JP2023544122A - アルキル化シクロデキストリン組成物ならびにその調製方法および使用方法 - Google Patents

アルキル化シクロデキストリン組成物ならびにその調製方法および使用方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2023544122A
JP2023544122A JP2023518369A JP2023518369A JP2023544122A JP 2023544122 A JP2023544122 A JP 2023544122A JP 2023518369 A JP2023518369 A JP 2023518369A JP 2023518369 A JP2023518369 A JP 2023518369A JP 2023544122 A JP2023544122 A JP 2023544122A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkylated cyclodextrin
cyclodextrin
less
alkylated
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023518369A
Other languages
English (en)
Inventor
ビンセント ディー． アントレ
アンドレ フェルナンデス
マリアナ ロドリゲス
クラウディオ ヴィレラ
Original Assignee
サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド filed Critical サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
Publication of JP2023544122A publication Critical patent/JP2023544122A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/16—Cyclodextrin; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D3/00—Distillation or related exchange processes in which liquids are contacted with gaseous media, e.g. stripping
    • B01D3/14—Fractional distillation or use of a fractionation or rectification column
    • B01D3/143—Fractional distillation or use of a fractionation or rectification column by two or more of a fractionation, separation or rectification step
    • B01D3/145—One step being separation by permeation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
    • B01D61/14—Ultrafiltration; Microfiltration
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D69/02—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor characterised by their properties
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D71/02—Inorganic material
    • B01D71/024—Oxides
    • B01D71/027—Silicium oxide
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/02—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising inorganic material
    • B01J20/20—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising inorganic material comprising free carbon; comprising carbon obtained by carbonising processes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/28—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof characterised by their form or physical properties
    • B01J20/28014—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof characterised by their form or physical properties characterised by their form
    • B01J20/28016—Particle form
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/3071—Washing or leaching
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/34—Regenerating or reactivating
    • B01J20/3416—Regenerating or reactivating of sorbents or filter aids comprising free carbon, e.g. activated carbon
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0003—General processes for their isolation or fractionation, e.g. purification or extraction from biomass
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2311/00—Details relating to membrane separation process operations and control
    • B01D2311/04—Specific process operations in the feed stream; Feed pretreatment
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2311/00—Details relating to membrane separation process operations and control
    • B01D2311/06—Specific process operations in the permeate stream
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2311/00—Details relating to membrane separation process operations and control
    • B01D2311/26—Further operations combined with membrane separation processes
    • B01D2311/2626—Absorption or adsorption
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2311/00—Details relating to membrane separation process operations and control
    • B01D2311/26—Further operations combined with membrane separation processes
    • B01D2311/263—Chemical reaction
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2315/00—Details relating to the membrane module operation
    • B01D2315/16—Diafiltration
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
    • B01D61/02—Reverse osmosis; Hyperfiltration ; Nanofiltration
    • B01D61/027—Nanofiltration
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
    • B01D61/14—Ultrafiltration; Microfiltration
    • B01D61/145—Ultrafiltration
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
    • B01D61/58—Multistep processes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Water Supply & Treatment (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Sustainable Development (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本開示はアルキル化シクロデキストリンの効率的で大規模な調製のための方法に関する。本開示の方法は、効率を向上させ、バッチサイズを増大させ、かつ総プロセス時間を減少させると同時に、純度が高くかつ塩化物レベルが低い高純度アルキル化シクロデキストリンを提供する。TIFF2023544122000020.tif81170

Description

分野
本開示は、高純度アルキル化シクロデキストリンの効率的で大規模な調製のための方法、アルキル化シクロデキストリンを含む組成物、およびそれを使用する方法に関する。
関連技術の説明
シクロデキストリンの疎水性誘導体、親水性誘導体、重合誘導体、イオン化誘導体、非イオン化誘導体、および多くの他の誘導体が開発され、様々な産業におけるそれらの使用が確立されている。一般に、シクロデキストリンの誘導体化は、シクロデキストリンのアミロース環の2位、3位、および/または6位の-OH基を置換基で置き換える反応を経由して進行する。置換基としては中性官能基、アニオン性官能基、および/またはカチオン性官能基が挙げられる。
アルキル化シクロデキストリンなどの公知のシクロデキストリン誘導体としてはスルホアルキルエーテルシクロデキストリン、アルキルエーテルシクロデキストリン(例えばメチル、エチル、およびプロピルエーテルシクロデキストリン)、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、チオアルキルエーテルシクロデキストリン、カルボキシル化シクロデキストリン(例えばスクシニル-β-シクロデキストリンなど)、硫酸化シクロデキストリンなどが挙げられるがそれに限定されない。スルホアルキルエーテル-アルキルエーテル-シクロデキストリンなどの2種類以上の官能基を有するアルキル化シクロデキストリンも公知である(例えば、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる国際公開公報第2005/042584号および米国特許出願公開第2009/0012042号を参照)。特に、2-ヒドロキシプロピル基および/またはスルホアルキルエーテル基を有するアルキル化シクロデキストリンは薬学的製剤に使用されている。
β-シクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体(「SBE-β-CD」)がCyDex Pharmaceuticals, Inc.によってCAPTISOL(登録商標)として商品化されている。アニオン性スルホブチルエーテル置換基は、活性な薬学的剤との複合体を可逆的に形成可能な親β-シクロデキストリンの水溶性および安全性を改善し、これによって活性な薬学的剤の溶解性、およびいくつかの場合では水溶液中での活性な薬学的剤の安定性を増大させる。CAPTISOL(登録商標)は式X：
Figure 2023544122000002
に係る化学構造を有し、式中、Rは-Hまたは-(CH2)4-SO3 -Na+であり、-(CH2)4-SO3 -Na+による平均置換度は6～7.1である。
スルホアルキルエーテル誘導体化シクロデキストリン(CAPTISOL(登録商標)など)は、例えば、米国特許第5,134,127号、第5,376,645号および第6,153,746号に記載されるバッチ法を用いて調製されており、これらのいずれもその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよび他の誘導体化シクロデキストリンは以下の特許および公開済み特許出願：米国特許第3,426,011号；米国特許第3,453,257号；米国特許第3,453,259号；米国特許第3,459,731号；米国特許第4,638,058号；米国特許第4,727,064号；米国特許第5,019,562号；米国特許第5,173,481号；米国特許第5,183,809号；米国特許第5,241,059号；米国特許第5,536,826号；米国特許第5,594,125号；米国特許第5,658,894号；米国特許第5,710,268号；米国特許第5,756,484号；米国特許第5,760,015号；米国特許第5,846,954号；米国特許第6,407,079号；米国特許第7,625,878号；米国特許第7,629,331号；米国特許第7,635,773号；米国特許出願公開第2009/0012042号；特開平5-1102；および国際公開公報第01/40316号；ならびに以下の非特許刊行物：Lammers et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 91:733 (1972); Staerke 23:167 (1971)；Adam et al., J. Med. Chem. 45:1806 (2002)；Qu et al., J. Inclusion Phenom. Macrocyclic Chem. 43:213 (2002)；Tarver et al., Bioorg. Med. Chem. 10:1819 (2002)；Fromming et al., Cyclodextrins in Pharmacy (Kluwer Academic Publishing, Dordrecht, 1994)；Modified Cyclodextrins: Scaffolds and Templates for Supramolecular Chemistry (C.J. Easton et al. eds., Imperial College Press, London, UK, 1999)；New Trends in Cyclodextrins and Derivatives (Dominique Duchene ed., Editions de Sante, Paris, FR, 1991)；Comprehensive Supramolecular Chemistry 3 (Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY)に記載の方法に従って調製することができ、これらの開示は全体が参照により本明細書に組み入れられる。
アルキル化シクロデキストリン組成物中に存在する不純物が活性剤組成物の有効期間および効力を減少させることがある。不純物は活性炭への曝露(例えば、活性炭との混合)によってアルキル化シクロデキストリン組成物から除去することができる。アルキル化シクロデキストリンの純度を高めるための方法は米国特許第7,635,773号、第9,493,582号、および10,040,872号に記載されており、これらのそれぞれの開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
薬学的用途におけるアルキル化シクロデキストリンの使用の重要性が高まるにつれ、薬学的使用に適した純度のアルキル化シクロデキストリンを効率的で大規模に製造するための方法が必要となっている。
概要
本開示はアルキル化シクロデキストリン組成物を調製するための方法を提供し、方法は、(a)アルキル化シクロデキストリンを含む反応環境を形成するために、シクロデキストリンをアルキル化剤と混合する工程、(b)アルキル化シクロデキストリンを含む第1の溶液を形成するために、第1の1回または複数回の分離を行う工程であって、該1回または複数回の分離が、限外ろ過膜を通じた透析ろ過を含む該工程、(c)第2のアルキル化シクロデキストリン溶液を生成するために、第1の溶液を活性炭で処理する工程、および(d)第3のアルキル化シクロデキストリン溶液を形成するために、第2の1回または複数回の分離を行う工程であって、該1回または複数回の分離が、ナノろ過膜を通じたナノろ過を含む該工程を含む。
いくつかの態様では、第1の1回または複数回の分離を行う前に、工程(a)で形成された反応環境を希釈するために溶媒が追加されてもよい。いくつかの具体的な態様では、溶媒は水である。いくつかの態様では、工程(b)におけるアルキル化シクロデキストリンの濃度は第1の1回または複数回の分離の前では10％(w/w)未満である。いくつかの態様では、工程(b)におけるアルキル化シクロデキストリンの濃度は第1の1回または複数回の分離の前では8％(w/w)未満である。いくつかの態様では、工程(b)におけるアルキル化シクロデキストリンの濃度は第1の1回または複数回の分離の前では6％(w/w)未満である。いくつかの態様では、工程(b)におけるアルキル化シクロデキストリンの濃度は第1の1回または複数回の分離の前では約3％(w/w)～約8％(w/w)または約4％(w/w)～約6％(w/w)である。
いくつかの態様では、工程(b)における限外ろ過膜は約1000Da以下の分画分子量(MWCO)を有する。いくつかの態様では、工程(b)における限外ろ過膜は約1000DaのMWCOを有する。別の態様では、工程(b)における限外ろ過膜は約650DaのMWCOを有する。さらに別の態様では、工程(b)における限外ろ過膜は約500DaのMWCOを有する。いくつかの態様では、工程(b)における限外ろ過膜は約500～約1000DaのMWCOを有する。
いくつかの態様では、活性炭は、
工程(b)からのアルキル化シクロデキストリンを含む第1の溶液の一部を炭素に加えることと、炭素を第1の溶液に浸漬させることと、溶液を溶出および廃棄することとを含む、初期炭素洗浄プロセス
に活性炭を供する工程を含む方法によって調製されてもよい。
いくつかの態様では、活性炭は、初期炭素洗浄プロセスの後に炭素に水を流すことと、水を溶出させることとを含む洗浄プロセスにさらに供されてもよい。いくつかの態様では、水は炭素に少なくとも30分間にわたって流される。いくつかの態様では、水は炭素に少なくとも2時間にわたって流される。いくつかの態様では、溶出した洗浄水は10μS/cm以下の残留導電率を有する。
いくつかの態様では、活性炭はホスフェートを含んでいない。いくつかの態様では、活性炭は水蒸気賦活されている。別の態様では、活性炭は、例えば、リン酸で酸活性化されている。さらに別の態様では、活性炭は塩化亜鉛で活性化されている。いくつかの態様では、活性炭は顆粒状である。
いくつかの態様では、工程(d)に導入される第2のアルキル化シクロデキストリン溶液中のアルキル化シクロデキストリンの濃度は約3％(w/w)～約8％(w/w)である。いくつかの態様では、工程(d)に導入される第2のアルキル化シクロデキストリン溶液中のアルキル化シクロデキストリンの濃度は約4％(w/w)～約7％(w/w)である。いくつかの態様では、工程(d)に導入される第2のアルキル化シクロデキストリン溶液中のアルキル化シクロデキストリンの濃度は約5％(w/w)である。
いくつかの態様では、工程(d)におけるナノろ過膜は約500Da以下のMWCOを有する。いくつかの態様では、ナノろ過膜は約500DaのMWCOを有する。別の態様では、ナノろ過膜は約400DaのMWCOを有する。いくつかの態様では、ナノろ過膜は約300DaのMWCOを有する。いくつかの態様では、ナノろ過膜は約200DaのMWCOを有する。いくつかの態様では、ナノろ過膜は約150DaのMWCOを有する。いくつかの態様では、ナノろ過膜は約150～500DaのMWCOを有する。いくつかの態様では、ナノろ過膜は約300～500DaのMWCOを有する。
いくつかの態様では、ナノろ過は30分～12時間の期間にわたって行われる。いくつかの態様では、ナノろ過は約1時間～約3時間の期間にわたって行われる。いくつかの態様では、ナノろ過は2時間の期間にわたって行われる。いくつかの態様では、ナノろ過は3時間の期間にわたって行われる。
いくつかの態様では、第3のアルキル化シクロデキストリン溶液中のアルキル化シクロデキストリンの濃度は約10％(w/w)～約25％(w/w)である。いくつかの態様では、第3のアルキル化シクロデキストリン溶液中のアルキル化シクロデキストリンの濃度は約15％(w/w)～約20％(w/w)である。いくつかの態様では、第3のアルキル化シクロデキストリン溶液中のアルキル化シクロデキストリンの濃度は約18％(w/w)～約20％(w/w)である。
いくつかの態様では、第4のアルキル化シクロデキストリン溶液を形成するために、第3のアルキル化シクロデキストリン溶液(すなわち、ナノろ過膜を通じたナノろ過を含む第2の1回または複数回の分離を行った後に形成される溶液)を約2時間～約24時間の期間にわたって濃縮してもよい。いくつかの態様では、第4のアルキル化シクロデキストリン溶液を形成するために、第の3アルキル化シクロデキストリン溶液を約6時間～約18時間の期間にわたって濃縮してもよい。いくつかの態様では、第4のアルキル化シクロデキストリン溶液を形成するために、第3のアルキル化シクロデキストリン溶液を約8時間～約12時間の期間にわたって濃縮してもよい。いくつかの態様では、第4のアルキル化シクロデキストリン溶液を形成するために、第3のアルキル化シクロデキストリン溶液を約9時間の期間にわたって濃縮してもよい。いくつかの態様では、第3のアルキル化シクロデキストリン溶液を濃縮する工程は蒸留によって行われる。
