JP2023538783A - 前立腺がんの放射線治療用線量の選択 - Google Patents

前立腺がんの放射線治療用線量の選択 Download PDF

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Abstract

本発明は、前立腺がん対象者の放射線治療のための線量を選択する方法であって、１つ以上の免疫防御応答遺伝子の各々についての第１の遺伝子発現プロファイル、及び／又は１つ以上のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の各々についての第２の遺伝子発現プロファイル、及び／又は１つ以上のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の各々についての第３の遺伝子発現プロファイルを決定する、又は決定の結果を受け取るステップを含み、前記第１、第２及び第３の発現プロファイルが、対象から取得した生物学的サンプルにおいて決定され、前記第１の遺伝子発現プロファイル、又は前記第２の遺伝子発現プロファイル、又は前記第３の遺伝子発現プロファイル、又は前記第１、第２及び第３の遺伝子発現プロファイルに基づいて放射線治療線量を選択し、適宜、前記選択又は前記選択に基づく治療法の推奨を医療介助者又は対象者に提供するステップを有する、方法に関する。

Description

本発明は、前立腺がん対象者の放射線治療用線量を選択する方法、及び前立腺がん対象者の放射線治療用線量を選択する装置に関する。更に、本発明は、診断キット、キットの使用、前立腺がん対象者の放射線治療のための線量を選択する方法におけるキットの使用、前立腺がん対象者の放射線治療のための線量を選択する方法における第１、第２、及び／又は第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）の使用、並びに対応するコンピュータプログラム製品に関連する。
がんは、細胞群が制御不能の増殖、浸潤、時には転移を示す疾患のクラスである。がんのこれらの３つの悪性の性質により、がんは、自己限定的でありかつ浸潤も転移もしない良性の腫瘍から区別される。前立腺がん（ＰＣａ）は男性で２番目に多く発生する皮膚以外の悪性腫瘍であり、２０１８年には世界中で１３０万の新規症例が診断され、３６０，０００人が死亡すると見積もられた（Ｂｒａｙ Ｆ．らによる「Ｇｌｏｂａｌ ｃａｎｃｅｒ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ２０１８：ＧＬＯＢＯＣＡＮ ｅｓｔｉｍａｔｅｓ ｏｆ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ ｆｏｒ ３６ ｃａｎｃｅｒｓ ｉｎ １８５ ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ」、ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ、Ｖｏｌ．６８、Ｎｏ．６、３９４～４２４頁、２０１８年を参照のこと）。合衆国では新規症例の約９０％が、転移の形成がまだないことを意味する限局性がんに関係する（ＡＣＳ（米国がん協会）による「Ｃａｎｃｅｒ Ｆａｃｔｓ ＆ Ｆｉｇｕｒｅｓ ２０１０」、２０１０年を参照のこと）。
原発性限局性前立腺がんの処置ではいくつかの根治的治療が利用可能であるが、それらの中では手術（根治的前立腺切除、ＲＰ）及び放射線治療（ＲＴ）が最もよく使用される。ＲＴは、外部ビームによって、若しくは前立腺への放射性シードの埋め込み（密封小線源治療）によって、又は両方の組合せによって施される。ＲＴは、手術の対象とならない患者又は限局性若しくは領域性の進行期の腫瘍を有すると診断された患者にとっては特に好ましい。根治的ＲＴは、合衆国において限局性前立腺がんと診断された患者の最大５０％に提供されている（ＡＣＳによる２０１０年の同上を参照のこと）。
処置後、疾患モニタリングのために血中の前立腺がん抗原（ＰＳＡ）レベルが測定される。血中ＰＳＡレベルの増加により、がんの再発又は進行に対する生化学的な代理測定値がもたらされる。しかし、報告された生化学的無増悪生存（ｂＰＦＳ）におけるばらつきは大きい（Ｇｒｉｍｍ Ｐ．らによる「Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌｏｗ，ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ａｎｄ ｈｉｇｈ ｒｉｓｋ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｂｙ ｒａｄｉｃａｌ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ」、ＢＪＵ Ｉｎｔ、Ｓｕｐｐｌ．１、２２～２９頁、２０１２年を参照のこと）。多くの患者の場合、根治的ＲＴ後のｂＰＦＳは５年において、或いは１０年においても９０％を超える。残念ながら、再発のリスクが中程度の患者及び特に再発のリスクがより高い患者の群の場合には、用いたＲＴのタイプに依存して、ｂＰＦＳは５年においておよそ４０％まで下がり得る（Ｇｒｉｍｍ Ｐ．らによる２０１２年の同上を参照のこと）。
ＲＴで処置されていない原発性限局性前立腺がんの患者の多くは、ＲＰを受けることになる（ＡＣＳによる２０１０年の同上を参照のこと）。ＲＰ後、最高リスク群における患者の平均６０％が、５年後、１０年後に生化学的再発を経験する（Ｇｒｉｍｍ Ｐ．らによる２０１２年の同上を参照のこと）。ＲＰ後の生化学的進行のケースでは、主な課題の１つは、これは限局性疾患の再発によるものなのか、１つ以上の転移によるものなのか、又は臨床的な疾患進行にはつながらない無痛性疾患によるものなのかですら不確実なことである（Ｄａｌ Ｐｒａ Ａ．らによる「Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ ｒｏｌｅ ｏｆ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ」、Ｔｒａｎｓｌ Ａｎｄｒｏｌ Ｕｒｏｌ，Ｖｏ．７、Ｎｏ．３、３９９～４１３頁、２０１８年並びにＨｅｒｒｅｒａ Ｆ．Ｇ．及びＢｅｒｔｈｏｌｄ Ｄ．Ｒ．による「Ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ａｆｔｅｒ ｒａｄｉｃａｌ ｐｒｏｓｔａｔｅｃｔｏｍｙ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ」、Ｆｒｏｎｔ Ｏｎｃｏｌ、Ｖｏｌ．６、Ｎｏ．１１７、２０１６年を参照のこと）。前立腺床中に残っているがん細胞を根絶するためのＲＴは、ＲＰ後のＰＳＡ増加後の生存を救援するための主な処置選択肢の１つである。救援放射線治療（ＳＲＴ）の有効性により、複数の因子に依存して１８％～９０％の患者に５年のｂＰＦＳがもたらされた（Ｈｅｒｒｅｒａ Ｆ．Ｇ．及びＢｅｒｔｈｏｌｄ Ｄ．Ｒ．による２０１６年の同上、並びにＰｉｓａｎｓｋｙ Ｔ．Ｍ．らによる「Ｓａｌｖａｇｅ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｄｏｓｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｆｏｒ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ａｆｔｅｒ ｐｒｏｓｔａｔｅｃｔｏｍｙ － Ａ ｍｕｌｔｉ－ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ ｓｔｕｄｙ」、Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓ、Ｖｏｌ．９６、Ｎｏ．５、１０４６～１０５３頁、２０１６年を参照）。
特定の患者群にとって、根治的又は救援ＲＴが効果的でないことは明白である。腸の炎症及び機能不全、尿失禁並びに***機能不全等のＲＴが引き起こし得る深刻な副作用によって、彼らの状況は更に悪化する（Ｒｅｓｎｉｃｋ Ｍ．Ｊ．らによる「Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｌｏｃａｌｉｚｅｄ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ」、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、Ｖｏｌ．３６８、Ｎｏ．５、４３６～４４５頁、２０１３年、及びＨｅｇａｒｔｙ Ｓ．Ｅ．らによる「Ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ａｆｔｅｒ ｒａｄｉｃａｌ ｐｒｏｓｔａｔｅｃｔｏｍｙ ｆｏｒ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ：Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｉｍｉｎｇ ｏｎ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ａ ｌａｒｇｅ， ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ－ｂａｓｅｄ ｃｏｈｏｒｔ」、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ、Ｖｏｌ．１０、Ｎｏ．２、２０１５年を参照のこと）。更に、メディケアの払い戻しに基づく、ＲＴ１コースのコストの中央値は１８，０００ドルであり、最大で約４０，０００ドルまで大きく変動する（Ｐａｒａｖａｔｉ Ａ．Ｊ．らによる「Ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｓｔ ｏｆ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ａｍｏｎｇ ｍｅｄｉｃａｒｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃａｎｃｅｒ」、Ｊ Ｏｎｃｏｌ Ｐｒａｃｔ、Ｖｏｌ．１１、Ｎｏ．５、４０３～４０９頁、２０１５年を参照のこと）。これらの数値には、根治的及び救援ＲＴ後のフォローアップケアの相当の長期にわたるコストは含まれていない。
患者ごとのＲＴの有効性の予測が改善されると、根治的セッティングであれ救援セッティングであれ、治療選択が改善され、生存の可能性が向上することになる。これは、１）ＲＴが効果的であると予測される患者に対してＲＴを最適化すること（例えば、用量漸増又は開始時期を変えることにより）、及び２）ＲＴが効果的ではないと予測される患者を代替の、潜在的により効果的な処置形態に導くこと、によって実現することができる。更にこれによって、効果的でない治療をせずに済むことで患者の苦痛が減り、効果的でない治療に充てられていたコストが減る。
数々の検討が、根治的ＲＴ（Ｈａｌｌ Ｗ．Ａ．らによる「Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌｏｃａｌｉｚｅｄ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ」、Ｓｅｍｉｎ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ、Ｖｏｌ．２７、１１～２０頁、２０１６年、及びＲａｙｍｏｎｄ Ｅ．らによる「Ａｎ ａｐｐｒａｉｓａｌ ｏｆ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｔｏｏｌｓ ｕｓｅｄ ｉｎ ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｎ ｗｉｔｈ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ：Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ」、Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ、Ｖｏｌ．１２、Ｎｏ．１、５６頁、２０１７年を参照のこと）及び根治的ＳＲＴ（Ｈｅｒｒｅｒａ Ｆ．Ｇ．及び Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ｄ．Ｒ．による２０１６年の同上を参照のこと）の応答予測のための測定値に対して行われてきた。これらの測定値の多くは、血液ベースのバイオマーカーであるＰＳＡの濃度に依存する。ＲＴ（根治的並びに救援）の開始前の応答の予測のために検討された数的指標には、ＰＳＡ濃度の絶対的値、前立腺のボリュームに関係する絶対的値、一定期間にわたる絶対的増加及び倍加期間が含まれる。しばしば考慮される他の因子は、グリーソンスコア及び腫瘍の臨床病期である。ＳＲＴセッティングの場合には、更なる因子、例えば切除縁の状態、ＲＰ後の再発までの期間、手術前／手術前後（ｐｅｒｉ－ｓｕｒｇｉｃａｌ）のＰＳＡ値及び臨床病理学的パラメータが適切である。
多様なリスク群における患者の層別化にこれらの臨床的変数は限定的な改善をもたらしたが、より良い予測ツールが必要とされている。
組織及び体液中の広範なバイオマーカー候補が検討されているが、検証は多くの場合限定的であり、全般的には予後情報を実証しているのであって、（治療に特異的な）予測値を実証しているのではない（Ｈａｌｌ Ｗ．Ａ．らによる２０１６年の同上を参照のこと）。少数の遺伝子発現パネルが、民間団体によって現在検証されている。これらのうちの１つ又はいくつかが、今後ＲＴに対する予測値を示す可能性がある（Ｄａｌ Ｐｒａ Ａ．らによる２０１８年の同上を参照のこと）。
結論として、原発性前立腺がん並びに術後の状況について、ＲＴに対する応答のより良い予測、及び放射線治療の個人化、例えば放射線治療のための線量の選択に対する強いニーズが残っている。
本発明の目的は、より良いサルベージ放射線治療を適用することを可能にする、前立腺がん対象者の放射線治療のための線量を選択する方法、及び前立腺がん対象者の放射線治療のための線量を選択する装置を提供することである。本発明の更なる態様は、診断キット、キットの使用、前立腺がん対象者の放射線治療のための線量を選択する方法におけるキットの使用、前立腺がん対象者の放射線治療のための線量を選択する方法における第１、第２、及び／又は第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）の使用、並びに対応するコンピュータプログラム製品を提供することである。
本発明の第１の態様では、前立腺がん対象者の放射線治療のための線量を選択する方法であって：
ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種以上の、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべての免疫防御応答遺伝子の各々についての第１の遺伝子発現プロファイルの決定又は決定の結果を受け取るステップであって、前記第１の遺伝子発現プロファイル（複数可）が対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される、ステップ、及び／又は
ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１つ以上の、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種又はすべての、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の各々についての第２の遺伝子発現プロファイルの決定又は決定の結果を受け取るステップであって、前記第２の遺伝子発現プロファイル（複数可）が、対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される、ステップ、及び／又は
ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１つ以上の、例えば、１、２、３、４、５、６、７種又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の各々についての第３の遺伝子発現プロファイルを決定又は決定の結果を受け取るステップであって、前記第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）が、対象者から取得した生物学的サンプルにおいて決定される、ステップ、
前記第１の遺伝子発現プロファイル（複数可）、又は前記第２の遺伝子発現プロファイル（複数可）、又は前記第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）、又は前記第１、第２及び第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）に基づいて放射線治療線量の選択を決定するステップ、及び
適宜、選択又は選択に基づく治療法の推奨を医療介助者又は対象者に提供するステップを有する、方法が提示される。
したがって、一実施形態において、本発明は、前立腺がん対象者の放射線治療のための線量を選択する方法であって：前記方法は、
ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１つ以上の、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべての免疫防御応答遺伝子の各々についての第１の遺伝子発現プロファイルを決定するステップであって、前記第１の遺伝子発現プロファイルが、対象者から取得された生物学的サンプルにおいて決定される、ステップ、及び／又は
ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１つ以上の、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の各々についての第２の遺伝子発現プロファイルを決定するステップであって、前記第２の遺伝子発現プロファイル（群）が対象者から取得された生物学的サンプルにおいて決定される、ステップ、及び／又は
ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１つ以上の、例えば、１、２、３、４、５、６、７種又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の各々についての第３の遺伝子発現プロファイルを決定するステップであって、前記第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）が、対象者から取得された生物学的サンプルにおいて決定される、ステップ、
前記第１の遺伝子発現プロファイル（複数可）、又は前記第２の遺伝子発現プロファイル（複数可）、又は前記第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）、又は前記第１、第２及び第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）に基づいて放射線治療線量の選択を決定するステップ、及び
適宜、選択又は選択に基づく治療法の推奨を医療介助者又は対象者に提供するステップを有する、方法に関する。
代替の実施形態では、本発明は、前立腺がん対象者の放射線治療のための線量を選択するコンピュータ実装方法であって：
ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１つ以上の、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべての免疫防御応答遺伝子の各々についての第１の遺伝子発現プロファイルの決定の結果を受け取るステップであって、前記第１の遺伝子発現プロファイル（複数可）が、対象者から取得された生物学的サンプルにおいて決定される、ステップ、及び／又は
ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１つ以上の、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の各々についての第２の遺伝子発現プロファイルの決定の結果を受け取るステップであって、前記第２の遺伝子発現プロファイル（複数可）が、対象者から取得された生物学的サンプルにおいて決定される、ステップ、及び／又は
ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７種又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の各々についての第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）の決定の結果を受け取るステップであって、前記第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）が、対象者から得られた生物学的サンプルにおいて決定される、ステップ、
前記第１の遺伝子発現プロファイル（複数可）、又は前記第２の遺伝子発現プロファイル（複数可）、又は前記第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）、又は前記第１、第２及び第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）に基づいて放射線治療線量の選択を決定するステップ、及び
適宜、医療介助者又は対象者に、選択又は選択に基づく治療法の推奨を提供するステップを有する、方法に関する。
近年、がん抑制における免疫系の重要性、並びにがんの発生、促進及び転移における免疫系の重要性は非常に明白である（Ｍａｎｔｏｖａｎｉ Ａ．らによる「Ｃａｎｃｅｒ－ｒｅｌａｔｅｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」、Ｎａｔｕｒｅ、Ｖｏｌ．４５４、Ｎｏ．７２０３、４３６～４４４頁、２００８年及びＧｉｒａｌｄｏ Ｎ．Ａ．らによる「Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ＴＭＥ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｃａｎｃｅｒ」、Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ、Ｖｏｌ．１２０、Ｎｏ．１、４５～５３頁、２０１９年を参照のこと）。免疫細胞及びそれらが分泌する分子は腫瘍微小環境の重要な部分を形成しており、ほとんどの免疫細胞は腫瘍組織に浸潤することができる。免疫系と腫瘍は互いに影響し合い、互いを形作っている。このように、抗腫瘍免疫が腫瘍形成を防ぎ得る一方で、炎症性の腫瘍環境ががんの発生及び増殖を促進する。同時に、免疫系に依存しない様式で発生した腫瘍細胞は、免疫細胞を動員することによって免疫微小環境を形作り、抗がん免疫も抑えながら炎症促進性の効果を有することができる。
腫瘍微小環境中の一部の免疫細胞は、一般的な腫瘍促進効果又は一般的な腫瘍抑制効果のいずれかを有するが、別の免疫細胞は柔軟性を呈し、腫瘍促進と腫瘍抑制の両方の可能性を示す。このように、腫瘍の全体的な免疫微小環境は、存在する多様な免疫細胞、それらが産生するサイトカイン、並びにそれらと腫瘍細胞及び腫瘍微小環境中の他の細胞との相互作用が混ざり合ったものである（Ｇｉｒａｌｄｏ Ｎ．Ａ．らによる２０１９年の同上を参照のこと）。
がん全般における免疫系の役割に関する上記の原則は、前立腺がんにも適用される。慢性的な炎症が良性並びに悪性の前立腺組織の形成と関連付けられており（Ｈａｌｌ Ｗ．Ａ．らによる２０１６年の同上を参照のこと）、ほとんどの前立腺がん組織サンプルが、免疫細胞の浸潤物を示す。腫瘍促進効果を有する特定の免疫細胞の存在が予後の悪化と互いに関係付けられている一方で、ナチュラルキラー細胞がより活性化している腫瘍では、治療に対するより良い応答及びより長い無再発期間が示された（Ｓｈｉａｏ Ｓ．Ｌ．らによる「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ」、Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ、Ｖｏｌ．３８０、Ｎｏ．１、３４０～３４８頁、２０１６年を参照）。
治療は腫瘍微小環境の免疫成分によって影響を及ぼされるが、ＲＴそれ自体もこれら成分の構成に広範に影響する（Ｂａｒｋｅｒ Ｈ．Ｅ．らによる「Ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ａｆｔｅｒ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｒ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ」、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ、Ｖｏｌ．１５、Ｎｏ．７、４０９～４２５頁、２０１５年を参照）。抑制性の細胞タイプは比較的放射線に非感受性であるため、それらの相対的な数は増加する。反作用的に、与えられた放射線障害は細胞生存経路を活性化し、免疫系を刺激し、それが炎症応答及び免疫細胞の動員を誘発する。正味の効果が腫瘍促進性であるか腫瘍抑制性であるかは今のところ不明であるが、がん免疫治療の増強に対するその可能性が検討されている。
免疫系の状態及び免疫微小環境の状態は治療有効性に大きな影響を与えるため、この影響を予測するマーカーを同定する能力は、放射線治療のための線量のより良い選択を可能にする助けとなり得る、というアイデアに本発明は基づく。
更に、既知のＰＤＥ４Ｄ７バイオマーカーが放射線治療応答の予測因子として優れていることが証明されているため、ＰＤＥ４７バイオマーカーと相関の高いマーカーを同定する能力は、放射線治療のための線量のより良い選択を可能にする助けとなり得る、というアイデアに本発明は基づく。
免疫応答防御遺伝子
ゲノムＤＮＡの完全性及び安定性は、恒常的に放射線への曝露、ウイルス又は細菌感染だけでなく、酸化ストレス及び複製ストレス等の様々な細胞内外の要因によって引き起こされるストレス下にある（Ｇａｓｓｅｒ Ｓ．らによる「Ｓｅｎｓｉｎｇ ｏｆ ｄａｎｇｅｒｏｕｓ ＤＮＡ」、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、１６５、３３～４６頁、２０１７年を参照のこと）。ＤＮＡの構造及び安定性を維持するために、細胞は様々な要因によって引き起こされる一本鎖又は二本鎖切断等のすべての種類のＤＮＡ損傷を認識できなければならない。このプロセスには、ＤＮＡ認識経路の一部として、損傷の種類に応じた多数の特異的なタンパク質が関与している。
近年の知見から、免疫系が感染細胞又は他の病変細胞を識別するために、誤った場所に局在しているＤＮＡ（例えば、核とは対照的に細胞質画分に不自然に発生するＤＮＡ）及び損傷ＤＮＡ（例えば、がん発生に伴う突然変異によるもの）を利用している一方で、健康な細胞に存在するゲノム及びミトコンドリアＤＮＡはＤＮＡ認識経路によって無視されることが示されている。病変細胞では、細胞質ＤＮＡセンサータンパク質が、細胞の細胞質で不自然に発生するＤＮＡの検出に関与していることが実証されている。異なる核酸センサーによるこのようなＤＮＡの検出は、核内因子κＢ（ＮＦ－ｋＢ）やインターフェロンＩ型（ＩＦＮ Ｉ型）のシグナルに続く自然免疫系成分の活性化につながる同様の応答につながる。ウイルスのＤＮＡを認識するとＩＦＮ Ｉ型応答が起こることは知られているが、ＤＮＡ損傷を感知することによって免疫応答が開始し得るという知見は近年蓄積されつつある。
エンドソームに局在するＴＬＲ９（Ｔｏｌｌ様受容体９）は、アダプタータンパク質である骨髄分化一次応答タンパク質８８（ＭＹＤ８８）を介して下流でシグナル伝達することにより、ＤＮＡの免疫認識に関与することが明らかになっている最初のＤＮＡセンサー分子の１つであった。この相互作用により、次いでマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）及びＮＦ－ｋＢが活性化される。ＴＬＲ９はまた、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）のＩｋＢキナーゼアルファ（ＩＫＫアルファ）を介してＩＲＦ７を活性化することにより、Ｉ型インターフェロンの生成を誘導する。ＩＦＩ１６（ＩＦＮ－ガンマ－誘導タンパク質１６）、ｃＧＡＳ（環状ＤＭＰ－ＡＭＰ合成酵素、ＤＤＸ４１ （ＤＥＡＤ－ボックスヘリカーゼ４１）並びにＺＢＰ１ （Ｚ－ＤＮＡ結合タンパク質１）等の様々な他のＤＮＡ免疫受容体はＳＴＩＮＧ （ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ ＩＦＮ ｇｅｎｅｓ）と相互作用し、ＴＢＫ１ （ＴＡＮＫ結合キナーゼ１）を通じてＩＫＫ複合体及びＩＲＦ３を活性化する。また、ＺＢＰ１はＲＩＰ１及びＲＩＰ３（それぞれ受容体共役タンパク質１、３）の動員を介して、ＮＦ－ｋＢを活性化させる。ヘリカーゼＤＨＸ３６（ＤＥＡＨボックスヘリカーゼ３６）はＴＲＩＤと複合体中で相互作用してＮＦ－ｋＢ及びＩＲＦ－３／７を誘導する一方、ＤＨＸ９ヘリカーゼは形質細胞様樹状細胞においてＭＹＤ８８依存性のシグナル伝達を活性化させる。ＤＮＡセンサーＬＲＲＦＩＰ１（ロイシンリッチリピートフライトレス相互作用タンパク質）は、ベータ－カテニンと複合体化してＩＲＦ３の転写を活性化する一方、ＡＩＭ２（ａｂｓｅｎｔ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ ２）はアダプタータンパク質ＡＳＣ（アポトーシススペック様タンパク質）を動員して、インターロイキン－１ベータ（ＩＬ－１ベータ）及びＩＬ－１８の分泌につながるカスパーゼ１活性化インラマサーム複合体を誘導する（Ｇａｓｓｅｒ Ｓ．らによる２０１７年の同書の図１参照、炎症性サイトカインの産生及び自然免疫受容体の活性化のためのリガンドの発現につながるＤＮＡ損傷及びＤＮＡセンサー経路の概略を提供する。非相同末端接合経路（橙）、相同組換え（赤）、インフラマソーム（深緑）、ＮＦ－ｋＢ及びインターフェロン応答（薄緑）のメンバーが示されている）。
