JP2023545580A - 重水素化カンプトテシン系誘導体及びその抗体薬物複合体 - Google Patents

重水素化カンプトテシン系誘導体及びその抗体薬物複合体 Download PDF

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Abstract

本発明は、重水素化カンプトテシン系誘導体、及びその抗体薬物複合体を開示する。重水素化技術をカンプトテシン系ＡＤＣに適用することにより、より優れた重水素化カンプトテシン系ＡＤＣ薬物を発見し、より高い安全性、有効性を有し、臨床ニーズをより適切に満たすことができる。【選択図】なし

Description

本発明は、重水素化カンプトテシン系誘導体及びその抗体薬物複合体に関する。
標的薬の新しい形態として、抗体薬物複合体（ａｎｔＩｂｏｄｙ ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ，ＡＤＣ）は通常、抗体又は抗体系リガンド、低分子薬、及びリガンドと薬物とを結合する結合ユニットの３つの部分で構成される。抗体薬物複合体は、抗体の抗原に対する特異的識別を利用し、薬物分子を標的細胞に輸送し、薬物分子を効果的に放出し、治療目的を達成する。２０１１年８月、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、ホジキンリンパ腫及び再発性変性大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）の治療のためにＳｅａｔｔｌｅ ＧｅｎｅｔＩｃｓによって開発された新しいＡＤＣ薬であるＡｄｃｅｔｒＩｓＴＭの市販を承認した。この薬物の安全性及び有効性は、臨床使用によって実証されている。
抗体薬物複合体（ＡＤＣ）類薬物の優位性は、水溶性の増大、標的性の改善、抗原への特異的結合、標的細胞の周囲への薬物の輸送、標的細胞近傍への薬物の放出による腫瘍細胞の死滅、毒副作用の低減にある。カンプトテシン系薬物は、ＡＤＣ薬物においｔかなりな見込みを有する。現在、エキサテカンを毒素とする抗体結合薬物ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｄｅｒｕｘｔｅｃａｎ（商品名：Ｅｎｈｅｒｔｕ）は、２０１９年１２月２０日に米国ＦＤＡによって市販を承認されており、最初の市販カンプトテシン系ＡＤＣ薬物として、ＡＤＣ分野におけるこのような薬物の創薬能力及び応用見通しは十分に証明されている。
抗腫瘍特性を有する小分子化合物であるカンプトテシン（イリノテカン、エキサテカン、ＳＮ３８などを含む）は、ＤＮＡトポイソメラーゼＩを阻害することによって抗腫瘍効果を示す。多くのカンプトテシン薬は臨床現場で広く使用されており、主な適応症は骨がん、前立腺がん、乳がん、膵臓がんなどである。現在臨床使用中のイリノテカンとは異なり、エキサテカンは酵素により活性化する必要がない。また、イリノテカンの薬効本体であるＳＮ－３８や、臨床で使用されているトポテカンと比較して、エキサテカンのポイソメラーゼＩに対してより強い阻害活性を有し、インビトロで様々ながん細胞に対してより強い損傷を与える。特に、Ｐ糖タンパク質の発現は、ＳＮ－３８などに耐性のあるがん細胞にも効果を示している。エキサテカンは、単独の化学療法薬としては成功に販売されておらず、その高い細胞活性により治療域が狭くなることが推測されている。また、カンプトテシン系薬物は、血漿中の半減期が短く、臨床使用において薬物効果を維持するために、投与量や投与頻度を増加させる必要があるため、患者に耐性の問題を引き起こす可能性がある。
重水素は自然界の水素の非放射性安定同位体であり、その原子量が水素よりも大きいため、Ｃ－Ｄ結合はＣ－Ｈ結合よりも安定している（６～９倍）。薬物分子内の水素を重水素に置き換えることで、代謝部位をブロックして有毒な代謝物の生成を減らすことができる。また、重水素化薬物は、様々な代謝酵素の下で安定した状態を保ち、クリアランス速度を遅くし、体内での薬物の半減期を延長する。したがって、重水素化薬物療法は、薬物の薬理活性に影響を与えることなく、単回投与量を減らすことで薬物の毒性と副作用を軽減するという目標を達成することができる。２０１７年、米国ＦＤＡは史上初の重水素化薬物であるＴｅｖａのＡｕｓｔｅｄｏを承認し、２０２０年５月に中国での販売が承認された。Ａｕｓｔｅｄｏは重水素化テトラベナジンであり、そのプロトタイプであるテトラベナジンはハンチントン病治療薬の主流となっているが、半減期が短く、患者コンプライアンスが低いなどの欠点がある。重水素化テトラベナジンは、テトラベナジンのベンゼン環上の２つのメトキシ基の水素原子を重水素原子に置換することにより、薬物代謝の速度が顕著に低下し、薬物半減期が長くなり、これによって、薬物の投与量が減少するとともに、薬物の血中濃度の低下による離脱反応が抑制される。
本発明が解決しようとする課題は、重水素技術をカンプトテシン系ＡＤＣに適用することにより、より高い安全性、有効性を有するとともに、臨床ニーズをより適切に満たすより優れた重水素化カンプトテシン系ＡＤＣ薬物を発見することである。
本発明者らは、ＡＤＣ系薬物を総合的に理解した上、重水素原子をカンプトテシンを含むリンカー－薬物化合物に導入することにより、一連の重水素原子置換カンプトテシン系抗体薬物複合体を設計した。また、実験により、前記分子は、インビボ及びインビトロにおいて高い薬物活性と安全性を示すことが発見され、予想外の技術的効果が得られた。
本発明によれば、一般式Ｄで表される水素化カンプトテシン系誘導体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１０は、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、Ｃ１－６アルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ１－６アルキル、置換アルキル、アリール、１つ又は複数の重水素原子で置換されたアリール、ヘテロアリール、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して水素又は重水素から選択され、
Ｘは、－Ｃ（Ｏ）－ＣＲａＲｂ－（ＣＲｃＲｄ）ｎ－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＲａＲｂ－（ＣＲｃＲｄ）ｎ－ＮＨ－又は－Ｃ（Ｏ）－ＣＲａＲｂ－（ＣＲｃＲｄ）ｎ－Ｓ－から選択され、
Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されアルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール又はヘテロアリールから選択され、或いは
Ｒａ、Ｒｂ及びそれらが結合した炭素原子は、Ｃ３－６シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ３－６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロシクリルを構成し、
Ｒｃ、Ｒｄは、同じであってもよく異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化アルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ１－６アルキル、アルコキシ、１つ又は複数の重水素原子で置換されたアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロシクリルであり、或いは
Ｒｃ、Ｒｄ及びそれらが結合した炭素原子は、Ｃ３－６シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ３－６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロシクリルを構成し、
ｎは、０－４の整数から選択される。
好ましくは、Ｘは、－Ｃ（Ｏ）－ＣＲａＲｂ－（ＣＲ３Ｒ４）ｎ－Ｏ－である。
Ｒａは、水素原子、重水素原子、アルキル、重水素化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたアルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール又はヘテロアリールから選択され、
Ｒｂは、水素原子、重水素原子、アルキル、重水素化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたアルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール又はヘテロアリールから選択され、或いは
Ｒａ、Ｒｂ及びそれらが結合した炭素原子は、Ｃ３－６シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ３－６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロシクリルを構成し、
Ｒｃ、Ｒｄは、同じであってもよく異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、アルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたアルキル、アルコキシ、１つ又は複数の重水素原子で置換されたアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、或いは
Ｒｃ、Ｒｄ及びそれらが結合した炭素原子は、Ｃ３－６シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ３－６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキルアルキルを構成し、
ｎは、０又は１から選択される。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ３、Ｒ３'、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ５、Ｒ５'、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＸは、少なくとも１つの重水素原子を含む。
さらに好ましくは、前記カンプトテシン系誘導体は、式Ｄ２で表される構造を含む。
式中、Ｒ１０は、水素原子、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ１－６アルキル、から選択され、
Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ３、Ｒ３'、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ５、Ｒ５'、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して水素又は重水素から選択され、
Ｒａは、水素原子、重水素原子、アルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換された重水素化アルキルから選択され、
Ｒｂは、水素原子、重水素原子、アルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換された重水素化アルキルから選択され、或いは
Ｒａ、Ｒｂ及びそれらが結合した炭素原子は、ペルヒドロ置換アルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ３－６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロシクリルを構成し、
式Ｄ２における波線は、水素原子を示すか、又はジョイントユニット若しくは結合標的細胞で発現する抗原のリガンドユニットに共有結合する。
好ましくは、Ｘ非制限的に
から選択され、ここで、Ｙは、水素又は重水素原子から選択される。
好ましくは、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくはそれらの混合物を含む。
好ましくは、其非制限的に
から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
本発明によれば、一般式（－Ｌ－Ｘ－Ｄ２）で表される薬物－リンカー化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物がさらに提供される。
式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１０は、水素原子、重水素原子、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、置換アルキル、アリール、１つ又は複数の重水素原子で置換された重水素化アリール、ヘテロアリール、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ３、Ｒ３'、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ５、Ｒ５'、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して水素又は重水素から選択され、
Ｘは、－Ｃ（Ｏ）－ＣＲａＲｂ－（ＣＲｃＲｄ）ｎ－Ｏ－であり、
Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ペルヒドロ置換アルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたアルコキシアルキル、ヘテロシクリル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロシクリル、アリール、１つ又は複数の重水素原子で置換されたアリール、置換アリール、ヘテロアリール、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロアリールから選択され、或いは
Ｒａ、Ｒｂ及びそれらが結合した炭素原子は、Ｃ３－６シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ３－６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロシクリルを構成し、
Ｒｃ、Ｒｄは、同じであってもよく異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、ペルヒドロ置換アルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ１－６アルキル、完全に重水素化されたＣ１－６アルキル、アルコキシ、１つ又は複数の重水素原子で置換されたアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロシクリルであり、或いは
Ｒｃ、Ｒｄ及びそれらが結合した炭素原子は、Ｃ３－６シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ３－６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロシクリルを構成し、
ｎは、０－４の整数から選択される。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ３、Ｒ３'、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ５、Ｒ５'、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＸは、少なくとも１つの重水素原子を含む。
Ｌは、結合ユニットであり、ここで、式－Ｌ－Ｘ－Ｄ２における波線は、水素原子を示すか、又はジョイントユニット若しくは結合標的細胞で発現する抗原の抗体に共有結合される。
好ましくは、ＸのＯ端は、結合ユニットＬに結合される。
さらに好ましくは、結合ユニットＬ－は、－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－であり、Ｌ１端は、抗体に結合され、Ｌ４端は、Ｘに結合される。
ここで、Ｌ１は、－（スクシンイミド－３－イル－Ｎ）－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ５－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｏ）－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－から選択される。
Ｙは、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル又は原子数１～８の直鎖若しくは直鎖－環状ヘテロアルキルから選択され、前記ヘテロアルキルは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１－３個の原子を含み、前記Ｃ１－８アルキル、シクロアルキル、直鎖若しくは直鎖－環状ヘテロアルキルは、それぞれ独立して重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、カルボキシル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アルコキシ又はシクロアルキルから選択される１ つ又は複数の置換基で置換される。
Ｌ２は、－ＮＲ６（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ６（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）－又は化学結合から選択され、ｐは、０－２０の整数から選択される。
Ｌ３は、２－７個のアミノ酸からなるペプチド残基から選択され、任意に、アミノ酸は、重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ及びシクロアルキル又は置換シクロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基で置換される。
Ｌ４は、－ＮＲ７（ＣＲ８Ｒ９）ｑ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＨ２）ｑ－又は化学結合から選択され、ここで、ｑは、０－６の整数から選択される。
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同じであってもよく異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール又はヘテロアリールから選択され、
Ｒ８及びＲ９は、同じであってもよく異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール又はヘテロアリールから選択される。
さらに好ましくは、Ｌ１は、－（スクシンイミド－３－イル－Ｎ）－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ５－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｏ）－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－から選択される。
Ｙは、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル又は原子数１～８の直鎖若しくは直鎖－環状ヘテロアルキルから選択され、前記ヘテロアルキルは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１－３個の原子を含み、前記Ｃ１－８アルキル、シクロアルキル、直鎖若しくは直鎖－環状ヘテロアルキルは、それぞれ独立して重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、カルボキシル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アルコキシ又はシクロアルキルから選択される１ つ又は複数の置換基で置換される。
Ｌ２は、－ＮＲ６（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ６（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）－又は化学結合から選択され、ｐは、０－２０の整数から選択される。
Ｌ３は、フェニルアラニン（Ｆ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、リジン（Ｋ）、シトルリン、セリン（Ｓ）、グルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）から選択されるアミノ酸からなるポリペプチド残基であり、好ましくは、フェニルアラニン及びグリシンから選択される１つ、２つ又は複数の的アミノ酸からなるアミノ酸残基である。最も好ましくは、グリシン－グリシン－フェニルアラニン－グリシンからなるテトラペプチド残基である。
Ｌ４は、－ＮＲ７ＣＲ８Ｒ９－であり、好ましくは－ＮＨＣＨ２－である。
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同じであってもよく異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール又はヘテロアリールから選択される。
Ｒ８及びＲ９は、同じであってもよく異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール又はヘテロアリールである。
本発明によれば、一般式（Ｌ－Ｘ－Ｄ２）で表される薬物－リンカー化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
式中、Ｚは、－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ５－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｏ）－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－から選択され、Ｙは、非制限的に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル又は原子数１～８の直鎖若しくは直鎖－環状ヘテロアルキルから選択され、前記ヘテロアルキルは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１－３個の原子を含み、前記Ｃ１－８アルキル、シクロアルキル、直鎖若しくは直鎖－環状ヘテロアルキルは、それぞれ独立して重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アルコキシ、カルボキシル又はシクロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基で置換される。
Ｌ２は、－ＮＲ６（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ６（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）－又は化学結合から選択され、ｐは、０－２０の整数から選択され、構造における任意のアルキルは、１つ又は複数の重水素原子で置換される。
Ｌ３は、２－７個のアミノ酸からなるペプチド残基から選択される。任意に、アミノ酸は、重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ及びシクロアルキル又は置換シクロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基で置換される。
