JP2023542521A - ループス腎炎（ｌｎ）及び／又はｉｇａ腎症（ｉｇａｎ）を含むｃ５媒介性糸球体腎炎（ｇｎ）の治療のための抗ｃ５抗体の投与量及び投与 - Google Patents

ループス腎炎（ｌｎ）及び／又はｉｇａ腎症（ｉｇａｎ）を含むｃ５媒介性糸球体腎炎（ｇｎ）の治療のための抗ｃ５抗体の投与量及び投与 Download PDF

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Abstract

抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）））を、場合によりＬＮを治療するための背景療法（例えば、免疫抑制剤）又はＩｇＡＮを治療するための背景療法（例えば、レニン－アンギオテンシン系（ＲＡＳ）阻害薬）と一緒に使用する、ヒト患者におけるループス腎炎（ＬＮ）及び免疫グロブリンＡ腎症（ＩｇＡＮ）を含むＣ５媒介性糸球体腎炎（ＧＮ）の臨床治療のための投与量及び方法が提供される。

Description

関連出願に対する相互参照
本出願は、２０２０年９月２１日に出願された米国仮出願第６３／０８１，１８２号の利益を主張し、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０２１年９月１４日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、０６４０ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔと命名され、サイズが５８，８７２バイトである。
慢性腎疾患（ＣＫＤ）は、その高い発生率、不良な予後、及び実質的な経済的負担のために、世界的な公衆衛生問題となっている。適切に診断及び管理されない場合、ＣＫＤは、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）などの多くの有害な結果をもたらし得る。免疫抑制治療の進歩にもかかわらず、ループス腎炎（ＬＮ）及び免疫グロブリンＡ腎症（ＩｇＡＮ）などの特定のタイプのＣ５媒介性糸球体腎炎（ＧＮ）は、治療に対する応答が不十分であり続け、その結果、時がたつにつれてＣＫＤが生じる。疾患特異的治療法は、現在利用可能ではなく、従って、ＬＮ及びＩｇＡＮを含むＧＮを管理するための有効な治療は、満たされていない高い医学的ニーズを表している。従って、本開示の目的は、ＬＮ及び／又はＩｇＡＮなどのＧＮを有する患者を治療するための改善された方法を提供することである。
ヒト患者（例えば、成人患者）において、ループス腎炎（ＬＮ）及び免疫グロブリンＡ腎症（ＩｇＡＮ）を含むＣ５媒介性糸球体腎炎（ＧＮ）を治療するための組成物及び方法であって、患者に抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を投与することを含み、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片が特定の臨床投与量レジメンに従って（例えば、特定の用量で、特定の投与スケジュールに従って）投与される（又は投与のためである）組成物及び方法が、本明細書において提供される。
例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１４及び１１に示される配列を有する重鎖及び軽鎖、又はその抗原結合断片及び変異体を含むラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））である。他の実施形態では、抗体は、ラブリズマブの重鎖及び軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）又は可変領域（ＶＲ）を含む。従って、一実施形態では、抗体は、配列番号１２に示される配列を有するラブリズマブの重鎖可変（ＶＨ）領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号８に示される配列を有するラブリズマブの軽鎖可変（ＶＬ）領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２及び配列番号８に示されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域及びＶＬ領域を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号１３に示される重鎖定常領域を含む。
別の実施形態では、抗体は、ヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する変異体ヒトＦｃ定常領域を含み、変異ヒトＦｃ ＣＨ３定常領域は、それぞれＥＵ番号付け規則に従って、天然ヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基にＭｅｔ４２９Ｌｅｕ及びＡｓｎ４３５Ｓｅｒ置換を含む。
別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列、並びにヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する変異体ヒトＦｃ定常領域を含み、変異ヒトＦｃ ＣＨ３定常領域は、それぞれＥＵ番号付け規則に従って、天然ヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基にＭｅｔ４２９Ｌｅｕ及びＡｓｎ４３５Ｓｅｒ置換を含む。
別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、ＢＮＪ４２１抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む（国際公開第２０１５１３４８９４号及び米国特許第９，０７９，９４９号に記載）。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、７０８６抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む（米国特許第８，２４１，６２８号及び第８，８８３，１５８号参照）。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、８１１０抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む（米国特許第８，２４１，６２８号及び第８，８８３，１５８号参照）。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、３０５ＬＯ５抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む（米国特許第９，７６５，１３５号参照）。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、ＳＫＹ５９抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、ＲＥＧＮ３９１８抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む。
別の実施形態では、抗体は、上述の抗体のいずれかとの結合について競合し、及び／又はＣ５上の同じエピトープに結合する。別の実施形態では、抗体は、上述の抗体のいずれかと少なくとも約９０％の可変領域アミノ酸配列同一性（例えば、配列番号１２又は配列番号８と少なくとも約９０％、９５％又は９９％の可変領域同一性）を有する。
別の実施形態では、抗体は、ｐＨ７．４及び２５℃で、０．１ｎＭ≦ＫＤ≦１ｎＭの範囲の親和性解離定数（ＫＤ）でヒトＣ５に結合する。別の実施形態では、抗体は、ｐＨ７．４及び２５℃で、約０．５ｎＭの親和性解離定数（ＫＤ）でヒトＣ５に結合する。別の実施形態では、抗体は、ｐＨ６．０及び２５℃で、ＫＤ≧１０ｎＭでヒトＣ５に結合する。別の実施形態では、抗体は、ｐＨ６．０及び２５℃で、約２２ｎＭのＫＤでヒトＣ５に結合する。さらに別の実施形態では、抗体の［（ｐＨ６．０及び２５℃でのヒトＣ５に対する抗体又はその抗原結合断片のＫＤ）／（ｐＨ７．４及び２５℃でのヒトＣ５に対する抗体又はその抗原結合断片のＫＤ）］は、２５を超える。
一実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の用量は、患者の体重に基づく。一実施形態では、例えば、９００ｍｇ、２４００ｍｇ、又は３０００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片が、≧４０ｋｇ～＜６０ｋｇの体重の患者に投与される。別の実施形態では、９００ｍｇ、２７００ｍｇ、又は３９００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片が≧６０ｋｇ～＜１００ｋｇの体重の患者に投与される。別の実施形態では、９００ｍｇ、３０００ｍｇ、又は５４００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片が体重≧１００ｋｇの患者に投与される。特定の実施形態において、投与量レジメンは、最適な所望の応答（例えば、有効な応答）を提供するように調整される。
別の実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、１回以上の投与サイクルの間投与される。一実施形態では、治療（例えば、投与サイクル）は、２６週間である。一実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、（例えば、投与サイクルの）１日目、１５日目、７１日目、１２７日目、及び１８３日目に１回投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、２年間まで（例えば、９００ｍｇ、２４００ｍｇ、２７００ｍｇ、又は３０００ｍｇの用量で）投与される。
別の実施形態では、Ｃ５媒介性ＧＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、患者に（例えば、投与サイクル中に）、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を投与することを含み、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は：
（ａ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
（ｂ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
（ｃ）体重≧１００ｋｇの患者に、１日目に１回３０００ｍｇの用量で、次いで２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、投与される。
別の実施形態では、Ｃ５媒介性ＧＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を患者にさらに：
（ａ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
（ｂ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
（ｃ）体重１００ｋｇ以上の患者に、１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、投与することを含む。
一実施形態では、Ｃ５媒介性ＧＮは、ＬＮである。別の実施形態では、Ｃ５媒介性ＧＮは、ＩｇＡＮである。
別の実施形態では、Ｃ５媒介性ＧＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列、並びにヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する変異体ヒトＦｃ定常領域を含む、有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者に投与することを含み、変異体ヒトＦｃ定常領域は、それぞれＥＵ番号付けで、天然ヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基におけるＭｅｔ４２９Ｌｅｕ及びＡｓｎ４３５Ｓｅｒ置換を含み、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は：
（ａ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
（ｂ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
（ｃ）体重≧１００ｋｇの患者に、１日目に１回３０００ｍｇの用量で、次いで２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、投与される。
別の実施形態では、Ｃ５媒介性ＧＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を患者にさらに：
（ａ）体重が４０～６０ｋｇ未満の患者に、１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
（ｂ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
（ｃ）体重１００ｋｇ以上の患者に、１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、投与することを含む。
一実施形態では、Ｃ５媒介性ＧＮは、ＬＮである。別の実施形態では、Ｃ５媒介性ＧＮは、ＩｇＡＮである。
別の実施形態では、Ｃ５媒介性ＧＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む、有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者に投与することを含み、抗Ｃ５抗体は、≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回投与される。
別の実施形態では、Ｃ５媒介性ＧＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む、有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者に投与することを含み、抗Ｃ５抗体は、体重≧６０＜１００ｋｇの患者に、１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回投与される。
別の実施形態では、Ｃ５媒介性ＧＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む、有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者に投与することを含み、抗Ｃ５抗体は、体重≧１００ｋｇの患者に、１日目に１回３０００ｍｇの用量で、その後体重≧１００ｋｇの患者に２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回投与される。
別の実施形態では、Ｃ５媒介性ＧＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を：
（ａ）１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；及び
（ｂ）１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、投与することを含む。
別の実施形態では、Ｃ５媒介性ＧＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、体重≧６０＜１００ｋｇの患者に抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を：
（ａ）１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；及び
（ｂ）１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、投与することを含む。
別の実施形態では、Ｃ５媒介性ＧＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、体重≧１００ｋｇの患者に抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を：
（ａ）１日目に１回、３０００ｍｇの用量で、次いで２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；及び
（ｂ）１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、投与することを含む。
別の実施形態では、ＬＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む、有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者に投与することを含み、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は：
（ａ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
（ｂ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
（ｃ）体重≧１００ｋｇの患者に、１日目に１回３０００ｍｇの用量で、次いで２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、投与される。
別の実施形態では、ＬＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列、並びにヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する変異体ヒトＦｃ定常領域を含む、有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者に投与することを含み、変異体ヒトＦｃ定常領域は、それぞれＥＵ番号付けで、天然ヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基におけるＭｅｔ４２９Ｌｅｕ及びＡｓｎ４３５Ｓｅｒ置換を含み、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は：
（ａ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
（ｂ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
（ｃ）体重≧１００ｋｇの患者に、１日目に１回３０００ｍｇの用量で、次いで２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、投与される。
別の実施形態では、ＬＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む、有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者に投与することを含み、抗Ｃ５抗体は、≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、投与される。
別の実施形態では、ＬＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、それぞれ配列番号１９、１８、及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５、及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者に投与することを含み、抗Ｃ５抗体は、体重≧６０＜１００ｋｇの患者に、１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、投与される。
別の実施形態では、ＬＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者に投与することを含み、抗Ｃ５抗体は、体重≧１００ｋｇの患者に、１日目に１回３０００ｍｇの用量で、その後体重≧１００ｋｇの患者に２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回投与される。
別の実施形態では、免疫グロブリンＡ腎症（ＩｇＡＮ）を有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を、患者に（例えば、投与サイクル中に）投与することを含み、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は：
（ａ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
（ｂ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
（ｃ）体重≧１００ｋｇの患者に、１日目に１回３０００ｍｇの用量で、次いで２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、投与される。
別の実施形態では、ＩｇＡＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列、並びにヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する変異体ヒトＦｃ定常領域を含む、有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者に投与することを含み、変異体ヒトＦｃ定常領域は、それぞれＥＵ番号付けで、天然ヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基におけるＭｅｔ４２９Ｌｅｕ及びＡｓｎ４３５Ｓｅｒ置換を含み、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は：
（ａ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
（ｂ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
（ｃ）体重≧１００ｋｇの患者に、１日目に１回３０００ｍｇの用量で、次いで２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、投与される。
別の実施形態では、ＩｇＡＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者にさらに：
（ａ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
（ｂ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
（ｃ）体重１００ｋｇ以上の患者に、１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、投与することを含む。
別の実施形態では、ＩｇＡＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を：
（ａ）１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；及び
（ｂ）１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、投与することを含む。
別の実施形態では、ＩｇＡＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、体重≧６０＜１００ｋｇの患者に抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を：
（ａ）１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；及び
（ｂ）１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、投与することを含む。
別の実施形態では、ＩｇＡＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、体重≧１００ｋｇの患者に抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を：
（ａ）１日目に１回３０００ｍｇの用量で、次いで２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；及び
（ｂ）１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、投与することを含む。
一実施形態では、患者は以前にエクリズマブで治療されていない。別の実施形態では、患者は以前にエクリズマブで治療されている。別の実施形態では、患者は以前にエクリズマブで治療されており、１日目（例えば、投与サイクルの）は、患者のエクリズマブの最終用量から２週間以上である。
別の実施形態では、患者は免疫抑制剤、例えば、コルチコステロイド及びミコフェノール酸モフェチルを含む背景療法で以前に治療されたＬＮ患者である。
別の実施形態では、患者はアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤又はアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）などのレニン－アンギオテンシン系（ＲＡＳ）阻害薬を含む背景療法で以前に治療されたＩｇＡＮ患者である。
別の実施形態では、治療は以下のうちの１つ以上を、例えば、ＬＮ患者に投与することをさらに含む：ニューモシスチス肺炎予防、抗マラリア剤（例えば、ヒドロキシクロロキン）、及び／又は骨粗鬆症を治療するための薬剤（例えば、炭酸カルシウム若しくは、クエン酸カルシウム、ビタミンＤ、及び／又はビスホスホネート）。
別の態様では、記載される治療レジメンは、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の特定の血清トラフ濃度を維持するのに十分である。一実施形態では、例えば、治療レジメンは、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２８０、２９０、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５又は４００μｇ／ｍＬ以上の血清トラフ濃度を維持する。一実施形態では、治療レジメンは、１００μｇ／ｍＬ以上、１５０μｇ／ｍＬ以上、２００μｇ／ｍＬ以上、２５０μｇ／ｍＬ以上、又は３００μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、治療は、１００μｇ／ｍＬ～２００μｇ／ｍＬの抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、治療は、約１７５μｇ／ｍＬの抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。
別の実施形態において、有効な応答を得るために、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり少なくとも５０μｇ、５５μｇ、６０μｇ、６５μｇ、７０μｇ、７５μｇ、８０μｇ、８５μｇ、９０μｇ、９５μｇ、１００μｇ、１０５μｇ、１１０μｇ、１１５μｇ、１２０μｇ、１２５μｇ、１３０μｇ、１３５μｇ、１４０μｇ、１４５μｇ、１５０μｇ、１５５μｇ、１６０μｇ、１６５μｇ、１７０μｇ、１７５μｇ、１８０μｇ、１８５μｇ、１９０μｇ、１９５μｇ、２００μｇ、２０５μｇ、２１０μｇ、２１５μｇ、２２０μｇ、２２５μｇ、２３０μｇ、２３５μｇ、２４０μｇ、２４５μｇ、２５０μｇ、２５５μｇ又は２６０μｇの抗体を維持する量及び頻度で患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり５０μｇ～２５０μｇの抗体を維持する量及び頻度で患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり１００μｇ～２００μｇの抗体を維持する量及び頻度で患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり約１７５μｇの抗体を維持する量及び頻度で患者に投与される。
別の実施形態において、有効な応答を得るために、抗Ｃ５抗体は、最小遊離Ｃ５濃度を維持する量及び頻度で患者に投与される。一実施態様において、例えば、抗Ｃ５抗体は、０．５μｇ／ｍＬ以下（例えば、０．４μｇ／ｍＬ、０．３μｇ／ｍＬ、０．２μｇ／ｍＬ、又は０．１μｇ／ｍＬ以下）の遊離Ｃ５濃度を維持する量及び頻度で患者に投与される。
抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、任意の適切な手段によって患者に投与することができる。一実施形態では、抗体は、静脈内投与用に処方される。
本明細書で提供される治療方法の有効性は、任意の適切な手段を使用して評価することができる。一実施形態において、治療は、ＣＤ１６３、ＭＣＰ－１、及びＥＧＦからなる群から選択される１つ以上の腎傷害バイオマーカーの正常レベルへのシフトをもたらす。
別の実施形態では、治療は、ｓＣ５ｂ－９、Ｂａ因子、Ｂｂ因子、Ｃ５ａ、Ｃ３ｃ、Ｃ３、Ｃ４ｄ、ＣＤ６８、プロペルジン、補体成分９［Ｃ９］、Ｃ１ｑ、Ｃ５ａＲ、及びクレアチニンからなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーの正常レベルへのシフトをもたらす。
別の実施形態では、治療は、ベースラインと比較して推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の変化をもたらす。
別の実施形態では、治療は、ベースラインと比較して血清アルブミンの変化をもたらす。
別の実施形態では、治療は、ベースラインと比較してタンパク尿の減少をもたらす。別の実施形態では、患者は、治療前に、推定糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ）≧３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２及びタンパク尿を有する。別の実施形態では、ＬＮ患者のタンパク尿は、１回の２４時間尿収集からの尿タンパク質対クレアチニン比（ＵＰＣＲ）≧１ｇ／ｇである。別の実施形態では、ＩｇＡＮ患者のタンパク尿は、２回の有効な２４時間収集からの平均タンパク質≧１ｇ／２４時間である。別の実施形態では、治療は、ベースラインと比較して、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％のタンパク尿の減少をもたらす。別の実施形態では、タンパク尿の減少は、ベースラインと比較して、治療後６週間、８週間、１０週間、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間、２２週間、２４週間、２６週間、２８週間、又は３０週間で起こる。別の実施形態では、タンパク尿は、完全な２４時間尿収集によって測定される。
別の実施形態では、治療は、ＬＮ患者においてベースラインと比較して、以下の症状の１つ以上の減少又は休止をもたらす：泡沫尿、タンパク尿、浮腫、高血圧、腎炎症、腎障害、関節痛、関節腫脹、筋肉痛、原因不明の発熱、血液中の高レベルのクレアチニン、及び／又は赤い発疹。
別の実施形態では、治療は、ＬＮ患者が治療前に活性フレアを有することをもたらす。
別の実施形態では、治療は、ＬＮ患者において完全腎応答（ＣＲＲ）をもたらす。別の実施形態では、ＣＲＲは：
（ａ）２回の２４時間尿収集に基づく平均尿タンパク質対クレアチニン比（ＵＰＣＲ）の≦０．５ｇ／ｇへの減少；
（ｂ）推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）＞６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２、又は２つの値の平均に基づくベースライン値からのｅＧＦＲの≧２０％の減少なし；及び
（ｃ）治療失敗なし
を含む。
別の実施形態では、治療は、ＩｇＡＮ患者において腎部分応答（ＰＲＲ）をもたらす。別の実施形態では、ＰＲＲは：
（ａ）２回の２４時間尿収集の平均に基づく、ベースライン値と比較してＵＰＣＲの＞５０％の減少；
（ｂ）推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）＞６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２、又は２つの値の平均に基づくベースライン値からのｅＧＦＲの≧２０％の減少；及び
