JP2023546159A - がんを診断および治療するための方法およびキット - Google Patents
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Abstract
がんを患う患者に対する負の効果に対して、支援、予防、治療、または改善するための方法および/またはキットが、本明細書において開示される。本発明のある態様により、それは、DACH1a遺伝子の存在量を特定するように構成された免疫組織化学染色剤を投与することによって1つまたはそれ以上のがん細胞の感度を特定する工程を含む。【選択図】図1
Description
関連出願の相互参照
本出願は、「METHODS AND KITS FOR DIAGNOSING AND TREATING CANCERS」の名称で2020年10月19日に出願された米国仮特許出願第63/093,772号に対する優先権を主張するものであり、なお、当該仮特許の全体は、全ての目的のために参照により本明細書に組み入れられる。
本出願は、「METHODS AND KITS FOR DIAGNOSING AND TREATING CANCERS」の名称で2020年10月19日に出願された米国仮特許出願第63/093,772号に対する優先権を主張するものであり、なお、当該仮特許の全体は、全ての目的のために参照により本明細書に組み入れられる。
連邦政府による支援を受けた研究または開発
本発明は、国立衛生研究所(National Institute of Health:NIH)によって認められた契約R01 CA 132115-05A1の下で政府支援を受けて行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
本発明は、国立衛生研究所(National Institute of Health:NIH)によって認められた契約R01 CA 132115-05A1の下で政府支援を受けて行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
全ての細胞は、例えば、付加体形成、交差結合、一本鎖破壊、および二本鎖DNA破壊の検出および修復によって細胞ゲノムの完全性を維持するためのメカニズムを有する。検出および損傷修復のメカニズムは、まとめてDNA修復と呼ばれる。DNA修復機能は、様々な環境化学物質および物理的要因への暴露、ならびに正常な細胞代謝において細胞内で発生した毒物から生じた病変の結果として実行される。DNAは、細胞、組織、および器官の機能に必要な情報を提供するため、多量の細胞エネルギーが、ゲノムの完全な構造の維持に費やされる。
ほとんどの遺伝毒性損傷は、DNA鎖崩壊、特に二本鎖破壊を誘導するものである。DNA二本鎖破壊(dsbs)は、インターカレート剤、求電子化合物、およびイオン化放射などの化学的要因または物理的要因によって誘導される。DNA dsbsの修復を担う少なくとも2つの経路、すなわち、相同的組み換え(HR)および非相同末端結合(NHEJ)、が存在する。前者の反応は、DNA不連続の修復において鋳型として使用される相同染色体からの無傷のDNAを必要とする。対照的に、NHEJは、DNA相同性非依存性であり、ならびに、単に、追放される2つの自由なDNA末端を必要とする。HRおよびNHEJの両方が影響を受ける正確な分子メカニズムは、依然として不明である。
細胞周期チェックポイントは、細胞周期事象の順序および忠実性をモニターし、調整する監視メカニズムである。細胞の***プログラムにおける欠陥が検出されると、チェックポイントは、関連サイクリン-cdk複合体の調節によって、それに応じた細胞周期移行を阻む。DNA損傷に反応するチェックポイントは、細胞周期のG1、S、およびG2フェーズに対して説明されている。例えば、p53腫瘍抑制因子は、G1/Sチェックポイントの主要な調節因子であり、ならびに、DNA損傷に反応して細胞周期遅延またはアポトーシスを促進し得る。
がん細胞は、不完全なG1チェックポイントを有し、それは、複製の前にDNA損傷を修復するために細胞周期を止める細胞の能力を損ない、これらのがん細胞に変異を蓄積する手段を与え、ならびにがん形成に好ましい不規則性を伝播する。したがって、これらのがん細胞は、***崩壊によってアポトーシスを引き起こす過剰なDNA損傷を防ぐために、G2チェックポイントを頼りにする(非特許文献1;非特許文献2)。正常な細胞では、G1チェックポイントは損なわれず;したがって、G2チェックポイントは、DNA損傷修復の前に細胞周期を止めることを担わない。したがって、G2チェックポイントの調節は、正常細胞増殖よりむしろ腫瘍形成に選択的に影響を及ぼす。
ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)は、様々なDNA関連機能、例えば、細胞増殖、分化、アポトーシス、およびDNA修復など、に貢献し、ならびに、テロメア長および染色体安定性にも影響を及ぼす(非特許文献3)。酸化ストレスによって引き起こされたPARPの過剰活性化は、NAD+を、結果としてATPを消費し、細胞機能障害または壊死を引き起こす。この細胞自殺メカニズムは、がん、卒中、心筋虚血、糖尿病、糖尿病性心臓血管機能不全、ショック状態、外傷性中枢神経系損傷、関節炎、大腸炎、アレルギー性脳脊髄炎、および炎症の病理学的なメカニズムに関与する他の様々な形態において見出される。PARPは、いくつかの転写因子の機能に関連しており、ならびに、その機能を調整することも実証されている。PARPの様々な機能により、PARPは、がんおよび神経変性疾患の様々な形態を含む、様々な深刻な状態にとっての標的である。
PARP阻害剤は、遺伝子に変異を有する患者のある特定の部分を助け得る。これらの変異は、患者に早期発症型がんを生じやすくし、ならびに、前立腺がん、ならびに乳がん、卵巣がん、およびすい臓がんにおいて見出されている。
Chen Tら Drug Discovery Today.2012;17(5-6):194~202
Bucher Nら,British Journal of Cancer.2008;98(3):523~8
d’Adda di Fagagnaら,1999,Nature Gen.,23 (1):76~80
ある特定の医薬化合物に感応するがんを識別するための改良された手段が必要とされている。
本発明の態様は、がんを患う患者を支援する方法を提供する。例えば、当該方法は、がんの影響を防ぐ、治療する、または改善するのに有用であり得る。いかなる特定の理論にも限定されないが、本発明者らは、驚くべきことに、ある特定の医薬治療に対する様々なヒトがんの感度は、一部において、そのようながん細胞中のDACH1の存在量を評価することによって特定することができることを発見した。例えば、がん細胞、例えば、前立腺がん、乳がん、および/または肺がんなど、におけるDACH1a遺伝子の欠失または存在は、抗がん医薬品に対するそのようながん細胞の感度を特定するために使用することができることは予想されなかった。さらに、図1~3に見られるように、前立腺、肺、および乳がん細胞由来のDACH1遺伝子の存在または欠失は、そのようながんを有するヒト対象の生存率に著しく影響することが発見された。
本発明の態様により、がんを患う対象を支援するための方法が提供される。当該方法は、DACH1a遺伝子の存在量を特定するように構成された免疫組織化学染色剤を投与することによって1つまたはそれ以上のがん細胞の感度を特定する工程を含み得る。
いくつかの場合において、当該方法は、1つまたはそれ以上のがん細胞中のDACH1遺伝子の存在量の減少を特定する工程を含む1つまたはそれ以上のがん細胞の感度を特定する工程を含む。当該方法は、対象に、PARP阻害剤(NAD依存性またはNAD非依存性の)、DNA損傷薬剤による化学療法、TGFb阻害剤、g照射(単独において、またはDNA-PK阻害剤との組合せにおいて)、アンドロゲンアンタゴニスト(すなわち、フルタミド)、DNA-PK阻害剤、WEE1阻害剤、そのプロドラッグ、その塩、またはその2つまたはそれ以上の組合せを提供する工程をさらに含み得る。例えば、当該方法は、特定された1つまたはそれ以上のがん細胞の感度に基づいて、DNA-PK阻害剤、WEE1阻害剤、そのプロドラッグ、その塩、またはその2つまたはそれ以上の組合せを含む組成物の治療有効量を投与する工程、または、PARP阻害剤、そのプロドラッグ、その塩、またはその2つまたはそれ以上の組合せを含む組成物を投与する工程を含み得る。
本明細書において開示される方法に用いられるWEE1阻害剤は、AZD1775(MK1775)、2-アリル-1-[6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピリジン-2-イル]-6-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン、3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-イミノ-7-[(2’-メチル-2’,3’-ジヒドロ-1’H-スピロ[シクロプロパン-1,4’-イソキノリン]-7’-イル)アミノ]-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン、およびその2つまたはそれ以上の組合せから選択される。追加的にまたは代替的に、当該方法は、1つまたはそれ以上のDNA-PK阻害剤、例えば、AZD7648および/またはM3814など、を用いてもよい。
本発明の別の態様により、がんを患うヒトを支援および/または治療する方法が提供される。当該方法は、1つまたはそれ以上のがん細胞を有するヒトにDACH1遺伝子の発現に関与するように構成された免疫組織化学染色剤を投与する工程;1つまたはそれ以上のがん細胞におけるDACH1遺伝子の欠失を特定する工程;および1つまたはそれ以上のがん細胞に由来するDACH1遺伝子の欠失の特定に基づいて、1つまたはそれ以上のがん細胞の感度を特定する工程、を含み得る。
本発明の別の態様により、本明細書において開示される方法を用いるための構成要素、器具、および/または組成物を含むキットが提供される。
本発明の特徴および利点は、添付の図面に例示されるような、下記の本発明のある特定の実施形態のより詳細な説明から明らかとなるであろう。
様々な態様は、図に示された組成物、配置、および手段に限定されないことは理解されるべきである。
説明目的のために、本発明の原理は、その様々な例示的実施形態を参照することによって説明される。本発明のある特定の実施形態は、本明細書において具体的に説明されるが、当業者は、同じ原理が他の機器および方法にも等しく適用可能であり、ならびに、他の機器および方法において用いることができることを容易に認めるであろう。本発明の開示された実施形態について詳細に説明する前に、本発明は、その用途において、示されるいかなる特定の実施形態の詳細にも限定されないことは理解されるべきである。本明細書において使用される専門用語は、説明目的であり、制限ではない。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈において明記されない限り、複数の参照を包含する。成分の任意のクラスの単数形は、そのクラス内の1つの化学種だけでなく、それらの化学種の混合物も意味する。用語「a」(または「an」)、「1つまたはそれ以上の」、および「少なくとも1つの」は、本明細書において互換的に使用される。用語「含む(comprising)」、「含む(including)」、および「有する(having)」は、互換的に使用される。用語「含む(include)は、「含むが、それに限定されない(include,but are not limited to)」として解釈されるべきである。用語「含む(including)は、「含むが、それに限定されない(including,but are not limited to)」として解釈されるべきである。
全体を通して使用される場合、範囲は、その範囲内のありとあらゆる値を説明するための省略表現として使用される。範囲内の任意の値は、範囲の終点として選択することができる。したがって、範囲1~5は、詳細には、1、2、3、4、および5、ならびに部分範囲、例えば、2~5、3~5、2~3、2~4、1~4など、を包含する。
用語「約(about)」は、数値について言及する場合、その数値の10%の範囲内の任意の数を意味する。例えば、語句「約2.0wt%」は、1.8wt%および2.2wt%を含めたその間の数値を意味する。
本明細書において引用される全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。本開示の定義と引用された参考文献の定義が矛盾する場合、本開示が優先される。
略語および記号は、本明細書において使用される場合、明記されない限り、それらの普通の意味を有する。略語「wt%」は、組成物に関して重量パーセントを意味する。記号「°」は、度、例えば、温度または角度など、を意味する。記号「h」、「mim」、「mL」、「nm」、「μm」は、それぞれ、時、分、ミリリットル、ナノメートル、およびマイクロメートルを意味する。
「治療(treatment)」または「治療する(treating)」は、疾患または病的状態の徴候または症状をそれが発生し始めた後に改善する治療介入を意味する。本明細書において使用される場合、用語「改善する(ameliorating)」は、疾患または病的状態に関する場合、治療の任意の観察可能な有益効果を意味する。有益効果は、例えば、影響されやすい対象における疾患の臨床的症状の発症の遅延、疾患の一部または全ての臨床的症状の重症度の低下、疾患の進行の鈍化、対象の健康全般または精神衛生における改善、あるいは特定の疾患に特異的な当技術分野において周知の他のパラメータによって証明することができる。語句「疾患を治療する」は、例えば、がんなどの疾患、または損なわれた免疫システムに関連する疾患のリスク状態にある対象またはそれを有する対象における、疾患または状態の完全な発生の包括的抑制である。疾患または状態を「予防する(preventing)」は、病理学または状態を生じるリスクを低下させる、または病理学または状態の重症度を減少させるために、疾患の徴候を示していない対象、または、疾患の初期徴候のみを示す対象に組成物を予防的に投与することを意味する。
化学構造および名前を意味する場合、記号「C」、「H」、および「O」は、それぞれ、炭素、水素、および酸素を意味する。記号「-」、「=」、「≡」は、それぞれ、単結合、二重結合、および三重結合を意味する。