Ｒは、重水素原子、Ｃ１－６アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール又はヘテロアリールから選択される。
Ｒ１１は、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール又はヘテロアリールから選択される。
Ｒ１２は、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、重水素化アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール又はヘテロアリールから選択され、或いは
Ｒ１１、Ｒ１２及びそれらが結合した炭素原子は、Ｃ３－６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクリルを構成する。
Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール又はヘテロアリールから選択される。
Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１５は、それぞれ独立して水素、アルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ１－４アルキルから選択される。
Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ３、Ｒ３'、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ５、Ｒ５'、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して水素又は重水素から選択される。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ３、Ｒ３'、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ５、Ｒ５'、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、少なくとも１つの重水素原子を含む。
好ましくは、一般式（Ｌｂ－Ｘ－Ｄ２）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
式中、Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロシクリル、アリール、１つ又は複数の重水素原子で置換されたアリール、置換アリール、ヘテロアリール、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロアリールから選択され、或いは
Ｒ１１、Ｒ１２及びそれらが結合した炭素原子は、Ｃ３－６シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ３－６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロシクリルを構成する。
Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１５は、それぞれ独立して水素、アルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ１－４アルキル、完全に重水素化されたＣ１－４アルキル、置換アルキルから選択される。
Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ３、Ｒ３'、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ５、Ｒ５'、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して水素又は重水素から選択される。
Ａｃは、式ｃで表される親水性構造単位を有し、この構造には、アミノとカルボキシルを同時に含み、Ｘは、アミノとカルボキシルを結合した足場であって、Ｃ１－１０ヒドロカルビレン基又は置換ヒドロカルビレン基である。前記ヒドロカルビレン基又は置換ヒドロカルビレン基は、１つ又は複数の重水素原子で置換されていてもよい。Ａｃは、アミノ官能基を介して構造式Ｌｂ－Ｘ－Ｄ２に示される２位メチレン炭素に結合される。
さらに好ましくは、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくはそれらの混合物である。ここで、Ａｃは、グリシン、α－アラニン、β－アラニン、（Ｄ／Ｌ）グルタミン酸から選択される。
好ましくは、重水素化カンプトテシン系誘導体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、
から選択される。
本発明によれば、カンプトテシン系誘導体、カンプトテシン－リンカー化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくはそれらの混合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、リガンドユニットとが結合された一般式（Ａｂ－Ｌ－Ｘ－Ｄｒ）で表される抗体－薬物複合体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１０は、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、置換アルキル、アリール、１つ又は複数の重水素原子で置換されたアリール、ヘテロアリール、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロアリールから選択される。
Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ３、Ｒ３'、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ５、Ｒ５'、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して水素又は重水素から選択される。
Ｘは、－Ｃ（Ｏ）－ＣＲａＲｂ－（ＣＲｃＲｄ）ｎ－Ｏ－である。
Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されアルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール又はヘテロアリールから選択され、或いは
Ｒａ、Ｒｂ及びそれらが結合した炭素原子は、Ｃ３－６シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ３－６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロシクリルを構成する。
Ｒｃ、Ｒｄは、同じであってもよく異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化アルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ１－６アルキル、アルコキシ、１つ又は複数の重水素原子で置換されたアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロシクリルであり、或いは
Ｒｃ、Ｒｄ及びそれらが結合した炭素原子は、Ｃ３－６シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ３－６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロシクリルを構成する。
ｎは、０－４の整数から選択される。
Ｌは、結合ユニットである。
式－Ｌ－Ｘ－Ｄ２における波線は、水素原子を示すか、又はジョイントユニット若しくは結合標的細胞で発現する抗原の抗体に共有結合される。
好ましくは、結合ユニットＬ－は、－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－であり、そのＬ１端は抗体に結合され、Ｌ４端はＸに結合される。
Ｌ１は、－（スクシンイミド－３－イル－Ｎ）－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ５－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｏ）－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－から選択される。
Ｙは、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル又は原子数１～８の直鎖若しくは直鎖－環状ヘテロアルキルから選択され、前記ヘテロアルキルは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１－３個の原子を含み、前記Ｃ１－８アルキル、シクロアルキル、直鎖若しくは直鎖－環状ヘテロアルキルは、それぞれ独立して重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、カルボキシル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アルコキシ又はシクロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基で置換される。
Ｌ２は、－ＮＲ６（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ６（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）－又は化学結合から選択され、ここで、ｐは０－２０の整数から選択される。
Ｌ３は、２－７個のアミノ酸からなるペプチド残基であり、任意に、アミノ酸は、重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ及びシクロアルキル又は置換シクロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基で置換される。
Ｌ４は、－ＮＲ７（ＣＲ８Ｒ９）ｑ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＨ２）ｑ－又は化学結合から選択され、ｑは、０－６の整数から選択される。
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同じであってもよく異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール又はヘテロアリールから選択される。
Ｒ８及びＲ９は、同じであってもよく異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール又はヘテロアリールから選択される。
ｍは、１－１０の整数又は小数から選択される。
Ａｂは、抗体、抗体断片、標的タンパク質又はＦｃ－融合タンパク質である。
Ｌは、結合ユニットである。
さらに好ましくは、Ａｂは、抗体であり、そのヘテロ原子を介して結合ユニットと連結結合を形成することができる。前記抗体は、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、抗体断片、二重特異性抗体及び多重特異性抗体から選択される。
さらに好ましくは、前記抗体は、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体、抗ＤＬＬ－３抗体、抗ＰＳＭＡ抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＭＵＣ１６抗体、抗ＥＮＰＰ３抗体、抗ＴＤＧＦ１抗体、抗ＥＴＢＲ抗体、抗ＭＳＬＮ抗体、抗ＴＩＭ－１抗体、抗ＬＲＲＣ１５抗体、抗ＬＩＶ－１抗体、抗ＣａｎＡｇ／ＡＦＰ抗体、抗ｃｌａｄｉｎ １８．２抗体、抗Ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ抗体、抗ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ｃ－ＭＥＴ抗体、抗ＳＬＩＴＲＫ６抗体、抗ＫＩＴ／ＣＤ１１７抗体、抗ＳＴＥＡＰ１抗体、抗ＳＬＡＭＦ７／ＣＳ１抗体、抗ＮａＰｉ２Ｂ／ＳＬＣ３４Ａ２抗体、抗ＧＰＮＭＢ抗体、抗ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）抗体、抗ＭＵＣ１／ＣＤ２２７抗体、抗ＡＸＬ抗体、抗ＣＤ１６６抗体、抗Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６）抗体、抗ＰＴＫ７／ＣＣＫ４抗体、抗ＰＲＬＲ抗体、抗ＥＦＮＡ４抗体、抗５Ｔ４抗体、抗ＮＯＴＣＨ３抗体、抗Ｎｅｃｔｉｎ ４抗体、抗ＴＲＯＰ－２抗体、抗ＣＤ１４２抗体、抗ＣＡ６抗体、抗ＧＰＲ２０抗体、抗ＣＤ１７４抗体、抗ＣＤ７１抗体、抗ＥｐｈＡ２抗体、抗ＬＹＰＤ３抗体、抗ＦＧＦＲ２抗体、抗ＦＧＦＲ３抗体、抗ＦＲα抗体、抗ＣＥＡＣＡＭｓ抗体、抗ＧＣＣ抗体、抗Ｉｎｔｅｇｒｉｎ Ａｖ抗体、抗ＣＡＩＸ抗体、抗Ｐ－ｃａｄｈｅｒｉｎ抗体、抗ＧＤ３抗体、抗Ｃａｄｈｅｒｉｎ ６抗体、抗ＬＡＭＰ１抗体、抗ＦＬＴ３抗体、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ７９ｂ抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５６抗体、抗ＣＤ７４抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ１３８抗体、抗ＣＤ３５２抗体、抗ＣＤ２５抗体、抗ＣＤ１２３抗体、抗ＣＤ４７抗体から選択される１つ又は複数の標的を標的とする抗体である。
好ましくは、抗体－薬物複合体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、非制限的に
から選択される。
ここで、ｍは、１－１０の整数又は小数から選択される。Ａｂは、抗体、抗体断片、標的タンパク質、Ｆｃ－融合タンパク質などである。
本発明によれば、化合物（Ｌ－Ｘ－Ｄ２）の製造方法が提供される。下記の合成ステップを含む。
本発明によれば、一般式（Ａｂ－Ｌａ－Ｘ－Ｄｒ）で表される抗体－薬物複合体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の製造方法が提供される。以下のステップを含む。
抗体、抗体断片、標的タンパク質、Ｆｃ－融合タンパク質などと、一般式（Ｌａ－Ｘ－Ｄ２）とのカップリング反応により一般式（Ａｂ－Ｌａ－Ｘ－Ｄ２）が得られる。
本発明によれば、治療有効量の抗体－薬物複合体、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本発明によれば、腫瘍を治療又は予防するための薬物の製造におけるカンプトテシン系誘導体、その抗体－薬物複合体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくはそれらの混合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒化合物、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤の使用が提供される。
好ましくは、前記腫瘍は、非制限的に、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、前立腺がん、腎臓がん、尿路がん、膀胱がん、肝臓がん、胃がん、子宮内膜がん、唾液腺がん、食道がん、肺がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、骨がん、皮膚がん、甲状腺がん、膵臓がん、黒色腫、神経膠腫、神経芽腫、多形神経膠芽腫、肉腫、リンパ腫又は白血病などの固形腫瘍又は血液腫瘍から選択される。
略語と定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の通常の技術者によって一般的に理解されるものと同じである。本明細書に記載されているものと類似又は同等の任意の方法及び材料もまた、本開示の実施又は試験に使用することができるが、例示的な方法及び材料は、本明細書に記載されている。本発明を説明及び主張する際に、以下の用語は、以下の定義に従って使用される。
本明細書に商品名称が使用される際に、この商品名称に係る製品の製剤、ジェネリック医薬品、及び有効成分の部分を含めることを意図している。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される下記の用語及びフレーズは、以下の意味を有することを意図している。本明細書において商標名称を使用する場合、文脈が別段の指示をしない限り、商標名称は、この商標名称に係る製品の処方、一般的に使用されている薬物及び有効薬物成分を含む。
反対に述べられていない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、以下に記載されるのと同じ意味を有する。
「リガンド」という用語は、標的細胞に関連する抗原又は受容体を認識して結合することができる高分子化合物を指す。リガンドの役割は、リガンドが結合する標的細胞集団に薬物を提示することである。このようなリガンドは、タンパク質ホルモン、レクチン、成長因子、抗体、又は細胞に結合できる他の分子を含むが、これらに限定されない。本発明の実施形態において、リガンドはＡｂで表される。リガンドは、リガンド上のヘテロ原子を介して結合ユニットに結合することができる。好ましくは抗体又はその抗原結合断片である。前記抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体及びマウス抗体から選択され、好ましくはモノクローナル抗体である。
リガンドユニットは、標的部分に特異的に結合する標的化剤である。リガンドは、細胞成分に特異的に結合するか、又は細胞成分若しくは他の目の標的分子に結合することができる。標的部分又は標的は通常、細胞表面上である。いくつかの実施形態において、リガンドユニットの機能は、リガンドユニットと相互作用する特定の標的細胞集団に薬物ユニットを送達することである。リガンドは、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、及び糖などの非タンパク質を含むが、これらに限定されない。適切なリガンドユニットは、例えば、全長（無傷）抗体及びその抗原結合断片などの抗体を含む。リガンドユニットは、非抗体標的化剤である実施形態において、ペプチド若しくはポリペプチド、又は非タンパク質分子であってもよい。このような標的化剤の例には、インターフェロン、リンホカイン、ホルモン、成長及びコロニー刺激因子、ビタミン、栄養素輸送分子、又は他の任意の細胞結合分子若しくは物質が含まれる。いくつかの実施形態において、結合ユニットは、リガンドの硫黄原子に共有結合する。いくつかの態様では、硫黄原子は、システイン残基の硫黄原子であり、抗体の鎖間ジスルフィド結合を形成する。別の態様では、硫黄原子は、リガンドユニットが導入されたシステイン残基の硫黄原子であり、抗体の鎖間ジスルフィド結合を形成する。別の態様では、硫原子は、リガンドユニットが（例えば、部位特異的変異誘発又は化学反応により）導入されたシステイン残基の硫黄原子である。別の態様では、結合ユニットに結合した硫黄原子は、抗体の鎖間ジスルフィド結合のシステイン残基及びリガンドユニットが（例えば、部位特異的変異誘発又は化学反応により）導入されたシステイン残基から選択される。いくつかの実施形態において、Ｋａｂａｔ ＥＡ ｅｔ ａｌ．，（１９９１），Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅＩｎｓ ｏｆ ＩｍｍｕｎｏｌｏｇＩｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， ＦＩｆｔｈ ＥｄＩｔＩｏｎ， ＮＩＨ ｐｕｂｌＩｃａｔＩｏｎ ９１－３２４２．２記載のＥＵインデックス番号システムが使用される。
本明細書において、「抗体」又は「抗体ユニット」という用語は、それが属する範囲内において、抗体構造の任意の部分を含む。このユニットは、受容体、抗原、又は標的細胞集団が保有する他の受容体ユニットと結合し、反応的に関連し、或いは複合体を形成することができる。抗体は、治療又は生物学的修飾される細胞集団の一部と結合し、複合体を形成し、又は反応することができるいかなるタンパク質又はタンパク質様分子であってもよい。本発明において、抗体薬物複合体を構成する抗体は、元の野生状態の抗原結合能力を維持することができる。したがって、本発明の抗体は、好ましくは、抗原に特異的に結合することができる。係る抗原は、例えば、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）、細胞表面受容体タンパク質及び他の細胞表面分子、細胞生存の調節因子、細胞増殖の調節因子、組織の成長と分化に関連する分子（既知又は予測可能な機能性があるもの）、リンホカイン、サイトカイン、細胞周期調節に関与する分子、血管新生に関与する分子、及び血管新生に関連する分子（既知又は予測可能な機能性があるもの）。本明細書に記載のように、腫瘍関連因子は、クラスター分化因子（ＣＤタンパク質など）であってもよい。
抗体薬物複合体に使用される抗体には、細胞表面受容体及び腫瘍関連抗原に対する抗体が含まれるが、これらに限定されない。このような腫瘍関連抗原は当技術分野で周知であり、抗体を調製するための当技術分野で周知の方法及び情報によって調製することができる。がんの診断と治療のための効果的な細胞レベルの標的を開発するために、研究者は膜貫通型又は他の腫瘍関連ポリペプチドを見つけている。これらの標的は、１つ又は複数の非がん細胞の表面ではほとんど又はまったく発現しないが、１つ又は複数のがん細胞の表面で特異的に発現することができる。通常、このような腫瘍関連ポリペプチドは、非がん細胞の表面と比較して、がん細胞の表面でより過剰発現されている。このような腫瘍関連因子を特定することで、抗体によるがん治療の特異的標的特性を大幅に改善することができる。便宜上、当該技術分野でよく知られている抗原関連の情報（名前、その他の名称、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号など）を以下に示す。腫瘍関連抗原に対応する核酸及びタンパク質配列は、Ｇｅｎｂａｎｋなどの公開データベースで見つけることができる。抗体標的に対応する腫瘍関連抗原は、全てのアミノ酸配列変異体及びアイソタイプを含み、参考文献に確認された配列と少なくとも７０％，８０％，８５％，９０％，又は９５％の同一性を有し、或いは参考文献に記載の腫瘍関連抗原の配列と完全に一致する生物学的特性及び特徴を有する。
「阻害」又は「抑制」という用語は、検出可能な量を減少させること、又は完全に防ぐことを指す。
「がん」という用語は、無秩序な細胞増殖を特徴とする生理学的状態又は疾患を指す。「腫瘍」にはがん細胞が含まれます。
「自己免疫疾患」という用語は、個人自身の組織又はタンパク質を標的とすることに起因する疾患又は障害である。
「薬物」という用語は、Ｄとして示され得る細胞毒性薬物を指し、腫瘍細胞の正常な成長を強力に妨害することができる化学分子である。細胞毒性薬は、原則として、十分に高い濃度で腫瘍細胞を殺すことができるが、特異性がないため、腫瘍細胞を殺す一方で、正常細胞のアポトーシスを引き起こし、深刻な副作用を引き起こす恐れがある。この用語は、細菌、真菌、植物若しくは動物に由来の小分子毒素又は酵素活性毒素などの毒素、放射性同位元素（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、ＢＩ２１２、Ｐ３２及びＬｕの放射性同位元素）、毒性薬物、化学療法薬、抗生物質、及びリボリシンを含むが、毒性薬物であることが好ましい。
「リンカー」、「結合断片」又は「結合ユニット」という用語は、片端がリガンドに結合し、他端が薬物に結合する化学構造断片又は結合であり、他の結合ユニットに結合してから薬物に結合してもよい。
