JP2023538091A - Heterocyclic compounds as BTK inhibitors - Google Patents

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Abstract

ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）及びそのＣ４８１変異体の阻害剤として使用される式（Ｉ）で表される複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩を開示する。式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法を開示する。これらの化合物は、ＢＴＫ又はそのＣ４８１変異体が仲介する関連する疾患、とりわけがん及び自己免疫疾患を治療及び／又は予防するために使用できる。【化１】JPEG2023538091000104.jpg28170Disclosed is a heterocyclic compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is used as an inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (BTK) and its C481 variant. A method for producing a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is disclosed. These compounds can be used to treat and/or prevent related diseases mediated by BTK or its C481 variant, especially cancer and autoimmune diseases. [Chemical 1] JPEG2023538091000104.jpg28170

Description

本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）及びそのＣ４８１変異体の活性を調節又は阻害するのに好適な、複素環式化合又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明は、また、前記化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法に関する。さらに、本発明は、がん及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防における前記化合物又はその薬学的に許容される塩の用途及び使用方法に関する。 The present invention relates to heterocyclic compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof suitable for modulating or inhibiting the activity of Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) and its C481 variant. The present invention also relates to a process for producing said compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Furthermore, the present invention relates to uses and methods of using said compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof in the treatment and/or prevention of cancer and autoimmune diseases.

ＢＴＫは、細胞シグナル伝達を仲介する重要な非受容体型チロシンキナーゼであり、Ｂ細胞を含む形質細胞中に存在する。Ｂ細胞は、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）を介して活性化され、ＢＴＫは、ＢＣＲ仲介シグナリング経路において重要な役割を果たす。Ｂ細胞上のＢＣＲが活性化されると、ＢＴＫが活性化され、下流のホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）の濃度が上昇し、ＩＰ３及びＤＡＧシグナル伝達経路が活性化される。このシグナル伝達経路は、細胞の増殖、接着及び生存を促進でき、Ｂ細胞リンパ腫の発生において重要な役割を果たす。 BTK is an important non-receptor tyrosine kinase that mediates cell signaling and is present in plasma cells, including B cells. B cells are activated through the B cell receptor (BCR) and BTK plays an important role in BCR-mediated signaling pathways. Activation of the BCR on B cells activates BTK, increasing the concentration of downstream phospholipase C (PLC) and activating the IP3 and DAG signaling pathways. This signaling pathway can promote cell proliferation, adhesion and survival and plays an important role in the development of B-cell lymphoma.

ＢＴＫ阻害剤は、ＢＴＫの活性を阻害することでＢリンパ腫細胞の増殖を阻害し、腫瘍細胞の接着を破壊し、腫瘍細胞のアポトーシスを促進し、ＢＴＫを、Ｂ細胞に関連するがん、例えば非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストロームマクログロブリン血症（ＷＭ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、中枢神経系白血病（ＣＮＳＬ）等の注目せずにはいられない標的にする。Abbvie/JNJのイブルチニブ、ＡＺのアカラブルチニブ、Beigeneのザヌブルチニブ及びGilead/Onoのチラブルチニブを含め、いくつかのＢＴＫ阻害剤が現在上市されており、多くのＢＴＫ阻害剤が臨床研究中である。 BTK inhibitors inhibit the growth of B lymphoma cells by inhibiting the activity of BTK, disrupt tumor cell adhesion, promote tumor cell apoptosis, and inhibit BTK in cancers associated with B cells, such as non-Hodgkin's lymphoma (NHL), chronic lymphocytic leukemia (CLL)/small lymphocytic lymphoma (SLL), mantle cell lymphoma (MCL), Waldenstrom's macroglobulinemia (WM), marginal zone lymphoma (MZL) , central nervous system leukemia (CNSL) and other compelling targets. Several BTK inhibitors are currently on the market, including Abbvie/JNJ's ibrutinib, AZ's acalabrutinib, Beigene's zanubrutinib and Gilead/Ono's tirabrutinib, and many BTK inhibitors are under clinical investigation.

Ｂ細胞に関連するリンパ腫の治療に加え、ＢＴＫ阻害剤は、Ｂ細胞自己抗体及びサイトカインの産生も阻害できる。自己免疫疾患では、Ｂ細胞は、自身の抗原を提示し、Ｔ細胞の活性化を促進し、組織損傷を引き起こす炎症性因子を分泌し、同時に、Ｂ細胞を活性化して自己免疫応答を誘発する多数の抗体を産生する。Ｔ細胞及びＢ細胞は、互いに相互作用して、制御されていない自己免疫応答をもたらし、組織の病理学的損傷を悪化させる正のフィードバック調節チェーンを形成する。研究によれば、体内には、インターロイキン１０（ＩＬ－１０）又はトランスフォーミング成長因子β１（ＴＧＦ－β１）の分泌及び他の機構を介して、免疫応答を負に調節し、免疫が仲介する炎症を阻害できる制御性Ｂ細胞が存在することが示されている。したがって、ＢＴＫは、例えば関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、天疱瘡等の自己免疫疾患の標的となる可能性がある。自己免疫疾患への適応に関し、ＢＴＫ阻害剤は依然として臨床研究中である。その中で、Sanofiのリルザブルチニブ及びMerck Seronoのエボブルチニブは、それぞれ、天疱瘡及び多発性硬化症の治療において、有効な結果を達成している。 In addition to treating B-cell associated lymphomas, BTK inhibitors can also inhibit the production of B-cell autoantibodies and cytokines. In autoimmune diseases, B cells present their own antigens, promote T cell activation, secrete inflammatory factors that cause tissue damage, and simultaneously activate B cells to induce autoimmune responses. Produces a large number of antibodies. T-cells and B-cells interact with each other to form a positive feedback regulatory chain that results in an uncontrolled autoimmune response and exacerbates tissue pathological damage. Studies have shown that the body negatively regulates the immune response through the secretion of interleukin 10 (IL-10) or transforming growth factor-β1 (TGF-β1) and other mechanisms, and immune-mediated It has been shown that there are regulatory B cells that can inhibit inflammation. BTK is therefore a potential target for autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis (RA), multiple sclerosis (MS), systemic lupus erythematosus (SLE), pemphigus. With regard to indications for autoimmune diseases, BTK inhibitors are still under clinical investigation. Among them, Sanofi's rilzabrutinib and Merck Serono's evobrutinib have achieved effective results in the treatment of pemphigus and multiple sclerosis, respectively.

市販されている及び研究中のＢＴＫ阻害剤の大部分は、ＢＴＫタンパク質の４８１位のシステイン残基と共有結合することでＢＴＫの活性を阻害する不可逆的阻害剤である。一部のＢ細胞リンパ腫の患者は、一定期間イブルチニブによる治療を受けた後に、ＢＴＫのＣ４８１の変異、例えばＣ４８１Ｓによってイブルチニブがタンパク質と共有結合する部位を失い、その結果、イブルチニブの活性が低下し、患者がイブルチニブ治療に対して耐性となった（Quinquenel, et. al Blood 2019, 134, 641-644）。ＢＴＫとそのＣ４８１変異体の活性を有効に阻害し、不可逆的ＢＴＫ阻害剤に関連するＣ４８１変異によって生じる薬剤耐性を克服するＢＴＫ阻害剤が必要とされている。 Most of the BTK inhibitors on the market and under investigation are irreversible inhibitors that inhibit the activity of BTK by covalently binding to the cysteine residue at position 481 of the BTK protein. After some B-cell lymphoma patients have been treated with ibrutinib for a period of time, mutations in BTK C481, e.g. Patients became resistant to ibrutinib treatment (Quinquenel, et. al Blood 2019, 134, 641-644). There is a need for BTK inhibitors that effectively inhibit the activity of BTK and its C481 mutant and overcome drug resistance caused by the C481 mutation associated with irreversible BTK inhibitors.

発明の詳細な説明
定義
別途説明しない限り、この出願で使用する以下の用語は、以下の意味を有する。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Definitions Unless otherwise stated, the following terms used in this application have the following meanings.

「ＣＳＦ／血漿比（Ｋｐ）」は、脳脊髄液（ＣＳＦ）中の化合物濃度と血漿中の化合物濃度の比率を指す。化合物が血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する能力は、げつ歯類のＣＳＦ及び血漿中の化合物の濃度を測定し、その比率（Ｋｐ，ＣＳＦ）を決定することによって評価される。 "CSF/plasma ratio (Kp)" refers to the ratio of compound concentration in cerebrospinal fluid (CSF) to plasma. The ability of a compound to cross the blood-brain barrier (BBB) is assessed by measuring the concentration of the compound in rodent CSF and plasma and determining the ratio (Kp, CSF).

「Ｃｘ－ｙ」は、炭素原子数の範囲を指し、ｘ及びｙはいずれも整数で、例えば、Ｃ３－８シクロアルキルは、３～８個の炭素原子を有するシクロアルキルを表す。 “C xy ” refers to a range of carbon atom numbers, where x and y are both integers, eg, C 3-8 cycloalkyl represents cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms.

「アルキル」は、１～２０個の炭素原子、例えば、１～８個の炭素原子、１～６個の炭素原子又は１～４個の炭素原子を含む飽和で直鎖又は分枝鎖のヒドロカルビル置換基を指す。アルキルの非限定的な例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル及び2-エチルブチルが含まれるが、これらには限定されない。 "Alkyl" means a saturated, straight or branched chain hydrocarbyl containing 1 to 20 carbon atoms, such as 1 to 8 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms or 1 to 4 carbon atoms Refers to a substituent. Non-limiting examples of alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethyl Propyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl , 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl and 2-ethylbutyl.

「シクロアルキル」は、３～１４個の環状炭素原子を含む飽和の環式ヒドロカルビル置換基を指す。シクロアルキルは、通常、３～８個、３～７個又は３～６個の炭素原子を有する炭素単環置換基であってもよい。単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれるが、これらには限定されない。シクロアルキルは、また、デカヒドロナフチル、ビシクロ[2.2.2]オクタン及びスピロ[3.3]ヘプタンといった、２つ又は３つの単環が縮合した置換基であってもよい。 "Cycloalkyl" refers to saturated cyclic hydrocarbyl substituents containing from 3 to 14 ring carbon atoms. Cycloalkyl may be a carbon monocyclic substituent, typically having 3 to 8, 3 to 7 or 3 to 6 carbon atoms. Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyls include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl. Cycloalkyl may also be a substituent in which two or three monocyclic rings are fused, such as decahydronaphthyl, bicyclo[2.2.2]octane and spiro[3.3]heptane.

「ヘテロシクリル又は複素環」は、３～２０個（例．３～１４個、３～１２個、３～１０個、３～８個、３～６個又は５～６個）の環原子を含む飽和又は部分的に不飽和の単環式基又は多環式基を指し、環原子の１つ以上は、Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０～２の整数）から選択される。好ましくは、３～１２個、より好ましくは３～１０個、より好ましくは４～７個、より好ましくは４～６個、最も好ましくは５又は６個の環原子を有してもよく、１～４個、１～３個又は１～２個がヘテロ原子である。単環式ヘテロシクリルの非限定的な例には、ピロリジニル、オキセタニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル及びアゼチジニルが含まれるが、これらには限定されない。多環式ヘテロシクリルには、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、オクタヒドロピロール[1,2-a]ピラジン、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、5-アザスピロ[2.4]ヘプタン及び2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナンといった、縮合、架橋又はスピロ多環式複素環が含まれる。 "heterocyclyl or heterocycle" contains 3 to 20 (e.g. 3 to 14, 3 to 12, 3 to 10, 3 to 8, 3 to 6 or 5 to 6) ring atoms refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic group, wherein one or more of the ring atoms are selected from N, O and S(O) m (where m is an integer from 0 to 2) . may preferably have 3 to 12, more preferably 3 to 10, more preferably 4 to 7, more preferably 4 to 6, most preferably 5 or 6 ring atoms, 1 ~4, 1-3 or 1-2 are heteroatoms. Non-limiting examples of monocyclic heterocyclyls include, but are not limited to pyrrolidinyl, oxetanyl, piperidyl, piperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl and azetidinyl. . Polycyclic heterocyclyls include octahydrocyclopenta[c]pyrrole, octahydropyrrole[1,2-a]pyrazine, 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane, 5-azaspiro[2.4]heptane and 2- Included are fused, bridged or spiro polycyclic heterocycles such as oxa-7-azaspiro[3.5]nonane.

「アリール又はアリール環」は、フェニル及びナフチル、最も好ましくはフェニルといった、６～１４個の炭素原子を有する、好ましくは６～１０員の芳香族単環式又は縮合多環式基を指す。アリール環は、ヘテロアリール環、複素環又はシクロアルキル環と縮合していてもよい。非限定的な例には、
が含まれるが、これらには限定されない。 "Aryl or aryl ring" refers to aromatic monocyclic or fused polycyclic groups, preferably 6- to 10-membered, having 6-14 carbon atoms, such as phenyl and naphthyl, most preferably phenyl. Aryl rings may be optionally fused with heteroaryl, heterocyclic or cycloalkyl rings. Non-limiting examples include:
including but not limited to.

「ヘテロアリール又はヘテロアリール環」は、５～１４個の環原子を有するヘテロ芳香族系を指し、その１～４個の環原子は、Ｏ、Ｓ及びＮを含むヘテロ原子から選択される。ヘテロアリールは、好ましくは５～１０員、より好ましくは５又は６員であり、例えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル及びイソインドリルである。ヘテロアリール環は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル環と縮合していてもよい。非限定的な例には、
が含まれるが、これらには限定されない。 "Heteroaryl or heteroaryl ring" refers to a heteroaromatic system having 5 to 14 ring atoms, the 1 to 4 ring atoms of which are selected from heteroatoms including O, S and N. Heteroaryl is preferably 5- to 10-membered, more preferably 5- or 6-membered, for example furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, quinolinyl , isoquinolinyl, indolyl and isoindolyl. Heteroaryl rings may be optionally fused with aryl, heterocyclyl, or cycloalkyl rings. Non-limiting examples include:
including but not limited to.

「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指す。 "Halogen" refers to F, Cl, Br or I;

「シアノ」は、ＣＮを指す。 "Cyano" refers to CN.

「場合によっては」は、続いて説明する事項が生じる可能性はあるが生じなくてもよいという意味であり、この表現はそのような事項の発生の有無を含む。例えば、「場合によっては、アルキル基で置換されていてもよい複素環」には、複素環がアルキル基で置換されている場合と複素環がアルキル基で置換されていない場合とが含まれる。 "In some cases" means that the items described below may occur but may not occur, and the expression includes whether or not such items occur. For example, "heterocyclic ring optionally substituted with an alkyl group" includes cases where the heterocyclic ring is substituted with an alkyl group and cases where the heterocyclic ring is not substituted with an alkyl group.

「置換」は、対応する数の置換基によって独立して置換されている、置換基中の１つ以上の水素原子、例えば１～３個の水素原子を指す。置換基は、当業者が理解する可能な化学的位置にのみ配置される。置換基には、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＳＦ５、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ等が含まれるが、これらには限定されない。 "Substituted" refers to one or more hydrogen atoms, eg, 1-3 hydrogen atoms, in a substituent group that are independently substituted with the corresponding number of substituent groups. Substituents are placed only at possible chemical positions understood by those skilled in the art. Substituents include, but are not limited to, halogen, hydroxy, cyano, nitro, oxo, SF 5 , C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy and the like.

「異性体」は、分子式は共通するが、原子の結合位置や空間配置が異なる化合物を指す。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。立体異性体には、光学異性体、幾何異性体及び配座異性体が含まれる。 "Isomers" refer to compounds that share the same molecular formula but differ in the bonding positions and spatial arrangements of atoms. Isomers that differ in the arrangement of their atoms in space are termed "stereoisomers". Stereoisomers include optical isomers, geometric isomers and conformational isomers.

本発明の化合物は光学異性体として存在してもよい。光学異性体には、エナンチオマーとジアステレオマーが含まれる。エナンチオマーは、互いに鏡像であり、重ね合わせることができない２つの立体異性体の一方である。ラセミ混合物又はラセミ体は、キラル分子の等量の左旋性及び右旋性エナンチオマーを有するものである。ジアステレオマーは、互いに鏡像ではなく、互いに重ね合わせることができない立体異性体である。化合物が単一の異性体であり、絶対配置が決定されている場合、キラル炭素原子の周囲の置換基の配置により、「Ｒ」又は「Ｓ」異性体と呼ばれる。絶対配置が決定されていない場合、測定された旋光度に応じて、（＋）又は（－）異性体と呼ばれる。光学異性体を製造し分離する方法は、当業者に知られている。 The compounds of the invention may exist as optical isomers. Optical isomers include enantiomers and diastereomers. An enantiomer is one of two stereoisomers that are mirror images of each other and are not superimposable. A racemic mixture or racemate is one that has equal amounts of the levorotatory and dextrorotatory enantiomers of a chiral molecule. Diastereomers are stereoisomers that are not mirror images of one another and are not superimposable. When a compound is a single isomer, with absolute configuration determined, it is referred to as the "R" or "S" isomer, depending on the arrangement of substituents around the chiral carbon atom. If the absolute configuration is undetermined, they are called (+) or (−) isomers, depending on the measured optical rotation. Methods for making and separating optical isomers are known to those skilled in the art.

本発明の化合物は、炭素－炭素二重結合、炭素－窒素二重結合、シクロアルキル基又はヘテロシクリル基の周囲の置換基の分布から生じる幾何異性体を有していてもよい。炭素－炭素二重結合又は炭素－窒素結合の周囲の置換基は、Ｚ又はＥの立体配置にあるといい、シクロアルキル又は複素環の周囲の置換基は、シス又はトランスの立体配置にあるという。 Compounds of this invention may have geometric isomers resulting from the distribution of substituents around a carbon-carbon double bond, carbon-nitrogen double bond, cycloalkyl group or heterocyclyl group. Substituents around a carbon-carbon double bond or a carbon-nitrogen bond are said to be in the Z or E configuration, and substituents around a cycloalkyl or heterocycle are said to be in the cis or trans configuration. .

本発明の化合物は、また、ケト－エノール互変異性などの互変異性であってもよい。 Compounds of the invention may also be tautomeric, such as keto-enol tautomeristic.

本発明は、任意の互変異性又は立体異性の形態及びその混合物を含み、化合物の命名法又は化学構造式で特定される互変異性又は立体異性の形態には限定されない。 The present invention includes any tautomeric or stereoisomeric forms and mixtures thereof and is not limited to the tautomeric or stereoisomeric forms specified in the compound nomenclature or chemical structural formulae.

「同位体」には、本発明の化合物中の原子の全ての安定な同位体が含まれる。同位体は、原子番号が同じで質量が異なる原子を含む。本発明の化合物に組み込むのに適した同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体であり、２Ｈ（Ｄ）、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌが例示されるが、これらには限定されない。本発明の同位体標識化合物は、一般に、当業者に知られている従来技術によって、又は、非同位体標識試薬に代えて適切な同位体標識試薬を使用して、実施の形態に記載した方法と同様の方法によって製造できる。このような化合物には、生物学的活性の決定における標準物質及び試薬といった、さまざまな潜在的な用途がある。安定な同位体では、そのような化合物は、生物学的、薬理学的又は薬物動態的特性を有利に変化させる可能性がある。重水素２Ｈ（Ｄ）は、本発明の好ましい同位体である。例えば、メチル、メチレン又はメチンの水素を、重水素で置換できる。 "Isotopes" include all stable isotopes of atoms in the compounds of the invention. Isotopes include those atoms having the same atomic number but different masses. Examples of isotopes suitable for incorporation into compounds of the invention are isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine and chlorine, 2 H(D), 3 H, 13 C, 14 C, Examples include, but are not limited to, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F and 36 Cl. Isotopically-labeled compounds of the invention are generally labeled according to conventional techniques known to those skilled in the art, or using suitable isotopically-labeled reagents in place of non-isotopically-labeled reagents, as described in the embodiments. can be produced by the same method as Such compounds have a variety of potential uses as standards and reagents in determining biological activity. In stable isotopes, such compounds may advantageously alter their biological, pharmacological, or pharmacokinetic properties. Deuterium 2 H(D) is the preferred isotope of the present invention. For example, a methyl, methylene or methine hydrogen can be replaced with deuterium.

本発明の化合物は、プロドラッグの形態で投与できる。「プロドラッグ」は、in vivoの生理学的条件下で、例えば酸化、還元及び加水分解（それぞれ酵素の関与の有無にかかわらず生じる）によって、生物学的に活性な化合物に変換される誘導体を指す。プロドラッグの例は、アミノがアシル化、アルキル化又はリン酸化された本発明の化合物、例えばエイコサノイルアミノ、アラニルアミノ及びピバロイルオキシメチルアミノであり、ヒドロキシルがアシル化、アルキル化又はリン酸化されたか、ボレートに変換された本発明の化合物、例えばアセトキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマロイルオキシ及びアラニルオキシであり、カルボニルがエステル化又はアミド化された本発明の化合物であり、チオールが、ペプチドのような薬物を標的及び／又は細胞のサイトゾルに選択的に送達する担体分子と、ジスルフィド架橋を形成する本発明の化合物である。プロドラッグは、本発明の化合物から周知の方法で製造できる。 The compounds of the invention can be administered in prodrug form. "Prodrug" refers to a derivative that is converted to a biologically active compound under physiological conditions in vivo, such as by oxidation, reduction and hydrolysis, each with or without the involvement of enzymes. . Examples of prodrugs are compounds of the invention acylated, alkylated or phosphorylated at amino, such as eicosanoylamino, alanylamino and pivaloyloxymethylamino, and acylated, alkylated or phosphorylated at hydroxyl. acetoxy, palmitoyloxy, pivaloyloxy, succinyloxy, fumaroyloxy and alanyloxy, wherein the carbonyl is esterified or amidated, and the thiol is a peptide Compounds of the present invention that form disulfide bridges with carrier molecules that selectively deliver drugs such as to the target and/or to the cytosol of cells. Prodrugs can be prepared from the compounds of this invention by known methods.

「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物が１つ以上の酸性基又は塩基性基を含むという条件で、本発明の化合物と、無機アルカリ又は無機酸及び有機塩基又は有機酸を含む薬学的に許容される塩基又は酸から作られる塩を指す。酸性基を含む本発明の化合物は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩などの塩の形態で存在できる。例えば、そのような塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩若しくはアンモニア、又はエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン若しくはアミノ酸の塩などの有機アミン塩を含む。塩基性基を含む本発明の化合物は、無機酸塩又は有機酸塩などの塩の形態で存在できる。適切な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロパン酸、ピバル酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸及び当業者に知られている他の酸が含まれる。本発明の化合物が分子内に酸性基と塩基性基を含む場合、本発明は、塩の形態に加えて分子内塩を更に含む。各塩は、当業者に知られている従来の方法で、例えば、溶媒又は分散剤中で本発明の化合物と有機若しくは無機の酸若しくは塩基とを混合することで、又は、別の塩との陰イオン交換若しくは陽イオン交換することで得ることができる。 A "pharmaceutically acceptable salt" is a compound of the invention combined with an inorganic alkali or acid and an organic base or organic acid, provided that the compound of the invention contains one or more acidic or basic groups. Refers to salts made from pharmaceutically acceptable bases or acids, including The compounds of the invention containing acidic groups can exist in the form of salts such as alkali metal, alkaline earth metal or ammonium salts. For example, such salts include sodium, potassium, calcium, magnesium or ammonia, or organic amine salts such as ethylamine, ethanolamine, triethanolamine or amino acid salts. Compounds of the invention containing a basic group can exist in the form of salts such as inorganic or organic acid salts. Examples of suitable acids include hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric, nitric, methanesulfonic, p-toluenesulfonic, naphthalenedisulfonic, oxalic, acetic, tartaric, lactic, salicylic, benzoic, Formic acid, propanoic acid, pivalic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, sulfamic acid, phenylpropionic acid, gluconic acid, ascorbic acid, isonicotinic acid, citric acid, adipic acid and Other acids known to those skilled in the art are included. When the compound of the present invention contains an acidic group and a basic group in the molecule, the present invention further includes the salt form as well as the inner salt. Each salt is formed in a conventional manner known to those skilled in the art, for example by mixing a compound of the invention with an organic or inorganic acid or base in a solvent or dispersant, or with another salt. It can be obtained by anion exchange or cation exchange.

「医薬組成物」は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、安定な同位体誘導体、異性体、プロドラッグ及びそれらの混合物、並びに、薬学的に許容される担体及び添加物といった他の成分の１つ以上を含む組成物を指す。 "Pharmaceutical composition" refers to compounds of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof, stable isotope derivatives, isomers, prodrugs and mixtures thereof, as well as pharmaceutically acceptable carriers and additives. It refers to a composition that includes one or more of the other ingredients.

「がん、リンパ腫又は白血病」は、Ｂ細胞悪性腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例．ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症、辺縁帯リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、形質細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、種々の固形腫瘍（例．黒色腫、骨がん、脳のがん、結腸がん、肝がん、皮膚がん、腎がん、肺がん、筋肉のがん、膀胱がん、消化管／胃腸がん、乳がん、卵巣がん、頭頚部がん、前立腺がん）等を含むがこれらに限定されるものではない。 "Cancer, lymphoma or leukemia" includes B-cell malignancies, B-cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, small lymphocytic lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma (e.g. ABC-DLBCL) , mantle cell lymphoma, follicular lymphoma, Waldenstrom's macroglobulinemia, marginal zone lymphoma, central nervous system lymphoma, chronic lymphocytic lymphoma, B-cell prolymphocytic leukemia, plasma cell lymphoma, multiple myeloma, Various solid tumors (e.g. melanoma, bone cancer, brain cancer, colon cancer, liver cancer, skin cancer, kidney cancer, lung cancer, muscle cancer, bladder cancer, gastrointestinal/gastrointestinal cancer) cancer, breast cancer, ovarian cancer, head and neck cancer, prostate cancer) and the like, but are not limited to these.

「自己免疫又は炎症性疾患」は、関節炎、多発性硬化症、骨粗しょう症、炎症性腸疾患、大腸炎、クローン病、狼瘡、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ループス腎炎、シェーグレン症候群、ＩｇＧ４関連疾患、特発性血小板減少性紫斑病、免疫性血小板減少症、ライト症候群、乾癬、ベーチェット病、喘息、天疱瘡、糖尿病、重症筋無力症、ギランバレー症候群、バセドウ病、橋本甲状腺炎、血管炎、自己免疫性血管炎、多発性血管炎を伴う肉芽腫、自己免疫性肝炎等を含むがこれらに限定されるものではない。 "Autoimmune or inflammatory disease" includes arthritis, multiple sclerosis, osteoporosis, inflammatory bowel disease, colitis, Crohn's disease, lupus, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, lupus nephritis, Sjögren's syndrome, IgG4-related diseases , idiopathic thrombocytopenic purpura, immune thrombocytopenia, Wright's syndrome, psoriasis, Behcet's disease, asthma, pemphigus, diabetes, myasthenia gravis, Guillain-Barre syndrome, Graves' disease, Hashimoto's thyroiditis, vasculitis, autologous Including, but not limited to, immune vasculitis, granuloma with polyangiitis, autoimmune hepatitis, and the like.

「治療有効量」は、ＢＴＫとそのＣ４８１変異体の活性を有効に阻害し、及び／又はＢＴＫとそのＣ４８１変異体が仲介する疾患を治療若しくは予防できる本発明の化合物の量を指す。 A "therapeutically effective amount" refers to an amount of a compound of the invention that can effectively inhibit the activity of BTK and its C481 variant and/or treat or prevent diseases mediated by BTK and its C481 variant.

「患者」は、哺乳動物、好ましくはヒトを指す。 "Patient" refers to a mammal, preferably a human.

本発明は、可逆的ＢＴＫ阻害剤としての式（Ｉ）で示す構造を有する化合物に関し、この化合物は、ＢＴＫとそのＣ４８１変異体の活性を有効に阻害し、不可逆的ＢＴＫ阻害剤に関連するＣ４８１変異によって生じる薬剤耐性を克服する。 The present invention relates to a compound having the structure shown in formula (I) as a reversible BTK inhibitor, which compound effectively inhibits the activity of BTK and its C481 mutant, and the C481 related irreversible BTK inhibitor. Overcoming drug resistance caused by mutation.

本発明は、式（Ｉ）：
The present invention provides a compound of formula (I):

［式中、
Ａは
（ここで、
は、Ａとベンゼン環の接続を示し、
は、ＡとＥの接続を示す）
であり；
環Ｋは、フェニル又はピリジルであり、前記フェニル又はピリジルは、場合によっては、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル又は－ＯＲａから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｅは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては、Ｄ、ハロゲン、シアノ、－ＯＲｂ、－ＮＲｂＲｃ、－ＣＯＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ又はＲｅから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒｅは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル又は３～１０員ヘテロシクリルであり、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルの１つ以上の水素原子は、場合によっては、ハロゲン、シアノ、－ＯＲｂ、－ＮＲｂＲｃ、－ＣＯＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃで置換され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲａ又はＣ１－６アルキルであり；
ＲａはＣ１－６アルキルであり、前記アルキルの１つ以上の水素原子は、場合によっては、Ｄ又はフッ素で置換され；
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル又は４～６員ヘテロシクリルから選択される］
で表される複素環式化合物、又はその薬学的に許容される塩、安定な同位体誘導体、異性体及びプロドラッグを提供する。 [In the formula,
A is
(here,
indicates the connection between A and the benzene ring,
indicates the connection of A and E)
is;
Ring K is phenyl or pyridyl, said phenyl or pyridyl optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, cyano, C 1-6 alkyl or —OR a ;
E is C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, said alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl , optionally 1 selected from D, halogen, cyano, —OR b , —NR b R c , —COOR b , —C(O)R b , —C(O)NR b R c or R e substituted with one or more substituents;
R e is C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl or 3-10 membered heterocyclyl, and one or more hydrogen atoms of said alkyl, cycloalkyl and heterocyclyl are optionally halogen, cyano, — substituted with OR b , —NR b R c , —COOR b , —C(O)R b or —C(O)NR b R c ;
R 1 is H, halogen, —OR a or C 1-6 alkyl;
R a is C 1-6 alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of said alkyl are optionally substituted with D or fluorine;
R b and R c are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl]
or pharmaceutically acceptable salts, stable isotopic derivatives, isomers and prodrugs thereof.