がんにおいてＤＮＡセンサー経路を活性化する原因となる因子及び機構は、現在のところよく解明されていない。疾患のすべての病期の異なるがん種において、ＩＦＮの発現に関与する腫瘍内ＤＮＡ種、センサー及び経路を同定することが重要である。がんの治療標的に加えて、このような因子は予後的及び予測的な価値も有し得る。現在、新規のＤＮＡセンサー経路アゴニスト及びアンタゴニストが開発され、前臨床試験でテストされている。このような化合物は、がん、自己免疫、及び潜在的には他の疾患の病因におけるＤＮＡセンサー経路の役割を特徴づけるのに有用であろう。
同定された免疫防御応答遺伝子ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１は、それぞれ以下のように同定された：５３８前立腺がん患者の群をＲＰで処置し、前立腺がん組織を、臨床パラメータ（例えば、病理学的グリーソングレードグループ（ｐＧＧＧ）、病理状態（ｐＴ ｓｔａｇｅ））並びに関連する転帰パラメータ（例えば、生化学的再発（ＢＣＲ）、転移性再発、前立腺がん特異的死亡（ＰＣａ ｄｅａｔｈ）、救援放射線照射処置（ＳＲＴ）、救援アンドロゲン遮断処置（ＳＡＤＴ）、化学療法（ＣＴＸ））と共に保管した。これらの患者のそれぞれに対して、Ａｌｖｅｓ ｄｅ Ｉｎｄａ Ｍ．らによる「Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｙｃｌｉｃ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ－４Ｄ７ ｆｏｒ ｉｔｓ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｔｏ Ｒｉｓｋ Ｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ａ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｃｏｈｏｒｔ ｗｉｔｈ Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ」、Ｅｕｒ Ｕｒｏｌ Ｆｏｃｕｓ、Ｖｏｌ．４、Ｎｏ．３、３７６～３８４頁、２０１８年に記載されているように、ＰＤＥ４Ｄ７スコアを計算し、４つのＰＤＥ４Ｄ７スコアクラスにカテゴリー化した。ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１は、ＰＤＥ４Ｄ７の発現レベルが最も低い患者サンプルに相当する一方で、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス４は、ＰＤＥ４Ｄ７発現のレベルが最も高い患者サンプルに相当する。次いで、５３８前立腺がん対象者のＲＮＡＳｅｑ発現データ（ＴＰＭ－百万あたりの転写物数（Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ Ｐｅｒ Ｍｉｌｌｉｏｎ））を、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１とクラス４との間の差次的遺伝子発現に対して調査した。具体的には、タンパク質をコードするおよそ２０，０００の転写物について、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１の患者の平均発現レベルが、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス４の患者の平均発現レベルの２倍を超えるかどうかを決定した。この分析により、４つのＰＤＥ４Ｄ７スコアクラスのそれぞれにおける最低平均発現が１ＴＰＭである状態で、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１／ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス４の比が２を超える６３７遺伝子が得られた。次いで、これらの６３７遺伝子を更に分子経路分析（ｗｗｗ．ｄａｖｉｄ．ｎｃｉｆｃｒｆ．ｇｏｖ）に供した結果、様々な濃縮されたアノテーションクラスターが得られた。アノテーションクラスター＃２は、ウイルスに対する防御応答、ウイルスゲノム複製の負の制御、及びＩ型インターフェロンシグナル伝達の機能を有する３０遺伝子における濃縮（濃縮スコア：１０．８）を示した。更なるヒートマップ分析により、これらの免疫防御応答遺伝子は、全般的に、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス４における患者由来のサンプルよりも、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１における患者由来のサンプルにおいて高発現していることを確認した。ウイルスに対する防御応答、ウイルスゲノム複製の負の制御、並びにＩ型インターフェロンシグナル伝達の機能を有する遺伝子のクラスは、同じ分子機能を有する遺伝子を更に同定するために文献検索により６１遺伝子に更に濃縮された。６１遺伝子からの更なる選択を、前立腺がんで死亡した患者と死亡しなかった患者を分離する組合せ羃乗に基づいて行った結果、１４遺伝子の好ましいセットが得られた。これらの遺伝子の発現が低いサブコホートでは、全患者コホート（＃５３８）及び術後疾患再発後に救援ＲＴ（ＳＲＴ）を受けた１５１人の患者のサブコホートと比較して、イベント（転移、前立腺がん特有死）数が増加することが明らかになった。
Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子
病原体に対する免疫応答は、様々な段階において誘発され得る：侵入者を入れないための皮膚等の物理的なバリアがある。破られた場合には、最初の素早い非特異的な応答である、自然免疫が働き始める。これで不十分な場合には、適応免疫応答が誘発される。これははるかにより特異的であるが、病原体に初めて遭遇する場合は発現するのに時間がかかる。リンパ球は、自然免疫系由来の活性化された抗原提示細胞と相互作用することによって活性化する。また、同じ病原体と次に遭遇する際により早く応答するための記憶の維持にも関与している。
活性化されると、リンパ球は高度に特異的かつ効果的になるため、リンパ球は、中枢性寛容として知られるプロセスである、それらの自己を認識する能力に対する負の選択を受ける。選択部位においてすべての自己抗原が発現しているわけではないため、末梢性寛容の機構、例えば、共刺激非存在下でのＴＣＲのライゲーション、抑制性共受容体の発現、及びＴｒｅｇによる抑制等も同様に発達した。活性化と抑制との間のバランスの乱れは、それぞれ、自己免疫障害、或いは免疫不全及びがんにつながる恐れがある。
Ｔ細胞の活性化は、関与するＴ細胞のロケーションとタイプに依存して、様々な機能的結果を有し得る。ＣＤ８＋Ｔ細胞が細胞傷害性エフェクター細胞に分化する一方で、ＣＤ４＋Ｔ細胞はＴｈ１（ＩＦＮγの分泌及び細胞性免疫の促進）又はＴｈ２（ＩＬ４／５／１３の分泌並びにＢ細胞及び液性免疫の促進）に分化し得る。つい最近同定された他のＴ細胞サブセット、例えば、免疫活性化に対する抑制効果を有するＴｒｅｇ等への分化も可能である（Ｍｏｓｅｎｄｅｎ Ｒ．及びＴａｓｋｅｎ Ｋ．による「Ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ－Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｔ－ｃｅｌｌｓ」、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ、Ｖｏｌ．２３、Ｎｏ．６、１００９～１０１６頁、２０１１年、特に、図４のＴ細胞の活性化及びＰＫＡによるそのモジュレーション、並びにＴａｓｋｅｎ Ｋ．及びＲｕｐｐｅｌｔ Ａ．による「Ｎｅｇａｔｉｖｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ－ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ ｃＡＭＰ－ＰＫＡ－Ｃｓｋ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ Ｔ－ｃｅｌｌ ｌｉｐｉｄ ｒａｆｔｓ」、Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ、Ｖｏｌ．１１、２９２９～２９３９頁、２００６年を参照のこと）。
ＰＫＡとＰＤＥ４が調節するシグナル伝達の両方が、ＴＣＲ誘導性のＴ細胞活性化と交わって、反対の効果でその調節を微調整する（Ａｂｒａｈａｍｓｅｎ Ｈ．らによる「ＴＣＲ－ ａｎｄ ＣＤ２８－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４ ｔｏ ｌｉｐｉｄ ｒａｆｔｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ ＴＣＲ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ」、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、Ｖｏｌ．１７３、４８４７～４８４８頁、２００４年、特に、ＴＣＲの活性化におけるＰＫＡとＰＤＥ４の反対の作用を示す図６を参照のこと）。これらのエフェクターを結びつける分子は、細胞外のリガンドの作用の細胞内セカンドメッセンジャーであるサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）である。Ｔ細胞内で、ｃＡＭＰは、プロスタグランジン、アデノシン、ヒスタミン、ベータアドレナリン作動薬、神経ペプチドホルモン及びベータエンドルフィンの効果を媒介する。これら細胞外分子のＧＰＣＲへの結合は、ＧＰＣＲのコンフォメーション変化と、刺激性サブユニット（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ ｓｕｂｕｎｉｔｓ）の遊離と、それに続くＡＴＰをｃＡＭＰに加水分解するアデニル酸シクラーゼ（ＡＣ）の活性化とをもたらす（Ａｂｒａｈａｍｓｅｎ Ｈ．ら、２００４、同上、の図６を参照のこと）。唯一ではないものの、ＰＫＡは、ｃＡＭＰシグナル伝達の主要なエフェクターである（Ｍｏｓｅｎｄｅｎ Ｒ．及びＴａｓｋｅｎ Ｋ．による２０１１年の同上、並びにＴａｓｋｅｎ Ｋ．及びＲｕｐｐｅｌｔ Ａ．による２００６年の同上を参照のこと）。機能レベルでは、ｃＡＭＰのレベルの増加は、Ｔ細胞におけるＩＦＮγとＩＬ－２の産生の低下につながる（Ａｂｒａｈａｍｓｅｎ Ｈ．らによる２００４年の同上を参照のこと）。ＴＣＲ活性化を妨害することに加え、ＰＫＡは更に多くの効果を有する（Ｔｏｒｈｅｉｍ Ｅ．Ａ．による「Ｉｍｍｕｎｉｔｙ Ｌｅａｓｈｅｄ－Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ」、博士号（ＰｈＤ）の学位論文、Ｔｈｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｅｎｔｒｅ ｏｆ Ｏｌａ、オスロ大学、ノルウェー、２００９年の図１５を参照のこと）。
ナイーブＴ細胞では、高リン酸化型のＰＡＧが、Ｃｓｋを脂質ラフトに対して標的化する。エズリン－ＥＢＰ５０－ＰＡＧの足場複合体を介して、ＰＫＡはＣｓｋに対して標的化される。ＰＫＡによって特異的にリン酸化されることにより、Ｃｓｋは、ＬｃｋとＦｙｎを負に調節してそれらの活性を弱め、Ｔ細胞の活性化をダウンレギュレートすることができる（Ａｂｒａｈａｍｓｅｎ Ｈ．らによる２００４年の同上の図６を参照のこと）。ＴＣＲの活性化時に、ＰＡＧは脱リン酸化され、Ｃｓｋはラフトから遊離する。Ｃｓｋの解離はＴ細胞の活性化を進行させるために必要である。同一の時間経過の中で、Ｃｓｋ－Ｇ３ＢＰ複合体が形成され、それによってＣｓｋは脂質ラフトの外に隔離されるようである（Ｍｏｓｅｎｄｅｎ Ｒ．及びＴａｓｋｅｎ Ｋ．による２０１１年の同上、並びにＴａｓｋｅｎ Ｋ．及びＲｕｐｐｅｌｔ Ａ．による２００６年の同上を参照のこと）。
一方で、ＴＣＲとＣＤ２８の複合刺激が、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼＰＤＥ４の脂質ラフトへの動員を媒介し、それがｃＡＭＰの分解を亢進させる（Ａｂｒａｈａｍｓｅｎ Ｈ．らによる２００４年の同上の図６を参照のこと）。それにより、ＴＣＲが誘導するｃＡＭＰの産生が阻止され、Ｔ細胞の免疫反応が増強する。ＴＣＲの単独刺激時には、ＰＤＥ４の動員はｃＡＭＰレベルを十分に低下させるには少なすぎ、それゆえＴ細胞の最大活性化は起こり得ない（Ａｂｒａｈａｍｓｅｎ Ｈ．らによる２００４年の同上を参照のこと）。
このように、近位のＴＣＲシグナル伝達を能動的に抑制することによって、ｃＡＭＰ－ＰＫＡ－Ｃｓｋを介したシグナル伝達はＴ細胞活性化のための閾値を設けていると考えられる。ＰＤＥの動員は、この抑制を阻止し得る。組織又は細胞タイプに特異的な調節は、ＡＣ、ＰＫＡ及びＰＤＥの複数のアイソフォームの発現によって達成される。上記で言及したように、自己免疫障害、免疫不全及びがんの発症を防ぐために、活性化と抑制との間のバランスが厳しく調節される必要がある。
同定されたＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０は、以下のように同定された：５３８前立腺がん患者の群をＲＰで処置し、前立腺がん組織を、臨床パラメータ（例えば、病理学的グリーソングレードグループ（ｐＧＧＧ）、病理状態（ｐＴ ｓｔａｇｅ））並びに関連する転帰パラメータ（例えば、生化学的再発（ＢＣＲ）、転移性再発、前立腺がん特異的死亡（ＰＣａ ｄｅａｔｈ）、救援放射線照射処置（ＳＲＴ）、救援アンドロゲン遮断処置（ＳＡＤＴ）、化学療法（ＣＴＸ））と共に保管した。これらの患者のそれぞれに対して、Ａｌｖｅｓ ｄｅ Ｉｎｄａ Ｍ．らによる「Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｙｃｌｉｃ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ－４Ｄ７ ｆｏｒ ｉｔｓ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｔｏ Ｒｉｓｋ Ｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ａ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｃｏｈｏｒｔ ｗｉｔｈ Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ」、Ｅｕｒ Ｕｒｏｌ Ｆｏｃｕｓ、Ｖｏｌ．４、Ｎｏ．３、３７６～３８４頁、２０１８年に記載されているように、ＰＤＥ４Ｄ７スコアを計算し、４つのＰＤＥ４Ｄ７スコアクラスにカテゴリー化した。ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１は、ＰＤＥ４Ｄ７の発現レベルが最も低い患者サンプルに相当する一方で、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス４は、ＰＤＥ４Ｄ７発現のレベルが最も高い患者サンプルに相当する。次いで、５３８前立腺がん対象者のＲＮＡＳｅｑ発現データ（ＴＰＭ－百万あたりの転写物数（Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ Ｐｅｒ Ｍｉｌｌｉｏｎ））を、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１とクラス４との間の差次的遺伝子発現に対して調査した。具体的には、タンパク質をコードするおよそ２０，０００の転写物について、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１の患者の平均発現レベルが、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス４の患者の平均発現レベルの２倍を超えるかどうかを決定した。この分析により、４つのＰＤＥ４Ｄ７スコアクラスのそれぞれにおける最低平均発現が１ＴＰＭである状態で、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１／ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス４の比が２を超える６３７遺伝子が得られた。次いで、これらの６３７遺伝子を更に分子経路分析（ｗｗｗ．ｄａｖｉｄ．ｎｃｉｆｃｒｆ．ｇｏｖ）に供した結果、様々な濃縮されたアノテーションクラスターが得られた。アノテーションクラスター＃６は、原発性免疫不全及びＴ細胞受容体シグナル伝達の活性化における機能を有する１７遺伝子における濃縮（濃縮スコア：５．９）を示した。更なるヒートマップ分析により、これらのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子は、全般的に、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス４における患者由来のサンプルよりも、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１における患者由来のサンプルにおいて高発現していることを確認した。
ＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子
同定されたＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２は、以下のように同定した。前立腺がん患者５７１人について作成したＲＮＡｓｅｑデータにおいて、約６万の転写物から、このデータで既知のバイオマーカーＰＤＥ４Ｄ７の発現と相関している遺伝子の範囲を同定した。５７１サンプルにわたるこれらの遺伝子のいずれかとＰＤＥ４Ｄ７の発現との相関は、ピアソン相関によって行われ、正の相関の場合は０～１の値として、又は負の相関の場合は－１～０の間の値で表される。
相関係数の式は以下のとおりである：
Figure 2023538783000002
 式中、上線付きｘ及び上線付きｙはそれぞれ全サンプルのＡＶＦＥＲＡＧＥ（ＰＤＥ４Ｄ７）及びＡＶＥＲＡＧＥ（遺伝子）を意味する。相関係数の計算のための入力データとして、ＰＤＥ４Ｄ７スコア（Ａｌｖｅｓ ｄｅ Ｉｎｄａ Ｍ．らによる、２０１８年の同書を参照）及びＲＮＡｓｅｑで決定した関心遺伝子あたりのＴＰＭ遺伝子発現値（下記参照）を使用した。
約６０，０００の転写物のいずれかの発現とＰＤＥ４Ｄ７の発現との間で特定された最大の負の相関係数は－０．３８であり、約６０，０００の転写物のいずれかの発現とＰＤＥ４Ｄ７の発現との間で特定された最大の正の相関係数は＋０．５６であった。相関が－０．３１～－０．３８、並びに＋０．４１～＋０．５６の範囲にある遺伝子を選択した。これらの特徴に合致する合計７７の転写物を同定した。これらの７７の転写物から、術後の生化学的再発により救援放射線治療（ＳＲＴ）を受けた患者１８６人のサブコホートにおいてＣｏｘ回帰組合せモデルを繰り返しテストすることによって８つのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２を選択した。テストした臨床エンドポイントは、ＳＲＴ開始後の前立腺がん特異的死亡であった。８遺伝子を選択する境界条件は、モデルに保持されたすべての遺伝子について、多変量Ｃｏｘ－回帰のｐ値が０．１未満であるという制約によって与えられた。
「ＡＢＣＣ５」という用語は、ヒトＡＴＰ結合カセットサブファミリーＣメンバー５遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１１４７７０）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０２３５８７．２又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００５６８８．３で定義の配列、具体的には、上記に示したＡＢＣＣ５転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応する配列番号１又は配列番号２に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＡＢＣＣ５ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１０１８８８１．１及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００５６７９で定義のタンパク質配列に対応する、例えば配列番号３又は配列番号４に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＡＢＣＣ５」という用語はまた、ＡＢＣＣ５に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば 配列番号１又は配列番号２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号３又は配列番号４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一のアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１又は配列番号２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＡＩＭ２」は、Ａｂｓｅｎｔ ｉｎ Ｍｅｌａｎｏｍａ ２遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１６３５６８）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００４８３３で定義の配列、具体的には、上記に示したＡＩＭ２転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応する、配列番号５に定めるとおりの配列のことを指し、それはまた、ＡＩＭ２ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿００４８２４で定義のタンパク質配列に対応する、例えば配列番号６に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＡＩＭ２」という用語はまた、ＡＩＭ２に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば配列番号５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＡＰＯＢＥＣ３Ａ」という用語は、アポリポプロテインＢ ｍＲＮＡ編集酵素触媒サブユニット３Ａ遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１２８３８３）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１４５６９９で定義の配列、具体的には、上記に示したＡＰＯＢＥＣ３Ａ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応する配列番号７に定めるとおりの塩基配列のことを指し、それはまた、ＡＰＯＢＥＣ３ＡポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿６６３７４５で定義のタンパク質配列に対応する、例えば配列番号８に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＡＰＯＢＥＣ３Ａ」という用語はまた、ＡＰＯＢＥＣ３Ａに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば。配列番号７に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号７に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＣＤ２」という用語は、分化抗原群２の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１１６８２４）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１７６７に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＤ２転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号９に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＣＤ２ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１７５８に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＣＤ２」という用語はまた、ＡＩＭ２に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＣＤ２４７」という用語は、分化抗原群２４７の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１９８８２１）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００７３４又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１９８０５３に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＤ２４７転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１１又は配列番号１２に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＣＤ２４７ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０００７２５及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿９３２１７０に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１３又は配列番号１４に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＣＤ２４７」という用語はまた、ＣＤ２４７に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１１又は配列番号１２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１３又は配列番号１４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１３又は配列番号１４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１１又は配列番号１２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＣＤ２８」という用語は、分化抗原群２８の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１７８５６２）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００６１３９又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２４３０７８に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＤ２８転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１５又は配列番号１６に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＣＤ２８ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００６１３０及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２３０００７に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１７又は配列番号１８に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＣＤ２８」という用語はまた、ＣＤ２８に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１５又は配列番号１６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１７又は配列番号１８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１７又は配列番号１８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１５又は配列番号１６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＣＤ３Ｅ」という用語は、分化抗原群３Ｅの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１９８８５１）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００７３３に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＤ３Ｅ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１９に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＣＤ３ＥポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０００７２４に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号２０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＣＤ３Ｅ」という用語はまた、ＣＤ３Ｅに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号２０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号２０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＣＤ３Ｇ」という用語は、分化抗原群３Ｇの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１６０６５４）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００００７３に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＤ３Ｇ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号２１に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＣＤ３ＧポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００００６４に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号２２に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＣＤ３Ｇ」という用語はまた、ＣＤ３Ｇに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号２１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号２２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号２２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号２１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＣＤ４」という用語は、分化抗原群４の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００１０６１０）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００６１６に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＤ４転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号２３に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＣＤ４ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０００６０７に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号２４に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＣＤ４」という用語はまた、ＣＤ４に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号２３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号２４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号２４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号２３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＣＩＡＯ１」という用語は、細胞質鉄－硫黄アセンブリ成分１遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１４４０２１）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００４８０４で定義の塩基配列、具体的には、上記に示したＣＩＡＯ１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応する配列番号２５に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＣＩＡＯ１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿６６３７４５で定義のタンパク質配列に対応する、例えば配列番号２６に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＣＩＡＯ１」という用語はまた、ＣＩＡＯ１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号２５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号２６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号２６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号２５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＣＳＫ」という用語は、Ｃ末端Ｓｒｃキナーゼの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１０３６５３）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００４３８３に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＳＫ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号２７に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＣＳＫポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００４３７４に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号２８に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＣＳＫ」という用語はまた、ＣＳＫに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号２７に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号２８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号２８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号２７に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＣＵＸ２」という用語は、ヒトＣｕｔ様ホメオボックス２遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１１１２４９）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１５２６７．３で定義の配列、具体的には、上記に示したＣＵＸ２転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応する配列番号２９に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＣＵＸ２ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿０５６０８２．２で定義のタンパク質配列に対応する、例えば配列番号３０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＣＵＸ２」という用語はまた、ＣＵＸ２に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば配列番号２９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号３０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号３０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号２９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＤＤＸ５８」という用語は、ＤＥｘＤ／Ｈ－ｂｏｘヘリカーゼ５８遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１０７２０１）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１４３１４で定義の配列、具体的には、上記に示したＤＤＸ５８転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応する配列番号３１に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＤＤＸ５８ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿０５５１２９に定義のタンパク質配列に対応する、例えば配列番号３２に定めるとおりの対応するアミノ酸配列に関する。
「ＤＤＸ５８」という用語はまた、ＤＤＸ５８に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば配列番号３１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号３２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号３２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号３１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＤＨＸ９」という用語は、ＤＥｘＤ／Ｈ－ボックスヘリカーゼ９遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１３５８２９）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３５７で定義の配列、具体的には、上記に示したＤＨＸ９転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応する配列番号３３に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＤＨＸ９ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿００１３４８で定義のタンパク質配列に対応する、例えば配列番号３４に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＤＨＸ９」という用語はまた、ＤＨＸ９に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば配列番号３３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号３４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号３４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号３３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＥＺＲ」という用語は、Ｅｚｒｉｎの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００９２８２０）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００３３７９に定義の配列、具体的には、上記に示したＥＺＲ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号３５に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＥＺＲポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００３３７０に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号３６に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＥＺＲ」という用語はまた、ＥＺＲに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号３５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号３６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号３６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号３５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＦＹＮ」という用語は、ＦＹＮ Ｐｒｏｔｏ－Ｏｎｃｏｇｅｎｅの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００１０８１０）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２０３７、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１５３０４７又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１５３０４８に定義の配列、具体的には、上記に示したＦＹＮ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号３７、配列番号３８又は配列番号３９に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＦＹＮポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００２０２８、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿６９４５９２及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＸＰ＿００５２６６９４９に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号４０、配列番号４１、又は配列番号４２に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＦＹＮ」という用語はまた、ＦＹＮに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号３７、配列番号３８又は配列番号３９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号４０、配列番号４１又は配列番号４２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号４０、配列番号４１又は配列番号４２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号３７、配列番号３８又は配列番号３９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＩＦＩ１６」という用語は、インターフェロンガンマ誘導タンパク質１６遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１６３５６５）、例えばＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００５５３１で定義の配列、具体的には上記に示したＩＦＩ１６転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応する、配列番号４３に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＩＦＩ１６ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿００５５２２で定義のタンパク質配列に対応する、例えば配列番号４４に定めるとおりの対応するアミノ酸の配列にも関する。
「ＩＦＩ１６」という用語はまた、ＩＦＩ１６に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば配列番号４３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号４４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、配列番号４４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号４３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＩＦＩＨ１」という用語は、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｗｉｔｈ Ｈｅｌｉｃａｓｅ Ｃ Ｄｏｍａｉｎ １遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１１５２６７）、例えば、ＮＣＢＩ参照ＮＭ＿０２２１６８で定義の配列、具体的には、上記に示したＩＦＩＨ１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応する配列番号４５に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＩＦＩＨ１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿０７１４５１で定義のタンパク質配列に対応する、例えば配列番号４６で定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＩＦＩＨ１」という用語はまた、ＩＦＩＨ１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば配列番号４５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号４６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号４６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号４５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＩＦＩＴ１」という用語は、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｗｉｔｈ Ｔｅｔｒａｔｒｉｃｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｐｅａｔｓ １遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１８５７４５）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２７０９２９又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１５４８．５に定めるとおりの配列、具体的には、上記に示したＩＦＩＴ１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応する配列番号４７又は配列番号４８に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＩＦＩＴ１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿００１２５７８５８及びＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿００１５３９で定義のタンパク質配列に対応する、配列番号４９又は配列番号５０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＩＦＩＴ１」という用語はまた、ＩＦＩＴ１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号４７又は配列番号４８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号４９又は配列番号５０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号４９又は配列番号５０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号４７又は配列番号４８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＩＦＩＴ３」という用語は、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｗｉｔｈ Ｔｅｔｒａｔｒｉｃｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｐｅａｔｓ ３遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１１９９１７）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０３１６８３で定義の配列、具体的には、上記に示したＩＦＩＴ３転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応する配列番号５１に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＩＦＩＴ３ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿００１０２６８５３で定義のタンパク質配列に対応する、例えば配列番号５２に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＩＦＩＴ３」という用語はまた、ＩＦＩＴ３に対して高い相同性を示す核酸配列、例えば、核酸配列５１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号５２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号５２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号５１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＫＩＡＡ１５４９」という用語は、ヒトＫＩＡＡ１５４９遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１２２７７８）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０２０９１０又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１６４６６５で定義の配列、具体的には、上記に示したＫＩＡＡ１５４９転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応する配列番号５３又は配列番号５４に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＫＩＡＡ１５４９ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿０６５９６１及びＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿００１１５８１３７で定義のタンパク質配列に対応する、例えば、配列番号５５又は配列番号５６に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＫＩＡＡ１５４９」という用語はまた、ＫＩＡＡ１５４９に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号５３又は配列番号５４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号５５又は配列番号５６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号５５又は配列番号５６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号５３又は配列番号５４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＬＡＴ」という用語は、Ｔ細胞の活性化のためのリンカー（Ｌｉｎｋｅｒ Ｆｏｒ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｔ－Ｃｅｌｌｓ）の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００２１３６５８）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０１４９８７又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１４３８７に定義の配列、具体的には、上記に示したＬＡＴ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号５７又は配列番号５８に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＬＡＴポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１０１４９８７及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０５５２０２に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号５９又は配列番号６０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＬＡＴ」という用語はまた、ＬＡＴに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号５７又は配列番号５８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号５９又は配列番号６０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号５９又は配列番号６０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号５７又は配列番号５８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＬＣＫ」という用語は、ＬＣＫ Ｐｒｏｔｏ－Ｏｎｃｏｇｅｎｅの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１８２８６６）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００５３５６に定義の配列、具体的には、上記に示したＬＣＫ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号６１に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＬＣＫポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００５３４７に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号６２に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＬＣＫ」という用語はまた、ＬＣＫに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号６１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号６２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号６２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号６１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＬＲＲＦＩＰ１」という用語は、ＬＲＲ結合ＦＬＩＩ相互作用タンパク質１遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ： ＥＮＳＧ０００００１２４８３１）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００４７３５又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１３７５５０又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１３７５５３又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１３７５５２で定義の配列、具体的には上記に示したＬＲＲＦＩＰ１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応する配列番号６３又は配列番号６４又は配列番号６５又は配列番号６６に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＬＲＲＦＩＰ１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿００４７２６及びＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿００１１３１０２２及びＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿００１１３１０２５及びＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿００１１３１０２４で定義のタンパク質配列に対応する、例えば配列番号６７又は配列番号６８又は配列番号６９又は配列番号７０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関連する。
「ＬＲＲＦＩＰ１」という用語はまた、ＬＲＲＦＩＰ１に対して高い相同性を示す核酸配列、例えば配列番号６３又は配列番号６４又は配列番号６５又は配列番号６６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号６７又は配列番号６８又は配列番号６９又は配列番号７０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号６７又は配列番号６８又は配列番号６９又は配列番号７０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号６３又は配列番号６４又は配列番号６５又は配列番号６６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＭＹＤ８８」という用語は、ＭＹＤ８８自然免疫シグナル伝達アダプター遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ： ＥＮＳＧ０００００１７２９３６）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１７２５６７又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１７２５６８又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１７２５６９又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１７２５６６又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２４６８で定義の配列、具体的には、上記に示したＭＹＤ８８転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応する、配列番号７１又は配列番号７２又は配列番号７３又は配列番号７４又は配列番号７５に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＭＹＤ８８ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿００１１６６０３８及びＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿００１１６６０３９及びＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿００１１６６０４０及びＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿００１１６６０３７及びＮＰ＿００２４５９で定義のタンパク質配列に対応する、例えば、配列番号７６又は配列番号７７又は配列番号７８又は配列番号７９又は配列番号８０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＭＹＤ８８」という用語はまた、ＭＹＤ８８に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば配列番号７１又は配列番号７２又は配列番号７３又は配列番号７４又は配列番号７５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号７６又は配列番号７７又は配列番号７８又は配列番号７９又は配列番号８０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号７６又は配列番号７７又は配列番号７８又は配列番号７９又は配列番号８０に定めるとおりの配列の配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一のアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号７１又は配列番号７２又は配列番号７３又は配列番号７４又は配列番号７５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＯＡＳ１」という用語は、２’－５’－オリゴアデニル酸合成酵素１遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ： ＥＮＳＧ００００００８９１２７）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３２０１５１又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２５３４又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０３２４０９又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１６８１６で定義の配列、具体的には、上記に示したＯＡＳ１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応する配列番号８１又は配列番号８２又は配列番号８３又は配列番号８４に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＯＡＳ１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿００１３０７０８０及びＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿００２５２５及びＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿００１０２７５８１及びＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿０５８１３２で定義のタンパク質配列に対応する、例えば、配列番号８５又は配列番号８６又は配列番号８７又は配列番号８８に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＯＡＳ１」という用語はまた、ＯＡＳ１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば配列番号８１又は配列番号８２又は配列番号８３又は配列番号８４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号８５又は配列番号８６又は配列番号８７又は配列番号８８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号８５又は配列番号８６又は配列番号８７又は配列番号８８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号８１又は配列番号８２又は配列番号８３又は配列番号８４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＰＡＧ１」という用語は、Ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ａｎｃｈｏｒ Ｗｉｔｈ Ｇｌｙｃｏｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄ Ｍｉｃｒｏｄｏｍａｉｎｓ １の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００７６６４１）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１８４４０に定義の配列、具体的には、上記に示したＰＡＧ１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号８９に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＰＡＧ１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０６０９１０に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号９０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＰＡＧ１」という用語はまた、ＰＡＧ１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば。配列番号８９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号９０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号９０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号８９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＰＤＥ４Ｄ」という用語は、ヒトホスホジエステラーゼ４Ｄ遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ： ＥＮＳＧ０００００１１３４４８）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１０４６３１又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３４９２４２又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１９７２１８又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００６２０３又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１９７２２１又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１９７２２０又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１９７２２３又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１６５８９９又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１６５８９９で定義の配列、具体的には、上記に示したＰＤＥ４Ｄ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応する配列番号９１又は配列番号９２又は配列番号９３又は配列番号９４又は配列番号９５又は配列番号９６又は配列番号９７又は配列番号９８又は配列番号９９に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＰＤＥ４Ｄ ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿００１０９８１０１及びＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿００１３３６１７１及びＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿００１１８４１４７及びＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿００６１９４及びＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿００１１８４１５０ 及びＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿００１１８４１４９ 及び ＮＣＢＩＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿００１１８４１５２ 及びＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列 ＮＰ＿１１５９３７１ 及び ＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿００１１８４１４８で定義のタンパク質配列に対応する、例えば、配列番号１００又は配列番号１０１又は配列番号１０２又は配列番号１０３又は配列番号１０４又は配列番号１０５又は配列番号１０６又は配列番号１０７又は配列番号１０８に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＰＤＥ４Ｄ」という用語はまた、ＰＤＥ４Ｄに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８又は配列番号９９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７又は配列番号１０８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７又は配列番号１０８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８又は配列番号９９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＰＲＫＡＣＡ」という用語は、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ ｃＡＭＰ－Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｓｕｂｕｎｉｔ Ａｌｐｈａの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００７２０６２）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２７３０又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿２０７５１８に定義の配列、具体的には、上記に示したＰＲＫＡＣＡ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１０９又は配列番号１１０に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＰＲＫＡＣＡポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００２７２１及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿９９７４０１に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１１１又は配列番号１１２に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＰＲＫＡＣＡ」という用語はまた、ＰＲＫＡＣＡに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１０９又は配列番号１１０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１１１又は配列番号１１２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１１１又は配列番号１１２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１０９又は配列番号１１０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＰＲＫＡＣＢ」という用語は、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ ｃＡＭＰ－Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｓｕｂｕｎｉｔ Ｂｅｔａの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１４２８７５）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２７３１、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１８２９４８、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２４２８６０、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２４２８５９、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２４２８５８、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２４２８６２、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２４２８６１、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３００９１５、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿２０７５７８、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２４２８５７又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３００９１７に定義の配列、具体的には、上記に示したＰＲＫＡＣＢ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２又は配列番号１２３に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＰＲＫＡＣＢポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００２７２２、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿８９１９９３、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２２９７８９、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２２９７８８、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２２９７８７、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２２９７９１、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２２９７９０、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２８７８４４、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿９９７４６１、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２２９７８６及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２８７８４６に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３又は配列番号１３４に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＰＲＫＡＣＢ」という用語はまた、ＰＲＫＡＣＢに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２又は配列番号１２３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３又は配列番号１３４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３又は配列番号１３４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２又は配列番号１２３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＰＴＰＲＣ」という用語は、タンパク質チロシンホスファターゼ受容体型Ｃの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００８１２３７）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２８３８又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０８０９２１に定義の配列、具体的には、上記に示したＰＴＰＲＣ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１３５又は配列番号１３６に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＰＴＰＲＣポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００２８２９、及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿５６３５７８に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１３７又は配列番号１３８に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＰＴＰＲＣ」という用語はまた、ＰＴＰＲＣに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１３５又は配列番号１３６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１３７又は配列番号１３８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１３７又は配列番号１３８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１３５又は配列番号１３６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＲＡＰ１ＧＡＰ２」という用語は、ヒトＲＡＰ１ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２遺伝子（ＥＮＳＧ０００００１３２３５９）、例えばＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１５０８５又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１００３９８又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３３００５８で定義の配列、具体的には、上記に示したＲＡＰ１ＧＡＰ２転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応する配列番号１３９又は配列番号１４０又は配列番号１４１に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＲＡＰ１ＧＡＰ２ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿０５５９００及びＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿００１０９３８６８及びＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿００１３１６９８７で定義のタンパク質配列に対応する、例えば、配列番号１４２又は配列番号１４３又は配列番号１４４に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＲＡＰ１ＧＡＰ２」という用語はまた、ＲＡＰ１ＧＡＰ２に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば配列番号１３９又は配列番号１４０又は配列番号１４１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１４２又は配列番号１４３又は配列番号１４４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１４２又は配列番号１４３又は配列番号１４４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、又は配列番号１３９又は配列番号１４０又は配列番号１４１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＳＬＣ３９Ａ１１」という用語は、ヒト溶質担体ファミリー３９メンバー１１遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１３３１９５）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１３９１７７又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３５２６９２で定義の配列、具体的には、上記に示したＳＬＣ３９Ａ１１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応する、配列番号１４５又は配列番号１４６に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＳＬＣ３９Ａ１１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿６３１９１６及びＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿００１３３９６２１で定義のタンパク質配列に対応する配列番号１４７又は配列番号１４８に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＳＬＣ３９Ａ１１」という用語はまた、ＳＬＣ３９Ａ１１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１４５又は配列番号１４６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１４７又は配列番号１４８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１４７又は配列番号１４８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１４５又は配列番号１４６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＴＤＲＤ１」という用語は、ヒトＴｕｄｏｒ Ｄｏｍａｉｎ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ １遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００９５６２７）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１９８７９５で定義の配列、具体的には、上記に示したＴＤＲＤ１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応する配列番号１４９に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＴＤＲＤ１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿９４２０９０で定義のタンパク質配列に対応する、例えば、配列番号１５０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＴＤＲＤ１」という用語はまた、ＴＤＲＤ１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば 配列番号１４９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１５０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１５０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１４９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＴＬＲ８」という用語は、Ｔｏｌｌ様受容体８遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１０１９１６）を指し、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１３８６３６又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１６６１０で定義の配列、具体的には、上記に示したＴＬＲ８転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応する配列番号１５１又は配列番号１５２に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＴＬＲ８ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿６１９５４２及びＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿０５７６９４に定義のタンパク質配列に対応する配列番号１５３又は配列番号１５４に定めるとおりの対応するアミノ酸の配列にも関する。
「ＴＬＲ８」という用語はまた、ＴＬＲ８に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１５１又は配列番号１５２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１５３又は配列番号１５４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１５３又は配列番号１５４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１５１又は配列番号１５２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＶＷＡ２」という用語は、ヒトＶｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ Ｆａｃｔｏｒ Ａ Ｄｏｍａｉｎ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ２遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１６５８１６）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３２０８０４で定義の配列、具体的には、上記に示したＶＷＡ２転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応する配列番号１５５に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＶＷＡ２ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿００１３０７７３３で定義のタンパク質配列に対応する、例えば配列番号１５６に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＶＷＡ２」という用語はまた、ＶＷＡ２に対して高い相同性を示す核酸配列、例えば配列番号１５５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１５６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１５６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１５５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＺＡＰ７０」という用語は、Ｔ細胞受容体関連プロテインキナーゼ７０のゼータ鎖（Ｚｅｔａ Ｃｈａｉｎ Ｏｆ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ ７０）の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１１５０８５）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０７９又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿２０７５１９に定義の配列、具体的には、上記に示したＺＡＰ７０転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１５７又は配列番号１５８に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＺＡＰ７０ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１０７０及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿９９７４０２に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１５９又は配列番号１６０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＺＡＰ７０」という用語はまた、ＺＡＰ７０に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１５７又は配列番号１５８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１５９又は配列番号１６０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１５９又は配列番号１６０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１５７又は配列番号１５８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「ＺＢＰ１」という用語は、Ｚ－ＤＮＡ結合タンパク質１遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ： ＥＮＳＧ０００００１２４２５６）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列 ＮＭ＿０３０７７６又はＮＣＢＩ参照配列 ＮＭ＿００１１６０４１８又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１６０４１９で定義の配列、具体的には、上記で示したＺＢＰ１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応する配列番号１６１又は配列番号１６２又は配列番号１６３に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＺＢＰ１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿１１０４０３及びＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿００１１５３８９０及びＮＣＢＩタンパク質アクセション参照配列ＮＰ＿００１１５３８９１で定義のタンパク質配列に相当する、例えば、配列番号１６４又は配列番号１６５又は配列番号１６６に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
「ＺＢＰ１」という用語はまた、ＺＢＰ１に対して高い相同性を示す核酸配列、例えば、配列番号１６１又は配列番号１６２又は配列番号１６３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１６４又は配列番号１６５又は配列番号１６６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１６４又は配列番号１６５又は配列番号１６６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１６１又は配列番号１６２又は配列番号１６３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
「生物学的サンプル」又は「対象者から取得したサンプル」という用語は、当業者に知られた適切な方法を介して対象者、例えば前立腺がん患者、から取得した任意の生物材料のことを指す。「前立腺がん対象者」という用語は、前立腺がんを有するか、又はその疑いのある人を指す。使用する生物学的サンプルは、臨床的に受け入れられるやり方、例えば、核酸（特にＲＮＡ）又はタンパク質が保たれる手法で採取する。
生物学的サンプル（複数可）には、体組織及び／又は体液、例えば、これらに限定されないが、血液、汗、だ液及び尿が含まれる。更に、生物学的サンプルは、がん性上皮細胞又はがんであると疑われる組織に由来する上皮細胞等の上皮細胞に由来する細胞抽出液又はそれを含む細胞集団を含有する。生物学的サンプルは腺組織に由来する細胞集団を含有し、例えば、サンプルは男性対象者の前立腺に由来する。加えて、必要であれば、取得した体組織及び体液から細胞を精製し、次いでそれを生物学的サンプルとして使用する。一部の実現化では、サンプルは、組織サンプル、尿サンプル、尿沈渣サンプル、血液サンプル、だ液サンプル、***サンプル、循環腫瘍細胞を含むサンプル、細胞外小胞、前立腺によって分泌されたエキソソームを含有するサンプル又は細胞株若しくはがん細胞株である。
更に、フルモデルを使用する（すなわち、８つのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子すべて、１４の免疫防御応答遺伝子すべて、及び１７のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子をすべて使用すること）ことが有意な予測効果を得るためには必須ではないこと、及び、有意な結果は既にＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の１つをランダムに選択し、ランダムに選択した１つの免疫防御応答遺伝子及びランダムに選択したＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の１つと組み合わせることで得られていることが実証された。実施例及び図１５～３２は、遺伝子のフルセットから選択された、ＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の１つをランダムに選択し、ランダムに選択した１つの免疫防御応答遺伝子及びランダムに選択した１つのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子と組み合わせることで、有意な予測を行うのに十分であることを実証している。これらのランダムな選択により、各群から１つの遺伝子を任意に選択することによって、放射線治療に対する前立腺がん対象者の応答を有意に予測することが可能になるのは妥当なことである。
特定の一実現化では、生検又は切除サンプルを取得する、及び／又は使用する。そのようなサンプルには、細胞又は細胞ライセートが含まれる。
生物学的サンプルの内容物を濃縮ステップにかけることも考えられる。例えば、サンプルを、特定の細胞タイプ、例えば前立腺細胞の細胞膜又はオルガネラに対して特異的であり、例えば磁性粒子等で機能化させたリガンドと接触させる。磁性粒子によって濃縮した材料は、その後、本明細書の上記又は下記に記載の検出及び分析ステップのために使用する。
更に、細胞、例えば腫瘍細胞は、液体又は液体サンプル、例えば血液、尿等のろ過プロセスを介して濃縮することもできる。そのようなろ過プロセスは、本明細書の上記に記載のリガンド特異的な相互作用に基づく濃縮ステップと組み合わせることもできる。
「前立腺がん」という用語は、***系における前立腺のがんのことを指し、それは前立腺の細胞が突然変異し、制御不能に増え始めた時に生じる。典型的には、前立腺がんは、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）のレベルの上昇とつながりがある。本発明の一実施形態では、「前立腺がん」という用語は、３．０を超えるＰＳＡレベルを示すがんに関する。別の実施形態では、前記用語は、２．０を超えるＰＳＡレベルを示すがんに関する。「ＰＳＡレベル」という用語は、ｎｇ／ｍｌにおける血中のＰＳＡの濃度のことを指す。
「非進行性前立腺がん状態」という用語は、個体のサンプルが、「生化学的再発」、「臨床的再発」、「転移」、「去勢抵抗性疾患」及び／又は「前立腺がんすなわち疾患特異的死亡」を表すパラメータ値を示さないことを意味する。
「進行性前立腺がん状態」という用語は、個体のサンプルが、「生化学的再発」、「臨床的再発」、「転移」、「去勢抵抗性疾患」及び／又は「前立腺がんすなわち疾患特異的死亡」を表すパラメータ値を示すことを意味する。
「生化学的再発」という用語は、一般的に、サンプル中に前立腺がん細胞が存在することを表す、ＰＳＡの生物学的値の増加が再発したことを指す。しかし、前記存在の検出に使用することができる他のマーカー又はそのような存在についての疑いを高める他のマーカーも使用することができる。
「臨床的再発」という用語は、例えば生体内イメージングを使用して測定された、腫瘍細胞の存在を表す臨床徴候が存在することを指す。
「転移」という用語は、前立腺以外の臓器において転移性疾患が存在することを指す。
「去勢抵抗性疾患」という用語は、ホルモン非感受性前立腺がんが存在すること、すなわち前立腺におけるがんが、アンドロゲン遮断治療（ＡＤＴ）にもはや応答しないことを指す。
「前立腺がん特異的死亡すなわち疾患特異的死亡」という用語は、患者の前立腺がんに由来する患者の死亡のことを指す。
好ましいのは、
１つ以上の免疫防御応答遺伝子が、３つ以上、好ましくは６つ以上、より好ましくは９つ以上、最も好ましくはすべての免疫防御遺伝子を含むこと、及び／又は
１つ以上のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子が、３つ以上、好ましくは６つ以上、より好ましくは９つ以上、最も好ましくはすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子を含むこと、及び／又は
１つ以上のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子が、３つ以上、好ましくは６つ以上、最も好ましくはすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子を含むことであり、１つ以上の遺伝子が、３つ以上、好ましくは６つ以上、最も好ましくはすべての遺伝子を含むことである。
放射線治療線量の選択を決定することが、
免疫防御応答遺伝子の２つ以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべてについての第１の遺伝子発現プロファイルと、前立腺がん対象者の集団から導出した回帰関数と組み合わせるステップ、及び／又は
Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の２つ以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種、又はすべてについての第２の遺伝子発現プロファイルと、前立腺がん対象者の集団から導出した回帰関数と組み合わせるステップ、及び／又は
ＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の２つ以上、例えば、２、３、４、５、６、７種又はすべてについての第３の遺伝子発現プロファイルと、前立腺がん対象者の集団から導出した回帰関数と組み合わせるステップを含むことが好ましい。
Ｃｏｘ比例ハザード回帰により、生存のようなテストしたイベントに対する複数のリスク因子の影響をオンタイムに分析することが可能になる。それに関して、リスク因子は、リスクスコア若しくは臨床病期のような２値変数若しくは離散変数であるか、又はバイオマーカーの測定値若しくは遺伝子発現の値のような連続変数である。エンドポイント（例えば、死亡又は疾患再発）の確率はハザードと呼ばれる。回帰分析においては、テストしたエンドポイントに、例えばある患者コホートにおける対象者が達したか達しなかったか（例えば、患者が死亡したか死亡しなかったか）についての情報の次に、エンドポイントまでの期間も考慮される。ハザードは、Ｈ（ｔ）＝Ｈ０（ｔ）・ｅｘｐ（ｗ１・Ｖ１＋ｗ２・Ｖ２＋ｗ３・Ｖ３＋・・・）としてモデル化され、ここでＶ１、Ｖ２、Ｖ３・・・は予測変数であり、Ｈ０（ｔ）はベースラインのハザードであるがＨ（ｔ）は任意の時間ｔにおけるハザードである。ハザード率（すなわちイベントに達するリスク）は、Ｌｎ［Ｈ（ｔ）／Ｈ０（ｔ）］＝ｗ１・Ｖ１＋ｗ２・Ｖ２＋ｗ３・Ｖ３＋・・・によって表され、ここで係数又は重みｗ１、ｗ２、ｗ３・・・はＣｏｘ回帰分析によって見積もられ、ロジスティック回帰分析と同様に解釈することができる。
特定の一実現化では、免疫防御応答遺伝子の２つ以上、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種、又はすべての第１の遺伝子発現プロファイルと回帰関数との組合せは以下のように決定される：
Figure 2023538783000003
 式中、ｗ１～ｗ１４は重みであり、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１は免疫防御応答遺伝子の発現レベルである。
一例では、ｗ１は約－０．８～０．２、例えば－０．３１３であってもよく、ｗ２は約－０．７～０．３、例えば－０．１４１７であってもよく、ｗ３は約－０．４～０．６、例えば０．１００８であってもよく、ｗ４は約－０．５～０．５～０．５、例えば－０．０７４７８であってもよく、ｗ５は約－０．２～０．８、例えば０．２７７であってもよく、ｗ６は約－０．６～０．４、例えば－０．０７９４４であってもよく、ｗ７は約－０．２～０．８、例えば０．３０３６であってもよく、ｗ８は約－０．６～０．４、例えば－０．０９１８８であってもよく、ｗ９は約－０．３～０．７、例えば０．１６６１であってもよく、ｗ１０は約－１．２～０．２、例えば－０．７１０５であってもよく、ｗ１１は約－０．３～０．７、例えば０．１６１５であってもよく、ｗ１２は約－０．６～０．４、例えば－０．０７４６８であってもよく、ｗ１３は約－０．６～０．４、例えば－０．０６６７７であってもよく、ｗ１４は約－０．７～０．３、例えば－０．１５５であってもよい。
特定の一実現化では、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の２つ以上、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種又はすべてについての第２の遺伝子発現プロファイルと回帰関数との組合せは、以下のように決定される：
Figure 2023538783000004
 式中、ｗ１５～ｗ３１は重みであり、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０はＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の発現レベルである。
一例では、ｗ１５は約－０．１～０．９、例えば０．４１３７であってもよく、ｗ１６は約－０．６～０．４、例えば－０．１３２３であってもよく、ｗ１７は約－０．１～０．９、例えば０．３６９５であってもよく、ｗ１８は約－０．８～０．２、例えば－０．２６７であってもよく、ｗ１９は約－０．７～０．３、例えば－０．１９８４であってもよく、ｗ２０は約－０．２～０．８、例えば０．３０１８であってもよく、ｗ２１は約０．１～１．１、例えば０．６１６９であってもよく、ｗ２２は約－０．８～０．２、例えば－０．２７８９であってもよく、ｗ２３は約－０．７～０．３、例えば－０．１８４２であってもよく、ｗ２４は約０．５～１．５、例えば０．４６７２であってもよく、ｗ２５は－０．５～０．５、例えば－０．０７０２８であってもよく、ｗ２６は－０．２～０．８、例えば０．３２７８であってもよく、ｗ２７は－１．３～－０．３、例えば－０．８２５３であってもよく、ｗ２８は約０．１～１．１、例えば０．６２１２であってもよく、ｗ２９は約－０．９～０．１、例えば－０．４４６２であってもよく、ｗ３０は約－０．９～０．１、例えば－０．４６２２であってもよく、ｗ３１は約－０．１～０．９、例えば－０．３７０２であってもよい。
特定の一実現化では、ＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の２つ以上、例えば、２、３、４、５、６、７種又はすべてについての第３の遺伝子発現プロファイルと回帰関数との組合せは、以下のように決定される：
Figure 2023538783000005
 式中、ｗ３２～ｗ３９は重みであり、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２はＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の発現レベルである。
一例では、ｗ３２は約－０．１～０．９、例えば０．３６８であってもよく、ｗ３３は約－０．３～－１．３、例えば－０．７６７５であってもよく、ｗ３４は約－０．１～０．９、例えば０．４１０８であってもよく、ｗ３５は約－０．１～０．９、例えば０．４００７であってもよく、ｗ３６は約－１．２～－０．２、例えば－０．６７９であってもよく、ｗ３７は約０．０～０．１、例えば０．５４３３であってもよく、ｗ３８は約０．１～１．１、例えば０．６３６６であってもよく、ｗ３９は約－１．０～０．０、例えば－０．４７４９であってもよい。
放射線治療線量の選択の決定が、第１の遺伝子発現プロファイルの組合せ、第２の遺伝子発現プロファイルの組合せ、及び第３の遺伝子発現プロファイルの組合せを、前立腺がん対象者の集団から導出された回帰関数と組み合わせることを更に含むことが更に好ましい。
特定の一実現化では、組合せは、以下のように決定される：
Figure 2023538783000006
 式中、ｗ４０～ｗ４２は重みであり、ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌは、免疫防御応答遺伝子の２つ以上、例えば、２、３、４、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべてについての発現プロファイルに基づく上述の回帰モデルであり、ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌは２つ以上、例えば、２、３、４、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の発現プロファイルに基づく上述の回帰モデルであり、ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌは、２つ以上、例えば、２、３、４、６、７種又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の発現プロファイルに基づく上述の回帰モデルである。
一例において、ｗ４０は、約０．２～１．２、例えば０．６７４であってもよく、ｗ４１は約０．０～１．０、例えば０．５４７４であってもよく、ｗ４２は約０．１～１．１、例えば０．６３７２であってもよい。
放射線治療応答の予測はまた、放射線治療転帰の予測の値に基づいて、少なくとも２つのリスク群のうちの１つに分類又はカテゴリー化されてもよい。例えば、２つのリスク群、３つのリスク群、４つのリスク群又は４つを超える予め定義されたリスク群がある。各リスク群は、放射線治療転帰の予測の、個別の範囲の（オーバーラップしない）値をカバーする。例えば、リスク群は、０～＜０．１、０．１～＜０．２５、０．２５～＜０．５、又は０．５～１．０等の、特定の臨床イベントの発生確率を表す。
放射線治療線量の選択の決定が、対象者から取得した１つ以上の臨床パラメータに更に基づくことが更に好ましい。
前述したように、臨床パラメータに基づく様々な測定が検討されている。このような臨床パラメータ（複数可）に基づく放射線治療線量の選択を更に行うことで、選択を更に改善させることが可能であり得る。