結合ユニットは、ストレッチャ、スペーサ及びアミノ酸ユニットを含み、当該技術分野に既知の方法（例えば、ＵＳ２００５－０２３８６４９Ａ１に記載の方法）に従って合成することができる。結合ユニットは、細胞内での薬物の放出を促進する「切断可能な結合ユニット」であり得る。例えば、酸に不安定な結合ユニット（例えば、ヒドラゾン）、プロテアーゼ感受性（例えば、ペプチダーゼ感受性）結合ユニット、光に不安定な結合ユニット、ジメチル結合ユニット、又はジスルフィド含有結合ユニットを使用することができる（ＣｈａｒＩ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２：１２７－１３１，１９９２；Ｕ．Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．５，２０８，０２０）。
細胞内の薬物放出のメカニズムによって、本明細書に記載の「結合ユニット」又は「抗体薬物複合体の結合ユニット」は、切断不可な結合ユニットと切断可能な結合ユニットの２種類に分けられる。切断不可な結合ユニットを含む抗体薬物複合体の薬物放出メカニズムは、以下の通りである。複合体が抗原に結合して細胞に取り込まれた後、抗体はリソソーム内で酵素的に加水分解され、低分子薬、結合ユニット及び抗体アミノ酸残基からなる活性分子を放出する。これによる薬物分子構造の変化は、その細胞毒性を低下させることがないとともに、活性分子が帯電しているため（アミノ酸残基）、近隣する細胞に浸透することがない。従って、このような薬物は、標的抗原（抗原陰性細胞）を発現しない隣接する腫瘍細胞を殺さない（傍観者効果；ｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｅｆｆｅｃｔ）（Ｄｕｃｒｙ ｅｔ ａｌ．，２０１０，ＢＩｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２１：５－１３）。
「リガンド薬物複合体」という用語は、抗体が安定した結合ユニットを介して生物活性を有する薬に結合することをいう。本発明において、「リガンド薬物複合体」は、抗体薬物複合体（ａｎｔＩｂｏｄｙ ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ，ＡＤＣ）は、好ましくはモノクローナル抗体又は抗体断片を安定した結合ユニットにより生物活性を有する毒性薬物に結合することをいう。
本明細書で使用されるアミノ酸の３文字コード及び１文字コードは、Ｊ．ｂｏｙ．Ｃｈｅｍ．１９６８，２４３，３５５８に記載されているとおりである。
「アルキル」という用語は、飽和脂肪族炭化水素基を指し、炭素数１－２０の直鎖又は分岐状基、好ましくは炭素数１－１２のアルキル基、より好ましくは炭素数１－１０のアルキル基、最も好ましくは炭素数１－６のアルキル基を含む。非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、ｎ－ヘプチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、ｎ－オクチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、ｎ－ノニル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２，２－ジエチルペンチル、ｎ－デシル、３，３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシル、及びその分岐異性体等が挙げられる。より好ましくは炭素数１－６の低級アルキル基であり、非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチルなどが挙げられる。アルキル基は、置換又は非置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、いずれかの使用可能な結合点で置換され得る。前記置換基は、好ましくはそれぞれ独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキシ基から選択される１つ又は複数である。
「置換アルキル」という用語は、アルキル基における水素が置換基で置換されることをいう。文脈で別段の定めがない限り、アルキル基の置換基は、－ハロゲン、－ＯＲ'、－ＮＲ'Ｒ''、－ＳＲ'、－ＳＩＲ'Ｒ''Ｒ'''、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、－Ｃ（Ｏ）Ｒ'、－ＣＯ２Ｒ'、－ＣＯＮＲ'Ｒ''、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、－ＮＲ''Ｃ（Ｏ）Ｒ'、－ＮＲ'－Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、－ＮＲ''Ｃ（Ｏ）２Ｒ'、－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、－ＮＲ'Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ'、－Ｓ（Ｏ）Ｒ'、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ'、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'Ｒ''、－ＮＲ'Ｓ（Ｏ）２Ｒ''、－ＣＮ和－ＮＯ２から選択される。置換基の数は０－（２ｍ'＋１）であり、ここで、ｍ'はこの基における炭素原子の合計である。Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''はそれぞれ独立して水素、非置換Ｃ１－８アルキル基、非置換アリール基、１－３個のハロゲンで置換されたアリール基、非置換Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基若しくはＣ１－８チオアルコキシ基、又は非置換アリール基－Ｃ１－４アルキル基である。Ｒ'及びＲ''が同一の窒素原子に結合した場合、この窒素原子と一緒に３－，４－，５－，６－又は７－員環を形成することができる。例えば、－ＮＲ'Ｒ''は、１－ピロリジニル基及び４－モルホリニル基を含む。
「ヘテロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含むアルキル基を指す。アルキル基は、上記と同義である。
「アルキレン」という用語は、主体アルカンの同じ炭素原子又は異なる炭素原子から２つの水素原子を除去して得られた２つの残基を有する飽和直鎖又は分岐脂肪族炭化水素基を指し、炭素数１－２０の直鎖又は分岐状基、好ましくは炭素数１－１２、より好ましくは炭素数１－６のアルキレン基を含む。アルキレン基の非限定的な例は、メチレン基（－ＣＨ２－）、１，１－エチレン基（－ＣＨ（ＣＨ３）－）、１，２－エチレン基（－ＣＨ２ＣＨ２）－、１，１－プロピレン基（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－）、１，２－プロピレン基（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－）、１，３－プロピレン基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、１，４－ブチレン基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）及び１，５－ブチレン基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）を含むが、これらに限定されない。アルキレン基は置換でも非置換でもよい。置換されている場合、置換基は、いずれかの使用可能な結合点で置換され得る。前記置換基は、好ましくはそれぞれ独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキシ基から選択される１つ又は複数である。
「アルコキシ」という用語は、－Ｏ－（アルキル）及び－Ｏ－（シクロアルキル）基を指す。アルキル基又はシクロアルキル基は上記と同義である。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが含まれるが、これらに限定されない。アルコキシ基は置換でも非置換でもよい。置換されている場合、置換基は、いずれかの使用可能な結合点で置換され得る。前記置換基は、好ましくはそれぞれ独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基から選択される１つ又は複数である。
「シクロアルキル」という用語は、飽和又は一部が不飽和の単環式又は多環式環状炭化水素置換基を指す。シクロアルキル環は、３－２０、好ましくは３－１２、より好ましくは３－１０、最も好ましくは３－８個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどを含むが、これらに限定されない。単環式シクロアルキル基は、スピロ、縮合又はブリッジ環のシクロアルキル基を含む。
「スピロヘテロシクリル」という用語は、５員から２０員の単環の間で１つの原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する多環式複素環基を指し、その１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０から２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、他の環原子は、炭素である。１つ以上の二重結合を含んでもよいが、いずれの環も完全に共役電子系を持っていない。好ましくは６から１４員、より好ましくは７から１０員である。環間に共有されるスピロ原子の数によって、スピロヘテロシクリルは、モノヘテロシクリル、ジスピロヘテロシクリル又はポリスピロヘテロシクリルに分けられ、好ましくはモノスピロヘテロシクリル又はジスピロヘテロシクリルであり、より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員モノスピロヘテロシクリルである。
「ヘテロシクリル」という用語は、飽和又は一部が不飽和の単環式又は多環式環状炭化水素置換基を指し、３－２０個の環構成原子を含み、そのうちの１つ又は複数の環構成原子は窒素、酸素及びＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０－２の整数である）から選択されるヘテロ原子であるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分が除かれ、残りの環構成原子は炭素である。好ましくは３－１２個の環構成原子を含み、そのうちの１～４個はヘテロ原子である。より好ましくはシクロアルキル環は３－１０個の環構成原子を含む。単環式ヘテロシクリル基の例は、ピロリジニルアルキル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基を含むがこれらに限定されない。多環式ヘテロシクリル基は、スピロ、縮合又はブリッジ環のヘテロシクリル基を含む。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基が１つ又は複数、好ましくは１つのシクロアルキルで置換されたものを指す。アルキル基及びシクロアルキル基は上記と同義である。
「ハロゲン化アルキル」という用語は、アルキル基が１つ又は複数のハロゲンで置換されたものを指す。アルキル基は上記と同義である。
「重水素化アルキル」という用語は、アルキル基が１つ又は複数の重水素原子で置換されていることをいう。アルキル基は上記と同義である。
「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を指す。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
「アミノ」という用語は、－ＮＨ２を指す。「ニトロ」という用語は、－ＮＯ２を指す。
「アミド」という用語は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ－（アルキル）又は（シクロアルキル）基を指し、アルキル基、シクロアルキルは上記と同義である。
「カルボン酸エステル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（アルキル）又は（シクロアルキル）基を指し、アルキル基、シクロアルキルは上記と同義である。
本発明は、重水素化形態をさらに含む。炭素原子に結合した各水素原子は、それぞれ独立して重水素原子で置換することができる。当業者は、関連文献に従って重水素化生成物を合成することができる。重水素化生成物を合成する際に、市販の重水素化出発物質を使用してもよく、常法により重水素化試薬を用いて合成してもよい。重水素化試薬には、重水素水、重水素化メタノール、重水素化ボラン、トリ重水素化ボランテトラヒドロフラン溶液、重水素化アルミニウムリチウム、重水素化ヨードエタン及び重水素化ヨードメタンなどが含まれるが、これらに限定されない。
「抗体」という用語は、鎖間ジスルフィド結合によって連結した２本の同じ重鎖及び２本の同じ軽鎖からなるテトラペプチド鎖構造である免疫グロブリンを指す。免疫グロブリンの重鎖定常領域におけるアミノ酸の組成と配列が異なるため、その抗原性も異なる。これによって、免疫グロブリンは、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＥの５つの種類又はアイソタイプに分けられる。対応する重鎖は、それぞれμ鎖、δ鎖、γ鎖、α鎖及びε鎖である。同じタイプのＩｇは、そのヒンジ領域のアミノ酸組成の違い、及び重鎖のジスルフィド結合の数と位置に応じて、異なるサブクラスに分類することができる。例えば、ＩｇＧは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４に分けられる。軽鎖は、定常領域の違いにより、κ鎖又はλ鎖に分類される。５種類のＩｇのそれぞれにはκ鎖又はλ鎖を有することができる。本発明に記載の抗体は、好ましくは標的細胞上の細胞表面抗原に対する特異的な抗体である。非制限的な実施例において、抗体は、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体、抗ＤＬＬ－３抗体、抗ＰＳＭＡ抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＭＵＣ１６抗体、抗ＥＮＰＰ３抗体、抗ＴＤＧＦ１抗体、抗ＥＴＢＲ抗体、抗ＭＳＬＮ抗体、抗ＴＩＭ－１抗体、抗ＬＲＲＣ１５抗体、抗ＬＩＶ－１抗体、抗ＣａｎＡｇ／ＡＦＰ抗体、抗ｃｌａｄＩｎ １８．２抗体、抗ＭｅｓｏｔｈｅｌＩｎ抗体、抗ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ｃ－ＭＥＴ抗体、抗ＳＬＩＴＲＫ６抗体、抗ＫＩＴ／ＣＤ１１７抗体、抗ＳＴＥＡＰ１抗体、抗ＳＬＡＭＦ７／ＣＳ１抗体、抗ＮａＰＩ２Ｂ／ＳＬＣ３４Ａ２抗体、抗ＧＰＮＭＢ抗体、抗ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）抗体、抗ＭＵＣ１／ＣＤ２２７抗体、抗ＡＸＬ抗体、抗ＣＤ１６６抗体、抗Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６）抗体、抗ＰＴＫ７／ＣＣＫ４抗体、抗ＰＲＬＲ抗体、抗ＥＦＮＡ４抗体、抗５Ｔ４抗体、抗ＮＯＴＣＨ３抗体、抗ＮｅｃｔＩｎ ４抗体、抗ＴＲＯＰ－２抗体、抗ＣＤ１４２抗体、抗ＣＡ６抗体、抗ＧＰＲ２０抗体、抗ＣＤ１７４抗体、抗ＣＤ７１抗体、抗ＥｐｈＡ２抗体、抗ＬＹＰＤ３抗体、抗ＦＧＦＲ２抗体、抗ＦＧＦＲ３抗体、抗ＦＲα抗体、抗ＣＥＡＣＡＭｓ抗体、抗ＧＣＣ抗体、抗ＩｎｔｅｇｒＩｎ Ａｖ抗体、抗ＣＡＩＸ抗体、抗Ｐ－ｃａｄｈｅｒＩｎ抗体、抗ＧＤ３抗体、抗ＣａｄｈｅｒＩｎ ６抗体、抗ＬＡＭＰ１抗体、抗ＦＬＴ３抗体、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ７９ｂ抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５６抗体、抗ＣＤ７４抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ１３８抗体、抗ＣＤ３５２抗体、抗ＣＤ２５抗体又は抗ＣＤ１２３抗体のうちの１つ又は複数である。好ましくは、トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ，商品名ＨｅｒｃｅｐｔＩｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ；２Ｃ４とも呼ばれる。商品名Ｐｅｒｊｅｔａ）、ニモツズマブ（ＮＩｍｏｔｕｚｕｍａｂ，商品名：泰欣生）、ＥｎｏｂｌＩｔｕｚｕｍａｂ、ＥｍＩｂｅｔｕｚｕｍａｂ、Ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ、ＰＩｎａｔｕｚｕｍａｂ、ＢｒｅｎｔｕｘＩｍａｂ、Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ、ＢＩｖａｔｕｚｕｍａｂ、Ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂ、ｃＢＲ９６及びＧｌｅｍａｔｕｍａｍａｂである。
「溶媒和物」という用語は、本発明のリガンド薬物複合体と１種又は複数種の溶媒分子から形成された薬学的に許容される溶媒和物を指す。溶媒分子の例には、水、エタノール、アセトニトリル、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチルが含まれるが、これらに限定されない。
「薬物担持量」という用語は、式Ｉ分子中の各抗体に担持される細胞毒性薬の平均数量を指し、薬物量と抗体量との比として示されてもよい。薬物担持量の範囲として、各抗体（Ａｂ）に０－１２、好ましくは１－１０個の細胞毒性薬（Ｄ）が結合することができる。本発明の実施形態において、薬物担持量はｎで示され、例えば１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０の平均値であってもよい。ＵＶ／可視光分光法、質量分析、ＥＬＩＳＡ試験及びＨＰＬＣなどの常法によりカップリング反応後のそれぞれのＡＤＣ分子上の薬物の平均数を測定することができる。
本発明の一実施形態において、細胞毒性薬物は、結合ユニットを介してリガンドのＮ端アミノ及び／又はリジン残基のε－アミノに結合される。一般的に、カップリング反応において抗体に結合可能な薬物分子の数は、理論上の最大値よりも小さい。
以下の非制限的な方法によりリガンド細胞毒性薬複合体の担持量を制御することができる。
（１）結合ユニット試薬とモノクローナル抗体とのモル比を制御する。
（２）反応時間及び温度を制御する。
（３）異なる反応試薬を選択する。
通常の医薬組成物の製造は、中国薬局方を参照されたい。
「薬学的に許容される塩」又は「製薬上に許容される塩」という用語は、本発明のリガンド薬物複合体の塩又は本発明に記載の化合物の塩を指す。このような塩は、哺乳動物に使用されるときに安全性及び有効性を有するとともに、適切な生物活性を有する。本発明のリガンド薬物複合体は、少なくとも１つのカルボキシルを有するため、塩基と塩を形成することができる。薬学的に許容される塩の非制限的な例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが含まれる。
「薬学的に許容される塩」又は「製薬上に許容される塩」という用語は、本発明のリガンド薬物複合体の塩又は本発明に記載の化合物の塩を指す。このような塩は、哺乳動物に使用されるときに安全性及び有効性を有するとともに、適切な生物活性を有する。本発明の抗体薬物複合体化合物は、少なくとも１つのアミノ基を含むため、酸と塩を形成することができる。薬学的に許容される塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、シュウ酸塩、硝酸塩、ソルビン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、サリチル酸塩、クエン酸水素塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
「酸性アミノ酸」とは、アミノ酸の等電点が７未満のアミノ酸を指す。酸性アミノ酸の分子には、通常、１以上のカルボキシル基などの酸性基を有し、構造的には、効果的にイオン化されて 負イオンになることで親水性を向上させることができる。酸性アミノ酸は、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸に分けられ得る。
「天然アミノ酸」とは、生合成により得られるアミノ酸を指す。天然アミノ酸は、一般的にＬ型であるが、例外があり、例えば、グリシンであり、天然に存在するものと生体内で合成されるものを含む。
「非天然アミノ酸」とは、合成により得られるアミノ酸を指す。
以下、具体的な実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定することを意図するものではないことを理解されたい。以下の実施例において特定の条件が示されていない試験方法は、通常、従来の条件に従うか、又は製造業者によって提案された条件に従う。特に明記しない限り、すべてのパーセンテージ、割合、比率又は部は重量によるものである。
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての専門的及び科学的用語は、当技術分野でよく知られているものと同じ意味を有する。また、記載されたものと類似又は同等の任意の方法及び材料は、全て本発明の方法に適用できる。本明細書に記載の好ましい実施方法及び材料は例示的なものに過ぎない。
実施例１：化合物１及びｉｓｏ－１の合成
１Ｌの丸底フラスコに入化合物ＳＭ－１（Ｎ－（８－アミノ－６－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アセトアミド，購入）（６．２６ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）、ＳＭ－２（（Ｓ）－４－エチル－４－ヒドロキシ－７，８－ジヒドロ－１Ｈ－ピランＯ［３，４－Ｆ］インドキサジン－３，６，１０（４Ｈ）－ケトン，購入）（７．９０ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．２６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を入れ、５００ｍＬトルエンを加え、加熱還流し、６時間反応させ、ＨＰＬＣによりＳＭ－２がなくなるまで反応を監視し、反応を停止させた。降温し、氷水浴中で撹拌しながら２時間晶析し、濾過し、真空乾燥し、化合物Ａｃ－１（１１．０２ｇ，９２％）を得た。ＬＣ－ＭＳの結果は、［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．２であった。
Ａｃ－１（１１．０２ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（５５ｍＬ）、水（１１０ｍＬ）及びトルエン（５５ｍＬ）を１Ｌ丸底フラスコに混合し、加熱還流した。６時間後に、ＴＬＣにより反応を監視し、原料が完全に反応した後、室温下で反応系に５００ｍＬメタノールをゆっくりと滴下し、撹拌し続け、滴下終了後に、一晩撹拌し、反応系をそのまま吸引濾過し、メタノールで濾過ケーキを洗浄し、濾液を収集し、濾過ケーキを乾燥し、灰白色固体化合物１（６．５８ｇ，５４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ結果は、［Ｍ＋Ｈ］＋：４３６．２であった。濾液を減圧濃縮し、分取液体クロマトグラフィーにより精製し（移動相：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）、凍結乾燥し、浅茶色固体化合物ｉｓｏ－１（３．７１ｇ，３７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ結果は、［Ｍ＋Ｈ］＋：４３６．２であった。
