全部または一部を物理的に除去、切除、および/または破壊する切除術を含み、本態様の治療、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子治療、免疫療法、および/または代替治療などの、他の治療と組み合わせて使用され得る。腫瘍切除は、腫瘍の少なくとも一部の物理的除去を指す。腫瘍切除に加えて、外科手術による治療には、レーザー手術、凍結手術、電気手術、および顕微鏡下手術(モース手術)が含まれる。
いくつかの態様において、本開示の方法は手術を含む。がん患者の約60%は、予防手術、診断または病期分類手術、根治目的の手術、緩和手術など、何らかの手術を受けることになる。根治目的の手術は、がん組織の全部または一部を物理的に除去、切除、および/または破壊する切除術を含み、本態様の治療、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子治療、免疫療法、および/または代替治療などの、他の治療と組み合わせて使用され得る。腫瘍切除は、腫瘍の少なくとも一部の物理的除去を指す。腫瘍切除に加えて、外科手術による治療には、レーザー手術、凍結手術、電気手術、および顕微鏡下手術(モース手術)が含まれる。
がん性の細胞、組織、腫瘍の一部または全部を切除すると、体内に空洞が形成されることがある。治療は、化学療法剤などの抗がん剤治療を用いたその領域の灌流、直接注入、または局所適用によって達成され得る。このような治療は、例えば、1、2、3、4、5、6、または7日ごと、あるいは1、2、3、4、および5週ごと、あるいは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12ヶ月ごとに繰り返すことができる。これらの治療は、投与量も様々であり得る。
C. 免疫療法
いくつかの態様において、本開示の方法はがん免疫療法を含む。がん免疫療法(イムノオンコロジーと呼ばれることがあり、IOと略される)は、がんを治療するために免疫系を利用する。免疫療法は、能動、受動、ハイブリッド(能動と受動)に分類することができる。これらのアプローチは、がん細胞がその表面に、腫瘍関連抗原(TAA)として知られる、免疫系が検出できる分子を持つことが多い、という事実を利用している;それらは、多くの場合、タンパク質または他の巨大分子(例:炭水化物)である。能動免疫療法は、TAAを標的とすることによって、腫瘍細胞を攻撃するように免疫系を誘導する。受動免疫療法は、既存の抗腫瘍応答を増強するもので、モノクローナル抗体、リンパ球およびサイトカインの使用が含まれる。免疫療法は当技術分野で知られており、以下でそのいくつかを説明する。いくつかの態様では、がん免疫療法は、SCLC-Iサブタイプのがんを有すると判定された対象に施される。いくつかの態様では、がん免疫療法は、1つまたは複数の追加のがん治療と組み合わせて対象に施される。
いくつかの態様において、本開示の方法はがん免疫療法を含む。がん免疫療法(イムノオンコロジーと呼ばれることがあり、IOと略される)は、がんを治療するために免疫系を利用する。免疫療法は、能動、受動、ハイブリッド(能動と受動)に分類することができる。これらのアプローチは、がん細胞がその表面に、腫瘍関連抗原(TAA)として知られる、免疫系が検出できる分子を持つことが多い、という事実を利用している;それらは、多くの場合、タンパク質または他の巨大分子(例:炭水化物)である。能動免疫療法は、TAAを標的とすることによって、腫瘍細胞を攻撃するように免疫系を誘導する。受動免疫療法は、既存の抗腫瘍応答を増強するもので、モノクローナル抗体、リンパ球およびサイトカインの使用が含まれる。免疫療法は当技術分野で知られており、以下でそのいくつかを説明する。いくつかの態様では、がん免疫療法は、SCLC-Iサブタイプのがんを有すると判定された対象に施される。いくつかの態様では、がん免疫療法は、1つまたは複数の追加のがん治療と組み合わせて対象に施される。
1. チェックポイント阻害剤および併用治療
本開示の態様は、以下でさらに説明される免疫チェックポイント阻害剤の投与を含み得る。
本開示の態様は、以下でさらに説明される免疫チェックポイント阻害剤の投与を含み得る。
a. PD-1、PDL1、およびPDL2阻害剤
PD-1は、T細胞が感染症または腫瘍に直面している腫瘍微小環境で作用することができる。活性化したT細胞はPD-1をアップレギュレートし、末梢組織でそれを発現し続ける。IFN-γなどのサイトカインは、上皮細胞および腫瘍細胞上のPDL1の発現を誘導する。PDL2はマクロファージおよび樹状細胞上に発現される。PD-1の主な役割は、末梢でエフェクターT細胞の活性を制限して、免疫応答時の組織への過剰な損傷を防ぐことである。本開示の阻害剤は、PD-1および/またはPDL1活性の1つまたは複数の機能をブロックし得る。
PD-1は、T細胞が感染症または腫瘍に直面している腫瘍微小環境で作用することができる。活性化したT細胞はPD-1をアップレギュレートし、末梢組織でそれを発現し続ける。IFN-γなどのサイトカインは、上皮細胞および腫瘍細胞上のPDL1の発現を誘導する。PDL2はマクロファージおよび樹状細胞上に発現される。PD-1の主な役割は、末梢でエフェクターT細胞の活性を制限して、免疫応答時の組織への過剰な損傷を防ぐことである。本開示の阻害剤は、PD-1および/またはPDL1活性の1つまたは複数の機能をブロックし得る。
「PD-1」の別名として、「CD279」および「SLEB2」が挙げられる。「PDL1」の別名としては、B7-H1、B7-4、CD274、およびB7-Hが挙げられる。「PDL2」の別名としては、B7-DC、Btdc、およびCD273が挙げられる。いくつかの態様では、PD-1、PDL1、およびPDL2は、ヒトPD-1、PDL1、およびPDL2である。
いくつかの態様では、PD-1阻害剤は、PD-1とそのリガンド結合パートナーとの結合を阻害する分子である。特定の局面では、PD-1リガンド結合パートナーは、PDL1および/またはPDL2である。別の態様では、PDL1阻害剤は、PDL1とその結合パートナーとの結合を阻害する分子である。特定の局面では、PDL1結合パートナーは、PD-1および/またはB7-1である。別の態様では、PDL2阻害剤は、PDL2とその結合パートナーとの結合を阻害する分子である。特定の局面では、PDL2結合パートナーは、PD-1である。該阻害剤は、抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドであり得る。例示的な抗体は、米国特許第8,735,553号、第8,354,509号、および第8,008,449号に記載されており、これらの全てが参照により本明細書に組み入れられる。本明細書で提供される方法および組成物において使用される他のPD-1阻害剤は、当技術分野で知られており、例えば、米国特許出願番号US2014/0294898、US2014/022021、およびUS2011/0008369に記載されている;これらの全てが参照により本明細書に組み入れられる。
いくつかの態様では、PD-1阻害剤は、抗PD-1抗体(例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体)である。いくつかの態様では、抗PD-1抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびピジリズマブからなる群より選択される。いくつかの態様では、PD-1阻害剤はイムノアドヘシン(例えば、定常領域(例:免疫グロブリン配列のFc領域)に融合されたPDL1またはPDL2の細胞外部分もしくはPD-1結合部分を含むイムノアドヘシン)である。いくつかの態様では、PDL1阻害剤はAMP-224を含む。ニボルマブは、MDX-1106-04、MDX-1106、ONO-4538、BMS-936558、およびオプジーボ(OPDIVO(登録商標))としても知られており、WO2006/121168に記載される抗PD-1抗体である。ペムブロリズマブは、MK-3475、Merck 3475、ラムブロリズマブ、キイトルーダ(KEYTRUDA(登録商標))、およびSCH-900475としても知られており、WO2009/114335に記載される抗PD-1抗体である。ピジリズマブは、CT-011、hBAT、またはhBAT-1としても知られており、WO2009/101611に記載される抗PD-1抗体である。AMP-224は、B7-DCIgとしても知られており、WO2010/027827およびWO2011/066342に記載されるPDL2-Fc融合型可溶性受容体である。追加のPD-1阻害剤としては、AMP-514として知られるMEDI0680、およびREGN2810が挙げられる。
いくつかの態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、PDL1阻害剤、例えば、MEDI4736としても知られるデュルバルマブ、MPDL3280Aとしても知られるアテゾリズマブ、MSB00010118Cとしても知られるアベルマブ、MDX-1105、BMS-936559、またはこれらの組み合わせである。特定の局面では、免疫チェックポイント阻害剤は、rHIgM12B7などのPDL2阻害剤である。
いくつかの態様では、該阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはピジリズマブの重鎖と軽鎖のCDRもしくはVRを含む。したがって、一態様では、該阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはピジリズマブのVH領域のCDR1、CDR2、およびCDR3ドメインと、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはピジリズマブのVL領域のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインを含む。別の態様では、該抗体は、上述した抗体と同じPD-1、PDL1、またはPDL2上のエピトープとの結合について競合し、かつ/または該同じエピトープに結合する。別の態様では、該抗体は、上述した抗体と少なくとも約70、75、80、85、90、95、97、または99%(またはそこから導き出せる任意の範囲)の可変領域アミノ酸配列同一性を有する。
