JP2023535744A - 片頭痛の治療 - Google Patents

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Abstract

本開示は、アトゲパント又はその薬学的に許容される塩の投与による、片頭痛の治療のための方法を提供する。

Description

本開示は、片頭痛を治療するための薬剤及び方法に関する。
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年７月２９日に出願された仮出願第６３／１０３，３５３号、２０２０年８月２６日に出願された仮出願第６３／０７０，４４９号、２０２０年１０月２日に出願された仮出願第６３／０８７，１７５号、２０２０年１０月１５日に出願された仮出願第６３／０９２，２１１号、２０２０年１２月２２日に出願された仮出願第６３／１２９，３６２号、及び２０２１年４月２０日に出願された仮出願第６３／２０１，２５４号の利益を主張し、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
片頭痛は、非常に蔓延しており、重度で、障害を引き起こす神経学的状態であり、効果的な治療に対する重大な満たされていないニーズを伴う。（Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｐ．Ｒ．＆Ｇｏａｄｓｂｙ，Ｐ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２０１８）。片頭痛は、世界中で１０億人を超える人々に影響を及ぼし、２０１６年のＧｌｏｂａｌ Ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ研究において、障害の第２の主要原因として報告された。ＧＢＤ ２０１９ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｉｎｊｕｒｉｅｓ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｏｒｓ．Ｇｌｏｂａｌ Ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ ３６９ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ ｉｎｊｕｒｉｅｓ ｉｎ ２０４ ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ ａｎｄ ｔｅｒｒｉｔｏｒｉｅｓ，１９９０－２０１９：ａ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｇｌｏｂａｌ Ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｔｕｄｙ ２０１９，Ｌａｎｃｅｔ ２０２０；３９６：１２０４－２２を参照されたい。
発作が頻繁であるか又は障害を引き起こす場合、予防が片頭痛治療の焦点になる。現在の片頭痛の予防的治療には、バルプロ酸、フルナリジン、トピラメート、及びプロプラノロールなどの経口薬、並びにカルシトニン遺伝子関連ペプチド（calcitonin gene-related peptide、ＣＧＲＰ）を標的とするモノクローナル抗体などの注射薬による治療が含まれる。
現在利用可能なＣＧＲＰを標的とした予防的治療は、注射によって投与されるモノクローナル抗体に限定されている。経口ＣＧＲＰ治療は、急性治療に対して承認されているが、予防的治療に対しては承認されておらず、患者及び医師は、圧倒的に、経口片頭痛予防薬を処方しており、治療ギャップを示唆している。片頭痛を予防的に治療するために経口ＣＧＲＰ治療を使用するための最適化及び標的化された方法論及び投薬レジメンが、依然として必要とされている。
実施形態において、本開示は、片頭痛を予防的に治療する方法であって、アトゲパント又はその薬学的に許容される塩を、１０ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、又は６０ｍｇ ＱＤの量で、治療を必要とする患者に投与することを伴う、方法を提供する。
実施形態において、本開示は、片頭痛を予防的に治療する方法であって、アトゲパント又はその薬学的に許容される塩を、１０ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、又は６０ｍｇ ＱＤの量で投与することを伴い、アトゲパントによる治療が、治療なしに対して少なくとも３．６日、又は少なくとも３．８日、又は少なくとも４．２日の平均月間片頭痛日数の低減をもたらす、方法を提供する。
実施形態において、本開示は、片頭痛を予防的に治療する方法であって、アトゲパント又はその薬学的に許容される塩を、１０ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、又は６０ｍｇ ＱＤの量で投与することを伴い、予防的治療が、治療なしに対して少なくとも３．９日、又は少なくとも４日、又は少なくとも４．２日の平均月間頭痛日数の低減をもたらす、方法を提供する。
実施形態において、本開示は、片頭痛を予防的に治療する方法であって、アトゲパント又はその薬学的に許容される塩を、１０ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、又は６０ｍｇ ＱＤの量で投与することを伴い、予防的治療が、治療なしに対して少なくとも３．６日又は少なくとも３．８日の平均月間急性投薬使用日数の低減をもたらす、方法を提供する。
実施形態において、本開示は、片頭痛を予防的に治療する方法であって、アトゲパント又はその薬学的に許容される塩を、１０ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、又は６０ｍｇ ＱＤの量で投与することを伴い、予防的治療が、治療なしに対して少なくとも５０％の月間片頭痛日数の低減をもたらす、方法を提供する。
研究ＡにおけるｍＩＴＴ集団についての二重盲検治療期間中の月間片頭痛日数（反復測定のためのＭＭＲＭ混合効果モデル）におけるベースラインからの変化の最小二乗平均（＋／－最小二乗の標準誤差（standard error、ＳＥ））を示す。３つ全てのアトゲパント用量にわたって平均月間片頭痛日数の著しい低減があった。 研究ＡにおけるｍＩＴＴ集団についての二重盲検治療期間中の月間片頭痛日数（反復測定のためのＭＭＲＭ混合効果モデル）におけるベースラインからの変化の最小二乗平均（＋／－最小二乗の標準誤差（standard error、ＳＥ））を示す。３つ全てのアトゲパント用量にわたって平均月間片頭痛日数の著しい低減があった。 治療群による１２週間にわたる月間片頭痛日数におけるベースラインからの変化の分布を示す。アトゲパントの全ての用量についてプラセボを超える治療利益は、平均月間片頭痛日数におけるベースラインからの変化の範囲にわたって見られる。 治療群による１２週間にわたる月間片頭痛日数におけるベースラインからのＬＳ平均変化を示す。 治療群による最初の月（１～４週目）の間の週間片頭痛日数におけるベースラインからの平均変化を示す。 治療の第１週の間、毎日片頭痛を有する参加者の割合（ｍＩＴＴ集団）を示す。アトゲパントは、３つの４週間間隔の各々、最初の４週間間隔中の各週、及び治験薬開始後の最初の丸１日という早い時期における統計的に有意な低減を含む、片頭痛日数の早期の持続的な低減を提供した。 ｍＩＴＴ集団についての月間片頭痛日数の３ヶ月平均におけるベースラインからの低減パーセントについての応答プロファイルを示す。 プラセボ、アトゲパント１０ｍｇ、アトゲパント３０ｍｇ、及びアトゲパント６０ｍｇについて、３ヶ月平均月間片頭痛日数（monthly migraine days、ＭＭＤ）が５０％以上低減した参加者のパーセントを示す。月間片頭痛日数の３ヶ月平均において５０％以上の低減を達成した患者の割合に関して、３つ全てのアトゲパント用量は、プラセボに対して著しく大きな５０％レスポンダー率を有し、プラセボと比較した場合、全ての用量にわたって月間片頭痛日数の少なくとも５０％の低減を達成するレスポンダーの割合はほぼ２倍であった。 月間片頭痛日数の１２週間平均において、２５％以上、５０％以上、７５％以上、及び１００％のレスポンダー率を達成する参加者の割合を示す。 １２週間平均ＭＭＤにおけるベースラインからの低減パーセントの累積分布関数グラフを示す。 １２週間の治療期間にわたって、１ヶ月目（１～４週目）、２ヶ月目（５～８週目）、及び３ヶ月目（９～１２週目）について、平均月間片頭痛日数が２５％以上低減した参加者の割合を示す。 月間片頭痛日数が５０％以上、７５％以上、及び１００％低減した参加者の割合を示す。 １ヶ月当たりの中等度／重度頭痛日数におけるベースラインからの平均変化（ｍＩＴＴ集団）を示す。 １ヶ月当たりの月間頭痛日数におけるベースラインからの平均変化を示す。 アトゲパント１０ｍｇ、アトゲパント３０ｍｇ、アトゲパント６０ｍｇ、及びプラセボについて、１２週間の治療期間にわたる平均月間急性投薬使用日数におけるベースラインからのＬＳ平均変化（ＳＥ）を示す。 アトゲパント１０ｍｇ、アトゲパント３０ｍｇ、アトゲパント６０ｍｇ、及びプラセボについて、第１の治療期間（１～４週目）、第２の治療期間（５～８週目）、及び第３の治療期間（９～１２週目）の間の急性投薬使用日数におけるベースラインからのＬＳ平均変化を示す。 アトゲパント１０ｍｇ、アトゲパント３０ｍｇ、アトゲパント６０ｍｇ、及びプラセボについて、第１の治療期間（１～４週目）、第２の治療期間（５～８週目）、及び第３の治療期間（９～１２週目）の間の平均累積頭痛時間におけるベースラインからのＬＳ平均低減を示す。 ３つ全てのアトゲパント用量及びプラセボについて、４週目、８週目、及び１２週目の片頭痛特異的生活の質質問表の役割機能－制限ドメインスコアを示す。プラセボに対する有意差は、評価された最も早い時点（４週目）で観察され、治療期間を通して見られた。全てのアトゲパント群は、４週目、８週目、及び１２週目にＭＳＱ ｖ２．１ドメイン間で群内最小重要差を達成した。 長期アトゲパント治療の安全性及び忍容性を評価する研究（研究Ｂ）のデザインの概略図を提供する。 アトゲパントの５２週間の長期安全性研究における経時的な片頭痛日数におけるベースラインからのＬＳ平均変化（ｍＩＴＴ集団）を示す。６０ｍｇアトゲパントの投与は、１ヶ月目における月間片頭痛日数の急速な低減をもたらし、５２週目まで経時的な追加の段階的改善を伴った。 アトゲパントの５２週間の長期安全性研究における各月の期間における月間急性投薬使用日数におけるベースラインからのＬＳ平均変化（ｍＩＴＴ集団）を示す。６０ｍｇアトゲパントの投与は、１ヶ月目における月間急性投薬使用日数の急速な低減をもたらし、５２週目まで経時的な追加の段階的改善を伴った。 各月の期間における月間片頭痛日数における５０％以上の改善（低減）（ｍＩＴＴ集団）の結果を示す。 前兆を伴う又は伴わない反復性片頭痛を有する成人患者におけるアトゲパントの５２週間の多施設、非盲検治験（研究Ｂ）において、月間片頭痛日数（ＭＭＤ）が５０％以上、７５％以上、及び１００％以上低減したレスポンダーの割合（ｍＩＴＴ集団、観察された症例）を示す。 ＡＩＭ－Ｄ月間ＰＤＡドメインスコアにおけるベースラインからの変化：日常活動のパフォーマンスにおける障害の低減（ｍＩＴＴ集団）を示す。 前兆を伴う又は伴わない反復性片頭痛を有する成人患者におけるアトゲパントの５２週間の多施設、非盲検、５２週間の長期安全性治験（研究Ｂ）にわたる、ＡＩＭ－Ｄ月間ＰＩドメインスコアにおけるベースラインからの変化：身体的障害の低減（ｍＩＴＴ集団）を示す。 前兆を伴う又は伴わない反復性片頭痛を有する成人患者におけるアトゲパントの５２週間の多施設、非盲検治験（研究Ｂ）にわたる、ＭＳＱ ｖ２．１－ＲＦＲドメインスコアにおけるベースラインからのＬＳ平均変化（ｍＩＴＴ集団、ＭＭＲＭ分析）を示す。所見は、最初の１２週間にわたって急速な改善を示し、１２週目～５２週目まで持続した改善を示した。全体を通して非ゼロ信頼区間は、評価された各時点における有意な改善を示す。 ＨＩＴ－６総スコアにおけるベースラインからの変化（ｍＩＴＴ集団）を示す。 研究Ａ（安全性集団）についての二重盲検治療期間の終了時の体重（ｋｇ）におけるベースラインからの変化率についてのＣＤＦプロットを示す。統計的に有意な体重減少が、プラセボと比較して、アトゲパント３０ｍｇの１日１回群及び６０ｍｇの１日１回群において観察された。 研究Ｂ（安全性集団）についての非盲検治療期間の終了時の体重（ｋｇ）におけるベースラインからの変化率についてのＣＤＦプロットを示す。図２０に示されるように、５２週間の治療期間にわたるアトゲパントによる治療は、体重減少と関連していた。 研究Ｂ長期安全性研究における安全性集団についての体重減少のＣＤＦプロットを示す。特に、図２１は、３ヶ月での長期安全性研究における安全性集団についての体重減少のＣＤＦプロットである。 研究Ｂ長期安全性研究における安全性集団についての体重減少のＣＤＦプロットを示す。図２２は、６ヶ月での長期安全性研究における安全性集団についての体重減少のＣＤＦプロットである。 研究Ｂ長期安全性研究における安全性集団についての体重減少のＣＤＦプロットを示す。図２３は、９ヶ月での長期安全性研究における安全性集団についての体重減少のＣＤＦプロットである。 研究Ｂ長期安全性研究における安全性集団についての体重減少のＣＤＦプロットを示す。図２４は、１２ヶ月での長期安全性研究における安全性集団の体重減少のＣＤＦプロットである。
本開示は、片頭痛の治療を必要とする患者においてそれを行うための方法を提供する。実施形態において、本開示は、片頭痛に罹患している患者の予防的治療のための方法を提供する。実施形態において、本開示は、片頭痛の治療のための方法であって、予防有効量のアトゲパント又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。アトゲパントの構造を以下に示す。
アトゲパントは、経口投与することができる低分子ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストであり、２時間で最大血漿濃度に達し、半減期はおよそ１１時間である。
予防的治療は、片頭痛発作の頻度及び強度を低減することができる。実施形態において、予防的方法は、頭痛を含む片頭痛発作と関連する症状からの解放をもたらし得る。実施形態において、アトゲパントの投与は、少ない症状又は低減した強度の症状を提供し得る。実施形態において、片頭痛の非頭痛症状を低減又は排除することができる。実施形態において、本開示の予防方法は、片頭痛発作中に患者が経験する症状の全範囲を対象とし、片頭痛発作と関連する頭痛の予防だけを対象とするわけではない。
片頭痛の予防的治療のための指標は、アメリカ神経学会（American Academy of Neurology）によって公表されている。Ｕｐｄａｔｅ：Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｅｐｉｓｏｄｉｃ Ｍｉｇｒａｉｎｅ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１２を参照されたい。予防的治療は、一般に、１ヶ月当たり２回以上の片頭痛発作を患う患者に対して提案される。予防的治療はまた、より強力であるか又は更には障害を引き起こす片頭痛発作をあまり頻繁に経験しない患者のために使用され得る。
実施形態において、治療を必要とする患者は、例えば、副鼻腔炎、悪心、鼻咽頭炎、羞明、食欲の変化、認知及び集中困難、四肢の冷え、下痢又は他の腸の変化、興奮又は被刺激性、疲労、頻尿、記憶の変化、衰弱、あくび、伸び、輝点又は光の閃光を見ること、視力喪失、暗点を見ること、ピリピリ感、会話障害、失語症、耳鳴、胃内容うっ滞、頭部の片側又は両側の拍動又はズキズキ痛、光、音、又は臭いに対する極度の感受性、身体活動中の疼痛の悪化、及び嘔吐、腹痛又は胸焼け、食欲不振、意識朦朧、かすみ目、及び失神を含む、１つ以上の片頭痛の症状に罹患し得る。実施形態において、予防有効量のアトゲパントの投与は、症状の改善、頻度の低減、又は強度の低減をもたらす。
実施形態において、本開示は、片頭痛の予防的治療のための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアトゲパント又はその薬学的に許容される塩を定期的に投与することを含む、方法を提供する。実施形態において、アトゲパントは、１０ｍｇの１日１回用量で経口投与される。実施形態において、アトゲパントは、３０ｍｇの１日１回用量で経口投与される。実施形態において、アトゲパントは、６０ｍｇの１日１回用量で経口投与される。実施形態において、アトゲパントは、１０ｍｇの１日１回用量で経口投与される。実施形態において、アトゲパントは、１０ｍｇの１日１回用量で少なくとも４週間、又は少なくとも８週間、又は少なくとも１２週間、又は少なくとも１６週間、又は少なくとも２０週間、又は少なくとも２４週間、又は少なくとも２８週間、又は少なくとも３２週間、又は少なくとも３６週間、又は少なくとも４０週間、又は少なくとも４４週間、又は少なくとも４８週間、又は少なくとも５２週間、経口投与される。
実施形態において、アトゲパントは、３０ｍｇの１日１回用量で経口投与される。実施形態において、アトゲパントは、３０ｍｇの１日１回用量で少なくとも４週間、又は少なくとも８週間、又は少なくとも１２週間、又は少なくとも１６週間、又は少なくとも２０週間、又は少なくとも２４週間、又は少なくとも２８週間、又は少なくとも３２週間、又は少なくとも３６週間、又は少なくとも４０週間、又は少なくとも４４週間、又は少なくとも４８週間、又は少なくとも５２週間、経口投与される。
実施形態において、アトゲパントは、６０ｍｇの１日１回用量で経口投与される。実施形態において、アトゲパントは、６０ｍｇの１日１回用量で少なくとも４週間、又は少なくとも８週間、又は少なくとも１２週間、又は少なくとも１６週間、又は少なくとも２０週間、又は少なくとも２４週間、又は少なくとも２８週間、又は少なくとも３２週間、又は少なくとも３６週間、又は少なくとも４０週間、又は少なくとも４４週間、又は少なくとも４８週間、又は少なくとも５２週間、経口投与される。
実施形態において、アトゲパント又はその薬学的に許容される塩は、アトゲパント又はその薬学的に許容される塩による治療に感受性があると特定された患者に投与される。反復性片頭痛に罹患している患者は、１ヶ月、２ヶ月、又は３ヶ月の治療期間後に、患者が、片頭痛若しくは推定片頭痛日数の少なくとも７０％の低減、又は片頭痛若しくは推定片頭痛日数の少なくとも７５％の低減、少なくとも８０％の低減、少なくとも８５％の低減、少なくとも９０％の低減、少なくとも９５％の低減、若しくは１００％の低減を達成する場合、アトゲパント（例えば、１０ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、又は６０ｍｇ ＱＤ）による治療に感受性であるとみなされ得る。
実施形態において、アトゲパント又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも１ヶ月間、又は少なくとも２ヶ月間、又は少なくとも３ヶ月間、反復性片頭痛に罹患している患者に投与され、治療なしに対して少なくとも３少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．５少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．６少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．７少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．８少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも４少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも４．２少ない平均月間片頭痛日数をもたらす。
実施形態において、本開示は、片頭痛を予防するための方法、例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛を予防するための方法であって、アトゲパントを１０ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、又は６０ｍｇ ＱＤの量で投与することを含み、平均月間片頭痛日数の低減をもたらす、方法を提供する。実施形態において、治療は、少なくとも３．４少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．５少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．６少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．７少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．８少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも４少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも４．２少ない平均月間片頭痛日数をもたらす。