実施例２：化合物Ｄ－Ｄ１の合成
１号１０００ｍｌ三ツ口フラスコを窒素置換して窒素バルーンで保護し、定圧滴下漏斗装置を取り付け、注射器を用いてフラスコに重水（２５ｍｌ，１．２５ｍｏｌ）を加え、０℃で撹拌し、使用に備えた。２号５００ｍｌ三ツ口フラスコを窒素置換し、１．０ＭのＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（３００ｍｌ，０．３０ｍｏｌ）を加え、０℃で撹拌しながら降温した。そこにＤＳＭ１－１（１２．００ｇ，５４．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後に、５ｍｉｎ反応させ、注射器により抽出し、１号フラスコの定圧滴下漏斗にゆっくりと加えて冷却した重水に滴下し、滴下時間は約１５ｍｉｎであった。滴下終了後に、５ｍｉｎ撹拌し、反応系に飽和塩化アンモニウム３００ｍｌを加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、有機相を水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、カラムクロマトグラフィーにより分離して８．３３ｇ無色油状液体ＤＳＭ１－２（収率６９％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲにより検出し、カルボニルのα位の水素の積分値に基づいて重水素化の状況を判断した結果、重水素化されていない部分は約１．７％であった。
２５０ｍｌ一ツ口フラスコに５０ｍｌジクロロメタン及びＤＳＭ１－２（８．３３ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で撹拌し、５０ｍｌのＴＦＡを加え、室温に昇温して約１ｈ撹拌し、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認した後、３０℃で反応液を減圧濃縮し、ＤＣＭで残留したＴＦＡを除去し、オイルポンプで１５ｍｉｎ減圧乾燥し、油状物である粗生成物を得てそのまま次の反応に使用した。この粗生成物に１００ｍｌメタノールを加えて溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（５．００ｇ）を加え、水素置換して水素バルーン装置を増設し、室温で約２ｈ反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認した後、吸引濾過し、濾過ケーキをメタノールで２回洗浄した。濾液を合わせ、減圧濃縮し、オイルポンプにより減圧乾燥し、浅黄色油状液体ＤＳＭ－１（２．８５ｇ，９９％）を得てそのまま使用した。
２５ｍｌ丸底フラスコに化合物１（１００．３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＳＭ－１（４３．０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０７．２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３８．１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及び５ｍｌ超乾燥ＤＭＦを入れ、フラスコ口を液封した。それを氷水浴下で１０分間撹拌した後、ＤＩＥＡ（９５ｕＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら室温に昇温した。ＴＬＣにより反応の進行を監視し、原料が５％未満となるように約３ｈ反応させ、反応系を分取液体クロマトグラフィーにより分離し、凍結乾燥し、黄色固体Ｄ－Ｄ１（６４．０ｍｇ，収率６９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ結果は、 ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５．２であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.60-5.41 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.09 (d, J=18.8 Hz, 1H), 4.92 (d, J=18.8 Hz, 1H), 3.97(s, 1H), 3.22-2.98 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.22-2.08 (m, 2H), 1.95-1.73 (m, 2H), 0.86 (t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例３：化合物Ｄ－Ｄ２の合成
２５ｍｌ丸底フラスコに化合物ｉｓｏ－１（８２．５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＳＭ－１（４３．１ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０７．２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３８．２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及び５ｍｌ超乾燥ＤＭＦを入れ、フラスコ口を液封した。それを氷水浴下で１０分間撹拌した後、ＤＩＥＡ（９５ｕＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら室温に昇温した。ＴＬＣにより反応の進行を監視し、原料が５％未満となるように約３ｈ反応させ、反応系を分取液体クロマトグラフィーにより分離し、凍結乾燥し、黄色固体Ｄ－Ｄ２（６７．８ｍｇ、収率７３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ結果は、 ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５．１であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=10.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.53 (dt, J=9.1, 6.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.12 (d, J=19.1 Hz, 1H), 4.92 (d, J=18.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.10 (qt, J=16.7, 6.1 Hz, 2H), 2.29 (d, J=1.8 Hz, 3H), 2.16 (q, J=6.4 Hz, 2H), 2.00-1.81 (m, 2H), 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H).
実施例４：化合物Ｄ－Ｄ３の合成
１号１０００ｍｌ三ツ口フラスコを窒素置換して窒素バルーンで保護し、定圧滴下漏斗を取り付け、注射器を用いてフラスコに重水を加え（２０ｍｌ，１．００ｍｏｌ）、０℃で撹拌し、使用に備えた。２号５００ｍｌ三ツ口フラスコを窒素置換し、１．０ＭのＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（２００ｍｌ，０．２０ｍｏｌ）を加え、０℃で撹拌しながら降温した。そこにＤＳＭ２－１（１０．００ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後に、５ｍｉｎ反応させ、注射器により抽出し、１号フラスコの定圧滴下漏斗にゆっくりと加えて冷却した重水に滴下し、滴下時間は約１２ｍｉｎであった。滴下終了後に、５ｍｉｎ撹拌し、反応系に飽和塩化アンモニウム２００ｍｌを加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、有機相を水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、カラムクロマトグラフィーにより分離し、５．０７ｇ無色油状液体ＤＳＭ２－２（収率５０％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲにより検出し、カルボニルのα位の水素の積分値に基づいて重水素化の状況を判断した結果、カルボニルのα位の水素はほとんどなくなり、重水素化されていない部分は約１％であった。
１５０ｍｌ一ツ口フラスコに４０ｍｌジクロロメタン及びＤＳＭ２－２（５．０７ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で撹拌し、２０ｍｌのＴＦＡを加え、室温に昇温して約１ｈ撹拌し、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認した後、３０℃で反応液を減圧濃縮し、ＤＣＭで残留したＴＦＡを除去し、オイルポンプで１５ｍｉｎ減圧乾燥し、油状物である粗生成物を得てそのまま次の反応に使用した。この粗生成物に５０ｍｌメタノールを加えて溶解させ、１０％のＰｄ／Ｃ（２．００ｇ）を加え、水素置換して水素バルーン装置を増設し、室温で約２ｈ反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認した後、吸引濾過し、濾過ケーキをメタノールで２回洗浄した。濾液を合わせ、減圧濃縮し、オイルポンプにより減圧乾燥し、浅黄色油状液体ＤＳＭ－２（１．８４ｇ，９４％）を得てそのまま使用した。
２５ｍｌ丸底フラスコに化合物１（１００．４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＳＭ－２（５１．３ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０７．１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３８．３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及び５ｍｌ超乾燥ＤＭＦを加え、フラスコ口を液封した。それを氷水浴下で１０分間撹拌した後、ＤＩＥＡ（９５ｕＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら室温に昇温した。ＴＬＣにより反応の進行を監視し、原料が５％未満となるように約３ｈ反応させ、反応系を分取液体クロマトグラフィーにより分離し、凍結乾燥し、黄色固体７５．９ｍｇ（収率７９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ結果は、［Ｍ＋Ｈ］＋：５０９．２であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.56 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.48(dd, J=14.0, 6.4 Hz, 1H), 5.40(s, 2H), 5.09 (d, J=18.8 Hz, 1H), 4.89 (d, J=18.8 Hz, 1H), 3.22-3.11 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.22-2.09 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.87 (t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例５：化合物Ｄ－Ｄ４の合成
２５ｍｌ丸底フラスコに化合物ｉｓｏ－１（８２．８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＳＭ－２（５０．９ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０７．４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３８．０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及び５ｍｌ超乾燥ＤＭＦを入れ、フラスコ口を液封した。それを氷水浴下で１０分間撹拌した後、ＤＩＥＡ（９５ｕＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら室温に昇温した。ＴＬＣにより反応の進行を監視し、原料が５％未満となるように約３ｈ反応させ、反応系を分取液体クロマトグラフィーにより分離し、凍結乾燥し、黄色固体７０．７ｍｇ（収率７４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ結果は、［Ｍ＋Ｈ］＋：５０９．３であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J=10.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.68 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.54 (q, J=7.3 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.20 (d, J=19.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J=18.9 Hz, 1H), 3.25-3.01 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.14 (q, J=6.5 Hz, 2H), 1.96-1.80 (m, J=7.1 Hz, 2H), 1.42 (s, 3H), 0.90 (t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例６：化合物Ｄ－Ｄ５の合成
１号１０００ｍｌ三ツ口フラスコを窒素置換して窒素バルーンで保護し、定圧滴下漏斗と取り付け、注射器を用いてフラスコに重水（３０ｍｌ，１．５０ｍｏｌ）を加え、０℃で撹拌し、使用に備えた。２号５００ｍｌ三ツ口フラスコを窒素置換し、１．０ＭのＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（３５０ｍｌ，０．３５ｍｏｌ）を加え、０℃で撹拌しながら降温した。そこにＤＳＭ３－１（２０．３２ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後に、５ｍｉｎ反応させ、注射器により抽出し、１号フラスコの定圧滴下漏斗にゆっくりと加えて冷却した重水に滴下し、滴下時間は約１２ｍｉｎであった。滴下終了後に、５ｍｉｎ撹拌し、反応系に飽和塩化アンモニウム３５０ｍｌを加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、有機相を水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、カラムクロマトグラフィーにより分離し、７．１５ｇ浅黄色油状液体ＤＳＭ３－２（収率３５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲにより検出し、カルボニルのα位の水素の積分値に基づいて重水素化の状況を判断した結果、カルボニルのα位の水素はほとんどなくなり、重水素化されていない部分は１％であった。
１５０ｍｌ一ツ口フラスコに４０ｍｌジクロロメタン及びＤＳＭ３－２（７．１５ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で撹拌し、２０ｍｌのＴＦＡを加え、室温に昇温して約１ｈ撹拌し、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認した後、３０℃で反応液を減圧濃縮し、ＤＣＭで残留したＴＦＡを除去し、オイルポンプで１５ｍｉｎ減圧乾燥し、油状物である粗生成物を得てそのまま次の反応に使用した。この粗生成物に５０ｍｌメタノールを加えて溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．５０ｇ）を加え、水素置換して水素バルーン装置を増設し、室温で約２ｈ反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認した後、吸引濾過し、濾過ケーキをメタノールで２回洗浄した。濾液を合わせ、減圧濃縮し、オイルポンプにより減圧乾燥し、浅黄色油状液体ＤＳＭ－３（３．５４ｇ，９７％）を得てそのまま使用した。
２５ｍｌ丸底フラスコに化合物１（１００．８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＳＭ－３（８１．３ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０６．８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３８．５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及び５ｍｌ超乾燥ＤＭＦを加え、フラスコ口を液封した。それを氷水浴下で１０分間撹拌した後、ＤＩＥＡ（９５ｕＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら室温に昇温した。ＴＬＣにより反応の進行を監視し、原料が５％未満となるように約３ｈ反応させ、反応系を分取液体クロマトグラフィーにより分離し、凍結乾燥し、黄色固体６３．１ｍｇ（収率５９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ結果は、［Ｍ＋Ｈ］＋：５６２．１であった。
実施例７：化合物Ｄ－Ｄ６の合成
２５ｍｌ丸底フラスコに化合物ｉｓｏ－１（８２．３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＳＭ－３（８１．５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０７．２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３８．３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及び５ｍｌ超乾燥ＤＭＦを入れ、フラスコ口を液封した。それを氷水浴下で１０分間撹拌した後、ＤＩＥＡ（９５ｕＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら室温に昇温した。ＴＬＣにより反応の進行を監視し、原料が５％未満となるように約３ｈ反応させ、反応系を分取液体クロマトグラフィーにより分離し、凍結乾燥し、黄色固体６６．１ｍｇ（収率６２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ結果は、［Ｍ＋Ｈ］＋：５６２．２であった。。
実施例８：化合物Ｄ－Ｄ７の合成
１号１０００ｍｌ三ツ口フラスコを窒素置換して窒素バルーンで保護し、定圧滴下漏斗を取り付け、注射器を用いてフラスコに重水を加え（３０ｍｌ，１．５０ｍｏｌ）、０℃で撹拌し、使用に備えた。２号５００ｍｌ三ツ口フラスコを窒素置換し、１．０ＭのＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（３５０ｍｌ，０．３５ｍｏｌ）を加え、０℃で撹拌しながら降温した。そこにＤＳＭ４－１（１８．３６ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後に、５ｍｉｎ反応させ、注射器により抽出し、１号フラスコの定圧滴下漏斗にゆっくりと加えて冷却した重水に滴下し、滴下時間は約１２ｍｉｎであった。滴下終了後に、５ｍｉｎ撹拌し、反応系に飽和塩化アンモニウム３５０ｍｌを加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、有機相を水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、カラムクロマトグラフィーにより分離し、７．５８ｇ浅黄色油状液体ＤＳＭ４－２（収率４１％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲにより検出し、カルボニルのα位の水素の積分値に基づいて重水素化の状況を判断した結果、カルボニルのα位の水素はほとんどなくなり、重水素化されていない部分は約０．７％であった。
１５０ｍｌ一ツ口フラスコに６０ｍｌジクロロメタン及びＤＳＭ４－２（７．５８ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で撹拌し、２０ｍｌのＴＦＡを加え、室温に昇温して約１ｈ撹拌し、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認した後、３０℃で反応液を減圧濃縮し、ＤＣＭで残留したＴＦＡを除去し、オイルポンプで１５ｍｉｎ減圧乾燥し、油状物である粗生成物を得てそのまま次の反応に使用した。この粗生成物に５０ｍｌメタノール溶解を加え、１０％Ｐｄ／Ｃ（４．０１ｇ）を加え、水素置換して水素バルーン装置を増設し、室温で約２ｈ反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認した後、吸引濾過し、濾過ケーキをメタノールで２回洗浄した。濾液を合わせ、減圧濃縮し、オイルポンプにより減圧乾燥し、ほぼ無色油状液体ＤＳＭ－４（３．２７ｇ，９７％）を得てそのまま使用した。
２５ｍｌ丸底フラスコに化合物１（１００．７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＳＭ－４（６５．９ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０７．８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３８．９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及び５ｍｌ超乾燥ＤＭＦを入れ、フラスコ口を液封した。それを氷水浴下で１０分間撹拌した後、ＤＩＥＡ（９５ｕＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら室温に昇温した。ＴＬＣにより反応の進行を監視し、原料が５％未満となるように約３ｈ反応させ、反応系を分取液体クロマトグラフィーにより分離し、凍結乾燥し、黄色固体７１．３ｍｇ（収率７０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ結果は、［Ｍ＋Ｈ］＋：５３５．２であった。
実施例９：化合物Ｄ－Ｄ８の合成
２５ｍｌ丸底フラスコに化合物ｉｓｏ－１（８２．７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＳＭ－４（６５．６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０７．３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３８．９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及び５ｍｌ超乾燥ＤＭＦを入れ、フラスコ口を液封した。それを氷水浴下で１０分間撹拌した後、ＤＩＥＡ（９５ｕＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら室温に昇温した。ＴＬＣにより反応の進行を監視し、原料が５％未満となるように約３ｈ反応させ、反応系を分取液体クロマトグラフィーにより分離し、凍結乾燥し、黄色固体６５．３ｍｇ（収率６４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ結果は、［Ｍ＋Ｈ］＋：５３５．２であった。
