JP2023539542A - Ｃｏｖｉｄ－１９疾患を処置する新規組成物および方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４の少なくとも１つのアンタゴニストまたは阻害剤の治療有効量を患者に投与するステップを含むＣＯＶＩＤ－１９を処置する方法に使用するための新規組成物に関する。【選択図】図１

Description

本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９疾患の処置のための新規組成物および方法に関する。より具体的には、本発明は、特にＣＯＶＩＤ－１９の中期～重篤期の患者において当該疾患の処置に使用するためのケモカイン受容体ＣＸＣＲ４の少なくとも１つのアンタゴニストまたは阻害剤の使用に関する。

コロナウイルスは、動物に重篤な呼吸系疾患および消化管系疾患を引き起こすことが知られている。コロナウイルス株でのヒトの感染症は、気道感染症、すなわち一般的なかぜ様疾患に関連すると長年説明されてきた。たとえば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ（重症急性呼吸器症候群－コロナウイルス：Ｓｅｖｅｒｅ Ａｃｕｔｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ－Ｃｏｒｏｎａ Ｖｉｒｕｓ）は、著しく侵襲性のヒトへの作用物質であり、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）をもたらし、多くの場合致死的なアウトカムとなる。このウイルスは、コウモリからジャコウネコおよびヒトへと種の壁を越えた後に２００３年に流行病として出現し、ヒトにおいて高い罹患率および死亡率を引き起こすコロナウイルスの可能性を示した。ＨＣｏＶ－ＮＬ６３およびＨＣｏＶ－ＨＫＵ１の株が、それぞれ２００４年および２００５年に発見された。

２０１９年１２月３１日に、世界保健機関（ＷＨＯ）の中国局は、中国湖北省武漢市において検出された未知の病因の肺炎の症例を通知した。２０１９年１２月３１日から２０２０年１月３日までに、未知の病因の肺炎を伴う合計４４名の患者が、中国の国内当局によりＷＨＯに報告された。この報告期間の間、病因は同定されなかった。２０２０年３月１日までに、中国において４４６７２名の患者にて感染症が確認されたと報告されており、このうち２０歳未満は２．１％であった。報告された最も一般的な症状は、発熱、乾性咳嗽、および息切れを含んでおり、大部分の患者（８０％）は、軽症の疾病を経験していた。約１４％が重篤な疾患を経験しており、５％が瀕死状態であった。早期の報告に、疾病の重症度が年齢（６０歳超）および併存疾患（ｃｏ－ｍｏｒｂｉｄ ｄｉｓｅａｓｅ）に関連することが示唆されていた。２０２０年４月２９日に、世界中で３，１５２，５５６の症例が確認され、このうち２１８，４９１名がＣＯＶＩＤ－１９により死亡したと報告された。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（Ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ２）は、ＷＨＯにより「世界的な公衆衛生の脅威」として新たに宣言されたパンデミックであるＣＯＶＩＤ－１９の原因である新たに出現したウイルスとして同定されている。大部分の場合、ＣＯＶＩＤ－１９の臨床的特徴は、良性にとどまる。しかしながら、ＣＯＶＩＤ－１９の病態は、より重篤な場合があり、患者の１６～２０％にて病院にて酸素の支援を必要とし得る。これは、患者の５～１０％において急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を引き起こし得、集中治療室（ＩＣＵ）への入院および侵襲的な人工呼吸を必要とし得る。長期間ＩＣＵに留まることは、ヘルスケア資源の医療崩壊に関わる。ＡＲＤＳは、ＩＣＵへの入院およびＣＯＶＩＤ－１９関連死の９９％の原因である。ＡＲＤＳは、肺胞・毛細管関門の浮腫に続発するガス交換障害により引き起こされる呼吸器の悪化を特徴とする。この肺外傷は、ウイルスによる肺上皮の侵襲に対する強力な炎症性応答の調節不全からもたらされる。

ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２は、２０１９年以来数億人に感染し、強力な抗ウイルス処置の開発を必要とする世界的な健康上の緊急事態を表している。

継続的な研究にも関わらず、大部分の有害かつ危険なウイルス性感染症に対する抗ウイルス薬は開発されておらず、既存の医薬品は、多くの場合ヒトに対し毒性であるかまたは効力が不十分である。これまでのところ、これらパンデミックを予防するために、ワクチンのみが開発されている。大部分の既存の薬物または開発中の薬物は、特定のウイルスタンパク質との特異的な相互作用を介して作用し、このような薬物は、限定されたスペクトラムの活性を有し、耐性ウイルスバリアントの迅速な出現を促進している。

よって、本開示の主題は、中度～重篤な症例の生存率の改善に特に有効であると予測される、ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２により引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９の処置のための新規組成物および方法を提供することである。驚くべきことに、ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４の少なくとも１つのアンタゴニストまたは阻害剤の治療有効量が、ＣＯＶＩＤ－１９に感染した患者に重要な支援および健康改善を提供することが見出された。

本出願は、特にはＣＯＶＩＤ－１９などのＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２ウイルスにより引き起こされる呼吸器ウイルス疾患を処置する方法であって、ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４の少なくとも１つのアンタゴニストまたは阻害剤の治療有効量を患者に投与するステップを含み、前記ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４のアンタゴニストまたは阻害剤がヒドロキシクロロキンと異なる、方法に使用するための組成物および処置する方法に関する。

本発明に係る組成物および処置方法は、ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２ウイルスにより引き起こされる呼吸器ウイルス感染症の中度～重篤な症例で起こる急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を罹患した患者の生存率の改善に特に有効である。よって、上記組成物および処置方法は、中度～重篤なＣＯＶＩＤ－１９の症例の処置および／または共存症もしくは複数の共存症の症例に有用である。

図１は、プロトコルの最後の５週間の間１ｍｇ／ｋｇのプレリキサホルの毎日の皮下注射の後にＦＥＶ０．０５／ＦＶＣにより測定したマウスの肺機能を示すグラフである。試験したマウスは、ポリＩＣ滴下でのタバコ煙への曝露、およびＰＢＳ注射（灰色の四角）または１ｍｇ／ｋｇのプレリキサホル注射（黒色の四角）のいずれかにより誘導される肺外傷を呈した。＊：Ｐ＜０．０５ 図２Ａ～Ｂは、ＲＶ／（ＬＶ＋Ｓ）として計算されるＦｕｌｔｏｎ指数により定量化した心臓のリモデリングを示すグラフである（ＬＶ：左心室、ＲＶ：右心室、Ｓ：中隔）。（Ａ）Ｆｕｌｔｏｎ指数。対照のマウス（黒色の丸）およびポリＩＣ滴下でのタバコ煙への曝露により誘導される肺外傷を伴うマウス（灰色の四角）。（Ｂ）Ｆｕｌｔｏｎ指数。試験したマウスは、ポリＩＣ滴下でのタバコ煙への曝露、およびＰＢＳ注射（灰色の四角）または１ｍｇ／ｋｇのプレリキサホル注射（黒色の四角）のいずれかにより誘導される肺外傷を呈した。＊：Ｐ＜０．０５、＊＊：Ｐ＜０．０１ 図３Ａ～Ｂは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染したＫ１８－ｈＡＣＥ２マウスに及ぼすプレリキサホルの効果を示すグラフである。（Ａ）は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染してから４日後および５日後のビヒクルで処置したマウスおよびプレリキサホルで処置したマウスの体重減少の個々のパーセンテージを示す。（Ｂ）は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した後のビヒクルで処置したマウスおよびプレリキサホルで処置したマウスの生存率のパーセンテージを示す。 図４は、非感染のマウス、プレリキサホル（３ｍｇ／ｋｇ／日）での処置を伴うかまたは伴わない感染したマウスの血漿におけるシトルリン化ヒストンＨ３レベルの定量化を示すグラフである。平均値±ＳＥＭ；ｎ＝５（または非感染のビヒクルグループでは２）。 図５Ａ～Ｃは、好中球の遊走に及ぼす重篤な患者由来の１０％のＣＯＶＩＤ－１９血清の効果を示すグラフである。好中球は、安定したＣＯＰＤを有する患者（ｎ＝６）から単離し、重篤なＣＯＶＩＤ－１９を有する患者由来の１０％の血清を伴う（黒色の四角の記号）かまたは伴わずに（黒色の丸の記号）インキュベートした。図５Ａ－Ｃは、重篤なＣＯＶＩＤ－１９を有する患者由来の血清に応答した（Ａ）ＤＡＰＩ^－ＣＤ１６^＋、（Ｂ）ＤＡＰＩ^－ＣＤ１６^＋ＣＸＣＲ４^－、および（Ｃ）ＤＡＰＩ^－ＣＤ１６^＋ＣＸＣＲ４^＋の細胞の遊走の比較を示す。結果は、個々の対象の値を示す記号で表される。＊Ｐ＜０．０５、ウィルコクソンの符号順位検定。 図６Ａ～Ｃは、２５μｇ／ｍＬのプレリキサホル（黒色の四角の記号）またはビヒクル（黒色の丸の記号）の存在下での重篤なＣＯＶＩＤ－１９を有する患者由来の１０％の血清に応答した安定したＣＯＰＤを有する患者（ｎ＝６）から単離した好中球の遊走に及ぼすプレリキサホルの効果を示すグラフである。図６Ａ－Ｃは、重篤なＣＯＶＩＤ－１９を有する患者由来の血清に応答した（Ａ）ＤＡＰＩ^－ＣＤ１６^＋、（Ｂ）ＤＡＰＩ^－ＣＤ１６^＋ＣＸＣＲ４^－、および（Ｃ）ＤＡＰＩ^－ＣＤ１６^＋ＣＸＣＲ４^＋の細胞の遊走の比較を示す。結果は、個々の対象の値を示す記号で表される。＊Ｐ＜０．０５、ウィルコクソンの符号順位検定。

