JP2023539125A

JP2023539125A - 有機化合物

Info

Publication number: JP2023539125A
Application number: JP2023512139A
Authority: JP
Inventors: ポン，リ; イーデイビス，ロバート; チャオ，ユープー
Original assignee: Intra Cellular Therapies Inc
Current assignee: Intra Cellular Therapies Inc
Priority date: 2020-08-20
Filing date: 2021-08-20
Publication date: 2023-09-13
Also published as: WO2022040545A1; US20230416300A1; EP4200312A1

Abstract

本発明は、本明細書に記載の遊離形態、薬学的に許容される塩形態および／または実質的に純粋な形態の特定の置換(３α,５β)－３－ヒドロキシ－プレグナン－２０－オン、その医薬組成物、および鎮静薬、睡眠薬、抗不安症薬および／または麻酔薬としての使用の方法、およびうつ病、不安症、不眠症、てんかんおよび他の中枢神経系障害の治療方法、ならびに他の薬剤との組み合わせに関する。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０２０年８月２０日に出願された米国仮出願第６３／０６８,２２２号の優先権および利益を主張する国際出願である（出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）。

発明の分野
本発明は、本明細書に記載の遊離形態、薬学的に許容される塩形態および／または実質的に純粋な形態の特定の置換(３α,５β)－３－ヒドロキシ－プレグナン－２０－オン、その医薬組成物、ならびに、鎮静薬、睡眠薬、抗不安薬および／または麻酔薬として使用する方法、およびうつ病、不安症、不眠症、てんかんおよび他の中枢神経系障害の治療方法、ならびに他の薬剤との組合せに関する。

脳の興奮性は、昏睡から痙攣に及ぶ連続体である、動物の覚醒のレベルとして定義され、これは様々な神経伝達物質によって調節される。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を横切るイオンのコンダクタンスの調節に関与している。

神経伝達物質であるγ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、脳におけるニューロンの４０％までがＧＡＢＡを神経伝達物質として利用するため、脳の興奮性全体に大きな影響を及ぼす。ＧＡＢＡは、ＧＡＢＡ受容体複合体（ＧＲＣ）と相互作用して、脳を含む該神経系全体にわたって神経細胞へのその作用を媒介する。ＧＡＢＡは、ニューロン膜を横切る塩化物イオンの透過性（conductance）を調節することにより、個々のニューロンの興奮性を調節する。ＧＡＢＡはＧＲＣ上のその認識部位と相互作用して、塩化物イオンがＧＲＣの電気化学的勾配を下って細胞内に流入するのを促進する。このアニオンのレベルが細胞内で増加すると、膜貫通電位の過分極が引き起こされ、ニューロンは興奮性入力の影響を受けにくくなる、すなわちニューロン興奮性が低下する。言い換えると、神経細胞内の塩化物イオン濃度が高いほど、脳の興奮性および覚醒のレベルが低くなる。

ＧＲＣは、不安、発作活動（seizure activity）、うつ病、鎮静の媒介に重要な役割を果たしている。その結果、ＧＡＢＡ、およびＧＡＢＡのように作用してＧＡＢＡの作用を促進する薬物（例えば、治療的に有用なバルビツレート系薬物およびベンゾジアゼピン系薬物（ＢＺ）、例えばバリウム（登録商標）（Ｖａｌｉｕｍ（登録商標）））は、ＧＲＣ上の特定の調節部位と相互作用することにより、治療的に有用な効果を生じる。蓄積された証拠により、現在では、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレートの結合部位に加えて、ＧＲＣが神経活性ステロイドのための別個の部位を含有することが示されている。

向神経活性ステロイドは内因的に発生し、ＧＡＢＡ－Ａ受容体（ベンゾジアゼピン系薬物、バルビツレート系薬物および麻酔薬を含む多くの向神経系薬の標的として周知の受容体）のアロステリックモジュレーションを含む数多くの機能を有している。最も強力な内因性向神経活性ステロイドは、それぞれ、ホルモン系ステロイドであるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンの代謝物である３α－ヒドロキシ－５－還元型プレグナン－２０－オンおよび３α,２１－ジヒドロキシ－５－還元型プレグナン－２０－オンである。米国特許出願公開第２０１７／０２４０５８９号（出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）において論じられているように、いくつかの最近の臨床観察結果は、脳の興奮性の恒常的調節におけるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンならびにそれらの代謝物の極めて重要な役割を示唆している。これは、例えば、発作活動の増加、または月経随伴性てんかん、ＰＭＳ、ＰＮＤに関連する症状を呈し、プロゲステロンの減少とＰＭＳ、ＰＮＤおよび月経随伴性てんかんに関連する症状との間の相関として現れる。しかしながら、プロゲステロンは上記の症候群の治療において一貫して有効であるというわけではない。プロゲステロンの天然向神経活性代謝物としては、プレグナノロンおよびアロプレグナノロンが挙げられ、これらの代謝物はプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンの効果の少なくとも一部を媒介し得る。

天然に存在する向神経活性ステロイドは、半減期が短く、おそらく代謝が速いために経口バイオアベイラビリティが悪いため、一般に薬理学的薬剤として不適当である。そのような２つのステロイドは、異性体のプレグナノロンとアロプレグナノロン：
である。これらは、有望な薬理学的活性を示す内因性向神経活性ステロイドであるが、それらは、経口バイオアベイラビリティが低く、半減期が短いという欠点がある。Ｃ－３ヒドロキシル基は、ケトンへの酸化およびグルクロニドへのコンジュゲーションによって急速に代謝されることが示されている。

鎮静薬、睡眠薬および抗不安薬などの脳の興奮性を調節する薬剤、ならびにＣＮＳ関連疾患の予防と治療のための薬剤として作用する、新しくて改良された向神経活性ステロイドが必要とされている。

合成および半合成の向神経活性ステロイドは当技術分野で知られており、潜在的なＣＮＳ薬物として研究されてきた。

３β－置換の付加は、強力な経***性を有するが望ましくないほど長い半減期を有する向神経活性ステロイドをもたらすことが示されている。Ｃ－３にアルキル置換基を導入すると、ケトンへの酸化がブロックされ、アルコールのグルクロン酸化が立体的に阻害される。例えば、鎮静／睡眠薬は、翌日の残留効果および夜間の継続的投与での蓄積を避けるために、ヒトにおける排出半減期が５時間未満であることが好ましい。３β－メトキシメチル置換ステロイドは、他の３β－置換向神経活性ステロイドの望ましい経***性を維持するが、持続作用により、鎮静薬／睡眠薬および麻酔薬として有用になったことが以前発見された。このような化合物は、例えば、米国特許第５,９３９,５４５号および米国特許第６,２７７,８３８号に開示されている。

そのような化合物の１つであるガナキサロンは、アロプレグナノロンの３β－メチル類似体であり、てんかんの治療において安全かつ有効であることが示されている。しかしながら、代謝に対する３β－置換のプラス効果にもかかわらず、バイオアベイラビリティは依然として低く、１日１８００ｍｇという非常に高い経口投与が必要である。

アロプレグナノロンの別の類似体である３α－ヒドロキシ－３β－メトキシメチル－２１－(１Ｈ－イミダゾール－１－イル)－５α－プレグナン－２０－オンも、例えば米国特許出願公開第２００４／００３４００２号および米国特許出願公開第２００９／０１３１３８３号に開示されている。

最近の研究では、合成５β－プレグナノロン類似体も非常に活性であることが示されている。Botella et al., J. Med. Chem. 58: 3500-3511 (2015)は、一連の５α化合物および５β化合物のＧＡＢＡ－Ａ受容体結合および薬物動態の比較データを報告し、５β異性体はそれらの５α対応物に比べてより高い効力を有することが示された。例えば、３α－ヒドロキシ－３β－メチル－２１－(４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)－５β－１９－ノルプレグナン－２０－オンは、有望な治療可能性を有することが示されている。Botella et al., J. Med. Chem. 60: 7810-7819 (2017)。これらの化合物は、現在、産後うつ病、大うつ病性障害、本態性振戦およびパーキンソン病の治療に使用するために研究されている。

しかしながら、代謝分解に対するより高い抵抗性または改善された分布および／もしくはバイオアベイラビリティなどの改善された薬物動態特性を有するプレグナノロンの誘導体を開発することは有利であろう。

化学名が２－(１Ｈ－イミダゾール－１－イル)－１－((３Ｓ,５Ｒ,８Ｒ,９Ｓ,１０Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｓ)－３－(メトキシメチル)－１０,１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１７－イル)エタン－１－オンであり、一般名が３α－ヒドロキシ－３β－メトキシメチル－２１－(１Ｈ－イミダゾール－１－イル)－５β－プレグナン－２０－オンである、式Ａで示される化合物は、ＧＡＢＡ受容体結合試験および動物モデルで有効であることが示されている。国際公開第２０００／０６６６１４号を参照。

化学名が２１－(２－((３Ｒ,５Ｒ,８Ｒ,９Ｓ,１０Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｓ)－３－ヒドロキシ－３,１０,１３－トリメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１７－イル)－２－オキソエチル)－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルであり、一般名が３α－ヒドロキシ－３β－メチル－２１－(４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)－５β－１９－ノルプレグナン－２０－オンである、式Ｂで示される化合物もまた、ＧＡＢＡ受容体結合試験で有効であることが示されている。Botella et al., J. Med. Chem. 60: 7810-7819 (2017)を参照。

式Ａで示される化合物および式Ｂで示される化合物は、鎮静／睡眠薬として、または麻酔薬として、および中枢神経系障害の治療または予防に有用であるが、患者に投与されると改善された治療濃度または改善された薬物動態分布または動態（dynamics）を提供し得る、これらの化合物の同位体類似体およびプロドラッグなどの類似体が当技術分野で必要とされている。