実施例１０：化合物Ｄ－Ｄ９の合成
１Ｌ三ツ口フラスコを窒素バルーンで保護し、３００ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦ及び１．０ＭのＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（２００ｍｌ，０．２０ｍｏｌ）を入れ、－７８℃で撹拌しながら降温した。そこにＤＳＭ１－１（２２．２３ｇ，０．１０ｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後に、３０ｍｉｎ反応させ、そこにＣＤ３Ｉ（１０ｍＬ，０．２０ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後に、１５ｍｉｎ撹拌し、反応を室温に昇温してさらに１５ｍｉｎ撹拌し、反応系に飽和塩化アンモニウム３００ｍｌを加え反応をクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより分離した。分離して１３．８８ｇ浅黄色油状液体ＤＳＭ５－１（収率５８％）を得た。
１５０ｍｌ一ツ口フラスコに４０ｍｌジクロロメタン及びＤＳＭ５－１（４．７９ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で撹拌し、２０ｍｌのＴＦＡを加え、室温に昇温して約１ｈ撹拌し、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認した後、３０℃で反応液を減圧濃縮し、ＤＣＭで残留したＴＦＡを除去し、オイルポンプで１５ｍｉｎ減圧乾燥し、油状物である粗生成物を得てそのまま次の反応に使用した。この粗生成物に５０ｍｌメタノール溶解を加え、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５６ｇ）を加え、水素置換して水素バルーン装置を増設し、室温で約２ｈ反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認した後、吸引濾過し、濾過ケーキをメタノールで２回洗浄した。濾液を合わせ、減圧濃縮し、オイルポンプにより減圧乾燥し、ほぼ無色油状液体ＤＳＭ－５（１．８３ｇ，９８％）を得てそのまま使用した。
２５ｍｌ丸底フラスコに化合物１（１００．５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＳＭ－５（５２．６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０７．６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３８．７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及び５ｍｌ超乾燥ＤＭＦを入れ、フラスコ口を液封した。それを氷水浴下で１０分間撹拌した後、ＤＩＥＡ（９５ｕＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら室温に昇温した。ＴＬＣにより反応の進行を監視し、原料が５％未満となるように約３ｈ反応させ、反応系を分取液体クロマトグラフィーにより分離し、凍結乾燥し、黄色固体６６．９ｍｇ（収率６９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ結果は、［Ｍ＋Ｈ］＋：５１１．２であった。
実施例１１：化合物Ｄ－Ｄ１０の合成
２５ｍｌ丸底フラスコに化合物ｉｓｏ－１（８２．６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＳＭ－５（５２．３ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０７．４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３８．２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及び５ｍｌ超乾燥ＤＭＦを入れ、フラスコ口を液封した。それを氷水浴下で１０分間撹拌した後、ＤＩＥＡ（９５ｕＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら室温に昇温した。ＴＬＣにより反応の進行を監視し、原料が５％未満となるように約３ｈ反応させ、反応系を分取液体クロマトグラフィーにより分離し、凍結乾燥し、黄色固体７０．８ｍｇ（収率７３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ結果は、［Ｍ＋Ｈ］＋：５１１．１であった。
実施例１２：化合物Ｄ－Ｄ１１の合成
１号５００ｍｌ三ツ口フラスコを窒素置換して窒素バルーンで保護し、定圧滴下漏斗を取り付け、注射器を用いてフラスコに重水（２０ｍｌ，１．０ｍｏｌ）を加え、０℃で撹拌し、使用に備えた。２号２５０ｍｌ三ツ口フラスコを窒素バルーンで保護し、１．０ＭのＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１２５ｍｌ，０．１２５ｍｏｌ）を入れ、０℃で撹拌しながら降温した。そこにＤＳＭ５－１（５．９９ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後に、５ｍｉｎ反応させ、注射器により抽出し、１号フラスコの定圧滴下漏斗にゆっくりと加えて冷却した重水に滴下し、滴下時間は約１２ｍｉｎであった。滴下終了後に、５ｍｉｎ撹拌し、反応系に飽和塩化アンモニウム１５０ｍｌを加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、有機相を水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、カラムクロマトグラフィーにより分離した。分離して３．１１ｇ浅黄色油状液体ＤＳＭ５－２（収率５２％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲにより検出し、カルボニルのα位の水素の積分値に基づいて重水素化の状況を判断した結果、カルボニルのα位の水素はほとんどなくなり、重水素化されていない部分は約１．５％であった。
１００ｍｌ一ツ口フラスコに３０ｍｌジクロロメタン及びＤＳＭ５－２（３．１１ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で撹拌し、１０ｍｌのＴＦＡを加え、室温に昇温して約１ｈ撹拌し、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認した後、３０℃で反応液を減圧濃縮し、ＤＣＭで残留したＴＦＡを除去し、オイルポンプで１５ｍｉｎ減圧乾燥し、油状物である粗生成物を得てそのまま次の反応に使用した。この粗生成物に３０ｍｌメタノールを加えて溶解させ、１０％のＰｄ／Ｃ（１．５０ｇ）を加え、水素置換して水素バルーン装置を増設し、室温で約２ｈ反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認した後、吸引濾過し、濾過ケーキをメタノールで２回洗浄した。濾液を合わせ、減圧濃縮し、オイルポンプにより減圧乾燥し、ほぼ無色油状液体ＤＳＭ－６（１．１５ｇ，９７％）を得てそのまま使用した。
２５ｍｌ丸底フラスコに化合物１（１０１．１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＳＭ－６（５２．７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０８．１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ （３８．７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及び５ｍｌ超乾燥ＤＭＦを入れ、フラスコ口を液封した。それを氷水浴下で１０分間撹拌した後、ＤＩＥＡ（９５ｕＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら室温に昇温した。ＴＬＣにより反応の進行を監視し、原料が５％未満となるように約３ｈ反応させ、反応系を分取液体クロマトグラフィーにより分離し、凍結乾燥し、黄色固体６６．１ｍｇ（収率６８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ結果は、［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２．２であった。
実施例１３：化合物Ｄ－Ｄ１２の合成
２５ｍｌ丸底フラスコに化合物ｉｓｏ－１（８２．７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＳＭ－６（５２．９ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０７．４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３８．２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及び５ｍｌ超乾燥ＤＭＦを入れ、フラスコ口を液封した。それを氷水浴下で１０分間撹拌した後、ＤＩＥＡ（９５ｕＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら室温に昇温した。ＴＬＣにより反応の進行を監視し、原料が５％未満となるように約３ｈ反応させ、反応系を分取液体クロマトグラフィーにより分離し、凍結乾燥し、黄色固体７０．８ｍｇ（収率７３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ結果は、［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２．２であった。
実施例１４：化合物Ｄ－Ｄ１３の合成
２５ｍＬ丸底フラスコに化合物１（３１９．１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンで保護し、８ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦを加え、－７８℃で冷却した。１４．８ｍｇのＮａＨを２．０ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦに溶解し、化合物１の低温溶液にゆっくりと滴下し、低温で５ｍｉｎ撹拌し、そこにＣＤ３Ｉ（５０ｕＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、その後、反応系を室温に昇温させ、１ｈ撹拌し、ＨＰＬＣにより反応が顕著に進行しないことを確認した後、反応を停止させた。反応系に５ｍＬのＨＣｌ（３Ｍ）溶液を加え、室温で一晩撹拌し、そのまま濃縮し、分取液体クロマトグラフィーにより精製し、黄色固体ＣＤ－１（１７２．０ｍｇ、６３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ結果は、［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３．２であった。
２５ｍｌ丸底フラスコに化合物ＣＤ－１（６７．５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＳＭ－７（３５．２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１４．２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４１．０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及び５ｍｌ超乾燥ＤＭＦを入れ、フラスコ口を液封した。それを氷水浴下で１０分間撹拌した後、ＤＩＥＡ（７８ｕＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら室温に昇温した。ＴＬＣにより反応の進行を監視し、約６ｈ反応させ、原料が５％未満となるように反応系を分取液体クロマトグラフィーにより分離し、凍結乾燥し、黄色固体３５．７ｍｇ（収率４７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ結果は、［Ｍ＋Ｈ］＋：５１１．２であった。
実施例１５：化合物Ｄ－Ｄ１４の合成
２５ｍｌ丸底フラスコに化合物ＣＤ－１（６７．９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＳＭ－８（４０．５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１３．９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４１．４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及び５ｍｌ超乾燥ＤＭＦを入れ、フラスコ口を液封した。それを氷水浴下で１０分間撹拌した後、ＤＩＥＡ（７８ｕＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら室温に昇温した。ＴＬＣにより反応の進行を監視し、一晩反応させ、原料が５％未満となるように反応系を分取液体クロマトグラフィーにより分離し、凍結乾燥し、黄色固体３８．９ｍｇ（収率４９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ結果は、［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５．２であった。
実施例１６：化合物Ｄ－Ｄ１５及びＤ－Ｄ１６の合成
実施例１４の合成経路及び方法を参照して化合物Ｄ－Ｄ１５（３３．５ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ結果は、［Ｍ＋Ｈ］＋：５１１．２であった。
実施例１５の合成経路及び方法を参照して化合物Ｄ－Ｄ１６（３７．５ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ結果は、［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５．１であった。
実施例１７：化合物Ｄ－Ｄ１７の合成
２５ｍＬ丸底フラスコに化合物１（３２０．５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンで保護し、８ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦを加え、－７８℃で冷却した。１５．５ｍｇのＮａＨを２．０ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦに溶解し、化合物１の低温溶液にゆっくりと滴下し、低温で５ｍｉｎ撹拌し、そこにＣＨ３Ｉ（５０ｕＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応系を室温に昇温させて１ｈ撹拌し、ＨＰＬＣにより反応が顕著に進行しないことを確認した後、反応を停止させた。反応系に５ｍＬのＨＣｌ（３Ｍ）溶液を加え、室温で一晩撹拌し、そのまま濃縮し、分取液体クロマトグラフィーにより精製し、黄色固体ＣＨ－１（１７４．６ｍｇ，６５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ結果は、［Ｍ＋Ｈ］＋：４５０．２であった。
２５ｍｌ丸底フラスコに化合物ＣＨ－１（６６．８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＳＭ－５（４２．２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１４．２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４１．０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及び５ｍｌ超乾燥ＤＭＦを入れ、フラスコ口を液封した。それを氷水浴下で１０分間撹拌した後、ＤＩＥＡ（７８ｕＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら室温に昇温した。ＴＬＣにより反応の進行を監視し、約５ｈ反応させた後、原料が５％未満となるように反応系を分取液体クロマトグラフィーにより分離し、凍結乾燥し、黄色固体３８．７ｍｇ（収率４９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ結果は、［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５．２であった。
実施例１８：化合物Ｄ－Ｄ１８、Ｄ－Ｄ１９及びＤ－Ｄ２０の合成
実施例１７の合成経路及び方法を参照して化合物Ｄ－Ｄ１８（３９．５ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ結果は、［Ｍ＋Ｈ］＋：５７６．１であった。
実施例１７の合成経路及び方法を参照して化合物Ｄ－Ｄ１９（３７．５ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ結果は、［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５．１であった。
実施例１７の合成経路及び方法を参照して化合物Ｄ－Ｄ１６（３８．９ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ結果は、［Ｍ＋Ｈ］＋：５７６．２であった。
実施例１９：化合物Ｍ１の合成
５０００ｍＬ一ツ口フラスコにＮ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－グリシン－グリシン（１００ｇ，２８２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ，購入）、四酢酸鉛（１７５ｇ，５５３ｍｍｏｌ，１．４ｅｑ）、２０００ｍＬ乾燥テトラヒドロフラン及び６７０ｍＬトルエンを入れ、均一に撹拌し、窒素ガス保護下で８５℃に加熱して２．５ｈ反応させた。ＴＬＣにより監視し、原料が完全に反応した後、室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｍ１（８７ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋ＮＨ４］＋３８６．０。
実施例２０：化合物Ｍ２の合成
１０００ｍＬ一ツ口フラスコに化合物ＳＭ－３（４９．９ｇ，１００．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ，本社の特許出願ＣＮ１０８４５２３２１に開示された方法を参照合成）、ペンタフルオロフェノール（１８．５ｇ，１１０．０ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）、ＤＣＣ（２０．６４ｇ，１１０．０ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）及びＴＨＦ（５００ｍＬ）を入れ、室温で１ｈ反応させ（ＴＬＣにより完全に反応したことを監視）、濾過により不溶物を除去し、この濾液を濾液Ａとして記し、２－８℃で保存して使用に備えた（溶媒をそのまま取って使用し、０．２Ｍで計算して使用）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５６５．２。
実施例２１：化合物Ｌ－Ｄ１の合成
ステップ１：化合物１ａの合成
２５０ｍＬ一ツ口フラスコにＭ１（７．３７ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、１００ｍＬのＴＨＦ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．３８ｇ，２．００ｍｍｏｌ）を入れ、撹拌しながら０℃に冷却し、ＤＳＭ－５の合成中間体であるベンジルエステル（７．３３ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、自然に室温に昇温させて反応（約２－４ｈ）させ、ＴＬＣにより反応を監視した。反応終了後に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１－５：１－１：１）により精製して１ａ（５．３２ｇ，収率５４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９２．２。
ステップ２：化合物１ｂの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに１ａ（５．００ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのＤＭＦを入れ、０℃で撹拌し、ＤＢＵ（１．６４ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応させ、ＴＬＣにより監視し、Ｆｍｏｃ脱保護が完成した後、静置して使用に備えた。
別の５０ｍＬ一ツ口フラスコを取り、Ｍ４（４．５５ｇ，１１．０ｍｍｏｌ，購入）、ＰｙＢＯＰ（６．２５ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．６２ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬのＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＥＡ（２．００ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を加え、引き続き３０ｍｉｎ撹拌し、静置した前記反応液を反応フラスコに入れ、室温に昇温させて反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後に、反応液を分取液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥して固体１ｂ（４．６１ｇ，収率６８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６５．３。
ステップ３：化合物１ｃの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに１ｂ（４．３２ｇ，６．５０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＤＭＦを入れ、溶解した後、４．２ｇの５％Ｐｄ／Ｃを加え、２ｈ水素添加反応させ、反応終了後、濾過し、濾液及び粗製品１ｃを得てそのまま次の反応に使用した。
ステップ４：化合物１ｄの合成
粗製品１ｃを氷水浴中に置き、ＤＩＰＥＡ（１．２２ｍＬ，７．００ｍｍｏｌ）を加え、さらに化合物Ｍ２（３５ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温に昇温させて１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了を監視し、液相を精製し、分取液を得て凍結乾燥して１ｄ（３．６２ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋８２１．４。