（ｃ）治療失敗なし
を含む。
別の実施形態では、治療は、ＬＮ患者における腎フレアを予防し：
（ａ）ＣＲＲを達成した患者の腎フレアは、≧１ｇ／ｇのタンパク尿の再現性のある再発である；及び
（ｂ）ＣＲＲを達成していない患者の腎フレアは：
（ｉ）ベースラインより＞２５％高い、又は正常値の上限を超える、血清クレアチニン値の再現性のある増加（以下のいずれかを含む）：
ａ．ベースラインより≧７５％高い再現性のあるタンパク尿；
ｂ．≧５の赤血球／高倍率視野（ｈｐｆ）若しくは新たな赤血球円柱の増加によって定義されるベースラインと比較した活性尿沈渣の悪化（少なくとも２つのサンプルからの現地検査結果に基づく）；及び／又は
ｃ．ＬＮクラスＩＩＩ若しくはＩＶ活性を示す適格性のために使用された生検以来、新たに実施された腎生検；
（ｉｉ）抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の初回用量後に得られた最低の以前の値と比較して、２４時間尿収集からのＵＰＣＲの再現性のある倍加である。
別の実施形態では、治療は、ＬＮ患者における腎外性ＳＬＥフレアを予防し、腎外性ＳＬＥフレアは、タンパク尿、血尿、尿細胞円柱、低補体血症、又は抗二本鎖ＤＮＡ（抗ｄｓＤＮＡ）抗体レベルの増加によっては説明されない、全身性エリテマトーデス・ナショナル・アセスメントにおけるエストロゲンの全身性エリテマトーデス疾患活動性指数安全性（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｉｎ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）（ＳＥＬＥＮＡ）修正（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）における≧４点の増加を含む。
別の実施形態では、治療は、ＩｇＡＮ患者において部分寛解（ＰＲ）をもたらす。別の実施形態では、ＰＲは、２回の有効な２４時間尿収集に基づいて、＜１ｇ／２４時間の平均タンパク尿を含む。
別の実施形態では、治療は、ベースラインと比較して、ＩｇＡＮ患者における以下の症状のうちの１つ以上の減少又は休止をもたらす：血尿、暗褐色又はコーラ色の尿、浮腫、側腹部痛、高血圧、泡沫尿、及び／又はタンパク尿。
別の実施形態では、治療は、欧州クオリティ・オブ・ライフ・ヘルス５項目質問表次元５レベル（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）及び／又は簡易（３６）健康調査（ＳＦ－３６）総スコアによって評価されるように（例えば、ＬＮ及び／又はＩｇＡＮ患者について）、患者のクオリティ・オブ・ライフの改善をもたらす。
別の実施形態では、治療は、慢性療法の機能評価（ＦＡＣＩＴ）－疲労スコアによって評価されるように（例えば、ＬＮ患者について）、患者のクオリティ・オブ・ライフの改善をもたらす。
別の実施形態では、治療は、終末補体阻害をもたらす。
別の実施形態では、治療は、有害事象の減少をもたらす。
別の態様では、以下の投与のための、配列番号１２に示される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片が提供される：
（ａ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
（ｂ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
（ｃ）１日目に１回３０００ｍｇの用量で、次いで２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回。
別の態様では、以下の投与のための、配列番号１２に示される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片が提供される：
（ａ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、及び１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
（ｂ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、及び１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
（ｃ）体重≧１００ｋｇの患者に、１日目に１回３０００ｍｇの用量で、次いで２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、及び１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回。
一実施形態では、抗体は、ＬＮ及び／又はＩｇＡＮ患者を含むＣ５媒介性ＧＮ患者において使用するための複数ＩＶ用量後に、安全であり、耐容性があり、十分に非免疫原性であると決定される。
さらに、本明細書に記載の方法における使用に適合された治療有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片、例えばラブリズマブ、及び薬学的に許容される担体を、場合により背景療法と一緒に含む医薬組成物を含むキットが提供される。一実施形態では、キットは、（ａ）ある用量の、配列番号１２に示される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片と、（ｂ）本明細書に記載の方法で抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を使用するための説明書とを含む。
一実施形態では、キットは、ある用量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を含み、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、場合により、ヒト患者においてＣ５媒介性糸球体腎炎（ＧＮ）を治療するための背景療法と一緒に：
（ａ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
（ｂ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
（ｃ）体重≧１００ｋｇの患者に、１日目に１回３０００ｍｇの用量で、次いで２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、投与される。
別の実施形態では、キットは、ある用量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を含み、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、場合により、ヒト患者においてＣ５媒介性糸球体腎炎（ＧＮ）を治療するための背景療法と一緒に：
（ａ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、及び１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
（ｂ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、及び１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
（ｃ）体重≧１００ｋｇの患者に、１日目に１回３０００ｍｇの用量で、次いで２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、及び１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、投与される。
いくつかの実施形態では、本開示は、ヒト患者におけるＬＮ及び／又はＩｇＡＮなどのＣ５媒介性ＧＮの治療に使用するための、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３配列を含む重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）と、それぞれ配列番号４、５及び６に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３配列を含む軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）とを含む有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を含む組成物、例えば医薬組成物又は医薬品に関し、組成物は、Ｃ５媒介性ＧＮを治療するための背景療法を場合により含む。具体的には、ヒト患者におけるＬＮ及び／又はＩｇＡＮなどのＣ５媒介性ＧＮの治療のための、有効量のラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））又はその抗原結合断片を含む組成物が本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、有効量は、抗Ｃ５抗体、例えばラブリズマブの上記の投与量の使用及びスケジューリングの使用を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、ヒト患者においてＣ５媒介性ＧＮ、例えばＬＮ及び／又はＩｇＡＮを治療するための組成物、例えば医薬組成物又は医薬品の製造における、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３配列を含む重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）、並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３配列を含む軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む、有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の使用に関し、組成物は、Ｃ５媒介性ＧＮの治療のための背景療法を場合により含む。具体的には、ヒト患者においてＣ５媒介性ＧＮ、例えばＬＮ及び／又はＩｇＡＮを治療するための組成物、例えば医薬組成物又は医薬品の製造における、有効量のラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））又はその抗原結合断片の使用が本明細書において提供され、組成物は、Ｃ５媒介性ＧＮの治療のための背景療法を含む。いくつかの実施形態において、有効量は、抗Ｃ５抗体、例えばラブリズマブの上記の投与量及びスケジューリングを、場合により背景療法の投与量及びスケジューリングと一緒に使用することを含む。いくつかの実施形態では、場合による背景療法は、（ａ）免疫抑制剤、例えば、コルチコステロイド及び／若しくはミコフェノール酸モフェチルを含むＬＮを治療するための背景療法、又は（ｂ）レニン－アンギオテンシン系（ＲＡＳ）阻害剤、例えば、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤若しくはアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）を含むＩｇＡＮを治療するための背景療法を含む。
ＬＮコホートの全体的な試験デザインを示す概略図である。無作為化は、スクリーニング前にコルチコステロイド誘導治療を開始したか、それともスクリーニング期間中に開始したかによって層別化される。背景療法は、コルチコステロイドとミコフェノール酸モフェチルからなる。体重ベースの投与レジメン（実施例１参照）は、最後に記録された試験来院体重に基づく。略語：ＬＮ＝ループス腎炎；ＰＫ＝薬物動態。 ＩｇＡＮコホートの全体的な試験デザインを示す概略図である。無作為化は、スクリーニング期間中の２回の有効な２４時間尿収集に基づいて、平均タンパク尿（１～２ｇ／日対２ｇ／日超）によって層別化する。ＡＣＥ阻害剤又はＡＲＢの安定した最大耐量からなる背景療法。体重ベースの投与レジメン（実施例１参照）は、最後に記録された試験来院体重に基づく。略語：ＡＣＥ＝アンギオテンシン変換酵素；ＡＲＢ＝アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬；ＩｇＡＮ＝免疫グロブリンＡ腎症；ＰＫ＝薬物動態。
Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、用語「対象」又は「患者」は、ヒト患者（例えば、造血ＬＮ及び／又はＩｇＡＮを有する患者）である。
本明細書で使用される場合、用語「小児」患者は、非成人カテゴリーに属するものとして医師又は介護者によって分類されているヒト患者であり、例えば、新生児（早期及び満期の両方）、乳児、小児、及び青年を含むことができる。典型的には、小児患者は、１８歳未満（＜１８歳）の患者である。
本明細書で使用される場合、用語「成人」患者は、医師又は介護者によって、例えば、年齢、発達状態、生理学的特徴などに基づいて、例えば新生児、乳児、小児又は青年ではない人に分類されているヒト患者である。典型的には、成人患者は、１８歳以上（≧１８歳）の患者である。
本明細書で使用される場合、用語「糸球体腎炎（ＧＮ）」は、例えば、免疫学的機構によって媒介される損傷に起因する、糸球体に影響を及ぼす腎疾患の群を指す。疾患発現の大部分は、補体系の障害によって引き起こされる。本明細書で使用される場合、Ｃ５媒介性糸球体腎炎（ＧＮ）は、補体成分Ｃ５に起因して全体的又は部分的に引き起こされるＧＮを指す。Ｃ５媒介性ＧＮは、ループス腎炎（ＬＮ）及び免疫グロブリンＡ腎症（ＩｇＡＮ）などの障害を含む。
本明細書で使用される場合、ループス腎炎（ＬＮ）は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の重篤な進行を表す腎臓の炎症を指す。ＬＮの症状としては、泡沫尿（タンパク尿、尿中の過剰なタンパク質による）、浮腫（例えば、手、足首又は足の浮腫）、高血圧（高血圧症）、腎炎症、腎障害、関節痛若しくは腫脹、筋肉痛、原因不明の発熱、血液中の高レベルのクレアチニン、及び／又は赤い発疹（例えば、多くの場合、顔面、鼻及び頬を横切って、時にはその形状のために蝶形発疹と呼ばれる）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＬＮは、ＳＬＥを有する患者の約５０％に発生し、自己抗原に対する寛容の喪失、自己抗体の産生、及び損傷組織における補体固定免疫複合体（ＩＣ）の沈着によって引き起こされる自己免疫障害である（例えば、Ｂａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ．２０１５；１（２）：９１－９９を参照されたい）。ＬＮの診断は、２０１８ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ／Ｒｅｎａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＩＳＮ／ＲＰＳ）の命名法及び２００３年の報告（例えば、Ｂａｊｅｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．２０１８；９３（４）：７８９－７９６）及びＭａｒｋｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．２００７；７１（６）：４９１－４９５参照）から改定された分類によって決定される。合計で６つのクラスのＬＮがある：クラスＩ～ＶＩ（Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ、２００７）。ＬＮを発症するＳＬＥを有する患者のサブセットは、最悪の予後を有する（例えば、Ｈｏｏｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．２０１６；９０（３）：４８７－４９２を参照されたい）。ＣＫＤに至るループス腎炎は、心血管疾患及び敗血症性ショックに起因する全死亡率及び罹患率の独立した主要な危険因子である。現在の導入及び維持療法では、５年死亡率は約２０％であり、５、１０、及び１５年目にＥＳＲＤを発症するリスクは、それぞれ１１％、１７％、及び２２％である（例えば、Ｍａｇｅａｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ Ｒｅｖ．２０１９；１８（７）：７３３－７３７を参照されたい）。治療後のＬＮの再発（腎フレア）は、患者の最大２５％において１年以内に起こり、ＣＫＤ進行のリスク増加と関連する（例えば、Ａｌｍａａｎｉ，Ｃｌｉｎ Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１７；１２（５）：８２５－８３５を参照されたい）。
ＬＮの病態生理学は、補体が異常な免疫応答のメディエーターとして働く複数の重複経路を含む（例えば、Ｂａｏ ｅｔ ａｌ，２０１５；Ｐｉｃｋｅｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）．２０００；３９（２）：１３３－１４１、及びＳｃｈｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｉｅ．１９８８；９（２）：５３－６０を参照されたい）。終末補体成分（Ｃ５ａ及び終末補体複合体［Ｃ５ｂ－９］）は、インターロイキン及びサイトカインシグナル伝達の活性化を介して急性細胞炎症応答を誘発する。補体はまた、腎臓において免疫グロブリン及びＩＣを固定するように働く。実際に、補体及び補体分割生成物は、ＬＮの腎生検における顕著な組織学的所見である（例えば、Ｂｉｅｓｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．１９８１；１５４（６）：１７７９－１７９４，１９８１及びＷｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．２０１９；９５（３）：６５５－６６５を参照されたい）。これらの自己免疫及び補体バイオマーカーの血清レベルは、疾患活性と関連している（例えば、Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１５；３５（５）：４４４－４５４及びＤａｌｌ’Ｅｒａ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｅ Ｒｅｓ．２０１１；６３（３）：３５１－３５７を参照されたい）。補体成分３、４、及び１ｑ（Ｃ３、Ｃ４、及びＣ１ｑ）の減少は、新規ＬＮ及びＬＮフレアに関連する。同様に、補体バイオマーカーのレベルは、ＳＬＥにおける疾患活性と相関する（例えば、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１９；７１（３）：４２０－４３０を参照されたい）。
米国リウマチ学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ）（ＡＣＲ）、並びに欧州リウマチ学会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｌｅａｇｕｅ Ａｇａｉｎｓｔ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ）（ＥＵＬＡＲ）及び欧州腎臓病・透析移植学会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ－Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｄｉａｌｙｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）（ＥＲＡ－ＥＤＴＡ）からの共同勧告は、「増殖性」ＬＮとも呼ばれるクラスＩＩＩ、ＩＶ、ＩＩＩ／Ｖ、及びＩＶ／Ｖ ＬＮに対する免疫抑制治療を勧告している（例えば、Ｂｅｒｔｓｉａｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２０１２；７１：１７７１－１７８２参照）。本ガイドラインは、グルココルチコイド＋ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）又はシクロホスファミドによる導入療法に同意している。維持療法については、ガイドラインは、低用量グルココルチコイドを伴う又は伴わないＭＭＦ又はアザチオプリンに同意している。ＬＮを有する患者においては、治療の主な目標は、ＣＫＤ進行、ＥＳＲＤ、及び死亡の予防である。寛解、特に完全寛解の達成の欠如は、腎疾患の進行の主要な危険因子の１つである。従って、短期の完全及び部分的腎寛解を用いて、標準治療及び新規治療の有効性を評価する。しかしながら、６～１２ヶ月の治療後、患者の１０％～４０％のみが標準治療で完全腎応答（ＣＲＲ）を達成する（例えば、Ｐａｒｉｋｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１６；２７（１０）：２９２９－２９３９を参照されたい）。
本明細書で使用される場合、ベルガー病としても知られるＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）は、腎不全に進行し得る最も一般的な世界的な原発性糸球体腎症を指す（例えば、Ｌａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｆ１０００Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２０１６；５：１６１を参照されたい）。ＩｇＡＮの症状としては、血尿（時には尿をピンク色、暗褐色又はコーラ色にし得る尿中の血液）、浮腫（例えば、手、足首又は足の）、背中側の痛み（側腹痛）、高血圧（高血圧症）、及び／又は泡沫尿（タンパク尿、尿中の過剰なタンパク質による）が挙げられるが、これらに限定されない。
免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）腎症は、ＣＫＤに至る生涯にわたる疾患であり、２０～３０年の間に患者の３０人％～４０％においてＥＳＲＤに進行する（Ｌａｉ、２０１６）。患者は、最初に血尿及び高血圧を呈し、疾患が進行することにつれてタンパク尿が発症する。ＩｇＡＮの診断は、Ｏｘｆｏｒｄ分類命名法に従って、糸球体におけるＩｇＡ免疫蛍光が通常補体３（Ｃ３）と共優性であることを示す腎生検によってなされる（例えば、ＫＤＩＧＯ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ．２０１２；２（２）：１４０，Ｒｉｚｋ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１９；１０：５０４；及びＴｒｉｍａｒｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．２０１７；９１（５）：１０１４－１０２１を参照されたい）。
ＩｇＡＮの病態生理は、腎糸球体に蓄積するグリコシル化不足の免疫グロブリンＡ１（ＩｇＡ１）の過剰産生に関連する。しかしながら、異常なガラクトシル化単独では、腎傷害を誘導するには不十分であり、ガラクトシル化不足のＩｇＡ１分子を認識するグリカン特異的免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）及び免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）自己抗体も寄与する可能性が高い。このプロセスは、腎臓における局所炎症及び補体活性化をもたらす（例えば、Ｏｏｒｔｗｉｊｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００８；２８（１）：５８－６５を参照されたい）。代替及びレクチン補体経路の両方が活性化され得、アナフィラトキシン及び膜攻撃複合体終末補体（Ｃ５ｂ－９）の生成をもたらし、その後、炎症性メディエーターが促進される（例えば、Ｍａｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１５；２６（７）：１５０３－１５１２を参照されたい）。補体成分４（Ｃ４）及びＣ３複合体並びに活性化Ｃ３生成物は、ＩｇＡＮを有する患者の３０％までで上昇する。活性化Ｃ３生成物は、正常レベルを有するＩｇＡＮを有する患者と比較して高レベルのタンパク尿及び血尿と関連し、腎機能の悪化と相関する（例えば、Ｚｗｉｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．１９９７；５１（４）：１２５７－６４を参照されたい）。腎生検及び循環補体タンパク質に対する補体活性は、疾患活性及びＣＫＤの進行と関連する。まとめると、これらの知見は、ＩｇＡＮにおける補体バイオマーカーの病態生理学及び予後価値における補体の役割を示唆する（例えば、Ｒｉｚｋ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１９；１０：５０４を参照されたい）。
ＩｇＡＮの治療には、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤又はアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）などのＲＡＳ遮断薬が含まれる。これらの治療法は、血圧を制御し、糸球体内圧を低下させる（これは次にタンパク尿を低下させる）ことによって腎機能を維持し、免疫応答を抑制することを目的とする。これらの治療は、ＣＫＤ及びＥＳＲＤに進行する患者の割合が高いため、腎機能を維持するには不十分である。ベースライン高血圧及び＞１ｇ／日のタンパク尿を有する患者は、進行のリスクが高い（Ｒｅｉｃｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００７；１８（１２）：３１７７－３１８３を参照されたい）。
本明細書で使用される場合、「有効な治療」は、有益な効果、例えば、疾患又は障害の少なくとも１つの症状の改善をもたらす治療を指す。有益な効果は、ベースラインに対する改善、例えば、本方法による治療の開始前に行われる測定又は観察に対する改善の形態をとることができる。有効な治療は、ＬＮの少なくとも１つの症状（例えば、泡沫尿（タンパク尿、尿中の過剰なタンパク質による）、浮腫（例えば、手、足首又は足の）、高血圧（高血圧症）、腎炎症、腎障害、関節痛若しくは腫脹、筋肉痛、原因不明の発熱、血液中の高レベルのクレアチニン、及び／又は赤い発疹（例えば、多くの場合、顔面、鼻及び頬を横切って、時にはその形状のために蝶形発疹と呼ばれる）の緩和を指し得る。有効な治療は、ＩｇＡＮの少なくとも１つの症状（例えば、血尿（時には尿をピンク色、暗褐色又はコーラ色とし得る尿中の血液）、浮腫（例えば、手、足首又は足の）、背中側の痛み（側腹痛）、高血圧（高血圧症）、及び／又は泡沫尿（タンパク尿、尿中の過剰なタンパク質による）の緩和を指し得る。
用語「有効量」は、所望の生物学的、治療的及び／又は予防的結果を提供する薬剤の量を指す。その結果は、疾患の１つ以上の徴候、症状若しくは原因の低減、改善、緩和（ｐａｌｌｉａｔｉｏｎ）、軽減、遅延及び／若しくは緩和（ａｌｌｅｖｉａｔｉｏｎ）、又は生体系の任意の他の所望の変化であり得る。一例では、「有効量」は、ＬＮの少なくとも１つの症状（例えば、泡沫尿（タンパク尿、尿中の過剰なタンパク質による）、浮腫（例えば、手、足首又は足の）、高血圧（高血圧症）、腎炎症、腎障害、関節痛若しくは腫脹、筋肉痛、原因不明の発熱、血中の高レベルのクレアチニン、及び／若しくは赤い発疹（例えば、多くの場合、顔面、鼻及び頬を横切って、時にはその形状のために蝶形発疹と呼ばれる）、並びに／又はＩｇＡＮ（例えば、血尿（時には、尿をピンク色、暗褐色又はコーラ色にし得る尿中の血液）、浮腫（例えば、手、足首又は足の）、背中側の痛み（側腹痛）、高血圧（高血圧症）、及び／若しくは泡沫尿（タンパク尿、尿中の過剰なタンパク質による））を緩和することが臨床的に証明されている抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の量である。
有効量は、１回以上の投与において投与され得る。
本明細書で使用される場合、用語「負荷用量」は、投与される最初の用量（例えば、投与サイクル中）を指す。
本明細書で使用される場合、用語「維持」及び「維持相」は、互換的に使用され、治療の第２の相を指す。特定の実施形態において、治療は、臨床的利益が観察される限り、又は管理不可能な毒性若しくは疾患進行が起こるまで継続される。
本明細書で使用される場合、用語「血清トラフレベル」は、薬剤（例えば、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片）又は医薬が血清中に存在する最低レベルを指す。対照的に、「ピーク血清レベル」は、血清中の薬剤の最高レベルを指す。「平均血清レベル」は、経時的な血清中の薬剤の平均レベルを指す。
用語「抗体」は、少なくとも１つの抗体由来抗原結合部位（例えば、ＶＨ／ＶＬ領域若しくはＦｖ、又はＣＤＲ）を含むポリペプチドを記載する。抗体には、既知の形態の抗体が含まれ、例えば、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、又はキメラ抗体であり得る。抗体はまた、Ｆａｂ、Ｆａｂ’２、ＳｃＦｖ、ＳＭＩＰ、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（登録商標）、ナノボディ又は単一ドメイン抗体であり得る。抗体はまた、以下のアイソタイプのいずれかのものであり得る：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＡｓｅｃ、ＩｇＤ、ＩｇＥ又はそれらの組み合わせ。抗体は、天然に存在する抗体、又はタンパク質工学技術によって（例えば、突然変異、欠失、置換、非抗体部分へのコンジュゲーションによって）改変された抗体であり得る。抗体は、例えば、抗体の特性（例えば、機能的特性）を変化させる（天然に存在する抗体と比較して）１つ以上の変異体アミノ酸を含むことができる。例えば、半減期、エフェクター機能、及び／又は患者における抗体に対する免疫応答に影響を及ぼす、多数のそのような改変が当技術分野で公知である。抗体という用語はまた、少なくとも１つの抗体由来抗原結合部位を含む人工又は操作されたポリペプチド構築物を含む。
ＩＩ．抗Ｃ５抗体
本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、補体成分Ｃ５（例えば、ヒトＣ５）に結合し、Ｃ５の断片Ｃ５ａ及びＣ５ｂへの切断を阻害する。上述したように、そのような抗体はまた、例えば、治療目的のために使用される他の抗Ｃ５抗体（例えば、エクリズマブ）と比較して改善された薬物動態特性を有する。
本明細書に記載の方法における使用に適した抗Ｃ５抗体（又はそれに由来するＶＨ／ＶＬドメイン）は、当技術分野で公知の方法を用いて作製することができる。或いは、当技術分野で認識されている抗Ｃ５抗体を使用することができる。Ｃ５への結合について、これらの当技術分野で認識されている抗体又は本明細書に記載の抗体のいずれかと競合する抗体も使用することができる。
例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１４及び１１に示される配列を有する重鎖及び軽鎖を含むラブリズマブ、又はその抗原結合断片及び変異体である。ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）、ＢＮＪ４４１及びＡＬＸＮ１２１０としても知られる）は、国際公開第２０１５１３４８９４号及び米国特許第９，０７９，９４９号に記載されており、それらの全教示は、参照により本明細書に組み込まれる。ラブリズマブ、ＢＮＪ４４１、及びＡＬＸＮ１２１０という用語は、本明細書全体を通して互換的に使用され得るが、全てが同じ抗体を指す。ラブリズマブは、ヒト補体タンパク質Ｃ５に選択的に結合し、補体活性化中のＣ５ａ及びＣ５ｂへのその切断を阻害する。この阻害は、炎症促進性メディエーターＣ５ａの放出及び細胞溶解性細孔形成膜攻撃複合体（ＭＡＣ）Ｃ５ｂ－９の形成を防止する一方で、微生物のオプソニン化及び免疫複合体のクリアランスに必須の補体活性化の近位又は初期成分（例えば、Ｃ３及びＣ３ｂ）を保存する。
他の実施形態では、抗体は、ラブリズマブの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む。従って、一実施形態では、抗体は、配列番号１２に示される配列を有するラブリズマブのＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号８に示される配列を有するラブリズマブのＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号４、５及び６に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２及び配列番号８に示されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域及びＶＬ領域を含む。