いくつかの態様では、第4のアルキル化シクロデキストリン溶液中のアルキル化シクロデキストリンの濃度は約30％(w/w)～約70％(w/w)である。いくつかの態様では、第4のアルキル化シクロデキストリン溶液中のアルキル化シクロデキストリンの濃度は約40％(w/w)～約60％(w/w)である。いくつかの態様では、第4のアルキル化シクロデキストリン溶液中のアルキル化シクロデキストリンの濃度は約50％(w/w)である。
いくつかの態様では、本明細書において開示される方法は、固体のアルキル化シクロデキストリンを形成するために、第4のアルキル化シクロデキストリン溶液から溶媒の一部または全部を除去する工程をさらに含む。いくつかの態様では、溶媒は蒸留、凍結乾燥、または噴霧乾燥によって除去される。
いくつかの態様では、本明細書において記載される方法によって形成される固体のアルキル化シクロデキストリンは500ppm未満のホスフェートを含む。いくつかの態様では、固体のアルキル化シクロデキストリンは125ppm未満のホスフェートを含む。いくつかの態様では、固体のアルキル化シクロデキストリンは0.05％(w/w)未満の塩化物を含む。いくつかの態様では、固体のアルキル化シクロデキストリンは0.01％(w/w)未満の塩化物を含む。いくつかの態様では、固体のアルキル化シクロデキストリンは0.002％(w/w)未満の塩化物を含む。
いくつかの態様では、本明細書において記載される方法は、出発シクロデキストリンが275kg超の質量を有する、単一バッチのアルキル化シクロデキストリンを調製する工程を含む。別の態様では、本明細書において記載される方法は、出発シクロデキストリンが300kg超の質量を有する、単一バッチのアルキル化シクロデキストリンを調製する工程を含む。さらに別の態様では、本明細書において記載される方法は、出発シクロデキストリンが350kg超の質量を有する、単一バッチのアルキル化シクロデキストリンを調製する工程を含む。
いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリンは2～9の平均置換度を有する。いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリンは4.5～7.5の平均置換度を有する。いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリンは6～7.5の平均置換度を有する。
いくつかの態様では、本明細書において開示される方法によって調製されるアルキル化シクロデキストリンは式(II)：
Figure 2023544122000003
のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンであり、式中、pは4、5、または6であり、R1は出現する毎に-OHまたは-O-(C2～C6アルキレン)-SO3 --Tより独立して選択され、Tは出現する毎に薬学的に許容されるカチオンより独立して選択され、但し、少なくとも1つのR1は-OHであり、少なくとも1つのR1はO-(C2～C6アルキレン)-SO3 --Tである。
いくつかの態様では、R1は出現する毎に-OHまたは-O-(C4アルキレン)-SO3 --Tより独立して選択され、-Tは出現する毎にNa+である。
いくつかの態様では、本明細書において記載される方法は固体のアルキル化シクロデキストリンを1つまたは複数の賦形剤と組み合わせる工程をさらに含んでもよい。いくつかの態様では、本明細書において記載される方法は固体のアルキル化シクロデキストリンを活性剤と組み合わせる工程をさらに含んでもよい。
本開示のさらなる態様、特徴、および利点、ならびに本開示の様々な態様の組成物、構造、および操作を添付の図面を参照して以下に詳しく説明する。
図1は本明細書において記載されるアルキル化シクロデキストリンの調製のための精製方法の概略図を示す。
詳細な説明
本明細書において用いられるように、百分率とは、別途指示がない限り、「重量％」および/または「w/w」(重量比濃度)を指す。
本明細書においてなされる空間的記載(例えば、「上方」、「下方」、「上」、「下」、「上部」、「下部」など)に対する言及は説明および図示のみを目的としており、本開示の任意の方法のプロセス、機器、組成物および生成物に対する限定と解釈されるべきではなく、これらは任意の配向または様式で空間的に配置することができる。
アルキル化シクロデキストリン
「アルキル化シクロデキストリン組成物」は、特定された置換基毎に置換度または平均置換度(ADS)を有する、アルキル化シクロデキストリンを含む組成物である。アルキル化シクロデキストリン組成物は、種ごとに特定された置換基それぞれの置換度が異なるアルキル化シクロデキストリン種の分布を有しており、ここで、種ごとに特定された置換基は同じである。本明細書において用いられるように、「アルキル化シクロデキストリン組成物」は薬学的に活性な剤としての別のまたは第2の物質を含有しない組成物である)。例えば、シクロデキストリン組成物はシクロデキストリンを少なくとも90％(w/w)、シクロデキストリンを少なくとも95％(w/w)、シクロデキストリンを少なくとも97％(w/w)、シクロデキストリンを少なくとも99％(w/w)、シクロデキストリンを少なくとも99.9％(w/w)、またはシクロデキストリンを少なくとも99.99％(w/w)含んでもよい。
アルキル化シクロデキストリンは水溶性アルキル化シクロデキストリンであり得、これは、その対応する非誘導体化親シクロデキストリンに対して向上した水溶性を示し、かつα-、β-またはγ-シクロデキストリンに基づく分子構造を有する、任意のアルキル化シクロデキストリンである。いくつかの態様では、本開示の方法によって調製される誘導体化シクロデキストリンは100mg/mL以上の水溶性または100mg/mL未満の水溶性を有する。
シクロデキストリンは、シクロデキストリン環を形成する個々の糖のC2、C3、またはC6位において中性、アニオン性またはカチオン性置換基によって誘導体化することができる。好適な水溶性アルキル化シクロデキストリンは本明細書において記載されている。アルキル化シクロデキストリンはまた非水溶性アルキル化シクロデキストリン、またはその対応する非誘導体化親シクロデキストリンよりも水溶性が低いアルキル化シクロデキストリンであり得る。
本明細書において用いられるように、「置換基前駆体」または「アルキル化剤」とはシクロデキストリン上に存在する-OH基と反応可能な化合物、試薬、部分、または物質を指す。いくつかの態様では、誘導体化シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテル基、エーテル基、アルキルエーテル基、アルケニルエーテル基、ヒドロキシアルキルエーテル基、ヒドロキシアルケニルエーテル基、チオアルキルエーテル基、アミノアルキルエーテル基、メルカプト基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、エステル基、ニトロ基、ハロ基、アルデヒド基、2,3-エポキシプロピル基、およびこれらの組み合わせなどの置換基を含む。いくつかの態様では、アルキル化剤はアルキルスルトン(例えば、1,4-ブタンスルトン、1,5-ペンタンスルトン、1,3-プロパンスルトンなど)を含む。アルキル化シクロデキストリンは、1つまたは複数の-OH基が-O-R基で置き換えられたシクロデキストリンであり、ここで、Rはアルキル部分を含む。例えば、-O-R基はアルキルエーテルまたはスルホアルキルエーテルであり得る。
反応、精製、および/または単離後、本開示のアルキル化シクロデキストリンは少量(例えば、重量で1％以下、0.5％以下、0.1％以下、0.05％以下、0.001％以下、0.0005％以下、または0.0001％以下)のシクロデキストリン出発物質(例えば、非誘導体化親シクロデキストリン)を含み得る。
アルキル化シクロデキストリンは高純度形態で存在し得る。米国特許第7,635,773号、第9,493,582号、および第10,040,872号（それぞれの開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる）を参照されたい。いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリンは薬物分解物質の量を減少させた高純度SAE-CD組成物である。アルキル化シクロデキストリンは、任意で、ホスフェートの量が減少されているか、またはホスフェートを全く含まない。アルキル化シクロデキストリンは任意で発色剤の量も少ない。SAE-CDはまた1,4-ブタンスルトンおよび4-ヒドロキシ-ブタン-1-スルホン酸の量が減少されていてもよい。SAE-CDはまた塩化物の量が減少されていてもよい。
本開示のアルキル化シクロデキストリンは、構造的に関連する他のアルキル化シクロデキストリンに比べての予想外の利点を示す。「構造的に関連する」とは、組成物中のアルキル化シクロデキストリンの置換基がそれと比較される他のアルキル化シクロデキストリンの置換基と本質的に同じであることを例えば意味する。例示的な利点としては純度の向上、発熱物質の含有量の減少、薬物分解性成分の含有量の減少、発色剤の含有量の減少、未反応置換基前駆体の含有量の減少、および/または未反応シクロデキストリン出発物質の含有量の減少を挙げることができる。塩化物イオン含有量の減少および/またはホスフェート含有量の減少も例示的な利点として挙げられる。
水溶性アルキル化シクロデキストリン組成物は式Iのスルホアルキルエーテルシクロデキストリン(SAE-CD)化合物または化合物の混合物を含みうる:
Figure 2023544122000004
式中、nは4、5、または6であり; R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は独立して-H、直鎖もしくは分岐C1～C8-(アルキレン)-SO3 -基、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1～C6基であり; R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうち少なくとも1つは直鎖または分岐C1～C8-(アルキレン)-SO3 -基である。
いくつかの態様では、SAE-CDは式IIの水溶性アルキル化シクロデキストリンである:
Figure 2023544122000005
式中、pは4、5、または6であり;
R1は出現する毎に-OHまたは-SAE-Tより独立して選択され;
-SAE-は-O-(C2～C6アルキレン)-SO3 -基であり、ここで少なくとも1つのSAEは独立して-O-(C2～C6アルキレン)-SO3 -基、gが2～6、または2～4である-O-(CH2)gSO3 -基(例えば-OCH2CH2CH2SO3 -または-OCH2CH2CH2CH2SO3 -)であり;かつ
-Tは、出現する毎に、薬学的に許容されるカチオンからなる群より独立して選択され、この群は、例えば、H+、アルカリ金属(例えばLi+、Na+、K+)、アルカリ土類金属(例えばCa+2、Mg+2)、アンモニウムイオン、ならびに(C1～C6)-アルキルアミン、ピペリジン、ピラジン、(C1～C6)-アルカノールアミン、エチレンジアミン、および(C4～C8)-シクロアルカノールアミンのカチオンなどのアミンカチオンを特に含み;
但し、少なくとも1つのR1はヒドロキシル部分であり、かつ少なくとも1つのR1は-SAE-Tである。
いくつかの態様では、Tはイオン交換樹脂、ポリ-Lリジン、ポリカチオン性キトサン、またはこれらの組み合わせと会合していてもよい。
誘導体化シクロデキストリン分子の少なくとも1つのR1が-SAE-Tである場合、-SAE-T部分に関する置換度は少なくとも1であると理解される。-SAE-という用語がスルホアルキル-(アルキルスルホン酸)-エーテル部分を示すように使用される場合、特記しない限り-SAE-部分はカチオン(-T)を含むと理解される。したがって、「SAE」および「-SAE-T」という用語は本明細書で適宜互換的に使用することができる。
SAE-CDは、ポリアニオン性シクロデキストリンであることから、異なる塩形態で得ることができる。好適な対イオンとしてはカチオン性有機原子または分子、およびカチオン性無機原子または分子が挙げられる。SAE-CDは単一種類の対イオンまたは異なる対イオンの混合物を含みうる。SAE-CDの性質は、存在する対イオンの独自性を変更することで修正可能である。例えば、SAE-CD組成物の第1の塩形態は、同一のSAE-CDの異なる第2の塩形態よりも大きい浸透ポテンシャルまたは大きい水分活性減少力を有しうる。
いくつかの態様では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、例えばH+、アルカリ金属(例えばLi+、Na+、K+)、アルカリ土類金属(例えばCa+2、Mg+2)、アンモニウムイオン、ならびに(C1～C6)-アルキルアミン、ピペリジン、ピラジン、(C1～C6)-アルカノールアミン、エチレンジアミン、および(C4～C8)-シクロアルカノールアミンのカチオンなどのアミンカチオンなど、ならびにこれらの組み合わせより選択される1つまたは複数の薬学的に許容されるカチオンと複合体形成する。
さらなる例示的なスルホアルキルエーテル(SAE-CD)誘導体としては以下が挙げられる。
Figure 2023544122000006
 表中、xは平均置換度を示す。いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリンは塩として形成される。
スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの様々な態様としてはエイコサ-O-(メチル)-6G-O-(4-スルホブチル)-β-シクロデキストリン、ヘプタキス-O-(スルホメチル)-テトラデカキス-O-(3-スルホプロピル)-β-シクロデキストリン、ヘプタキス-O-[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]-テトラデカキス-O-(3-スルホプロピル)-β-シクロデキストリン、ヘプタキス-O-(スルホメチル)-テトラデカキス-O-(3-スルホプロピル)-β-シクロデキストリン、およびヘプタキス-O-[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]-テトラデカキス-O-(スルホメチル)-β-シクロデキストリンが挙げられる。スルホアルキル部分を含有する他の公知のアルキル化シクロデキストリンとしては、オクタキス-(S-スルホプロピル)-オクタチオ-γ-シクロデキストリン、オクタキス-O-[3-[(2-スルホエチル)チオ]プロピル]-β-シクロデキストリン]、およびオクタキス-S-(2-スルホエチル)-オクタチオ-γ-シクロデキストリンなどの、スルホアルキルチオおよびスルホアルキルチオアルキルエーテル誘導体が挙げられる。
いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン組成物は、アルキル化シクロデキストリン当たり2～9、4～8、4～7.5、4～7、4～6.5、4.5～8、4.5～7.5、4.5～7、5～8、5～7.5、5～7、5.5～8、5.5～7.5、5.5～7、5.5～6.5、6～8、6～7.5、6～7.1、6.5～7.1、6.2～6.9、または6.5であるADSを有するスルホアルキルエーテル-β-シクロデキストリン組成物であり、残りの置換基は-Hである。
いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリンは式IIIの化合物である:
Figure 2023544122000007
式中、nは4、5、または6であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は独立して-H、直鎖または分岐C1～C8-(アルキレン)-SO3 -基、および置換されていてもよい直鎖または分岐C1～C6基より選択される。
水溶性アルキル化シクロデキストリン組成物は式IVのアルキルエーテル(AE)-シクロデキストリン化合物または化合物の混合物を含みうる:
Figure 2023544122000008
式中、mは4、5、または6であり; Rは出現する毎に-OHおよびAEからなる群より独立して選択され; AEは-O-(C1～C6アルキル)であり、但し、少なくとも1つのRが-OHであり; 少なくとも1つのAEが存在する。
さらなる例示的なAE-CD誘導体としては以下が挙げられる。
Figure 2023544122000009
 表中、MEはメチルエーテルを示し、EEはエチルエーテルを示し、PEはプロピルエーテルを示し、BEはブチルエーテルを示し、PtEはペンチルエチルを示し、HEはヘキシルエーテルを示し、yは平均置換度を示す。
水溶性アルキル化シクロデキストリン組成物は、式VのHAE-シクロデキストリン化合物または化合物の混合物を含みうる:
Figure 2023544122000010
式中、「v」は4、5、または6であり; 「Q」は出現する毎に-OHおよび-HAEからなる群より独立して選択され; HAEはHO(C1～C6アルキル)-O-であり、但し、少なくとも1つの-HAE部分が存在する。
さらなる例示的なヒドロキシアルキルエーテル(HAE)-CD誘導体としては以下が挙げられる。
Figure 2023544122000011
 表中、HMEはヒドロキシメチルエーテルを示し、HEEはヒドロキシエチルエーテルを示し、HPEはヒドロキシプロピルエーテルを示し、HBEはヒドロキシブチルエーテルを示し、HPtEはヒドロキシペンチルエーテルを示し、HHEはヒドロキシヘキシルエーテルを示し、zは平均置換度を示す。
水溶性アルキル化シクロデキストリン組成物は、式VIのSAE-AE-CD化合物または化合物の混合物を含みうる:
Figure 2023544122000012
式中、「v」は4、5、または6であり; 「A」は出現する毎に-OH、-SAE-T、および-AEからなる群より独立して選択され; xはSAE-T部分の置換度であって、1～3v+5であり; yはAE部分の置換度であって、1～3v+5であり; -SAEは-O-(C2～C6アルキレン)-SO3 -であり; Tは出現する毎に独立してカチオンであり; AEは-O(C1～C3アルキル)であり、但し、少なくとも1つの-SAE-T部分および少なくとも1つの-AE部分が存在し; x、yの合計、およびアルキル化シクロデキストリン中の-OH基の総数が3v+6である。
本開示の誘導体の具体的な態様としては、(1) SAEのアルキレン部分がAEのアルキル部分と同数の炭素を有する誘導体; (2) SAEのアルキレン部分がAEのアルキル部分とは異なる数の炭素を有する誘導体; (3) アルキル部分およびアルキレン部分が直鎖部分もしくは分岐部分からなる群より独立して選択される誘導体; (4) アルキル部分およびアルキレン部分が飽和部分もしくは不飽和部分からなる群より独立して選択される誘導体; (5) SAE基のADSがAE基のADSを超えるかもしくはそれに近い誘導体; または(6) SAE基のADSがAE基のADS未満である誘導体が挙げられる。
水溶性アルキル化シクロデキストリン組成物は、式VIIのSAE-HAE-CD化合物または化合物の混合物を含みうる:
Figure 2023544122000013
式中、「v」は4、5、または6であり; 「X」は出現する毎に-OH、SAE-T、およびHAEからなる群より独立して選択され; xはSAE-T部分の置換度であって、1～3w+5であり; yはHAE部分の置換度であって、1～3w+5であり; -SAEは-O-(C2～C6アルキレン)-SO3 -であり; Tは出現する毎に独立してカチオンであり; HAEはHO-(C1～C6アルキル)-O-であり、但し、少なくとも1つの-SAE-T部分および少なくとも1つの-HAE部分が存在し; x、yの合計、およびアルキル化シクロデキストリン中の-OH基の総数が3w+6である。
アルキル化シクロデキストリンとしてはSAE-CD、HAE-CD、SAE-HAE-CD、HANE-CD、HAE-AE-CD、HAE-SAE-CD、AE-CD、SAE-AE-CD、中性シクロデキストリン、アニオン性シクロデキストリン、カチオン性シクロデキストリン、ハロ誘導体化シクロデキストリン、アミノ誘導体化シクロデキストリン、ニトリル誘導体化シクロデキストリン、アルデヒド誘導体化シクロデキストリン、カルボキシレート誘導体化シクロデキストリン、スルフェート誘導体化シクロデキストリン、スルホネート誘導体化シクロデキストリン、メルカプト誘導体化シクロデキストリン、アルキルアミノ誘導体化シクロデキストリン、またはスクシニル誘導体化シクロデキストリンを挙げることができる。
いくつかの態様では、混合エーテルアルキル化シクロデキストリンなどのアルキル化シクロデキストリンとしては例えば、以下の表4に列挙したものが挙げられる。
Figure 2023544122000014
Figure 2023544122000015
Figure 2023544122000016
本明細書において開示される方法によって調製することができるアルキル化シクロデキストリンのさらなる例は米国特許第5,438,133号、第6,479,467号、および第6,610,671号に記載されており、これらのそれぞれの開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
所与のアルキル化シクロデキストリン組成物内では、そのアルキル化シクロデキストリンの置換基は同一または異なっていてもよい。例えば、SAEまたはHAE部分は、アルキル化シクロデキストリン組成物において、出現する毎に同一種類または異なる種類のアルキレン(アルキル)ラジカルを有し得る。そのような態様では、SAEまたはHAE部分中のアルキレンラジカルは、アルキル化シクロデキストリン組成物において、出現する毎にエチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり得る。