ステップ５：化合物１ｅの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに１ｄ（５００．０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、化合物１（３１０．６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（４４８．３ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２７．０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬのＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＥＡ（４１８ｕＬ，２．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温させて３ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後に、反応液を分取液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物１ｅの分取液を得、凍結乾燥して１ｅ（４９７．９ｍｇ，６７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１２３８．６；
ステップ６：化合物Ｌ－Ｄ１の合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに１ｅ（１００mg，０．０８１ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（３６８mg，１．６３ｍｍｏｌ）及び５ｍＬニトロメタンを入れ、４０℃で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後に、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を分取液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。凍結乾燥して固体化合物Ｌ－Ｄ１（６３．１mg）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１０８２．３。
実施例２２：化合物Ｌ－Ｄ２の合成
実施例２１の合成経路及び方法を参照して化合物Ｌ－Ｄ２（５９．８ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１０８２．４。
実施例２３：化合物Ｌ－Ｄ３の合成
ステップ１：化合物２ａの合成
２５０ｍＬ一ツ口フラスコにＭ１（７．３６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、１００ｍＬのＴＨＦ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．３８ｇ，２．００ｍｍｏｌ）を入れ、撹拌しながら０℃に冷却し、ＤＳＭ－２の合成中間体であるベンジルエステル（７．２５ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、自然に室温に昇温させて反応（約２－４ｈ）させ、ＴＬＣにより反応を監視した。反応終了後に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１－５：１－１：１）により精製して２ａ（５．１２ｇ，収率５２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９０．２。
ステップ２：化合物２ｂの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに２ａ（５．００ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのＤＭＦを入れ、０℃で撹拌し、ＤＢＵ（１．６４ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応させ、ＴＬＣにより監視し、Ｆｍｏｃ脱保護が完成した後、静置して使用に備えた。
別の５０ｍＬ一ツ口フラスコを取ってＭ４（４．５６ｇ，１１．０ｍｍｏｌ，購入）、ＰｙＢＯＰ（６．２６ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．６４ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬのＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＥＡ（２．００ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を加え、引き続き３０ｍｉｎ撹拌し、静置した前記反応液を反応フラスコに入れ、室温に昇温させて反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後に、反応液を分取液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して固体２ｂ（４．５８ｇ，収率６８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６３．３。
ステップ３：化合物２ｃの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに２ｂ（４．３１ｇ，６．５０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＤＭＦを加え、溶解した後、４．０ｇの５％Ｐｄ／Ｃを加え、２ｈ水素添加反応させ、反応終了後、濾過し、濾液及び粗製品２ｃを得てそのまま次の反応に使用した。
ステップ４：化合物２ｄの合成
粗製品２ｃを氷水浴に置き、ＤＩＰＥＡ（１．２２ｍＬ，７．００ｍｍｏｌ）を加え、さらに化合物Ｍ２（３５ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温に昇温させて１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了を監視し、液相を精製し、分取液を得て凍結乾燥して化合物２ｄ（３．５７ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋８１９．４。
ステップ５：化合物２ｅの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに２ｄ（５００．０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、化合物１（３２０．１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（４４８．５ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２７．３ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬのＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＥＡ（４１８ｕＬ，２．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温させて３ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後に、反応液を分取液体クロマトグラフィーにより精製して化合物２ｅの分取液を得、凍結乾燥して化合物２ｅ（４８２．３ｍｇ，６４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１２３６．５。
ステップ６：化合物Ｌ－Ｄ３の合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに２ｅ（１００ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（３７０ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）及び５ｍＬニトロメタンを入れ、４０℃で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後に、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を分取液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。凍結乾燥して固体化合物Ｌ－Ｄ３（４８．３ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１０８０．４。
実施例２４：化合物Ｌ－Ｄ４の合成
実施例２３の合成経路及び方法を参照して化合物Ｌ－Ｄ４（４９．８ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１０８０．４。
実施例２５：化合物Ｌ－Ｄ５の合成
ステップ１：化合物３ａの合成
２５０ｍＬ一ツ口フラスコにＭ１（１１．０５ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）、１５０ｍＬのＴＨＦ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．５７ｇ，３．００ｍｍｏｌ）を入れ、撹拌しながら０℃に冷却し、ＤＳＭ－３の合成中間体であるベンジルエステル（９．４１ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、自然に室温に昇温させて反応（約２－４ｈ）させ、ＴＬＣにより反応を監視した。反応終了後に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１－５：１－１：１）により精製し、３ａ（８．０４ｇ，収率３７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４４．２。
ステップ２：化合物３ｂの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに３ａ（５．５４ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのＤＭＦを入れ、０℃で撹拌し、ＤＢＵ（１．６４ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応させ、ＴＬＣにより監視し、Ｆｍｏｃ脱保護が完成した後、静置して使用に備えた。
別の５０ｍＬ一ツ口フラスコを取ってＭ４（４．５５ｇ，１１．０ｍｍｏｌ，購入）、ＰｙＢＯＰ（６．２７ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．６６ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬのＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＥＡ（２．００ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を加え、引き続き３０ｍｉｎ撹拌し、静置した前記反応液を反応フラスコに入れ、室温に昇温させて反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後に、反応液を分取液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、固体３ｂ（３．５２ｇ，収率４８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋７１７．３。
ステップ３：化合物３ｃの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに３ｂ（３．２２ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのＤＭＦを入れ、溶解した後、３．０ｇの５％Ｐｄ／Ｃを加え、２ｈ水素添加反応させ、反応終了後、濾過して濾液及び粗製品３ｃを得てそのまま次の反応に使用した。
ステップ４：化合物３ｄの合成
粗製品３ｃを氷水浴に置き、ＤＩＰＥＡ（１．２２ｍＬ，７．００ｍｍｏｌ）を加え、さらに化合物Ｍ２（２５ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温に昇温させて１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了を監視し、液相を精製し、分取液を得て凍結乾燥し、３ｄ（３．１７ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋８７３．３。
ステップ５：化合物３ｅの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに３ｄ（５００．２ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、化合物１（３１９．５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ），ＰｙＢＯＰ（４４７．３ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２６．９ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬのＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＥＡ（４１８ｕＬ，２．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温させて３ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後に、反応液を分取液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物３ｅの分取液を得、凍結乾燥して３ｅ（４９２．３ｍｇ，６７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１２９０．５。
ステップ６：化合物Ｌ－Ｄ５の合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに３ｅ（１００ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（３７０ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）及び５ｍＬニトロメタンを入れ、４０℃で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後に、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を分取液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。凍結乾燥して固体化合物Ｌ－Ｄ５（４２．４ｍｇ，４８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１１３４．４。
実施例２６：化合物Ｌ－Ｄ６の合成
実施例２５の合成経路及び方法を参照して化合物Ｌ－Ｄ６（４１．８ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１１３４．４。
実施例２７：化合物Ｌ－Ｄ７の合成
実施例２３の合成経路及び方法を参照して化合物Ｌ－Ｄ７（４５．７ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１０８３．４。
実施例２８：化合物Ｌ－Ｄ８の合成
ステップ１：化合物４ａの合成
２５０ｍＬ一ツ口フラスコにＭ１（７．３６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、１００ｍＬのＴＨＦ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．３８ｇ，２．００ｍｍｏｌ）を入れ、撹拌しながら０℃に冷却し、グリコール酸ベンジル（６．６５ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、自然に室温に昇温させて反応（約２－４ｈ）させ、ＴＬＣにより反応を監視した。反応終了後に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１－５：１－１：１）により精製して４ａ（５．２９ｇ，収率５６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７５．２。
ステップ２：化合物４ｂの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに４ａ（５．００ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのＤＭＦを入れ、０℃で撹拌し、ＤＢＵ（１．６４ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応させ、ＴＬＣにより監視し、Ｆｍｏｃ脱保護が完成した後、静置して使用に備えた。
別の５０ｍＬ一ツ口フラスコを取ってＭ４（４．５７ｇ，１１．０ｍｍｏｌ，購入）、ＰｙＢＯＰ（６．２６ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．６５ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬのＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＥＡ（２．００ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を加え、引き続き３０ｍｉｎ撹拌し、静置した前記反応液を反応フラスコに入れ、室温に昇温させて反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後に、反応液を分取液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、固体４ｂ（４．６８ｇ，収率７１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６４８．３。
ステップ３：化合物４ｃの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに４ｂ（３．００ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＤＭＦを入れ、溶解した後、２．０ｇの５％Ｐｄ／Ｃを加え、２ｈ水素添加反応させ、反応終了後、濾過し、濾液及び粗製品４ｃを得てそのまま次の反応に使用した。
ステップ４：化合物４ｄの合成
粗製品４ｃを氷水浴に置き、ＤＩＰＥＡ（１．２２ｍＬ，７．００ｍｍｏｌ）を加え、さらに化合物Ｍ２（２５ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温に昇温させて１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了を監視し、液相を精製し、分取液を得て凍結乾燥して４ｄ（２．５７ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋８０４．３。
ステップ５：化合物４ｅの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに４ｄ（５００．０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、化合物ＣＤ－１（２８９．１ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（４４８．５ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２７．３ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬのＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＥＡ（４１８ｕＬ，２．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温させて３ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後に、反応液を分取液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物４ｅの分取液を得、凍結乾燥して４ｅ（４１２．３ｍｇ，４８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１２３８．５。
ステップ６：化合物Ｌ－Ｄ８の合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに４ｅ（１００ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（３７０ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）及び５ｍＬニトロメタンを入れ、４０℃で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後に、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を分取液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。凍結乾燥して固体化合物Ｌ－Ｄ８（４８．７ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１０８２．４。
実施例２９：化合物Ｌ－Ｄ９の合成
実施例２１、２８の合成経路及び方法を参照して化合物Ｌ－Ｄ９（４５．１ｍｇ） を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１０９６．４。
実施例３０：化合物Ｌ－Ｄ１０の合成
実施例２１の合成経路及び方法を参照して化合物Ｌ－Ｄ１０（４５．９ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１０６６．４。
実施例３１：化合物Ｌ－Ｄ１１の合成
実施例２３の合成経路及び方法を参照して化合物Ｌ－Ｄ１１（５５．２ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１１０６．４。
実施例３２：対照化合物の合成
特許ＣＮ１１１６８９９８０及びＷＯ２０２００６３６７６に記載の方法により合成して下記の化合物を得た。
実施例３３：化合物Ｌ－Ｈ１の合成
ステップ１：化合物１ｆの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに１ｂ（５００．０ｍｇ，０．７７２ｍｍｏｌ）、５％のＰｄ／Ｃ（５００．０ｍｇ，１００％ｍ）及び１０ｍｌのＤＭＦを入れ、水素バルーンを添加して水素置換し、室温下で約３時間反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応が完全に終了した後、超音波で水素ガスを除去した。濾過して濾液及び粗製品１ｃを得た。氷水浴下で濾液に順にＭＣ（２８０．１ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２３５ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で加えた後に室温に昇温させて１ｈ反応させ、ＨＰＬＣにより監視し、分取液体クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して化合物１ｆ（２６８．９ｍｇ，８６％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６１７．２。