よって本発明は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２により引き起こされるコロナウイルス感染症を処置するための、化合物、組成物、医薬組成物、およびケモカイン受容体ＣＸＣＲ４のアンタゴニストまたは阻害剤である特定の化合物の使用方法を提供する。本発明に係るケモカイン受容体ＣＸＣＲ４のアンタゴニストまたは阻害剤は、ヒドロキシクロロキンと異なる。

また本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９を処置するための、化合物、組成物、医薬組成物、およびケモカイン受容体ＣＸＣＲ４の少なくとも１つのアンタゴニストまたは阻害剤の治療有効量を患者に投与するステップを含むケモカイン受容体ＣＸＣＲ４のアンタゴニストまたは阻害剤である特定の化合物の使用方法を提供する。具体的に本発明は、ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４の少なくとも１つのアンタゴニストまたは阻害剤の治療有効量を患者に投与するステップを含む、複数の共存症を伴うかまたは伴わないＣＯＶＩＤ－１９を処置する方法に使用するための組成物、およびＣＯＶＩＤ－１９を処置する方法を提供する。

さらに本発明は、ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４の少なくとも１つのアンタゴニストまたは阻害剤の治療有効量を患者に投与するステップを含む、ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２に感染した患者のネトーシスを減少させ、かつ／または肺炎、急性呼吸不全、およびＡＲＤＳを軽減する化合物、組成物、医薬組成物、および方法に関する。ただし上記ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４のアンタゴニストまたは阻害剤は、好ましくはヒドロキシクロロキンとは異なる。

本明細書中使用される場合、用語「処置」または「～を処置する」は、疾患に罹患するリスクがあるかまたは疾患に罹患した疑いのある患者、および疾病状態にあるかまたは疾患もしくは病態を罹患していると診断された患者の処置を含む、治療法または疾患を改変する処置を表し、臨床的な再発の抑制を含む。障害もしくは再発した障害の１つ以上の症状を治癒、当該症状の発症を遅延、当該症状の重症度を低減、もしくは当該症状を寛解するため、または当該処置の非存在下で予測されるものを超えて対象の生存率を長期化するために、処置が、医学的障害を有するかまたは最終的に障害を獲得し得る対象に行われ得る。

急性呼吸不全または重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）は、全ての年齢の人々に罹り得、ファーストレスポンダー、たとえば看護師、医師などでは可能性がより高い。初期症状として、発熱、悪寒、筋肉痛、咳だけでなく、息切れおよび／または頻呼吸が挙げられる。しかしながら、ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２に感染した患者の２／３は、ＡＲＤＳなどの合併症を発症した。

本発明では、ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４のアンタゴニストまたは阻害剤は、インドール系化合物、Ｎ置換インドール化合物、ビサイクラム化合物、サイクラムミメティック化合物、パラ－キシリル－エンジアミン系化合物、グアニジン系アンタゴニスト化合物、テトラヒドロキノリン系化合物、または１，４－フェニレンビス（メチレン）化合物から選択され得る。本発明に係るケモカイン受容体ＣＸＣＲ４のアンタゴニストまたは阻害剤は、ヒドロキシクロロキンとは異なるか、かつ／またはヒドロキシクロロキンを含まない。

好ましいケモカイン受容体ＣＸＣＲ４のアンタゴニストまたは阻害剤は、プレリキサホル（ＡＭＤ３１００）、ブリキサホル（Ｂｕｒｉｘａｆｏｒ）（ＴＧ－００５４）、ＪＭ１６５７、ＡＭＤ３３２９、ＡＭＤ３４６５、ＡＭＤ０７０、ＭＳＸ－１２２、ＣＴＣＥ－９９０８、ＷＺ８１１、またはＢＫＴ－１４０から選択される。最も好ましい本発明に係るケモカイン受容体ＣＸＣＲ４のアンタゴニストまたは阻害剤は、プレリキサホルである。

プレリキサホルは、よく知られている薬物のＣＸＣＲ４アンタゴニストであり、本来抗ＨＩＶ薬として開発されている。また、プレリキサホルおよび顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）の併用が、非ホジキンリンパ腫および多発性骨髄腫を有する患者での回収およびその後の自家移植のため造血幹細胞（ＨＳＣ）を末梢血へ動員するために、アメリカ食品医薬品局により２００８年に承認された。よって、プレリキサホルは、いくつかの臨床試験を介して検証されていた。よって、毒性、薬物動態、および全ての潜在的な有害なイベントが完全に知られており、これによりＣＯＶＩＤ－１９病態への登録の実行可能な迅速な追跡を可能にしている。

本出願人らは、以下の実施例において、５週間の間、たとえばプレリキサホル（１ｍｇ／ｋｇ）などのＣＸＣＲ４アンタゴニストの治療有効量の投与が、ウイルス感染症を模倣するポリＩＣ滴下でのタバコ煙への曝露、およびＰＢＳ注射により誘導される肺外傷を有するマウスの肺機能を改善したことを示した（図１および２）。

また本出願人らは、プレリキサホルが中期または重篤期の患者における呼吸器病態、およびＣＯＶＩＤ－１９の肺疾患の発展を有意に改善し得ることを示した。特に、ネトーシスが、プレリキサホルなどのＣＸＣＲ４アンタゴニストの有効量での処置後にＲＮＡウイルスに感染したマウスにおいて有意に低減したことが示された（図４）。これらは、明らかにブレイクスルーとなる結果である。実際に、好中球による好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）の放出は、侵襲している病原性微生物に対する生理的な防御機構であることが知られているが、好中球およびＮＥＴはまた、ＣＯＶＩＤ－１９などの呼吸器ウイルス感染症に続発する病理的炎症およびＡＲＤＳの発症に寄与すると同定されている。実際に、ネトーシス、すなわち肺胞腔でのＮＥＴの形成は、肺に対する局所的な炎症およびウイルス負荷であり、感染した患者に急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）をもたらす。患者へのＣＸＣＲ４アンタゴニストの投与は、ＣＯＶＩＤ－１９患者における好中球の遊走の有意な阻害をもたらすと予想される。

さらに、本出願人らは、重篤なＣＯＶＩＤ－１９を模倣するためにＫ１８－ｈＡＣＥ２トランスジェニックマウスおよび致死用量のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を使用した重篤なＣＯＶＩＤ－１９のマウスモデルにおいて、プレリキサホルが、ビヒクルで処置したマウスと比較してマウスの体重減少の動態を低減し（図３Ａ）、プレリキサホルで処置したマウスの４４．４４％において２０％生存率が改善した（図３Ｂ）ことを示した。

プラットフォーム ｐｒｅｐｒｉｎｔｓ．ｏｒｇ（ｄｏｉ：１０．２０９４４／ｐｒｅｐｒｉｎｔｓ２０２００２．０４３８．ｖ１）でＨｏｓｓｅｉｎｉ ＦＳらにより公開された２０２０年２月２４日の論文でプレリキサホルが不適格となったため、このことは特に驚くべきことである。この論文で、著者は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のプロテアーゼの結合ポケットの中での分子のドッキングのシミュレーションおよび予想される結合エネルギーに基づき、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２プロテアーゼの阻害性の見込みを呈するＦＤＡにより承認された小分子を同定するための仮想スクリーニングを行った。著者は、プレリキサホルによる骨髄の既知の副作用と、患者の病態の悪化をもたらすと予測される強力な免疫系の抑制とを考慮して、ＣＯＶＩＤ－１９患者でのプレリキサホルの臨床的な調査を明白に却下した。

本発明に係る組成物および方法は、疾患の中期～進行期または重篤期のＣＯＶＩＤ－１９患者を処置するために特に効率的である。

中度のＣＯＶＩＤ－１９の症例は、肺の下部での炎症を伴う症例である（ここで咳のような肺の症状がより顕著である）。肺は、大きな気道（気管支）、小さな気道（細気管支）、および末端の小さな気嚢（肺胞）からなり、ここで酸素は空気から抽出される。これらは、肺の伸縮性およびコンプライアンスを保ち、気嚢の開口を保つことを支援するサーファクタントと呼ばれる流体を含む。中度のＣＯＶＩＤ－１９を有する患者は、細気管支へと炎症が下部へ移動し得る。これらは、特に移動する場合に、より息がしづらく心拍数が増大する傾向がある。