b. CTLA-4、B7-1、およびB7-2
本明細書に提供される方法で標的とすることができる別の免疫チェックポイントは、CD152としても知られる細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)である。ヒトCTLA-4の完全なcDNA配列は、Genbankアクセッション番号L15006を有する。CTLA-4はT細胞の表面に存在し、抗原提示細胞の表面上のB7-1(CD80)またはB7-2(CD86)と結合した場合に「オフ」のスイッチとして機能する。CTLA4は、ヘルパーT細胞の表面に発現する免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーであり、T細胞に抑制シグナルを伝達する。CTLA4は、T細胞共刺激タンパク質であるCD28と類似しており、両分子は抗原提示細胞上のB7-1およびB7-2に結合する。CTLA-4はT細胞に抑制シグナルを伝達するのに対し、CD28は刺激シグナルを伝達する。細胞内CTLA-4は制御性T細胞にも存在し、それらの機能にとって重要であり得る。T細胞受容体とCD28を介したT細胞の活性化は、B7分子の抑制性受容体であるCTLA-4の発現増加につながる。本開示の阻害剤は、CTLA-4、B7-1、および/またはB7-2活性の1つまたは複数の機能をブロックし得る。いくつかの態様では、該阻害剤は、CTLA-4とB7-1の相互作用をブロックする。いくつかの態様では、該阻害剤は、CTLA-4とB7-2の相互作用をブロックする。
本明細書に提供される方法で標的とすることができる別の免疫チェックポイントは、CD152としても知られる細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)である。ヒトCTLA-4の完全なcDNA配列は、Genbankアクセッション番号L15006を有する。CTLA-4はT細胞の表面に存在し、抗原提示細胞の表面上のB7-1(CD80)またはB7-2(CD86)と結合した場合に「オフ」のスイッチとして機能する。CTLA4は、ヘルパーT細胞の表面に発現する免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーであり、T細胞に抑制シグナルを伝達する。CTLA4は、T細胞共刺激タンパク質であるCD28と類似しており、両分子は抗原提示細胞上のB7-1およびB7-2に結合する。CTLA-4はT細胞に抑制シグナルを伝達するのに対し、CD28は刺激シグナルを伝達する。細胞内CTLA-4は制御性T細胞にも存在し、それらの機能にとって重要であり得る。T細胞受容体とCD28を介したT細胞の活性化は、B7分子の抑制性受容体であるCTLA-4の発現増加につながる。本開示の阻害剤は、CTLA-4、B7-1、および/またはB7-2活性の1つまたは複数の機能をブロックし得る。いくつかの態様では、該阻害剤は、CTLA-4とB7-1の相互作用をブロックする。いくつかの態様では、該阻害剤は、CTLA-4とB7-2の相互作用をブロックする。
いくつかの態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗CTLA-4抗体(例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体)、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドである。
本方法で使用するのに適した抗ヒトCTLA-4抗体(またはそれに由来するVHおよび/またはVLドメイン)は、当技術分野で周知の方法を用いて作製することができる。あるいは、当技術分野で承認された抗CTLA-4抗体を使用することも可能である。例えば、US 8,119,129;WO 01/14424;WO 98/42752;WO 00/37504(CP675,206,トレメリムマブとしても知られる;以前はチシリムマブ)、米国特許第6,207,156号;Hurwitz et al., 1998に開示される抗CTLA-4抗体は、本明細書に開示される方法において使用され得る。上述した刊行物のそれぞれの教示は、参照により本明細書に組み入れられる。CTLA-4への結合について、これらの当技術分野で承認された抗体のいずれかと競合する抗体を使用することも可能である。例えば、ヒト化CTLA-4抗体は、国際特許出願番号WO2001/014424、WO2000/037504、および米国特許第8,017,114号に記載されている;これらの全ては参照により本明細書に組み入れられる。
本開示の方法および組成物においてチェックポイント阻害剤として有用な、さらなる抗CTLA-4抗体は、イピリムマブ(10D1、MDX-010、MDX-101、およびヤーボイ(Yervoy(登録商標))としても知られる)またはその抗原結合フラグメントおよび変異体である(例えば、WO 01/14424を参照されたい)。
いくつかの態様では、該阻害剤は、トレメリムマブまたはイピリムマブの重鎖と軽鎖のCDRもしくはVRを含む。したがって、一態様では、該阻害剤は、トレメリムマブまたはイピリムマブのVH領域のCDR1、CDR2、およびCDR3ドメインと、トレメリムマブまたはイピリムマブのVL領域のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインを含む。別の態様では、該抗体は、上述した抗体と同じPD-1、B7-1、またはB7-2上のエピトープとの結合について競合し、かつ/または該同じエピトープに結合する。別の態様では、該抗体は、上述した抗体と少なくとも約70、75、80、85、90、95、97、または99%(またはそこから導き出せる任意の範囲)の可変領域アミノ酸配列同一性を有する。
c. LAG3
本明細書に提供される方法で標的とすることができる別の免疫チェックポイントは、CD223およびリンパ球活性化3としても知られるリンパ球活性化遺伝子3(LAG3)である。ヒトLAG3の完全なmRNA配列は、Genbankアクセッション番号NM_002286を有する。LAG3は、活性化T細胞、ナチュラルキラー細胞、B細胞、および形質細胞様樹状細胞の表面に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの一員である。LAG3の主なリガンドはMHCクラスIIであり、CTLA-4およびPD-1と同様の方法でT細胞の細胞増殖、活性化、および恒常性を負に制御しており、Treg抑制機能に関与していることが報告されている。また、LAG3は、CD8+ T細胞を免疫寛容原性状態(tolerogenic state)に維持するのに役立ち、かつPD-1と協働して、慢性のウイルス感染の際のCD8疲弊を維持するのに役立っている。LAG3はまた、樹状細胞の成熟と活性化に関与していることが知られている。本開示の阻害剤は、LAG3活性の1つまたは複数の機能をブロックし得る。
本明細書に提供される方法で標的とすることができる別の免疫チェックポイントは、CD223およびリンパ球活性化3としても知られるリンパ球活性化遺伝子3(LAG3)である。ヒトLAG3の完全なmRNA配列は、Genbankアクセッション番号NM_002286を有する。LAG3は、活性化T細胞、ナチュラルキラー細胞、B細胞、および形質細胞様樹状細胞の表面に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの一員である。LAG3の主なリガンドはMHCクラスIIであり、CTLA-4およびPD-1と同様の方法でT細胞の細胞増殖、活性化、および恒常性を負に制御しており、Treg抑制機能に関与していることが報告されている。また、LAG3は、CD8+ T細胞を免疫寛容原性状態(tolerogenic state)に維持するのに役立ち、かつPD-1と協働して、慢性のウイルス感染の際のCD8疲弊を維持するのに役立っている。LAG3はまた、樹状細胞の成熟と活性化に関与していることが知られている。本開示の阻害剤は、LAG3活性の1つまたは複数の機能をブロックし得る。
いくつかの態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗LAG3抗体(例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体)、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドである。
本方法で使用するのに適した抗ヒトLAG3抗体(またはそれに由来するVHおよび/またはVLドメイン)は、当技術分野で周知の方法を用いて作製することができる。あるいは、当技術分野で承認された抗LAG3抗体を使用することも可能である。例えば、抗LAG3抗体として、GSK2837781、IMP321、FS-118、Sym022、TSR-033、MGD013、BI754111、AVA-017、またはGSK2831781が挙げられる。US 9,505,839(BMS-986016,レラトリマブ(relatlimab)としても知られる);US 10,711,060(IMP-701,LAG525としても知られる); US 9,244,059(IMP731,H5L7BWとしても知られる);US 10,344,089(25F7,LAG3.1としても知られる);WO 2016/028672(MK-4280,28G-10としても知られる);WO 2017/019894(BAP050); Burova E., et al., J. ImmunoTherapy Cancer, 2016; 4(Supp. 1):P195(REGN3767);Yu, X., et al., mAbs, 2019; 11:6(LBL-007)に開示される抗LAG3抗体は、本明細書に開示される方法において使用することができる。クレームに係る発明に有用なこれらおよび他の抗LAG-3抗体は、例えば、以下に見出すことができる:WO 2016/028672、WO 2017/106129、WO 2017062888、WO 2009/044273、WO 2018/069500、WO 2016/126858、WO 2014/179664、WO 2016/200782、WO 2015/200119、WO 2017/019846、WO 2017/198741、WO 2017/220555、WO 2017/220569、WO 2018/071500、WO 2017/015560、WO 2017/025498、WO 2017/087589、WO 2017/087901、WO 2018/083087、WO 2017/149143、WO 2017/219995、US 2017/0260271、WO 2017/086367、WO 2017/086419、WO 2018/034227、およびWO 2014/140180。上述した刊行物のそれぞれの教示は、参照により本明細書に組み入れられる。また、LAG3への結合について、これらの当技術分野で承認された抗体のいずれかと競合する抗体を使用することも可能である。