実施形態において、本開示は、片頭痛を予防するための方法（例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数を有する患者における片頭痛を予防するための方法）であって、アトゲパントが、１０ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、又は６０ｍｇ ＱＤの量でヒト患者集団に投与され、平均月間片頭痛日数の低減をもたらす、方法を提供する。実施形態において、治療は、少なくとも３．４少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．５少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．６少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．７少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．８少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも４少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも４．２少ない平均月間片頭痛日数をもたらす。実施形態において、ヒト患者集団における患者の少なくとも約７０％は、少なくとも１つの事前の予防的片頭痛療法を受けている。実施形態において、アトゲパントは、少なくとも１ヶ月間、又は少なくとも２ヶ月間、又は少なくとも３ヶ月間投与される。
例えば、実施形態において、本開示は、片頭痛を予防的に治療するための方法であって、アトゲパントを１０ｍｇ ＱＤの量で投与することを含み、平均月間片頭痛日数の低減をもたらす、方法を提供する。実施形態において、治療は、少なくとも３．４少ない月間片頭痛日数、又は少なくとも３．５少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．６少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．６５少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．６９少ない平均月間片頭痛日数をもたらす。
実施形態において、本開示は、片頭痛を予防するための方法、例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛を予防するための方法であって、アトゲパントを１０ｍｇ ＱＤの量で投与することを含み、平均月間片頭痛日数の低減をもたらす、方法を提供する。実施形態において、アトゲパントを投与することは、少なくとも３．４少ない月間片頭痛日数、又は少なくとも３．５少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．６少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．６５少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．６９少ない平均月間片頭痛日数をもたらす。
実施形態において、本開示は、片頭痛を予防するための方法、例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛を予防するための方法であって、アトゲパントを１０ｍｇ ＱＤの量で投与することを含み、平均月間片頭痛日数の低減をもたらす、方法を提供する。実施形態において、集団における患者の少なくとも約７０％は、少なくとも１つの事前の予防的片頭痛療法を受けている。実施形態において、アトゲパントを投与することは、少なくとも３．４少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．５少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．６少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．６５少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．６９少ない平均月間片頭痛日数をもたらす。
実施形態において、本開示は、片頭痛を予防的に治療するための方法であって、アトゲパントを３０ｍｇ ＱＤの量で投与することを含み、平均月間片頭痛日数の低減をもたらす、方法を提供する。実施形態において、治療は、少なくとも３．４少ない月間片頭痛日数、又は少なくとも３．５少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．６少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．７少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．８少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．８少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．８６少ない平均月間片頭痛日数をもたらす。
実施形態において、本開示は、片頭痛を予防するための方法、例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛を予防するための方法であって、アトゲパントを３０ｍｇ ＱＤの量で投与することを含み、平均月間片頭痛日数の低減をもたらす、方法を提供する。実施形態において、治療は、少なくとも３．４少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．５少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．６少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．７少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．８少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．８少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．８６日少ない平均月間片頭痛日数をもたらす。
実施形態において、本開示は、片頭痛を予防するための方法、例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛を予防するための方法であって、アトゲパントを３０ｍｇ ＱＤの量で投与することを含み、平均月間片頭痛日数の低減をもたらす、方法を提供する。実施形態において、集団における患者の少なくとも約７０％は、少なくとも１つの事前の片頭痛療法を受けている。実施形態において、治療は、少なくとも３．４少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．５少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．６少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．７少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．８少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．８少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．８６日少ない平均月間片頭痛日数をもたらす。
実施形態において、本開示は、片頭痛を予防的に治療するための方法であって、アトゲパントを６０ｍｇ ＱＤの量で投与することを含み、平均月間片頭痛日数の低減をもたらす、方法を提供する。実施形態において、治療は、少なくとも３．４少ない月間片頭痛日数、又は少なくとも３．５少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．６少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．７少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．８少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．８少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．９少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも４．０少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも４．１少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも４．２少ない平均月間片頭痛日数をもたらす。
実施形態において、本開示は、片頭痛を予防するための方法、例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛を予防するための方法であって、アトゲパントを６０ｍｇ ＱＤの量で投与することを含み、平均月間片頭痛日数の低減をもたらす、方法を提供する。実施形態において、アトゲパントを投与することは、少なくとも３．４少ない月間片頭痛日数、又は少なくとも３．５少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．６少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．７少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．８少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．８少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．９少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも４．０少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも４．１少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも４．２少ない平均月間片頭痛日数をもたらす。
アトゲパントによる治療は、月間片頭痛日数の早期の持続的な低減をもたらすことができる。例えば、アトゲパントによる治療は、アトゲパントによる治療を開始してから最初の丸一日という早い時期に治療効果をもたらすことができる。実施形態において、本開示は、片頭痛を予防する方法、例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛を予防するための方法であって、アトゲパントを１０ｍｇ又は３０ｍｇ又は６０ｍｇの量で投与することを含み、アトゲパントにより治療された患者が、プラセボを受けた患者よりも、アトゲパント投与の翌日に片頭痛を有する可能性が低い、方法を提供する。
実施形態において、本開示は、片頭痛を予防するための方法、例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛を予防するための方法であって、アトゲパントを６０ｍｇ ＱＤの量でヒト患者集団に投与することを含み、平均月間片頭痛日数の低減をもたらす、方法を提供する。実施形態において、集団における患者の少なくとも約７０％は、少なくとも１つの事前の片頭痛療法を受けている。
実施形態において、アトゲパントを投与することは、少なくとも３．４少ない月間片頭痛日数、又は少なくとも３．５少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．６少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．７少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．８少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．８少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも３．９少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも４．０少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも４．１少ない平均月間片頭痛日数、又は少なくとも４．２少ない平均月間片頭痛日数をもたらす。
実施形態において、本開示は、片頭痛の予防的治療のための方法であって、それを必要とする患者に、１０ｍｇのアトゲパント又は３０ｍｇのアトゲパント又は６０ｍｇのアトゲパントを投与することを含み、患者が、月間片頭痛日数の３ヶ月平均で少なくとも５０％の低減を達成する、方法を提供する。
実施形態において、本開示は、片頭痛を予防するための方法、例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛を予防する方法であって、１０ｍｇのアトゲパント又は３０ｍｇのアトゲパント又は６０ｍｇのアトゲパントを投与することを含み、患者が、月間片頭痛日数の３ヶ月平均で少なくとも５０％の低減を達成する、方法を提供する。
実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防的治療／予防のための方法であって、１０ｍｇのアトゲパント又は３０ｍｇのアトゲパント又は６０ｍｇのアトゲパントを患者集団に投与することを含み、患者の少なくとも約５０％が、月間片頭痛日数の３ヶ月平均で５０％以上の低減を達成するか、又は患者の少なくとも約５５％が、月間片頭痛日数の３ヶ月平均で５０％以上の低減を達成するか、又は患者の少なくとも約５８％が、月間片頭痛日数の３ヶ月平均で以上５０％の低減を達成するか、又は患者の少なくとも約６０％が、月間片頭痛日数の３ヶ月平均で以上５０％の低減を達成する、方法を提供する。実施形態において、集団における患者の少なくとも約７０％は、少なくとも１つの事前の片頭痛療法を受けている。
実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防のための方法であって、１０ｍｇのアトゲパントを患者集団に投与することを含み、患者の少なくとも約５０％が、月間片頭痛日数の３ヶ月平均で５０％以上の低減を達成するか、又は患者の少なくとも約５５％が、月間片頭痛日数の３ヶ月平均で５０％以上の低減を達成する、方法を提供する。
実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、１０ｍｇのアトゲパントを患者集団に少なくとも４週間投与することを含み、患者の少なくとも約４０％、又は少なくとも約４５％、又は少なくとも約４９％が、月間片頭痛日数の５０％以上の低減を達成する、方法を提供する。実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、１０ｍｇのアトゲパントを患者集団に少なくとも４週間投与することを含み、患者の少なくとも約２０％、又は患者の少なくとも約２５％、又は患者の少なくとも約２７％が、月間片頭痛日数の７５％以上の低減を達成する、方法を提供する。実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、１０ｍｇのアトゲパントを患者集団に少なくとも４週間投与することを含み、患者の少なくとも約７％、又は少なくとも約１０％、又は少なくとも約１２％、又は少なくとも約１４％が、月間片頭痛日数の１００％の低減を達成する、方法を提供する。
実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、１０ｍｇのアトゲパントを患者集団に少なくとも８週間投与することを含み、患者の少なくとも約５０％、又は少なくとも約５５％、又は少なくとも約６０％が、月間片頭痛日数の５０％以上の低減を達成する、方法を提供する。実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、１０ｍｇのアトゲパントを患者集団に少なくとも８週間投与することを含み、患者の少なくとも約３０％、又は少なくとも約３５％、又は少なくとも約３９％が、月間片頭痛日数の７５％以上の低減を達成する、方法を提供する。実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、１０ｍｇのアトゲパントを患者集団に少なくとも８週間投与することを含み、患者の少なくとも約１５％、又は約１７％、又は約２１％が、月間片頭痛日数の１００％の低減を達成する、方法を提供する。
実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、１０ｍｇのアトゲパントを患者集団に少なくとも１２週間投与することを含み、患者の少なくとも約５５％、又は６０％、又は６４％が、月間片頭痛日数の５０％以上の低減を達成する、方法を提供する。実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、１０ｍｇのアトゲパントを患者集団に少なくとも１２週間投与することを含み、患者の少なくとも約３５％、又は４０％、又は４３％が、月間片頭痛日数の７５％以上の低減を達成する、方法を提供する。実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、１０ｍｇのアトゲパントを患者集団に少なくとも１２週間投与することを含み、患者の少なくとも約１５％、又は約１７％、又は約２１％が、月間片頭痛日数の１００％の低減を達成する、方法を提供する。
実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防のための方法であって、３０ｍｇのアトゲパントを患者集団に投与することを含み、患者の少なくとも約５０％が、月間片頭痛日数の３ヶ月平均で５０％以上の低減を達成するか、又は患者の少なくとも約５５％が、月間片頭痛日数の３ヶ月平均で５０％以上の低減を達成するか、又は患者の少なくとも約５８％が、月間片頭痛日数の３ヶ月平均で５０％以上の低減を達成する、方法を提供する。
実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、３０ｍｇのアトゲパントを患者集団に少なくとも４週間投与することを含み、患者の少なくとも約４０％、又は約４５％、又は約４８％、又は約４９％が、月間片頭痛日数の５０％以上の低減を達成する、方法を提供する。実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、３０ｍｇのアトゲパントを患者集団に少なくとも４週間投与することを含み、患者の少なくとも約２０％、又は約２５％、又は約２６％、又は約２７％が、月間片頭痛日数の７５％以上の低減を達成する、方法を提供する。実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、３０ｍｇのアトゲパントを患者集団に少なくとも４週間投与することを含み、患者の少なくとも約７％、又は少なくとも約１０％、又は少なくとも約１１％が、月間片頭痛日数の１００％の低減を達成する、方法を提供する。
実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、３０ｍｇのアトゲパントを患者集団に少なくとも８週間投与することを含み、患者の少なくとも約５０％、又は少なくとも約５５％、又は少なくとも約６０％、又は少なくとも約６１％が、月間片頭痛日数の５０％以上の低減を達成する、方法を提供する。実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、３０ｍｇのアトゲパントを患者集団に少なくとも８週間投与することを含み、患者の少なくとも約３０％、又は少なくとも約３５％、又は少なくとも約３６％が、月間片頭痛日数の７５％以上の低減を達成する、方法を提供する。実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、３０ｍｇのアトゲパントを患者集団に少なくとも８週間投与することを含み、患者の少なくとも約１５％、又は約１７％、又は約１８％が、月間片頭痛日数の１００％の低減を達成する、方法を提供する。
