JP2023536620A - Ｃｌｌの治療 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＣＬＬの治療に使用するための、単独の、又はＢＴＫ阻害剤と組み合わせた、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片に関する。特に、本発明は、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩、及び抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片を含む、医薬的組み合わせ、並びにＣＬＬの治療におけるその使用に関する。本発明はまた、この組み合わせを投与することを含むＣＬＬの治療のための方法に；並びにＣＬＬの治療のための医薬品の製造のためのこの組み合わせの使用に関する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その内容の全体が参照によって本明細書に組み込まれる、２０２０年８月４日に出願された米国仮特許出願第６３／０６０，７８６号明細書の優先権利益を主張する。

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子データとして提出されており、且つその全体が参照によって本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０２１年７月２６日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、ＰＡＴ０５８９３６－ＷＯ－ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔと称され、１５，５４４バイトのサイズである。

本発明は、ＣＬＬの治療に使用するための、単独の、又はＢＴＫ阻害剤と組み合わせた、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片に関する。特に、本発明は、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩、及び抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片を含む、医薬的組み合わせ、並びにＣＬＬの治療におけるその使用に関する。本発明はまた、この組み合わせを投与することを含むＣＬＬの治療のための方法に；並びにＣＬＬの治療のための医薬品の製造のためのこの組み合わせの使用に関する。

慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は、西半球における最も一般的な成人白血病である。早期疾患患者は、１０年を超える平均余命を有する。しかし、疾患がより進行した患者は、わずか１８か月～３年の生存期間中央値を有する。アルキル化剤及びプリンヌクレオシド類似体などの細胞傷害性薬剤をリツキシマブなどのモノクローナル抗体と組み合わせる化学免疫療法レジメンの開発は、以前に治療されていないＣＬＬを有する患者において、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の同様の向上と共に、９０％を超える全奏効（ＯＲ）率及び７０％を超えるＣＲ率を達成している。化学免疫療法の組み合わせによって表される治療的進歩にもかかわらず、これらの治療は、大多数の場合において根治的ではない（Ｎａｂｈａｎ Ｃ及びＲｏｓｅｎ、ＳＴ（２０１４） Ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ：ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ．ＪＡＭＡ，３１２，２２６５－２２７６）。さらに、ＣＬＬのいくつかの特徴は、反応期間及び生存期間の短縮によって測定される、化学免疫療法治療への反応不良を予測するものである。これらには、ｄｅｌ（１７ｐ１３．１）及びｄｅｌ（１１ｑ２２．３）をもたらす細胞遺伝学的異常、又は非変異免疫グロブリン重鎖可変領域遺伝子（ＩｇＨＶ）が含まれる（Ｄｏｈｎｅｒ Ｈ，Ｓｔｉｌｇｅｎｂａｕｅｒ Ｓ，Ｂｅｎｎｅｒ Ａ，ｅｔ ａｌ．（２０００） Ｇｅｎｏｍｉｃ ａｂｅｒｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３４３，１９１０－１９１６；Ｄａｍｌｅ ＲＮ，Ｗａｓｉｌ Ｔ，Ｆａｉｓ Ｆ，ｅｔ ａｌ．（１９９９） Ｉｇ Ｖ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ＣＤ３８ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｓ ｎｏｖｅｌ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｂｌｏｏｄ，９４，１８４０－１８４７；Ｃｈｅｎ Ｌ，Ｗｉｄｈｏｐｆ Ｇ，Ｈｕｙｎｈ Ｌ，ｅｔ ａｌ．（２００２） Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＺＡＰ－７０ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ Ｂ－ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｂｌｏｏｄ，１００，４６０９－４６１４）。フルダラビン、フルダラビンとリツキシマブ、フルダラビン＋シクロホスファミド、又はフルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブで治療された、ｄｅｌ（１７ｐ１３．１）を有する患者は、この所見を有しない患者と比較して、無増悪生存期間及び全生存期間が短い（Ｂａｄｏｕｘ Ｘ，Ｔａｍ Ｃ，Ｌｅｒｎｅｒ Ｓ，ｅｔ ａｌ．（２００９） Ｏｕｔｃｏｍｅ ｏｆ Ｆｉｒｓｔ Ｓａｌｖａｇｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｒｅｌａｐｓｉｎｇ Ａｆｔｅｒ Ｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅ Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ，Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ，ａｎｄ Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａ＆Ｍｙｅｌｏｍａ，９，Ｅ３９－Ｅ４０；Ｔａｍ ＣＳ，Ｏ’Ｂｒｉｅｎ Ｓ，Ｐｌｕｎｋｅｔｔ Ｗ，ｅｔ ａｌ．（２０１４） Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｆｉｒｓｔ ｓａｌｖａｇｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ＣＬＬ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｉｎｉｔｉａｌｌｙ ｗｉｔｈ ＦＣＲ（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ，ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ，ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）．Ｂｌｏｏｄ，１２４，０５９－３０６４）。

イブルチニブ（ＰＣＩ－３２７６５、イムブルビカ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ）（商標））は、ＢＴＫ（ブルトン型チロシンキナーゼ）の、ファースト・イン・クラスの経口的に投与される共有結合性の低分子阻害剤である。イブルチニブの化学名は、１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロプ－２－エン－１－オンである。ＢＴＫは、Ｂ細胞抗原受容体（ＢＣＲ）及びサイトカイン受容体経路のシグナル伝達分子である。Ｂ細胞表面受容体を介するシグナル伝達におけるＢＴＫの役割は、Ｂ細胞輸送、走化性、及び接着に必要な経路の活性化をもたらす。イブルチニブは、慢性リンパ性白血病における疾患改変療法であり、化学免疫療法への反応不良を伴うこれらの特性を有する患者における応答をもたらすという利点を有する。イブルチニブはさらに、他の標準の治療法に勝る、無増悪生存期間及び全生存期間の優位性をもたらす（Ｂｙｒｄ ＪＣ，Ｆｕｒｍａｎ ＲＲ，Ｃｏｕｔｒｅ ＳＥ，ｅｔ ａｌ．（２０１３） Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＢＴＫ ｗｉｔｈ ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ ｉｎ ｒｅｌａｐｓｅｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３６９，３２－４２；Ｂｙｒｄ ＪＣ，Ｆｕｒｍａｎ ＲＲ，Ｃｏｕｔｒｅ Ｓ Ｅ，ｅｔ ａｌ．（２０１５） Ｔｈｒｅｅ－ｙｅａｒ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｎａｉｖｅ ａｎｄ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｔｒｅａｔｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＣＬＬ ａｎｄ ＳＬＬ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｓｉｎｇｌｅ－ａｇｅｎｔ ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ．Ｂｌｏｏｄ，１２５，２４９７－２５０６）。初期のイブルチニブ研究から５年の追跡調査時に、治療されていない患者の９２％及び以前に大いに治療された患者の４３％は、永続的な寛解を維持している（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ＳＦＲ，Ｃｏｕｔｒｅ Ｓ，Ｆｌｉｎｎ Ｉ，ｅｔ ａｌ（２０１６） Ｆｉｖｅ－Ｙｅａｒ Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ Ｗｉｔｈ Ｓｉｎｇｌｅ－Ａｇｅｎｔ Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ Ｕｎｔｒｅａｔｅｄ ａｎｄ Ｒｅｌａｐｓｅｄ／Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ／Ｓｍａｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｂｌｏｏｄ（上述），１２８，２３３）。イブルチニブは、ＵＳ ＦＤＡによって、ＣＬＬを有するすべての患者のために承認され、ＣＬＬ患者のための新規の標準治療として広く処方されている。

しかし、治療されていない状況と以前に治療された状況のどちらにおける患者も、典型的には、小さい検出可能なクローン性病変を有し、微小残存病変陽性（ＭＲＤ＋）ＣＲ又はＰＲ（部分奏効）と分類されることとなる。今日まで、ＢＴＫｉ（ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤）と、リツキシマブ、オファツムマブ、ベンダムスチン＋リツキシマブ、及びベネトクラクス＋オビヌツズマブとの組み合わせ研究は、大多数の患者におけるこれらの残存細胞の消失を実証していない（Ｂｕｒｇｅｒ ＪＡ，Ｋｅａｔｉｎｇ ＭＪ，Ｗｉｅｒｄａ ＷＧ，ｅｔ ａｌ．（２０１４） Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ ｐｌｕｓ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ－ｒｉｓｋ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋａｅｍｉａ：ａ ｓｉｎｇｌｅ－ａｒｍ，ｐｈａｓｅ ２ ｓｔｕｄｙ． Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ，１５，１０９０－１０９９；Ｊａｇｌｏｗｓｋｉ，ＳＭ，Ｊｏｎｅｓ，ＪＡ，Ｎａｇａｒ，Ｖ，ｅｔ ａｌ．（２０１５） Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＢＴＫ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ：ａ ｐｈａｓｅ １ｂ／２ ｓｔｕｄｙ． Ｂｌｏｏｄ，１２６，８４２－８５０；Ｃｈａｎａｎ－Ｋｈａｎ Ａ，Ｃｒａｍｅｒ Ｐ，Ｄｅｍｉｒｋａｎ Ｆ，ｅｔ ａｌ．（２０１６） Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ ａｎｄ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｐｌａｃｅｂｏ，ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ，ａｎｄ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｆｏｒ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｔｒｅａｔｅｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋａｅｍｉａ ｏｒ ｓｍａｌｌ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｍａ（ＨＥＬＩＯＳ）：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｈａｓｅ ３ ｓｔｕｄｙ． Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ，１７，２００－２１１）。この状況ではイブルチニブの継続が必要とされるので、この長期持続的なＭＲＤ＋疾患は、個々の患者及び保健医療システムに重大な影響を与える。

さらに、ＣＬＬを有する多くの患者は、大細胞型リンパ腫（リヒター症候群）への形質転換が進展することによって、又は進行期ＣＬＬとして、イブルチニブに対して反応することを停止することとなり、そのリスクは、時間と共に増大する（Ｍａｄｄｏｃｋｓ ＫＪ，Ｒｕｐｐｅｒｔ ＡＳ，Ｌｏｚａｎｓｋｉ Ｇ，ｅｔ ａｌ．（２０１５） Ｅｔｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ．ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ，１，８０－８７）。イブルチニブは、無制限に投与されるので、イブルチニブ療法中の進行期ＣＬＬを有する患者の数は、増加することが予想される。さらに、ＣＬＬ進行が原因でイブルチニブを中断している患者の生存は、短い２２．７か月（９５％ ＣＩ：１３．５－ＮＲ）であり、臨床的にアグレッシブな疾患表現型と関連する。イブルチニブ療法の主な制限としてのＭＲＤ（－）ＣＲ及び抵抗性の喪失に取り組む、ＣＬＬの新規治療を開発することが必須である。

イブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤を、腫瘍表面タンパク質を標的にする治療用抗体と組み合わせることは、治療転帰を向上させることができた。こうした表面タンパク質の一つは、ＢＡＦＦ受容体（ＢＡＦＦＲ）である。ＢＡＦＦ（Ｂ細胞活性化因子）は、通常のＢ細胞発生及び増殖を補助する腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）スーパーファミリーのメンバーである。ＢＡＦＦＲ（ＢＲ３、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＣＤ２６８、又はＢＡＦＦ－Ｒとしても公知である）は、イブルチニブでの治療後のＣＬＬにおいて活性であり続けるＢ細胞によって発現される。ＢＡＦＦ－Ｒ結合は、高親和性を有するＢＡＦＦと独占的に結合し、ＮＦ－ｋＢ誘導性のキナーゼ介在性の代替的ＮＦ－ｋＢシグナル伝達を介してＢｃｌ－２ファミリーメンバーの抗アポトーシス遺伝子転写を推進することによって、Ｂ細胞における生存促進活性を活性化する。

ＢＡＦＦＲに対する抗体（すなわち「抗ＢＡＦＦＲ抗体」）は、例えば国際公開第２０１０／００７０８２号パンフレットから公知であり、配列番号１のアミノ酸配列を有するＶＨドメインと配列番号２のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含むことを特徴とする抗体が含まれる。抗体ＭＯＲ６６５４は、こうした抗体の一つである（ＩｇＧ１ κ）。これは、配列番号９の重鎖アミノ酸配列と配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列を有する。この抗体を、好ましくはフコシルトランスフェラーゼを欠く宿主細胞中、例えば不活性なＦＵＴ８遺伝子（例えばＦＵＴ８^－／－）を有する哺乳類細胞株中で、配列番号１４及び１５から発現させて、増強されたＡＤＣＣを有する機能性の非フコシル化抗ＢＡＦＦＲ抗体をもたらすことができる。この抗体を、以下では、ＭＯＲ６６５４Ｂ若しくはＶＡＹ７３６と、又はその国際一般名イアナルマブ（ｉａｎａｌｕｍａｂ）で呼ぶ。非フコシル化抗体を産生する代替方式は、当技術分野で公知である。