いくつかの態様では、該阻害剤は、抗LAG3抗体の重鎖と軽鎖のCDRまたはVRを含む。したがって、一態様では、該阻害剤は、抗LAG3抗体のVH領域のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインと、抗LAG3抗体のVL領域のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインを含む。別の態様では、該抗体は、上述した抗体と少なくとも約70、75、80、85、90、95、97、または99%(またはそこから導き出せる任意の範囲)の可変領域アミノ酸配列同一性を有する。
d. TIM-3
本明細書に提供される方法で標的とすることができる別の免疫チェックポイントは、T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有-3(TIM-3)であり、これはA型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2)およびCD366としても知られている。ヒトTIM-3の完全なmRNA配列は、Genbankアクセッション番号NM_032782を有する。TIM-3は、IFNγを産生するCD4+ Th1およびCD8+ Tc1細胞の表面に存在する。TIM-3の細胞外領域は、膜遠位の単一可変免疫グロブリンドメイン(IgV)と、膜近くに位置する可変長のグリコシル化ムチンドメインから成る。TIM-3は免疫チェックポイントであり、PD-1やLAG3など他の抑制性受容体と共に、T細胞の疲弊を媒介する。TIM-3はまた、マクロファージの活性化を調節するCD4+ Th1特異的な細胞表面タンパク質として示されている。本開示の阻害剤は、TIM-3活性の1つまたは複数の機能をブロックし得る。
本明細書に提供される方法で標的とすることができる別の免疫チェックポイントは、T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有-3(TIM-3)であり、これはA型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2)およびCD366としても知られている。ヒトTIM-3の完全なmRNA配列は、Genbankアクセッション番号NM_032782を有する。TIM-3は、IFNγを産生するCD4+ Th1およびCD8+ Tc1細胞の表面に存在する。TIM-3の細胞外領域は、膜遠位の単一可変免疫グロブリンドメイン(IgV)と、膜近くに位置する可変長のグリコシル化ムチンドメインから成る。TIM-3は免疫チェックポイントであり、PD-1やLAG3など他の抑制性受容体と共に、T細胞の疲弊を媒介する。TIM-3はまた、マクロファージの活性化を調節するCD4+ Th1特異的な細胞表面タンパク質として示されている。本開示の阻害剤は、TIM-3活性の1つまたは複数の機能をブロックし得る。
いくつかの態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗TIM-3抗体(例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体)、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドである。
本方法で使用するのに適した抗ヒトTIM-3抗体(またはそれに由来するVHおよび/またはVLドメイン)は、当技術分野で周知の方法を用いて作製することができる。あるいは、当技術分野で承認された抗TIM-3抗体を使用することも可能である。例えば、MBG453、TSR-022(コボリマブとしても知られる)、およびLY3321367を含む抗TIM-3抗体は、本明細書に開示される方法において使用することができる。クレームに係る発明に有用なこれらおよび他の抗TIM-3抗体は、例えば、US 9,605,070、US 8,841,418、US2015/0218274、およびUS 2016/0200815に見出すことができる。上述した刊行物のそれぞれの教示は、参照により本明細書に組み入れられる。また、LAG3への結合について、これらの当技術分野で承認された抗体のいずれかと競合する抗体を使用することも可能である。
いくつかの態様では、該阻害剤は、抗TIM-3抗体の重鎖と軽鎖のCDRまたはVRを含む。したがって、一態様では、該阻害剤は、抗TIM-3抗体のVH領域のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインと、抗TIM-3抗体のVL領域のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインを含む。別の態様では、該抗体は、上述した抗体と少なくとも約70、75、80、85、90、95、97、または99%(またはそこから導き出せる任意の範囲)の可変領域アミノ酸配列同一性を有する。
2. 共刺激分子の活性化
いくつかの局面において、免疫療法は、共刺激分子の活性化因子(「アゴニスト」ともいう)を含む。いくつかの局面では、該アゴニストは、B7-1(CD80)、B7-2(CD86)、CD28、ICOS、OX40(TNFRSF4)、4-1BB(CD137;TNFRSF9)、CD40L(CD40LG)、GITR(TNFRSF18)、およびこれらの組み合わせのアゴニストを含む。アゴニストには、活性化抗体、ポリペプチド、化合物、および核酸が含まれる。
いくつかの局面において、免疫療法は、共刺激分子の活性化因子(「アゴニスト」ともいう)を含む。いくつかの局面では、該アゴニストは、B7-1(CD80)、B7-2(CD86)、CD28、ICOS、OX40(TNFRSF4)、4-1BB(CD137;TNFRSF9)、CD40L(CD40LG)、GITR(TNFRSF18)、およびこれらの組み合わせのアゴニストを含む。アゴニストには、活性化抗体、ポリペプチド、化合物、および核酸が含まれる。
3. 樹状細胞療法
樹状細胞療法は、樹状細胞に、腫瘍抗原をリンパ球に提示させて、リンパ球を活性化し、抗原を提示する他の細胞を殺傷するようリンパ球をプライミングすることによって、抗腫瘍応答を引き出す。樹状細胞は、哺乳類の免疫系における抗原提示細胞(APC)である。がん治療において、それらはがん抗原ターゲティングを助ける。樹状細胞に基づく細胞性がん治療の一例は、シプリューセル-Tである。
樹状細胞療法は、樹状細胞に、腫瘍抗原をリンパ球に提示させて、リンパ球を活性化し、抗原を提示する他の細胞を殺傷するようリンパ球をプライミングすることによって、抗腫瘍応答を引き出す。樹状細胞は、哺乳類の免疫系における抗原提示細胞(APC)である。がん治療において、それらはがん抗原ターゲティングを助ける。樹状細胞に基づく細胞性がん治療の一例は、シプリューセル-Tである。
樹状細胞に腫瘍抗原を提示させる1つの方法は、自己腫瘍溶解液または短いペプチド(がん細胞上のタンパク質抗原に対応するタンパク質の小部分)を用いたワクチン接種による方法である。これらのペプチドは、免疫反応および抗腫瘍応答を高めるために、アジュバント(免疫原性の高い物質)と組み合わせて投与されることが多い。他のアジュバントには、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)など、樹状細胞を誘引および/または活性化するタンパク質または他の化学物質が含まれる。
また、腫瘍細胞にGM-CSFを発現させることで、樹状細胞をインビボで活性化することもできる。これは、GM-CSFを産生するように腫瘍細胞を遺伝子操作するか、GM-CSFを発現する腫瘍溶解性ウイルスを腫瘍細胞に感染させるか、のいずれかによって達成され得る。
別の戦略は、患者の血液から樹状細胞を取り出して、それらを体外で活性化することである。樹状細胞は、腫瘍抗原の存在下で活性化される;その腫瘍抗原は、単一の腫瘍特異的ペプチド/タンパク質または腫瘍細胞溶解液(破壊された腫瘍細胞の溶液)であり得る。これらの細胞(任意のアジュバントを含む)が注入されて、免疫応答を引き出す。
樹状細胞療法には、樹状細胞の表面上の受容体に結合する抗体の使用が含まれる。その抗体に抗原を付加することができ、その抗原は、樹状細胞が成熟して、腫瘍に対する免疫を与えるように誘導することができる。TLR3、TLR7、TLR8またはCD40などの樹状細胞受容体が抗体標的として使用されている。
4. CAR-T細胞療法
キメラ抗原受容体(CAR、キメラ免疫受容体、キメラT細胞受容体、または人工T細胞受容体としても知られる)は、がん細胞を標的とするために新しい特異性と免疫細胞とを組み合わせた、遺伝子操作された受容体である。通常、これらの受容体は、モノクローナル抗体の特異性をT細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、または他の免疫細胞にグラフトする。該受容体は、異なる供給源からの部分を融合させたものであるため、キメラと呼ばれている。CAR-T細胞療法は、がん治療のためにそのような形質転換細胞を使用する治療を指し、この場合の形質転換細胞はT細胞である。同様の療法には、例えば、形質転換されたNK細胞を使用するCAR-NK細胞療法がある。