実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、３０ｍｇのアトゲパントを患者集団に少なくとも１２週間投与することを含み、患者の少なくとも約５０％、又は５５％、又は６０％が、月間片頭痛日数の５０％以上の低減を達成する、方法を提供する。実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、３０ｍｇのアトゲパントを患者集団に少なくとも１２週間投与することを含み、患者の少なくとも約３５％、又は４０％、又は４３％が、月間片頭痛日数の７５％以上の低減を達成する、方法を提供する。実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、３０ｍｇのアトゲパントを患者集団に少なくとも１２週間投与することを含み、患者の少なくとも約１５％、又は約２０％、又は約２５％、又は約２７％が、月間片頭痛日数の１００％の低減を達成する、方法を提供する。
実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防のための方法であって、６０ｍｇのアトゲパントを患者集団に投与することを含み、患者の少なくとも約５０％が、月間片頭痛日数の３ヶ月平均で５０％以上の低減を達成するか、又は患者の少なくとも約５５％が、月間片頭痛日数の３ヶ月平均で５０％以上の低減を達成するか、又は患者の少なくとも約５８％が、月間片頭痛日数の３ヶ月平均で５０％以上の低減を達成するか、又は患者の少なくとも約６０％が、月間片頭痛日数の３ヶ月平均で５０％以上の低減を達成する、方法を提供する。
実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、６０ｍｇのアトゲパントを患者集団に少なくとも４週間投与することを含み、患者の少なくとも約５０％、又は約５５％、又は約６０％、又は約６１％が、月間片頭痛日数の５０％以上の低減を達成する、方法を提供する。実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、６０ｍｇのアトゲパントを患者集団に少なくとも４週間投与することを含み、患者の少なくとも約２５％、又は約３０％、又は約３５％、又は約３９％が、月間片頭痛日数の７５％以上の低減を達成する、方法を提供する。実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、６０ｍｇのアトゲパントを患者集団に少なくとも４週間投与することを含み、患者の少なくとも約１０％、又は少なくとも約１５％、又は少なくとも約１９％が、月間片頭痛日数の１００％の低減を達成する、方法を提供する。
実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、６０ｍｇのアトゲパントを患者集団に少なくとも８週間投与することを含み、患者の少なくとも約５０％、又は少なくとも約５５％、又は少なくとも約６０％、又は少なくとも約６５％、又は少なくとも約６６％が、月間片頭痛日数の５０％以上の低減を達成する、方法を提供する。実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、６０ｍｇのアトゲパントを患者集団に少なくとも８週間投与することを含み、患者の少なくとも約３０％、又は少なくとも約３５％、又は少なくとも約４０％が、月間片頭痛日数の７５％以上の低減を達成する、方法を提供する。実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、６０ｍｇのアトゲパントを患者集団に少なくとも８週間投与することを含み、患者の少なくとも約１５％、又は約２０％、又は約２２％、又は約２４％が、月間片頭痛日数の１００％の低減を達成する、方法を提供する。
実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、６０ｍｇのアトゲパントを患者集団に少なくとも１２週間投与することを含み、患者の少なくとも約５０％、又は少なくとも約６０％、又は少なくとも約６５％、又は少なくとも約７０％、又は少なくとも約７１％が、月間片頭痛日数の５０％以上の低減を達成する、方法を提供する。実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、６０ｍｇのアトゲパントを患者集団に少なくとも１２週間投与することを含み、患者の少なくとも約４０％、又は少なくとも約４５％、又は少なくとも約４７％、又は少なくとも約４９％が、月間片頭痛日数の７５％以上の低減を達成する、方法を提供する。実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、６０ｍｇのアトゲパントを患者集団に少なくとも１２週間投与することを含み、患者の少なくとも約１５％、又は少なくとも約２０％、又は少なくとも約２５％、又は少なくとも約２７％が、月間片頭痛日数の１００％の低減を達成する、方法を提供する。
実施形態において、本開示は、片頭痛の予防的治療を必要とする患者においてそれを行うための方法であって、治療有効量のアトゲパントを投与することを含み、より少ない１ヶ月当たりの頭痛日数をもたらす、方法を提供する。実施形態において、治療は、少なくとも３．８少ない平均月間頭痛日数、又は少なくとも３．９少ない月間平均月間頭痛日数、又は少なくとも４少ない月間平均月間頭痛日数、又は少なくとも４．１少ない月間平均月間頭痛日数、又は少なくとも４．２少ない平均月間頭痛日数のベースラインからの変化をもたらす。
実施形態において、本開示は、片頭痛を予防するための方法（例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数を有する患者における片頭痛を予防するための方法）であって、アトゲパントが、１０ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、又は６０ｍｇ ＱＤの量でヒト患者集団に投与され、より少ない１ヶ月当たりの頭痛日数をもたらす、方法を提供する。実施形態において、集団における患者の少なくとも約７０％は、少なくとも１つの事前の片頭痛療法を受けている。実施形態において、治療は、少なくとも３．８少ない平均月間頭痛日数、又は少なくとも３．９少ない月間平均月間頭痛日数、又は少なくとも４少ない月間平均月間頭痛日数、又は少なくとも４．１少ない月間平均月間頭痛日数、又は少なくとも４．２少ない平均月間頭痛日数のベースラインからの変化をもたらす。
例えば、実施形態において、本開示は、片頭痛を予防するための方法（例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数を有する患者における片頭痛を予防するための方法）であって、アトゲパントが、１０ｍｇ ＱＤの量でヒト患者集団に投与され、より少ない１ヶ月当たりの頭痛日数をもたらす、方法を提供する。実施形態において、集団における患者の少なくとも約７０％は、少なくとも１つの事前の片頭痛療法を受けている。実施形態において、アトゲパントを投与することは、少なくとも３．８少ない平均月間頭痛日数、又は少なくとも３．９少ない月間平均月間頭痛日数のベースラインからの変化をもたらす。
実施形態において、本開示は、片頭痛を予防するための方法（例えば、１ヶ月当たり１５日未満の頭痛日数を有する患者における片頭痛を予防するための方法）であって、アトゲパントが、３０ｍｇ ＱＤの量でヒト患者集団に投与され、より少ない１ヶ月当たりの頭痛日数をもたらす、方法を提供する。実施形態において、集団における患者の少なくとも約７０％は、少なくとも１つの事前の片頭痛療法を受けている。実施形態において、治療は、少なくとも３．８少ない平均月間頭痛日数、又は少なくとも３．９少ない月間平均月間頭痛日数、又は少なくとも４少ない月間平均月間頭痛日数のベースラインからの変化をもたらす。
実施形態において、本開示は、片頭痛を予防するための方法（例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数を有する患者における片頭痛を予防するための方法）であって、アトゲパントが、３０ｍｇ ＱＤの量でヒト患者集団に投与され、より少ない１ヶ月当たりの頭痛日数をもたらす、方法を提供する。実施形態において、集団における患者の少なくとも約７０％は、少なくとも１つの事前の片頭痛療法を受けている。実施形態において、治療は、少なくとも３．８少ない平均月間頭痛日数、又は少なくとも３．９少ない月間平均月間頭痛日数、又は少なくとも４少ない月間平均月間頭痛日数、又は少なくとも４．１少ない月間平均月間頭痛日数、又は少なくとも４．２少ない平均月間頭痛日数のベースラインからの変化をもたらす。
実施形態において、本開示は、片頭痛の予防的治療を必要とする患者においてそれを行うための方法であって、アトゲパントを１０ｍｇ、３０ｍｇ、又は６０ｍｇの量で投与することを含み、より少ない１ヶ月当たりの急性投薬使用日数をもたらす、方法を提供する。実施形態において、アトゲパントによる治療は、少なくとも３．５日、又は少なくとも３．６日、又は少なくとも３．６６日、又は少なくとも３．６８日、又は少なくとも３．７日、又は少なくとも３．８日、又は少なくとも３．８５日の平均月間急性投薬使用日数の低減をもたらす。
実施形態において、本開示は、片頭痛を予防するための方法（例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数を有する患者における片頭痛を予防するための方法）であって、アトゲパントが、１０ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、又は６０ｍｇ ＱＤの量でヒト患者集団に投与され、より少ない急性投薬使用日数をもたらす、方法を提供する。実施形態において、ヒト患者集団における患者の少なくとも約７０％は、少なくとも１つの事前の片頭痛療法を受けている。実施形態において、アトゲパントによる治療は、少なくとも３．５日、又は少なくとも３．６日、又は少なくとも３．６６日、又は少なくとも３．６８日、又は少なくとも３．７日、又は少なくとも３．８日、又は少なくとも３．８５日の平均月間急性投薬使用日数の低減をもたらす。
例えば、実施形態において、本開示は、片頭痛を予防するための方法（例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数を有する患者における片頭痛を予防するための方法）であって、アトゲパントが、１０ｍｇ ＱＤの量で投与される、方法を提供する。実施形態において、ヒト患者集団における患者の少なくとも約７０％は、少なくとも１つの事前の片頭痛療法を受けている。実施形態において、アトゲパントによる治療は、少なくとも３．５日、又は少なくとも３．６日、又は少なくとも３．６６日の平均月間急性投薬使用日数の低減をもたらす。
実施形態において、本開示は、片頭痛を予防するための方法（例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数を有する患者における片頭痛を予防するための方法）であって、アトゲパントが、３０ｍｇ ＱＤの量で投与される、方法を提供する。実施形態において、ヒト患者集団における患者の少なくとも約７０％は、少なくとも１つの事前の片頭痛療法を受けている。実施形態において、アトゲパントによる治療は、少なくとも３．５日、又は少なくとも３．６日、又は少なくとも３．６６日、又は少なくとも３．６８日の平均月間急性投薬使用日数の低減をもたらす。
実施形態において、本開示は、片頭痛を予防するための方法（例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数を有する患者における片頭痛を予防するための方法）であって、アトゲパントが、６０ｍｇ ＱＤの量で投与される、方法を提供する。実施形態において、ヒト患者集団における患者の少なくとも約７０％は、少なくとも１つの事前の片頭痛療法を受けている。実施形態において、アトゲパントによる治療は、少なくとも３．５日、又は少なくとも３．６日、又は少なくとも３．６６日、又は少なくとも３．６８日、又は少なくとも３．７日、又は少なくとも３．８日、又は少なくとも３．８５日の平均月間急性投薬使用日数の低減をもたらす。
実施形態において、本開示は、片頭痛を予防又は予防的に治療して患者機能の改善をもたらすための方法を提供する。実施形態において、本開示は、アトゲパントを投与することによって、片頭痛を予防するための方法（例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数を有する患者における片頭痛を予防する方法）であって、治療前のベースライン及び／又はアトゲパントを受けていない患者と比較して、患者によって報告された身体的障害又は生活の質インパクトスコアの改善をもたらす、方法を提供する。片頭痛は、患者の生活の質にインパクトを与え、生産性にインパクトを与え、患者が余暇活動及び日常活動に従事するのを妨げる可能性がある。「改善された患者機能」は、疼痛の低減、ベッドで過ごす時間の低減、歩行の増加、より健康的な態度、より多様な生活様式及び／又は正常な筋肉の緊張によって可能になる治癒などの因子によって測定される改善として定義することができる。改善された患者機能は、改善された生活の質（quality of life、ＱＯＬ）又は健康に関連する生活の質（Health-Related Quality of Life、ＨＲＱＬ）で測定され得る。これらの効果は、例えば、片頭痛特異的生活の質質問表（Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire、ＭＳＱ）、頭痛インパクトテスト（「Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｉｍｐａｃｔ Ｔｅｓｔ－６」若しくは「ＨＩＴ－６」）、又は片頭痛による活動障害日誌（Activity Impairment in Migraine Diary、ＡＩＭ－Ｄ）などの質問表又は調査を使用して評価することができる。得られたスコアは、様々な一般集団及び患者集団について利用可能な公開された値と比較され得る。
片頭痛特異的生活の質質問表バージョン２．１は、ＨＲＱＬに対する片頭痛のインパクトを評価する最も頻繁に利用される疾患特異的ツールのうちの１つである。ＭＳＱは、３つの次元にわたって過去４週間にわたる機能（すなわち、日常の社会活動及び仕事に関連する活動）に対する片頭痛のインパクトを評価する検証されたツールである：役割機能－制限（Role Function－Restrictive、ＲＲ又は「ＲＦＲ」、片頭痛が患者の日常の社会活動及び仕事に関連する活動をどのように制限するかに関する）、役割機能－妨害（Role Function-Preventive、ＲＰ、例えば、片頭痛が患者の日常の社会活動及び仕事に関連する活動をどのように妨害するか）、並びに情動機能（Emotional Function、ＥＦ、例えば、患者の片頭痛と関連する情動）。患者は、６点スケール：「全くない」、「少しの時間」、「いくらかの時間」、「相当の時間」、「ほとんどの時間」、及び「全ての時間」を使用して項目に応答し、これらは、それぞれ１～６のスコアを割り当てられる。生の次元スコアは、項目応答の合計として計算され、スコアが高いほどより良好な生活の質を示すように、０～１００のスケールに再スケーリングされる。Ｂａｇｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｖａｌｉｄａｔｉｎｇ Ｍｉｇｒａｉｎｅ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ ｖ２．１ ｉｎ Ｅｐｉｓｏｄｉｃ ａｎｄ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｍｉｇｒａｉｎｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ，２０１２ Ｍａｒ；５２（３）：４０９－２１を参照されたい。
実施形態において、本開示は、患者又は患者群における片頭痛を予防するための方法（例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数を有する患者における片頭痛を予防するための方法）であって、アトゲパントが、１０ｍｇ、３０ｍｇ、又は６０ｍｇの量で１日１回投与され、アトゲパントの投与が、日常活動を行う能力の改善をもたらす、方法を提供する。実施形態において、日常活動を行う能力の改善は、ＭＳＱ ｖ２．１によって測定される。実施形態において、アトゲパントによる治療は、ベースラインに対して約２１．０ポイント超、例えば、約２５．０ポイント超、又は約３０．０ポイント超、又は約３０．１ポイント超、又は約３０．２ポイント超、又は約３０．３ポイント超、又は約３０．４ポイント超、又は約３０．５ポイント超、又は約３１．０ポイント超、又は約３１．３ポイント超のＭＳＱ ｖ２．１ ＲＦＲドメインにおけるベースラインからの変化をもたらす。
実施形態において、本開示は、患者又は患者群における片頭痛を予防するための方法（例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数を有する患者又は患者群における片頭痛を予防するための方法）であって、アトゲパントが、約１０ｍｇ ＱＤの量で投与され、アトゲパントの投与が、ＭＳＱ ｖ２．１によって測定される日常活動を行う能力の改善をもたらす、方法を提供する。実施形態において、アトゲパントによる治療は、ベースラインに対して約２５．０ポイント超、又は約３０．０ポイント超、又は約３０．１ポイント超、又は約３．２ポイント超、又は約３０．３ポイント超、又は約３０．４ポイント超のＭＳＱ ｖ２．１ ＲＦＲドメインにおけるベースラインからの変化をもたらす。例えば、実施形態において、アトゲパントは、約１０ｍｇ ＱＤの量で投与され、ＭＳＱ ｖ２．１ ＲＦＲドメインによって測定される日常活動を行う能力は、ベースラインに対して約３０．４ポイント改善する。
実施形態において、本開示は、片頭痛を予防するための方法（例えば、患者又は患者群における片頭痛を予防するための方法（例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数を有する患者又は患者群における片頭痛を予防するための方法））であって、アトゲパントが、約３０ｍｇ ＱＤの量で投与され、アトゲパントの投与が、ＭＳＱ ｖ２．１によって測定される日常活動を行う能力の改善をもたらす、方法を提供する。実施形態において、アトゲパントによる治療は、ベースラインに対して約２５．０ポイント超、又は約３０．０ポイント超、又は約３０．１ポイント超、又は約３．２ポイント超、又は約３０．３ポイント超、又は約３０．４ポイント超、又は約３０．５ポイント超のＭＳＱ ｖ２．１ ＲＦＲドメインにおけるベースラインからの変化をもたらす。例えば、実施形態において、アトゲパントは、約３０ｍｇ ＱＤの量で投与され、ＭＳＱ ｖ２．１ ＲＦＲドメインによって測定される日常活動を行う能力は、ベースラインに対して約３０．５ポイント改善する。
実施形態において、本開示は、患者又は患者群における片頭痛を予防するための方法（例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数を有する患者又は患者群における片頭痛を予防するための方法）であって、アトゲパントが、約６０ｍｇ ＱＤの量で投与され、アトゲパントの投与が、ＭＳＱ ｖ２．１によって測定される日常活動を行う能力の改善をもたらす、方法を提供する。実施形態において、アトゲパントによる治療は、ベースラインに対して約２５．０ポイント超、又は約３０．０ポイント超、又は約３０．１ポイント超、又は約３０．２ポイント超、又は約３０．３ポイント超、又は約３０．４ポイント超、又は約３０．５ポイント超、又は約３１．０ポイント超、又は約３１．３ポイント超のＭＳＱ ｖ２．１ ＲＦＲドメインにおけるベースラインからの変化をもたらす。例えば、実施形態において、アトゲパントは、約６０ｍｇ ＱＤの量で投与され、ＭＳＱ ｖ２．１ ＲＦＲドメインによって測定される日常活動を行う能力は、ベースラインに対して約３１．３ポイント改善する。