臨床パラメータは、以下：（ｉ）前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベル；（ｉｉ）病理学的グリーソンスコア（ｐＧＳ）；（ｉｉｉ）臨床腫瘍ステージ；（ｉｖ）病理学的グリーソングレードグループ（ｐＧＧＧ）；（ｖ）病理状態；（ｖｉ）１つ以上の病理学的変数、例えば、外科的断端の状態及び／又はリンパ節転移及び／又は前立腺外増殖及び／又は精嚢浸潤；（ｖｉｉ）ＣＡＰＲＡ；（ｖｉｉｉ）ＣＡＰＲＡ－Ｓ；（ｉｘ）ＥＡＵ－ＢＣＲリスク群、及び；（ｘ）他の臨床リスクスコアのうちの１つ以上を含む。
治療応答の予測又は治療の個人化の決定は、以下： （ｉ）１つ以上の免疫防御応答遺伝子についての第１の遺伝子発現プロファイル（複数可）；（ｉｉ）１つ以上のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子についての第２の遺伝子発現プロファイル（複数可）；（ｉｉｉ）１つ以上のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子についての第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）；及び（ｉｖ）第１の遺伝子発現プロファイルの組合せ、第２の遺伝子発現プロファイルの組合せ、及び第３の遺伝子発現プロファイルの組合せ、及び対象者から取得した１つ以上の臨床パラメータとの組合せの１つ以上を前立腺がん対象者の集団から導出された回帰関数と組み合わせることを含むことが更に好ましい。
特定の一実現化において、組合せは、以下のように決定される：
Figure 2023538783000007
 式中、ｗ４３及びｗ４４は重みであり、ＰＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌは、免疫防御応答遺伝子の２つ以上、例えば、２、３、４、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべてについての発現プロファイル、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の２つ以上、例えば、２、３、４、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種又はすべてについての発現プロファイル、及びＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の２つ以上、例えば、２、３、４、６、７種又はすべてについての発現プロファイルに基づく上述の回帰モデルであり、ＥＡＵ＿ＢＣＲはＥＡＵ－ＢＣＲリスク群である（Ｔｉｌｋｉ Ｄ．らによる、「Ｅｘｔｅｒｎａｌ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ Ｒｉｓｋ ｇｒｏｕｐｓ ｔｏ ｐｒｅｄｉｃｔ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｆｔｅｒ ｒａｄｉｃａｌ ｐｒｏｓｔａｔｅｃｔｏｍｙ ｉｎ ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｃｏｈｏｒｔ」、Ｅｕｒ Ｕｒｏｌ、Ｖｏｌ．７５、Ｎｏ．６、８９６～９００頁、２０１９年を参照のこと）。
一例において、ｗ４３は約０．４～１．４、例えば０．８８８７であってもよく、ｗ４４は約１．１～２．１、例えば１．６０８５であってもよい。
生物学的サンプルは、放射線治療の開始前に対象者から取得することが好ましい。遺伝子発現プロファイル（複数可）は、前立腺がん組織中でｍＲＮＡ又はタンパク質の形態で決定してもよい。或いは、遺伝子が可溶性の形態で存在する場合は、遺伝子発現プロファイル（複数可）は血中で決定してもよい。
放射線治療は、根治的放射線治療又は救援放射線治療であることが、更に好ましい。
本発明の更なる態様において、前立腺がん対象者の放射線治療のための線量を選択するための装置であって、
ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべての、免疫防御応答遺伝子の各々についての第１の遺伝子発現プロファイルであり、対象者から取得した生物学的サンプルにおいて決定される第１の遺伝子発現プロファイル（複数可）、及び／又は、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の各々についての第２の遺伝子発現プロファイルであり、対象から取得した生物学的サンプルにおいて決定される前記第２の遺伝子発現プロファイル（群）及び／又は、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７種又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の各々についての第３の遺伝子発現プロファイルであり、対象から取得した生物学的サンプルにおいて決定される第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）を示すデータを受け取るように適合された入力部、
前記第１の遺伝子発現プロファイル（複数可）、又は前記第２の遺伝子発現プロファイル（複数可）、又は前記第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）、又は前記第１、第２及び第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）に基づいて、放射線治療線量の選択を決定するように適合されたプロセッサ、並びに
適宜、選択又は選択に基づく治療法の推奨を医療介助者又は対象者に提供するように適合された提供ユニットを備える、装置が提示される。
本発明の更なる態様では、プログラムがコンピュータによって実行されるとき、
ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべての免疫防御応答遺伝子の各々についての第１の遺伝子発現プロファイルを示すデータを受け取るステップであって、前記第１の遺伝子発現プロファイル（複数可）は対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される、ステップ及び／又は、
ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される、１つ以上の、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の各々についての第２の遺伝子発現プロファイルを示すデータを受け取るステップであって、前記第２の遺伝子発現プロファイル（複数可）は対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される、ステップ、及び／又は、
ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１つ以上の、例えば、１、２、３、４、５、６、７種又はすべての、ＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の各々についての第３の遺伝子発現プロファイルを示すデータを受け取るステップであって、前記第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）は、対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される、ステップ、
第１の遺伝子発現プロファイル（複数可）、又は第２の遺伝子発現プロファイル（複数可）、又は第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）、又は第１、第２及び第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）に基づいて、前立腺がん対象者の放射線治療のための線量の選択を決定するステップ、及び
適宜、選択又は選択に基づく治療法の推奨を医療介助者又は対象者に提供するステップ
を有する、方法をコンピュータに実行させる命令を含む、コンピュータプログラム製品が提示される。
本発明の更なる態様では、
対象者から取得した生物学的サンプル中のＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべての免疫防御応答遺伝子の各々についての第１の遺伝子発現プロファイルを決定するための少なくとも１つのプライマー及び／又はプローブ、及び／又は
対象者から取得した生物学的サンプル中のＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１つ以上の、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の各々についての第２の遺伝子発現プロファイルを決定するための少なくとも１つのプライマー及び／又はプローブ、及び／又は
対象者から取得した生物学的サンプル中のＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７又はすべての、ＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の各々についての遺伝子発現プロファイルを決定するための少なくとも１つのプライマー及び／又はプローブ、並びに
適宜、請求項１０に記載の装置又は請求項１１に記載のコンピュータプログラム製品を含む診断キットが提示される。
本発明の更なる態様において、請求項１２に定義されるキットの使用が提示される。
請求項１３に記載の使用は、前立腺がん対象者の放射線治療のための線量を選択する方法におけるものであることが好ましい。
本発明の更なる態様では、
前立腺がんがん対象から取得した１つ以上の生物学的サンプルを受け取るステップ、
請求項１２に記載のキットを用いて、対象者から取得した生物学的サンプル中の、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群の１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべての免疫防御応答遺伝子の各々についての第１の遺伝子発現プロファイルを決定するステップ、及び／又は
請求項１２に記載のキットを用いて、対象者から取得した生物学的サンプル中の、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される、１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の各々について第２の遺伝子発現プロファイルを決定するステップ、及び／又は
請求項１２に記載のキットを用いて、対象者から取得した生物学的サンプル中の、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７種又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の各々についての第３の遺伝子発現プロファイルを決定するステップを有する、方法が提示される。
本発明の更なる態様では、前立腺がん対象者の放射線治療のための線量を選択する方法において、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべての免疫防御応答遺伝子の各々についての第１の遺伝子発現プロファイル、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される、１つ以上、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種、又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子についての各々の第２の遺伝子発現プロファイル、及びＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１つ以上、例えば１、２、３、４、５、６、７種又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子各々についての第３の遺伝子発現プロファイルの使用であって、前記方法は、
第１の遺伝子発現プロファイル（複数可）、又は第２の遺伝子発現プロファイル（複数可）、又は第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）、又は第１、第２、及び第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）に基づいて、放射線治療線量の選択を決定するステップと
適宜、選択又は選択に基づく治療法の推奨を医療介助者又は対象者に提供するステップとを有する、当該使用が提示される。
請求項１に記載の方法、請求項１０に記載の装置、請求項１１に記載のコンピュータプログラム製品、請求項１２に記載の診断キット、請求項１３に記載の診断キットの使用、請求項１５に記載の方法、及び請求項１６に記載の第１、第２、及び第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）の使用は、特に従属請求項に定義するように類似及び／又は同一の好ましい実施形態を有することは理解されるであろう。
本発明の好ましい実施形態は、従属請求項又は上記の実施形態と、それぞれの独立請求項との任意の組合せでもあり得ると理解されるものとする。
本発明のこれら及び他の態様は、以下に記載の実施形態から明らかとなり、以下に記載の実施形態を参照して解明される。
放射線治療に対する前立腺がん対象者の応答を予測する方法、又は前立腺がん対象者の治療を個人化する方法の実施形態のフローチャートを概略的かつ例示的に示す図である。 ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌによって定義される低リスク群（ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌ＜＝－０．５）における前立腺がん特異的生存率を示す図である。 ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌによって定義される高リスク群（ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌ＞－０．５）における前立腺がん特異的生存率を示す図である。 ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌによって定義される低リスク群（ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌ＜＝０．０）における前立腺がん特異的生存率を示す図である。 ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌによって定義される高リスク群（ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌ＞０．０）の前立腺がん特異的生存率を示す図である。 ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌによって定義される低リスク群（ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌ＜＝０．０）における前立腺がん特異的生存率を示す図である。 ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌによって定義される高リスク群（ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌ＞０．０）における前立腺がん特異的生存率を示す図である。 ＰＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌによって定義される低リスク群（ＰＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ＜＝０．５）における前立腺がん特異的生存率を示す図である。 ＰＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌによって定義される高リスク群（ＰＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ＞０．５）における前立腺がん特異的生存率を示す図である。 ＰＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌによって定義される低リスク群（ＰＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌ＜＝０．５）における前立腺がん特異的生存率を示す図である。 ＰＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌによって定義される高リスク群（ＰＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌ＞０．５）における前立腺がん特異的生存率を示す図である。 術後ＢＣＲ（生化学的再発）後にＳＲＴ（救援放射線治療）を受けた全患者を対象とした低リスク患者コホートにおけるＰＣＡＩ－３．１モデルのカプランマイヤー曲線である。 術後ＢＣＲ（生化学的再発）後にＳＲＴ（救援放射線治療）を受けた全患者を対象とした高リスク患者コホートにおけるＰＣＡＩ－３．１モデルのカプランマイヤー曲線である。 術後ＢＣＲ（生化学的再発）後にＳＲＴ（救援放射線治療）を受けた全患者を対象とした低リスク患者コホートにおけるＰＣＡＩ－３．２モデルのカプランマイヤー曲線である。 術後ＢＣＲ（生化学的再発）後にＳＲＴ（救援放射線治療）を受けた全患者を対象とした高リスク患者コホートにおけるＰＣＡＩ－３．２モデルのカプランマイヤー曲線である。 術後ＢＣＲ（生化学的再発）後にＳＲＴ（救援放射線治療）を受けた全患者を対象とした低リスク患者コホートにおけるＰＣＡＩ－３．３モデルのカプランマイヤー曲線を含む参考図である。 術後ＢＣＲ（生化学的再発）後にＳＲＴ（救援放射線治療）を受けた全患者を対象とした高リスク患者コホートにおけるＰＣＡＩ－３．３モデルのカプランマイヤー曲線を含む参考図である。 術後ＢＣＲ（生化学的再発）後にＳＲＴ（救援放射線治療）を受けた全患者を対象とした低リスク患者コホートにおけるＰＣＡＩ－３．４モデルのカプランマイヤー曲線である。 術後ＢＣＲ（生化学的再発）後にＳＲＴ（救援放射線治療）を受けた全患者を対象とした高リスク患者コホートにおけるＰＣＡＩ－３．４モデルのカプランマイヤー曲線である。 術後ＢＣＲ（生化学的再発）後にＳＲＴ（救援放射線治療）を受けた全患者を対象とした低リスク患者コホートにおけるＰＣＡＩ－３．５モデルのカプランマイヤー曲線である。 術後ＢＣＲ（生化学的再発）後にＳＲＴ（救援放射線治療）を受けた全患者を対象とした高リスク患者コホートにおけるＰＣＡＩ－３．５モデルのカプランマイヤー曲線である。 術後ＢＣＲ（生化学的再発）後にＳＲＴ（救援放射線治療）を受けた全患者を対象とした低リスク患者コホートにおけるＰＣＡＩ－３．６モデルのカプランマイヤー曲線である。 術後ＢＣＲ（生化学的再発）後にＳＲＴ（救援放射線治療）を受けた全患者を対象とした高リスク患者コホートにおけるＰＣＡＩ－３．６モデルのカプランマイヤー曲線である。
放射線治療線量選択の概要
図１は、前立腺がんの対象者の放射線治療の線量を選択する方法の一実施形態のフローチャートを模式的かつ例示的に示す。
ステップＳ１００において、方法に着手する。
ステップＳ１０２において、前立腺がんと診断された第１のセットの患者（対象者）のそれぞれから、生物学的サンプルを取得する。好ましくは、生物学的サンプルを取得した後、少なくとも１年、少なくとも２年、又は約５年等の期間にわたり、これらの前立腺がん患者に対して、前立腺がんのモニタリングを実施する。
ステップＳ１０４において、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべての免疫防御応答遺伝子各々についての第１の遺伝子発現プロファイル、及び／又は、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１つ以上、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子各々についての第２の遺伝子発現プロフィール、及び／又はＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される２つ以上、例えば２、３、４、５、６、７種又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子各々に対する第３の遺伝子発現プロファイルを、第１の患者セットから取得した生物学的サンプルのそれぞれについて、例えば各生物学的サンプルから抽出したＲＮＡに対してＲＴ－ｑＰＣＲ（リアルタイム定量ＰＣＲ）を行うことにより取得する。例示的な遺伝子発現プロファイルは、Ｂ２Ｍ、ＨＰＲＴ１、ＰＯＬＲ２Ａ、及び／又はＰＵＭ１等の参照遺伝子のセットの各々に対する値（複数可）を用いて正規化することができる２つ以上の遺伝子の各々に対する発現レベル（例えば、値）を含む。一実現化では、第１の遺伝子発現プロファイル、及び／又は第２の遺伝子発現プロファイル、及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルの２つ以上の遺伝子の各々の遺伝子発現レベルは、ＡＣＴＢ、ＡＬＡＳ１、Ｂ２Ｍ、ＨＰＲＴ１、ＰＯＬＲ２Ａ、ＰＵＭ１、ＲＰＬＰ０、ＴＢＰ、ＴＵＢＡ１Ｂ、及び／又はＹＷＨＡＺからなる群から選択される１つ以上の参照遺伝子、例えば少なくとも１、少なくとも２、又は少なくとも３、又は好ましくはこれらの参照遺伝子すべてに対して正規化されている。
ステップＳ１０６において、放射線治療応答の選択を割り当てるための回帰関数は、患者の第１のセットについて取得した生物学的サンプルの少なくとも一部について取得した２つ以上の免疫防御応答遺伝子、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及び／又はＺＢＰ１に関する第１の遺伝子発現プロファイル、及び／又は２つ以上のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及び／又はＺＡＰ７０に関する第２の遺伝子発現プロファイル、及び／又は２つ以上のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及び／又はＶＷＡ２に関する第３の発現プロファイルに基づいて決定され、各々の結果はモニタリングから取得される。特定の一実現化では、回帰関数は、上記式（５）で特定されるように決定される。
ステップＳ１０８において、患者（対象者、すなわち個体）から生物学的サンプルを取得する。患者は、新規の患者であっても第１のセットの患者であってもよい。
ステップＳ１１０において、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される、１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべての免疫防御応答遺伝子の各々についての第１の遺伝子発現プロファイル、及び／又は、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０１からなる群から選択される１つ以上、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の各々についての第２の遺伝子発現プロファイル、及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルは、例えば生物学的サンプルについてＰＣＲを行うことによって２つ以上、例えば、２、３、４、５、６、７種又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子についてそれぞれ取得される。一実現化では、第１の遺伝子発現プロファイル、及び／又は第２の遺伝子発現プロファイル、及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルの２つ以上の遺伝子の各々の遺伝子発現レベルは、ＡＣＴＢ、ＡＬＡＳ１、Ｂ２Ｍ、ＨＰＲＴ１、ＰＯＬＲ２Ａ、ＰＵＭ１、ＲＰＬＰ０、ＴＢＰ、ＴＵＢＡ１Ｂ、及び／又はＹＷＨＡＺからなる群から選択される１つ以上の参照遺伝子、例えば少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は少なくとも３つ、又は好ましくはすべてのこれらの参照遺伝子に対して正規化される。これは、ステップＳ１０４と実質的に同じである。
ステップＳ１１２において、第１の遺伝子発現プロファイル（複数可）、又は第２の遺伝子発現プロファイル（複数可）、又は第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）、又は第１、第２及び第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）に基づく治療応答の予測又は治療の個人化が、回帰関数を用いて患者について決定される。これについては、後に本記載においてより詳細に記載する。
Ｓ１１４において、前記選択に基づいて、治療法の推奨を、例えば、患者又は彼若しくは彼女の保護者に対して、医師に対して、或いは別のヘルスケア従事者に対して提供する。この目的のために、前記選択を、前記選択の値に基づいて、予め定義されたリスク群のセットの１つにカテゴリー化してもよい。特定の一実現化では、治療は放射線治療であってもよく、治療結果の予測は、治療の有効性に対して否定的であっても肯定的であってもよい。予測が否定的である場合、推奨される治療は、（ｉ）標準的な放射線治療よりも早期に行う放射線治療；（ｉｉ）放射線量を増加させた放射線治療；（ｉｉｉ）ＩＭＲＴ（強度変調ＲＴ）；ＩＧＲＴ（画像誘導ＲＴ）；ＳＢＲＴ（体幹部定位ＲＴ）；又は少分割ＲＴ等の標準以外のＥＢＲＴ放射線治療技術の使用、（ｉｖ）アンドロゲン除去療法等の補助療法；及び（ｖ）放射線治療ではない他の治療の１つ以上を含んでいてもよい。更に、ＲＴを個人化するために、患者に適用される総線量の推奨が提供され得る。特定の一実現化では、選択されたＲＴ総線量は、放射線によって誘導される毒性を最小化するために、予め規定された低リスク群の一部である患者に対して６Ｇｙ以下を選択してもよい。他の実現化では、選択されたＲＴ総線量は、放射線による腫瘍制御及び患者の結果を最大化するために、予め規定された高リスク群の一部である患者に対して６６Ｇｙ超を選択してもよい。
Ｓ１１６において、方法を終了する。
一実施形態では、２種以上のプライマー及び／又はプローブ及び／又は２種以上のそれらのセットを使用してｍＲＮＡの発現を検出することにより、ステップＳ１０４及びＳ１１０における遺伝子発現プロファイルを決定する。
一実施形態では、ステップＳ１０４及びＳ１１０は、それぞれ、患者の第１のセット及び患者から臨床パラメータを取得することを更に含む。臨床パラメータは、 （ｉ）前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベル；（ｉｉ）病理学的グリーソンスコア（ｐＧＳ）；（ｉｉｉ）臨床腫瘍状態；（ｉｖ）病理学的グリーソングレードグループ（ｐＧＧＧ）；（ｖ）病理状態；（ｖｉ）１つ以上の病理学的変数、例えば、外科的断端の状態及び／又はリンパ節転移及び／又は前立腺外増殖及び／又は精嚢浸潤；（ｖｉｉ） ＣＡＰＲＡ；（ｖｉｉｉ） ＣＡＰＲＡ－Ｓ；（ｉｘ） ＥＡＵ－ＢＣＲリスク群、並びに；（ｘ）他の臨床的リスクスコアの１つ以上を含んでいてもよい。次に、ステップＳ１０６で決定される放射線治療線量の選択を割り当てるための回帰関数は、患者の第１のセットの少なくとも一部から取得した１つ以上の臨床パラメータに更に基づく。ステップＳ１１２において、放射線治療線量の選択は、次に、患者から得られた１つ以上の臨床パラメータ、例えば、ＥＡＵ－ＢＣＲリスク群に更に基づき、回帰関数を用いて患者について決定される。特定の一実現化では、回帰関数は、上記式（６）で特定されるように決定される。
ＲＴ後の転帰との有意な相関に基づけば、同定された分子は、根治的ＲＴ及び／又はＳＲＴの有効性に関する予測値を与えると予想される。更に、同定された遺伝子によって定義される異なるリスク群におけるＳＲＴ線量と患者の転帰との有意な相関に基づき、ＳＲＴ線量が根治的ＲＴ及び／又はＳＲＴの有効性を予測することができると期待される。
結果
ＴＰＭ遺伝子発現値
各遺伝子について、以下のステップに基づいてＴＰＭ（百万あたりの転写物数）発現値を算出した：
１． ＲＮＡｓｅｑ ｆａｓｔｑ ｒａｗデータから導出されたリードカウントを、ヒトゲノムへのマッピング及びアライメント後の各遺伝子の長さ（キロベース）で割る。これにより、キロベースあたりのリード数（ＲＰＫ）が得られる。
２． サンプル中のＲＰＫ値をすべて合計し、この値を１，０００，０００で割る。これにより、「百万あたり」のスケール因子が得られる。