第１の態様では、本発明は、それを必要とする対象におけるＣＬＬの治療に使用するための、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片に関し、ここでは、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、治療有効用量で投与されることとなる。

第２の態様では、本発明は、（ｉ）ＢＴＫ阻害剤と（ｉｉ）抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片とを含む医薬的組み合わせに関し、ここでは、ＢＴＫ阻害剤は、約２５ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日の用量で投与されることとなり、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、治療有効用量で投与されることとなる。

第３の態様では、本発明は、それを必要とする対象におけるＣＬＬの治療に使用するための、（ｉ）ＢＴＫ阻害剤と（ｉｉ）抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片とを含む医薬的組み合わせに関し、ここでは、ＢＴＫ阻害剤は、約２５ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日の用量で投与されることとなり、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、治療有効用量で投与されることとなる。

第４の態様では、本発明は、医薬品の製造のための第１の態様の抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片の使用に関する。

第５の態様では、本発明は、医薬品の製造のための、（ｉ）ＢＴＫ阻害剤と（ｉｉ）抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片とを含む医薬的組み合わせの使用に関し、ここでは、ＢＴＫ阻害剤は、約２５ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日の用量で投与されることとなり、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、治療有効用量で投与されることとなる。

第６の態様では、本発明は、ＣＬＬの治療のための医薬品の製造のための、（ｉ）ＢＴＫ阻害剤と（ｉｉ）抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片とを含む医薬的組み合わせの使用に関し、ここでは、ＢＴＫ阻害剤は、約２５ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日の用量で投与されることとなり、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、治療有効用量で投与されることとなる。

第７の態様では、本発明は、それを必要とする対象におけるＣＬＬの治療のための方法であって、第１の態様の抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片及び／又は第２若しくは第３の態様の医薬的組み合わせを対象に投与することを含む方法に関する。

実施例２の治療レジメンの模式的提示を示す。 実施例２にある通りに治療された患者の血液ＭＲＤのベースラインからの変化率を示す。

定義
本開示をより容易に理解することができるように、いくらかの用語を最初に定義する。追加の定義は、詳細な説明の全体を通して説明する。

本明細書で使用する場合、本開示の文脈において（特に特許請求の範囲の文脈において）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、及び同様の用語は、本明細書内でそうではないと示される又は文脈によって明確に否定されるのではない限り、単数と複数の両方を包含すると解釈されるべきである。したがって、用語「ａ」（又は「ａｎ」）、「１つ以上の」、及び「少なくとも１つの」は、本明細書では互換的に使用することができる。

「及び／又は」は、リストの構成要素又は特徴のそれぞれ１つ又は両方又はすべてが、代替又は累積的に、可能な別形態、特にその２つ以上であることを意味する。

数値Ｘに関する用語「約」は、例えば、Ｘ±１５％（この範囲内のすべての値が含まれる）を意味する。

本明細書では、「を含む」は、最終結果に影響を与えない他のステップ及び他の成分を追加することができることを意味する。この用語は、用語「からなる」及び「本質的に～からなる」を包含する。本発明の組成物及び方法／プロセスは、本明細書に記載される本発明の本質的要素及び制約、並びに本明細書に記載される追加又は任意の成分、構成要素、ステップ、又は制約のいずれかを、含む、これらからなる、及び本質的にこれらからなることができる。

本開示では、用語「医薬的組み合わせ」は、固定されていない組み合わせを指す。用語「固定されていない組み合わせ」は、活性成分、例えばＢＴＫ阻害剤と、抗ＢＡＦＦＲ抗体とが、両方とも、別の実体として、同時に又は特定の時間制限を伴わずに連続して、患者に投与される（ここでは、こうした投与は、患者の体内に、治療有効レベルの２種の化合物を提供する）ことを意味する。

用語「組み合わせ」又は「と組み合わせた」は、治療法又は治療薬が、同時に投与されなければならない及び／又は一緒の送達のために製剤化されなければならないことを意味するつもりはないが、これらの送達の方法は、本明細書に記載した範囲の範囲内である。組み合わせにおける治療薬は、１つ又は複数の他の追加の治療法又は治療薬と並行して、又はこれの前に、又はこれの後に投与することができる。治療薬又は治療プロトコルは、あらゆる順序で施すことができる。一般に、各薬剤は、その薬剤について決定された用量及び／又はタイムスケジュールで投与されることとなる。この組み合わせにおいて利用される追加の治療薬を、一緒に投与することも、異なる組成物中で別々に投与することもできることがさらに理解されるであろう。一般に、組み合わせで利用される追加の治療薬は、これらが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが予想される。いくつかの実施態様では、組み合わせで利用されるレベルは、個々に利用されるレベルよりも低いであろう。

用語「抗体」は、少なくとも１つの免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む、タンパク質、例えば、免疫グロブリン鎖又はその断片を指す。用語「抗体」には、例えば、モノクローナル抗体（免疫グロブリンＦｃ領域を有する全長抗体が含まれる）が含まれる。抗体は、全長抗体、又は全長免疫グロブリン鎖、又は全長抗体の抗原結合若しくは機能性断片、又は全長免疫グロブリン鎖を含む。抗体はまた、多重特異性抗体であり得、例えば、これは、複数のもののうちの第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列が第１のエピトープに対する結合特異性を有し、且つ複数のもののうちの第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列が第２のエピトープに対する結合特異性を有する、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む。本明細書で使用される用語「結合断片」は、ＢＡＦＦＲエピトープと結合することが可能な抗体の一部を指す。

用語「薬学的に許容し得る塩」は、例えば、好ましくは有機又は無機酸との、酸付加塩として形成することができる。好適な無機酸は、例えば、塩酸などのハロゲン酸である。好適な有機酸は、例えば、フマル酸又はメタンスルホン酸などのカルボン酸又はスルホン酸である。単離又は精製目的では、薬学的に許容し難い塩、例えばピクリン酸塩又は過塩素酸塩を使用することも可能である。治療的使用のためには、薬学的に許容し得る塩又は遊離の化合物のみが用いられ（医薬調製物の形態で適用可能な場合）、したがって、これらが好ましい。遊離の化合物へのあらゆる言及が、適宜、対応する塩への言及でもあることを理解するべきである。阻害剤の塩は、本明細書に記載される通り、薬学的に許容し得る塩であることが好ましく；好適な対イオンを形成する薬学的に許容し得る塩が、当分野で公知である。

用語「薬学的に許容し得る」は、妥当なベネフィット／リスク比に相応する、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わない、ヒト及び動物の組織と接触する使用に適した、適切な医学的判断の範囲内である、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指す。

本明細書で使用する場合、用語「阻害する」、「阻害」、又は「阻害すること」は、所与の状態、症状、若しくは障害、若しくは疾患の、軽減若しくは抑制、又は生物学的活性若しくはプロセス又は分子のベースライン活性の有意な低下を指す。例えば、活性、例えばＢＴＫ活性の、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、又はそれ以上の阻害は、この用語に含まれる。このように、阻害は、１００％である必要はない。

本明細書で使用する場合、用語「患者」又は「対象」は、ヒトを意味すると解釈される。注記されている場合を除いて、用語「患者」又は「対象」は、本明細書では互換的に使用される。

本明細書で使用する場合、対象は、こうした対象が、こうした治療から、生物学的に、医学的に、又は生活の質において利益を受けるならば、治療「を必要とする」。

本明細書で使用する場合、いずれかの疾患又は障害を「治療する」、「治療すること」、又は「治療」という用語は、一実施形態では、疾患又は障害を回復させること（すなわち、疾患、又はその臨床症状若しくは病理学的特徴の少なくとも１つの発生を減速させる又は阻止する又は低減させること）を指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、例えば対象によって認識可能でない可能性があるものを含めた、疾患の少なくとも１つの物理的パラメータ又は病理学的特徴を緩和又は回復させることを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、身体的に（例えば、認識可能な又は認識可能でない症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）、又はこれらの両方によって、疾患又は障害を調節することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、疾患又は障害の、又はそれに伴う少なくとも１つの症状又は病理学的特徴の、開始又は発生又は進行を予防すること又は遅延させることを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、疾患の、より進行した段階又はより重篤な状態への進行を予防すること又は遅延させることを指す。治療されることとなる患者への利益は、統計的に有意であるか、又は患者若しくは医師に少なくとも認知できる。しかし、疾患を治療するために医薬品が患者に投与される場合、結果が必ずしも有効な治療ではない可能性もあるということを理解されたい。

用語「薬物」、「活性な物質」、「活性な成分」、「薬学的に活性な成分」、「活性な薬剤」、「治療薬」、又は「薬剤」は、遊離形態の又は薬学的に許容し得る塩の形態の化合物を意味するものと理解するべきである。

「有効量」又は「治療有効量」又は「薬学的に有効な量」は、必要とされる又は所望される反応を誘発するのに十分である、活性な薬剤の量（ａｍｏｕｎｔ又はｑｕａｎｔｉｔｙ）を意味する。或いは、言い換えれば、対象に投与された場合に、認識できる生物学的反応を誘発するのに十分である量である。前記量は、好ましくは、本明細書で開示された疾患又は障害の進行に対して、治療的に、又はより広い意味で予防的にも有効である量に関する。「有効量」又は「治療有効量」は、対象の薬物代謝、年齢、体重、全身状態、治療される状態、治療される状態の重症度、及び処方する医師の判断の変動に起因して、対象ごとに変わり得ることが理解されよう。

本明細書で使用される用語「抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片」は、ＢＡＦＦＲ結合ドメインを含む、抗体、又はその結合断片を指す。抗体（又はその結合断片）のＢＡＦＦＲへの結合は、ＢＡＦＦＲのＢＡＦＦへの結合を阻害し、それによって、ＢＡＦＦ／ＢＡＦＦＲ複合体の形成を低下させる、及び／又はＢＡＦＦＲの活性化を低下させる。好適には、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、好適な対照（例えば、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が存在しない試料）と比較した場合に、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又はそれ以上、ＢＡＦＦ／ＢＡＦＦＲ複合体の形成を低下させる及び／又はＢＡＦＦＲの活性化を低下させることができる。さらに又は或いは、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合は、既に形成されたＢＡＦＦ／ＢＡＦＦＲ複合体を分離させることができる。好適な実施形態では、抗体又はその結合断片は、既に形成されたＢＡＦＦ／ＢＡＦＦＲ複合体の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又はそれ以上を分離させることができる。前述の通り、この特性を、好適な対照（例えば、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が存在しない試料）と比較することができる。

詳細な説明
本発明は、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片、又はＢＴＫ阻害剤と抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片とを含む医薬的組み合わせが、特に本明細書に開示される特定の投薬レジメンで投与された場合に、ＣＬＬの治療について、並外れた有効性、安全性、及び忍容性を有するという、本発明者らの驚くべき発見に基づいている。対象出願の実施例に報告される抗ＢＡＦＦＲ抗体イアナルマブ（ＶＡＹ７３６）を用いる臨床研究は、ＣＬＬの効果的な治療としての抗ＢＡＦＦＲ抗体及びその結合断片の使用を裏付ける。

したがって、第１の態様では、本発明は、それを必要とする対象におけるＣＬＬの治療に使用するための、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片であって、治療有効用量で投与されることとなる抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片に関する。

一実施形態では、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．３ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。好ましい実施形態では、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。別の好ましい実施形態では、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、約９ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

一実施形態では、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、それぞれ配列番号３、配列番号４、及び配列番号５からなる３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域と、それぞれ配列番号６、配列番号７、及び配列番号８からなる３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む。好ましい実施形態では、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、配列番号１の配列からなる重鎖可変領域と、配列番号２の配列からなる軽鎖可変領域とを含む。より好ましい実施形態では、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、イアナルマブ又はその結合断片である。

一実施形態では、イアナルマブ又はその結合断片は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、又は９ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。好ましい実施形態では、イアナルマブ又はその結合断片は、約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。別の好ましい実施形態では、イアナルマブ又はその結合断片は、約９ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