片頭痛による活動日誌（ＡＩＭ－Ｄ）は、電子日誌を使用して、日常活動のパフォーマンス及び身体的障害に対する片頭痛のインパクトを評価する。特に、ＡＩＭ－Ｄは、日常活動のパフォーマンス（Performance of Daily Activities、ＰＤＡ）及び身体的障害（Physical Impairment、ＰＩ）を評価する２つのドメインで構成される。ＡＩＭ－Ｄ ＰＤＡドメインに対して評価される項目は、家事、用事、自宅での余暇活動、自宅外での社会活動又は余暇活動、激しい身体活動、集中、及び明確な思考を含む。ＡＩＭ－Ｄ ＰＩドメインについて評価される項目は、歩行、身体を動かすこと、前屈み、及び頭部を動かすことを含む。各項目に対する応答オプションは、６点評価スケールで「全く困難ではない」から「全くできなかった」までの範囲である。ＡＩＭ－Ｄドメインスコアは、０～１００にスケーリングされ、スコアが高いほど片頭痛のインパクトが大きいことを示し、スコアのベースラインからの低減は改善を示す。Ｃａｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｉｎ Ｍｉｇｒａｉｎｅ－Ｄｉａｒｙ（ＡＩＭ－Ｄ）：Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｍｉｇｒａｉｎｅ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｐａｔｉｅｎｔ－Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｍｅａｓｕｒｅ ｔｏ Ａｓｓｅｓｓ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ Ｂａｓｅｄ ｏｎ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｉｎ Ｅｐｉｓｏｄｉｃ ａｎｄ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｍｉｇｒａｉｎｅ Ｐａｔｉｅｎｔｓ，ＭＴＩＳ２０１８－００５（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ５，２０１８）を参照されたい。
実施形態において、本開示は、片頭痛を予防するための方法（例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数を有する患者における片頭痛を予防するための方法）であって、アトゲパントが、１０ｍｇ、３０ｍｇ、又は６０ｍｇの量で１日１回投与され、アトゲパントの投与が、日常活動のパフォーマンス及び身体的障害の改善をもたらす、方法を提供する。実施形態において、改善は、日誌を使用して評価される。実施形態において、この日誌は、片頭痛による活動障害日誌（ＡＩＭ－Ｄ）である。実施形態において、日常活動は、家事、用事、自宅での余暇活動、自宅外での社会活動又は余暇活動、激しい身体活動、集中、及び明確な思考を含む。実施形態において、アトゲパントの投与は、歩行、身体を動かすこと、前屈み、及び頭部を動かすことなどの活動において、より少ない身体的障害をもたらす。
実施形態において、本開示は、患者又は患者群における片頭痛を予防するための方法（例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数を有する患者又は患者群における片頭痛を予防するための方法）であって、アトゲパントが、１０ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、又は６０ｍｇ ＱＤの量で投与され、患者のＡＩＭ－Ｄ日常活動のパフォーマンススコアを、ベースラインに対して約６ポイント超、又は約７ポイント超、又は約７．５ポイント超、又は約８ポイント超、又は約８．３ポイント超、又は約８．６ポイント超、又は約９ポイント超、又は約９．４ポイント超低減する、方法を提供する。実施形態において、本開示は、患者又は患者群における片頭痛を予防するための方法（例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数を有する患者又は患者群における片頭痛を予防するための方法）であって、アトゲパントが、１０ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、又は６０ｍｇ ＱＤの量で投与され、患者のＡＩＭ－Ｄ身体的障害スコアを、ベースラインに対して約４ポイント超、又は約５ポイント超、又は約５．５ポイント超、又は約６ポイント超、又は約６．５ポイント超低減する、方法を提供する。
実施形態において、本開示は、患者又は患者群における片頭痛を予防するための方法（例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数を有する患者又は患者群における片頭痛を予防するための方法）であって、アトゲパントが、約３０ｍｇ ＱＤの量で投与され、ベースラインに対して約７．５ポイント超、例えば、ベースラインに対して約７．７ポイント超、又は約８ポイント超、又は約８．２ポイント超、又は約８．４ポイント超、又は約８．６ポイント超の、ＡＩＭ－Ｄ日常活動のパフォーマンススコアの低減をもたらす、方法を提供する。実施形態において、ＡＩＭ－Ｄ ＰＤＡスコアの低減は、ベースラインに対して約８．６ポイント（すなわち、ベースラインに対して－８．６）である。
実施形態において、本開示は、患者又は患者群における片頭痛を予防するための方法（例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数を有する患者又は患者群における片頭痛を予防するための方法）であって、アトゲパントが、約６０ｍｇ ＱＤの量で投与され、ベースラインに対して約７．５ポイント超、例えば、ベースラインに対して約７．７ポイント超、又は約８ポイント超、又は約８．２ポイント超、又は約８．４ポイント超、又は約８．６ポイント超、又は約８．８ポイント超、又は約９ポイント超、又は約９．２ポイント超、又は約９．４ポイント超の、ＡＩＭ－Ｄ日常活動のパフォーマンススコアの低減をもたらす、方法を提供する。実施形態において、ＡＩＭ－Ｄ ＰＤＡスコアの低減は、ベースラインに対して約９．４ポイント（すなわち、ベースラインに対して－９．４）である。
実施形態において、本開示は、患者又は患者群における片頭痛を予防するための方法（例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数を有する患者又は患者群における片頭痛を予防するための方法）であって、アトゲパントが、約３０ｍｇ ＱＤの量で投与され、ベースラインに対して約５．２ポイント超、例えば、ベースラインに対して約５．５ポイント超、又は約５．７ポイント超、又は約６．０ポイント超の、ＡＩＭ－Ｄ身体的障害スコアの低減をもたらす、方法を提供する。実施形態において、ＡＩＭ－Ｄ ＰＩスコアの低減は、ベースラインに対して約６．０ポイント（すなわち、ベースラインに対して－６．０）である。
実施形態において、本開示は、患者又は患者群における片頭痛を予防するための方法（例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数を有する患者又は患者群における片頭痛を予防するための方法）であって、アトゲパントが、約６０ｍｇ ＱＤの量で投与され、ベースラインに対して約５．２ポイント超、例えば、ベースラインに対して約５．５ポイント超、又は約５．７ポイント超、又は約６．０ポイント超、又は約６．３ポイント超、又は約６．５ポイント超の、ＡＩＭ－Ｄ身体的障害スコアの低減をもたらす、方法を提供する。実施形態において、ＡＩＭ－Ｄ ＰＩスコアの低減は、ベースラインに対して約６．５ポイント（すなわち、ベースラインに対して－６．５）である。
実施形態において、本開示は、片頭痛を予防するための方法（例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数を有する患者における片頭痛を予防するための方法）であって、アトゲパントが、１０ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、又は６０ｍｇ ＱＤの量で投与され、アトゲパントの投与が、ベースラインに対して６項目頭痛インパクトテスト（6-item Headache Impact Test、ＨＩＴ－６）の低減をもたらす、方法を提供する。頭痛インパクトテスト（ＨＩＴ－６）は、片頭痛強度を評価するための周知のツールであり、６つの質問を使用して、例えば、社会的機能、役割機能、活力、認知機能、及び心理的苦痛に対する頭痛の悪影響を測定する。応答は、「全くない」から「常にある」までの範囲の５ポイント言語応答スケールを使用する頻度に基づく。ＨＩＴ－６合計スコアは、応答の合計であり、３６～７８の範囲である。Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｉｍｐａｃｔ Ｔｅｓｔ（ＨＩＴ－６（商標））Ａｃｒｏｓｓ Ｅｐｉｓｏｄｉｃ ａｎｄ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｍｉｇｒａｉｎｅ，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ ２０１１ Ｆｅｂ；３１（３）：３５７－３６７を参照されたい。実施形態において、アトゲパントによる治療は、ＨＩＴ－６障害スコアの５ポイント超（５以上）の減少をもたらす。
アトゲパントによる長期治療
実施形態において、アトゲパントは、少なくとも４週間、又は少なくとも８週間、又は少なくとも１２週間、又は少なくとも１６週間、又は少なくとも２０週間、又は少なくとも２４週間、又は少なくとも２８週間、又は少なくとも３２週間、又は少なくとも３６週間、又は少なくとも４０週間、又は少なくとも４４週間、又は少なくとも４８週間、又は少なくとも５２週間、毎日投与され得る。臨床データに基づいて、アトゲパントは、少なくとも５２週間まで安全に投与され得る。
例えば、実施形態において、アトゲパントは、１０ｍｇ ＱＤ、又は３０ｍｇ ＱＤ、又は６０ｍｇ ＱＤの用量で少なくとも４週間、又は少なくとも８週間、又は少なくとも１２週間、又は少なくとも１６週間、又は少なくとも２０週間、又は少なくとも２４週間、又は少なくとも２８週間、又は少なくとも３２週間、又は少なくとも３６週間、又は少なくとも４０週間、又は少なくとも４４週間、又は少なくとも４８週間、又は少なくとも５２週間投与され得る。
例えば、一実施形態において、アトゲパントは、６０ｍｇの量で１日１回、少なくとも５２週間投与され得る。実施形態において、アトゲパントによる治療は、少なくとも３．８日、又は少なくとも４．１日、又は少なくとも４．３日、又は少なくとも４．６日、又は少なくとも４．７日、又は少なくとも４．８日、又は少なくとも４．９日、又は少なくとも５日、又は少なくとも５．１日、又は少なくとも５．１９日の平均月間片頭痛日数の低減をもたらす。
実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、１０ｍｇ、３０ｍｇ、又は６０ｍｇの量のアトゲパントを、少なくとも４週間、又は少なくとも８週間、又は少なくとも１２週間、又は少なくとも１６週間、又は少なくとも２０週間、又は少なくとも２４週間、又は少なくとも２８週間、又は少なくとも３２週間、又は少なくとも３６週間、又は少なくとも４０週間、又は少なくとも４４週間、又は少なくとも４８週間、又は少なくとも５２週間投与することを含む、方法を提供する。例えば、実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、アトゲパント６０ｍｇ ＱＤを少なくとも５２週間投与することを含み、この治療が、少なくとも５日、又は少なくとも５．１日、又は少なくとも５．１９日の平均月間片頭痛日数の低減をもたらす、方法を提供する。
実施形態において、本開示は、片頭痛の予防的治療のための方法であって、１０ｍｇ、３０ｍｇ、又は６０ｍｇのアトゲパントを少なくとも４週間、又は少なくとも８週間、又は少なくとも１２週間、又は少なくとも１６週間、又は少なくとも２０週間、又は少なくとも２４週間、又は少なくとも２８週間、又は少なくとも３２週間、又は少なくとも３６週間、又は少なくとも４０週間、又は少なくとも４４週間、又は少なくとも４８週間、又は少なくとも５２週間投与することを含み、この治療が、各月の期間における月間片頭痛日数の５０％以上の改善（低減）をもたらす、方法を提供する。実施形態において、患者の少なくとも６０％、又は少なくとも７０％、又は少なくとも８０％が、各月の期間における月間片頭痛日数の５０％以上の改善（低減）を達成する。実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、アトゲパント６０ｍｇ ＱＤを少なくとも５２週間投与することを含み、この治療が、各月の期間における月間片頭痛日数の少なくとも５０％の改善（低減）をもたらす、方法を提供する。
実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防のための方法であって、１０ｍｇ、３０ｍｇ、又は６０ｍｇ ＱＤを、少なくとも４週間、又は少なくとも８週間、又は少なくとも１２週間、又は少なくとも１６週間、又は少なくとも２０週間、又は少なくとも２４週間、又は少なくとも２８週間、又は少なくとも３２週間、又は少なくとも３６週間、又は少なくとも４０週間、又は少なくとも４４週間、又は少なくとも４８週間、又は少なくとも５２週間投与することを含み、
より少ない１ヶ月当たりの頭痛日数をもたらす、方法を提供する。例えば、実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、アトゲパント６０ｍｇ ＱＤを、少なくとも４週間、又は少なくとも８週間、又は少なくとも１２週間、又は少なくとも１６週間、又は少なくとも２０週間、又は少なくとも２４週間、又は少なくとも２８週間、又は少なくとも３２週間、又は少なくとも３６週間、又は少なくとも４０週間、又は少なくとも４４週間、又は少なくとも４８週間、又は少なくとも５２週間投与することを含み、アトゲパントによる治療が、月間頭痛日数におけるベースラインからの少なくとも４日、又は少なくとも５日、又は少なくとも５．３日、又は少なくとも５．６日、又は少なくとも５．９日、又は少なくとも５．９９日の低減をもたらす、方法を提供する。実施形態において、本開示は、片頭痛の予防的治療のための方法であって、アトゲパント６０ｍｇ ＱＤを少なくとも５２週間投与することを含み、月間頭痛日数におけるベースラインからの少なくとも５．９日の低減をもたらす、方法を提供する。
実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防のための方法であって、１０ｍｇ、３０ｍｇ、又は６０ｍｇ ＱＤを少なくとも４週間、又は少なくとも８週間、又は少なくとも１２週間、又は少なくとも１６週間、又は少なくとも２０週間、又は少なくとも２４週間、又は少なくとも２８週間、又は少なくとも３２週間、又は少なくとも３６週間、又は少なくとも４０週間、又は少なくとも４４週間、又は少なくとも４８週間、又は少なくとも５２週間投与することを含み、平均月間急性投薬使用日数の低減をもたらす、方法を提供する。例えば、実施形態において、本開示は、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、６０ｍｇのアトゲパント ＱＤを少なくとも４週間、又は少なくとも８週間、又は少なくとも１２週間、又は少なくとも１６週間、又は少なくとも２０週間、又は少なくとも２４週間、又は少なくとも２８週間、又は少なくとも３２週間、又は少なくとも３６週間、又は少なくとも４０週間、又は少なくとも４４週間、又は少なくとも４８週間、又は少なくとも５２週間投与することを含み、アトゲパントによる治療が、少なくとも４日、又は少なくとも４．４日、又は少なくとも４．５日、又は少なくとも４．６日、又は少なくとも４．７日、又は少なくとも４．９日、又は少なくとも４．９３日の平均月間急性投薬使用日数の低減をもたらす、方法を提供する。実施形態において、本開示は、片頭痛の予防的治療のための方法であって、アトゲパント６０ｍｇ ＱＤを少なくとも５２週間投与することを含み、急性月間投薬使用日数におけるベースラインからの約４．９３日の変化をもたらす、方法を提供する。
アトゲパント及び体重減少
片頭痛及び肥満は、併存疾患である。肥満は、以前から、片頭痛の有病率の増加、及び反復性片頭痛から慢性片頭痛への進行をもたらす片頭痛発作頻度の増加の両方と関連付けられている。Ｋｒｉｓｔｏｆｆｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｇｒａｉｎｅ，Ｏｂｅｓｉｔｙ，ａｎｄ Ｂｏｄｙ Ｆａｔ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ－ａ Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ－Ｂａｓｅｄ Ｓｔｕｄｙ，Ｊ．Ｈｅａｄａｃｈｅ＆Ｐａｉｎ ２１：９７（２０２０）、Ｂｉｇａｌ ＭＥ，Ｌｉｂｅｒｍａｎ ＪＮ，Ｌｉｐｔｏｎ ＲＢ（２００６）Ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ｍｉｇｒａｉｎｅ：ａ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．６６（４）：５４５－５５０、Ｂｉｇａｌ ＭＥ，Ｔｓａｎｇ Ａ，Ｌｏｄｅｒ Ｅ，Ｓｅｒｒａｎｏ Ｄ，Ｒｅｅｄ ＭＬ，Ｌｉｐｔｏｎ ＲＢ（２００７）Ｂｏｄｙ ｍａｓｓ ｉｎｄｅｘ ａｎｄ ｅｐｉｓｏｄｉｃ ｈｅａｄａｃｈｅｓ：ａ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ－ｂａｓｅｄ ｓｔｕｄｙ．Ａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ １６７（１８）：１９６４－１９７０、Ｐｅｔｅｒｌｉｎ ＢＬ，Ｒｏｓｓｏ ＡＬ，Ｒａｐｏｐｏｒｔ ＡＭ，Ｓｃｈｅｒ ＡＩ（２０１０）Ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ｍｉｇｒａｉｎｅ：ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｇｅ，ｇｅｎｄｅｒ ａｎｄ ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ．Ｈｅａｄａｃｈｅ．５０（１）：５２－６２、Ｓｃｈｅｒ ＡＩ，Ｓｔｅｗａｒｔ ＷＦ，Ｒｉｃｃｉ ＪＡ，Ｌｉｐｔｏｎ ＲＢ（２００３）Ｆａｃｔｏｒｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｏｎｓｅｔ ａｎｄ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｄａｉｌｙ ｈｅａｄａｃｈｅ ｉｎ ａ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ－ｂａｓｅｄ ｓｔｕｄｙ．Ｐａｉｎ．１０６（１－２）：８１－８９、Ｇｅｌａｙｅ Ｂ，Ｓａｃｃｏ Ｓ，Ｂｒｏｗｎ ＷＪ，Ｎｉｔｃｈｉｅ ＨＬ，Ｏｒｎｅｌｌｏ Ｒ，Ｐｅｔｅｒｌｉｎ ＢＬ（２０１７）Ｂｏｄｙ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｍｉｇｒａｉｎｅ：ａ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．８８（１９）：１７９５－１８０４、Ｏｒｎｅｌｌｏ Ｒ，Ｒｉｐａ Ｐ，ＰｉｓｔｏｉａＦ，Ｄｅｇａｎ Ｄ，Ｔｉｓｅｏ Ｃ，Ｃａｒｏｌｅｉ Ａ ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｍｉｇｒａｉｎｅ ａｎｄ ｂｏｄｙ ｍａｓｓ ｉｎｄｅｘ ｃａｔｅｇｏｒｉｅｓ：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｊ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｐａｉｎ．１６：２７、Ｗｉｎｔｅｒ ＡＣ，Ｂｅｒｇｅｒ Ｋ，Ｂｕｒｉｎｇ ＪＥ，Ｋｕｒｔｈ Ｔ（２００９）Ｂｏｄｙ ｍａｓｓ ｉｎｄｅｘ，ｍｉｇｒａｉｎｅ，ｍｉｇｒａｉｎｅ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ａｎｄ ｍｉｇｒａｉｎｅ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｉｎ ｗｏｍｅｎ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２９（２）：２６９－２７８を参照されたい。これらの参考文献の各々は、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。