アルキル化シクロデキストリンは、官能基によるそれらの置換度、官能基中の炭素数、それらの分子量、誘導体化シクロデキストリンを形成するために用いられる元のシクロデキストリンに含まれるグルコピラノース単位数、およびまたはそれらの置換パターンが異なり得る。さらに、官能基によるシクロデキストリンの誘導体化は、厳密にというわけではないが、制御された様式で生じる。この理由のため、置換度は実際にはシクロデキストリンあたりの平均官能基数を表す数値である(例えば、SBE7-β-CDはシクロデキストリンあたり置換基を平均で7個有している)。よって、平均置換度(「ADS」)は7である。いくつかの態様では、ADSはキャピラリー電気泳動(CE)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、核磁気共鳴(NMR)分光法、またはそれらの組み合わせを含む技術によって決定されてもよい。さらに、シクロデキストリンのヒドロキシル基の置換の位置化学はヘキソース環の特定のヒドロキシル基の置換に応じて異なる。この理由のため、異なるヒドロキシル基の置換が誘導体化シクロデキストリンの製造時に生じ易く、特定の誘導体化シクロデキストリンが、排他的または特異的にではないが、優先的な置換パターンを有するであろう。上記を考慮すると、特定の誘導体化シクロデキストリン組成物の分子量はバッチ毎に異なり得る。
単一の親シクロデキストリン分子では、誘導体化に利用可能なヒドロキシル部分が3v+6個ある。v=4(α-シクロデキストリン)の場合、該部分の置換度「y」は1～18の値の範囲であり得る。v=5(β-シクロデキストリン)の場合、該部分の置換度「y」は1～21の値の範囲であり得る。v=6(γ-シクロデキストリン)の場合、該部分の置換度「y」は1～24の値の範囲であり得る。概して、「y」も1～3v+gの範囲であり、ここで、gは0～5の範囲の値である。いくつかの態様では、「y」は1～2v+g、または1～1v+gの範囲である。
特定の部位(例えば、SAE、HAEまたはAE)の置換度(「DS」)は、個々のシクロデキストリン分子に結合したSAE(HAEまたはAE)置換基の数、言い換えれば、シクロデキストリン1モルあたりの置換基のモル数の尺度である。したがって、各置換基は個々のアルキル化シクロデキストリン種毎に独自のDSを有する。置換基の平均置換度(「ADS」)は、本開示のアルキル化シクロデキストリン組成物内のアルキル化シクロデキストリンの分布に関して、シクロデキストリン分子1個あたりに存在する置換基の総数の尺度である。したがって、SAE4-CDはADS(CD分子1個あたり)が4である。
本開示のいくつかの態様は、(1)アルキル化シクロデキストリンのヒドロキシル部分の半分超が誘導体化されているか、(2)アルキル化シクロデキストリンのヒドロキシル部分の半分以下が誘導体化されているか、(3)アルキル化シクロデキストリンの置換基が、出現する毎に同一であるか、(4)アルキル化シクロデキストリンの置換基が、異なる置換基を少なくとも2つ含むか、または(5)アルキル化シクロデキストリンの置換基が、非置換アルキル、置換アルキル、ハライド(ハロ)、ハロアルキル、アミン(アミノ)、アミノアルキル、アルデヒド、カルボニルアルキル、ニトリル、シアノアルキル、スルホアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、チオアルキル、非置換アルキレン、置換アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択される1つまたは複数の置換基を含む態様を含む。
アルキル化シクロデキストリン組成物は置換度が異なる複数のアルキル化シクロデキストリン分子を含み得る。例えば、アルキル化シクロデキストリン分子は、親シクロデキストリンのヒドロキシル基のうちの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個またはそれ以上が置換基、例えば、スルホアルキルエーテルで官能化されていてもよい。そのような組成物では、平均置換度(ADS)は、本明細書において記載されるように、特定の置換度を有するアルキル化シクロデキストリン分子の相対量に基づいて算出することができる。結果として、SAE-CD誘導体組成物のSAEについてのADSは組成物中の個々のSAE-CD分子の置換度の加重平均を表す。例えば、SAE5.2-CD組成物は複数のSAEx-CD分子の分布を含み、ここで、「x」(SAE基のDS)は個々のシクロデキストリン分子毎に1～12の値を有する整数の範囲であり得るが、しかしながら、SAE-シクロデキストリン分子の集団は「x」(SAE基のADS)の平均値が5.2になる。
アルキル化シクロデキストリン組成物は高い～中程度～低いADSを有し得る。アルキル化シクロデキストリン組成物はまた、アルキル化シクロデキストリン組成物内の置換度が異なるアルキル化シクロデキストリン分子の数である「スパン」が広くても狭くてもよい。例えば、単一の置換度を有する単一のアルキル化シクロデキストリン種を含むアルキル化シクロデキストリン組成物はスパンが1であると言われ、そのような場合は、アルキル化シクロデキストリン分子の置換度はそのアルキル化シクロデキストリン組成物のADSに等しくなるであろう。例えば、スパンが1のアルキル化シクロデキストリンの電気泳動図は、置換度に関連して1つのアルキル化シクロデキストリン種しか示さないはずである。スパンが2のアルキル化シクロデキストリン組成物は置換度が異なる2つの個別のアルキル化シクロデキストリン種を含み、例えば、その電気泳動図は置換度が異なる2つの異なるアルキル化シクロデキストリン種を示すであろう。同様に、スパンが3のアルキル化シクロデキストリン組成物のスパンは置換度が異なる3つの個別のアルキル化シクロデキストリン種を含む。アルキル化シクロデキストリン組成物のスパンは典型的には5～15、または7～12、または8～11の範囲である。
親シクロデキストリンは、シクロデキストリンを形成するグルコピラノース残基のC-2およびC-3位に二級ヒドロキシル基と、同C-6位に一級ヒドロキシルとを含む。これらのヒドロキシル部分はそれぞれ置換基前駆体による誘導体化に利用可能である。採用される合成方法に応じて、利用可能なヒドロキシル位置の間では置換基部分はランダムにまたは多少は秩序のある様式で分布し得る。置換基による誘導体化の位置異性も所望のように変動させることができる。各組成物の位置異性は独立して選択される。例えば、存在する置換基の多くは親シクロデキストリンの一級ヒドロキシル基、または二級ヒドロキシル基の一方もしくは両方に位置し得る。いくつかの態様では、置換基の一次分布はC-3＞C-2＞C-6である一方、別の態様では、置換基の一次分布はC-2＞C-3＞C-6である。本開示のいくつかの態様は、置換基部分の一部がC-6位に位置し、置換基部分の多くがC-2および/またはC-3位に位置するアルキル化シクロデキストリン分子を含む。本開示のさらに別の態様は、置換基部分がC-2、C-3、およびC-6位の間で実質的に均一に分布したアルキル化シクロデキストリン分子を含む。
アルキル化シクロデキストリン組成物は、それぞれ個別の置換度(「IDS」)を有する複数の個別のアルキル化シクロデキストリン種の分布を有する。特定の組成物中の各シクロデキストリン種の含有量はキャピラリー電気泳動を用いて定量することができる。分析の方法(例えば、荷電アルキル化シクロデキストリンのためのキャピラリー電気泳動)は、一方のアルキル化シクロデキストリンがわずか5％であり他方のアルキル化シクロデキストリンが95％ある組成物と、単一のアルキル化シクロデキストリンを含有する出発アルキル化シクロデキストリン組成物とを区別するのに十分な感度がある。
分布中の個々のアルキル化シクロデキストリン種の間の上述の変動は、複合体形成平衡定数K1:1の変化を導くことがあり、この変化は、活性な剤に対する誘導体化シクロデキストリンの必要なモル比に影響を与える。平衡定数は温度によっていくらか変動することもあり、製造、保存、輸送、および使用中に生じうる温度変動の間に作用物質が可溶化され続けるようにするには、この比には許容範囲が必要である。平衡定数はpHによって変動することもあり、製造、保存、輸送、および使用中に生じうるpH変動の間に作用物質が可溶化され続けるようにするには、この比には許容範囲が必要でありうる。平衡定数は他の賦形剤(例えば緩衝剤、保存料、抗酸化剤)の存在によって変動することもある。したがって、上記の変数を代償するために、誘導体化シクロデキストリン対活性な剤の比を、本明細書に開示される比から変動させることができる。
本開示のプロセスに従って作られるアルキル化シクロデキストリンは、参照によりその開示全体が本明細書に組み入れられる例えば米国特許第5,134,127号、第5,376,645号、第5,914,122号、第5,874,418号、第6,046,177号、第6,133,248号、第6,153,746号、第6,407,079号、第6,869,939号、第7,034,013号、第7,625,878号、第7,629,331号、第7,635,773号、第9,493,582号、および第10,040,872号; 米国特許出願公開第2005/0164986号、第2005/0186267号、第2005/0250738号、第2006/0258537号、第2007/0020196号、第2007/0020298号、第2007/0020299号、第2007/0175472号、第2007/0202054号、第2008/0194519号、第2009/0011037号、第2009/0012042号、第2009/0123540号; 米国特許出願第12/404,174号、第12/407,734号、第61/050,918号、第61/177,718号、および第61/182,560号; ならびにPCT国際出願第PCT/US06/62346号、第PCT/US07/71758号、第PCT/US07/71748号、第PCT/US07/72387号、第PCT/US07/72442号、第PCT/US07/78465号、第PCT/US08/61697号、第PCT/US08/61698号、第PCT/US08/70969号、および第PCT/US08/82730号等に開示されている組成物、製剤、方法、およびシステムにおいて使用することができる。本発明の方法に従って調製されるアルキル化シクロデキストリンは、同一の官能基を有する他の公知グレードのアルキル化シクロデキストリンの好適な代替物として使用することもできる。
いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリンは、本開示のアルキル化シクロデキストリン組成物の調製元である対応するシクロデキストリンよりも大きい水溶解度を有する。例えば、いくつかの態様では、非誘導体化シクロデキストリンは、例えばWACKER BIOCHEM CORP.(ミシガン州エイドリアン)および他の供給源から市販されている例えばα-、β-、またはγ-シクロデキストリンなどの出発物質として利用される。非誘導体化シクロデキストリンは、本開示のアルキル化シクロデキストリン組成物に比べて限定された水溶解度を有する。例えば、非誘導体化α-CD、β-CD、γ-CDは飽和時にそれぞれ約145g/L、18.5g/L、および232g/Lの水溶解度を有する。
非誘導体化シクロデキストリンの大部分(例えば50%超)または他の混入物を除去するように水溶性アルキル化シクロデキストリン組成物を処理してもよい。
本明細書において使用される「アルキレン」および「アルキル」という用語(例えば-O-(C2～C6-アルキレン)SO3 -基またはアルキルアミンカチオンにおける)は、直鎖状、環状、および分岐状で飽和および不飽和(すなわち1つまたは複数の二重結合を含有する)の二価のアルキレン基および一価のアルキル基をそれぞれ含む。例えば、SAE部分またはHAE部分は、アルキル化シクロデキストリン組成物中で、出現する毎に同一種類または異なる種類のアルキレン(アルキル)基を有しうる。そのような態様では、SAE部分またはHAE部分中のアルキレン基は、アルキル化シクロデキストリン組成物中で、出現する毎にエチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルでありうる。
同様に、本文書における「アルカノール」という用語は、アルカノール基の直鎖状、環状、および分岐状で飽和および不飽和のアルキル成分であって、ヒドロキシル基がアルキル部分上のどの位置に位置してもよいアルキル成分を含む。「シクロアルカノール」という用語は非置換のまたは置換されている(例えばメチルまたはエチルで)環状アルコールを含む。
いくつかの態様では、本開示は、平均置換度が2～9のアルキルエーテルシクロデキストリンと、0.1％(w/w)未満の塩化物とを含む、アルキルエーテルシクロデキストリン(AE-CD)組成物を提供する。いくつかの態様では、本開示は、平均置換度が2～9のアルキルエーテルシクロデキストリンと、0.05％(w/w)未満の塩化物とを含む、AE-CD組成物を提供する。いくつかの態様では、本開示は、平均置換度が2～9のアルキルエーテルシクロデキストリンと、0.01％(w/w)未満の塩化物とを含む、AE-CD組成物を提供する。いくつかの態様では、本開示は、平均置換度が2～9のアルキルエーテルシクロデキストリンと、0.002％(w/w)未満の塩化物とを含む、AE-CD組成物を提供する。いくつかの態様では、アルキルエーテルシクロデキストリン組成物はスルホブチルエーテルシクロデキストリン組成物ではない。いくつかの態様では、アルキルエーテルシクロデキストリンはスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンではない。
いくつかの態様では、AE-CDの平均置換度は4.5～7.5である。いくつかの態様では、AE-CDの平均置換度は6～7.5である。いくつかの態様では、AE-CDの平均置換度は6.2～6.9である。
いくつかの態様では、本開示はAE-CDおよび活性剤を含む組成物を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、平均置換度が2～9のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンと、0.1％(w/w)未満の塩化物とを含む、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン(SAE-CD)組成物を提供する。いくつかの態様では、本開示は、平均置換度が2～9のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンと、0.05％(w/w)未満の塩化物とを含む、SAE-CD組成物を提供する。いくつかの態様では、本開示は、平均置換度が2～9のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンと、0.01％(w/w)未満の塩化物とを含む、SAE-CD組成物を提供する。いくつかの態様では、本開示は、平均置換度が2～9のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンと、0.002％(w/w)未満の塩化物とを含む、SAE-CD組成物を提供する。
いくつかの態様では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは式(II)：
Figure 2023544122000017
の化合物であり、式中、pは4、5、または6であり、R1は出現する毎に-OHまたは-O-(C2～C6アルキレン)-SO3 --Tより独立して選択され、Tは出現する毎に薬学的に許容されるカチオンより独立して選択され、但し、少なくとも1つのR1は-OHであり、少なくとも1つのR1はO-(C2～C6アルキレン)-SO3 --Tである。いくつかの態様では、R1は出現する毎に-OHまたは-O-(C4アルキレン)-SO3 --Tより独立して選択され、-Tは出現する毎にNa+である。
いくつかの態様では、Tはイオン交換樹脂、ポリ-L-リジン、ポリカチオン性キトサン、またはそれらの任意の組み合わせと会合していてもよい。
いくつかの態様では、SAE-CDの平均置換度は4.5～7.5である。いくつかの態様では、SAE-CDの平均置換度は6～7.5である。いくつかの態様では、SAE-CDの平均置換度は6.2～6.9である。
いくつかの態様では、本開示はSAE-CDおよび活性剤を含む組成物を提供する。
本開示はアルキル化シクロデキストリンを調製するためのいくつかの方法を記載している。概して、中性～アルカリ性の水性媒体中の非誘導体化シクロデキストリン出発物質が置換基前駆体に曝露される。置換基前駆体は漸増的にかまたはボーラスとして加えてもよいし、置換基前駆体は、任意でアルカリ性である水性媒体へのシクロデキストリン出発物質の曝露前、その最中、またはその後に加えてもよい。pHを所望の範囲内に維持するために、必要に応じて追加のアルカリ性物質または緩衝物質を加えることができる。誘導体化反応は周囲温度～高温で行うことができる。誘導体化が所望の程度まで進行したら、任意で、酸の添加によって反応をクエンチする。反応環境をさらに処理して(例えば、溶媒沈殿、ろ過、遠心分離、蒸発、濃縮、乾燥、クロマトグラフィー、透析、および/または限外ろ過)、望ましくない物質を除去し、標的組成物を形成する。最終処理後、組成物は固体、液体、半固体、ゲル、シロップ、ペースト、粉末、凝集物、顆粒、ペレット、圧縮物、再構成可能な固体、懸濁液、ガラス、結晶塊、非晶質塊、微粒子、ビーズ、エマルジョン、または湿塊の形態であり得る。
本開示は、所定の置換度を任意で有するアルキル化シクロデキストリンを作製する方法であって、以下の工程を含む方法を提供する: 非置換シクロデキストリン出発物質と所定の置換度を実現するために十分な量のアルキル化剤とをアルカリ金属水酸化物の存在下で組み合わせる工程; 残留未反応シクロデキストリンが0.5重量%未満または0.1%未満になるまで9～11のpHの範囲内でシクロデキストリンのアルキル化を実行する工程; 置換度を達成するために十分な量でさらなる水酸化物を添加し、かつアルキル化を完了まで進行させる工程; ならびにさらなる水酸化物を添加して任意の残留アルキル化剤を破壊する工程。
さらなる水酸化物を添加する工程は、水性粗生成物中の残留アルキル化剤のレベルが20ppm未満または2ppm未満に減少する量の水酸化物の使用によって、かつそのような条件(すなわちさらなる水酸化物の添加量、温度、アルキル化剤加水分解を実行する時間の長さ)下で実行することができる。
反応環境または部分精製水溶液が未反応のアルキル化剤を含むことがあり得る。このアルキル化剤は、さらなるアルカリ化剤を添加するか、またはこの薬剤を含有する溶液を加熱することでその場で分解することができる。混合の終了後に許容されない量のアルキル化剤が反応環境中に存在する場合、過剰のアルキル化剤の分解が必要になる。このアルキル化剤は、さらなるアルカリ化剤を添加するか、またはこの薬剤を含有する溶液を加熱することでその場で分解することができる。
分解は、反応環境を少なくとも60℃、少なくとも65℃、または60℃～85℃、60℃～80℃、または60℃～95℃の高温に少なくとも6時間、少なくとも8時間、8時間～12時間、6時間～72時間、または48時間～72時間曝露させることで、アルキル化剤をその場で分解し、かつ水性液体中のアルキル化剤の量を減少させるかまたはそれを排除することによって実行することができる。
本明細書に記載のように反応を行った後、反応を停止させるためにアルキル化シクロデキストリンを含有する水性媒体をpH7に中和することができる。特にさらなる精製を実行しなければならない場合、粘度を低減させるために次にこの溶液を水で希釈することができる。塩(例えば水酸化ナトリウムを塩基として使用した場合はNaCl)および他の低分子量副生成物などの反応副生成物の溶液をパージするために、限外濾過ユニット上でのダイアフィルトレーションを含むがそれに限定されないさらなる精製を使用することができる。この生成物は限外濾過によってさらに濃縮可能である。次に、活性炭によるこの生成物溶液の処理を、その色を改善し、バイオバーデンを減少させ、1つまたは複数の薬物分解性不純物を実質的に除去するために行うことができる。凍結乾燥、噴霧乾燥、または真空ドラム乾燥などの好適な乾燥技術によってこの生成物を単離することができる。
反応液は、非置換α-、β-、またはγ-シクロデキストリン出発物質を塩基、通常は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムなどの水酸化物の水溶液に溶解させることで最初に調製することができる。所定または所望の置換度を達成するために、塩基は触媒量(すなわちシクロデキストリンに対する1:1未満のモル比)で存在してもよい。すなわち、塩基は、シクロデキストリン分子中の誘導体化しようとする各ヒドロキシルについて1モル当量未満の量で存在してもよい。温度が上昇するに従ってシクロデキストリンは水溶液にますます可溶性になるため、完全な溶解を確実にするには塩基およびシクロデキストリンを含有する水性反応混合物を50℃の温度に上昇させることができる。アルキル化反応全体を通じて攪拌を一般に使用する。
溶解の完了後に、アルキル化剤を添加してアルキル化反応を開始する。アルキル化剤の一部は反応中に加水分解および/またはそうでなければ破壊/分解されてアルキル化反応に利用できなくなるため、一般に、反応全体を通じて添加されるアルキル化剤の全量は、反応を完了させるために必要なシクロデキストリンの量に対する化学量論的量を超過する。所望の置換度のために使用するアルキル化剤の正確な量は試験の使用を通じて決定することができる。反応の完了に必要なアルキル化剤の全量を、反応を開始させる前に添加することができる。系が水性であるため、反応は一般に50℃～100℃の温度で実行される。特殊な圧力設備を必要としないように、反応を100℃未満の温度で実行することができる。一般に、65℃～95℃の温度が好適である。
反応の初期フェーズ(本明細書ではpH制御フェーズと呼ぶ)中に、pHをモニタリングし、それを少なくとも塩基性にまたはpH8～11に維持するように注意を払うべきである。pHのモニタリングは標準的pHメーターを使用することで好都合に実現することができる。pHの調整は水酸化物の水溶液、例えば10～15%溶液を添加することで実現することができる。初期pH制御フェーズ中に、未反応シクロデキストリンは、0.5重量%未満または0.1重量%未満の未反応シクロデキストリンが溶液中にとどまる程度まで反応する。したがって、実質的にシクロデキストリンの初期供給量全体が、部分置換によって、但し所望の所定置換度未満まで反応する。0.5%未満または0.1%未満の残留シクロデキストリン出発物質という所望の終点が達成されるまで、残留シクロデキストリンを例えば下記のようにHPLCによってこの初期フェーズ全体を通じてモニタリングすることができる。濃縮水酸化物を反応媒質に連続的にまたは小さい漸増量としての別個の量で添加することで、pHを維持および/または上昇させることができる。小さい漸増量での添加が特に好適である。
少ない残留シクロデキストリンと併せて所望の置換度を生成する手順に特定の量の反応物質を組み合わせ可能であることがわかるようにアルキル化手順を標準化または最適化すると、初期pH制御の全体または途中ではなく最後にこの手順を単純にチェックすることで、残留(未反応)シクロデキストリン出発物質の低いレベルが達成されることを確実にすることができる。以下の表では、反応器に供給されるブタンスルトンの量とSAE-CDの得られる平均置換度との間の関係を開示する。