ある態様では、Ａは、
である。 In one aspect, A is
is.

ある態様では、Ａは、
である。 In one aspect, A is
is.

別の態様では、Ａは、
である。 In another aspect, A is
is.

別の態様では、Ａは、
である。 In another aspect, A is
is.

別の態様では、Ａは、
である。 In another aspect, A is
is.

ある態様では、ＥはＣ１－６アルキルであり、前記アルキルの１つ以上の水素原子は、場合によっては、Ｄ又はフッ素で置換され、例えば－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）である。 In one aspect, E is C 1-6 alkyl, and one or more hydrogen atoms of said alkyl are optionally substituted with D or fluorine, eg —CH(CH 3 )(CF 3 ).

ある態様では、Ｅは、Ｃ３－７単環式シクロアルキル又は４～８員のＮ及び／若しくはＯ含有単環式ヘテロシクリルである。例えば、Ｅは、
である。 In some embodiments, E is a C 3-7 monocyclic cycloalkyl or a 4-8 membered N- and/or O-containing monocyclic heterocyclyl. For example, E is
is.

ある態様では、Ｅは、Ｃ５－１０多環式シクロアルキル又は５～１０員のＯ含有多環式ヘテロシクリルである。例えば、Ｅは、
である。 In some embodiments, E is C 5-10 polycyclic cycloalkyl or 5-10 membered O-containing polycyclic heterocyclyl. For example, E is
is.

前記単環式シクロアルキル、多環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル及び多環式ヘテロシクリルは、独立して、場合によっては、Ｄ、ハロゲン、－ＯＲｂ、－ＮＲｂＲｃ、－ＣＯＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ又はＣ１－６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、前記アルキルの１つ以上の水素原子は、場合によっては、ハロゲン、－ＯＲｂ又は－ＮＲｂＲｃで更に置換され；Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、又は４～６員のＮ及び／若しくはＯ含有複素環式基（例．モルホリニル）から選択される。 Said monocyclic cycloalkyl, polycyclic cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl and polycyclic heterocyclyl are independently optionally D, halogen, —OR b , —NR b R c , —COOR b , substituted with one or more substituents selected from —C(O)R b , —C(O)NR b R c or C 1-6 alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of said alkyl are optionally is further substituted with halogen, —OR b or —NR b R c ; R b and R c are each independently H, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or 4-6 membered and/or N- and/or O-containing heterocyclic groups (eg morpholinyl).

好ましい態様では、Ｅは、
であり、ここで、Ｇは、Ｈ、フッ素、－ＯＲｂ、－ＮＲｂＲｃ、－ＣＯＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ又はＣ１－２アルキルであり、前記アルキル基の１つ以上の水素原子は、場合によっては、フッ素、－ＯＨ又は－ＮＨ２で置換され；Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、又はＮ及び／若しくはＯ含有４～６員ヘテロシクリル（例．モルホリニル）から選択される。 In a preferred embodiment, E is
wherein G is H, fluorine, —OR b , —NR b R c , —COOR b , —C(O)R b , —C(O)NR b R c or C 1-2 alkyl and one or more hydrogen atoms of said alkyl group are optionally substituted with fluorine, —OH or —NH 2 ; R b and R c are each independently H, C 1-2 alkyl , C 3-6 cycloalkyl, or N- and/or O-containing 4-6 membered heterocyclyl (eg morpholinyl).

好ましい態様では、環Ｋはフェニルであり、前記フェニルは、場合によっては、ハロゲン又は－ＯＲａから選択される１つ又は２つの置換基で置換され；ＲａはＣ１－２アルキルで、前記アルキルの１つ以上の水素原子は、場合によっては、Ｄで置換されてもよい。 In a preferred embodiment, ring K is phenyl, said phenyl optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from halogen or -OR a ; R a is C 1-2 alkyl, said One or more hydrogen atoms of alkyl may optionally be replaced by D.

例えば、環Ｋは、
であり、ここで、ＲａはＣ１－２アルキル基で、前記アルキルの１つ以上の水素原子は、場合によっては、Ｄで置換されてもよい。 For example, the ring K is
wherein R a is a C 1-2 alkyl group and one or more hydrogen atoms of said alkyl may optionally be substituted by D.

ある態様では、Ｒ１はＨである。 In one aspect, R 1 is H.

別の態様では、Ｒ１はハロゲンである。 In another aspect, R 1 is halogen.

ある態様では、本発明は実質的な脳透過性を有し、血液脳関門を透過する化合物に関する。 In one aspect, the invention relates to compounds that have substantial brain permeability and permeate the blood-brain barrier.

ある態様では、本発明は、ＣＳＦ／血漿濃度比であるＫｐ，ＣＳＦが０．１５以上のＣＮＳ浸透性化合物に関する。 In one aspect, the invention relates to CNS-penetrating compounds having a CSF/plasma concentration ratio, Kp,CSF, of 0.15 or greater.

本発明は、以下の化合物１～２９及び３１～５４ The present invention provides the following compounds 1-29 and 31-54

又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、異性体及び混合物に関する。 or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, stable isotopic derivatives, isomers and mixtures thereof.

本発明の化合物は、ＢＴＫとそのＣ４８１変異体の活性を有効に阻害し、ＩＣ５０が好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満である。 The compounds of the present invention effectively inhibit the activity of BTK and its C481 variant, preferably with an IC50 of less than 100 nM, more preferably less than 10 nM.

本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、安定な同位体誘導体、異性体及びプロドラッグ、並びに、１つ以上の薬学的に許容される担体又は添加物を含む医薬組成物に関する。 The present invention also provides compounds represented by formula (I) or pharmaceutically acceptable salts, stable isotopic derivatives, isomers and prodrugs thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers. Or it relates to a pharmaceutical composition containing an additive.

本発明は、更に、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、安定な同位体誘導体、異性体、プロドラッグ及び混合物、並びに、少なくとも１つの別の治療薬を含む医薬組成物に関し、前記治療薬は、低分子化学療法薬（例．抗炎症性ステロイド薬、キナーゼ標的化薬、アポトーシス阻害剤、炎症モジュレーター、細胞毒性薬、ＤＮＡ損傷関連薬）又は高分子免疫及び／若しくは炎症モジュレーター（例．ＣＤ２０抗体、ＣＤ１９抗体、ＰＤ抗体）であってもよい。 The present invention further includes compounds of Formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, stable isotopic derivatives, isomers, prodrugs and mixtures, and at least one additional therapeutic agent. With regard to the pharmaceutical composition, the therapeutic agent may be a small molecule chemotherapeutic agent (e.g., anti-inflammatory steroid agent, kinase targeting agent, apoptosis inhibitor, inflammation modulator, cytotoxic agent, DNA damage-related agent) or macromolecular immune and / Or it may be an inflammation modulator (eg, CD20 antibody, CD19 antibody, PD antibody).

式（Ｉ）で表される化合物及び別の治療薬は、同じ医薬組成物中に存在してもよく、又は別々の医薬組成物中に存在してもよい。式（Ｉ）で表される化合物及び別の薬剤は、同じ又は異なる形態で、同時に又は連続して投与してもよい。 A compound of Formula (I) and the other therapeutic agent may be present in the same pharmaceutical composition or in separate pharmaceutical compositions. The compound of formula (I) and the other agent may be administered in the same or different forms, either simultaneously or sequentially.

本発明は、ＢＴＫ又はそのＣ４８１変異体が介在する疾患の治療又は予防方法を提供する。該方法は、必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、安定な同位体誘導体、異性体、プロドラッグ及びそれらの混合物、又は、式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。疾患には、例えば、Ｂ細胞悪性腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例．ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症、辺縁帯リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、形質細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、種々の固形腫瘍（例．肺がん、前立腺がん、頭頚部がん、乳がん、卵巣がん、子宮がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、胃がん、食道がん、脳のがん、肝臓がん、腎臓がん、皮膚のがん、筋肉のがん、上皮がん、膀胱がん、神経芽腫、黒色腫、骨のがん、黒色腫）、関節炎、多発性硬化症、骨粗しよう症、炎症性腸疾患、大腸炎、クローン病、狼瘡、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ループス腎炎、シェーグレン症候群、ＩｇＧ４関連疾患、特発性血小板減少性紫斑病、免疫性血小板減少症、ライト症候群、乾癬、ベーチェット病、喘息、天疱瘡、糖尿病、重症筋無力症、ギランバレー症候群、グレーブス病、橋本甲状腺炎、血管炎、自己免疫性血管炎、多発性血管炎を伴う肉芽腫、自己免疫性肝炎といった、がん、リンパ腫、白血病、自己免疫疾患又は炎症疾患、とりわけ、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例．ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症、辺縁帯リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、ループス腎炎、乾燥症候群、ＩｇＧ４関連疾患、特発性血小板減少性紫斑病、免疫性血小板減少症、天疱瘡、蕁麻疹等が含まれるが、これらには限定されない。 The present invention provides methods of treating or preventing diseases mediated by BTK or its C481 variant. The method comprises administering to a patient in need a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, stable isotopic derivatives, isomers, prodrugs and mixtures thereof, or , including administering a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I). Diseases include, for example, B-cell malignancies, B-cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, small lymphocytic lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma (e.g. ABC-DLBCL), mantle cell lymphoma. , follicular lymphoma, Waldenstrom's macroglobulinemia, marginal zone lymphoma, central nervous system lymphoma, chronic lymphocytic lymphoma, B-cell prolymphocytic leukemia, plasma cell lymphoma, multiple myeloma, various solid tumors (e.g. lung cancer, prostate cancer, head and neck cancer, breast cancer, ovarian cancer, uterine cancer, pancreatic cancer, colon cancer, rectal cancer, stomach cancer, esophageal cancer, brain cancer, liver cancer , kidney cancer, skin cancer, muscle cancer, epithelial cancer, bladder cancer, neuroblastoma, melanoma, bone cancer, melanoma), arthritis, multiple sclerosis, osteoporosis , inflammatory bowel disease, colitis, Crohn's disease, lupus, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, lupus nephritis, Sjögren's syndrome, IgG4-related diseases, idiopathic thrombocytopenic purpura, immune thrombocytopenia, Wright's syndrome, psoriasis, Behcet's disease, asthma, pemphigus, diabetes, myasthenia gravis, Guillain-Barre syndrome, Graves' disease, Hashimoto's thyroiditis, vasculitis, autoimmune vasculitis, granuloma with polyangiitis, autoimmune hepatitis, etc. cancer, lymphoma, leukemia, autoimmune or inflammatory disease, especially B-cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, small lymphocytic lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma (e.g. ABC-DLBCL) ), mantle cell lymphoma, follicular lymphoma, Waldenstrom macroglobulinemia, marginal zone lymphoma, central nervous system lymphoma, chronic lymphocytic lymphoma, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, lupus nephritis, dryness syndrome, IgG4-related disease, idiopathic thrombocytopenic purpura, immune thrombocytopenia, pemphigus, urticaria, etc.

本発明では、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、液剤、凍結乾燥調製物及び注射剤を含むがこれらには限定されない剤形であってもよい。 In the present invention, the pharmaceutical composition may be in dosage forms including, but not limited to, tablets, capsules, liquids, lyophilized preparations and injections.

本発明の医薬製剤は、所定の量の活性成分を含む投与単位の形態で投与してもよい。このような単位は、治療する疾患、投与方法、並びに患者の年齢、体重及び状態に応じて、１ｍｇ～１ｇ、好ましくは５ｍｇ～７００ｍｇ、特に好ましくは１０ｍｇ～５００ｍｇの本発明の化合物を含んでいてもよい。医薬製剤は、製薬分野で周知の方法により、例えば、活性成分を１種以上の添加物又は１種以上のアジュバントとともに製剤化することによって製造してもよい。 The pharmaceutical formulations of the present invention may be administered in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient. Such units contain from 1 mg to 1 g, preferably from 5 mg to 700 mg, particularly preferably from 10 mg to 500 mg of a compound of the invention, depending on the disease to be treated, the mode of administration, and the age, weight and condition of the patient. good too. Pharmaceutical formulations may be prepared by methods well known in the pharmaceutical art, for example by formulating the active ingredient with one or more additives or one or more adjuvants.

本発明の医薬製剤は、任意の適切な方法、例えば経口（経口又は舌下を含む）又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内又は皮内を含む）による投与に好適である。 The pharmaceutical formulations of the present invention are suitable for administration by any suitable method, for example oral (including oral or sublingual) or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal).

本発明は、化合物の製造方法も提供する。本発明の化合物の製造は、以下の代表的な方法及び実施例で行ってもよいが、これらの方法及び例は、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものと考えるべきではない。本発明の化合物は、当業者に公知の合成技術により、又は当技術分野で公知の方法と本発明の方法との組合せにより、合成してもよい。反応の各工程で得られた生成物は、抽出、濾過、蒸留、結晶化及びクロマトグラフィー分離を含むがこれらには限定されない、当技術分野で公知の分離技術によって単離する。合成に使用する出発物質及び試薬は、文献（例．SciFinder）に基づいて従来の方式で製造してもよく、又は購入してもよい。 The present invention also provides methods of making compounds. The compounds of this invention may be prepared by the following representative methods and examples, but these methods and examples should not be construed as limiting the scope of this invention in any way. The compounds of the invention may be synthesized by synthetic techniques known to those skilled in the art or by a combination of methods known in the art and the methods of the invention. The products obtained at each step of the reaction are isolated by separation techniques known in the art, including, but not limited to, extraction, filtration, distillation, crystallization and chromatographic separation. Starting materials and reagents used in the synthesis may be prepared in a conventional manner from the literature (eg SciFinder), or may be purchased commercially.

本発明の式（Ｉ）で表される複素環式化合物は、以下に示す経路で合成できる：1) ＮＢＳによるＡ１の臭素化でＡ２を生成；2) 保護されたアミン（例．2,4-ジメトキシベンジルアミン）によるＡ２の置換でＡ３を生成；3) Ａ３とＥ－ＯＨとの間のミツノブ反応でＡ４を生成；4) Ａ４とフェニルボロン酸とのスズキカップリングでＡ５を生成；5) Ａ５の脱保護でＡ６を生成。Ｅの官能基を更に誘導体にして、さまざまな目的化合物を得ることができる。たとえば、Ｅのエステルをアルカリ（例．ＬｉＯＨ）で加水分解して酸を生成し、保護されたアミン又はアルコールを有するＥを脱保護してアミン又はアルコールを生成し、アミンを更にアミド化してアミドなどを生成できる。 The heterocyclic compounds of formula (I) of the present invention can be synthesized by the following routes: 1) bromination of A1 with NBS to form A2; 2) protected amines (e.g. 2,4 -dimethoxybenzylamine) to give A3; 3) Mitsunobu reaction between A3 and E-OH to give A4; 4) Suzuki coupling of A4 with phenylboronic acid to give A5; ) Deprotection of A5 yields A6. The functional groups of E can be further derivatized to give various target compounds. For example, an ester of E is hydrolyzed with an alkali (e.g., LiOH) to produce an acid, deprotected E with a protected amine or alcohol to produce an amine or alcohol, and the amine is further amidated to form an amide. etc. can be generated.

本発明の式（Ｉ）で表される複素環式化合物は、また、以下に示す経路で合成してもよい：1) Ｂ１とＥ－ＣＯＯＨとの間のアミド形成でＢ２を生成；2) Ｂ２をホスフィンオキシクロリド中で加熱することで環化してＢ３を生成；3) ＮＢＳによるＢ３の臭素化でＢ４を生成；4) 塩基触媒を用い保護されたアミン（例．2,4-ジメトキシベンジルアミン）によるＢ４の置換でＢ５を生成；5) Ｂ５とフェニルボロン酸とのスズキカップリングでＢ６を生成；6) Ｂ６の脱保護でＢ７を生成。同様に、Ｂ７の官能基を更に誘導体にして、さまざまな目的化合物を得ることができる。 The heterocyclic compounds of formula (I) of the present invention may also be synthesized by the following routes: 1) amide formation between B1 and E-COOH to form B2; 3) bromination of B3 with NBS to form B4; 4) base catalyzed protected amines (e.g. 2,4-dimethoxybenzyl 5) Suzuki coupling of B5 with phenylboronic acid to give B6; 6) Deprotection of B6 to give B7. Similarly, the functional group of B7 can be further derivatized to give various target compounds.

本発明の式（Ｉ）で表される複素環式化合物は、また、以下に示す経路で合成してもよい：1) Ｅ－ＣＯＯＨによるＣ１のアミド形成でＣ２を生成；2) Ｃ２をホスフィンオキシクロリド中で加熱することで環化してＣ３を生成；3) ＮＩＳによるＣ３のヨウ素化でＣ４を生成；4) Ｃ４のアミノ化でＣ５を生成；5) Ｃ５とフェニルボロン酸とのスズキカップリングでＣ６を生成。同様に、Ｃ６の官能基を更に誘導体にして、さまざまな目的化合物を得ることができる。 The heterocyclic compounds of formula (I) of the present invention may also be synthesized by the following routes: 1) amide formation of C1 with E-COOH to form C2; 2) C2 to phosphine Cyclization to form C3 by heating in oxychloride; 3) Iodination of C3 with NIS to form C4; 4) Amination of C4 to form C5; 5) Suzuki cup of C5 with phenylboronic acid. Generate C6 in the ring. Similarly, the functional group at C6 can be further derivatized to give various target compounds.

本発明の式（Ｉ）で表される複素環式化合物は、また、以下に示す経路で合成してもよい：1) 塩基触媒を用いＥ－ＮＨ２によるＤ１（ＡはＮ又はＣＨ）の置換でＤ２を生成；2) 保護されたアミン（例．ジベンジルアミン）によるＤ２の更なる置換でＤ３を生成；3) Ｄ３の還元でＤ４を生成（例えば、還元剤Ｚｎ／ＮＨ４Ｃｌを使用）；4) 塩基（例．ＮＥｔ３）の存在下でのカルボニルジイミダゾール又はトリホスゲンによるＤ４の環化でＤ５を生成；5) Ｄ５の脱保護でＤ６を生成；6) Ｄ６とフェニルボロン酸とのチャン－ラムカップリングでＤ７を生成。同様に、Ｄ７の官能基を更に誘導体にして、さまざまな目的化合物を得ることができる。 The heterocyclic compounds of formula (I) of the present invention may also be synthesized by the following routes: 1) reaction of D1 (A is N or CH) with E—NH 2 using base catalysis; 2) further displacement of D2 with a protected amine (e.g. dibenzylamine) to produce D3; 3) reduction of D3 to produce D4 (e.g. with reducing agent Zn/ NH4Cl ). 4) cyclization of D4 with carbonyldiimidazole or triphosgene in the presence of a base (e.g. NEt3 ) to give D5; 5) deprotection of D5 to give D6; 6) D6 with phenylboronic acid Chan-Lam coupling with to generate D7. Similarly, the functional group of D7 can be further derivatized to give various target compounds.

本発明における出発材料は、当技術分野における公知の方法で合成するか、又はABCR GmbH & Co. KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc.、Beijing Ouhe等から購入した。 Starting materials in the present invention were either synthesized by known methods in the art or purchased from ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., Beijing Ouhe and others.

化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は質量分析（ＭＳ）によって決定した。ＮＭＲ測定は、Bruker ASCEND-400 NMR分光計を使用した。溶媒として、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）又は重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）を使用した。内部標準物質はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、化学シフトを１０－６（ｐｐｍ）の単位で示した。ＭＳ測定は、Agilent SQD(ＥＳＩ）質量分析計（Agilent6120）を使用した。 The structures of compounds were determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or mass spectroscopy (MS). NMR measurements used a Bruker ASCEND-400 NMR spectrometer. Deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ) or deuterated methanol (CD 3 OD) were used as solvents. Tetramethylsilane (TMS) was used as an internal standard substance, and chemical shifts were shown in units of 10 −6 (ppm). MS measurements used an Agilent SQD (ESI) mass spectrometer (Agilent 6120).

ＨＰＬＣ測定は、Agilent 1260 DAD高圧液体クロマトグラフィー（カラム：Poroshell120 EC-C18、５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）又はWaters Arc高圧液体クロマトグラフィー（カラム：Sunfire C18、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）を使用した。 HPLC measurement was performed by Agilent 1260 DAD high pressure liquid chromatography (column: Poroshell120 EC-C18, 50×3.0 mm, 2.7 μm) or Waters Arc high pressure liquid chromatography (column: Sunfire C18, 150×4.6 mm, 5 μm). It was used.

薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、厚さ０．１５～０．２ｍｍのQingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd.製ＧＦ２５４シリカゲルプレートを使用し、薄層クロマトグラフィーによる生成物の分離／精製は、厚さ０．４～０．５ｍｍのシリカプレートを使用した。 Thin-layer chromatography (TLC) uses Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd. GF254 silica gel plates with a thickness of 0.15-0.2 mm. A 0.4-0.5 mm silica plate was used.

カラムクロマトグラフィーは、通常、Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd.製の２００～３００メッシュシリカゲルを使用した。 Column chromatography generally used 200-300 mesh silica gel from Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd.

実施例において別に説明しない限り、反応は、室温（２０～３０℃）、容量が約１Ｌのバルーンを用いるアルゴン又は窒素雰囲気中で実行した。 Unless otherwise stated in the examples, reactions were carried out at room temperature (20-30° C.) in an argon or nitrogen atmosphere using a balloon of approximately 1 L capacity.

水素化は、真空にした後に水素を充填し、反応容器に取り付けた容量が約１Ｌのバルーンを用いる水素雰囲気中で、繰り返し３回実施した。 Hydrogenations were repeated three times in a hydrogen atmosphere using a ˜1 L capacity balloon attached to the reaction vessel, which was then evacuated and filled with hydrogen.

マイクロ波反応は、CEM Discover-SPマイクロ波反応装置を使用した。 Microwave reactions used a CEM Discover-SP microwave reactor.

反応は、Agilent LCMS (1260/6120)又は薄層クロマトグラフィーを使用して監視した。カラムクロマトグラフィー及びＴＬＣの溶出溶媒系は、ａ）ジクロロメタン／メタノール、ｂ）石油エーテル／酢酸エチル、又は記載した他の系を使用した。溶媒の比は、化合物の極性に従って調整し、必要に応じて、少量のＴＥＡ又は酸性若しくはアルカリ性試薬を添加して更に調整した。化合物の精製は、ＭＳ検出器（ＳＱＤ２）を備えたWatersのＭＳ誘導自動調製システム（分取ＨＰＬＣという）を使用して行い、適切なアセトニトリル／水（ＴＦＡ又はギ酸を０．１％含有）又はアセトニトリル／水（２５～２８％水酸化アンモニウムを０．０５％含有）の勾配（XBridge-C18、１９×１５０ｍｍ、５μｍ）を用い、流速２０ｍＬ／分で溶出させた。一部の化合物は、分取ＨＰＬＣによる精製後、得られた画分に１Ｎ塩酸を添加し、続いて、減圧下で乾燥することによって、塩酸塩として製造した。 Reactions were monitored using Agilent LCMS (1260/6120) or thin layer chromatography. Elution solvent systems for column chromatography and TLC were a) dichloromethane/methanol, b) petroleum ether/ethyl acetate, or other systems as indicated. Solvent ratios were adjusted according to the polarity of the compounds and, if necessary, further adjusted by adding small amounts of TEA or acidic or alkaline reagents. Purification of the compounds was performed using a Waters MS-guided automated preparation system (referred to as preparative HPLC) equipped with a MS detector (SQD2) using the appropriate acetonitrile/water (containing 0.1% TFA or formic acid) or Acetonitrile/water (25-28% ammonium hydroxide containing 0.05%) gradient (XBridge-C18, 19×150 mm, 5 μm) was used and eluted at a flow rate of 20 mL/min. Some compounds were prepared as hydrochloride salts after purification by preparative HPLC by adding 1N hydrochloric acid to the obtained fractions followed by drying under reduced pressure.

ＤＭＦは、N,N-ジメチルホルムアミドを指す。
ＤＩＰＥＡは、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを指す。
ＤＢＵは、1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エンを指す。
ＮＢＳは、N-ブロモスクシンイミドを指す。
ＮＩＳは、N-ヨードスクシンイミドを指す。
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムを指す。
ＨＡＴＵは、2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N,N’,N’-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェートを指す。
ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドを指す。 DMF refers to N,N-dimethylformamide.
DIPEA refers to N,N-diisopropylethylamine.
DBU refers to 1,8-diazabicycloundec-7-ene.
NBS refers to N-bromosuccinimide.
NIS refers to N-iodosuccinimide.
Pd(dppf) Cl2 refers to [1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium.
HATU refers to 2-(7-azabenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate.
LDA refers to lithium diisopropylamide.

実施例１ N-(4-(4-アミノ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（化合物１）
Example 1 N-(4-(4-amino-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-yl)benzyl)-5-fluoro- 2-Methoxybenzamide (compound 1)

工程１ (4-((5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド)メチル)フェニル)ボロン酸（１ｂ）
ＤＭＦ（0.05mL）及びジクロロメタン（10mL）中の5-フルオロ-2-メトキシ安息香酸１ａ（340mg, 2mmol）の溶液に、０℃で、塩化オキサリル（279mg, 2.2mmol）を加えた。混合物を徐々に室温まで温め、１時間撹拌し、次いで再び０℃に冷却し、続いてＴＨＦ（20mL）中の(4-(アミノメチル)フェニル)ボロン酸塩酸塩（374mg、2mmol）及びＤＩＰＥＡ（516mg、4mmol）の懸濁液を加えた。室温で１５時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル（100mL）に溶解し、飽和塩化アンモニウム（50mL）及びブライン（50mL）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を乾燥して表題化合物１ｂを得た（460mg、76%）。
MS m/z (ESI): 304 [M+1] Step 1 (4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)boronic acid (1b)
To a solution of 5-fluoro-2-methoxybenzoic acid 1a (340 mg, 2 mmol) in DMF (0.05 mL) and dichloromethane (10 mL) at 0° C. was added oxalyl chloride (279 mg, 2.2 mmol). The mixture was gradually warmed to room temperature, stirred for 1 hour, then cooled to 0° C. again, followed by (4-(aminomethyl)phenyl)boronic acid hydrochloride (374 mg, 2 mmol) and DIPEA (374 mg, 2 mmol) in THF (20 mL). 516 mg, 4 mmol) suspension was added. After stirring at room temperature for 15 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (100 mL) and washed with saturated ammonium chloride (50 mL) and brine (50 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was dried to give the title compound 1b (460mg, 76%).
MS m/z (ESI): 304 [M+1]

工程２ 3-ブロモ-4-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン（１ｄ）
アセトニトリル（60mL）中の4-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン１ｃ（921mg、6mmol）の溶液に、ＮＢＳ（1.12g、6.3mmol）を加えた。５時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物を乾燥して表題化合物１ｄを得た（2.1g）。生成物は、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
MS m/z (ESI): 232 [M+1] Step 2 3-bromo-4-chloro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridine (1d)
To a solution of 4-chloro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridine 1c (921 mg, 6 mmol) in acetonitrile (60 mL) was added NBS (1.12 g, 6.3 mmol). After stirring for 5 hours, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was dried to give the title compound 1d (2.1g). The product was used directly in the next step without further purification.
MS m/z (ESI): 232 [M+1]

工程３ 3-ブロモ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン（１ｅ）
アセトニトリル（50mL）中の１ｄ（2.1g、粗生成物）、2,4-ジメトキシベンジルアミン（2g、12mmol）及びＤＩＰＥＡ（3.1g、24mmol）の混合物を１２０℃に加熱し、１５時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝30/1～1/2）で精製して表題化合物１ｅを得た（1.2g、２工程で55%）。
MS m/z (ESI): 363 [M+1] Step 3 3-bromo-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-amine (1e)
A mixture of 1d (2.1 g, crude), 2,4-dimethoxybenzylamine (2 g, 12 mmol) and DIPEA (3.1 g, 24 mmol) in acetonitrile (50 mL) was heated to 120° C. and stirred for 15 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 30/1 to 1/2) to obtain the title compound 1e (1.2 g , 55% in two steps).
MS m/z (ESI): 363 [M+1]

工程４ 3-ブロモ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン（１ｆ）
ＴＨＦ（5mL）中の１ｅ（363mg、1mmol）、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール（306mg、3mmol）及びトリフェニルホスフィン（524mg、2mmol）の混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（404mg、2mmol）のＴＨＦ溶液（5mL）を滴下した。３時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝50/1～1/1）で精製して表題化合物１ｆを得た（220mg、49%）。
MS m/z (ESI): 447 [M+1] Step 4 3-bromo-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-amine (1f)
To a mixture of 1e (363 mg, 1 mmol), tetrahydro-2H-pyran-4-ol (306 mg, 3 mmol) and triphenylphosphine (524 mg, 2 mmol) in THF (5 mL) was added diisopropyl azodicarboxylate (404 mg, 2 mmol). A THF solution (5 mL) was added dropwise. After stirring for 3 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=50/1-1/1) to obtain the title compound 1f (220 mg, 49%).
MS m/z (ESI): 447 [M+1]

工程５ N-(4-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（１ｇ）
1,4-ジオキサン（3mL）及び水（1mL）中の１ｆ（134mg、0.3mmol）、１ｂ（90mg、0.3mmol）、炭酸カリウム（83mg、0.6mmol）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（22mg、0.03mmol）の混合物を、窒素雰囲気中で１２０℃に加熱し、１時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝20/1～1/5）で精製して表題化合物１ｇを得た（80mg、42%）。
MS m/z (ESI): 626 [M+1] Step 5 N-(4-(4-((2,4-dimethoxybenzyl)amino)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3- yl)benzyl)-5-fluoro-2-methoxybenzamide (1 g)
1f (134 mg, 0.3 mmol), 1b (90 mg, 0.3 mmol), potassium carbonate (83 mg, 0.6 mmol) and PdCl2 (dppf) (22 mg, 0.03 mmol) in 1,4-dioxane (3 mL) and water (1 mL). ) was heated to 120° C. in a nitrogen atmosphere and stirred for 1 hour. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 20/1 - 1/5) to obtain 1g of the title compound (80mg, 42%).
MS m/z (ESI): 626 [M+1]

工程６ N-(4-(4-アミノ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（１）
トリフルオロ酢酸（5mL）を、ジクロロメタン（2mL）中の１ｇ（80mg、0.13mmol）の溶液に加え、得られた混合物を４０℃に加熱し、２時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物１を得た（21mg、固体、34%）。
MS m/z (ESI): 476 [M+1]
1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ 7.83 - 7.50 (m, 6H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 4.84 (d, J＝11.7 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.13 (dd, J＝11.4, 3.7 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.68 (t, J＝11.2 Hz, 2H), 2.37 (ddd, J＝16.7, 12.5, 4.8 Hz, 2H), 1.98 (dd, J＝11.2, 9.0 Hz, 2H)。 Step 6 N-(4-(4-amino-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-yl)benzyl)-5-fluoro-2 -Methoxybenzamide (1)
Trifluoroacetic acid (5 mL) was added to a solution of 1 g (80 mg, 0.13 mmol) in dichloromethane (2 mL) and the resulting mixture was heated to 40° C. and stirred for 2 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound 1 (21 mg, solid, 34%).
MS m/z (ESI): 476 [M+1]
1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 7.83 - 7.50 (m, 6H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 4.84 (d, J = 11.7 Hz, 1H) , 4.73 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 11.4, 3.7 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.68 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.37 (ddd, J = 16.7, 12.5 , 4.8 Hz, 2H), 1.98 (dd, J = 11.2, 9.0 Hz, 2H).