片頭痛疾患を有する患者の４０％が、肥満である（ＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ2）。更に、ＢＭＩが２７２７ｋｇ／ｍ2以上の片頭痛患者は、肥満関連併存疾患（２型糖尿病、高血圧、脂質異常症、睡眠時無呼吸、心血管疾患）を有する。肥満の治療は、一般的な健康の改善及び片頭痛疾患の改善の両方と関連している。
アトゲパントのある特定の投与量は、十分な期間にわたって投与される場合、体重減少と関連することが発見されている。
したがって、実施形態において、本開示は、片頭痛の予防的治療のための方法であって、アトゲパントを、片頭痛を予防し、かつ患者の体重を低減するのに有効な量で患者に投与することを含む、方法を提供する。例えば、実施形態において、本開示は、片頭痛の予防的治療のための方法であって、アトゲパントを、患者の月間片頭痛日数及び患者の体重の両方を低減するのに有効な量で投与することを含む、方法を提供する。実施形態において、患者の体重は、アトゲパントを摂取する前の患者の体重と比較して低減する。
実施形態において、本開示は、片頭痛の予防的治療方法のための方法、例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛を予防するための方法であって、アトゲパントを少なくとも４週間、又は少なくとも８週間、又は少なくとも１２週間、又は少なくとも１６週間、又は少なくとも２０週間、又は少なくとも２４週間、又は少なくとも２８週間、又は少なくとも３２週間、又は少なくとも３６週間、又は少なくとも４０週間、又は少なくとも４４週間、又は少なくとも４８週間、又は少なくとも５２週間、毎日患者に投与することを含み、アトゲパントの投与が、少なくとも０．５ｋｇ、又は少なくとも０．６ｋｇ、又は少なくとも０．７ｋｇ、又は少なくとも０．８ｋｇ、又は少なくとも０．９ｋｇ、又は少なくとも１ｋｇ、又は少なくとも１．１ｋｇ、又は少なくとも１．２ｋｇ、又は少なくとも１．３ｋｇ、又は少なくとも１．４ｋｇ、又は少なくとも１．４２ｋｇの体重の低減をもたらす、方法を提供する。実施形態において、アトゲパントは、１０ｍｇ、３０ｍｇ、又は６０ｍｇの量で毎日投与される。
実施形態において、本開示は、片頭痛の予防的治療方法のための方法、例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛を予防するための方法であって、３０ｍｇ又は６０ｍｇのアトゲパントＱＤを少なくとも４週間、又は少なくとも８週間、又は少なくとも１２週間、又は少なくとも１６週間、又は少なくとも２０週間、又は少なくとも２４週間、又は少なくとも２８週間、又は少なくとも３２週間、又は少なくとも３６週間、又は少なくとも４０週間、又は少なくとも４４週間、又は少なくとも４８週間、又は少なくとも５２週間投与することを含み、少なくとも０．５ｋｇ、又は少なくとも０．６ｋｇ、又は少なくとも０．７ｋｇ、又は少なくとも０．８ｋｇ、又は少なくとも０．９ｋｇ、又は少なくとも１ｋｇ、又は少なくとも１．１ｋｇ、又は少なくとも１．２ｋｇ、又は少なくとも１．３ｋｇ、又は少なくとも１．４ｋｇ、又は少なくとも１．４２ｋｇの体重の低減をもたらす、方法を提供する。臨床データに基づいて、アトゲパントは、少なくとも５２週間まで安全に投与され得る。
例えば、実施形態において、本開示は、片頭痛の予防的治療のための方法、例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛の予防のための方法であって、３０ｍｇのアトゲパントＱＤを少なくとも４週間、又は少なくとも８週間、又は少なくとも１２週間、又は少なくとも１６週間、又は少なくとも２０週間、又は少なくとも２４週間、又は少なくとも２８週間、又は少なくとも３２週間、又は少なくとも３６週間、又は少なくとも４０週間、又は少なくとも４４週間、又は少なくとも４８週間、又は少なくとも５２週間投与することを含み、少なくとも０．５ｋｇ、又は少なくとも０．６ｋｇの体重の低減をもたらす、方法を提供する。
実施形態において、本開示は、片頭痛の予防的治療方法のための方法、例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛を予防するための方法であって、３０ｍｇのアトゲパントＱＤを少なくとも４週間、又は少なくとも８週間、又は少なくとも１２週間、又は少なくとも１６週間、又は少なくとも２０週間、又は少なくとも２４週間、又は少なくとも２８週間、又は少なくとも３２週間、又は少なくとも３６週間、又は少なくとも４０週間、又は少なくとも４４週間、又は少なくとも４８週間、又は少なくとも５２週間投与することを含み、体重のベースラインからの変化率の平均差が、少なくとも０．７％、又は少なくとも０．８％、又は少なくとも０．９％、又は少なくとも０．９８％である、方法を提供する。実施形態において、本開示は、片頭痛の予防的治療のための方法であって、３０ｍｇのアトゲパントＱＤを少なくとも約１２週間投与することを含み、体重のベースラインからの変化率の平均差が、約０．９８％である、方法を提供する。実施形態において、本開示は、片頭痛の予防的治療のための方法、例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛を予防するための方法であって、３０ｍｇを１日１回、少なくとも約１２週間投与することを含み、アトゲパントによる治療の結果として、患者の少なくとも約３．２％が、ベースラインから約７％超の体重減少を達成する、方法を提供する。
実施形態において、本開示は、片頭痛の予防的治療のための方法、例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛を予防するための方法であって、６０ｍｇのアトゲパントＱＤを少なくとも４週間、又は少なくとも８週間、又は少なくとも１２週間、又は少なくとも１６週間、又は少なくとも２０週間、又は少なくとも２４週間、又は少なくとも２８週間、又は少なくとも３２週間、又は少なくとも３６週間、又は少なくとも４０週間、又は少なくとも４４週間、又は少なくとも４８週間、又は少なくとも５２週間投与することを含み、少なくとも約０．５ｋｇ、又は少なくとも約０．６ｋｇ、又は少なくとも約０．７ｋｇ、又は少なくとも約０．８ｋｇ、又は少なくとも約０．９ｋｇ、又は少なくとも約１ｋｇ、又は少なくとも約１．１ｋｇ、又は少なくとも約１．２ｋｇ、又は少なくとも約１．２７ｋｇの体重の低減をもたらす、方法を提供する。実施形態において、本開示は、片頭痛の予防的治療のための方法であって、６０ｍｇのアトゲパントＱＤを少なくとも４週間投与することを含み、少なくとも約０．６ｋｇ、又は少なくとも約０．７ｋｇ、又は少なくとも約０．８ｋｇ、又は少なくとも約０．８１ｋｇのベースラインからの体重の低減をもたらす、方法を提供する。実施形態において、本開示は、片頭痛の予防的治療のための方法であって、６０ｍｇのアトゲパントＱＤを少なくとも約５２週間投与することを含み、少なくとも約１．１ｋｇ、又は少なくとも約１．２ｋｇ、又は少なくとも約１．３ｋｇ、又は少なくとも約１．４ｋｇ、又は少なくとも約１．４２ｋｇのベースラインからの体重の低減をもたらす、方法を提供する。
実施形態において、本開示は、片頭痛の予防的治療方法のための方法、例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛を予防するための方法であって、６０ｍｇのアトゲパントＱＤを少なくとも４週間、又は少なくとも８週間、又は少なくとも１２週間、又は少なくとも１６週間、又は少なくとも２０週間、又は少なくとも２４週間、又は少なくとも２８週間、又は少なくとも３２週間、又は少なくとも３６週間、又は少なくとも４０週間、又は少なくとも４４週間、又は少なくとも４８週間、又は少なくとも５２週間投与することを含み、体重のベースラインからの変化率の平均差が、少なくとも１．０％、又は少なくとも１．３％、又は少なくとも１．５％、又は少なくとも１．６％である、方法を提供する。実施形態において、本開示は、片頭痛の予防的治療のための方法であって、６０ｍｇのアトゲパントＱＤを少なくとも約１２週間投与することを含み、体重のベースラインからの変化率の平均差が、約１．６４％である、方法を提供する。
実施形態において、本開示は、片頭痛の予防的治療のための方法、例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛を予防するための方法であって、６０ｍｇのアトゲパントＱＤを少なくとも約１２週間、又は少なくとも約１６週間、又は少なくとも約２０週間、又は少なくとも約２４週間、又は少なくとも約２８週間、又は少なくとも約３２週間、又は少なくとも約３６週間、又は少なくとも約４０週間、又は少なくとも約４４週間、又は少なくとも約４８週間、又は少なくとも約５２週間、患者集団に投与することを含み、患者の少なくとも約１０％、又は患者の少なくとも約１２％、又は患者の少なくとも約１４％が、ベースラインから約７％を超える体重減少を達成する、方法を提供する。実施形態において、本開示は、片頭痛の予防的治療のための方法、例えば、１ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数（例えば、１ヶ月当たり１４日以下の片頭痛日数、又は１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数）を有する患者における片頭痛を予防するための方法であって、６０ｍｇのアトゲパントを１日１回、少なくとも約１２週間投与することを含み、アトゲパントによる治療の結果として、患者の少なくとも約４．９％が、ベースラインから約７％を超える体重減少を達成する、方法を提供する。実施形態において、本開示は、片頭痛の予防的治療のための方法であって、６０ｍｇ ＱＤのアトゲパントを患者集団に少なくとも約６ヶ月間投与することを含み、患者の少なくとも約１５％、又は患者の少なくとも約１８％、又は患者の少なくとも約１０％、又は患者の少なくとも約２２％が、ベースラインから約５％を超える体重減少を達成する、方法を提供する。
実施形態において、本開示は、片頭痛の予防的治療のための方法であって、６０ｍｇ ＱＤのアトゲパントを患者集団に少なくとも約６ヶ月間投与することを含み、患者の少なくとも約８％、又は患者の少なくとも約１０％、又は患者の少なくとも約１２％が、ベースラインから約７％を超える体重減少を達成する、方法を提供する。
実施形態において、本開示は、片頭痛の予防的治療のための方法であって、６０ｍｇ ＱＤアトゲパントを患者集団に少なくとも約９ヶ月間投与することを含み、患者の少なくとも約１５％、又は患者の少なくとも約１８％、又は患者の少なくとも約１０％、又は患者の少なくとも約２２％、又は患者の少なくとも約２５％が、ベースラインから約５％を超える体重減少を達成する、方法を提供する。
実施形態において、本開示は、片頭痛の予防的治療のための方法であって、６０ｍｇ ＱＤのアトゲパントを患者集団に少なくとも約９ヶ月間投与することを含み、患者の少なくとも約８％、又は患者の少なくとも約１０％、又は患者の少なくとも約１２％、又は患者の少なくとも約１４％が、ベースラインから約７％を超える体重減少を達成する、方法を提供する。
実施形態において、本開示は、片頭痛の予防的治療のための方法であって、６０ｍｇ ＱＤのアトゲパントを患者集団に少なくとも約１２ヶ月間投与することを含み、患者の少なくとも約１８％、又は患者の少なくとも約２０％、又は患者の少なくとも約２２％、又は患者の少なくとも約２５％が、ベースラインに対して約５％を超える体重減少を達成する、方法を提供する。実施形態において、本開示は、片頭痛の予防的治療のための方法であって、６０ｍｇのアトゲパント ＱＤを少なくとも約１２ヶ月間投与することを含み、患者の少なくとも約２２．４％が、ベースライン体重に対して約５％を超える体重減少を達成する、方法を提供する。
実施形態において、本開示は、片頭痛の予防的治療のための方法であって、６０ｍｇ ＱＤのアトゲパントを患者集団に少なくとも約１２ヶ月間投与することを含み、患者の少なくとも約１０％、又は患者の少なくとも約１２％、又は患者の少なくとも約１５％が、ベースラインから約７％を超える体重減少を達成する、方法を提供する。
定義
「投与」又は「投与する」とは、薬学的組成物を対象に与える（すなわち、投与する）ステップ、あるいは薬学的組成物を受ける対象を意味する。
カルシトニン遺伝子関連ペプチド又はＣＧＲＰは、任意のカルシトニン遺伝子関連ペプチド及び類似体、カルシトニン、アミリン、アドレノメデュリン及びそれらの類似体を含む、カルシトニンファミリーの任意のメンバーを包含する。
「ＣＧＲＰアンタゴニスト」は、以下の特徴のうちのいずれか１つ以上を示す任意の分子を指す：（ａ）ＣＧＲＰ又はＣＧＲＰ－Ｒに結合し、その結合がＣＧＲＰ活性の低減又は阻害をもたらす；（ｂ）ＣＧＲＰがその受容体に結合するのを遮断する；（ｃ）ＣＧＲＰ受容体活性化を遮断又は減少させる；（ｄ）ＣＧＲＰ生物活性又はＣＧＲＰシグナル伝達機能によって媒介される下流経路を阻害する；（ｅ）ＣＧＲＰのクリアランスを増加させる；及び（ｆ）ＣＧＲＰ合成、産生、又は放出を阻害又は低減する。ＣＧＲＰアンタゴニストとしては、ＣＧＲＰに対する抗体、ＣＧＲＰ－Ｒに対する抗体、ＣＧＲＰに拮抗する小分子、及びＣＧＲＰ－Ｒに拮抗する小分子が挙げられるが、これらに限定されない。
「予防的（prophylactic）」又は「防止的（preventative）」という用語は、疾患若しくは障害の、又は疾患若しくは障害と関連する１つ以上の症状の発症、再発、若しくは拡大の予防を指す。一実施形態において、そのような症状は、予防される疾患又は障害と関連することが当業者に知られているものである。ある特定の実施態様において、これらの用語は、特に本明細書に提供される疾患又は障害のリスクがある患者への、症状の発症前の本明細書に提供される化合物による治療又はその投与を指す。これらの用語は、特定の疾患の症状の阻害又は低減を包含する。頻繁な片頭痛に対しては、片頭痛の頻度を低減し、片頭痛が発生した場合の片頭痛の重症度及び持続期間、並びにそれらの関連症状を低減するために、予防的又は防止的治療が用いられる。
化合物の「予防的有効量」は、疾患若しくは障害を予防するか、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的有効量は、疾患の予防において予防的又は防止的利益を提供することができる治療剤の量を意味する。「予防的有効量」という用語は、全体的な予防若しくは防止を改善するか、又は別の予防薬の予防的若しくは防止的有効性を増強する量を包含し得る。
「有効量」は、生物活性成分に適用される場合、対象において所望の変化をもたらすのに一般に十分である成分の量を意味する。例えば、所望の効果が自己免疫障害症状の低減である場合、成分の有効量は、自己免疫障害症状の少なくとも実質的な低減を引き起こし、かつ著しい毒性をもたらさない量である。
「頭痛日数」は、頭痛の開始後に急性頭痛治療薬（例えば、イブプロフェン、トリプタン）が使用されない限り、２時間以上続く頭痛が起こる任意の暦日を指し、この場合、最小持続時間は指定されない。
「片頭痛日数」は、本明細書で提供される基準Ａ、Ｂ、及びＣを満たすか、又は基準Ｄ及びＥを満たす、頭痛が起こる任意の暦日を指す。
（Ａ）頭痛は、以下の４つの特徴のうちの少なくとも２つを有する：
（ｉ）片側位置、
（ｉｉ）拍動性、
（ｉｉｉ）中等度又は重度の疼痛強度、
（ｉｖ）日常的な身体活動（例えば、歩行又は階段を上ること）によって悪化するか、又は日常的な身体活動の回避を引き起こす
（Ｂ）以下のうちの少なくとも１つ：
（ｉ）悪心及び／又は嘔吐、
（ｉｉ）羞明及び音声恐怖症、
（ｉｉｉ）頭痛に伴うか、又は頭痛が始まる前の６０分以内に伴う典型的な前兆（すなわち、視覚、感覚、若しくは発話／言語）
（Ｃ）急性片頭痛特異的治療薬（すなわち、トリプタン又は麦角誘導体）が頭痛の開始後に使用されない限り、暦日に２時間以上続く頭痛の持続時間（この場合、最小持続時間は指定されない）
あるいは
（Ｄ）（１）からの１つの基準及び（２）からの少なくとも１つの基準を満たすか、又は（１）からの少なくとも２つの基準を満たし、（２）からの基準を満たさない任意の頭痛：
（１）頭痛特徴：
（ｉ）片側位置、
（ｉｉ）拍動性、
（ｉｉｉ）中等度又は重度の疼痛強度、
（ｉｖ）日常的な身体活動（例えば、歩行又は階段を上ること）によって悪化するか、又は日常的な身体活動の回避を引き起こす
（２）症状
（ｉ）悪心及び／又は嘔吐、
（ｉｉ）羞明及び音声恐怖症、
（ｉｉｉ）頭痛に伴うか、又は頭痛が始まる前の６０分以内に伴う典型的な前兆（すなわち、視覚、感覚、若しくは発話／言語）。
（Ｅ）急性片頭痛特異的治療薬（すなわち、トリプタン又は麦角誘導体）が頭痛の開始後に使用されない限り、暦日に２時間以上続く頭痛の持続時間（この場合、最小持続時間は指定されない）。
「患者」は、医学的又は獣医学的ケアを受けているか、又はそれを必要としているヒト又は非ヒト対象を意味する。したがって、本明細書に開示される組成物は、例えば、哺乳動物などの任意の動物を治療する際に使用することができる。
「薬学的組成物」は、例えば、ＣＧＲＰアンタゴニストなどの活性薬学的成分と、例えば、安定剤又は賦形剤などの少なくとも１つの追加成分とを含む、組成物を意味する。したがって、薬学的組成物は、ヒト患者などの対象への診断的又は治療的投与に好適な製剤である。薬学的組成物は、例えば、凍結乾燥若しくは真空乾燥された状態、凍結乾燥若しくは真空乾燥された薬学的組成物の再構成後に形成された溶液、又は再構成を必要としない溶液若しくは固体であってもよい。
「治療すること」とは、例えば、副鼻腔炎、悪心、鼻咽頭炎、羞明、食欲の変化、認知及び集中困難、四肢の冷え、下痢又は他の腸の変化、興奮又は被刺激性、疲労、頻尿、記憶の変化、衰弱、あくび、伸び、輝点又は光の閃光を見ること、視力喪失、暗点を見ること、ピリピリ感、会話障害、失語症、耳鳴、胃内容うっ滞、頭部の片側又は両側の拍動又はズキズキ痛、光、音、又は臭いに対する極度の感受性、身体活動中の疼痛の悪化、及び嘔吐、腹痛又は胸焼け、食欲不振、意識朦朧、かすみ目、及び失神などの状態又は障害の少なくとも１つの症状を、一時的又は永久的に軽減する（又は排除する）ことを意味する。
本開示の発明は、例示のみを目的として含まれており、限定を意図するものではない以下の実施例を参照することによってより明確に理解されるであろう。
実施例１
研究Ａ：第３相、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群研究を実施して、反復性片頭痛（episodic migraine、ＥＭ）を有する参加者における片頭痛の予防のための経口アトゲパントの有効性、安全性、及び忍容性を評価した。
この研究は、４週間のスクリーニング及びベースライン期間、１２週間の二重盲検治療期間、並びに４週間のフォローアップ期間を含んだ。総研究期間は、２０週間であった。
来診１の３ヶ月前に１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数を有し、電子日誌当たり２８日間のベースライン期間中に４～１４日の片頭痛日数を有する、１８～８０歳の成人を登録させた。包含基準は、国際頭痛分類第３版、バージョン（International Classification of Headache Disorders、ＩＣＨＤ－３）に規定されているように診断された診断と一致する前兆を伴う又は伴わない片頭痛の少なくとも１年の病歴を含み、片頭痛発症時の参加者の年齢は、５０歳以下であった。除外基準は、以下を含んだ：複視又は減少した意識レベル又は網膜性片頭痛を伴う片頭痛の病歴；ＩＣＨＤ－３によって定義される慢性片頭痛、新たな持続性の毎日の頭痛、三叉神経・自律神経頭痛（例えば、群発性頭痛）、若しくは有痛性脳神経ニューロパチーの現在の診断、又は来診１前の３ヶ月にわたって若しくは２８日間のベースライン期間中に１ヶ月当たり平均して１５日以上の片頭痛日であった場合；片頭痛の治療のために処方された４回以上の投薬（そのうちの２回は異なる作用機序を有する）に対する不十分な応答の履歴；及び臨床的に有意な血液疾患、内分泌疾患、心血管疾患、肺疾患、腎疾患、肝疾患、胃腸疾患、又は神経疾患を有する参加者。来診１の３ヶ月前又は２８日間のベースライン期間中の、１ヶ月当たり２日を超えるオピオイド若しくはバルビツレート、１ヶ月当たり１０日以上のトリプタン若しくは麦角、又は１ヶ月当たり１５日以上の単純鎮痛剤（例えば、アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、アセトアミノフェン）の使用も除外した。バルビツレートの使用もまた、スクリーニングの３０日前及び治験期間を通して除外した。
無作為化は、抗てんかん薬、三環系抗うつ薬、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン受容体遮断薬若しくは変換酵素阻害剤、又はセロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害剤などの、有効性が証明された片頭痛予防薬への以前の曝露（あり／なし）に基づいて階層化した。無作為化された参加者のおよそ７０％は、証明された有効性を有する少なくとも１つの片頭痛予防薬を以前に服用した。参加者は、研究中に同時投薬を受けなかった。
治験は、９１０人の無作為化された参加者（プラセボに対して２２３人、アトゲパント１０ｍｇに対して２２２人、アトゲパント３０ｍｇに対して２３０人、及びアトゲパント６０ｍｇに対して２３５人）を含んだ。安全性集団は、９０２人の参加者を含み、修正した治療意図集団（有効性分析集団）は、８７３人の参加者を含んだ。８７％以上の参加者（８０５／９１０、８８．５％）が、全ての治療群にわたって二重盲検治療期間を完了した。ベースラインの人口統計及び臨床的特徴は、安全性集団における治療群にわたって同様であった。参加者は１８～７３歳であり、平均年齢は４１．６歳であった。参加者の８９％は女性であり、８３％は白人であり、ベースラインＢＭＩは３０．６ｋｇ／ｍ2であった。スクリーニング時に、９９．３％の参加者が片頭痛の急性治療のための投薬の使用を報告し、７０．３％が、有効性が証明されているか否か関わらず、片頭痛の予防的治療を以前に使用したことを報告した。安全性集団（すなわち、少なくとも１用量の研究介入を受けた全ての参加者）のベースライン人口統計を表１にまとめる。
*安全性集団は、少なくとも１用量の治験治療を受けた全ての無作為化された参加者を含んだ。
**アトゲパント６０ｍｇに無作為化された欠測データを有する１人の参加者を除外する。
***複数の人種を報告した参加者のみを含む。
合計９１０人の患者を、４つの治療群（１０ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、又はプラセボ）のうちの１つに１：１：１：１で無作為化した。有効性分析は、８７３人の患者の修正した治療意図（Modified Intent-to-Treat Population、ｍＩＴＴ）に基づいた。修正した治療意図（ｍＩＴＴ）集団は、少なくとも１用量の研究介入を受け、評価可能なベースライン期間のｅＤｉａｒｙデータを有し、二重盲検治療期間中に少なくとも１つの評価可能なベースライン後４週間（１～４週目、５～８週目、及び９～１２週目）のｅＤｉａｒｙデータを有した全ての無作為化された参加者を含む。
全ての参加者は、１２週間にわたって１日１回、ほぼ同じ時間に経口的に治験治療を受けるように指示された。盲検を維持するために、全ての参加者は、同一のブリスターカードで提供される３錠の治験治療を受けた：プラセボ（プラセボ１０ｍｇ／プラセボ３０ｍｇ／プラセボ６０ｍｇ）、アトゲパント１０ｍｇ（アトゲパント１０ｍｇ／プラセボ３０ｍｇ／プラセボ６０ｍｇ）、アトゲパント３０ｍｇ（プラセボ１０ｍｇ、アトゲパント３０ｍｇ、プラセボ６０ｍｇ）、及びアトゲパント６０ｍｇ（プラセボ１０ｍｇ／プラセボ３０ｍｇ／アトゲパント６０ｍｇ）。参加者、現場担当者、及び治験依頼者担当者は、治療割り当てを知らされていなかった。ＣＧＲＰ化合物の錠剤製剤は、例えば、米国特許第１０，１１７，９３６号に記載されている。
参加者は、トリプタン、麦角誘導体、オピオイド、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬、及び制吐薬を含む、片頭痛の急性治療を受けることが許された。参加者は、来診１の３０日前及び治験全体を通して片頭痛のいかなる予防的治療も受けることを許されなかった。
有効性評価は、参加者によって自宅で電子日誌に記録されたか、又は来診中に治験施設でｅＴａｂｌｅｔを介して記録された。頭痛の持続時間、頭痛の臨床的特徴（頭痛の痛みの重症度、片側位置、日常的な身体活動によって悪化するか又は日常的な身体活動の回避を引き起こす）、非頭痛関連症状（悪心及び／又は嘔吐；羞明、音声恐怖症、及び前兆）、並びに急性投薬使用を記録した。追加の健康転帰尺度を収集した。
一次有効性エンドポイントは、１２週間の治療期間にわたる平均月間片頭痛日数におけるベースラインからの変化であった。階層的順序で試験した二次有効性エンドポイントは、１２週間の治療期間にわたる平均月間頭痛日数におけるベースラインからの変化、１２週間の治療期間にわたる平均月間急性投薬使用日数におけるベースラインからの変化、月間片頭痛日数の３ヶ月平均における５０％以上の低減、１２週目のＭＳＱ ｖ２．１役割機能－制限ドメインスコアにおけるベースラインからの変化、１２週間の治療期間にわたるＡＩＭ－Ｄの平均月間日常活動のパフォーマンスドメインスコアにおけるベースラインからの変化、及び１２週間の治療期間にわたるＡＩＭ－Ｄの平均月間身体的障害ドメインスコアにおけるベースラインからの変化であった。１２週間の治療期間にわたる月間片頭痛日数についてのベースラインからの最小二乗平均変化に基づく、４週間間隔によるアトゲパントについての５有効性の時間経過の探索的分析も実施した。
主要有効性変数は、１２週間の治療期間にわたる平均月間片頭痛日数におけるベースラインからの変化であった。結果を表２に示す。図１及び図２は、ｍＩＴＴ集団についての二重盲検治療期間中の月間片頭痛日数（反復測定のためのＭＭＲＭ混合効果モデル）におけるベースライン１０からの変化の最小二乗平均（＋／－最小二乗の標準誤差（ＳＥ））を示す。図３は、治療群による１２週間にわたる月間片頭痛日数におけるベースラインからの変化の分布を示す。
ＳＤ＝標準偏差、ＬＳ＝最小二乗、ＳＥ＝最小二乗の標準誤差、ＣＩ＝信頼区間、ＬＳＭＤ＝最小二乗平均差。
表２並びに図１、２、及び３に示されるように、全てのアトゲパント用量群は、一次エンドポイントを満たし、プラセボと比較して、月間片頭痛日数において統計的に有意に大きな減少を示した。１０ｍｇ、３０ｍｇ、及び６０ｍｇのアトゲパント群２０において治療された患者は、全て２．４８日の減少を経験したプラセボ群の患者と比較して、それぞれ３．６９、３．８６、及び４．２０日の減少を経験した（全ての用量群対プラセボ、ｐ＝＜０．０００１）。
治療群による１２週間にわたる月間片頭痛日数におけるベースラインからのＬＳ平均変化を図４に示す。図５Ａは、治療群による最初の月（１～４週目）の間の週間片頭痛日数におけるベースラインからの平均変化を示す。治療の１～４週目の間、平均月間片頭痛日数におけるベースラインからの平均変化は、アトゲパント１０ｍｇについて－３．１、アトゲパント３０ｍｇについて－３．４、アトゲパント６０ｍｇについて－３．９、及びプラセボについて－１．６であった。この月間片頭痛日数の有意に大きな減少は、全てのアトゲパント用量について、その後の２回の４週間間隔の二重盲検治療の間維持された（５～８週目：アトゲパント１０ｍｇについて－３．７、アトゲパント３０ｍｇについて－３．９、アトゲパント６０ｍｇについて－４．２、及びプラセボについて－２．９、全てのアトゲパント群についてＰ≦０．０１２；９～１２週目：アトゲパント１０ｍｇについて－４．２、アトゲパント３０ｍｇについて－４．３、アトゲパント６０ｍｇについて－４．４、及びプラセボについて－３．０、全てのアトゲパント群についてＰ≦０．０００２）。
２８日間のベースライン期間中、平均週間片頭痛日数は、ｍＩＴＴ集団全体において１．９日であった。治療の第１週の間の週間片頭痛日数におけるベースラインからの平均変化は、アトゲパント１０ｍｇについて－０．７７、アトゲパント３０ｍｇについて－０．９４、アトゲパント６０ｍｇについて－１．０３、及びプラセボについて－０．２９であった（全ての用量群についてＰ＜０．０００１）。プラセボと比較した週間片頭痛日数のより大きな低減は、治療の最初の４週間間隔の各週を通して一貫していた（全ての用量群についてＰ≦０．０３９７）。治験薬投与後の最初の丸１日に、片頭痛日を報告した参加者の割合は、プラセボ群における２５．２％に対して、アトゲパント１０ｍｇについて１４．１％、アトゲパント３０ｍｇについて１０．８％、及びアトゲパント６０ｍｇについて１２．３％であった（全ての用量群についてＰ≦０．００７１）。治療の第１週の間の各日に片頭痛を有する参加者の割合（ｍＩＴＴ集団）を図５Ｂに示す。用量後２～６日目に、片頭痛を報告する参加者の割合は、プラセボと比較して治療群にわたって一貫して低く、アトゲパント３０ｍｇ及び６０ｍｇ用量群において、大部分の日数がプラセボに対する有意性に達した（Ｐ＜０．０５）。用量後１日目に片頭痛を報告することに関するプラセボに対するオッズ比は、アトゲパント１０ｍｇで０．４９、アトゲパント３０ｍｇで０．３３、及びアトゲパント６０ｍｇで０．３９であった。アトゲパントは、３つの４週間間隔の各々、最初の４週間間隔中の各週、及び治験薬開始後の最初の丸１日という早い時期における統計的に有意な低減を含む、片頭痛日数の早期の持続的な低減を提供した。
二次エンドポイントは、１２週間の治療期間にわたって平均月間片頭痛日数の５０％の低減を達成した患者の割合を測定した。結果を表３に示す。月間片頭痛日数の３ヶ月平均におけるベースラインからの低減パーセントについての応答プロファイル（ｍＩＴＴ集団）を図６及び図７に示す。特に、図６は、ｍＩＴＴ集団についての月間片頭痛日数の３ヶ月平均におけるベースラインからの低減パーセントについての応答プロファイルを示す。図７は、３ヶ月の平均月間片頭痛日数が５０％以上低減した参加者のパーセントを示す。
ＣＩ＝信頼区間
表３に示されるように、１０ｍｇ、３０ｍｇ、及び６０ｍｇのアトゲパント治療群の患者のそれぞれ５５．６％、５８．７％、及び６０．８％が、プラセボ治療群の患者の２９％と比較して、１２週間の治療期間にわたって平均月間片頭痛日数の少なくとも５０％の低減を達成した（全ての用量群対プラセボ、ｐ＝＜０．０００１）。
事前に指定された追加のエンドポイントは、ＭＭＤの１２週平均において２５％以上、７５％以上、及び１００％の低減を達成する参加者の割合を含んだ。ＭＭＤにおける１００％の低減は、参加者が研究治療の最初の用量を受けた日（１日目）から１２週目の終わりまで片頭痛日を報告しない個体を表した。結果を表４～６に示す。図８Ａは、１２週間の治療期間にわたる治療群による様々なレスポンダー率を達成する参加者の割合を示す。
全ての比較について、Ｐ＜０．００１８
全ての比較について、Ｐ＜０．０００１
全ての比較について、Ｐ＜０．０２０７
アトゲパントで治療した参加者は、１２週間にわたって平均ＭＭＤにおける５０％以上の低減を経験する可能性が有意に高かった（プラセボでの２９％に対して５６％～６１％の範囲、Ｐ＜０．０００１）。アトゲパントで治療した患者はまた、プラセボで治療した参加者よりも、１２週間にわたってＭＭＤにおける２５％以上（プラセボの５９％に対して７３％～８１％の範囲、Ｐ＜０．０１）、７５％以上（プラセボの１１％に対して３０％～３８％の範囲、Ｐ＜０．０００１）、及び１００％（プラセボの１％に対して５％～８％の範囲、Ｐ＜０．０５）の低減を経験する可能性が有意に高かった。
図８Ｂは、１２週間平均ＭＭＤにおけるベースラインからの低減パーセントの累積分布関数グラフを提供する。図８Ｂに示されるように、応答率は、プラセボに対して３つのアトゲパント群の各々についてより良好であった。３つのアトゲパント群の各々において一貫してより高い割合の参加者が、評価された改善の全てのレベルにわたってプラセボと比較して１２週平均ＭＭＤの改善を示した。
追加の事前に指定された探索的エンドポイントは、４週間の間隔（１～４週目、５～８週目、９～１２週目）によるＭＭＤの２５％以上、５０％以上、７５％以上、及び１００％の低減を含んだ。図８Ｃは、１ヶ月目（１～４週目）、２ヶ月目（５～８週目）、及び３ヶ月目（９～１２週目）について、１２週間の治療期間にわたって、平均月間片頭痛日数が２５％以上低減した参加者の割合を示し、８Ｄは、月間片頭痛日数が５０％以上、７５％以上、及び１００％低減した参加者の割合を示す。アトゲパント治療に対する応答は、治療の最初の４週間という早い時期に明らかであり、経時的に増加した。４週間の間隔による５０％以上、７５％以上、及び１００％のレスポンダー率についての全ての差は、アトゲパントを支持して統計的に有意であった。２５％以上のレスポンダー率については、５～８週目のアトゲパント１０ｍｇを除いて、全ての差が、プラセボに対してアトゲパントを支持して統計的に有意であった。
プラセボに対して、アトゲパントで治療した参加者は、１２週平均のＭＭＤにおいて５０％以上の低減を達成する可能性が３倍以上高かった。全ての用量で、アトゲパントは、２５％以上、５０％以上、７５％以上、及び１００％レスポンダーに対して最初の４週間において有効であり、最初の１ヶ月における頑強な治療効果が示唆された。平均ＭＭＤの２５％以上、５０％以上、７５％以上、及び１００％の低減を経験している参加者の割合は、全てのアトゲパント用量について治療期間とともに有意に増加し、有効性は３ヶ月間持続したが、プラセボ応答率もまた、研究期間を通して増加したことに留意されたい。レスポンダー率は、アトゲパント治療群の間で用量の増加に伴って高くなった。
二次エンドポイントは、１２週間の治療期間にわたる平均月間頭痛日数におけるベースラインからの変化を測定した。結果を表７に示す。
ＳＤ＝標準偏差、ＬＳ＝最小二乗、ＳＥ＝最小二乗の標準誤差、ＣＩ＝信頼区間、ＬＳＭＤ＝最小二乗平均差。
表７に示されるように、１０ｍｇ、３０ｍｇ、及び６０ｍｇのアトゲパント群における患者は、全て２．５２日の減少を経験したプラセボ治療群の患者と比較して、それぞれ３．９４、４．０４、及び４．２３日の減少を経験した（全ての用量群対プラセボ、ｐ≦０．０００１）。
１ヶ月当たりの中等度／重度頭痛日数におけるベースラインからの平均変化（ｍＩＴＴ集団）を図９Ａに示し、１ヶ月当たりの月間頭痛日数におけるベースラインからの平均変化（ｍＩＴＴ集団）を図９Ｂに示す。第１の治療期間（１～４週目）における中等度／重度の頭痛日数におけるベースラインからのＬＳ平均変化は、アトゲパント１０ｍｇについて－３．０、アトゲパント３０ｍｇについて－３．２、アトゲパント６０ｍｇについて－３．８、及びプラセボについて－１．７であった（全てのアトゲパント群について、Ｐ＜０．０００１）。第１の治療期間における平均頭痛日数におけるベースラインからのＬＳ平均変化は、アトゲパント１０ｍｇについて－３．２、アトゲパント３０ｍｇについて－３．４、アトゲパント６０ｍｇについて－３．８、及びプラセボについて－１．４であった（全てのアトゲパント群について、Ｐ≦０．０００１）。
二次エンドポイントは、１２週間の治療期間にわたる平均月間急性投薬使用日数におけるベースラインからの変化を測定した。結果を表８及び図１０Ａに示す。
ＳＤ＝標準偏差、ＬＳ＝最小二乗、ＳＥ＝最小二乗の標準誤差、ＣＩ＝信頼区間、ＬＳＭＤ＝最小二乗平均差。
表８及び図１０Ａに示されるように、１０ｍｇ、３０ｍｇ、及び６０ｍｇのアトゲパント群の患者は、２．３５日の減少を経験したプラセボ群の患者と比較して、１２週間の治療期間にわたって、それぞれ３．６６、３．６８、及び３．８５日の減少を経験した（全ての用量群対プラセボ、ｐ≦０．０００１）。
第１の治療期間（１～４週目）の間の急性投薬使用日数におけるベースラインからのＬＳ平均変化は、アトゲパント１０ｍｇについて－３．３、アトゲパント３０ｍｇについて－３．４、アトゲパント６０ｍｇについて－３．７、及びプラセボについて－１．７であった（全てのアトゲパント群について、Ｐ＜０．０００１）。急性投薬使用日数におけるＬＳ平均変化は、図１０Ｂに示されるように、第１の治療期間に始まり、第２及び第３の治療期間に持続する、プラセボとの名目上の有意差を示した。ベースライン平均累積頭痛時間は、ｍＩＴＴ集団において４７．４～５１．１の範囲であった。第１の治療期間における平均累積頭痛時間におけるベースラインからのＬＳ平均低減は、アトゲパント１０ｍｇについて－２３．３、アトゲパント３０ｍｇについて－２３．６、アトゲパント６０ｍｇについて－２５．１、及びプラセボについて－９．５であった（全てのアトゲパント群について、Ｐ＜０．０００１）。平均累積頭痛時間におけるベースラインからのＬＳ平均低減を図１０Ｃに示す。
*週間データについては、ベースラインを、月間片頭痛日数を４で割ったものとして定義し、週間片頭痛日数におけるベースラインからの変化を、１日目から始まる連続した７日間について算出した。
二次エンドポイントは、１２週目のＭＳＱ ｖ２．１役割機能制限ドメインスコアにおけるベースラインからの変化を測定した。片頭痛特異的生活の質質問表バージョン２．１は、ＨＲＱＬに対する片頭痛のインパクトを評価する最も頻繁に利用される疾患特異的ツールのうちの１つである。ＭＳＱは、３つの次元：役割機能－制限（Role Function-Restrictive、ＲＲ）、役割機能－妨害（Role Function-Preventive、ＲＰ）、及び情動機能（Emotional Function、ＥＦ）にわたって、過去４週間にわたる患者のＨＲＱＬに対する片頭痛のインパクトを測定する。この二次エンドポイント分析の結果を表１０に示す。
ＳＤ＝標準偏差、ＬＳ＝最小二乗、ＳＥ＝最小二乗の標準誤差、ＣＩ＝信頼区間、ＬＳＭＤ＝最小二乗平均差。
*役割機能－制限ドメインは、片頭痛がヒトの日常の社会活動及び仕事に関連する活動をどのように制限するかを評価する。参加者は、「全くない」から「常に」までの範囲の６ポイントスケールを使用して項目に応答する。生のドメインスコアを０～１００のスケールに再スケーリングし、スコアが高いほどより良好な生活の質を示す。項目は、以下を含む：余暇時間活動；仕事又は日常活動；仕事又は家庭で同じようにできる；仕事又は日常活動に集中する；過度に疲労する；家族、友人、及び他者に応対する；エネルギーを感じる。
**ＭＭＲＭモデルは、共変量としてのベースライン、固定因子としての片頭痛予防薬への以前の曝露（あり／なし）、治療群、及び来診（月）、並びに相互作用項としての来診ごとの治療群及び来診ごとのベースラインを、構造化されていない共分散行列とともに含む。Ｐ値は、アトゲパント用量群とプラセボとの間の試験からのものである。
表１０に示されるように、１２週目に、プラセボに対して全ての用量群について統計的に有意かつ臨床的に意味のある改善が、ＲＦＲドメイン（１０ｍｇ、９．９［５．５～１４．４］；３０ｍｇ、１０．１［５．７～１４．５］；６０ｍｇ、１０．８［６．４～１５．２］）において、ＲＦＰドメイン（１０ｍｇ、５．８［１．９～５．６］；３０ｍｇ、６．９［３．１～１０．７］、６０ｍｇ、７．１［３．３～１０．９］）において、及びＥＦドメイン（１０ｍｇ、８．３［３．４～１３．１］；３０ｍｇ、９．７（４．９～１４．４）；６０ｍｇ、１０．５［５．８～１５．３］）において観察された。図１１は、４週目、８週目、及び１２週目における片頭痛特異的生活の質質問表の役割機能－制限ドメインスコアを示す。図１１に示されるように、ＲＦＲドメインについて、プラセボに対する有意差は、評価された最も早い時点（４週目）で観察され、治療期間を通して見られた。
１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛を有する人々において、経口アトゲパントは、ＭＳＱ ｖ２．１によって測定される、情動的インパクトにおける有意かつ臨床的に意味のある群間及び群内の低減、日常の社会活動及び仕事に関連する活動における機能の改善、以前は片頭痛によって妨げられていた日常活動を行う能力、及び片頭痛の情動的インパクトにおける低減をもたらした。これらの結果は、アトゲパントによる予防的治療が、片頭痛特異的生活の質の全てのドメインにおいて、統計的に有意かつ臨床的に意味のある改善と関連することを示す。