Figure 2023544122000018
例えば初期供給量のシクロデキストリン出発物質と塩基とを組み合わせた後であるがアルキル化剤を添加する前に、反応媒質の初期pHが11を超えることがあることに留意する。しかし、アルキル化剤を添加して反応が開始した後でpHは速やかに低下し、このため塩基を添加して約8～約11の塩基性pHを維持することが必要になる。
pH制御段階中に残留未反応シクロデキストリンのレベルが所望のレベル、例えば0.5重量%未満に達すると、さらなる塩基を添加してpHを11超、例えば12を超えるレベルに上昇させることで反応を完了させることができる。反応が、かなりの速度であるが、未反応アルキル化剤がシクロデキストリンと反応するよりむしろ速やかに加水分解される程には速くない速度で進行するように、pHを少なくとも12にすることができる。反応のこの後者のフェーズの間、所定の置換度に達するまでシクロデキストリン分子のさらなる置換を実現することができる。典型的には、反応全体を通じて添加される水酸化物の全量は、アルキル化剤の使用量に対して化学量論的に必要な量プラス10～20%モル過剰のオーダーである。10～20%過剰を超える添加も実行可能である。先に記した反応終点はHPLCによって検出可能である。好適な温度は65℃～95℃である。HPLCシステムは、典型的には、パルスアンペロメトリック検出(PAD)によるアニオン交換分析カラムを採用している。溶離は、例えば、溶媒Aが25mM(ミリモル)水酸化ナトリウム水溶液であり、溶媒Bが250mM水酸化ナトリウム中の1M硝酸ナトリウムである、2溶媒系を用いた勾配によるものであり得る。
アルキル化反応が完了し、低残留シクロデキストリンエンドポイントに到達したら、追加の水酸化物を加えて、残留するアルキル化剤をすべて破壊および/または分解することができる。追加の水酸化物は典型的にはシクロデキストリンに対して0.5～3モル当量の量で加えられ、反応媒体は65℃～95℃で、典型的には6時間～72時間にわたって加熱を継続させる。
残留アルキル化剤の破壊後、得られた粗生成物は、希釈し、透析ろ過して生成物から塩などの低分子量成分を減少させるかまたは除去し、濃縮し、炭素処理し、乾燥することによってさらに処理して、最終生成物を生成することができる。
アルキル誘導体化反応が進行するとともにpHが確実に8～11に維持されるように初めにpHをモニタリングする。この初期段階では、アルキル化を容易にするための水酸化物の添加は段階的またはステップワイズであり得る。反応のpHをモニタリングすることで、シクロデキストリン出発物質の初期ストック全体がシクロデキストリン1分子あたり平均して少なくとも1つのアルキル置換をもたらす程度まで本質的に反応するように、反応を確実に制御することができる。よってシクロデキストリン反応物全体が方法の開始時に消費されるため、粗生成物中の残留(未反応)シクロデキストリンのレベルは、化学量論量または過剰量の塩基全体をまずシクロデキストリンおよびアルキル化剤と組み合わせる工程および反応を制御せずに進行させる工程を特徴とする方法によって生成される粗生成物と比較して低くなる。シクロデキストリン出発物質の仕込み量全体が部分的に反応した後、残りの水酸化物を加えて、アルキル置換をあらかじめ決められた所望の程度まで仕上げることによって反応を完了まで進めることができる。シクロデキストリンの初期仕込み量が最初のpH制御フェーズで消費された後は、水酸化物の添加速度は重要ではない。よって水酸化物は連続的にまたは別々の段階で加えることができる(例えば、溶液として)。さらに、反応速度が商業的に有用になるように反応媒体のpHは約12より高く維持するのがよい。アルキル化シクロデキストリンを製造するためのさらなる方法は米国特許第9,751,957号に記載されており、その開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
アルキル化シクロデキストリンからの不純物除去のための方法
本開示はアルキル化シクロデキストリン組成物を調製するための方法を提供し、方法は、(a)アルキル化シクロデキストリンを含む反応環境を形成するために、シクロデキストリンをアルキル化剤と混合する工程、(b)アルキル化シクロデキストリンを含む第1の溶液を形成するために、第1膜を通じた透析ろ過を含む第1の1回または複数回の分離を行う工程、(c)第2のアルキル化シクロデキストリン溶液を生成するために、第1の溶液を活性炭で処理する工程、および(d)第3のアルキル化シクロデキストリン溶液を形成するために、第2膜を通じたナノろ過を含む第2の1回または複数回の分離を行う工程を含む。いくつかの態様では、第1膜は限外ろ過膜である。いくつかの態様では、第2膜はナノろ過膜である。
図1は本開示の方法の概略図を提供している。第1工程(100)では、粗アルキル化シクロデキストリンを含む反応環境が形成される。いくつかの態様では、粗アルキル化シクロデキストリンを含有する工程(a)の反応環境は、膜を通して低分子量不純物を通過させる半透膜と粗生成物を接触させるプロセスである透析ろ過および/または限外ろ過によって精製される(102)。ろ過膜はナイロン、TEFLON(登録商標)、PVDFまたは別の適合性のある材料を含み得る。
膜を通過した不純物の分子量は膜の分画分子量(MWCO)に応じて異なり、アルキル化シクロデキストリンを含有する溶液中でアルキル化シクロデキストリンから分離される種の粒径または分子量に従って必要に応じて変動し得る。本開示については、1,000ドルトン(「Da」)の分画分子量を有する膜が典型的に採用される。500Da～2,000Da、500Da～1,500Da、750Da～1,250Da、または900Da～1,100Da、または約1,000Daの分画分子量を有するろ膜により透析ろ過および/または限外ろ過を行うことができる。例えば、いくつかの態様では、ろ膜は約500Da、550Da、600Da、650Da、700Da、750Da、800Da、850Da、900Da、950Da、1,000Da、1050Da、1100Da、1150Da、1200Da、または1250DaのMWCOを有してもよい。
いくつかの態様では、工程(a)の反応環境は、任意で、透析ろ過(102)による第1の1回または複数回の分離の前に溶媒により希釈される。いくつかの態様では、溶媒は水である。1回または複数回の分離の前に、反応環境が希釈されて溶液中のアルキル化シクロデキストリンの所望の濃度を達成する。例えば、いくつかの態様では、透析ろ過による第1の1回または複数回の分離を行う直前の反応環境中のアルキル化シクロデキストリンの濃度は10％(w/w)未満、9％(w/w)未満、8％(w/w)未満、7％(w/w)未満、6％(w/w)未満、5％(w/w)未満、4％(w/w)未満であってもよい。いくつかの態様では、透析ろ過による第1の1回または複数回の分離を行う直前の反応環境中のアルキル化シクロデキストリンの濃度は約1％(w/w)、2％(w/w)、3％(w/w)、4％(w/w)、5％(w/w)、6％(w/w)、7％(w/w)、8％(w/w)、または9％(w/w)であってもよい。いくつかの態様では、透析ろ過による第1の1回または複数回の分離を行う直前の反応環境中のアルキル化シクロデキストリンの濃度は2％(w/w)～9％(w/w)、3％(w/w)～8％(w/w)、5％(w/w)～8％(w/w)、または4％(w/w)～6％(w/w)であってもよい。
不純物を実質的に除去するために、透析ろ過後に得られる溶液を活性炭でさらに処理してもよい(104)。多種多様な活性炭が利用可能である。例えば、Norit-Americasは、DARCO(登録商標)、HYDRODARCO(登録商標)、NORIT(登録商標)、BENTONORIT(登録商標)、PETRODARCO(登録商標)、およびSORBONORIT(登録商標)などの商標のもとで150を超える様々なグレードおよび種類の活性炭を販売している。これらの炭素は粒径、用途、活性化の方法、および有用性が異なる。例えば、いくつかの活性炭は色および/または香りの除去用に最適化されている。別の活性炭はタンパク質、ミネラル、および/もしくはアミノ酸部分の除去用、または溶液の浄化用に最適化されている。
本開示の方法における使用に好適な活性炭はホスフェートを含まなくてもよく、粉末もしくは顆粒、またはそれらから生成される懸濁液もしくはスラリーであってもよい。概して、ホスフェートを含まない活性炭とは、リン酸を用いるかまたはそうでなければリン酸に暴露されて活性化されたものではない炭素である。いくつかの態様では、本明細書において記載される方法で用いられる活性炭はホスフェートを含まない。いくつかの態様では、本明細書において記載される方法で用いられる活性炭は顆粒状である。いくつかの態様では、本明細書において記載される方法で用いられる活性炭は水蒸気賦活されている。
本開示に係る使用に好適な活性炭は、亜炭由来であり水蒸気賦活されたDARCO(登録商標)4×12、12×20、または20×40顆粒(Norit Americas, Inc., Amersfoort, NE)；DARCO(登録商標)S 51 HF(亜炭由来、水蒸気賦活、粉末)；木材由来であり塩化亜鉛で活性化された粉末状または顆粒状炭素SHIRASAGI(登録商標)DC-32(Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, JP)；ならびにColorSorb(商標) 5000、ColorSorb(商標) H150-LC、ColorSorb(商標) H620、ColorSorb(商標) HS、およびColorSorb(商標) HS-Dを非限定的に含むミネラルまたはココナッツシェル由来であり水蒸気賦活された様々なColorSorb(商標)顆粒状活性炭(Jacobi Carbons France SASU)を非限定的に含む。いくつかの態様では、本明細書において記載される方法で用いられる活性炭は、下に記載される炭素調製方法を用いて、使用向けに調製することができる。
活性炭の充填比は、最終的には、溶液中のアルキル化シクロデキストリンおよび不純物の量または濃度ならびに用いられる活性炭の物理特性に応じて異なる。概して、シクロデキストリン対活性炭の重量比は処理サイクルあたり重量で5:1～10:1、6:1～9:1、7:1～9:1、8:1～9:1、8.3:1～8.5:1、8.4:1～8.5:1、または8.44:1である。
本明細書において用いられるように、「処理サイクル」とは所定量のシクロデキストリン組成物と所定量の活性炭とを接触させることを指す。処理サイクルは単回の処理または複数回(再循環)の通過処理として実施することができる。いくつかの態様では、透析ろ過後に得られるアルキル化シクロデキストリン溶液は30分、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間またはそれ以上にわたって活性炭にアルキル化シクロデキストリン溶液を通過させる(再循環させる)処理サイクルに供することができる。いくつかの態様では、1回目の処理サイクルが完了した後、アルキル化シクロデキストリン溶液は30分、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間またはそれ以上にわたって活性炭にアルキル化シクロデキストリン溶液を通過させる(再循環させる)2回目の処理サイクルに供することができる。
炭素処理後に生成されるアルキル化シクロデキストリン溶液はナノろ過膜を通じたナノろ過によってさらに精製してもよい(106)。ナノろ過膜は、概して、透析ろ過および限外ろ過で用いられるものよりも小さい0.1nm～10nmの範囲の孔径を有する。例えば、本開示の方法における使用に好適なナノろ過膜は0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、1.5nm、2.0nm、2.5nm、3.0nm、3.5nm、4.0nm、4.5nm、5.0nm、5.5nm、6.0nm、6.5nm、7.0nm、7.5nm、8.0nm、8.5nm、9.0nm、9.5nm、もしくは10nm、または前述の孔径のいずれかによって規定される範囲内、例えば、1.0～10nm、1.0nm～5nm、0.1nm～5nm、0.5nm～5nm、もしくは0.5nm～2.0nmの孔径を有する。本開示の方法における使用に好適なナノろ過膜は、概して、約500Da、例えば、150Da～500Da、200Da～500Da、300Da～500Da、300Da～600Da、または200Da～600DaのMWCOを有する。いくつかの態様では、ナノろ過膜は約100Da、150Da、200Da、250Da、300Da、350Da、400Da、450Da、500Da、550Da、または600DaのMWCOを有し得る。
ナノろ過工程は1回または複数回および30分～約24時間、30分～12時間、1時間～10時間、1時間～4時間、1時間～3時間の間の任意の期間、または任意の他の好適な期間にわたって行ってもよい。例えば、いくつかの態様では、ナノろ過は30分、1時間、1.5時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間またはそれ以上の期間にわたって行ってもよい。
いくつかの態様では、ナノろ過は、活性炭で処理した直後に得られるアルキル化シクロデキストリン溶液よりも濃縮されたアルキル化シクロデキストリン溶液をもたらす。いくつかの態様では、ナノろ過後に得られる溶液中のアルキル化シクロデキストリンの濃度は約10％(w/w)～約30％(w/w)、約10％(w/w)～約25％(w/w)、約15％(w/w)～約30％(w/w)、約15％(w/w)～約25％(w/w)、約15％(w/w)～約20％(w/w)、約18％(w/w)～約25％(w/w)、または約18％(w/w)～約20％(w/w)であってもよい。例えば、ナノろ過後に得られる溶液中のアルキル化シクロデキストリンの濃度は約10％(w/w)、11％(w/w)、12％(w/w)、13％(w/w)、14％(w/w)、15％(w/w)、16％(w/w)、17％(w/w)、18％(w/w)、19％(w/w)、20％(w/w)、21％(w/w)、22％(w/w)、23％(w/w)、24％(w/w)、25％(w/w)、26％(w/w)、27％(w/w)、28％(w/w)、29％(w/w)、または30％(w/w)であってもよい。
固体アルキル化シクロデキストリンの回収に備えるために、ナノろ過が完了した後、得られたアルキル化シクロデキストリン溶液をさらに濃縮してもよい(108)。アルキル化シクロデキストリンの濃度が約30％(w/w)～約70％ (w/w)、約40％(w/w)～約60％(w/w)、または約50％(w/w)であるアルキル化シクロデキストリン溶液を生成するために、ナノろ過からのアルキル化シクロデキストリン溶液をさらに濃縮してもよい。いくつかの態様では、ナノろ過工程から得られるアルキル化シクロデキストリン溶液は約2～約24時間、約6～約18時間、または約8～約12時間の期間にわたって濃縮される。いくつかの態様では、ナノろ過工程から得られるアルキル化シクロデキストリン溶液は約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、または24時間の期間にわたって濃縮される。いくつかの態様では、ナノろ過工程から得られるアルキル化シクロデキストリン溶液は蒸留を介して溶媒を除去することによって濃縮される。いくつかの態様では、ナノろ過工程から得られるアルキル化シクロデキストリン溶液は凍結乾燥を介して溶媒を除去することによって濃縮される。いくつかの態様では、ナノろ過工程から得られるアルキル化シクロデキストリン溶液は当技術分野において公知の標準的な方法を用いて濃縮される。
最終的な固体のアルキル化シクロデキストリン生成物は溶媒の蒸発によって(例えば、蒸留、噴霧乾燥、凍結乾燥などを介して)この時点で単離することができる(110)。本開示によって生成される最終生成物は、有利には、含まれる残留アルキル化剤が非常に低レベル、例えば、最終生成物の乾燥重量(すなわち、含まれる水分が10重量％未満)に対して2ppm未満、1ppm未満、250ppb未満であるか、または残留するアルキル化剤が本質的にない。したがって、含まれるアルキル化剤が250ppb未満である最終生成物が本開示の追加の特徴として提供される。アルキル化剤は、所望の置換度までのアルキル化の完了後に、前述のアルカリ加水分解処理によって、すなわち、乾燥生成物中の未反応のアルキル化剤の量を2ppm未満、1ppm未満、または250ppb未満の所望のレベルまで減少させるのに十分な量および条件下で追加の水酸化物溶液を加えることによって減少させることができる。
いくつかの態様では、固体のアルキル化シクロデキストリンのホスフェートレベルは500ppm未満、200未満、150ppm未満、125ppm未満、100ppm未満、95ppm未満、90ppm未満、85ppm未満、80ppm未満、75ppm未満、70ppm未満、65ppm未満、60ppm未満、55ppm未満、50ppm未満、45ppm未満、40ppm未満、35ppm未満、30ppm未満、25ppm未満、20ppm未満、15ppm未満、10ppm未満、または5ppm未満である。いくつかの態様では、固体のアルキル化シクロデキストリン組成物中のホスフェートレベルは200ppm～5ppm、150ppm～5ppm、125ppm～5ppm、100ppm～5ppm、75ppm～5ppm、50ppm～5ppm、150ppm～10ppm、125ppm～10ppm、100ppm～10ppm、または75ppm～10ppmである。
いくつかの態様では、本発明の組成物は1つまたは複数のUV活性不純物を実質的に含まない。いくつかの態様では、UV活性不純物は薬物分解物質であってもよい。1つまたは複数のUV活性不純物の存在は、とりわけ、UV/可視(「UV/vis」)分光光度法によって決定することができる。本明細書において用いられるように、「薬物分解物質」または「薬物分解不純物」とは水溶液中の特定の活性成分を分解する種、部分などを指す。薬物分解物質は、薬物の化学構造およびその分解経路に応じて、アルキル化シクロデキストリン組成物と組み合わされ得るすべての薬物を分解するわけではないと理解されるであろう。いくつかの態様では、薬物分解種は、UV/可視領域のスペクトルに吸光、例えば、245nm～270nmの波長において吸光極大を有する。
アルキル化シクロデキストリン組成物はUV/visによって吸光度単位(A.U.)で測定することができる。いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン組成物は1A.U.未満、0.9A.U.未満、0.8A.U.未満、0.7A.U.未満、0.6A.U.未満、0.5A.U.、0.4A.U.未満、0.3A.U.未満、0.2A.U.未満、または0.1A.U未満の吸光度を有する。いくつかの態様では、組成物中のUV活性剤の存在はUV/visによって吸光度単位で測定することができる。
溶液の吸光度は式：
A = εlc
に従って濃度に対して線形となり、
式中、
A = 吸光度
ε = 消衰係数
l = 光路長
c = モル濃度
である。
アルキル化シクロデキストリン組成物は1cmの光路長を有するセルを用いて245～270nmの波長でUV/vis分光光度法を用いて測定することができる。いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン組成物は、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を200mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで1A.U.未満、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を300mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで1A.U.未満、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を400mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで1A.U.未満、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を500mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで1A.U.未満、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を200mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで0.9A.U.以下、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を300mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで0.9A.U.以下、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を400mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで0.9A.U.以下、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を500mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで0.9A.U.以下、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を200mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで0.8A.U.以下、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を300mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで0.8A.U.以下、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を400mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで0.8A.U.以下、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を500mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで0.8A.U.