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号２０及び１１に示される配列を有する重鎖及び軽鎖を含む抗体ＢＮＪ４２１、又はその抗原結合断片及び変異体である。ＢＮＪ４２１（ＡＬＸＮ１２１１としても知られる）は、国際公開第２０１５１３４８９４号及び米国特許第９，０７９，９４９号に記載されており、それらの全教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
他の実施形態では、抗体は、ＢＮＪ４２１の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む。従って、一実施形態では、抗体は、配列番号１２に示される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号８に示される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号４、５及び６に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２及び配列番号８に示されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域及びＶＬ領域を含む。
ＣＤＲの正確な境界は、異なる方法に従って異なるように定義される。いくつかの実施形態では、軽鎖又は重鎖可変ドメイン内のＣＤＲ又はフレームワーク領域の位置は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．［（１９９１）「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．」ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ］によって定義される通りである。そのような場合、ＣＤＲは、「Ｋａｂａｔ ＣＤＲ」（例えば、「Ｋａｂａｔ ＬＣＤＲ２」又は「Ｋａｂａｔ ＨＣＤＲ１」）と呼ばれ得る。いくつかの実施形態では、軽鎖又は重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ，３４２：８７７－８３，１９８９）によって定義される通りである。従って、これらの領域は、「Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ」（例えば、「Ｃｈｏｔｈｉａ ＬＣＤＲ２」又は「Ｃｈｏｔｈｉａ ＨＣＤＲ３」）と呼ばれ得る。いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域及び重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、Ｋａｂａｔ－Ｃｈｏｔｈｉａの組み合わせ定義によって定義することができる。そのような実施形態では、これらの領域は、「組み合わせＫａｂａｔ－Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ」と称することができる。Ｔｈｏｍａｓ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．（Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３３：１３８９－４０１，１９９６）は、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの番号付けスキームに従ったＣＤＲ境界の特定を例示している。
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許第８，２４１，６２８号及び第８，８８３，１５８号に記載の７０８６抗体である。一実施形態において、抗体は、７０８６抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む（米国特許第８，２４１，６２８号及び第８，８８３，１５８号を参照されたい）。別の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号２１、２２及び２３に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号２４、２５及び２６に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２７に示される配列を有する７０８６抗体のＶＨ領域、及び配列番号２８に示される配列を有する７０８６抗体のＶＬ領域を含む。
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、同じく米国特許第８，２４１，６２８号及び第８，８８３，１５８号に記載されている８１１０抗体である。一実施形態において、抗体は、８１１０抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む。別の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号２９、３０及び３１に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号３２、３３及び３４に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号３５に示される配列を有する８１１０抗体のＶＨ領域、及び配列番号３６に示される配列を有する８１１０抗体のＶＬ領域を含む。
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許第９，７６５，１３５号に記載されている３０５ＬＯ５抗体である。一実施形態において、抗体は、３０５ＬＯ５抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む。別の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３７、３８及び３９に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号４０、４１及び４２に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号４３に示される配列を有する３０５ＬＯ５抗体のＶＨ領域、及び配列番号４４に示される配列を有する３０５ＬＯ５抗体のＶＬ領域を含む。
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、ＳＫＹ５９抗体である（Ｆｕｋｕｚａｗａ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．，７：１０８０，２０１７）。一実施形態において、抗体は、ＳＫＹ５９抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む。別の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号４５を含む重鎖及び配列番号４６を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗Ｃ５抗体は、ＲＥＧＮ３９１８抗体の重鎖及び軽鎖可変領域又は重鎖及び軽鎖を含む（米国特許第１０，６３３，４３４号を参照されたい）。いくつかの実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、配列番号４７に示される重鎖可変領域配列及び配列番号４８に示される配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、配列番号４９に示される重鎖配列及び配列番号５０に示される軽鎖配列を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列：ＧＨＩＦＳＮＹＷＩＱ（配列番号１９）を含むか、又はそれからなる重鎖ＣＤＲ１を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列：ＥＩＬＰＧＳＧＨＴＥＹＴＥＮＦＫＤ（配列番号１８）を含むか、又はそれからなる重鎖ＣＤＲ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む：
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む：
本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、いくつかの実施形態では、変異体ヒトＦｃ定常領域が由来する天然ヒトＦｃ定常領域の親和性よりも高い親和性でヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する変異体ヒトＦｃ定常領域を含むことができる。Ｆｃ定常領域は、例えば、変異体ヒトＦｃ定常領域が由来する天然ヒトＦｃ定常領域と比較して、１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、又は８個以上）のアミノ酸置換を含むことができる。置換は、相互作用のｐＨ依存性を維持しながら、変異体Ｆｃ定常領域を含むＩｇＧ抗体のｐＨ６．０でのＦｃＲｎへの結合親和性を増加させることができる。抗体のＦｃ定常領域における１つ以上の置換が、ｐＨ６．０でのＦｃＲｎに対するＦｃ定常領域の親和性を増加させるかどうかを試験するための方法は、当技術分野で公知であり、実施例に例示されている。例えば、それぞれの開示全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１５１３４８９４号及び米国特許第９，０７９９４９号を参照されたい。
ＦｃＲｎに対する抗体Ｆｃ定常領域の結合親和性を増強する置換は、当技術分野で公知であり、例えば、（１）Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ三重置換（Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ，Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８１：２３５１４－２４，２００６）；（２）Ｍ４２８Ｌ又はＴ２５０Ｑ／Ｍ４２８Ｌ置換（Ｈｉｎｔｏｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９：６２１３－６，２００４；Ｈｉｎｔｏｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７６：３４６－５６，２００６）；及び（３）Ｎ４３４Ａ又はＴ３０７／Ｅ３８０Ａ／Ｎ４３４Ａ置換（Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１８：１７５９－６９，２００６）を含む。さらなる置換対：Ｐ２５７Ｉ／Ｑ３１１Ｉ、Ｐ２５７Ｉ／Ｎ４３４Ｈ及びＤ３７６Ｖ／Ｎ４３４Ｈ（Ｄａｔｔａ－Ｍａｎｎａｎ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８２：１７０９－１７，２００７）、これらの各開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、変異体定常領域は、バリンのＥＵアミノ酸位置（ｐｏｓａｉｔｉｏｎ）２５５での置換を有する。いくつかの実施形態において、変異体定常領域は、アスパラギンのＥＵアミノ酸位置３０９での置換を有する。いくつかの実施形態において、変異体定常領域は、イソロイシンのＥＵアミノ酸位置３１２での置換を有する。いくつかの実施形態において、変異体定常領域は、ＥＵアミノ酸位置３８６での置換を有する。
いくつかの実施形態では、変異体Ｆｃ定常領域は、それが由来する天然定常領域と比較して、３０個以下（例えば、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３又は２個以下）のアミノ酸置換、挿入又は欠失を含む。いくつかの実施形態では、変異体Ｆｃ定常領域は、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ４３４Ｓ、Ｍ４２８Ｌ、Ｖ２５９Ｉ、Ｔ２５０Ｉ及びＶ３０８Ｆからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、変異体ヒトＦｃ定常領域は、それぞれＥＵ番号付けで、天然ヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域の４２８位にメチオニン及び４３４位にアスパラギンを含む。いくつかの実施形態では、変異体Ｆｃ定常領域は、例えば米国特許第８，０８８，３７６号に記載されるような４２８Ｌ／４３４Ｓ二重置換を含む。
いくつかの実施形態では、これらの突然変異の正確な位置は、抗体操作に起因して、天然のヒトＦｃ定常領域位置からシフトされ得る。例えば、ＩｇＧ２／４キメラＦｃにおいて使用される場合、４２８Ｌ／４３４Ｓ二重置換は、ラブリズマブにおいて見出され、米国特許第９，０７９，９４９号に記載されるＭ４２９Ｌ及びＮ４３５Ｓ変異体におけるようなＭ４２９Ｌ及びＮ４３５Ｓに対応し得、該特許の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、変異体定常領域は、天然ヒトＦｃ定常領域に対するアミノ酸位置２３７、２３８、２３９、２４８、２５０、２５２、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２６５、２７０、２８６、２８９、２９７、２９８、３０３、３０５、３０７、３０８、３０９、３１１、３１２、３１４、３１５、３１７、３２５、３３２、３３４、３６０、３７６、３８０、３８２、３８４、３８５、３８６、３８７、３８９、４２４、４２８、４３３、４３４又は４３６（ＥＵ番号付け）での置換を含む。いくつかの態様において、置換は、２３７位のグリシンに対するメチオニン；２３８位のアラニンに対するプロリン；２３９位のリシンに対するセリン；２４８位のリシンに対するイソロイシン；２５０位のトレオニンに対するアラニン、フェニルアラニン、イソロイシン、メチオニン、グルタミン、セリン、バリン、トリプトファン、又はチロシン；２５２位のメチオニンに対するフェニルアラニン、トリプトファン、又はチロシン；２５４位のセリンに対するトレオニン；２５５位のアルギニンに対するグルタミン酸；２５６位のトレオニンに対するアスパラギン酸、グルタミン酸、又はグルタミン；２５７位のプロリンに対するアラニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、セリン、トレオニン、又はバリン；２５８位のグルタミン酸に対するヒスチジン；２６５位のアスパラギン酸に対するアラニン；２７０位のアスパラギン酸に対するフェニルアラニン；２８６位のアスパラギンに対するアラニン又はグルタミン酸；２８９位のトレオニンに対するヒスチジン；２９７位のアスパラギンに対するアラニン；２９８位のセリンに対するグリシン；３０３位のバリンに対するアラニン；３０５位のバリンに対するアラニン；３０７位のトレオニンに対するアラニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、バリン、トリプトファン、又はチロシン；３０８位のバリンに対するアラニン、フェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、グルタミン、又はトレオニン；３０９位のロイシン又はバリンに対するアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、又はアルギニン；３１１位のグルタミンに対するアラニン、ヒスチジン、又はイソロイシン；３１２位のアスパラギン酸に対するアラニン又はヒスチジン；３１４位のロイシンに対するリシン又はアルギニン；３１５位のアスパラギンに対するアラニン又はヒスチジン；３１７位のリシンに対するアラニン；３２５位のアスパラギンに対するグリシン；３３２位のイソロイシンに対するバリン；３３４位のリシンに対するロイシン；３６０位のリシンに対するヒスチジン；３７６位のアスパラギン酸に対するアラニン；３８０位のグルタミン酸に対するアラニン；３８２位のグルタミン酸に対するアラニン；３８４位のアスパラギン又はセリンに対するアラニン；３８５位のグリシンに対するアスパラギン酸又はヒスチジン；３８６位のグルタミンに対するプロリン；３８７位のプロリンに対するグルタミン酸；３８９位のアスパラギンに対するアラニン又はセリン；４２４位のセリンに対するアラニン；４２８位のメチオニンに対するアラニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、又はチロシン；４３３位のヒスチジンに対するリシン；４３４位のアスパラギンに対するアラニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、セリン、トリプトファン、又はチロシン；及び４３６位のチロシン又はフェニルアラニンに対するヒスチジン（全てＥＵ番号付けで）からなる群から選択される。
本明細書に記載の方法で使用するのに適した抗Ｃ５抗体は、いくつかの実施形態では、配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド及び／又は配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む。或いは、本明細書に記載の方法で使用するための抗Ｃ５抗体は、いくつかの実施形態では、配列番号２０に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド及び／又は配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む。
一実施態様において、抗体は、ｐＨ７．４及び２５℃で（そうでなければ、生理学的条件下で）、少なくとも０．１（例えば、少なくとも０．１５、０．１７５、０．２、０．２５、０．２７５、０．３、０．３２５、０．３５、０．３７５、０．４、０．４２５、０．４５、０．４７５、０．５、０．５２５、０．５５、０．５７５、０．６、０．６２５、０．６５、０．６７５、０．７、０．７２５、０．７５、０．７７５、０．８、０．８２５、０．８５、０．８７５、０．９、０．９２５、０．９５又は０．９７５）ｎＭの親和性解離定数（ＫＤ）でＣ５に結合する。一実施態様では、抗体は、ｐＨ７．４及び２５℃で（そうでなければ、生理学的条件下で）、約０．５ｎＭである親和性解離定数（ＫＤ）でＣ５に結合する。いくつかの実施形態において、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片のＫＤは、１ｎＭ以下（例えば、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、又は０．２以下）である。いくつかの実施形態において、抗体は、ｐＨ６．０及び２５℃で（そうでなければ、生理的条件下で）、約２２ｎＭであるＫＤで、Ｃ５に結合する。
他の実施形態では、［（２５℃でのｐＨ６．０でのＣ５に対する抗体のＫＤ）／（２５ＣでのｐＨ７．４でのＣ５に対する抗体のＫＤ）］が２１を超える（例えば、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、５５００、６０００、６５００、７０００、７５００又は８０００を超える）。
抗体がタンパク質抗原に結合するかどうか、及び／又はタンパク質抗原に対する抗体の親和性を決定する方法は、当技術分野で公知である。タンパク質抗原に対する抗体の結合は、例えば、限定されないが、ウェスタンブロット、ドットブロット、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）検出（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅシステム；Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ及びＰｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）、又は酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ；Ｂｅｎｎｙ Ｋ．Ｃ．Ｌｏ（２００４）「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，」Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（ＩＳＢＮ：１５８８２９０９２１）；Ｊｏｈｎｅ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．，１６０：１９１－８，１９９３；Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｕ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．，５１：１９－２６，１９９３；Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｕ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，１１：６２０－７，１９９１）などの多様な技術を用いて検出及び／又は定量することができる。さらに、親和性（例えば、解離及び会合定数）を測定するための方法は、実施例に記載されている。
本明細書で使用される場合、用語「ｋａ」は、抗原に対する抗体の会合の速度定数を指す。用語「ｋｄ」は、抗体／抗原複合体からの抗体の解離の速度定数を指す。用語「ＫＤ」は、抗体－抗原相互作用の平衡解離定数を指す。平衡解離定数は、速度定数の比、ＫＤ＝Ｋａ／Ｋｄから導かれる。そのような決定は、例えば、２５Ｃ又は３７Ｃで測定することができる（実施例を参照されたい）。ヒトＣ５への抗体結合の動態は、例えば、Ｆｃ捕捉法を用いて抗体を固定化して、ＢＩＡｃｏｒｅ ３０００機器上でＳＰＲを介してｐＨ８．０、７．４、７．０、６．５及び６．０で決定することができる。
一実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、Ｃ５のＣ５ａ及びＣ５ｂへの切断を遮断する。この遮断効果により、例えば、Ｃ５ａの炎症誘発効果、及び細胞表面でのＣ５ｂ－９膜攻撃複合体（ＭＡＣ）の生成が阻害される。
本明細書に記載される特定の抗体がＣ５切断を阻害するかどうかを決定するための方法は、当技術分野で公知である。ヒト補体成分Ｃ５の阻害は、対象の体液中の補体の細胞溶解能力を低下させることができる。体液中に存在する補体の細胞溶解能のそのような低下は、当技術分野で公知の方法、例えば、溶血アッセイ（Ｋａｂａｔ ａｎｄ Ｍａｙｅｒ（ｅｄｓ．），「Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，」１３５－２４０，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，ＩＬ，ＣＣ Ｔｈｏｍａｓ（１９６１），１３５－１３９頁）などの従来の溶血アッセイ、又はニワトリ赤血球溶血法（Ｈｉｌｌｍｅｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５０：５５２－９，２００４）などのそのアッセイの従来の変形によって測定することができる。候補化合物がヒトＣ５の形態Ｃ５ａ及びＣ５ｂへの切断を阻害するかどうかを決定するための方法は、当技術分野で公知である（Ｅｖａｎｓ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３２：１１８３－９５，１９９５）。体液中のＣ５ａ及びＣ５ｂの濃度及び／又は生理活性は、例えば、当技術分野で公知の方法によって測定することができる。Ｃ５ｂについては、溶血アッセイ又は本明細書で論じられる可溶性Ｃ５ｂ－９についてのアッセイを使用することができる。当技術分野で公知の他のアッセイも使用することができる。これら又は他の適切なタイプのアッセイを用いて、ヒト補体成分Ｃ５を阻害することができる候補薬剤をスクリーニングすることができる。
限定されないが、ＥＬＩＳＡなどの免疫学的技術を用いて、Ｃ５及び／又はその分割生成物のタンパク質濃度を測定して、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の、Ｃ５の生物学的に活性な生成物への変換を阻害する能力を決定することができる。いくつかの実施形態では、Ｃ５ａ生成が測定される。いくつかの実施形態では、Ｃ５ｂ－９ネオエピトープ特異的抗体を用いてＭＡＣ形成を検出する。
補体活性化に対する抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の阻害活性を決定するために、溶血アッセイを用いることができる。インビトロでの血清試験溶液中の古典的補体経路媒介溶血に対する抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の効果を決定するために、例えば、溶血素でコーティングされたヒツジ赤血球又は抗ニワトリ赤血球抗体で感作されたニワトリ赤血球を標的細胞として使用する。１００％溶解を阻害剤の非存在下で起こる溶解に等しいと考慮することによって、溶解のパーセンテージを正規化する。いくつかの実施形態では、古典的補体経路は、例えば、Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）古典的経路補体キット（Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）ＣＯＭＰＬ ＣＰ３１０、Ｅｕｒｏ‐Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ、Ｓｗｅｄｅｎ）において利用されるように、ヒトＩｇＭ抗体によって活性化される。簡潔には、試験血清を、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片と共に、ヒトＩｇＭ抗体の存在下でインキュベートする。生成されたＣ５ｂ－９の量は、混合物を酵素結合抗Ｃ５ｂ－９抗体及び蛍光発生基質と接触させ、適切な波長で吸光度を測定することによって測定される。対照として、試験血清を、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の非存在下でインキュベートする。いくつかの実施形態では、試験血清はＣ５ポリペプチドで再構成されたＣ５欠損血清である。
代替経路媒介溶血に対する抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の効果を決定するために、非感作ウサギ又はモルモット赤血球を標的細胞として使用することができる。いくつかの実施形態では、血清試験溶液は、Ｃ５ポリペプチドで再構成されたＣ５欠損血清である。１００％溶解を阻害剤の非存在下で起こる溶解に等しいと考慮することによって、溶解のパーセンテージを正規化する。いくつかの実施形態では、代替補体経路は、例えば、Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）代替経路補体キット（Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）ＣＯＭＰＬ ＡＰ３３０、Ｅｕｒｏ‐Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ、Ｓｗｅｄｅｎ）において利用されるように、っは、リポ多糖によって活性化される。簡潔には、試験血清を、リポ多糖の存在下で、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片と共にインキュベートする。生成されたＣ５ｂ－９の量は、混合物を酵素結合抗Ｃ５ｂ－９抗体及び蛍光発生基質と接触させ、適切な波長で蛍光を測定することによって測定される。対照として、試験血清を、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の非存在下でインキュベートする。
いくつかの実施形態において、Ｃ５活性又はその阻害は、ＣＨ５０ｅｑアッセイを用いて定量される。ＣＨ５０ｅｑアッセイは、血清中の全古典的補体活性を測定するための方法である。この試験は、古典的補体経路の活性化因子として抗体感作赤血球を使用し、試験血清の様々な希釈を用いて、５０％溶解（ＣＨ５０）を得るのに必要な量を決定する溶解アッセイである。溶血パーセントは、例えば、分光光度計を用いて決定することができる。ＣＨ５０ｅｑアッセイは、ＴＣＣ自体が測定される溶血に直接関与するので、終末補体複合体（ＴＣＣ）形成の間接的測定値を提供する。このアッセイは、当業者に公知であり、一般的に実施されている。簡潔には、古典的補体経路を活性化するために、未希釈血清サンプル（例えば、再構成ヒト血清サンプル）を、抗体感作赤血球を含むマイクロアッセイウェルに添加し、それによってＴＣＣを生成する。次に、活性化された血清を、捕捉試薬（例えば、ＴＣＣの１つ以上の成分に結合する抗体）でコーティングされたマイクロアッセイウェル中で希釈する。活性化サンプル中に存在するＴＣＣは、マイクロアッセイウェルの表面をコーティングするモノクローナル抗体に結合する。ウェルを洗浄し、検出可能に標識され、結合したＴＣＣを認識する検出試薬を各ウェルに添加する。検出可能な標識は、例えば、蛍光標識又は酵素標識であり得る。アッセイ結果を、ＣＨ５０単位当量／ミリリットル（ＣＨ５０ Ｕ Ｅｑ／ｍＬ）で表す。
阻害は、例えば、終末補体活性に関する場合、類似の条件下及び等モル濃度での対照抗体（又はその抗原結合断片）の効果と比較して、例えば、溶血アッセイ又はＣＨ５０ｅｑアッセイにおける終末補体の活性の少なくとも５（例えば、少なくとも６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５又は６０）％の減少を含む。本明細書で使用される実質的な阻害は、少なくとも４０（例えば、少なくとも４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、又は９５以上）％の所与の活性（例えば、終末補体活性）の阻害を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、エクリズマブのＣＤＲ（即ち、配列番号１～６）に対して１つ以上のアミノ酸置換を含むが、溶血アッセイ又はＣＨ５０ｅｑアッセイにおいて、エクリズマブの補体阻害活性の少なくとも３０（例えば、少なくとも３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０又は９５）％をなお保持する。
本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、少なくとも２０（例えば、少なくとも２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４又は５５）日のヒトにおける血清半減期を有する。別の実施形態では、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、少なくとも４０日のヒトにおける血清半減期を有する。別の実施形態では、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、約４３日のヒトにおける血清半減期を有する。別の実施形態では、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、３９～４８日のヒトにおける血清半減期を有する。抗体の血清半減期を測定するための方法は、当技術分野で公知である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、例えば、実施例に記載のマウスモデル系（例えば、Ｃ５欠損／ＮＯＤ／ｓｃｉｄマウス又はｈＦｃＲｎトランスジェニックマウスモデル系）の１つで測定したエクリズマブの血清半減期よりも少なくとも２０（例えば、少なくとも３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００又は５００）％大きい血清半減期を有する。
一実施形態では、抗体は、本明細書に記載の抗体と結合について競合し、及び／又はＣ５上の同じエピトープに結合する。２つ以上の抗体に関して、用語「同じエピトープに結合する」は、所与の方法によって決定して、抗体がアミノ酸残基の同じ区分に結合することを意味する。抗体が本明細書に記載の抗体と同じＣ５上のエピトープに結合するかどうかを決定するための技術としては、例えば、エピトープマッピング法、例えば、抗原：抗体複合体の結晶のｘ線分析、及び水素／重水素交換質量分析（ＨＤＸ－ＭＳ）が挙げられる。他の方法は、ペプチド抗原断片又は抗原の突然変異体への抗体の結合をモニターし、ここで抗原配列内のアミノ酸残基の修飾による結合の喪失は、しばしばエピトープ成分の指標とみなされる。さらに、エピトープマッピングのためのコンビナトリアル計算法（ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ ｍｅｔｈｏｄ）も使用することができる。これらの方法は、コンビナトリアルファージディスプレイペプチドライブラリーから特異的な短いペプチドを親和性単離する、目的の抗体の能力に依存する。同じＶＨ及びＶＬ又は同じＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を有する抗体は、同じエピトープに結合すると予想される。