キメラ抗原受容体(CAR、キメラ免疫受容体、キメラT細胞受容体、または人工T細胞受容体としても知られる)は、がん細胞を標的とするために新しい特異性と免疫細胞とを組み合わせた、遺伝子操作された受容体である。通常、これらの受容体は、モノクローナル抗体の特異性をT細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、または他の免疫細胞にグラフトする。該受容体は、異なる供給源からの部分を融合させたものであるため、キメラと呼ばれている。CAR-T細胞療法は、がん治療のためにそのような形質転換細胞を使用する治療を指し、この場合の形質転換細胞はT細胞である。同様の療法には、例えば、形質転換されたNK細胞を使用するCAR-NK細胞療法がある。
CAR-T細胞の設計の基本原理は、抗原結合機能とT細胞活性化機能を組み合わせた組換え受容体を含む。CAR-T細胞の一般前提は、がん細胞上に存在するマーカーを標的とするT細胞を人工的に作製することである。科学者らは、人からT細胞を取り出し、それを遺伝的に改変して患者に戻し、がん細胞を攻撃させることができる。ひとたびT細胞がCAR-T細胞になるように遺伝子操作されてしまうと、それは「生きた薬」として機能する。CAR-T細胞は、細胞外リガンド認識ドメインと細胞内シグナル伝達分子との間にリンクを作り、これによりT細胞が活性化される。細胞外リガンド認識ドメインは、通常、単鎖可変フラグメント(scFv)である。CAR-T細胞療法の安全性に関する重要な側面は、いかにしてがん性腫瘍細胞のみを確実に標的とし、正常細胞を標的としないか、という点である。CAR-T細胞の特異性は、標的となる分子の選択によって決定される。
例示的なCAR-T療法には、チサゲンレクルユーセル(Kymriah)およびアキシカブタゲン シロルユーセル(Yescarta)が含まれる。いくつかの態様では、CAR-T療法はCD19を標的とする。
5. サイトカイン療法
サイトカインは、腫瘍内に存在する多くの種類の細胞によって産生されるタンパク質である。それらは免疫応答を調節することができる。腫瘍は、多くの場合、それを成長させかつ免疫応答を低下させるために、それらを利用している。これらの免疫調節作用により、それらは、免疫応答を惹起する薬物として使用することが可能である。よく使われる2つのサイトカインは、インターフェロンとインターロイキンである。
サイトカインは、腫瘍内に存在する多くの種類の細胞によって産生されるタンパク質である。それらは免疫応答を調節することができる。腫瘍は、多くの場合、それを成長させかつ免疫応答を低下させるために、それらを利用している。これらの免疫調節作用により、それらは、免疫応答を惹起する薬物として使用することが可能である。よく使われる2つのサイトカインは、インターフェロンとインターロイキンである。
インターフェロンは免疫系によって産生される。それらは通常、抗ウイルス応答に関与しているが、がんにも利用される。それらは3つのグループに分類される:I型(IFNαとIFNβ)、II型(IFNγ)、およびIII型(IFNλ)。
インターロイキンは免疫系に様々な影響を及ぼす。IL-2は、代表的なインターロイキン・サイトカイン療法である。
6. 養子T細胞療法
養子T細胞療法は、T細胞の移入(養子細胞移植)による受動免疫付与の一形態である。それらは血液と組織に存在し、通常は、外来病原体を見つけると活性化する。具体的には、それらは、T細胞の表面受容体が表面抗原上の外来タンパク質の一部を表示する細胞に出くわすと、活性化する。これらは感染細胞または抗原提示細胞(APC)のいずれかであり得る。それらは正常組織にも腫瘍組織にも存在し、腫瘍組織では、それらは腫瘍浸潤リンパ球(TIL)として知られている。それらは、腫瘍抗原を提示する樹状細胞などのAPCの存在により活性化される。これらの細胞は腫瘍を攻撃できるものの、腫瘍内の環境は非常に免疫抑制的であり、免疫介在性の腫瘍死を妨げている。
養子T細胞療法は、T細胞の移入(養子細胞移植)による受動免疫付与の一形態である。それらは血液と組織に存在し、通常は、外来病原体を見つけると活性化する。具体的には、それらは、T細胞の表面受容体が表面抗原上の外来タンパク質の一部を表示する細胞に出くわすと、活性化する。これらは感染細胞または抗原提示細胞(APC)のいずれかであり得る。それらは正常組織にも腫瘍組織にも存在し、腫瘍組織では、それらは腫瘍浸潤リンパ球(TIL)として知られている。それらは、腫瘍抗原を提示する樹状細胞などのAPCの存在により活性化される。これらの細胞は腫瘍を攻撃できるものの、腫瘍内の環境は非常に免疫抑制的であり、免疫介在性の腫瘍死を妨げている。
腫瘍を標的としたT細胞を作製および取得する方法が多数開発されている。腫瘍抗原に特異的なT細胞は、腫瘍サンプル(TIL)から取り出すか、または血液からろ過することができる。その後の活性化および培養は生体外で行われ、その成果が再注入される。活性化は、遺伝子治療を通じて、またはT細胞を腫瘍抗原にさらすことによって起こり得る。
がん治療は、本明細書に記載されるがん治療のいずれかを除外し得ることが企図される。さらに、本開示の態様は、本明細書に記載の治療を以前に受けたことがある患者、本明細書に記載の治療を現在受けている患者、または本明細書に記載の治療を受けたことがない患者を含む。いくつかの態様では、患者は、本明細書に記載の治療に対して耐性であると判定された患者である。いくつかの態様では、患者は、本明細書に記載の治療に対して感受性であると判定されている患者である。
VIII. 治療用組成物の投与
本明細書で提供される治療法は、第1のがん治療と第2のがん治療などの、治療薬の組み合わせの投与を含むことができる。これらの治療は、当技術分野で知られている任意の適切な方法で施され得る。例えば、第1および第2のがん治療は、順次(異なる時間に)または同時に(同じ時間に)施される。いくつかの態様では、第1および第2のがん治療は、別個の組成物で施される。いくつかの態様では、第1および第2のがん治療は、同じ組成物である。
本明細書で提供される治療法は、第1のがん治療と第2のがん治療などの、治療薬の組み合わせの投与を含むことができる。これらの治療は、当技術分野で知られている任意の適切な方法で施され得る。例えば、第1および第2のがん治療は、順次(異なる時間に)または同時に(同じ時間に)施される。いくつかの態様では、第1および第2のがん治療は、別個の組成物で施される。いくつかの態様では、第1および第2のがん治療は、同じ組成物である。
本開示の態様は、治療用組成物を含む組成物および方法に関する。種々の治療は、1つの組成物で投与されてもよいし、2つの組成物、3つの組成物、または4つの組成物など、複数の組成物で投与されてもよい。治療薬の様々な組み合わせが使用され得る。
本開示の治療薬は、同じ投与経路で、または異なる投与経路で投与することができる。いくつかの態様では、がん治療薬は、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植によって、吸入によって、髄腔内、脳室内、または鼻腔内に投与される。いくつかの態様では、抗生物質は、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植によって、吸入によって、髄腔内、脳室内、または鼻腔内に投与される。適切な投与量は、治療すべき疾患の種類、疾患の重症度および経過、個人の臨床状態、個人の臨床歴および治療に対する応答、ならびに主治医の判断に基づいて決定することができる。
治療は、様々な「単位用量」を含むことができる。単位用量は、予め決められた量の治療用組成物を含むとして定義される。投与される量と、特定の経路および製剤化は、臨床分野の当業者が決定する能力の範囲内である。単位用量は、単回注射として投与される必要はなく、一定期間にわたる連続注入を含むことができる。いくつかの態様では、単位用量は、1回の投与可能用量を含む。
治療回数と単位用量の両方に応じて、投与される量は、希望する治療効果に依存する。有効用量は、特定の効果を達成するために必要な量を指すと理解される。特定の態様における実施では、10mg/kg~200mg/kgの範囲の用量は、これらの薬剤の防護能力に影響を及ぼし得ると考えられる。したがって、用量は、約0.1、0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、および200、300、400、500、1000μg/kg、mg/kg、μg/日、もしくはmg/日、またはそこから導き出せる任意の範囲の用量を含むことが企図される。さらに、そのような用量は、1日に複数回、および/または複数の日、週、もしくは月にわたって投与することができる。
特定の態様では、薬学的組成物の有効用量は、約1μM~150μMの血中濃度を提供できるものである。別の態様では、有効用量は、約4μM~100μM;または約1μM~100μM;または約1μM~50μM;または約1μM~40μM;または約1μM~30μM;または約1μM~20μM;または約1μM~10μM;または約10μM~150μM;または約10μM~100μM;または約10μM~50μM;または約25μM~150μM;または約25μM~100μM;または約25μM~50μM;または約50μM~150μM;または約50μM~100μM(またはそこから導き出せる任意の範囲)の血中濃度を提供する。他の態様では、該用量は、治療薬を対象に投与することによって生じる、以下の治療薬の血中濃度を提供することができる:約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、もしくは100μMまたはそこから導き出せる任意の範囲;少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、もしくは100μMまたはそこから導き出せる任意の範囲;あるいは多くても約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、もしくは100μMまたはそこから導き出せる任意の範囲。特定の態様では、対象に投与された治療薬は、体内で代謝型治療薬へと代謝される;この場合、血中濃度はその代謝型治療薬の量を指すことができる。あるいは、治療薬が対象によって代謝されない場合には、本明細書で論じられる血中濃度は、未代謝の治療薬を指すことができる。