二次エンドポイントは、１２週間の治療期間にわたるＡＩＭ－Ｄの平均月間日常活動のパフォーマンスドメインスコアにおけるベースラインからの変化を評価した。別の二次エンドポイントは、１２週間の治療期間にわたるＡＩＭ－Ｄの平均月間身体的障害ドメインスコアにおけるベースラインからの変化を評価した。片頭痛による活動障害日誌（ＡＩＭ－Ｄ）は、日常活動のパフォーマンス（Performance of Daily Activities、ＰＤＡ；７項目）及び身体的障害（Physical Impairment、ＰＩ；４項目）を評価する２つのドメインで構成される、１１項目の日誌である。Ｃａｌａ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｉｎ Ｍｉｇｒａｉｎｅ Ｄｉａｒｙ（ＡＩＭ－Ｄ）：Ａ ｎｏｖｅｌ ｍｉｇｒａｉｎｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐａｔｉｅｎｔ－ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ｍｅａｓｕｒｅ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ ｂａｓｅｄ ｏｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｉｎ ｅｐｉｓｏｄｉｃ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｉｇｒａｉｎｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ」，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ ２０１８；３８：１－１１５（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい。特に、ＡＩＭ－Ｄは、「全く困難でない」、「少し困難」、「いくらか困難」、「非常に困難」、「極めて困難」、及び「全くできなかった」の範囲の６ポイント評価スケールを使用して、日常活動のパフォーマンス及び身体的障害に対する片頭痛のインパクトを評価する。ＡＩＭ－Ｄ ＰＤＡドメインに対して評価される項目は、家事、用事、自宅での余暇活動、自宅外での社会活動又は余暇活動、激しい身体活動、集中、及び明確な思考を含んだ。ＡＩＭ－Ｄ ＰＩドメインについて評価された項目は、歩行、身体を動かすこと、前屈み、及び頭部を動かすことを含んだ。生のドメインスコアを０～１００のスケールにリコールし、スコアが高いほど片頭痛のインパクトが大きいことを示し、スコアのベースラインからの低減は改善を示す。ＡＩＭ－Ｄは、頭痛（headache、ＨＡ）及び非頭痛（non-headache、ＮＨＡ）バージョンで実施された同じ質問セットとともに、電子日誌を介して毎日収集された。月間ドメインスコアは、欠測していない毎日のドメインスコア（ＨＡ日及びＮＨＡ日を合わせたもの）を合計し、欠測していない毎日のスコアの数で割ることによって算出する。ＡＩＭ－Ｄ ＰＤＡ及びＰＩドメインスコアについての二次エンドポイントを、１２週間の治療期間にわたるＡＩＭ－Ｄの平均月間ＰＤＡ又はＰＩドメインスコアにおけるベースラインからの変化として評価した。日常活動に関する結果を表１１に示す。平均月間身体的障害ドメインスコアにおけるベースラインからの変化に関する結果を表１２に示す。
ＡＩＭ－Ｄ、片頭痛による活動障害日誌；ＳＤ＝標準偏差；ＬＳ＝最小二乗；ＳＥ＝最小二乗の標準誤差；ＣＩ＝信頼区間；ＬＳＭＤ＝最小二乗平均差；ｍＩＴＴ、修正した治療意図；ＭＭＲＭ、ベースラインからの変化の反復測定のための混合効果モデル；ＱＤ、１日１回。
a１～３ヶ月目＝１２週間の治療期間にわたる月間日常活動のパフォーマンスドメインスコアの平均
bＭＭＲＭモデルは、共変量としてのベースライン、固定因子としての片頭痛予防薬への以前の曝露（あり／なし）、治療群、及び来診（月）、並びに相互作用項としての来診ごとの治療群及び来診ごとのベースラインを、構造化されていない共分散行列とともに含む。Ｐ値は、アトゲパント用量群とプラセボとの間の試験からのものである。
**項目は、家事、用事、自宅での余暇活動、自宅外での社会活動又は余暇活動、激しい身体活動、集中、及び明確な思考を含む。
ＳＤ＝標準偏差、ＬＳ＝最小二乗、ＳＥ＝最小二乗の標準誤差、ＣＩ＝信頼区間、ＬＳＭＤ＝最小二乗平均差。
***項目は、歩行、身体を動かすこと、前屈み、及び頭部を動かすことを含んだ。
表１１及び１２に示されるように、プラセボと比較して、全てのアトゲパント群は、１２週間の治療期間にわたってＰＤＡ及びＰＩドメインスコアにおける機能の改善を実証した。両方のＡＩＭ－Ｄドメインについて、差は、アトゲパント６０ｍｇ群及び３０ｍｇ群における参加者について統計的に有意であった（プラセボに対する最小二乗平均差［ＬＳＭＤ］：ＰＤＡ、６０ｍｇについて－３．３２、３０ｍｇについて－２．５４；ＰＩ、６０ｍｇについて－２．４６、３０ｍｇについて－１．９９）。アトゲパント１０ｍｇ群についてのＰＤＡ及びＰＩドメインスコアの改善は、プラセボに対する統計的有意性に達しなかった（ＬＳＭＤ：それぞれ－１．１９及び－１．０８）。
上記に示されるように、二次エンドポイントに関して、３０ｍｇ及び６０ｍｇのアトゲパント用量による治療は、全ての二次エンドポイントにおいて統計的に有意な改善をもたらし、１０ｍｇのアトゲパントによる治療は、６つの二次エンドポイントのうちの４つにおいて統計的に有意な改善をもたらした。アトゲパントは、日常活動における患者の機能の有意な改善、並びに身体的障害及び頭痛のインパクトの低減を実証し、片頭痛を有する人々の間での有望な治療としてのその役割を確認した。
頭痛インパクトテスト（ＨＩＴ－６、毎月完了）は、追加の探索的尺度を表した。ＨＩＴ－６テストは、片頭痛強度を評価するための周知のツールであり、６つの質問を使用して、個人の機能的健康及び幸福に対する頭痛及びその治療のインパクトを取得する。ＨＩＴ－６は毎月完了し、４週目、８週目、及び１２週目におけるＨＩＴ－６総スコアにおけるベースラインからの変化として評価した。ＨＩＴ－６の結果を表１３に示す。
ＨＩＴ－６、６項目頭痛インパクトテスト；ＬＳＭＤ、最小二乗平均差；ｍＩＴＴ、修正した治療意図；ＭＭＲＭ、反復測定のための混合効果モデル、ベースラインからの変化；ＱＤ、１日１回；ＳＤ、標準偏差；ＳＥ、最小二乗の標準誤差。
bＭＭＲＭモデルは、共変量としてのベースライン、固定因子としての片頭痛予防薬への以前の曝露（あり／なし）、治療群、及び来診（月）、並びに相互作用項としての来診ごとの治療群及び来診ごとのベースラインを、構造化されていない共分散行列とともに含む。Ｐ値は、アトゲパント用量群とプラセボとの間の試験からのものである。
cＨＩＴ－６スコアにおいて５ポイント以上の低減を経験した患者として定義されるレスポンダー。
全てのアトゲパント群は、４週目、８週目、及び１２週目にプラセボに対してＨＩＴ－６スコアの有意な改善を示した。プラセボで治療された参加者に対してアトゲパントで治療された参加者の著しく大きな割合が、全てのアトゲパント用量（４週目の３０ｍｇを除く）でＨＩＴ－６レスポンダー（５ポイント以上の減少）であった。
ＡＩＭ－Ｄ及びＨＩＴ－６の結果は、アトゲパントが日常活動における患者の機能を著しく改善し、身体的障害及び頭痛のインパクトを低減したことを実証する。
追加の予め指定されたレスポンダー分析には、１２週目に「はるかに良好」又は「非常にはるかに良好」として定義される患者の変化に関する全般的な印象（Patient Global Impression of Change、ＰＧＩ－Ｃ）、並びに４週目、８週目、及び１２週目に「満足」又は「極めて満足」として定義される治験薬による満足が含まれた。結果を表１４に示す。
a「はるかに良好」又は「非常にはるかに良好」として定義される応答
b「満足」又は「極めて満足」として定義される応答。
ＯＲ、オッズ比；ＰＧＩ－Ｃ、患者の変化に関する全般的な印象。
アトゲパントを受けた患者の著しく高い割合が、表１４に示されるように、ＰＧＩ－Ｃ（７２％～７６％）について１２週目で応答し、プラセボ（４６％及び５５％、Ｐ＜０．０００１）に対して治療に満足であって（７８％～８３％）。各アトゲパント群においてＰＧＩ－Ｃ応答を達成するオッズは、プラセボのオッズの３倍以上であった。表１４に示されるように、プラセボと比較して、３つのアトゲパント群の各々における参加者のより大きな割合が、４週目、８週目、及び１２週目に治療満足レスポンダー基準を満たした。アトゲパントについて１２週目に治療満足レスポンダーであるオッズは、プラセボよりおよそ２～４倍大きかった。
アトゲパントで治療された参加者は、プラセボと比較して、治療により満足し、片頭痛発作においてより優れた改善を報告した。参加者が治療レスポンダーとみなされるための閾値を達成しなかった場合であっても、高い割合の参加者（７０～８０％）が、「はるかに良好」又は「非常にはるかに良好」と感じていると報告し、特定のレスポンダー定義を超えることなく一部の個体が治療利益を経験することを実証した。
この研究は更に、アトゲパントが安全であり、十分に忍容されることを示した。有害事象は、治験を通して参加者によって報告され、４週間のフォローアップ来診時に報告された。有害事象情報を収集し、各来診時に記録した。参加者は、来診間に電話によって有害事象を報告することもできた。各有害事象の因果関係は、治療を知らされていない治験責任医師によって決定された。加えて、臨床検査、バイタルサイン、心電図（electrocardiograms、ＥＣＧ）、及びコロンビア自殺重症度評価スケールを評価した。以前のゲパント（gepant）の潜在的な肝毒性に基づいて、正常の上限の３倍以上のＡＬＴ又はＡＳＴの治療下で発生した上昇、並びに潜在的なＨｙの法則の症例を、特別な関心のある事前に特定された有害事象として評価し、治療を知らされていない肝臓専門家の独立したパネルによってレビューした（例えば、Ｎｅｇｒｏ Ａ ｅｔ ａｌ．，ＣＧＲＰ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ａｎ ｅｘｐａｎｄｉｎｇ ｄｒｕｇ ｃｌａｓｓ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ｍｉｇｒａｉｎｅ？Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ ２０１２；２１：８０７－１８、Ｍｅｓｓｉｎａ Ｒ ｅｔ ａｌ．，ＣＧＲＰ－ａ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｍｉｇｒａｉｎｅ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄａｔａ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ ２０１９；３９：４２０－７を参照されたい）。
有害事象（adverse events、ＡＥ）の比率は、全ての治療群にわたって同様であった。治療下で発生した有害事象は、参加者の５３．９％（９０２人の参加者のうち４８６人）で報告され、事象の頻度は、プラセボ治療群とアトゲパント治療群との間で類似しており、用量関係は観察されなかった。重篤な有害事象は、プラセボ群における患者の０．９％と比較して、アトゲパント１０ｍｇ群において治療された患者の０．９％において生じた（プラセボ群及びアトゲパント１０ｍｇ群の両方において２人の参加者）。特に、プラセボで治療された２人の参加者（胃潰瘍出血、低酸素脳傷害を伴う手術後咽頭けいれん）及びアトゲパント１０ｍｇで治療された２人の参加者（喘息発作、視神経炎）において重篤な有害事象が報告された。喘息発作は、治験治療とは無関係であると考えられ、臨床的証拠は、視神経炎の診断を支持しなかった。
アトゲパント３０ｍｇ又は６０ｍｇ治療群の患者は、重篤な有害事象を経験しなかった。少なくとも１つのアトゲパント治療群において５％以上の頻度で報告され、プラセボよりも高い最も一般的な有害事象は、便秘（プラセボについて０．５％に対して全用量にわたって６．９～７．７％）、悪心（プラセボについて１．８％に対して全用量にわたって４．４～６．１％）、及び上気道感染症（プラセボについて４．５％に対して全用量にわたって３．９～５．７％）であった。便秘、悪心及び上気道感染症の症例の大部分は、重症度が軽度又は中等度であり、中断に至らなかった。便秘の症例は、主に軽度（７１．４％）又は中等度（２６．５％）の重症度であった。便秘の一症例は、アトゲパント１０ｍｇ群において重度であると考えられた。これは既存の便秘の悪化として報告され、参加者は市販薬で治療され、治験を完了し、非盲検継続研究に登録された。報告された悪心の症例は全て、重症度が軽度（７７．１％）又は中等度（２２．９％）であった。
ＡＥによる中断率は、全ての治療群にわたって低く、用量依存的ではなかった。最も高い用量についての中断率は、プラセボと同じか又はそれより低かった。有害事象の割合を表１５にまとめる。
安全性集団は、少なくとも１用量の治験治療を受けた全ての無作為化された参加者を含んだ。参加者は、各カテゴリー内で１回だけカウントされる。パーセンテージは、１００×（ｎ／Ｎ）で算出され、ここで、ｎは、特定のカテゴリー内の参加者の数であり、Ｎは、治療群についての安全性集団における参加者の数である。有害事象は、集団全体において報告された頻度に基づいて降順で列挙される。
この治験において特定された肝臓安全性の問題はなかった。ＡＬＴ及び／又はＡＳＴの増加は、全てのアトゲパント用量にわたって低く、プラセボよりも低い比率で生じた。≧３×正常上限（upper limit of normal、ＵＬＮ）であったＡＬＴ又はＡＳＴ上昇の症例は、プラセボ（４症例が報告された）と比較してより低い比率で生じ、用量の増加に伴って増加しなかった。肝疾患の症例は報告されず、１２週間の毎日の投与後に潜在的なＨｙの法則の基準を満たした症例はなかった。表１６及び１７は、ポストベースライン肝臓実験室パラメータ値をまとめる。
Ｎ１＝少なくとも１つの非欠測ポストベースライン値を有する参加者の数。
ｎ＝特定のカテゴリー内の参加者の数。
ＵＬＮ＝正常値の上限
Ｎ１＝少なくとも１つの非欠測ポストベースライン値を有する参加者の数
ｎ＝特定のカテゴリー内の参加者の数。
まとめると、上に示されるように、アトゲパント１０ｍｇ、３０ｍｇ、及び６０ｍｇ群は、一次有効性エンドポイント（平均月間片頭痛日数の低減）について、プラセボ群よりも統計的に有意かつ臨床的に意味のある改善を示した。臨床的に関連する用量応答関係があった。有意な改善はまた、全ての二次エンドポイントについても観察され、アトゲパント３０ｍｇ及び６０ｍｇは、６つ全ての二次エンドポイントを満たし、アトゲパント１０ｍｇは、４つの二次エンドポイントを満たした。アトゲパント１０ｍｇ、３０ｍｇ、及び６０ｍｇ群は、患者の割合においてプラセボ群に対して統計的に有意かつ臨床的に意味のある改善を示し、平均月間片頭痛日数が５０％低減した（プラセボの２９％に対して月間片頭痛日数における５６～６１％の低減）。
アトゲパントは安全であり、十分に忍容性であった。最も一般的なＴＥＡＥは、便秘（約７％）及び悪心（約５％）であった。肝臓安全性の問題は特定されなかった。
実施例２
研究Ｂ：第３相、多施設、無作為化、非盲検研究を実施して、反復性片頭痛を有する参加者における片頭痛の予防のための経口アトゲパントの長期安全及び忍容性を評価した（研究Ｂ）。研究目的は、反復性片頭痛を有する参加者における片頭痛の予防のために５２週間にわたって投与された場合のアトゲパント６０ｍｇ ＱＤによる毎日の治療の安全性及び忍容性を評価することであった。
図１２は、長期安全性研究デザインの概略図を提供する。この研究は、４週間のベースライン／スクリーニング期間、続いて５２週間の非盲検治療期間、及び４週間の安全性フォローアップ期間を含んだ。
１０６施設からの合計７４４人の参加者を、以下の治療群に５：２の比率で無作為化した：アトゲパント６０ｍｇ ＱＤ又は経口標準治療（standard of care、ＳＯＣ）片頭痛予防薬。後者の群は、アトゲパントで治療した参加者からの安全データを文脈化するために含まれ、有効性尺度は、アトゲパント群のみから収集された。有効性尺度は、修正した治療意図（ｍＩＴＴ）集団及び反復測定のための混合効果モデルを使用して評価され、月間片頭痛日数（ＭＤＤ）、中等度／重度の頭痛日数、及び急性投薬使用日数におけるベースラインからの変化、並びにＭＭＤにおける低減に基づくレスポンダーの割合を含んだ。
合計７３９人の患者（ｎ＝５４６アトゲパント）が、安全性集団に含まれた。参加者には、（１）著しいプロトコル逸脱（例えば、プロトコルに必要な手順に従わないこと）なしに研究ＮＣＴ０２８４８３２６（来診８）を完了し、治験責任医師の意見において許容できない安全性リスクを示し得るＡＥを経験しなかった適格参加者、並びに（２）デノボ参加者－片頭痛の病歴（１年以上）及び１ヶ月当たり４～１４日の片頭痛日数を有する成人（１８～８０歳）が含まれた。
ＳＯＣ群の参加者、最初に処方された片頭痛予防薬に耐えられなかった参加者、又は（治験責任医師の判断により）投薬が十分に有効でなかった参加者については、治験責任医師は、代替投薬を処方すること、又はいかなる片頭痛予防薬も処方しないことを許された。これらの選択肢のうちのどれが選択されたかに関わらず、参加者は研究を継続することが許された。加えて、治験責任医師は、研究全体を通して必要とされる頻度で、ＳＯＣ片頭痛予防薬群の参加者について、代替予防薬を選択するか、又は片頭痛予防薬を中断する選択肢を有した。
表１８は、対象集団の概要を提供する。
全てのスクリーニング参加者は、インフォームドコンセント用紙に署名したスクリーニング参加者を含む。治療意図集団（Intent-to-Treat Population、ＩＴＴ）は、無作為化した参加者の全てを含む。安全性集団は、少なくとも１用量の研究介入（アトゲパント又はＳＯＣ投薬）を受けた全ての参加者を含む。修正した治療意図集団（ｍＩＴＴ）は、少なくとも１用量のアトゲパントを受け、評価可能なベースライン期間のｅＤｉａｒｙデータを有し、少なくとも１つの評価可能なベースライン後４週間のｅＤｉａｒｙデータを有する全ての無作為化した参加者を含む。
表１９は、全ての無作為化した参加者についての非盲検治療期間中の患者の素因の概要を提供する。
表２０は、安全性集団のベースライン人口統計の概要を提供する。表２１は、安全性集団の片頭痛歴を提供する。
治療期間を表２２にまとめる。
有害事象は、アトゲパントで治療された参加者の６７．０％によって報告され、参加者の１８．０％が、治験責任医師によってアトゲパントに関連するとみなされたＡＥを報告した。最も一般的に報告されたＡＥ（参加者の５％以上）は、アトゲパントでの治療後の上気道感染症（１０．３％）、便秘（７．２％）、悪心（６．３％）、及び***症（５．２％）であった。アトゲパントで治療された参加者の４．４％によって重篤なＡＥが報告され、これには広範な一般的医学的状態が含まれ、２人以上の参加者において見られた事象はなく、アトゲパントに関連すると考えられる事象はなかった。アトゲパントで治療された参加者において２人の死亡が報告され（殺人の犠牲者及びＡ群β溶血性連鎖球菌敗血症［毒素性ショック症候群］）、両方ともアトゲパントに関連しないと考えられた。ＡＥによる中断は、アトゲパントでの治療後５．７％であった。表２３は、安全性集団における有害事象をまとめる。
正常上限の３倍以上のアラニンアミノトランスフェラーゼ／アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ／ＡＳＴ）レベルの症例が、アトゲパントで治療された参加者の２．４％（ｎ＝１３／５３１）及び標準治療の３．２％（ｎ＝６／１９０）について報告された。潜在的なＨｙの法則の症例は報告されなかった。表２４は、安全性集団についての臨床的に関心のあるポストベースライン肝臓実験室パラメータ値を提供する。
Ｎ１＝少なくとも１つの非欠測ベースライン値を有する参加者の数。
ｎ＝特定のカテゴリー内の参加者の数
この研究の有効性エンドポイントには、各月の期間における月間片頭痛日数におけるベースラインからの変化、各月の期間における月間頭痛日数におけるベースラインからの変化、各月の期間における月間急性投薬使用日数におけるベースラインからの変化、及び各月の期間における月間片頭痛日数における５０％以上の改善（低減）が含まれた。
経時的な月間片頭痛日数におけるベースラインからのＬＳ平均変化（ｍＩＴＴ集団）を図１３に示す。図１３に示されるように、アトゲパント６０ｍｇは、１ヶ月目におよそ４日間の月間片頭痛日数におけるベースラインからの低減をもたらし、続いて、残りの月にわたって経時的に更なる改善をもたらした。すなわち、月間片頭痛日数の急速な低減が１ヶ月目に観察され、５２週目まで経時的に更に段階的に改善した。経時的な月間片頭痛日数におけるベースラインからの変化（ｍＩＴＴ集団）を表２５に示す。
ＭＭＲＭ＝反復測定のための混合効果モデル
表２６は、経時的な月間頭痛日数におけるベースラインからの変化を提供する（ｍＩＴＴ集団）。
ＭＭＲＭ＝反復測定のための混合効果モデル
図１４は、表２７にもまとめられている、各月の期間における月間急性投薬使用日数におけるベースラインからのＬＳ平均変化（ｍＩＴＴ集団）を示す。
図１５Ａは、各月の期間における月間片頭痛日数における５０％以上の改善（低減）（ｍＩＴＴ集団）の結果を示し、これは表２８にもまとめられている。
ＭＭＤにおける５０％以上、７５％以上、及び１００％の低減を有するレスポンダーの割合（ｍＩＴＴ集団、観察された症例）を図１５Ｂに示す。４９～５２週目に治験に残っていた参加者のうち、８４．２％（２８２／３３５）が、ＭＭＤにおける５０％以上の低減を経験し、６９．９％（２３４／３３５）が、ＭＭＤにおける７５％以上の低減を経験し、４８．４％（１６２／３３５）が、ＭＭＤにおける１００％の低減を経験した。各カテゴリーにおけるレスポンダーの割合は、治験の過程にわたって増加した。
上記に示されるように、結果は、アトゲパントがこの５２週間の非盲検研究において十分に忍容されることを実証する。６ヶ月曝露（３００人以上の患者）及び１年曝露（１００人以上の患者）についてのＩＣＨ Ｅｌ曝露要件が満たされる。月間片頭痛日数の低減、月間頭痛日数の低減、急性投薬使用日数の低減、及び５０％以上のレスポンダー率に関するアトゲパント治療の有効性は、１年のアトゲパント６０ｍｇ ＱＤ治療について良好に維持される。４つのエンドポイントについて経時的にわずかな改善が観察された。