「標的への結合について別の抗体と競合する」抗体は、標的への他の抗体の結合を（部分的に又は完全に）阻害する抗体を指す。２つの抗体が標的への結合について互いに競合するかどうか、即ち、一方の抗体が他方の抗体の標的への結合を阻害するかどうか、及びどの程度阻害するかは、公知の競合実験を用いて決定することができる。特定の実施形態では、抗体は、別の抗体と競合し、標的に対する別の抗体の結合を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％阻害する。阻害又は競合のレベルは、どちらの抗体が「遮断抗体」（即ち、最初に標的と共にインキュベートされる抗体）であるかに応じて異なり得る。競合抗体は、例えば、同じエピトープ、重複エピトープ、又は隣接エピトープに結合することができる（例えば、立体障害によって証明されるように）。
本明細書に記載される方法で使用される、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、当技術分野で認められた多様な技術を用いて生成され得る。モノクローナル抗体は、当業者によく知られている様々な技術によって得ることができる。簡潔には、所望の抗原で免疫化された動物由来の脾臓細胞を、一般に骨髄腫細胞との融合によって不死化させる（Ｋｏｅｈｌｅｒ，Ｇ．＆Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｃ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，６：５１１－９，１９７６）。不死化の方法には、エプスタインバーウイルス、癌遺伝子、若しくはレトロウイルスによる形質転換、又は当技術分野で公知の他の方法が含まれる。単一の不死化細胞から生じるコロニーを、抗原に対する所望の特異性及び親和性を有する抗体の産生についてスクリーニングし、それらの細胞によって産生されるモノクローナル抗体の収率を、脊椎動物宿主の腹腔への注射を含む様々な技術によって増強することができる。或いは、ヒトＢ細胞からＤＮＡライブラリーをスクリーニングすることによって、モノクローナル抗体又はその結合断片をコードするＤＮＡ配列を単離してもよい（Ｈｕｓｅ，Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４６：１２７５－８１，１９８９）。
いくつかの実施形態において、抗Ｃ５抗体は、エクリズマブ（ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標））又はその抗原結合断片（例えば、エクリズマブの重鎖及び軽鎖相補性決定領域（それぞれ、ＨＣＤＲ１－３及びＬＣＤＲ１－３）を含む）を含まない。いくつかの実施形態では、抗Ｃ５抗体は、エクリズマブ（ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標））のバイオシミラー、例えば、ＡＢＰ ９５９抗体（Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ．、ＵＳＡ製）、ＥＬＩＺＡＲＩＡ（登録商標）（Ｇｅｎｅｒｉｕｍ ＪＮＣ、Ｒｕｓｓｉａ製）、又はＳＢ１２（Ｓａｍｓｕｎｇ Ｂｉｏｅｐｉｓ、Ｉｎｃｈｅｏｎ、韓国製）ではない。
ＩＩＩ．組成物
抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を含む組成物も本明細書に提供される。一実施形態では、組成物は、配列番号１２に示される配列を有する重鎖可変領域におけるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含み、配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域におけるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗Ｃ５抗体を含む。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１４及び１１に示される配列を有する重鎖及び軽鎖を含む。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号２０及び１１に示される配列を有する重鎖及び軽鎖を含む。
組成物は、例えば、ＬＮ及び／又はＩｇＡＮを含むＣ５媒介性ＧＮの治療のための対象への投与のための医薬溶液として処方することができる。医薬組成物は、一般に、薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、生理学的に適合可能な任意の及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを指し、それらを含む。組成物は、薬学的に許容される塩、例えば、酸付加塩又は塩基付加塩、糖、炭水化物、ポリオール及び／又は張度調整剤を含むことができる。
組成物は、標準的な方法に従って処方することができる。医薬処方は、確立された技術である（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，」２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（ＩＳＢＮ：０６８３３０６４７２）；Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．（１９９９）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，」７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（ＩＳＢＮ：０６８３３０５７２７）；及びＫｉｂｂｅ（２０００）「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，」３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＩＳＢＮ：０９１７３３０９６Ｘ）を参照されたい）。いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、適切な濃度の、２～８Ｃ（例えば、４℃）での保存に適した緩衝溶液として処方することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、０Ｃ未満の温度（例えば、－２０℃又は８０℃）での貯蔵のために処方することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、２～８℃（例えば、４℃）で２年間まで（例えば、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１年間、１．５年間又は２年間）の貯蔵のために処方することができる。従って、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、２～８℃（例えば、４℃）で少なくとも１年間の貯蔵において安定である。
医薬組成物は、様々な形態であり得る。これらの形態には、例えば、液体、半固体及び固体剤形、例えば、液体溶液（例えば、注射可能及び注入可能な溶液）、分散液又は懸濁液、錠剤、丸剤、散剤、リポソーム及び坐薬が含まれる。好ましい形態は、部分的には、意図される投与様式及び治療的適用に依存する。全身又は局所送達を意図した組成物を含む組成物は、例えば、注射可能又は注入可能な溶液の形態であり得る。従って、組成物は、非経口様式（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、又は筋肉内注射）による投与のために処方することができる。「非経口投与」、「非経口的に投与される」及び他の文法的に等価な語句は、本明細書で使用される場合、通常、注射による、腸内及び局所投与以外の投与方法を指し、静脈内、鼻腔内、眼内、肺内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、肺内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外、脳内、頭蓋内、頸動脈内、及び胸骨内注射及び注入を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本開示は、ヒト患者におけるＬＮ及び／又はＩｇＡＮを含むＣ５媒介性ＧＮの治療に使用するための、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３配列を含む重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）と、それぞれ配列番号４、５及び６に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３配列を含む軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）とを含む有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を含む組成物、例えば医薬組成物又は医薬品に関し、有効量は、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を：
（ａ）体重≧４０ｋｇ～＜６０ｋｇの患者に、１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
（ｂ）体重≧６０ｋｇ～＜１００ｋｇの患者に、１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
（ｃ）体重≧１００ｋｇの患者に、１日目に１回３０００ｍｇの用量で、次いで２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回投与することを含む。
いくつかの実施形態において、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、さらに：
（ａ）体重≧４０ｋｇ～＜６０ｋｇの患者に、１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
（ｂ）体重≧６０ｋｇ～＜１００ｋｇに、１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
（ｃ）体重≧１００ｋｇの患者に、１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回投与される。
いくつかの実施形態において、本発明は、ヒト患者におけるＬＮ及び／又はＩｇＡＮを含むＣ５媒介性ＧＮの治療に使用するための、配列番号１９、１８及び３を含むＨＣＤＲ１－３並びに配列番号４、５及び６を含むＬＣＤＲ１－３を含む、有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を含む組成物、例えば医薬組成物又は医薬品に関し、抗Ｃ５抗体は、ヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する変異体ヒトＦｃ定常領域をさらに含み、変異体ヒトＦｃ定常領域は、それぞれＥＵ番号付けで、天然ヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基におけるＭｅｔ４２９Ｌｅｕ及びＡｓｎ４３５Ｓｅｒ置換を含む。特に、本明細書は、ヒト患者におけるＬＮ及び／又はＩｇＡＮを含むＣ５媒介ＧＮの治療に使用するための、例えばラブリズマブのＨＣＤＲ１－３及びＬＣＤＲ１－３を含む、有効量のラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））又はその抗原結合断片を含む医薬組成物又は医薬品に関する。
ＩＶ．方法
抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者に投与することを含む、ヒト患者におけるＬＮ及び／又はＩｇＡＮを含むＣ５媒介性ＧＮを治療するための方法が本明細書に提供され、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、特定の臨床投与量レジメンに従って（例えば、特定の用量で、特定の投与スケジュールに従って）投与される（又は投与のためである）。
一実施形態において、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の用量は、患者の体重に基づく。一実施形態では、例えば、９００ｍｇ、２４００ｍｇ、又は３０００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片が体重≧４０ｋｇ～＜６０ｋｇの患者に投与される。別の実施形態では、９００ｍｇ、２７００ｍｇ、又は３９００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片が体重≧６０ｋｇ～＜１００ｋｇの患者に投与される。別の実施形態では、９００ｍｇ、３０００ｍｇ、又は５４００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片が体重≧１００ｋｇの患者に投与される。特定の実施形態では、投与量レジメンは、最適な所望の応答（例えば、有効な応答）を提供するように調整される。
別の実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、１回以上の投与サイクルの間投与される。一実施形態では、治療（例えば、投与サイクル）は、２６週間である。一実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は（例えば、投与サイクルの）１日目、１５日目、７１日目、１２７日目、及び１８３日目に１回投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、２年間まで（例えば、９００ｍｇ、２４００ｍｇ、２７００ｍｇ、又は３０００ｍｇの用量で）投与される。
別の実施形態では、Ｃ５媒介性ＧＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、患者に（例えば、投与サイクル中）、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を投与することを含み、ここで、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は：
（ａ）体重≧４０ｋｇ～＜６０ｋｇの患者に、１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
（ｂ）体重≧６０ｋｇ～＜１００ｋｇの患者に、１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
（ｃ）体重≧１００ｋｇの患者に、１日目に１回３０００ｍｇの用量で、次いで２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回投与される。
別の実施形態では、Ｃ５媒介性ＧＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を患者にさらに：
（ａ）体重≧４０ｋｇ～＜６０ｋｇの患者に、１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
（ｂ）体重≧６０ｋｇ～＜１００ｋｇの患者に、１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
（ｃ）体重≧１００ｋｇの患者に、１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回投与することを含む。
一実施形態では、Ｃ５媒介性ＧＮは、ＬＮである。別の実施形態では、Ｃ５媒介性ＧＮは、ＩｇＡＮである。
別の実施形態では、Ｃ５媒介性ＧＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列、並びにヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する変異体ヒトＦｃ定常領域を含む有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者に投与することを含み、変異体ヒトＦｃ定常領域は、それぞれＥＵ番号付けで、天然ヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基におけるＭｅｔ４２９Ｌｅｕ及びＡｓｎ４３５Ｓｅｒ置換を含み、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は：
（ａ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
（ｂ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
（ｃ）体重≧１００ｋｇの患者に、１日目に１回３０００ｍｇの用量で、次いで２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回投与される。
別の実施形態では、Ｃ５媒介性ＧＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を患者にさらに：
（ａ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
（ｂ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
（ｃ）体重≧１００ｋｇの患者に、１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回投与することを含む。
一実施形態では、Ｃ５媒介性ＧＮは、ＬＮである。別の実施形態では、Ｃ５媒介性ＧＮは、ＩｇＡＮである。
別の実施形態では、Ｃ５媒介性ＧＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者に投与することを含み、抗Ｃ５抗体は、≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回投与される。
別の実施形態では、Ｃ５媒介性ＧＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者に投与することを含み、抗Ｃ５抗体は、体重≧６０＜１００ｋｇの患者に、１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回投与される。
別の実施形態では、Ｃ５媒介性ＧＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者に投与することを含み、抗Ｃ５抗体は、体重≧１００ｋｇの患者に、１日目に１回３０００ｍｇの用量で、その後体重≧１００ｋｇの患者に、２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回投与される。
別の実施形態では、Ｃ５媒介性ＧＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を、体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に：
（ａ）１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；及び
（ｂ）１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回投与することを含む。
別の実施形態では、Ｃ５媒介性ＧＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を、体重≧６０＜１００ｋｇの患者に：
（ａ）１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；及び
（ｂ）１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回投与することを含む。
別の実施形態では、Ｃ５媒介性ＧＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を、体重≧１００ｋｇの患者に：
（ａ）１日目に１回３０００ｍｇの用量で、次いで２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；及び
（ｂ）１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回投与することを含む。
別の実施形態では、ＬＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者に投与することを含み、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は：
（ａ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
（ｂ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
（ｃ）体重≧１００ｋｇの患者に、１日目に１回３０００ｍｇの用量で、次いで２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回投与される。
別の実施形態では、ＬＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列、並びにヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する変異体ヒトＦｃ定常領域を含む有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者に投与することを含み、変異体ヒトＦｃ定常領域は、それぞれＥＵ番号付けで、天然ヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基におけるＭｅｔ４２９Ｌｅｕ及びＡｓｎ４３５Ｓｅｒ置換を含み、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は：
（ａ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
（ｂ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
（ｃ）体重≧１００ｋｇの患者に、１日目に１回３０００ｍｇの用量で、次いで２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回投与される。
別の実施形態では、ＬＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者に（例えば、投与サイクル中）投与することを含み、抗Ｃ５抗体は、≧４０ｋｇ～＜６０ｋｇの患者に、１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回投与される。
別の実施形態では、ＬＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、それぞれ配列番号１９、１８、及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５、及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者に（例えば、投与サイクル中）投与することを含み、抗Ｃ５抗体は、体重≧６０ｋｇ～＜１００ｋｇの患者に、１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回投与される。
別の実施形態では、ＬＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、それぞれ配列番号１９、１８、及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５、及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者に（例えば、投与サイクル中）投与することを含み、抗Ｃ５抗体は、体重≧１００ｋｇの患者に、１日目に１回３０００ｍｇの用量で、その後体重≧１００ｋｇの患者に、２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回投与される。
別の実施形態では、免疫グロブリンＡ腎症（ＩｇＡＮ）を有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者に（例えば、投与サイクル中）投与することを含み、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は：
（ａ）体重≧４０ｋｇ～＜６０ｋｇの患者に、１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
（ｂ）体重≧６０ｋｇ～＜１００ｋｇの患者に、１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
（ｃ）体重≧１００ｋｇの患者に、１日目に１回３０００ｍｇの用量で、次いで２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、投与される。
別の実施形態では、ＩｇＡＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列、並びにヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する変異体ヒトＦｃ定常領域を含む、有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者に（例えば、投与サイクル中）投与することを含み、変異体ヒトＦｃ定常領域は、それぞれＥＵ番号付けで、天然ヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基におけるＭｅｔ４２９Ｌｅｕ及びＡｓｎ４３５Ｓｅｒ置換を含み、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は：
（ａ）体重≧４０ｋｇ～＜６０ｋｇの患者に、１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
（ｂ）体重≧６０ｋｇ～＜１００ｋｇの患者に、１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
（ｃ）体重≧１００ｋｇの患者に、１日目に１回３０００ｍｇの用量で、次いで２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、投与される。
別の実施形態では、ＩｇＡＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者にさらに：
（ａ）体重≧４０ｋｇ～＜６０ｋｇの患者に、１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
（ｂ）体重≧６０ｋｇ～＜１００ｋｇの患者に、１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
（ｃ）体重≧１００ｋｇの患者に、１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、投与することを含む。
別の実施形態では、ＩｇＡＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、体重≧４０ｋｇ～＜６０ｋｇの患者に抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を：
（ａ）１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；及び
（ｂ）１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、投与することを含む。
別の実施形態では、ＩｇＡＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、体重≧６０ｋｇ～＜１００ｋｇの患者に抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を：
（ａ）１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；及び
（ｂ）１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、投与することを含む。
別の実施形態では、ＩｇＡＮを有するヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、体重≧１００ｋｇの患者に抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を：
（ａ）１日目に１回３０００ｍｇの用量で、次いで２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；及び
（ｂ）１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、投与することを含む。
一実施形態では、患者は、以前にエクリズマブで治療されていない。別の実施形態では、患者は、以前にエクリズマブで治療されている。別の実施形態では、患者は、以前にエクリズマブで治療されており、１日目（例えば、投与サイクルの）は、患者のエクリズマブの最終用量から２週間以上である。
一実施形態では、患者は、以前にエクリズマブで治療されていない。別の実施形態では、患者は、以前にエクリズマブで治療されている。別の実施形態では、患者は、以前にエクリズマブで治療されており、１日目（例えば、投与サイクルの）は、患者のエクリズマブの最終用量から２週間以上である。
別の実施形態では、患者は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤又はアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）などのレニン－アンギオテンシン系（ＲＡＳ）阻害薬で以前に治療されているＩｇＡＮ患者である。
いくつかの実施形態では、本開示は、ヒト患者におけるＬＮ及び／又はＩｇＡＮを含むＣ５媒介性ＧＮを治療するための組成物、例えば医薬組成物又は医薬品の製造における、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３配列を含む重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）、並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３配列を含む軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の使用に関し、有効量は、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を：
（ａ）体重≧４０ｋｇ～＜６０ｋｇの患者に、１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
（ｂ）体重≧６０ｋｇ～＜１００ｋｇの患者に、１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
（ｃ）体重≧１００ｋｇの患者に、１日目に１回３０００ｍｇの用量で、次いで２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、投与することを含む。
いくつかの実施形態において、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、さらに：
（ａ）体重≧４０ｋｇ～＜６０ｋｇの患者に、１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
（ｂ）体重≧６０ｋｇ～＜１００ｋｇの患者に、１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
（ｃ）体重≧１００ｋｇの患者に、１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、投与される。