実施例２ N-(4-(4-アミノ-1-(4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（化合物２）
Example 2 N-(4-(4-amino-1-(4-(hydroxymethyl)cyclohexyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-yl)benzyl)-5-fluoro-2- Methoxybenzamide (compound 2)

工程１ 4-(3-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸メチル（２ａ）
ＴＨＦ（30mL）中の１ｅ（726mg、2mmol）、4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボン酸メチル（948mg、6mmol）及びトリフェニルホスフィン（733mg、2.8mmol）の混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（566mg、2.8mmol）を滴下した。１５時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物２ａを得た（130mg、13%）。
MS m/z (ESI): 503 [M+1] Step 1 Methyl 4-(3-bromo-4-((2,4-dimethoxybenzyl)amino)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl)cyclohexane-1-carboxylate (2a)
Diisopropyl azodicarboxylate (566 mg, 2.8 mmol) was added dropwise. After stirring for 15 hours the solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound 2a (130 mg, 13%).
MS m/z (ESI): 503 [M+1]

工程２ 4-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-((5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド)メチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸メチル（２ｂ）
1,4-ジオキサン（4mL）及び水（1mL）中の２ａ（130mg、0.26mmol）、１ｂ（94mg、0.32mmol）、炭酸カリウム（72mg、0.52mmol）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（19mg、0.026mmol）の混合物を１２０℃に加熱し、１時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝20/1～0/100）で精製して表題化合物２ｂを得た（70mg、39%）。
MS m/z (ESI): 682 [M+1] Step 2 4-(4-((2,4-dimethoxybenzyl)amino)-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1H-pyrazolo[4,3-c] Methyl pyridin-1-yl)cyclohexane-1-carboxylate (2b)
2a (130 mg, 0.26 mmol), 1b (94 mg, 0.32 mmol), potassium carbonate (72 mg, 0.52 mmol) and PdCl2 (dppf) (19 mg, 0.026 mmol) in 1,4-dioxane (4 mL) and water (1 mL) ) was heated to 120° C. and stirred for 1 hour. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 20/1 to 0/100) to obtain the title compound 2b (70 mg, 39%).
MS m/z (ESI): 682 [M+1]

工程３ N-(4-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1-(4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（２ｃ）
ＴＨＦ（10mL）中の２ｂ（70mg、0.1mmol）の溶液に、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（76mg、2mmol）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、飽和ブライン（0.5mL）を加え、混合物を濾過した。濾液を濃縮乾固して表題化合物２ｃを得た（45mg、69%）。
MS m/z (ESI): 654 [M+1] Step 3 N-(4-(4-((2,4-dimethoxybenzyl)amino)-1-(4-(hydroxymethyl)cyclohexyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-yl) Benzyl)-5-fluoro-2-methoxybenzamide (2c)
To a solution of 2b (70 mg, 0.1 mmol) in THF (10 mL) at 0° C. was added lithium aluminum hydride (76 mg, 2 mmol). After stirring for 1 hour at 0° C., saturated brine (0.5 mL) was added and the mixture was filtered. The filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 2c (45mg, 69%).
MS m/z (ESI): 654 [M+1]

工程４ N-(4-(4-アミノ-1-(4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（２）
ジクロロメタン（1mL）中の２ｃ（45mg、0.069mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（3mL）を加えた。得られた混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物２を得た（2.8mg、固体、8%）。
MS m/z (ESI): 504 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 - 7.62 (m, 4H), 7.58 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.20 (dd, J＝9.1, 4.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J＝6.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.68 (d, J＝7.3 Hz, 2H), 2.21 (dd, J＝21.5, 10.1 Hz, 2H), 2.00 - 1.75 (m, 7H)。 Step 4 N-(4-(4-amino-1-(4-(hydroxymethyl)cyclohexyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-yl)benzyl)-5-fluoro-2-methoxy benzamide (2)
To a solution of 2c (45 mg, 0.069 mmol) in dichloromethane (1 mL) was added trifluoroacetic acid (3 mL). The resulting mixture was heated to 50° C. and stirred for 2 hours. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound 2 (2.8 mg, solid, 8%).
MS m/z (ESI): 504 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ 7.78 - 7.62 (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 9.1, 4.2Hz, 1H), 6.91 (d, J = 6.4Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.68 (d, J = 7.3Hz, 2H), 2.21 (dd, J = 21.5, 10.1 Hz, 2H), 2.00 - 1.75 (m, 7H).

実施例３ N-(4-(4-アミノ-1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（化合物３）及びN-(4-(4-アミノ-1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（化合物４）
Example 3 N-(4-(4-Amino-1-((1s,4s)-4-hydroxycyclohexyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-yl)benzyl)-5-fluoro -2-methoxybenzamide (compound 3) and N-(4-(4-amino-1-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-yl ) benzyl)-5-fluoro-2-methoxybenzamide (compound 4)

工程１ 3-ブロモ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン（３ａ）
ＴＨＦ（30mL）中の１ｅ（600mg、1.65mmol）、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール（521mg、3.3mmol）及びトリフェニルホスフィン（864mg、3.3mmol）の混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（667mg、3.3mmol）を滴下した。１５時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝50/1～2/1）で精製して表題化合物３ａを得た（440mg、53%）。
MS m/z (ESI): 503 [M+1] Step 1 3-bromo-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-amine (3a)
To a mixture of 1e (600 mg, 1.65 mmol), 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol (521 mg, 3.3 mmol) and triphenylphosphine (864 mg, 3.3 mmol) in THF (30 mL) was added azodicarboxylic acid. Diisopropyl (667mg, 3.3mmol) was added dropwise. After stirring for 15 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=50/1-2/1) to obtain the title compound 3a (440 mg, 53%).
MS m/z (ESI): 503 [M+1]

工程２ N-(4-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（３ｂ）
1,4-ジオキサン（5mL）及び水（1mL）中の３ａ（250mg、0.5mmol）、１ｂ（151mg、0.5mmol）、炭酸カリウム（138mg、1mmol）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（36mg、0.05mmol）の混合物を、窒素雰囲気中で１２０℃に加熱し、１時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝50/1～1/3）で精製して表題化合物３ｂ（100mg、29%）を得た。
MS m/z (ESI): 682 [M+1] Step 2 N-(4-(4-((2,4-dimethoxybenzyl)amino)-1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)-1H-pyrazolo[4,3-c] Pyridin-3-yl)benzyl)-5-fluoro-2-methoxybenzamide (3b)
3a (250 mg, 0.5 mmol), 1b (151 mg, 0.5 mmol), potassium carbonate (138 mg, 1 mmol) and PdCl2 (dppf) (36 mg, 0.05 mmol) in 1,4-dioxane (5 mL) and water (1 mL) was heated to 120° C. under a nitrogen atmosphere and stirred for 1 hour. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 50/1 - 1/3) to give title compound 3b (100 mg, 29%). got
MS m/z (ESI): 682 [M+1]

工程３ N-(4-(4-アミノ-1-(4-オキソシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（３ｃ）
ジクロロメタン（1mL）中の３ｂ（100mg、0.15mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（4mL）を加えた。得られた混合物を５０℃に加熱し、３時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去して表題化合物３ｃを得た（110mg）。生成物は、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
MS m/z (ESI): 488 [M+1] Step 3 N-(4-(4-amino-1-(4-oxocyclohexyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-yl)benzyl)-5-fluoro-2-methoxybenzamide (3c )
To a solution of 3b (100 mg, 0.15 mmol) in dichloromethane (1 mL) was added trifluoroacetic acid (4 mL). The resulting mixture was heated to 50° C. and stirred for 3 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure to give the title compound 3c (110 mg). The product was used directly in the next step without further purification.
MS m/z (ESI): 488 [M+1]

工程４ N-(4-(4-アミノ-1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（化合物３）及びN-(4-(4-アミノ-1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（化合物４）
ＴＨＦ（15mL）中の３ｃ（110mg、粗生成物）の溶液に、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（56mg、1.47mmol）を加えた。１時間撹拌した後、混合物に飽和ブライン（1mL）を加え、濾過し、濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物３（7.3mg、固体、10%）及び４（5.1mg、固体、7%）を得た。 Step 4 N-(4-(4-amino-1-((1s,4s)-4-hydroxycyclohexyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-yl)benzyl)-5-fluoro- 2-Methoxybenzamide (compound 3) and N-(4-(4-amino-1-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-yl) Benzyl)-5-fluoro-2-methoxybenzamide (compound 4)
To a solution of 3c (110 mg, crude) in THF (15 mL) at 0° C. was added lithium aluminum hydride (56 mg, 1.47 mmol). After stirring for 1 hour, saturated brine (1 mL) was added to the mixture, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by preparative HPLC to give title compounds 3 (7.3 mg, solid, 10%) and 4 (5.1 mg, solid, 7%).

N-(4-(4-アミノ-1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（３）
MS m/z (ESI): 490 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, J＝6.3 Hz, 1H), 7.66 (td, J＝6.2, 2.8 Hz, 3H), 7.58 (d, J＝8.3 Hz, 2H), 7.28 (ddd, J＝9.1, 7.6, 3.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J＝9.1, 4.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J＝6.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.52 (t, J＝11.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 2.21 - 2.03 (m, 6H), 1.63 - 1.53 (m, 2H)。 N-(4-(4-amino-1-((1s,4s)-4-hydroxycyclohexyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-yl)benzyl)-5-fluoro-2- Methoxybenzamide (3)
MS m/z (ESI): 490 [M+1]
1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 7.73 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 6.2, 2.8 Hz, 3H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28 (ddd, J = 9.1, 7.6, 3.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.52 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 2.21 - 2.03 (m, 6H), 1.63 - 1.53 (m, 2H).

N-(4-(4-アミノ-1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（４）
MS m/z (ESI): 490 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 - 7.64 (m, 4H), 7.58 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 7.28 (ddd, J＝9.1, 7.6, 3.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J＝9.1, 4.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J＝6.5 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 4.06 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.49 (dd, J＝13.3, 10.3 Hz, 2H), 2.01 (d, J＝12.9 Hz, 2H), 1.82 (t, J＝13.7 Hz, 4H)。 N-(4-(4-amino-1-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-yl)benzyl)-5-fluoro-2- Methoxybenzamide (4)
MS m/z (ESI): 490 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ 7.72 - 7.64 (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (ddd, J = 9.1, 7.6, 3.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 4.06 (s, 1H), 4.00 ( s, 3H), 2.49 (dd, J = 13.3, 10.3 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.82 (t, J = 13.7 Hz, 4H).

実施例４ N-(4-(4-アミノ-1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（化合物５）
Example 4 N-(4-(4-Amino-1-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-yl)benzyl)-5-fluoro -2-Methoxybenzamide (compound 5)

工程１ (1r,4r)-4-(((3-クロロピラジン-2-イル)メチル)カルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボン酸メチル（５ｂ）
ＤＭＦ（10mL）中の(3-クロロピラジン-2-イル)メチルアミン塩酸塩５ａ（360mg、2mmol）、(1r,4r)-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸（373mg、2mmol）及びトリエチルアミン（606mg、6mmol）の混合物に、ＨＡＴＵ（836mg、2.2mmol）を加えた。１６時間撹拌した後、反応混合物に水（20mL）を加え、酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝10/1～4/1）で精製して表題化合物５ｂを得た（520mg、84%）。
MS m/z (ESI): 312 [M+1] Step 1 Methyl (1r,4r)-4-(((3-chloropyrazin-2-yl)methyl)carbamoyl)cyclohexane-1-carboxylate (5b)
(3-Chloropyrazin-2-yl)methylamine hydrochloride 5a (360 mg, 2 mmol), (1r,4r)-4-(methoxycarbonyl)cyclohexane-1-carboxylic acid (373 mg, 2 mmol) in DMF (10 mL) and triethylamine (606 mg, 6 mmol) was added HATU (836 mg, 2.2 mmol). After stirring for 16 hours, water (20 mL) was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate (3 x 20 mL). The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=10/1-4/1) to give the title compound 5b (520 mg, 84%).
MS m/z (ESI): 312 [M+1]

工程２ (1r,4r)-4-(8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸メチル（５ｃ）
アセトニトリル（10mL）中の５ｂ（520mg、1.67mmol）の溶液に、０℃で、オキシ塩化リン（2.55g、16.7mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。０℃に冷却した後、減圧下で溶媒を留去して表題化合物５ｃを得た（420mg、86%）。生成物は、更に精製することなく次の反応で直接使用した。
MS m/z (ESI): 294 [M+1] Step 2 Methyl (1r,4r)-4-(8-chloroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)cyclohexane-1-carboxylate (5c)
To a solution of 5b (520 mg, 1.67 mmol) in acetonitrile (10 mL) at 0° C. was added phosphorus oxychloride (2.55 g, 16.7 mmol) in portions. The resulting mixture was heated to 100° C. and stirred for 2 hours. After cooling to 0° C., the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound 5c (420 mg, 86%). The product was used directly in the next reaction without further purification.
MS m/z (ESI): 294 [M+1]

工程３ (1r,4r)-4-(1-ブロモ-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸メチル（５ｄ）
アセトニトリル（100mL）中の５ｃ（420mg、1.43mmol）の溶液に、０℃で、ＮＢＳ（280mg、1.57mmol）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を水（20mL）でクエンチし、ジクロロメタン（2×20mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物５ｄを得た（180mg、34%）。
MS m/z (ESI): 372 [M+1] Step 3 Methyl (1r,4r)-4-(1-bromo-8-chloroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)cyclohexane-1-carboxylate (5d)
To a solution of 5c (420 mg, 1.43 mmol) in acetonitrile (100 mL) at 0°C was added NBS (280 mg, 1.57 mmol). After stirring for 1 hour at room temperature, the mixture was quenched with water (20 mL) and extracted with dichloromethane (2 x 20 mL). The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound 5d (180mg, 34%).
MS m/z (ESI): 372 [M+1]

工程４ (1r,4r)-4-(1-ブロモ-8-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸メチル（５ｅ）
アセトニトリル（5mL）中の５ｄ（160mg、0.43mmol）の溶液に、2,4-ジメトキシベンジルアミン（49mg、0.47mmol）とＤＩＰＥＡ（166mg、1.3mmol）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/0～7/3）で精製して表題化合物５ｅを得た（160mg、74%）。
MS m/z (ESI): 503 [M+1] Step 4 Methyl (1r,4r)-4-(1-bromo-8-((2,4-dimethoxybenzyl)amino)imidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)cyclohexane-1-carboxylate ( 5e)
To a solution of 5d (160 mg, 0.43 mmol) in acetonitrile (5 mL) was added 2,4-dimethoxybenzylamine (49 mg, 0.47 mmol) and DIPEA (166 mg, 1.3 mmol). The mixture was heated to 50° C. and stirred for 18 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 100/0 - 7/3) to obtain the title compound 5e (160 mg, 74%).
MS m/z (ESI): 503 [M+1]

工程５ (1r,4r)-4-(8-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1-(4-((5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド)メチル)フェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸メチル（５ｆ）
1,4-ジオキサン（5mL）中の５ｅ（160mg、0.318mmol）の溶液に、１ｂ（191mg、0.636mmol）、炭酸カリウム（132mg、0.954mmol）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（24mg、0.032mmol）を加えた。混合物を窒素雰囲気中で１００℃に加熱し、４時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/0～7/3）で精製して表題化合物５ｆを得た（140mg、64%）。
MS m/z (ESI): 682 [M+1] Step 5 (1r,4r)-4-(8-((2,4-dimethoxybenzyl)amino)-1-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)imidazo[1,5 -a]pyrazin-3-yl)methyl cyclohexane-1-carboxylate (5f)
To a solution of 5e (160 mg, 0.318 mmol) in 1,4-dioxane (5 mL) was added 1b (191 mg, 0.636 mmol), potassium carbonate (132 mg, 0.954 mmol) and PdCl2 (dppf) (24 mg, 0.032 mmol). added. The mixture was heated to 100° C. under a nitrogen atmosphere and stirred for 4 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 100/0 - 7/3) to obtain the title compound 5f (140 mg, 64%).
MS m/z (ESI): 682 [M+1]

工程６ N-(4-(8-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（５ｇ）
ＴＨＦ（5mL）中の５ｆ（140mg、0.204mmol）の溶液に、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（23mg、0.616mmoｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、０℃に冷却し、２０％ＮａＯＨ水溶液（0.1mL）を滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/0～1/1）で精製して表題化合物５ｇを得た（100mg、75%）。
MS m/z (ESI): 654 [M+1] Step 6 N-(4-(8-((2,4-dimethoxybenzyl)amino)-3-((1r,4r)-4-(hydroxymethyl)cyclohexyl)imidazo[1,5-a]pyrazine-1 -yl)benzyl)-5-fluoro-2-methoxybenzamide (5g)
To a solution of 5f (140 mg, 0.204 mmol) in THF (5 mL) at 0° C. was added lithium aluminum hydride (23 mg, 0.616 mmol). After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was cooled to 0° C. and 20% NaOH aqueous solution (0.1 mL) was added dropwise. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=100/0-1/1) to obtain 5 g of the title compound (100 mg, 75%).
MS m/z (ESI): 654 [M+1]

工程７ N-(4-(4-アミノ-1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（５）
５ｇ（80mg、0.122mmol）とトリフルオロ酢酸（5mL）の混合物を８０℃に加熱し、１時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物５を得た（12.0mg、固体、20%）。
MS m/z (ESI): 504 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 - 8.76 (m, 1H), 7.61 (d, J＝5.1, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 3H), 7.45 (d, J＝8.1, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 1H), 7.19 (dd, J＝9.0, 4.3, 1H), 7.00 (d, J＝4.9, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.57 (d, J＝6.0, 2H), 4.51 - 4.34 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.27 (d, J＝5.6, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 2H), 1.97 (d, J＝11.5, 2H), 1.85 (d, J＝10.7, 2H), 1.62 (d, J＝14.0, 2H), 1.45 (s, 2H), 1.25 (d, J＝9.5, 1H)。 Step 7 N-(4-(4-amino-1-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-yl)benzyl)-5-fluoro- 2-Methoxybenzamide (5)
A mixture of 5 g (80 mg, 0.122 mmol) and trifluoroacetic acid (5 mL) was heated to 80° C. and stirred for 1 hour. After cooling to room temperature, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound 5 (12.0 mg, solid, 20%).
MS m/z (ESI): 504 [M+1]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.91 - 8.76 (m, 1H), 7.61 (d, J = 5.1, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.1, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 9.0, 4.3, 1H), 7.00 (d, J = 4.9, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.57 (d, J = 6.0 , 2H), 4.51 - 4.34 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.27 (d, J = 5.6, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 2H), 1.97 (d, J = 11.5, 2H) , 1.85 (d, J = 10.7, 2H), 1.62 (d, J = 14.0, 2H), 1.45 (s, 2H), 1.25 (d, J = 9.5, 1H).

以下に示す中間体を、工程１で(1r,4r)-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸の代わりにテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸を使用したことを除いて、実施例４の工程１～４の方法に従って合成した。
The intermediates shown below were carried out with the exception that tetrahydro-2H-pyran-3-carboxylic acid was used in place of (1r,4r)-4-(methoxycarbonyl)cyclohexane-1-carboxylic acid in step 1. Synthesized according to the method of steps 1-4 of Example 4.

実施例５ N-(4-(8-アミノ-3-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（化合物６）
Example 5 N-(4-(8-amino-3-(4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)benzyl)-5-fluoro-2 -Methoxybenzamide (compound 6)

工程１ 1-(((3-クロロピラジン-2-イル)メチル)カルバモイル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル（６ａ）
ＤＭＦ（10mL）中の(3-クロロピラジン-2-イル)メチルアミン塩酸塩５ａ（1.80g、10mmol）とＤＩＰＥＡ（1.29g、10mmol）の溶液に、N,N'-カルボニルジイミダゾール（1.62g、10mmol）を加えた。混合物を３時間撹拌し、次いで、ピペリジン-4-カルボン酸メチル（1.43g、10mmol）を加えた。混合物を更に１８時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（3×10mL）で洗浄した。合わせた濾液を水（3×10mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物６ａを得た（3g、96%）。生成物は、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
MS m/z (ESI): 313 [M+1] Step 1 Methyl 1-(((3-chloropyrazin-2-yl)methyl)carbamoyl)piperidine-4-carboxylate (6a)
To a solution of (3-chloropyrazin-2-yl)methylamine hydrochloride 5a (1.80 g, 10 mmol) and DIPEA (1.29 g, 10 mmol) in DMF (10 mL) was added N,N'-carbonyldiimidazole (1.62 g). , 10 mmol) was added. The mixture was stirred for 3 hours, then methyl piperidine-4-carboxylate (1.43 g, 10 mmol) was added. The mixture was stirred for an additional 18 hours and then filtered. The filter cake was washed with ethyl acetate (3 x 10 mL). The combined filtrates were washed with water (3 x 10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound 6a (3 g, 96%). The product was used directly in the next step without further purification.
MS m/z (ESI): 313 [M+1]

工程２ 1-(8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル（６ｂ）
アセトニトリル（10mL）中の６ａ（3g、9.6mmol）の溶液に、オキシ塩化リン（2.98g、19.2mmol）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、３時間撹拌した。室温まで冷却した後、残留物を酢酸エチル（10mL）に分散させ、炭酸ナトリウムの飽和溶液でｐＨ＝９に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。合わせた有機相を水（3×10mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/1～4/1）で精製して表題化合物６ｂを得た（260mg、9%）。
MS m/z (ESI): 295 [M+1] Step 2 Methyl 1-(8-chloroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)piperidine-4-carboxylate (6b)
To a solution of 6a (3 g, 9.6 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added phosphorus oxychloride (2.98 g, 19.2 mmol). The mixture was heated to 100° C. and stirred for 3 hours. After cooling to room temperature, the residue was dispersed in ethyl acetate (10 mL) and adjusted to pH=9 with saturated sodium carbonate solution. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 20 mL). The combined organic phases were washed with water (3 x 10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=100/1-4/1) to give the title compound 6b (260 mg, 9%).
MS m/z (ESI): 295 [M+1]

工程３ 1-(1-ブロモ-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル（６ｃ）
アセトニトリル（5mL）中の６ｂ（260mg、0.88mmol）の溶液に、ＮＢＳ（189mg、1.1mmol）を加えた。混合物を５時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/1～17/3）で精製して表題化合物６ｃを得た（200mg、67%）。
MS m/z (ESI): 373 [M+1] Step 3 Methyl 1-(1-bromo-8-chloroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)piperidine-4-carboxylate (6c)
To a solution of 6b (260 mg, 0.88 mmol) in acetonitrile (5 mL) was added NBS (189 mg, 1.1 mmol). After stirring the mixture for 5 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 100/1 to 17/3) to obtain the title compound 6c ( 200 mg, 67%).
MS m/z (ESI): 373 [M+1]

工程４ 1-(1-ブロモ-8-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル（６ｄ）
アセトニトリル（5mL）中の６ｃ（200mg、0.54mmol）と2,4-ジメトキシベンジルアミン（99mg、0.59mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（208mg、1.6mmol）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/1～7/3）で精製して表題化合物６ｄを得た（200mg、74%）。
MS m/z (ESI): 504 [M+1] Step 4 Methyl 1-(1-bromo-8-((2,4-dimethoxybenzyl)amino)imidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)piperidine-4-carboxylate (6d)
To a solution of 6c (200 mg, 0.54 mmol) and 2,4-dimethoxybenzylamine (99 mg, 0.59 mmol) in acetonitrile (5 mL) was added DIPEA (208 mg, 1.6 mmol). The mixture was heated to 60° C. and stirred for 18 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 100/1 - 7/3) to obtain the title compound 6d (200 mg, 74%).
MS m/z (ESI): 504 [M+1]

工程５ 1-(8-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1-(4-((5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド)メチル)フェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル（６ｅ）
1,4-ジオキサン（10mL）中の６ｄ（200mg、0.4mmoｌ）、１ｂ（145mg、0.48mmol）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（29mg、0.04mmol）の混合物に、炭酸カリウム（82mg、0.6mmol）と水（2mL）を加えた。混合物を窒素雰囲気中で１００℃に加熱し、３時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル（3×10mL）で抽出した。合わせた有機相を水（3×10mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/1～4/1）で精製して表題化合物６ｅを得た（170mg、63%）。
MS m/z (ESI): 683 [M+1] Step 5 1-(8-((2,4-dimethoxybenzyl)amino)-1-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)imidazo[1,5-a]pyrazine-3 -yl)piperidine-4-carboxylate methyl (6e)
Potassium carbonate (82 mg, 0.6 mmol) and Water (2 mL) was added. The mixture was heated to 100° C. under a nitrogen atmosphere and stirred for 3 hours. After cooling to room temperature, the mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 10 mL). The combined organic phases were washed with water (3 x 10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=100/1-4/1) to give the title compound 6e (170 mg, 63%).
MS m/z (ESI): 683 [M+1]

工程６ N-(4-(8-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（６ｆ）
ＴＨＦ（3mL）中の６ｅ（90mg、0.13mmol）の溶液に、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（10mg、0.26mmol）を加えた。混合物を徐々に室温まで温めた後、３時間撹拌し、酢酸エチル（1mL）と水（1mL）を加えた。１０分間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（3×5mL）で抽出した。合わせた有機相を水（3×5mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物６ｆを得た（100mg）。生成物は、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
MS m/z (ESI): 655 [M+1] Step 6 N-(4-(8-((2,4-dimethoxybenzyl)amino)-3-(4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl ) benzyl)-5-fluoro-2-methoxybenzamide (6f)
To a solution of 6e (90 mg, 0.13 mmol) in THF (3 mL) at 0° C. was added lithium aluminum hydride (10 mg, 0.26 mmol). After the mixture was gradually warmed to room temperature, it was stirred for 3 hours and ethyl acetate (1 mL) and water (1 mL) were added. After stirring for 10 minutes, the mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 5 mL). The combined organic phases were washed with water (3 x 5 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound 6f (100 mg). The product was used directly in the next step without further purification.
MS m/z (ESI): 655 [M+1]

工程７ N-(4-(8-アミノ-3-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（６）
ジクロロメタン（5mL）中の６ｆ（100mg、0.15mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（2mＬ）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をメタノール（2mL）に溶解し、炭酸カリウム（138mg）を加えた。混合物を、３時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物６を得た（27.6mg、固体、42%）。
MS m/z (ESI): 505 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (t, J＝6.1 Hz, 1H), 7.62-7.48 (m, 3H), 7.44 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.95 (d, J＝4.9 Hz, 1H), 5.99 - 5.87 (m, 2H), 4.61 - 4.48 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.42 - 3.33 (m, 4H), 2.89 - 2.79 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.59 - 1.52 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 2H)。 Step 7 N-(4-(8-amino-3-(4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)benzyl)-5-fluoro-2- Methoxybenzamide (6)
To a solution of 6f (100 mg, 0.15 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added trifluoroacetic acid (2 mL). The mixture was heated to 50° C. and stirred for 18 hours. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was dissolved in methanol (2 mL) and potassium carbonate (138 mg) was added. The mixture was stirred for 3 hours, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound 6 (27.6 mg, solid, 42%).
MS m/z (ESI): 505 [M+1]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.84 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.62-7.48 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 - 7.31 ( m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.95 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.99 - 5.87 (m, 2H), 4.61 - 4.48 (m, 3H), 3.90 (s, 3H) , 3.42 - 3.33 (m, 4H), 2.89 - 2.79 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.59 - 1.52 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 2H).

以下に示す中間体を、工程１でピペリジン-4-カルボン酸メチルの代わりに4-メチルピペリジン-4-カルボン酸メチルを使用したことを除いて、実施例５の工程１～５の方法に従って合成した。
The intermediate shown below was synthesized according to the method of steps 1-5 of Example 5, except that in step 1 methyl piperidine-4-carboxylate was replaced by methyl 4-methylpiperidine-4-carboxylate. did.