以下、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を200mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで0.7A.U.以下、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を300mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで0.7A.U.以下、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を400mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで0.7A.U.以下、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を500mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで0.7A.U.以下、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を200mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで0.6A.U.以下、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を300mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで0.6A.U.以下、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を400mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで0.6A.U.以下、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を500mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで0.6A.U.以下、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を200mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで0.5A.U.以下、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を300mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで0.5A.U.以下、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を400mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで0.5A.U.以下、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を500mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで0.5A.U.以下、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を200mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで0.4A.U.以下、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を300mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで0.4A.U.以下、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を400mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで0.4A.U.以下、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を500mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで0.4A.U.以下、アルキル化シクロデキストリン組成物を200mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで0.3A.U.以下、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を300mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで0.3A.U.以下、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を400mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで0.3A.U.以下、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を500mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで0.3A.U.以下、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を200mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで0.2A.U.以下、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を300mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで0.2A.U.以下、溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を400mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで0.2A.U.以下、または溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物を500mg含有する水溶液では波長245nm～270nmで0.2A.U.以下の吸光を有する。いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン組成物中の不純物の存在はUV/visによって吸光度単位で測定することができる。
不純物成分は、低分子量不純物(すなわち、約500Da以下の分子量を有する不純物)、水溶性および/または水不溶性イオン(すなわち、塩)、加水分解したスルホアルキル化剤、5-(ヒドロキシメチル)-2-フルアルデヒド、未反応のシクロデキストリン出発物質、分解したシクロデキストリン種(例えば、未反応のシクロデキストリン、部分的に反応したシクロデキストリンおよび/またはSAE-CDから形成された分解および/または開環した種)、未反応のアルキル化剤(例えば、1,4-ブタンスルトン)、ならびにそれらの組み合わせを非限定的に含み得る。
任意の特定の理論に拘束されるものではないが、UV活性剤、種、または部分は、非限定的には反応混合物中で副生成物および/または分解生成物として発生する種などの、1つまたは複数の低分子量種(例えば、1,000Da未満の分子量を有する種)を含み得る。したがって、UV活性種は、グリコシド部分、開環したシクロデキストリン種、還元糖、グルコース分解生成物(例えば、3,4-ジデオキシグルコソン-3-エン、カルボニル含有分解物、例えば、2-フルアルデヒド、5-ヒドロキシメチル-2-フルアルデヒドなど)、およびそれらの組み合わせを非限定的に含む。
いくつかの態様では、固体のアルキル化シクロデキストリンは1重量％未満、0.5重量％未満、0.2重量％未満、0.1重量％未満、0.09重量％未満、0.08重量％未満、0.07重量％未満、0.06重量％未満、0.05重量％未満、0.04重量％未満、0.03重量％未満、0.02重量％未満、0.01重量％未満、0.009重量％未満、0.008重量％未満、0.007重量％未満、0.005重量％未満、または0.002重量％未満のアルカリ金属ハロゲン化物塩を含む。
いくつかの態様では、固体のアルキル化シクロデキストリンは1重量％未満、0.5重量％未満、0.2重量％未満、0.1重量％未満、0.09重量％未満、0.08重量％未満、0.07重量％未満、0.06重量％未満、0.05重量％未満、0.04重量％未満、0.03重量％未満、0.02重量％未満、0.01重量％未満、0.009重量％未満、0.008重量％未満、0.007重量％未満、0.005重量％未満、または0.002重量％未満の塩化物を含む。
いくつかの態様では、固体のアルキル化シクロデキストリンは1重量％未満、0.5重量％未満、0.25重量％未満、0.1重量％未満、0.08重量％未満、または0.05重量％未満の加水分解したアルキル化剤を含む。
いくつかの態様では、固体のアルキル化シクロデキストリンは500ppm未満、100ppm未満、50ppm未満、20ppm未満、10ppm未満、5ppm未満、2ppm未満、1ppm未満、500ppb未満、または250ppb未満のアルキル化剤を含む。
いくつかの態様では、固体のアルキル化シクロデキストリンは0.5重量％未満、0.2重量％未満、0.1重量％未満、または0.08重量％未満の非誘導体化シクロデキストリンを含む。
アルキル化シクロデキストリンの塩化物レベルは当業者によって一般的に用いられる任意の方法を用いて決定することができる。いくつかの態様では、塩化物レベルは荷電化粒子検出(CAD)を用いて測定される。いくつかの態様では、塩化物レベルはイオンクロマトグラフィーを用いて測定される。
いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリンの重量比(w/w)によって測定される塩化物レベルは1％以下、0.9％以下、0.8％以下、0.7％以下、0.6％以下、0.5％以下、0.4％以下、0.3％以下、0.2％以下、0.1％以下、0.09％以下、0.08％以下、0.07％以下、0.06％以下、0.05％以下、0.04％以下、0.03％以下、0.02％以下、0.01％以下、0.009％以下、0.008％以下、0.007％以下、0.006％以下、0.005％以下、0.004％以下、0.003％以下、または0.002％以下である。いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン中の塩化物レベルは1％～0.002％、0.9％～0.002％、0.8％～0.002％、0.7％～0.002％、0.6％～0.002％、0.5％～0.002％、0.4％～0.002％、0.3％～0.002％、0.2％～0.002％、0.1％～0.002％、0.09％～0.002％、0.08％～0.002％、0.07％～0.002％、0.06％～0.002％、0.05％～0.002％、0.04％～0.002％、0.03％～0.002％、0.02％～0.002％、0.01％～0.002％、0.009％～0.002％、0.008％～0.002％、0.007％～0.002％、0.006％～0.002％、0.005％～0.002％、0.004％～0.002％、または0.003％～0.002％である。
方法の完了時に得られるアルキル化シクロデキストリン(単離形態および/または精製もしくは部分精製形態で)の最終的な収率は変動するであろう。シクロデキストリン出発物質に対するアルキル化シクロデキストリンの最終的な収率は10％～95％、15％～90％、20％～85％、30％～85％、35％～85％、40％～85％、45％～80％、50％～80％、55％～80％、60％～80％、50％～90％、55％～90％、60％～90％、70％～90％、80％～90％、60％～98％、70％～98％、80％～98％、または90％～98％の範囲であり得る。いくつかの態様では、シクロデキストリン出発物質に対するアルキル化シクロデキストリンの最終的な収率は80％以上、85％以上、90％以上、または95％以上である。
本開示の方法はアルキル化シクロデキストリンの大規模な製造および精製に好適であり、これまでに公知である方法からの顕著な向上を示す。本明細書において記載される方法を用いて、275kg超の出発シクロデキストリン(例えば、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、またはγ-シクロデキストリン)を用いた単一バッチのアルキル化シクロデキストリンを調製してもよい。いくつかの態様では、出発シクロデキストリンはβ-シクロデキストリンである。いくつかの態様では、記載の方法を用いて、300kg超、325kg超、350kg超、375kg超または400kg超の出発シクロデキストリンを用いた単一バッチのアルキル化シクロデキストリンを調製してもよい。いくつかの態様では、出発シクロデキストリンの量は約300kg～約400kg、約325kg～約375kg、約325kg～約400kgである。いくつかの態様では、出発シクロデキストリンの量は約350kgである。
炭素調製方法
上述のように、アルキル化シクロデキストリンの合成時に発生した不純物を除去するために、本明細書において開示される粗アルキル化シクロデキストリンの精製は、炭素精製工程を利用してもよい。例えば、そのような精製方法は米国特許第6,153,746号に開示されており、その内容はその全体が本明細書に組み入れられる。炭素調製方法の改良は米国特許第7,635,773号に記載されており、ここでは、活性炭は粗アルキル化シクロデキストリンの精製前に一定の導電率に達するまで洗浄される。米国特許第7,635,773号において記載される炭素調製方法はある程度の不純物を除去した一方で、アルキル化シクロデキストリン生成物中に大量の塩化物が残留した。塩化物不純物は活性剤と反応し、活性剤の分解を引き起こすことがある。
炭素調製方法のさらなる改良は米国特許第9,493,582号に開示されており、ここでは、炭素調製方法は10μS/cmの導電率レベルに達するまで炭素を洗浄する工程を含んでいた。米国特許第10,040,872号は浸漬工程を含む炭素を調製する方法を開示している。これらの出願に記載された方法は最終アルキル化シクロデキストリン生成物中の塩化物不純物の量を減少させるが、特に活性剤が塩化物に感受性がある場合には、アルキル化シクロデキストリン生成物中の塩化物レベルをさらに減少させることが望ましい。本明細書において開示される方法はアルキル化シクロデキストリン生成物中の塩化物レベルをさらに減少させる。
活性炭の水洗浄溶離液の導電率は当業者によって一般的に用いられる任意の方法を用いて決定することができる。いくつかの態様では、導電率は導電率計を用いて測定される。いくつかの態様では、導電率はイオンクロマトグラフィーを用いて測定される。
いくつかの態様では、活性炭の水洗浄溶離液の導電率は、透析ろ過によって事前に部分的に精製されたアルキル化シクロデキストリン溶液の添加前に測定される。いくつかの態様では、活性炭の水洗浄溶離液の導電率は活性炭の水洗浄後に測定される。いくつかの態様では、活性炭の水洗浄溶離液の導電率は炭素に水を流した後に測定される。いくつかの態様では、部分的に精製されたアルキル化シクロデキストリン溶液を活性炭で処理して最終的な精製されたアルキル化シクロデキストリン組成物を生成する前の活性炭の水洗浄溶離液の伝導率は35μS/cm以下、34μS/cm以下、33μS/cm以下、32μS/cm以下、31μS/cm以下、30μS/cm以下、29μS/cm以下、28μS/cm以下、27μS/cm以下、26μS/cm以下、25μS/cm以下、24μS/cm、23μS/cm以下、22μS/cm以下、21μS/cm以下、20μS/cm以下、19μS/cm以下、18μS/cm以下、17μS/cm以下、16μS/cm以下、15μS/cm以下、14μS/cm以下、13μS/cm以下、12μS/cm以下、11μS/cm以下、10μS/cm以下、9μS/cm以下、8μS/cm以下、7μS/cm以下、6μS/cm以下、5μS/cm以下、4μS/cm以下、3μS/cm以下、2μS/cm以下、または1μS/cm以下である。いくつかの態様では、部分的に精製されたアルキル化シクロデキストリン溶液の添加前の活性炭の水洗浄溶離液の伝導率は10μS/cm～15μS/cm、5μS/cm～15μS/cm、5μS/cm～10μS/cm、4μS/cm～10μS/cm、3μS/cm～10μS/cm、または4μS/cm～8μS/cmである。
いくつかの態様では、部分的に精製されたアルキル化シクロデキストリン溶液を活性炭で処理する前に活性炭は1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15回洗浄される。いくつかの態様では、部分的に精製されたアルキル化シクロデキストリン溶液を活性炭で処理する前に活性炭は1回以上、2回以上、3回以上、4回以上、5回以上、6回以上、7回以上、8回以上、9回以上、または10回以上洗浄される。
カラム内で活性炭を水で洗浄しても活性炭の濡れが不十分なことがある。洗浄手順においては炭素床を通じたチャネリングを制御することはできない。アルキル化シクロデキストリン溶液を循環させる前に炭素をより徹底的に洗浄することが、アルキル化シクロデキストリン組成物生成物から残留塩化物のすべてのさらなる添加を減少させるかまたは除去すると考えられる。
いくつかの態様では、活性炭は撹拌機およびスクリーンシステムを備えた専用のタンクシステムに加えられる。活性炭を仕込んだ後、所定の撹拌速度で所定の時間にわたって数回に分けて水で最初の炭素洗浄を行う。水洗後、専用のタンクから水層を除去し、追加の水洗を行う。追加の水洗後、活性炭の導電率を測定し、導電率が所定のレベルを下回る場合、炭素は水に懸濁され、炭素/水のスラリーはさらなる処理のためにカラムに圧送される。こうして、活性炭は、炭素に水を流す、または、アルキル化シクロデキストリンを含む部分的に精製された溶液の一部を炭素に加える工程、部分的に精製された溶液に炭素を浸漬させる工程、および溶液を溶出および廃棄する工程を含むさらなる処理ができる状態になるであろう。所定のレベルの導電率とは、例えば、35μS/cm以下、34μS/cm以下、33μS/cm以下、32μS/cm以下、31μS/cm以下、30μS/cm以下、29μS/cm以下、28μS/cm以下、27μS/cm以下、26μS/cm以下、25μS/cm以下、24μS/cm、23μS/cm以下、22μS/cm以下、21μS/cm以下、20μS/cm以下、19μS/cm以下、18μS/cm以下、17μS/cm以下、16μS/cm以下、15μS/cm以下、14μS/cm以下、13μS/cm以下、12μS/cm以下、11μS/cm以下、10μS/cm以下、9μS/cm以下、8μS/cm以下、7μS/cm以下、6μS/cm以下、5μS/cm以下、4μS/cm以下、3μS/cm以下、2μS/cm以下、または1μS/cm以下であり得る。いくつかの態様では、約6～12時間の水洗後に所望の導電率レベルが達成されることがある。
撹拌は毎分回転数(rpm)で測定することができる。いくつかの態様では、撹拌速度は、例えば、5rpm～300rpmの範囲であり得る。例えば、撹拌速度は5rpm、10rpm、20rpm、30rpm、40rpm、50rpm、60rpm、70rpm、80rpm、90rpm、または100rpmであり得る。撹拌時間は1分～5日間の範囲であり得る。撹拌時間は、例えば、5分、10分、20分、30分、40分、50分、60分、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、24時間、2日、3日、または4日であり得る。いくつかの態様では、撹拌時間は5分～1時間、5分～2時間、5分～3時間、5分～4時間、5分～5時間、10分～1時間、10分～2時間、10分～3時間、10分～4時間、20分～1時間、20分～2時間、20分～3時間、20分～4時間、30分～1時間、30分～2時間、30分～3時間、または30分～4時間である。
いくつかの態様では、タンクシステムは水洗浄プロセス時には室温(25℃)に維持される。いくつかの態様では、タンクシステムは水洗浄プロセス時に加熱することができる。いくつかの態様では、温度は、例えば、30℃～100℃の範囲であり得る。例えば、冷却温度は30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、または100℃であり得る。加熱時間は1分～5日の範囲であり得る。加熱時間は、例えば、5分～4日、5分～60分、10分～50分、20分～40分、30分～60分、2時間～24時間、3時間～12時間、4時間～10時間、5時間～9時間、6時間～8時間、2日～4日、または3日～4日であり得る。いくつかの態様では、加熱時間は5分～1時間、5分～2時間、5分～3時間、5分～4時間、5分～5時間、10分～1時間、10分～2時間、10分～3時間、10分～4時間、20分～1時間、20分～2時間、20分～3時間、20分～4時間、30分～1時間、30分～2時間、30分～3時間、または30分～4時間である。
いくつかの態様では、カラムに移された炭素をさらなる洗浄プロセスに供してもよい。さらなる洗浄プロセスは、活性炭に水を流すことを含んでもよい。いくつかの態様では、精製水はカラムに上から下または下から上に充填され、カラム内に一定期間保持されてもよい。いくつかの態様では、水は少なくとも30分間カラム内に保持される。いくつかの態様では、水は30～45分間カラム内に保持される。次いで精製水は活性炭に流され、排出される。いくつかの態様では、精製水は、水が第1炭素洗浄プロセスで充填されたのと同じ方向に流される。別の態様では、水は、水が第1炭素洗浄プロセスで充填されたのとは異なる方向で活性炭に流される。例えば、いくつかの態様では、水は第1炭素洗浄プロセスでは上から下へ充填されてもよく、水は第2炭素洗浄プロセスでは活性炭を上から下への方向に流されてもよい。いくつかの態様では、水は第1炭素洗浄プロセスでは上から下への方向に充填されてもよく、水は第2炭素洗浄プロセスでは活性炭を下から上への方向に流されてもよい。いくつかの態様では、水は第1炭素洗浄プロセスでは下から上への方向に充填されてもよく、水は第2炭素洗浄プロセスでは活性炭を上から下への方向に流されてもよい。