いくつかの実施形態では、本開示は、ヒト患者におけるＬＮ及び／又はＩｇＡＮを含むＣ５媒介性ＧＮを治療するための組成物、例えば医薬組成物又は医薬品の製造における、配列番号１９、１８及び３を含むＨＣＤＲ１－３並びに配列番号４、５及び６を含むＬＣＤＲ１－３を含む有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の使用に関し、抗Ｃ５抗体は、ヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する変異体ヒトＦｃ定常領域をさらに含み、変異体ヒトＦｃ定常領域は、それぞれＥＵ番号付けで、天然ヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基におけるＭｅｔ４２９Ｌｅｕ及びＡｓｎ４３５Ｓｅｒ置換を含む。特に、本開示は、ヒト患者におけるＬＮ及び／又はＩｇＡＮを含むＣ５媒介性ＧＮのための組成物、例えば医薬組成物又は医薬品の製造における、例えば、ラブリズマブのＨＣＤＲ１－３及びＬＣＤＲ１－３を含む、有効量のラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））又はその抗原結合断片の使用に関する。
Ｖ．結果
患者に抗Ｃ５抗体を投与することを含む、患者におけるＬＮ及び／又はＩｇＡＮを含むＣ５媒介性ＧＮを治療する方法が本明細書に提供される。
ＬＮの症状としては、例えば、泡沫尿（タンパク尿、尿中の過剰なタンパク質による）、浮腫（例えば、手、足首又は足の）、高血圧（高血圧症）、腎炎症、腎障害、関節痛若しくは腫脹、筋肉痛、原因不明の発熱、血液中の高レベルのクレアチニン、及び／又は赤い発疹（例えば、多くの場合、顔面、鼻及び頬を横切って、時にはその形状のために蝶形発疹と呼ばれる）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＩｇＡＮの症状としては、例えば、血尿（時には尿をピンク色、暗褐色又はコーラ色にし得る尿中の血液）、浮腫（例えば、手、足首又は足の）、背中側の痛み（側腹痛）、高血圧（高血圧症）、及び／又は泡沫尿（タンパク尿、尿中の過剰なタンパク質による）が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、開示される方法に従って治療される患者は、少なくとも１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２８０、２９０、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５又は４００ｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。一実施形態では、開示される方法に従って治療される患者は、少なくとも１７５μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。
一実施形態では、開示される方法に従って治療される患者は、０．５μｇ／ｍＬ以下（例えば、０．４μｇ／ｍＬ、０．３μｇ／ｍＬ、０．２μｇ／ｍＬ、又は０．１μｇ／ｍＬ以下）の遊離Ｃ５濃度を有する。
本明細書で提供される治療方法の有効性は、任意の適切な手段を用いて評価することができる。一実施形態では、治療は、ＣＤ１６３、ＭＣＰ－１、及びＥＧＦからなる群から選択される１つ以上の腎傷害バイオマーカーの正常レベルへのシフトをもたらす。
別の実施形態では、治療は、ｓＣ５ｂ－９、Ｂａ因子、Ｂｂ因子、Ｃ５ａ、Ｃ３ｃ、Ｃ３、Ｃ４ｄ、ＣＤ６８、プロペルジン、補体成分９［Ｃ９］、Ｃ１ｑ、Ｃ５ａＲ、及びクレアチニンからなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーの正常レベルへのシフトをもたらす。
別の実施形態では、治療は、ベースラインと比較して推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の変化をもたらす。
別の実施形態では、治療は、ベースラインと比較して血清アルブミンの変化をもたらす。
別の実施形態では、治療は、ベースラインと比較してタンパク尿の減少をもたらす。別の実施形態では、患者は、治療前に、推定糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ）≧３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２及びタンパク尿を有する。別の実施形態では、ＬＮ患者のタンパク尿は、１回の２４時間の尿収集からの尿タンパク質対クレアチニン比（ＵＰＣＲ）≧１ｇ／ｇである。別の実施形態では、ＩｇＡＮ患者のタンパク尿は、２回の有効な２４時間収集からの平均タンパク質≧１ｇ／２４時間である。別の実施形態では、治療は、ベースラインと比較して、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％のタンパク尿の減少をもたらす。別の実施形態では、タンパク尿の減少は、ベースラインと比較して、治療後６週間、８週間、１０週間、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間、２２週間、２４週間、２６週間、２８週間、又は３０週間で起こる。別の実施形態では、タンパク尿は、完全な２４時間の尿収集によって測定される。
別の実施形態では、治療は、ＬＮ患者において、ベースラインと比較して以下の症状の１つ以上の減少又は休止をもたらす：泡沫尿、タンパク尿、浮腫、高血圧、腎炎症、腎障害、関節痛、関節腫脹、筋肉痛、原因不明の発熱、血液中の高レベルのクレアチニン、及び／又は赤い発疹。
別の実施形態では、治療は、ＬＮ患者が治療前に活性フレアを有することをもたらす。
別の実施形態では、治療は、ＬＮ患者において完全腎応答（ＣＲＲ）をもたらす。別の実施形態では、ＣＲＲは：
（ａ）２回の２４時間尿収集に基づく平均尿タンパク質／クレアチニン比（ＵＰＣＲ）の≦０．５ｇ／ｇへの減少；
（ｂ）推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）＞６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２、又は２つの値の平均に基づくベースライン値からのｅＧＦＲ減少≧２０％なし；及び
（ｃ）治療失敗なし。
別の実施形態では、治療は、ＩｇＡＮ患者において部分腎応答（ＰＲＲ）をもたらす。別の実施形態では、ＰＲＲは：
（ａ）２回の２４時間尿収集の平均に基づくベースライン値と比較してＵＰＣＲ＞５０％の減少；
（ｂ）推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）＞６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２、又は２つの値の平均に基づくベースライン値からのｅＧＦＲ減少≧２０％なし；及び
（ｃ）治療失敗なし。
別の実施形態では、治療は、ＬＮ患者における腎フレアを予防し、ここで：
（ａ）ＣＲＲを達成した患者の腎フレアは、タンパク尿≧１ｇ／ｇの再現性のある再発であり；
（ｂ）ＣＲＲを達成していない患者の腎フレアは：
（ｉ）以下のいずれか１つを含む、ベースラインより＞２５％高く、又は正常値の上限を上回る血清クレアチニンの再現性のある上昇：
ａ．ベースラインより≧７５％高い再現性のあるタンパク尿；
ｂ．≧５のＲＢＣ／高倍率視野（ｈｐｆ）若しくは新たなＲＢＣ円柱（少なくとも２つのサンプルからの現地検査結果に基づく）の増加によって定義されるベースラインと比較した活性尿沈渣の悪化；及び／又は
ｃ．ＬＮクラスＩＩＩ若しくはＩＶ活性を示す適格性のために使用された生検から新たに実施された腎生検；
（ｉｉ）抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の初回用量後に得られた最低の以前の値と比較して、２４時間の尿収集からのＵＰＣＲの再現性のある倍加である。
別の実施形態では、治療は、ＬＮ患者における腎外性ＳＬＥフレアを予防し、腎外性ＳＬＥフレアは、タンパク尿、血尿、尿細胞円柱、低補体血症、又は抗二本鎖ＤＮＡ（抗ｄｓＤＮＡ）抗体レベルの増加によっては説明されない、全身性エリテマトーデス・ナショナル・アセスメントにおけるエストロゲンの全身性エリテマトーデス疾患活動性指数安全性（ＳＥＬＥＮＡ）修正（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）における≧４点の増加を含む。
別の実施形態では、治療は、ＩｇＡＮ患者において部分寛解（ＰＲ）をもたらす。別の実施形態では、ＰＲは、２回の有効な２４時間尿収集に基づいて、＜１ｇ／２４時間の平均タンパク尿を含む。
別の実施形態では、治療は、ベースラインと比較して、ＩｇＡＮ患者における以下の症状のうちの１つ以上の減少又は休止をもたらす：血尿、暗褐色又はコーラ色尿、浮腫、側腹部痛、高血圧、泡沫尿、及び／又はタンパク尿。
別の実施形態では、治療は、欧州クオリティ・オブ・ライフ・ヘルス５項目質問表５レベル（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）及び／又は簡易（３６）健康調査（ＳＦ－３６）総スコア（例えば、ＬＮ及び／又はＩｇＡＮ患者について）によって評価される、患者のクオリティ・オブ・ライフの改善をもたらす。
別の実施形態では、治療は、慢性療法の機能評価（ＦＡＣＩＴ）－疲労スコア（例えば、ＬＮ患者について）によって評価される、患者のクオリティ・オブ・ライフの改善をもたらす。
別の実施形態では、治療は、終末補体阻害をもたらす。
別の実施形態では、治療は、有害事象の減少をもたらす。
ＶＩ．キット及び単位剤形
抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片、例えばラブリズマブ又はＢＮＪ４２１、及び薬学的に許容される担体を、前述の方法における使用に適合された治療有効量で含有する医薬組成物を含むキットも本明細書に提供される。キットはまた、場合により、施術者（例えば、医師、看護師、又は患者）がその中に含有される組成物を投与して、Ｃ５媒介性ＧＮ（例えば、ＬＮ及び／又はＩｇＡＮ）を有する患者に組成物を投与することを可能にするための、例えば、投与スケジュールを含む説明書を含むことができる。キットはまた、注射器を含むことができる。
場合により、キットは、上記で提供される方法に従って、単回投与のための、それぞれ有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を含む単回投与医薬組成物の複数のパッケージを含む。医薬組成物を投与するために必要な器具又はデバイスもまた、キットに含まれ得る。例えば、キットは、ある量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を含む１つ以上のプレフィルド注射器を提供し得る。
一実施形態では、ヒト患者におけるＣ５媒介性ＧＮ（例えば、ＬＮ及び／又はＩｇＡＮ）を治療するためのキットは：（ａ）ある用量の、配列番号１２に示される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片；並びに（ｂ）本明細書に記載の方法のいずれかに従って抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を使用するための説明書を含む。
一実施形態では、キットは、ある用量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を含み、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は：
（ａ）体重≧４０ｋｇ～＜６０ｋｇの患者に、１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
（ｂ）体重≧６０ｋｇ～＜１００ｋｇの患者に、１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
（ｃ）体重≧１００ｋｇの患者に、１日目に１回３０００ｍｇの用量で、次いで２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、投与される。
別の実施形態では、キットは、ある用量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を含み、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は：
（ａ）体重≧４０ｋｇ～＜６０ｋｇの患者に、１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、及び１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
（ｂ）体重≧６０ｋｇ～＜１００ｋｇの患者に、１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、及び１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
（ｃ）体重≧１００ｋｇの患者に、１日目に１回３０００ｍｇの用量で、次いで２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、及び１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、投与される。
以下の実施例は、単なる例示であり、本開示を読むことによって多くの変形及び等価物が当業者に明らかになるため、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本出願を通して引用される全ての参考文献、Ｇｅｎｂａｎｋエントリー、特許及び公開特許出願の内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
実施例１：増殖性ループス腎炎（ＬＮ）又は免疫グロブリンＡ腎症（ＩｇＡＮ）を有する成人参加者におけるラブリズマブの有効性及び安全性を評価するための第２相二重盲検無作為化プラセボ対照試験
ラブリズマブの第２相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設試験（「ＡＬＸＮ１２１０ ＮＥＰＨ ２０２試験」と呼ばれる）を、以下に考察され、実施例２においてさらに詳述されるように、ＬＮ又はＩｇＡＮのいずれかを有する１２０人の成人参加者（１８～７５歳）において、標準治療と一致する背景療法に加えて実施する。ＬＮコホートの試験デザインを図１に示す。ＩｇＡＮコホートの試験デザインを図２に示す。
１．目的
両コホートの試験の主要目的は、ＬＮ又はＩｇＡＮの成人参加者におけるタンパク尿を減少させるためのラブリズマブの有効性をプラセボと比較して評価することである。この目的は、ベースラインから２６週目までのタンパク尿のパーセンテージ変化に基づいて評価される（各時点での２４時間尿収集に基づく）。
両コホートについての副次的目的は、ＬＮ又はＩｇＡＮの成人参加者における腎機臓能の測定値を改善するためのラブリズマブの有効性をプラセボと比較して評価することである（例えば、（１）ベースラインから５０週目までのタンパク尿のパーセンテージ変化（各時点での２４時間尿収集に基づく）、（２）ベースラインと比較して２６週目及び５０週目でのタンパク尿の＞３０％及び＞５０％減少を有する参加者のパーセンテージ（各時点での２４時間尿収集に基づく）、（３）２６週目及び５０週目でのｅＧＦＲのベースラインからの変化、並びに（４）２６週目及び５０週目での血清Ｃ３及びＣ４濃度の絶対値及びベースラインからの変化）。
ＬＮコホートのみについての副次的目的は、ＬＮの成人参加者における腎機能の測定値を改善するためのラブリズマブの有効性をプラセボと比較して評価することである（例えば、（１）２６週目及び５０週目でＣＲＲの基準を満たす参加者のパーセンテージ、（２）２６週目及び５０週目でＰＲＲの基準を満たす参加者のパーセンテージ、（３）スポット尿サンプルで測定したＵＰＣＲ＜０．５ｇ／ｇまでの時間、（４）１４、２６及び５０週目で７．５ｍｇ／日へのコルチコステロイド漸減を達成した参加者のパーセンテージ、（５）５０週目までの腎フレアの参加者のパーセンテージ、（６）５０週目までの腎外性ＳＬＥフレアの参加者のパーセンテージ、（７）５０週目までの治療失敗の参加者のパーセンテージ、並びに（８）２６週目及び５０週目での血清アルブミンの絶対値及びベースラインからの変化）。
ＩｇＡＮコホートのみについての副次的目的は、ＩｇＡＮの成人参加者における腎機能の測定値に対するラブリズマブの有効性をプラセボと比較して評価することである（例えば、２６週目及び５０週目で部分寛解の基準を満たす参加者のパーセンテージを介して）。
両コホートについてのＰＫ／ＰＤ／免疫原性の目的は、ＬＮ又はＩｇＡＮの成人参加者におけるラブリズマブのＰＫ／ＰＤを特徴付けること（例えば、（１）総Ｃ５及び遊離Ｃ５濃度の絶対値及びベースラインからの経時的な変化、並びに（２）ラブリズマブ濃度の絶対値及びベースラインからの経時的な変化を介して）、並びにＬＮ又はＩｇＡＮの成人参加者におけるラブリズマブの免疫原性の可能性を特徴付けること（例えば、ＡＤＡの経時的な発生率）を含む。
両コホートについての安全性の目的は、ＬＮ又はＩｇＡＮの成人参加者におけるラブリズマブの安全性及び耐容性を特徴付けることである（例えば、ＡＥ及びＳＡＥの経時的な発生率を介して）。
両コホートについての探索的目的は、（１）ＬＮ又はＩｇＡＮの成人参加者における血尿に対するラブリズマブの有効性をプラセボと比較して評価すること（例えば、ベースラインから２６週目及び５０週目までの尿中のＲＢＣの絶対値及びベースラインからの変化によって測定される血尿に対する効果、及び≧１０のＲＢＣを有する参加者のパーセンテージ）、（２）ラブリズマブによる治療に基づくＬＮ又はＩｇＡＮの成人参加者における治療報告結果に基づくクオリティ・オブ・ライフをプラセボと比較して評価すること（例えば、２６週目及び５０週目のＳＦ－３６のベースラインからの変化、並びに２６週目及び５０週目のＥＱ－５Ｄ－５Ｌのベースラインからの変化）、（３）ＬＮ又はＩｇＡＮの成人参加者における補体及び自己免疫バイオマーカーを評価すること（例えば、２６週目及び５０週目の血液、尿及び腎組織におけるバイオマーカーのレベルの絶対値及びベースラインからの変化）。
ＬＮコホートのみについての探索的目的は、（１）探索的有効性エンドポイントにおけるラブリズマブの有効性を評価すること（例えば、ＣＲＲ及びＰＲＲまでの時間（スポットＵＰＣＲを使用）、２６週目及び５０週目の全腎応答を有する参加者のパーセンテージ（ＣＲＲ及びＰＲＲ）、並びにベースラインからＵＰＣＲ＞５０％減少までの時間（スポットＵＰＣＲを使用））、（２）参加者報告結果に基づいてクオリティ・オブ・ライフを評価すること（２６週目及び５０週目でのＦＡＣＩＴ疲労スコアのベースラインからの変化）、並びに（３）他の探索的エンドポイントにおけるラブリズマブの有効性を評価すること（２６週目及び５０週目での抗ｄｓＤＮＡ及び抗Ｃ１ｑ抗体の絶対値及びベースラインからの変化、並びにベースラインから５０週目までの組織学的変化）を含む。
ＩｇＡＮコホートのみについての探索的目的は、探索的有効性エンドポイントにおけるラブリズマブの有効性を評価すること（ベースラインから２６週目及び５０週目まで計算されたｅＧＦＲの勾配）を含む。
２．全体デザイン
これは、ループス腎炎（ＬＮ）又はＩｇＡＮのいずれかの成人参加者（１８～７５歳）における標準治療と一致する背景療法に加えたラブリズマブの第２相無作為化二重盲検プラセボ対照多施設試験である。全参加者は、補体阻害剤治療に対してナイーブであり、腎生検、ｅＧＦＲ≧３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２、及びタンパク尿［１回の２４時間尿収集からの尿タンパク質対クレアチニン比（ＵＰＣＲ）≧１ｇ／ｇとして（ＬＮコホート）、又は２回の有効な２４時間収集からの平均タンパク質≧１ｇ／２４時間として（ＩｇＡＮコホート）定義される］に基づいて、活性フレアを有するＬＮ又はＩｇＡＮのいずれかの診断を有する。ＩｇＡＮコホートの参加者は、安定用量の最大耐容ＲＡＳ阻害薬で治療されており、スクリーニング前に≧３ヶ月間、制御された安定血圧（＜１４０／９０ｍｍＨｇ）を有している。
試験は、６週間までのスクリーニング期間、２６週間の初期評価期間、２４週間の延長期間、及び３６週間の治療後追跡期間からなる。従って、全治療期間は５０週間であり、全試験期間は８６週間までである。
参加者は、スクリーニング期間中、６週間まで適格性についてスクリーニングされる。ＬＮ又はＩｇＡＮのいずれかを有する約１２０人の成人参加者を本試験に登録する。各疾患コホートについて、参加者６０人を無作為に２：１の比で割り当てて、ラブリズマブ又はプラセボ（ラブリズマブ４０人、プラセボ２０人）を受けるようにする。無作為化は、ＬＮコホートの参加者については、スクリーニング期間の前に、対、スクリーニング期間中に、コルチコステロイド誘導治療が開始されたかどうか、及びＩｇＡＮコホートの参加者については、スクリーニング期間中の２回の有効な２４時間尿収集からの平均タンパク尿（１～２ｇ／日対＞２ｇ／日）によって層別化される。
ＬＮコホートの参加者については、全てのスクリーニング臨床検査は、インフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）の署名後、できるだけ早く行われる。ＬＮコホートの全参加者は、適格性が確認された後、できるだけ早く無作為化される。
全参加者は、髄膜炎菌ワクチン接種を受ける必要があるが、ＩｇＡＮコホートの参加者については、抗生物質予防を避け、タンパク尿及び血尿に影響を及ぼす可能性のある先天性免疫の誘発を最小限に抑えるために、無作為化の少なくとも１４日前に髄膜炎菌ワクチン接種シリーズを開始するためにあらゆる努力を払うべきである。
初期評価期間中、全参加者は、１日目にラブリズマブ又はプラセボの体重ベースの負荷用量を受け、続いて１５日目にラブリズマブ又はプラセボの体重ベースの維持用量を受け、その後ｑ８ｗとなる（表２参照）。全参加者は、試験全体を通して、ＬＮ及びＩｇＡＮの参加者のための標準治療と一致する背景療法を受ける。
２４週間の延長期間中、参加者は、治験薬（ラブリズマブ又はプラセボ）を受け続ける：
１．ＬＮコホートの参加者は、延長期間の終了まで、治験薬（ラブリズマブ又はプラセボ）ｑ８ｗの無作為割り付けを受け続ける。
２．プラセボ群に無作為化されたＩｇＡＮコホートの参加者は、２６週目にラブリズマブの盲検負荷用量を受け、次いで、延長期間の終了までラブリズマブｑ８ｗの非盲検の体重ベースの投与を受けるように切り替えられる。
３．ラブリズマブ群に無作為化されたＩｇＡＮコホートの参加者は、ラブリズマブ９００ｍｇの盲検用量を受け、次いで、延長期間の終了までラブリズマブｑ８ｗの非盲検の体重ベースの投与を受ける。
３６週間の治療後フォローアップ期間中、参加者は、治験責任医師の裁量で標準治療を受け続け、関心のある臨床事象及び腎機能についてモニタリングされる。
治験薬を早期に中止した参加者を含む全参加者を、治験薬の最終用量後８週間まで安全性についてフォローアップする。試験の終了は、治療後フォローアップ期間における最後の参加者の最終来院と定義される。
用量レジメンの妥当性を保証するために、用量確認のための中間薬物動態（ＰＫ）／薬力学（ＰＤ）分析を、独立した臨床薬理学者によって行う。中間ＰＫは、ラブリズマブで治療された最初の１０人の参加者（各疾患特異的コホートにおいて最低３人の参加者）からのマスクされたＰＫ／ＰＤデータを用いて行う。用量調整の場合、以前の用量で治療された参加者は、新たな用量に切り替わり、試験で治療を継続するが、主要有効性分析から除外される。試験力を維持するために代替参加者を登録することができる。
３．選択及び除外基準
試験に参加する資格を得るためには、両コホートの参加者は以下の基準の全てを満たさなければならない。
１．参加者は、インフォームド・コンセントに署名した時点で１８歳以上７５歳以下でなければならない；
２．スクリーニング時の体重≧４０ｋｇ；
３．男性又は女性。妊娠の可能性のある女性参加者、男性参加者、及び妊娠の可能性のある女性パートナーを有する男性参加者は、プロトコル定義の避妊ガイダンスに従わなければならない；
４．インフォームド・コンセントができる；
５．髄膜炎菌感染症（Ｎ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）のリスクを低減するために、全参加者は、国／地方のガイドラインに従って無作為化前３年以内又は無作為化時に、血清群Ａ、Ｃ、Ｗ、Ｙ、及びＢからの髄膜炎菌感染に対してワクチン接種を受けなければならない。この要件を満たさない参加者は、国／地域のガイドラインに従って無作為化前に髄膜炎菌感染症に対してワクチン接種され、初回ワクチン接種後２週間未満で無作為化が行われた場合、髄膜炎菌ワクチン接種後少なくとも２週間は、予防的抗生物質を受ける；
６．全参加者は、現在の国／地方のワクチン接種ガイドラインに従って、以前にワクチン接種されていない限り、無作為化の前にインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）ｂ型（Ｈｉｂ）及び肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）のワクチン接種も受けなければならない；
７．診断に使用される生検からの現地病理報告が利用可能でなければならない
８．ＳＧＬＴ－２阻害剤（例えば、エンパグリフロジン）の参加者は、試験中に用量の計画された変更なしに、≧３ヶ月間、安定用量でなければならない。
さらに、ＬＮコホートに含めるためには、参加者は、以下の基準を満たさなければならない：
１．２０１９年米国リウマチ学会（ＡＣＲ）及び欧州リウマチ学会（ＥＵＬＡＲ）基準によるＳＬＥの臨床診断；
２．２０１８年改訂ＩＳＮ／ＲＰＳ分類の診断（スクリーニング前又はスクリーニング期間中の６ヵ月以内に得られた生検により確認された活動性の限局性又はびまん性増殖性ＬＮクラスＩＩＩ又はＩＶ。参加者は、クラスＶ疾患を共発症し得る。デノボ又は再発疾患を有する参加者が適格であり得る；
３．治験責任医師の意見で免疫抑制誘導療法を必要とする／受けているスクリーニング時に臨床的に活性なＬＮ；並びに
４．スクリーニング期間中の１回の２４時間尿収集に基づくＵＰＣＲ≧１ｇ／ｇのタンパク尿。
さらに、ＩｇＡＮコホートに含めるためには、参加者は、以下の基準を満たさなければならない：
１．スクリーニング期間前又はスクリーニング時間中に得られた腎生検に基づく原発性ＩｇＡＮの確定診断；
２．スクリーニング期間中の２回の完全且つ有効な２４時間尿収集における平均タンパク尿≧１ｇ／日；
３．尿ディップスティックに基づく１＋血液、又は尿沈渣の≧１０の赤血球（ＲＢＣ）／ｈｐｆ顕微鏡検査（現地の検査室が実施）によって定義される血尿の存在；
４．試験中に用量の予想される変化を伴わない、スクリーニング前３カ月以上にわたる、最大許容又は耐容ＡＣＥ阻害剤及び／又はアンギオテンシン受容体遮断薬用量を含むＲＡＳ阻害剤治療の安定且つ最適用量の遵守；
５．過去３ヵ月間の制御され且つ安定な血圧＜１４０／９０ｍｍＨｇ。
以下の基準のいずれかが適用される場合、両コホートの参加者は、試験から除外される。
１．ＣＫＤ－ＥＰＩにより計算したスクリーニング中の推定ＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２；
２．スクリーニング期間前又はスクリーニング期間中の直近の腎生検での糸球体における５０％以上の間質性線維症、尿細管萎縮、糸球体硬化症、又は半月体形成；
３．スクリーニング期間前又はスクリーニング期間中の直近の生検でのＬＮ又はＩｇＡＮ以外の有意な腎疾患の併発；
４．腎臓移植の病歴又は治療期間中に計画された腎臓移植；
５．他の固形臓器（心臓、肺、小腸、膵臓、肝臓）若しくは骨髄移植の既往歴；又は治療期間中に計画された移植；
６．脾摘出又は機能性無脾症；
７．治験責任医師の意見で、試験への参加者の完全な参加を妨げ、参加者に追加的なリスクをもたらし、又は参加者の評価若しくは試験の結果を混乱させる可能性のある既知の医学的又は心理的状態又は危険因子；
８．スクリーニング期間開始前１年以内の薬物又はアルコール乱用又は依存の既往又は疑い；
９．再発の証拠のない治療を受けた非黒色腫皮膚癌又は子宮頸部上皮内癌を除き、スクリーニングから５年以内の悪性腫瘍の病歴；
１０．Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎ウイルス感染の既知の病歴；
１１．ＨＩＶ感染の既知の病歴（ＨＩＶ １型又は２型［ＨＩＶ １、ＨＩＶ ２］抗体によって証明される）；
１２．絶対好中球数１．３×１０３／μＬ未満、血小板減少（血小板数５０，０００／ｍｍ３未満）の骨髄不全；
１３．無作為化前１４日以内の活性全身性細菌、ウイルス、又は真菌感染；
１４．髄膜炎菌感染の病歴；
１５．標準治療の背景療法を受けられない、又は耐えられない；
１６．スクリーニング前６ヵ月以内にベリムマブ又はリツキシマブを含むが、これらに限定されない生物学的製剤を投与；
１７．以前に補体阻害剤（例えば、エクリズマブ）を時間投与された；
１８．本治験の１日目の治験薬投与開始前３０日以内又は治験薬の半減期が５倍以内のいずれか長い期間内に他の治験薬又は治験機器の治験に参加すること
１９．妊娠中、授乳中、又は試験期間中に妊娠しようとする場合。
さらに、ＬＮコホートからの参加者は、以下の基準のいずれ癌適用される場合、試験から除外される。
１．適格性のために使用された適格腎生検後に以下の治療のいずれかを受けた参加者：シクロホスファミド≦６ヶ月のスクリーニング、カルシニューリン阻害剤≦３ヶ月のスクリーニング、ＩＶメチルプレドニゾロンの累積用量＞３ｇ、ミコフェノール酸モフェチル＞２ｇ／日（又は同等物）の連続４週間以上の累積用量、又は連続４週間以上の経口コルチコステロイド≧０．５ｍｇ／ｋｇ／日；
２．クリーニング期間中の２回以上の測定でコントロール不良の高血圧（収縮期血圧＞１６０又は拡張期血圧＞１１０ｍｍＨｇ）；又は
３．臨床的に活動性のＳＬＥ関連脳炎、発作、心膜炎、脳卒中、又は治療を必要とする脳卒中症候群。
さらに、ＩｇＡＮコホートからの参加者は、以下の基準のいずれ癌適用される場合、試験から除外される。
１．スクリーニング期間前又はスクリーニング期間中の３ヶ月間にわたるｅＧＦＲ損失≧３０％によって測定される急速進行性糸球体腎炎の診断；
２．ＩｇＡＮの二次的病因（例えば、ＳＬＥ、肝硬変、セリアック病）；
３．治療を必要とする臨床的に活性なヘノッホ－シェーンライン紫斑病（ＩｇＡ血管炎）
４．プレドニゾン又はプレドニゾン等価物＞２０ｍｇ、連続１４日以上、又はスクリーニングから６カ月以内の他の免疫抑制；
５．スクリーニング期間中に１４０／９０ｍｍＨｇ以上の血圧が３０分以上離れた２つの測定値で確認された場合；又は
６．ボディマスインデックス≧３５。
４．治験薬
ラブリズマブは、ｐＨ７．０で処方され、３０ｍＬの単回使用バイアルで供給される。ラブリズマブの各バイアルは、１０ｍＭリン酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、０．０２％ポリソルベート８０、及び注射用水中に３００ｍｇのラブリズマブ（１０ｍｇ／ｍＬ）を含む。比較製品（プラセボ）は、同じ緩衝成分を有するが、活性成分を含まない、適合する無菌の透明な無色の溶液として処方される。さらなる詳細を表１に示す。
投与レジメン（表２）は、負荷用量、続いてｑ８ｗで投与される維持投与からなる。維持投与は、負荷用量投与の２週間後に開始される。体重ベースの投与は、注入来院日に記録された参加者の体重に基づく。注入当日の体重が得られない場合は、直前の来院時に記録された体重を用いることができる。
予定された投与来院時に、治験薬は、投与後サンプル収集（ＰＫ／ＰＤ／バイオマーカー）を除いて、全ての他の試験及び手順が完了した後に投与される。
初期評価期間（１日目～２６週目）中、各コホートの参加者は、ラブリズマブ又はプラセボの盲検用量を受けるように２：１に無作為化される。
・ ラブリズマブ群：参加者は、１日目にラブリズマブの盲検負荷用量をＩＶ注入により受け、次いで２週目に盲検維持用量を受け、その後、初回評価期間の終了までｑ８ｗで受ける
・ プラセボ群の参加者は、１日目に盲検一致プラセボ用量をＩＶ注入により受け、次いで２週目に盲検一致プラセボ用量を受け、その後、初回評価期間の終了までｑ８ｗで受ける。
延長期間（２６週目～５０週目）中、ＬＮコホートの参加者は、同じ維持レジメンを継続する。ＩｇＡＮコホートでは、プラセボ群の参加者は、２６週目にラブリズマブの盲検負荷用量を受けるように切り替え、ラブリズマブ群の参加者は、２６週目に９００ｍｇの盲検ラブリズマブ用量を受ける。２８週目から開始して、ＩｇＡＮコホートの全参加者は、延長期間の終了まで、非盲検の体重ベースの用量のラブリズマブ（表３）ｑ８ｗを受ける。
５．ＬＮコホートに対する背景療法
試験期間中、ＬＮコホートの参加者は、ＬＮの導入及び維持治療の標準治療と一致する背景療法を受ける。
スクリーニング前にコルチコステロイド導入治療を開始していない参加者の場合：
１．参加者は、スクリーニング期間中（１日目の前）に１つ又は複数の分割用量で投与されるメチルプレドニゾロンＩＶ １ｇの累積用量を受ける。