属を例示または定義するために使用される種のリストにおける全てのメンバーは、種のリストの任意の他のメンバーと、お互いに異なる、または重複する、またはそのサブセットである、またはそれと同等である、またはほぼ同じであるか、もしくは同一であり得る。さらに、明記されていない場合、例えば、マーカッシュ群を列挙する場合など、属を定義または例示する種のリストはオープン形式であるが、リストされる任意の他の種とまったく同じかまたはより優れる、当該属を定義または例示する他の種が存在し得ることが前提である。
この開示において積極的に説明される全ての成分および要素は、特許請求の範囲から消極的に排除することができる。換言すると、本開示の方法、キット、または組成物は、本開示全体を通して積極的に列挙される全ての成分および/または要素を含まないかまたは実質的に含まなくてもよい。
読み易さのために、化学官能基は、それらの形容詞形態であり;形容詞のそれぞれに対して、「基」という言葉が想定される。例えば、後ろに名詞を伴わない形容詞「アルキル」は、「アルキル基」として読まれるべきである。本明細書において説明される化学官能基に対する言及は、下記においてさらに説明される。
本発明の態様は、がんを患う患者を支援する方法を提供する。いくつかの場合において、当該方法は、がんの影響を防ぐ、治療する、または改善するのに役立ち得る。少なくとも1つの例において、当該方法は、対象におけるがんの転移の可能性を減少させる。いかなる特定の理論にも限定されないが、本発明者らは、驚くべきことに、ある特定の医薬治療に対する様々なヒトがんの感度は、一部において、そのようながん細胞のDACH1の存在量を評価することによって特定することができることを発見した。例えば、がん細胞、例えば、前立腺がん、乳がん、および/または肺がんなど、におけるDACH1a遺伝子の欠失または存在は、特定の抗がん医薬品に対するそのようながん細胞の感度を特定するために使用することができることは予想されなかった。さらに、DACH1a遺伝子の存在量または欠如を特定する工程は、多形神経膠芽腫のためのある特定の抗がん医薬品に対する感度を特定するために使用することができる。
DACH1遺伝子は、DNA修復に参加するタンパク質を産生するために使用される。いかなる特定の理論にも限定されないが、DACH1は、遺伝子発現、mRNA翻訳、コアクチベーター結合、および発生の際の細胞運命決定を調節する他のDNA結合転写因子と関連するクロマチン関連タンパク質をコードすると考えられる。前立腺、肺、および乳がん細胞由来のDACH1遺伝子の存在または欠失は、図1~3に見られるように、そのようながんを有するヒト対象の生存率に著しく影響することが発見された。
本発明の態様により、がんを患う対象を支援するための方法が提供される。当該方法は、典型的には、DACH1遺伝子の存在量を特定するように構成された免疫組織化学染色剤を投与することによって1つまたはそれ以上のがん細胞の感度を特定する工程を含む。好ましくは、1つまたはそれ以上のがんの感度は、がん細胞がDACH1遺伝子の欠失または存在を有するか否かを評価することによって特定される。
DACH1遺伝子の存在または欠失の特定は、DACH1遺伝子またはその一部、DACH1遺伝子またはその一部をコードするmRNA、の存在量を特定すること、および/またはDACH1遺伝子またはその一部(例えば、DACH1タンパク質)上のコードされたタンパク質の存在量または存在量の減少を特定することに基づき得る。例えば、当該方法は、DACH1a遺伝子の約10%以上、約20%以上、約30%以上、約40%以上、約50%以上、約60%以上、約70%以上、約80%以上、または90%以上を含む一部ががん性細胞中に存在するかどうかを特定する工程を含み得る。いくつかの場合において、当該方法は、がん細胞がDACH1a遺伝子中に深い欠失(deep deletion)または浅い欠失(shallow deletion)を有するかどうかを特定する工程を含み得る。一般的に、深い欠失は、ホモ接合性遺伝子欠失であり、その一方で、浅い欠失は、ヘテロ接合性欠失に対応し得る。しかしながら、いくつかの場合において、当該方法は、DACH1a遺伝子の全体が1つまたはそれ以上のがん細胞から削除されているかどうかを特定する工程を含む。
いくつかの実施形態において、当該方法は、例えば、(図4に示される)、DACH1遺伝子またはその一部が1つまたはそれ以上のがん細胞から削除されているかどうかを特定するために、DACH1アイソフォーム抗体を使用する。DACH1を標的にするように構成された抗体の例としては、以下:abcam(ab31588 579-591、アミノ酸はPLSTPTARDSLDKである);Pestell lab(742-758、アミノ酸はERTIQDGRLYLKTTVMYである);DACH1a(449-462、GRRPGSHPSSHRSS);DACH1 Pestell 1ab(360-373、NQHGADSENGDMNS);DACH1 Pestell 1ab(Ser 439 ERVPD{pS}PSPAPSLEC);Sigma ab12938(290-432、ウエスタンにおいて79kda);Sigma ab12672(290-432、79kdaの核IHC);DACH1(10914-1-AP);およびNovogen DACH1 AA 720-740が挙げられる。組織特異性に関して、DACH1は、広く発現され;DACH1a(アイソフォーム2)は、脳、心臓、腎臓、肝臓、白血球、および脾臓において発現される。DACH1b(アイソフォーム3)は、肝臓および心臓において発現され;ならびにDACH1c(アイソフォーム4)は、脾臓において発現される。好ましい実施形態において、抗体DACH1ab、sigma ab12938、DACH1a、DACH1ab、abcam:ab31588、およびその2つまたはそれ以上の組合せが、DACH1および/またはDACH1aの存在量を測定するために使用される。DACH1アイソフォーム抗体は、1つまたはそれ以上のがん細胞中のDACH1遺伝子の存在または欠失を特定するために、DACH1タンパク質に結合するように構成される。少なくとも1つの好ましい実施形態において、DACH1アイソフォーム抗体は、DACH1aタンパク質の存在量または存在量の減少を特定するために、DACH1aタンパク質またはその一部に結合するように構成される。
当該方法で用いられる免疫組織化学染色剤は、典型的には、DACH1遺伝子、そのmRNA、またはDACH1タンパク質、を標的にするように構成された抗体である。免疫組織化学染色剤は、マーカーも含む。免疫組織化学染色剤のための抗体のマーカーは、ネスチン、β3-チューブリン、ビメンチン、ロドプシン、Ki-67、PKC-αマーカー、GDNF、GATA6、GFAP、またはその2つまたはそれ以上の組合せである。いくつかの場合においてDACH1の存在量を特定するために有用であり得る抗体の例としては、例えば、DACH1ポリクローナル抗体、DACH1モノクローナル抗体(3B6D2)などが挙げられる。DACH1ポリクローナル抗体およびDACH1モノクローナル抗体(3B6D2)は、THERMOFISHER SCIENTIFIC,INC.から商業的に入手することができる。一実施形態において、当該方法は、DACH1の存在量を特定するための免疫組織化学染色剤として、ヨウ化プロピジウム(DNA含有量)および抗BrdU抗体(Abcam)を使用し得る。
当該方法は、典型的には、対象、好ましくはヒト対象、から得られたがん細胞の試料に免疫組織化学染色剤を投与する工程を含む。試料は、当業者によって容易に知られる任意の好適な手段によって得られる。いくつかの実施形態において、がん細胞の試料は、生体組織検査によって得られる。
当該方法は、1つまたはそれ以上のがん細胞に由来するDACH1遺伝子の欠失の特定に基づいて、1つまたはそれ以上のがん細胞の感度を特定する工程を含み得る。いくつかの実施形態において、当該方法は、DACH1タンパク質の存在量の欠如に基づいて、1つまたはそれ以上のがん細胞の感度を特定する。例えば、1つまたはそれ以上のがん細胞は、DACH1の存在量が約20%以上減少しているという特定に基づいて、ある特定の抗がん組成物/医薬品に対して感度を有することが特定される。いくつかの実施形態において、約30%以上、約40%以上、約50%以上、約60%以上、約70%以上、約80%以上、または約90%以上のDACH1タンパク質の減少が、当該1つまたはそれ以上のがん細胞がある特定の抗がん組成物/医薬品に対して感度を有するかどうかを特定するための閾値として使用される。DACH1タンパク質の減少の特定は、1つまたはそれ以上のがん細胞が、同じ対象(例えば、当該対象からの同じ臓器または組織)に由来する非がん細胞と比較した場合に、DACH1タンパク質の存在量の減少またはより少ない存在量を有することに基づき得る。しかしながら、一実施形態において、DACH1タンパク質の減少の特定は、1つまたはそれ以上のがん細胞が、ヒト対象におけるDACH1タンパク質の平均存在量と比較した場合に、DACH1タンパク質の存在量の減少またはより少ない存在量を有することに基づき得る。特定の理論に特に限定されるわけではないが、DACH1遺伝子が削除される場合、DACH1タンパク質は当該1つまたはそれ以上のがん細胞に不在であり、ならびにDACH1遺伝子がメチル化される場合、DACH1タンパク質の存在量は減少すると考えられる。例えば、腫瘍およびTMAにおけるヒト正常乳がんでのDACH1タンパク質発現のレベルは、中間グレードによって陰性から強までの染色強度の範囲を特定する標準的方法を使用した光学顕微鏡評価による免疫染色強度の半定量的スコアによって分類され、この場合、免疫ペルオキシダーゼ染色の強度は、0(陰性)、1+(陽性染色の最低レベルから低レベルまで)、2+(中程度の発現)、または3+(強い染色)として得点化される。Mol.Cell Biol.2006 Oct;26(19):7116~7129.WU ET ALを参照されたく、なお、当該文献は、全ての目的に対してその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
当該1つまたはそれ以上のがん細胞は、1つまたはそれ以上のがん細胞由来のDACH1遺伝子の欠失の特定に基づいて、ある特定の抗がん組成物および/または医薬治療/薬物、例えば、PARP阻害剤(NAD依存性またはNAD非依存性の)、DNA損傷薬剤からの化学療法、TGFb阻害剤、g照射(単独において、またはDNA-PK阻害剤との組合せにおいて)、アンドロゲンアンタゴニスト(例えば、フルタミド)、DNA-PK阻害剤、WEE1阻害剤、そのプロドラッグ、その塩、またはその2つまたはそれ以上の組合せなど、に対して感応性であることが特定される。用語「感応性」は、本明細書において使用される場合、典型的にはがん細胞が、ある特定の治療または医薬品によってより容易に標的にされる、および/または損傷または致死されることに対して脆弱であることを意味する。少なくとも1つの実施形態において、当該方法は、DACH1遺伝子の欠失を有するがん細胞に基づいて、複数のがん細胞(例えば、前立腺がん細胞、肺がん細胞、および/または乳がん細胞)が、DNA-PK阻害剤および/またはWEE1阻害剤に対して感度を有することを特定し得る。さらなる追加の実施形態において、当該方法は、DACH1タンパク質の存在量の減少を有するがん細胞に基づいて、複数のがん細胞(例えば、前立腺がん細胞、肺がん細胞、および/または乳がん細胞)が、DNA-PK阻害剤および/またはWEE1阻害剤に対して感度を有することを特定し得る。さらなる実施形態において、当該方法は、DACH1タンパク質の存在量の減少を有するがん細胞に基づいて、複数のがん細胞(例えば、前立腺がん細胞、肺がん細胞、および/または乳がん細胞)が、g照射、化学療法、PARP阻害剤、DNA-PK阻害剤、および/またはWEE1阻害剤に対して感度を有することを特定し得る。
追加的にまたは代替的に、当該方法は、驚くべきことに、1つまたはそれ以上のがん細胞、例えば、前立腺がん、乳がん、および/または肺がんなど、に由来するDACH1遺伝子の欠失の特定に基づいて、ある特定の医薬治療/薬物、例えば、ポリ-(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)阻害剤など、に対する1つまたはそれ以上のがん細胞の感度(例えば、抵抗性)の欠如を特定することができることが発見された。少なくとも1つの実施形態において、当該方法は、さらに、PARP阻害剤に対する感度を欠くかまたはそれに対して抵抗性である1つまたはそれ以上のがん細胞の特定に基づいて、PARP阻害剤の投与を排除してもよく、または含まなくてもよい。PARP阻害剤は、典型的に、有害な副作用を有するため、PARP阻害剤に対して抵抗性であるがん細胞を有する対象に対してPARP阻害剤を排除するかまたは投与しないことは、かなりの健康有益性を提供することができる。
PARPは、DNA損傷修復に関与する酵素である。PARPの阻害は、BRCA1およびBRCA2変異関連乳がん、卵巣がん、および前立腺がんを含む、DNA損傷修復が正常に機能しないがんを標的にするための有望な戦略である。PARPiの副作用を制限する用量は、非常に重大であり、ならびに胃腸症状、貧血、および造血機能障害を含む。いくつかのPARPiは、現在、BRCA1変異乳がんおよび前立腺がんなどの様々な悪性腫瘍において治験中である。したがって、本発明のある特定の実施形態が、本明細書において開示されるがんなどのある特定のがんのPARP阻害剤に対する感度または抵抗性の欠如を特定することができることは驚くべきことであった。
例えば、がん細胞がPARP阻害剤に対して抵抗性ではないような、いくつかの実施形態において、1つまたはそれ以上のPARP阻害剤が、投与される。PARP阻害剤は、NAD依存性またはNAD非依存性PARP阻害剤であり得る。PARP阻害剤の例としては、ニパリブ(niparib)、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、BMN 673、CEP 9722、MK 4827、E 7016、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド、ベンズアミド、その代謝物、またはその2つまたはそれ以上の任意の組合せが挙げられる。少なくとも1つの実施形態において、NAD依存性阻害剤は、F502および/またはMC240022である。PARP阻害剤の追加説明は、米国特許第7,732,491号、米国特許第8,894,989号、米国特許出願公開第2020/0129476号、および米国特許出願公開第2015/0344968号に見出すことができ、なお、当該文献の全ては、全ての目的に対してその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