化合物４４を、工程１でピペリジン-4-カルボン酸メチルの代わりにモルホリンを使用したことを除いて、実施例５の方法（工程６を除く）に従って合成した。
Compound 44 was synthesized according to the method of Example 5 (except step 6) except that morpholine was used in step 1 instead of methyl piperidine-4-carboxylate.

化合物４４の１Ｈ ＮＭＲデータを以下に示す。
 1 H NMR data for compound 44 is shown below.

実施例６ N-(4-(8-アミノ-3-((1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（化合物７）
Example 6 N-(4-(8-Amino-3-((1r,4r)-4-(aminomethyl)cyclohexyl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)benzyl)-5-fluoro -2-Methoxybenzamide (compound 7)

工程１ N-(4-(3-((1r,4r)-4-(ブロモメチル)シクロヘキシル)-8-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（７ａ）
ジクロロメタン（10mL）中の５ｇ（160mg、0.25mmol）のスラリーに、窒素雰囲気中で、トリフェニルホスフィン（96mg、0.37mmol）及び四臭化炭素（122mg、0.37mmol）を順次加えた。混合物を加熱還流し、１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝4/1～1/1）で精製して表題化合物７ａを得た（170mg、97%）。
MS m/z (ESI): 716 [M+1] Step 1 N-(4-(3-((1r,4r)-4-(bromomethyl)cyclohexyl)-8-((2,4-dimethoxybenzyl)amino)imidazo[1,5-a]pyrazine-1- yl)benzyl)-5-fluoro-2-methoxybenzamide (7a)
To a slurry of 5 g (160 mg, 0.25 mmol) in dichloromethane (10 mL) under nitrogen was added triphenylphosphine (96 mg, 0.37 mmol) and carbon tetrabromide (122 mg, 0.37 mmol) sequentially. The mixture was heated to reflux and stirred for 18 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 4/1 to 1/1) to obtain the title compound 7a (170 mg, 97%).
MS m/z (ESI): 716 [M+1]

工程２ N-(4-(3-((1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-8-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（7b）
密封したチューブに入れた７ａ（110mg、0.16mmol）とアンモニアのＴＨＦ溶液（4M、5mL）の混合物を１００℃に加熱し、４８時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝100/0～50/1）で精製して表題化合物７ｂを得た（60mg、58%）。
MS m/z (ESI): 653 [M+1] Step 2 N-(4-(3-((1r,4r)-4-(aminomethyl)cyclohexyl)-8-((2,4-dimethoxybenzyl)amino)imidazo[1,5-a]pyrazine-1 -yl)benzyl)-5-fluoro-2-methoxybenzamide (7b)
A mixture of 7a (110 mg, 0.16 mmol) and ammonia in THF (4 M, 5 mL) in a sealed tube was heated to 100° C. and stirred for 48 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane/methanol = 100/0 - 50/1) to obtain the title compound 7b (60 mg, 58% ).
MS m/z (ESI): 653 [M+1]

工程３ N-(4-(8-アミノ-3-((1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（７）
７ｂ（60mg、0.092mmol）とトリフルオロ酢酸（10mL）の混合物を８０℃に加熱し、１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物を逆相分取高速液体クロマトグラフィーで精製して表題化合物７を得た（4.5mg、固体、10%）。
MS m/z (ESI): 503 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 - 7.41 (m, 6H), 7.37 - 7.15 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.24 - 3.11 (m, 1H), 2.87 (d, J＝6.1, 2H), 2.20-2.00 (m, 5H), 1.92 - 1.66 (m, 4H)。 Step 3 N-(4-(8-amino-3-((1r,4r)-4-(aminomethyl)cyclohexyl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)benzyl)-5-fluoro- 2-Methoxybenzamide (7)
A mixture of 7b (60 mg, 0.092 mmol) and trifluoroacetic acid (10 mL) was heated to 80° C. and stirred for 18 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by reverse phase preparative high performance liquid chromatography to obtain the title compound 7 (4.5 mg, solid, 10%).
MS m/z (ESI): 503 [M+1]
1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 7.73 - 7.41 (m, 6H), 7.37 - 7.15 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.97 (s, 3H) , 3.24 - 3.11 (m, 1H), 2.87 (d, J = 6.1, 2H), 2.20-2.00 (m, 5H), 1.92 - 1.66 (m, 4H).

実施例７ N-(4-(8-アミノ-3-(6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（化合物８）
Example 7 N-(4-(8-Amino-3-(6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)benzyl)-5 -fluoro-2-methoxybenzamide (compound 8)

工程１ 酢酸(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル（８ｂ）
ジクロロメタン（50mL）中の(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-メタノール８ａ（12.5g、110mmol）の溶液に、トリエチルアミン（16.7g、165mmol）と無水酢酸（16.8g、165mmol）を加えた。１５時間撹拌した後、混合物をジクロロメタン（200mL）で希釈し、順次、塩化アンモニウムの飽和溶液（50mL）、水（50mL）及び飽和ブライン（50mL）で洗浄した。減圧下で有機相から溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝30/1～1/2）で精製して表題化合物８ｂを得た（15g、87%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.38 (dd, J＝4.5, 1.7 Hz, 1H), 4.71 (dddd, J＝6.2, 4.9, 2.6, 1.2 Hz, 1H), 4.17 (qd, J＝11.6, 5.2 Hz, 2H), 4.11 - 3.99 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 4H), 2.01 (dddd, J＝15.7, 11.0, 2.9, 1.6 Hz, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.69 (dtd, J＝13.5, 10.3, 6.0 Hz, 1H)。 Step 1 (3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl)methyl acetate (8b)
To a solution of (3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl)-methanol 8a (12.5 g, 110 mmol) in dichloromethane (50 mL) was added triethylamine (16.7 g, 165 mmol) and acetic anhydride (16.8 g, 165 mmol). was added. After stirring for 15 hours, the mixture was diluted with dichloromethane (200 mL) and washed sequentially with a saturated solution of ammonium chloride (50 mL), water (50 mL) and saturated brine (50 mL). The solvent was distilled off from the organic phase under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 30/1 - 1/2) to obtain the title compound 8b (15g, 87%). .
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.38 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 4.71 (dddd, J = 6.2, 4.9, 2.6, 1.2 Hz, 1H), 4.17 (qd, J = 11.6 , 5.2 Hz, 2H), 4.11 - 3.99 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 4H), 2.01 (dddd, J = 15.7, 11.0, 2.9, 1.6 Hz, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 1H ), 1.69 (dtd, J = 13.5, 10.3, 6.0 Hz, 1H).

工程２ 酢酸(5-ホルミル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル（８ｃ）
ＤＭＦ（80mL）に、オキシ塩化リン（25.5g、166mmol）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、０℃に冷却し、８ｂ（13g、83mmol）を加えた。室温まで温めた後、混合物を１５時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（50mL）を加え、更に１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（3×200mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝50/1～3/1）で精製して表題化合物８ｃを得た（8g、52%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 7.33 (d, J＝9.4 Hz, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 3H), 2.43 (ddd, J＝17.0, 5.5, 3.2 Hz, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 1H)。 Step 2 (5-formyl-3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl)methyl acetate (8c)
Phosphorus oxychloride (25.5 g, 166 mmol) was added to DMF (80 mL). The resulting mixture was stirred for 30 minutes, cooled to 0° C. and 8b (13 g, 83 mmol) was added. After warming to room temperature, the mixture was stirred for 15 hours, then a saturated solution of sodium bicarbonate (50 mL) was added and stirred for a further 15 hours. The mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 200 mL). The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=50/1-3/1) to give the title compound 8c (8g, 52%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.27 (s, 1H), 7.33 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 3H), 2.43 (ddd, J = 17.0, 5.5, 3.2 Hz, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 1H).

工程３ 2-(アセトキシメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-カルボン酸（８ｄ）
８ｃ（1.5g、8.1mmol）、リン酸二水素ナトリウム（2.43g、20.3mmol）、アセトニトリル（16mL）、n-ブタノール（16mL）及び水（8mL）の混合物に、過酸化水素水（30%、3.67mL、32.4mmol）を加えた。３０分間撹拌した後、混合物に亜塩素酸ナトリウム（3.66g、40.5mmol）を加え、更に１５時間撹拌を続けた。反応混合物を飽和ブライン（80mL）で希釈し、酢酸エチル（2×100mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝50/1～3/1）で精製して表題化合物８ｄを得た（1.03g、63%）。
MS m/z (ESI): 201 [M+1] Step 3 2-(acetoxymethyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-5-carboxylic acid (8d)
To a mixture of 8c (1.5 g, 8.1 mmol), sodium dihydrogen phosphate (2.43 g, 20.3 mmol), acetonitrile (16 mL), n-butanol (16 mL) and water (8 mL), hydrogen peroxide solution (30%, 3.67 mL, 32.4 mmol) was added. After stirring for 30 minutes, sodium chlorite (3.66 g, 40.5 mmol) was added to the mixture and stirring continued for an additional 15 hours. The reaction mixture was diluted with saturated brine (80 mL) and extracted with ethyl acetate (2 x 100 mL). The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=50/1-3/1) to give title compound 8d (1.03 g, 63%).
MS m/z (ESI): 201 [M+1]

工程４ 6-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸（８ｅ）
酢酸エチル（80mL）中の８ｄ（1g、5mmol）とパラジウム炭素（10%、0.7g）の混合物を水素雰囲気中で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮乾固して表題化合物８ｅを得た（1.05g、100%）。生成物は、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
MS m/z (ESI): 203 [M+1] Step 4 6-(acetoxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-carboxylic acid (8e)
A mixture of 8d (1 g, 5 mmol) and palladium on carbon (10%, 0.7 g) in ethyl acetate (80 mL) was stirred under a hydrogen atmosphere for 48 hours. The mixture was filtered and concentrated to dryness to give the title compound 8e (1.05g, 100%). The product was used directly in the next step without further purification.
MS m/z (ESI): 203 [M+1]

工程５ 酢酸(5-(((3-クロロピラジン-2-イル)メチル)カルバモイル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル（８ｆ）
ＤＭＦ（15mL）中の５ａ（890mg、5.0mmol）、８ｅ（1.05g、粗生成物）及びＤＩＰＥＡ（1.28g、9.9mmol）の混合物に、ＨＡＴＵ（2.26g、5.9mmol）を加えた。３０分間撹拌した後、混合物を逆相分取高速液体クロマトグラフィーで精製して表題化合物８ｆを得た（1.5g、72%）。
MS m/z (ESI): 328 [M+1] Step 5 (5-(((3-chloropyrazin-2-yl)methyl)carbamoyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl acetate (8f)
To a mixture of 5a (890 mg, 5.0 mmol), 8e (1.05 g, crude) and DIPEA (1.28 g, 9.9 mmol) in DMF (15 mL) was added HATU (2.26 g, 5.9 mmol). After stirring for 30 minutes, the mixture was purified by reverse phase preparative high performance liquid chromatography to give the title compound 8f (1.5g, 72%).
MS m/z (ESI): 328 [M+1]

工程６ 酢酸(5-(8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル（８ｇ）
アセトニトリル（20mL）中の８ｆ（229mg、0.7mmol）とオキシ塩化リン（215mg、1.4mmol）の混合物を８０℃に加熱し、６時間撹拌した。０℃に冷却した後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（30mL）を加え、混合物を酢酸エチル（2×50mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝50/1～2/1）で精製して表題化合物８ｇを得た（150mg、69%）。
MS m/z (ESI): 310 [M+1] Step 6 (5-(8-chloroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl acetate (8 g)
A mixture of 8f (229 mg, 0.7 mmol) and phosphorus oxychloride (215 mg, 1.4 mmol) in acetonitrile (20 mL) was heated to 80° C. and stirred for 6 hours. After cooling to 0° C., a saturated solution of sodium bicarbonate (30 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (2×50 mL). The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=50/1-2/1) to obtain 8 g of the title compound (150 mg, 69%).
MS m/z (ESI): 310 [M+1]

工程７ 酢酸(5-(1-ブロモ-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル（８ｈ）
アセトニトリル（20mL）中の８ｇ（150mg、0.48mmol）の溶液に、０℃で、ＮＢＳ（112mg、0.63mmol）を加えた。混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝50/1～2/1）で精製して表題化合物８ｈを得た（170mg、89%）。
MS m/z (ESI): 388 [M+1] Step 7 (5-(1-bromo-8-chloroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl acetate (8h)
To a solution of 8 g (150 mg, 0.48 mmol) in acetonitrile (20 mL) at 0°C was added NBS (112 mg, 0.63 mmol). The mixture was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=50/1-2/1) to obtain the title compound 8h (170 mg, 89%).
MS m/z (ESI): 388 [M+1]

工程８ 酢酸(5-(8-アミノ-1-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル（８ｉ）
アセトニトリル（10mL）中の８ｈ（150mg、0.386mmol）と水酸化アンモニウム（10mL）の混合物を８０℃に加熱し、密封したチューブ中で４．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去して、表題化合物８ｉを得た（145mg）。生成物は、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
MS m/z (ESI): 369 [M+1] Step 8 (5-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl acetate (8i)
A mixture of 8h (150 mg, 0.386 mmol) and ammonium hydroxide (10 mL) in acetonitrile (10 mL) was heated to 80° C. and stirred in a sealed tube for 4.5 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure to give the title compound 8i (145 mg). The product was used directly in the next step without further purification.
MS m/z (ESI): 369 [M+1]

工程９ N-(4-(8-アミノ-3-(6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（８）
８ｉ（145mg、0.39mmol）、１ｂ（174mg、0.58mmol）、炭酸カリウム（106mg、0.77mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（29mg、0.04mmol）、1,4-ジオキサン（5mL）及び水（1mL）の混合物を、窒素雰囲気中で１２０℃に加熱し、２時間撹拌した。室温まで冷却した後、飽和ブライン（3mL）で希釈し、酢酸エチル（3×50mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物８を得た（32mg、固体、16%）。
MS m/z (ESI): 506 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62 (dd, J＝9.1, 3.1 Hz, 3H), 7.56 - 7.47 (m, 3H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 7.17 (dd, J＝9.1, 4.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J＝5.1 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.29 (dd, J＝11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (dd, J＝11.8, 3.5 Hz, 1H), 3.64 (dd, J＝9.6, 4.2 Hz, 2H), 3.56 (t, J＝7.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.29 (dd, J＝13.6, 4.2 Hz, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.67 - 1.59 (m, 1H)。 Step 9 N-(4-(8-amino-3-(6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)benzyl)-5- Fluoro-2-methoxybenzamide (8)
8i (145 mg, 0.39 mmol), 1b (174 mg, 0.58 mmol), potassium carbonate (106 mg, 0.77 mmol), PdCl2 (dppf) (29 mg, 0.04 mmol), 1,4-dioxane (5 mL) and water (1 mL) was heated to 120° C. under a nitrogen atmosphere and stirred for 2 hours. After cooling to room temperature, it was diluted with saturated brine (3 mL) and extracted with ethyl acetate (3 x 50 mL). The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound 8 (32 mg, solid, 16%).
MS m/z (ESI): 506 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ 7.62 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 3H), 7.56 - 7.47 (m, 3H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.29 (dd, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90 ( dd, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 9.6, 4.2 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.29 (dd, J = 13.6, 4.2 Hz, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.67 - 1.59 (m, 1H).

実施例８ N-(4-(8-アミノ-3-(6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ベンジル)ピコリンアミド（化合物９）
Example 8 N-(4-(8-Amino-3-(6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)benzyl)picolinamide (Compound 9)

工程１ (4-(ピコリンアミドメチル)フェニル)ボロン酸（９ｂ）
ピコリン酸９ａ（240mg、1.95mmol）、(4-(アミノメチル)フェニル)ホウ酸塩酸塩（280mg、1.5mmol）、ＤＩＰＥＡ（387mg、3mmol）及びＤＭＦ（4mL）の混合物に、ＨＡＴＵ（855mg、2.25mmol）を加えた。１時間撹拌した後、混合物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物９ｂを得た（295mg、77%）。
MS m/z (ESI): 257 [M+1] Step 1 (4-(picolinamidomethyl)phenyl)boronic acid (9b)
HATU (855 mg, 2.25 mg) was added to a mixture of picolinic acid 9a (240 mg, 1.95 mmol), (4-(aminomethyl)phenyl)borate (280 mg, 1.5 mmol), DIPEA (387 mg, 3 mmol) and DMF (4 mL). mmol) was added. After stirring for 1 hour, the mixture was purified by preparative HPLC to give the title compound 9b (295 mg, 77%).
MS m/z (ESI): 257 [M+1]

工程２ N-(4-(8-アミノ-3-(6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ベンジル)ピコリンアミド（９）
８ｉ（125mg、0.25mmol）、９ｂ（128mg、0.5mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（18mg、0.025mmol）、炭酸カリウム（69mg、0.5mmol）、1,4-ジオキサン（4mL）及び水（1mL）の混合物を、窒素雰囲気中で１２０℃に加熱し、１時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物９を得た（12mg、固体、11%）。
MS m/z (ESI): 459 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (d, J＝4.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.99 (td, J＝7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.31 (m, 6H), 7.01 (d, J＝5.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.31 (dd, J＝11.8, 2.3 Hz, 1H), 3.92 (dd, J＝11.8, 3.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.54 (m, 3H), 3.40 (dd, J＝7.5, 3.4 Hz, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.11 (ddd, J＝15.3, 9.7, 4.5 Hz, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 1H)。 Step 2 N-(4-(8-amino-3-(6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)benzyl)picolinamide ( 9)
8i (125 mg, 0.25 mmol), 9b (128 mg, 0.5 mmol), PdCl2 (dppf) (18 mg, 0.025 mmol), potassium carbonate (69 mg, 0.5 mmol), 1,4-dioxane (4 mL) and water (1 mL) was heated to 120° C. under a nitrogen atmosphere and stirred for 1 hour. After cooling to room temperature, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound 9 (12 mg, solid, 11%).
MS m/z (ESI): 459 [M+1]
1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.67 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.31 (m, 6H), 7.01 (d, J=5.2Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.31 (dd, J=11.8, 2.3Hz, 1H), 3.92 (dd, J=11.8, 3.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.54 (m, 3H), 3.40 (dd, J = 7.5, 3.4 Hz, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.11 (ddd, J = 15.3, 9.7, 4.5 Hz , 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 1H).

実施例９ N-(4-(8-アミノ-3-(6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ベンジル)-2-メトキシベンズアミド（化合物１０）
Example 9 N-(4-(8-amino-3-(6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)benzyl)-2 -Methoxybenzamide (compound 10)

工程１ (4-((2-メトキシベンズアミド)メチル)フェニル)ボロン酸（１０ｂ）
2-メトキシ安息香酸（296mg、1.95mmol）、(4-(アミノメチル)フェニル)ボロン酸塩酸塩（280mg、1.5mmol）、ＤＩＰＥＡ（387mg、3mmol）及びＤＭＦ（4mL）の混合物に、ＨＡＴＵ（855mg、2.25mmol）を加えた。１時間撹拌した後、混合物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物１０ｂを得た（270mg、63%）。
MS m/z (ESI): 286 [M+1] Step 1 (4-((2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)boronic acid (10b)
HATU (855 mg) was added to a mixture of 2-methoxybenzoic acid (296 mg, 1.95 mmol), (4-(aminomethyl)phenyl)boronic acid hydrochloride (280 mg, 1.5 mmol), DIPEA (387 mg, 3 mmol) and DMF (4 mL). , 2.25 mmol) was added. After stirring for 1 hour, the mixture was purified by preparative HPLC to give the title compound 10b (270 mg, 63%).
MS m/z (ESI): 286 [M+1]

工程２ N-(4-(8-アミノ-3-(6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ベンジル)-2-メトキシベンズアミド（９）
８ｉ（125mg、0.25mmol）、１０ｂ（143mg、0.5mmol）、炭酸カリウム（69mg、0.5mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（18mg、0.025mmol）、1,4-ジオキサン（4mL）及び水（1mL）の混合物を、窒素雰囲気中で１２０℃に加熱し、１時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝50/1～20/1）で精製して表題化合物１０を得た（73mg、固体、60%）。
MS m/z (ESI): 488 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (dd, J＝7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 7.60 - 7.49 (m, 4H), 7.18 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.01 (d, J＝5.2 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.32 (dd, J＝11.7, 2.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 3H), 3.93 (dd, J＝11.8, 3.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.57 (dd, J＝14.2, 6.9 Hz, 1H), 3.40 (dd, J＝8.4, 4.3 Hz, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 1H)。 Step 2 N-(4-(8-amino-3-(6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)benzyl)-2- Methoxybenzamide (9)
8i (125 mg, 0.25 mmol), 10b (143 mg, 0.5 mmol), potassium carbonate (69 mg, 0.5 mmol), PdCl2 (dppf) (18 mg, 0.025 mmol), 1,4-dioxane (4 mL) and water (1 mL) was heated to 120° C. under a nitrogen atmosphere and stirred for 1 hour. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane/methanol = 50/1 to 20/1) to obtain the title compound 10 (73 mg, solid, 60%).
MS m/z (ESI): 488 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ 7.93 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 - 7.49 (m, 4H), 7.18 (d , J=8.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.01 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.32 (dd, J=11.7, 2.4 Hz, 1H) , 4.04 - 3.95 (m, 3H), 3.93 (dd, J = 11.8, 3.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 14.2, 6.9 Hz, 1H), 3.40 (dd , J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 1H).

実施例１０ N-(4-(8-アミノ-3-(6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロベンジル)-2-メトキシベンズアミド（化合物１１）
Example 10 N-(4-(8-Amino-3-(6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-2-fluoro Benzyl)-2-methoxybenzamide (compound 11)

工程１ 4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒドオキシム（１１ｂ）
エタノール（50mL）中の4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド１１ａ（4.06g、20mmol）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（1.53g、22mmol）を加えた。２時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝20/1～10/1）で精製して表題化合物１１ｂを得た（2.18g、50%）。
MS m/z (ESI): 218 [M+1] Step 1 4-bromo-2-fluorobenzaldehyde oxime (11b)
To a solution of 4-bromo-2-fluorobenzaldehyde 11a (4.06 g, 20 mmol) in ethanol (50 mL) was added hydroxylamine hydrochloride (1.53 g, 22 mmol). After stirring for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 20/1 - 10/1) to obtain the title compound 11b (2.18g). , 50%).
MS m/z (ESI): 218 [M+1]

工程２ (3-フルオロ-4-((ヒドロキシイミノ)メチル)フェニル)ボロン酸（11c)
ＴＨＦ（50mL）中の１１ｂ（2.18g、10mmol）及びホウ酸トリイソプロピル(3.76g、20mmol）の溶液に、－７８℃で、n-ブチルリチウム（2.5M、12mL、30mmol）を加えた。－７８℃で２時間撹拌した後、水（2mL）を加え、得られた混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ＝５～６に調整し、濾過した。濾過ケークを乾燥させて表題化合物１１ｃを得た（3.78g）。生成物は、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
MS m/z (ESI): 184 [M+1] Step 2 (3-fluoro-4-((hydroxyimino)methyl)phenyl)boronic acid (11c)
To a solution of 11b (2.18 g, 10 mmol) and triisopropyl borate (3.76 g, 20 mmol) in THF (50 mL) at -78°C was added n-butyllithium (2.5 M, 12 mL, 30 mmol). After stirring for 2 hours at −78° C., water (2 mL) was added and the resulting mixture was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes. The mixture was adjusted to pH=5-6 with 1N hydrochloric acid and filtered. The filter cake was dried to give the title compound 11c (3.78g). The product was used directly in the next step without further purification.
MS m/z (ESI): 184 [M+1]

工程３ (4-(アミノメチル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸（１１ｄ）
メタノール（80mL）中の１１ｃ（3.7g、10mmol）とパラジウム炭素（10%、500mg）の混合物を水素雰囲気中で４時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾固して表題化合物１１ｄを得た（2.9g）。生成物は、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
MS m/z (ESI): 170 [M+1] Step 3 (4-(Aminomethyl)-3-fluorophenyl)boronic acid (11d)
A mixture of 11c (3.7 g, 10 mmol) and palladium on carbon (10%, 500 mg) in methanol (80 mL) was stirred under hydrogen atmosphere for 4 hours. The mixture was filtered and concentrated to dryness under reduced pressure to give the title compound 11d (2.9g). The product was used directly in the next step without further purification.
MS m/z (ESI): 170 [M+1]

工程４ (3-フルオロ-4-((2-メトキシベンズアミド)メチル)フェニル)ボロン酸（１１ｅ）
2-メトキシ安息香酸（2.28g、15mmol）、１１ｄ（1.69g、10mmol）、ＤＩＰＥＡ（3.9g、30mmol）及びＤＭＦ（30mL）の混合物に、ＨＡＴＵ（5.7g、15mmol）を加えた。３時間撹拌した後、混合物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物１１ｅを得た（720mg、24%）。
MS m/z (ESI): 304 [M+1] Step 4 (3-fluoro-4-((2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)boronic acid (11e)
HATU (5.7 g, 15 mmol) was added to a mixture of 2-methoxybenzoic acid (2.28 g, 15 mmol), 11d (1.69 g, 10 mmol), DIPEA (3.9 g, 30 mmol) and DMF (30 mL). After stirring for 3 hours, the mixture was purified by preparative HPLC to give the title compound 11e (720 mg, 24%).
MS m/z (ESI): 304 [M+1]

工程５ N-(4-(8-アミノ-3-(6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロベンジル)-2-メトキシベンズアミド（１１）
８ｉ（125mg、0.25mmol）、１１ｅ（151mg、0.5mmol）、炭酸カリウム（69mg、0.5mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（18mg、0.025mmol）、1,4-ジオキサン（4mL）及び水（1mL）の混合物を、窒素雰囲気中で１２０℃に加熱し、１時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝50/1～20/1）で精製して表題化合物１１を得た（55.4mg、固体、43%）。
MS m/z (ESI): 506 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 (dd, J＝7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 3H), 7.43 (ddd, J＝8.2, 5.4, 1.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 7.06 (td, J＝7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J＝5.1 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.29 (dd, J＝11.8, 1.9 Hz, 1H), 3.98 (d, J＝5.7 Hz, 3H), 3.90 (dd, J＝11.8, 3.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.56 (t, J＝7.1 Hz, 1H), 3.38 (t, J＝4.0 Hz, 1H), 2.33 - 2.26 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.62 (dd, J＝9.6, 4.2 Hz, 1H)。 Step 5 N-(4-(8-amino-3-(6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-2-fluorobenzyl )-2-methoxybenzamide (11)
8i (125 mg, 0.25 mmol), 11e (151 mg, 0.5 mmol), potassium carbonate (69 mg, 0.5 mmol), PdCl2 (dppf) (18 mg, 0.025 mmol), 1,4-dioxane (4 mL) and water (1 mL) was heated to 120° C. under a nitrogen atmosphere and stirred for 1 hour. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane/methanol = 50/1 to 20/1) to obtain the title compound 11 (55.4 mg, solid , 43%).
MS m/z (ESI): 506 [M+1]
1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 7.91 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 3H), 7.43 (ddd, J = 8.2, 5.4, 1.6 Hz, 2H) , 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.29 (dd, J = 11.8, 1.9 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 3.90 (dd, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.56 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 2.33 - 2.26 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.62 (dd, J = 9.6, 4.2Hz, 1H).

実施例１１ N-(4-(4-アミノ-7-シクロペンチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（化合物１２）
Example 11 N-(4-(4-amino-7-cyclopentylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-5-yl)benzyl)-5-fluoro-2-methoxybenzamide (compound 12)

工程１ 3-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2-ヒドロキシプロパン酸エチル（１２ｂ）
ＤＭＦ（300mL）中のオキシラン-2-カルボン酸エチル１２ａ（30g、259mmol）の溶液に、フタルイミド（34.2g、233mmol）及びフタルイミドカリウム（9.6g、52mmol）を順次加えた。混合物を９０℃に加熱し、８時間撹拌し、次いで室温に冷却し、水（600mL）で希釈し、酢酸エチル（3×600mL）で抽出した。合わせた有機相を水（3×600mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物１２ｂを得た（57.5g、84%）。生成物は、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
MS m/z (ESI): 264 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.85 (m, 2H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 4.50 (t, J＝5.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.03 (s, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 3H)。 Step 1 Ethyl 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2-hydroxypropanoate (12b)
To a solution of ethyl oxirane-2-carboxylate 12a (30 g, 259 mmol) in DMF (300 mL) was added phthalimide (34.2 g, 233 mmol) and potassium phthalimide (9.6 g, 52 mmol) sequentially. The mixture was heated to 90° C. and stirred for 8 hours, then cooled to room temperature, diluted with water (600 mL) and extracted with ethyl acetate (3×600 mL). The combined organic phases were washed with water (3 x 600 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound 12b (57.5 g, 84%). The product was used directly in the next step without further purification.
MS m/z (ESI): 264 [M+1]
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.87 - 7.85 (m, 2H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 4.50 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.03 (s, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 3H).

工程２ 3-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2-オキソプロパン酸エチル（１２ｃ）
アセトニトリル（500mL）中の１２ｂ（57.5g、218mmol）の溶液に、０℃で、2-ヨードキシ安息香酸（91.7g、328mmol）を少しずつ加えた。混合物を９０℃に加熱し、１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、濾過した。濾液を約１５０ｍＬに濃縮し、新たに形成された沈殿を濾別した。新たな濾液を濃縮乾固し、ジクロロメタン（250mL）を加え、濾過した。新たに得た濾液を減圧下で濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/0～1/1）で精製して表題化合物１２ｃを得た（40g、70%）。
MS m/z (ESI): 262 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.41 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J＝7.1 Hz, 3H)。 Step 2 Ethyl 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2-oxopropanoate (12c)
To a solution of 12b (57.5 g, 218 mmol) in acetonitrile (500 mL) at 0° C. was added portionwise 2-iodoxybenzoic acid (91.7 g, 328 mmol). The mixture was heated to 90° C. and stirred for 18 hours. After cooling to room temperature, it was filtered. The filtrate was concentrated to approximately 150 mL and the newly formed precipitate was filtered off. The new filtrate was concentrated to dryness, added with dichloromethane (250 mL) and filtered. The newly obtained filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=100/0-1/1) to obtain the title compound 12c (40 g, 70 g). %).
MS m/z (ESI): 262 [M+1]
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 ( t, J = 7.1 Hz, 3H).