一実施形態では、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、４週毎に（ｑ４ｗ）（＋／－３日）又は２週毎に（ｑ２ｗ）（＋／－３日）、それを必要とする対象に投与される。好ましい実施形態では、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、２週毎に（ｑ２ｗ）（＋／－３日）投与される。好ましい実施形態では、イアナルマブ又はその結合断片が、２週毎に（ｑ２ｗ）（＋／－３日）投与される。別の好ましい実施形態では、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、４週毎に（ｑ４ｗ）（＋／－３日）投与される。別の好ましい実施形態では、イアナルマブ又はその結合断片が、４週毎に（ｑ４ｗ）（＋／－３日）投与される。

好ましい実施形態では、イアナルマブ又はその結合断片は、約３ｍｇ／ｋｇの用量で、２週毎に（ｑ２ｗ）（＋／－３日）投与される。

別の好ましい実施形態では、イアナルマブ又はその結合断片は、約９ｍｇ／ｋｇの用量で、４週毎に（ｑ４ｗ）（＋／－３日）投与される。

抗体又はその結合断片は、当技術分野で公知の様々な方法によって投与することができるが、多くの治療用途については、好ましい経路／投与様式は、静脈内注射又は注入である。例えば、抗体又はその結合断片は、注入あたり約１５０～４００ｍｇの用量に達するように、約５ｍｇ／分よりも大きい、例えば、１０～４０ｍｇ／分、典型的には２０ｍｇ／分以上の速度で、静脈内注入によって投与することができる。静脈内注射又は注入については、治療用組成物は、典型的には、製造及び保管の条件下で無菌且つ安定であるべきである。この組成物は、抗体及びその濃度に適した、溶液、マイクロエマルション、分散、リポソーム、又は他の規則構造体として製剤化することができる。無菌注射用溶液は、必要とされる量の活性な化合物（すなわち、抗体又はその結合断片）を、必要に応じて１つの成分又は成分の組み合わせを伴う適切な溶媒中に組み込み、それに続いて濾過滅菌を行うことによって調製することができる。一般に、分散液は、基本の分散媒と、必要とされる他の成分とを含有する、無菌のビヒクルに活性な化合物を組み込むことによって調製される。経路及び／又は投与様式は、所望される結果に応じて変わることとなることが理解されるであろう。例えば、活性な化合物は、植込錠、経皮貼付剤、及びマイクロカプセル化送達システムを含めた、制御放出製剤などの急速な放出から化合物を保護することとなる担体と共に調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの、生分解性の生体適合性ポリマーを使用することができる。こうした製剤の調製のための多くの方法は、特許取得されているか、当業者に一般に公知である（例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｊ． Ｒ． Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７８）－。好ましい実施形態では、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片、例えばイアナルマブ又はその結合断片は、それを必要とする対象に、静脈内投与される。

第２の態様では、本発明は、ＢＴＫ阻害剤が、約２５ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日の用量で投与されることとなり、且つ抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、治療有効用量で投与されることとなる、（ｉ）ＢＴＫ阻害剤と（ｉｉ）抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片とを含む医薬的組み合わせに関する。

一実施形態では、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．３ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。好ましい実施形態では、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。別の好ましい実施形態では、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、約９ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

一実施形態では、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、それぞれ配列番号３、配列番号４、及び配列番号５からなる３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域と、それぞれ配列番号６、配列番号７、及び配列番号８からなる３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む。好ましい実施形態では、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、配列番号１の配列からなる重鎖可変領域と、配列番号２の配列からなる軽鎖可変領域とを含む。より好ましい実施形態では、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、イアナルマブ又はその結合断片である。

一実施形態では、イアナルマブ又はその結合断片は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、又は９ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。好ましい実施形態では、イアナルマブ又はその結合断片は、約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。別の好ましい実施形態では、イアナルマブ又はその結合断片は、約９ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

一実施形態では、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、４週毎に（ｑ４ｗ）（＋／－３日）又は２週毎に（ｑ２ｗ）（＋／－３日）、それを必要とする対象に投与される。好ましい実施形態では、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、２週毎に（ｑ２ｗ）（＋／－３日）投与される。好ましい実施形態では、イアナルマブ又はその結合断片が、２週毎に（ｑ２ｗ）（＋／－３日）投与される。別の好ましい実施形態では、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、４週毎に（ｑ４ｗ）（＋／－３日）投与される。別の好ましい実施形態では、イアナルマブ又はその結合断片が、４週毎に（ｑ４ｗ）（＋／－３日）投与される。

好ましい実施形態では、イアナルマブ又はその結合断片は、約３ｍｇ／ｋｇの用量で２週毎に（ｑ２ｗ）（＋／－３日）投与される。

別の好ましい実施形態では、イアナルマブ又はその結合断片は、約９ｍｇ／ｋｇの用量で４週毎に（ｑ４ｗ）（＋／－３日）投与される。

好ましい実施形態では、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片、例えばイアナルマブ又はその結合断片は、それを必要とする対象に、静脈内投与される。

いくつかのＢＴＫ阻害剤は、利用可能、又は治療的使用のために開発中であり、当技術分野で公知である；こうしたＢＴＫ阻害剤の概要は、例えば、どちらも参照によって本明細書に組み込まれるＢｏｎｄ ａｎｄ Ｗｏｙａｃｈ，２０１９（ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１１８９９－０１９－００５１２－０）及びＦｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１９（ｄｏｉ：１０．１０８０／１３５４３７７６．２０１９．１５９４７７７）によって提供される。一実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、オルムチニブ、チラブルチニブ、エボブルチニブ、フェネブルチニブ、ベカブルチニブ、ＢＭＳ－９８６１４２、ＰＲＮ１００８、ＡＢＢＶ－１０５、ＴＡＳ５３１５、ＡＰＱ５３１、Ｍ７５８３、ＳＨＲ１４５９、ＣＴ－１５３０、ＴＧ－１７０１、ＢＩＩＢ０６８、ＳＡＲ４４２１６８、ＡＣ００５８、ＤＴＲＭＷＸＨＳ－１２、ＧＤＣ－０８３４、ＲＮ－４８６、又はその薬学的に許容し得る塩である。好ましい実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ又はその薬学的に許容し得る塩である。好ましくは、イブルチニブ又はその薬学的に許容し得る塩は、約１４０ｍｇ～約８４０ｍｇ、又は約２８０ｍｇ～約７００ｍｇ、好ましくは約４２０ｍｇの１日用量で投与される。

好ましい実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ又はその薬学的に許容し得る塩であり、抗ＢＡＦＦＲ抗体は、イアナルマブ又はその結合断片であり、ここでは、イアナルマブ又はその結合断片は、約３ｍｇ／ｋｇの用量で２週毎に（ｑ２ｗ）（＋／－３日）投与される。

別の好ましい実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ又はその薬学的に許容し得る塩であり、抗ＢＡＦＦＲ抗体は、イアナルマブ又はその結合断片であり、ここでは、イアナルマブ又はその結合断片は、約９ｍｇ／ｋｇの用量で４週毎に（ｑ４ｗ）（＋／－３日）投与される。

第３の態様では、本発明は、前記ＢＴＫ阻害剤が、約２５ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日の用量で投与されることとなり、且つ、前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、治療有効用量で投与されることとなる、それを必要とする対象におけるＣＬＬの治療に使用するための、（ｉ）ＢＴＫ阻害剤と（ｉｉ）抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片とを含む医薬的組み合わせに関する。

一実施形態では、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、１サイクルあたり少なくとも１回投与される。各サイクルは、２８日である。

一実施形態では、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、４週毎に（ｑ４ｗ）（＋／－３日）又は２週毎に（ｑ２ｗ）（＋／－３日）、それを必要とする対象に投与される。好ましい実施形態では、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、２週毎に（ｑ２ｗ）（＋／－３日）投与される。好ましい実施形態では、イアナルマブ又はその結合断片は、２週毎に（ｑ２ｗ）（＋／－３日）投与される。別の好ましい実施形態では、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、４週毎に（ｑ４ｗ）（＋／－３日）投与される。別の好ましい実施形態では、イアナルマブ又はその結合断片は、４週毎に（ｑ４ｗ）（＋／－３日）投与される。

一実施形態では、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、６サイクル間のみ投与される。

一実施形態では、医薬的組み合わせは、少なくとも６サイクル間投与される。

一実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、少なくとも８サイクル間投与される。

一実施形態では、医薬的組み合わせは、６サイクル間投与され、２サイクル間のＢＴＫ阻害剤の投与がそれに続く。好ましい実施形態では、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、イアナルマブ又はその結合断片である。好ましい実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ又はその薬学的に許容し得る塩である。

一実施形態では、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、それぞれ配列番号３、配列番号４、及び配列番号５からなる３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域と、それぞれ配列番号６、配列番号７、及び配列番号８からなる３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む。好ましい実施形態では、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、配列番号１の配列からなる重鎖可変領域と、配列番号２の配列からなる軽鎖可変領域とを含む。より好ましい実施形態では、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、イアナルマブ又はその結合断片である。

一実施形態では、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．３ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。好ましい実施形態では、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。別の好ましい実施形態では、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片は、約９ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

一実施形態では、イアナルマブ又はその結合断片は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、又は９ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。好ましい実施形態では、イアナルマブ又はその結合断片は、約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。別の好ましい実施形態では、イアナルマブ又はその結合断片は、約９ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

本明細書に開示される本発明の好ましい実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ又はその薬学的に許容し得る塩である。イブルチニブは、経口的に生体利用可能な不可逆的な非常に強力な低分子ＢＴＫ阻害剤である。これは、０．５ｎＭのＩＣ_５０値で、ＢＴＫのＡＴＰ結合部位内のＣｙｓ４８１に共有結合的に作用する、不可逆的な阻害剤である。より好ましい実施形態では、イブルチニブ又はその薬学的に許容し得る塩は、約１４０ｍｇ～約８４０ｍｇ、又は約２８０ｍｇ～約７００ｍｇ、好ましくは約４２０ｍｇの１日用量で投与される。

別の好ましい実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、アカラブルチニブ（ＡＣＰ－１９６）又はその薬学的に許容し得る塩である。イブルチニブの類似体且つ第二世代ＢＴＫ阻害剤として、アカラブルチニブは、第一世代イブルチニブよりも優れた選択性及び安全性、並びに改善されたオフターゲット効果を有することが報告されている（Ｂａｒｆ Ｔ，ＣｏｖｅｙＴ，ＩｚｕｍｉＲ，ｅｔ ａｌ．Ａｃａｌａｂｒｕｔｉｎｉｂ（ＡＣＰ－１９６）：Ａ ｃｏｖａｌｅｎｔ ｂｒｕｔｏｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｉｔｈ ａ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｐｏｔｅｎｃｙ ｐｒｏｆｉｌｅ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２０１７；３６３：２４０－２５２）。好ましくは、アカラブルチニブ又はその薬学的に許容し得る塩は、約２００ｍｇ（例えば１００ｍｇ ｂｉｄ）の１日用量で投与される。

別の好ましい実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、ザヌブルチニブ（ＢＧＢ－３１１１）又はその薬学的に許容し得る塩である。好ましくは、ザヌブルチニブ又はその薬学的に許容し得る塩は、約３２０ｍｇ（例えば１６０ｍｇ ｂｉｄ）の１日用量で投与される。

別の好ましい実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、０．５ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、共有結合性の経口的に生体利用可能なＢＴＫ阻害剤である、スペブルチニブ（ＣＣ－２９２／ＡＶＬ－２９２）、又はその薬学的に許容し得る塩である。好ましくは、スペブルチニブ又はその薬学的に許容し得る塩は、約１２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、又は約１０００ｍｇの１日用量で投与される。

別の好ましい実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、２．２ｎＭのＩＣ５０値を有する、ＢＴＫを阻害する、高度に選択的且つ不可逆的なＢＴＫ阻害剤である、チラブルチニブ（ＯＮＯ／ＧＳ－４０５９）、又はその薬学的に許容し得る塩、例えばチラブルチニブ塩酸塩である。好ましくは、チラブルチニブ又はその薬学的に許容し得る塩は、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約４８０ｍｇ、又は約６００ｍｇの１日用量で投与される。

別の好ましい実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ抵抗性ＢＴＫ^{Ｃ４８１Ｓ}変異に対して活性な比類なく可逆的且つ選択的なＢＴＫ阻害剤であるフェネブルチニブ（ＧＤＣ－０８５３）、又はその薬学的に許容し得る塩である。好ましくは、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容し得る塩は、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、又は４００ｍｇの１日用量で投与される。