追加的にまたは代替的に、当該方法は、DNAメチラーゼ阻害剤を投与する工程を含み得る。DNAメチラーゼ阻害剤は、免疫組織化学染色剤の投与の前、ならびに/あるいはPARP阻害剤(NAD依存性またはNAD非依存性の)、DNA損傷薬剤からの化学療法、TGFb阻害剤、g照射(単独において、またはDNA-PK阻害剤との組合せにおいて)、アンドロゲンアンタゴニスト(例えば、フルタミド)、またはその2つまたはそれ以上の組合せ、を含む組成物を投与する前に投与される。DNAメチラーゼ阻害剤の追加の例としては、5-アザ-2’-デオキシシチジン、5-アザシチジン、5-フルオロ-2’-デオキシシチジン、5,6-ジヒドロ-5-アザシチジン、ゼブラリン、ヒドララジン、それらの誘導体、またはその2つまたはそれ以上の組合せが挙げられる。その効果を損なわない程度に変更された公知のDNAメチラーゼ阻害剤から得られる誘導体は、DNAメチラーゼ阻害剤として使用することができる。少なくとも1つの実施形態において、DNAメチラーゼ阻害剤は、DNAメチラーゼ阻害剤、5-アザa-dC、またはその誘導体を含む。図23に見られるように、LnCaPおよびC4-2細胞を、DNAメチラーゼ阻害剤5-アザ-dC(10μM)と、コントロール、26Sプロテアソーム阻害剤MG132(20μM)、またはN-アセチル-L-ロイシル-L-ロイシル-L-ノルロイシナール(LLNL)(25μM)のいずれかで処理した。示されたタンパク質(DACH1、p53)およびタンパク質ローディングコントロールのビンキュリンに対して、図23に示されるウエスタンブロット法を行った。
当該方法は、1つまたはそれ以上のがん細胞が、DNA-PK阻害剤および/またはWEE1阻害剤に対して感応性であることが特定される場合、DNA-PK阻害剤、WEE1阻害剤、そのプロドラッグ、その塩、またはその2つまたはそれ以上の組合せを含む組成物を投与する工程も含み得る。いくつかの実施形態において、当該方法は、1つまたはそれ以上のがん細胞がDACH1遺伝子の欠失を有することが特定される場合、DNA-PK阻害剤、WEE1阻害剤、そのプロドラッグ、その塩、またはその2つまたはそれ以上の組合せを含む組成物を投与する工程を含む。
本発明の別の態様により、キットが提供される。当該キットは、本明細書において開示される方法を行うための構成要素を含み得る。例えば、当該キットは、DACH1a遺伝子の存在量を特定するように構成された免疫組織化学染色剤および免疫組織化学染色剤を投与するための器具を含み得る。いくつかの場合において、当該キットは、例えば、生体組織検査、血液試料、組織試料、尿試料、大便試料、骨試料など、によって対象から取り除かれた1つまたはそれ以上の細胞に免疫組織化学染色剤を投与するための器具を含み得る。免疫組織化学染色剤は、ヒト対象から取り除かれた1つまたはそれ以上の細胞に投与されるが、いくつかの場合において、免疫組織化学染色剤は、ヒト対象に投与される。免疫組織化学染色剤は、組成物、例えば、本明細書において開示されるものなど、を投与するための手段のいずれかによって、ヒト対象に投与される。
いくつかの実施形態において、当該キットは、1つまたはそれ以上の組成物も含み得る。例えば、当該キットは、DNA-PK阻害剤、WEE1阻害剤、そのプロドラッグ、その塩、またはその2つまたはそれ以上の組合せを含む医薬組成物を含み得る。
WEE1は、唯一の不可欠なヒトサイクリン依存性キナーゼであるサイクリン依存性キナーゼ1(CDK1=CDC2)をリン酸化および不活性化する有糸***ゲートキーパーとして認識される必須チロシンキナーゼである。有糸***への細胞移動に伴ってWEE1活性は減少し、それは、CDK1/サイクリンB1が有糸***イベントを開始することを可能にする。したがって、WEE1は、非摂動細胞における適切なタイミングの細胞***にとって重要であり、ならびにWEE1の欠如は、結果として、染色体異数性およびDNA損傷蓄積を生じる。さらに、WEE1活性は、DNA損傷の結果として増加し得、細胞をG2において停止させ、ならびに有糸***を開始する前のDNA病変の修復を可能にする。WEE1は、特に細胞がSフェーズを移行する時のゲノムの完全性にとって重要であり、DNA複製の忠実性を維持することにおける、WEE1のための今まで認識されていない役割を説明すると考えられる。
本明細書において開示される方法および/またはキットは、WEE1阻害剤、例えば、式(I)による構造形成を有するもの、その塩、および/またはそのプロドラッグなど、を利用し得る。
式中:
R1は、場合により、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、アミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルバメート、ヒドラジド、ヒドロキサメート、グアニジノ酢酸、グアニジン酢酸エステル、グリシネート、またはそれらの組合せによって一置換、二置換、または三置換されている、C1~6アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R2は、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C1~6アルコキシ、あるいは、場合により、C1~6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールで置換されているC1~6アルキルであり;
R3は、O、S、NH、N+HR5であり、この場合、R5は、置換または非置換C1~6アルキルであり;
R4はOR6であるか、またはR4はNR7R8であり、この場合、R6は、H、場合により、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、アミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、C1~6アルキルアミノ、(C1~6アルキルアミノ)C1~6アルキル、(C1~6アルキルアミノ)C1~6アルコキシ、ベンザミジル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または、置換ヘテロアリール、によって一置換、二置換、または三置換されている、C1~6アルキル、C3~8シクロアルキル、ベンザミジル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール、あるいはその組合せであり;ならびに
R7およびR8は、独立して、H、場合により、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、アミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、C1~6アルキルアミノ、(C1~6アルキルアミノ)C1~6アルキル、(C1~6アルキルアミノ)C1~6アルコキシ、ベンザミジル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、によって一置換、二置換、または三置換されている、C1~6アルキル、C3~8シクロアルキル、ベンザミジル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール、あるいはその組合せである。
R1は、場合により、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、アミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルバメート、ヒドラジド、ヒドロキサメート、グアニジノ酢酸、グアニジン酢酸エステル、グリシネート、またはそれらの組合せによって一置換、二置換、または三置換されている、C1~6アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R2は、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C1~6アルコキシ、あるいは、場合により、C1~6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールで置換されているC1~6アルキルであり;
R3は、O、S、NH、N+HR5であり、この場合、R5は、置換または非置換C1~6アルキルであり;
R4はOR6であるか、またはR4はNR7R8であり、この場合、R6は、H、場合により、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、アミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、C1~6アルキルアミノ、(C1~6アルキルアミノ)C1~6アルキル、(C1~6アルキルアミノ)C1~6アルコキシ、ベンザミジル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または、置換ヘテロアリール、によって一置換、二置換、または三置換されている、C1~6アルキル、C3~8シクロアルキル、ベンザミジル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール、あるいはその組合せであり;ならびに
R7およびR8は、独立して、H、場合により、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、アミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、C1~6アルキルアミノ、(C1~6アルキルアミノ)C1~6アルキル、(C1~6アルキルアミノ)C1~6アルコキシ、ベンザミジル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、によって一置換、二置換、または三置換されている、C1~6アルキル、C3~8シクロアルキル、ベンザミジル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール、あるいはその組合せである。
その作成方法および使用方法を含む、式(I)による構造を有する特定の化合物のさらなる説明は、米国特許出願公開第2020/0405723号に見出され、なお、当該文献は、全ての目的に対してその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
WEE1 キナーゼ阻害剤であるAZD1775(MK1775)は、ATRX欠乏との関連において潜在的に致死性である。AZD1775は、H3K36me3欠損腫瘍異種移植片を消退させ、ならびに免疫療法に対して細胞を感受性にする。SETD2は、PCa転移を抑制し、ならびにSETD2-/-細胞は、AZD1775に対して高感受性である。WEE1阻害は、p53-アクティベーターと共に投与されてもよく、またはされなくてもよい。
WEE1-1は、+としても公知であり、WEE1の強力で(IC50=5.2nM)および選択的なATP競合低分子阻害剤である。
WEE1-2は、本明細書において開示されるがんの治療にとって有用であるWEE1阻害剤である。WEE1-2は、3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-イミノ-7-[(2’-メチル-2’,3’-ジヒドロ-1’H-スピロ[シクロプロパン-1,4’-イソキノリン]-7’-イル)アミノ]-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オンとしても公知である。WEE1-2は、作製方法および使用方法を含め、PCT国際公開第2008/153207号および米国特許出願公開第2011/0135601号において説明されており、なお、当該文献は、全ての目的に対してその全体が参照により本明細書に組み入れられる。WEE1-2の結晶形態は、国際公開第2009/151997号および米国特許出願公開第2011/0092520号において説明され、なお、当該文献は、全ての目的に対してその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本明細書において開示される方法および/またはキットは、DNA-PK阻害剤、例えば、式(II)または(III)による構造化を有するもの、またはその塩を利用し得る。
式中、
mは、0、1、または2であり;
n’は、0または1であり;
Xは、O、S(O)0~2、またはNRaであり;
Zは、独立して、CRbまたはNであり;
Lは不在であるか、または、Lは、-(CHRh)p-、-NRh(CHRh)p-、-(CHRh)-NRh-NRh、-C(=O)-、-O-、-NRh(CO)-、-(CO)NRh-、-S-、-SO-、-SO2-、および-NRhRq、または-O(SO2)CF3(ただし、Aは不在である)からなる群から選択され、この場合、pは、1~5の整数であり;
Rhは、アルキル、アリール、およびヒドロからなる群から選択され;
Rqは、場合によりオキソで置換されているアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、ハロ、アリール、またはヘテロアリールであり;
Aは、不在であるか、またはヘテロアリールであるか、または、NおよびOからなる群から独立して選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む4~7員の複素環からなる群から選択され;
mは、0であるか、または、R1は、ハロ、CF3、ORd、OC1~3アルキレンN(Rd)2、ヘテロシクロアルキル、N(Rd)C1~3アルキレンN(Rd)2、OP(=O)-(ORd)2、OP(=O)(ONa)2、置換ヘテロシクロアルキル、およびOC1-3アルキレンC(=O)ORdからなる群から選択され;
nは、0であるか、または、R2は、OH、ハロ、CH2OH、C(=O)NH2、NH2、OCH3、NHC(=O)CH3、NHCH3、NO2、O(CH2)1~3OH、O(C=O)ヘテロアリール、O(C=O)アリール、およびO(C=O)アルキルからなる群から選択され;
Raは、ヒドロ、C1~4アルキル、アリール、ヘテロアリール、C(=O)Rd、C(=O)-N(Rd)2、SO2Rd、SO2N(Rd)2、およびC1~4アルキレンORdからなる群から選択され;