治療用組成物の正確な量はまた、医師の判断に委ねられ、各個人に特有である。用量に影響を与える要因には、患者の身体的・臨床的状態、投与経路、意図する治療目標(症状の緩和と治癒)、および特定の治療物質または対象が受けている可能性のある他の治療法の効力、安定性、毒性が含まれる。
μg/kgまたはmg/kg(体重)の投与量単位は、μg/mlまたはmM(血中濃度)の匹敵する濃度単位、例えば4μM~100μM、に変換され、表現され得ることが、当業者には理解され、認識されよう。また、体内への取り込みは、生物種および臓器/組織に依存することが理解されよう。取り込みと濃度測定に関して適用される変換係数および生理学的前提条件はよく知られており、当業者であれば、ある濃度測定値を別の濃度測定値に変換すること、および本明細書に記載の用量、有効性および結果に関して妥当な比較および結論を下すことが可能であろう。
IX. 薬学的組成物
本開示による組成物の投与は、一般的には、通常の経路を介して行われる。これには、限定するものではないが、非経口、同所性(orthotopic)、皮内、皮下、経口、経皮、筋肉内、腹腔内、眼窩内、移植による、吸入による、脳室内、鼻腔内または静脈内注射が含まれる。いくつかの態様では、本開示の組成物(例えば、ターゲティング作用物質を含む組成物)は、対象に静脈内投与される。
本開示による組成物の投与は、一般的には、通常の経路を介して行われる。これには、限定するものではないが、非経口、同所性(orthotopic)、皮内、皮下、経口、経皮、筋肉内、腹腔内、眼窩内、移植による、吸入による、脳室内、鼻腔内または静脈内注射が含まれる。いくつかの態様では、本開示の組成物(例えば、ターゲティング作用物質を含む組成物)は、対象に静脈内投与される。
適用方法は広く変化させることができる。薬学的組成物を投与するための従来の方法はどれも適用可能である。薬学的組成物の投与量は、投与経路に依存し、かつ対象のサイズおよび健康状態に応じて変化する。
多くの場合、多くても3、4、5、6、7、8、9、10回もしくはそれ以上、または少なくとも3、4、5、6、7、8、9、10回もしくはそれ以上の、複数回の投与を行うことが望ましい。投与間隔は2日~12週の範囲であり得、さらに通常は1~2週の間隔である。
「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」という語句は、動物またはヒトに投与したとき、有害反応、アレルギー反応、またはその他の厄介な反応を起こさない分子実体および組成物を指す。本明細書で使用する「薬学的に許容される担体」には、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌・抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤などが含まれる。薬学的活性物質のためのこのような媒体および作用剤の使用は、当技術分野でよく知られている。従来の媒体または作用剤が活性成分と不適合である場合を除き、免疫原性組成物および治療用組成物におけるその使用が意図される。本開示の薬学的組成物は、薬学的に許容される組成物である。
本開示の組成物は、非経口投与用に製剤化することができ、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、さらには腹腔内経路による注射用に製剤化される。典型的には、このような組成物は、注射剤として、例えば液体の溶液剤または懸濁液剤として、調製することができ、その調製物を乳化することも可能である。
注射用に適した薬学的形態には、無菌の水性溶液剤または分散液剤;ゴマ油、ピーナッツ油、または水性プロピレングリコールを含む製剤が含まれる。それはまた、製造および保管の条件下で安定である必要があり、細菌や真菌などの微生物の汚染作用から保護・保存されねばならない。
無菌注射液剤は、必要な量の活性成分(例えば、本開示のポリペプチド)を、必要に応じて、上に列挙した様々な他の成分を含む適切な溶媒中に加え、続いてろ過滅菌することによって調製される。一般的に、分散液剤は、様々な滅菌済みの活性成分を、基本の分散媒と上に列挙した成分のうち必要とされる他の成分とを含む無菌ビヒクル中に加えることによって調製される。
組成物の有効量は、意図した目標に基づいて決定される。「単位用量」または「投与量」という用語は、対象に使用するのに適した物理的に離散した単位を指し、各単位は、その投与に関連して、すなわち適切な経路およびレジメンに関連して、本明細書で論じられる所望の応答をもたらすように計算された、予め決められた量の組成物を含む。治療回数と単位用量の両方に応じて、投与される量は、希望する結果および/または防護に依存する。該組成物の正確な量はまた、医師の判断に委ねられ、各個体に特有である。用量に影響を与える要因には、対象の身体的・臨床的状態、投与経路、意図する治療目標(症状の緩和と治癒)、および特定の組成物の効力、安定性、毒性が含まれる。製剤化されると、溶液剤は、投与形態に適合する方法で、治療上または予防上有効であるような量で投与されることになる。製剤は、上述した注射液剤のタイプなど、様々な剤形で容易に投与することができる。
本開示の組成物および関連方法、特に本開示の組成物の投与はまた、本明細書に記載される追加の治療薬などの追加の治療の適用と組み合わせて、または当技術分野で知られている他の伝統的治療薬と組み合わせて、使用され得る。
本明細書に開示される治療用組成物および治療は、数分から数週間の範囲の間隔で、別の治療または薬剤に先行してもよいし、それと同時であってもよいし、かつ/またはその後に続いてもよい。薬剤が細胞、組織または生物に別々に適用される態様では、一般に、治療薬が細胞、組織または生物に有利な複合効果をまだ発揮できるように、各送達の時間の間にかなりの期間が経過しないことが保証されるだろう。例えば、そのような場合には、細胞、組織または生物に2つ、3つ、4つまたはそれ以上の薬剤または治療を実質的に同時に(すなわち、約1分未満以内に)接触させることが企図される。他の局面では、1つまたは複数の治療薬または治療は、別の治療薬または治療を投与する前および/または後に、1分、5分、10分、20分、30分、45分、60分、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、22時間、23時間、24時間、25時間、26時間、27時間、28時間、29時間、30時間、31時間、32時間、33時間、34時間、35時間、36時間、37時間、38時間、39時間、40時間、41時間、42時間、43時間、44時間、45時間、46時間、47時間、48時間、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間またはそれ以上の期間内、およびそこから導き出せる任意の範囲の期間内に投与または提供され得る。
治療は、様々な「単位用量」を含むことができる。単位用量は、予め決められた量の治療用組成物を含むとして定義される。投与される量と、特定の経路および製剤化は、臨床分野の当業者が決定する能力の範囲内である。単位用量は、単回注射として投与される必要はなく、一定期間にわたる連続注入を含むことができる。いくつかの態様では、単位用量は、1回の投与可能用量を含む。
治療回数と単位用量の両方に応じて、投与される量は、希望する治療効果に依存する。有効用量は、特定の効果を達成するために必要な量を指すと理解される。特定の態様における実施では、10mg/kg~200mg/kgの範囲の用量は、これらの薬剤の防護能力に影響を及ぼし得ると考えられる。したがって、用量は、約0.1、0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、および200、300、400、500、1000μg/kg、mg/kg、μg/日、もしくはmg/日、またはそこから導き出せる任意の範囲の用量を含むことが企図される。さらに、そのような用量は、1日に複数回、および/または複数の日、週、もしくは月にわたって投与することができる。
いくつかの態様では、ヒトに投与される免疫チェックポイント阻害剤、例えば抗体および/または微生物モジュレーター、の治療上有効なまたは十分な量は、1回または複数回の投与によるかどうかに関わりなく、約0.01~約50mg/kg(患者の体重)の範囲になる。いくつかの態様では、使用される治療薬は、例えば、約0.01~約45mg/kg、約0.01~約40mg/kg、約0.01~約35mg/kg、約0.01~約30mg/kg、約0.01~約25mg/kg、約0.01~約20mg/kg、約0.01~約15mg/kg、約0.01~約10mg/kg、約0.01~約5mg/kg、または約0.01~約1mg/kgが毎日投与される。一態様では、本明細書に記載の治療薬は、21日サイクルの1日目に、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約1300mgまたは約1400mgの用量で対象に投与される。該用量は、1回量として、または複数回量(例えば、2回または3回量)として、例えば点滴として、投与することができる。この治療の進行状況は、従来の技術によって容易にモニタリングされる。
特定の態様では、薬学的組成物の有効用量は、約1μM~150μMの血中濃度を提供できるものである。別の態様では、有効用量は、約4μM~100μM;または約1μM~100μM;または約1μM~50μM;または約1μM~40μM;または約1μM~30μM;または約1μM~20μM;または約1μM~10μM;または約10μM~150μM;または約10μM~100μM;または約10μM~50μM;または約25μM~150μM;または約25μM~100μM;または約25μM~50μM;または約50μM~150μM;または約50μM~100μM(またはそこから導き出せる任意の範囲)の血中濃度を提供する。他の態様では、該用量は、治療薬を対象に投与することによって生じる、治療薬の以下の血中濃度を提供することができる:約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、もしくは100μMまたはそこから導き出せる任意の範囲;少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、もしくは100μMまたはそこから導き出せる任意の範囲;あるいは多くても約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、もしくは100μMまたはそこから導き出せる任意の範囲。特定の態様では、対象に投与された治療薬は、体内で代謝型治療薬へと代謝される;この場合、血中濃度はその代謝型治療薬の量を指すことができる。あるいは、治療薬が対象によって代謝されない場合には、本明細書で論じられる血中濃度は、未代謝の治療薬を指すことができる。
治療用組成物の正確な量はまた、医師の判断に委ねられ、各個人に特有である。用量に影響を与える要因には、患者の身体的・臨床的状態、投与経路、意図する治療目標(症状の緩和と治癒)、および特定の治療物質または対象が受けている可能性のある他の治療法の効力、安定性、毒性が含まれる。
μg/kgまたはmg/kg(体重)の投与量単位は、μg/mlまたはmM(血中濃度)の匹敵する濃度単位、例えば4μM~100μM、に変換され、表現され得ることが、当業者には理解され、認識されよう。また、体内への取り込みは、生物種および臓器/組織に依存することが理解されよう。取り込みと濃度測定に関して適用される変換係数および生理学的前提条件はよく知られており、当業者であれば、ある濃度測定値を別の濃度測定値に変換すること、および本明細書に記載の用量、有効性および結果に関して妥当な比較および結論を下すことが可能であろう。
X. キット
本発明の特定の局面は、本発明の組成物、または本発明の方法を実施するための組成物を含む、キットに関する。いくつかの態様では、キットは、1つまたは複数のバイオマーカーを評価するために使用され得る。特定の態様では、キットは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、100、500、1,000またはそれ以上のプローブ、プライマーもしくはプライマーセット、合成分子または阻害剤、あるいはそこから導き出せる任意の値または範囲および組み合わせ;少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、100、500、1,000またはそれ以上のプローブ、プライマーもしくはプライマーセット、合成分子または阻害剤、あるいはそこから導き出せる任意の値または範囲および組み合わせ;または多くても1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、100、500、1,000またはそれ以上のプローブ、プライマーもしくはプライマーセット、合成分子または阻害剤、あるいはそこから導き出せる任意の値または範囲および組み合わせ;を含む。いくつかの態様では、細胞におけるバイオマーカー活性を評価するためのキットが存在する。
本発明の特定の局面は、本発明の組成物、または本発明の方法を実施するための組成物を含む、キットに関する。いくつかの態様では、キットは、1つまたは複数のバイオマーカーを評価するために使用され得る。特定の態様では、キットは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、100、500、1,000またはそれ以上のプローブ、プライマーもしくはプライマーセット、合成分子または阻害剤、あるいはそこから導き出せる任意の値または範囲および組み合わせ;少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、100、500、1,000またはそれ以上のプローブ、プライマーもしくはプライマーセット、合成分子または阻害剤、あるいはそこから導き出せる任意の値または範囲および組み合わせ;または多くても1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、100、500、1,000またはそれ以上のプローブ、プライマーもしくはプライマーセット、合成分子または阻害剤、あるいはそこから導き出せる任意の値または範囲および組み合わせ;を含む。いくつかの態様では、細胞におけるバイオマーカー活性を評価するためのキットが存在する。
キットは構成成分を含むことができ、それらは個別に包装されるか、またはチューブ、ボトル、バイアル、シリンジ、他の適切な容器手段などの、容器に入れられる。
また、個々の成分は、濃縮された量でキットに提供され得る;いくつかの態様では、ある成分は、それが他の成分を含む溶液中にあるのと同じ濃度で個別に提供される。成分の濃度は、1倍、2倍、5倍、10倍、20倍、またはそれ以上として提供することができる。
本開示のプローブ、合成核酸、非合成核酸、および/または阻害剤を予後または診断用途に使用するためのキットは、本開示の一部として含まれる。具体的には、本明細書で同定されたバイオマーカーに対応するそのような分子が考えられ、これには、バイオマーカーの全部または一部と同一または相補的な核酸プライマー/プライマーセットおよびプローブが含まれ、それらは、バイオマーカーのコード配列だけでなく、バイオマーカーの非コード配列も含むことができる。
特定の局面では、陰性および/または陽性の対照核酸、プローブ、および阻害剤が、いくつかのキットの態様に含まれる。
特定のバイオマーカーを名称だけで含む本開示の任意の態様は、その配列が指定された核酸の成熟配列と少なくとも80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%同一であるバイオマーカーを含む態様をもカバーすることが企図される。
本開示の態様は、適切な容器手段に、2つまたはそれ以上のバイオマーカープローブを含むサンプルについてバイオマーカープロファイルを評価することによって病理学的サンプルを分析するためのキットを含み、ここで、該バイオマーカープローブは、本明細書で同定されたバイオマーカーの1つまたは複数を検出する。該キットは、サンプル中の核酸を標識するための試薬をさらに含むことができる。また、該キットは、アミン修飾ヌクレオチド、ポリ(A)ポリメラーゼ、およびポリ(A)ポリメラーゼバッファーのうちの少なくとも1つを含む、標識試薬を含むことができる。標識試薬は、アミン反応性染料を含み得る。
本明細書に記載の任意の方法または組成物は、本明細書に記載の他の任意の方法または組成物に関して実施することができ、異なる態様は組み合わせ可能であることが企図される。最初に提出されたクレームは、提出されたクレームまたは提出されたクレームの組み合わせに多項従属するクレームをカバーすることが企図される。
以下の実施例は、本発明の特定の態様を実証するために含まれる。当業者には理解されるように、以下の実施例に開示された技術は、本発明の実施において良好に機能することが本発明者らによって見出された技術を表しており、したがって、その実施のための特定の様式を構成すると考えることができる。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、開示された特定の態様に多くの変更を加えることができ、それでもなお同様のまたは類似の結果が得られることを理解すべきである。
実施例1-SCLCサブタイプのサーフェスオーム解析
方法
データセット: サーフェスオーム標的を同定するために、3つのデータセットを検討した:81名の治療未経験患者の腫瘍からの公開されたRNA-Seqデータ(Georgeデータセット)18;23名のがん患者と42名の正常患者のサンプルからの公開されたマイクロアレイデータ(Satoデータセット)17;および63のSCLC細胞株の自社コレクションからのRNA-Seqデータ(細胞株データセット)16,23,24。
方法
データセット: サーフェスオーム標的を同定するために、3つのデータセットを検討した:81名の治療未経験患者の腫瘍からの公開されたRNA-Seqデータ(Georgeデータセット)18;23名のがん患者と42名の正常患者のサンプルからの公開されたマイクロアレイデータ(Satoデータセット)17;および63のSCLC細胞株の自社コレクションからのRNA-Seqデータ(細胞株データセット)16,23,24。
統計解析: 各腫瘍または細胞株サンプルは、1300-遺伝子シグネチャー19を用いて、それぞれのサブタイプに分類し、その後、ANOVA p値を利用して3つのデータセットのそれぞれでサブタイプ間のサーフェスオーム25転写産物の発現を比較した;Satoおよび細胞株のセットでは0.01のFDR、Georgeデータセットでは0.0001のFDRに基づいて、0.05未満のp値としてヒットを特徴づけた(図2)。GeorgeデータセットについてFDRを調整したのは、最も大きなデータセットとして、それが、0.01の確立されたFDRを用いると、かなり多くの遺伝子をもたらしたためである。ヒットの厳密性を確保するため、その結果としてFDRを引き下げた。並行して、本発明者らは、各データセット内の各サブタイプ間の転写産物発現の差のパーセントを調べた。各転写産物を、それが最高の発現を示すサブセットにビニングし、サブタイプ間の発現の差のパーセントを算出した。その最高のサブタイプでの発現が、他のサブタイプより10%以上多かった遺伝子をヒットとみなした。3つ全てのデータセットにわたる両解析方法からのヒットを、表1~12に示される標的候補のリストにまとめた。SCLC-Aサブタイプに関連する標的を表1~3に示す。SCLC-Nサブタイプに関連する標的を表4~6に示す。SCLC-Pサブタイプに関連する標的を表7~9に示す。SCLC-Iサブタイプに関連する標的を表10~12に示す。ヒット(すなわち、特定のサブタイプに関連する)とみなされるためには、候補転写産物は、(a)0.05以下のANOVA p値を有するか、(b)その転写産物が最高の発現を示すサブタイプにおいて少なくとも10%の発現増加を有するか、のいずれかである必要があった。重要なことは、本発明者らが、インシリコのヒトサーフェスオーム25を詳述するレポートに基づいて、タンパク質を表面発現型として分類したことである。