ＣＯＶＩＤ－１９患者の大部分は良性または軽度または中度の疾病を有するが、罹患した患者の１６～２０％は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を引き起こす重篤なＣＯＶＩＤ－１９の病態を発症する。重篤なＣＯＶＩＤ－１９患者は、非常に息苦しく（かつ、わずかに移動した後または休息時であっても快適な速度で呼吸できない場合があり）、座り続けている場合であっても通常より呼吸が速くなる。彼らは余分な呼吸をしなければ１つのセンテンスを終えることができない。彼らはさらには発話を回避する場合がある。彼らの酸素レベルが低下している場合があり、よって呼吸を早くしたい衝動が強い。通常、医師は、この病態を評価する際に呼吸速度を測定する。正常な成年は、これについて考えていない場合、１分あたり約１２～１８回の呼吸で呼吸する。肺炎ではこの速度は上昇し、場合により著しく上昇する。

ＣＯＶＩＤ－１９患者で保存される肺のコンプライアンスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する肺上皮の応答が疾患の単一の構成要素ではないことを示唆している。さらに、ＣＯＶＩＤ－１９関連のＡＲＤＳ患者で示される超炎症状態もまた、炎症性応答に続く内皮の活性化を示唆している。

ＣＯＶＩＤ－１９は、肺の脈管構造を損傷すると思われる。特にこれは、個々の細胞のネクローシスを引き起こし得る毛細血管内皮細胞／微小血管の機能不全を誘導し得る。ＣＯＶＩＤ－１９の重篤な疾患症例の病理組織学的な根拠が分析されており、全ての症例で、フィブリンの沈着に加え、血小板の凝集および血小板を多く含む血餅の形成を伴う巨核球の活性化に関連するびまん性の肺胞損傷を示した。

通常、ＣＯＶＩＤ－１９患者は、臨床歴の一致、疫学的接触、および陽性のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２試験により検出される。具体的には、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症は、特異的なＰＣＲ試験を使用して鼻咽頭分泌物中のウイルスＲＮＡの陽性検出により確認され得る。

また、Ｂｅｒｌｉｎ ２０１２ ＡＲＤＳの診断基準では、ＣＯＶＩＤ－１９ ＡＲＤＳは、ＣＯＶＩＤ－１９患者が（１）急性低酸素性呼吸不全、（２）１週間以内での呼吸症状の悪化、（３）浸出液、肺葉または肺の崩壊、または小結節により完全に説明されない胸部ｘ線、コンピュータ断層撮影、または超音波での両側性気腔疾患、および（４）急性低酸素性呼吸不全の主因ではない心不全を呈する場合、診断される。これはまた、息切れ（呼吸困難としても知られている）が、重篤な症例およびＩＣＵへ入ることを必要とする患者に有意に関連している唯一のＣＯＶＩＤ－１９の症状であることを見出した。ＣＯＶＩＤ－１９ ＡＲＤＳは、数日にわたり予測可能な時間経過をたどり、ここでの挿管までの時間の中央値は、症状が発生してから８．５日後である。よって、ＣＯＶＩＤ－１９が進行する際にＡＲＤＳの発症に関して患者をモニタリングすることが重要である。呼吸速度およびＳｐＯ_２は、患者の臨床状態を判断するためおよびＡＲＤＳの早期認識を可能にするための２つの重要なパラメータである。以下の病態のいずれか１つに当てはまる患者は、重篤な疾患を有し得、さらなる評価を必要とする／呼吸速度≧３０回の呼吸／分、ＳｐＯ_２≦９２％；ＰａＯ_２／ＦｉＯ_２≦３００ｍｍＨｇ。

本発明では、処置する方法および上記方法に使用するための組成物は、抗ＩＬ６モノクローナル抗体または抗ＩＬ６受容体モノクローナル抗体をさらに投与するステップを含み得る。少なくともケモカイン受容体ＣＸＣＲ４のアンタゴニストまたは阻害剤と併用して、感染した患者、好ましくはＣＯＶＩＤ－１９患者に投与され得る抗ＩＬ６モノクローナル抗体または抗ＩＬ６受容体モノクローナル抗体の例として、本発明者らは、シルツキシマブ（キャッスルマン病を処置するための抗ＩＬ６キメラモノクローナル抗体、商標名Ｓｙｌｖａｎｔ（登録商標）の下販売）、オロキズマブ（ｏｌｏｋｉｚｕｍａｂ）（関節リウマチを処置するためにＲ－Ｐｈａｒｍの企業により開発中である抗ＩＬ６ヒト化モノクローナル抗体、ＣＤＰ６０３８またはＯＫＺとも呼ばれる）、シルクマブ（関節リウマチを処置するためＣｅｎｔｏｃｏｒの企業により開発中である抗ＩＬ６ヒトモノクローナル抗体、ＣＮＴＯ１３６とも呼ばれる）、トシリズマブ（関節リウマチを処置するため商標名Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）の下Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈにより販売されている抗ＩＬ６ヒトモノクローナル抗体）、エルシリモマブ（ｅｌｓｉｌｉｍｏｍａｂ）（Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎにより現在開発されている抗ヒトＩＬ６治療用抗体）、クラザキズマブ（ｃｌａｚａｋｉｚｕｍａｂ）（関節リウマチを処置するためＢＭＳにより開発された抗ＩＬ６；以前はＢＭＳ－９４５４２９またはＡＬＤ５１８と呼ばれていた）、ｌｅｖｉｌｉｍａｂ（ＢＣＤ－０８９）、ＣＰＳＩ－２３６４、ＡＬＸ－００６１を引用し得る。

本発明に係る処置方法および方法に使用するための組成物は、薬学的に許容されるビヒクル、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗生剤、ＰＰＩ阻害剤、キノリン化合物、亜鉛化合物、γグロブリン、造血細胞、間葉系細胞、抗炎症薬、ワクチン、低分子干渉ＲＮＡおよびマイクロＲＮＡ、免疫調節薬、または回復期患者由来の血漿を投与するステップをさらに含み得る。好ましくは、本発明に係る方法および使用のための組成物は、上記ＣＯＶＩＤ－１９患者へのいずれのヒドロキシクロロキンまたはクロロキンのさらなる投与をも含まない。

抗ウイルス薬は、以下の薬物：ヌクレオチド類縁体、ヌクレオシド類縁体、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（ＮＲＴＩ）、非－ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩ）、ノイラミニダーゼ阻害剤、エンドヌクレアーゼ阻害剤、アダマンタン、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、インテグラーゼ阻害剤（ＩＮＳＴＩ）、融合阻害剤（ＦＩ）、ケモカイン受容体アンタゴニスト（ＣＣＲ５アンタゴニスト）、またはｓｉＲＮＡから選択され得る。

上述のケモカイン受容体ＣＸＣＲ４のアンタゴニストまたは阻害剤と併用してＣＯＶＩＤ－１９患者に投与され得る抗ウイルス薬の例として、本発明者らは、アバカビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、ａｍｐｌｉｇｅｎ、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（商標））、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ｂａｌａｖｉｒ、バロキサビルマルボキシル（Ｘｏｆｌｕｚａ（商標））、ビクタルビ、ボセプレビル（Ｖｉｃｔｒｅｌｉｓ（商標））、シドホビル、コビシスタット（Ｔｙｂｏｓｔ（商標））、コンビビル、ダクラタスビル（Ｄａｋｌｉｎｚａ（商標））、ダルナビル、デラビルジン、デシコビ、ジダノシン、ドコサノール、ドルテグラビル、ドラビリン（Ｐｉｆｅｌｔｒｏ（商標））、エコリエベル（ｅｃｏｌｉｅｖｅｒ）、エドクスジン、エファビレンツ、エルビテグラビル、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、エトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（商標））、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ファビピラビル、ｔｒｉａｚａｖｉｒｉｎ、ガンシクロビル（Ｃｙｔｏｖｅｎｅ（商標））、イバシタビン、イバリズマブ（Ｔｒｏｇａｒｚｏ（商標））、イドクスウリジン、イミキモド、イムノビル、インジナビル、イノシン、インターフェロンＩ型、インターフェロンＩＩ型、インターフェロンＩＩＩ型、ラミブジン、レテルモビル（Ｐｒｅｖｙｍｉｓ（商標））、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、メチサゾン、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ｎｅｘａｖｉｒ、ニタゾキサニド、ノービア、オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ（商標））、ペグインターフェロンα－２ａ、ペグインターフェロンα－２ｂ、ペンシクロビル、ペラミビル（Ｒａｐｉｖａｂ（商標））、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ｐｙｒａｍｉｄｉｎｅ、ラルテグラビル、レムデシビル、リバビリン、リルピビリン（Ｅｄｕｒａｎｔ（商標））、リマンタジン、リトナビル、サキナビル、シメプレビル（Ｏｌｙｓｉｏ（商標））、ソホスブビル、スタブジン、テラプレビル、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシル、テノホビル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル（Ｖａｌｔｒｅｘ（商標））、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル（Ｒｅｌｅｎｚａ（商標））、ジドブジンを引用し得る。