本開示は、式Ａで示される化合物の重水素化類似体および／またはプロドラッグである式Ｉおよびそれ以降の式で示される化合物、ならびに式Ａおよび式Ｂで示される化合物の重水素化ハイブリッドである式ＩＩおよびそれ以降の式で示される化合物を提供することによってこの必要性を満たす。本開示の化合物は、それらの有用な代謝プロファイルおよび薬物動態プロファイルに起因して、患者に投与されると長時間作用型または徐放型（extended-release）組成物として製剤化するのに特に適し得る。

第１の態様の第１の実施態様において、本開示は、遊離形態または塩形態（例えば、薬学的に許容される塩形態）の、例えば単離または精製された遊離形態または塩形態の、式Ｉ：
［式中、
Ｘは、Ｈ、－(Ｃ＝Ｏ)－Ｒ_a、－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｏ－Ｒ_a、および－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｎ(Ｒ_a)(Ｒ_b)から選択され；
Ｒ¹は、Ｈ、Ｄ、ＯＣＨ₃、ＯＣＤＨ₂、ＯＣＤ₂ＨおよびＯＣＤ₃から選択され；
Ｒ²～Ｒ⁹の各々は、独立して、ＨおよびＤから選択され；
Ｒ_aおよびＲ_bは、独立して、Ｈ、Ｃ_1-20アルキル（例えば、メチル）、およびＣ_1-4アルキル－アリール（例えば、ベンジル）から選択される；
ただし、Ｒ¹がＯＣＨ₃またはＨであり、Ｒ²～Ｒ⁹が全てＨである場合、Ｘは、－(Ｃ＝Ｏ)－Ｒ_a、－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｏ－Ｒ_a、および－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｎ(Ｒ_a)(Ｒ_b)から選択される］
で示される化合物（化合物１）を提供する。

第１の態様の第２の実施態様において、本開示は、遊離形態または塩形態（例えば、薬学的に許容される塩形態）の、例えば単離または精製された遊離形態または塩形態の、式ＩＩ：
［式中、
Ｘは、Ｈ、－(Ｃ＝Ｏ)－Ｒ_a、－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｏ－Ｒ_a、および－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｎ(Ｒ_a)(Ｒ_b)から選択され；
Ｒ¹は、Ｈ、Ｄ、ＯＣＨ₃、ＯＣＤＨ₂、ＯＣＤ₂ＨおよびＯＣＤ₃から選択され；
Ｒ²～Ｒ⁸の各々は、独立して、ＨおよびＤから選択され；
Ｒ_aおよびＲ_bは、独立して、Ｈ、Ｃ_1-20アルキル（例えば、メチル）、およびＣ_1-4アルキル－アリール（例えば、ベンジル）から選択される；
ただし、Ｒ¹がＨであり、Ｒ²～Ｒ⁸が全てＨである場合、Ｘは、－(Ｃ＝Ｏ)－Ｒ_a、－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｏ－Ｒ_a、および－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｎ(Ｒ_a)(Ｒ_b)から選択される］
で示される化合物（化合物２）を提供する。

第２の態様において、本開示は、式Ｉおよびそれ以降の式で示される化合物または式ＩＩおよびそれ以降の式で示される化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。

第３の態様において、本開示は、ＧＡＢＡ_A受容体調節因子（例えば、ＧＡＢＡ_A受容体の正のアロステリック調節因子）を用いて寛解可能な中枢神経系障害の治療または予防のための方法であって、該治療または予防を必要とする患者に、式Ｉで示される化合物もしくは式ＩＩで示される化合物、またはその医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。

第４の態様において、本開示は、鎮静または麻酔の誘導を必要とする患者において鎮静または麻酔を誘導する方法であって、式Ｉで示される化合物もしくは式ＩＩで示される化合物、またはその医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。

発明の詳細な説明
第１の態様の第１の実施態様において、本開示は、遊離形態または塩形態（例えば、薬学的に許容される塩形態）の、例えば単離または精製された遊離形態または塩形態の、式Ｉ：
［式中、
Ｘは、Ｈ、－(Ｃ＝Ｏ)－Ｒ_a、－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｏ－Ｒ_a、および－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｎ(Ｒ_a)(Ｒ_b)から選択され；
Ｒ¹は、Ｈ、Ｄ、ＯＣＨ₃、ＯＣＤＨ₂、ＯＣＤ₂ＨおよびＯＣＤ₃から選択され；
Ｒ²～Ｒ⁹の各々は、独立して、ＨおよびＤから選択され；
Ｒ_aおよびＲ_bは、独立して、Ｈ、Ｃ_1-20アルキル（例えば、メチル）、およびＣ_1-4アルキル－アリール（例えば、ベンジル）から選択される；
ただし、Ｒ¹がＯＣＨ₃またはＨであり、Ｒ²～Ｒ⁹が全てＨである場合、Ｘは、－(Ｃ＝Ｏ)－Ｒ_a、－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｏ－Ｒ_a、および－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｎ(Ｒ_a)(Ｒ_b)から選択される］
で示される化合物（化合物１）を提供する。

本開示は、下記のものを含む、遊離形態または塩形態の、例えば単離または精製された遊離形態または塩形態の、式Ｉで示される化合物のさらなる例示的実施態様を提供する：

１.１ＸがＨである、化合物Ｉ；

１.２Ｘが、－(Ｃ＝Ｏ)－Ｒ_a、－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｏ－Ｒ_a、および－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｎ(Ｒ_a)(Ｒ_b)から選択される、化合物Ｉ；

１.３Ｘが－(Ｃ＝Ｏ)－Ｒ_aである、化合物Ｉ；

１.４Ｘが－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｏ－Ｒ_aである、化合物Ｉ；

１.５Ｘが－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｎ(Ｒ_a)(Ｒ_b)である、化合物Ｉ；

１.６Ｒ_aがＨである、化合物Ｉ、または１.１～１.５のいずれか；

１.７Ｒ_aが、Ｃ_1-20アルキル（例えば、メチル）またはＣ_1-4アルキル－アリール（例えば、ベンジル）である、化合物Ｉ、または１.１～１.５のいずれか；

１.８Ｒ_aがＣ_1-20アルキル（例えば、メチル）である、化合物Ｉ、または１.１～１.５のいずれか；

１.９Ｒ_aがＣ_1-4アルキル－アリール（例えば、ベンジル）である、化合物Ｉ、または１.１～１.５のいずれか；

１.１０Ｒ_aがメチルである、化合物Ｉ、または１.１～１.５のいずれか；

１.１１Ｒ_aがベンジルである、化合物Ｉ、または１.１～１.５のいずれか；

１.１２Ｘが－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｎ(Ｒ_a)(Ｒ_b)であり、Ｒ_bがＨである、化合物Ｉ、または１.１～１.１１のいずれか；

１.１３Ｒ¹がＯＣＨ₃である、化合物Ｉ、または１.１～１.１２のいずれか；

１.１４Ｒ¹が、ＯＣＤＨ₂、ＯＣＤ₂Ｈ、またはＯＣＤ₃である、化合物Ｉ、または１.１～１.１２のいずれか；

１.１５Ｒ¹がＯＣＤ₃である、化合物Ｉ、または１.１～１.１２のいずれか；

１.１６Ｒ¹がＨである、化合物Ｉ、または１.１～１.１２のいずれか；

１.１７Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が各々Ｄである、化合物Ｉ、または１.１～１.１２のいずれか；

１.１８Ｒ²～Ｒ⁹の全てがＨである、化合物１.１～１.１７のいずれか；

１.１９Ｒ²～Ｒ⁹のうちのいずれか１つがＤである、化合物１.１～１.１７のいずれか；

１.２０Ｒ²～Ｒ⁹のうちのいずれか２つがＤである、化合物１.１～１.１７のいずれか；

１.２１Ｒ²～Ｒ⁹のうちのいずれか３つがＤである、化合物１.１～１.１７のいずれか；

１.２２Ｒ²～Ｒ⁹のうちのいずれか４つがＤである、化合物１.１～１.１７のいずれか；

１.２３Ｒ²およびＲ³が各々Ｄである、化合物１.１～１.２２のいずれか；

１.２４Ｒ⁵およびＲ⁶が各々Ｄである、化合物１.１～１.２３のいずれか；

１.２５Ｒ⁷～Ｒ⁹のうちのいずれか１つ、２つまたは３つがＤである、化合物１.１～１.２４のいずれか；

１.２６化合物が、
からなる群から選択される、化合物Ｉ、または１.１～１.２５のいずれか；

１.２７遊離形態（遊離塩基形態）の、化合物Ｉ、または１.１～１.２６のいずれか；

１.２８塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態（例えば、塩酸塩）の、化合物Ｉ、または１.１～１.２６のいずれか；

１.２９固体形態の、化合物Ｉ、または１.１～１.２８のいずれか；

１.３０実質的に純粋なジアステレオマー形態の（すなわち、他のジアステレオマーを実質的に含まない）、化合物Ｉ、または１.１～１.２９のいずれか；

１.３１ジアステレオマー過剰率が、７０％を超える、好ましくは８０％を超える、より好ましくは９０％を超える、最も好ましくは９５％を超える、化合物Ｉ、または１.１～１.３０のいずれか；

１.３２構造の指示位置のうち１つ以上での重水素の組み込みが、５０％を超える（すなわち、５０原子％Ｄを超える）、例えば、６０％を超える、または７０％を超える、または８０％を超える、または９０％を超える、または９５％を超える、または９６％を超える、または９７％を超える、または９８％を超える、または９９％を超える、化合物Ｉ、または１.１～１.３０のいずれか。