結果
ヒットの解析により、4つの異なるSCLCサブタイプにわたって差次的に発現される2373の表面発現型転写産物のリストが明らかになった(表A~I)。候補の一部を以下に列挙し、図2A~2Dに示す。
ヒットの解析により、4つの異なるSCLCサブタイプにわたって差次的に発現される2373の表面発現型転写産物のリストが明らかになった(表A~I)。候補の一部を以下に列挙し、図2A~2Dに示す。
SCLC-A: DLL3はSCLC-Aで主に発現されることが以前に示されたが、今回の解析はこれらの知見と相関していた。本発明者らはさらに、CEA細胞接着分子5(CEACAM5)と上皮性ナトリウムチャネル1αサブユニット(SCNN1A)がSCLC-Aにおいて強く発現されることを見いだした。
SCLC-N: ソマトスタチン受容体タイプ2(SSTR2)、セマフォリン6D(SEMAD6)、およびサルコグリカン デルタ(SGCD)は、SCLC-Nにおいて強く発現される。
SCLC-P: MHCクラスIポリペプチド関連配列A(MICA)、膜貫通タンパク質87A(TMEM87A)、およびADP-リボシルトランスフェラーゼ3(ART3)は、SCLC-Pにおいて強く発現される。
SCLC-I: SLAMファミリーメンバー8(SLAMF8)、マンノース受容体Cタイプ2(MRC2)、およびピエゾ型機械受容イオンチャネルコンポーネント1(PIEZO1)は、SCLC-Iにおいて高度に発現される。
実施例2-治療用表面標的の解析
細胞表面標的を広く調査するために、本発明者らは、SCLC腫瘍および細胞株のデータセットにおいて、各サブタイプにわたっての治療用モノクローナル抗体、CAR、またはADCの既知標的をコードする遺伝子の発現を調べた。
細胞表面標的を広く調査するために、本発明者らは、SCLC腫瘍および細胞株のデータセットにおいて、各サブタイプにわたっての治療用モノクローナル抗体、CAR、またはADCの既知標的をコードする遺伝子の発現を調べた。
本発明者らは、3つのデータセット間で相対的発現パターンが一致しており、かつ治療薬がすでに開発中である、いくつかの表面タンパク質コード化遺伝子を同定した。例えば、ソマトスタチン受容体2(SSTR2)は、低・中悪性度の神経内分泌腫瘍(NET)に発現される、十分に確立された標的であり、オクトレオチドおよびランレオチドなどの、SSTR2に結合するソマトスタチン類似体が治療に常用されている。SSTR2は、あまり攻撃的でないNETに対してすでに開発下にあるADCであるPEN-221の標的でもある26,27。SSTR2は全てのSCLCに広く発現しているわけではなく、SCLC-Nの腫瘍と細胞株の両方において高発現していることが観察された(図3A~3C)。さらに、フローサイトメトリー解析により、SCLC-N細胞株におけるSSTR2の強固な発現が確認され、かつSCLC-Nにおけるより高い相対的発現の傾向が裏付けられた(図3D)。その上、細胞株のウェスタンブロット解析から、SSTR2はSCLC-Nで優先的に発現していることが示される(図6A)。
SCLC-PとSCLC-Iについては、MHCクラスIポリペプチド関連配列Aをコードする遺伝子であるMICAが、これらの両サブタイプで高発現しているとして同定された(図4A~4C)。さらに、細胞株のウェスタンブロット解析から、グローバルスケールで、サブタイプ間にMICAの差次的タンパク質発現が見られ、SCLC-IとSCLC-Pで発現されることが示される(図6B)。MICAは通常、ナチュラルキラーグループ2(NKG2D)受容体の活性化のためのリガンドとして作用するが、NKG2Dの活性化が長期化すると、最終的にナチュラルキラー(NK)細胞とCD8+ T細胞の活性が抑制されて、免疫回避を可能にする。MICAは現在前臨床開発中の分子(IPH43)の標的であり、MICAとNKG2Dの相互作用をブロックする一方で、MICA発現細胞を標的とするADCとしても設計されるという、二重のメカニズムが提案されている28。残りのサブタイプであるSCLC-Aに関しては、NSCLCだけでなく消化器系がんおよび乳がんで過剰発現される細胞接着分子である癌胎児性抗原関連細胞接着分子5(CEACAM5)が、難治性転移性大腸がんの患者について臨床研究中のADCであるラベツズマブ ゴビテカンならびにCAR T細胞の標的である29-32。この分子は、SCLC特異的治療薬の標的としてこれまで記載されたことがなかったが、本発明者らは、該データセットにおいて、CEACAM5の発現がSCLC-Aで顕著に高いという差次的発現を観察した(図5A~5C)。その上、細胞株のウェスタンブロット解析から、グローバルスケールで、サブタイプ間にCEACAM5の差次的タンパク質発現が見られ、CEACAM5がSCLC-Aで発現されていることが示される(図6B)。
本明細書で開示され、特許請求の範囲に記載された全ての方法は、本開示に照らして、過度の実験を行うことなく実施して、達成することができる。本発明の組成物および方法は、好ましい態様に関して説明されているが、本発明の概念、精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の方法および段階または段階の順序に様々な変形を適用し得ることが、当業者には明らかであろう。より具体的には、化学的にも生理学的にも関連している特定の薬剤を、本明細書に記載の薬剤の代わりに使用することができ、その上、同じまたは類似の結果が得られることが明らかであろう。当業者に明らかなこのような類似の代替物および修飾は全て、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神、範囲および概念の範囲内であるとみなされる。
Claims (100)
- 小細胞肺がん(SCLC)について対象を治療するための方法であって、表1、表2、または表3のタンパク質のうちの1つまたは複数に特異的に結合することができるターゲティング作用物質を、SCLC-Aを有すると判定された対象に投与する段階を含む、方法。
- 前記1つまたは複数のタンパク質が表1の1つまたは複数のタンパク質である、請求項1に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のタンパク質が表2の1つまたは複数のタンパク質である、請求項1に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のタンパク質が表3の1つまたは複数のタンパク質である、請求項1に記載の方法。
- ターゲティング作用物質がDLL3に特異的に結合することができる、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- ターゲティング作用物質がCEACAM5に特異的に結合することができる、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- ターゲティング作用物質がSCNN1Aに特異的に結合することができる、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象由来のがん細胞からのASCL1の発現を検出することによって、該対象がSCLC-Aを有すると判定された、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- ターゲティング作用物質が抗体またはそのフラグメントを含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- ターゲティング作用物質が二重特異性T細胞エンゲージャーである、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- ターゲティング作用物質を含む細胞が前記対象に投与される、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が免疫細胞である、請求項11に記載の方法。
- 前記免疫細胞がT細胞である、請求項12に記載の方法。
- 前記免疫細胞がNK細胞である、請求項12に記載の方法。
- ターゲティング作用物質がキメラ抗原受容体である、請求項11~13のいずれか一項に記載の方法。
- ターゲティング作用物質がT細胞受容体である、請求項11~13のいずれか一項に記載の方法。
- ターゲティング作用物質が治療薬に機能的に連結されている、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療薬が化学療法剤である、請求項17に記載の方法。
- 前記治療薬が毒素である、請求項17に記載の方法。
- 前記治療薬が治療用核酸である、請求項17に記載の方法。
- ターゲティング作用物質が抗体-薬物コンジュゲートである、請求項1~20のいずれか一項に記載の方法。
- ターゲティング作用物質が抗体-オリゴヌクレオチドコンジュゲートである、請求項1~20のいずれか一項に記載の方法。
- SCLCについて対象を治療するための方法であって、表4、表5、または表6のタンパク質のうちの1つまたは複数に特異的に結合することができるターゲティング作用物質を、SCLC-Nを有すると判定された対象に投与する段階を含む、方法。
- 前記1つまたは複数のタンパク質が表4の1つまたは複数のタンパク質である、請求項23に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のタンパク質が表5の1つまたは複数のタンパク質である、請求項23に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のタンパク質が表6の1つまたは複数のタンパク質である、請求項23に記載の方法。