工程３ 2-((5-オキソ-3-チオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン（１２ｄ）
酢酸（300mL）中の１２ｃ（40g、153mmol）の溶液に、ヒドラジノカルボチオホルムアミド（hydrazinocarbothioformamide、14g、153mmol）を加えた。混合物を１２０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、沈殿を濾取し、酢酸（2×50mL）及び石油エーテル（200mL）で洗浄して表題化合物１２ｄを得た（16g、36%）。
MS m/z (ESI): 289 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 13.29 (s, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 4H), 4.68 (s, 2H)。 Step 3 2-((5-oxo-3-thioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-6-yl)methyl)isoindoline-1,3-dione (12d)
To a solution of 12c (40 g, 153 mmol) in acetic acid (300 mL) was added hydrazinocarbothioformamide (14 g, 153 mmol). The mixture was heated to 120° C. and stirred for 16 hours. After cooling to room temperature, the precipitate was collected by filtration, washed with acetic acid (2×50 mL) and petroleum ether (200 mL) to give the title compound 12d (16 g, 36%).
MS m/z (ESI): 289 [M+1]
<1> H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) [delta] 13.38 (s, 1H), 13.29 (s, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 4H), 4.68 (s, 2H).

工程４ 2-((5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン（１２ｅ）
１２ｄ（16g、56mmol）とエタノール（6mL）の混合物に、ラネーニッケル（8g、50%wt）を加えた。混合物を８５℃に加熱し、水素雰囲気中で７２時間撹拌した。反応は完了しなかった。反応混合物を室温に冷却し、ラネーニッケル（8g、50%wt）を更に加えた。混合物を８５℃に加熱し、水素雰囲気中で６時間撹拌した。水素雰囲気を窒素雰囲気に代え、反応混合物を素早く熱時濾過した。濾過ケークをエタノール（200mL）に溶解し、１時間還流し、濾過した（この操作を４回繰り返した）。合わせた濾液を減圧下で濃縮乾固して表題化合物１２ｅを得た（11.56g、81%）。
MS m/z (ESI): 127 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.78 (s, 3H), 3.87 (s, 2H)。 Step 4 2-((5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-yl)methyl)isoindoline-1,3-dione (12e)
Raney nickel (8 g, 50% wt) was added to a mixture of 12d (16 g, 56 mmol) and ethanol (6 mL). The mixture was heated to 85° C. and stirred under a hydrogen atmosphere for 72 hours. The reaction was not completed. The reaction mixture was cooled to room temperature and more Raney nickel (8 g, 50% wt) was added. The mixture was heated to 85° C. and stirred under a hydrogen atmosphere for 6 hours. The hydrogen atmosphere was replaced with a nitrogen atmosphere and the reaction mixture was quickly filtered hot. The filter cake was dissolved in ethanol (200 mL), refluxed for 1 hour and filtered (repeated 4 times). The combined filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give the title compound 12e (11.56g, 81%).
MS m/z (ESI): 127 [M+1]
<1> H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) [delta] 8.30 (s, 1H), 7.78 (s, 3H), 3.87 (s, 2H).

工程５ 6-(アミノメチル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン（１２ｆ）
１２ｅ（11.56g、45mmol）とエタノール（200mL）の混合物に、ヒドラジン水和物（22.5g、450mmol）を滴下した。得られた溶液を、１６時間撹拌し、次いでエタノール（300mL）でスラリーにした。濾過後、減圧下で濾液から溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（水を10%含む）＝2/3～7/3）で精製して表題化合物１２ｆを得た（700mg）。濾過ケークを水（400mL）でスラリーにして、濾過した。減圧下で濾液から溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（水を１０％含む）＝2/3～7/3）で精製して表題化合物１２ｆを得た（3.35g）。生成物の２つの部分を合わせて表題化合物１２ｆを得た（4.05g、71%）。
MS m/z (ESI): 127 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.78 (s, 3H), 3.87 (s, 2H) Step 5 6-(aminomethyl)-1,2,4-triazin-5(4H)-one (12f)
Hydrazine hydrate (22.5 g, 450 mmol) was added dropwise to a mixture of 12e (11.56 g, 45 mmol) and ethanol (200 mL). The resulting solution was stirred for 16 hours and then slurried with ethanol (300 mL). After filtration, the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane/methanol (containing 10% water) = 2/3 to 7/3) to obtain the title compound 12f. (700 mg). The filter cake was slurried with water (400 mL) and filtered. The solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane/methanol (containing 10% water) = 2/3 to 7/3) to obtain the title compound 12f (3.35 g). The two portions of product were combined to give the title compound 12f (4.05g, 71%).
MS m/z (ESI): 127 [M+1]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 (s, 1H), 7.78 (s, 3H), 3.87 (s, 2H)

工程６ N-((5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)メチル)シクロペンタンカルボキサミド（１２ｇ）
ジクロロメタン（20mL）中の、１２ｆ（600mg、4.76mmol）、トリエチルアミン（721mg、7.14mmol）及びシクロペンタンカルボン酸（597mg、5.23mmol）の混合物に、ＨＡＴＵ（2.72g、7.14mmol）を加えた。混合物を１８時間撹拌し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/1～1/100）で精製して表題化合物１２ｇを得た（400mg、38%）。
MS m/z (ESI): 223 [M+1] Step 6 N-((5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-yl)methyl)cyclopentanecarboxamide (12g)
HATU (2.72 g, 7.14 mmol) was added to a mixture of 12f (600 mg, 4.76 mmol), triethylamine (721 mg, 7.14 mmol) and cyclopentanecarboxylic acid (597 mg, 5.23 mmol) in dichloromethane (20 mL). The mixture was stirred for 18 hours and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=100/1-1/100) to obtain 12 g of the title compound (400 mg, 38%).
MS m/z (ESI): 223 [M+1]

工程７ 7-シクロペンチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（１２ｈ）
１２ｇ（400mg、1.8mmol）とアセトニトリル（10mL）の混合物に、オキシ塩化リン（551mg、3.6mmol）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、１時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/1～1/100）で精製して表題化合物１２ｈを得た（210mg、54%）。
MS m/z (ESI): 205 [M+1] Step 7 7-Cyclopentylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one (12h)
Phosphorus oxychloride (551 mg, 3.6 mmol) was added to a mixture of 12 g (400 mg, 1.8 mmol) and acetonitrile (10 mL). The mixture was heated to 100° C. and stirred for 1 hour. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 100/1 - 1/100) to obtain the title compound 12h (210 mg, 54%).
MS m/z (ESI): 205 [M+1]

工程８ 7-シクロペンチル-5-ヨードイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（１２ｉ）
ＤＭＦ（2mL）中の１２ｈ（210mg、1.03mmol）の溶液に、ＮＩＳ（242mg、1.08mmol）を加えた。１８時間撹拌した後、混合物を水（5mL）でクエンチし、酢酸エチル（3×5mL）で抽出した。合わせた有機相を水（3×5mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/1～1/1）で精製して表題化合物１２ｉを得た（110mg、31%）。
MS m/z (ESI): 331 [M+1] Step 8 7-Cyclopentyl-5-iodoimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one (12i)
To a solution of 12h (210 mg, 1.03 mmol) in DMF (2 mL) was added NIS (242 mg, 1.08 mmol). After stirring for 18 hours, the mixture was quenched with water (5 mL) and extracted with ethyl acetate (3 x 5 mL). The combined organic phases were washed with water (3 x 5 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=100/1-1/1) to give title compound 12i (110 mg, 31%).
MS m/z (ESI): 331 [M+1]

工程９ 7-シクロペンチル-5-ヨードイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン（１２ｊ）
ピリジン（1mL）中の1,2,4-トリアゾール（188mg、2.73mmol）の溶液に、オキシ塩化リン（139mg、0.91mmol）を加えた。１５分間撹拌した後、ピリジン（1mL）中の１２ｉ（110mg、0.33mmol）の溶液を加え、撹拌を２時間続けた。混合物を０℃に冷却し、アンモニアのイソプロパノール溶液（2M、0.3mL）を加えた。１８時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾過ケークをジクロロメタン（5mL）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/1～1/1）で精製して表題化合物１２ｊを得た（60mg、70%）。
MS m/z (ESI): 330 [M+1] Step 9 7-Cyclopentyl-5-iodoimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-amine (12j)
To a solution of 1,2,4-triazole (188 mg, 2.73 mmol) in pyridine (1 mL) was added phosphorus oxychloride (139 mg, 0.91 mmol). After stirring for 15 minutes, a solution of 12i (110 mg, 0.33 mmol) in pyridine (1 mL) was added and stirring continued for 2 hours. The mixture was cooled to 0° C. and a solution of ammonia in isopropanol (2M, 0.3 mL) was added. After stirring for 18 hours, the mixture was filtered and the filter cake was washed with dichloromethane (5 mL). The combined filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=100/1-1/1) to give title compound 12j (60 mg, 70%).
MS m/z (ESI): 330 [M+1]

工程１０ N-(4-(4-アミノ-7-シクロペンチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（１２）
１２ｊ（40mg、0.12mmol）、１ｂ（45mg、0.15mmol）、炭酸カリウム（26mg、0.18mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（9mg、0.012mmol）及び1,4-ジオキサン（2mL）の混合物を、窒素雰囲気中で１２０℃に加熱し、１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒として酢酸エチルを使用）で精製して表題化合物１２を得た（5.1mg、固体、9%）。
MS m/z (ESI): 461 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 3H), 7.44 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 4H), 1.68 - 1.61 (m, 2H)。 Step 10 N-(4-(4-amino-7-cyclopentylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-5-yl)benzyl)-5-fluoro-2-methoxybenzamide (12)
A mixture of 12j (40 mg, 0.12 mmol), 1b (45 mg, 0.15 mmol), potassium carbonate (26 mg, 0.18 mmol), PdCl2 (dppf) (9 mg, 0.012 mmol) and 1,4-dioxane (2 mL) was Heated to 120° C. in atmosphere and stirred for 18 hours. After cooling to room temperature, the mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative silica gel thin layer chromatography (using ethyl acetate as a developing solvent) to give the title compound 12 (5.1 mg, solid, 9%).
MS m/z (ESI): 461 [M+1]
1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 7.73 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 4H), 1.68 - 1.61 (m, 2H).

以下に示す化合物又は中間体を、工程６でシクロペンタンカルボン酸の代わりに別のカルボン酸を使用したことを除いて、実施例１１の方法に従って合成した。
The compounds or intermediates shown below were synthesized according to the method of Example 11, except that in step 6 another carboxylic acid was used in place of cyclopentanecarboxylic acid.

化合物１６及び１７のＮＭＲデータを以下に示す： NMR data for compounds 16 and 17 are shown below:

以下に示す中間体を、工程６でシクロペンタンカルボン酸に代えて(1r,4r)-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸を使用したことを除いて、実施例１１の工程６～９の方法に従って合成した。
The intermediate shown below was prepared from Steps 6 to 6 of Example 11, except that (1r,4r)-4-(methoxycarbonyl)cyclohexane-1-carboxylic acid was used in Step 6 instead of cyclopentanecarboxylic acid. Synthesized according to the method of 9.

実施例１２ (1r,4r)-4-(8-アミノ-1-(4-((5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド)メチル)フェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸（化合物１３）
Example 12 (1r,4r)-4-(8-Amino-1-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)imidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl) Cyclohexane-1-carboxylic acid (compound 13)

工程１ (1r,4r)-4-(8-アミノ-1-(4-((5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド)メチル)フェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸メチル（１３ａ）
５ｆ（100mg、0.147mmol）とトリフルオロ酢酸（10mL）の混合物を、８０℃に加熱し、２時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、表題化合物１３ａを得た（100mg）。生成物は、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
MS m/z (ESI): 532 [M+1] Step 1 (1r,4r)-4-(8-amino-1-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)imidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)cyclohexane -1-methyl carboxylate (13a)
A mixture of 5f (100 mg, 0.147 mmol) and trifluoroacetic acid (10 mL) was heated to 80° C. and stirred for 2 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound 13a (100 mg). The product was used directly in the next step without further purification.
MS m/z (ESI): 532 [M+1]

工程２ (1r,4r)-4-(8-アミノ-1-(4-((5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド)メチル)フェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸（１３）
メタノール（5mL）中の１３ａ（100mg、粗生成物）の溶液に、水酸化リチウム（11mg、0.45mmol）を加えた。１時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物１３を得た（26.5mg、固体、35%）。
MS m/z (ESI): 518 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.66 (d, J＝5.0, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 3H), 7.46 (d, J＝8.1, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.19 (dd, J＝9.1, 4.3, 1H), 7.02 (d, J＝4.9, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.58 (d, J＝6.0, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.12 (t, J＝11.4, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.01 (t, J＝10.0, 4H), 1.74 - 1.50 (m, 4H)。 Step 2 (1r,4r)-4-(8-Amino-1-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)imidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)cyclohexane -1-carboxylic acid (13)
To a solution of 13a (100 mg, crude) in methanol (5 mL) was added lithium hydroxide (11 mg, 0.45 mmol). After stirring for 1 hour, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound 13 (26.5 mg, solid, 35%).
MS m/z (ESI): 518 [M+1]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.14 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.66 (d, J = 5.0, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 3H), 7.46 (d , J＝8.1, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.19 (dd, J＝9.1, 4.3, 1H), 7.02 (d, J＝4.9, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.58 ( d, J = 6.0, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.12 (t, J = 11.4, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.01 (t, J = 10.0, 4H), 1.74 - 1.50 (m, 4H).

実施例１３ N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（化合物１４）
Example 13 N-(4-(4-Amino-7-((1r,4r)-4-(hydroxymethyl)cyclohexyl)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-5-yl ) benzyl)-5-fluoro-2-methoxybenzamide (compound 14)

ＴＨＦ（3mL）中の１４ａ（40mg、0.075mmol）の溶液に、窒素雰囲気中、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（6mg、0.15mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、水（0.2mL）でクエンチし、濾過した。減圧下で濾液から溶媒を留去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物１４を得た（15.7mg、固体、42%）。
MS m/z (ESI): 505 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 3H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.33 (d, J＝6.3 Hz, 2H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 3H), 1.14 - 1.01 (m, 3H)。 To a solution of 14a (40 mg, 0.075 mmol) in THF (3 mL) at 0° C. under nitrogen was added lithium aluminum hydride (6 mg, 0.15 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, quenched with water (0.2 mL) and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound 14 (15.7 mg, solid, 42%).
MS m/z (ESI): 505 [M+1]
1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 7.74 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 3H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.09 - 7.05 ( m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.33 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 3H), 1.14 - 1.01 (m, 3H).

実施例１４ (1r,4r)-4-(4-アミノ-5-(4-((5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド)メチル)フェニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸（化合物１５）
Example 14 (1r,4r)-4-(4-Amino-5-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)imidazo[5,1-f][1,2,4 ]triazin-7-yl)cyclohexane-1-carboxylic acid (compound 15)

１４ａ（40mg、0.075mmol）、ＴＨＦ（3mL）及びメタノール（3mL）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（13mg、0.3mmol）を加えた。３時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物１５を得た（23.1mg、固体、59%）。
MS m/z (ESI): 519 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 3H), 7.59 - 7.54(m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 4H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 2H)。 To a mixture of 14a (40 mg, 0.075 mmol), THF (3 mL) and methanol (3 mL) was added lithium hydroxide monohydrate (13 mg, 0.3 mmol). After stirring for 3 hours, the solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound 15 (23.1 mg, solid, 59%).
MS m/z (ESI): 519 [M+1]
1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 3H), 7.59 - 7.54(m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.21 - 7.17 ( m, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 4H), 1.90 - 1.80 ( m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 2H).

実施例１５ N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-(メトキシ-d3)ベンズアミド（化合物１８）
Example 15 N-(4-(4-Amino-7-((1r,4r)-4-(hydroxymethyl)cyclohexyl)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-5-yl )benzyl)-5-fluoro-2-(methoxy- d3 )benzamide (compound 18)

工程１ 5-フルオロ-2-(メトキシ-d3)安息香酸メチル（１８ｂ）
アセトニトリル（10mL）中の5-フルオロ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル１８ａ（1.7g、10mmol）と炭酸カリウム（2.07g、15mmol）の混合物に、重水素化したヨウ化メチル（1.45g、10mmol）を加えた。２４時間撹拌した後、濾過した。減圧下で溶媒から濾液を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/1～4/1）で精製して表題化合物１８ｂを得た（900mg、48%）。
MS m/z (ESI): 188 [M+1] Step 1 Methyl 5-fluoro-2-(methoxy- d3 )benzoate (18b)
Deuterated methyl iodide (1.45 g, 10 mmol) was added to a mixture of methyl 5-fluoro-2-hydroxybenzoate 18a (1.7 g, 10 mmol) and potassium carbonate (2.07 g, 15 mmol) in acetonitrile (10 mL). added. After stirring for 24 hours, it was filtered. The filtrate was distilled off from the solvent under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=100/1-4/1) to obtain the title compound 18b (900 mg, 48%).
MS m/z (ESI): 188 [M+1]

工程２ 5-フルオロ-2-(メトキシ-d3)安息香酸（１８ｃ）
ＴＨＦ（5mL）中の１８ｂ（900mg、4.81mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（231mg、5.77mmol、2mL）を加えた。５時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（4M）中の塩酸でｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（3×10mL）で抽出した。合わせた有機相を水（3×10mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下で溶媒から濾液を留去して表題化合物１８ｃを得た（600mg、72%）。生成物は、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
MS m/z (ESI): 173 [M+1] Step 2 5-fluoro-2-(methoxy- d3 )benzoic acid (18c)
To a solution of 18b (900 mg, 4.81 mmol) in THF (5 mL) was added aqueous sodium hydroxide (231 mg, 5.77 mmol, 2 mL). After stirring for 5 hours, the mixture was adjusted to pH=4 with hydrochloric acid in ethyl acetate (4M) and extracted with ethyl acetate (3 x 10 mL). The combined organic phases were washed with water (3 x 10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. Evaporation of the filtrate from the solvent under reduced pressure afforded the title compound 18c (600 mg, 72%). The product was used directly in the next step without further purification.
MS m/z (ESI): 173 [M+1]

工程３ (4-((5-フルオロ-2-(メトキシ-d3)ベンズアミド)メチル)フェニル)ボロン酸（１８ｄ）
ＤＭＦ（5mL）中の１８ｃ（600mg、3.47mmol）、(4-(アミノメチル)フェニル)ボロン酸塩酸塩（649mg、3.47mmol）及びＤＩＰＥＡ（895mg、6.93mmol）の混合物に、ＨＡＴＵ（1.58g、4.16mmol）を加えた。混合物を１８時間撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物１８ｄを得た（360mg、34%）。
MS m/z (ESI): 307 [M+1] Step 3 (4-((5-fluoro-2-(methoxy- d3 )benzamido)methyl)phenyl)boronic acid (18d)
HATU (1.58 g, 1.58 g, 4.16 mmol) was added. The mixture was stirred for 18 hours, then purified by preparative HPLC to give the title compound 18d (360 mg, 34%).
MS m/z (ESI): 307 [M+1]

工程４ (1r,4r)-4-(4-アミノ-5-(4-((5-フルオロ-2-(メトキシ-d3)ベンズアミド)メチル)フェニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸メチル（18e)
１８ｅ（50mg、0.12mmol）、１８ｄ（46mg、0.15mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（10mg、0.012mmol）、炭酸カリウム（26mg、0.19mmol）、1,4-ジオキサン（2mL）及び水（0.2mL）の混合物を、窒素雰囲気中で１３０℃に加熱し、１時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/1～1/100）で精製して表題化合物１８ｆを得た（50mg、75%）。
MS m/z (ESI): 536 [M+1] Step 4 (1r,4r)-4-(4-amino-5-(4-((5-fluoro-2-(methoxy-d3)benzamido)methyl)phenyl)imidazo[5,1-f][1, Methyl 2,4]triazin-7-yl)cyclohexane-1-carboxylate (18e)
18e (50 mg, 0.12 mmol), 18d (46 mg, 0.15 mmol), PdCl2 (dppf) (10 mg, 0.012 mmol), potassium carbonate (26 mg, 0.19 mmol), 1,4-dioxane (2 mL) and water (0.2 mL) ) was heated to 130° C. in a nitrogen atmosphere and stirred for 1 hour. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 100/1 - 1/100) to obtain the title compound 18f (50 mg, 75%).
MS m/z (ESI): 536 [M+1]

工程５ N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-(メトキシ-d3)ベンズアミド（１８）
水素化アルミニウムリチウム（8mg、0.19mmol）を、ＴＨＦ（3mL）中の１８ｆ（50mg、0.093mmol）の溶液に０℃で加えた。混合物を徐々に室温まで温め、３時間撹拌した。水（0.1mL）でクエンチし、濾過した。減圧下で溶媒から濾液を留去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物１８を得た（15.4mg、固体、33%）。
MS m/z (ESI): 508 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 3H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.45 (d, J＝6.3 Hz, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.25 - 1.15 (m, 2H)。 Step 5 N-(4-(4-amino-7-((1r,4r)-4-(hydroxymethyl)cyclohexyl)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-5-yl) Benzyl)-5-fluoro-2-(methoxy- d3 )benzamide (18)
Lithium aluminum hydride (8 mg, 0.19 mmol) was added to a solution of 18f (50 mg, 0.093 mmol) in THF (3 mL) at 0°C. The mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 3 hours. Quenched with water (0.1 mL) and filtered. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound 18 (15.4 mg, solid, 33%).
MS m/z (ESI): 508 [M+1]
1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 3H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.21 - 7.17 ( m, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.45 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H) , 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.25 - 1.15 (m, 2H).

実施例１６ N-(4-(8-アミノ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ベンジル)-3-メトキシ-6-メチルピコリンアミド（化合物１９）
Example 16 N-(4-(8-Amino-3-(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)benzyl)-3-methoxy-6-methyl picolinamide (compound 19)

工程１ (3-メトキシ-6-メチルピリジン-2-イル)メタノール（１９ｂ）
ＤＭＦ（10mL）中の2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-3-オール１９ａ（700mg、5mmol）と炭酸カリウム（2.07g、15mmol）の混合物に、ヨウ化メチル（1.42g、10mmol）を加えた。１時間撹拌した後、混合物に水（10mL）を加え、酢酸エチル（3×10mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濾液から溶媒を留去して表題化合物１９ｂを得た（600mg、粗生成物）。生成物は、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
MS m/z (ESI): 154 [M+1] Step 1 (3-Methoxy-6-methylpyridin-2-yl)methanol (19b)
Methyl iodide (1.42 g, 10 mmol) was added to a mixture of 2-(hydroxymethyl)-6-methylpyridin-3-ol 19a (700 mg, 5 mmol) and potassium carbonate (2.07 g, 15 mmol) in DMF (10 mL). added. After stirring for 1 hour, water (10 mL) was added to the mixture and extracted with ethyl acetate (3 x 10 mL). The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound 19b (600 mg, crude). The product was used directly in the next step without further purification.
MS m/z (ESI): 154 [M+1]

工程２ 3-メトキシ-6-メチルピコリン酸（１９ｃ）
１９ｂ（600mg、4mmol）と水（40mL）の混合物に、水酸化カリウム水溶液（1N、20mL）及び過マンガン酸カリウム（1.26g、8mmol）を順次加えた。１．５時間撹拌した後、混合物を希塩酸（1N）でｐＨ＝４～６に調整し、ジクロロメタン（5×20mL）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝100/0～4/1）で精製して表題化合物１９ｃを得た（150mg、18%）。
MS m/z (ESI): 168 [M+1] Step 2 3-Methoxy-6-methylpicolinic acid (19c)
To a mixture of 19b (600 mg, 4 mmol) and water (40 mL) was added aqueous potassium hydroxide (1N, 20 mL) and potassium permanganate (1.26 g, 8 mmol) sequentially. After stirring for 1.5 hours, the mixture was adjusted to pH=4-6 with dilute hydrochloric acid (1N) and extracted with dichloromethane (5×20 mL). The combined organic phase was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane/methanol=100/0-4/1) to give the title compound 19c (150 mg, 18%).
MS m/z (ESI): 168 [M+1]

工程３ (4-((3-メトキシ-6-メチルピコリンアミド)メチル)フェニル)ボロン酸（１９ｄ）
ＤＭＦ（2mL）中の１９ｃ（150mg、0.90mmol）、(4-(アミノメチル)フェニル)ボロン酸塩酸塩（187mg、1.00mmol）及びＤＩＰＥＡ（258mg、2.0mmol）の混合物に、ＨＡＴＵ（380mg、1.0mmol）を加えた。１時間撹拌した後、混合物に水（10mL）を加え、酢酸エチル（3×10mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物１９ｄを得た（30mg、11%）。
MS m/z (ESI): 301 [M+1] Step 3 (4-((3-methoxy-6-methylpicolinamido)methyl)phenyl)boronic acid (19d)
To a mixture of 19c (150 mg, 0.90 mmol), (4-(aminomethyl)phenyl)boronic acid hydrochloride (187 mg, 1.00 mmol) and DIPEA (258 mg, 2.0 mmol) in DMF (2 mL) was added HATU (380 mg, 1.0 mmol). mmol) was added. After stirring for 1 hour, water (10 mL) was added to the mixture and extracted with ethyl acetate (3 x 10 mL). The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to give title compound 19d (30 mg, 11%).
MS m/z (ESI): 301 [M+1]

工程４ N-(4-(8-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ベンジル)-3-メトキシ-6-メチルピコリンアミド（１９ｆ）
１９ｅ（59mg、0.13mmol）、１９ｄ（30mg、0.13mmol）、炭酸カリウム（51mg、0.39mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（10mg、0.013mmol）、1,4-ジオキサン（3mL）及び水（0.3mL）の混合物を、窒素雰囲気中で１００℃に加熱し、１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/0～3/2）で精製して表題化合物１９ｆを得た（30mg、37%）。
MS m/z (ESI): 623 [M+1] Step 4 N-(4-(8-((2,4-dimethoxybenzyl)amino)-3-(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)benzyl )-3-methoxy-6-methylpicolinamide (19f)
19e (59 mg, 0.13 mmol), 19d (30 mg, 0.13 mmol), potassium carbonate (51 mg, 0.39 mmol), PdCl2 (dppf) (10 mg, 0.013 mmol), 1,4-dioxane (3 mL) and water (0.3 mL) ) was heated to 100° C. under a nitrogen atmosphere and stirred for 18 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 100/0 - 3/2) to obtain the title compound 19f (30 mg, 37%).
MS m/z (ESI): 623 [M+1]

工程５ N-(4-(8-アミノ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ベンジル)-3-メトキシ-6-メチルピコリンアミド（１９）
１９ｆ（30mg、0.048mmol）とトリフルオロ酢酸（5mL）の混合物を、１００℃に加熱し、１時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物１９を得た（6.0mg、固体、27%）。
MS m/z (ESI): 473 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 - 7.45 (m, 6H), 7.39 (s, 1H), 7.00 (d, J＝4.9 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.11 - 3.85 (m, 5H), 3.71 (t, J＝10.9 Hz, 1H), 3.53 (t, J＝10.6 Hz, 1H), 3.44 (t, J＝11.1 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.15 (d, J＝11.9 Hz, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 1H), 1.89 (dd, J＝23.3, 10.2 Hz, 1H), 1.77 (d, J＝13.1 Hz, 1H)。 Step 5 N-(4-(8-amino-3-(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)benzyl)-3-methoxy-6-methylpicoline Amide (19)
A mixture of 19f (30 mg, 0.048 mmol) and trifluoroacetic acid (5 mL) was heated to 100° C. and stirred for 1 hour. After cooling to room temperature, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound 19 (6.0 mg, solid, 27%).
MS m/z (ESI): 473 [M+1]
1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 7.73 - 7.45 (m, 6H), 7.39 (s, 1H), 7.00 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.11 - 3.85 (m, 5H), 3.71 (t, J=10.9Hz, 1H), 3.53 (t, J=10.6Hz, 1H), 3.44 (t, J=11.1Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.15 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 1H), 1.89 (dd, J = 23.3, 10.2 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 13.1 Hz, 1H).

実施例１７ N-(4-(8-アミノ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ベンジル)-5-メトキシ-2-メチルイソニコチンアミド（化合物２０）
Example 17 N-(4-(8-Amino-3-(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)benzyl)-5-methoxy-2-methyl isonicotinamide (compound 20)

工程１ 2-ブロモ-5-メトキシイソニコチン酸（２０ｂ）
メタノール（40mL）中の2-ブロモ-5-フルオロイソニコチン酸２０ａ（2.2g、10mmol）の溶液に、ナトリウムメトキシド（2.7g、メタノール中に30%、15mmol）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、４時間撹拌した。室温まで冷却した後、ナトリウムメトキシド（1.8g、メタノール中に30%、10mmol）を加え、混合物を再び６０℃に加熱し、１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物を水（20mL）に溶解し、混合物を塩酸（12N）でｐＨ＝４に調整した。濾過後、沈殿を集めて表題化合物２０ｂを得た（2.06g、89%）。
MS m/z (ESI): 232 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.62 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 3.92 (s, 3H)。 Step 1 2-bromo-5-methoxyisonicotinic acid (20b)
To a solution of 2-bromo-5-fluoroisonicotinic acid 20a (2.2 g, 10 mmol) in methanol (40 mL) was added sodium methoxide (2.7 g, 30% in methanol, 15 mmol). The mixture was heated to 60° C. and stirred for 4 hours. After cooling to room temperature, sodium methoxide (1.8 g, 30% in methanol, 10 mmol) was added and the mixture was heated again to 60° C. and stirred for 18 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in water (20 mL) and the mixture was adjusted to pH=4 with hydrochloric acid (12N). After filtration, the precipitate was collected to give the title compound 20b (2.06g, 89%).
MS m/z (ESI): 232 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) [delta] 13.62 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 3.92 (s, 3H).