Rbは、ヒドロ、OH、ORd、O(C1~3アルキレン)(=O)(ORd)2、O(C1~3アルキレン)(=O)(ONa)2、OP(=O)-(ORd)2、OP(=O)(ONa)2、NO2、NH2、NHRd、およびハロからなる群から独立して選択される。
mは、0、1、または2であり;
n’は、0または1であり;
Xは、O、S(O)0~2、またはNRaであり;
Zは、独立して、CRbまたはNであり;
Lは不在であるか、または、Lは、-(CHRh)p-、-NRh(CHRh)p-、-(CHRh)-NRh-NRh、-C(=O)-、-O-、-NRh(CO)-、-(CO)NRh-、-S-、-SO-、-SO2-、および-NRhRq、または-O(SO2)CF3(ただし、Aは不在である)からなる群から選択され、この場合、pは、1~5の整数であり;
Rhは、アルキル、アリール、およびヒドロからなる群から選択され;
Rqは、場合によりオキソで置換されているアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、ハロ、アリール、またはヘテロアリールであり;
Aは、不在であるか、またはヘテロアリールであるか、または、NおよびOからなる群から独立して選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む4~7員の複素環からなる群から選択され;
mは、0であるか、または、R1は、ハロ、CF3、ORd、OC1~3アルキレンN(Rd)2、ヘテロシクロアルキル、N(Rd)C1~3アルキレンN(Rd)2、OP(=O)-(ORd)2、OP(=O)(ONa)2、置換ヘテロシクロアルキル、およびOC1-3アルキレンC(=O)ORdからなる群から選択され;
nは、0であるか、または、R2は、OH、ハロ、CH2OH、C(=O)NH2、NH2、OCH3、NHC(=O)CH3、NHCH3、NO2、O(CH2)1~3OH、O(C=O)ヘテロアリール、O(C=O)アリール、およびO(C=O)アルキルからなる群から選択され;
Raは、ヒドロ、C1~4アルキル、アリール、ヘテロアリール、C(=O)Rd、C(=O)-N(Rd)2、SO2Rd、SO2N(Rd)2、およびC1~4アルキレンORdからなる群から選択され;
Rbは、ヒドロ、OH、ORd、O(C1~3アルキレン)(=O)(ORd)2、O(C1~3アルキレン)(=O)(ONa)2、OP(=O)-(ORd)2、OP(=O)(ONa)2、NO2、NH2、NHRd、およびハロからなる群から独立して選択される。
いくつかの場合において、Aは、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはテトラヒドロピラニル基であり、ならびに、Lは不在である。少なくとも1つの実施形態において、当該方法は、DNA-PK阻害剤のM3814を投与する工程を含む。
追加的にまたは代替的に、本明細書において開示される方法および/またはキットは、本明細書において説明される1つまたはそれ以上の医薬化合物と共に投与するために、1つまたはそれ以上のDNA標的化剤を用いてもよい。DNA標的化剤は、DNAアルキル化剤およびトポイソメラーゼ阻害剤、例えば、シスプラチン、カペシタビン、カルボプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノリビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、5-フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキサート、パクリタキセル、プレメトレキセド(premetrexed)、イリノテカン、テモゾロミド、トポテカン、放射線、またはその2つまたはそれ以上の組合せなど、であり得る。当該方法および/またはキットは、以下の化合物:シスプラチン、シタラビン、テモゾロミド、ドキソルビシン、Bcl-2阻害剤(例えば、ABT199など)、またはその2つまたはそれ以上の組合せ、の1つまたはそれ以上を用いてもよい。
いくつかの場合において、本明細書において開示される方法および/またはキットは、化学療法または化学免疫療法を用いてもよい。化学療法は、アルキル化剤、抗代謝製剤、抗生物質、抗チューブリン剤、抗ホルモン剤、およびその2つまたはそれ以上の組合せから選択される化学療法剤を含み得る。化学療法剤の例としては、これらに限定されるわけではないが、メクロレタミン(エンビキン(Embichin))、シクロホスファミド(エンドキサン)、マイレラン(ブスルファン)、クロラムブシル、リューケラン、パラプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、プラチノール(platinol)、メトトレキサート(MTX)、6-メルカプトプリン(6-MP)、シタラビン(Ara-C)、フロクシウリジン(FUDR)、フルオロウラシル(アドルシル(Adrucil))、ヒドロキシ尿素(ハイドレア)、エトポシド(VP16)、アクチノマイシンD、ブレオマイシン、ミトラマイシン、ダウノルビシン、タキソールおよびその誘導体、ビンカおよびその誘導体、ビカルタミド(カソデックス)、フルタミド(Eulixin)、タモキシフェン(ノルバデックス)、メゲストロール(Magace)、およびそれらの組合せが挙げられる。
細胞毒性薬物およびサイトカインを使用する化学免疫療法は、新生物疾患の治療を改良するための新規のアプローチを提供する。IL-12タンパク質とシクロホスファミド、パクリタキセル、シスプラチン、またはドキソルビシンとの組合せの治療有効性は、マウスL1210白血病モデルにおいて調査されている。Int.J.Cancer,1998,vol.77,720を参照されたく、なお、当該文献は、全ての目的に対してその全体が参照により本明細書に組み入れられる。IL-12、または単独において与えられる上記の化学療法剤の1つによるL1210白血病の治療は、結果として、中程度の抗白血病効果を生じた。IL-12とシクロホスファミドまたはパクリタキセルとの組合せは、単独で与えられるこれらの薬剤と比較して、抗白血病効果の増強を生じなかった。化学療法との組合せにおいて、追加の毒性を生じることなく抗腫瘍活性を増加させるために、IL-12が投与される。化学療法および/または化学免疫療法の開示は、米国特許第8,623,837号、米国特許第11,040,042号、米国特許第9,839,638号、米国特許第10,300,076号、米国特許第9,040,574号、および米国特許第7,930104号において見出され、なお、当該文献の全ては、全ての目的に対してその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
当該方法は、場合により、1つまたはそれ以上のがん細胞に放射線照射を行う工程を含み得る。好ましくは、当該放射線は、ガンマ照射(g照射)またはプロトン照射である。放射線の照射は、ある特定の化合物、例えば、米国特許出願公開第20100168038号に記載されるものなど、を使用して増強され、なお、当該文献は、全ての目的に対してその全体が参照により本明細書に組み入れられる。がん細胞の照射の使用に関連する開示は、米国特許出願公開第2017/0355778号、米国特許第10,213,625号、および米国特許第8,569,717号に見出すことができ、なお、当該文献の全ては、全ての目的に対してその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本明細書において開示される方法および/またはキットは、組成物、例えば、医薬組成物中に含まれる、DNA-PK阻害剤、WEE1阻害剤、そのプロドラッグ、その塩、またはその2つまたはそれ以上の組合せ、を含み得る。DNA-PK阻害剤、WEE1阻害剤、その塩、および/またはそのプロドラッグを含む組成物は、治療有効量のDNA-PKおよび/またはWEE1阻害剤を含み得る。「医薬組成物」は、ある量(例えば、単位投薬量)の開示される化合物の1つまたはそれ以上と一緒に1つまたはそれ以上の非毒性の薬学的に許容される添加剤、例えば、担体、希釈剤、および/または助剤、ならびに場合により他の生物学的に活性な成分、を含む組成物である。そのような医薬組成物は、標準的製剤技術、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.(19th Edition)において開示される技術など、によって調製することができる。
用語「薬学的に許容される塩またはエステル」は、例えば、無機および有機酸、例えば、これらに限定されるわけではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸など、の塩を含む常套手段によって調製された塩またはエステルを意味する。
現在開示された化合物の「薬学的に許容される塩」は、カチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛など、ならびに塩基、例えば、アンモニア、エチレンジアミン、N-メチル-グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、および水酸化テトラメチルアンモニウムなど、から形成された塩も包含する。これらの塩は、標準的手順、例えば、遊離酸を好適な有機または無機塩基と反応させることによって調製される。本明細書において列挙される全ての化学化合物は、二者択一的に、それらの薬学的に許容される塩として投与される。「薬学的に許容される塩」は、遊離酸、塩基、および双性イオン形態も含む。好適な薬学的に許容される塩の説明は、Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection and Use,Wiley VCH(2002)に見出すことができる。本明細書において開示される化合物がカルボキシ基などの酸性官能基を含む場合、カルボキシ基のための好適な薬学的に許容されるカチオンペアは、当業者に周知であり、ならびにアルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、四級アンモニウムカチオン、および同様のものを包含する。そのような塩は、当業者に公知である。「薬理学的に許容される塩」のさらなる例については、Bergeら,J.Pharm.Sci.66:1(1977)を参照されたい。
本明細書において使用される場合、「治療有効量」または「治療有効投薬量」は、所望の治療結果、例えば、脈管形成の阻害または抗腫瘍効果または抗転移効果、TNF-α活性の阻害、免疫サイトカインの阻害、あるいは神経変性疾患の治療など、を達成するのに効果的な量を意味する。いくつかの実施形態において、所望の治療結果は、がん細胞の増殖の低下および/または転移の可能性の減少である。さらなる実施形態において、治療有効量は、組織培養、インビトロ、またはインビボにおいて、脈管形成、TNF-α活性、または免疫サイトカインを調整することが示されているものと同様の作用の部位において組織濃度を達成するのに十分な量である。例えば、ある化合物の治療有効量は、対象が、約0.1μg/体重kg/日から約1000mg/体重kg/日の投薬量、例えば、約1μg/体重kg/日から約1000μg/体重kg/日の投薬量、例えば、約5μg/体重kg/日から約500μg/体重kg/日の投薬量など、を受けるような量であり得る。
いくつかの場合において、組成物中に存在する、DNA-PK阻害剤、WEE1阻害剤、そのプロドラッグ、その塩、またはその2つまたはそれ以上の組合せの量は、約1μg超である。例えば、組成物は、約2μg以上、約5μg以上、約10μg以上、約100μg以上、約500μg以上、約1000μg以上、約1500μg以上、約2000μg以上、約2500μg以上、約3000μg以上、約3500μg以上、約4000μg以上、約4500μg以上、約5000μg以上、約5500μg以上、約6000μg以上、約6500μg以上、約7000μg以上、約7500μg以上、約8000μg以上、約8500μg以上、約9000μg以上、約9500μg以上、約10mg以上、約20mg以上、約30mg以上、約40mg以上、約50mg以上、約60mg以上、約70mg以上、約80mg以上、約90mg以上、約100mg以上、約150mg以上、約200mg以上、約250mg以上、約300mg以上、約350mg以上、約400mg以上、約450mg以上、約500mg以上、約550mg以上、約600mg以上、約650mg以上、約700mg以上、約800mg以上、約900mg以上、または約1g以上の量のDNA-PK阻害剤、WEE1阻害剤、そのプロドラッグ、その塩、またはその2つまたはそれ以上の組合せを含み得る。当業者は、投薬量は、Goodman & Goldman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,Tenth Edition(2001),Appendix II,pp.475~493からのガイダンス、ならびに米医薬品便覧によっても決定されることを理解するであろう。
追加的にまたは代替的に、組成物中に存在するDNA-PK阻害剤、WEE1阻害剤、そのプロドラッグ、その塩、またはその2つまたはそれ以上の組合せの量は、組成物の総重量に基づいて、範囲およびその部分範囲を含めて、約0.01wt%から約95wt%、約0.1wt%から約95wt%、約1wt%から約95wt%、約5wt%から約95wt%、約10wt%から約95wt%、約15wt%から約95wt%、約20wt%から約95wt%、約30wt%から約95wt%、約40wt%から約95wt%、約50wt%から約95wt%、約60wt%から約95wt%、約70wt%から約95wt%、約80wt%から約95wt%;約0.01wt%から約85wt%、約0.1wt%から約85wt%、約1wt%から約85wt%、約5wt%から約85wt%、約10wt%から約85wt%、約15wt%から約85wt%、約20wt%から約85wt%、約30wt%から約85wt%、約40wt%から約85wt%、約50wt%から約85wt%、約60wt%から約85wt%、約70wt%から約85wt%;約0.01wt%から約75wt%、約0.1wt%から約75wt%、約1wt%から約75wt%、約5wt%から約75wt%、約10wt%から約75wt%、約15wt%から約75wt%、約20wt%から約75wt%、約30wt%から約75wt%、約40wt%から約75wt%、約50wt%から約75wt%、約60wt%から約75wt%;約0.01wt%から約65wt%、約0.1wt%から約65wt%、約1wt%から約65wt%、約5wt%から約65wt%、約10wt%から約65wt%、約15wt%から約65wt%、約20wt%から約65wt%、約30wt%から約65wt%、約40wt%から約65wt%、約50wt%から約65wt%;約0.01wt%から約55wt%、約0.1wt%から約55wt%、約1wt%から約55wt%、約5wt%から約55wt%、約10wt%から約55wt%、約15wt%から約55wt%、約20wt%から約55wt%、約30wt%から約55wt%、約40wt%から約55wt%;約0.01wt%から約45wt%、約0.1wt%から約45wt%、約1wt%から約45wt%、約5wt%から約45wt%、約10wt%から約45wt%、約15wt%から約45wt%、約20wt%から約45wt%、約30wt%から約45wt%;約0.01wt%から約35wt%、約0.1wt%から約35wt%、約1wt%から約35wt%、約5wt%から約35wt%、約10wt%から約35wt%、約15wt%から約35wt%、約20wt%から約35wt%;約0.01wt%から約25wt%、約0.1wt%から約25wt%、約1wt%から約25wt%、約5wt%から約25wt%、約10wt%から約25wt%;約0.1wt%から約15wt%、約1wt%から約15wt%、約5wt%から約15wt%、約10wt%から約15wt%;約0.01wt%から約25wt%、約0.1wt%から約10wt%、約1wt%から約10wt%、または約5wt%から約10wt%であり得る。