３． ＲＰＫ値を「百万あたり」のスケール因子で割る。これにより、各遺伝子のＴＰＭ発現値が得られる。
遺伝子あたりのＴＰＭ値は、各遺伝子の参照正規化遺伝子発現を算出するために使用した。
正規化遺伝子発現値
Ｃｏｘ回帰モデルでは、ＲＮＡｓｅｑデータからのすべての遺伝子ＴＰＭ（百万あたりの転写物数）に基づく発現値を、以下の変換によりｌｏｇ２正規化した：
Figure 2023538783000008
ＴＰＭ＿ｌｏｇ２の正規化の第２のステップとして、４つの参照遺伝子の平均値（ｍｅａｎ（ｒｅｆ＿ｇｅｎｅｓ））に対して発現値を以下のように正規化した：
Figure 2023538783000009
以下の参照遺伝子を考慮した（表１）：
Figure 2023538783000010
これらの参照遺伝子について、以下のＢ２Ｍ、ＨＰＲＴ１、ＰＯＬＲ２Ａ、ＰＵＭ１の４つを選択して、以下を計算した：
Figure 2023538783000011
 式中、参照遺伝子の入力データは、そのＲＮＡｓｅｑ測定遺伝子発現を ＴＰＭ （百万あたりの転写物数）で表し、ＡＶＥＲＡＧＥは数学的平均である。
最後のステップでは、各遺伝子についての参照遺伝子正規化ＴＰＭ＿ｌｏｇ２＿ｎｏｒｍ発現値を以下のように計算することによってｚ－スコアに変換した：
Figure 2023538783000012
 式中、ＴＰＭ＿ｌｏｇ２＿ｎｏｒｍは遺伝子あたりのｌｏｇ２の参照遺伝子正規化ＴＰＭ値であり、ｍｅａｎ＿ｓａｍｐｌｅｓはすべてのサンプルにわたるＴＰＭ＿ｌｏｇ２＿ｎｏｒｍ値の数学的平均であり、ｓｔｄｅｖ＿ｓａｍｐｌｅｓはすべてのサンプルにわたるＴＰＭ＿ｌｏ２＿ｎｏｒｍ値の標準偏差である。
このプロセスにより、ＴＰＭ＿ｌｏｇ２＿ｎｏｒｍの値は、平均０、標準偏差１付近に分布する。
関心遺伝子の多変量解析には、各遺伝子の参照遺伝子正規化ｌｏｇ２（ＴＰＭ）ｚ－ｓｃｏｒｅ値を入力として使用した。
Ｃｏｘ回帰分析
次に、１４の免疫防御応答遺伝子の組合せ、１７のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の組合せ、８のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の組合せ、及びそれらの組合せが、より予後的な価値を示すかどうかの検証に着手した。Ｃｏｘ回帰を用いて、５７１人の前立腺がん患者のコホートにおいて、１４の免疫防御応答遺伝子、１７のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及び８のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の発現レベルをそれぞれ、術後救援ＲＴ後の前立腺がん特異的死亡に対してモデル化した。
Ｃｏｘ回帰関数は以下のように導出された：
Figure 2023538783000013
重みｗ１～ｗ３９の詳細は、以下の表２に示す。
Figure 2023538783000014
Figure 2023538783000015
３つの個別のＣｏｘ回帰モデル（ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌ、ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌ、ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌ）に基づいて、前立腺がん患者５７１人のコホートにおいて、変数ＥＡＵ＿ＢＣＲの存在を伴う（ＰＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌ）又は伴わない（ＰＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ）術後救援ＲＴ後の前立腺がん特異的死亡との組合せのモデル化に再びＣｏｘ回帰を使用した。カプランマイヤー生存分析で、この２つのモデルを検証した。
Ｃｏｘ回帰関数は、以下のように導出された。
Figure 2023538783000016
重みｗ４０～ｗ４４の詳細は、以下の表２に示す。
Figure 2023538783000017
カプランマイヤー生存分析
カプランマイヤー生存曲線解析では、リスクモデル（ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌ、ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌ、ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌ、ＰＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ、ＰＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌ）のＣｏｘ関数は、カットオフに基づいて２つのサブコホートにカテゴリー化した。低リスクと高リスクにグループ分けするための閾値は、コホート全体の患者ごとにＣｏｘ回帰モデルを用いて算出したＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌ、ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌ、ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌ、ＰＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ、及びＰＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌのそれぞれの平均予後指数（ＰＩ）に基づいていた。
患者クラスは、作成したリスクモデル（ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌ、ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌ、ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌ、ＰＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ、ＰＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌ）について、術後疾患再発による救援放射線治療（ＳＲＴ）開始後の前立腺がん特異的死亡（ＰＣａ Ｄｅａｔｈ）（図２～１１）と術後疾患再発による救援放射線療法（ＳＲＴ）開始後の死亡というテストした臨床エンドポイントを経験するリスクが増加することを表している。
図２は、ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌで定義される低リスク群（ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌ＜＝－０．５）における前立腺がん特異的生存率を示す。この群の対象者は、更に、低線量ＳＲＴ（適用される総線量＜＝６６Ｇｙと定義される）で処置した患者コホート、対高線量ＳＲＴ（適用される総線量＞６６Ｇｙと定義される）で処置した患者コホートに分けられた（Ｏｈｒｉ Ｎ．らによる「Ｓａｌｖａｇｅ Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ － Ｆｉｎｄｉｎｇ ａ ｗａｙ ｆｏｒｗａｒｄ ｕｓｉｎｇ ｒａｄｉｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｏｄｅｌｉｎｇ」、Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ．、Ｖｏｌ．１３、Ｎｏ．４、１４４９～１４５３頁、２０１２年）。２つの患者群の生存曲線を示し；この患者コホートでは、前立腺がん特異的生存率に統計的に有意な差は認められなかった（ｌｏｇｒａｎｋ ｐ＝０．２；ＨＲ 低リスク 対 高リスク＝ＮＡ；９５％ＣＩ＝ＮＡ）。以下の補足リストは、分析したＳＲＴの線量クラスについてリスクのある患者数を示している、すなわち、ＳＲＴ後２０ヶ月以上の任意の時間間隔においてリスクのある患者を示している：低線量：１０、１０、１０、７、３、２、１、１、０；高線量：２５、２４、２２、１８、１４、８、７、５、２、２、０。
図３は、ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌで定義された高リスク群（ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌ＞－０．５）における前立腺がん特異的生存率を示す。この群の対象者は、更に、低線量ＳＲＴ（適用される総線量＜＝６６Ｇｙと定義される）で処置した患者コホートと、高線量ＳＲＴ（適用される総線量＞６６Ｇｙと定義される）で処置した患者コホートに分けられた（Ｏｈｒｉ Ｎ．らによる、２０１２年の同書を参照）。２つの患者群の生存曲線が示されており；この患者コホートでは、前立腺がん特異的生存率に統計的に有意な差が認められた（ｌｏｇｒａｎｋ ｐ＝０，０５；ＨＲ 低リスク 対 高リスク＝４．１；９５％ＣＩ＝１．０～１６．７）。以下の補足リストは、分析したＳＲＴの線量クラスについて、リスクのある患者数、すなわち、ＳＲＴ後２０ヶ月以上の任意の時間間隔においてリスクのある患者を示している：低線量：２５、２４、２３、２０、１８、１１、７、５、２、０；高線量：３８、３８、３６、２９、２５、１４、１０、７、５、０。
図４は、ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌで定義された低リスク群（ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌ＜＝０．０）における前立腺がん特異的生存率を示す。この群の対象者は、更に、低線量ＳＲＴ（適用された総線量＜＝６６Ｇｙと定義される）で処置された患者コホート 対 高線量ＳＲＴ（適用された総線量＞６６Ｇｙと定義される）で処置された患者コホートに分けられた（Ｏｈｒｉ Ｎ．らによる２０１２年の同書を参照）。２つの患者群の生存曲線が示されており；この患者コホートでは、前立腺がん特異的生存率に統計的有意差は認められなかった（ｌｏｇｒａｎｋ ｐ＝ＮＡ；ＨＲ 低リスク 対 高リスク＝ＮＡ；９５％ＣＩ＝ＮＡ）。以下の補足リストは、分析したＳＲＴの線量クラスについてリスクのある患者数、すなわち、ＳＲＴ後２０ヶ月以上の任意の時間間隔においてリスクのある患者を示している：低線量：１３、１３、１３、１１、５、４、２、１、０；高線量：２６、２５、２４、２０、１５、７、５、３、３、０。
図５は、ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌで定義された高リスク群（ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌ＞０．０）における前立腺がん特異的生存率を示す。この群の対象者は、更に、低線量ＳＲＴ（適用される総線量＜＝６６Ｇｙと定義される）で処置された患者コホートと、高線量ＳＲＴ（適用される総線量＞６６Ｇｙと定義される）で処置された患者コホートに分けられた（Ｏｈｒｉ Ｎ．らによる、２０１２年の同書を参照）。２つの患者群の生存曲線が示されており；この患者コホートでは、前立腺がん特異的生存率に統計的に有意な差が認められた（ｌｏｇｒａｎｋ ｐ＝０．０１；ＨＲ 低リスク 対 高リスク＝５．６；９５％ＣＩ＝１．４～２１．４）。以下の補足リストは、分析したＳＲＴの線量クラスについて、リスクのある患者数、すなわち、ＳＲＴ後２０ヶ月以上の任意の時間間隔においてリスクのある患者を示している：低線量：２２、２１、２０、１７、１４、９、５、４、２、１、０；高線量：３７、３７、３４、２７、２４、１５、１２、９、４、２、０。
図６は、ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌで定義された低リスク群（ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌ＜＝０．０）における前立腺がん特異的生存率を示す。この群の対象者は、更に、低線量ＳＲＴ（適用される総線量＜＝６６Ｇｙと定義される）で処置した患者コホートと、高線量ＳＲＴ（適用される総線量＞６６Ｇｙと定義される）で処置した患者コホートに分けられた（Ｏｈｒｉ Ｎ．らによる、２０１２年の同書を参照）。２つの患者群の生存曲線が示されており；この患者コホートでは、前立腺がん特異的生存率に統計的に有意な差は認められなかった（ｌｏｇｒａｎｋ ｐ＝０．９；ＨＲ 低リスク 対 高リスク＝１．２；９５％ＣＩ＝０．０７～１９．２）。以下の補足リストは、分析したＳＲＴの線量クラスについて、リスクのある患者数、すなわち、ＳＲＴ後２０ヶ月以上の任意の時間間隔におけるリスクのある患者を示している：低線量：１８、１８、１７、１４、９、６、４、２、１、０；高線量：２６、２６、２５、２１、１６、１０、９、６、５、２、０。
図７は、ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌで定義された高リスク群（ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌ＞０．０）における前立腺がん特異的生存率を示す。この群の対象者は、更に、低線量ＳＲＴ（適用される総線量＜＝ ６６Ｇｙと定義される）で処理された患者コホートと、高線量ＳＲＴ（適用される総線量＞ ６６Ｇｙと定義される）で処理された患者コホートに分けられた（Ｏｈｒｉ Ｎ．らによる、２０１２年の同書を参照）。２つの患者群の生存曲線が示されており；この患者コホートでは、前立腺がん特異的生存率に統計的に有意な差が認められた（ｌｏｇｒａｎｋ ｐ＝０．００２；ＨＲ 低リスク 対 高リスク＝１２．３；９５％ＣＩ＝２．５～６０．７）。以下の補足リストは、分析したＳＲＴの線量クラスについて、リスクのある患者数、すなわち、ＳＲＴ後２０ヶ月以上の任意の時間間隔においてリスクのある患者を示している：低線量：１６、１５、１４、１２、１０、４、３、２、１、０；高線量：３６、３５、３２、２５、２２、１２、８、６、２、０。
図８は、ＰＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌで定義された低リスク群（ＰＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ＜＝０．５）における前立腺がん特異的生存率を示す。この群の対象者は、更に、低線量ＳＲＴ（適用される総線量＜＝６６Ｇｙと定義される）で処置した患者コホートと、高線量ＳＲＴ（適用される総線量＞６６Ｇｙと定義される）で処置した患者コホートに分けられた（Ｏｈｒｉ Ｎ．らによる、２０１２年の同書参照）。２つの患者群の生存曲線が示されており；この患者コホートでは、前立腺がん特異的生存率に統計的有意差は認められなかった（ｌｏｇｒａｎｋ ｐ＝ＮＡ；ＨＲ 低リスク 対 高リスク＝ＮＡ；９５％ＣＩ＝ＮＡ）。以下の補足リストは、分析したＳＲＴの線量クラスについてリスクのある患者数、すなわち、ＳＲＴ後２０ヶ月以上の任意の時間間隔においてリスクのある患者を示している：低線量：１８、１８、１８、１６、９、５、３、２、１、０；高線量：３７、３６、３４、２８、２２、１２、１１、７、５、２、０。
図９は、ＰＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌで定義された高リスク群（ＰＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ＞０．５）における前立腺がん特異的生存率を示す。この群の対象者は、更に、低線量ＳＲＴ（適用される総線量＜＝６６Ｇｙと定義される）で処置された患者コホートと、高線量ＳＲＴ（適用される総線量＞６６Ｇｙと定義される）で処置された患者コホートに分けられた（Ｏｈｒｉ Ｎ．らによる、２０１２年の同書を参照）。２つの患者群の生存曲線が示されており；この患者コホートでは、前立腺がん特異的生存率に統計的に有意な差が認められた（ｌｏｇｒａｎｋ ｐ＝０．０１；ＨＲ 低リスク 対 高リスク＝５．６；９５％ＣＩ＝１．５～２１．７）。以下の補足リストは、分析したＳＲＴの線量クラスについて、リスクのある患者数、すなわち、ＳＲＴ後２０ヶ月以上の任意の時間間隔においてリスクのある患者を示している：低線量：１７、１６、１５、１２、９、５、４、３、１、０；高線量：２６、２６、２４、１９、１７、１０、６、５、２、０。
図１０は、ＰＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌで定義された低リスク群（ＰＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌ＜＝０．５）における前立腺がん特異的生存率を示す。この群の対象者は、更に、低線量ＳＲＴ（総適用線量＜＝６６Ｇｙと定義される）で処置した患者コホートと、高線量ＳＲＴ（総適用線量＞６６Ｇｙと定義される）で処置した患者コホートに分けられた（ＯｈｒｉＮ．らによる、２０１２年の同書を参照）。２つの患者群の生存曲線が示されており；この患者コホートでは、前立腺がん特異的生存率に統計的有意差は認められなかった（ｌｏｇｒａｎｋ ｐ＝ＮＡ；ＨＲ 低リスク 対 高リスク＝ＮＡ；９５％ＣＩ＝ＮＡ）。以下の補足リストは、分析したＳＲＴの線量クラスについてリスクのある患者数、すなわち、ＳＲＴ後２０ヶ月以上の任意の時間間隔においてリスクのある患者を示している：低線量：１４、１４、１４、１２、５、２、１、０、０；高線量：２６、２６、２５、１９、１６、７、６、５、３、１、０。
図１１は、ＰＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌで定義された高リスク群（ＰＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌ＞０．５）における前立腺がん特異的生存率を示す。この群の対象者は、更に、低線量ＳＲＴ（総適用線量＜＝６６Ｇｙと定義される）で処置した患者コホートと、高線量ＳＲＴ（総適用線量＞６６Ｇｙと定義）で処置した患者コホートに分けられた（Ｏｈｒｉ Ｎ．らによる、２０１２年の同書を参照）。２つの患者群の生存曲線が示されており；この患者コホートでは、前立腺がん特異的生存率に統計的に有意な差が認められた（ｌｏｇｒａｎｋ ｐ＝０．００９；ＨＲ 低リスク 対 高リスク＝９．８；９５％ＣＩ＝１．８～５３．９）。以下の補足リストは、分析したＳＲＴの線量クラスについて、リスクのある患者数、すなわち、ＳＲＴ後２０ヶ月以上の任意の時間間隔においてリスクのある患者を示している：低線量：１５、１４、１３、１１、８、５、３、１、０；高線量：３１、３０、２７、２２、１９、１１、７、５、２、０。
図２～図１１に示すカプランマイヤー生存曲線解析は、ＳＲＴ時に適用した総線量が前立腺がんによる患者の死亡リスクに与える影響を示している。患者のリスク群は、リスクモデルであるＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌ、ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌ、ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌ、ＰＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ又はＰＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌによって計算される各臨床エンドポイント（死亡、前立腺がん特異的死亡）に苦しむ確率によって決定される。患者の予測される前立腺がんによる死亡リスク（すなわち、患者がどのリスク群に属するか）に応じて、異なる種類のＳＲＴの総線量レベルが指示される可能性がある。低リスク群では、放射線によって誘導される毒性を最小限に抑えながら腫瘍制御を確実にするために、総線量を６６Ｇｙ未満に漸減した標準治療（ＳＯＣ）が適応される可能性がある。高リスク群では、６６Ｇｙを超える線量での標準治療（ＳＯＣ）が適応され、ＩＭＲＴ、ＩＧＲＴ、ＳＢＲＴ又は少分割ＲＴ等のＳＯＣ以外の技術（すなわち、ＥＢＲＴ）の使用が適応となる可能性がある。更に、ＳＲＴと化学療法を組み合わせることで、長期生存率が改善される可能性がある。治療法拡大の選択肢は、ＳＲＴ（より高用量のレジメンを考慮）、ＳＡＤＴ、及び化学療法の早期組合せ、又は免疫療法（例えば、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｉｌ－Ｔ）又は他の実験的治療のような代替治療である。
更なる結果
フルモデルの使用（すなわち、８のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子すべて、１４の免疫防御応答遺伝子すべて、及び１７のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子すべての使用）は、有意な予測効果を得るために必須ではないこと、及びＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子のうちの１つをランダムに選択し、ランダムに選択した１つの免疫防御応答遺伝子及びランダムに選択した１つのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子と組み合わせることによって既に有意な結果を得られることが更に実証された。実施例及び図１５～３２は、遺伝子のフルセットから選択された、ＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の１つをランダムに選択し、ランダムに選択した１つの免疫防御応答遺伝子及びランダムに選択した１つのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子と組み合わせることによって、有意な予測を行うのに十分であることが実証されている。これらのランダムな選択により、各群から１つの遺伝子を任意に選択するだけで、放射線治療に対する前立腺がんの応答を有意に予測することができるのは妥当であろう。
このセクションでは、３遺伝子のランダムに選択された組合せを含む６の異なる遺伝子モデルに基づくＣｏｘ回帰モデルに関する更なる結果を示すが、前記３遺伝子は、遺伝子のランダムな組合せごとに構成される。６の遺伝子モデルのうちの５つ（モデル３．１、３．２．、３．４．～３．６）では、遺伝子のランダムな組合せは、１つの免疫防御応答遺伝子、１つのＴＣＲシグナル伝達遺伝子及び１つのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子を含む。一参照モデル（モデル３．３）では、遺伝子のランダムな組合せは、２のＴＣＲシグナル伝達遺伝子と１のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子を含む。変数と重みの詳細を表３に示す。
Figure 2023538783000018
Figure 2023538783000019
カプランマイヤー曲線解析では、６のリスクモデル（ＰＣＡＩ－３．１～３．６）のＣｏｘ回帰関数は、６６Ｇｙのカットオフ値に基づく２つのＲＴ線量レベル（低（すなわち＜＝６６Ｇｙ）及び高（すなわち＞６６Ｇｙ））に対してテストされた（以下の図の説明参照）。カプランマイヤー曲線解析の前に、患者コホートはカットオフ値に基づいて２つのサブコホート（低リスク 対 高リスク）にカテゴリー化された（図の説明を参照）。術後ＢＣＲ（生化学的再発）後にＳＲＴ（救援放射線治療）を受けた全患者を含む１８６人のコホートについて、ＳＲＴ（救援放射線）開始後の前立腺がん特異的死亡（ＰＣａ Ｄｅａｔｈ）というエンドポイントについてテストした（図１２～図２３）。
図１２及び図１３はＰＣＡＩ－３．１モデルのカプランマイヤー曲線を示す。テストした臨床エンドポイントは、ＳＲＴ開始後の術後疾患再発によるＰＣａ死亡である。対象者は、ＰＣＡＩ－３．１モデルで予測される臨床エンドポイントを経験するリスクに応じて、２つのコホートに層別化された（低リスク（図１２） 対 高リスク（図１３））。カットオフ値として０．０４を使用した。
図１２は、ＰＣＡＩ－３．１モデルによって予測される臨床エンドポイントを経験するリスクについて、２つのＲＴ線量レベル（低（すなわち、＜＝６６Ｇｙ）対 高（すなわち、＞６６Ｇｙ））による低リスク対象者の層別化を示す。６６Ｇｙをカットオフ値として使用した（ｌｏｇｒａｎｋ ｐ＝０．６；ＨＲ＝１．９．１；ＣＩ＝０．２～１８．３）。以下の補足リストは、分析したＰＣＡＩ－３．１モデルのクラスについてリスクのある対象者数、すなわち、術後２０ヶ月後の任意の時間間隔においてリスクのある対象者を示している：低線量クラス（＜＝６６）：２１、２１、２１、１９、１６、９、５、３、１、０、０；高線量クラス（＞６６）：２９、２８、２５、２０、２０、１５、８、７、５、２、１、０。
図１３は、ＰＣＡＩ－３．１モデルによって予測される臨床エンドポイントを経験するリスクに関する２つのＲＴ線量レベル（低（すなわち、＜＝６６Ｇｙ） 対 高（すなわち＞６６Ｇｙ））による高リスク対象者の層別化を示す。６６Ｇｙをカットオフ値として使用した（ｌｏｇｒａｎｋ ｐ＝０．００２；ＨＲ＝１６．４；ＣＩ＝２．７～９９）。以下の補足リストは、分析したＰＣＡＩ－３．１モデルのクラスについて、リスクのある対象者数、すなわち、術後２０ヶ月以上の任意の時間間隔でリスクのある対象者を示している：低線量クラス（＜＝６６）：１４、１３、１２、１１、９、５、４、３、２、１、０；高線量クラス（＞６６）：３４、３４、３３、２７、２４、１４、１０、７、５、１、０。
図１４及び図１５はＰＣＡＩ－３．２モデルのカプランマイヤー曲線を示す。テストした臨床エンドポイントは、ＳＲＴ開始後、術後疾患再発によるＰＣａ死亡である。対象者は、ＰＣＡＩ－３．２モデルで予測される臨床エンドポイントを経験するリスクに応じた２つのコホートに層別化された（低リスク（図１４） 対 高リスク（図１５））。カットオフ値として－０．１を使用した。
図１４は、ＰＣＡＩ－３．２モデルによって予測される臨床エンドポイントを経験するリスクに関して、２つのＲＴ線量レベル（低（すなわち、＜＝６６Ｇｙ） 対 高（すなわち＞６６Ｇｙ））による低リスク対象者の層別化を示す。６６Ｇｙをカットオフ値として使用した（ｌｏｇｒａｎｋ ｐ＝Ｎ／Ａ；ＨＲ＝Ｎ／Ａ；ＣＩ＝Ｎ／Ａ）。以下の補足リストは、分析したＰＣＡＩ－３．２モデルのクラスについて、リスクのある対象者数、すなわち、術後２０ヶ月以上の任意の時間間隔でリスクのある対象を示している：低線量クラス（＜＝６６）：１５、１５、１５、１４、１１、７、４、２、０、０、０；高線量クラス（＞６６）：３０、３０、２９、２５、２１、９、７、４、２、２、０。
図１５は、ＰＣＡＩ－３．２モデルによって予測される臨床エンドポイントを経験するリスクについて、２つのＲＴ線量レベル（低（すなわち＜＝６６Ｇｙ） 対 高（＞６６Ｇｙ））による高リスク対象者の層別化を示す。６６Ｇｙをカットオフ値として用いた（ｌｏｇｒａｎｋ ｐ＝０．０３；ＨＲ＝４．５；ＣＩ＝１．２～１７．０）。以下の補足リストは、分析したＰＣＡＩ－３．２モデルのクラスについて、リスクのある対象者数、すなわち、術後２０ヶ月以上の任意の時間間隔でリスクのある対象者を示している：低線量クラス（＜＝６６）：２０、１９、１８、１６、１４、７、５、４、３、１、０；高線量クラス（＞６６）：３３、３２、２９、２２、１８、１３、１０、８、５、０、０。
図１６及び１７はＰＣＡＩ－３．３モデルのカプランマイヤー曲線の参照図を示す。テストした臨床エンドポイントは、ＳＲＴ開始後、術後疾患再発によるＰＣａ死亡である。対象者は、参照ＰＣＡＩ－３．３モデルによって予測される臨床エンドポイントを経験するリスクに応じて、２つのコホートに層別化された（低（図１６） 対 高（図１７）リスク）。カットオフ値として０．１を使用した。
図１６は、ＰＣＡＩ－３．３モデルによって予測される臨床エンドポイントを経験するリスクに関する、２つのＲＴ線量レベル（低（すなわち、＜＝６６Ｇｙ） 対 高（すなわち、＞６６Ｇｙ））による低リスク対象者の層別化を示す。６６Ｇｙをカットオフ値として使用した（ｌｏｇｒａｎｋ ｐ＝０．６；ＨＲ＝１．７；ＣＩ＝０．２～１２．９）。下の補足リストは、分析したＰＣＡＩ－３．３モデルのクラスについて、リスクのある対象者数、すなわち、術後２０ヶ月以上の任意の時間感覚においてリスクのある対象者を示しており：低線量クラス（＜＝６６）：１９、１９、１９、１７、１４、９、６、４、２、１、０；高線量クラス（＜６６以上）：３９、３８、３５、３０、２３、１３、１１、７、６、１、０。
図１７は、ＰＣＡＩ－３．３モデルによって予測される臨床エンドポイントを経験するリスクについて、２つのＲＴ線量レベル（低（すなわち＜＝６６Ｇｙ） 対 高（＜６６Ｇｙ））による高リスク対象者の層別化を示す。６６Ｇｙをカットオフ値として使用した（ｌｏｇｒａｎｋ ｐ＝Ｎ／Ａ；ＨＲ＝Ｎ／Ａ；ＣＩ＝Ｎ／Ａ）。以下の補足リストは、分析したＰＣＡＩ－３．３モデルのクラスについて、リスクのある対象者数、すなわち、術後２０ヶ月以上の任意の時点でリスクのある対象者が示されている：低線量クラス（＜＝６６）：１６、１５、１４、１３、１１、５、３、２、１、０、０；高線量クラス（＜６６以上）：２４、２４、２３、１７、１６、９、６、５、１、１、０。