１.３３単離または精製された形態の、化合物Ｉ、または１.１～１.３２のいずれか。

本開示は、下記のものを包含する、遊離形態または塩形態の、例えば単離または精製された遊離形態または塩形態の、式ＩＩで示される化合物のさらなる例示的実施態様を提供する：

２.１ＸがＨである、化合物ＩＩ；

２.２Ｘが、－(Ｃ＝Ｏ)－Ｒ_a、－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｏ－Ｒ_a、および－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｎ(Ｒ_a)(Ｒ_b)から選択される、化合物ＩＩ；

２.３Ｘが－(Ｃ＝Ｏ)－Ｒ_aである、化合物ＩＩ；

２.４Ｘが－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｏ－Ｒ_aである、化合物ＩＩ；

２.５Ｘが－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｎ(Ｒ_a)(Ｒ_b)である、化合物ＩＩ；

２.６Ｒ_aがＨである、化合物ＩＩ、または２.１～２.５のいずれか；

２.７Ｒ_aが、Ｃ_1-20アルキル（例えば、メチル）またはＣ_1-4アルキル－アリール（例えば、ベンジル）である、化合物ＩＩ、または２.１～２.５のいずれか；

２.８Ｒ_aがＣ_1-20アルキル（例えば、メチル）である、化合物ＩＩ、または２.１～２.５のいずれか；

２.９Ｒ_aがＣ_1-4アルキル－アリール（例えば、ベンジル）である、化合物ＩＩ、または２.１～２.５のいずれか；

２.１０Ｒ_aがメチルである、化合物ＩＩ、または２.１～２.５のいずれか；

２.１１Ｒ_aがベンジルである、化合物ＩＩ、または２.１～２.５のいずれか；

２.１２ＸがＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｎ(Ｒ_a)(Ｒ_b)であり、Ｒ_bがＨである、化合物ＩＩ、または２.１～２.１１のいずれか；

２.１３Ｒ¹がＯＣＨ₃である、化合物ＩＩ、または２.１～２.１２のいずれか；

２.１４Ｒ¹が、ＯＣＤＨ₂、ＯＣＤ₂Ｈ、またはＯＣＤ₃である、化合物ＩＩ、または２.１～２.１２のいずれか；

２.１５Ｒ¹がＯＣＤ₃である、化合物ＩＩ、または２.１～２.１２のいずれか；

２.１６Ｒ¹がＨである、化合物ＩＩ、または２.１～２.１２のいずれか；

２.１７Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が各々Ｄである、化合物ＩＩ、または２.１～２.１２のいずれか；

２.１８Ｒ²～Ｒ⁸の全てがＨである、化合物２.１～２.１７のいずれか；

２.１９Ｒ²～Ｒ⁸のうちのいずれか１つがＤである、化合物２.１～２.１７のいずれか；

２.２０Ｒ²～Ｒ⁸のうちのいずれか２つがＤである、化合物２.１～２.１７のいずれか；

２.２１Ｒ²～Ｒ⁸のうちのいずれか３つがＤである、化合物２.１～２.１７のいずれか；

２.２２Ｒ²～Ｒ⁸のうちのいずれか４つがＤである、化合物２.１～２.１７のいずれか；

２.２３Ｒ²およびＲ³がＤである、化合物２.１～２.２２のいずれか；

２.２４Ｒ⁵およびＲ⁶がＤである、化合物２.１～２.２２のいずれか；

２.２５Ｒ⁷～Ｒ⁸のうちのいずれか１つまたは２つがＤである、化合物２.１～２.２４のいずれか；

２.２６化合物が、
からなる群から選択される、化合物ＩＩ、または２.１～２.２５のいずれか；

２.２７遊離形態（遊離塩基形態）の、化合物ＩＩ、または２.１～２.２６のいずれか；

２.２８塩形態、例えば薬学的に許容される塩形態（例えば、塩酸塩）の、化合物ＩＩ、または２.１～２.２６のいずれか；

２.２９固体形態の、化合物ＩＩ、または２.１～２.２８のいずれか；

２.３０実質的に純粋なジアステレオマー形態の（すなわち、他のジアステレオマーを実質的に含まない）、化合物ＩＩ、または２.１～２.２９のいずれか；

２.３１ジアステレオマー過剰率が、７０％を超える、好ましくは８０％を超える、より好ましくは９０％を超える、最も好ましくは９５％を超える、化合物ＩＩ、または２.１～２.３０のいずれか；

２.３２構造の指示位置のうち１つ以上での重水素の組み込みが、５０％を超える（すなわち、５０原子％Ｄを超える）、例えば、６０％を超える、または７０％を超える、または８０％を超える、または９０％を超える、または９５％を超える、または９６％を超える、または９７％を超える、または９８％を超える、または９９％を超える、化合物ＩＩ、または２.１～２.３０のいずれか。

２.３３単離または精製された形態の、化合物ＩＩ、または２.１～２.３２のいずれか。

第２の態様において、本開示は、式Ｉで示される化合物、例えば、化合物１または１.１～１.３３のいずれか、または式ＩＩで示される化合物、例えば、化合物２または２.１～２.３３のいずれかを、例えば薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して、含む医薬組成物（医薬組成物２）を提供する。本開示は、下記のものを包含する、医薬組成物２のさらなる例示的実施態様を提供する：

２.１式Ｉおよびそれ以降の式で示される化合物または式ＩＩおよびそれ以降の式で示される化合物が、固体形態である、医薬組成物２；

２.２組成物が即時放出型組成物である、医薬組成物２または２.１；

２.３組成物が遅延放出型組成物である、医薬組成物２または２.１；

２.４組成物が持続放出型組成物である、医薬組成物２または２.１；

２.５組成物が経口投与剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）である、医薬組成物２、または２.１～２.４のいずれか；

２.６組成物が、舌下錠、バッカル錠および／または経口溶解錠である、医薬組成物２.５；

２.７組成物が、注射用組成物（例えば、静脈注射、皮下注射または筋肉注射のために製剤化された）である、医薬組成物２、または２.１～２.４のいずれか；

２.８組成物が、持続放出型注射用組成物（例えば、デポ製剤）、例えば、筋肉注射または皮下注射用の長時間作用型注射剤として製剤化された）である、医薬組成物２.７；

２.９組成物が、経粘膜用組成物、例えば、バッカル用組成物、舌下用組成物、鼻腔内用組成物、または肺エアゾール組成物である、医薬組成物２、または２.１～２.４のいずれか；

２.１０組成物が、眼科用組成物、例えば、局所または眼内注射用組成物である、医薬組成物２、または２.１～２.４のいずれか；

２.１１式Ｉおよびそれ以降の式で示される化合物または式ＩＩおよびそれ以降の式で示される化合物がポリマーマトリックス中にある、医薬組成物２、または２.１～２.１０のいずれか。

医薬組成物２およびそれ以降の医薬組成物には、本発明の化合物がその意図する目的を達成するのに有効な量で含有されている、全ての組成物が含まれる。個々のニーズは異なるが、各成分の有効量の最適な範囲を決定することは当業者の技術範囲である。典型的には、化合物は、不眠症の治療を受けている哺乳動物の体重の１日あたり０.００２５～５０ｍｇ／ｋｇの用量またはその薬学的に許容される塩の等価量を哺乳動物、例えばヒトに経口投与することができる。筋肉注射の場合、用量は一般に経口用量の約半分である。

単位経口用量は、化合物を約０.０１～約５０ｍｇ、好ましくは約０.１～約１０ｍｇ含み得る。単位用量は、各々が化合物またはその塩を約０.１～約１０、好都合には約０.２５～５０ｍｇ含有する１個以上の錠剤として毎日１回以上投与され得る。

本発明の医薬組成物は、その意図する目的を達成する手段で投与され得る。例えば、投与は、非経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、経皮または頬側の経路によるものであり得る。別法として、または並行して、投与は経口経路によるものであり得る。投与量は、レシピエントの年齢、健康状態および体重、もしあれば併用療法の種類、治療の頻度、および所望の効果の性質に依存する。

化合物１およびそれ以降の化合物または化合物２およびそれ以降の化合物の治療血漿レベルは、約５ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬの範囲であり得る。他の有効な治療範囲としては、約５０ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ～約３２５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ～約２５０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、および約１００ｎｇ／ｍＬ～約２５０ｎｇ／ｍＬが挙げられる。

いくつかの実施態様において、本開示の医薬組成物は、持続放出または遅延放出のための注射用組成物、例えばデポ製剤である。

いくつかの実施態様において、医薬組成物は、ポリマーマトリックス中にある式Ｉおよびそれ以降の式で示される化合物または式ＩＩおよびそれ以降の式で示される化合物を含む。一の実施態様において、本開示の化合物は、ポリマーマトリックス内に分散または溶解される。さらなる実施態様において、ポリマーマトリックスは、ヒドロキシ脂肪酸のポリエステルおよびその誘導体、またはアルキル－α－シアノアクリレートのポリマー、ポリアルキレンオキサレート、ポリオルトエステル、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリアミノ酸、ヒアルロン酸エステル、ならびにそれらの混合物から選ばれるポリマーなどのデポ製剤で用いられる標準ポリマーを含む。さらなる実施態様において、ポリマーは、ポリラクチド、ポリｄ,ｌ－ラクチド、ポリグリコリド、ＰＬＧＡ５０：５０、ＰＬＧＡ６５：３５、ＰＬＧＡ７５：２５、ＰＬＧＡ８５：１５およびＰＬＧＡ９０：１０ポリマーからなる群から選択される。別の実施態様において、ポリマーは、ポリ(グリコール酸)、ポリ－Ｄ,Ｌ－乳酸、ポリ－Ｌ－乳酸、上記のもののコポリマー、ポリ(脂肪族カルボン酸)、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリ(オルトカーボネート)、ポリ(アセタール)、ポリ(乳酸－カプロラクトン)、ポリオルトエステル、ポリ(グリコール酸－カプロラクトン)、ポリ無水物、および、アルブミン、カゼインおよびワックスを包含する天然ポリマー、例えばモノおよびジステアリン酸グリセロール、ならびに同類のものから選択される。好ましい実施態様において、ポリマーマトリックスは、ポリ(ｄ,ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド)を含む。