２．スクリーニング期間中及び２日目までに、全参加者はプレドニゾン又はプレドニゾン等価物０．５ｍｇ／ｋｇ／日と共に経口コルチコステロイドを受ける。許容される開始最小及び最大用量は、それぞれ、３０ｍｇ／日及び６０ｍｇ／日である。コルチコステロイドの漸減は、表４に概略されるように、２週目（１４日目）に開始する。
３．スクリーニング期間中及び１日目までに、参加者は、スクリーニング期間中及び１日目までのＩＶメチルプレドニゾロンの完了後の任意の時間に、ＭＭＦの１～１．５ｇ／日の累積用量を受ける。用量は、複数の分割用量で投与することができる。参加者は、１～１．５ｇ／日を１週間受け続ける。
４．１～１．５ｇ／日を１週間受けた後、治験責任医師の裁量により、用量を４週目（２８日目）までに２～２．５ｇ／日のＭＭＦの累積用量に増加させる。用量は、複数の分割用量で投与することができる。参加者は、２～２．５ｇ／日のＭＭＦを最低５０週間受け続け、その後、治験責任医師の判断及びＫＤＩＧＯ臨床ガイドライン（ＫＤＩＧＯ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ．２０１２；２（２）：１４００）に基づいて減少させ又は中止することができる。
スクリーニング前にコルチコステロイド導入治療を開始し、除外基準を満たさない参加者の場合：
１．参加者がすでにメチルプレドニゾロンＩＶ≧１ｇ又は同等物を受けており、スクリーニング前にＭＭＦ≧２ｇ／日を受けている場合、メチルプレドニゾロンＩＶは付与されず、ＭＭＦは、最低５０週間、現在の用量で継続され、その後、治験責任医師の判断及びＫＤＩＧＯ臨床ガイドラインに基づいて、減少し又は中止され得る。
２．参加者がすでにメチルプレドニゾロンＩＶ≧１ｇ又は同等物を受けており、ＭＭＦ＜２ｇ／日を受けている場合、メチルプレドニゾロンＩＶは付与されず、ＭＭＦ用量は、スクリーニング期間中（１日目まで）、１～１．５ｇ／日の累積用量に増加される。参加者は、１～１．５ｇ／日を１週間受け続け、その後、治験責任医師の裁量によりＭＭＦ用量を増加させて、４週目（２８日目）までに２～２．５ｇ／日に到達させる。これらの用量は、複数の分割用量で投与することができる。参加者は、最低５０週間、２～２．５ｇ／日を受け続け、その後、治験責任医師の判断及びＫＤＩＧＯ臨床ガイドラインに基づいて減少させ又は中止することができる。
３．参加者がすでにプレドニゾン又はプレドニゾン等価物を受けている場合、用量は２日目まで継続され、その時点で０．５ｍｇ／ｋｇ／日が投与されるべきである（許容される最小用量及び最大用量は、それぞれ３０ｍｇ／日及び６０ｍｇ／日である）。プレドニゾンの用量は、２週目（１４日目）から表のスケジュールに従って漸減される。
ＭＭＦ投与に関するその他の考慮事項：
１．ＭＭＦの代わりに、等価用量の腸溶コーティングミコフェノール酸ナトリウム（ＭＰＳ）を使用することができる（即ち、３６０ｍｇ用量のＭＰＳは、５００ｍｇ用量のＭＭＦと等価である）
２．治験責任医師は、寛容又はＡＥによりＭＭＦの投与量を調整することができる。症状が消失した後、治験責任医師は、ＭＭＦ（又は同等物）を目標レベルまで増加させることを試みることができる。症状が再発する場合、参加者は最高耐容用量で継続される。
３．ＭＭＦの用量の変更及び妥当性を、ＣＲＦに記載する。
コルチコステロイドの漸減に関するその他の考慮事項：
１．全参加者は、１４日目に開始して、予定されたコルチコステロイドの漸減を有する。参加者は、用量が１２週目までに７．５ｍｇ／日になるまで、１０週間にわたりベースライン体重に従ってプレドニゾン用量を減少させる（表４）。
２．腎フレア又は腎外性ＳＬＥフレア以外の理由による予定されたコルチコステロイドの漸減からの逸脱は、解釈を混乱させるため、漸減スケジュールに従うようにあらゆる試みを行うべきである。
３．治験責任医師の意見により、２週目後にコルチコステロイドの漸減を開始するには、疾患が臨床的に活性が高すぎる場合、参加者は、さらに２８日間まで、最初のコルチコステロイド用量を受け続けることができる。同様に、漸減を開始し、疾患が臨床的に活性が高く、漸減を続けることができない参加者は、さらに２８日間まで、達成された同じ漸減用量を維持することができる。１２週目までにコルチコステロイドの漸減が達成されなかったことは、治療失敗とみなされず、副次的エンドポイントとして捕捉される。
４．しかしながら、プレドニゾンの用量は、参加者が腎フレア及び／又は重度の腎外性ＳＬＥフレアのプロトコル定義の基準を満たさない限り、達成された漸減用量を超えて増加させることはできない。この場合、参加者は、救助療法を受け、治療失敗として含められる。
６．ＩｇＡＮコホートの背景療法
ＩｇＡＮコホートの参加者のための背景療法は、標準治療と一致し、最大耐用量のＡＣＥ阻害剤又はＡＲＢなどのＲＡＳ遮断薬を含む。背景治療は、試験の治療期間を通して安定に保たれる。
７．ＬＮコホートの救助療法
ＬＮコホートの参加者は、プロトコル定義の腎フレア又は重度の腎外性ＳＬＥフレアの場合、救助療法を受ける。救助療法は、現在の標準治療の強化又は新たな免疫抑制療法の導入として定義される。
救助療法の具体的な選択は、一般に、治験責任医師の裁量による。しかしながら、プロトコル定義の腎フレア及び重度の腎外性ＳＬＥフレアに対するコルチコステロイド投与に関する以下のガイドラインを、治療の一貫性を維持するために考慮するべきである：
１．プロトコル定義の腎フレアの参加者は、プレドニゾンで最大０．５ｍｇ／ｋｇ／日（６０ｍｇ／日を超えない）で最大２週間治療することができる。その後、プレドニゾンを、最初のプレドニゾン増加後６週間以内に、週１回、１０ｍｇ／日に漸減することができる。プレドニゾンは、さらに、治験責任医師の裁量により７．５ｍｇ／日に漸減することができる。
２．重度の腎外性ＳＬＥフレアの参加者は、プレドニゾンで最大１ｍｇ／ｋｇ／日（６０ｍｇ／日を超えない）で最大２週間治療することができる。その後、プレドニゾンを２週間ごとに漸減して、最初のコルチコステロイド増加後１２週間以内に７．５ｍｇ／日を達成する。
３．消化管の関与が経口コルチコステロイド使用を一時的に妨げる場合、等価な用量の静脈内コルチコステロイドが可能であり得る。
以下の場合には、プレドニゾン≧１０ｍｇ（≦１４日間）は救助療法とはみなされない：（１）腎フレアのプロトコル定義基準を満たさない腎フレア、（２）＞１４日間のプレドニゾン＞１０ｍｇ若しくは等価物を必要としない腎外性ＳＬＥフレア、又は治験責任医師の意見による新たな免疫抑制薬の導入；及び（３）他の医学的状態又は手術。
８．併用療法
試験中の参加者のケア、又は任意のＡＥの治療に必要と考えられる任意の医薬又は治療（市販薬又は処方薬、ワクチン、ビタミン、及び／又はハーブサプリメントを含む）を、治験責任医師の裁量で与えることができる。
試験中に適切な血圧制御が達成されない場合、参加者は追加の降圧剤を受けることができるが、試験中にタンパク尿に影響を及ぼす薬剤は受けない。腎機能への有害作用の可能性があるため、ＮＳＡＩＤは試験中に開始しないことが推奨される。しかしながら、症状の制御に必要であれば、それらを使用してもよい。
ＬＮコホートの参加者の場合、（１）治験責任医師の裁量によりニューモシスチス肺炎の予防が可能である、（２）禁忌でない限り、ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア剤による治療、及び（３）試験中、骨粗鬆症の予防及び治療のための措置が強く奨励される；これらの措置には、以下のいずれか又は全てが含まれ得る：炭酸カルシウム又はクエン酸カルシウム、ビタミンＤ、及びビスホスホネート。
両コホートの参加者は、試験参加の全期間中、以下の医薬及び治療のいずれかを受けることが禁止される：（１）実験的介入又は治療、（２）エクリズマブ、並びに（３）ＳＧＬＴ－２阻害剤及び直接レニン拮抗薬。
参加者が禁止薬及び／又は禁止療法を受けた場合、参加者は、ＳＧＬＴ－２阻害剤及び直接レニン拮抗薬を除いて、治験薬を中止するべきである（ＳＧＬＴ－２阻害剤及び直接レニン拮抗薬は、禁止されるが、治験責任医師及び医学モニターの議論及び承認に基づいて、治験薬の中止を必要としない場合がある）。
ＩｇＡＮコホートの参加者はまた、試験参加の全期間中、以下の医薬及び治療のいずれかを受けることが禁止される：（１）ヒドロキシクロロキン、（２）免疫抑制剤（例えば、ＭＭＦ）、及び（３）＞１４日間の連続した全身性コルチコステロイド（ＩｇＡＮ又は手術に関連しない医学的状態について≦１４日間の短期ステロイド経過が許可される）。
実施例２：増殖性ループス腎炎（ＬＮ）又は免疫グロブリンＡ腎症（ＩｇＡＮ）の成人参加者におけるラブリズマブの有効性及び安全性を評価するための第２相二重盲検無作為化プラセボ対照試験のさらなる詳細
ラブリズマブの第２相無作為化二重盲検プラセボ対照多施設試験（「ＡＬＸＮ１２１０ ＮＥＰＨ ２０２試験」と呼ばれる）は、標準治療と一致する背景療法に加えて、ＬＮ又はＩｇＡＮのいずれかの成人参加者１２０人（１８～７５歳）で実施される。ＬＮコホートの試験デザインを図１に示す。ＩｇＡＮコホートの試験デザインを図２に示す。
１．全体デザイン
ＡＬＸＮ１２１０ ＮＥＰＨ ２０２試験は、ＬＮ又はＩｇＡＮのいずれかの成人参加者１２０人（１８～７５歳）における標準治療と一致する背景療法に加えたラブリズマブの第２相無作為化二重盲検プラセボ対照多施設試験である。全参加者は、補体阻害剤治療に対してナイーブであり、腎生検、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）≧３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２、及びタンパク尿［１回の２４時間尿収集からの尿タンパク質対クレアチニン比（ＵＰＣＲ）≧１ｇ／ｇとして（ＬＮコホート）、又は２回の有効な２４時間収集からの平均タンパク質≧１ｇ／２４時間として（ＩｇＡＮコホート）定義される］に基づいて、活性フレアを有するＬＮ又はＩｇＡＮのいずれかの診断を有する。ＩｇＡＮコホートの参加者は、安定用量の最大耐容レニン－アンギオテンシン系（ＲＡＳ）阻害薬で治療されており、スクリーニング前に≧３ヶ月間、制御された安定血圧（＜１４０／９０ｍｍＨｇ）を有している。
各疾患コホートの約６０人の参加者を、ラブリズマブ又はプラセボを受けるように２：１の比で無作為に割り当てる（４０人のラブリズマブ、２０人のプラセボ）。無作為化は、ＬＮコホートの参加者については、スクリーニング期間の前に、対、スクリーニング期間中に、コルチコステロイド誘導治療が開始されたかどうか、及びＩｇＡＮコホートの参加者については、スクリーニング期間中の２回の有効な２４時間尿収集からの平均タンパク尿（１～２ｇ／日対＞２ｇ／日）によって層別化される。
試験は、６週間までのスクリーニング期間、２６週間の初期評価期間、２４週間の延長期間、及び３６週間のフォローアップ期間からなる。
初期評価期間中、全参加者は、１日目にラブリズマブ又はプラセボの体重ベースの負荷用量を受け、続いて１５日目にラブリズマブ又はプラセボの維持用量を受け、その後８週間に１回（ｑ８ｗ）となる。負荷及び維持用量は、表２に示されるように、体重に基づいて決定される。全参加者は、試験全体を通して、ＬＮ及びＩｇＡＮの参加者のための標準治療と一致する背景療法を受ける。
２４週間の延長期間中、ＬＮコホートの参加者は、治験薬（ラブリズマブ又はプラセボ）ｑ８ｗの無作為割り付けを受け続ける。ＩｇＡＮコホートの場合、プラセボ群の参加者は、２６週目にラブリズマブの盲検負荷用量を受け、ラブリズマブ群の参加者は、２６週目に９００ｍｇの盲検ラブリズマブ用量を受ける。２８週目から開始して、ＩｇＡＮコホートの全参加者は、延長期間の終了まで、ラブリズマブｑ８ｗの非盲検の体重ベースの用量を受ける。
３６週間の治療後フォローアップ期間中、全参加者は、標準治療を受け続け、安全性、関心のある臨床事象、及び腎機能についてモニタリングされる。治験薬を早期に中止した参加者を含む全参加者を、治験薬の最終用量後８週間まで安全性についてフォローアップする。試験の終了は、治療後フォローアップ期間における最後の参加者の最終来院と定義される。
用量レジメンの妥当性を保証するために、用量確認のための中間薬物動態（ＰＫ）／薬力学（ＰＤ）分析を、独立した臨床薬理学者によって行う。中間ＰＫは、ラブリズマブで治療された最初の１０人の参加者（各疾患特異的コホートにおいて最低３人の参加者）からのマスクされたＰＫ／ＰＤデータを用いて行う。用量調整の場合、以前の用量で治療された参加者は、新たな用量に切り替わり、試験で治療を継続するが、主要有効性分析から除外される。試験力を維持するために代替参加者を登録することができる。
開示声明：これは、参加者、治験責任医師、及び結果評価者が盲検化された２つの治療のうちの１つに無作為に割り当てられた参加者の２つの疾患コホートによる並行群間治療試験である。
参加者数：約１２０人の成人参加者が無作為化される。これは、ＬＮコホートにおける約６０人の参加者及びＩｇＡＮコホートにおける約６０人の参加者を含む。
適格な参加者を試験に登録し、ラブリズマブＩＶ注入又はプラセボＩＶ注入のいずれかを背景療法と組み合わせて受けるように、２：１の比で無作為化する。
ラブリズマブは、市販の生理食塩水に希釈することにより、ＩＶ注入による投与のために設計された、単回使用バイアル中の無菌の保存剤を含まない１０ｍｇ／ｍＬ溶液として供給される（０．９％塩化ナトリウム注射液）。投与量は、表２に示されるように、参加者の体重に基づく。
２．活動スケジュール
初期評価期間（２６週目（１８３日目）来院までのスクリーニング）の活動スケジュールを、ＬＮコホートについては表５に、ＩｇＡＮコホートについては表６に示す。
延長期間の活動スケジュールを、ＬＮコホートについては表７に、ＩｇＡＮコホートについては表８に示す。
両コホートの治療後フォローアップの活動スケジュールを表９に示す。
３．エンドポイントの目的の概要
両コホートの試験の主要目的は、ＬＮ又はＩｇＡＮの成人参加者におけるタンパク尿を減少させるためのラブリズマブの有効性をプラセボと比較して評価することである。この目的は、ベースラインから２６週目までのタンパク尿のパーセンテージ変化に基づいて評価される（各時点での２４時間の尿収集に基づく）。
両コホートについての副次的目的は、ＬＮ又はＩｇＡＮの成人参加者における腎機能の測定値を改善するためのラブリズマブの有効性をプラセボと比較して評価することである（例えば、（１）ベースラインから５０週目までのタンパク尿のパーセンテージ変化（各時点での２４時間尿収集に基づく）、（２）ベースラインと比較して２６週目及び５０週目でのタンパク尿の＞３０％及び＞５０％減少を有する参加者のパーセンテージ（各時点での２４時間尿収集に基づく）、（３）２６週目及び５０週目でのｅＧＦＲのベースラインからの変化、並びに（４）２６週目及び５０週目での血清Ｃ３及びＣ４濃度の絶対値及びベースラインからの変化）。
ＬＮコホートのみについての副次的目的は、ＬＮの成人参加者における腎機能の測定値を改善するためのラブリズマブの有効性をプラセボと比較して評価することである（例えば、（１）２６週目及び５０週目でＣＲＲの基準を満たす参加者のパーセンテージ、（２）２６週目及び５０週目でＰＲＲの基準を満たす参加者のパーセンテージ、（３）スポット尿サンプルで測定したＵＰＣＲ＜０．５ｇ／ｇまでの時間、（４）１４、２６及び５０週目で７．５ｍｇ／日へのコルチコステロイド漸減を達成した参加者のパーセンテージ、（５）５０週目までの腎フレアの参加者のパーセンテージ、（６）５０週目までの腎外性ＳＬＥフレアの参加者のパーセンテージ、（７）５０週目までの治療失敗の参加者のパーセンテージ、並びに（８）２６週目及び５０週目での血清アルブミンの絶対値及びベースラインからの変化）。
ＩｇＡＮコホートのみについての副次的目的は、ＩｇＡＮの成人参加者における腎機能の測定値に対するラブリズマブの有効性をプラセボと比較して評価することである（例えば、２６週目及び５０週目で部分寛解の基準を満たす参加者のパーセンテージを介して）。
両コホートについてのＰＫ／ＰＤ／免疫原性の目的は、ＬＮ又はＩｇＡＮの成人参加者におけるラブリズマブのＰＫ／ＰＤを特徴付けること（例えば、（１）総Ｃ５及び遊離Ｃ５濃度の絶対値及びベースラインからの経時的な変化、並びに（２）ラブリズマブ濃度の絶対値及びベースラインからの経時的な変化を介して）、並びにＬＮ又はＩｇＡＮの成人参加者におけるラブリズマブの免疫原性の可能性を特徴付けること（例えば、ＡＤＡの経時的な発生率）を含む。
両コホートについての安全性の目的は、ＬＮ又はＩｇＡＮの成人参加者におけるラブリズマブの安全性及び耐容性を特徴付けることである（例えば、ＡＥ及びＳＡＥの経時的な発生率を介して）。
両コホートについての探索的目的は、（１）ＬＮ又はＩｇＡＮの成人参加者における血尿に対するラブリズマブの有効性をプラセボと比較して評価すること（例えば、ベースラインから２６週目及び５０週目までの尿中のＲＢＣの絶対値及びベースラインからの変化によって測定される血尿に対する効果、及び≧１０のＲＢＣを有する参加者のパーセンテージ）、（２）ラブリズマブによる治療に基づくＬＮ又はＩｇＡＮの成人参加者における治療報告結果に基づくクオリティ・オブ・ライフをプラセボと比較して評価すること（例えば、２６週目及び５０週目のＳＦ－３６のベースラインからの変化、並びに２６週目及び５０週目のＥＱ－５Ｄ－５Ｌのベースラインからの変化）、（３）ＬＮ又はＩｇＡＮの成人参加者における補体及び自己免疫バイオマーカーを評価すること（例えば、２６週目及び５０週目の血液、尿及び腎組織におけるバイオマーカーのレベルの絶対値及びベースラインからの変化）。
ＬＮコホートのみについての探索的目的は、（１）探索的有効性エンドポイントにおけるラブリズマブの有効性を評価すること（例えば、ＣＲＲ及びＰＲＲまでの時間（スポットＵＰＣＲを使用）、２６週目及び５０週目の全腎応答を有する参加者のパーセンテージ（ＣＲＲ及びＰＲＲ）、並びにベースラインからＵＰＣＲ＞５０％減少までの時間（スポットＵＰＣＲを使用））、（２）参加者報告結果に基づいてクオリティ・オブ・ライフを評価すること（２６週目及び５０週目でのＦＡＣＩＴ疲労スコアのベースラインからの変化）、並びに（３）他の探索的エンドポイントにおけるラブリズマブの有効性を評価すること（２６週目及び５０週目での抗ｄｓＤＮＡ及び抗Ｃ１ｑ抗体の絶対値及びベースラインからの変化、並びにベースラインから５０週目までの組織学的変化）を含む。
ＩｇＡＮコホートのみについての探索的目的は、探索的有効性エンドポイントにおけるラブリズマブの有効性を評価すること（ベースラインから２６週目及び５０週目まで計算されたｅＧＦＲの勾配）を含む。
４．エンドポイントの定義
ａ．腎（ＬＮコホートのみ）
腎フレアは、以下に概略される基準に加えて、治験責任医師の意見において決定される。ＣＲＲを達成した参加者にとって、腎フレアは、≧１ｇ／ｇのタンパク尿の再現性のある再発である。
他の全参加者について、腎フレアは、以下のいずれかである：
ベースラインより＞２５％高い、又は正常値の上限を超える再現性のある血清クレアチニンの上昇、及び以下のいずれか１つ：ベースラインより≧７５％高い再現性のあるタンパク尿、≧５のＲＢＣ／高倍率視野（ｈｐｆ）若しくは新たな赤血球円柱（少なくとも２つのサンプルからの現地検査結果に基づく）の増加によって定義されるベースラインと比較した活性尿沈渣の悪化、又はＬＮクラスＩＩＩ若しくはＩＶ活性を示す適格性のために使用された生検から新たに実施された腎生検。
治験薬の初回用量後に得られた最低の以前の値と比較して、２４時間の尿収集からのＵＰＣＲの再現性のある倍加。
タンパク尿の再現性は、朝のスポット尿収集からのＵＰＣＲに基づくタンパク尿が２週間以内に得られた２４時間の尿収集で計算されたＵＰＣＲによって確認されることを必要とする。
血清クレアチニンの再現性は、２週間以内に２回の血液検査を必要とする。
プロトコル定義の腎フレアの基準を満たす参加者は、救助療法（６．６項に規定）を受ける。治験責任医師又は治験分担医師が医療モニターに腎フレアを通知しなければならない。プロトコル定義の腎フレアの基準を満たさない腎フレアは、医療モニターとの話し合いの後、限られた期間の経口コルチコステロイドの増加（＜１４日間）で治療することができる。このような治療は救助療法とはみなされず、治療失敗とはみなされない。腎フレア基準は、腎フレア症例報告書（ＣＲＦ）に記録される。
ｂ．腎外性全身性エリテマトーデスフレア（ＬＮコホートのみ）
腎外性ＳＬＥフレアは、タンパク尿、血尿、尿細胞円柱、低補体血症、又は抗二本鎖ＤＮＡ（抗ｄｓＤＮＡ）抗体レベルの増加で説明できない、全身性エリテマトーデス・ナショナル・アセスメントにおけるエストロゲンの全身性エリテマトーデス疾患活動性指数安全性（ＳＥＬＥＮＡ）修正（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）における≧４点の増加として定義される。腎外性ＳＬＥフレアの基準を満たすＬＮコホートの参加者は、治験責任医師が臨床的に適切とみなした場合、救助治療を受けることができる。救助治療が投与された場合、この事象は、重度の腎外性ＳＬＥフレアとみなされる。
臨床的に保障される場合、参加者は、非重度の腎外性ＳＬＥフレアのために、限られた期間（＜１４日間）のコルチコステロイド増加を受けることができる。このような治療は救助療法とはみなされず、治療失敗とはみなされない。
ｃ．治療失敗（ＬＮコホートのみ）
治療失敗は、以下の事象のいずれかの発生として定義される：プロトコル定義の腎フレア又は重度の腎外性ＳＬＥフレアのための、５０週目までの任意の時点での救助療法の受容。
重度の腎外性ＳＬＥフレアのプロトコル定義に適合しない腎外性ＳＬＥフレア、腎フレアのプロトコル定義に適合しない腎フレア、他の医学的状態又は手術のためのコルチコステロイドの増加は、治療失敗に含まれない。限られた期間のコルチコステロイドの増加（≦１４日間）は、救助療法とはみなされない。
治療失敗の基準を満たす参加者は、治験薬を受け続けることができる。
ｄ．完全及び部分腎応答（ＬＮコホートのみ）
完全腎応答及び部分腎応答（ＰＲＲ）は、２６週目及び５０週目に評価される。ＣＲＲを達成するために、ＬＮコホートの参加者は、以下の基準の３つ全てを満たさなければならない：
（１）試験来院（２６週目又は５０週目）前の２週間以内に得られた２回の２４時間尿収集に基づく≦０．５ｇ／ｇへの平均ＵＰＣＲの減少
（２）２つの値の平均に基づいて、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）＞６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２、又はベースライン値からのｅＧＦＲの≧２０％の減少なし。第１のｅＧＦＲ値は、試験来院（２６週目又は５０週目）前の２週間以内に得られなければならず、第２のｅＧＦＲ値は、試験来院（２６週目又は５０週目）で得られる。
（３）治療失敗なし。
ＰＲＲを達成するために、ＬＮコホートの参加者は、以下の基準の３つ全てを満たさなければならない：
（１）試験来院（２６週目又は５０週目）前の２週間以内に得られた２回の２４時間尿収集の平均に基づいて、ベースライン値と比較して＞５０％のＵＰＣＲの減少；
（２）２つの値の平均に基づいて、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）＞６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２、又はベースライン値からのｅＧＦＲの≧２０％の減少なし。第１のｅＧＦＲ値は、試験来院（２６週目又は５０週目）前の２週間以内に得られなければならず、第２のｅＧＦＲ値は、試験来院（２６週目又は５０週目で得られる。
（３）治療失敗なし。
ｅ．部分寛解（ＩｇＡＮコホートのみ）
部分寛解は、試験来院（２６週目又は５０週目）前の２週間以内に得られた２回の有効な２４時間尿収集に基づいて、＜１ｇ／２４時間の平均タンパク尿として定義される。
５．選択及び除外基準
試験に参加する資格を得るためには、両コホートの参加者は以下の基準の全てを満たさなければならない。
１．参加者は、インフォームド・コンセントに署名した時点で１８歳以上７５歳以下でなければならない；
２．スクリーニング時の体重≧４０ｋｇ；
３．男性又は女性。妊娠の可能性のある女性参加者、男性参加者、及び妊娠の可能性のある女性パートナーを有する男性参加者は、プロトコル定義の避妊ガイダンスに従わなければならない；
４．インフォームド・コンセントができる；
５．髄膜炎菌感染症（Ｎ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）のリスクを低減するために、全参加者は、国／地方のガイドラインに従って無作為化前３年以内又は無作為化時に、血清群Ａ、Ｃ、Ｗ、Ｙ、及びＢからの髄膜炎菌感染に対してワクチン接種を受けなければならない。この要件を満たさない参加者は、国／地域のガイドラインに従って無作為化前に髄膜炎菌感染症に対してワクチン接種され、初回ワクチン接種後２週間未満で無作為化が行われた場合、髄膜炎菌ワクチン接種後少なくとも２週間は、予防的抗生物質を受ける；
６．全参加者は、現在の国／地方のワクチン接種ガイドラインに従って、以前にワクチン接種されていない限り、無作為化の前にインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）ｂ型（Ｈｉｂ）及び肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）のワクチン接種も受けなければならない；
７．診断に使用される生検からの現地病理報告が利用可能でなければならない
８．ＳＧＬＴ－２阻害剤（例えば、エンパグリフロジン）の参加者は、試験中に用量の計画された変更なしに、≧３ヶ月間、安定用量でなければならない。
さらに、ＬＮコホートに含めるためには、参加者は、以下の基準を満たさなければならない：
１．２０１９年米国リウマチ学会（ＡＣＲ）及び欧州リウマチ学会（ＥＵＬＡＲ）基準によるＳＬＥの臨床診断；
２．２０１８年改訂ＩＳＮ／ＲＰＳ分類の診断（スクリーニング前又はスクリーニング期間中の６ヵ月以内に得られた生検により確認された活動性の限局性又はびまん性増殖性ＬＮクラスＩＩＩ又はＩＶ。参加者は、クラスＶ疾患を共発症し得る。デノボ又は再発疾患を有する参加者が適格であり得る；
３．治験責任医師の意見で免疫抑制誘導療法を必要とする／受けているスクリーニング時に臨床的に活性なＬＮ；並びに
４．スクリーニング期間中の１回の２４時間尿収集に基づくＵＰＣＲ≧１ｇ／ｇのタンパク尿。
さらに、ＩｇＡＮコホートに含めるためには、参加者は、以下の基準を満たさなければならない：
１．スクリーニング期間前又はスクリーニング時間中に得られた腎生検に基づく原発性ＩｇＡＮの確定診断；
２．スクリーニング期間中の２回の完全且つ有効な２４時間尿収集における平均タンパク尿≧１ｇ／日；
３．尿ディップスティックに基づく１＋血液、又は尿沈渣の≧１０の赤血球（ＲＢＣ）／ｈｐｆ顕微鏡検査（現地の検査室が実施）によって定義される血尿の存在；
４．試験中に用量の予想される変化を伴わない、スクリーニング前３カ月以上にわたる、最大許容又は耐容ＡＣＥ阻害剤及び／又はアンギオテンシン受容体遮断薬用量を含むＲＡＳ阻害剤治療の安定且つ最適用量の遵守；
５．過去３ヵ月間の制御され且つ安定な血圧＜１４０／９０ｍｍＨｇ。
以下の基準のいずれかが適用される場合、両コホートの参加者は、試験から除外される。
１．ＣＫＤ－ＥＰＩにより計算したスクリーニング中の推定ＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２；
２．スクリーニング期間前又はスクリーニング期間中の直近の腎生検での糸球体における５０％以上の間質性線維症、尿細管萎縮、糸球体硬化症、又は半月体形成；
３．スクリーニング期間前又はスクリーニング期間中の直近の生検でのＬＮ又はＩｇＡＮ以外の有意な腎疾患の併発；
４．腎臓移植の病歴又は治療期間中に計画された腎臓移植；
５．他の固形臓器（心臓、肺、小腸、膵臓、肝臓）若しくは骨髄移植の既往歴；又は治療期間中に計画された移植；
６．脾摘出又は機能性無脾症；
７．治験責任医師の意見で、試験への参加者の完全な参加を妨げ、参加者に追加的なリスクをもたらし、又は参加者の評価若しくは試験の結果を混乱させる可能性のある既知の医学的又は心理的状態又は危険因子；
８．スクリーニング期間開始前１年以内の薬物又はアルコール乱用又は依存の既往又は疑い；
９．再発の証拠のない治療を受けた非黒色腫皮膚癌又は子宮頸部上皮内癌を除き、スクリーニングから５年以内の悪性腫瘍の病歴；
１０．Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎ウイルス感染の既知の病歴；
１１．ＨＩＶ感染の既知の病歴（ＨＩＶ １型又は２型［ＨＩＶ １、ＨＩＶ ２］抗体によって証明される）；
１２．絶対好中球数１．３×１０３／μＬ未満、血小板減少（血小板数５０，０００／ｍｍ３未満）の骨髄不全；
１３．無作為化前１４日以内の活性全身性細菌、ウイルス、又は真菌感染；
１４．髄膜炎菌感染の病歴；
１５．標準治療の背景療法を受けられない、又は耐えられない；
１６．スクリーニング前６ヵ月以内にベリムマブ又はリツキシマブを含むが、これらに限定されない生物学的製剤を投与；
１７．以前に補体阻害剤（例えば、エクリズマブ）を時間投与された；
１８．本治験の１日目の治験薬投与開始前３０日以内又は治験薬の半減期が５倍以内のいずれか長い期間内に他の治験薬又は治験機器の治験に参加すること
１９．妊娠中、授乳中、又は試験期間中に妊娠しようとする場合。
さらに、ＬＮコホートからの参加者は、以下の基準のいずれ癌適用される場合、試験から除外される。
１．適格性のために使用された適格腎生検後に以下の治療のいずれかを受けた参加者：シクロホスファミド≦６ヶ月のスクリーニング、カルシニューリン阻害剤≦３ヶ月のスクリーニング、ＩＶメチルプレドニゾロンの累積用量＞３ｇ、ミコフェノール酸モフェチル＞２ｇ／日（又は同等物）の連続４週間以上の累積用量、又は連続４週間以上の経口コルチコステロイド≧０．５ｍｇ／ｋｇ／日；
２．クリーニング期間中の２回以上の測定でコントロール不良の高血圧（収縮期血圧＞１６０又は拡張期血圧＞１１０ｍｍＨｇ）；又は
３．臨床的に活動性のＳＬＥ関連脳炎、発作、心膜炎、脳卒中、又は治療を必要とする脳卒中症候群。
さらに、ＩｇＡＮコホートからの参加者は、以下の基準のいずれ癌適用される場合、試験から除外される。
１．スクリーニング期間前又はスクリーニング期間中の３ヶ月間にわたるｅＧＦＲ損失≧３０％によって測定される急速進行性糸球体腎炎の診断；
２．ＩｇＡＮの二次的病因（例えば、ＳＬＥ、肝硬変、セリアック病）；
３．治療を必要とする臨床的に活性なヘノッホ－シェーンライン紫斑病（ＩｇＡ血管炎）
４．プレドニゾン又はプレドニゾン等価物＞２０ｍｇ、連続１４日以上、又はスクリーニングから６カ月以内の他の免疫抑制；
５．スクリーニング期間中に１４０／９０ｍｍＨｇ以上の血圧が３０分以上離れた２つの測定値で確認された場合；又は
６．ボディマスインデックス≧３５。
６．治験薬
ラブリズマブはｐＨ７．０で処方され、３０ｍＬの単回使用バイアルで供給される。ラブリズマブの各バイアルは、１０ｍＭリン酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、０．０２％ポリソルベート８０、及び注射用水中に３００ｍｇのラブリズマブ（１０ｍｇ／ｍＬ）を含む。比較製品（プラセボ）は、同じ緩衝成分を有するが活性成分を含まない、適合する無菌の透明な無色の溶液として処方される。さらなる詳細を表１に示す。
投与レジメン（表２）は、負荷用量、続いてｑ８ｗで投与される維持投与からなる。維持投与は、負荷用量投与の２週間後に開始される。体重ベースの投与は、注入来院日に記録された参加者の体重に基づく。注入当日の体重が得られない場合は、直前の来院時に記録された体重を用いることができる。
予定された投与来院時に、治験薬は、投与後サンプル収集（ＰＫ／ＰＤ／バイオマーカー）を除いて、全ての他の試験及び手順が完了した後に投与される。
初期評価期間（１日目～２６週目）の間、各コホートの参加者は、ラブリズマブ又はプラセボの盲検用量を受けるように２：１に無作為化される。
・ ラブリズマブ群：参加者は、１日目にラブリズマブの盲検負荷用量をＩＶ注入により受け、次いで２週目に盲検維持用量を受け、その後、初回評価期間の終了までｑ８ｗで受ける
・ プラセボ群の参加者は、１日目に盲検一致プラセボ用量をＩＶ注入により受け、次いで２週目に盲検一致プラセボ用量を受け、その後、初回評価期間の終了までｑ８ｗで受ける。
延長期間（２６週目～５０週目）中、ＬＮコホートの参加者は、同じ維持レジメンを継続する。ＩｇＡＮコホートでは、プラセボ群の参加者は、２６週目にラブリズマブの盲検負荷用量を受けるように切り替え、ラブリズマブ群の参加者は、２６週目に９００ｍｇの盲検ラブリズマブ用量を受ける。２８週目から開始して、ＩｇＡＮコホートの全参加者は、延長期間の終了まで、非盲検の体重ベースの用量のラブリズマブ（表３）ｑ８ｗを受ける。
７．ＬＮコホートの背景療法
試験期間中、ＬＮコホートの参加者は、ＬＮの導入及び維持治療の標準治療と一致する背景療法を受ける。
スクリーニング前にコルチコステロイド導入療法を開始していない参加者の場合：
１．参加者は、スクリーニング期間中（１日目の前）に１つ又は複数の分割用量で投与されるメチルプレドニゾロンＩＶ １ｇの累積用量を受ける。