図１８及び１９はＰＣＡＩ－３．４モデルのカプランマイヤー曲線を示す。テストした臨床エンドポイントは、ＳＲＴ開始後、術後疾患再発によるＰＣａ死亡である。対象者は、ＰＣＡＩ－３．４モデルで予測される臨床エンドポイントを経験するリスクに応じて、２つのコホートに層別化された（低（図１８） 対 高（図１９）リスク）。
カットオフ値として０．０８を使用した。
図１８は、ＰＣＡＩ－３．４モデルによって予測される臨床エンドポイントを経験するリスクについて、２つのＲＴ線量レベル（低（すなわち、＜＝６６Ｇｙ） 対 高（すなわち、＞６６Ｇｙ））による低リスク対象者の層別化を示す。６６Ｇｙをカットオフ値として使用した（ｌｏｇｒａｎｋ ｐ＝０．９；ＨＲ＝１．９；ＣＩ＝０．０８～８．９）。以下の補足リストは、分析したＰＣＡＩ－３．４モデルのクラスについて、リスクのある対象者数、すなわち、術後２０ヶ月以上の任意の時間間隔においてリスクのある対象者を示している：低線量クラス（＜＝６６）：１５、１５、１５、１４、１２、９、７、４、３、１、０；高線量クラス（＜６６以上）：３１、３０、２７、２２、２０、１２、１０、８、５、１、０。
図１９は、ＰＣＡＩ－３．４モデルによって予測される臨床エンドポイントを経験するリスクについて、２つのＲＴ線量レベル（すなわち、低（＜＝６６Ｇｙ） 対 高（＜６６Ｇｙ超））による高リスク対象者の層別化を示す。６６Ｇｙをカットオフ値として使用した（ｌｏｇｒａｎｋ ｐ＝Ｎ／Ａ；ＨＲ＝Ｎ／Ａ；ＣＩ＝Ｎ／Ａ）。以下の補足リストは、分析したＰＣＡＩ－３．４モデルのクラスについて、リスクのある対象者数、すなわち、術後２０ヶ月以上の任意の時間間隔においてリスクのある対象者を示している：低線量クラス（＜＝６６）：２０、１９、１８、１６、１３、５、２、２、０、０、０；高線量クラス（＜６６）：３２、３２、３１、２５、１９、１０、７、４、２、１、０。
図２０及び２１はＰＣＡＩ－３．５モデルのカプランマイヤー曲線を示す。テストした臨床エンドポイントは、ＳＲＴ開始後、術後疾患再発によるＰＣａ死亡である。対象者は、ＰＣＡＩ－３．５モデルで予測される臨床エンドポイントを経験するリスクに応じて、２つのコホートに層別化された（低（図２０） 対 高（図２１）リスク）。カットオフ値として０．０８を使用した。
図２０は、ＰＣＡＩ－３．５モデルによって予測される臨床エンドポイントを経験するリスクに関する、２つのＲＴ線量レベル（低（すなわち、＜＝６６Ｇｙ） 対 高（すなわち、＞６６Ｇｙ））による低リスク対象者の層別化を示す。６６Ｇｙをカットオフ値として使用した（ｌｏｇｒａｎｋ ｐ＝０．５；ＨＲ＝２．２；ＣＩ＝０．３～１７．７）。以下の補足リストは、分析したＰＣＡＩ－３．５モデルのクラスについて、リスクのある対象者数、すなわち、術後２０ヶ月以上の任意の時間間隔でリスクのある対象者を示している：低線量クラス（＜＝６６）：１６、１６、１６、１４、１２、８、５、３、２、１、０；高線量クラス（＜６６）：４１、４０、３７、３２、２４、１２、１１、７、６、２、０。
図２１は、ＰＣＡＩ－３．５モデルによって予測される臨床エンドポイントを経験するリスクについて、２つのＲＴ線量レベル（低（すなわち、＜＝６６Ｇｙ） 対 高（すなわち、＞６６Ｇｙ））による高リスク対象者の層別化を示す。６６Ｇｙをカットオフ値として用いた（ｌｏｇｒａｎｋ ｐ＝Ｎ／Ａ；ＨＲ＝Ｎ／Ａ；ＣＩ＝Ｎ／Ａ）。以下の補足リストは、分析したＰＣＡＩ－３．５モデルのクラスについて、リスクのある対象者の数、すなわち、術後２０ヶ月以上の任意の時間間隔におけるリスクのある対象を示している：低線量クラス（＜＝６６）：１９、１８、１７、６、１３、６、４、３、１、０；高線量クラス（＞６６）：２２、２２、２１、１５、１５、１０、６、５、１、０。
図２２及び２３はＰＣＡＩ－３．５モデルのカプランマイヤー曲線を示す。テストした臨床エンドポイントは、ＳＲＴ開始後、術後疾患再発によるＰＣａ死亡である。対象者は、ＰＣＡＩ－３．６モデルで予測される臨床エンドポイントを経験するリスクに応じて、２つのコホートに層別化された（低（図２２） 対 高（図２３）リスク）。カットオフ値として－０．０６を使用した。
図２２は、ＰＣＡＩ－３．６モデルによって予測される臨床エンドポイントを経験するリスクについて、２つのＲＴ線量レベル（低（すなわち、＜＝６６Ｇｙ） 対 高（すなわち、＞６６Ｇｙ））による低リスク対象者の層別化を示す。６６Ｇｙをカットオフ値として用いた（ｌｏｇｒａｎｋ ｐ＝Ｎ／Ａ；ＨＲ＝Ｎ／Ａ；ＣＩ＝Ｎ／Ａ）。以下の補足リストは、分析したＰＣＡＩ－３．６モデルのクラスについて、リスクのある対象者数、すなわち、術後２０ヶ月以上の任意の時間間隔でリスクのある対象者を示したている：低線量クラス（＜＝６６）：２０、１９、１９、１６、７、５、３、１、０、０；高線量クラス（＜６６以上）：３９、３８、３６、３１、２６、１３、９、７、６、２、０。
図２３は、ＰＣＡＩ－３．６モデルで予測される臨床エンドポイントを経験するリスクについて、２つのＲＴ線量レベル（すなわち、低（＜＝６６Ｇｙ） 対 高（＜６６Ｇｙ））による高リスク対象者の層別化を示す。６６Ｇｙをカットオフ値として使用した（ｌｏｇｒａｎｋ ｐ＝０．０５；ＨＲ＝４．１；ＣＩ＝１．０～１７．０）。以下の補足リストは、分析したＰＣＡＩ－３．６モデルのクラスについて、リスクのある対象者数、すなわち、術後２０ヶ月以上の任意の時間間隔においてリスクのある対象を示している：低線量クラス（＜＝６６）：１５、１５、１４、１１、９、７、４、３、２、１、０；高線量クラス（＜６６）： ２４、２４、２２、１６、１３、９、８、５、１、０、０。
図１２～図２３に示すカプランマイヤー解析は、３つの遺伝子のランダムに選択された組合せに基づくリスクモデルを使用することにより、放射線治療に対する前立腺がん対象者の応答が予測され、それにより、前記前立腺がん対象者に対して線量（低線量又は高線量）が選択され得ることを実証されており、ランダムな組合せごとに１つの免疫防御応答遺伝子、１つのＴＣＲシグナル伝達遺伝子及び１つのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子を有する、及び／又はランダムな組合せごとに２つのＴＣＲシグナル伝達遺伝子及び１つのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子を有する（図１６及び図１７）。
考察
限局性前立腺がんに対する根治的ＲＴ及びＳＲＴの両方の有効性は限定的であり、特に疾患進行のリスクが高い患者に対しては、疾患進行及び最終的には患者の死がもたらされる。多くの因子が治療有効性及び疾患再発に関与するため、治療転帰の予測は非常に複雑である。重要な諸因子がまだ同定されていない可能性があり、他の因子の影響は正確に決定できていない。複数の臨床病理学的な測定値が、応答予測及び治療選択を改善するために臨床現場において現在検討及び適用されており、ある程度の改善をもたらしている。それにもかかわらず、根治的ＲＴ及びＳＲＴに対する応答のより良い予測が、これらの治療の成功率を上げるために依然として強く必要とされている。
その発現が根治的ＲＴ及びＳＲＴ後の死亡率と有意に関係することが示され、それゆえこれらの処置の有効性の予測を改善すると予想される分子が同定された。患者ごとのＲＴの有効性の予測が改善されると、根治的セッティングであれ救援セッティングであれ、治療選択が改善され、生存の可能性が向上することになる。これは、１）ＲＴが効果的であると予測される患者に対してＲＴを最適化すること（例えば、用量漸増又は開始時期を変えることにより）、及び２）ＲＴが効果的ではないと予測される患者を代替の、潜在的により効果的な処置形態に導くこと、によって実現することができる。更にこれによって、効果的でない治療をせずに済むことで患者の苦痛が減り、効果的でない治療に充てられていたコストが減る。
更に、再発又は進行した前立腺がん患者に対するリスク層別化の適用に加え、治療の個別化も満たされていないニーズである。現在使用されている放射線量レジメンは、がんの大きさ及び位置等に基づいて任意で選択されており、腫瘍生物学は考慮されていない。しかし、特定の総線量範囲を超える再発前立腺がんを処置するための骨盤ビーズへの線量レベルは、通常、泌尿器又は胃腸の有害作用等の重篤な副作用を誘導する。これらの副作用に悩まされる可能性のある患者の数は、適用されるＲＴ線量が１Ｇｙ増えるごとに指数関数的に増加する。したがって、線量をできるだけ低く抑えながら、同時に腫瘍の成長を長期的に制御することが患者にとって最も重要である。したがって、生物学的にリスクの高い患者には線量を漸増し、生物学的にリスクの低い患者には線量を漸減することが、前立腺ＳＲＴにおいて腫瘍の進行 対 治療毒性のバランスを最適化し、個別化するための鍵となる。
当業者は、特許請求された発明の実施において、図面、開示及び添付の特許請求の範囲の検討から、開示された実現化に対する他の変形を理解し、遂行することができる。
特許請求の範囲では、「有する、含む、備える」という語は他の要素又はステップを除外せず、単数形は複数を除外しない。
コンピュータ上で走らせるコンピュータプログラム製品中に、図１に例示する方法の１つ以上のステップが実装される。コンピュータプログラム製品には、制御プログラムが記録された（保管された）、非一過性のコンピュータ読み取り可能な記録媒体、例えばディスク、ハードドライブ等が含まれる。よく見られる形態の非一過性のコンピュータ読み取り可能な媒体には、例えば、フロッピーディスク、フレキシブルディスク、ハードディスク、磁気テープ又はその他の磁気記憶媒体、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ又はその他の光媒体、ＲＡＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＦＬＡＳＨ（登録商標）－ＥＰＲＯＭ又は他のメモリチップ若しくはカートリッジ、或いはコンピュータがそこから読み取って使用することができるその他の非一過性媒体が含まれる。
或いは、電波及び赤外線データ通信等の間に生成するような音波又は光波等の伝送媒体を使用して、制御プログラムがデータ信号として具現化される伝送可能な搬送波等の一過性の媒体中に、本方法の１つ以上のステップが実装される。
典型的な方法が、１つ以上の汎用コンピュータ、専用コンピュータ（複数可）、プログラムされたマイクロプロセッサ又はマイクロコントローラー及び周辺集積回路エレメント、ＡＳＩＣ又は他の集積回路、デジタル信号プロセッサ、ディスクリートエレメント回路等のハードワイヤード電子又はロジック回路、ＰＬＤ、ＰＬＡ、ＦＰＧＡ、グラフィックカード（Ｇｒａｐｈｉｃａｌ ｃａｒｄ）ＣＰＵ（ＧＰＵ）又はＰＡＬ等のプログラマブルロジックデバイス上等に実装される。一般的に、図１に示すフローチャートを順次実施可能な有限機械を実装することが可能などんなデバイスも、前立腺がんの患者における治療選択のための、例示されるリスク層別化の方法の１つ以上のステップを実装するために使用することができる。理解されるであろうように、方法のステップはすべてコンピュータに実装され得るが、一部の実施形態では、１つ以上のステップが少なくとも部分的に手動で実行される。
コンピュータ、他のプログラマブルデータ処理装置又は他のデバイス上にコンピュータプログラム命令を搭載して、一連の作業ステップをコンピュータ、他のプログラマブル装置又は他のデバイス上で実行させて、コンピュータ又は他のプログラマブル装置上で走る命令が本明細書に明記される機能／動作を実施するためのプロセスを提供するように、コンピュータ実装プロセスを生成することもできる。
特許請求の範囲における如何なる参照記号も、その範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
本発明は、前立腺がん対象者の放射線治療のための線量を選択する方法であって、前記方法は、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべての免疫防御応答遺伝子の各々についての第１の遺伝子発現プロファイルを決定する又は決定の結果を受け取るステップであって、第１の遺伝子発現プロファイル（複数可）は対象者から取得した生物学的サンプルにおいて決定される、ステップ、及び／又は、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群より選択される１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の各々についての第２の遺伝子発現プロファイルを決定又は決定の結果を受け取るステップであって、前記第２の遺伝子発現プロファイル（複数可）は対象から取得した生物学的サンプルにおいて決定される、ステップ、及び／又は、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７種又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の各々に対する第３の遺伝子発現プロファイルを決定する、又は決定の結果を受け取るステップであって、前記第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）は、対象から得取得した生物学的サンプルにおいて決定される、ステップ、放射線治療線量の選択を第１の遺伝子発現プロファイル（複数可）、又は第２の遺伝子発現プロファイル、又は第３の遺伝子発現プロファイル、又は第１、第２及び第３の遺伝子発現プロファイルに基づいて決定するステップ、及び適宜、選択又は選択に基づく治療法の推奨を医療介助者又は対象者に提供するステップを有する、方法に関する。免疫系及び免疫微小環境の状態は治療効果に影響を与えるため、この効果を予測するマーカーを同定できれば、ＲＴ反応全体をよりよく予測できるようになる上で有用であり得る。同定された遺伝子は、ＳＲＴ後の転帰と有意な相関を示すことがわかった。更に、ＳＲＴ後の前立腺がん特異的生存率の予測因子として、ＳＲＴ線量が同定された。したがって、これらの遺伝子は、根治的ＲＴ及び／又はＳＲＴの効果に関する予測値を提供すると同時に、患者の生物学的疾患進行リスクに基づくＳＲＴの線量レジメン選択のための決定支援を提供することが期待される。
２０２０ＰＦ００４９４＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５と表題が付けられた添付の配列表は、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (17)

  1. 前立腺がんの対象者の放射線治療における線量を選択する方法であって、前記方法は、
    ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべての免疫防御応答遺伝子の各々についての第１の遺伝子発現プロファイルを決定する、又は決定の結果を受け取るステップであって前記第１の遺伝子発現プロファイルが前記対象から取得した生物学的サンプルにおいて決定される、ステップと、
    ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の各々についての第２の遺伝子発現プロファイルを決定する、又は決定の結果を受け取るステップであって、前記第２の遺伝子発現プロファイルが前記対象から取得した生物学的サンプルにおいて決定される、ステップと、
    ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７種又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の各々についての第３の遺伝子発現プロファイルを決定する、又は決定の結果を受け取るステップであって、前記第３の遺伝子発現プロファイルが前記対象から取得した生物学的サンプルにおいて決定される、ステップと、
    前記第１の遺伝子発現プロファイル、又は前記第２の遺伝子発現プロファイル、又は前記第３の遺伝子発現プロファイル、又は前記第１、第２及び第３の遺伝子発現プロファイルに基づいて放射線治療線量の選択を決定するステップと
    適宜、選択又は前記選択に基づく治療法の推奨を医療介助者又は対象者に提供するステップとを有する、方法。
  2. 前記１つ以上の免疫防御応答遺伝子が、３つ以上、好ましくは６つ以上、より好ましくは９つ以上、最も好ましくはすべての前記免疫防御遺伝子を含む、及び／又は
    前記１つ以上のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子が、３つ以上、好ましくは６つ以上、より好ましくは９つ以上、最も好ましくはすべての前記Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子を含む、及び／又は
    前記１つ以上のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子が、３つ以上、好ましくは６つ以上、最も好ましくはすべての前記ＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記放射線治療線量の選択を決定するステップが、
    前記免疫防御応答遺伝子の２つ以上、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべてについての前記第１の遺伝子発現プロファイルを、前立腺がん対象者の集団から導出した回帰関数と組み合わせるステップ、及び／又は
    前記Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の２つ以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種、又はすべてについての前記第２の遺伝子発現プロファイルを、前立腺がん対象者の集団から導出した回帰関数と組み合わせるステップ、及び／又は
    前記ＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の２つ以上、例えば、２、３、４、５、６、７種、又はすべてについての前記第３の遺伝子発現プロファイルを、前立腺がん対象者の集団から導出した回帰関数と組み合わせるステップを有する、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記放射線治療線量の選択を決定するステップが、第１の遺伝子発現プロファイルの組合せ、第２の遺伝子発現プロファイルの組合せ、及び第３の遺伝子発現プロファイルの組合せを、前立腺がん対象者の集団から導出された回帰関数と組み合わせるステップを更に含む、請求項３に記載の方法。
  5. 前記放射線治療線量の選択を決定するステップが、対象者から取得した１つ以上の臨床パラメータに更に基づく、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記臨床パラメータが、（ｉ）前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベル、（ｉｉ）病理学的グリーソンスコア（ｐＧＳ）、（ｉｉｉ）臨床腫瘍期、（ｉｖ）病理学的グリーソングレードグループ（ｐＧＧＧ）、（ｖ）病理状態、（ｖｉ）１つ以上の病理学的変数、例えば、外科的断端の状態、及び／又はリンパ節転移、及び／又は前立腺外増殖、及び／又は精嚢浸潤、（ｖｉｉ）ＣＡＰＲＡ、（ｖｉｉｉ）ＣＡＰＲＡ－Ｓ、（ｉｘ）ＥＡＵ－ＢＣＲリスク群、並びに、（ｘ）他の臨床的リスクスコア
    の１つ以上を含む、請求項５に記載の方法。
  7. 前記放射線治療線量の選択を決定するステップが、（ｉ）前記１つ以上の免疫防御応答遺伝子に関する前記第１の遺伝子発現プロファイル、（ｉｉ）前記１つ以上のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子に関する前記第２の遺伝子発現プロファイル、（ｉｉｉ）前記１つ以上のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子に関する前記第３の遺伝子発現プロファイル、及び（ｉｖ）前記第１の遺伝子発現プロファイルの組合せ、前記第２の遺伝子発現プロファイルの組合せ、及び前記第３の遺伝子発現プロファイルの組合せ及び対象者から得られた１つ以上の臨床パラメータ
    の１つ以上を、前立腺がん対象者の集団から導出した回帰関数と組み合わせるステップを含む、請求項５又は６に記載の方法。
  8. 前記生物学的サンプルが、前記放射線治療の開始前に前記対象者から取得されている、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記放射線治療が根治的放射線治療又は救援放射線治療である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記前立腺がん対象者が、術後疾患再発後の救援放射線治療（ＳＲＴ）を受けている前立腺がん対象者である、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
  11. コンピュータプログラムがコンピュータによって実行されるとき、
    ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１つ以上の、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべての免疫防御応答遺伝子の各々についての第１の遺伝子発現プロファイルを示すデータを受け取るステップであって、前記第１の遺伝子発現プロファイル（複数可）が対象者から取得した生物学的サンプルにおいて決定される、ステップ、及び、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の各々についての第２の遺伝子発現プロファイルを示すデータを受け取るステップであって、前記第２の遺伝子発現プロファイル（複数可）が対象者から取得した生物学的サンプルにおいて決定される、ステップ、及び、ＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２以下からなる群から選択される１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７又はすべての、ＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の各々についての第３の遺伝子発現プロファイルを示すデータを受け取るステップであって、前記第３の遺伝子発現プロファイルが、対象者から取得した生物学的サンプルにおいて決定される、ステップと、
    前記第１の遺伝子発現プロファイル、又は前記第２の遺伝子発現プロファイル、又は前記第３の遺伝子発現プロファイル、又は前記第１、第２及び第３の遺伝子発現プロファイルに基づいて、前立腺がん対象者の放射線治療に対する線量の選択を決定するステップと、
    適宜、選択又は前記選択に基づく治療法の推奨を医療介助者又は対象者に提供するステップと
    をコンピュータに実行させる命令を含む、コンピュータプログラム。
  12. 前立腺がん対象者の放射線治療のための線量を選択するための装置であって
    ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべての、免疫防御応答遺伝子の各々についての第１の遺伝子発現プロファイルであり、前記対象者から取得した生物学的サンプルにおいて決定される第１の遺伝子発現プロファイル、及び、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の各々についての第２の遺伝子発現プロファイルであり、前記対象から取得した生物学的サンプルにおいて決定される第２の遺伝子発現プロファイル、及びＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７種又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の各々についての第３の遺伝子発現プロファイルであり、前記対象から取得した生物学的サンプルにおいて決定される第３の遺伝子発現プロファイルを受け取る入力部と、
    前記第１の遺伝子発現プロファイル、又は前記第２の遺伝子発現プロファイル、又は前記第３の遺伝子発現プロファイル、又は前記第１、第２及び第３の遺伝子発現プロファイルに基づいて、前記放射線治療線量の選択を決定するプロセッサと、
    請求項１１に記載のコンピュータプログラムと、
    適宜、選択又は前記選択に基づく治療法の推奨を医療介助者又は対象者に提供する提供ユニットとを備える、装置。
  13. 診断キットであって、
    対象から得られた生体試料中のＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべての免疫防御応答遺伝子の各々について第１の遺伝子発現プロファイルを決定するための少なくとも１つのプライマー及びプローブと、
    対象者から取得した生物学的サンプル中の、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の各々についての第２の遺伝子発現プロファイルを決定するための少なくとも１つのプライマー及びプローブと、
    ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１つ以上、例えば１、２、３、４、５、６、７種又はすべての、ＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の各々について、第３の遺伝子発現プロファイルを決定するための少なくとも１つのプライマー及びプローブと、
    適宜、請求項１２に記載の装置又は請求項１１に記載のコンピュータプログラムとを含む、診断キット。
  14. 請求項１３に記載の診断キットの使用。
  15. 前立腺がん対象者の放射線治療のための線量を選択する方法における、請求項１４に記載の診断キットの使用。
  16. 前立腺がん対象者から得られた１つ以上の生物学的サンプルを受け取るステップと、
    請求項１３に記載のキットを用いて、対象から得られた生物学的サンプル中の、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべての免疫防御応答遺伝子の各々についての第１の遺伝子発現プロファイルを決定するステップと、
    請求項１３に記載のキットを用いて、対象から取得した生物学的サンプル中の、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の各々の第２の遺伝子発現プロファイルを決定するステップと、
    請求項１３に記載のキットを用いて、対象から取得した生物学的サンプル中の、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１つ以上、例えば１、２、３、４、５、６、７種又はすべての、ＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の各々について、第３の遺伝子発現プロファイルを決定するステップを有する、方法。
  17. 前立腺がん対象者の放射線治療のための線量を選択する方法において、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される１つ以上、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべての免疫防御応答遺伝子の各々についての第１の遺伝子発現プロファイル、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０から選択される１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の各々についての第２の遺伝子発現プロファイル、及びＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１つ以上、例えば１、２、３、４、５、６、７種又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の各々に関する第３の遺伝子発現プロファイルを使用するための、請求項１１に記載のコンピュータプログラム製品又は請求項１２に記載の装置の使用であって、前記方法は、
    前記第１の遺伝子発現プロファイル、又は前記第２の遺伝子発現プロファイル、又は前記第３の遺伝子発現プロファイル、又は前記第１、第２、及び第３の遺伝子発現プロファイルに基づいて、放射線治療線量の選択を決定するステップと、
    適宜、選択又は前記選択に基づく治療法の推奨を医療介助者又は対象者に提供するステップとを有する、請求項１１に記載のコンピュータプログラム又は請求項１２に記載の装置の使用。
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