これらの組成物は、最大１８０日間、例えば約１４日～約３０日～約１８０日の期間にわたる本開示の化合物の制御放出および／または持続放出のために（例えば、デポ組成物として）製剤化され得る。例えば、ポリマーマトリックスは、約３０日、約６０日、または約９０日の期間にわたって、本開示の化合物を分解および放出し得る。別の例において、ポリマーマトリックスは、約１２０日または約１８０日の期間にわたって、本開示の化合物を分解および放出し得る。

さらに別の実施態様において、本開示の医薬組成物、例えば本開示のデポ組成物は、注射による投与用に製剤化される。

第３の態様において、本開示は、ＧＡＢＡ_A受容体調節因子（例えば、ＧＡＢＡ_A受容体の正のアロステリック調節因子）を用いて寛解可能な中枢神経系障害の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする患者に、式Ｉで示される化合物、例えば化合物１もしくは１.１～１.３３のいずれか、または式ＩＩで示される化合物、例えば化合物２もしくは２.１～２.３３のいずれか、またはその医薬組成物、例えば組成物２もしくは２.１～２.１１のいずれかを投与することを含む方法（方法３）を提供する。さらなる実施態様において、本開示は、以下のものを提供する：

３.１遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、化合物１もしくは１.１～１.３３のいずれか、または化合物２もしくは２.１～２.３３のいずれかを投与することを含む、方法３；

３.２医薬組成物２または２.１～２.１１のいずれかを投与することを含む、方法３；

３.３中枢神経系障害が、ＧＡＢＡ_A受容体の正のアロステリック調節因子を用いて治療可能である、方法３または方法３.１～３.２のいずれか；

３.４中枢神経系障害が、睡眠障害（例えば、不眠症）、概日リズム障害、相シフト障害（例えば、時差ぼけ）、不安症（全般性不安症、社会不安症、およびパニック症を含む）、心的外傷後ストレス障害、うつ病（例えば、難治性うつ病、大うつ病性障害、双極性うつ病、産後うつ病、季節性情動障害、気分変調症、治療抵抗性うつ病、自殺念慮または自殺行動、および月経前不快気分障害）、強迫性障害（compulsive disorders）（例えば、強迫性障害（obsessive-compulsive disorder））、統合失調症、統合失調感情障害、注意障害（例えば、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ））、痙攣性障害（例えば、発作性疾患、てんかん、またはてんかん重積状態、例えば早期てんかん重積状態、確立したてんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態、および非痙攣性てんかん重積状態、例えば全般性てんかん重積状態および複雑部分てんかん重積状態）、攻撃性の障害（例えば、急性または慢性攻撃性）、激越障害（例えば、急性または慢性激越）、記憶および／または認知の障害（例えば、神経変性障害、アルツハイマー病、老化、レビー小体病、血管性認知症）、運動障害（例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、振戦）、自閉症および自閉症スペクトラム障害（例えば、アスペルガー症候群）、疼痛性障害（例えば、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛）、パーソナリティ障害（例えば、***性パーソナリティ障害、抑うつ性パーソナリティ障害）、血管障害（例えば、脳卒中、血流不全、血管奇形）、摂食障害（例えば、過食症、食欲不振、過食性障害、悪液質）、外傷性脳損傷、物質乱用障害、物質使用障害、物質離脱症候群、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群、および耳鳴症、および神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、昏睡、認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、ジスキネジア、ジストニア）；ならびに効果的な治療のために鎮静または麻酔を必要とする障害からなる群から選択される、方法３.３；

３.５中枢神経系障害が、睡眠障害（例えば、不眠症）、不安症（全般性不安症、社会不安症、およびパニック症を含む）、心的外傷後ストレス障害、うつ病（例えば、難治性うつ病、大うつ病性障害、双極性うつ病、産後うつ病）、および痙攣性障害（例えば、発作性疾患、てんかん、またはてんかん重積状態）からなる群から選択される、方法３.４；

３.６中枢神経系障害が、睡眠障害（例えば、不眠症）、不安症（全般性不安症、社会不安症、およびパニック症を含む）、うつ病（例えば、難治性うつ病、大うつ病性障害、双極性うつ病、産後うつ病）、および痙攣性障害（例えば、発作性疾患、てんかん、または重積状態）からなる群から選択される、方法３.５；

３.７化合物または組成物が経口投与される、方法３、または３.１～３.６のいずれか；

３.８投与される組成物が固体経口投与剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）である、方法３.７；

３.９固体経口投与剤形が舌下または頬側の口腔内溶解性錠剤である、方法３.７；

３.１０化合物または組成物が、例えばエアゾールの形態で、鼻腔内投与されるかまたは肺吸入により投与される、方法３、または３.１～３.６のいずれか；

３.１１化合物または組成物が、例えば局所眼科薬として、眼科的に投与される、方法３、または３.１～３.６のいずれか；

３.１２化合物または組成物が、１日３回、または１日２回、または１日１回、投与される、方法３.７～３.１１のいずれか；

３.１３化合物または組成物が、注射によって、例えば静脈注射、皮下注射、眼内注射、腹腔内注射または筋肉注射によって、投与される、方法３、または３.１～３.６のいずれか；

３.１４化合物または組成物が、長時間作用型注射用組成物、例えばデポ製剤として、投与される、方法３.１３；

３.１５注射が、１日１回または２日に１回、または３日～７日に１回、または１週間に１回、または１週間～４週間に１回、または１か月に１回投与される、方法３.１３または３.１４。

本開示のＧＡＢＡ_A調節因子を用いて治療可能な他の疾患および障害としては、米国特許出願公開第２０１７／０２４０５８９号（その内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）に開示および記載されているものが挙げられる。

本明細書に記載されている本発明の化合物は、一般に、ＧＡＢＡ機能を調節するように、したがって、対象体におけるＣＮＳ関連状態の治療および予防のための向神経活性ステロイドとして作用するように設計される。本明細書で使用される調節とは、ＧＡＢＡ受容体機能の阻害または増強、特にＧＡＢＡ_A受容体機能の正のアロステリック調節（増強）を意味する。したがって、本明細書で提供される化合物および医薬組成物は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む哺乳動物におけるＣＮＳ状態を予防および／または治療するための治療薬としての使用を見出す。したがって、先に述べたように、本発明は、その範囲内に、記載した治療方法、ならびにそのような方法のための化合物、およびそのような方法に有用な医薬品の調製のためのそのような化合物の使用を含み、そしてそれらにまで及ぶ。

別の実施態様において、本開示は、約１４日～約３０日～約１８０日に期間にわたる、好ましくは約３０日、約６０日または約９０日の期間にわたる本発明の化合物の遅延放出および／または持続放出のために製剤化される医薬組成物２または２.１～２.１１のいずれかの投与を含む、方法３.１～３.１５のいずれかを提供する。遅延放出および／または持続放出は、特に、治療の時期尚早の中止を回避するのに特に有用であり、特に投薬計画へのノンコンプライアンスまたはノンアドヒアランスが頻繁に起こる薬物療法に有用である。

さらに別の実施態様において、本発明は、一定期間にわたる本発明の化合物の制御放出および／または持続放出のために投与される本開示のデポ組成物である医薬組成物の投与を含む、上記のいずれかの方法３または３.１～３.１５を提供する。

第４の態様において、本開示は、鎮静または麻酔の誘導を必要とする患者において鎮静または麻酔を誘導する方法であって、該誘導を必要とする患者に、式Ｉで示される化合物、例えば化合物１もしくは１.１～１.３３のいずれか、または式ＩＩで示される化合物、例えば化合物２または２.１～２.３３のいずれか、またはその医薬組成物、例えば組成物２もしくは２.１～２.１１のいずれかを投与することを含む、方法（方法４）を提供する。さらなる実施態様において、第４の態様は、以下のものを提供する：

４.１投与される用量が、投与後２時間以内、例えば投与後１時間以内に患者に鎮静および／または麻酔をもたらすのに有効である、方法４；

４.２投与される用量が、投与後４５分以内、例えば投与後３０分以内、または２０分以内または１０分以内に患者に鎮静および／または麻酔をもたらすのに有効である、方法４；

４.３投与される用量が、投与後５分以内、例えば投与後３分以内、または２分以内または１分以内に患者に鎮静および／または麻酔をもたらすのに有効である、方法４；

４.４単回投与によってもたらされる鎮静および／または麻酔が、１時間～２４時間、例えば、１時間～１２時間、または１時間～６時間、または１時間～４時間、または１時間～２時間の持続時間を有する、方法４または４.１～４.３のいずれか；

４.５化合物または組成物が経口投与される、方法４または４.１～４.４のいずれか；

４.６投与される組成物が固体経口投与剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）である、方法４.５；