追加的にまたは代替的に、組成物は、範囲およびその部分範囲を含めて、1:100から100:1、1:50から50:1、1:20から20:1、1:10から10:1、1:9から10:1、1:8から10:1、1:7から10:1、1:6から10:1、1:5から10:1、1:4から10:1、1:3から10:1、1:2から10:1、1:1から10:1、1:10から9:1、1:10から8:1、1:10から7:1、1:10から6:1、1:10から5:1、1:10から4:1、1:10から3:1、1:10から2:1、または1:10から1:1のDNA-PK阻害剤対WEE1阻害剤の重量比(またはその治療有効量)を有するように製剤化される。当業者は、本明細書の開示を考慮して、公知の方法および/または本技術分野の方法を使用して、本明細書において開示される組成物を調製することができるであろう。
組成物は、典型的にはさらに、少なくとも1つの賦形剤を含む。好適な賦形剤としては、薬学的に許容される賦形剤、例えば、希釈剤、結合剤、充填剤、緩衝剤、pH変更剤、崩壊剤、分散剤、防腐剤、潤滑剤、矯味剤、矯味矯臭剤、着色剤、またはそれらの組合せなど、が挙げられる。医薬組成物を形成するために用いられる賦形剤の量およびタイプは、薬学の公知の原理に従って選択される。
一実施形態において、賦形剤は希釈剤であり得る。希釈剤は、可縮性(すなわち、可塑的に変形可能)または摩耗脆弱であり得る。好適な可縮性希釈剤の非限定的な例としては、微結晶性セルロース(MCC)、セルロース誘導体、セルロース粉末、セルロースエステル(すなわち、酢酸および酪酸混合エステル)、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、トウモロコシデンプン、リン酸化トウモロコシデンプン、α化トウモロコシデンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、デンプン-ラクトース、デンプン-炭酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、グルコース、フルクトース、ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、キシロース、ラクチトール、マンニトール、マリトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、およびトレハロースが挙げられる。好適な摩耗脆弱な希釈剤の非限定的な例としては、第二リン酸カルシウム(無水物または二水和物)、リン酸三カルシウム、炭酸カルシウム、および炭酸マグネシウムが挙げられる。
別の実施形態において、賦形剤は結合剤であり得る。好適な結合剤としては、これらに限定されるわけではないが、デンプン、α化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン(polyvinyloxoazolidone)、ポリビニルアルコール、C12~C18脂肪酸アルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、糖が挙げられる。
別の実施形態において、賦形剤は充填剤であり得る。好適な充填剤としては、これらに限定されるわけではないが、炭水化物、無機化合物、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。非限定的な例として、充填剤は、硫酸カルシウム、二塩基性および三塩基性の両方、デンプン、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、タルク、加工デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールであり得る。
さらなる別の実施形態において、賦形剤は緩衝剤であり得る。好適な緩衝剤の代表的な例としては、これらに限定されるわけではないが、リン酸、炭酸、クエン酸、トリス緩衝剤、および緩衝食塩水塩(例えば、トリ緩衝食塩水またはリン酸緩衝食塩水)が挙げられる。
様々な実施形態において、賦形剤はpH変更剤であり得る。非限定的な例として、pH変更剤は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸、またはリン酸であり得る。
さらなる実施形態において、賦形剤は崩壊剤であり得る。崩壊剤は、非発泡性または発泡性であり得る。非発泡性崩壊剤の好適な例としては、これらに限定されるわけではないが、デンプン、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、そのα化デンプンおよび加工デンプン、甘味料、粘土、例えば、ベントナイト、微結晶セルロース、アルギネート、デンプングリコール酸ナトリウムなど、ガム類、例えば、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、およびトラガントなど、が挙げられる。好適な発泡性崩壊剤の非限定的な例としては、クエン酸と組み合わせた重炭酸ナトリウムおよび酒石酸と組み合わせた重炭酸ナトリウムが挙げられる。
さらなる別の実施形態において、賦形剤は、分散剤または分散増強剤であり得る。好適な分散剤としては、これらに限定されるわけではないが、デンプン、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、グアーゴム、カオリン、ベントナイト、精製された木材セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、イソアモルファスケイ酸塩(isoamorphous silicate)、および微結晶性セルロースが挙げられる。
別の代替の実施形態において、賦形剤は防腐剤であり得る。好適な防腐剤の非限定的な例としては、酸化防止剤、例えば、BHA、BHT、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、またはレチニルpa Imitate、クエン酸、クエン酸ナトリウムなど;キレート剤、例えば、EDTAまたはEGTAなど;および抗菌抗生物質、例えば、パラベン、クロロブタノール、またはフェノールなど、が挙げられる。
さらなる実施形態において、賦形剤は潤滑剤であり得る。好適な潤滑剤の非限定的な例としては、ミネラル、例えば、タルクまたはシリカなど;ならびに脂肪、例えば、植物ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、またはステアリン酸など、が挙げられる。
さらなる別の実施形態において、賦形剤は、矯味剤であり得る。矯味材料としては、セルロースエーテル;ポリエチレングリコール;ポリビニルアルコール;ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールコポリマー;モノグリセリドまたはトリグリセリド;アクリルポリマー;アクリルポリマーとセルロースエーテルとの混合物;酢酸フタル酸セルロース;およびそれらの組合せが挙げられる。
代替の実施形態において、賦形剤は矯味矯臭剤であり得る。矯味矯臭剤は、合成フレーバーオイルおよび矯味矯臭芳香物(flavoring aromatics)ならびに/あるいは天然油、植物、葉、花、果実からの抽出物、およびその組合せから選択される。
さらなる実施形態において、賦形剤は着色剤であり得る。好適な着色添加剤としては、これらに限定されるわけではないが、食品・医薬品・化粧品の着色料(food,drug and cosmetic colors)(FD&C)、医薬品・化粧品の着色料(drug and cosmetic colors)(D&C)、または外用薬・化粧品の着色料(external drug and cosmetic colors)(Ext.D&C)が挙げられる。
組成物中における賦形剤または賦形剤の組合せの重量分率は、組成物の総重量の約99%以下、約97%以下、約95%以下、約90%以下、約85%以下、約80%以下、約75%以下、約70%以下、約65%以下、約60%以下、約55%以下、約50%以下、約45%以下、約40%以下、約35%以下、約30%以下、約25%以下、約20%以下、約15%以下、約10%以下、約5%以下、約2%以下、または約1%以下であり得る。
組成物は、様々な剤形へと製剤化され、ならびに有効成分の治療的有効量を提供するであろういくつかの異なる手段によって投与される。そのような組成物は、所望に応じて、従来の無毒性の薬学的に許容される担体、助剤、およびビヒクルを含む投薬単位製剤において経口、非経口、または局所投与される。局所投与は、経皮投与、例えば、経皮パッチまたはイオントフォレーシス装置の使用も伴い得る。用語「非経口」は、本明細書において使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨下注射、または注入技術を含む。薬物の製剤化は、例えば、Gennaro,A.R.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.(18th ed,1995)、およびLiberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Dekker Inc.,New York,N.Y.(1980)において説明される。特定の実施形態において、組成物は、栄養補助食品および化粧品であり得る。
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、カプレット、丸薬、粉末剤、ペレット、および粒剤に含まれる。そのような固体剤形において、有効成分は、通常、その例が上記において詳述される1つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わされる。経口剤は、水懸濁液、エリキシル、またはシロップとしても投与される。これらのために、有効成分が、様々な甘味剤または矯味矯臭剤、着色剤、および、所望であれば、乳化剤および/または懸濁剤、ならびに希釈剤、例えば、水、エタノール、グリセリン、およびそれらの組合せと組み合わせられる。
非経口投与(皮下、皮内、静脈内、筋肉内、および腹腔内を含む)の場合、調製物は水溶液または油性溶液であり得る。水溶液は、無菌希釈剤、例えば、水、生理食塩水など、薬学的に許容されるポリオール、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒など;抗菌剤および/または抗真菌剤、例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン、クロロブタノール、フェノール、チメロサール、および同様のものなど;酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなど;キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸など;緩衝剤、例えば、アセテート、シトレート、またはホスフェートなど;および/または張度の調節のための薬剤、例えば、塩化ナトリウム、デキストロース、またはポリアルコール、例えば、マンニトールまたはソルビトールなどが挙げられる。水溶液のpHは、酸または塩基、例えば、塩酸または水酸化ナトリウムなど、によって調節される。油性溶液または懸濁液は、ゴマ、ピーナッツ、オリーブ油、または鉱油をさらに含み得る。組成物は、単回投与または複数回投与用容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアル瓶中に存在し得、ならびに、使用の直前に例えば注射用水などの運搬される無菌液体の添加のみを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)状態において貯蔵される。即時用注入溶液および懸濁液は、無菌粉末剤、粒剤、および錠剤から調製される。
局所(例えば、経皮または経粘膜)投与の場合、透過されるべきバリアに対する適切な浸透剤が、一般的に、調製物中に含まれる。局所投与に適合された医薬組成物は、軟膏、クリーム剤、懸濁剤、ローション、粉末剤、溶液、ペースト、ゲル剤、噴霧剤、エアゾール、またはオイルとして製剤化される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、局所軟膏またはクリーム剤として適用される。軟膏において製剤化される場合、有効成分は、パラフィン系または水混和性軟膏基剤のどちらかと共に用いられる。あるいは、有効成分は、水中油クリーム基剤または油中水基剤と共にクリーム剤において製剤化される。眼への局所投与に適合された医薬組成物としては、点眼剤が挙げられ、この場合、有効成分は、好適な担体、とりわけ、水性溶媒に溶解または懸濁される。口への局所投与に適合された医薬組成物としては、トローチ剤、サブロー錠剤、および口内洗浄液が挙げられる。経粘膜投与は、鼻腔用スプレー、エアゾールスプレー、錠剤、または坐剤の使用によって達成され、ならびに、経皮投与は、一般的に当技術分野において公知のような軟膏、膏薬、ゲル剤、パッチ剤、懸濁剤、またはクリーム剤によってである。