設定された期間にわたって活性炭に水を流してもよい。例えば、少なくとも10分間、20分間、30分間、40分間、50分間、60分間、70分間、80分間、90分間、100分間、110分間、120分間、150分間、180分間、210分間、240分間、270分間、300分間、330分間、360分間、390分間、420分間、450分間、480分間またはそれ以上にわたって水を活性炭に流すことができる。例えば、約1時間、約2時間、約3時間、約4時間、または約5時間にわたって水を活性炭に流すことができる。少なくとも1時間あたり50リットル、1時間あたり100リットル、1時間あたり150リットル、1時間あたり200リットル、1時間あたり250リットル、1時間あたり300リットル、1時間あたり350リットル、1時間あたり400リットル、1時間あたり450リットル、1時間あたり500リットルまたはそれ以上の流速で水を活性炭に流してもよい。例えば、1時間あたり約100リットル、1時間あたり約200リットル、1時間あたり約300リットル、1時間あたり約400リットル、1時間あたり約500リットル、1時間あたり約600リットル、1時間あたり約700リットル、1時間あたり約800リットル、1時間あたり約900リットル、または1時間あたり約1,000リットルの水を活性炭に流してもよい。炭素に水を流した後、カラムの上部から精製水でカラムを30分間フラッシングし、次いでカラムから排出してもよい。
いくつかの態様では、活性炭は、部分的に精製されたアルキル化シクロデキストリン溶液の一部を活性炭に加える工程、部分的に精製されたアルキル化シクロデキストリン溶液に活性炭を浸漬させる工程、および部分的に精製されたアルキル化シクロデキストリン溶液を溶出および廃棄する工程を含むさらなる炭素洗浄プロセスに供される。アルキル化シクロデキストリン溶液は上から下への方向または下から上への方向に充填してもよい。1つの態様では、活性炭は、部分的に精製されたアルキル化シクロデキストリン溶液が溶出する前に、設定された時間にわたって浸漬される。例えば、活性炭は少なくとも10分間、20分間、30分間、40分間、50分間、60分間、70分間、80分間、90分間、100分間、110分間、120分間、150分間、180分間、210分間、240分間、270分間、300分間、330分間、360分間、390分間、420分間、450分間、480分間またはそれ以上にわたって浸漬させることができる。1つの態様では、活性炭を少なくとも120分間浸漬させる。
いくつかの態様では、炭素は浸漬プロセス時に、例えば、5rpm～300rpmの速度で撹拌してもよい。例えば、撹拌速度は5rpm、10rpm、20rpm、30rpm、40rpm、50rpm、60rpm、70rpm、80rpm、90rpm、または100rpmであり得る。いくつかの態様では、撹拌速度は約40～50rpmであってもよい。
いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン溶液に炭素を浸漬するための温度は5℃～100℃の範囲であり得る。例えば、浸漬温度は10℃、20℃、25℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、または100℃であり得る。いくつかの態様では、浸漬温度は室温である。
いくつかの態様では、活性炭は浸漬プロセス後にまたさらなる炭素洗浄プロセスに供されてもよい。このさらなる洗浄プロセスはカラムに精製水を充填する工程、および水を一定時間静置させる工程を含む。いくつかの態様では、水は上から下への方向で加えられる。別の態様では、水は下から上への方向で加えられる。いくつかの態様では、水を約30分間静置させてもよい。精製水は次いでカラムの底部から排出される。このプロセスは少なくとも1時間継続してもよく、活性炭の導電率が測定される。導電率が所望の所定レベルを下回る場合、カラムに水を充填して、アルキル化シクロデキストリンの精製に用いてもよい。導電率が所望の所定レベルを超えているのであれば、このさらなる洗浄方法を繰り返してもよい。所定の導電率レベルは、例えば、35μS/cm以下、34μS/cm以下、33μS/cm以下、32μS/cm以下、31μS/cm以下、30μS/cm以下、29μS/cm以下、28μS/cm以下、27μS/cm以下、26μS/cm以下、25μS/cm以下、24μS/cm、23μS/cm以下、22μS/cm以下、21μS/cm以下、20μS/cm以下、19μS/cm以下、18μS/cm以下、17μS/cm以下、16μS/cm以下、15μS/cm以下、14μS/cm以下、13μS/cm以下、12μS/cm以下、11μS/cm以下、10μS/cm以下、9μS/cm以下、8μS/cm以下、7μS/cm以下、6μS/cm以下、5μS/cm以下、4μS/cm以下、3μS/cm以下、2μS/cm以下、または1μS/cm以下であり得る。いくつかの態様では、所定の導電率レベルは10μS/cm以下である。
アルキル化シクロデキストリン組成物の使用
数ある用途の中でも、本開示のアルキル化シクロデキストリンは、様々な異なる材料を可溶化させかつ/または安定化させるため、および特定の用途向けの製剤を調製するために用いることができる。本明細書において記載されるアルキル化シクロデキストリンは、組成物中の他の成分の溶解性の向上ならびに/または化学的、熱化学的、加水分解的および/もしくは光化学的安定性の向上をもたらすことができる。例えば、アルキル化シクロデキストリンを用いて水性媒体中の活性剤を安定化することができる。またアルキル化シクロデキストリンを用いて水性媒体中の活性剤の溶解性を高めることもできる。
本開示のアルキル化シクロデキストリン組成物は1つまたは複数の活性剤を含む。本開示の組成物に含まれる1つまたは複数の活性剤は広範な水溶性、バイオアベイラビリティー、および親水性を有し得る。本開示が特に好適となる活性剤は、水不溶性、難水溶性、わずかに水溶性、中程度に水溶性、水溶性、非常に水溶性、疎水性、および/または親水性の治療剤を含む。当業者であれば、本開示の組成物中に存在する1つまたは複数の活性剤は出現する毎に任意の公知の活性剤および本明細書において開示されるものより独立して選択されることを理解するであろう。1つまたは複数の活性剤がアルキル化シクロデキストリンと複合体を形成するかまたはアルキル化シクロデキストリンとイオン会合を形成する必要はない。
一般に、活性な剤としては、動物およびヒトに対して全身的または局部的な1つまたは複数の効果を生む生理活性物質または薬理活性物質が挙げられる。活性な剤としては駆除剤、除草剤、殺虫剤、抗酸化剤、植物生長促進剤、滅菌剤、触媒、化学試薬、食品、栄養素、化粧品、ビタミン、不妊阻害剤、妊娠促進剤、微生物、調味料、甘味料、洗浄剤、薬学的に有効な活性な剤、ならびに薬学用途、獣医学用途、園芸用途、家庭用途、食物用途、調理用途、農業用途、化粧品用途、工業用途、洗浄用途、菓子用途、および調味用途向けの他のそのような化合物も挙げられる。活性な剤はその中性形態、イオン形態、塩形態、塩基形態、酸形態、天然形態、合成形態、ジアステレオマー形態、異性体形態、鏡像異性的に純粋な形態、ラセミ形態、水和物形態、キレート形態、誘導体形態、類似体形態、または他の一般的な形態で存在し得る。
薬学的に有効な代表的な活性な剤としては、栄養素および栄養剤、血液作用剤、内分泌作用剤および代謝作用剤、心血管作用剤、腎臓作用剤および尿生殖器作用剤、呼吸器作用剤、中枢神経系作用剤、消化器作用剤、抗真菌剤、抗感染症剤、生物学的な剤および免疫学的な剤、皮膚科用の剤、眼科用の剤、抗悪性腫瘍剤、ならびに診断用の剤が挙げられる。例示的な栄養素および栄養剤としてはミネラル、微量元素、アミノ酸、脂肪作用剤、酵素、およびキレート化剤が挙げられる。例示的な血液作用剤としては造血剤、抗血小板剤、抗凝血剤、クマリン誘導体およびインダンジオン誘導体、血液凝固剤、血栓溶解剤、抗鎌状化剤、血流動態学的な剤、抗血友病剤、止血剤、血漿増補液、ならびにヘミンが挙げられる。例示的な内分泌作用剤および代謝作用剤としては性ホルモン、子宮作用剤、ビスホスホネート、抗糖尿病剤、グルコース上昇剤、コルチコステロイド、副腎皮質ステロイド、副甲状腺ホルモン、甲状腺薬剤、成長ホルモン、脳下垂体後葉ホルモン、オクトレオチド酢酸塩、イミグルセラーゼ、サケカルシトニン、フェニル酪酸ナトリウム、無水ベタイン、システアミン酒石酸水素塩、安息香酸ナトリウムおよびフェニル酢酸ナトリウム、ブロモクリプチンメシル酸塩、カベルゴリン、痛風用の剤、ならびに解毒剤が挙げられる。本開示のアルキル化シクロデキストリン組成物での使用に好適な抗真菌剤としてはポサコナゾール、ボリコナゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、テトコナゾール(tetconazole)、フルコナゾール、イトラコナゾール、およびミコナゾールが挙げられるがそれに限定されない。本開示のアルキル化シクロデキストリン組成物での使用に好適な統合失調症治療剤としてはクロザピン、プロクロルペラジン、ハロペリドール、チオリダジン、チオチキセン、リスペリドン、トリフロペラジン塩酸塩、クロルプロマジン、アリピプラゾール、ロキサピン、ロキシタン、オランザピン、クエチアピンフマル酸塩、リスペリドン、およびジプラシドンが挙げられるがそれに限定されない。
例示的な心血管作用剤としては向知性剤、抗不整脈剤、カルシウムチャネル遮断剤、血管拡張剤、抗アドレナリン剤/交感神経遮断剤、レニンアンジオテンシン系アンタゴニスト、降圧剤組み合わせ、褐色細胞腫用の剤、高血圧緊急用の剤、抗高脂血症剤、抗高脂血症用組み合わせ製品、ショック時に使用する昇圧剤、カリウム除去用樹脂、エデト酸二ナトリウム、心停止液、動脈管開存症用の剤、および硬化剤が挙げられる。例示的な腎臓作用剤および尿生殖器作用剤としては間質性膀胱炎剤、セルロースリン酸ナトリウム、抗***不能剤、アセトヒドロキサム酸(aha)、尿生殖器洗浄剤、シスチン枯渇剤、尿アルカリ化剤、尿酸性化剤、抗コリン剤、尿コリン作動剤、ポリマーリン吸着剤、膣用製剤、および利尿剤が挙げられる。例示的な呼吸器作用剤としては気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、呼吸吸入用製品、鼻腔うっ血除去剤、呼吸酵素、肺サーファクタント、抗ヒスタミン剤、非麻薬性鎮咳剤、および去痰剤が挙げられる。例示的な中枢神経系作用剤としてはCNS刺激剤、麻薬性アゴニスト鎮痛剤、麻薬性アゴニスト-アンタゴニスト鎮痛剤、中枢性鎮痛剤、アセトアミノフェン、サリチル酸塩、非麻薬性鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、片頭痛用剤、制吐剤/抗めまい剤、抗不安剤、抗うつ剤、統合失調症治療剤、コリンエステラーゼ阻害剤、非バルビツレート系の鎮静剤および睡眠剤、非処方箋睡眠補助剤、バルビツレート系の鎮静剤および睡眠剤、全身麻酔剤、注射用局部麻酔剤、抗痙攣剤、筋弛緩剤、抗パーキンソン病剤、アデノシンリン酸、コリン作動性筋刺激剤、ジスルフィラム、喫煙抑制剤、リルゾール、ヒアルロン酸誘導体、ならびにボツリヌストキシンが挙げられる。例示的な消化器作用剤としてはピロリ菌(H pylori)薬、ヒスタミンH2アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、スクラルファート、プロスタグランジン、制酸剤、消化器抗コリン剤/鎮痙剤、メサラミン、オルサラジンナトリウム、バルサラジド二ナトリウム、スルファサラジン、セレコキシブ、インフリキシマブ、テガセロッドマレイン酸塩、緩下剤、止痢剤、抗膨満剤、リパーゼ阻害剤、GI刺激剤、消化酵素、胃酸性化剤、利胆剤、胆石可溶化剤、口および喉の生成物、全身脱臭剤、および肛門直腸用製剤が挙げられる。例示的な抗感染症剤としてはペニシリン、セファロスポリンおよび関連抗生物質、カルバペネム、モノバクタム、クロラムフェニコール、キノロン、フルオロキノロン、テトラサイクリン、マクロライド、スペクチノマイシン、ストレプトグラミン、バンコマイシン、オキサロジノン(oxalodinones)、リンコサミド、経口および非経口アミノグリコシド、コリスチメタートナトリウム、ポリミキシンb硫酸塩、バシトラシン、メトロニダゾール、スルホンアミド、ニトロフラン、メテナミン、葉酸アンタゴニスト、抗真菌剤、抗マラリア製剤、抗結核剤、抗アメーバ剤、抗ウイルス剤、抗レトロウイルス剤、ハンセン病治療剤、抗原虫剤、駆虫剤、ならびにcdc抗感染症剤が挙げられる。例示的な生物学的な剤および免疫学的な剤としては免疫グロブリン、モノクローナル抗体剤、アンチベニン、能動免疫用の剤、アレルゲン性抽出物、免疫的な剤、および抗リウマチ剤が挙げられる。例示的な皮膚科用の剤としては局所抗ヒスタミン製剤、局所抗感染症剤、抗炎症剤、抗乾癬剤、抗脂漏製品、アルニカ、収斂剤、洗浄剤、カプサイシン、破壊剤、乾燥剤、酵素製剤、局所免疫調節剤、角質溶解剤、肝臓誘導体複合体、局所局部麻酔剤、ミノキシジル、エフロールニチン塩酸塩、光化学療法剤、色素剤、局所ツタウルシ生成物、局所ピリミジンアンタゴニスト、ジンクピリチオン、レチノイド、レキシノイド(rexinoids)、殺疥癬虫剤/殺シラミ剤、創傷治癒剤、皮膚軟化剤、保護剤、日焼け止め、軟膏基剤およびローション基剤、擦剤およびリニメント剤、包帯剤および顆粒剤、ならびに生理洗浄液が挙げられる。例示的な眼科用の剤としては緑内障用剤、マスト細胞安定剤、眼科用消毒剤、眼科用光線療法剤、眼球潤滑剤、人工涙液、眼科用高浸透圧製剤、およびコンタクトレンズ製品が挙げられる。例示的な抗悪性腫瘍剤としてはアルキル化剤、代謝拮抗剤、有糸***阻害剤、エピポドフィロトキシン、抗生物質、ホルモン、酵素、放射性薬剤、白金配位錯体、アントラセンジオン、置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、イミダゾテトラジン誘導体、細胞保護剤、DNAトポイソメラーゼ阻害剤、生物応答調節剤、レチノイド、レキシノイド、モノクローナル抗体、タンパク質-チロシンキナーゼ阻害剤、ポルフィマーナトリウム、ミトタン(o, p'-ddd)、および三酸化ヒ素が挙げられる。例示的な診断用の剤としてはインビボ診断補助剤、インビボ診断生物製剤、および放射線不透過性薬剤が挙げられる。
例示的な活性な剤は、化合物塩素レベルに感受性のある化合物もまた含む。例示的な塩素感受性化合物は、プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン-3-ガレート、サリノスポラミドA、およびカルフィルゾミブを含む。
先に列挙した活性な剤は網羅的であると考えるべきではなく、本開示の範囲内にある考慮される多くの態様の単なる例示である。多くの他の活性な剤を本開示の製剤によって投与することができる。
本開示の製剤を使用して2つ以上の異なる活性な剤を送達することができる。活性な剤の特別な組み合わせを本開示の製剤において与えることができる。活性な剤のいくつかの組み合わせとしては、1)第1の治療クラスからの第1の薬物、および同一の治療クラスからの異なる第2の薬物; 2)第1の治療クラスからの第1の薬物、および異なる治療クラスからの異なる第2の薬物; 3)第1の種類の生物活性を有する第1の薬物、およびほぼ同一の生物活性を有する異なる第2の薬物; ならびに4)第1の種類の生物活性を有する第1の薬物、および異なる第2の種類の生物活性を有する異なる第2の薬物が挙げられる。活性な剤の例示的な組み合わせを本明細書に記載する。
本開示の製剤中に含有される活性な剤はその薬学的に許容される塩として存在することがある。本明細書で使用する「薬学的に許容される塩」とは、活性な剤を必要に応じて酸および/または塩基と反応させてイオン結合対を形成することによって活性な剤が修飾されている、開示された化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例としては、無毒の無機酸または有機酸から例えば形成されるある化合物の従来型の無毒の塩または四級アンモニウム塩が挙げられる。好適な無毒の塩としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、および当業者に公知の他の酸などの無機酸から誘導されるものが挙げられる。この塩はアミノ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、および当業者に公知の他の酸などの有機酸からも調製される。本開示での使用に好適な薬学的に許容される塩は、塩基性基または酸性基を含む活性な剤を使用して従来の化学的方法によって調製することができる。好適な付加塩はRemington's Pharmaceutical Sciences(17th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1985)に見られ、その関連する開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本開示は、本明細書において記載されるアルキル化シクロデキストリンを含むアルキル化シクロデキストリン組成物を準備する工程、およびアルキル化シクロデキストリン組成物を活性剤と組み合わせる工程を含む、活性剤を安定化させるための方法も指向している。
1つまたは複数の活性剤とアルキル化シクロデキストリンを含むアルキル化シクロデキストリン組成物とを含む組成物が乾燥溶液、湿潤溶液、吸入可能な組成物、非経口組成物、固溶体、固体混合物、顆粒、ゲル、および当業者に公知の他の活性剤組成物として存在する、活性剤を安定化させる方法を実施することができる。
いくつかの態様では、活性剤を安定化させる方法は、1つまたは複数の活性剤とアルキル化シクロデキストリンとを含む組成物を80℃の温度で120分間維持した後に活性剤が98％以上、98.5％以上、99％以上、または99.5％以上ある、活性剤アッセイを提供する。
いくつかの態様では、安定化させる方法は、ホスフェートレベルが400ppm未満、300ppm未満、200ppm未満、125ppm未満、100ppm未満、75ppm未満、または50ppm未満である、アルキル化シクロデキストリンを含むアルキル化シクロデキストリンを提供する。
いくつかの態様では、安定化させる方法は、アルキル化シクロデキストリンを含むアルキル化シクロデキストリン組成物を提供し、ここで、アルキル化シクロデキストリン組成物は、1cmの光路長を有するセルにおいて溶液1mLあたり300mgのアルキル化シクロデキストリン組成物を含有する水溶液について245nm～270nmの波長でのUV/vis分光光度法によって決定されるように、0.5A.U.以下の吸光を有する。いくつかの態様では、0.5A.U.以下の吸光は薬物分解物質によるものである。
概して、アルキル化シクロデキストリンは活性剤を安定化させるのに十分な量で存在する。十分な量とは、モル比(アルキル化シクロデキストリン：活性剤)で0.1:1～10:1、0.5:1～10:1、0.8:1～10:1、または1:1～5:1であり得る。
組み合わせ組成物中のシクロデキストリンは、それを含有する製剤中に存在する活性な剤などの別の原料と結合する必要はない。しかし、シクロデキストリンが別の原料と結合する場合、そのような結合は包含複合体化、イオン対形成、水素結合、および/またはファンデルワールス相互作用の結果として形成され得る。
アニオン性誘導体化シクロデキストリンは、酸でイオン化可能な剤と複合体化するかまたはそうでなければ結合することができる。本明細書で使用する、酸でイオン化可能な剤という用語は、酸の存在下でイオン化されるかまたはイオン化されている任意の化合物を意味するように採用される。酸でイオン化可能な剤は、酸に曝露される際にまたは酸性媒体中に置かれた際にイオン化する少なくとも1個の酸でイオン化可能な官能基を含む。例示的な酸でイオン化可能な官能基としては一級アミン、二級アミン、三級アミン、四級アミン、芳香族アミン、不飽和アミン、一級チオール、二級チオール、スルホニウム、ヒドロキシル、エノール、および化学分野の当業者に公知の他の官能基が挙げられる。
酸でイオン化可能な剤が包含複合体化形成で結合する程度に対する、酸でイオン化可能な剤が非共有イオン結合で結合する程度は、1H-NMR、13C-NMR、または円二色性などの方法を例えば使用しかつ酸でイオン化可能な剤およびアニオン性誘導体化シクロデキストリンの相溶解度データの分析によって分光測定的に決定することができる。当業者は、これらの従来の方法を使用して溶液中に生じる各種類の結合の量を概算することで、化学種間の結合が非共有イオン結合または包含複合体形成によって主に生じているか否かを決定できるであろう。非共有イオン結合が包含複合体形成よりも優位である条件下では、相溶解度データがその条件下での化学種間の著しい結合を示しているにもかかわらず、NMRまたは円二色性によって測定される包含複合体形成の量は減少し、さらに、相溶解度データから決定される酸でイオン化可能な剤の固有の溶解度は、その条件下で予測されるよりも一般に高い。
本明細書で使用する「非共有イオン結合」という用語は、アニオン種とカチオン種との間に形成される結合を意味する。結合は非共有結合性であるため、この2つの種は一緒になって塩またはイオン対を形成する。アニオン性誘導体化シクロデキストリンはイオン対のアニオン種を与え、酸でイオン化可能な剤はイオン対のカチオン種を与える。アニオン性誘導体化シクロデキストリンは多価であるため、アルキル化シクロデキストリンは、1つまたは複数の酸でイオン化可能であるかまたはそうでなければカチオン性の剤と共にイオン対を形成することができる。
本開示の液体製剤を再構成用の固体製剤に変換することができる。本開示の再構成可能な固体組成物は、活性な剤、誘導体化シクロデキストリン、および任意で少なくとも1つの他の薬学的賦形剤を含む。再構成可能な組成物を水性液体によって再構成することで、保存される液体製剤を形成することができる。本組成物は、固体誘導体化シクロデキストリンと活性な剤を含有する固体との混合物(包含複合体の存在は最小限から非存在までである)、および任意で少なくとも1つの固体薬学的賦形剤を含み得るものであり、活性な剤の大部分は再構成前には誘導体化シクロデキストリンと複合体化しない。あるいは、本組成物は誘導体化シクロデキストリンと活性な剤との固体混合物を含み得るものであり、活性な剤の大部分は再構成前に誘導体化シクロデキストリンと複合体化している。また、再構成可能な固体組成物は誘導体化シクロデキストリンおよび活性な剤を含み得るものであり、活性な剤の実質的に全部または少なくとも大部分は誘導体化シクロデキストリンと複合体化している。
再構成可能な固体組成物は、以下のプロセスのいずれかに従って調製することができる。本開示の液体製剤を最初に調製し、次に凍結乾燥(lyophilization (freeze-drying))、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥、貧溶媒沈殿、無菌噴霧乾燥、超臨界流体もしくは近超臨界流体を利用する各種プロセス、または再構成用の固体を作製するための当業者に公知の他の方法によって固体を形成する。
本開示の製剤中に含まれる液体媒体は水性液体担体(例えば水)、含水アルコール、水性有機溶媒、非水性液体担体、およびその組み合わせを含み得る。