上述の組成物および方法は、非経口経路、経口経路、経鼻経路、眼性経路、経粘膜経路、または経皮経路を介して投与され得る。最も好ましい投与経路は、静脈内経路、筋肉内経路、または皮下経路である。

ＣＯＶＩＤ－１９患者に投与される特定の治療上用量は、治療上および／または防止的効果を得るために必要な用量である。この用量は、患者の病態、体重、年齢および性別、投与される化合物、投与経路などに応じて医師により決定され得る。用量は、単回用量、分割された１日用量、または複数の１日用量によるものであり得る。あるいは、連続した投与、たとえば制御された（たとえばゆっくりとした）放出剤形を介して連続した投与が、毎日または１度に１日超の間、行われ得る。

上述の好ましい実施形態では、プレリキサホルが、ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４のアンタゴニストまたは阻害剤として選択され得る。よってこれは、約１０～４０μｇ／ｋｇ ｂｉｄ（２０～８０μｇ／ｋｇ／日）の用量での皮下経路および約１０～１２０μｇ／ｋｇ／時間の用量での連続した静脈内経路を介して投与される。最も好ましい実施形態では、プレリキサホルは、３０μｇ／ｋｇ／日の用量で静脈内灌流経路を介してＣＯＶＩＤ患者に投与される。

本発明では、方法および組成物は、健康上の病態または共存症、たとえば高血圧、肥満、および／または糖尿病を有する最も不安定な患者の処置に特に有用である。しかしながら、心筋梗塞の病歴を有する患者およびがん患者は除外され、よって本発明に係る組成物および方法で処置されない。さらに、上述の組成物および方法は、心臓に保護作用を有すると予測される。これは、本出願人らが、たとえばプレリキサホルの投与がＦｕｌｔｏｎ指数により定量化される心臓のリモデリングを改善することを示しているためである。

上記患者として、末期腎不全（ＥＳＲＤ）患者、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する患者、ＡＩＤＳ患者、糖尿病患者、肥満患者、高血圧患者、新生児、移植患者、免疫抑制療法中の患者、免疫系機能不全を有する患者、自己免疫疾患患者、長期介護施設にいる高齢患者、免疫抑制療法中の自己免疫疾患を有する患者、熱傷患者、および短期医療下にある患者からなる群から選択される患者が挙げられる。

本発明に係る使用に適したＣＸＣＲ４アンタゴニストは、単独で投与され得るが、ヒトの治療では、全般的に、意図した投与経路および標準的な薬学的実務に関して選択される適切な薬学的に許容されるビヒクル、賦形剤、希釈剤、または担体と混合して投与される。このような薬学的に許容されるビヒクルまたは賦形剤は、０．１重量％から１００重量％未満の量で存在し得る。薬物－賦形剤の比率を最適化することは、当業者の範囲内にあり、たとえば本組成物中の薬物／賦形剤の望ましい重量比は、適切な媒体における薬物／賦形剤の溶解度の比率以下であり得る。

本発明の医薬組成物は、非経口的、たとえば静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、皮下的に投与され得るか、または灌流もしくはニードルフリー技術により投与され得る。

このような非経口投与では、これらは、他の物質、たとえば血液と等張な溶液を作製するために十分な塩またはグルコースを含み得る無菌性水溶液の形態で最良に使用される。水溶液は、必要に応じて適切に（好ましくは約３～９のｐＨに）緩衝される。無菌条件下での適切な非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な薬学的技術により容易に達成される。

別の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象のＣＯＶＩＤ－１９疾患を処置する方法であって、ｉ）ＲＴ－ＰＣＲまたは他の同等の技術により前記対象から得たサンプルにおけるウイルス量を決定するステップと、ｉｉ）ステップｉ）で決定したウイルス量を所定の参照値と比較するステップと、ｉｉｉ）上述のケモカイン受容体ＣＸＣＲ４の少なくとも１つのアンタゴニストまたは阻害剤の治療有効量を前記対象に投与するステップとを含む方法に使用するための組成物、および処置する方法を対象とする。この実施形態では、サンプルは、好ましくは血液サンプルまたは粘液サンプルである。

本出願を通して、様々な参照文献が参照されており、これら刊行物全体の開示は、本発明が関与する最新技術をより完全に説明するために、本出願に参照により組み込まれている。

実施例１：肺機能に及ぼすＣＸＣＲ４アンタゴニストの効果
ポリＩＣ滴下でのタバコ煙への曝露により誘導される肺外傷を呈したマウスに、５週間の間、ＰＢＳまたは１ｍｇ／ｋｇのプレリキサホルを毎日皮下注射した。次に、肺機能を、ＦＥＶ０．０５／ＦＶＣ比を測定することにより評価した。図１は、ＰＢＳ注射と比較した１ｍｇ／ｋｇのプレリキサホル注射での処置の後のマウスの肺機能の統計上有意な改善を示した。

実施例２：心機能に及ぼすＣＸＣＲ４アンタゴニストの効果
実施例１と同じく、ポリＩＣ滴下でのタバコ煙への曝露により誘導される肺外傷を呈したマウスに、５週間の間、ＰＢＳまたは１ｍｇ／ｋｇのプレリキサホルを毎日皮下注射した。次に、心機能およびリモデリングを、Ｆｕｌｔｏｎ指数により定量化し、ＲＶ／（ＬＶ＋Ｓ）として計算した（ＬＶ：左心室、ＲＶ：右心室、Ｓ：中隔）。図２は、ＰＢＳ注射と比較した１ｍｇ／ｋｇのプレリキサホル注射での処置の後のマウスの心機能の統計上有意な改善を示した。

実施例３：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染したＫ１８－ｈＡＣＥ２マウスに及ぼすＣＸＣＲ４アンタゴニストの効果
ヒトＡＣＥ２受容体を発現するトランスジェニックＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウス）の２つのグループをこの試験に割り当てた。５×１０^２のＴＣＩＤ_５０の臨床ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２単離物ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を用いた感染を、鼻腔内（ＩＮ）投与により０日目に１５匹のマウスで行った。同日、感染したマウスを、６匹のマウスで注射した水（グループ１Ｍ）または９匹のマウスで１０ｍｇ／ｋｇ／日のプレリキサホル（グループ２Ｍ）を用いて終了まで１日２回処置した。試験の間、死亡率および罹患率の観察ならびに体重の測定を行った。マウスを、２０％超の体重減少を達成した際に、倫理上の理由のため安楽死させた。

実施例３．１：体重減少
マウスの体重を、終了まで毎日経過観察した。
図６Ａに示されるように、プレリキサホルで処置したマウスは、ビヒクルのマウスと比較して有意な体重減少動態の低減を示した（ｐ＜０．００１１）。実際に、５日目に、プレリキサホルで処置したマウスは、平均して自身の体重の１７．６％±１．２８％を喪失し、対してビヒクルで処置したマウスは平均して自身の体重の２０．４３％±２．８８％を喪失した。

実施例３．２：マウスの生存率
２０％を超える体重減少に達したマウスは安楽死させ、死亡時間を正確に記録した。
図６Ｂに示されるように、ビヒクルグループ由来のマウスは、５日目の午前中までに全て安楽死させた。プレリキサホルで処置したマウスは、５日目（２匹のマウスは午前中および２匹のマウスは午後）、および６日目（４匹のマウスを午前中）に安楽死させた。死亡時間の有意差が、ビヒクルで処置したマウスとプレリキサホルで処置したマウスとの間で観察された（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定 ｐ＜０．０５）。

実施例４：臨床試験１「ＬＥＯＮＡＲＤＯ」
ｃＯｖｉｄ－１９に関連した急性呼吸窮迫症候群におけるプレリキサホル（フェーズＩＩｂ）
実施例４．１：設計
並行グループを用いた無作為化二重盲検プラセボ対照多施設試験

実施例４．２：主目的
プレリキサホルが集中治療室（ＩＣＵ）に入った重篤なＣＯＶＩＤ－１９患者における侵襲的な人工呼吸の比率を減少できることを示すこと。

実施例４．３：主要評価項目
Ｄ１～Ｄ２８までの、生存しており、侵襲的な人工呼吸を必要としなかった患者のパーセンテージ（どれが最初に起こるかにかかわらず、死亡率および／または侵襲的な人工呼吸を必要とするまでの時間を含む複合的なプライマリーエンドポイント）。