別の好ましい実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、０．３ｎＭのＫ_ｄ値を有する強力な非共有結合性のＢＴＫ且つＩＴＫ阻害剤であるベカブルチニブ（ＳＮＳ－０６２）、又はその薬学的に許容し得る塩である。好ましくは、ベカブルチニブ又はその薬学的に許容し得る塩は、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、又は４００ｍｇの１日用量で投与される。

別の好ましい実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、オルムチニブ又はその薬学的に許容し得る塩である。好ましくは、オルムチニブ又はその薬学的に許容し得る塩は、約８００ｍｇの１日用量で投与される。

いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、ＢＭＳ－９８６１４２（６－フルオロ－５－（Ｒ）－（３－（Ｓ）－（８－フルオロ－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－３（４ｈ）－イル）－２－メチルフェニル）－２－（Ｓ）－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１ｈ－カルバゾール－８－カルボキサミド）、エボブルチニブ、ＰＲＮ１００８（（Ｒ，Ｅ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４－メチル－４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ペンタ－２－エンニトリル）、ＡＢＢＶ－１０５（国際公開第２０１４２１０２５５号パンフレットに記載）、ＡＰＱ５３１、Ｍ７５８３、ＳＨＲ１４５９、ＣＴ－１５３０、ＴＧ－１７０１、ＢＩＩＢ０６８、ＳＡＲ４４２１６８、ＡＣ００５８、ＤＴＲＭＷＸＨＳ－１２、ＧＤＣ－０８３４、ＲＮ－４８６、又はその薬学的に許容し得る塩である。

一実施形態では、ＣＬＬは、再発／難治性（Ｒ／Ｒ ＣＬＬ）である。

一実施形態では、対象は、ＢＴＫ阻害剤に対する抵抗性を与える変異を有する。いくつかのこうした変異、根本的な分子機構、及びこうした変異の検出のための方法は、当技術分野で公知であり、例えば、Ａｈｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７（ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１６－０６－７１９２９４）、Ｐｕｌａ ｅｔ ａｌ．，２０１９（ｄｏｉ：１０．３３９０／ｃａｎｃｅｒｓ１１１２１８３４）、Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０２０（ｄｏｉ：１０．２１４７／ＯＴＴ．Ｓ２４９５８６）、Ｇｅｏｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，２０２０（ｄｏｉ：１０．３３９０／ｃａｎｃｅｒｓ１２０５１３２８）、及びＷｏｙａｃｈ ｅｔ ａｌ．，２０１８（ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１４０００２９）（これらすべてが参照により本明細書に組み込まれる）によって報告されている。

一実施形態では、抵抗性変異は、ＢＴＫ、ＰＬＣＧ２、及び／又はＴＰ５３遺伝子中にある、

一実施形態では、抵抗性変異は、≧１％変異アレル頻度、又は増大する変異アレル頻度を有する少なくとも４週あけた２つの別の測定値を用いて＜１％である。

本開示の１つ又は複数の実施形態の詳細は、上の随伴する説明に記述されている。本明細書に記載されたものと類似又は等価のあらゆる方法及び材料を、本開示の実施又は試験において使用することができるが、好ましい方法及び材料を、ここで記載する。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、この説明及び特許請求の範囲から明らかであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形には、文脈によって他に明確に指示されない限り、複数の指示内容が含まれる。他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、この開示が属する分野の技術者によって共通に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に引用したすべての特許及び刊行物を、参照によって組み込む。以下の実施例は、本開示の好ましい実施形態を、より十分に説明するために与えられる。これらの実施例は、添付の特許請求の範囲によって定義される開示された対象物の範囲を制限するものと少しも解釈されるべきではない。

略語
ＡＤＣＣ 抗体依存性細胞傷害
ＡＥ 有害事象
ＡＮＣ 絶対好中球数
ＢＡＦＦ Ｂ細胞活性化因子
ＢＡＦＦ－Ｒ Ｂ細胞活性化因子受容体
ｓＢＡＦＦ 可溶性ＢＡＦＦ
ＢＬＲＭ ベイズロジスティック回帰モデル
ＢＯＲ 最良総合効果
ＢＴＫ ブルトン型チロシンキナーゼ
ＢＴＫｉ ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤
ＣＩ 信頼区間
ＣＬＬ 慢性リンパ性白血病
ＣＮＳ 中枢神経系
ＣＲ 完全奏功
ＣＴ コンピュータ断層撮影
ＤＬＴ 用量制限毒性
ＥＣＯＧ 米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）
ｅＣＲＦ 電子症例報告書（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｃａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔ Ｆｏｒｍ）
ＥＷＯＣ 過量投与制御を伴う用量漸増原則（Ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｏｖｅｒｄｏｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ）
ＦＡＳ 最大の解析対象集団
ＦＤＡ 米国食品医薬品局
Ｇ－ＣＳＦ 顆粒球コロニー刺激因子
ＧＶＨＤ 移植片対宿主病
Ｈｇｂ ヘモグロビン
ＨＩＶ ヒト免疫不全ウイルス
Ｉｇ 免疫原性
ＩｇＡ 免疫グロブリンＡ
ＩｇＧ 免疫グロブリンＧ
ＩｇＧ１ 免疫グロブリンＧ１
ＩｇＭ 免疫グロブリンＭ
ＩＵＤ 子宮内避妊器具
ＩＵＳ 子宮内避妊システム
ｉ．ｖ． 静脈内（に）
ＩＷＣＬＬ 国際ワーキンググループ － ＣＬＬ
ｍＡｂ モノクローナル抗体
ＭＡＰ メタ分析予測（Ｍｅｔａ－Ａｎａｌｙｔｉｃ－Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ）
ＭＲＤ 微小残存病変
ＭＲＩ 核磁気共鳴画像法
ＭＴＤ 最大耐用量
ＮＦ－κＢ 核内因子－κＢ
ＮＫ ナチュラルキラー
ＮＹＨＡ ニューヨーク心臓協会
ＯＲＲ 全奏効率
ＰＤ 薬力学
ＰＦＳ 無増悪生存期間
ＰＫ 薬物動態
ＰＲ 部分奏効
ＰＲ－Ｌ リンパ球増加を伴うＰＲ
Ｑ２Ｗ ２週に１回
Ｑ４Ｗ ４週に１回
ＲＡ 関節リウマチ
ＲＤ 推奨用量
ＲＯ 受容体占有率
ＳＡＥ 重篤有害事象
ＳＤ 病態安定
ＴＴＰ 無増悪期間
ＵＬＮ 正常値上限
ＷＨＯ 世界保健機関

実施例１：抗ＢＡＦＦＲ抗体を調製すること
当業者が本発明を実施できるように、イアナルマブのアミノ酸及びヌクレオチド配列を、以下に提供する。

抗体イアナルマブ（ＭＯＲ６６５４、又はＶＡＹ７３６）は、ＢＡＦＦＲに特異的に結合し、また、国際公開第２０１０／００７０８２号パンフレットとして公開された国際出願に記載されている。これは、ファージディスプレイを介して得られるヒトＩｇＧ１ κ抗体である。その重鎖及び軽鎖は、それぞれ、配列番号９及び１０からなる。以下の表１及び２は、イアナルマブの配列特性をまとめて示す。

実施例２：イブルチニブ療法に関する慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を有する患者におけるＶＡＹ７３６とイブルチニブの第Ｉｂ相非盲検研究
２．１ 方法
２．１．１ 研究の説明及び設計
この研究（ＣＶＡＹ７３６Ｙ２１０２）の目的は、イブルチニブと組み合わせた使用のためのＶＡＹ７３６の安全且つ許容できる用量を決定する、及びこの組み合わせの暫定的な有効性を探索することである。用量漸増においてＶＡＹ７３６の安全且つ許容できる用量が決定された後、＞１年の治療の後にＣＲを達成することができていないか、又はイブルチニブに対する分子的な抵抗性を与えることが知られている変異を起こしており再発が予測される、現在イブルチニブを受けているＣＬＬ患者が、２つの拡大群に登録されることとなる。この研究の用量拡大パートには、第一選択治療として単独又は組み合わせでイブルチニブを受けており（又は多段階の連続的組み合わせパートナーと共に継続的にイブルチニブを受けており）、且つ１年の治療の後に完全奏功を達成することができていないか、又はイブルチニブに対する抵抗性変異を起こしている患者も含まれることとなる。拡大群の目的は、これらの特定の群における暫定的な有効性データを集めることであり、また、イブルチニブへのＶＡＹ７３６の追加が反応を深める及び完全奏功率を増大させることができるかどうかを試験することとなる。

患者は、ＶＡＹ７３６とイブルチニブとの組み合わせを、６サイクル間受けることとなる。Ｃ７Ｄ１（すなわちサイクル７の第１日）から開始するが、患者が、Ｃ６Ｄ１５時点で、放射線評価に従う疾患のエビデンスを伴わないＩＷＣＬＬ反応基準に従うＣＲ、及び正常血球数を達成したならば、ＶＡＹ７３６は、中断されることとなる。イブルチニブは、さらなる２サイクルの間（Ｃ８Ｄ２８まで）、プロトコル（４２０ｍｇ、経口的に毎日投与される）に従って投与されることとなる。患者が、Ｃ６Ｄ１５に、ＩＷＣＬＬ反応基準に従うＣＲを達成しなかったならば、ＶＡＹ７３６及びイブルチニブは、２つのさらなるサイクル（サイクル７及びサイクル８）の間、継続されることとなる。Ｃ９Ｄ１（±７日）に、患者は、研究の、その最終疾患評価（ＭＲＤ評価が含まれる）を受けることとなる。疾患進行以外の理由により治療を中断している患者を含めて、依然として研究中であるすべての患者は、この時点で評価されることとなる。この評価で完全奏功を達成する患者については、研究者は、反応の持続性について患者を見守り、患者の生活の質を最大限にしながら継続的なイブルチニブ療法と関連する不耐性及び毒性を最小限にするために、イブルチニブを中断することを検討することができる。図１を参照のこと。

この研究は、すべての患者が、治療期間、安全性期間、及び２年の有効性追跡調査を完了した、又は追跡調査から脱落した、何らかの理由で研究を中断した、若しくは研究が早期に停止される時に終了することとなる。

２０２０年３月２４日の時点で、進行中のＣＶＡＹ７３６Ｙ２１０２臨床試験において、難治性の再発性のＣＬＬを有する合計１５人の患者が、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、及び９ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ、２週毎）を含めた様々な用量のＶＡＹ７３６を受けている。ＤＬＴは、観察されていない。一次エンドポイント（Ｃ９Ｄ１）に到達した９人の患者（０．３ｍｇ／ｋｇコホートにおいて治療された３人、１．０ｍｇ／ｋｇコホートにおいて治療された２人、及び３．０ｍｇ／ｋｇコホートにおいて治療された４人）のうち、４人の患者が、完全奏功を達成している。

２．１．２．患者集団
この研究は、別の承認された治療法からの再発後、現在イブルチニブ療法を受けている、且つ＞１年のイブルチニブ治療の後にＣＲを達成することができていないか、又は治療中のいかなる時点でも臨床的再発を起こさずに、イブルチニブに対する抵抗性変異を起こしている、ＣＬＬを有する患者を登録することとなる。この研究の用量拡大パートには、第一選択治療として単独又は組み合わせでイブルチニブを受けており（又は多段階の連続的組み合わせパートナーと共に継続的にイブルチニブを受けており）、且つ１年の治療の後に完全奏功を達成することができていないか、又はイブルチニブに対する抵抗性変異を起こしている患者も含まれることとなる。患者は、登録時に、その継続されるイブルチニブ使用に対する制限を有さずに、イブルチニブを受けており且つイブルチニブに耐容性を示していなければならない。

研究者又は指名された人は、以下のすべての選択基準を満たし、且つ除外基準はどれも満たさない患者のみが、この研究における治療を提供されることを確実にしなければならない。