ステップ２：化合物Ｌ－Ｈ１の合成
１０ｍｌ一ツ口フラスコに１ｆ（２６８．９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、エキサテカンメシル酸塩（２３３．８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，購入）、ＨＡＴＵ（１９０．５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６７．８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及び５ｍｌのＤＭＦを入れ、氷水浴下で１０ｍｉｎ撹拌し、ＤＩＥＡ（１４０ｕＬ，０．８４ｍｍｏｌ）を滴下して引き続き反応させ、ＨＰＬＣにより完全に反応したことを確認した後、分取分離し、分取液を凍結乾燥して２５４．３ｍｇ黄色固体（収率５６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１０３４．４。
実施例３４：実施例２１の合成経路及び方法を参照して下記の化合物を合成した。
実施例３５：カップリング（結合）によるＡＤＣ薬物の一般製造方法
予備精製後のモノマー率が９５％を超える抗体分子Ａｂを、限外濾過遠心分離チューブによりリン酸緩衝液（濃度１０ｍｇ／ｍＬ）に移した。抗体モル数の２０倍のＴＣＥＰを加え、室温で１０ｈ反応させて抗体鎖間のジスルフィド結合を断裂させた。抗体モル数の２０倍のｐａｙｌｏａｄを加え、室温で２ｈ反応させた。反応終了後に、カットオフ分子量３０ＫＤａの限外濾過遠心分離チューブを用いて溶液をＰＢＳに交換し、結合していないペイロードを除去した。液交換後のＡＤＣサンプルを０．２２ミクロン滅菌フィルターで濾過し、使用まで保存した。
カップリング用ｐａｙｌｏａｄ化合物Ｌ－Ｄ１、Ｌ－Ｄ２、Ｌ－Ｄ３、Ｌ－Ｄ４、Ｌ－Ｄ５、Ｌ－Ｄ６、Ｌ－Ｄ７、Ｌ－Ｄ８、Ｌ－Ｄ９、Ｌ－Ｄ１０、Ｌ－Ｄ１１、Ｌ－Ｈ１、Ｌ－Ｈ２、Ｌ－Ｈ３、Ｌ－Ｈ４、Ｌ－Ｈ５、Ｌ－Ｈ６、Ｌ－Ｈ７及びＬ－Ｈ８を、本実施例３５に記載のカップリング一般法により抗体分子Ａｂ（抗体分子Ａｂは、それぞれＡ：Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ抗体、Ｂ：Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ抗体であってもよい）とカップリングした。カップリング生成物に対して、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、その平均薬物／抗体比（ＤＡＲ）値を測定した。得られたＡＤＣ薬物分子の関連情報及びｐａｙｌｏａｄ分子の対応状況を下表に示す。
実施例３６：重水素化カンプトテシン薬物の消失半減期試験
材料
肝ミクロソーム：ヒト肝ミクロソーム（供給者：Ｘｅｎｏｔｅｃｈ）
化学試薬
設備
インキュベーションシステム
実験手順
リン酸塩緩衝液の調製
それぞれ適量のＫＨ２ＰＯ４（ＭＷ＝１３６．０９）、Ｋ２ＨＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（ＭＷ＝２２８．２２）及びＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（ＭＷ＝２０３．３）を秤量し、適切な体積の脱イオン水に十分に溶解して１００ｍＭのｐＨ＝７．４±０．０５のリン酸カリウム緩衝液（３ｍＭのｍｇＣｌ２含有）を調製した。必要に応じてＨＣｌでｐＨ値を調整した。
ストック液と作動液の調製
ストック液の調製：適量の試験品又は陽性対照化合物を適切な容器に入れ、ＤＭＳＯ（又は他の適切な有機溶媒）で１０ｍＭのストック液を調製した。
作動液の調製：１０ｍＭのストック液をアセトニトリル（又は他の適切な溶媒）で１．０ｍＭに希釈して作動液を調製し、使用に備えた。
ミクロソーム試験品／陽性対照品作動液の調製
肝ミクロソーム原液（濃度２０ｍｇ／ｍＬ）を濃度１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）でサンプルのインキュベーションに必要な濃度（１．１２ｍｇ／ｍＬ）になるまで希釈した。
ＮＡＤＰＨ溶液の調製
ＮＡＤＰＨ補酵素溶液は、１０ｍＭのＮＡＤＰＨを含み、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液でＮＡＤＰＨを溶解して希釈したものである。サンプルをインキュベートする前に調製した。
停止液の調製
メタノールとアセトニトリルとを等体積（ＭｅＯＨ：ＡＣＮ＝１：１，ｖ：ｖ）で混合して停止液を調製し、４℃の冷蔵庫に保存した。
サンプルのインキュベーションと処理
１、試験品作動液を肝ミクロソーム作動液に加え、３７℃で５分間プレインキュベーションした後、調製されたＮＡＤＰＨ作動液を加え、均一に混合した。インキュベーション系の反応体積を２００μＬ、インキュベーション系中の肝臓ミクロソームタンパク質の濃度及び試験品のインキュベーション濃度を１．０ｍｇ／ｍＬ及び１０μＭにした。インキュベーションチューブを３７℃の水浴槽中で１２０分間インキュベートした。試験品インキュベーション系において、総有機溶媒（ＤＭＳＯとアセトニトリル又は他の有機溶媒）の最小体積含有量は≦１％、ＤＭＳＯ含有量は≦０．１％であることが要求される。すべての操作は氷上で行われた。
２、ブランクサンプルに対して、試験品作動液の代わりに対応体積のリン酸緩衝液を加えた。０ｍｉｎサンプルに対して、停止液と肝ミクロソーム溶液を加えて均一に混合した後、試験品作動液を加えた。
３、インキュベーション終了時に、４００μＬの停止液を加えて反応を停止させ、水浴槽からインキュベートされたサンプルを取り出した。
４、反応停止後、サンプルを振盪した後、４７００ｇの遠心力で１０分間遠心分離した。遠心分離した後、２００μＬ上清を９６ウェルプレートに移し、そのままＬＣ－ＭＳ分析に使用し、代謝生成物と主薬との比を分析した。
測定の結果を下表に示す。
実験結果から分かるように、重水素化薬物は、肝ミクロソームにおける代謝安定性が顕著に向上した。
実施例３７： ＡＤＣ薬物抗腫瘍細胞活性試験
本発明において、Ａ４３１、Ｆａｄｕ、Ｂｘｐｃ－３、ＳＷ６２０及びＮ８７をインビトロ有効性検出の研究系として使用する。適量の腫瘍細胞系を９６ウェルプレートに均一に接種し、ＣＯ２インキュベーターに入れてインキュベートした。２４時間後に、顕微鏡下で細胞状態が正常であることを確認した後、薬物を加えて処理した。培地で薬物（ＡＤＣ薬物の初期濃度が５００ｎＭ、希釈倍数が７倍で、合計８つの濃度点あり、毒素と抗体との理論カップリング比（ＤＡＲ）が８：１で、実際なカップリング比が約７．５：１であるため、毒素の初期濃度は４．０μＭで、７倍の濃度勾配で希釈し、８つの濃度点ある）を希釈し、均一に混合した後、対応する細胞ウェルに加え、その後の２列はそれぞれ対照群（即ち、細胞＋培地，薬物処理なし）及びブランク群（即ち、細胞なし、培地のみ含有、バックグラウンド除去用）であった。ＣＯ２インキュベーター（３７℃）に入れて５日間インキュベートした。５日間後、各ウェルに２０μＬのＭＴＳ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｇ３５８１）を加え、２時間反応させ、マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ，型番：ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ１９０）により波長４９０ｎｍでの吸光の値を読み取った。ミトコンドリア内のデヒドロゲナーゼの活性を検出することでＩＣ５０を計算して腫瘍細胞の増殖に対するＡＤＣ薬物の阻害作用を評価した。結果を下表に示す。
上記のＡＤＣ細胞活性試験により分かるように、本発明に記載の重水素化カンプトテシン薬物は、結合ユニットＬを介して抗体にカップリングされた後、多くの抗原陽性腫瘍細胞系においても良好な抗腫瘍活性を示し、臨床応用価値は非常に高い。
実施例３８：ＡＤＣインビボ有効性試験
本発明において、Ａ４３１腫瘍担持ヌードマウスモデルを構築して重水素化カンプトテシン系誘導体ＡＤＣ複合体及び重水素化されていないＡＤＣ複合体のインビボ有効性を評価した。即ち、３×１０６個のＡ４３１細胞を４～６週齢のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの右肩に皮下注射し、マウス腫瘍の平均体積が１４０～１５０ｍｍ３になった後、５匹／群でランダムに群分けした。０、７、１４、２１日目にそれぞれブランク対照（緩衝液ブランク）及び１０ｍｇ／ｋｇ用量の抗体薬物複合体ＡＤＣ－１、ＡＤＣ－３、ＡＤＣ－５、ＡＤＣ－１０、ＡＤＣ－１２、ＡＤＣ－１３、ＡＤＣ－１５を静脈注射した。０、７、１４、２１、２４、２８、３２、３６日目にそれぞれ腫瘍体積を測定した。測定データは、測定時の腫瘍平均体積であり、マウスの体重変化を記録し、ＡＤＣ薬物のインビボ初期毒性を観察した。結果を下表に示す。
上記のＡＤＣマウスインビボ薬効実験により、本発明に記載の重水素化カンプトテシン薬物は、結合ユニットＬを介して抗体にカップリングされた後、腫瘍担持マウスにおいて明らかな抗腫瘍活性を示し、平均腫瘍体積がブランク対照よりも顕著に小さく、抑制作用が顕著であることが実証された。観察期間中に明らかなリバウンドは認められず、薬効は持続した。マウスの体重は、投薬期間中で顕著な変化がなく、ブランク対照以外、群内でマウスの体重に顕著な変化がなく、マウスの死亡がないため、本発明に記載の重水素化カンプトテシン薬物は、良好な安全性を有する。

Claims (27)

  1. 一般式Ｄで表される重水素化カンプトテシン系誘導体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
    （式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１０は、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、Ｃ１－６アルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ１－６アルキル、置換アルキルから選択され、
    Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ３、Ｒ３'、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ５、Ｒ５'、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して水素又は重水素から選択され、
    Ｘは、－Ｃ（Ｏ）－ＣＲａＲｂ－（ＣＲｃＲｄ）ｎ－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＲａＲｂ－（ＣＲｃＲｄ）ｎ－ＮＨ－又は－Ｃ（Ｏ）－ＣＲａＲｂ－（ＣＲｃＲｄ）ｎ－Ｓ－から選択され、
    Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたアルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール又はヘテロアリールから選択され、或いは
    Ｒａ、Ｒｂ及びそれらが結合した炭素原子は、Ｃ３－６シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ３－６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロシクリルを構成し、
    Ｒｃ、Ｒｄは、同じであってもよく異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化アルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ１－６アルキル、アルコキシ、１つ又は複数の重水素原子で置換されたアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロシクリルであり、或いは
    Ｒｃ、Ｒｄ及びそれらが結合した炭素原子は、Ｃ３－６シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ３－６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロシクリルを構成し、
    ｎは、０－４の整数から選択され、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ３、Ｒ３'、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ５、Ｒ５'、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＸは、少なくとも１つの重水素原子を含む。）
  2. Ｘは、－Ｃ（Ｏ）－ＣＲａＲｂ－（ＣＲｃＲｄ）ｎ－Ｏ－であり、
    Ｒａは、水素原子、重水素原子、アルキル、重水素化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたアルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール又はヘテロアリールから選択され、
    Ｒｂは、水素原子、重水素原子、アルキル、重水素化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたアルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール又はヘテロアリールから選択され、或いは
    Ｒａ、Ｒｂ及びそれらが結合した炭素原子は、Ｃ３－６シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ３－６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキルアルキル若しくはヘテロシクリル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロシクリルを構成し、
    Ｒｃ、Ｒｄは、同じであってもよく異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、アルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたアルキル、アルコキシ、１つ又は複数の重水素原子で置換されたアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、或いは
    Ｒｃ、Ｒｄ及びそれらが結合した炭素原子は、Ｃ３－６シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ３－６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキルアルキルを構成し、
    ｎは、０又は１である、請求項１に記載のカンプトテシン系誘導体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  3. 前記カンプトテシン系誘導体は、下記の式Ｄ２で表される構造を含む、請求項１又は２に記載のカンプトテシン系誘導体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
    （式中、Ｒ１０は、水素原子、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ１－６アルキルから選択され、
    Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ３、Ｒ３'、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ５、Ｒ５'、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して水素又は重水素から選択され、
    Ｒａは、水素原子、重水素原子、アルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換された重水素化アルキルから選択され、
    Ｒｂは、水素原子、重水素原子、アルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換された重水素化アルキルから選択され、或いは
    Ｒａ、Ｒｂ及びそれらが結合した炭素原子は、Ｃ３－６シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ３－６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロシクリルを構成し、
    式Ｄ２における波線は、水素原子を示すか、又はジョイントユニット若しくは結合標的細胞で発現する抗原のリガンドユニットに共有結合する。）
  4. Ｘは、非制限的に
    から選択され、ここで、Ｙは、水素又は重水素原子から選択される、請求項１に記載のカンプトテシン系誘導体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  5. その互変異性体、ラセミ体、ジアステレオマー若しくはそれらの混合物を含む、請求項１に記載のカンプトテシン系誘導体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  6. 非制限的に
    で表される化合物、又はその其薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載のカンプトテシン系誘導体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  7. 一般式（－Ｌ－Ｘ－Ｄ２）で表される薬物－リンカー化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
    （式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１０は、水素原子、重水素原子、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、置換アルキル、アリール、１つ又は複数の重水素原子で置換された重水素化アリール、ヘテロアリール、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロアリールから選択され、
    Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ３、Ｒ３'、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ５、Ｒ５'、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して水素又は重水素から選択され、
    Ｘは、－Ｃ（Ｏ）－ＣＲａＲｂ－（ＣＲｃＲｄ）ｎ－Ｏ－であり、
    Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたアルコキシアルキル、ヘテロシクリル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロシクリル、アリール、１つ又は複数の重水素原子で置換されたアリール、置換アリール、ヘテロアリール、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロアリールから選択され、或いは
    Ｒａ、Ｒｂ及びそれらが結合した炭素原子は、Ｃ３－６シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ３－６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロシクリルを構成し、
    Ｒｃ、Ｒｄは、同じであってもよく異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ１－６アルキル若しくは完全重水素化Ｃ１－６アルキル、アルコキシ、１つ又は複数の重水素原子で置換されたアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロシクリルであり、或いは
    Ｒｃ、Ｒｄ及びそれらが結合した炭素原子は、Ｃ３－６シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ３－６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロシクリルを構成し、
    ｎは、０－４の整数から選択され、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ３、Ｒ３'、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ５、Ｒ５'、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＸは、少なくとも１つの重水素原子を含み、
    Ｌは、結合ユニットであり、
    ここで、式－Ｌ－Ｘ－Ｄ２における波線は、水素原子を示すか、又はジョイントユニット若しくは結合標的細胞で発現する抗原の抗体に共有結合する。）
  8. 前記ＸのＯ端は、結合ユニットＬに結合される、請求項７に記載の薬物－リンカー化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  9. 結合ユニットＬ－は、－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－であり、ここで、Ｌ１端は、抗体に結合され、Ｌ４端は、Ｘに結合され、
    Ｌ１は、－（スクシンイミド－３－イル－Ｎ）－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ５－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｏ）－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－から選択され、
    Ｙは、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル、又は原子数１～８の直鎖若しくは直鎖－環状ヘテロアルキルから選択され、前記ヘテロアルキルは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１－３個の原子を含み、前記Ｃ１－８アルキル、シクロアルキル、直鎖若しくは直鎖－環状ヘテロアルキルは、それぞれ独立して重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、カルボキシル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アルコキシ又はシクロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基で置換され、
    Ｌ２は、－ＮＲ６（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ６（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）－又は化学結合から選択され、ここで、ｐは、０－２０の整数から選択され、
    Ｌ３は、２－７個のアミノ酸からなるペプチド残基から選択され、ここで、選択的に、アミノ酸は、さらに重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ及びシクロアルキル又は置換シクロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基で置換され、