実施例４．４：副次評価項目
１．死亡率（時間枠：Ｄ１～Ｄ９０）
２．人工呼吸器離脱期間（時間枠：Ｄ１～Ｄ２８）
３．人工呼吸の期間（時間枠：Ｄ１～Ｄ９０）
４．ＩＣＵ滞在期間（時間枠：Ｄ１～Ｄ９０）
５．１秒間努力呼気容量（ＦＥＶ１）、努力肺活量（ＦＶＣ）、動脈血酸素分圧（ＰａＯ_２）、および一酸化炭素肺伝達能（ＴＬＣＯ）を含む呼吸機能（時間枠：Ｄ９０）
６．臨床的な改善（時間枠：Ｄ１、Ｄ８、Ｄ１４、Ｄ２８、Ｄ９０）
７．ＣＲＰ、フィブリノーゲン、およびＤ－ダイマーのレベル（時間枠：Ｄ１、Ｄ３、Ｄ８、Ｄ１４、Ｄ２８］
８．安全性（ＡＥ、心臓のモニタリング、バイタルサイン、ｌａｂ試験）に関してプラセボと比較したプレリキサホルの安全性および認容性の評価
に関してプラセボと比較したプレリキサホルの効力を評価すること。

実施例４．５：診査のアウトカム
１．血中ＣＸＣＲ４陽性好中球の計数、ＣＸＣＲ４陽性線維細胞の計数、ＣＸＣＬ１２、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＴＮＦαの濃度（時間枠：Ｄ１、Ｄ３、Ｄ８、Ｄ２８）
２．血中ＣＤ３４＋細胞の計数（時間枠：Ｄ１、Ｄ３、Ｄ８、Ｄ２８）
３．血中ネトーシス（時間枠：Ｄ１、Ｄ３、Ｄ８、Ｄ２８）
４．血中ＣＤ４＋細胞、ＣＤ８＋細胞、制御性Ｔ細胞、ＮＫ細胞（時間枠：Ｄ１、Ｄ３、Ｄ８、Ｄ２８）に関してプレリキサホルの効果を評価すること。

実施例４．６：選択基準
臨床試験参加者の避妊方法に関する地方条例と一致する避妊薬を使用する、１８歳以上の男性または女性（セクション１０．４を参照）。
記入済みのインフォームドコンセントを提供する意志があり、提出できること（または存在する場合は法的に認められた代理人により提出）、
ＣＯＶＩＤ－１９関連の呼吸不全のため、最近（４８時間以内に）ＩＣＵに入った患者。ＩＣＵまたは国の特性に準じた同等の医療構造、たとえば
連続ＩＶ注入、
連続的な心臓テレメトリー、呼吸速度、経皮的酸素飽和度のモニタリング
高流量経鼻酸素（ｈｉｇｈ ｆｌｏｗ ｎａｓａｌ ｏｘｙｇｅｎ）
を提供し得る場合の、急性呼吸器ケアユニット、高度依存症ケアユニット。
研究者の判断による火急の（２４～３６時間以内の）侵襲的な人工呼吸を必要としないこと。
無作為化前の２週間以内に行われる、（上咽頭または咽頭サンプルにおける）ＲＴ－ＰＣＲによるかまたはいずれかの検体における他の市販のまたは公的な健康アッセイにより決定される研究室で確認したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症
を伴うＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎の確認
９４％超の経皮的酸素飽和度を達成するために酸素の支援（≧５Ｌ／分）を必要とする急性呼吸不全、
ＣＫＤ－ＥＰＩ（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ－Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）式による推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）＞５０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２（計算はセクション１０．８に提供されている）。
またＣＯＶＩＤ－１９ワクチン接種を行った患者もこの試験に含まれ得る。

実施例４．７：除外基準
妊娠または授乳中
入院時の挿管禁止指示
７２時間以内に試験場所ではない別の病院への転院が予想されること。
包含時に侵襲的な人工呼吸を必要とすること
ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２以外の細菌性肺疾患または活動性感染症のエビデンス（研究室での確認）、
原始肺動脈性高血圧症、
心血管系共存症
血管虚血性イベント（心筋梗塞もしくは脳卒中）またはうっ血性心不全または末梢性動脈疾患の病歴、
以前または現在の顕著な心調律異常（たとえば心室頻拍）
証明されている症候性***性低血圧の既知の病歴
急性白血病および慢性白血病を含む進化するがんの病歴
好中球絶対数（ＡＮＣ）＜１．０×１０^９／Ｌ、
ヘモグロビン＜９．０ｇ／ｄＬ（９０ｇ／Ｌ）、
血小板＜１００×１０^９／Ｌ、
により定義される不適切な血液機能、
カリウム血＜３．５ｍｍｏｌ／Ｌおよび／またはカルシウム血＜２．２ｍｍｏｌ／Ｌ、
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）および／またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞３倍の正常値上限（ＵＬＮ）および／または総ビリルビン＞２×ＵＬＮにより定義される不適切な肝機能
プレリキサホルまたはその賦形剤に対する既知のアレルギーを有する患者

実施例４．８．投与スケジュール
プレリキサホル ７日間の連続的な静脈内注入にて３０μｇ／ｋｇ／時間またはプラセボ 注入に関して同様の形式

実施例４．９：選択される患者の数
サンプルの大きさは、以下の前提に基づく：
１．人工呼吸を必要とする臨界期のＣＯＶＩＤ－１９を有するＩＣＵの患者の比率の現在の推定値（Ｂｉｃｈａｔ ａｎｄ Ｂｏｒｄｅａｕｘ ＣＨＵでは５０％）、
２．プレリキサホルが、５０％から２７％まで、重篤なＣＯＶＩＤ－１９を有する患者での侵襲的な人工呼吸の比率を低減する（すなわちプラセボと比較して４６％の減少）との推定、
３．両側分析、α＝０．０５
上述の前提では、プレリキサホルのグループで１００名の患者およびプラセボグループで５０名の患者が、８０％の検出力にて侵襲的な人工呼吸を必要する患者の比率の有意な減少を検出するために必要とされる。

実施例５：臨床試験１「ＬＥＯＮＡＲＤＯ－１」
ｃＯｖｉｄ－１９に関連する急性呼吸窮迫症候群におけるプレリキサホル（フェーズＩＩｂ）
実施例５．１：設計
並行グループを用いた無作為化二重盲検プラセボ対照多施設試験

実施例５．２：主目的
最良の利用可能な処置に加えＣＸＣＲ４アンタゴニストのプレリキサホルが、ＣＯＶＩＤ－１９に関連する急性呼吸窮迫症候群患者の人工呼吸器離脱期間を増やすことができることを例証すること。

実施例５．３：主要評価項目
２８日での人工呼吸器離脱期間（ＶＦＤ）は、治療および介入の効果を定量化するためのいくつかの臓器不全フリーのアウトカムの測定のうちの１つである。ＶＦＤは、通常、以下のように定義される：
ａ．対象が２８日間の人工呼吸以内に死亡する場合、ＶＦＤ＝０
ｂ．開始後ｘ日間人工呼吸からの離脱に成功した場合、ＶＦＤ＝２８－ｘ
ｃ．対象が２８日超の間機械的に人工呼吸する場合、ＶＦＤ＝０

実施例５．４：副次評価項目
１．２８日目での死亡率（時間枠：無作為化から２８日後）、無作為から２８日後に評価した死亡率
２．９０日目での死亡率（時間枠：無作為化から９０日後）、無作為から９０日後に評価した死亡率
３．２８日以内での侵襲的な人工呼吸を必要としない患者のパーセンテージ（時間枠：２８日目）
４．２８日以内でのＩＣＵ離脱期間の数（時間枠：２８日目）
５．６カ月目での肺線維症のＣＴスキャンの存在（時間枠：６カ月目）
６．１、７、１４、２８日目での安全性（肺塞栓症、心筋梗塞、不整脈、動脈性低血圧、貧血、血小板減少症、白血球増加症、推定ＧＦＲ、タンパク尿）
７．１日目、３日目および７日目および２８日目でのＣＲＰ、フェリチン、Ｄ－ダイマーの血中レベル

実施例５．５：下位試験における他の副次評価項目
１．１日目、３日目、および７日目での血中好中球および線維細胞の計数
２．１日目、３日目、および７日目での血中ＣＸＣＲ４陽性好中球、ＣＸＣＲ４陽性線維細胞、ＣＤ３４^＋細胞の計数
３．１日目、３日目、および７日目での血中ＣＸＣＬ１２濃度
４．１日目、３日目、および７日目での血中ネトーシス
ａ．ＭＰＯおよびシトルリン化Ｈ３
ｂ．ＤＮａｓｅ

実施例５．６：選択基準
１８歳以上の男性または女性
記入済みのインフォームドコンセントを提供する意志があり提出できること（または代理人により提供）
研究室により確認されたＣＯＶＩＤ－１９感染症で現在入院していること
４８時間未満の侵襲的な人工呼吸を必要とすること
試験の開始時にＦＤＡ－ＥＭＡにより推奨される標準治療
ベルリン基準によるＡＲＤＳの診断を伴うこと

実施例５．７：除外基準
蘇生拒否指示（ＤＮＲ指示）を有する患者
妊娠または授乳中
既知の細菌性肺炎
現在の心筋梗塞
過去５年の間の既知のがん（固形または血液）
原始肺性高血圧、肺線維症
プレリキサホルに対する過敏症
全ての時間にて好中球濃度＞５００００／ｍｍ^３