２．スクリーニング期間中及び２日目までに、全参加者はプレドニゾン又はプレドニゾン等価物０．５ｍｇ／ｋｇ／日と共に経口コルチコステロイドを受ける。許容される開始最小及び最大用量は、それぞれ、３０ｍｇ／日及び６０ｍｇ／日である。コルチコステロイドの漸減は、表４に概略されるように、２週目（１４日目）に開始する。
３．スクリーニング期間中及び１日目までに、参加者は、スクリーニング期間中及び１日目までのＩＶメチルプレドニゾロンの完了後の任意の時間に、ＭＭＦの１～１．５ｇ／日の累積用量を受ける。用量は、複数の分割用量で投与することができる。参加者は、１～１．５ｇ／日を１週間受け続ける。
４．１～１．５ｇ／日を１週間受けた後、治験責任医師の裁量により、用量を４週目（２８日目）までに２～２．５ｇ／日のＭＭＦの累積用量に増加させる。用量は、複数の分割用量で投与することができる。参加者は、２～２．５ｇ／日のＭＭＦを最低５０週間受け続け、その後、治験責任医師の判断及びＫＤＩＧＯ臨床ガイドライン（ＫＤＩＧＯ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ．２０１２；２（２）：１４００）に基づいて減少させ又は中止することができる。
スクリーニング前にコルチコステロイド導入治療を開始し、除外基準を満たさない参加者の場合：
１．参加者がすでにメチルプレドニゾロンＩＶ≧１ｇ又は同等物を受けており、スクリーニング前にＭＭＦ≧２ｇ／日を受けている場合、メチルプレドニゾロンＩＶは付与されず、ＭＭＦは、最低５０週間、現在の用量で継続され、その後、治験責任医師の判断及びＫＤＩＧＯ臨床ガイドラインに基づいて、減少し又は中止され得る。
２．参加者がすでにメチルプレドニゾロンＩＶ≧１ｇ又は同等物を受けており、ＭＭＦ＜２ｇ／日を受けている場合、メチルプレドニゾロンＩＶは付与されず、ＭＭＦ用量は、スクリーニング期間中（１日目まで）、１～１．５ｇ／日の累積用量に増加される。参加者は、１～１．５ｇ／日を１週間受け続け、その後、治験責任医師の裁量によりＭＭＦ用量を増加させて、４週目（２８日目）までに２～２．５ｇ／日に到達させる。これらの用量は、複数の分割用量で投与することができる。参加者は、最低５０週間、２～２．５ｇ／日を受け続け、その後、治験責任医師の判断及びＫＤＩＧＯ臨床ガイドラインに基づいて減少させ又は中止することができる。
３．参加者がすでにプレドニゾン又はプレドニゾン等価物を受けている場合、用量は２日目まで継続され、その時点で０．５ｍｇ／ｋｇ／日が投与されるべきである（許容される最小用量及び最大用量は、それぞれ３０ｍｇ／日及び６０ｍｇ／日である）。プレドニゾンの用量は、２週目（１４日目）から表のスケジュールに従って漸減される。
ＭＭＦ投与に関するその他の考慮事項：
１．ＭＭＦの代わりに、等価用量の腸溶コーティングミコフェノール酸ナトリウム（ＭＰＳ）を使用することができる（即ち、３６０ｍｇ用量のＭＰＳは、５００ｍｇ用量のＭＭＦと等価である）
２．治験責任医師は、寛容又はＡＥによりＭＭＦの投与量を調整することができる。症状が消失した後、治験責任医師は、ＭＭＦ（又は同等物）を目標レベルまで増加させることを試みることができる。症状が再発する場合、参加者は最高耐容用量で継続される。
３．ＭＭＦの用量の変更及び妥当性を、ＣＲＦに記載する。
コルチコステロイドの漸減に関するその他の考慮事項：
５．全参加者は、１４日目に開始して、予定されたコルチコステロイドの漸減を有する。参加者は、用量が１２週目までに７．５ｍｇ／日になるまで、１０週間にわたりベースライン体重に従ってプレドニゾン用量を減少させる（表４）。
６．腎フレア又は腎外性ＳＬＥフレア以外の理由による予定されたコルチコステロイドの漸減からの逸脱は、解釈を混乱させるため、漸減スケジュールに従うようにあらゆる試みを行うべきである。
７．治験責任医師の意見により、２週目後にコルチコステロイドの漸減を開始するには、疾患が臨床的に活性が高すぎる場合、参加者は、さらに２８日間まで、最初のコルチコステロイド用量を受け続けることができる。同様に、漸減を開始し、疾患が臨床的に活性が高く、漸減を続けることができない参加者は、さらに２８日間まで、達成された同じ漸減用量を維持することができる。１２週目までにコルチコステロイドの漸減が達成されなかったことは、治療失敗とみなされず、副次的エンドポイントとして捕捉される。
８．しかしながら、プレドニゾンの用量は、参加者が腎フレア及び／又は重度の腎外性ＳＬＥフレアのプロトコル定義の基準を満たさない限り、達成された漸減用量を超えて増加させることはできない。この場合、参加者は、救助療法を受け、治療失敗として含められる。
８．ＩｇＡＮコホートの背景療法
ＩｇＡＮコホートの参加者のための背景療法は、標準治療と一致し、最大耐用量のＡＣＥ阻害剤又はＡＲＢなどのＲＡＳ遮断薬を含む。背景治療は、試験の治療期間を通して安定に保たれる。
９．ＬＮコホートの救助療法
ＬＮコホートの参加者は、プロトコル定義の腎フレア又は重度の腎外性ＳＬＥフレアの場合、救助療法を受ける。救助療法は、現在の標準治療の強化又は新たな免疫抑制療法の導入として定義される。
救助療法の具体的な選択は、一般に、治験責任医師の裁量による。しかしながら、プロトコル定義の腎フレア及び重度の腎外性ＳＬＥフレアに対するコルチコステロイド投与に関する以下のガイドラインを、治療の一貫性を維持するために考慮するべきである：
１．プロトコル定義の腎フレアの参加者は、プレドニゾンで最大０．５ｍｇ／ｋｇ／日（６０ｍｇ／日を超えない）で最大２週間治療することができる。その後、プレドニゾンを、最初のプレドニゾン増加後６週間以内に、週１回、１０ｍｇ／日に漸減することができる。プレドニゾンは、さらに、治験責任医師の裁量により７．５ｍｇ／日に漸減することができる。
２．重度の腎外性ＳＬＥフレアの参加者は、プレドニゾンで最大１ｍｇ／ｋｇ／日（６０ｍｇ／日を超えない）で最大２週間治療することができる。その後、プレドニゾンを２週間ごとに漸減して、最初のコルチコステロイド増加後１２週間以内に７．５ｍｇ／日を達成する。
３．消化管の関与が経口コルチコステロイド使用を一時的に妨げる場合、等価な用量の静脈内コルチコステロイドが可能であり得る。
以下の場合には、プレドニゾン≧１０ｍｇ（≦１４日間）は救助療法とはみなされない：（１）腎フレアのプロトコル定義基準を満たさない腎フレア、（２）＞１４日間のプレドニゾン＞１０ｍｇ若しくは等価物を必要としない腎外性ＳＬＥフレア、又は治験責任医師の意見による新たな免疫抑制薬の導入；及び（３）他の医学的状態又は手術。
１０．併用療法
試験中の参加者のケア、又は任意のＡＥの治療に必要と考えられる任意の医薬又は治療（市販薬又は処方薬、ワクチン、ビタミン、及び／又はハーブサプリメントを含む）を、治験責任医師の裁量で与えることができる。
試験中に適切な血圧制御が達成されない場合、参加者は追加の降圧剤を受けることができるが、試験中にタンパク尿に影響を及ぼす薬剤は受けない。腎機能への有害作用の可能性があるため、ＮＳＡＩＤは試験中に開始しないことが推奨される。しかしながら、症状の制御に必要であれば、それらを使用してもよい。
ＬＮコホートの参加者の場合、（１）治験責任医師の裁量によりニューモシスチス肺炎の予防が可能である、（２）禁忌でない限り、ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア剤による治療、及び（３）試験中、骨粗鬆症の予防及び治療のための措置が強く奨励される；これらの措置には、以下のいずれか又は全てが含まれ得る：炭酸カルシウム又はクエン酸カルシウム、ビタミンＤ、及びビスホスホネート。
両コホートの参加者は、試験参加の全期間中、以下の医薬及び治療のいずれかを受けることが禁止される：（１）実験的介入又は治療、（２）エクリズマブ、並びに（３）ＳＧＬＴ－２阻害剤及び直接レニン拮抗薬。
参加者が禁止薬及び／又は禁止療法を受けた場合、参加者は、ＳＧＬＴ－２阻害剤及び直接レニン拮抗薬を除いて、治験薬を中止するべきである（ＳＧＬＴ－２阻害剤及び直接レニン拮抗薬は、禁止されるが、治験責任医師及び医学モニターの議論及び承認に基づいて、治験薬の中止を必要としない場合がある）。
ＩｇＡＮコホートの参加者はまた、試験参加の全期間中、以下の医薬及び治療のいずれかを受けることが禁止される：（１）ヒドロキシクロロキン、（２）免疫抑制剤（例えば、ＭＭＦ）、及び（３）＞１４日間の連続した全身性コルチコステロイド（ＩｇＡＮ又は手術に関連しない医学的状態について≦１４日間の短期ステロイド経過が許可される）。
１１．一般的な評価及び手順
ＬＮ及びＩｇＡＮの診断は、スクリーニング期間前又はスクリーニング期間中に得られた腎生検に基づく。適格性は、以下のように、標準化された世界的に認められたガイドラインに従って、現地病理報告を用いて決定される。ＬＮコホートの参加者の場合、腎生検は、スクリーニング前≦６ヶ月又はスクリーニング期間中に得られていなければならない；適格性はＩＳＮ／ＲＰＳ分類ガイドラインに基づく。ＩｇＡＮコホートの参加者の場合、腎生検は、１日目の前の任意の時点で得られていてもよい（例えば、Ｈａａｓ Ｍ．，Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ．１９９７；２９（６）：８２９－８４２、及びＴｒｉｍａｒｃｈｉ Ｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．２０１７；９１（５）：１０１４－１０２１を参照されたい）。
現地病理報告は、ＣＲＦ完了ガイドラインに従ってスクリーニング中にＣＲＦに入力される。特に、ＩｇＧ、ＩｇＡ、免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）、Ｃ３、及びＣ１ｑの程度（両コホート）；活性スコア／クラス（ＬＮコホートのみ）；並びにＭＥＳＴ－Ｃスコア（ＩｇＡＮコホートのみ）は、利用可能であれば、現地病理報告から得られ、ＣＲＦにおいて記録される。
腎生検は、腎フレア又は他の適応症について、治験責任医師の裁量で、試験中いつでも実施することができる。
ＬＮコホートの参加者については、延長期間（５０週目）の終了時の反復生検は、任意であり、５４週目まで実施することができる。
中央病理検査室を使用して、適格性のために使用される腎生検の診断を確認し、組織学的スコアリングにおける対人間変動を最小限にする。中央病理検査室は、治療の割り付けについて盲検化されている。中央病理検査室は：（ａ）ＬＮコホートの参加者の適格性のために使用された全ての腎生検、（２）ＩｇＡＮコホートの参加者のスクリーニングから１年以内又はスクリーニング中に実施された腎生検、及び（３）ＥＤ又は延長期間（５０週目）の完了前の任意の時間において試験中に実施された全ての腎生検を検査する。
その作用機序のため、ラブリズマブの使用は、参加者のＮ髄膜炎菌（Ｎ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）による髄膜炎菌感染に対する感受性を増加させる。感染のリスクを低減するために、全参加者は、治験薬の最初の注入の前又は注入の時点の３年以内にワクチン接種されなければならない。何らかの理由で治験薬を開始する前にワクチン接種を受けていない参加者は、ワクチン接種の前及びワクチン接種後少なくとも２週間、適切な予防的抗生物質を受けるべきである。一般的に病原性の髄膜炎菌血清型の予防には、利用可能な場合、血清型Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｗ１３５、Ｂに対するワクチンが推奨される。参加者は、完全な一次ワクチン接種シリーズを受け、現在の国内ワクチン接種ガイドラインに従って指示される場合は再接種されなければならない。ワクチン接種は、髄膜炎菌感染を予防するのに十分ではない可能性がある。
参加者には、初回ワクチン接種後＜２週間で無作為化が行われる場合、ワクチン接種後少なくとも２週間まで髄膜炎菌感染の予防的抗生物質が投与される。予防的抗菌薬の適切な使用については、公的指導及び現地の診療に従って考慮される。全参加者を髄膜炎菌感染の初期徴候についてモニターし、感染が疑われる場合は直ちに評価し、必要であれば適切な抗生物質で治療する。
髄膜炎菌血清群ＡＣＷＹ及びＢワクチン接種は、以前のワクチン接種の基準を満たさない参加者に対してスクリーニング中に必要とされる。ワクチン接種シリーズは、国及び地方のワクチン接種スケジュールガイドラインに従って試験中に完了する。ＩｇＡＮの参加者では、無作為化の少なくとも１４日前に髄膜炎菌ワクチン接種シリーズを開始するためにあらゆる努力を払うべきである。
現在の国／地方のワクチン接種ガイドラインに従い、以前にワクチン接種されていない限り、全参加者はまた、無作為化の前にＨｉｂ及び肺炎球菌（Ｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）に対してワクチン接種されなければならない。
１２．有効性評価
タンパク尿の決定のために、スクリーニング、２６週目、及び５０週目中に２４時間尿収集を得、中央検査室によって分析する。タンパク質に加えて、アルブミン、ナトリウム、及びクレアチニンもまた、２４時間の尿収集のそれぞれで定量する。タンパク質対クレアチニン（ＵＰＣＲ）及びアルブミン対クレアチニン比（ＵＡＣＲ）の両方も、２４時間の尿収集のアリコートで計算する。
２４時間尿サンプルの収集前４８時間以内は、可能な限り、激しい運動及び食事（特に、塩分摂取）の有意な変化を避ける。
収集物は、ワクチンの投与又は生検手順の前又は＞７日後、及び投与日にラブリズマブ又はプラセボの投与前に得る。
ＬＮコホートの参加者の場合、タンパク尿は、ＵＰＣＲによって測定される。適格性を評価するために、スクリーニング時に単一の２４時間尿収集を得る。２６週目の来院（主要エンドポイントを評価するため）及び５０週目の来院（副次的エンドポイントを評価するため）前の２週間以内に、２つの別々の２４時間尿収集物を得る。プロトコル定義の腎フレアの確認には、スポット尿サンプルから２週間以内の単一の２４時間尿収集が必要である。
ＩｇＡＮコホートの参加者は、スクリーニング期間中（適格性を評価するため）、２６週目（主要エンドポイントを評価するため）、及び５０週目（副次的エンドポイントを評価するため）に、２回の別々の完全且つ有効な２４時間尿収集を提供する必要がある。２つの有効な２４時間尿収集物は、２６週目及び５０週目の来院前の２週間以内に得る。
２４時間尿収集の完全性は、クレアチニン***率から推定される。クレアチニン***の正常値は、年齢及び体重によって異なる。従って、２４時間の尿収集は、以下の基準の全てが満たされていれば有効であるとみなされ、さもなければ、尿収集が繰り返される必要がある：（１）収集は、２２～２６時間の期間（即ち、最初の廃棄された排尿から最後の排尿／排尿試行までの時間）である、（２）参加者の尿収集日誌によって示されるように、収集の開始時間と終了時間との間に排尿が見逃されない、（３）２４時間のクレアチニン含有量は、以下の式：［（１４０－年齢）×体重］／５０００によって推定される予想範囲の２５％以内である（体重は、キログラムである）。この結果は、女性で０．８５倍される（Ｉｘ ＪＨ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１１；６（１）：１８４ １９１を参照）、及び（４）２回の尿収集の間の全２４時間尿クレアチニンの最大変動は、≦２５％でなければならない。収集物のいずれかが上記に概略した有効性基準を満たさない場合、評価のスケジュールに概略された時間枠内にできるだけ早く収集を繰り返して、試験時点のそれぞれについて２つの有効な収集物を得ることを確実にしなければならない。
投薬前の朝のスポット尿サンプルからの尿タンパク質、アルブミン、及びクレアチニンレベルもまた、ＵＰＣＲ及び尿アルブミンクレアチニン比（ＵＡＣＲ）に対するラブリズマブの効果を評価するために、スクリーニング中及び評価のスケジュールに従って試験中に測定される。両疾患コホートの参加者について、１８週目の来院時に２つの連続したスポット尿サンプルを得る。スポット尿サンプルは、ワクチンの投与又は生検手順の前又は＞７後に、及び投与日のラブリズマブ又はプラセボの投与前に得る。定期的な標準治療として実施されるスポット尿サンプルは、評価のスケジュールに従った治療後フォローアップ期間中にＵＰＣＲに使用される。
腎機能の変化は、評価のスケジュールに概略されているように、２４時間尿収集時の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）（ｍＬ／分／１．７３ｍ２）及びクレアチニンクリアランスを用いてモニターする。ｅＧＦＲ計算は、該当する場合、治験薬投与前に収集した血清クレアチニンを用いて、全参加者についての慢性腎臓病疫学共同試験（ＣＫＤ－ＥＰＩ）式に基づく。２６週目及び５０週目のＣＲＲ及びＰＲＲの決定のために、これらの試験来院のそれぞれの前の２週間以内に２つの血清クレアチニンサンプルを得る。ｅＧＦＲのベースラインからの変化を、試験の過程を通して測定する。さらに、ｅＧＦＲの勾配を、ＩｇＡＮコホートの参加者について２６週目及び５０週目まで計算する。
両疾患コホートの参加者について、スポット尿サンプルからの血尿を評価して、疾患経過に対するラブリズマブの効果を評価する。血尿の程度は、遠心分離した尿沈渣の顕微鏡による検査（ＲＢＣ／ｈｐｆ）によって評価される。血尿評価のための無作為スポット尿サンプルの単一排尿収集物を収集する。治験責任医師が、女性の月経又は運動により血尿が一過性であると判断した場合、サンプルを繰り返す必要があり得る。血尿測定のための無作為スポット尿サンプルは、評価のスケジュールに概略されるように、試験全体を通して収集され、中央検査室によって分析される。投与日に、適用可能であれば、治験薬投与の前にサンプルを収集する。
顕微鏡又は尿ディップスティックによる現地血尿評価を利用して、ＩｇＡＮの参加者についてスクリーニング時に試験の適格性を決定する。
１３．バイオマーカー
バイオマーカー研究のための血液（全血、血清及び血漿）サンプルは、評価スケジュールに指定された時点で全参加者から収集される。測定されるバイオマーカーとしては、以下の評価が挙げられるがこれに限定されない：補体経路調節不全（例えば、可溶性Ｃ５ｂ－９［ｓＣ５ｂ－９］、Ｂａ因子、Ｂｂ因子、Ｃ５ａなど）。
バイオマーカー研究のための尿サンプルは、評価のスケジュールに指定された時点で全参加者から収集される。測定されるバイオマーカーとしては、以下の評価が挙げられるが、これらに限定されない：補体経路調節不全（例えば、ｓＣ５ｂ－９、Ｂａ因子、Ｂｂ因子、Ｃ５ａなど）、腎傷害バイオマーカー（例えば、ＣＤ１６３、ＭＣＰ－１、ＥＧＦなど）、及びクレアチニン。
疾患病態生理学の臨床的証拠及び治療に対する応答を提供するバイオマーカー（例えば、Ｃ５ｂ－９、Ｃ３ｃ、Ｃ３、Ｃ４ｄ、ＣＤ６８、プロペルジン、補体成分９［Ｃ９］、Ｃ１ｑ、Ｃ５ａＲなど）の存在について、腎組織生検を染色する。試験中に腎生検を繰り返すＬＮコホートの参加者について、ＬＮ分類を評価する。
探索的バイオマーカー、ＰＫ、ＰＤ、免疫原性からの残存血液、尿、及び生検サンプルは、アッセイのさらなる方法開発（例えば、試験訳標的に関連する予後及び／又はコンパニオン診断、疾患プロセス、疾患状態に関連する経路、他の補体関連疾患、及び／又はラブリズマブの作用機序）のために再保存される。ラブリズマブのさらなる分析を可能にするために、サンプルは保持されるが、試験の終了後５年以内又は現地の要件に従った他の期間である。
１４．その他の探索的評価
自己抗体をＬＮコホートについて評価する。血液サンプルを、スクリーニング中、及び延長期間（３５１日目）の終了までの評価のスケジュールに従って、抗ｄｓＤＮＡ及び抗Ｃ１ｑ）自己抗体について収集する。
ＳＬＥＤＡＩ－２ＫをＬＮコホートについて評価する。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋツールは、２４の疾患記述子にわたって疾患活動性を評価する。総スコアは０～１０５の範囲であり、より高いスコアは、疾患活動性のより有意な程度を表す。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ評価は、タンパク尿、血尿、尿円柱、低補体血症、膿尿、又は抗ｄｓＤＮＡ抗体レベルの増加によっては説明されないＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ≧４点の増加として定義される腎外性ＳＬＥフレアの決定に使用される。
スクリーニング中の探索的リアルタイム補体活性（ＲＴＣＡ）のために、及び初期評価期間（１８３日目）の終了まで評価スケジュールに従って、血液及び尿サンプルを収集する（選択された試験施設のみで）。ＲＴＣＡ分析は、新たに収集された全血エチレンジアミン四酢酸二カリウム（Ｋ２ＥＤＴＡ）及び尿サンプルを使用して、臨床施設で実施される。ＲＴＣＡのための血液及び尿サンプルは、適用可能であれば、投与日の治験薬の投与前に収集される。結果は、参加者試験ＩＤ番号を使用して匿名化され、全ての施設職員は、ＲＴＣＡ結果から盲検化される。
クオリティ・オブ・ライフスケールは、評価のスケジュールに明記された来院時の他の試験手順の前に、治験責任医師又は適格な施設スタッフによって電子的に管理される。両コホートの参加者は、管理された以下の有効なクオリティ・オブ・ライフスケールを有する。
簡易（３６）（ＳＦ－３６ｖ２）健康調査を用いて、参加者のクオリティ・オブ・ライフを評価する。ＳＦ－３６ｖ２質問表では、過去４週間の身体機能、身体的役割制限、身体的痛み、全身の健康、活力、社会的機能、感情的役割制限、及び精神的健康を含む８つのドメインにおいて日常生活動作を遂行する健康及び能力を評価するように参加者に指示する。生ドメインスコアを決定し、ＳＦ－３６ｖ２マニュアルに記載されているように、０～１００のスケールに変換する。ドメインは０～１００にスコア化され、より低いスコアは、障害の増加を示す。
ＥｕｒｏＱｏＬ ５－次元５－レベル（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）は、健康に関連するクオリティ・オブ・ライフを測定するための自己評価の、標準化された手段であり、幅広い健康状態で使用されてきた。ＥＱ ５Ｄ ５Ｌは、疼痛／不快感、可動性、セルフケア、通常の活動及び不安／抑欝を測定する５スケールの参加者報告結果ツールである。
ＬＮコホートの参加者はまた、管理された以下の有効なクオリティ・オブ・ライフスケールを有する：慢性疾病治療の機能評価（ＦＡＣＩＴ）疲労スケール、バージョン４．０は、自己報告疲労及びその日常活動及び機能への影響を過去７日間にわたって評価する１３項目の質問表である。
ラブリズマブに対する抗薬物抗体（即ち、抗薬物抗体）は、評価のスケジュールに従って全参加者から収集された血清サンプルにおいて評価される。さらに、血清サンプルは、治験薬を中止したか、又は試験から撤退した参加者の最終来院時にも収集される。
血清サンプルをラブリズマブに結合する抗体についてスクリーニングし、確認された陽性サンプルの力価を報告する。ラブリズマブの免疫原性をさらに特徴付けるために、他の分析を行うことができる。
ラブリズマブに対する抗体の検出及び特徴付けは、検証済みのアッセイ法を用いて行われる。また、ラブリズマブに対する抗体の検出のために収集したサンプルを、ラブリズマブの血清濃度について評価して、抗体データの解釈を可能にする。確認された抗体陽性サンプルを、抗体力価及び中和抗体の存在についてさらに評価することができる。
１５．統計的考察
本試験の主要な仮説は、タンパク尿の減少においてラブリズマブがプラセボより優れていることである。仮説検定は片側検定とし、０．０５の有意レベルで実施する。
本試験では、合計１２０名の参加者について、ＩｇＡＮ及びＬＮの両コホートに６０名の参加者を、ラブリズマブ及びプラセボに対して２：１の比で登録する。サンプルサイズの計算は、対数変換されたタンパク尿値の片側両サンプルｔ検定に基づく。
表１０に示す以下の集団を、この試験のために定義する：
要約統計は、該当する場合、治療群及び来院ごとに計算及び表示される。連続変数の記述統計には、最小限、参加者数、平均、ＳＤ、最小値、中央値、及び最大値が含まれる。カテゴリー変数について、頻度及びパーセンテージが示される。必要に応じてグラフィック表示が提供される。ＳＡＳ（登録商標）ソフトウェアバージョン９．４以降を使用して解析を行う。
ＬＮコホートの参加者及びＩｇＡＮコホートの参加者についての解析を実施し、別々に報告する。各疾患特異的コホートの参加者は、受けた実際の治療にかかわらず、無作為化として解析される。
主要有効性エンドポイントの主要解析は、最大の解析対象集団（ＦＡＳ）に基づく。
ＬＮコホートの場合、タンパク尿はスクリーニング時の単一の２４時間尿収集及び２６週目の２つの別々の２４時間尿収集の平均に由来するＵＰＣＲ（単位ｇ／ｇ）によって測定される。
ＩｇＡＮコホートの場合、タンパク尿は２つの有効な２４時間尿収集物の平均に由来する絶対タンパク質（単位ｇ／日）によって測定される。
歪度を低減するために、自然対数を使用して、分析前にタンパク尿値を変換する。全ての利用可能な時系列データ（完全又は部分的のいずれか）を使用して、主要有効性エンドポイントに反復測定のための混合効果モデル（ＭＭＲＭ）を使用する。モデルは、応答変数としての対数変換タンパク尿のベースラインからの変化、及び治療群、来院、及び治療群来院相互作用の固定されたカテゴリー効果、並びに共変量としてのベースライン対数タンパク尿の固定された持続的効果を含む。非構造化共分散行列を使用して、各参加者内の反復測定間の相関をモデル化する。この分析が収束しない場合、一次自己回帰共分散行列を使用する。Ｋｅｎｗａｒｄ－Ｒｏｇｅｒ近似を用いて分母自由度を推定する。治療効果は、２６週目の来院ごとの治療群項のコントラストを用いて評価する。対数変換されたタンパク尿の平均差の点推定及び両側９０％信頼区間（ＣＩ）を逆変換して（べき乗を介して）、ＧＭＲ及び対応する両側９０％ ＣＩを得る。次いで、これらの値を、ベースラインに対する２６週目のタンパク尿の調整された幾何平均のパーセンテージ変化として表す。
プロトコル定義の腎フレアのために救助治療を受けたＬＮコホートの参加者は、割り当てられた治療のみの効果を評価するために、主要有効性解析のためにのみ救助治療の時点まで評価される。不足データ及び仮定の影響を評価するために、追加の感度分析を実施する。
ＩｇＡＮコホートの場合、最初にプラセボ群に無作為化された参加者は、延長期間にラブリズマブを受ける。従って、延長期間中の副次エンドポイントの解析は、各治療群について別々に要約され、プラセボ群のベースラインは、延長期間（即ち、２６週目の測定）中のラブリズマブの最初の用量の前に収集された最後の測定値として再定義される。主要有効性エンドポイントの解析は、プロトコルごとのセットでも実施する。
副次的有効性解析は、本質的に記述的であり、ＦＡＳに基づく。副次エンドポイントの解析には、プロトコル定義の腎フレアのための救助療法を受けたＬＮコホートの参加者に対する救助療法の時点までのデータのみを含める。不足データ仮定のロバスト性を評価するために、追加の感度分析を実施する。
ＬＮコホート及びＩｇＡＮコホートの両方についての副次的有効性分析は、以下の通りである。５０週目のタンパク尿のベースラインからのパーセント変化を、ＭＭＲＭ解析で用いるコントラストが５０週目の来院ごとの治療群項であることを除いて、主要エンドポイントと同様に解析する。２６週目及び５０週目の＞３０％及び＞５０％のタンパク尿の減少を有する参加者のパーセンテージを、Ｃｌｏｐｐｅｒ Ｐｅａｒｓｏｎ方法を用いた正確な信頼限界に基づいて、点推定及び両側９０％ ＣＩを計算することにより治療群ごとに要約する。以下のエンドポイントを、ベースライン及びベースライン後の各時点で、観察値及びベースラインからの変化についての記述統計を用いて治療群ごとに要約する：推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）並びに血清Ｃ３及びＣ４濃度
以下の副次エンドポイントを、Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ方法を用いて正確な信頼限界に基づいて、点推定及び両側９０％ ＣＩを計算することによって治療群ごとに要約する：（１）２６週目及び５０週目のＣＲＲ及びＣＲＲの個々の構成要素の基準を満たす参加者のパーセンテージ、（２）２６週目及び５０週目のＰＲＲの基準を満たす参加者のパーセンテージ、（３）１４週目、２６週目及び５０週目のコルチコステロイドの漸減が成功した参加者のパーセンテージ、（４）５０週目までのプロトコル定義の腎フレアを有する参加者のパーセンテージ、（５）５０週目までのプロトコル定義の重度の腎外性ＳＬＥフレアを有する参加者のパーセンテージ、並びに（６）５０週目までの治療失敗を有する参加者のパーセンテージ。
ＵＰＣＲ≦０．５ｇ／ｇまでの時間を、スポット尿サンプルに基づいて要約する。Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ累積分布曲線を治療群ごとに生成し、曲線を比較するログランク検定を行う。対応する要約表は、治療群ごとに、累積分布関数（ＣＤＦ）推定値、リスクのある参加者の数、応答する参加者の数、及びベースライン後の各時点で打ち切られた参加者の数を示す。表はまた、ＵＰＣＲ≦０．５ｇ／ｇまでの時間の第１四分位数、中央値、及び第３四分位数を、両側９０％ ＣＩと共に示す。血清アルブミンは、観察値及びベースラインからの変化についての記述統計を用いて、ベースライン及びベースライン後の各時点で治療群ごとに要約される。
ＩｇＡＮコホートの副次的有効性解析：Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ方法を用いた正確な信頼限界に基づいて、点推定及び両側９０％ ＣＩを計算することによって、２６週目及び５０週目の部分寛解の基準を満たす参加者のパーセンテージを治療群ごとに要約する。
副次的有効性解析は、本質的に記述的なものであり、多重性の調整は行わない。
全ての安全性解析は安全性セットで実施され、受けた実際の治療に基づく。
治療下の有害事象（ＴＥＡＥ）は、治験薬の初回用量中又は初回用量後に開始するあらゆる有害事象である。治験薬の最終用量後５６日以降に開始した有害事象は、治療下とはみなされない。治療下のＳＡＥ（ＴＥＳＡＥ）は、重大なＴＥＡＥである。ＴＥＡＥの発生率、試験からの撤退に至ったＴＥＡＥ、治験薬中止に至ったＴＥＡＥ、治験薬関連のＴＥＡＥ、及びＴＥＳＡＥを、各疾患コホートについて治療群ごとに要約する。全ての有害事象を、ＭｅｄＤＲＡバージョン２３．０以上を用いてコード化され、器官別大分類（ＳＯＣ）及び基本語全体、重症度別、及び治験薬との関係別に要約する。
身体検査所見のベースラインからの有害変化は、ＡＥとして分類され、それに応じて分析される。バイタルサインは、ベースライン及びベースライン後の時点で治療群ごとに、及び各疾患コホートで別々にベースラインからの変化について記述的に要約する。
臨床化学、血液学、及び尿検査において観察された値及びベースラインからの変化は、ベースライン及びベースライン後の各時点で、各疾患コホートで別々に、治療群ごとに記述的に要約する。正常範囲値に基づいて正常、低又は高に分類できる臨床検査結果については、分類におけるベースラインからのシフトが全ての試験来院についてまとめられる。
心電図（ＥＣＧ）パラメータの参加者別データリストは、各疾患コホートについて別々に提供される。心電図は、正常、臨床的に有意でない異常、又は臨床的に有意な異常として評価及び要約される。心電図の結果について、ベースラインから最悪の試験中心電図へのシフトの表を示す。ＥＣＧ間隔（ＰＲ、ＲＲ、ＱＴ、及びＱＴｃ）における観察値及びベースラインからの変化は、ベースライン及びベースライン後の各時点で記述的に要約される。ＱＴ間隔は、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの式（ＱＴｃＦ）を用いて心拍数について補正される。
薬物動態（ＰＫ）／薬力学（ＰＤ）分析のために、平均血清ラブリズマブ濃度－時間プロファイルのグラフを構築する。個々の参加者についての血清濃度－時間プロファイルのグラフも提供することができる。実際の用量投与及びサンプリング時間が全ての計算に使用される。必要に応じて、各サンプリング時間における血清濃度データについて記述統計が計算される。ラブリズマブのＰＤ効果は、必要に応じて、血清遊離Ｃ５濃度の絶対値及びベースラインからの経時的な変化及びパーセンテージ変化を評価することによって評価される。記述統計は、必要に応じて、各サンプリング時間におけるＰＤデータについて計算される。
ラブリズマブに対するＡＤＡの発生率及び力価は、ベースライン後の各時点で、各疾患コホートについて別々に表形式で示される。さらに、確認されたＡＤＡ陽性サンプルはいずれも、ラブリズマブに対する中和抗体の存在について試験される。
探索的有効性解析は、本質的に記述的であり、ＦＡＳに基づく。連続エンドポイントについては、観察値の記述統計、及びベースラインからの変化を用いて、ベースライン及びベースライン後の各時点のデータを治療群ごとに要約する。カテゴリー別エンドポイントについては、Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ方法を用いた正確な信頼限界に基づいて、点推定及び両側９０％ ＣＩを計算することにより、データを治療群ごとに要約する。