ある特定の実施形態において、組成物は、標的細胞への化合物の送達を支援するため、組成物の安定性を増加させるため、または組成物の潜在的毒性を最小化するため、のいずれかのために好適なビヒクルにおいてカプセル化された化合物を含み得る。当業者によって理解されるように、様々なビヒクルが、本発明の組成物を送達するために好適である。構造化された流体送達システムの非限定的な例としては、ナノ粒子、リポソーム、マイクロエマルション、ミセル、デンドリマ、および他のリン脂質含有システムが挙げられる。組成物を送達ビヒクルに組み入れる方法は、当技術分野において公知である。ナノ技術および/またはナノ薬物送達システムを使用した組成物の投与に関連する開示は、米国特許第7,491,407号、米国特許出願公開第2013/0225412号、米国特許第9,180,102号に記載されており、なお、当該文献全ては、全ての目的に対してその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
代替の一実施形態において、リポソーム送達ビヒクルが、利用される。リポソームは、実施形態に応じて、その構造的および化学的特性を考慮して、DNA-PK阻害剤、WEE1阻害剤、そのプロドラッグ、その塩、またはその2つまたはそれ以上の組合せを含む組成物の送達のために使用される。一般的に、リポソームは、リン脂質二重層膜を有する球状小胞である。リポソームの脂質二重層は、他の二重層(例えば、細胞膜)と融合し得、結果として、細胞へリポソームの内容物を送達する。
リポソームは、異なる炭化水素鎖長を有する様々な異なるタイプのリン脂質で構成される。リン脂質は、概して、グリセリンリン酸を介して様々な極性基の1つに結合した2つの脂肪酸を含む。好適なリン脂質としては、ホスファチジン酸(PA)、ホスファチジルセリン(PS)、ホスファチジルイノシトール(PI)、ホスファチジルグリセリン(PG)、ジホスファチジルグリセリン(DPG)、ホスファチジルコリン(PC)、およびホスファチジルエタノールアミン(PE)が挙げられる。リン脂質を含む脂肪酸鎖は、約6~約26個の炭素原子長の範囲であり、ならびに、脂質鎖は、飽和または不飽和であり得る。好適な脂肪酸鎖としては(一般名は括弧に提示される)、n-ドデカノエート(ラウレート)、n-テトラデカノエート(ミリステート)、n-ヘキサデカノエート(パルミテート)、n-オクタデカノエート(ステアレート)、n-エイコサノエート(アラキデート)、n-ドコサノエート(ベヘネート)、n-テトラコサノエート(リグノセレート)、cis-9-ヘキサデセノエート(パルミトレート)、cis-9-オクタデカノエート(オレエート)、cis,cis-9,12-オクタデカンジエノエート(リノレート)、全てのcis-9、12、15-オクタデカトリエノエート(リノレネート)、および全てのcis-5,8,11,14-エイコサテトラエノエート(アラキドネート)が挙げられる。リン脂質の2つの脂肪酸鎖は、同じであってもよく、または異なっていてもよい。許容されるリン脂質としては、ジオレオイルPS、ジオレオイルPC、ジステアロイルPS、ジステアロイルPC、ジミリストイルPS、ジミリストイルPC、ジパルミトイルPG、ステアロイル、オレオイルPS、パルミトイル、リノレニルPSなどが挙げられる。
リン脂質は、任意の天然源に由来し得、そのため、リン脂質の混合物を含み得る。例えば、卵黄は、PC、PG、およびPEが豊富であり、大豆は、PC、PE、PI、およびPAを含んでおり、動物の脳または脊髄は、PSが豊富である。リン脂質は、合成源にも由来し得る。個々のリン脂質の様々な比率を有するリン脂質の混合物が使用される。異なるリン脂質の混合物は、結果として、有利な活性または活性特性の安定性を有するリポソーム組成物を生じ得る。上記において言及されたリン脂質は、カチオン性脂質、例えば、N-(1-(2,3-ジオレオイルオキシ)プロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド、1、1’-ジオクタデシル-3,3,3’,3’-テトラメチルインドカルボシアニンペルクロレート、3,3’-デヘプチルオキサカルボシアニンヨージド、1,T-デドデシル-3,3,3’,3’-テトラメチルインドカルボシアニンペルクロレート、1,T-ジオレイル-3,3,3’,3’-テトラメチルインドカルボシアニンメタンスルホネート、N-4-(デリノレイルアミノスチリル)-N-メチルピリジニウムヨージド、または1,1,-ジリノレイル-3,3,3’,3’-テトラメチルインドカルボシアニンペルクロレートなど、と最適比において混合される。
リポソームは、場合により、スフィンゴ脂質を含み得るか(この場合、スフィンゴシンは、ホスホグリセリドの一脂肪酸の1つであるグリセリンの構造的カウンターパートである)、または動物細胞膜の主部分であるコレステロールを含み得る。リポソームは、場合により、ポリエチレングリコール(PEG)のポリマーに共有結合した脂質であるペグ化脂質を含み得る。PEGは、約500~約10,000ダルトンのサイズの範囲であり得る。
リポソームは、さらに、好適な溶媒を含み得る。溶媒は、有機溶媒または無機溶媒であり得る。好適な溶媒としては、これらに限定されるわけではないが、ジメチルスルホキシド(DMSO)、メチルピロリドン、N-メチルピロリドン、アセトニトリル、アルコール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはそれらの組合せが挙げられる。
本明細書において開示される組成物を運搬するリポソームは、例えば、米国特許第4,241,046号、同第4,394,448号、同第4,529,561号、同第4,755,388号、同第4,828,837号、同第4,925,661号、同第4,954,345号、同第4,957,735号、同第5,043,164号、同第5,064,655号、同第5,077,211号、および同第5,264,618号に詳述される、薬物送達のためにリポソームを調製する任意の公知の方法によって調製され、なお、当該特許の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。例えば、リポソームは、水溶液における脂質の超音波処理、溶媒注入、脂質水和、逆蒸発法(reverse evaporation)、または反復凍結融解によるフリーズドライによって調製される。好ましい実施形態において、リポソームは、超音波処理によって形成される。リポソームは、たまねぎのように多くの層を有する多層であり得るか、または単層であり得る。リポソームは、大きいかまたは小さくあり得る。連続高速剪断超音波処理は、より小さい単層リポソームを形成する傾向がある。
当業者に明らかであるように、リポソーム形成を支配するパラメータの全ては、変更してもよい。これらのパラメータとしては、これらに限定されるわけではないが、温度、pH、メチオニン化合物の濃度、脂質の濃度および組成、多価陽イオンの濃度、混合速度、溶媒の存在および濃度が挙げられる。
組成物は、マイクロエマルションの一部として製剤化される。マイクロエマルションは、一般的に、水溶液、界面活性物質、および「油」を含む、透明で、熱力学的に安定な溶液である。「油」は、この場合、超臨界流動相である。界面活性物質は、油-水界面に留まる。任意の様々な界面活性剤が、本明細書において記載されるかさもなければ当技術分野において公知のものを含むマイクロエマルション製剤における使用にとって好適である。本発明の使用にとって好適な水性ミクロドメインは、概して、約5nm~約100nmの特徴的な構造的寸法を有するであろう。このサイズの凝集物は、不十分な可視光散乱体であり、したがって、これらの溶液は、光学的に透明である。当業者によって理解されるように、マイクロエマルションは、球状、ロッド状、またはディスク状の凝集物を含む多数の異なる微視的構造を有するであろう。一実施形態において、構造はミセルであり得、通常は球状または円柱状物体である最もシンプルなマイクロエマルション構造である。ミセルは、水中油の液滴に似ており、逆ミセルは、油中水の液滴の液滴に似ている。代替の実施形態において、マイクロエマルション構造は、ラメラである。それは、界面活性物質の層によって分離された水および油による連続した層を含む。マイクロエマルションの「油」は、最適には、リン脂質を含む。
リポソームのための上記において詳述されるリン脂質のいずれも、マイクロエマルションを対象とする実施形態にとって好適である。少なくとも1つの抗ウイルス治療誘導体を含む組成物は、当技術分野において一般的に公知の任意の方法によってマイクロエマルションにおいてカプセル化される。
さらなる別の実施形態において、組成物は、樹枝状巨大分子またはデンドリマにおいて送達される化合物を含み得る。一般的に、デンドリマは、分岐した木のような分子であり、各枝は、ある特定の長さの後に2つの新しい枝(分子)へと分割される分子の連結鎖である。この分岐は、樹冠が球体を形成するほど枝(分子)が密に込み合うまで続く。一般的に、デンドリマの特性は、それらの表面の官能基によって決まる。例えば、親水性末端基、例えば、カルボキシル基など、は、典型的には、水溶性デンドリマを形成するであろう。あるいは、リン脂質がデンドリマの表面に組み込まれることにより、皮膚を通した吸収を促進し得る。リポソームの実施形態における使用のために詳述されたリン脂質のいずれも、デンドリマの実施形態における使用にとって好適である。当技術分野において一般的に公知の任意の方法が、デンドリマを形成するため、および本発明の組成物をカプセル化するために利用される。例えば、デンドリマは、一連の反応段階の反復によって作製され、その場合、それぞれの追加の反復は、より高次のデンドリマをもたらす。その結果、それらは、ほぼ一定のサイズおよび形状の規則的で高度に分岐した三次元構造を有する。さらに、デンドリマの最終的サイズは、典型的には、合成の際に使用された反復工程の数によって制御される。様々なデンドリマサイズが、本発明における使用にとって好適である。一般的に、デンドリマのサイズは、約1nm~約100nmの範囲であり得る。
本開示の方法は、ある量の組成物を局所、経口、または非経口投与する工程を含み得る。経口投与の場合、当該方法は、ある量の組成物を固体製剤または液体製剤の形態において投与する工程を含み得る。経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、カプレット、丸薬、粉末、ペレット剤、および粒剤が挙げられる。組成物の液体製剤は、水性懸濁液、エリキシル、またはシロップの形態であり得る。これらの場合、組成物は、様々な甘味剤または矯味矯臭剤、着色剤、および、所望であれば、乳化剤および/または懸濁剤、ならびに希釈剤、例えば、水、エタノール、グリセリン、およびそれらの組合せなどと組み合わせられる。
非経口投与の場合、組成物の投薬は、水溶液、油性溶液、または固体製剤の形態であり得る。水溶液としては、無菌希釈剤、例えば、水、生理食塩水、薬学的に許容されるポリオール、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒など;抗菌剤および/または抗真菌剤、例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン、クロロブタノール、フェノール、チメロサール、および同様のものなど;酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなど;キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸など;緩衝剤、例えば、アセテート、シトレート、またはホスフェートなど;および/または張度の調節のための薬剤、例えば、塩化ナトリウム、デキストロース、または、ポリアルコール、例えば、マンニトールまたはソルビトールなど、が挙げられる。水溶液のpHは、酸または塩基、例えば、塩酸または水酸化ナトリウムなど、によって調節される。油性溶液または懸濁液は、さらに、ゴマ、ピーナッツ、オリーブ油、または鉱油を含み得る。いくつかの場合において、非経口投与は、皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨下注射、あるいは点滴であり得る。
本発明の別の態様により、トランスジェニックマウスモデルを用いる方法が提供される。当該方法は、典型的にはヒトDNAを含むトランスジェニックマウスからトランスジェニック細胞を得る工程;フォトアンケージングを使用してトランスジェニック細胞においてCreリコンビナーゼを誘導する工程;ならびにトランスジェニック細胞中のDACH1遺伝子の欠失を特定する工程を含む。当該方法は、さらに、DACH1遺伝子の欠失に依存する1つまたはそれ以上の細胞機能を特定する工程を含み得る。いくつかの実施形態において、当該方法は、トランスジェニック細胞におけるKu70および/またはKu80タンパク質の産生を促進する工程を含む。Ku70および/またはKu80タンパク質は、レーザ照射を使用して促進される。追加的にまたは代替的に、当該方法は、DACH1遺伝子の欠失を有することが特定された複数のトランスジェニック細胞を免疫欠損マウスに移植するために細胞系移植を行う工程を含み得る。好ましい一実施形態において、トランスジェニック細胞は、ヒト前立腺がん細胞、ヒト肺がん細胞、および/またはヒト乳がん細胞である。
用語「アルキル」および「アルキレン」は、本明細書において使用される場合、好ましくは1~16個の炭素原子を有する直鎖状および分岐鎖状の鎖炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、C1~4アルキル基である。本明細書において使用される場合、名称Cx~y(式中、xおよびyは整数である)は、x個からy個までの炭素を有する基を意味し、例えば、C1~4アルキル基は、1~4個の炭素原子を有するアルキル基である。アルキル基の非限定的な例としては、これらに限定されるわけではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル(2-メチルプロピル)、t-ブチル(1,1-ジメチルエチル)などが挙げられる。アルキレン基の非限定的な例としては、メチレン(-CH2-)およびエチレン(-CH2CH2-)が挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、好ましくは3~8個の炭素原子を有する脂肪族環状炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