本開示の製剤は、1つまたは複数の薬学的賦形剤、例えば従来型の保存剤、消泡剤、抗酸化剤、緩衝剤、酸性化剤、アルカリ化剤、増量剤、着色剤、複合体化促進剤、凍結保護物質、電解質、グルコース、乳化剤、油、可塑剤、溶解性向上剤、安定剤、浸透圧調整剤、香料、甘味料、吸着剤、抗粘着剤、結合剤、希釈剤、直接圧縮賦形剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、不透明化剤(opaquant)、研磨剤、錯化剤、芳香、製剤中での使用について当業者に公知の他の賦形剤、これらの組み合わせを含み得る。
本明細書で使用する「吸着剤」という用語は、物理的または化学的(化学吸着)手段によってその表面上に他の分子を保持可能な薬剤を意味するよう意図されている。そのような化合物としては、粉末活性炭および当業者に公知の他の材料が例として挙げられるがそれに限定されない。
本明細書で使用する「アルカリ化剤」という用語は、生成物安定性のためのアルカリ性媒体を与えるために使用される化合物を意味するよう意図されている。そのような化合物としてはアンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、有機アミン塩基、アルカリ性アミノ酸、およびトロラミン、ならびに当業者に公知の他の化合物が例として挙げられるがそれに限定されない。
本明細書で使用する「酸性化剤」という用語は、生成物安定性のための酸性媒体を与えるために使用される化合物を意味するよう意図されている。そのような化合物としては酢酸、酸性アミノ酸、クエン酸、フマル酸および他のα-ヒドロキシ酸、塩酸、アスコルビン酸、リン酸、硫酸、酒石酸、および硝酸、ならびに当業者に公知の他の化合物が例として挙げられるがそれに限定されない。
本明細書で使用する「抗粘着剤」という用語は、製作中に打錠機内のパンチおよびダイに固体投与製剤成分が付着することを防止する薬剤を意味するよう意図されている。そのような化合物としてはステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸ググリセリル、ポリエチレングリコール、硬化植物油、鉱油、ステアリン酸、および当業者に公知の他の材料が例として挙げられるがそれに限定されない。
本明細書で使用する「結合剤」という用語は、固体投与製剤中の粉末粒子の接着を引き起こすために使用される物質を意味するよう意図されている。そのような化合物としては、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ(ビニルピロリドン)、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドン、およびアルファ化デンプン、ならびに当業者に公知の他の材料が例として挙げられるがそれに限定されない。
必要であれば結合剤を剤形に含めることもできる。例示的な結合剤としてはアラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、デンプン、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース材料、アルギン酸およびその塩、ポリエチレングリコール、グアーガム、多糖、ベントナイト、糖、転化糖、ポロキサマー(Pluronic(商標)F68、Pluronic(商標)F127)、コラーゲン、アルブミン、ゼラチン、非水性溶媒中のセルロース系材料、その組み合わせ、ならびに当業者に公知の他の結合剤が挙げられる。他の結合剤としては例えばポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン-ポリプロピレン共重合体、ポリエチレンエステル、ポリエチレンソルビタンエステル、ポリエチレンオキシド、その組み合わせ、および当業者に公知の他の材料が挙げられる。
本明細書で使用する従来型の保存剤は、バイオバーデンが増加する速度を少なくとも減少させるために使用されるが、バイオバーデンを定常的に維持するかまたは混入後のバイオバーデンを減少させる化合物である。そのような化合物としては塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、チメロサール、メタクレゾール、ミリスチルγ塩化ピコリニウム、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チモール、およびメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、またはブチルパラベン、ならびに当業者に公知の他の化合物が例として挙げられるがそれに限定されない。いくつかの保存剤はアルキル化シクロデキストリンと相互作用して保存剤の有効性を減少させることがあると理解される。それにもかかわらず、保存剤の選択ならびに保存剤およびアルキル化シクロデキストリンの濃度を調整することで、十分に保存された製剤を見出すことができる。
本明細書で使用する「希釈剤」または「充填剤」という用語は、液体剤形または固体剤形の製剤において所望のバルク特性、流動特性、および圧縮特徴を作り出すために充填剤として使用される不活性物質を意味するよう意図されている。そのような化合物としては液体媒体(例えば水、アルコール、溶媒など)、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、ブドウ糖、炭酸マグネシウム、スクロース、マンニトール、結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、ソルビトール、デンプン、および当業者に公知の他の材料が例として挙げられるがそれに限定されない。
本明細書で使用する「直接圧縮賦形剤」という用語は、圧縮固体剤形中で使用される化合物を意味するよう意図されている。そのような化合物としては、リン酸水素カルシウムおよび当業者に公知の他の材料が例として挙げられるがそれに限定されない。
本明細書で使用する「抗酸化剤」という用語は、酸化を阻害し、したがって酸化プロセスによる製剤の劣化を防止するために使用される薬剤を意味するよう意図されている。そのような化合物としてはアセトン、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸カリウム、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硫化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、チオグリコール酸、EDTA、ペンテテート、およびメタ重亜硫酸ナトリウム、ならびに当業者に公知の他の化合物が例として挙げられるがそれに限定されない。
本明細書で使用する「緩衝剤」という用語は、希釈または酸もしくはアルカリの添加時にpHの変化に抵抗するために使用される化合物を意味するよう意図されている。そのような化合物としては酢酸、酢酸ナトリウム、アジピン酸、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸、グリシン、マレイン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸、乳酸、酒石酸、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸二水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリス、酒石酸ナトリウム、および無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物、および当業者に公知の他の化合物が例として挙げられるがそれに限定されない。
複合体化促進剤を本開示の製剤に添加することができる。そのような薬剤が存在する場合、シクロデキストリン/活性な剤の比を変化させることができる。複合体化促進剤は、活性な剤とシクロデキストリンとの複合体化を促進させる1つまたは複数の化合物である。好適な複合体化促進剤としては、特別な薬剤とシクロデキストリンとの複合体化を促進させるために保存溶液中で典型的に使用される1つまたは複数の薬理学的に不活性の水溶性ポリマー、ヒドロキシ酸、および他の有機化合物が挙げられる。
CDに基づく保存剤を含有する製剤の性能を改善するために、親水性ポリマーを複合体化促進剤、溶解性向上剤、および/または水分活性減少剤として使用することができる。Loftssonはシクロデキストリン(非誘導体化または誘導体化)の性能および/または特性を向上させるための該シクロデキストリンとの組み合わせ使用に好適ないくつかのポリマーを開示した。好適なポリマーはPharmazie 56:746 (2001); Int. J. Pharm. 212:29 (2001); Cyclodextrin: From Basic Research to Market, 10th Int'l Cyclodextrin Symposium, Ann Arbor, MI, US, May 21-24, p. 10-15 (2000); PCT国際公開第WO99/42111号; Pharmazie 53:733 (1998); Pharm. Technol. Eur. 9:26 (1997); J. Pharm. Sci. 85:1017 (1996); 欧州特許出願第0579435号; Proc. of the 9th Int'l Symposium on Cyclodextrins, Santiago de Comostela, ES, May 31-June 3, 1998, pp. 261-264 (1999); S.T.P. Pharma Sciences 9:237 (1999); Amer. Chem. Soc. Symposium Series 737 (Polysaccharide Applications):24-45 (1999); Pharma. Res. 15:1696 (1998); Drug Dev. Ind. Pharm. 24:365 (1998); Int. J. Pharm. 163:115 (1998); Book of Abstracts, 216th Amer. Chem. Soc. Nat'l Meeting, Boston, Aug. 23-27 CELL-016 (1998); J. Controlled Release 44:95 (1997); Pharm. Res. (1997) 14(11), S203; Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 37:1199 (1996); Proc. of the 23rd Int'l Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials 453-454 (1996); Drug Dev. Ind. Pharm. 22:401 (1996); Proc. of the 8th Int'l Symposium on Cyclodextrins, Budapest, HU, Mar. 31-Apr. 2, 1996, pp. 373-376 (1996); Pharma. Sci. 2:277 (1996); Eur. J. Pharm. Sci. 4S:S144 (1996); 3rd Eur. Congress of Pharma. Sci. Edinburgh, Scotland, UK September 15-17, 1996; Pharmazie 51:39 (1996); Eur. J. Pharm. Sci. 4S:S143 (1996); 米国特許第5,472,954号および第5,324,718号; Int. J. Pharm. 126:73 (1995); Abstracts of Papers of the Amer. Chem. Soc. 209:33-CELL (1995); Eur. J. Pharm. Sci. 2:297 (1994); Pharm. Res. 11:S225 (1994); Int. J. Pharm. 104:181 (1994); ならびにInt. J. Pharm. 110:169 (1994)に開示されており、これらの全開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
他の好適なポリマーは、薬学的製剤の分野で一般的に使用される周知の賦形剤であり、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., pp. 291-294, A.R. Gennaro (editor), Mack Publishing Co., Easton, PA (1990); A. Martin et al., Physical Pharmacy. Physical Chemical Principles in Pharmaceutical Sciences, 3d ed., pp. 592-638 (Lea & Febinger, Philadelphia, PA (1983); A.T. Florence et al., Physicochemical Principles of Pharmacy, 2d ed., pp. 281-334, MacMillan Press, London, UK (1988)に例えば含まれており、これらの開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。さらに他の好適なポリマーとしては水溶性天然ポリマー、水溶性半合成ポリマー(セルロースの水溶性誘導体などの)、および水溶性合成ポリマーが挙げられる。天然ポリマーとしてはイヌリン、ペクチン、アルギン誘導体(例えばアルギン酸ナトリウム)、および寒天などの多糖、ならびにカゼインおよびゼラチンなどのポリペプチドが挙げられる。半合成ポリマーとしてはメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにヒドロキシエチル-エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルエチルセルロースなどの他の混合エーテルなどのその混合エーテル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ならびにカルボキシメチルセルロースおよびその塩、特にカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。合成ポリマーとしてはポリオキシエチレン誘導体(ポリエチレングリコール)、ならびにポリビニル誘導体(ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、およびポリスチレンスルホン酸)、ならびにアクリル酸の各種共重合体(例えばカルボマー)が挙げられる。水溶性、薬学的許容性、および薬学的不活性の基準を満たす、本明細書で名前が挙げられていない他の天然、半合成、および合成ポリマーも同様に本開示の範囲内であると考えられる。
本明細書で使用する芳香とは、検出可能な香り、匂い、または香気を生成する比較的揮発性の高い物質または物質の組み合わせのことである。例示的な芳香としては米国食品医薬品局が安全であるとして一般に許容しているものが挙げられる。
本明細書で使用する「流動促進剤」という用語は、固体の塊の流動性を改善するために固体投与製剤中で使用される薬剤を意味するよう意図されている。そのような化合物としてはコロイダルシリカ、コーンスターチ、タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイダルケイ素、第三リン酸カルシウム、ケイ素ヒドロゲル、および当業者に公知の他の材料が例として挙げられるがそれに限定されない。
本明細書で使用する「潤滑剤」という用語は、圧縮中に摩擦を減少させるために固体投与製剤中で使用される物質を意味するよう意図されている。そのような化合物としてはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、タルク、鉱油、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、および当業者に公知の他の材料が例として挙げられるがそれに限定されない。
本明細書で使用する「不透明化剤」という用語は、コーティングを不透明にするために使用される化合物を意味するよう意図されている。不透明化剤は単独でまたは着色剤との組み合わせで使用可能である。そのような化合物としては二酸化チタン、タルク、および当業者に公知の他の材料が例として挙げられるがそれに限定されない。
本明細書で使用する「研磨剤」という用語は、固体剤形に魅力的な光沢を付与するために使用される化合物を意味するよう意図されている。そのような化合物としてはカルナウバロウ、白ロウ、および当業者に公知の他の材料が例として挙げられるがそれに限定されない。
本明細書で使用する「崩壊剤」という用語は、より容易に分散または溶解するより小さな粒子に固体の塊が***することを促進するために固体剤形中で使用される化合物を意味するよう意図されている。例示的な崩壊剤としてはコーンスターチ、バレイショデンプン、そのアルファ化デンプンおよび加工デンプンなどのデンプン、甘味料、粘土、ベントナイト、結晶セルロース(例えばAvicel(登録商標))、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、セルロースポラクリリン(polacrilin)カリウム(例えばAmberlite(登録商標))、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、ガム、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、トラガカント、クロスポビドン、および当業者に公知の他の材料が例として挙げられるがそれに限定されない。
本明細書で使用する「安定剤」という用語は、治療薬の治療活性を減少させる可能性がある物理的、化学的、または生化学的プロセスに対して治療薬を安定化させるために使用される化合物を意味するよう意図されている。好適な安定剤としてはアルブミン、シアル酸、クレアチニン、グリシンおよび他のアミノ酸、ナイアシンアミド、ナトリウムアセチルトリプトファネート、酸化亜鉛、スクロース、グルコース、乳糖、ソルビトール、マンニトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、カプリル酸ナトリウム、およびサッカリンナトリウム、ならびに当業者に公知の他の安定剤が例として挙げられるがそれに限定されない。
本明細書で使用する「浸透圧調整剤」という用語は、液体製剤の浸透圧を調整するために使用可能な1つまたは複数の化合物を意味するよう意図されている。好適な浸透圧調整剤としてはグリセリン、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、ソルビトール、トレハロース、および当業者に公知の他の浸透圧調整剤が挙げられる。いくつかの態様では、液体製剤の浸透圧は血液または血漿の浸透圧とほぼ同じである。
本明細書で使用する「消泡剤」という用語は、液体製剤の表面上に形成される発泡を防止するかまたはその量を減少させる1つまたは複数の化合物を意味するよう意図されている。好適な消泡剤としてはジメチコン、シメチコン、オクトキシノール、および当業者に公知の他の消泡剤が挙げられる。
本明細書で使用する「増量剤」という用語は、固体生成物にバルクを添加し、かつ/または凍結乾燥中に製剤の特性を制御することを支援するために使用される化合物を意味するよう意図されている。そのような化合物としてはデキストラン、トレハロース、スクロース、ポリビニルピロリドン、乳糖、イノシトール、ソルビトール、ジメチルスルホキシド、グリセリン、アルブミン、ラクトビオン酸カルシウム、および当業者に公知の他の化合物が例として挙げられるがそれに限定されない。
本明細書で使用する「凍結保護物質」という用語は、凍結乾燥中に物理的または化学的分解から活性治療薬を保護するために使用される化合物を意味するよう意図されている。そのような化合物としてはジメチルスルホキシド、グリセリン、トレハロース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、および当業者に公知の他の化合物が例として挙げられるがそれに限定されない。
本明細書で使用する「乳化剤(emulsifier)」または「乳化剤(emulsifying agent)」という用語は、外相内の内相の液滴を安定化させるために乳濁液の相成分のうち1つまたは複数に添加される化合物を意味するよう意図されている。そのような化合物としてはレシチン、ポリオキシルエチレン-ポリオキシプロピレンエーテル、ポリオキシルエチレン-ソルビタンモノラウレート、ポリソルベート、ソルビタンエステル、ステアリルアルコール、チロキサポール、トラガカント、キサンタンガム、アラビアゴム、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コレステロール、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、オクトキシノール、オレイルアルコール、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコールモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、および当業者に公知の他の化合物が例として挙げられるがそれに限定されない。
溶解性向上剤を本開示の製剤に添加することができる。溶解性向上剤は、液体製剤中にある場合の活性な剤の溶解性を向上させる1つまたは複数の化合物である。そのような剤が存在する場合、シクロデキストリン/活性な剤の比を変化させることができる。好適な溶解性向上剤としては、特別な剤の溶解性を向上させるために非経口溶液中で典型的に使用される1つまたは複数の有機溶媒、清浄剤、石鹸、界面活性剤、および他の有機化合物が挙げられる。
好適な有機溶媒としては例えばエタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポロキサマー、および当業者に公知の他の有機溶媒が挙げられる。
本開示のアルキル化シクロデキストリンを含む製剤は、油(例えば固定油、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油など)、脂肪酸(例えばオレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸など)、脂肪酸エステル(例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなど)、脂肪酸グリセリド、アセチル化脂肪酸グリセリド、およびその組み合わせを含み得る。本開示のアルキル化シクロデキストリンを含む製剤は、アルコール(例えばエタノール、イソプロパノール、ヘキサデシルアルコール、グリセリン、プロピレングリコールなど)、グリセリンケタール(例えば2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノールなど)、エーテル(例えばポリ(エチレングリコール)450など)、石油炭化水素(例えば鉱油、ワセリンなど)、水、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、およびその組み合わせも含み得る。