４.７固体経口投与剤形が、舌下または頬側の口腔内溶解性錠剤である、方法４.６；

４.８化合物または組成物が、例えばエアゾールの形態で、鼻腔内投与されるかまたは肺吸入により投与される、方法４または４.１～４.４のいずれか；

４.９化合物または組成物が、注射によって、例えば、例えば静脈注射、皮下注射、腹腔内注射または筋肉注射によって、投与される、方法４または４.１～４.４のいずれか。

本開示の化合物、本開示の医薬組成物または本開示のデポ組成物は、従来の単剤療法で一般的に起こる望ましくない副作用を引き起こすことなく、組み合わせた薬剤の治療活性を高めるように、特に個々の薬剤を単剤療法として使用する場合よりも低い用量で、第２の治療薬と組み合わせて使用することができる。したがって、本開示の化合物は、１つ以上の抗うつ薬、抗精神病薬、鎮静／睡眠薬（例えば、ベンゾジアゼピン、抗痙攣薬、物質乱用治療薬（例えば、メタドン、ナロキソン）および／またはパーキンソン病または気分障害の治療に使用する薬剤と同時に（simultaneously）、逐次（sequentially）または同時期に（contemporaneously）投与され得る。別の例において、副作用は、本開示の化合物を１つ以上の遊離形態または塩形態の第２の治療薬と組み合わせて投与することによって低減または最小化され得、（ｉ）第２の治療薬の用量または（ｉｉ）本開示の化合物と第２の治療薬の両方の用量は、薬剤／化合物が単剤療法として投与される場合よりも低い。

いくつかの実施態様において、本開示は、したがって、さらに患者に１つ以上の治療薬を投与することを含むものであり、該１つ以上の治療薬が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、ＧＡＢＡ活性を調節する（例えば、該活性を増強し、ＧＡＢＡ伝達を促進する）化合物、ＧＡＢＡ－Ｂアゴニスト、５－ＨＴ受容体調節因子（例えば、５－ＨＴ_1Aアゴニスト、５－ＨＴ_2Aアンタゴニスト、５－ＨＴ_2Aインバースアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害薬など）、メラトニン受容体アゴニスト、イオンチャネル調節因子（例えば、ブロッカー）、セロトニン２受容体アンタゴニスト／再取り込み阻害薬（５－ＨＴ₂アンタゴニズムとセロトニン再取り込み阻害の両方を有する化合物、すなわち、ＡＳＲＩ）、オレキシン受容体アンタゴニスト、Ｈ３アゴニストもしくはアンタゴニスト、ノルアドレナリン作動性アゴニストもしくはアンタゴニスト、ガラニンアゴニスト、ＣＲＨアンタゴニスト、ヒト成長ホルモン、成長ホルモンアゴニスト、エストロゲン、エストロゲンアゴニスト、他の向神経活性ステロイド、プロゲステロンもしくはプロゲステロン代謝物、ニューロキニン１薬、抗うつ薬、およびオピエートアゴニストおよび／またはオピエート部分アゴニスト（例えば、μ－、κ－またはδ－オピエート受容体アゴニストまたは部分アゴニスト）、ノシセプチンアゴニスト、薬物代謝の阻害剤、および抗精神病薬、例えば、非定型抗精神病薬から選択される、方法３、または方法３.１～３.１５のいずれか、または方法４もしくは４.１～４.９のいずれかを提供する。いくつかの実施態様において、このような薬剤には、投与されている本開示の化合物の代謝速度を低下させるのに役立つ、レダクターゼ阻害剤、オキシドレダクターゼ阻害剤、またはチトクロムオキシダーゼ（ＣＹＰ酵素）阻害剤などの薬物代謝の阻害剤が含まれる。例えば、このような薬剤には、ケトンレダクターゼおよびステロイドヒドロゲナーゼ（例えば、２０α－ヒドロキシステロイドヒドロゲナーゼまたは２０β－ヒドロキシステロイドヒドロゲナーゼ）の阻害剤が含まれる得る。このようなレダクターゼ、オキシドレダクターゼおよびヒドロゲナーゼの阻害剤に加えて、薬物代謝のこのような阻害剤には、これらの酵素に対する競合的基質も含まれ得る。

いくつかの実施態様において、本開示の化合物と上記した１つ以上の第２の治療薬との組み合わせは、本明細書に記載されるように、医薬組成物またはデポ組成物として患者に投与され得る。該組み合わせ組成物としては、組み合わせた薬剤の混合物、および薬剤の２つ以上の別々の組成物を挙げることができ、これらの個々の組成物は、例えば、患者に一緒に共投与することができる。

第５の態様において、本開示は、例えば方法３のいずれかまたは方法３.１～３.１５のいずれかにおける、上記の１つ以上の障害の治療または予防のための医薬、または例えば方法４のいずれかもしくは４.１～４.９のいずれかにおける、鎮静もしくは麻酔の誘導における医薬、または本明細書に記載の他の方法実施態様における医薬の製造における、式Ｉで示される化合物、例えば化合物１もしくは１～１.３３のいずれか、または式ＩＩで示される化合物、例えば化合物２もしくは２.１～２.３３のいずれか、またはその医薬組成物、例えば組成物２もしくは２.１～２.１１のいずれかの使用を提供する。

第６の態様において、本開示は、例えば方法３のいずれかもしくは方法３.１～３.１５のいずれかにおける、本明細書に記載の１つ以上の障害の治療または予防における、または例えば方法４のいずれかもしくは４.１～４.９のいずれかにおける、鎮静もしくは麻酔の誘導における、または本明細書に記載の他の方法実施態様における、式Ｉで示される化合物、例えば化合物１もしくは１～１.３３のいずれか、または式ＩＩで示される化合物、例えば化合物２もしくは２.１～２.３３のいずれか、またはその医薬組成物、例えば組成物２もしくは２.１～２.１１のいずれかの使用を提供する。

理論に拘束されることなく、本発明は、動物および／またはヒトに投与した場合に、式Ａで示される化合物または式Ｂで示される化合物の代謝を遅くする、変化させる、および／または防止する化合物を提供する：

通常の水素原子（¹Ｈ）と比較して重水素（²Ｈ）原子の化学的および物理的特性（例えば、原子電荷、原子容、極性、原子価など）が非常に似ているため、水素を重水素に置き換えた薬剤化合物は、一般に非重水素化類似体と同様の生物活性を持つが、薬物動態特性が改善されている可能性があると考えられている。特に、重水素原子はプロチウム原子のほぼ２倍の原子質量を持っているが、それらの空間体積および電荷分布が似ていることが重要であり、これらの後者の因子が生体分子との結合に極めて重要である。薬物動態特性の向上は、Ｃ－Ｄ結合の結合力がＨ－Ｄ結合に比べて著しく高く、その結果、酵素（代謝）反応の間のＤ／Ｈ引き抜きに対するエネルギー障壁が高くなる（速度論的同位体効果）ことに起因する。このような置換が薬理活性の過度の損失なしに薬物動態特性の改善をもたらす程度は様々である。したがって、ある状況では、得られる重水素化化合物は、薬物動態的安定性の中程度の増加しかもたらさないが、他の状況では、得られる重水素化化合物は、代謝安定性を大幅に改善することができる。さらに、同時に重水素を置換した場合の効果を確実に予測することは難しいかもしれない。これらは、代謝安定性の相加的（相乗的）な改善をもたらす場合ももたらさない場合もある。

現在までに多くの重水素化医薬化合物が提案され、探求されてきたが、米国食品医薬品局によって承認された重水素化医薬化合物は、ハンチントン病薬テトラベナジンの重水素化バージョンであるデューテトラベナジン（Teva Pharmaceuticals、２０１７年４月）１つだけであり、それは、その非重水素化対応物よりも長い治療的に有用な半減期を有する。

いくつかの実施態様において、本開示は、式Ａで示される化合物の構造の特定の選択された位置に重水素原子を含む化合物を提供する。これらの特定の重水素化は、本発明者らがこれらの化合物に影響を与える可能性が高いと判断した酵素経路との関係のため、該化合物の代謝分解およびクリアランスに影響を与えることが予想される。したがって、これらの新規化合物は、式Ａで示される化合物と実質的に同じ薬理活性を呈し、しかも代謝安定性および薬物動態特性が予想外に改善されることが期待される。

他の実施態様において、本開示は、自然の代謝活性が不安定な官能基を除去し、インビボで式Ａで示される化合物をもたらすように、化合物内に配置された生物学的に不安定な官能基を有する式Ａで示される化合物の類似体である化合物を提供する。このように、本開示のいくつかの化合物をそれを必要とする患者に投与すると、式Ａで示される化合物の該患者の組織への即時放出および遅延放出の両方をもたらす。本開示のこのような化合物は、それ自体では有意な薬理活性を有さないが、式Ａで示される薬理活性化合物のリザーバーとして役立つことが予想される。このように、本開示の化合物は、長時間作用型注射用（ＬＡＩ）または「デポ」医薬組成物としての製剤化に特に適している。理論に拘束されることなく、本開示の化合物を含む注射された「デポ」は、該化合物を体組織に徐々に放出し、その組織において該化合物は徐々に代謝されて式Ａで示される化合物をもたらす。このようなデポ製剤は、本開示の化合物の溶出および放出の速度を制御するために、適切な成分の選択によってさらに調整され得る。

本明細書で使用される「アルキル」は、他に特記しない限り、例えば１～２１炭素原子長の、飽和または不飽和の炭化水素部分である；そのようなアルキルは、他に特記しない限り、直鎖または分枝鎖（例えば、ｎ－ブチルまたはtert－ブチル）であり得、好ましくは直鎖であり得る。例えば、「Ｃ_1-21アルキル」は、１～２１個の炭素原子を有するアルキルを表す。一の実施態様において、アルキルは、１個以上のヒドロキシまたはＣ_1-22アルコキシ（例えば、エトキシ）基で置換されていてもよい。別の実施態様において、アルキルは１～２１個の炭素原子を含有しており、好ましくは直鎖であり、飽和であっても不飽和であってもよく、例えば、いくつかの実施態様において、Ｒ₁は、例えば、それが結合している－Ｃ(Ｏ)－と一緒になって、例えば式Ｉで示される化合物（または式ＩＩで示される化合物）から切断されると天然または非天然の飽和または不飽和脂肪酸の残基を形成するように１～２１個の炭素原子、好ましくは６～１５個の炭素原子、１６～２１個の炭素原子を含有しているアルキル鎖である。