評価した最初及び最後の時点についてのＡＩＭ－Ｄ ＰＤＡ及びＰＩドメインにおけるベースラインからの変化を表２９に示す。０を除く信頼区間を有する負の変化スコアは、ＰＤＡ及びＰＩにおける片頭痛による障害の有意な低減を示す。
ＡＩＭ－Ｄ月間ＰＤＡドメインスコアにおけるベースラインからの変化（ｍＩＴＴ集団）を図１６Ａ及び表３０に示す。ＡＩＭ－Ｄ月間ＰＩドメインスコアにおけるベースラインからの変化（ｍＩＴＴ集団）を図１６Ｂ及び表３１に示す。ＡＩＭ－Ｄ ＰＤＡ及びＰＩスコアにおけるベースラインからのＬＳ平均変化は、５２週間の治験にわたる片頭痛に起因する障害の早期の一貫した低減を実証した。ゼロを除く信頼区間を有する変化スコアが、評価された各時点で存在し、５２週間の治験中の片頭痛による障害の有意な低減を示した。
ベースラインでの片頭痛特異的生活の質質問表バージョン２．１（ＭＳＱｖ２．１）役割機能－制限（Role Function-Restrictive、ＲＦＲ）ドメイン最小二乗（least square、ＬＳ）平均（標準誤差［ＳＥ］）は、４８．１（２０．２６）であり、治験を通したベースラインからのＬＳ平均変化を図１７及び表３２に示す。所見は、最初の１２週間にわたる急速な改善及び１２週から５２週までの持続的な改善を示し、全体を通して非ゼロ信頼区間は、評価された各時点で有意な改善を示す。
ベースラインでの平均（ＳＥ）ＨＩＴ－６総スコアは、６４．０７（４．８９）であり、４週目でのＬＳ平均変化（９５％信頼区間）は、－７．６３（－８．３１、－６．９５）であり、５２週目では－１２．１０（－１２．９８、－１１．２２）であり、頭痛インパクトの低減を実証した。ＨＩＴ－６レスポンダーの割合（ベースラインから５ポイント以上）は、評価された最初（４週目）及び最後（５２週目）の時点において、それぞれ参加者の５９．９２％及び８０．７７％であった。ＨＩＴ－６総スコアにおけるベースラインからの変化（ｍＩＴＴ集団）を図１８及び表３３に示す。ＨＩＴ－６総スコアレスポンダー率（ｍＩＴＴ）集団を表３３に示す。ＨＩＴ－６に対するレスポンダーは、ベースラインから５ポイント以上の改善を有する参加者として定義された。
合計（Ｎ）＝ポストベースライン分析来診時に非欠測値を有する参加者の数。
片頭痛の予防的治療のためのアトゲパント６０ｍｇの長期日常使用は、日常活動のパフォーマンス及び身体的障害におけるＡＩＭ－Ｄに対する片頭痛のインパクトの低減、ＲＦＲドメインにおける片頭痛特異的生活の質の改善、並びにベースラインからの変化によって評価される頭痛のインパクトの低減と関連しており、これらは、非ゼロ信頼区間によって示されるように有意であった。改善は、評価された最も早い時点で観察され、５２週間の治験にわたって増加した。
実施例３
実施例１において考察されるように、第３相治験（研究Ａ）は、１日１回投与されたアトゲパントが、平均月間片頭痛日数において臨床的に意味のある低減をもたらすことを実証した。治験完了者のための非盲検継続研究は、反復性片頭痛を有する参加者における片頭痛の予防のための１日６０ｍｇの経口アトゲパントの長期安全性及び忍容性を評価した。
この治験（研究Ｃ）の参加者は、治験（研究Ａ）のリードから繰り越され、アトゲパント６０ｍｇで１日１回４０週間治療され、４週間の安全性フォローアップ期間を伴った。安全性データのみを収集した。
スクリーニングされた６９５人の参加者のうち、合計６８５人の参加者が、少なくとも１用量の治験薬を服用し、安全性集団に含まれた。全体として、平均年齢は４１．８歳であった。女性参加者は、安全性集団の８８．２％を占めた。白人及び黒人又はアフリカ系アメリカ人患者は、それぞれ８４．４％及び１２．６％を占めた。平均ＢＭＩは、３０．５８ｋｇ／ｍ2であった。安全性集団の人口統計データを表３５にまとめる。
［１］複数の人種を報告した参加者は、「複数」カテゴリーにのみ含まれる。
Ｎ＝安全性集団における患者の数
ｎ＝特定のカテゴリー内の参加者の数
パーセンテージは、１００×（ｎ／Ｎ）として算出される
参加者の大部分（７４．６％）は、非盲検治療期間を完了した。全体として、参加者の６２．５％が治療下で発生した有害事象（Treatment-emergent adverse event、ＴＥＡＥ）を経験し、８．８％が治験責任医師によって治療関連とみなされ、重篤な有害事象は、参加者の３．４％において生じ、いずれも治療に関連しなかった。表３６は、中断につながる最も頻繁なＡＥを報告する。表３７は、観察された最も頻繁なＴＥＡＥを報告する。死亡及び肝臓安全性の問題は観察されなかった。
参加者は、各カテゴリー内で１回だけカウントされる。
Ｎ＝安全性集団における参加者の数
ｎ＝特定のカテゴリー内の参加者の数
パーセンテージは、１００×（ｎ／Ｎ）として算出される
［１］挿入されたＡＥは、継続研究の中断につながる最も頻繁なＡＥを表す。
［２］リードイン治験においてＡＥ発症日を有する３人の患者は、継続研究に乗り換え、継続研究において中断した。
参加者は、各基本語内で１回だけカウントされる。
Ｎ＝安全性集団における参加者の数
ｎ＝特定のカテゴリー内の参加者の数
パーセンテージは、１００×（ｎ／Ｎ）として算出される。
この研究は、１日１回のアトゲパント６０ｍｇが安全であり、十分に忍容性されることを支持した。研究結果は、６ヶ月間アトゲパントに曝露された５３８人の参加者及び９ヶ月間アトゲパントに曝露された５０９人の参加者に寄与した。
実施例４
研究Ａ（実施例１に記載）及び研究Ｂ（実施例２に記載）の集団を、治療の過程にわたる体重関連変化について分析した。
経口投与されたアトゲパントの有効性、安全性、及び忍容性を評価する第２ｂ／３相臨床治験である研究Ｃ（実施例３に記載）及び研究Ｄからのデータも評価した。研究Ｄでは、２８日間のベースライン期間の後、合計６５２人の患者は、１：２：２：２に無作為化され、アトゲパント１０ｍｇ（ｎ＝９４）、アトゲパント３０ｍｇ（ｎ＝１８５）、アトゲパント６０ｍｇ（ｎ＝１８７）又はプラセボ（ｎ＝１８６）のいずれかを受けた。
アトゲパント研究Ａ集団では、患者の４４．８％が、ＢＭＩ３０ｋｇ／ｍ2以上を有し、患者の５８．６％が、ＢＭＩ２７ｋｇ／ｍ2以上を有し、肥満に関連する併存症を伴っていた（例えば、２型糖尿病、高血圧、脂質代謝異常、睡眠時無呼吸、心臓血管疾患）。アトゲパント研究Ｂ集団では、患者の４５．３％が、ＢＭＩ３０ｋｇ／ｍ2以上を有し、患者の５４．９％が、ＢＭＩ２７ｋｇ／ｍ2以上及び肥満に関連する併存症を有していた。
統計的に有意な体重減少が、研究Ａにおいてプラセボと比較して、アトゲパント３０ｍｇの１日１回群及び６０ｍｇの１日１回群において観察された。治療期間の終了時の体重におけるベースラインからの変化率のＬＳ平均差は、アトゲパント３０ｍｇの１日１回群において０．９８％（ｐ＝０．０００５）及びアトゲパント６０ｍｇの１日１回群において１．６４％（ｐ＜０．０００１）であった。研究Ａ（安全性集団）についての二重盲検治療期間（１２週目）の終了時の体重（ｋｇ）におけるベースラインからの変化率についてのＣＤＦプロットを図１９に示す。
５２週間の治療期間にわたるアトゲパントでの治療は、研究Ｂにおいて適度な体重減少と関連していた。ＳＯＣと比較して、統計的に有意な体重減少が、アトゲパント６０ｍｇの１日１回群において観察された。ＳＯＣに対する治療期間の終了時の体重におけるベースラインからの変化率のＬＳ平均差は、－１．７６％（ｐ＝０．０００３）であった。更に、アトゲパントでの治療は、治療期間の終了時にベースライン体重の少なくとも５％を失った参加者のパーセンテージによって測定されるような体重減少と関連していた。研究Ｂにおいて、この体重減少閾値を満たしたアトゲパント６０ｍｇの１日１回群における参加者のパーセンテージは、ＳＯＣ群における１４．２％と比較して２２．４％であった。研究Ｂ（安全性集団）についての非盲検治療期間（５２週目）の終了時の体重（ｋｇ）におけるベースラインからの変化率についてのＣＤＦプロットを図２０に示す。
研究Ａ及び研究ＣＧＰ－ＭＤ－０１（ＮＣＴ０２８４８３２６）の両方で評価した場合、患者は、８３．６ｋｇの平均体重及び３０．３４ｋｇ／ｍ2の平均ＢＭＩを有した。これらの研究において、体重の用量依存的平均変化が、二重盲検治療期間の終了時に以下のように観察された：プラセボについて＋０．３２ｋｇ、アトゲパント１０ｍｇについて＋０．０７ｋｇ、アトゲパント３０ｍｇについて－０．４０ｋｇ、及びアトゲパント６０ｍｇについて－０．８１ｋｇ。任意の時点で体重が７％以上減少した患者の割合は、プラセボについて２．８％、アトゲパント１０ｍｇについて３．８％、アトゲパント３０ｍｇについて３．２％、及びアトゲパント６０ｍｇで４．９％であった。いずれの研究においても、体重減少のためにアトゲパントを中断した患者はいなかった。
５２週間の非盲検長期安全性研究Ｂにおいて、患者は８３．９ｋｇの平均体重及び３０．５５ｋｇ／ｍ2の平均ＢＭＩを有していた。この研究において、体重の平均変化もまた、治療期間の終了時に以下のように観察された：経口予防標準治療群について＋０．２０ｋｇ及びアトゲパント６０ｍｇ群について－１．４２ｋｇ。任意の時点で体重が７％以上減少した患者の割合は、経口片頭痛予防標準治療群について１４．７％、アトゲパント６０ｍｇ群について２４．１％であった。長期安全性研究における１人の患者（０．１％）は、体重減少のためにアトゲパント６０ｍｇを中断した。
表４１は、研究Ａ（安全性集団）についての二重盲検治療期間の終了時（１２週目（ＬＯＣＦ）ＡＮＣＯＶＡ）の体重（ｋｇ）におけるベースラインからの変化率についてのサブセット分析を提供する。表４２は、研究Ａについての二重盲検治療期間の終了時［１２週目（ＬＯＣＦ）ＡＮＣＯＶＡ］の体重（ｋｇ）における５％レスポンダーについてのサブセット分析を提供する（すなわち、表４２は、治療期間の終了時にベースライン体重の少なくとも５％を失った参加者についてのサブセット分析を示す）。「ガイダンス集団」とは、肥満関連共存症（例えば、２型糖尿病、高血圧、脂質異常症、睡眠時無呼吸、心血管疾患）の存在下での３０ｋｇ／ｍ2以上のＢＭＩ又は２７ｋｇ／ｍ2以上のＢＭＩを有する患者を指す。
表４３は、研究Ｂの非盲検治療期間の終了時［５２週目（ＬＯＣＦ）ロジスティック回帰アプローチ］の体重（ｋｇ）におけるベースラインからの変化率についてのサブセット分析を提供する。表４４は、研究Ｂ（安全性集団）の非盲検治療期間の終了時［５２週目（ＬＯＣＦ）ＡＮＣＯＶＡ］におけるベースライン体重（ｋｇ）の少なくとも５％を失った参加者に関するデータを提示する。
上に示されるように、ＡＮＣＯＶＡ分析に基づいて、研究Ａの体重におけるベースラインからの変化率について、明らかな用量依存的体重低減が観察された。研究Ａについて、１２週目のレスポンダー率（５％以上の体重低減）は、アトゲパント１０ｍｇ及び３０ｍｇと比較して、アトゲパント６０ｍｇ群において高かった。研究Ｂでは、ＳＯＣ群（１４．２％）と比較して、アトゲパント６０ｍｇ／日群（２２．４％）において、ベースライン体重の少なくとも５％を失った患者のパーセンテージの明らかな差が観察された。ＳＯＣ群の患者は不均一であり、体重減少、体重増加と関連するか、又はいずれとも関連しない薬剤を服用した可能性があることに留意されたい。
研究Ａにおいて、ベースラインＢＭＩは、体重変化％に影響を及ぼさず、プラセボ調整差は、ＢＭＩカテゴリーにわたって一貫していた。研究Ｂにおいて、ＡＮＣＯＶＡ分析に基づいて、特別な集団（ＢＭＩ≧３０）においてわずかに大きな体重低減が観察された。
アトゲパント使用に伴う体重減少の時間経過もまた、研究Ｂ集団において評価した。図２１～図２４は、観察されたデータに基づく安全性集団における３ヶ月（図２１）、６ヶ月（図２２）、９ヶ月（図２３）、及び１２ヶ月（図２４）でのＣＤＦプロットを示す。研究Ｂ安全性集団についての経時的な体重におけるベースラインからの変化を表４５にまとめる。研究Ｂ（安全性集団）についての経時的な体重におけるベースラインからの変化率を表４６に示す。
上述されるように、ＳＯＣ群は不均一であり、標準治療薬の複数の潜在的選択肢を包含した。アトゲパント６０ｍｇと、最初にトピラメートを服用した患者との比較を表４７に示す。
表４８は、研究Ｂにおける初期治療の間の最終総１日用量の概要を提供する。研究Ｂにおけるトピラメートの最も一般的な１日用量は、２５ｍｇであった。
上記に示されるように、研究Ｂ長期安全性研究において、アトゲパントは、４週目から４０週目まで段階的な体重低減をもたらし（４０週目に２．１１ｋｇの低減）、次いで、体重の低減は、５２週目に－１．５４ｋｇ、ＯＬ期間の終了時に－１．４２までわずかに減少した。ＯＬ期間の終了時に、体重低減のパーセンテージは、アトゲパント６０ｍｇについて－１．５７、トピラメートについて－１．１４であった。

Claims (43)

  1. 片頭痛を予防的に治療する方法であって、アトゲパント又はその薬学的に許容される塩を、１０ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、又は６０ｍｇ ＱＤの量で投与することを含む、方法。
  2. 前記予防的治療が、少なくとも３．６日の平均月間片頭痛日数の低減をもたらす、請求項１に記載の方法。
  3. 前記予防的治療が、少なくとも３．８日の平均月間片頭痛日数の低減をもたらす、請求項２に記載の方法。
  4. 前記予防的治療が、少なくとも４．２日の平均月間片頭痛日数の低減をもたらす、請求項３に記載の方法。
  5. 前記予防的治療が、少なくとも５０％の月間片頭痛日数の低減をもたらす、請求項１に記載の方法。
  6. 前記予防的治療が、少なくとも３．９日の平均月間頭痛日数の低減をもたらす、請求項１に記載の方法。
  7. 前記予防的治療が、少なくとも４日の平均月間頭痛日数の低減をもたらす、請求項１に記載の方法。
  8. 前記予防的治療が、少なくとも４．２日の平均月間頭痛日数の低減をもたらす、請求項１に記載の方法。
  9. 前記予防的治療が、少なくとも３．６日の平均月間急性投薬使用日数の低減をもたらす、請求項１に記載の方法。
  10. 前記予防的治療が、少なくとも３．８日の平均月間急性投薬使用日数の低減をもたらす、請求項１に記載の方法。
  11. １ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数を有する患者における片頭痛を予防する方法であって、アトゲパントを１０ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、又は６０ｍｇ ＱＤの量で投与することを含み、アトゲパントを投与することが、少なくとも約３．６日の平均月間片頭痛日数の低減をもたらす、方法。
  12. アトゲパントを投与することが、少なくとも約３．８日の平均月間片頭痛日数の低減をもたらす、請求項１１に記載の方法。
  13. アトゲパントを投与することが、少なくとも４．２日の平均月間片頭痛日数の低減をもたらす、請求項１１に記載の方法。
  14. アトゲパントを投与することが、少なくとも約４．２日の平均月間頭痛日数の低減をもたらす、請求項１１に記載の方法。
  15. アトゲパントを投与することが、少なくとも３．８日の平均月間急性投薬使用日数の低減をもたらす、請求項１１に記載の方法。
  16. 片頭痛を予防する方法であって、アトゲパントを約１０ｍｇ ＱＤ、約３０ｍｇ ＱＤ、又は約６０ｍｇ ＱＤの量で投与することを含み、アトゲパントの投与が、治療前のベースライン又はアトゲパントを受けていない患者と比較して、日常活動を行う能力の改善をもたらす、方法。
  17. 前記日常活動を行う能力の改善が、ＭＳＱ ｖ２．１によって評価される、請求項１６に記載の方法。
  18. アトゲパントの投与が、約２５ポイントを超えるＭＳＱ ｖ２．１ ＲＦＲドメインにおけるベースラインからの変化をもたらす、請求項１７に記載の方法。
  19. アトゲパントが、約１０ｍｇ ＱＤの量で投与され、アトゲパントの投与が、ベースラインから約３０．４ポイントのＭＳＱ ｖ２．１ ＲＦＲドメインにおける変化をもたらす、請求項１８に記載の方法。
  20. アトゲパントが、約３０ｍｇ ＱＤの量で投与され、アトゲパントの投与が、ベースラインに対して約３０．５ポイントのＭＳＱ ｖ２．１ ＲＦＲドメインにおける変化をもたらす、請求項１８に記載の方法。
  21. アトゲパントが、約６０ｍｇ ＱＤの量で投与され、アトゲパントの投与が、ベースラインに対して約３１．３ポイントのＭＳＱ ｖ２．１ ＲＦＲドメインにおける変化をもたらす、請求項１８に記載の方法。
  22. 前記日常活動を行う能力の改善が、片頭痛による活動障害日誌（ＡＩＭ－Ｄ）を使用して評価される、請求項１６に記載の方法。
  23. 前記日常活動が、家事、用事、自宅での余暇活動、自宅外での社会活動又は余暇活動、激しい身体活動、集中、及び明確な思考からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記日常活動が、歩行、身体を動かすこと、前屈み、又は頭部を動かすことからなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
  25. アトゲパントの投与が、約６ポイントを超える日常活動のパフォーマンススコアにおけるベースラインからの改善をもたらす、請求項２２に記載の方法。
  26. アトゲパントが、約３０ｍｇ ＱＤで投与され、前記日常活動のパフォーマンススコアにおけるベースラインからの改善が、ベースラインに対して約８．６ポイントである、請求項２５に記載の方法。
  27. アトゲパントが、約６０ｍｇ ＱＤで投与され、前記ＡＩＭ－Ｄ日常活動のパフォーマンススコアにおけるベースラインからの改善が、約９．４ポイントである、請求項２５に記載の方法。
  28. アトゲパントの投与が、約５．２ポイントを超えるＡＩＭ－Ｄ身体的障害スコアにおけるベースラインからの改善をもたらす、請求項２２に記載の方法。
  29. アトゲパントが、約３０ｍｇ ＱＤで投与され、前記ＡＩＭ－Ｄ身体的障害スコアにおけるベースラインからの改善が、約６．０ポイントである、請求項２８に記載の方法。
  30. アトゲパントが、約６０ｍｇ ＱＤで投与され、前記ＡＩＭ－Ｄ身体的障害スコアにおけるベースラインからの改善が、約６．５ポイントである、請求項２８に記載の方法。
  31. アトゲパントが、少なくとも約４週間投与され、アトゲパントの投与が、少なくとも約０．５ｋｇのベースラインからの体重の低減をもたらす、請求項１１に記載の方法。
  32. １ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、アトゲパント又はその薬学的に許容される塩を、１０ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、又は６０ｍｇ ＱＤの量で少なくとも約６ヶ月間投与することを含む、方法。
  33. アトゲパントが、少なくとも約９ヶ月間毎日投与される、請求項３１に記載の方法。
  34. アトゲパントが、少なくとも約１２ヶ月間毎日投与される、請求項３１に記載の方法。
  35. アトゲパントの投与が、少なくとも約１．４２ｋｇのベースラインからの体重の低減をもたらす、請求項３３に記載の方法。
  36. 患者の少なくとも約２２％が、ベースラインに対して約５％を超える体重減少を達成する、請求項３３に記載の方法。
  37. １ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、アトゲパントを約３０ｍｇの量で１日１回、少なくとも約１２週間投与することを含み、アトゲパントの投与が、少なくとも約０．４ｋｇの体重の低減をもたらす、方法。
  38. アトゲパントが、少なくとも約５２週間毎日投与される、請求項３６に記載の方法。
  39. 患者の少なくとも約３．２％が、ベースライン体重に対して７％を超える体重減少を達成する、請求項３６に記載の方法。
  40. １ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、アトゲパントを約６０ｍｇの量で１日１回、少なくとも約１２週間投与することを含み、アトゲパントの投与が、少なくとも約０．８ｋｇの体重の低減をもたらす、方法。
  41. 患者の少なくとも約４．９％が、ベースライン体重と比較して７％を超える体重減少を達成する、請求項３９に記載の方法。
  42. １ヶ月当たり１５日未満の片頭痛日数を有する患者における片頭痛の予防的治療のための方法であって、アトゲパントを約６０ｍｇの量で１日１回、少なくとも約５２週間投与することを含み、アトゲパントの投与が、少なくとも約１．４ｋｇの体重の低減をもたらす、方法。
  43. 患者の少なくとも約２２．４％が、ベースライン体重に対して少なくとも５％の体重減少を達成する、請求項４１に記載の方法。
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