用語「置換アルキル」、「置換シクロアルキル」、および「置換アルキレン」は、本明細書において使用される場合、1つまたはそれ以上の置換基を有するアルキル、シクロアルキル、またはアルキレン基を意味する。置換基としては、これらに限定されるわけではないが、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、N(Rd)2、ORd、SRd、スルホキシド、スルホニル、ハロ、カルボキシル、アシル、カルボキシ、ヒドラジノ、ヒドラゾノ、およびヒドロキシアミノが挙げられる。好ましい置換アルキル基は、置換基の炭素原子以外に、1~4個の炭素原子を有する。好ましくは、置換アルキル基は、1個、2個、または3個の炭素原子において一置換または二置換される。置換基は、同じ炭素に結合することができるし、または異なる炭素原子に結合することもできる。
用語「アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して、典型的には酸素への炭素の結合によって、親分子に結合した、直鎖状または分岐鎖状の、場合により置換されたアルキル基、すなわち、-OR、を意味し、この場合、Rはアルキル基である。アルコキシ基の炭化水素基は、好ましくは1~4個の炭素原子を含む。典型的なアルコキシ基としては、これらに限定されるわけではないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシなどが挙げられる。用語「チオアルコキシ」は、酸素を硫黄に置き換えたことを除いて、同様に定義される。
用語「アシル」は、本明細書において使用される場合、カルボニル(C=O)基を介して親分子に結合したReC(=O)基を意味する。Reは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される。
用語「アリール」は、本明細書において使用される場合、単環式、融合二環式、および融合三環式炭素環状芳香族環系、例えば、これらに限定されるわけではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フェナントレニル、ビフェニルエニル、インダニル、インデニル、アントラセニル、フルオレニルなど、を意味する。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書において使用される場合、単環式、融合二環式、および融合三環式芳香族環系を意味し、この場合、1~4個の環原子は、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択され、ならびに、残りの環原子は、炭素であり、当該環系は、任意の環原子によって分子の残りの部分に結合している。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、これらに限定されるわけではないが、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
用語「ヘテロシクロアルキル、」は、本明細書において使用される場合、3~8個の原子の単環系ならびに二環系および三環系を含む、脂肪族の、部分的に不飽和の、または完全に飽和した、3~14員環系を意味する。ヘテロシクロアルキル基環系は、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含み、この場合、窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により、酸化され、ならびに、窒素ヘテロ原子は、場合により、置換される。代表的ヘテロシクロアルキル基としては、これらに限定されるわけではないが、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリルなどが挙げられる。
用語「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、および「置換ヘテロシクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、ハロ、ORd、N(Rd)2、C(=O)N(Rd)2、CN、アルキル、置換アルキル、メルカプト、ニトロ、アルデヒド、カルボキシ、カルボキシル、カルボキサミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、O(CH2)1~3N(Rd)2、O(CH2)1~3CO2H、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基による、その上の1個、2個、または3個の水素原子の置き換えによって置換されたアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基を意味する。
用語「アルデヒド」は、本明細書において使用される場合、-CHO基を意味する。
用語「アミノ」は、本明細書において使用される場合、-NH2または-NH-基を意味し、この場合、各式における各水素は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、または置換ヘテロシクロアルキル基で置き換えることができ、すなわち、N(Re)2である。-NH2の場合、水素原子は、一緒に5または6員の芳香族または非芳香族環を形成する置換基で置き換えることができ、この場合、環の1つまたは2つの炭素は、場合により、硫黄、酸素、および窒素からなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられる。環も、場合により、アルキル基で置換してもよい。窒素原子と共に置換基によって形成される環の例としては、これらに限定されるわけではないが、モルホリニル、フェニルピペラジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、(N-メチル)ピペラジニル、ピペリジニルなどが挙げられる。
用語「カルバモイル」は、本明細書において使用される場合、式-NRdC(=O)Rd、-OC(=O)N(Rd)2、および-NRdC(=O)-の基を意味し、この場合、Rdは、上記において定義される。
用語「カルボニル」は、本明細書において使用される場合、CO、C(O)、またはC(=O)基を意味する。
用語「カルボキシル」は、本明細書において使用される場合、-CO2Hを意味する。
用語「カルボキシ」は、本明細書において使用される場合、-COORdを意味し、この場合、Rdは、上記において定義される。
用語「カルボキサミド」は、本明細書において使用される場合、-C(=O)N(Rg)2を意味し、この場合、Rgは、ヒドロ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはORdとして定義され、あるいは、Rg基は、それらが結合している窒素と一緒に、5または6員の、場合により置換された、芳香族または非芳香族環を形成し、この場合、環の1つまたは2つの炭素は、場合により、硫黄、酸素、および窒素からなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられている。
用語「チオカルボキサミド」は、本明細書において使用される場合、-C(=S)N(Rg)2を意味し、この場合、Rgは、上記において定義される。
用語「メルカプト」は、本明細書において使用される場合、-SRdを意味し、この場合、Rdは、上記において定義される。
用語「スルホンアミド」は、本明細書において使用される場合、-NHSO2Rgを意味し、この場合、Rgは、上記において定義される。
用語「シアノ」は、本明細書において使用される場合、-C≡N基を意味し、-CNとも指定される。
用語「ヒドロキシアミノ」は、本明細書において使用される場合、-NHOH基を意味する。
用語「ヒドラゾノ」は、本明細書において使用される場合、=N-NH2基を意味し、この場合、片方または両方の水素原子は、アルキルまたは置換アルキル基で置き換えてもよい。
用語「トリフルオロメチル」および「トリフルオロメトキシ」は、本明細書において使用される場合、それぞれ、-CF3および-OCF3を意味する。
用語「ハロ」は、本明細書において使用される場合、ブロモ、クロロ、ヨード、およびフルオロを意味する。
用語「スルホニル」は、本明細書において使用される場合、-SO2-または-SO2Rdによって表される基を意味し、この場合、Rdは、上記において定義される。
用語「スルファミル(sulfamyl)」は、本明細書において使用される場合、-SO2N(Rg)2を意味し、この場合、Rgは、上記において定義される。
用語「スルホ」は、本明細書において使用される場合、-SO3Hを意味する。
用語「ニトロ」は、本明細書において使用される場合、-NO2を意味する。
環上の炭素原子に結合しているとして示される置換基が存在しない場合、炭素原子は、適切な数の水素原子を有することは理解されよう。さらに、カルボニル基または窒素原子に結合していると示される置換基が存在しない場合、例えば、置換基は水素であると理解され、例えば、
略語「Me」はメチルであり、ならびに、Bnはベンジルである。
表記法N(Rx)2は、この場合、xはアルファまたは数字を表しており、例えば、Rdは、共通の窒素原子に結合した2つのRx基を指定するために使用される。そのような表記法が使用される場合、Rx基は、同じであってもまたは異なっていてもよく、Rx基によって定義される群から選択される。
DACH1欠乏が、WEE1キナーゼ阻害剤に対するがん細胞の感度に作用することを特定した。図5Aに見られるように、3T3細胞を、チロシンキナーゼWEE1の低分子阻害剤であるアダボセルチブ(Adavosertib)の漸増用量によって72時間処理し、細胞増殖に対する効果を特定した。さらに、3T3細胞を、DACH1に対する哺乳動物発現ベクター、またはコントロールベクターによってトランスフェクトし、72時間後に、アダボセルチブに対する増殖感度を評価した(図5Bを参照されたい)。図5Aおよび5Bにおけるデータは、3つの別々の実験に対する平均±SEMとして示される(9つの複製データ点)。
DACH1発現がChk1およびCDK1リン酸化を支配することを特定した。図6に見られるように、DACH1-/-3T3細胞のウエスタンブロット分析を、UV放射線(100mJ/cm2)で処理した。ウエスタンブロットは、示されたタンパク質、およびタンパク質ローディングコントロール、すなわち、ラミンB1、に対して行った。
DACH1欠乏がPARP阻害剤に対する抵抗性に作用することを特定した。3T3細胞を、PARPi(図7Aを参照されたい)、オラパリブ(図7Bを参照されたい)、またはニラパリブ(図7Cを参照されたい)の漸増用量で72時間処理した。ルカパリブおよび細胞増殖に対する効果を特定した。図7A~7Cにおけるデータは、5つの別々の実験に対する平均±SEMとして示される(15個の複製データ点)。
DACH1欠乏は、PARP阻害剤に対する抵抗性に作用する。DACH1-/-3T3細胞を、DACH1のための哺乳動物発現ベクター、またはGFPを有するコントロールベクターを用いてトランスフェクトした。図8Aおよび8Bは、72時間後の、両方ともPARP阻害剤であるオナタセルチブ(図8Aを参照されたい)またはタラゾパリブ(図8B参照されたい)の漸増用量に対する感度を示している。データは、3つの別々の実験に対する平均±SEMとして図8Aおよび8Bに示される(9つの複製データ点)。
DACH1欠乏がDNA-PKC/mTOR阻害剤に対する抵抗性に作用することを特定した。DACH1-/-3T3細胞を、DACH1のための哺乳動物発現ベクター、あるいはコントロールベクターおよびGFPを用いてトランスフェクトした。図9Aおよび9Bは、それぞれ、DNA依存性タンパク質キナーゼ(DNA-PK)および哺乳動物のラパマイシンの標的(mTOR)の二重阻害剤であるCC115、あるいは、非相同的末端結合を阻害するDNA-PK阻害剤であるVX-984、の漸増用量に対する感度を示している。72時間後の、CC115(図9Aを参照されたい)またはVX-984(図9Bを参照されたい)に対する感度の評価。データは、3つの別々の実験に対する平均±SEMとして示される(9つの複製データ点)。
DACH1欠乏がDNA損傷薬剤(例えば、ドキソルビシン)に対する感度に作用することを特定した。DACH1+/+およびDACH1-/-3T3細胞を、DNA損傷薬剤であるドキソルビシンの漸増用量によって72時間処理した。データは、4つの別々の実験に対する平均±SEMとして図10に示される(12個の複製データ点)。
ERG、ETV1/ETV4/FLI1、SPOP、FOXA1、および不明として以前に割り当てた候補の遺伝子ドライバを使用して、PCa遺伝子発現データベースを照合した(図11Aを参照されたい)。DACH1遺伝子欠失(29/333)を、このコホートに割り当て、追加のサブタイプとして示した(図11Bを参照されたい)。AR標的遺伝子の誘導によって推定されるアンドロゲン受容体(AR)活性の多様性は、標準(t-検定によるp=2×10-5)およびERG1変異群(t-検定によるp=0.003)と比べて、DACH1欠失PCaにおいて増加した(図11Cおよび11Dを参照されたい)。DACH1の深い欠失は、icluster2,3に対して比較的豊富である。iclusterは、腫瘍遺伝子発現の統合的クラスタ化を意味する。データは、mRNAクラスタ2(p=0.0003)、SCRNA(「より多い」体細胞コピー数変更、p=0.0004)を使用して得たが、DNAメチル化に対してではない。
DACH1遺伝子は、ヒト前立腺がんにおいて削除することができる。図12Aに見られるように、DACH1 mRNA発現対DACH1メチル化は、DACH1プロモーターのメチル化と前立腺がんにおけるmRNAの減少との間における重要な相関関係を示した。図12Bに見られるように、DACH1の発現は、全生存率(N=1,476人の患者)の減少に相関し、深いDACH1欠失を有する患者は、全生存率の減少を示した(logランク、P<4.8e-4)。
DACH1が非相同末端結合(NHEJ)を増強することを特定した。コントロールベクターまたはshDACH1によって安定して形質導入したLNCaP細胞を、53BP1またはgH2AXに対してATO(1mm)および免疫蛍光法によって処理した(図13Aおよび13Bを参照されたい)。定量化が、N=10の別々の細胞に対して平均±SEMとして、図13Aおよび13Bに示される。