ＬＮコホートの場合、ＣＲＲまでの時間、ＰＲＲまでの時間、及びベースラインからのＵＰＣＲ＞５０％減少までの時間を、スポット尿サンプルを用いて要約する。参加者は、ＣＲＲ、ＰＲＲ、若しくはベースラインからのＵＰＣＲ＞５０％減少の時点でそれぞれ応答者として割り当てられ、又は中止時間、救助療法の受容、若しくはそれまでに応答せず若しくは救助療法を受けなかった場合は５０週目の最も早い時点で打ち切られる。Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ累積分布曲線を各治療群について生成し、曲線を比較するログランク検定を行う。対応する要約表は、ＣＤＦ推定値、リスクのある参加者の数、応答する参加者の数、及びベースライン後の各時点で打ち切られた参加者の数を治療群ごとに示す。この表はまた、反応までの時間の第１四分位数、中央値、及び第３四分位数を、対応する両側９０％ ＣＩと共に示す。
ＩｇＡＮコホートについてのｅＧＦＲの勾配は、２６週目又は５０週目までの全ての利用可能な評価を用いて計算される。ｅＧＦＲ勾配は、ｅＧＦＲを従属変数とし、時間を独立変数として単純線形回帰を用いて参加者ごとに推定され、平均勾配（ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年）が治療群ごとに記述的に要約される。
以下のクオリティ・オブ・ライフ評価は、観察値及びベースラインからの変化についての連続変数の記述統計を用いて、ベースライン及びベースライン後の各時点での治療群によって要約される：ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、ＳＦ－３６総スコア、及びＦＡＣＩＴ－疲労（好ましくは、ＬＮコホートについて）。
用量レジメンの妥当性を保証するために、用量確認のための中間ＰＫ／ＰＤ分析が、独立した臨床薬理学者によって行われる。中間ＰＫ確認分析は、ラブリズマブで治療された最初の１０人の参加者（各疾患特異的コホートにおいて最低３人の参加者）からのマスクされたＰＫ／ＰＤデータを用いて、１０人目の参加者が最初の用量後２週間（即ち、１５日目）に達したときのデータカットを用いて実施される。レビューのためのＰＫデータセットは、（１）１０人の参加者全てについての１日目のＣｍａｘ、１５日目のＣｔｒｏｕｇｈ、及びＣｍａｘを含み、（２）１５日目のＣｍａｘ時点を超える薬物動態データ（例えば、２９日目のＰＫ）がデータセットに含まれてもよく（利用可能性は登録率に依存する）、（３）上記の時点に関連する遊離及び総Ｃ５データ、並びにＡＤＡデータが支持的エビデンスとしてデータセットに含まれる。観察された１日目のＣｍａｘ、１５日目のＣｍａｘ及びＣｔｒｏｕｇｈ値、並びに他の利用可能なＰＫ／ＰＤデータが予想範囲内である場合、試験は不変に進行する。用量レジメンの調整が必要な場合、新たなレジメンが決定されるまで、登録は中断される。用量調整の場合、以前の用量で治療された参加者は、新たな用量に切り替えられ、試験で治療を継続するが、主要有効性分析から除外される。試験力を維持するために代替参加者を登録することができる。
疾患特異的コホートの全参加者が２６週間の初期評価期間を完了又は撤退した後、２６週間の初期評価期間の終了時に、各疾患特異的コホートについて主要有効性分析を行う。この分析は、主要エンドポイント及び第３相計画の評価を可能にし、本試験の進行に影響を及ぼさない。
さらに、参加者の少なくとも５０％が試験治療に無作為に割り当てられ、２６週間の初期評価期間を完了する機会を得た場合、ＩｇＡＮ疾患コホートについて（実現可能性に基づいて）早期中間解析を実施することができる。この中間解析は、実施される場合、別々の非盲検チームによって実施され、試験進行に影響を及ぼすことなく、第３相計画の目的のためにのみ実施される。
疾患特異的コホートの全参加者が５０週間の延長期間を完了又は撤退した後、５０週間の延長期間の終了時に、各疾患特異的コホートについて中間有効性分析を実施する。
最終的な試験分析は、試験の終了時に行われる。
１６．有害事象
有害事象（ＡＥ）は、試験介入との関連性の有無にかかわらず、試験介入の使用と時間的に関連する、参加者における任意の有害な医学的発生である。従って、ＡＥは、試験介入の使用に時間的に関連する、任意の好ましくない、且つ意図しない徴候（異常な臨床検査所見を含む）、症状、又は疾患（新規又は増悪）であり得る。
以下の事象は、ＡＥ定義を満たしている：
１．治験責任医師の医学的及び科学的判断において臨床的に有意であると考えられる（即ち、基礎疾患の進行とは関連しない）、ベースラインから悪化したものを含む、異常な臨床検査結果（血液学、臨床化学、又は尿検査）又は他の安全性評価（例えば、心電図、放射線スキャン査、バイタルサイン測定）。
２．状態の頻度及び／又は強度の増加を含む、慢性又は断続的な既存の状態の増悪。
３．試験開始前に存在していた可能性があるにもかかわらず、試験介入投与後に検出又は診断された新たな状態。
４．薬物間相互作用が疑われる徴候、症状、又は臨床的続発症。
５．試験介入又は併用薬の過剰投与が疑われる徴候、症状又は臨床的続発症。過剰投与自体は、自殺／自傷行為の可能性のある意図的な過剰投与でない限り、ＡＥ／ＳＡＥとして報告されない。このような過剰投与は、続発症に関係なく報告するべきである。
６．「有効性の欠如」又は「予測される薬理作用の欠如」自体は、ＡＥ又はＳＡＥとして報告されない。このような事例は、有効性評価において捕捉される。しかしながら、有効性の欠如に起因する徴候、症状、及び／又は臨床的続発症は、ＡＥ又はＳＡＥの定義を満たす場合、ＡＥ又はＳＡＥとして報告される。
以下の事象は、ＡＥ定義を満たしていない：
１．内科的又は外科的手順（例えば、内視鏡検査、虫垂切除術）：この手順につながる状態は、ＡＥである。有害な医学的発生が起こらなかった状態（例えば、ＩＣＦに署名する前に予定される場合、待機的手術のための入院、社会的理由又は便宜のための入院）。
２．試験開始時に存在し又は検出された、悪化しない既存の疾患又は状態の予測される日々の変動。
３．医薬ミス（治験薬の意図的な誤用、乱用、過剰投与を含む）又はプロトコルで定義されているもの以外の使用は、医薬ミスの結果として有害な医学的発生が存在しない限り、ＡＥとはみなされない。
４．治験薬への母親又は父親の曝露中に発生した妊娠の事例は、試験責任医師／施設の認識から２４時間以内に報告されるものとする。規制報告及び安全性評価のために、胎児の転帰及び授乳に関するデータを収集する。
５．治験責任医師により参加者の状態に対して予想されるよりも重度であると判断されない限り、基礎疾患に関連する臨床的に有意な異常な臨床検査所見又は他の異常な安全性評価。
６．参加者の状態に対して予想されるよりも重度でない限り、試験される疾患／障害、又は試験される疾患／障害の予想される進行、徴候、又は症状。
７．有害な医学的発生が生じなかった状況（病院への社会的及び／又は便宜的入院）。
事象が上記の定義によるＡＥでない場合、重篤な状態（例えば、試験中の疾患の徴候／症状のための入院、疾患の進行による死亡）が満たされても、それは重篤な有害事象（ＳＡＥ）ではない。ＳＡＥの定義を表１１に示す。
予期せぬ重篤な有害事象（ＳＵＳＡＲ）の疑いは、治験責任医師のパンフレットにリストされず、且つ治験責任医師が治験薬又は治験手順に関連すると特定した重篤な事象と定義される。米国タイトル２１ Ｃｏｄｅ ｏｆ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ（ＣＦＲ）３１２．３２及びＥｕｒｏｐｅａｎ Ｕｎｉｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ ２００１／２０／ＥＣ、及び参加国における関連する詳細なガイダンス又は国内規制要件は、ＳＵＳＡＲの報告を要求している。予期せぬ重篤な有害反応の疑いは、該当する場合、国の管轄当局及びＩＲＢ／ＩＥＣに報告される。
治験責任医師は、試験中に報告された各ＡＥ及びＳＡＥの強度の評価を行い、２０１７年１１月２７日に発表されたＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）ｖ５．０の以下のカテゴリーの１つに割り当てる：
１．グレード１：軽度（徴候又は症状を認識するが、容易に忍容される）
２．グレード２：中等度（通常の活動に支障をきたすのに十分な不快感）
３．グレード３：重度（能力不足、通常の活動ができない）
４．グレード４：生命を脅かす
５．グレード５：致命的
事象は、ＳＡＥの定義に記載されている以前に定義した結果の少なくとも１つを満たす場合に「重篤」と定義され、重度と評価される場合ではない。
１７．臨床検査
臨床化学、血液学、及び尿検査において観察された値及びベースラインからの変化は、ベースライン及びベースライン後の各時点で、各疾患コホートについて別々に、治療群ごとに記述的に要約される。正常範囲の値に基づいて正常、低又は高に分類できる臨床検査結果については、分類におけるベースラインからのシフトが全ての試験来院について要約される。
表１２に示される試験は、試験中央検査室によって実施される。現地検査結果は、中央検査結果が試験介入の投与及び／又は応答評価のいずれかに間に合って利用ではない場合にのみ必要とされる。現地サンプルが必要な場合、中央分析のためのサンプルが同時に得られることが重要である。
妊娠の可能性のある女性は、スクリーニング時に血清妊娠検査結果が陰性であった後にのみ登録されるべきである。施設の方針、現地の規制、又はＩＲＢ／ＩＥＣによって血清検査が要求され、活動スケジュールに明記された時点ごとに実施されない限り、追加の尿妊娠検査がプロトコルの標準である。

Claims (57)

  1. Ｃ５媒介性糸球体腎炎（ＧＮ）を有するヒト患者を治療する方法であって、前記方法は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を前記患者に投与することを含み、前記抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は：
    （ａ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
    （ｂ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
    （ｃ）体重≧１００ｋｇの患者に、１日目に１回３０００ｍｇの用量で、次いで２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回
    投与される、方法。
  2. 前記抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を：
    （ａ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
    （ｂ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
    （ｃ）体重≧１００ｋｇの患者に、１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回
    投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  3. ループス腎炎（ＬＮ）を有するヒト患者を治療する方法であって、前記方法は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を前記患者に投与することを含み、前記抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は：
    （ａ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
    （ｂ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
    （ｃ）体重≧１００ｋｇの患者に、１日目に１回３０００ｍｇの用量で、次いで２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回
    投与される、方法。
  4. 免疫グロブリンＡ腎症（ＩｇＡＮ）を有するヒト患者を治療する方法であって、前記方法は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を前記患者に投与することを含み、前記抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は：
    （ａ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
    （ｂ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
    （ｃ）体重≧１００ｋｇの患者に、１日目に１回３０００ｍｇの用量で、次いで２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回
    投与される、方法。
  5. 前記抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を：
    （ａ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
    （ｂ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
    （ｃ）体重≧１００ｋｇの患者に、１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回
    投与することをさらに含む、請求項４に記載の方法。
  6. 前記抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片が、ヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する変異体ヒトＦｃ定常領域をさらに含み、前記変異体ヒトＦｃ定常領域は、それぞれＥＵ番号付けで、天然ヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基におけるＭｅｔ４２９Ｌｅｕ及びＡｓｎ４３５Ｓｅｒ置換を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 前記抗Ｃ５抗体が、配列番号１２に示される重鎖可変領域及び配列番号８に示される軽鎖可変領域を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記抗Ｃ５抗体が、配列番号１３に示される重鎖定常領域をさらに含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 前記抗体が、配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチドと、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドとを含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 前記抗Ｃ５抗体が、０．１ｎＭ≦ＫＤ≦１ｎＭの範囲（例えば、約０．５ｎＭ）の親和性解離定数（ＫＤ）で、ｐＨ７．４及び２５℃でヒトＣ５に結合する、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 前記抗Ｃ５抗体が、ＫＤ≧１０ｎＭ（例えば、約２２ｎＭ）で、ｐＨ６．０及び２５℃でヒトＣ５に結合する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 前記抗Ｃ５抗体が、体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回投与される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 前記抗Ｃ５抗体が、体重≧６０＜１００ｋｇの患者に、１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回投与される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記抗Ｃ５抗体が、体重≧１００ｋｇの患者に、１日目に１回３０００ｍｇの用量で、次いで２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回投与される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記抗Ｃ５抗体が、体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に：
    （ａ）１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；及び
    （ｂ）１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回
    投与される、請求項１、２又は４～１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記Ｃ５抗体が、体重≧６０＜１００ｋｇの患者に：
    （ａ）１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；及び
    （ｂ）１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回
    投与される、請求項１、２又は４～１４のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記Ｃ５抗体が、体重≧１００ｋｇの患者に：
    （ａ）１日目に１回、３０００ｍｇの用量で、次いで２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；及び
    （ｂ）１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回
    投与される、請求項１、２又は４～１４のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記治療が、１００μｇ／ｍＬ以上の前記抗Ｃ５抗体の血清トラフ濃度を維持する、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 前記治療が、２００μｇ／ｍＬ以上の前記抗Ｃ５抗体の血清トラフ濃度を維持する、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記抗Ｃ５抗体が、静脈内投与用に処方される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. 前記ＬＮ患者が、免疫抑制剤、例えば、コルチコステロイド及びミコフェノール酸モフェチルを含む背景療法で以前に治療されている、請求項３、６～１４、又は１８～２０のいずれか１項に記載の方法、並びに／又は前記ＩｇＡＮ患者が、レニン－アンギオテンシン系（ＲＡＳ）阻害薬を含む背景療法で以前に治療されている、請求項４～１１又は１５～２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 前記ＲＡＳが、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤又はアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）である、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記治療が、ＣＤ１６３、ＭＣＰ－１、及びＥＧＦからなる群から選択される１つ以上の腎傷害バイオマーカーの正常レベルへのシフトをもたらす、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
  24. 前記治療が、ｓＣ５ｂ－９、Ｂａ因子、Ｂｂ因子、Ｃ５ａ、Ｃ３ｃ、Ｃ３、Ｃ４ｄ、ＣＤ６８、プロペルジン、補体成分９［Ｃ９］、Ｃ１ｑ、Ｃ５ａＲ、及びクレアチニンからなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーの正常レベルへのシフトをもたらす、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
  25. 前記治療が、ベースラインと比較して推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の変化をもたらす、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. 前記治療が、ベースラインと比較して血清アルブミンの変化をもたらす、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
  27. 前記治療が、ベースラインと比較してタンパク尿の減少をもたらす、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。
  28. 前記患者が、治療前に、推定糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ）≧３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２及びタンパク尿を有する、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。
  29. タンパク尿が、１回の２４時間尿収集からの尿タンパク質対クレアチニン比（ＵＰＣＲ）≧１ｇ／ｇである、請求項２７又は２８に記載の方法。
  30. タンパク尿が、２回の有効な２４時間尿収集からの≧１ｇ／２４時間の平均タンパク質である、請求項２７又は２８に記載の方法。
  31. ベースラインと比較して、治療後にタンパク尿の３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％の減少がある、請求項２７～３０のいずれか１項に記載の方法。
  32. 前記タンパク尿の減少が、ベースラインと比較して、治療後６週間、８週間、１０週間、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間、２２週間、２４週間、２６週間、２８週間、又は３０週間で起こる、請求項２７～３１のいずれか１項に記載の方法。
  33. タンパク尿が、完全な２４時間尿収集によって測定される、請求項２７～３２のいずれか１項に記載の方法。
  34. 前記治療が、ベースラインと比較して、以下の症状の１つ以上：泡沫尿、タンパク尿、浮腫、高血圧、腎炎症、腎障害、関節痛、関節腫脹、筋肉痛、原因不明の発熱、血液中の高レベルのクレアチニン、及び／又は赤い発疹の減少又は休止をもたらす、請求項３、６～１４、又は１８～２０のいずれか１項に記載の方法。
  35. 前記ＬＮ患者が、治療前に活性フレアを有する、請求項３、６～１４、又は１８～２０のいずれか１項に記載の方法。
  36. 前記治療が、完全腎応答（ＣＲＲ）をもたらす、請求項３、６～１４、又は１８～２０のいずれか１項に記載の方法。
  37. 前記ＣＲＲが：
    （ａ）２回の２４時間尿収集に基づく平均尿タンパク質／クレアチニン比（ＵＰＣＲ）の≦０．５ｇ／ｇへの減少；
    （ｂ）推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）＞６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２、又は２つの値の平均に基づくベースライン値からのｅＧＦＲの≧２０％の減少なし；及び
    （ｃ）治療失敗なし
    を含む、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記治療が、腎部分応答（ＰＲＲ）をもたらす、請求項１３、６～１４、又は１８～２０のいずれか１項に記載の方法。
  39. 前記ＰＲＲが：
    （ａ）２回の２４時間尿収集の平均に基づく、前記ベースライン値と比較してＵＰＣＲの＞５０％の減少；
    （ｂ）推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）＞６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２、又は２つの値の平均に基づく前記ベースライン値からのｅＧＦＲの≧２０％の減少；及び
    （ｃ）治療失敗なし
    を含む、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記治療が腎フレアを予防し：
    （ａ）ＣＲＲを達成した患者の腎フレアは、≧１ｇ／ｇのタンパク尿の再現性のある再発である；及び
    （ｂ）ＣＲＲを達成していない患者の腎フレアは：
    （ｉ）ベースラインより＞２５％高い、又は正常値の上限を超える、血清クレアチニン値の再現性のある増加（以下のいずれかを含む）：
    ａ．ベースラインより≧７５％高い再現性のあるタンパク尿；
    ｂ．≧５の赤血球／高倍率視野（ｈｐｆ）若しくは新たな赤血球円柱の増加によって定義されるベースラインと比較した活性尿沈渣の悪化（少なくとも２つのサンプルからの現地検査結果に基づく）；及び／又は
    ｃ．ＬＮクラスＩＩＩ若しくはＩＶ活性を示す適格性のために使用された前記生検以来、新たに実施された腎生検；
    （ｉｉ）前記抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の前記初回用量後に得られた最低の以前の値と比較して、２４時間尿収集からの前記ＵＰＣＲの再現性のある倍加である、
    請求項３、６～１又は１８～２０のいずれか１項に記載の方法。
  41. 前記治療が腎外性ＳＬＥフレアを予防し、前記腎外性ＳＬＥフレアが、タンパク尿、血尿、尿細胞円柱、低補体血症、又は抗二本鎖ＤＮＡ（抗ｄｓＤＮＡ）抗体レベルの増加によっては説明されない、全身性エリテマトーデス・ナショナル・アセスメントにおけるエストロゲンの全身性エリテマトーデス疾患活動性指数安全性（ＳＥＬＥＮＡ）修正（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）における≧４点の増加を含む、請求項１３、６～１４、又は１８～２０のいずれか１項に記載の方法。
  42. 前記治療が部分寛解（ＰＲ）をもたらす、請求項４～１１又は１５～２０のいずれか１項に記載の方法。
  43. ＰＲが、２回の有効な２４時間尿収集に基づいて、＜１ｇ／２４時間の平均タンパク尿を含む、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記治療が、ベースラインと比較した以下の症状：血尿、暗褐色又はコーラ色の尿、浮腫、側腹部痛、高血圧、泡沫尿、及び／又はタンパク尿の１つ以上の減少又は休止をもたらす、請求項４～１１又は１５～２０のいずれか１項に記載の方法。
  45. 前記治療が、欧州クオリティ・オブ・ライフ・ヘルス５項目質問表次元５レベル（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）及び／又は簡易（３６）健康調査（ＳＦ－３６）総スコアによって評価される前記患者のクオリティ・オブ・ライフの改善をもたらす、請求項１～４４のいずれか１項に記載の方法。
  46. 前記治療が、慢性療法の機能評価（ＦＡＣＩＴ）－疲労スコアによって評価される前記患者のクオリティ・オブ・ライフの改善をもたらす、請求項３、６～１４、又は１８～２０のいずれか１項に記載の方法。
  47. 前記治療が、以下の１つ以上：
    （ａ）ニューモシスチス肺炎予防；
    （ｂ）抗マラリア剤；及び／又は
    （ｃ）骨粗鬆症を治療するための薬剤
    を投与することをさらに含む、請求項３、６～１４、又は１８～２０のいずれか１項に記載の方法。
  48. 前記抗マラリア剤がヒドロキシクロロキンである、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記骨粗鬆症を治療するための薬剤が、炭酸カルシウム又はクエン酸カルシウム、ビタミンＤ、及びビスホスホネートからなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
  50. 前記治療が、終末補体阻害をもたらす、請求項１～４９のいずれか１項に記載の方法。
  51. 前記治療が、有害事象の減少をもたらす、請求項１～５０のいずれか１項に記載の方法。
  52. 前記ヒト患者が成人患者である、請求項１～５１のいずれか１項に記載の方法。
  53. ヒト患者におけるループス腎炎（ＬＮ）を治療するためのキットであって：
    （ａ）ある用量の、配列番号１２に示される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片；並びに
    （ｂ）請求項１、４～１２、１６～１８、又は２１～２７のいずれか１項に記載の方法における抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の使用のための説明書
    を含む、キット。
  54. ヒト患者における免疫グロブリンＡ腎症（ＩｇＡＮ）を治療するためのキットであって：
    （ａ）ある用量の、配列番号１２に示される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片；並びに
    （ｂ）請求項２～２７のいずれか１項に記載の方法における前記Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の使用のための説明書
    を含む、キット。
  55. 配列番号１２に示される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片であって、Ｃ５媒介性糸球体腎炎（ＧＮ）を治療するための背景療法と、場合により一緒に：
    （ａ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
    （ｂ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
    （ｃ）体重≧１００ｋｇの患者に、１日目に１回３０００ｍｇの用量で、次いで２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回
    投与される、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片。
  56. 配列番号１２に示される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片であって、Ｃ５媒介性糸球体腎炎（ＧＮ）を治療するための背景療法と、場合により一緒に：
    （ａ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１日目に１回２４００ｍｇの用量で、次いで２週目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、及び１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３０００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；
    （ｂ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１日目に１回２７００ｍｇの用量で、次いで２週目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、及び１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に３９００ｍｇの用量で、その後８週間に１回；又は
    （ｃ）体重≧１００ｋｇの患者に、１日目に１回３０００ｍｇの用量で、次いで２週目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回、及び１８３日目に１回９００ｍｇの用量で、次いで１９７日目に５４００ｍｇの用量で、その後８週間に１回
    投与される、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片。
  57. 前記抗体が、ヒト患者における複数ＩＶ用量後に、安全であり、耐容性があり、有効であり、且つ十分に非免疫原性であると決定され、前記場合による背景療法が、（ａ）免疫抑制剤、例えばコルチコステロイド及び／若しくはミコフェノール酸モフェチルを含むループス腎炎（ＬＮ）を治療するための背景療法、又は（ｂ）レニン－アンギオテンシン系（ＲＡＳ）阻害薬を含むＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）を治療するための背景療法を含む、請求項５５又は５６に記載の抗体。
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