２．１．３．選択基準
この研究への組み入れに適格である患者は、以下の基準のすべてを満たさなければならない：
患者は、血球減少がＣＬＬに関連する場合を除いて、スクリーニング来診時に、以下の検査値を満たさなければならない：
１－血液障害の世界保健機関（ＷＨＯ）分類、又は慢性リンパ性白血病に関する国際ワークショップ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＩＷＣＬＬ）（Ｈａｌｌｅｋ，Ｍ，Ｃｈｅｓｏｎ，ＢＤ，Ｃａｔｏｖｓｋｙ，Ｄ，ｅｔ ａｌ．（２０１８ ｉｗＣＬＬ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ，ａｎｄ ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＣＬＬ．Ｂｌｏｏｄ，１３１，２７４５－２７６０）において確立された基準を満たしている、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の診断。異なる免疫表現型、及びＣＬＬの診断後の前リンパ球性形態変化も許容される。
２－年齢≧１８歳
３－妊娠の可能性のある女性の、イブルチニブ添付文書の通りの妊娠を避けることへの同意。
４－男性患者の、イブルチニブ添付文書の通りの子供の父親になることを避けることへの同意。
５－用量漸増：
ａ．完全奏功を達成しなかった別の承認された治療法からの再発後に、＞１年のイブルチニブを受けている
又は
ｂ．別の承認された治療法での再発後にイブルチニブを受けている、及び≧１％変異アレル頻度、又は増大する変異アレル頻度を有する少なくとも４週あけた２つの別の測定値を用いて＜１％での、公知のイブルチニブ抵抗性変異（ＢＴＫ又はＰＬＣγ２）の存在。
６－用量拡大：
ａ．Ａ群：完全奏功を達成しなかった別の承認された治療法からの再発後に、＞１年のイブルチニブを受けている、及び第一選択治療として単独又は組み合わせでイブルチニブを受けており（又は多段階の連続的組み合わせパートナーと共に継続的にイブルチニブを受けており）、且つ１年の治療の後に完全奏功を達成することができていない患者。
ｂ．Ｂ群：別の承認された治療法での再発後にイブルチニブを受けている、及び第一選択治療として単独又は組み合わせでイブルチニブを受けている（又は多段階の連続的組み合わせパートナーと共に継続的にイブルチニブを受けている）患者、及び≧１％変異アレル頻度、又は増大する変異アレル頻度を有する少なくとも４週あけた２つの別の測定値を用いて＜１％での、公知のイブルチニブ抵抗性変異の存在。
７－イブルチニブ用量：
漸増：患者は、４２０ｍｇのイブルチニブを受けていなければならない。
拡大：患者は、４２０ｍｇよりも低い用量のイブルチニブを受けている可能性がある。いずれの用量も、研究治療の開始前の２か月間、安定でなければならない。
８－増殖因子の補助を受けずに、ＶＡＹ７３６の最初の投与から７日以内の好中球絶対数≧７５０細胞／μＬ（０．７５×１０^９／Ｌ）。
９－輸血の補助を受けずに、研究薬物の最初の投与から７日以内の血小板≧２５×１０^９／Ｌ。輸血依存性血小板減少症を有する患者は除外される。
１０－輸血の補助を受けずに、ＶＡＹ７３６の最初の投与の前の７日以内のヘモグロビン（Ｈｇｂ）≧８ｇ／ｄＬ。
１１－コッククロフト・ゴールト式（又は同様の施設標準）を使用するクレアチニンクリアランス≧３０ｍＬ／分、又はクレアチニン＜２×ＵＬＮ。
１２－総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ（ジルベール症候群を有する患者については：直接ビリルビン＜１．５×ＵＬＮと共に、総ビリルビン＜３．０×ＵＬＮ）。
１３－アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）≦３．０×ＵＬＮ。
１４－アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）≦３．０×ＵＬＮ。
１５－米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｓｔａｔｕｓ）０～２。
１６－あらゆるスクリーニング手順の前に、書面によるインフォームドコンセントが得られなければならない。
１７．以前の同種幹細胞移植の後の再発疾患（骨髄破壊的又は骨髄非破壊的）を有する患者は、他のすべての選択基準を満たし、且つ：
ａ．活動性の（慢性又は急性）ＧＶＨＤを有しない、且つ免疫抑制がない
ｂ．移植から６か月を超えている
ならば、適格となる。

２．１．４．除外基準
１－登録の前の２年以内の侵襲性疾患組織像（大細胞型リンパ腫）への形質転換の履歴。
２－この研究において治療されるもの以外の悪性疾患。この除外の例外には、以下が含まれる：治癒的に治療され、且つ研究参加の前の２年以内に再発していない悪性腫瘍；完全に切除された基底細胞及び扁平細胞皮膚癌、表在性膀胱癌、並びにあらゆる種類の完全に切除された上皮内癌。
３－研究薬物の最初の投与の前の３０日以内に第一選択治療として又は連続的組み合わせパートナーとしてイブルチニブと組み合わせて使用される、化学療法、抗癌抗体、被験薬、又はあらゆる薬物を受けた。
４－研究薬物の最初の投与の前の２週以内の非対症的な放射線療法。骨痛又は局所的に痛みのある腫瘍塊の治療のためのものなどの、限定された領域への対症的な放射線療法は、許容される。治療に対する反応の評価を可能にするために、患者は、照射されていない測定可能な疾患を残していなければならない。
５－研究薬物のいずれかに対する、又は同様の化学物質クラスの薬物（例えば、ＩｇＧ１クラスのｍＡｂ）に対する過敏症の履歴。
６－ＶＡＹ７３６治療の前の２週の期間内に弱毒化ワクチンを受けること。
７－研究登録の前の、≦グレード１に分けられる、あらゆる以前の抗腫瘍療法（イブルチニブが含まれる）のすべての急性の毒性作用（脱毛症、グレード２の神経毒性、又はグレード２若しくは３の骨髄パラメータを除く）
８－活動性のＣＮＳ疾患の存在
９－ＨＩＶ感染症の既知の病歴
１０－陽性のＲＮＡ ＰＣＲ検査によって定義された活動性のＣ型肝炎感染症、及び／又は次の通りに定義されるＢ型肝炎感染症：
・Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について血清学的検査陽性
・次の３つすべての基準が満たされる場合を除く、Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）について血清学的検査陽性：
ｉ）ＨＢＶ ＤＮＡ陰性
ｉｉ）最も遅くて第１日に開始され、最後の治療の１２か月後まで継続される、予防的治療（ヌクレオチド（ｎｕｃｌｅｏｓ／ｔｉｄｅ）を用いる）
ｉｉｉ）Ｂ型肝炎モニタリングが実行される：予防的治療の終了まで４週に１回検査される、ＨＢｓＡｇ（及びＨＢＶ ＤＮＡ）。
１１－活動性のコントロールされていない自己免疫性血球減少（自己免疫性溶血性貧血又は免疫性血小板減少症が含まれる）
１２－治療開始の少なくとも１週前に中断することができない、ＣＹＰ３Ａの強力な／穏やかな阻害剤又は強力な誘発物質である薬物適用又は摂取食物を用いる最新治療。
１３－未補正の低カリウム血症又は低マグネシウム血症、心不全の病歴、又は臨床的に重要な／症候性の徐脈の病歴を含めた、トルサード・ド・ポアント（ＴｄＰ）の危険因子
１４－以下のいずれかを含めた、心機能障害又は臨床的に重要な心疾患：
・治療を必要とするうっ血性心不全などの臨床的に重要な及び／又はコントロール不良の心疾患（ＮＹＨＡグレード≧２）、コントロール不良の高血圧、又は臨床的に重要な不整脈
・研究参加の＜３か月前の急性心筋梗塞又は不安定狭心症
１５－Ｃｈｉｌｄｓ－ＰｕｇｈクラスＢ又はＣによって定義される肝機能障害を有する患者。
１６－研究薬物の開始の前の６か月以内の、脳卒中又は頭蓋内出血の病歴
１７－研究登録時の、活動性の進行中の全身性の、細菌、マイコバクテリア、真菌、又はウイルス感染のエビデンス。注：皮膚又は爪の限局性の真菌感染を有する対象は適格である。対象は、研究者の裁量で、予防的な抗ウイルス又は抗細菌療法を受けることができる。
１８－以前の胃切除術を除く、研究薬物の吸収を有意に変更する可能性がある胃腸機能の障害又は胃腸疾患（例えば、潰瘍性疾患、制御できない悪心、嘔吐、下痢、吸収不良症候群）。
１９－投薬スケジュール通りに経口薬物を飲み込むことができない又は飲み込むことが不本意である
２０－大手術治療（縦隔鏡検査、中心静脈アクセスデバイス（ｃｅｎｔｒａｌ ｖｅｎｏｕｓ ａｃｃｅｓｓ ｄｅｖｉｃｅ）の挿入、及び栄養管の挿入は、大手術とみなされない）から２週
２１－治療用量のワルファリンナトリウム又は他のいずれかのクマジン誘導体抗凝固薬の現在の使用。
２２－ＣＬＬの治療のための全身性副腎皮質ステロイドを含めた、進行中の免疫抑制療法。注：対象は、併存状態の治療としての外用又は吸入副腎皮質ステロイド、及び内分泌又はリウマチ性の状態のための低用量の全身性副腎皮質ステロイド（≦２５ｍｇ／日のプレドニゾン又は等価物）を使用することができる。研究参加中、対象は、ＶＡＹ７３６注入のための前処置として、又は治療下で発現した併存状態に必要とされる場合に、全身性又は他の副腎皮質ステロイドを受けることができる。
２３－研究者の見解において対象の安全性を損なう又は研究結果を過度のリスクにさらす可能性がある、生命を脅かす病気、医学的状態、又は臓器系障害。
２４－妊娠の可能性のある女性（ＶＡＹ７３６の投薬中、また、ＶＡＹ７３６が中止された後の４か月間、避妊の高度に有効な方法を使用していない限り、妊娠することが生理学的に可能なすべての女性と定義される）。高度に有効な避妊方法には、以下が含まれる：
・全禁欲（これが対象の好まれる通常の生活習慣と一致する場合）。定期禁欲（例えば、カレンダー、***、症候体温（ｓｙｍｐｔｏｔｈｅｒｍａｌ）、***後を考慮する方法）。また、膣外***法は避妊の許容し得る方法ではない。
・研究治療を受ける少なくとも６週前の、女性不妊手術（子宮摘出の有無にかかわらず外科的両側卵巣摘出を受けている）、子宮全摘、又は卵管結紮。卵巣摘出単独の場合、女性の生殖状態がフォローアップホルモンレベル評価によって確認されている場合に限る。
・男性不妊手術（スクリーニングの少なくとも６か月前）。精管切除した男性パートナーが、その対象に対する唯一のパートナーであるべきである。
この研究における女性の対象については、
・経口の、注射される、若しくは埋め込み型の、ホルモンによる避妊の方法、又は子宮内避妊器具（ＩＵＤ）若しくは子宮内避妊システム（ＩＵＳ）の留置、又は匹敵する有効性（失敗率＜１％）を有する他の形態のホルモンによる避妊、例えば、ホルモン膣リング又は経皮ホルモン避妊の使用。

経口避妊の使用の場合、女性は、研究治療を受ける前の最低３か月間、同じピルで安定であるべきである。

女性は、適切な臨床プロフィール（すなわち、年齢に応じた、血管運動神経障害（ｖａｓｏｍｏｔｏｒ ｓｙｍｐｔｏｍ）の履歴）を伴う１２か月の自然な（自然発生の）無月経を有している、又は、少なくとも６週前の外科的両側卵巣摘出（子宮摘出の有無にかかわらず）、子宮全摘、若しくは卵管結紮を有しているならば、閉経後及び妊娠の可能性がないとみなされる。卵巣摘出単独の場合、女性の生殖状態が、フォローアップホルモンレベル評価によって、妊娠の可能性がないとみなされると確認されている場合に限る。

２．１．５．投薬レジメン
投薬サイクルは、２８日である。患者は、イブルチニブを１日１回継続的に、及びＶＡＹ７３６をｉ．ｖ．（静脈内）によって２週に１回（第１日及び１５日）受けることとなる。この研究の用量漸増パート中、イブルチニブの用量は、４２０ｍｇとなり、漸増されないこととなる。この研究の用量拡大パート中、イブルチニブは、研究登録前に許容されたのと同じ投与スケジュールで継続されることとなる。用量レベルに関する追加の情報については、上記の除外基準を参照されたい。