    Ｌ４は、－ＮＲ７（ＣＲ８Ｒ９）ｑ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＨ２）ｑ－又は化学結合から選択され、ここで、ｑは、０－６の整数から選択され、
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同じであってもよく異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール又はヘテロアリールから選択され、
    Ｒ８及びＲ９は、同じであってもよく異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール又はヘテロアリールから選択される、請求項７又は８に記載の薬物－リンカー化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  10. Ｌ１は、－（スクシンイミド－３－イル－Ｎ）－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ５－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｏ）－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－から選択され、
    Ｙは、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル、又は原子数１～８の直鎖若しくは直鎖－環状ヘテロアルキルから選択され、前記ヘテロアルキルは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１－３この原子を含み、前記Ｃ１－８アルキル、シクロアルキル、直鎖若しくは直鎖－環状ヘテロアルキルは、それぞれ独立して重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、カルボキシル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アルコキシ又はシクロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基で置換され、
    Ｌ２は、－ＮＲ６（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ６（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）－又は化学結合から選択され、ここで、ｐは、０－２０の整数から選択され、
    Ｌ３は、フェニルアラニン（Ｆ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、リジン（Ｋ）、シトルリン、セリン（Ｓ）、グルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）から選択されるアミノ酸からなるポリペプチド残基であり、
    Ｌ４は、－ＮＲ７ＣＲ８Ｒ９－であり、
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同じであってもよく異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール又はヘテロアリールから選択され、
    Ｒ８及びＲ９は、同じであってもよく異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール又はヘテロアリールである、請求項９に記載の薬物－リンカー化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒化合物。
  11. Ｌ３は、好ましくはフェニルアラニン及びグリシンから選択される１つ、２つ又は複数のアミノ酸からなるアミノ酸残基であり、最も好ましくはグリシン－グリシン－フェニルアラニン－グリシンからなるテトラペプチド残基である、請求項９に記載の薬物－リンカー化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒化合物。
  12. Ｌ４は、－ＮＨＣＨ２－である、請求項９に記載の薬物－リンカー化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒化合物。
  13. 一般式（Ｌ－Ｘ－Ｄ２）で表される薬物－リンカー化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
    （式中、Ｚは、－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ５－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｏ）－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－から選択され、ここで、Ｙは、非制限的にＣ１－８アルキル、Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル、又は原子数１～８の直鎖若しくは直鎖－環状ヘテロアルキルから選択され、前記ヘテロアルキルは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１－３個の原子を含み、前記Ｃ１－８アルキル、シクロアルキル、直鎖若しくは直鎖－環状ヘテロアルキルは、それぞれ独立して重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アルコキシ、カルボキシル又はシクロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基で置換され、
    Ｌ２は、－ＮＲ６（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ６（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）－又は化学結合から選択され、ここで、ｐは、０－２０の整数から選択され、構造におけるいずれかアルキルは、１つ又は複数の重水素原子で置換され、
    Ｌ３は、２－７個のアミノ酸からなるペプチド残基であり、任意に、アミノ酸は、重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ及びシクロアルキル又は置換シクロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基で置換され、
    Ｒ１０は、重水素原子、Ｃ１－６アルキル若しくは置換アルキル、アリール、置換アリール又はヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１１は、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール又はヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１２は、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、重水素化アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール又はヘテロアリールから選択され、或いは
    Ｒ１１、Ｒ１２及びそれらが結合した炭素原子は、Ｃ３－６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクリルを構成し、
    Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール又はヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１５は、それぞれ独立して水素、アルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ１－４アルキルから選択され、
    Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ３、Ｒ３'、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ５、Ｒ５'、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して水素又は重水素から選択され、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ３、Ｒ３'、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ５、Ｒ５'、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、少なくとも１つの重水素原子を含む。）
  14. 一般式（Ｌｂ－Ｘ－Ｄ２）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１３に記載の一般式（Ｌ－Ｘ－Ｄ２）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
    （式中、Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロシクリル、アリール、１つ又は複数の重水素原子で置換されたアリール、置換アリール、ヘテロアリール、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロアリールから選択され、或いは
    Ｒ１１、Ｒ１２及びそれらが結合した炭素原子は、Ｃ３－６シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ３－６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロシクリルを構成し、
    Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１５は、それぞれ独立して水素、アルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたか又は完全に重水素化されたＣ１－４アルキル若しくは置換アルキルから選択され、
    Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ３、Ｒ３'、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ５、Ｒ５'、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して水素又は重水素から選択され、
    Ａｃは、式ｃで表される親水性構造単位を有し、
    この構造には、アミノとカルボキシルの両方が含まれ、Ｘは、アミノとカルボキシルとを結合する足場であって、Ｃ１－１０ヒドロカルビレン基又は置換ヒドロカルビレン基であり、前記ヒドロカルビレン基又は置換ヒドロカルビレン基は、１つ又は複数の重水素原子で置換されていてもよく、Ａｃは、アミノ官能基を介して構造式Ｌｂ－Ｘ－Ｄ２における２位メチレン炭素に結合される。）
  15. Ａｃは、グリシン、α－アラニン、β－アラニン、（Ｄ／Ｌ）グルタミン酸から選択される、請求項１４に記載の一般式（Ｌ－Ｘ－Ｄ２）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  16. から選択される、請求項１３に記載の一般式（Ｌ－Ｘ－Ｄ２）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  17. 請求項１から１６のいずれか１項に記載のカンプトテシン系誘導体、カンプトテシン－リンカー化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、リガンドユニットとが結合された一般式（Ａｂ－Ｌ－Ｘ－Ｄｒ）で表される抗体－薬物複合体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
    （式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１０は、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、置換アルキル、アリール、１つ又は複数の重水素原子で置換されたアリール、ヘテロアリール、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロアリールから選択され、
    Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ３、Ｒ３'、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ５、Ｒ５'、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して水素又は重水素から選択され、
    Ｘは、－Ｃ（Ｏ）－ＣＲａＲｂ－（ＣＲｃＲｄ）ｎ－Ｏ－であり、
    Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されアルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール又はヘテロアリールから選択され、或いは
    Ｒａ、Ｒｂ及びそれらが結合した炭素原子は、Ｃ３－６シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ３－６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロシクリルを構成し、
    Ｒｃ、Ｒｄは、同じであってもよく異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化アルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ１－６アルキル、アルコキシ、１つ又は複数の重水素原子で置換されたアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロシクリルであり、或いは
    Ｒｃ、Ｒｄ及びそれらが結合した炭素原子は、Ｃ３－６シクロアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたＣ３－６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、１つ又は複数の重水素原子で置換されたヘテロシクリルを構成し、
    ｎは、０－４の整数から選択され、
    Ｌは、結合ユニットであり、
    式－Ｌ－Ｘ－Ｄ２における波線は、水素原子を示すか、又はジョイントユニット若しくは結合標的細胞で発現する抗原の抗体に共有結合する。）
  18. 結合ユニットＬ－は、－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－であり、Ｌ１端は、抗体に結合され、Ｌ４端は、Ｘに結合され、
    Ｌ１は、－（スクシンイミド－３－イル－Ｎ）－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ５－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｏ）－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－から選択され、
    Ｙは、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル又は原子数１～８の直鎖若しくは直鎖－環状ヘテロアルキルから選択され、前記ヘテロアルキルは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１－３個の原子を含み、前記Ｃ１－８アルキル、シクロアルキル、直鎖若しくは直鎖－環状ヘテロアルキルは、それぞれ独立して重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、カルボキシル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アルコキシ又はシクロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基で置換され、
    Ｌ２は、－ＮＲ６（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ６（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）－又は化学結合から選択され、ここで、ｐは、０－２０の整数から選択され、
    Ｌ３は、２－７個のアミノ酸からなるペプチド残基から選択され、任意に、アミノ酸は、重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ及びシクロアルキル又は置換シクロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基で置換され、
    Ｌ４は、－ＮＲ７（ＣＲ８Ｒ９）ｑ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＨ２）ｑ－又は化学結合から選択され、ｑは、０－６の整数から選択され、
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同じであってもよく異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール又はヘテロアリールから選択され、
    Ｒ８及びＲ９は、同じであってもよく異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール又はヘテロアリールから選択され、
    ｍは、１－１０の整数又は小数から選択され、
    Ａｂは、抗体、抗体断片、標的タンパク質又はＦｃ－融合タンパク質であり、
    Ｌは、結合ユニットである、請求項１７に記載の抗体薬物複合体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  19. Ａｂは、抗体であり、そのヘテロ原子を介して結合ユニットと連結結合を形成し、前記抗体は、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、抗体断片、二重特異性抗体及び多重特異性抗体から選択され、請求項１８に記載の抗体－薬物複合体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  20. 抗体は、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体、抗ＤＬＬ－３抗体、抗ＰＳＭＡ抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＭＵＣ１６抗体、抗ＥＮＰＰ３抗体、抗ＴＤＧＦ１抗体、抗ＥＴＢＲ抗体、抗ＭＳＬＮ抗体、抗ＴＩＭ－１抗体、抗ＬＲＲＣ１５抗体、抗ＬＩＶ－１抗体、抗ＣａｎＡｇ／ＡＦＰ抗体、抗ｃｌａｄｉｎ １８．２抗体、抗Ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ抗体、抗ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ｃ－ＭＥＴ抗体、抗ＳＬＩＴＲＫ６抗体、抗ＫＩＴ／ＣＤ１１７抗体、抗ＳＴＥＡＰ１抗体、抗ＳＬＡＭＦ７／ＣＳ１抗体、抗ＮａＰｉ２Ｂ／ＳＬＣ３４Ａ２抗体、抗ＧＰＮＭＢ抗体、抗ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）抗体、抗ＭＵＣ１／ＣＤ２２７抗体、抗ＡＸＬ抗体、抗ＣＤ１６６抗体、抗Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６）抗体、抗ＰＴＫ７／ＣＣＫ４抗体、抗ＰＲＬＲ抗体、抗ＥＦＮＡ４抗体、抗５Ｔ４抗体、抗ＮＯＴＣＨ３抗体、抗Ｎｅｃｔｉｎ ４抗体、抗ＴＲＯＰ－２抗体、抗ＣＤ１４２抗体、抗ＣＡ６抗体、抗ＧＰＲ２０抗体、抗ＣＤ１７４抗体、抗ＣＤ７１抗体、抗ＥｐｈＡ２抗体、抗ＬＹＰＤ３抗体、抗ＦＧＦＲ２抗体、抗ＦＧＦＲ３抗体、抗ＦＲα抗体、抗ＣＥＡＣＡＭｓ抗体、抗ＧＣＣ抗体、抗Ｉｎｔｅｇｒｉｎ Ａｖ抗体、抗ＣＡＩＸ抗体、抗Ｐ－ｃａｄｈｅｒｉｎ抗体、抗ＧＤ３抗体、抗Ｃａｄｈｅｒｉｎ ６抗体、抗ＬＡＭＰ１抗体、抗ＦＬＴ３抗体、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ７９ｂ抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５６抗体、抗ＣＤ７４抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ１３８抗体、抗ＣＤ３５２抗体、抗ＣＤ２５抗体、抗ＣＤ１２３抗体、抗ＣＤ４７抗体から選択される１つ又は複数の標的を標的とする抗体である、請求項１８又は１９に記載の抗体－薬物複合体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  21. 非制限的に
    から選択され、
    ここで、ｍは、１－１０の整数又は小数から選択され、
    Ａｂは、抗体、抗体断片、標的タンパク質、Ｆｃ－融合タンパク質である、請求項１８又は１９に記載の抗体－薬物複合体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  22. 下式で表されるステップを含む、請求項１４に記載の化合物（Ｌ－Ｘ－Ｄ２）の製造方法。
  23. 請求項１７から２０のいずれか１項に記載の一般式（Ａｂ－Ｌａ－Ｘ－Ｄｒ）で表される抗体－薬物複合体、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の製造方法であって、
    抗体、抗体断片、標的タンパク質、Ｆｃ－融合タンパク質などと、一般式（Ｌａ－Ｘ－Ｄ２）で表される化合物とのカップリング反応により一般式（Ａｂ－Ｌａ－Ｘ－Ｄ２）で表される化合物を得るステップを含み、
    前記カップリング反応の反応式は、
    である、製造方法。
  24. 治療有効量の請求項１から２１のいずれか１項に記載の抗体－薬物複合体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
  25. 腫瘍を治療又は予防するための薬物の製造における請求項１から２１のいずれか１項に記載のカンプトテシン系誘導体、その抗体－薬物複合体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくはそれらの混合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒化合物、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤の使用。
  26. 前記腫瘍は、固形腫瘍又は血液腫瘍である、請求項２５に記載の使用。
  27. 前記腫瘍は、非制限的に、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、前立腺がん、腎臓がん、尿路がん、膀胱がん、肝臓がん、胃がん、子宮内膜がん、唾液腺がん、食道がん、肺がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、骨がん、皮膚がん、甲状腺がん、膵臓がん、黒色腫、神経膠腫、神経芽腫、多形膠芽腫、肉腫、リンパ腫又は白血病から選択される、請求項２６に記載の使用。
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