「Ｄ」または「重水素」という用語は、水素原子の²Ｈ同位体をいう。水素の２つの安定同位体の自然存在量は、プロチウム（¹Ｈ）が約９９.９８％、重水素（²Ｈ）が０.０２％である。したがって、一般的な試薬を用いて合成された分子中の水素原子は、平均して、全ての水素原子位置で約０.０２％の重水素が存在する。したがって、当業者は、本明細書に記載されているように、Ｃ－Ｄ結合または「Ｄ」原子を有する化学構造に言及する場合、分子の該位置が、重水素が天然の存在量０.０２％よりも多く存在するように濃縮されていることを意味すると理解するであろう。したがって、分子中のラベル「Ｄ」は、例えば、少なくとも０.１％の重水素、または少なくとも１％の重水素、または少なくとも１０％の重水素を示す。好ましくは、本開示による化合物は、化合物の構造の各指定「Ｄ」原子位置での重水素の組み込みが５０％を超える（すなわち、５０原子％Ｄを超える）、例えば、６０％を超える、または７０％を超える、または８０％を超える、または９０％を超える、または９５％を超える、または９６％を超える、または９７％を超える、または９８％を超える、または９９％を超える。

「薬学的に許容される希釈剤または担体」という用語は、医薬製剤において有用であり、アレルゲン性、発熱性または病原性である物質ならびに潜在的に病気を引き起こすまたは促進することが知られている物質を含まない、希釈剤および担体を意味することが意図される。したがって、薬学的に許容される希釈剤または担体は、例えば血液、尿、髄液、唾液などの体液、ならびに血球および循環タンパク質などのそれらの構成成分を除く。好適な薬学的に許容される希釈剤および担体は、医薬製剤に関するいくつかの周知の専門書のいずれか、例えば、Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002；Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990；Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 20037ybg；Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001；Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000；およびMartindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999)に記載されている（全て出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）。

化合物についての「精製された」、「精製された形態で」または「単離および精製された形態で」という用語は、合成プロセスから（例えば、反応混合物から）、または天然源から、またはそれらの組み合わせから単離された後の該化合物の物理状態をいう。したがって、化合物についての「精製された」、「精製された形態で」または「単離および精製された形態で」という用語は、本明細書に記載のまたは当業者に周知の標準分析技術によって特徴付けられるのに十分な純度の、本明細書に記載のまたは当業者に周知の精製工程（例えば、クロマトグラフィー、再結晶、ＬＣ－ＭＳおよびＬＣ－ＭＳ／ＭＳ技術など）から得られた後の該化合物の物理状態をいう。

他に特記しない限り、本開示の化合物、例えば、化合物１もしくは１.１～１.３３、または化合物２もしくは２.１～２.３３のいずれかは、遊離形態または塩形態で、例えば、酸付加塩として、存在し得る。十分に塩基性を有する本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば塩酸などとの酸付加塩。

本開示の化合物は、医薬品としての使用を意図しており、したがって、薬学的に許容される塩が好ましい。医薬用途に適さない塩は、例えば、本発明の遊離化合物の単離または精製に有用であり、したがって、このような塩も本開示の化合物の範囲内に含まれる。

本開示の化合物は、１つ以上のキラル炭素原子を含み得る。したがって、該化合物は、個々の異性体形態、例えばエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態で、または個々の形態の混合物、例えばラセミ／ジアステレオマー混合物として、存在する。不斉中心が(Ｒ)配置、(Ｓ)配置または(Ｒ,Ｓ)配置にある異性体が存在し得る。本発明は、個々の光学活性異性体およびその混合物（例えば、ラセミ／ジアステレオマー混合物）の両方を包含するものとして理解されるべきである。したがって、本発明の化合物は、ラセミ混合物であってもよいか、または、主に、例えば、例えば７０％エナンチオマー／ジアステレオマー過剰率（「ｅｅ」）超、好ましくは８０％ｅｅ超、より好ましくは９０％ｅｅ超、最も好ましくは９５％ｅｅ超の、純粋または実質的に純粋な異性体形態であってもよい。該異性体の精製および該異性体混合物の分離は、当技術分野で知られている標準的な技術（例えば、カラムクロマトグラフィー、分取ＴＬＣ、分取ＨＰＬＣ、擬似移動床および同類のもの）によって行うことができる。

二重結合または環についての置換基の性質による幾何異性体は、シス（Ｚ）またはトランス（Ｅ）形態で存在し得、両方の異性体形態が本発明の範囲に包含される。

本開示の化合物は、それらの安定同位体および不安定同位体を包含することも意図される。安定同位体は、同種の豊富な核種（すなわち元素）と比較して１つの追加の中性子を含有する非放射性同位体である。このような同位体を含む化合物の活性は保持され、このような化合物はまた非同位体類似体の薬物動態の測定に関して有用性を有すると考えられる。例えば、本開示の化合物の特定位置における水素原子は、重水素（非放射性の安定同位体）で置き換えられ得る。公知の安定同位体の例としては、重水素、¹³Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏが挙げられるがこれらに限定されない。あるいは、同種の豊富な核種（すなわち元素）と比較して複数の追加の中性子を含有する放射性同位体である不安定同位体、例えば¹²³Ｉ、¹³¹Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹¹Ｃ、¹⁸Ｆは、Ｉ、ＣおよびＦの対応する豊富な種と置き換わり得る。本発明の化合物の有用な同位体の別の例は、¹¹Ｃ同位体である。これらの放射性同位体は、本発明の化合物の放射性イメージングおよび／または薬物動態試験に有用である。

したがって、式Ｉおよび式ＩＩで示される化合物の範囲によって具体的に提供される重水素化に加えて、本開示は、さらに、１つ以上の炭素原子、窒素原子または酸素原子が安定または不安定な同位体変種（例えば、¹¹Ｃ、¹³Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ）によって置き換えられており、さらに１つ以上の水素原子がトリチウム（³Ｈ）によって置き換えられている、式Ｉおよび式ＩＩによる化合物を想定している。これらの化合物は、例えば、構造決定（例えば、核磁気共鳴または質量スペクトル分析による）、ならびに代謝および***経路を解明し、潜在的な薬物候補のクリアランスを測定するための放射性イメージング研究の目的に有用である。

本発明の組成物（例えば本発明のデポ組成物）におけるポリマーマトリックスに有用なポリマーとしては、ヒドロキシ脂肪酸のポリエステルおよびその誘導体、または他の薬剤、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸、ポリ－β－ヒドロキシ酪酸、ε－カプロラクトン開環重合体、乳酸－グリコール酸コポリマー、２－ヒドロキシ酪酸－グリコール酸コポリマー、ポリ乳酸－ポリエチレングリコールコポリマーまたはポリグリコール酸－ポリエチレングリコールコポリマー）、アルキルα－シアノアクリレートのポリマー（例えば、ポリ(ブチル２－シアノアクリレート)）、ポリアルキレンオキサレート（例えば、ポリトリメチレンオキサレートまたはポリテトラメチレンオキサレート）、ポリオルトエステル、ポリカーボネート（例えば、ポリエチレンカーボネートまたはポリエチレンプロピレンカーボネート）、ポリオルト－カーボネート、ポリアミノ酸（例えば、ポリ－γ－Ｌ－アラニン、ポリ－γ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸またはポリ－ｙ－メチル－Ｌ－グルタミン酸）、ヒアルロン酸エステル、および同類のものなどが挙げられ、これらポリマーの１つ以上を用いることができる。

好ましい実施態様において、本発明のポリマーマトリックスは、生体適合性かつ生分解性のポリマー材料である。用語「生体適合性」とは、毒性がなく、発癌性がなく、そして体組織において有意に炎症を誘発しない高分子物質と定義される。マトリックス物質は、生分解性であるべきであり、ここで、高分子物質は、体内プロセスによって身体で容易に***可能な生成物に分解されるべきであり、体内に蓄積されるべきでない。生体分解の生成物はまた、ポリマーマトリックスが身体と生体適合性であるという点で身体と生体適合性であるべきである。

「疾患」、「障害」および「状態」という用語は、互換的に使用され、これらを区別して解釈することを意図していない。

「治療有効量」は、疾患または障害に罹患している対象体に投与された場合、治療に予定している期間にわたって疾患または障害の軽減、寛解または退行を生じるのに有効な、（例えば医薬デポに含有されるような）本発明の化合物の量である。

本発明の実施に用いられる投与量は、当然、例えば治療されるべき特定の疾患または状態、用いられる本発明の特定の化合物、投与様式および所望の療法に応じて変化する。他に特記しない限り、（遊離塩基として投与されるかまたは塩形態として投与されるかにかかわらず）投与のための本発明の化合物の量とは、遊離塩基形態の本発明の化合物の量をいうかまたはそれに基づいている（すなわち、該量の算出は遊離塩基量に基づいている）。

本発明の化合物は、経口、舌下、非経口（静脈内、筋肉内、鼻腔内または皮下）または経皮を含む満足な経路により投与することができるが、好ましくは経口投与される。特定の実施態様において、例えばデポ製剤中の、本発明の化合物は、好ましくは非経口で、例えば注射により、投与される。

本開示の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離塩基形態を、水中もしくは有機溶媒中、または両者の混合物中で化学量論的量の適切な酸と反応させることにより調製できる；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。