工程２ 2-ブロモ-5-メトキシイソニコチン酸メチル（２０ｃ）
メタノール（60mL）中の２０ｂ（2.06g、8.9mmol）の溶液に、濃硫酸（1.13g、1.3mmol）を加え、混合物を１６時間加熱還流した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（100mL）を加えた。次いで混合物をジクロロメタン（3×50mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/0～2/3）で精製して表題化合物２０ｃを得た（1.86g、85%）。
MS m/z (ESI): 246 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H)。 Step 2 Methyl 2-bromo-5-methoxyisonicotinate (20c)
To a solution of 20b (2.06 g, 8.9 mmol) in methanol (60 mL) was added concentrated sulfuric acid (1.13 g, 1.3 mmol) and the mixture was heated to reflux for 16 hours. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure and a saturated solution of sodium bicarbonate (100 mL) was added. The mixture was then extracted with dichloromethane (3 x 50 mL). The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=100/0-2/3) to give the title compound 20c (1.86 g, 85%).
MS m/z (ESI): 246 [M+1]
<1> H NMR (400 MHz, CDCl3 ) [delta] 8.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H).

工程３ 5-メトキシ-2-メチルイソニコチン酸メチル（２０ｄ）
ＴＨＦ（24mL）中の２０ｃ（1.61g、6.6mmol）の溶液に、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中に2M、3.94mL、7.9mmol）とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（758mg、0.66mmol）を窒素雰囲気中で加えた。混合物を７０℃に加熱し、４時間撹拌した。室温まで冷却した後、塩化アンモニウムの飽和溶液（100mL）及び酢酸エチル（100mL）を順次加えた。沈殿を濾別し、濾液を静置した。分離した水相を酢酸エチル（2×100mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル＝100/0～2/3）で精製して表題化合物２０ｄを得た（1.43g、トリフェニルホスフィンとの混合物）。生成物は、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
MS m/z (ESI): 182 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)。 Step 3 Methyl 5-methoxy-2-methylisonicotinate (20d)
To a solution of 20c (1.61 g, 6.6 mmol) in THF (24 mL) was added trimethylaluminum (2 M in hexanes, 3.94 mL, 7.9 mmol) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium (758 mg, 0.66 mmol) under nitrogen atmosphere. added with The mixture was heated to 70° C. and stirred for 4 hours. After cooling to room temperature, a saturated solution of ammonium chloride (100 mL) and ethyl acetate (100 mL) were added sequentially. The precipitate was filtered off and the filtrate was allowed to settle. The separated aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2 x 100 mL). The combined organic phases were washed with saturated brine (100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane/ethyl acetate=100/0-2/3) to give the title compound 20d (1.43 g, mixture with triphenylphosphine). The product was used directly in the next step without further purification.
MS m/z (ESI): 182 [M+1]
<1> H NMR (400 MHz, CDCl3 ) [delta] 8.32 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).

工程４ 5-メトキシ-2-メチルイソニコチン酸（２０ｅ）
２０ｄ（1.43g、トリフェニルホスフィンとの混合物）、メタノール（6mL）及びＴＨＦ（6mL）の混合物に、水酸化ナトリウム溶液（2.5N、6mL、15mmol）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、減圧下で溶媒を留去した。残留物を水（20mL）に溶解し、イソプロピルエーテル（3×20mL）で洗浄した。水相を濃塩酸でｐＨ＝４とし、約２ｍＬに濃縮し、ＴＨＦ（100mL）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物２０ｅを得た（633mg、２工程で50%）。
MS m/z (ESI): 168 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.27 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。 Step 4 5-Methoxy-2-methylisonicotinic acid (20e)
To a mixture of 20d (1.43 g, mixed with triphenylphosphine), methanol (6 mL) and THF (6 mL) was added sodium hydroxide solution (2.5 N, 6 mL, 15 mmol). The mixture was stirred for 16 hours and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in water (20 mL) and washed with isopropyl ether (3 x 20 mL). The aqueous phase was brought to pH=4 with concentrated hydrochloric acid, concentrated to approximately 2 mL and extracted with THF (100 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound 20e (633 mg, 50% over two steps).
MS m/z (ESI): 168 [M+1]
<1> H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) [delta] 13.27 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).

工程５ (4-((5-メトキシ-2-メチルイソニコチンアミド)メチル)フェニル)ボロン酸（２０ｆ）
ジクロロメタン（2mL）中の２０ｅ（119mg、0.71mmol）と(4-(アミノメチル)フェニル)ボロン酸塩酸塩（133mg、0.71mmol）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（367mg、2.84mmol）とＨＡＴＵ（270mg、0.71mmol）を加えた。混合物を１時間撹拌し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝100/0～19/1）で精製して表題化合物２０ｆを得た（80mg、38%）。
MS m/z (ESI): 301 [M+1] Step 5 (4-((5-Methoxy-2-methylisonicotinamido)methyl)phenyl)boronic acid (20f)
To a mixture of 20e (119 mg, 0.71 mmol) and (4-(aminomethyl)phenyl)boronic acid hydrochloride (133 mg, 0.71 mmol) in dichloromethane (2 mL) was added DIPEA (367 mg, 2.84 mmol) and HATU (270 mg, 0.71 mmol). mmol) was added. The mixture was stirred for 1 hour and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane/methanol=100/0-19/1) to give the title compound 20f (80 mg, 38%).
MS m/z (ESI): 301 [M+1]

工程６ N-(4-(8-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ベンジル)-5-メトキシ-2-メチルイソニコチンアミド（２０ｇ）
２０ｆ（80mg、0.27mmol）、１９ｅ（119mg、0.27mmol）、炭酸カリウム（149mg、1.1mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（20mg、0.027mmol）、1,4-ジオキサン（20mL）及び水（2mL）の混合物を、１００℃に加熱し、窒素雰囲気中で８時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝100/0～26/1）で精製して表題化合物２０ｇを得た（54mg、32%）。
MS m/z (ESI): 623 [M+1] Step 6 N-(4-(8-((2,4-dimethoxybenzyl)amino)-3-(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)benzyl )-5-Methoxy-2-methylisonicotinamide (20 g)
20f (80 mg, 0.27 mmol), 19e (119 mg, 0.27 mmol), potassium carbonate (149 mg, 1.1 mmol), PdCl2 (dppf) (20 mg, 0.027 mmol), 1,4-dioxane (20 mL) and water (2 mL) was heated to 100° C. and stirred for 8 hours under nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane/methanol = 100/0 to 26/1) to obtain 20 g of the title compound (54 mg, 32% ).
MS m/z (ESI): 623 [M+1]

工程７ N-(4-(8-アミノ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ベンジル)-5-メトキシ-2-メチルイソニコチンアミド（２０）
２０ｇ（54mg、0.087mmol）のトリフルオロ酢酸（5mL）溶液を８０℃に加熱し、２０時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物２０を得た（10.8mg、固体、26%）。
MS m/z (ESI): 473 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.70 -7.52 (m, 6H), 7.04 (d, J＝4.7 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.13-3.99 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.74 (t, J＝10.9 Hz, 1H), 3.56 (td, J＝11.5, 2.5 Hz, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.18 (d, J＝12.7 Hz, 1H), 2.04 (ddd, J＝15.7, 12.4, 4.2 Hz, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 1H)。 Step 7 N-(4-(8-amino-3-(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)benzyl)-5-methoxy-2-methyliso nicotinamide (20)
A solution of 20 g (54 mg, 0.087 mmol) of trifluoroacetic acid (5 mL) was heated to 80° C. and stirred for 20 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound 20 (10.8 mg, solid, 26%).
MS m/z (ESI): 473 [M+1]
1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.70 -7.52 (m, 6H), 7.04 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.13-3.99 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.74 (t, J=10.9 Hz, 1H), 3.56 (td, J=11.5, 2.5 Hz, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 2.54 ( s, 3H), 2.18 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.04 (ddd, J = 15.7, 12.4, 4.2 Hz, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 1H) .

以下に示す化合物を、工程６で(4-((5-メトキシ-2-メチルイソニコチンアミド)メチル)フェニル)ボロン酸２０ｆの代わりに別のフェニルボロン酸を使用したことを除いて、実施例２０の工程６～７の方法に従って合成した。
The compounds shown below were prepared according to the examples, except that (4-((5-methoxy-2-methylisonicotinamido)methyl)phenyl)boronic acid 20f was replaced with another phenylboronic acid in step 6. Synthesized according to the method of steps 6-7 of 20.

化合物２１及び２５のＮＭＲデータを以下に示す：
NMR data for compounds 21 and 25 are shown below:

実施例１８ (R)-N-(4-(4-アミノ-7-(ピロリジン-3-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（化合物２２）
Example 18 (R)-N-(4-(4-Amino-7-(pyrrolidin-3-yl)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-5-yl)benzyl)- 5-fluoro-2-methoxybenzamide (compound 22)

工程１ 1-ベンジル 3-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) (R)-ピロリジン-1,3-ジカルボキシラート（２２ｂ）
ＴＨＦ（30mL）中の(R)-1-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸２２ａ（748mg、3mmol）と1-ヒドロキシ-ピロリジン-2,5-ジオン（380mg、3.3mmol）の混合物を、０℃に冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（743mg、3.6mmol）を加えた。室温まで温め、４時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して表題化合物２２ｂを得た（1.1g、100%）。生成物は、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
MS m/z (ESI): 347 [M+1] Step 1 1-benzyl 3-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) (R)-pyrrolidine-1,3-dicarboxylate (22b)
(R)-1-((Benzyloxy)carbonyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid 22a (748 mg, 3 mmol) and 1-hydroxy-pyrrolidine-2,5-dione (380 mg, 3.3 mmol) in THF (30 mL). The mixture was cooled to 0° C. and dicyclohexylcarbodiimide (743 mg, 3.6 mmol) was added. After warming to room temperature and stirring for 4 hours, the mixture was cooled to 0° C. and filtered. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give the title compound 22b (1.1 g, 100%). The product was used directly in the next step without further purification.
MS m/z (ESI): 347 [M+1]

工程２ (R)-3-(((5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル（２２ｃ）
ＤＭＦ（10mL）中の１２ｆ（915mg、6mmol）とＤＢＵ（4.6g、30mmol）の混合物に、ＴＨＦ（10mL）中の２２ｂ（1.1g、3mmol）を加えた。４時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物２２ｃを得た（240mg、22%）。
MS m/z (ESI): 358 [M+1] Step 2 Benzyl (R)-3-(((5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-yl)methyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate (22c)
To a mixture of 12f (915 mg, 6 mmol) and DBU (4.6 g, 30 mmol) in DMF (10 mL) was added 22b (1.1 g, 3 mmol) in THF (10 mL). After stirring for 4 hours the solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound 22c (240 mg, 22%).
MS m/z (ESI): 358 [M+1]

工程３ (R)-3-(4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル（２２ｄ）
アセトニトリル（15mL）中の２２ｃ（240mg、0.67mmol）の溶液に、オキシ塩化リン（5mL）を加えた。得られた混合物を８０℃に加熱し、５時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、表題化合物２２ｄを得た（270mg、粗生成物）。生成物は、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
MS m/z (ESI): 340 [M+1] Step 3 Benzyl (R)-3-(4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)pyrrolidine-1-carboxylate (22d)
Phosphorus oxychloride (5 mL) was added to a solution of 22c (240 mg, 0.67 mmol) in acetonitrile (15 mL). The resulting mixture was heated to 80° C. and stirred for 5 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure to give the title compound 22d (270 mg, crude product). The product was used directly in the next step without further purification.
MS m/z (ESI): 340 [M+1]

工程４ (R)-3-(5-ヨード-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル（２２ｅ）
ＤＭＦ（10mL）中の２２ｄ（270mg、粗生成物、0.67mmol）の溶液に、ＮＩＳ（1.51g、6.7mmol）を加えた。得られた混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物２２ｅを得た（140mg、45%）。
MS m/z (ESI): 466 [M+1] Step 4 Benzyl (R)-3-(5-iodo-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)pyrrolidine-1-carboxylate (22e)
NIS (1.51 g, 6.7 mmol) was added to a solution of 22d (270 mg, crude, 0.67 mmol) in DMF (10 mL). The resulting mixture was heated to 50° C. and stirred for 2 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound 22e (140mg, 45%).
MS m/z (ESI): 466 [M+1]

工程５ (R)-3-(4-アミノ-5-ヨードイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル（２２ｆ）
ピリジン（1mL）中の1H-[1,2,4]トリアゾール（207mg、3mmol）の溶液に、オキシ塩化リン（138mg、0.9mmol）を加えた。１０分間撹拌した後、ピリジン（1mL）中の２２ｅ（140mg、0.3mmol）の溶液を加えた。更に２時間撹拌した後、アンモニアのイソプロパノール溶液（2M、5mL、10mmol）を加え、撹拌を更に１時間続けた。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝20/1～1/2）で精製して表題化合物２２ｆを得た（220mg、粗生成物）。生成物は、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
MS m/z (ESI): 465 [M+1] Step 5 Benzyl (R)-3-(4-amino-5-iodoimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)pyrrolidine-1-carboxylate (22f)
To a solution of 1H-[1,2,4]triazole (207 mg, 3 mmol) in pyridine (1 mL) was added phosphorus oxychloride (138 mg, 0.9 mmol). After stirring for 10 minutes, a solution of 22e (140 mg, 0.3 mmol) in pyridine (1 mL) was added. After stirring for an additional 2 hours, a solution of ammonia in isopropanol (2M, 5 mL, 10 mmol) was added and stirring continued for an additional hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=20/1-1/2) to obtain the title compound 22f (220 mg, crude product). The product was used directly in the next step without further purification.
MS m/z (ESI): 465 [M+1]

工程６ (R)-3-(4-アミノ-5-(4-((5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド)メチル)フェニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル（２２ｇ）
２２ｆ（220mg、粗生成物）、１ｂ（136mg、0.45mmol）、炭酸カリウム（83mg、0.6mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（44mg、0.06mmol）、1,4-ジオキサン（4mL）及び水（1mL）の混合物を、窒素雰囲気中で１０５℃に加熱し、１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物２２ｇを得た（45mg、25%）。
MS m/z (ESI): 596 [M+1] Step 6 (R)-3-(4-amino-5-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazine- 7-yl)pyrrolidine-1-carboxylate benzyl (22g)
22f (220 mg, crude), 1b (136 mg, 0.45 mmol), potassium carbonate (83 mg, 0.6 mmol), PdCl2 (dppf) (44 mg, 0.06 mmol), 1,4-dioxane (4 mL) and water (1 mL) ) was heated to 105° C. under a nitrogen atmosphere and stirred for 1.5 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC to give 22g of the title compound (45mg, 25%).
MS m/z (ESI): 596 [M+1]

工程７ (R)-N-(4-(4-アミノ-7-(ピロリジン-3-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（２２）
ジクロロメタン（10mL）中の２２ｇ（45mg、0.076mmol）の溶液に、０℃で、ヨウ化トリメチルシリル（30mg、0.15mmol）を加えた。混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物２２を得た（20mg、固体、57%）。
MS m/z (ESI): 462 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (s, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 3H), 7.55 (d, J＝8.3 Hz, 2H), 7.26 (ddd, J＝9.1, 7.6, 3.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J＝9.1, 4.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 3.97 (d, J＝8.2 Hz, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.47 (dd, J＝7.4, 4.2 Hz, 1H), 2.57 (dd, J＝13.4, 6.3 Hz, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H)。 Step 7 (R)-N-(4-(4-amino-7-(pyrrolidin-3-yl)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-5-yl)benzyl)-5 -fluoro-2-methoxybenzamide (22)
To a solution of 22 g (45 mg, 0.076 mmol) in dichloromethane (10 mL) at 0°C was added trimethylsilyl iodide (30 mg, 0.15 mmol). The mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound 22 (20 mg, solid, 57%).
MS m/z (ESI): 462 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ 7.90 (s, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (ddd, J = 9.1, 7.6, 3.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 3.97 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 7.4, 4.2 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H).

以下に示す化合物を、工程１で(R)-1-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸２２ａの代わりに別のカルボン酸を使用したことを除いて、実施例１８の工程１～６の方法に従って合成した。
The compound shown below was prepared in step 1 of Example 18, except that (R)-1-((benzyloxy)carbonyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid 22a was replaced in step 1 by another carboxylic acid. Synthesized according to the method of -6.

化合物２６、２８、２９及び４３のＮＭＲデータを以下に示す：
NMR data for compounds 26, 28, 29 and 43 are shown below:

実施例１９ N-(4-(8-アミノ-3-((1r,4r)-4-(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（化合物２３）
Example 19 N-(4-(8-Amino-3-((1r,4r)-4-(methylcarbamoyl)cyclohexyl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)benzyl)-5-fluoro -2-Methoxybenzamide (compound 23)

ＤＭＦ（2mL）中の１３（8mg、0.015mmol）、塩化アンモニウム（3mg、0.045mmol）及びＤＩＰＥＡ（8mg、0.06mmol）の混合物に、ＨＡＴＵ（11mg、0.03mmol）を加えた。３０分間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物２３をギ酸塩として得た（5.5mg、固体、63%）。
MS m/z (ESI): 531 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.02 (s, 1H), 7.88 (d, J＝4.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 7.60 (dt, J＝24.3, 6.5 Hz, 4H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.18 (dd, J＝9.1, 4.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J＝3.9 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 2.73 (d, J＝4.5 Hz, 3H), 2.31 (dd, J＝13.4, 9.8 Hz, 1H), 2.08 (d, J＝13.4 Hz, 2H), 1.96 (d, J＝12.4 Hz, 2H), 1.87 - 1.65 (m, 4H)。 HATU (11 mg, 0.03 mmol) was added to a mixture of 13 (8 mg, 0.015 mmol), ammonium chloride (3 mg, 0.045 mmol) and DIPEA (8 mg, 0.06 mmol) in DMF (2 mL). After stirring for 30 minutes the solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound 23 as the formate salt (5.5 mg, solid, 63%).
MS m/z (ESI): 531 [M+1]
1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 9.02 (s, 1H), 7.88 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 (dt, J = 24.3 , 6.5 Hz, 4H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 3.9 Hz , 2H), 3.98 (s, 3H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 2.73 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.31 (dd, J = 13.4, 9.8 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.87 - 1.65 (m, 4H).

実施例２０ (R)-N-(4-(4-アミノ-7-(1-(シクロプロパンカルボニル)ピロリジン-3-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（化合物２４）
Example 20 (R)-N-(4-(4-Amino-7-(1-(cyclopropanecarbonyl)pyrrolidin-3-yl)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazine- 5-yl)benzyl)-5-fluoro-2-methoxybenzamide (compound 24)

ＴＨＦ（10mL）中の２２（110mg、0.24mmol）と炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（5mL）の混合物に、０℃で、シクロプロピルギ酸クロリド（37mg、0.36mmol）を加えた。室温まで温めた後、混合物を３０分間撹拌し、飽和ブライン（10mL）で希釈し、酢酸エチル（2×50mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝100/1～15/1）で精製して表題化合物２４を得た（57.5mg、固体、45%）。
MS m/z (ESI): 530 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.87 (dd, J＝6.5, 2.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J＝9.1, 3.0 Hz, 3H), 7.53 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.17 (dd, J＝9.1, 4.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.91 - 3.68 (m, 2H), 2.55 - 2.37 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 0.93 - 0.81 (m, 4H)。 To a mixture of 22 (110 mg, 0.24 mmol) and a saturated solution of sodium bicarbonate (5 mL) in THF (10 mL) at 0° C. was added cyclopropylformyl chloride (37 mg, 0.36 mmol). After warming to room temperature, the mixture was stirred for 30 minutes, diluted with saturated brine (10 mL) and extracted with ethyl acetate (2 x 50 mL). The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane/methanol=100/1-15/1) to give the title compound 24 (57.5 mg, solid, 45%).
MS m/z (ESI): 530 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ 7.87 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 3H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H ), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.91 - 3.68 (m, 2H), 2.55 - 2.37 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 0.93 - 0.81 (m, 4H).

実施例２１ 1-(8-アミノ-1-(4-((5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド)メチル)フェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸（化合物２７）
Example 21 1-(8-Amino-1-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)imidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)-4-methylpiperidine- 4-carboxylic acid (compound 27)

工程１ 1-(8-アミノ-1-(4-((5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド)メチル)フェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸メチル（２７ｂ）
２７ａ（360mg、0.52mmol）とトリフルオロ酢酸（5mL）の混合物を、９０℃に加熱し、５時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物２７ｂを得た（180mg、64%）。
MS m/z (ESI): 547 [M+1] Step 1 1-(8-amino-1-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)imidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)-4-methylpiperidine-4 -methyl carboxylate (27b)
A mixture of 27a (360 mg, 0.52 mmol) and trifluoroacetic acid (5 mL) was heated to 90° C. and stirred for 5 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound 27b (180mg, 64%).
MS m/z (ESI): 547 [M+1]

工程２ 1-(8-アミノ-1-(4-((5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド)メチル)フェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸（２７）
２７ｂ（180mg、0.33mmol）、水（2mL）、メタノール（2mL）及び水酸化リチウム（79mg、3.3mmol）の混合物を２時間撹拌した。次いで減圧下で溶媒を留去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物２７を得た（21.2mg、固体、12%）。
MS m/z (ESI): 533 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 8.84 (t, J＝5.6 Hz ,1H), 7.57 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 7.52 (dd, J＝9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.23 (d, J＝5.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J＝9.1, 4.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J＝5.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.56 (d, J＝6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.11 (d, J＝13.4 Hz, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.22 (s, 3H)。 Step 2 1-(8-amino-1-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)imidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)-4-methylpiperidine-4 -carboxylic acid (27)
A mixture of 27b (180 mg, 0.33 mmol), water (2 mL), methanol (2 mL) and lithium hydroxide (79 mg, 3.3 mmol) was stirred for 2 hours. The solvent was then removed under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound 27 (21.2 mg, solid, 12%).
MS m/z (ESI): 533 [M+1]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.40 (s, 1H), 8.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.11 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.22 (s, 3H).

実施例２２ 3-(4-アミノ-5-(4-((5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド)メチル)フェニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸（化合物３１）
Example 22 3-(4-Amino-5-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-yl ) bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylic acid (Compound 31)

ＴＨＦ（10mL）中の２９（65mg、0.13mmol）と水酸化リチウム水溶液（1N、2mL）の混合物を１時間撹拌した。混合物を氷酢酸でｐＨ＝７～８に調整し、酢酸エチル（2×50mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物３１を得た（50mg、固体、79%）。
MS m/z (ESI): 503 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 3H), 7.54 (d, J＝8.3 Hz, 2H), 7.25 (ddd, J＝9.1, 7.6, 3.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J＝9.1, 4.2 Hz, 1H), 4.70 (d, J＝4.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.62 (s, 6H)。 A mixture of 29 (65 mg, 0.13 mmol) in THF (10 mL) and aqueous lithium hydroxide (1 N, 2 mL) was stirred for 1 hour. The mixture was adjusted to pH=7-8 with glacial acetic acid and extracted with ethyl acetate (2×50 mL). The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound 31 (50 mg, solid, 79%).
MS m/z (ESI): 503 [M+1]
1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (ddd, J = 9.1, 7.6, 3.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.62 (s, 6H).

実施例２３ (1r,4r)-4-(8-アミノ-1-(4-((5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド)メチル)フェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)-1,4-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボン酸（化合物３２）
Example 23 (1r,4r)-4-(8-Amino-1-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)imidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl) -1,4-dimethylcyclohexane-1-carboxylic acid (compound 32)

工程１ 1,4-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジカルボン酸ジメチル（３２ｂ）
ＴＨＦ（25mL）中のＬＤＡ（2M、12.5mL、25mmol）及びヘキサメチルリン酸トリアミド（13.9mL、79.9mmol）の溶液に、－７８℃で、ＴＨＦ（2mL）中のシクロヘキサン-1,4-ジカルボン酸ジメチル３２ａ（2g、10mmol）を加えた。１時間撹拌した後、混合物を０℃まで温め、更に１時間撹拌した。混合物を再び－７８℃に冷却し、ヨウ化メチル（7.75g、54.6mmol）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。１Ｎ塩酸（3mL）を加え、酢酸エチル（50mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝78/22）で精製して表題化合物３２ｂを得た（450mg、20%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.59 (s, 6H), 1.79 - 1.70 (m, 4H), 1.47 - 1.38 (m, 4H), 1.13 (s, 6H)。 Step 1 Dimethyl 1,4-dimethylcyclohexane-1,4-dicarboxylate (32b)
To a solution of LDA (2 M, 12.5 mL, 25 mmol) and hexamethylphosphoric triamide (13.9 mL, 79.9 mmol) in THF (25 mL) at −78° C. was added cyclohexane-1,4-dicarboxylic acid in THF (2 mL). Dimethyl acid 32a (2 g, 10 mmol) was added. After stirring for 1 hour, the mixture was warmed to 0° C. and stirred for an additional hour. The mixture was cooled again to −78° C. and methyl iodide (7.75 g, 54.6 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 1N Hydrochloric acid (3 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=78/22) to give the title compound 32b (450 mg, 20%).
<1> H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) [delta] 3.59 (s, 6H), 1.79 - 1.70 (m, 4H), 1.47 - 1.38 (m, 4H), 1.13 (s, 6H).

工程２ 4-(メトキシカルボニル)-1,4-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボン酸（３２ｃ）
３２ｂ（387mg、1.70mmol）、水酸化カリウム（476mg、8.5mmol）、メタノール（2mL）及び水（2mL）の混合物を、８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、１Ｎ塩酸（5mL）を加え、酢酸エチル（8mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して表題化合物３２ｃを得た（325mg、粗生成物、90%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.59 (s, 3H), 1.82 - 1.70 (m, 4H), 1.46 - 1.32 (m, 4H), 1.12 (d, J＝7.6 Hz, 6H)。 Step 2 4-(Methoxycarbonyl)-1,4-dimethylcyclohexane-1-carboxylic acid (32c)
A mixture of 32b (387 mg, 1.70 mmol), potassium hydroxide (476 mg, 8.5 mmol), methanol (2 mL) and water (2 mL) was heated to 80° C. and stirred for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, 1N hydrochloric acid (5 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (8 mL). The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure to give the title compound 32c (325 mg, crude, 90%).
<1> H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) [delta] 3.59 (s, 3H), 1.82 - 1.70 (m, 4H), 1.46 - 1.32 (m, 4H), 1.12 (d, J = 7.6 Hz, 6H).

工程３ (1r,4r)-4-(((3-クロロピラジン-2-イル)メチル)カルバモイル)-1,4-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボン酸メチル（32d)及び(1s,4s)-4-(((3-クロロピラジン-2-イル)メチル)カルバモイル)-1,4-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボン酸メチル（３２ｅ）
ＤＭＦ（15mL）中の３２ｃ（492mg、2.30mmol）と(3-クロロピラジン-2-イル)メチルアミン塩酸塩（621mg、3.45mmol）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（1.48g、11.45mmol）とＨＡＴＵ（1.31g、15mL）を加えた。２時間撹拌した後、混合物を分取ＨＰＬＣ、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝1/1）で精製して表題化合物３２ｄ（190mg、24%）及び３２ｅ（60mg、8%）を得た。
MS m/z (ESI): 340 [M+1] Step 3 Methyl (1r,4r)-4-(((3-chloropyrazin-2-yl)methyl)carbamoyl)-1,4-dimethylcyclohexane-1-carboxylate (32d) and (1s,4s)-4 Methyl-(((3-chloropyrazin-2-yl)methyl)carbamoyl)-1,4-dimethylcyclohexane-1-carboxylate (32e)
DIPEA (1.48 g, 11.45 mmol) and HATU (1.31 g, 15 mL) was added. After stirring for 2 hours, the mixture was purified by preparative HPLC and then by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=1/1) to give title compounds 32d (190 mg, 24%) and 32e (60 mg, 8%). got
MS m/z (ESI): 340 [M+1]

工程４～７ (1r,4r)-4-(8-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1-(4-((5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド)メチル)フェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)-1,4-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボン酸メチル（３２ｊ）
化合物３２ｊを、５ｂの代わりに３２ｄを使用したことを除いて、実施例４の工程２～５の方法に従って合成した。
MS m/z (ESI): 710 [M+1] Steps 4-7 (1r,4r)-4-(8-((2,4-dimethoxybenzyl)amino)-1-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)imidazo[1 Methyl,5-a]pyrazin-3-yl)-1,4-dimethylcyclohexane-1-carboxylate (32j)
Compound 32j was synthesized according to the method of steps 2-5 of Example 4, except 32d was used in place of 5b.
MS m/z (ESI): 710 [M+1]

工程８ (1r,4r)-4-(8-アミノ-1-(4-((5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド)メチル)フェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)-1,4-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボン酸メチル（３２ｋ）
３２ｊ（60mg、0.084mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（3mL）を９０℃に加熱し、５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮乾固し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物３２ｋを得た（30mg、63%）。
MS m/z (ESI): 560 [M+1] Step 8 (1r,4r)-4-(8-Amino-1-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)imidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)- Methyl 1,4-dimethylcyclohexane-1-carboxylate (32k)
A solution of 32j (60 mg, 0.084 mmol) in trifluoroacetic acid (3 mL) was heated to 90° C. and stirred for 5 hours. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound 32k (30mg, 63%).
MS m/z (ESI): 560 [M+1]

工程９ (1r,4r)-4-(8-アミノ-1-(4-((5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド)メチル)フェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)-1,4-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボン酸（３２）
３２ｋ（30mg、0.054mmol）、水酸化リチウム一水和物（9.6mg、0.24mmol）、水（1mL）及びメタノール（1mL）の混合物を２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物３２を得た（9mg、固体、31%）。
MS m/z (ESI): 546 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.73 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J＝9.0, 3.1 Hz, 3H), 7.54 (d, J＝8.3 Hz, 2H), 7.26 (ddd, J＝9.1, 7.6, 3.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J＝9.1, 4.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J＝5.4 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.58 (d, J＝14.4 Hz, 2H), 2.09 (d, J＝13.8 Hz, 2H), 1.65 (t, J＝11.9 Hz, 2H), 1.39 (s, 5H), 1.09 (s, 3H)。 Step 9 (1r,4r)-4-(8-Amino-1-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)imidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)- 1,4-dimethylcyclohexane-1-carboxylic acid (32)
A mixture of 32k (30 mg, 0.054 mmol), lithium hydroxide monohydrate (9.6 mg, 0.24 mmol), water (1 mL) and methanol (1 mL) was stirred for 2 hours and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to give title compound 32 (9 mg, solid, 31%).
MS m/z (ESI): 546 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ 8.24 (s, 1H), 7.73 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 3H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (ddd, J = 9.1, 7.6, 3.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.58 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 2.09 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.65 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 1.39 (s, 5H), 1.09 (s, 3H).