実施例４．８：投与スケジュール
プレリキサホル １４日間、１０～４０μｇ／ｋｇ ｂｉｄ（２０～８０μｇ／ｋｇ／日）にて皮下投与
ＨＩＶ臨床試験では、プレリキサホル（ＡＭＤ３１００）を、１０日間、２．５から１６０μｇ／ｋｇ／ｈへの非盲検の用量増加試験での連続的な静脈内注入により投与した。
ＷＨＩＭ症候群では、プレリキサホルは、皮下注射により６カ月間（６カ月間１０～２０μｇ／ｋｇ ｂｉｄにて）投与した。
用量は、クレアチニンクリアランス＜５０ｍｌ／分の場合に調節しなければならない。

実施例５．９：選択される患者の数
近年提出された試験に基づき、トシリズマブにより処置したＡＲＤＳ患者は、２８日目にＶＦＤ＝１４．８６＋／－５．３６を有していた。

仮説は、本明細書中上述される最良の利用可能な処置と組み合わせたプレリキサホルは処置が、２日間ＶＦＤを増大するということである。４グループの患者（プラセボ、ｐｌｅｒｉ １０、ｐｌｅｒｉ ２０、ｐｌｅｒｉ ４０μｇ／ｋｇ ｂｉｄ）が計画されている。５％のαリスクで９０％の検出力を得るために、本発明者らは、アームあたり１３２名の患者を包含する必要がある。

実施例６：臨床試験２「ＰＬＡＮＥＴ」
中度のＣＯＶＩＤ－１９におけるプレリキサホル（フェーズＩＩｂ）
実施例６．１：設計
並行グループを用いた無作為化二重盲検プラセボ対照多施設試験

実施例６．２：主目的
選択１および２の間の選択は、中度から重度の形態のＣＯＶＩＤ－１９へ移行した患者のパーセンテージに基づく（データは近日、ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ／ＣＯＲＩＭＭＵＮＯ試験）。
選択１：
最良の利用可能な処置に加えＣＸＣＲ４アンタゴニストのプレリキサホルが中度のＣＯＶＩＤ－１９に達するまでの時間を減少し得ることを例証すること。
選択２：
最良の利用可能な処置に加えＣＸＣＲ４アンタゴニストのプレリキサホルが、１４日目に死亡しているかまたは人工呼吸（機械的もしくは非侵襲的）を必要とする中度のＣＯＶＩＤ－１９患者のパーセンテージを減少できることを例証すること。

実施例６．３：主要評価項目
選択１：
人工呼吸器の支援を必要としないことにより定義される（ＷＨＯの基準）、中度のＣＯＶＩＤ－１９に達するまでの時間。
選択２：
１４日目に人工呼吸（機械的もしくは非侵襲的）を必要とするかまたは死亡した患者のパーセンテージ。

実施例６．４：副次評価項目
１．１４日目での中度のＣＯＶＩＤ－１９を有する患者のパーセンテージ
２．最初のＣＴスキャン（診断）と３カ月のＣＴスキャン（無作為化の後）との間の差異（時間枠：３カ月目）
３．最初のＴＤＩと最後のＴＤＩとの間の差異（時間枠：１４日目）
４．１４日目での周囲大気で行った６分間の歩行試験の距離（ｍ）
５．周囲大気で行った６分間の歩行試験の間ＳｐＯ２＜９０％である患者のパーセンテージ
６．２８日目での死亡率（時間枠：無作為化から２８日後）
無作為化から２８日後に評価した死亡率。
７．２８日以内でのＩＣＵ離脱期間の数（時間枠：２８日目）
８．２８日以内の最大酸素比率（時間枠：２８日目）
９．２８日以内にて病院の外で生存する日数（時間枠：２８日目）
１０．２８日以内の酸素療法で生存する日数（時間枠：２８日目）
１１．１、７、１４、２８日目での安全性（肺塞栓症、心筋梗塞、不整脈、動脈性低血圧、貧血、血小板減少症、白血球増加症、推定ＧＦＲ、タンパク尿）
１２．１日目、３日目、および７日目、および２８日目でのＣＲＰ、フェリチン、Ｄ－ダイマーの血中レベル

実施例６．５：下位試験における他の副次評価項目
１３．１日目、３日目、および７日目での血中好中球および線維細胞の計数
１４．１日目、３日目、および７日目での血中ＣＸＣＲ４陽性好中球、ＣＸＣＲ４陽性線維細胞、ＣＤ３４^＋細胞の計数
１５．１日目、３日目、および７日目での血中ＣＸＣＬ１２濃度
１６．１日目、３日目、および７日目での血中ネトーシス
ｃ．ＭＰＯおよびシトルリン化Ｈ３
ｄ．ＤＮａｓｅ

実施例６．６：選択基準
１８歳以上の男性または女性
記入済みのインフォームドコンセントを提供する意志があり提出できること（または代理人により提供）
研究室により確認されたＣＯＶＩＤ－１９感染症で現在入院していること
侵襲的な人工呼吸を必要とせず、９７％超の経皮的酸素飽和度および呼吸速度＜２５回の呼吸／分を得るために３～５Ｌ／分の酸素療法を必要とすることにより定義される、中度のＣＯＶＩＤ－１９を有すること
試験の開始時にＦＤＡ－ＥＭＡにより推奨される標準治療

実施例６．７：除外基準
ＩＣＵに入院した患者
侵襲的な人工呼吸を必要とする患者
妊娠または授乳中
既知の細菌性肺炎
現在の心筋梗塞
現在の肺塞栓症
過去五年の間の既知のがん（固形または血液）
原始肺性高血圧、肺線維症
プレリキサホルに対する過敏症
全ての時間にて好中球濃度＞５００００／ｍｍ^３

実施例６．８：投与スケジュール
プレリキサホル １４日間１０～４０μｇ／ｋｇ ｂｉｄ（２０～８０μｇ／ｋｇ／日）にて皮下投与
ＨＩＶ臨床試験では、プレリキサホル（ＡＭＤ３１００）を、１０日間、２．５から１６０μｇ／ｋｇ／ｈへの非盲検の用量増加試験での連続的な静脈内注入により投与した。
ＷＨＩＭ症候群では、プレリキサホルは、皮下注射により６カ月間（６カ月間１０～２０μｇ／ｋｇ ｂｉｄにて）投与した。
用量は、クレアチニンクリアランス＜５０ｍｌ／分の場合に調節しなければならない。

実施例７：プレリキサホルは、ＲＮＡウイルス性感染症誘導性ネトーシスを阻害する。
この試験のため、５つのグループのＣ５７Ｂｌ／６マウスを割り当てた。０日目に、１０匹のマウスに、５０ＰＦＵ（プラーク形成単位）を含むＰＢＳの鼻腔内（ＩＮ）投与によりＲＮＡウイルスでの感染を行った。
２匹のマウスは、５０μｌのＰＢＳで鼻腔内処置した（グループ１Ｍ－非感染）。

１日目に、感染したマウスを、注射用水にて毎日２回（グループ２Ｍおよび４Ｍ）または３ｍｇ／ｋｇ／日のプレリキサホル（グループ３Ｍおよび５Ｍ）で処置した。試験の間、死亡率および罹患率の観察ならびに体重測定を行った。
７日目に、グループ１Ｍ、２Ｍ、および３Ｍ由来のマウスを安楽死させ、血漿にてネトーシス分析するため、血液を回収した（シトルリン化ヒストンＨ３およびＤＮＡ）。

この試験は、試験設計に関する表１および試験の予定表に関する表２にしたがい行った。

７日目に、グループ１Ｍ、２Ｍ、および３Ｍ由来のマウスを安楽死させた。胸腔を開いた後に心穿刺により血液を回収した。

実施例７．１：血液サンプルの調製
血液サンプルを、血漿分離のため４℃で１５００ｇにて１５分間遠心分離した。血漿を収集し、すぐに清潔な１．５ｍｌのエッペンドルフチューブに移し、発送のため－７０℃またはドライアイスの中に保存した。

実施例７．２：血漿でのネトーシス分析
ネトーシス分析のため血漿サンプルをＢｏｒｄｅａｕｘ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｕ１０３４ユニットの外部の研究室に送付した。ネトーシスは、血漿中のシトルリン化ヒストンＨ３およびＤＮＡを用量決定（ｄｏｓｉｎｇ）することにより評価した。シトルリン化ヒストンＨ３の用量決定では、この技術は、Ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｋｉｔ （Ｒｏｃｈｅ）を部分的に使用したＴｈａｌｉｎらにより記載された方法（Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｅｎｚｙｍｅ－ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｉｔｒｕｌｌｉｎａｔｅｄ ｈｉｓｔｏｎｅ Ｈ３ ａｓ ａ ｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｔｒａｐｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ． Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ． ２０１７； ６５： ７０６－７１２）から出典されている。