Ｑ４Ｗ投薬スケジュールも、評価することができる。

２．１．６．治療期間
患者は、最大合計６サイクル間、組み合わせでＶＡＹ７３６及びイブルチニブを受けることとなる。患者は、Ｃ６Ｄ１５で、ＩＷＣＬＬ反応基準によって定義される放射線評価での疾患のエビデンス又は異常な血球数を有するならば、サイクル７及びサイクル８の間、ＶＡＹ７３６及びイブルチニブ療法を継続することとなる。Ｃ７Ｄ１から開始するが、患者が、Ｃ６Ｄ１５時点で、放射線評価における疾患のエビデンスを有しない且つ正常血液を有するならば、ＶＡＹ７３６は、中断されることとなり、イブルチニブは、次の２サイクルの間、投与されることとなる。Ｃ９Ｄ１に、最終の反応評価（ＭＲＤが含まれる）が実施される。イブルチニブでのさらなる治療は、Ｃ９Ｄ１に実施される評価の結果に依存する（セクション２．１．９を参照のこと）。

２．１．７． ＶＡＹ７３６の開始用量の理論的根拠
ＶＡＹ７３６の開始用量は、２８日サイクルで０．３ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．；Ｑ２Ｗ）である。ＣＬＬ患者におけるこの研究の開始用量の選択は、ＲＡにおける単剤研究のために開発された利用可能なＰＫ／ＰＤモデリングに基づいて決定した。白血病の存在に起因する、より高いＢ細胞ベースライン、より低いＢＡＦＦ密度（Ｄｅｆｏｉｃｈｅ Ｊ，Ｄｅｂａｃｑ Ｃ，Ａｓｑｕｉｔｈ Ｂ，ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｂ Ｃｅｌｌ Ｔｕｒｎｏｖｅｒ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ Ｌｅｕｋａｅｍｉａ．Ｂｒｉｔ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，１４３，２４０－２４７；Ｍｉｈａｌｃｉｋ ＳＡ，Ｔｓｃｈｕｍｐｅｒ ＲＣ，＆Ｊｅｌｉｎｅｋ ＤＦ．（２０１０）Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ａｎｄ Ｐｏｓｔ－Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ＢＡＦＦ－ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｂ Ｌｉｎｅａｇｅ Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ． Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ９：２４，４８８４－４８９２）、及びイブルチニブの長期の前治療に起因する潜在的に悪化したＡＤＣＣ作用（Ｋｏｈｒｔ ＨＥ，Ｓａｇｉｖ－Ｂａｒｆｉ Ｉ，Ｒａｆｉｑ Ｓ，ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ ａｎｔａｇｏｎｉｚｅｓ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＮＫ ｃｅｌｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ｂｌｏｏｄ，１２３，１９５７－１９６０；Ｙｓｅｂａｅｒｔ Ｌ，Ｋｌｅｉｎ Ｃ，＆Ｑｕｉｌｌｅｔ－Ｍａｒｙ Ａ．（２０１４）．Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ Ｅｘｐｏｓｕｒｅ ａｎｄ Ｂ－Ｃｅｌｌ Ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｂｙ Ａｎｔｉ－ＣＤ２０ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ａｎｄ Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ：Ｉｓ Ｔｈｅｒｅ ａ Ｒａｔｉｏｎａｌｅ ｆｏｒ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ？ Ｂｌｏｏｄ，１２４（２１），１９８０）を含めた、ＲＡ患者とＣＬＬ患者との違いを、シミュレーションのために検討した。シミュレーションでは、０．３ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．；Ｑ２Ｗ）のＶＡＹ７３６が、１４日の全投薬期間を通して、９０％を超えるＢＡＦＦ受容体占有率及びＢ細胞枯渇を提供することができることが示唆される。Ｑ４Ｗ投薬は、新生の臨床データに基づいて検討することができる。ＶＡＹ７３６ Ｑ２Ｗから入手できるＤＬＴデータを使用して、Ｑ４Ｗ投薬スケジュールについてのＭＡＰ事前分布を得ることとなり、また、Ｑ４Ｗスケジュールのために、別のＢＬＲＭが設定されることとなる。Ｑ４Ｗのための開始用量は、Ｑ２Ｗスケジュールを使用して評価された最大耐用量を超えないこととなり、且つＱ４ＷについてのＥＷＯＣ基準を満たす。

２．１．８．仮用量レベル
表４は、この試験中に評価することができるＶＡＹ７３６の開始用量及び用量レベルを記載する。イブルチニブは、用量漸増中、毎日４２０ｍｇで投与されることとなる。この研究の用量拡大パート中、イブルチニブは、研究登録前に許容されたのと同じ投与スケジュールで継続されることとなる。

２．１．９．治療期間
各患者についての研究治療期間は、患者が、イブルチニブと組み合わせたＶＡＹ７３６の最初の投与を受ける時に開始し、Ｃ９Ｄ１に終了する。患者は、ＶＡＹ７３６とイブルチニブとの組み合わせを、６サイクル間受けることとなる。患者は、Ｃ６Ｄ１５に、ＩＷＣＬＬ反応基準によって定義される放射線評価での疾患のエビデンス又は異常な血球数が存在するならば、さらなる２サイクルの間、イブルチニブと組み合わせてＶＡＹ７３６を継続することとなる。スケジューリング及び評価の目的では、治療サイクルは、２８日である。患者が、Ｃ６Ｄ１５に放射線的完全奏功又は正常血球数を示すならば、ＶＡＹ７３６はＣ７Ｄ１で中断されることとなり、イブルチニブは、さらなる２サイクルの間、継続されることとなる。すべての患者は、Ｃ９Ｄ１に、最終の反応評価（ＭＲＤ評価が含まれる）を受けることとなる。さらなる治療又は追跡調査は、Ｃ９Ｄ１での反応の状況に依存することとなる。以下の措置うちの１つを、患者に対して取ることとなる：
・Ｃ９Ｄ１（又はＣ９Ｄ１までのあらゆる時点）で疾患進行を受けた患者は、治療を中断することとなり、実施される治療評価の終了が必要とされることとなる。
・疾患が、Ｃ９Ｄ１で病態安定、部分奏効と評価された患者は、イブルチニブを継続することができ、ＴＴＰ評価について、３か月毎に２年間、追跡されることとなる。ＣＴスキャンは例外であり、患者が疾患進行又は新たな治療法の施与を経験するまで、６か月毎に実施されることとなる。患者が、Ｃ９Ｄ１を過ぎてもイブルチニブを受け続けるならば、投与の詳細は、中断以降の抗悪性腫瘍治療法（Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｓｉｎｃｅ ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ）ｅＣＲＦに記録されることとなる。
・疾患がＣ９Ｄ１でＣＲと評価された患者については、研究者は、イブルチニブを中断することを検討することができ、ＴＴＰ評価について、３か月毎に２年間、追跡することができる。ＣＴスキャンは例外であり、患者が疾患進行又は新たな治療法の施与を経験するまで、６か月毎に実施されることとなる。患者がＣ９Ｄ１でＣＲを有するならば、研究者は、イブルチニブを中断することを検討することができるが、患者が、Ｃ９Ｄ１を過ぎてもイブルチニブを受け続けるならば、投与の詳細は、中断以降の抗悪性腫瘍治療法（Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｓｉｎｃｅ ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ）ｅＣＲＦに記録されることとなる。

疾患進行以外の理由で６サイクルの治療の前に組み合わせ薬物（イブルチニブ又はＶＡＹ７３６）のうちの一方を中断する患者は、治療期間の最後まで、もう一方の薬物を継続することができる（Ｃ６Ｄ２８までのＶＡＹ７３６又はＣ８Ｄ２８までのイブルチニブ）。研究治療期間にかかわらず、進行していないすべての患者が、Ｃ９Ｄ１（治療期間の最後）に、最終の疾患評価を受けることとなる。

２．１．１０．有効性評価
有効性は、ＩＷＣＬＬガイドラインの通りに評価されることとなる（表５及び６）。

腫瘍評価は、スクリーニング時に実施されることとなる。すべてのスクリーニング腫瘍評価は、治療の開始とできるだけ近接して（好ましくは７日以内に）実施されるべきであり、決して治療の開始の２８日前より前であってはならない。オントリートメント放射線検査とＭＲＤ評価は、＋／－７日の枠内である。

あらゆる時点での疾患進行の臨床的疑いは、次にスケジューリングされている腫瘍評価を待つのではなく迅速に、疾患評価を必要とすることとなる。何らかの理由でスケジューリングされていない又は遅延された疾患評価の場合、その後の腫瘍評価は、スキャンが２８日以内に実施されたのでない限り、元々計画されていたスケジュールに従って実施されるべきである。

進行性疾患のために研究を中断するすべての患者は、その疾患進行が記録されなければならない。

すべての対象について、スクリーニング時に、胸部、腹部、及び骨盤のＣＴスキャンが必要とされる。臨床的に必要を示されるならば、スクリーニング時に、頸部ＣＴスキャンも取得されるべきである。ベースライン後のスキャンは、ベースラインでの疾患を実証したこれらの解剖学的な領域においてのみ実施されるべきである。臨床的完全奏功の場合、胸部、腹部、及び骨盤、並びに適切な場合には頸部の確認スキャンが必要とされる。

ＣＴスキャンは、静脈内（ｉ．ｖ．）造影剤を用いて取得されるべきである。患者がＣＴ ｉ．ｖ．造影薬剤に対する医学的禁忌を有することが分かっている又は研究中に禁忌が発生する場合、造影剤を用いないＣＴスキャンが取得されるべきである。鼠径部及び／又は大腿結節が存在する場合、骨盤ＣＴスキャンが、両鼠径部全体をカバーすることを確実にするためのあらゆる努力をするべきである。

ＣＴスキャンを実施することができない場合のみ、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）が許容されることとなる。ベースライン／スクリーニング時に測定される各病変は、比較に一貫性があるように、研究全体を通して同じ方法によって測定されなければならない。完全な詳細については、表５及び６を参照されたい。

記録された疾患進行、死亡、追跡調査からの脱落、又は同意の撤回以外の理由で治療を中断する患者については、記録された疾患進行、死亡、追跡調査からの脱落、又は同意の撤回に至るまで、ＶＡＹ７３６の投薬レジメンに応じた腫瘍評価を実施し続けなければならない。

微小残存病変（ＭＲＤ）が評価されることとなる。血液及び骨髄中のＭＲＤは、集中的なマルチパラメータフローサイトメトリーによって評価されることとなる。評価は、ベースライン時、及び疾患進行までの治療期間中に実施されることとなる。ＭＲＤ陰性は、６種のマーカーのコアパネル（すなわち、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ５、ＣＤ４３、ＣＤ７９ｂ、及びＣＤ８１）を含むＣＬＬ免疫表現型の検出に基づいて定義されることとなる（Ｈａｌｌｅｋ，Ｍ，Ｃｈｅｓｏｎ，ＢＤ，Ｃａｔｏｖｓｋｙ，Ｄ，ｅｔ ａｌ（２０１８）．ｉｗＣＬＬ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ，ａｎｄ ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＣＬＬ．Ｂｌｏｏｄ，１３１，２７４５－２７６０）。このようにして、患者は、白血球１０，０００個あたり＜１個のＣＬＬ細胞を有する血液又は骨髄を有するならば、検出不可能なＭＲＤを有する（ＭＲＤ陰性）と定義されることとなる。

表５及び６は、Ｈａｌｌｅｋ，Ｍ，Ｃｈｅｓｏｎ，ＢＤ，Ｃａｔｏｖｓｋｙ，Ｄ，ｅｔ ａｌ（２０１８）：ｉｗＣＬＬ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ，ａｎｄ ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＣＬＬ．Ｂｌｏｏｄ，１３１，２７４５－２７６０を参考にしている。

ＣＲ、完全寛解（基準のすべてが満たされなければならない）；ＰＤ、進行性疾患（Ａ群又はＢ群の基準のうちの少なくとも１つが満たされなければならない）；ＰＲ、部分寛解（ＰＲについては、Ａ群のパラメータのうちの少なくとも２つと、Ｂ群の１つのパラメータが、以前に異常であった場合に向上する必要があり；Ａ群とＢ群の両方の１つだけのパラメータが治療前に異常であった場合には、１つだけが向上する必要がある）；ＳＤ、病態安定（基準のすべてが満たされなければならず；全身症状単独ではＰＤは定義されない）。

２．１．１１．主要目的
主要目的は、ＶＡＹ７３６とイブルチニブとの組み合わせの安全性及び忍容性を特徴付けること、及び拡大のためのＭＴＤ／ＲＤを決定することである。