- ターゲティング作用物質がSSTR2に特異的に結合することができる、請求項23~26のいずれか一項に記載の方法。
- ターゲティング作用物質がSEMA6Dに特異的に結合することができる、請求項23~26のいずれか一項に記載の方法。
- ターゲティング作用物質がSGCDに特異的に結合することができる、請求項23~26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象由来のがん細胞からのNEUROD1の発現を検出することによって、該対象がSCLC-Nを有すると判定された、請求項23~29のいずれか一項に記載の方法。
- ターゲティング作用物質が抗体またはそのフラグメントを含む、請求項23~30のいずれか一項に記載の方法。
- ターゲティング作用物質が二重特異性T細胞エンゲージャーである、請求項23~30のいずれか一項に記載の方法。
- ターゲティング作用物質を含む細胞が前記対象に投与される、請求項23~32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が免疫細胞である、請求項33に記載の方法。
- 前記免疫細胞がT細胞である、請求項34に記載の方法。
- 前記免疫細胞がNK細胞である、請求項34に記載の方法。
- ターゲティング作用物質がキメラ抗原受容体である、請求項33~35のいずれか一項に記載の方法。
- ターゲティング作用物質がT細胞受容体である、請求項33~35のいずれか一項に記載の方法。
- ターゲティング作用物質が治療薬に機能的に連結されている、請求項23~38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療薬が化学療法剤である、請求項39に記載の方法。
- 前記治療薬が毒素である、請求項39に記載の方法。
- 前記治療薬が治療用核酸である、請求項39に記載の方法。
- ターゲティング作用物質が抗体-薬物コンジュゲートである、請求項23~42のいずれか一項に記載の方法。
- ターゲティング作用物質が抗体-オリゴヌクレオチドコンジュゲートである、請求項23~42のいずれか一項に記載の方法。
- SCLCについて対象を治療するための方法であって、表7、表8、または表9のタンパク質のうちの1つまたは複数に特異的に結合することができるターゲティング作用物質を、SCLC-Pを有すると判定された対象に投与する段階を含む、方法。
- 前記1つまたは複数のタンパク質が表7の1つまたは複数のタンパク質である、請求項45に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のタンパク質が表8の1つまたは複数のタンパク質である、請求項45に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のタンパク質が表9の1つまたは複数のタンパク質である、請求項45に記載の方法。
- ターゲティング作用物質がMICAに特異的に結合することができる、請求項45~48のいずれか一項に記載の方法。
- ターゲティング作用物質がTMEM87Aに特異的に結合することができる、請求項45~48のいずれか一項に記載の方法。
- ターゲティング作用物質がART3に特異的に結合することができる、請求項45~48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象由来のがん細胞からのPOU2F3の発現を検出することによって、該対象がSCLC-Pを有すると判定された、請求項45~51のいずれか一項に記載の方法。
- ターゲティング作用物質が抗体またはそのフラグメントを含む、請求項45~52のいずれか一項に記載の方法。
- ターゲティング作用物質が二重特異性T細胞エンゲージャーである、請求項45~52のいずれか一項に記載の方法。
- ターゲティング作用物質を含む細胞が前記対象に投与される、請求項45~54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が免疫細胞である、請求項55に記載の方法。
- 前記免疫細胞がT細胞である、請求項56に記載の方法。
- 前記免疫細胞がNK細胞である、請求項56に記載の方法。
- ターゲティング作用物質がキメラ抗原受容体である、請求項55~57のいずれか一項に記載の方法。
- ターゲティング作用物質がT細胞受容体である、請求項55~57のいずれか一項に記載の方法。
- ターゲティング作用物質が治療薬に機能的に連結されている、請求項45~60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療薬が化学療法剤である、請求項61に記載の方法。
- 前記治療薬が毒素である、請求項61に記載の方法。
- 前記治療薬が治療用核酸である、請求項61に記載の方法。
- ターゲティング作用物質が抗体-薬物コンジュゲートである、請求項45~64のいずれか一項に記載の方法。
- ターゲティング作用物質が抗体-オリゴヌクレオチドコンジュゲートである、請求項45~64のいずれか一項に記載の方法。
- SCLCについて対象を治療するための方法であって、表10、表11、または表12のタンパク質のうちの1つまたは複数に特異的に結合することができるターゲティング作用物質を、SCLC-Iを有すると判定された対象に投与する段階を含む、方法。
- 前記1つまたは複数のタンパク質が表10の1つまたは複数のタンパク質である、請求項67に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のタンパク質が表11の1つまたは複数のタンパク質である、請求項67に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のタンパク質が表12の1つまたは複数のタンパク質である、請求項67に記載の方法。
- ターゲティング作用物質がSLAMF8に特異的に結合することができる、請求項67~70のいずれか一項に記載の方法。
- ターゲティング作用物質がMRC2に特異的に結合することができる、請求項67に記載の方法。
- ターゲティング作用物質がPIEZO1に特異的に結合することができる、請求項67に記載の方法。
- 前記対象由来のがん細胞がASCL1、NEUROD1、およびPOU2F3のいずれも発現しないことを確認することによって、該対象がSCLC-Iを有すると判定された、請求項67~73のいずれか一項に記載の方法。
- ターゲティング作用物質が抗体またはそのフラグメントを含む、請求項67~74のいずれか一項に記載の方法。
- ターゲティング作用物質が二重特異性T細胞エンゲージャーである、請求項67~74のいずれか一項に記載の方法。
- ターゲティング作用物質を含む細胞が前記対象に投与される、請求項67~76のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が免疫細胞である、請求項77に記載の方法。
- 前記免疫細胞がT細胞である、請求項78に記載の方法。
- 前記免疫細胞がNK細胞である、請求項78に記載の方法。
- ターゲティング作用物質がキメラ抗原受容体である、請求項77~79のいずれか一項に記載の方法。
- ターゲティング作用物質がT細胞受容体である、請求項77~79のいずれか一項に記載の方法。
- ターゲティング作用物質が治療薬に機能的に連結されている、請求項67~82のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療薬が化学療法剤である、請求項83に記載の方法。
- 前記治療薬が毒素である、請求項83に記載の方法。
- 前記治療薬が治療用核酸である、請求項83に記載の方法。
- ターゲティング作用物質が抗体-薬物コンジュゲートである、請求項67~86のいずれか一項に記載の方法。
- ターゲティング作用物質が抗体-オリゴヌクレオチドコンジュゲートである、請求項67~86のいずれか一項に記載の方法。
- SCLCについて対象を治療するための方法であって、DLL3結合タンパク質を、SCLC-Aを有すると判定された対象に投与する段階を含む、方法。
- SCLCについて対象を治療するための方法であって、CEACAM5結合タンパク質を、SCLC-Aを有すると判定された対象に投与する段階を含む、方法。
- SCLCについて対象を治療するための方法であって、SCNN1A結合タンパク質を、SCLC-Aを有すると判定された対象に投与する段階を含む、方法。
- SCLCについて対象を治療するための方法であって、SSTR2結合タンパク質を、SCLC-Nを有すると判定された対象に投与する段階を含む、方法。
- SCLCについて対象を治療するための方法であって、SEMA6D結合タンパク質を、SCLC-Nを有すると判定された対象に投与する段階を含む、方法。
- SCLCについて対象を治療するための方法であって、SGCD結合タンパク質を、SCLC-Nを有すると判定された対象に投与する段階を含む、方法。
- SCLCについて対象を治療するための方法であって、MICA結合タンパク質を、SCLC-Pを有すると判定された対象に投与する段階を含む、方法。
- SCLCについて対象を治療するための方法であって、TMEM87A結合タンパク質を、SCLC-Pを有すると判定された対象に投与する段階を含む、方法。
- SCLCについて対象を治療するための方法であって、ART3結合タンパク質を、SCLC-Pを有すると判定された対象に投与する段階を含む、方法。
- SCLCについて対象を治療するための方法であって、SLAMF8結合タンパク質を、SCLC-Iを有すると判定された対象に投与する段階を含む、方法。
- SCLCについて対象を治療するための方法であって、MRC2結合タンパク質を、SCLC-Iを有すると判定された対象に投与する段階を含む、方法。
- SCLCについて対象を治療するための方法であって、PIEZO1結合タンパク質を、SCLC-Iを有すると判定された対象に投与する段階を含む、方法。
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