本開示の化合物を含む医薬組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤（例として、ゴマ油が挙げられるが、これに限定されない）およびガレノス技術分野において既知の技術を使用して調製することができる。したがって、経口投与剤形としては、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤などを挙げることができる。

式Ａで示される化合物の合成方法（そのための中間体を含む）は、国際公開第２０００／０６６６１４号（出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）に開示されている。さらに、米国特許出願公開第２００４／００３４００２号および米国特許出願公開第２００９／０１３１３８３号には、式Ａで示される化合物の５αアナログの合成方法が開示されており、その方法のいくつかは、式Ａで示される化合物の合成にも適用可能である。

本開示の他の化合物の本質的な核は、上記参考文献に開示され、当業者に知られている類似の手順によって製造することができる。本開示の特定の重水素化化合物は、一般に、市販の重水素化試薬が入手可能な場合、非重水素化試薬の代わりにこのような重水素化試薬を用いることによって類似の手段で調製することができる。

本発明の化合物のジアステレオマーの単離または精製は、当技術分野で知られている慣用の方法、例えば、カラム精製、分取薄層クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、結晶化、トリチュレーション、擬似移動床および同類のものによって達成され得る。

調製された化合物のジアステレオマーは、例えば、室温でＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＹ－Ｈ、５μ、３０×２５０ｍｍを用いたＨＰＬＣにより分離し、１０％エタノール／９０％ヘキサン／０.１％ジメチルエチルアミンで溶離することができる。ピークが２３０ｎｍで検出されて、９８～９９.９％ｅｅのジアステレオマーを生成することができる。

３α－ヒドロキシ－３β－メトキシメチル－５β－プレグナン－２０－オン（下記の化合物４）は、以下のスキームに従って調製され得る。一般的に言えば、本開示の化合物は、広く知られている化合物３α－ヒドロキシ－５β－プレグナン－２－オンおよびそのジアステレオマーから出発して当技術分野で既知の方法に従って製造され得る。例えば、下記の重水素化化合物５および６は、重水素化イミダゾール試薬の置換により調製され得る。

反応条件：１）ヨウ化トリメチルスルホキソニウム、カリウムtert－ブトキシド、ＤＭＳＯ、５β－プレグナン－３,２０－ジオン。２）水酸化ナトリウム、メタノール。３）臭素、メタノール。４）イミダゾール、水素化リチウム。５）イミダゾール－ｄ₁、水素化リチウム。６）イミダゾール－ｄ₄、水素化リチウム。

実施例１：１－((３Ｒ,５Ｒ,８Ｒ,９Ｓ,１０Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｓ)－３－ヒドロキシ－３－(メトキシメチル)－１０,１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１７－イル)－２－(１Ｈ－イミダゾール－１－イル)エタン－１－オン（４）

工程１：１－((３Ｒ,５Ｒ,８Ｒ,９Ｓ,１０Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｓ)－１０,１３－ジメチルヘキサデカヒドロスピロ[シクロペンタ[ａ]フェナントレン－３,２'－オキシラン]－１７－イル)エタン－１－オン（１)。
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２.０９ｇ、９.５ｍｍｏｌ）およびカリウムtert－ブトキシド（１.１３４ｇ、１０.０１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０.０ｍＬ）中撹拌溶液をＡｒ下にて６０℃で１時間加熱する。該反応混合物に５β－プレグナン－３,２０－ジオン（２.０ｇ、６.３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一夜撹拌する。反応終了後、反応混合物を氷浴中にて水（３０ｍＬ）によりクエンチして沈殿させる。得られた沈殿物を濾過により回収し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄する。残渣を真空下で一夜乾燥させて、白色粉末として最終生成物（１.９５ｇ、５.８９ｍｍｏｌ）を収率９３％で得る。

工程２：１－((５Ｒ,８Ｒ,９Ｓ,１０Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｓ)－３－ヒドロキシ－３－(メトキシメチル)－１０,１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１７－イル)エタン－１－オン（２）。
水酸化ナトリウム（０.４６５ｇ、１１.６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１８ｍＬ）に溶解し、Ａｒ下にて３０分間加熱還流する。該メタノール溶液に化合物１（１.９２ｇ、５.８１ｍｍｏｌ）をＡｒ下にて室温で徐々に添加し、該溶液を４０℃で一夜加熱する。該反応混合物を氷浴中にて水（６０ｍＬ）によりクエンチして沈殿させる。該混合物に酢酸エチル（４０ｍｌ×３）を添加して最終生成物を抽出し、合わせた有機相を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、白色粉末として最終異性体混合物（１.５３ｇ、４.２ｍｍｏｌ）を収率７２％で得る。

工程３：２－ブロモ－１－((５Ｒ,８Ｒ,９Ｓ,１０Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｓ)－３－ヒドロキシ－３－(メトキシメチル)－１０,１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１７－イル)エタン－１－オン（３)。
化合物２（１.５３、４.２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液にＨＢｒ水溶液（４８％）３滴を添加する。臭素（２３０ｕＬ、４.４５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、暗所にて反応混合物に滴下する。反応終了後、反応混合物を水（６０ｍＬ）によりクエンチする。酢酸エチル（４０ｍｌ×３）を添加して、最終生成物を抽出し、有機相を合わせる。溶媒を蒸発させ、一夜真空乾燥させて、薄白色固体として最終生成物（１.４ｇ、３.１７ｍｍｏｌ）を収率７５％で得る。

工程４：１－((３Ｒ,５Ｒ,８Ｒ,９Ｓ,１０Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｓ)－３－ヒドロキシ－３－(メトキシメチル)－１０,１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１７－イル)－２－(１Ｈ－イミダゾール－１－イル)エタン－１－オン（４）。
イミダゾール（０.０９３ｇ、１.３６ｍｍｏｌ、３.０当量）の０℃でのＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に水素化リチウム（１１.８ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ、３.１当量）を添加する。該溶液をＡｒ下にて０℃で１時間撹拌する。該反応混合物にＴＨＦ（２.５ｍＬ）中の化合物３（０.２ｇ、０.４５ｍｍｏｌ、１.０当量）をＡｒ下にて０℃で５分間にわたって徐々に添加する。０℃で１時間撹拌下後、反応混合物を氷浴中にてメタノールよりクエンチする。有機層を減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、さらに、キラルＳｅｍｉ－ＰｒｅｐＨＰＬＣ（ＡＤ－Ｈ）によって再度精製して、白色粉末として純粋物４（０.０６７ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を単離収率３４％で得る。¹H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.44 (s, 1H), 7.20 - 7.04 (m, 1H), 6.87 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.83 - 4.46 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.24 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.37 - 2.15 (m, 1H), 2.08 - 1.85 (m, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 3H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.47 (ddq, J = 16.7, 10.3, 3.4 Hz, 5H), 1.40 - 1.19 (m, 8H), 1.16 - 1.04 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.93 - 0.80 (m, 1H), 0.68 (s, 3H)。

実施例２：１－((３Ｒ,５Ｒ,８Ｒ,９Ｓ,１０Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｓ)－３－ヒドロキシ－３－(メトキシメチル)－１０,１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１７－イル)－２－(１Ｈ－イミダゾール－１－イル－２－ｄ)エタン－１－オン（５)：
イミダゾール－ｄ₁（０.０７５ｇ、１.０９ｍｍｏｌ、３.０当量）の０℃でのＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に水素化リチウム（０.００９５ｇ、１.１２ｍｍｏｌ、３.１当量）を添加する。該溶液をＡｒ下にて０℃で１時間撹拌する。該反応混合物にＴＨＦ（２.０ｍＬ）中の化合物３（０.１６ｇ、０.３６ｍｍｏｌ、１.０当量）をＡｒ下にて０℃で５分間にわたって徐々に添加する。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を氷浴中にてメタノールによりクエンチする。有機層を減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、さらにキラルＳｅｍｉ－ＰｒｅｐＨＰＬＣ（ＡＤ－Ｈ）によって再度精製して、白色粉末として純粋物５（０.０９ｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を単離収率５７％で得る。¹H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.13 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.89 - 4.54 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.24 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.31 - 2.14 (m, 1H), 2.08 - 1.87 (m, 2H), 1.84 - 1.66 (m, 3H), 1.65 - 1.42 (m, 7H), 1.41 - 1.17 (m, 8H), 1.14 - 1.04 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.94 - 0.78 (m, 1H), 0.68 (s, 3H)。

実施例３：１－((３Ｒ,５Ｒ,８Ｒ,９Ｓ,１０Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｓ)－３－ヒドロキシ－３－(メトキシメチル)－１０,１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１７－イル)－２－(１Ｈ－イミダゾール－１－イル－ｄ３)エタン－１－オン（６）：
イミダゾール－ｄ₄（０.０７８ｇ、１.０９ｍｍｏｌ、３.０当量）の０℃でのＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に水素化リチウム（０.００９５ｇ、１.１２ｍｍｏｌ、３.１当量）を添加する。該溶液をＡｒ下にて０℃で１時間撹拌する。該反応混合物にＴＨＦ（２.０ｍＬ）中の化合物３（０.１６ｇ、０.３６ｍｍｏｌ、１.０当量）をＡｒ下にて０℃で５分間にわたって徐々に添加する。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を氷浴中にてメタノールによりクエンチする。有機層を減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、さらにキラルＳｅｍｉ－ＰｒｅｐＨＰＬＣ（ＡＤ－Ｈ）によって再度精製して、白色粉末として純粋物６（０.０８ｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を単離収率５１％で得る。¹H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 4.98 - 4.50 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.24 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.35 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 3H), 1.57 (ddt, J = 19.9, 9.5, 3.5 Hz, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 4H), 1.40 - 1.17 (m, 8H), 1.15 - 1.04 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.86 (m, 2H), 0.68 (s, 3H)。