化合物３９を、工程４で３２ｄの代わりに３２ｅを使用したことを除いて、実施例２３の工程４～８の方法に従って合成した。
Compound 39 was synthesized according to the method of steps 4-8 of Example 23, except that 32e was used in step 4 instead of 32d.

化合物３９のＮＭＲデータを以下に示す：
NMR data for compound 39 are shown below:

実施例２４ 4-(8-アミノ-1-(4-((5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド)メチル)フェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸メチル（化合物３３）
Example 24 4-(8-Amino-1-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)imidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)bicyclo[2.2.2] Methyl octane-1-carboxylate (compound 33)

工程１ 4-(((3-クロロピラジン-2-イル)メチル)カルバモイル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸メチル（３３ｂ）
ＤＭＦ（10mL）中の4-(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸３３ａ（1.06g、5mmol）、(3-クロロピラジン-2-イル)メチルアミン塩酸塩５ａ（900mg、5mmol）及びＤＩＰＥＡ（1.94g、15mmol）の混合物に、ＨＡＴＵ（2.47g、6.5mmol）を加えた。３０分間撹拌した後、混合物を水（40mL）で希釈し、酢酸エチル（2×100mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（80mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝50/1～2/1）で精製して表題化合物３３ｂを得た（1.5g、89%）。
MS m/z (ESI): 338 [M+1] Step 1 Methyl 4-(((3-chloropyrazin-2-yl)methyl)carbamoyl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate (33b)
4-(Methoxycarbonyl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylic acid 33a (1.06 g, 5 mmol), (3-chloropyrazin-2-yl)methylamine hydrochloride 5a (900 mg, 5 mmol) and DIPEA (1.94 g, 15 mmol) was added HATU (2.47 g, 6.5 mmol). After stirring for 30 minutes, the mixture was diluted with water (40 mL) and extracted with ethyl acetate (2 x 100 mL). The combined organic phases were washed with saturated brine (80 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=50/1-2/1) to give the title compound 33b (1.5 g, 89%).
MS m/z (ESI): 338 [M+1]

工程２ 4-(8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸メチル (33c)
アセトニトリル（10mL）中の３３ｂ（1.5g、4.44mmol）とオキシ塩化リン（20mL）の混合物を、１２０℃に加熱し、４時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去して表題化合物３３ｃを得た（1.4g、粗生成物）。生成物は、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
MS m/z (ESI): 320 [M+1] Step 2 Methyl 4-(8-chloroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate (33c)
A mixture of 33b (1.5 g, 4.44 mmol) and phosphorus oxychloride (20 mL) in acetonitrile (10 mL) was heated to 120° C. and stirred for 4 hours. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound 33c (1.4 g, crude product). The product was used directly in the next step without further purification.
MS m/z (ESI): 320 [M+1]

工程３ 4-(8-クロロ-1-ヨードイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸メチル（３３ｄ）
ＤＭＦ（10mL）中の３３ｃ（1.4g、粗生成物）の混合物に、ＮＩＳ（2g、8.9mmol）を加えた。得られた混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（30mL）で希釈し、酢酸エチル（2×100mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（80mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝50/1～2/1）で精製して表題化合物３３ｄを得た（1.5g、２工程で76%）。
MS m/z (ESI): 446 [M+1] Step 3 Methyl 4-(8-chloro-1-iodoimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate (33d)
To a mixture of 33c (1.4 g, crude) in DMF (10 mL) was added NIS (2 g, 8.9 mmol). The resulting mixture was heated to 50° C. and stirred for 2 hours. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (2 x 100 mL). The combined organic phases were washed with saturated brine (80 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=50/1-2/1) to give the title compound 33d (1.5 g, 76% over two steps).
MS m/z (ESI): 446 [M+1]

工程４ 4-(8-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1-ヨードイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸メチル（３３ｅ）
アセトニトリル（30mL）中の３３ｄ（1.5g、3.4mmol）、2,4-ジメトキシベンジルアミン（675mg、4.0mmol）及びＤＩＰＥＡ（868mg、6.7mmol）の混合物を、９０℃に加熱し、密封したチューブ中で１５時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝50/1～3/1）で精製して表題化合物３３ｅを得た（1.7g、88%）。
MS m/z (ESI): 577 [M+1] Step 4 Methyl 4-(8-((2,4-dimethoxybenzyl)amino)-1-iodoimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate ( 33e)
A mixture of 33d (1.5 g, 3.4 mmol), 2,4-dimethoxybenzylamine (675 mg, 4.0 mmol) and DIPEA (868 mg, 6.7 mmol) in acetonitrile (30 mL) was heated to 90° C. in a sealed tube. and stirred for 15 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=50/1-3/1) to obtain the title compound 33e (1.7 g , 88%).
MS m/z (ESI): 577 [M+1]

工程５ 4-(8-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1-(4-((5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド)メチル)フェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸メチル（３３ｆ）
３３ｅ（1.7g、3mmol）、１ｂ（1.36g、4.5mmol）、炭酸カリウム（828mg、6mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（219mg、0.3mmol）、1,4-ジオキサン（16mL）及び水（4mL）の混合物を、窒素雰囲気中で１００℃に加熱し、２時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝50/1～1/2）で精製して表題化合物３３ｆを得た（1.7g、80%）。
MS m/z (ESI): 708 [M+1] Step 5 4-(8-((2,4-dimethoxybenzyl)amino)-1-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)imidazo[1,5-a]pyrazine-3 -yl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate methyl (33f)
33e (1.7 g, 3 mmol), 1b (1.36 g, 4.5 mmol), potassium carbonate (828 mg, 6 mmol), PdCl2 (dppf) (219 mg, 0.3 mmol), 1,4-dioxane (16 mL) and water (4 mL) was heated to 100° C. under a nitrogen atmosphere and stirred for 2 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=50/1-1/2) to obtain the title compound 33f (1.7 g , 80%).
MS m/z (ESI): 708 [M+1]

工程６ 4-(8-アミノ-1-(4-((5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド)メチル)フェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸メチル（３３）
３３ｆ（1.7g、2.4mmol）、ジクロロメタン（5mL）及びトリフルオロ酢酸（30mL）の混合物を、加熱還流し、５時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をメタノール（50mL）に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でｐＨ＝７～８に調整した。次いで減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝100/1～20/1）で精製して表題化合物３３を得た（1.2g、固体、89%）。
MS m/z (ESI): 558 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (d, J＝5.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J＝9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J＝19.7, 8.3 Hz, 4H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.17 (dd, J＝9.1, 4.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J＝5.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.18 (dd, J＝9.8, 5.9 Hz, 6H), 1.98 (dd, J＝9.7, 5.9 Hz, 6H)。 Step 6 4-(8-amino-1-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)imidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)bicyclo[2.2.2]octane -1-methyl carboxylate (33)
A mixture of 33f (1.7 g, 2.4 mmol), dichloromethane (5 mL) and trifluoroacetic acid (30 mL) was heated to reflux and stirred for 5 hours. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in methanol (50 mL) and adjusted to pH=7-8 with saturated sodium bicarbonate solution. The solvent was then distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane/methanol=100/1-20/1) to give the title compound 33 (1.2 g, solid, 89%).
MS m/z (ESI): 558 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ 7.80 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 19.7, 8.3 Hz, 4H ), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.96 (s, 3H) , 3.67 (s, 3H), 2.18 (dd, J = 9.8, 5.9 Hz, 6H), 1.98 (dd, J = 9.7, 5.9 Hz, 6H).

以下に示す化合物を、工程１で4-(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸３３ａの代わりに別のカルボン酸を使用したことを除いて、実施例２４の方法に従って合成した。
The compounds shown below were synthesized according to the method of Example 24, except that 4-(methoxycarbonyl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylic acid 33a was replaced with another carboxylic acid in Step 1. did.

化合物３８及び４２のＮＭＲデータを以下に示す：
NMR data for compounds 38 and 42 are shown below:

実施例２５ 4-(8-アミノ-1-(4-((5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド)メチル)フェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸（化合物３４）
Example 25 4-(8-Amino-1-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)imidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)bicyclo[2.2.2] Octane-1-carboxylic acid (compound 34)

ＴＨＦ（20mL）中の３３（1g、1.8mmol）と水酸化リチウム水溶液（1N、6mL）の混合物を、５０℃に加熱し、１５時間撹拌した。室温まで冷却した後、氷酢酸（1mL）を混合物に加え、減圧下で溶媒を留去した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物３４を得た（300mg、固体、31%）。
MS m/z (ESI): 544 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (d, J＝5.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J＝9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J＝20.5, 8.3 Hz, 4H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.17 (dd, J＝9.1, 4.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J＝5.3 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.18 (dd, J＝9.6, 5.9 Hz, 6H), 1.99 (dd, J＝9.8, 5.8 Hz, 6H)。 A mixture of 33 (1 g, 1.8 mmol) and aqueous lithium hydroxide (1 N, 6 mL) in THF (20 mL) was heated to 50° C. and stirred for 15 hours. After cooling to room temperature, glacial acetic acid (1 mL) was added to the mixture and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to give title compound 34 (300 mg, solid, 31%).
MS m/z (ESI): 544 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ 7.81 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 20.5, 8.3 Hz, 4H ), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.96 (s, 3H) , 2.18 (dd, J = 9.6, 5.9 Hz, 6H), 1.99 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 6H).

以下に示す化合物を、３３の代わりに別のエステルを使用したことを除いて、実施例２５の方法に従って合成した。
The compounds shown below were synthesized according to the method of Example 25, except that another ester was used in place of 33.

化合物４０、４１及び４８のＮＭＲデータを以下に示す：
NMR data for compounds 40, 41 and 48 are shown below:

実施例２６ N-(4-(8-アミノ-3-(4-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（化合物３５）
Example 26 N-(4-(8-Amino-3-(4-(hydroxymethyl)bicyclo[2.2.2]octan-1-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)benzyl) -5-fluoro-2-methoxybenzamide (compound 35)

ＴＨＦ（20mL）中の３３（100mg、0.18mmol）の溶液に、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（7mg、0.18mmol）を加えた。１時間撹拌した後、混合物を飽和ブライン（0.5mL）に加え、減圧下で溶媒を留去した。残留物をＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝12/1）で精製して表題化合物３５を得た（32.2mg、固体、34%）。
MS m/z (ESI): 530 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79 (d, J＝5.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J＝9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 4H), 7.25 (ddd, J＝9.1, 7.6, 3.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J＝9.1, 4.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J＝5.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 2.14 (dd, J＝9.4, 6.3 Hz, 6H), 1.65 - 1.59 (m, 6H)。 To a solution of 33 (100 mg, 0.18 mmol) in THF (20 mL) at 0° C. was added lithium aluminum hydride (7 mg, 0.18 mmol). After stirring for 1 hour, the mixture was added to saturated brine (0.5 mL) and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by TLC (dichloromethane/methanol=12/1) to give the title compound 35 (32.2 mg, solid, 34%).
MS m/z (ESI): 530 [M+1]
1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 7.79 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 4H), 7.25 (ddd , J = 9.1, 7.6, 3.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 2.14 (dd, J = 9.4, 6.3 Hz, 6H), 1.65 - 1.59 (m, 6H).

以下に示す化合物を、３３の代わりに別のエステルを使用したことを除いて、実施例２６の方法に従って合成した。
The compounds shown below were synthesized according to the method of Example 26, except that another ester was used in place of 33.

化合物５０のＮＭＲデータを以下に示す：
NMR data for compound 50 are shown below:

実施例２７ 4-(8-アミノ-1-(4-((5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド)メチル)フェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)-N-メチルビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキサミド（化合物３６）
Example 27 4-(8-Amino-1-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)imidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)-N-methylbicyclo[ 2.2.2] octane-1-carboxamide (compound 36)

ＤＭＦ（1.5mL）中の３４（82mg、0.15mmol）、メチルアミン塩酸塩（20mg、0.3mmol）及びＤＩＰＥＡ（78mg、0.6mmol）の混合物に、ＨＡＴＵ（114mg、0.3mmol）を加えた。３０分間撹拌した後、混合物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物３６を得た（11.5mg、固体、14%）。
MS m/z (ESI): 557 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.83 (d, J＝5.4 Hz, 1H), 7.70-7.50 (m, 5H), 7.26 (ddd, J＝9.1, 7.6, 3.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J＝9.1, 4.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J＝5.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J＝4.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.72 (t, J＝5.0 Hz, 3H), 2.19 (dd, J＝9.6, 6.0 Hz, 6H), 1.93 (dd, J＝9.5, 6.1 Hz, 6H)。 To a mixture of 34 (82 mg, 0.15 mmol), methylamine hydrochloride (20 mg, 0.3 mmol) and DIPEA (78 mg, 0.6 mmol) in DMF (1.5 mL) was added HATU (114 mg, 0.3 mmol). After stirring for 30 min, the mixture was purified by preparative HPLC to give title compound 36 (11.5 mg, solid, 14%).
MS m/z (ESI): 557 [M+1]
1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 7.83 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.70-7.50 (m, 5H), 7.26 (ddd, J=9.1, 7.6, 3.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.72 (t, J = 5.0 Hz, 3H), 2.19 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 6H), 1.93 (dd, J = 9.5, 6.1 Hz, 6H).

実施例２８ N-(4-(8-アミノ-3-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（化合物３７）
Example 28 N-(4-(8-Amino-3-(4-(morpholine-4-carbonyl)bicyclo[2.2.2]octan-1-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl ) benzyl)-5-fluoro-2-methoxybenzamide (compound 37)

ＤＭＦ（1.5mL）中の３４（82mg、0.15mmol）、モルホリン（26mg、0.3mmol）及びＤＩＰＥＡ（78mg、0.6mmol）の混合物に、ＨＡＴＵ（114mg、0.3mmol）を加えた。３０分間撹拌した後、混合物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物３７を得た（17.2mg、固体、19%）。
MS m/z (ESI): 613 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, J＝5.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J＝9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J＝20.6, 8.3 Hz, 4H), 7.26 (ddd, J＝9.1, 7.6, 3.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J＝9.1, 4.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J＝5.4 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.71 (d, J＝5.0 Hz, 4H), 3.67 (d, J＝4.9 Hz, 4H), 2.25 - 2.15 (m, 6H), 2.08 (dd, J＝9.7, 5.4 Hz, 6H)。 To a mixture of 34 (82 mg, 0.15 mmol), morpholine (26 mg, 0.3 mmol) and DIPEA (78 mg, 0.6 mmol) in DMF (1.5 mL) was added HATU (114 mg, 0.3 mmol). After stirring for 30 min, the mixture was purified by preparative HPLC to give the title compound 37 (17.2 mg, solid, 19%).
MS m/z (ESI): 613 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ 7.84 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 20.6, 8.3 Hz, 4H ), 7.26 (ddd, J = 9.1, 7.6, 3.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H) , 3.97 (s, 3H), 3.71 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.67 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 2.25 - 2.15 (m, 6H), 2.08 (dd, J = 9.7, 5.4 Hz, 6H).

以下に示す化合物を、３４の代わりに別の酸を使用したことを除いて、実施例２８の方法に従って合成した。
The compounds shown below were synthesized according to the method of Example 28, except that another acid was used in place of 34.

化合物５４のＮＭＲデータを以下に示す：
NMR data for compound 54 are shown below:

実施例２９ N-(4-(4-アミノ-7-モルホリノイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（化合物４５）
Example 29 N-(4-(4-amino-7-morpholinimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-5-yl)benzyl)-5-fluoro-2-methoxybenzamide (compound 45)

工程１ 1-アミノ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチル（４５ｂ）
ＴＨＦ中の1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチル４５ａ（630mg、5.0mmol）の溶液に、－７８℃で、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（1M、5mL）を加えた。溶液を－１０℃まで温め、３時間撹拌し、次いでジフェニルホスホニルヒドロキシルアミン（1.28g、5.5mmol）を加えた。混合物を室温まで温め、更に１２時間撹拌した。減圧下で濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝10/1）で精製して表題化合物４５ｂを得た（450mg、63%）。
MS m/z (ESI): 142 [M+1] Step 1 Methyl 1-amino-1H-imidazole-5-carboxylate (45b)
To a solution of methyl 1H-imidazole-5-carboxylate 45a (630 mg, 5.0 mmol) in THF at -78°C was added LiHMDS in THF (1 M, 5 mL). The solution was warmed to −10° C. and stirred for 3 hours, then diphenylphosphonylhydroxylamine (1.28 g, 5.5 mmol) was added. The mixture was warmed to room temperature and stirred for an additional 12 hours. After concentrating to dryness under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane/methanol=10/1) to give the title compound 45b (450 mg, 63%).
MS m/z (ESI): 142 [M+1]

工程２ イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（４５ｃ）
エタノール（10mL）中の４５ｂ（450mg、3.17mmol）とホルムアミジン酢酸塩（1.65g、15.85mmol）の混合物を、８５℃に加熱し、２日間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮乾固し、水（50mL）を加えた。混合物を濾過し、濾過ケークを集めて表題化合物４５ｃを得た（330mg、76%）。
MS m/z (ESI): 137 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.47 (d, J＝0.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (d, J＝0.7 Hz, 1H)。 Step 2 Imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one (45c)
A mixture of 45b (450 mg, 3.17 mmol) and formamidine acetate (1.65 g, 15.85 mmol) in ethanol (10 mL) was heated to 85° C. and stirred for 2 days. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated to dryness and water (50 mL) was added. The mixture was filtered and the filter cake collected to give the title compound 45c (330 mg, 76%).
MS m/z (ESI): 137 [M+1]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.88 (s, 1H), 8.47 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (d, J = 0.7 Hz, 1H) .

工程３ 5,7-ジブロモイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（４５ｄ）
ＤＭＦ（5mL）中の４５ｃ（450mg、3.3mmol）の溶液に、０℃で、液体の臭素（1.6g）を加えた。３時間撹拌した後、混合物を濾過して表題化合物４５ｄを得た（550mg、77%）。
MS m/z (ESI): 293 [M+1] Step 3 5,7-dibromoimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one (45d)
To a solution of 45c (450 mg, 3.3 mmol) in DMF (5 mL) at 0° C. was added liquid bromine (1.6 g). After stirring for 3 hours, the mixture was filtered to give the title compound 45d (550 mg, 77%).
MS m/z (ESI): 293 [M+1]

工程４ 5-ブロモ-7-モルホリノイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（４５ｅ）
４５ｄ（300mg、1.02mmol）、モルホリン（89mg、1.02mmol）、ＤＭＳＯ（1mL）及びＤＩＰＥＡ（263mg、2.04mmol）の混合物を、９５℃に加熱し、１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮乾固した。残留物を水（5mL）に分散させ、酢酸エチル（2×10mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝10/1）で精製して表題化合物４５ｅを得た（220mg、72%）。
MS m/z (ESI): 300 [M+1] Step 4 5-bromo-7-morpholinimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one (45e)
A mixture of 45d (300 mg, 1.02 mmol), morpholine (89 mg, 1.02 mmol), DMSO (1 mL) and DIPEA (263 mg, 2.04 mmol) was heated to 95° C. and stirred for 12 hours. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated to dryness. The residue was dispersed in water (5 mL) and extracted with ethyl acetate (2 x 10 mL). The combined organic phases were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane/methanol=10/1) to give the title compound 45e (220 mg, 72%).
MS m/z (ESI): 300 [M+1]

工程５ 5-ブロモ-7-モルホリノイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン（４５ｆ）
ピリジン（5mL）中の1H-[1,2,4]トリアゾール（455mg、6.6mmol）の溶液に、オキシ塩化リン（335mg、2.19mmol）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いで０℃に冷却し、ピリジン（3mL）中の４５ｅ（220mg、0.73mmol）の溶液を加えた。０℃で２時間撹拌した後、アンモニアのイソプロパノール溶液（2M、3.65mL）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝10/1）で精製して表題化合物４５ｆを得た（86.5mg、59.3%）。
MS m/z (ESI): 299 [M+1] Step 5 5-bromo-7-morpholinimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-amine (45f)
To a solution of 1H-[1,2,4]triazole (455 mg, 6.6 mmol) in pyridine (5 mL) was added phosphorus oxychloride (335 mg, 2.19 mmol). The mixture was stirred for 10 minutes, then cooled to 0° C. and a solution of 45e (220 mg, 0.73 mmol) in pyridine (3 mL) was added. After stirring for 2 hours at 0° C., a solution of ammonia in isopropanol (2M, 3.65 mL) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 12 hours and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane/methanol=10/1) to give the title compound 45f (86.5 mg, 59.3%).
MS m/z (ESI): 299 [M+1]

工程６ N-(4-(4-アミノ-7-モルホリノイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（４５）
４５ｆ（86.5mg、0.3mmol）、１ｂ（115.5mg、0.3mmol）、炭酸カリウム（82.8mg、0.6mmol）、1,4-ジオキサン（5mL）及び水（1mL）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（24.5mg、0.03mmol）を加えた。混合物を９０℃に加熱し、２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮乾固した。残留物を水（10mL）に分散させ、酢酸エチル（2×20mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（10mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物４５を得た（10mg、固体、7%）。
MS m/z (ESI): 478 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.70 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 3H), 7.52 (d, J＝8.3 Hz, 2H), 7.26 (ddd, J＝9.1, 7.6, 3.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J＝9.1, 4.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.89 - 3.81 (m, 4H), 3.63 - 3.53 (m, 4H)。 Step 6 N-(4-(4-amino-7-morpholinimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-5-yl)benzyl)-5-fluoro-2-methoxybenzamide (45)
To a mixture of 45f (86.5 mg, 0.3 mmol), 1b (115.5 mg, 0.3 mmol), potassium carbonate (82.8 mg, 0.6 mmol), 1,4-dioxane (5 mL) and water (1 mL) was added PdCl2 (dppf). (24.5 mg, 0.03 mmol) was added. The mixture was heated to 90° C. and stirred for 2 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was dispersed in water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (2 x 20 mL). The combined organic phases were washed with saturated brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound 45 (10 mg, solid, 7%).
MS m/z (ESI): 478 [M+1]
1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 7.70 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (ddd, J = 9.1, 7.6, 3.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.89 - 3.81 (m, 4H), 3.63 - 3.53 (m, 4H ).

実施例３０ (1s,4s)-4-(4-アミノ-5-(4-((5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド)メチル)フェニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-1,4-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボン酸（化合物４６）
Example 30 (1s,4s)-4-(4-Amino-5-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)imidazo[5,1-f][1,2,4 ]triazin-7-yl)-1,4-dimethylcyclohexane-1-carboxylic acid (compound 46)

工程１ (1s,4s)-1,4-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジカルボン酸ジメチル（４６ａ）及び(1r,4r)-1,4-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジカルボン酸ジメチル（４６ｂ）
ＴＨＦ（125mL）中のＬＤＡ（2M、62.5mL、125mmol）及びヘキサメチルリン酸トリアミド（69.5mL、400mmol）の溶液に、－５０℃で、1,4-ジオキサン（10mL）中の３２ａ（10g、50mmol）の溶液を滴下した。１時間撹拌した後、溶液を０℃まで温め、更に１時間撹拌した。再び－５０℃に冷却し、ヨウ化メチル（31g、218.4mmol）を溶液に加え、室温での撹拌を１６時間続けた。溶液を１Ｎ塩酸（30mL）に加え、酢酸エチル（50mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝78/22）で精製して表題化合物４６ａ（2.9g、25%）及び４６ｂ（1.4g、12%）を得た。 Step 1 Dimethyl (1s,4s)-1,4-dimethylcyclohexane-1,4-dicarboxylate (46a) and dimethyl (1r,4r)-1,4-dimethylcyclohexane-1,4-dicarboxylate (46b)
To a solution of LDA (2 M, 62.5 mL, 125 mmol) and hexamethylphosphoric triamide (69.5 mL, 400 mmol) in THF (125 mL) at −50° C. was added 32a (10 g, 50 mmol) solution was added dropwise. After stirring for 1 hour, the solution was warmed to 0° C. and stirred for an additional hour. Cooled again to −50° C., methyl iodide (31 g, 218.4 mmol) was added to the solution and stirring at room temperature was continued for 16 hours. The solution was added to 1N hydrochloric acid (30 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL). The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=78/22) to give title compounds 46a (2.9 g, 25%) and 46b (1.4 g, 12%).

工程２ (1s,4s)-4-(メトキシカルボニル)-1,4-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボン酸（４６ｃ）
４６ａ（1g、4.38mmol）、水酸化カリウム（334mg、6.0mmol）、メタノール（20mL）及び水（20mL）の混合物を、８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を濃縮乾固した。残留物を１Ｎ塩酸（20mL）に加え、酢酸エチル（30mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物４６ｃを得た（795mg、85%）。 Step 2 (1s,4s)-4-(methoxycarbonyl)-1,4-dimethylcyclohexane-1-carboxylic acid (46c)
A mixture of 46a (1 g, 4.38 mmol), potassium hydroxide (334 mg, 6.0 mmol), methanol (20 mL) and water (20 mL) was heated to 80° C. and stirred for 16 hours. After cooling to room temperature, the solution was concentrated to dryness. The residue was added to 1N hydrochloric acid (20 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL). The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give the title compound 46c (795mg, 85%).

工程３～８ (1s,4s)-4-(4-アミノ-5-(4-((5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド)メチル)フェニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-1,4-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボン酸メチル（４６ｉ）
化合物４６ｉを、工程３で(R)-1-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸２２ａの代わりに４６ｃを使用したことを除いて、実施例１８の工程１～６の方法に従って合成した。
MS m/z (ESI): 561 [M+1] Steps 3-8 (1s,4s)-4-(4-amino-5-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)imidazo[5,1-f][1,2, 4] Methyl triazin-7-yl)-1,4-dimethylcyclohexane-1-carboxylate (46i)
Compound 46i was prepared according to the method of steps 1-6 of Example 18 except that (R)-1-((benzyloxy)carbonyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid 22a was replaced with 46c in step 3. Synthesized.
MS m/z (ESI): 561 [M+1]

工程９ (1s,4s)-4-(4-アミノ-5-(4-((5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド)メチル)フェニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-1,4-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボン酸（４６）
化合物４６を、工程３で３３の代わりに４６ｉを使用したことを除いて、実施例２６の工程１～６の方法に従って合成した。
MS m/z (ESI): 547 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 8.84 (t, J＝6.0 Hz 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.47 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.57 (d, J＝6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.44 (m, 5H), 1.18 (s, 3H)。 Step 9 (1s,4s)-4-(4-Amino-5-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)imidazo[5,1-f][1,2,4] Triazin-7-yl)-1,4-dimethylcyclohexane-1-carboxylic acid (46)
Compound 46 was synthesized according to the method of steps 1-6 of Example 26, except that 46i was used in place of 33 in step 3.
MS m/z (ESI): 547 [M+1]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.00 (s, 1H), 8.84 (t, J = 6.0 Hz 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.57 (d, J = 6.1Hz, 2H), 3.90 (s, 3H ), 3.29 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.44 (m, 5H), 1.18 (s, 3H).

以下に示す化合物４７を、工程２で４６ａの代わりに４６ｂを使用したことを除いて、実施例３０の工程２～９の方法に従って合成した。
Compound 47, shown below, was synthesized according to the method of steps 2-9 of Example 30, except that 46b was used in step 2 instead of 46a.