薬学的製剤の分野で使用される化合物が一般に種々の機能または目的に役立つことを理解すべきである。したがって、本明細書で名前が挙げられる化合物が1回のみ言及されるかまたは本明細書中の2つ以上の用語を定義するために使用される場合、その目的または機能はその名前が挙げられた目的または機能に単に限定されると解釈されるべきではない。
本開示のアルキル化シクロデキストリンを含む製剤は、生物学的塩、塩化ナトリウム、塩化カリウム、および他の電解質も含み得る。
いくつかの活性な剤は酸化分解に供されるため、本開示の液体製剤は実質的に酸素を含まないことがある。例えば、液体製剤を含有する容器のヘッドスペースは、ヘッドスペースを不活性ガス(例えば窒素、アルゴン、二酸化炭素など)でパージするかまたは液体製剤に不活性ガスを吹き込むことで、酸素を含まないか、実質的に酸素を含まないか、または酸素が減少するようになり得る。長期貯蔵では、酸化分解に供される活性な剤を含有する液体製剤は、酸素を含まないかまたは酸素が減少した環境中に貯蔵することができる。製剤から酸素を除去することで好気性微生物に対する製剤の保存が向上し、一方、製剤に酸素を添加することで嫌気性微生物に対する保存が向上する。
「薬学的に許容される」という語句は、正しい医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用する上で好適であり、妥当な損益比に相応している、化合物、原料、組成物、および/または剤形を意味するように本明細書で使用される。
本明細書で使用する「患者」または「対象」という用語は、哺乳動物、例えばネコ、イヌ、マウス、モルモット、ウマ、ウシ、雌ウシ、ヒツジ、非ヒト、およびヒトなどの温血動物を意味するように採用される。
本開示の製剤は有効量で存在する活性な剤を含む。「有効量」という用語は、所要または所望の応答を引き出すために十分な活性な剤の量(amount)または量(quantity)、言い換えれば対象に投与する際に相当の生物学的応答を引き出すために十分な量を意味する。
本開示の組成物は、再構成可能な固体、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、パッチ剤、浸透圧デバイス、スティック剤、坐剤、植込錠、ガム、発泡性組成物、注射用液剤、点眼液剤もしくは点鼻液剤、または吸入可能な散剤もしくは溶液剤などの剤形用の製剤中に存在し得る。
本開示は、1つまたは複数の活性な剤と、アルキル化シクロデキストリンを含むアルキル化シクロデキストリンとを含む液体製剤を調製する方法もまた提供する。第1の方法は、アルキル化シクロデキストリン組成物を含む第1の水溶液を形成する工程; 1つまたは複数の活性な剤を含む第2の溶液または懸濁液を形成する工程; および第1の溶液と第2の溶液とを混合して液体製剤を形成する工程を含む。同様の第2の方法は、第2の溶液の形成を伴わずに、第1の溶液に直接1つまたは複数の活性な剤を添加する工程を含む。第3の方法は、1つまたは複数の活性な剤を含有する溶液/懸濁液に直接アルキル化シクロデキストリンを添加する工程を含む。第4の方法は、粉末状または粒子状のアルキル化シクロデキストリン組成物に1つまたは複数の活性な剤を含む溶液を添加する工程を含む。第5の方法は、粉末状または粒子状のアルキル化シクロデキストリン組成物に直接1つまたは複数の活性な剤を添加する工程、および得られた混合物を第2の溶液に添加する工程を含む。第6の方法は、上記方法のいずれかによって液体製剤を作り出す工程、および次に凍結乾燥、噴霧乾燥、無菌噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥、貧溶媒沈殿、超臨界流体もしくは近超臨界流体を利用するプロセス、または再構成用の粉末を作製するための当業者に公知の別の方法によって固体原料を単離する工程を含む。
液体製剤を調製する方法の特定の態様としては以下が挙げられる: (1)本方法が0.1μm以上の孔径を有する濾過媒体を使用して製剤を滅菌濾過する工程をさらに含む態様; (2)液体製剤が放射線照射または高圧蒸気殺菌法によって滅菌される態様; (3)本方法が溶液から固体を単離する工程をさらに含む態様; (4)溶液が窒素もしくはアルゴンまたは他の不活性な薬学的に許容されるガスでパージされ、したがって溶液中に溶解しておりかつ/または溶液と表面接触している酸素のかなりの部分が除去される態様。
本開示は、1つまたは複数の活性な剤、アルキル化シクロデキストリン組成物、および任意で少なくとも1つの他の薬学的賦形剤を含む、再構成可能な固体薬学的組成物もまた提供する。この組成物を水性液体で再構成して保存液体製剤を形成する際に、対象にそれを注射投与、点滴投与、局所投与、吸入投与、または経口投与することができる。
再構成可能な固体薬学的組成物のいくつかの態様としては以下が挙げられる: (1)薬学的組成物がアルキル化シクロデキストリン組成物と1つもしくは複数の活性な剤を含む固体との混合物、および任意で少なくとも1つの固体薬学的賦形剤を含み、活性な剤の大部分が再構成前にはアルキル化シクロデキストリンと複合体化しない態様; ならびに/または(2)本組成物がアルキル化シクロデキストリン組成物と1つもしくは複数の活性な剤との固体混合物を含み、1つもしくは複数の活性な剤の大部分が再構成前にアルキル化シクロデキストリンと複合体化する態様。
本開示の組成物は、薬学的剤形、薬学的組成物、または他のそのような原料の組み合わせにおいて使用することができる。これらの分画アルキル化シクロデキストリン組成物は、限定されないが、分析用試薬、食料および化粧品の補助剤および/または添加剤、ならびに環境浄化剤としても有用である。
結語
本開示の各種態様を上記で説明してきたが、限定ではなく例としてのみそれらを提示したことを理解すべきである。本開示の精神および範囲を逸脱することなく、形態および詳細に各種の変化を加えることができることは、関連分野の当業者には明らかであろう。したがって、本開示の広さおよび範囲は、上記の例示的な態様のいずれによっても限定されるべきではなく、以下の特許請求の範囲およびその等価物にのみ従って定義されるべきである。
本明細書で記載された種々の局面、態様、およびオプションの全ては、任意の全ての変形型で組み合わせることができる。
雑誌の文献もしくは要約、公開されたもしくは対応する米国もしくは外国の特許出願、認可されたもしくは外国の特許、または任意の文献を含む、本明細書で引用した全ての文献は、その全てのデータ、表、図面、および引用された文献中の文章が、それぞれ参照として本明細書に完全に組み込入れられる。

Claims (65)

  1. アルキル化シクロデキストリン組成物を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法：
    (a)アルキル化シクロデキストリンを含む反応環境を形成するために、出発シクロデキストリンをアルキル化剤と混合する工程；
    (b)アルキル化シクロデキストリンを含む第1の溶液を形成するために、第1の1回または複数回の分離を行う工程であって、該1回または複数回の分離が、限外ろ過膜を通じた透析ろ過を含む、該工程；
    (c)第2のアルキル化シクロデキストリン溶液を生成するために、第1の溶液を活性炭で処理する工程；および
    (d)第3のアルキル化シクロデキストリン溶液を形成するために、第2の1回または複数回の分離を行う工程であって、該1回または複数回の分離が、ナノろ過膜を通じたナノろ過を含む、該工程。
  2. 第1の1回または複数回の分離を行う前に、工程(a)で形成された反応環境を希釈するために溶媒が追加される、請求項1記載の方法。
  3. 溶媒が水である、請求項2記載の方法。
  4. 工程(b)におけるアルキル化シクロデキストリンの濃度が第1の1回または複数回の分離の前では10％(w/w)未満である、請求項1～3のいずれか一項記載の方法。
  5. 工程(b)におけるアルキル化シクロデキストリンの濃度が第1の1回または複数回の分離の前では8％(w/w)未満である、請求項1～4のいずれか一項記載の方法。
  6. 工程(b)におけるアルキル化シクロデキストリンの濃度が第1の1回または複数回の分離の前では6％(w/w)未満である、請求項1～4のいずれか一項記載の方法。
  7. 工程(b)におけるアルキル化シクロデキストリンの濃度が第1の1回または複数回の分離の前では約3％(w/w)～約8％(w/w)である、請求項1～4のいずれか一項記載の方法。
  8. 工程(b)におけるアルキル化シクロデキストリンの濃度が第1の1回または複数回の分離の前では約4％(w/w)～約6％(w/w)である、請求項1～4のいずれか一項記載の方法。
  9. 工程(b)における限外ろ過膜が約1000Da以下の分画分子量(MWCO)を有する、請求項1～8のいずれか一項記載の方法。
  10. 工程(b)における限外ろ過膜が約1000DaのMWCOを有する、請求項1～8のいずれか一項記載の方法。
  11. 工程(b)における限外ろ過膜が約650DaのMWCOを有する、請求項1～8のいずれか一項記載の方法。
  12. 工程(b)における限外ろ過膜が約500DaのMWCOを有する、請求項1～8のいずれか一項記載の方法。
  13. 工程(b)における限外ろ過膜が約500～約1000DaのMWCOを有する、請求項1～8のいずれか一項記載の方法。
  14. 工程(c)の活性炭が、
    工程(b)からのアルキル化シクロデキストリンを含む第1の溶液の一部を炭素に加えることと、炭素を第1の溶液に浸漬させることと、溶液を溶出および廃棄することとを含む、初期炭素洗浄プロセス
    に活性炭を供する工程を含む方法によって調製される、請求項1～13のいずれか一項記載の方法。
  15. 工程(c)の活性炭が、初期炭素洗浄プロセスの後に炭素に水を流すことと、水を溶出させることとを含む洗浄プロセスにさらに供される、請求項14記載の方法。
  16. 水が炭素に少なくとも30分間にわたって流される、請求項15記載の方法。
  17. 水が炭素に少なくとも2時間にわたって流される、請求項15記載の方法。
  18. 溶出した洗浄水が10μS/cm以下の残留導電率を有する、請求項15～17のいずれか一項記載の方法。
  19. 前記活性炭が、ホスフェートを含まない、請求項1～18のいずれか一項記載の方法。
  20. 前記活性炭が、水蒸気賦活されている、請求項1～19のいずれか一項記載の方法。
  21. 前記活性炭が、顆粒状である、請求項1～20のいずれか一項記載の方法。
  22. 工程(d)に導入される第2のアルキル化シクロデキストリン溶液中のアルキル化シクロデキストリンの濃度が約3％(w/w)～約8％(w/w)である、請求項1～21のいずれか一項記載の方法。
  23. 工程(d)に導入される第2のアルキル化シクロデキストリン溶液中のアルキル化シクロデキストリンの濃度が約4％(w/w)～約7％(w/w)である、請求項1～21のいずれか一項記載の方法。
  24. 工程(d)に導入される第2のアルキル化シクロデキストリン溶液中のアルキル化シクロデキストリンの濃度が約5％(w/w)である、請求項1～21のいずれか一項記載の方法。
  25. 工程(d)におけるナノろ過膜が約500Da以下のMWCOを有する、請求項1～24のいずれか一項記載の方法。
  26. 工程(d)におけるナノろ過膜が約500DaのMWCOを有する、請求項1～24のいずれか一項記載の方法。
  27. 工程(d)におけるナノろ過膜が約400DaのMWCOを有する、請求項1～24のいずれか一項記載の方法。
  28. 工程(d)におけるナノろ過膜が約300DaのMWCOを有する、請求項1～24のいずれか一項記載の方法。
  29. 工程(d)におけるナノろ過膜が約200DaのMWCOを有する、請求項1～24のいずれか一項記載の方法。
  30. 工程(d)におけるナノろ過膜が約150DaのMWCOを有する、請求項1～24のいずれか一項記載の方法。
  31. 工程(d)におけるナノろ過膜が約150～500DaのMWCOを有する、請求項1～24のいずれか一項記載の方法。
  32. 工程(d)におけるナノろ過膜が約300～500DaのMWCOを有する、請求項1～24のいずれか一項記載の方法。
  33. 工程(d)のナノろ過が30分～12時間の期間にわたって行われる、請求項1～32のいずれか一項記載の方法。
  34. 工程(d)のナノろ過が約1時間～約3時間の期間にわたって行われる、請求項1～32のいずれか一項記載の方法。
  35. 工程(d)のナノろ過が2時間の期間にわたって行われる、請求項1～32のいずれか一項記載の方法。
  36. 工程(d)のナノろ過が3時間の期間にわたって行われる、請求項1～32のいずれか一項記載の方法。
  37. 第3のアルキル化シクロデキストリン溶液中のアルキル化シクロデキストリンの濃度が約10％(w/w)～約25％(w/w)である、請求項1～36のいずれか一項記載の方法。
  38. 第3のアルキル化シクロデキストリン溶液中のアルキル化シクロデキストリンの濃度が約15％(w/w)～約20％(w/w)である、請求項1～36のいずれか一項記載の方法。
  39. 第3のアルキル化シクロデキストリン溶液中のアルキル化シクロデキストリンの濃度が約18％(w/w)～約20％(w/w)である、請求項1～36のいずれか一項記載の方法。
  40. 第4のアルキル化シクロデキストリン溶液を形成するために、第3のアルキル化シクロデキストリン溶液を約2時間～約24時間の期間にわたって濃縮する工程をさらに含む、請求項1～40のいずれか一項記載の方法。
  41. 第4のアルキル化シクロデキストリン溶液を形成するために、第3のアルキル化シクロデキストリン溶液を約6時間～約18時間の期間にわたって濃縮する工程をさらに含む、請求項1～40のいずれか一項記載の方法。
  42. 第4のアルキル化シクロデキストリン溶液を形成するために、第3のアルキル化シクロデキストリン溶液を約8時間～約12時間の期間にわたって濃縮する工程をさらに含む、請求項1～41のいずれか一項記載の方法。
  43. 第4のアルキル化シクロデキストリン溶液を形成するために、第3のアルキル化シクロデキストリン溶液を約9時間の期間にわたって濃縮する工程をさらに含む、請求項1～42のいずれか一項記載の方法。
  44. 第3のアルキル化シクロデキストリン溶液を濃縮する工程が蒸留によって実施される、請求項40～43のいずれか一項記載の方法。
  45. 第4のアルキル化シクロデキストリン溶液の濃度が約30％(w/w)～約70％(w/w)である、請求項40～44のいずれか一項記載の方法。
  46. 第4のアルキル化シクロデキストリン溶液中のアルキル化シクロデキストリンの濃度が約40％(w/w)～約60％(w/w)である、請求項40～44のいずれか一項記載の方法。
  47. 第4のアルキル化シクロデキストリン溶液中のアルキル化シクロデキストリンの濃度が約50％(w/w)である、請求項40～44のいずれか一項記載の方法。
  48. 固体のアルキル化シクロデキストリンを形成するために、第4のアルキル化シクロデキストリン溶液から溶媒を除去する工程をさらに含む、請求項1～47のいずれか一項記載の方法。
  49. 溶媒が蒸留、凍結乾燥、または噴霧乾燥によって除去される、請求項48記載の方法。
  50. 固体のアルキル化シクロデキストリンが500ppm未満のホスフェートを含む、請求項48～49のいずれか一項記載の方法。
  51. 固体のアルキル化シクロデキストリンが125ppm未満のホスフェートを含む、請求項48～50のいずれか一項記載の方法。
  52. 固体のアルキル化シクロデキストリンが0.05％(w/w)未満の塩化物を含む、請求項48～51のいずれか一項記載の方法。
  53. 固体のアルキル化シクロデキストリンが0.01％(w/w)未満の塩化物を含む、請求項48～52のいずれか一項記載の方法。
  54. 固体のアルキル化シクロデキストリンが0.002％(w/w)未満の塩化物を含む、請求項48～53のいずれか一項記載の方法。
  55. 初期シクロデキストリンが275kg超の質量を有する、単一バッチのアルキル化シクロデキストリンを調製する工程を含む、請求項1～54のいずれか一項記載の方法。
  56. 初期シクロデキストリンが300kg超の質量を有する、単一バッチのアルキル化シクロデキストリンを調製する工程を含む、請求項1～55のいずれか一項記載の方法。
  57. 初期シクロデキストリンが350kg超の質量を有する、単一バッチのアルキル化シクロデキストリンを調製する工程を含む、請求項1～56のいずれか一項記載の方法。
  58. アルキル化シクロデキストリンが2～9の平均置換度を有する、請求項1～57のいずれか一項記載の方法。
  59. アルキル化シクロデキストリンが4.5～7.5の平均置換度を有する、請求項1～58のいずれか一項記載の方法。
  60. アルキル化シクロデキストリンが6～7.5の平均置換度を有する、請求項1～59のいずれか一項記載の方法。
  61. アルキル化シクロデキストリンが式(II)のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンである、請求項1～60のいずれか一項記載の方法：
    Figure 2023544122000019
    式中、pは4、5、または6であり、R1は出現する毎に-OHまたは-O-(C2～C6アルキレン)-SO3 --Tより独立して選択され、Tは出現する毎に薬学的に許容されるカチオンより独立して選択され、但し、少なくとも1つのR1は-OHであり、少なくとも1つのR1はO-(C2～C6アルキレン)-SO3 --Tである。
  62. R1が、出現する毎に-OHまたは-O-(C4アルキレン)-SO3 --Tより独立して選択され、-Tが、出現する毎にNa+である、請求項61記載の方法。
  63. 固体のアルキル化シクロデキストリンを1つまたは複数の賦形剤と組み合わせる工程をさらに含む、請求項48～62のいずれか一項記載の方法。
  64. 固体のアルキル化シクロデキストリンを活性剤と組み合わせる工程をさらに含む、請求項48～63のいずれか一項記載の方法。
  65. 請求項1～64のいずれか一項記載の方法によって調製された、生成物。
JP2023518369A 2020-09-24 2021-09-23 アルキル化シクロデキストリン組成物ならびにその調製方法および使用方法 Pending JP2023544122A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063082769P 2020-09-24 2020-09-24
US63/082,769 2020-09-24
PCT/US2021/051825 WO2022066958A1 (en) 2020-09-24 2021-09-23 Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023544122A true JP2023544122A (ja) 2023-10-20

Family

ID=80846889

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023518369A Pending JP2023544122A (ja) 2020-09-24 2021-09-23 アルキル化シクロデキストリン組成物ならびにその調製方法および使用方法

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20230357451A1 (ja)
EP (1) EP4217404A1 (ja)
JP (1) JP2023544122A (ja)
WO (1) WO2022066958A1 (ja)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2814849T3 (da) * 2012-02-15 2020-03-09 Cydex Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåde til fremstilling af cyclodextrin-derivater
AU2013226073B2 (en) * 2012-02-28 2016-05-05 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same
EA032006B1 (ru) * 2012-10-22 2019-03-29 Сидекс Фармасьютикалс, Инк. Композиции алкилированного циклодекстрина и способы их получения и применения
PT3183295T (pt) * 2014-08-22 2023-11-03 Cydex Pharmaceuticals Inc Composições de ciclodextrina alquilada fracionada e processos para preparação e utilização das mesmas
CN107129546B (zh) * 2017-06-27 2019-05-21 淄博千汇生物科技有限公司 磺烷基倍他环糊精的绿色合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20230357451A1 (en) 2023-11-09
WO2022066958A1 (en) 2022-03-31
EP4217404A1 (en) 2023-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6517725B2 (ja) アルキル化シクロデキストリン組成物ならびにその調製方法および使用方法
JP6276828B2 (ja) スルホアルキルエーテルシクロデキストリン組成物
US10800861B2 (en) Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same
US20230002513A1 (en) Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same
JP2023544122A (ja) アルキル化シクロデキストリン組成物ならびにその調製方法および使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20230726