ウェルを、抗ヒストンＨ１１－４抗体を用いて、＋４℃で一晩コーティングした。洗浄バッファーで３回洗浄した後、４０μｌの血漿＋６０μｌのインキュベーションバッファーを、撹拌しながら９０分間インキュベートした。３回洗浄した後、インキュベーションバッファーで１：２０００に希釈した１００μｌのヒストンＨ３に対するウサギポリクローナル（シトルリンＲ２＋Ｒ８＋Ｒ１７）抗体を、各ウェルに撹拌しながら室温にて９０分間適用した。３回洗浄した後、インキュベーションバッファーで１：６０００に希釈したヤギ抗ウサギＨＲＰ抗体１００μｌを添加した。プレートを、撹拌しながら室温で６０分間インキュベートした。３回洗浄した後、１００μｌのＴＭＢを５～１０分間添加し、反応を１００μｌのＨ２ＳＯ４（０．２５Ｍ）で停止させた。

吸光度は、４５０ｎｍ（参照６２０ｎｍ）で読み取った。

７日目の終わりに、グループ１Ｍ、２Ｍ、および３Ｍのマウスの血液を回収した（グループ２Ｍおよび３Ｍではグループあたり５匹のマウス、グループ１Ｍでは２匹のマウス）。血漿サンプルを収集し、ネトーシスのパラメータを、シトルリン化ヒストンＨ３および血漿中ＤＮＡ濃度を用量決定することにより評価した。

実施例７．３：シトルリン化ヒストンＨ３のレベルの評価
好中球の細胞トラップのバイオマーカーであるシトルリン化ヒストンＨ３のレベルを、血漿において評価した。個体およびグループの平均シトルリン化ヒストンＨ３のレベルを、表３および図３に提示する。

非感染のマウスの血漿におけるシトルリン化ヒストンＨ３のレベルは、低濃度で検出された。ＲＮＡウイルス感染は、このマーカーのレベルを増大させた（ＲＮＡウイルスに感染したグループでは２．１２４±０．５６３ｖｓ非感染のグループでは０．１１３±０．００８）。３ｍｇ／ｋｇ／日でのプレリキサホル処置は、シトルリン化ヒストンＨ３のレベルをわずかに減少させた（ＲＮＡウイルス感染＋プレリキサホル３ｍｇ／ｋｇ／日のグループでは１．４２８±０．７９９ｖｓＲＮＡウイルスに感染したグループでは２．１２４±０．５６３）。

実施例８：プレリキサホルは、ＣＯＶＩＤ－１９患者の血清により誘導される好中球の遊走を阻害する。
好中球は、６名の患者のＣＯＢＲＡコホート（ＣＯＰＤおよび喘息の患者のコホート）から単離した。５×１０^５個の好中球を、プレリキサホル（２５μｇ／ｍＬ）で３７℃にて１５分間またはＨＢＳＳビヒクルで前処置した。次に細胞を、０．５％のＨＳＡ培地を含む０．２ｍＬのＨＢＳＳでの遊走アッセイのため改変されたＢｏｙｄｅｎチャンバーの上部の区画に載置した。ＨＢＳＳ、０．５％のＨＳＡまたはＨＢＳＳ、０．５％のＨＳＡ＋重篤なＣＯＶＩＤ－１９患者由来の血清（１０％希釈）を、各ウェルの下部の区画に添加した。遊走アッセイを３時間続け、この後、下部の区画の細胞を回収し、ＤＡＰＩ、抗ＣＤ１６抗体および抗ＣＸＣＲ４抗体で染色した。細胞の同一性および計数を、ＦＡＣＳ法により分析した。

実施例８．１：全血からのヒト好中球の単離
好中球は、Ｈａｒｔｌらにより記載される方法（Ｉｎｆｉｌｔｒａｔｅｄ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ ａｃｑｕｉｒｅ ｎｏｖｅｌ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅｓ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｂａｌｔｉｍ． Ｍｄ １９５０． １８１：８０５３－８０６７）により単離される。等張性Ｐｅｒｃｏｌｌ密度勾配を通して、好中球を、ＣＯＰＤ患者の血液から新鮮な状態で単離した。好中球を回収し、２０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび０．１（ｗ／ｖ）％のＢＳＡを含むＨＢＳＳで２回洗浄し、ＨＢＳＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび０．１（ｗ／ｖ）％のＢＳＡにて、０．２ｍＬ中５×１０^５の細胞濃度で再懸濁した。

実施例８．２：好中球の遊走に及ぼすＣＯＶＩＤ－１９血清の作用
好中球の遊走を、Ｂｏｙｄｅｎチャンバーアッセイを使用し、トランズウェルインサート（孔径８μｍ）を使用して評価した。０．５％のＨＳＡを含む０．２ｍＬのＨＢＳＳ中合計５×１０^５個の好中球細胞を、各ウェルの上部の区画に添加した。指示される場合、好中球を、ＣＸＣＲ４のアンタゴニストのプレリキサホル（２５μｇ／ｍＬ）にて、３７℃で１５分間前処置した。ＨＢＳＳ、０．５％のＨＳＡ、および重篤なＣＯＶＩＤ－１９患者由来の血清（１０％希釈）を、各ウェルの下部の区画に添加した。３時間後に、下部の区画の中身を、１ｍＬで洗浄し、下部のチャンバーの細胞含有物を、ＦＡＣＳチューブにて回収し（ＦＡＣＳチューブあたり１つの下部のチャンバーの細胞含有物）、ＤＡＰＩ染色のためのプロセスを行い、死亡しつつある細胞を除外した。

下部のチャンバーから好中球を回収した後、ＦＡＣＳチューブを、４℃、５００ｇにて５分間遠心分離した。細胞の固定化および透過処理を以下のように行った：０．３ｍＬのＣｙｔｏｆｉｘ／Ｃｙｔｏｐｅｒｍを１５分間添加した（チューブは、光から保護される）。次に、４００μＬの透過処理バッファーを添加し、４℃、４００ｇ、５分間での遠心分離で細胞を処理した。上清を廃棄し、抗体染色で細胞を処理した。細胞を、全ての好中球を考慮するための抗ＣＤ１６、ＣＸＣＲ４を発現する好中球を特異的に考慮する抗ＣＸＣＲ４と４℃で４０分間インキュベートした。次に、４００μＬの透過処理バッファーを添加し、細胞を、４℃、４００ｇで５分間遠心分離した。上清を廃棄した後、細胞を、適切な二次抗体と４℃で４０分間インキュベートした。最後に、細胞を、ＤＡＰＩと４℃でインキュベートした。ＤＡＰＩインキュベート（を行いＦＡＣＳ計数から死亡しつつある細胞を除外した）後、４００μＬの１×ＰＢＳを添加し、細胞を４℃、４００ｇで５分間遠心分離した。細胞を、３００μＬの１×ＰＢＳに再懸濁した。遊走細胞の絶対値を得るために、各条件でのフローサイトメトリーによる計数を、一定の所定期間（１分間）の間に得た。

各条件の処置は二連で行った。
患者由来のＣＯＶＩＤ－１９血清の作用を評価し、図４に示した。
２５μｇ／ｍＬのプレリキサホル（赤色の丸の記号）またはビヒクル（黒色の丸の記号）の存在下での重篤なＣＯＶＩＤを有する患者由来の１０％の血清に応答した安定したＣＯＰＤを有する患者（ｎ＝６）由来の好中球の遊走。重篤なＣＯＶＩＤを有する患者由来の血清に応答したＤＡＰＩ^－ＣＤ１６^＋（図４Ａ）、ＤＡＰＩ^－ＣＤ１６^＋ＣＸＣＲ４^－（図４Ｂ）、およびＤＡＰＩ^－ＣＤ１６^＋ＣＸＣＲ４^＋（図４Ｃ）の細胞の遊走の比較。結果は、個々の対象の値を表す記号で表した。＊Ｐ＜０．５、ウィルコクソンの符号順位検定。

ＦＡＣＳ分析は、総ＤＡＰＩ－ＣＤ１６＋におけるＣＸＣＲ４＋好中球の割合が、１０％の血清の存在下で約１％（表５）であることを確立した。これは、非炎症性状態または非ＣＯＶＩＤ状態では、未成熟のＣＸＣＲ４＋好中球は、骨髄のみに存在し、血流への放出は最小限であるという事実と一致している。

ＤＡＰＩ－ＣＤ１６＋、ＤＡＰＩ－ＣＤ１６＋ＣＸＣＲ４－、およびＤＡＰＩ－ＣＤ１６＋ＣＸＣＲ４＋の細胞の遊走性の応答を評価した。重篤なＣＯＶＩＤ－１９血清は、好中球からの遊走性応答を誘導した。実際に、好中球は、ＣＯＶＩＤ－１９血清へ曝露した後より有意に多く遊走する（Ｐ＜０．０５）。ＣＸＣＲ４＋好中球は、０％の血清条件と比較してＣＯＶＩＤ－１９血清に応答して２倍（Ｓｇ８７）～１３４５倍（Ｓｇ８９）多く遊走する（表６）（ＦＡＣＳ計数の生データおよび各患者の別々の生データは、添付書類により提供される）。