DNA修復に対するDACH1の効果を評価した。コメットアッセイ(図14Aを参照されたい)を、中性pHにおいて単一細胞DNA損傷アッセイと同様に行った。中性pHコメットアッセイは、主に、DNA二本鎖破壊(DSB)を検出する。Dach1+/+およびDach1-/-3T3細胞を、2μMのドキソルビシンで18時間処理した。図14Bのスケールバーは、5つの別々の実験からの平均±SEMとして示されるデータにおいて100μmである。
DACH1が、DNA修復因子の動員を高めることを特定した。レーザミクロ照射誘導DSB部位でのDACH1およびKu-80の共蓄積。Dach1-/-3T3細胞を、GFP、あるいはGFPタグ付けDACH1および赤色蛍光タンパク質(RFP)タグ付けKu80発現ベクターでトランスフェクトし、照射の前後のトランスフェクションの24時間後にDSBを誘導するために、レーザミクロ照射によって処理した。トランスフェクトしたタンパク質の蓄積は、レーザ照射部位において、GFP(緑色)またはRFP(赤色)蛍光によって示された。黄色の矢尻は、レーザ照射の方向を示している。共蓄積を、黄色の統合画像において可視化した(図15Aを参照されたい)。相同修復(EJ2-GFP)および相同修復(DR-GFP)のためのリポーターアッセイを、DACH1-/-3T3細胞またはDACH1レスキューDach1-/-3T3細胞において行った。3T3細胞を、ドキソルビシン(「Dox」)によって24時間処理し、DNA修復活性を、Doxの除去後に示された時点において評価した(図15Bおよび15Cを参照されたい)。
Dach1-/-3T3細胞を、GFPタグ付けDACH1および赤色蛍光タンパク質(RFP)タグ付けKu80またはKu70発現ベクターで処理した。次いで、DACH1-/-3T3細胞を、照射の前後のトランスフェクションの24時間後にDSBを誘導するために、レーザミクロ照射によって処理した。トランスフェクトしたタンパク質の蓄積は、レーザ照射部位において、GFP(緑色)またはRFP(赤色)蛍光によって示された。黄色の矢尻は、レーザ照射の方向を示している。共蓄積を、黄色の統合画像において可視化した。細胞を、GFPならびに、上記において説明したKu70またはKu80発現ベクターのどちらかによってトランスフェクトした。共発現したDACH1が不在の場合、Ku70とKu80のどちらも、DACH1-/-3T3細胞におけるDNA損傷の部位に動員されなかった。レーザミクロ照射誘導DSB部位でのDACH1およびKu-80の共蓄積は、DACH1がDNA修復因子の動員を高めることを示している(図16Aおよび16Bを参照されたい)。
前立腺特異的DACH1遺伝子欠失は、オンコマウス(OncoMice)(15週齢)における前立腺肥大および形成異常を促進する。図17Aは、マウスへ統合された導入遺伝子の概略図である。図17Bにおける前立腺組織の断面でのDACH1染色のための代表的免疫組織化学。15週齢での複遺伝子性マウスの前立腺(前葉)の、盲検化された定量的な組織学的格付けが、図17Cに示される。H&E染色は、前立腺上皮細胞内新生物(PIN)に適合する、DACH1-/-前立腺における限局性非定型導管内増殖の存在を実証した。図17Dに示されるように、15週齢の複遺伝子性マウスの前立腺(前葉)からの断片に対して、核対比染色(青色)としてヘマトキシリンを使用して、細胞増殖に対するKi-67染色を実施した。各分析に対して示されるスケールバーは、10μm、25μm、または50μmであった。全ての比較に対して、t-検定スチューデントを実施した。図17B~17Cにおける全ての画像は、平均±SEM(n=3、別々のマウス)として示されるデータによるマウスの各コホートの代表である。図17Eに示されるように、トランスジェニックマウスのコホートに由来するコントロール(Wt)マウスデータと比較した場合、キャプランマイヤー生存率曲線は、DACH1欠失が早期発症前立腺がんを引き起こすことを示唆している。
DACH1欠乏がWEE1キナーゼ阻害剤による非増殖性Sフェーズ細胞の蓄積を促進することを特定した。DACH1+/+およびDACH1-/-3T3細胞を、チロシンキナーゼWEE1の小分子阻害剤である10μMのアダボセルチブによって、またはコントロールとしてのDMSOによって、24時間かけて処理した(図18Aおよび18Bを参照されたい)。活性DNA複製を有する細胞の検出を可能にするために、回収の前に、3T3細胞を、37℃の温度で30分間、20μMのBrdUでパルス処理した。3T3細胞を回収した後、3T3細胞を、ヨウ化プロピジウム(DNA含有量)および抗BrdU抗体(Abcam)で染色した。結果として得られた細胞懸濁液のフローサイトメトリーによる2色分析は、DACH1+/+およびDACH1-/-3T3細胞がコントロール条件下において同様の細胞周期動力学を有することを明らかにした。しかしながら、WEE1キナーゼの阻害に関して、DACH1-/-細胞は、有糸***の崩壊の誘導に一致したBrdUを組み込むことに失敗した。代表的FACSプロットを示す(図19A~19Eを参照されたい)。Wt(DACH1+/+)コントロールと比較したときの、DACH1-/-3T3細胞の増加を示す、標識された3T3細胞における非増殖Sフェーズ集団の定量化(38.3%対13.8%)。データは、4つの別々の実験に対する平均±SEMとして示される。
診断学は、DACH1がトランスジェニックマウスの前立腺において遺伝学的に削除されているPCaのモデルシステムを展開するであろう(図20を参照されたい)。PCa療法に対する脆弱性に対して、DACH1を削除したPCa細胞を評価するために、トランスジェニックマウス由来の前立腺がん細胞を試験した。攻撃的な前立腺がんを潜在的に発生させるために、13q21のゲノム欠失を、トランスジェニックマウスにおいて誘導する。
さらに、遺伝子改変マウスモデル(GEMM)も作製した。Creレコンビナーゼを誘導するため、および、トランスジェニック赤色-緑色スイッチによってDACH1+/+対DACH1-/-兄弟細胞をマークするのを可能にするために、トランスジェニックPCa細胞のフォトアンケージングを使用した。
さらに、特定のPCa療法に対応するDACH1遺伝子欠失の潜在的予測値を特定するために、ヒトPCa組織アレイの分析を評価した。例えば、新規の同質遺伝子的ながん遺伝子特異的なPCa細胞系が、将来的に開発されるであろうし、それは、ヒトPCaに類似しているだろう。これらの系は、理論上、免疫適格性FVBマウスにおいて、骨、肺、および脳に確実に転移するはずである。74,826人の患者の研究において、PCaは、骨(84%)、リンパ節(11%)、胸かく(9%)、および脳(12%)に転移した。したがって、DACH1およびPCa転移に関する転移翻訳研究のあらゆる面を捕捉するために、同質遺伝子的ながん遺伝子特異的PCa細胞系が使用される。
DACH1によって調整された前立腺上皮細胞の運命に従うため、ならびに、DACH1遺伝子欠失に依存する姉妹細胞機能を潜在的に特定するために、ヒトPCa細胞を使用した。
DACH1発現ベクターによって形質導入されたDACH1-/-3T3細胞を、ドキソルビシン、ならびに、TGF-b受容体タイプI(TGF-βRI)キナーゼ阻害剤である20mMのLY2157299、または1mMのLY363947、またはビヒクルコントロール、の漸増用量で3日間処理した。データを図24A~24Dとして示す。トリプリケートにおけるN=3の別々の実験に対する平均±SEM。
DACH1 WTおよびDACH1 KO 3T3細胞を、TGF-b受容体タイプI(TGF-βRI)キナーゼ阻害剤である20mMのLY2157299、または1mMのLY363947、またはビヒクルコントロールであるDMSO、で3日間処理した(図25Aを参照されたい)。2mMのドキソルビシンまたはコントロールで24時間処理した後、3T3細胞を収穫し、中性pHコメントアッセイのために処理した(図25Bを参照されたい)。平均テールモーメントを、OpenCometソフトウェアを使用して解析した(図25Cを参照されたい)。データは、処理あたり125~267個の細胞から得られた平均および標準誤差である。
Claims (23)
- がんを患う対象を支援するための方法であって、
(a)DACH1a遺伝子の存在量を特定するように構成された免疫組織化学染色剤を投与することによって1つまたはそれ以上のがん細胞の感度を特定する工程
を含む方法。 - 前記1つまたはそれ以上のがん細胞の感度を特定する工程は、該1つまたはそれ以上のがん細胞における前記DACH1遺伝子の欠失を特定する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記免疫組織化学染色剤は、DACH1遺伝子、そのmRNA、またはDACH1タンパク質を標的にするように構成された抗体である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記抗体は、前記DACH1遺伝子または前記DACH1タンパク質を標的にするように構成される、請求項3に記載の方法。
- 前記免疫組織化学染色剤は、ネスチン、β3-チューブリン、ビメンチン、ロドプシン、Ki-67、PKC-αマーカー、GDNF、GATA6、GFAP、およびその2つまたはそれ以上の組合せから選択されるマーカーを含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫組織化学染色剤は、DACH1ポリクローナル抗体、DACH1モノクローナル抗体、またはその組合せを含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫組織化学染色剤は、ヨウ化プロピジウムおよび抗BrdU抗体を含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- さらに
(b)DNA-PK阻害剤、WEE1阻害剤、そのプロドラッグ、その塩、またはその2つまたはそれ以上の組合せを提供する工程
を含む、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。 - さらに
(c)特定された1つまたはそれ以上のがん細胞の感度に基づいて、DNA-PK阻害剤、WEE1阻害剤、そのプロドラッグ、その塩、またはその2つまたはそれ以上の組合せを含む組成物の治療有効量を投与する工程、あるいは、PARP阻害剤、そのプロドラッグ、その塩、またはその2つまたはそれ以上の組合せを含む組成物を投与する工程
を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。 - 前記WEE1阻害剤は、AZD1775(MK1775)、2-アリル-1-[6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピリジン-2-イル]-6-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン、3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-イミノ-7-[(2’-メチル-2’、3’-ジヒドロ-1’H-スピロ[シクロプロパン-1,4’-イソキノリン]-7’-イル)アミノ]-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン、およびその2つまたはそれ以上の組合せから選択される、請求項8または9に記載の方法。
- 前記DNA-PK阻害剤はAZD7648である、請求項8または9に記載の方法。
- PARP阻害剤を投与する工程を含まない、請求項1~11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたはそれ以上のがん細胞の少なくとも1つは、ヒト前立腺がん細胞、ヒト肺がん細胞、またはヒト乳がん細胞を含む、請求項1~12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたはそれ以上のがん細胞の少なくとも1つは、ヒト前立腺がん細胞である、請求項1~13のいずれか1項に記載の方法。
- がんを患うヒトを支援するための方法であって、
(a)1つまたはそれ以上のがん細胞を有するヒトに、DACH1遺伝子またはDACH1タンパク質を標的にするように構成された免疫組織化学染色剤を投与する工程;
(b)該1つまたはそれ以上のがん細胞における該DACH1遺伝子の欠失を特定する工程;および
(c)該1つまたはそれ以上のがん細胞に由来する該DACH1遺伝子の欠失の特定に基づいて、該1つまたはそれ以上のがん細胞の感度を特定する工程
含む方法。 - さらに、
(d)DNA-PK阻害剤、WEE1阻害剤、そのプロドラッグ、その塩、またはその組合せを含む組成物を投与する工程
を含む、請求項15に記載の方法。 - 前記組成物は、PARP阻害剤を実質的に含まない、請求項15に記載の方法。
- 前記組成物は、さらに、DNA標的化剤を含む、請求項16または17に記載の方法。
- 前記DNA標的化剤は、DNAアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、またはその2つまたはそれ以上の組合せを含む、請求項18に記載の方法。
- 前記DNA標的化剤は、シスプラチン、カペシタビン、カルボプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノリビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、5-フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキサート、パクリタキセル、プレメトレキセド(premetrexed)、イリノテカン、テモゾロミド、トポテカン、放射線、およびその2つまたはそれ以上の組合せから選択される、請求項18に記載の方法。
- (a)DACH1遺伝子またはDACH1タンパク質を標的にするように構成された免疫組織化学染色剤;および
(b)前記1つまたはそれ以上のがん細胞における該DACH1遺伝子の欠失を特定する工程、ならびに該1つまたはそれ以上のがん細胞に由来する該DACH1遺伝子の欠失の特定に基づいて、該1つまたはそれ以上のがん細胞の感度を特定する工程、のための取扱説明書
を含むキット。 - さらに、
(c)DNA-PK阻害剤、WEE1阻害剤、そのプロドラッグ、その塩、またはその組合せを含む組成物
を含む、請求項21に記載のキット。 - さらに
(d)DNA標的化剤を含む組成物
を含む、請求項21または22に記載のキット。
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