２．１．１２．副次的目的
副次的目的を、表７に記載する。

すべての有効性解析は、ＦＡＳに基づく。

拡大Ａ群及びＢ群についてのＣ９でのＣＲ率：Ｃ９にＩＷＣＬＬ基準（詳細については表５及び６を参照のこと）に従って研究者によって評価される、ＣＲを有する患者の割合が提供されることとなる。Ｃ９でのＣＲ率は、抗腫瘍活性の評価のための一次エンドポイントであり、ベイズモデリング手法を使用して各拡大群について解析されることとなる。

最小情報量のベータ分布を、パラメータａ＝０．２５及びｂ＝１を用いる事前分布として使用する。これにより、先験的に２０％という反応率が仮定される。

ＣＲ率についての事後要約（事後平均；９０％信用区間と、真のＣＲ率が以下に定義された活動性区間に入る事後確率が含まれる）が提供されることとなる：

反応率区間の事後確率：
［０，２０％）－臨床的に有意ではない
［２０％，４０％）－中程度の臨床的利益
［４０％，１００％］－優れた臨床的利益

さらに、正確な信頼区間（９０％ ＣＩ）も提供されることとなる。

拡大Ｂ群についてのイブルチニブ抵抗性変異のクリアランスは、治療中のアレル（ＢＴＫＣ４８１及び／又はＰＬＣγ２）を有する１％未満の変異と定義される。陰性変異を有する患者の割合が、対応する９０％の正確な信頼区間（ＣＩ）と共に提供されることとなる。

全奏効率（ＯＲＲ）は、ＩＷＣＬＬ基準（詳細については表５及び６を参照のこと）に従って研究者によって評価される、完全奏功（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）の最良総合効果（ＢＯＲ）と定義される。各拡大群についてのＯＲＲが、対応する９０％の正確な信頼区間（ＣＩ）と共に提供されることとなる。

無増悪期間（ＴＴＰ）は、治療の開始から、元となる癌に起因する最初に記録された進行又は死亡と定義されるイベントの日までの時間である。患者がイベントを有していなかったならば、無増悪期間は、最後の適切な疾患評価の日に打ち切られる。

ＴＴＰは、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法及び適切な要約統計量を使用して記載されることとなる。

２．２．結果
合計１５人の患者（年齢中央値：６５歳；ＥＣＯＧ ＰＳ ０：９３％）を、データカットオフ（２０２０年６月９日）まで治療した。全体として、１１人の患者は、組み合わせ治療を完了し、３人は中断し（主として）疾患進行に起因する）；１人の患者は、依然として治療中である。大多数の患者（７３％）は、ベースラインでイブルチニブ抵抗性変異（主として［８２％］ＢＴＫＣ４８１）を有しており、３３％は、≧４の事前レジメン（中央値：３、範囲：１～５）を受けており；事前イブルチニブの期間中央値は４．１年（範囲：０．２～８．３）であった。ベースラインの細胞遺伝学は、：ｄｅｌ（１７）（ｐ１３．１） ２７％、非変異ＩＧＨＶ ８０％、刺激された複雑核型（ｃｏｍｐｌｅｘ ｋａｒｙｏｔｙｐｅ）（≧３の異常） ８０％、ｄｅｌ（１３）（ｑ１４） ６０％、及び＋１２ ７％（相互排他的ではない）であった。

用量制限毒性は認められず、ＭＴＤには到達しなかった。合計１４人（９３％）の患者は、原因を問わずＡＥを経験した。４人（２７％）の患者は、好中球数の減少（ｎ＝３）、低リン血症（ｎ＝２）、白血球数の減少、白血球増多、リンパ球数の増加、高血圧、低カリウム血症、及び低マグネシウム血症（それぞれｎ＝１）を含めた、グレード≧３のＡＥを経験した。

Ｃ９Ｄ１での全奏効は、ＣＲは６人（４０％）の患者、ＳＤは４人（２７％）の患者、ＰＤは４人（２７％）の患者であり、１人（７％）の患者においては評価されなかった（依然として治療中である）。ＣＲ、ＳＤ、及びＰＤ群についての骨髄における平均ベースラインＣＬＬ細胞は、２７％（範囲：０．８～６０．６％）、１３％（範囲：２．５～２７％）、及び６６％（範囲：４７～７７．９％）であった。ＣＲを有する３人（２０％）の患者は、ＭＲＤ陰性を達成し、イブルチニブを含むＣＬＬ指向型治療を中断することが可能であった；これらの患者は、イブルチニブ中断後も１～１６か月間、ＣＲのままであった。血液ＭＲＤのベースラインからの変化率の中央値は、－９２．８％（範囲：－１００％；－１６．７％；図２）であり、骨髄ＭＲＤは、－８９．６％（範囲：－１００％；－３２．６％）であった。ベースラインイブルチニブ抵抗性変異を有しており、Ｃ９Ｄ１評価を受けた患者のうち、１人の患者（１／６）は、Ｃ９Ｄ１でのイブルチニブ抵抗性変異について陰性と判定された。ベースラインでイブルチニブ－抵抗性変異陰性であった患者は誰も（４／４）、Ｃ９Ｄ１まで変異が発生しなかった。

ＶＡＹ７３６濃度は、投与に伴って増大し、イブルチニブと組み合わせた反復投薬後に蓄積し、３ｍｇ／ｋｇ以上で線形のＰＫに達した。組織受容体占有率は、３ｍｇ／ｋｇ以上のＶＡＹ７３６用量について、＞９９％であった。遊離のＢＡＦＦは、蓄積して定常状態となり、用量との関連性はなかった。

２．３．結論
ＶＡＹ７３６＋イブルチニブは、許容し得る安全性プロフィールを有し、イブルチニブに対するＲ／Ｒ ＣＬＬを有する患者における有望な暫定的活性を示し、ＶＡＹ７３６アドオン治療によりイブルチニブを中断する可能性の臨床的エビデンスを提供した。第一選択のイブルチニブ及び他のイブルチニブ組み合わせを受けている患者におけるものを含めた、この組み合わせのさらなる調査は、進行中である。

本開示の１つ又は複数の実施形態の詳細は、上の随伴する説明に記述されている。本明細書に記載されたものと類似又は等価のあらゆる方法及び材料を、本開示の実施又は試験において使用することができるが、好ましい方法及び材料を、ここで記載する。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、この説明及び特許請求の範囲から明らかであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形には、文脈によって他に明確に指示されない限り、複数の指示内容が含まれる。他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、この開示が属する分野の技術者によって共通に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に引用したすべての特許及び刊行物を、参照によって組み込む。以下の実施例は、本開示の好ましい実施形態を、より十分に説明するために与えられる。これらの実施例は、添付の特許請求の範囲によって定義される開示された対象物の範囲を制限するものと少しも解釈されるべきではない。

本発明の様々な実施形態を以下に示す。
１．それを必要とする対象におけるＣＬＬの治療に使用するための、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片であって、治療有効用量で投与されることとなる抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片。
２．約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ、例えば約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることとなる、上記１に記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片。
３．それぞれ配列番号３、配列番号４、及び配列番号５からなる３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域と、それぞれ配列番号６、配列番号７、及び配列番号８からなる３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む、上記１又は２に記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片。
４．配列番号１の配列からなる重鎖可変領域と、配列番号２の配列からなる軽鎖可変領域とを含む、上記１～３のいずれかに記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片。
５．イアナルマブ又はその結合断片である、上記１～４のいずれかに記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片。
６．約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、又は約９ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることとなる、上記１～５のいずれかに記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片。
７．４週毎に（ｑ４ｗ）（＋／－３日）又は２週毎に（ｑ２ｗ）（＋／－３日）、それを必要とする対象に投与されることとなる、上記１～６のいずれかに記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片。
８．２週毎に（ｑ２ｗ）（＋／－３日）、約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることとなる、上記１～７のいずれかに記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片。
９．４週毎に（ｑ４ｗ）（＋／－３日）、約９ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることとなる、上記１～７のいずれかに記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片。
１０．それを必要とする対象に静脈内投与されることとなる、上記１～９のいずれかに記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片。
１１．ＢＴＫ阻害剤が、約２５ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日の用量で投与されることとなり、且つ抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、治療有効用量で投与されることとなる、（ｉ）ＢＴＫ阻害剤と（ｉｉ）抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片とを含む医薬的組み合わせ。
１２．前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ、例えば約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることとなる、上記１１に記載の医薬的組み合わせ。
１３．前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、それぞれ配列番号３、配列番号４、及び配列番号５からなる３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域と、それぞれ配列番号６、配列番号７、及び配列番号８からなる３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む、上記１１又は１２に記載の医薬的組み合わせ。
１４．前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、配列番号１の配列からなる重鎖可変領域と、配列番号２の配列からなる軽鎖可変領域とを含む、上記１１～１３のいずれかに記載の医薬的組み合わせ。
１５．前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、イアナルマブ又はその結合断片である、上記１１～１４のいずれかに記載の医薬的組み合わせ。
１６．前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、又は約９ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることとなる、上記１１～１５のいずれかに記載の医薬的組み合わせ。
１７．前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、４週毎に（ｑ４ｗ）（＋／－３日）又は２週毎に（ｑ２ｗ）（＋／－３日）、それを必要とする対象に投与されることとなる、上記１１～１６のいずれかに記載の医薬的組み合わせ。
１８．前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、２週毎に（ｑ２ｗ）（＋／－３日）、約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることとなる、上記１１～１７のいずれかに記載の医薬的組み合わせ。
１９．前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、４週毎に（ｑ４ｗ）（＋／－３日）、約９ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることとなる、上記１１～１７のいずれかに記載の医薬的組み合わせ。
２０．前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、それを必要とする対象に、静脈内投与されることとなる、上記１１～１９のいずれかに記載の医薬的組み合わせ。
２１．前記ＢＴＫ阻害剤が、約２５ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日の用量で投与されることとなり、且つ、前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、治療有効用量で投与されることとなる、それを必要とする対象におけるＣＬＬの治療に使用するための、（ｉ）ＢＴＫ阻害剤と（ｉｉ）抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片とを含む医薬的組み合わせ。
２２．前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、１サイクルあたり少なくとも１回投与され、且つ各サイクルが２８日である、上記２１に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
２３．少なくとも６サイクル間投与される、上記２１又は２２に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
２４．前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、６サイクル間のみ投与される、上記２１～２３のいずれかに記載の使用のための医薬的組み合わせ。
２５．前記ＢＴＫ阻害剤が、少なくとも８サイクル間投与される、上記２１～２４のいずれかに記載の使用のための医薬的組み合わせ。
２６．前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、４週毎に（ｑ４ｗ）（＋／－３日）又は２週毎に（ｑ２ｗ）（＋／－３日）投与される、上記２１～２５のいずれかに記載の使用のための医薬的組み合わせ。
２７．前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、それぞれ配列番号３、配列番号４、及び配列番号５からなる３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域と、それぞれ配列番号６、配列番号７、及び配列番号８からなる３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む、上記２１～２６のいずれかに記載の使用のための医薬的組み合わせ。
２８．前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、配列番号１の配列からなる重鎖可変領域と、配列番号２の配列からなる軽鎖可変領域とを含む、上記２１～２７のいずれかに記載の使用のための医薬的組み合わせ。
２９．前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、イアナルマブ又はその結合断片である、上記２１～２８のいずれかに記載の使用のための医薬的組み合わせ。
３０．前記ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、オルムチニブ、ＢＭＳ－９８６１４２、チラブルチニブ、エボブルチニブ、フェネブルチニブ、ベカブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＡＢＢＶ－１０５、ＴＡＳ５３１５、ＡＰＱ５３１、Ｍ７５８３、ＳＨＲ１４５９、ＣＴ－１５３０、ＴＧ－１７０１、ＢＩＩＢ０６８、ＳＡＲ４４２１６８、ＡＣ００５８、ＤＴＲＭＷＸＨＳ－１２、ＧＤＣ－０８３４、ＲＮ－４８６、又はその薬学的に許容し得る塩である、上記１～１０のいずれかに記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片、上記１１～２０のいずれかに記載の医薬的組み合わせ、又は上記２１～２９のいずれかに記載の使用のための医薬的組み合わせ。
３１．前記ＢＴＫ阻害剤の１日用量が、約１５～１０００ｍｇ／日、約４０～８４０ｍｇ／日、約５０～８００ｍｇ／日、約８０～７５０ｍｇ／日、約１００～６２５ｍｇ／日、約１２５～６００ｍｇ／日、約１４０～４８０ｍｇ／日、約１６０～４２０ｍｇ／日、約２００～４００ｍｇ／日、約２５０～３７５ｍｇ／日、約２８０～３２０ｍｇ／日である、上記１～１０のいずれかに記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片、上記１１～２０のいずれかに記載の医薬的組み合わせ、又は上記２１～３０のいずれかに記載の使用のための医薬的組み合わせ。
３２．前記ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ又はその薬学的に許容し得る塩である、上記１１～２０のいずれかに記載の医薬的組み合わせ、又は上記２１～３１のいずれかに記載の使用のための医薬的組み合わせ。
３３．前記イブルチニブ又はその薬学的に許容し得る塩の１日用量が、約１４０ｍｇ～約８４０ｍｇ、又は約２８０ｍｇ～約７００ｍｇ、好ましくは約４２０ｍｇである、上記１１～２０のいずれかに記載の医薬的組み合わせ、又は上記３２に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
３４．前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ、例えば約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることとなる、上記２１～３３のいずれかに記載の医薬的組み合わせ。
３５．前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、又は約９ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることとなる、上記２１～３４のいずれかに記載の使用のための医薬的組み合わせ。
３６．前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、２週毎に（ｑ２ｗ）（＋／－３日）、約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることとなる、上記２１～３５のいずれかに記載の医薬的組み合わせ。
３７．前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、４週毎に（ｑ４ｗ）（＋／－３日）、約９ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることとなる、上記２１～３５のいずれかに記載の医薬的組み合わせ。
３８．前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、それを必要とする対象に静脈内投与されることとなる、上記２１～３７のいずれかに記載の使用のための医薬的組み合わせ。
３９．前記対象が、少なくとも約１年間、ＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブを受けており、且つ完全奏功を達成することができていない、上記１～１０のいずれかに記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片、上記１１～２０のいずれかに記載の医薬的組み合わせ、又は上記２１～３８のいずれかに記載の使用のための医薬的組み合わせ。
４０．ＣＬＬが、再発／難治性（Ｒ／Ｒ ＣＬＬ）である、上記１～１０のいずれかに記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片、上記１１～２０のいずれかに記載の医薬的組み合わせ、又は上記２１～３９のいずれかに記載の使用のための医薬的組み合わせ。
４１．前記対象が、ＢＴＫ阻害剤に対する抵抗性を与える変異を有する、上記１～１０のいずれかに記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片、上記１１～２０のいずれかに記載の医薬的組み合わせ、又は上記２１～４０のいずれかに記載の使用のための医薬的組み合わせ。
４２．前記抵抗性変異が、≧１％変異アレル頻度、又は増大する変異アレル頻度を有する少なくとも４週あけた２つの別の測定値を用いて＜１％である、上記４１に記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片、上記４１に記載の医薬的組み合わせ、又は上記４１に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
４３．前記抵抗性変異が、ＢＴＫ、ＰＬＣＧ２、及び／又はＴＰ５３遺伝子中にある、上記４１又は４２に記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片、上記４１又は４２に記載の医薬的組み合わせ、又は上記４１又は４２に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
４４．上記１～１０のいずれかに記載の、投与されることとなる医薬品の製造のための、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片の使用。
４５．（ｉ）と（ｉｉ）が、上記１１～２０のいずれかで定義された通りに投与される、医薬品の製造のための（ｉ）ＢＴＫ阻害剤と（ｉｉ）抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片の使用。
４６．（ｉ）と（ｉｉ）が、上記２１～４２のいずれかで定義された通りに投与される、ＣＬＬの治療のための医薬品の製造のための（ｉ）ＢＴＫ阻害剤と（ｉｉ）抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片の使用。
４７．それを必要とする対象におけるＣＬＬの治療のための方法であって、上記１～１０のいずれかに記載の抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片を対象に投与することを含む方法。
４８．それを必要とする対象におけるＣＬＬの治療のための方法であって、上記１１～４２のいずれかに記載の医薬的組み合わせを対象に投与することを含む方法。