実施例４：３α－ヒドロキシ－２１－(１'－イミダゾリル)－３β－メトキシメチル－５β－プレグナン－２０－オンの他の類似体
本開示の範囲内の化合物の他の重水素化類似体は、上記した先行技術の参考手順に従い、通常の試薬の代わりに重水素化試薬を使用することにより、当業者に既知の適切な手段で製造され得る。例えば：

実施例５：３α－ヒドロキシ－２１－(１'－イミダゾリル)－３β－メトキシメチル－５β－プレグナン－２０－オンの薬理活性
３α－ヒドロキシ－２１－(１'－イミダゾリル)－３β－メトキシメチル－５α－プレグナン－２０－オンの、インビトロ効力［[３５Ｓ]－tert－ブチルビシクロホスホロチオネート（ＴＢＰＳ）の結合を阻害する能力］、ロータロッドＴＤ₅₀（半数の試験動物が回転しているロッド上に１分間とどまることができなかった用量）、および試験動物がロータロッド試験に合格できるまでにかかる時間（作用持続期間）を決定する。本発明の化合物のインビトロおよびインビボ活性を測定するためのこれらの方法は米国特許第５,２３２,９１７号に十分に記載されている（出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）。ＴＢＰＳアッセイは化合物のインビトロ効力を示すが、ロータロッドアッセイは化合物の鎮静／睡眠活性を推定する。化合物の作用持続時間は用量に依存し、高用量では延長されるため、作用持続時間は該動物のすべてがロータロッド試験で不合格となった最低用量で測定される。ＩＣ₅₀は、[３５Ｓ]－tert－ブチルビシクロホロチオネート（ＴＢＰＳ）の特異的結合の５０％を阻害するステロイドの用量である。ロータロッドＴＤ₅₀は、ラットのロータロッド試験で半数の動物が不合格となる用量である。すべての動物がロータロッド試験に不合格となった最低用量で測定した作用持続時間は、試験したすべての動物が再びロータロッド試験に合格するのに要する時間である。

実施例６：重水素化化合物のインビボマウス薬物動態
第１の研究において、実施例２および３の化合物を、マウスにおいて標準的な手順を用いて、式Ａで示される化合物（実施例１）と比較する。各試験において、１匹の動物に２種類の化合物を共投与し、血漿中と脳内の相対的な薬物動態を決定する。各試験化合物をポリエチレングリコール４００ビヒクルに溶解し、１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与する。試験化合物を一緒に単回経口投与した後、投与後０.２５、０.５、１、２、４、６時間で血漿中および脳内の濃度を測定する。両化合物の最高濃度、最高濃度までの時間、および曲線下面積（ＡＵＣ）の平均値を決定した。

実施例７：重水素化化合物のインビトロヒト肝細胞薬物動態
実施例１、２および３の化合物を、デュプリケートで実行される標準的なインビトロヒト肝細胞安定性アッセイにおいて比較する。化合物はＤＭＳＯ中の１μＭ溶液として提供され、試験化合物の濃度は試験化合物の添加後０.５、１.０および４.０時間で決定される。

Claims

遊離形態または塩形態（例えば、薬学的に許容される塩形態）の、例えば単離または精製された遊離形態または塩形態の、式Ｉ：
［式中、
Ｘは、Ｈ、－(Ｃ＝Ｏ)－Ｒ_a、－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｏ－Ｒ_a、および－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｎ(Ｒ_a)(Ｒ_b)から選択され；
Ｒ¹は、Ｈ、Ｄ、ＯＣＨ₃、ＯＣＤＨ₂、ＯＣＤ₂ＨおよびＯＣＤ₃から選択され；
Ｒ²～Ｒ⁹の各々は、独立して、ＨおよびＤから選択され；
Ｒ_aおよびＲ_bは、独立して、Ｈ、Ｃ_1-20アルキル（例えば、メチル）、およびＣ_1-4アルキル－アリール（例えば、ベンジル）から選択される；
ただし、Ｒ¹がＯＣＨ₃またはＨであり、Ｒ²～Ｒ⁹が全てＨである場合、Ｘは、－(Ｃ＝Ｏ)－Ｒ_a、－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｏ－Ｒ_a、および－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｎ(Ｒ_a)(Ｒ_b)から選択される］
で示される化合物；または
遊離形態または塩形態（例えば、薬学的に許容される塩形態）の、例えば単離または精製された遊離形態または塩形態の、式ＩＩ：
［式中、
Ｘは、Ｈ、－(Ｃ＝Ｏ)－Ｒ_a、－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｏ－Ｒ_a、および－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｎ(Ｒ_a)(Ｒ_b)から選択され；
Ｒ¹は、Ｈ、Ｄ、ＯＣＨ₃、ＯＣＤＨ₂、ＯＣＤ₂ＨおよびＯＣＤ₃から選択され；
Ｒ²～Ｒ⁸の各々は、独立して、ＨおよびＤから選択され；
Ｒ_aおよびＲ_bは、独立して、Ｈ、Ｃ_1-20アルキル（例えば、メチル）、およびＣ_1-4アルキル－アリール（例えば、ベンジル）から選択される；
ただし、Ｒ¹がＨであり、Ｒ²～Ｒ⁸が全てＨである場合、Ｘは、－(Ｃ＝Ｏ)－Ｒ_a、－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｏ－Ｒ_a、および－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｎ(Ｒ_a)(Ｒ_b)から選択される］
で示される化合物。
ＸがＨである、請求項１に記載の化合物。
Ｘが、－(Ｃ＝Ｏ)－Ｒ_a、－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｏ－Ｒ_a、および－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｎ(Ｒ_a)(Ｒ_b)から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｘが－(Ｃ＝Ｏ)－Ｒ_aである、請求項１に記載の化合物。
Ｘが－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｏ－Ｒ_aである、請求項１に記載の化合物。
Ｘが－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｎ(Ｒ_a)(Ｒ_b)である、請求項１に記載の化合物。
Ｘが－ＣＨ₂－(Ｃ＝Ｏ)－Ｎ(Ｒ_a)(Ｒ_b)であり、Ｒ_bがＨである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ¹がＯＣＨ₃である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ¹がＯＣＤ₃である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ²～Ｒ⁹のうちのいずれか１つまたは２つまたは３つまたは４つがＤである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ²およびＲ³がＤである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ⁵およびＲ⁶がＤである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ⁷～Ｒ⁹のうちのいずれか１つ、２つまたは３つがＤである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
化合物が、
からなる群から選択される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
塩形態の、例えば薬学的に許容される塩の形態の、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
構造の指示位置のうち１つ以上での重水素の組み込みが、５０％を超える（すなわち、５０原子％Ｄを超える）、例えば、６０％を超える、または７０％を超える、または８０％を超える、または９０％を超える、または９５％を超える、または９６％を超える、または９７％を超える、または９８％を超える、または９９％を超える、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む医薬組成物。
組成物が経口投与剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）である、請求項１７に記載の医薬組成物。
組成物が、例えば筋肉注射または皮下注射用の、長時間作用型注射剤として製剤化された、請求項１７に記載の医薬組成物。
ＧＡＢＡ_A受容体調節因子（例えば、ＧＡＢＡ_A受容体の正のアロステリック調節因子）を用いて寛解可能な中枢神経系障害の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする患者に、遊離形態もしくは薬学的に許容される塩形態の請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１７～１９のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
障害が、睡眠障害（例えば、不眠症）、概日リズム障害、相シフト障害（例えば、時差ぼけ）、不安症（全般性不安症、社会不安症、およびパニック症を含む）、心的外傷後ストレス障害、うつ病（例えば、難治性うつ病、大うつ病性障害、双極性うつ病、産後うつ病、季節性情動障害、気分変調症、治療抵抗性うつ病、自殺念慮または自殺行動、および月経前不快気分障害）、強迫性障害（compulsive disorders）（例えば、強迫性障害（obsessive-compulsive disorder））、統合失調症、統合失調感情障害、注意障害（例えば、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ））、痙攣性障害（例えば、発作性疾患、てんかん、またはてんかん重積状態、例えば早期てんかん重積状態、確立したてんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態、および非痙攣性てんかん重積状態、例えば全般性てんかん重積状態および複雑部分てんかん重積状態）、攻撃性の障害（例えば、急性または慢性攻撃性）、激越障害（例えば、急性または慢性激越）、記憶および／または認知の障害（例えば、神経変性障害、アルツハイマー病、老化、レビー小体病、血管性認知症）、運動障害（例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、振戦）、自閉症および自閉症スペクトラム障害（例えば、アスペルガー症候群）、疼痛性障害（例えば、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛）、パーソナリティ障害（例えば、***性パーソナリティ障害、抑うつ性パーソナリティ障害）、血管障害（例えば、脳卒中、血流不全、血管奇形）、摂食障害（例えば、過食症、食欲不振、過食性障害、悪液質）、外傷性脳損傷、物質乱用障害、物質使用障害、物質離脱症候群、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群、および耳鳴症、および神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、昏睡、認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、ジスキネジア、ジストニア）；ならびに効果的な治療のために鎮静または麻酔を必要とする障害からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
鎮静または麻酔の誘導を必要とする患者において鎮静または麻酔を誘導する方法であって、該誘導を必要とする患者に、遊離形態もしくは薬学的に許容される塩形態の請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１７～１９のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
中枢神経系障害の治療もしくは予防のためのまたは鎮静もしくは麻酔を誘導するための医薬の製造における、遊離形態もしくは薬学的に許容される塩形態の請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、または遊離形態もしくは薬学的に許容される塩形態の請求項１７～１９のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。