実施例８．３：好中球の遊走に及ぼすプレリキサホルの効果
次に、プレリキサホル（２５μｇ／ｍＬ）の効果を、３つの好中球の集団、すなわちＤＡＰＩ－ＣＤ１６＋、ＤＡＰＩ－ＣＤ１６＋ＣＸＣＲ４－、およびＤＡＰＩ－ＣＤ１６＋ＣＸＣＲ４＋で評価した。

図５に示されるように、２５μｇ／ｍＬのプレリキサホル（赤色の丸の記号）またはビヒクル（黒色の丸の記号）の存在下での重篤なＣＯＶＩＤを有する患者由来の１０％の血清に応答して、安定したＣＯＰＤを有する患者（ｎ＝６）由来の好中球の遊走。重篤なＣＯＶＩＤを有する患者由来の血清に応答したＤＡＰＩ^－ＣＤ１６^＋（図５Ａ）、ＤＡＰＩ^－ＣＤ１６^＋ＣＸＣＲ４^－（図５Ｂ）、およびＤＡＰＩ^－ＣＤ１６^＋ＣＸＣＲ４^＋（図５Ｃ）の細胞遊走の比較。結果は、個々の対象の値を表す記号で表される。＊Ｐ＜０．５、ウィルコクソンの符号順位検定。

ＣＸＣＲ４アンタゴニストのプレリキサホルは、好中球の総集団の血清誘導性の動員を有意に低減しなかった（図５Ａ）。驚くことではないが、プレリキサホルは、ＣＸＣＲ４陰性好中球の遊走に有意な効果を有さなかった（図５Ｂ）。これは、ＤＡＰＩ－ＣＤ１６＋ＣＸＣＲ４＋が表す小さなパーセンテージ（約１％）と一致する。対照的に、プレリキサホルは、ＣＸＣＲ４陽性好中球の遊走を強くかつ高い再現性で減少させた（図５Ｃ）。プレリキサホルは、ＣＸＣＲ４＋好中球を７５．８％±５．９％減少させた（表７）。

Claims (15)

1. ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４の少なくとも１つのアンタゴニストまたは阻害剤の治療有効量を患者に投与するステップを含むＣＯＶＩＤ－１９を処置する方法に使用するための組成物であって、前記ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４のアンタゴニストまたは阻害剤が、ヒドロキシクロロキンと異なる、組成物。
2. 前記ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４のアンタゴニストまたは阻害剤が、インドール系化合物、Ｎ置換インドール化合物、ビサイクラム化合物、サイクラムミメティック化合物、パラ－キシリル－エンジアミン系化合物、グアニジン系アンタゴニスト化合物、テトラヒドロキノリン系化合物、または１，４－フェニレンビス（メチレン）化合物である、請求項１に記載の方法に使用するための組成物。
3. 前記ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４のアンタゴニストまたは阻害剤が、プレリキサホル（ＡＭＤ３１００）、ブリキサホル（ｂｕｒｉｘａｆｏｒ）（ＴＧ－００５４）、ＪＭ１６５７、ＡＭＤ３３２９、ＡＭＤ３４６５、ＡＭＤ０７０、ＭＳＸ－１２２、ＣＴＣＥ－９９０８、ＷＺ８１１、またはＢＫＴ－１４０から選択される、請求項１または２に記載の方法に使用するための組成物。
4. 前記ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４のアンタゴニストまたは阻害剤が、非経口経路、経口経路、経鼻経路、眼性経路、経粘膜経路、または経皮経路から選択される経路を介して投与される、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法に使用するための組成物。
5. 前記ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４のアンタゴニストまたは阻害剤が、静脈内経路、筋肉内経路、または皮下経路を介して投与される、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法に使用するための組成物。
6. 前記ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４のアンタゴニストまたは阻害剤が、プレリキサホルであり、プレリキサホルが、約５～８０μｇ／ｋｇ ｂｉｄ（２０～８０μｇ／ｋｇ／日）の用量での皮下経路および約１０～１２０μｇ／ｋｇ／時間の用量での連続した静脈内経路を介して投与される、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法に使用するための組成物。
7. 前記対象が、中期～進行期のＣＯＶＩＤ－１９感染症にある、先行する請求項のいずれかに記載の方法に使用するための組成物。
8. 前記患者の共存症または複数の共存症を処置するステップをさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法に使用するための組成物。
9. 前記共存症または複数の共存症を有する患者が、肥満患者、高血圧を有する患者、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する患者、末期腎不全（ＥＳＲＤ）患者、ＡＩＤＳ患者、糖尿病患者、新生児、移植患者、免疫抑制療法中の患者、免疫系機能不全を有する患者、自己免疫疾患患者、長期介護施設にいる高齢患者、免疫抑制療法中の自己免疫疾患を有する患者、熱傷患者、または短期医療下にある患者を含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法に使用するための組成物。
10. 薬学的に許容されるビヒクルを投与するステップをさらに含む、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法に使用するための組成物。
11. 前記ＣＯＶＩＤ－１９患者に、抗ＩＬ６モノクローナル抗体または抗ＩＬ６受容体モノクローナル抗体、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗生剤、ＰＰＩ阻害剤、キノリン化合物、亜鉛化合物、γグロブリン、造血細胞、間葉系細胞、抗炎症薬、ワクチン、低分子干渉ＲＮＡおよびマイクロＲＮＡ、免疫調節薬、または回復期血漿を投与するステップをさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法に使用するための組成物。
12. 前記抗ＩＬ６モノクローナル抗体または抗ＩＬ６受容体モノクローナル抗体が、シルツキシマブ、オロキズマブ（ｏｌｏｋｉｚｕｍａｂ）、シルクマブ、トシリズマブ、エルシリモマブ（ｅｌｓｉｌｉｍｏｍａｂ）、クラザキズマブ（ｃｌａｚａｋｉｚｕｍａｂ）、ｌｅｖｉｌｉｍａｂ、ＣＰＳＩ－２３６４、またはＡＬＸ－００６１から選択される、請求項１１に記載の方法に使用するための組成物。
13. 前記抗ウイルス薬が、アバカビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、ａｍｐｌｉｇｅｎ、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（商標））、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ｂａｌａｖｉｒ、バロキサビルマルボキシル（Ｘｏｆｌｕｚａ（商標））、ビクタルビ、ボセプレビル（Ｖｉｃｔｒｅｌｉｓ（商標））、シドホビル、コビシスタット（Ｔｙｂｏｓｔ（商標））、コンビビル、ダクラタスビル（Ｄａｋｌｉｎｚａ（商標））、ダルナビル、デラビルジン、デシコビ、ジダノシン、ドコサノール、ドルテグラビル、ドラビリン（Ｐｉｆｅｌｔｒｏ（商標））、エコリエベル（ｅｃｏｌｉｅｖｅｒ）、エドクスジン、エファビレンツ、エルビテグラビル、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、エトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（商標））、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ファビピラビル、ｔｒｉａｚａｖｉｒｉｎ、ガンシクロビル（Ｃｙｔｏｖｅｎｅ（商標））、イバシタビン、イバリズマブ（Ｔｒｏｇａｒｚｏ（商標））、イドクスウリジン、イミキモド、イムノビル、インジナビル、イノシン、インターフェロンＩ型、インターフェロンＩＩ型、インターフェロンＩＩＩ型、ラミブジン、レテルモビル（Ｐｒｅｖｙｍｉｓ（商標））、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、メチサゾン、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ｎｅｘａｖｉｒ、ニタゾキサニド、ノービア、オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ（商標））、ペグインターフェロンα－２ａ、ペグインターフェロンα－２ｂ、ペンシクロビル、ペラミビル（Ｒａｐｉｖａｂ（商標））、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ｐｙｒａｍｉｄｉｎｅ、ラルテグラビル、レムデシビル、リバビリン、リルピビリン（Ｅｄｕｒａｎｔ（商標））、リマンタジン、リトナビル、サキナビル、シメプレビル（Ｏｌｙｓｉｏ（商標））、ソホスブビル、スタブジン、テラプレビル、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシル、テノホビル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル（Ｖａｌｔｒｅｘ（商標））、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル（Ｒｅｌｅｎｚａ（商標））、ジドブジンから選択される、請求項１１に記載の方法に使用するための組成物。
14. それを必要とする患者のＣＯＶＩＤ－１９を処置する方法であって、
    ｉ）ＲＴ－ＰＣＲまたは他の同等の技術により前記対象から得たサンプルにおけるウイルス量を決定するステップと、
    ｉｉ）ステップｉ）で決定したウイルス量を所定の参照値と比較するステップと、
    ｉｉｉ）ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４の少なくとも１つのアンタゴニストまたは阻害剤の治療有効量を前記対象に投与するステップと
    を含む方法に使用するための組成物。
15. 前記サンプルが、血液サンプルまたは粘液サンプルである、請求項１４に記載の方法に使用するための組成物。
    

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