Claims (48)

1. それを必要とする対象におけるＣＬＬの治療に使用するための、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片であって、治療有効用量で投与されることとなる抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片。
2. 約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ、例えば約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることとなる、請求項１に記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片。
3. それぞれ配列番号３、配列番号４、及び配列番号５からなる３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域と、それぞれ配列番号６、配列番号７、及び配列番号８からなる３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１又は２に記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片。
4. 配列番号１の配列からなる重鎖可変領域と、配列番号２の配列からなる軽鎖可変領域とを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片。
5. イアナルマブ又はその結合断片である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片。
6. 約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、又は約９ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることとなる、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片。
7. ４週毎に（ｑ４ｗ）（＋／－３日）又は２週毎に（ｑ２ｗ）（＋／－３日）、それを必要とする対象に投与されることとなる、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片。
8. ２週毎に（ｑ２ｗ）（＋／－３日）、約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることとなる、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片。
9. ４週毎に（ｑ４ｗ）（＋／－３日）、約９ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることとなる、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片。
10. それを必要とする対象に静脈内投与されることとなる、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片。
11. ＢＴＫ阻害剤が、約２５ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日の用量で投与されることとなり、且つ抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、治療有効用量で投与されることとなる、（ｉ）ＢＴＫ阻害剤と（ｉｉ）抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片とを含む医薬的組み合わせ。
12. 前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ、例えば約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることとなる、請求項１１に記載の医薬的組み合わせ。
13. 前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、それぞれ配列番号３、配列番号４、及び配列番号５からなる３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域と、それぞれ配列番号６、配列番号７、及び配列番号８からなる３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１１又は１２に記載の医薬的組み合わせ。
14. 前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、配列番号１の配列からなる重鎖可変領域と、配列番号２の配列からなる軽鎖可変領域とを含む、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の医薬的組み合わせ。
15. 前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、イアナルマブ又はその結合断片である、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の医薬的組み合わせ。
16. 前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、又は約９ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることとなる、請求項１１～１５のいずれか一項に記載の医薬的組み合わせ。
17. 前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、４週毎に（ｑ４ｗ）（＋／－３日）又は２週毎に（ｑ２ｗ）（＋／－３日）、それを必要とする対象に投与されることとなる、請求項１１～１６のいずれか一項に記載の医薬的組み合わせ。
18. 前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、２週毎に（ｑ２ｗ）（＋／－３日）、約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることとなる、請求項１１～１７のいずれか一項に記載の医薬的組み合わせ。
19. 前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、４週毎に（ｑ４ｗ）（＋／－３日）、約９ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることとなる、請求項１１～１７のいずれか一項に記載の医薬的組み合わせ。
20. 前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、それを必要とする対象に、静脈内投与されることとなる、請求項１１～１９のいずれか一項に記載の医薬的組み合わせ。
21. 前記ＢＴＫ阻害剤が、約２５ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日の用量で投与されることとなり、且つ、前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、治療有効用量で投与されることとなる、それを必要とする対象におけるＣＬＬの治療に使用するための、（ｉ）ＢＴＫ阻害剤と（ｉｉ）抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片とを含む医薬的組み合わせ。
22. 前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、１サイクルあたり少なくとも１回投与され、且つ各サイクルが２８日である、請求項２１に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
23. 少なくとも６サイクル間投与される、請求項２１又は２２に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
24. 前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、６サイクル間のみ投与される、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
25. 前記ＢＴＫ阻害剤が、少なくとも８サイクル間投与される、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
26. 前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、４週毎に（ｑ４ｗ）（＋／－３日）又は２週毎に（ｑ２ｗ）（＋／－３日）投与される、請求項２１～２５のいずれか一項に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
27. 前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、それぞれ配列番号３、配列番号４、及び配列番号５からなる３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域と、それぞれ配列番号６、配列番号７、及び配列番号８からなる３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む、請求項２１～２６のいずれか一項に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
28. 前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、配列番号１の配列からなる重鎖可変領域と、配列番号２の配列からなる軽鎖可変領域とを含む、請求項２１～２７のいずれか一項に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
29. 前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、イアナルマブ又はその結合断片である、請求項２１～２８のいずれか一項に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
30. 前記ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、オルムチニブ、ＢＭＳ－９８６１４２、チラブルチニブ、エボブルチニブ、フェネブルチニブ、ベカブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＡＢＢＶ－１０５、ＴＡＳ５３１５、ＡＰＱ５３１、Ｍ７５８３、ＳＨＲ１４５９、ＣＴ－１５３０、ＴＧ－１７０１、ＢＩＩＢ０６８、ＳＡＲ４４２１６８、ＡＣ００５８、ＤＴＲＭＷＸＨＳ－１２、ＧＤＣ－０８３４、ＲＮ－４８６、又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片、請求項１１～２０のいずれか一項に記載の医薬的組み合わせ、又は請求項２１～２９のいずれか一項に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
31. 前記ＢＴＫ阻害剤の１日用量が、約１５～１０００ｍｇ／日、約４０～８４０ｍｇ／日、約５０～８００ｍｇ／日、約８０～７５０ｍｇ／日、約１００～６２５ｍｇ／日、約１２５～６００ｍｇ／日、約１４０～４８０ｍｇ／日、約１６０～４２０ｍｇ／日、約２００～４００ｍｇ／日、約２５０～３７５ｍｇ／日、約２８０～３２０ｍｇ／日である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片、請求項１１～２０のいずれか一項に記載の医薬的組み合わせ、又は請求項２１～３０のいずれか一項に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
32. 前記ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１１～２０のいずれか一項に記載の医薬的組み合わせ、又は請求項２１～３１のいずれか一項に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
33. 前記イブルチニブ又はその薬学的に許容し得る塩の１日用量が、約１４０ｍｇ～約８４０ｍｇ、又は約２８０ｍｇ～約７００ｍｇ、好ましくは約４２０ｍｇである、請求項１１～２０のいずれか一項に記載の医薬的組み合わせ、又は請求項３２に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
34. 前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ、例えば約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることとなる、請求項２１～３３のいずれか一項に記載の医薬的組み合わせ。
35. 前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、又は約９ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることとなる、請求項２１～３４のいずれか一項に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
36. 前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、２週毎に（ｑ２ｗ）（＋／－３日）、約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることとなる、請求項２１～３５のいずれか一項に記載の医薬的組み合わせ。
37. 前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、４週毎に（ｑ４ｗ）（＋／－３日）、約９ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることとなる、請求項２１～３５のいずれか一項に記載の医薬的組み合わせ。
38. 前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片が、それを必要とする対象に静脈内投与されることとなる、請求項２１～３７のいずれか一項に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
39. 前記対象が、少なくとも約１年間、ＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブを受けており、且つ完全奏功を達成することができていない、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片、請求項１１～２０のいずれか一項に記載の医薬的組み合わせ、又は請求項２１～３８のいずれか一項に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
40. ＣＬＬが、再発／難治性（Ｒ／Ｒ ＣＬＬ）である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片、請求項１１～２０のいずれか一項に記載の医薬的組み合わせ、又は請求項２１～３９のいずれか一項に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
41. 前記対象が、ＢＴＫ阻害剤に対する抵抗性を与える変異を有する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片、請求項１１～２０のいずれか一項に記載の医薬的組み合わせ、又は請求項２１～４０のいずれか一項に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
42. 前記抵抗性変異が、≧１％変異アレル頻度、又は増大する変異アレル頻度を有する少なくとも４週あけた２つの別の測定値を用いて＜１％である、請求項４１に記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片、請求項４１に記載の医薬的組み合わせ、又は請求項４１に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
43. 前記抵抗性変異が、ＢＴＫ、ＰＬＣＧ２、及び／又はＴＰ５３遺伝子中にある、請求項４１又は４２に記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片、請求項４１又は４２に記載の医薬的組み合わせ、又は請求項４１又は４２に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
44. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の、投与されることとなる医薬品の製造のための、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片の使用。
45. （ｉ）と（ｉｉ）が、請求項１１～２０のいずれか一項で定義された通りに投与される、医薬品の製造のための（ｉ）ＢＴＫ阻害剤と（ｉｉ）抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片の使用。
46. （ｉ）と（ｉｉ）が、請求項２１～４２のいずれか一項で定義された通りに投与される、ＣＬＬの治療のための医薬品の製造のための（ｉ）ＢＴＫ阻害剤と（ｉｉ）抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片の使用。
47. それを必要とする対象におけるＣＬＬの治療のための方法であって、請求項１～１０のいずれか一項に記載の抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその結合断片を対象に投与することを含む方法。
48. それを必要とする対象におけるＣＬＬの治療のための方法であって、請求項１１～４２のいずれか一項に記載の医薬的組み合わせを対象に投与することを含む方法。
    

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