化合物４７のＮＭＲデータを以下に示す：
NMR data for compound 47 are shown below:

実施例３１ N-(4-(6-アミノ-8-オキソ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-7-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（化合物５１）
Example 31 N-(4-(6-Amino-8-oxo-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-8,9-dihydro-7H-purin-7-yl)benzyl)-5- Fluoro-2-methoxybenzamide (compound 51)

工程１ N,N-ジベンジル-6-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-アミン（５１ａ）
ジクロロメタン（10mL）中の4,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン５１ａ（1.93g、10mmol）とトリエチルアミン（2.02g、20mmol）の混合物に、ジベンジルアミン（1.97g、10mmol）のジクロロメタン溶液（5mL）を１０分かけて加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を水（70mL）に懸濁し、酢酸エチル（2×100mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/0～9/1）で精製して表題化合物５１ｂを得た（3.21g、91%）。
MS m/z (ESI): 355[M+1] Step 1 N,N-dibenzyl-6-chloro-5-nitropyrimidin-4-amine (51a)
To a mixture of 4,6-dichloro-5-nitropyrimidine 51a (1.93 g, 10 mmol) and triethylamine (2.02 g, 20 mmol) in dichloromethane (10 mL) was added dibenzylamine (1.97 g, 10 mmol) in dichloromethane (5 mL). was added over 10 minutes. The resulting mixture was stirred at 0° C. for 1 hour and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was suspended in water (70 mL) and extracted with ethyl acetate (2 x 100 mL). The combined organic phases were washed with saturated brine (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=100/0-9/1) to give the title compound 51b (3.21 g, 91%).
MS m/z (ESI): 355[M+1]

工程２ N4,N4-ジベンジル-5-ニトロ-N6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミン（５１ｃ）
ジクロロメタン（5mL）中の５１ｂ（0.8g、2.25mmol）とトリエチルアミン（455mg、4.5mmol）の混合物に、ジクロロメタン（3mL）中のテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン（227mg、2.25mmol）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固した。残留物を水（70mL）に懸濁し、酢酸エチル（2×50mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/0～4/1）で精製して表題化合物５１ｃを得た（0.68g、72%）。
MS m/z (ESI): 420[M+1] Step 2 N4 , N4 -dibenzyl-5-nitro- N6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrimidine-4,6-diamine (51c)
To a mixture of 51b (0.8 g, 2.25 mmol) and triethylamine (455 mg, 4.5 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added tetrahydro-2H-pyran-4-amine (227 mg, 2.25 mmol) in dichloromethane (3 mL). . The resulting mixture was stirred for 1 hour and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was suspended in water (70 mL) and extracted with ethyl acetate (2 x 50 mL). The combined organic phases were washed with saturated brine (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=100/0-4/1) to give the title compound 51c (0.68 g, 72%).
MS m/z (ESI): 420[M+1]

工程３ N4,N4-ジベンジル-N6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリミジン-4,5,6-トリアミン（５１ｄ）
５１ｃ（0.68g、1.62mmol）、塩化アンモニウム（433mg、8.1mmol）、酢酸エチル（10mL）及び水（10mL）の混合物に、亜鉛粉末（526mg、8.1mmol）を加えた。得られた混合物を６時間撹拌し、酢酸エチル（2×50mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/0～1/1）で精製して表題化合物５１ｄを得た（0.52g、82%）。
MS m/z (ESI): 390[M+1] Step 3 N4 , N4 -dibenzyl- N6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrimidine-4,5,6-triamine (51d)
Zinc powder (526 mg, 8.1 mmol) was added to a mixture of 51c (0.68 g, 1.62 mmol), ammonium chloride (433 mg, 8.1 mmol), ethyl acetate (10 mL) and water (10 mL). The resulting mixture was stirred for 6 hours and extracted with ethyl acetate (2 x 50 mL). The combined organic phases were washed with saturated brine (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=100/0-1/1) to give title compound 51d (0.52 g, 82%).
MS m/z (ESI): 390[M+1]

工程４ 6-(ジベンジルアミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン（５１ｅ）
ＴＨＦ（10mL）中のトリホスゲン(520mg、1.33mmol）とトリエチルアミン（404mg、4mmol）の混合物に、５１ｄ（520mg、1.33mmol）のＴＨＦ溶液（3mL）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/0～1/1）で精製して表題化合物５１ｅを得た（0.35g、82%）。
MS m/z (ESI): 416[M+1] Step 4 6-(Dibenzylamino)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one (51e)
To a mixture of triphosgene (520 mg, 1.33 mmol) and triethylamine (404 mg, 4 mmol) in THF (10 mL) was added a THF solution (3 mL) of 51d (520 mg, 1.33 mmol). The resulting mixture was stirred for 1 hour and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=100/0-1/1) to give the title compound 51e (0.35 g, 82%).
MS m/z (ESI): 416[M+1]

工程５ 6-アミノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン（５１ｆ）
酢酸（10mL）中の５１ｅ（350mg、0.84mmol）の溶液に、パラジウム炭素（10%、100mg）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気中で１２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して表題化合物５１ｆを得た（165mg、83%）。
MS m/z (ESI): 236[M+1] Step 5 6-amino-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one (51f)
To a solution of 51e (350 mg, 0.84 mmol) in acetic acid (10 mL) was added palladium on carbon (10%, 100 mg). The resulting mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 12 hours and then filtered. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give the title compound 51f (165 mg, 83%).
MS m/z (ESI): 236[M+1]

工程６ N-(4-(6-アミノ-8-オキソ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-7-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（５１）
アセトニトリル（5mL）中の５１ｆ（248mg、1.05mmol）と１ｂ（636mg、2.1mmol）の混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（381mg、2.1mmol）とトリエチルアミン（530mg、5.25mmol）を加えた。得られた混合物を大気中で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物５１を得た（85.3mg、固体、17%）。
MS m/z (ESI): 493[M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.28 (ddd, J＝9.1, 7.6, 3.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J＝4.2 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.64 (tt, J＝12.6, 4.4 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.57 (d, J＝1.3 Hz, 2H), 2.77 (qd, J＝12.6, 4.7 Hz, 2H), 1.79 (s, 2H)。 Step 6 N-(4-(6-amino-8-oxo-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-8,9-dihydro-7H-purin-7-yl)benzyl)-5-fluoro -2-Methoxybenzamide (51)
To a mixture of 51f (248 mg, 1.05 mmol) and 1b (636 mg, 2.1 mmol) in acetonitrile (5 mL) was added Cu(OAc) 2 (381 mg, 2.1 mmol) and triethylamine (530 mg, 5.25 mmol). The resulting mixture was stirred in air for 12 hours and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound 51 (85.3 mg, solid, 17%).
MS m/z (ESI): 493[M+1]
1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.16 (s, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.28 (ddd, J = 9.1, 7.6, 3.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.64 (tt, J = 12.6, 4.4 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.99 (s, 3H) ), 3.57 (d, J=1.3 Hz, 2H), 2.77 (qd, J=12.6, 4.7 Hz, 2H), 1.79 (s, 2H).

以下に示す化合物又は中間体を、工程２でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンの代わりに別のアミンを使用したことを除いて、実施例３１の方法に従って合成した。
The compounds or intermediates shown below were synthesized according to the method of Example 31 except that in step 2 another amine was used in place of tetrahydro-2H-pyran-4-amine.

化合物４７のＮＭＲデータを以下に示す：
NMR data for compound 47 are shown below:

化合物４９は、実施例３２の方法に従って合成できる。 Compound 49 can be synthesized according to the method of Example 32.

実施例３２ N-(4-(4-アミノ-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（化合物５２）
Example 32 N-(4-(4-Amino-2-oxo-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2-dihydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridine-3 -yl)benzyl)-5-fluoro-2-methoxybenzamide (compound 52)

工程１ 2-クロロ-3-ニトロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-4-アミン（５２ｂ）
ＤＭＦ（12mL）中の2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジン５２ａ（1.93g、10mmol）とトリエチルアミン（1.31g、13mmol）の混合物に、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン（1.01g、10mmol）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固した。残留物を水（70mL）に懸濁し、酢酸エチル（2×100mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/0～9/1）で精製して表題化合物５２ｂを得た（2.33g、91%）。
MS m/z (ESI): 258 [M+1] Step 1 2-Chloro-3-nitro-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyridin-4-amine (52b)
Tetrahydro-2H-pyran-4-amine (1.01 g, 10 mmol) was added to a mixture of 2,4-dichloro-3-nitropyridine 52a (1.93 g, 10 mmol) and triethylamine (1.31 g, 13 mmol) in DMF (12 mL). was added. The resulting mixture was stirred for 1 hour and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was suspended in water (70 mL) and extracted with ethyl acetate (2 x 100 mL). The combined organic phases were washed with saturated brine (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=100/0-9/1) to give the title compound 52b (2.33 g, 91%).
MS m/z (ESI): 258 [M+1]

工程２ N2,N2-ジベンジル-3-ニトロ-N4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-2,4-ジアミン（５２ｃ）
アセトニトリル（10mL）中の５２ｂ（2.33g、9.07mmol）とトリエチルアミン（1.83g、18.1mmol）の混合物に、ジベンジルアミン（1.78g、9.07mmol）を加えた。得られた混合物を８０℃に加熱し、２０分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/0～4/1）で精製して表題化合物５２ｃを得た（3.22g、85%）。
MS m/z (ESI): 419 [M+1] Step 2 N2 , N2 -dibenzyl-3-nitro- N4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyridine-2,4-diamine (52c)
To a mixture of 52b (2.33 g, 9.07 mmol) and triethylamine (1.83 g, 18.1 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added dibenzylamine (1.78 g, 9.07 mmol). The resulting mixture was heated to 80° C. and stirred for 20 minutes. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 100/0 to 4/1) to obtain the title compound 52c ( 3.22g, 85%).
MS m/z (ESI): 419 [M+1]

工程３～６ N-(4-(4-アミノ-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-イル)ベンジル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド（５２）
化合物５２を、実施例３１の工程３～６の方法に従って合成した。
MS m/z (ESI): 492 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (s, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 3H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.28 (ddd, J＝9.1, 7.6, 3.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J＝4.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.54 (tt, J＝12.4, 4.2 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.60 (d, J＝1.6 Hz, 2H), 2.56 (qd, J＝12.6, 4.7 Hz, 2H), 1.82 (dd, J＝12.5, 2.6 Hz, 2H). Steps 3-6 N-(4-(4-amino-2-oxo-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2-dihydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridine- 3-yl)benzyl)-5-fluoro-2-methoxybenzamide (52)
Compound 52 was synthesized according to the method of steps 3-6 of Example 31.
MS m/z (ESI): 492 [M+1]
1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 7.80 (s, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 3H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.28 (ddd, J = 9.1, 7.6, 3.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.54 (tt, J = 12.4, 4.2 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 2H ), 3.99 (s, 3H), 3.60 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 2.56 (qd, J = 12.6, 4.7 Hz, 2H), 1.82 (dd, J = 12.5, 2.6 Hz, 2H).

生物学的実験
実施例３３ ＢＴＫ活性阻害アッセイ
in vitroキナーゼアッセイにより、本発明化合物のＢＴＫ活性に対する効果を評価した（表１）。 Biological Experimental Example 33 BTK Activity Inhibition Assay
The effect of the compounds of the present invention on BTK activity was evaluated by an in vitro kinase assay (Table 1).

実験方法を以下に要約する：
ホモジニアス均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）キナーゼ検出キット（Cisbio、カタログ番号62TK0PEC）を用い、ＢＴＫの酵素活性を、キナーゼ反応における基質のリン酸化のレベルを検出することで決定する。反応バッファーは、キット中の酵素反応バッファー（１×）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｎＭのＳＥＢ及び０．０１％のTween（登録商標）20を含む；キナーゼ反応溶液は、反応バッファーで０．２ｎｇ／μＬに希釈したヒト由来組換えＢＴＫタンパク質（Carna Biosciences、カタログ番号08-180）を含む；基質反応溶液は、反応バッファーで０．５μＭに希釈したビオチン標識チロシンキナーゼ基質及び４０μＭのＡＴＰを含む；検出バッファーは、反応バッファーで０．０５ｎｇ／μＬに希釈したＥｕ３＋標識ケージ抗体、及び３１．２５ｎＭに希釈したストレプトアビジン標識ＸＬ６６５抗体を含む；試験化合物は、ＤＭＳＯに溶解して１００μＭに希釈し、続いて、ＤＭＳＯで最低濃度６．１ｎＭまで４段階希釈し、反応バッファーで最終的に４０倍希釈する。化合物のＩＣ５０値が非常に低い場合、化合物の初期濃度を小さくする。 Experimental methods are summarized below:
Using the Homogeneous Homogeneous Time-Resolved Fluorescence (HTRF) Kinase Detection Kit (Cisbio, Catalog No. 62TK0PEC), the enzymatic activity of BTK is determined by detecting the level of substrate phosphorylation in the kinase reaction. The reaction buffer contains Enzyme Reaction Buffer (1×), 5 mM MgCl 2 , 1 mM DTT, 10 nM SEB and 0.01% Tween® 20 in the kit; Contains human-derived recombinant BTK protein (Carna Biosciences, catalog number 08-180) diluted to 0.2 ng/μL; substrate reaction solution contains biotinylated tyrosine kinase substrate diluted to 0.5 μM in reaction buffer and 40 μM ATP detection buffer contains Eu 3+ -labeled caged antibody diluted to 0.05 ng/μL in reaction buffer and streptavidin-labeled XL665 antibody diluted to 31.25 nM; test compounds dissolved in DMSO to 100 μM Dilute, followed by four serial dilutions in DMSO to a minimum concentration of 6.1 nM and a final 40-fold dilution in reaction buffer. If a compound has a very low IC50 value, the initial concentration of the compound is reduced.

４μＬの試験化合物溶液及び２μＬのキナーゼ反応溶液を３８４ウェル検出プレート（Corning, catalog number 3674）に加え、十分に混合し、室温で１５分間インキュベートする；４μＬの基質反応溶液を加え、５０分間インキュベートする；１０μＬの検出バッファーを加え、十分に混合し、６０分間放置する；Envisionプレートリーダー（Perkin Elmer）を使用して６２０ｎｍ及び６６５ｎｍにおけるシグナルを検出する。シグナルの値（６６５ｎｍの吸光度／６２０ｎｍの吸光度）は、基質のリン酸化の程度と正に相関しており、それによって、ＢＴＫのキナーゼ活性を検出する。この実験では、ＢＴＫを含まない群が陰性対照（１００％阻害）であり、ＢＴＫを含むが化合物を含まない群が陽性対照（０％阻害）である。阻害曲線をプロットし、試験化合物の対応するＩＣ５０値を、XLfitソフトウェア（ID Business Solutions Ltd., UK）で計算する。 Add 4 μL of test compound solution and 2 μL of kinase reaction solution to a 384-well detection plate (Corning, catalog number 3674), mix well and incubate at room temperature for 15 minutes; add 4 μL of substrate reaction solution and incubate for 50 minutes. add 10 μL of detection buffer, mix well and let stand for 60 minutes; detect signal at 620 nm and 665 nm using an Envision plate reader (Perkin Elmer). The signal value (absorbance at 665 nm/absorbance at 620 nm) positively correlates with the degree of substrate phosphorylation, thereby detecting the kinase activity of BTK. In this experiment, the group without BTK is the negative control (100% inhibition) and the group with BTK but no compound is the positive control (0% inhibition). Inhibition curves are plotted and corresponding IC50 values for test compounds are calculated with XLfit software (ID Business Solutions Ltd., UK).

実施例３４ ＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ活性阻害アッセイ
in vitroキナーゼアッセイにより、本発明化合物のＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ活性に対する効果を評価した（表１）。 Example 34 BTK C481S activity inhibition assay
An in vitro kinase assay evaluated the effect of the compounds of the invention on BTK C481S activity (Table 1).

実験方法を以下に要約する：
ホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）キナーゼ検出キット（Cisbio、カタログ番号62TK0PEC）を用い、ＢＴＫ Ｃ４８１Ｓの酵素活性を、キナーゼ反応における基質のリン酸化のレベルを検出することで決定する。反応バッファーは、キット中の酵素反応バッファー（１×）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｎＭのＳＥＢ及び０．０１％のTween（登録商標）20を含有する；キナーゼ反応溶液は、反応バッファーで１．５ｎｇ／μＬに希釈したヒト組換えＢＴＫ Ｃ４８１Ｓタンパク質（社内で精製）を含む；基質反応溶液は、反応バッファーで０．５μＭに希釈したビオチン標識チロシンキナーゼ基質及び３５μＭのＡＴＰを含む；検出バッファーは、反応バッファーで０．０５ｎｇ／μＬに希釈したＥｕ３＋標識ケージ抗体、及び３１．２５ｎＭに希釈したストレプトアビジン標識ＸＬ６６５抗体を含む；試験化合物は、ＤＭＳＯで溶解して１００μＭに希釈し、続いて、ＤＭＳＯで最低濃度６．１ｎＭまで４段階希釈し、反応バッファーで最終的に４０倍希釈する。化合物のＩＣ５０値が非常に低い場合、化合物の初期濃度を小さくする。 Experimental methods are summarized below:
Using the Homogeneous Time-Resolved Fluorescence (HTRF) Kinase Detection Kit (Cisbio, Catalog No. 62TK0PEC), the enzymatic activity of BTK C481S is determined by detecting the level of substrate phosphorylation in the kinase reaction. Reaction Buffer contains Enzyme Reaction Buffer (1×), 5 mM MgCl 2 , 1 mM DTT, 10 nM SEB and 0.01% Tween® 20 in the kit; contains human recombinant BTK C481S protein (purified in-house) diluted to 1.5 ng/μL in ; substrate reaction solution contains biotin-labeled tyrosine kinase substrate diluted to 0.5 μM in reaction buffer and 35 μM ATP; Buffer contains Eu 3+ -labeled caged antibody diluted to 0.05 ng/μL in reaction buffer and streptavidin-labeled XL665 antibody diluted to 31.25 nM; to a minimum concentration of 6.1 nM in DMSO and a final 40-fold dilution in reaction buffer. If a compound has a very low IC50 value, the initial concentration of the compound is reduced.

４μＬの試験化合物溶液及び２μＬのキナーゼ反応溶液を３８４ウェル検出プレート（Corning, catalog number 3674）に加え、十分に混合し、室温で１５分間インキュベートする；４μＬの基質反応溶液を加え、５０分間インキュベートする；１０μＬの検出バッファーを加え、十分に混合し、６０分間放置する；Envisionプレートリーダー（Perkin Elmer）を使用して６２０ｎｍ及び６６５ｎｍにおけるシグナルを検出する。シグナルの値（６６５ｎｍの吸光度／６２０ｎｍの吸光度）は、基質のリン酸化の程度と正に相関しており、それによって、ＢＴＫ Ｃ４８１Ｓのキナーゼ活性を検出する。この実験では、ＢＴＫを含まない群が陰性対照（１００％阻害）であり、ＢＴＫ Ｃ４８１Ｓを含むが化合物を含まない群が陽性対照（０％阻害）である。阻害曲線をプロットし、試験化合物の対応するＩＣ５０値を、XLfitソフトウェア（ID Business Solutions Ltd., UK）で計算する。 Add 4 μL of test compound solution and 2 μL of kinase reaction solution to a 384-well detection plate (Corning, catalog number 3674), mix well and incubate at room temperature for 15 minutes; add 4 μL of substrate reaction solution and incubate for 50 minutes. add 10 μL of detection buffer, mix well and let stand for 60 minutes; detect signal at 620 nm and 665 nm using an Envision plate reader (Perkin Elmer). The signal value (absorbance at 665 nm/absorbance at 620 nm) positively correlates with the degree of substrate phosphorylation, thereby detecting the kinase activity of BTK C481S. In this experiment, the group without BTK is the negative control (100% inhibition) and the group with BTK C481S but no compound is the positive control (0% inhibition). Inhibition curves are plotted and corresponding IC50 values for test compounds are calculated with XLfit software (ID Business Solutions Ltd., UK).

本発明、並びにそれを製造し、使用する様式及び方法が、本発明が関係する技術分野の当業者がそれを製造し、使用できるように、完全、明瞭、簡潔かつ正確な用語でこの明細書に記載されている。この明細書は本発明の好ましい態様を記載したもので、特許請求の範囲に記載した本発明の範囲から逸脱することなく、それに修正を加えてもよいことが理解される。発明とみなされる主題を特に指摘し、明確に請求するために、以下の特許請求の範囲をもって本明細書の結びとする。 This specification, as well as the manner and method of making and using it, will be described in such complete, clear, concise and precise terms as to enable it to be made and used by any person skilled in the art to which the invention pertains. It is described in. It is understood that this specification describes preferred embodiments of the invention and that modifications may be made thereto without departing from the scope of the invention as set forth in the claims. To particularly point out and distinctly claim the subject matter regarded as invention, the following claims conclude this specification.

Claims (14)

一般式（Ｉ）
［式中：
Ａは
（ここで
は、Ａとベンゼン環の接続を示し、
は、ＡとＥの接続を示す）
であり；
環Ｋは、フェニル又はピリジルであり、前記フェニル又はピリジルは、場合によっては、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル又は－ＯＲａから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｅは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては、Ｄ、ハロゲン、シアノ、－ＯＲｂ、－ＮＲｂＲｃ、－ＣＯＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ又はＲｅから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒｅは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル又は３～１０員ヘテロシクリルであり、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、場合によっては、ハロゲン、シアノ、－ＯＲｂ、－ＮＲｂＲｃ、－ＣＯＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃで置換され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲａ又はＣ１－６アルキルであり；
ＲａはＣ１－６アルキルであり、前記アルキルの１つ以上の水素原子は、場合によっては、Ｄ又はフッ素で置換され；
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル又は４～６員ヘテロシクリルから選択される］
で表される化合物であって、
前記化合物は、Ｋｐ、ＣＳＦ値が少なくとも０．１５のＣＮＳ浸透剤である、
化合物又はその薬学的に許容される塩、安定な同位体誘導体若しくは立体異性体。 general formula (I)
[In the formula:
A is
(here
indicates the connection between A and the benzene ring,
indicates the connection of A and E)
is;
Ring K is phenyl or pyridyl, said phenyl or pyridyl optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, cyano, C 1-6 alkyl or —OR a ;
E is C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, said alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl , optionally 1 selected from D, halogen, cyano, —OR b , —NR b R c , —COOR b , —C(O)R b , —C(O)NR b R c or R e substituted with one or more substituents;
R e is C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl or 3-10 membered heterocyclyl, said alkyl, cycloalkyl and heterocyclyl optionally being halogen, cyano, —OR b , —NR b R c , —COOR b , —C(O)R b or —C(O)NR b R c substituted;
R 1 is H, halogen, —OR a or C 1-6 alkyl;
R a is C 1-6 alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of said alkyl are optionally substituted with D or fluorine;
R b and R c are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl]
A compound represented by
said compound is a CNS penetrant with a Kp, CSF value of at least 0.15;
A compound or a pharmaceutically acceptable salt, stable isotopic derivative or stereoisomer thereof. ＥはＣ１－６アルキルであり、前記アルキルの１つ以上の水素原子は、場合によっては、Ｄ又はフッ素で置換されてもよい、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、安定な同位体誘導体若しくは立体異性体。 2. The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable Salts, stable isotopic derivatives or stereoisomers. Ｅは、Ｃ３－７単環式シクロアルキル又はＮ及び／若しくはＯ含有４～８員単環式ヘテロシクリルであり、前記単環式シクロアルキル及び前記単環式ヘテロシクリルは、場合によっては、Ｄ、ハロゲン、－ＯＲｂ、－ＮＲｂＲｃ、－ＣＯＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ又はＣ１－６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、前記アルキルの１つ以上の水素原子は、場合によっては、ハロゲン、－ＯＲｂ又は－ＮＲｂＲｃで更に置換されてもよく；
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、又はＮ及び／若しくはＯ含有４～６員ヘテロシクリルから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、安定な同位体誘導体若しくは立体異性体。 E is C 3-7 monocyclic cycloalkyl or N- and/or O-containing 4- to 8-membered monocyclic heterocyclyl, said monocyclic cycloalkyl and said monocyclic heterocyclyl optionally being D, with one or more substituents selected from halogen, —OR b , —NR b R c , —COOR b , —C(O)R b , —C(O)NR b R c or C 1-6 alkyl substituted, wherein one or more hydrogen atoms of said alkyl may optionally be further substituted with halogen, —OR b or —NR b R c ;
2. The claim 1, wherein R b and R c are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or N- and/or O-containing 4-6 membered heterocyclyl. A compound or a pharmaceutically acceptable salt, stable isotopic derivative or stereoisomer thereof. Ｅは、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキサン、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニルであり、これらのシクロアルキル及び複素環式基は、場合によっては、Ｄ、フッ素、－ＯＲｂ、－ＮＲｂＲｃ、－ＣＯＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ又はＣ１－２アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、前記アルキルの１つ以上の水素原子は、場合によっては、フッ素、－ＯＨ又は－ＮＨ２で更に置換されてもよく；
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、又はＮ及び／若しくはＯ含有４～６員ヘテロシクリル（例．モルホリニル）から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、安定な同位体誘導体若しくは立体異性体。 E is cyclopropanyl, cyclobutanyl, cyclopentyl, cyclohexane, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or morpholinyl, and these cycloalkyl and heterocyclic groups are optionally D, fluorine , —OR b , —NR b R c , —COOR b , —C(O)R b , —C(O)NR b R c or C 1-2 alkyl substituted with one or more substituents and one or more hydrogen atoms of said alkyl may optionally be further substituted with fluorine, -OH or -NH2 ;
R b and R c are each independently selected from H, C 1-2 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or N- and/or O-containing 4-6 membered heterocyclyl (e.g. morpholinyl), claimed Item 1. The compound according to Item 1, or a pharmaceutically acceptable salt, stable isotope derivative or stereoisomer thereof. Ｅは、Ｃ５－１０多環式シクロアルキル又はＯ含有５～１０員多環式ヘテロシクリルであり、前記多環式シクロアルキル及び前記多環式ヘテロシクリルは、場合によっては、Ｄ、ハロゲン、－ＯＲｂ、－ＮＲｂＲｃ、－ＣＯＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ又はＣ１－６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、前記アルキルの１つ以上の水素原子は、場合によっては、ハロゲン、－ＯＲｂ又は－ＮＲｂＲｃで更に置換されてもよく；
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、又はＮ及び／若しくはＯ含有４～６員ヘテロシクリルから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、安定な同位体誘導体若しくは立体異性体。 E is C 5-10 polycyclic cycloalkyl or O-containing 5-10 membered polycyclic heterocyclyl, said polycyclic cycloalkyl and said polycyclic heterocyclyl optionally being D, halogen, —OR b , —NR b R c , —COOR b , —C(O)R b , —C(O)NR b R c or C 1-6 alkyl substituted with one or more substituents, wherein said one or more hydrogen atoms of the alkyl may optionally be further substituted with halogen, -OR b or -NR b R c ;
2. The claim 1, wherein R b and R c are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or N- and/or O-containing 4-6 membered heterocyclyl. A compound or a pharmaceutically acceptable salt, stable isotopic derivative or stereoisomer thereof. Ｅは、
であり、ここで、Ｇは、Ｈ、フッ素、－ＯＲｂ、－ＮＲｂＲｃ、－ＣＯＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ又はＣ１－２アルキルであり、前記アルキルの１つ以上の水素原子は、場合によっては、フッ素、－ＯＨ又は－ＮＨ２で置換されてもよく；
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、又はＮ及び／若しくはＯ含有４～６員ヘテロシクリル（例．モルホリニル）から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、安定な同位体誘導体若しくは立体異性体。 E is
wherein G is H, fluorine, —OR b , —NR b R c , —COOR b , —C(O)R b , —C(O)NR b R c or C 1-2 alkyl and one or more hydrogen atoms of said alkyl may optionally be substituted with fluorine, —OH or —NH 2 ;
R b and R c are each independently selected from H, C 1-2 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or N- and/or O-containing 4-6 membered heterocyclyl (e.g. morpholinyl), claimed Item 1. The compound according to Item 1, or a pharmaceutically acceptable salt, stable isotope derivative or stereoisomer thereof. 環Ｋはフェニルであり、前記フェニルは、場合によっては、ハロゲン又は－ＯＲａから選択される１つ又は２つの置換基で置換され、好ましくは、環Ｋは、
であり、ここで、ＲａはＣ１－２アルキルで、前記アルキルの１つ以上の水素原子は、場合によってはＤで置換されてもよい、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、安定な同位体誘導体若しくは立体異性体。 Ring K is phenyl, said phenyl optionally substituted with one or two substituents selected from halogen or —OR a , preferably Ring K is
wherein R a is C 1-2 alkyl, one or more hydrogen atoms of said alkyl optionally being substituted by D, according to any one of claims 1 to 6 or a pharmaceutically acceptable salt, stable isotopic derivative or stereoisomer thereof. Ｒ１は、Ｈ又はフッ素である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、安定な同位体誘導体及び異性体。 A compound according to any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt, stable isotopic derivative and isomer thereof, wherein R 1 is H or fluorine. 以下の構造：
の化合物又はその薬学的に許容される塩、安定な同位体誘導体及び立体異性体。 The structure below:
or pharmaceutically acceptable salts, stable isotopic derivatives and stereoisomers thereof. である請求項９に記載の化合物。 10. The compound of claim 9 which is である請求項９に記載の化合物。 10. The compound of claim 9 which is 請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、安定な同位体誘導体若しくは立体異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 11 or a pharmaceutically acceptable salt, stable isotopic derivative or stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. ＢＴＫ又はそのＣ４８１変異体が仲介する疾患を予防又は治療する方法であって、前記方法は、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、安定な同位体誘導体若しくは立体異性体の治療有効量を患者に投与することを含み、前記ＢＴＫ又はそのＣ４８１変異体が仲介する疾患は、がん、リンパ腫、白血病、自己免疫疾患又は炎症疾患である、方法。 A method of preventing or treating a disease mediated by BTK or its C481 variant, said method comprising the steps of: a compound according to any one of claims 1 to 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stable A method comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of an isotopic derivative or stereoisomer, wherein said disease mediated by BTK or its C481 variant is cancer, lymphoma, leukemia, autoimmune disease or inflammatory disease. . 前記疾患が、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症、辺縁帯リンパ腫、濾胞性リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、ループス腎炎、シェーグレン症候群、ＩｇＧ４関連疾患、特発性血小板減少性紫斑病、免疫性血小板減少症又は天疱瘡である、請求項１３に記載の方法。 said disease is B-cell lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, small lymphocytic lymphoma, mantle cell lymphoma, Waldenstrom's macroglobulinemia, marginal zone lymphoma, follicular lymphoma, central nervous system lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, multiple myeloma, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, lupus nephritis, Sjögren's syndrome, IgG4-related disease, idiopathic thrombocytopenic purpura, immune thrombocytopenia or 14. The method of claim 13, which is pemphigus.
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