JP2023533662A - 関節リウマチの治療におけるラベキシモド - Google Patents
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Abstract
本発明は、関節リウマチを罹患しているヒト対象の治療における9-クロロ-2,3-ジメチル-6-(N,N-ジメチルアミノエチルアミノ-2-オキソエチル)-6H-インドロ-[2,3-b]キノキサリンを含む組成物の治療的使用に関する。【選択図】なし
Description
本発明は、関節リウマチの治療における9-クロロ-2,3-ジメチル-6-(N,N-ジメチルアミノエチルアミノ-2-オキソエチル)-6H-インドロ-[2,3-b]キノキサリン(ラベキシモド)を含む組成物の治療的使用に関する。本発明は、これらの治療における使用に特に好適する結晶型の9-クロロ-2,3-ジメチル-6-(N,N-ジメチルアミノエチルアミノ-2-オキソエチル)-6H-インドロ-[2,3-b]キノキサリン(ラベキシモド)を含む経口組成物にさらに関する。
化合物のラベキシモドは、ヨーロッパ特許出願公開EP1756111A1およびその対応物米国特許出願公開第2005/288296号で記載されている。ラベキシモドの調製は、これらの特許公報で、化合物Eとして具体的に記載されている。記載された工程は、小規模工程であり、GMPに使用できる、グレードアップした工程を作る方法については何ら記載がない。化合物のラベキシモドは、固体として単離されなかった。
EP1756111およびUS2005/288296は、関節リウマチおよび多発性硬化症の動物モデルにおけるラベキシモド(化合物E)の初期試験を記載している。
本発明の目的は、関節リウマチを罹患している対象の効果的治療を提供することである。本発明のさらなる目的は、これらの(および他の)治療方法において、ラベキシモドの治療有効投与量を投与するために好適に使用できる製剤を提供することである。
一般的には、本発明は、関節リウマチ治療領域における、ラベキシモドもしくはその塩を含む新規の、改善された製剤、ならびに、ラベキシモドを使った新規治療法および投与計画に関する。
これらの製剤、治療法および投与計画の特定の目的と利点は、以下の記述および特許請求の範囲から明らかとなろう。
INN名「ラベキシモド」により既知の化合物は、IUPAC名称9-クロロ-2,3-ジメチル-6-(N,N-ジメチルアミノエチルアミノ-2-オキソエチル)-6H-インドロ-[2,3-b]キノキサリンを有し、次の分子構造を有する:
ラベキシモドの調製は、EP1756111A1およびUS2005/288296に記載されている。本出願を通して、用語「ラベキシモド(Rabeximod)」、「ラベキシモド(rabeximod)」および「9-クロロ-2,3-ジメチル-6-(N,N-ジメチルアミノエチルアミノ-2-オキソエチル)-6H-インドロ-[2,3-b]キノキサリン」は同じ意味で用いられ、別段の指示がない限り、または特定の環境下で示唆されない限り、任意の固体形態または液体形態の化合物を意味する。
組成物
第1の態様では、本発明は、結晶型の9-クロロ-2,3-ジメチル-6-(N,N-ジメチルアミノエチルアミノ-2-オキソエチル)-6H-インドロ-[2,3-b]キノキサリン(ラベキシモド)または薬学的に許容可能なその塩および任意選択で、薬学的に許容可能な添加物を含む固体経口組成物に関する。
第1の態様では、本発明は、結晶型の9-クロロ-2,3-ジメチル-6-(N,N-ジメチルアミノエチルアミノ-2-オキソエチル)-6H-インドロ-[2,3-b]キノキサリン(ラベキシモド)または薬学的に許容可能なその塩および任意選択で、薬学的に許容可能な添加物を含む固体経口組成物に関する。
薬学的に許容可能な添加物が通常存在し、添加物は、ラベキシモドの安定性に影響を与えない限り、充填剤、流動促進剤、および潤滑剤の1種または複数から選択される。典型的な充填剤は、微結晶セルロース(Avicel PH-102)または(Avicel PH-200)である。典型的流動促進剤は、コロイド状無水シリカ(アエロジル200)である。典型的な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
さらなる実施形態では、ラベキシモドは結晶質遊離塩基である。好ましくは、ラベキシモドは、259~261℃の融点を有する結晶質遊離塩基である。
またさらなる実施形態では、組成物は、乾燥粉末、例えば、微粒子化粉末の形態のラベキシモドを含む。粒度分布は、レーザー回折法により測定できる。好ましい実施形態では、Malvern Instrumentsのマスターサイザーを用いて、粒度分布が測定される。Malvernのマスターサイザー装置を用いた、例えば、D10、D50およびD90値の形式の体積ベース粒度分布パラメーターが通常報告される。積分体積分布のD50値とも表記される、平均粒径(D50値)は、本発明の場合には、50体積パーセントの粒子がD50値に対応する直径より小さい直径を有する粒径として定義される。同様に、50体積パーセントの粒子は、D50値より大きい直径を有する。同様にして、積分体積分布のD90値は、90体積パーセントの粒子がD90値に対応する直径より小さい直径を有する粒径として定義される。同様に、積分体積分布のD10値は、10体積パーセントの粒子がD10値に対応する直径より小さい直径を有する粒径として定義される。典型的には、ラベキシモド乾燥粉末は、レーザー光回折法を用いて測定した場合、0.5~1.0μmの範囲内のD10、1.5~3.5μmの範囲内のD50、および/または5.5~9.9μmの範囲内のD90を特徴とする粒径を有する。
本発明の種々の態様では、組成物は、好ましくは、単位剤形の形態で提供される。用語「単位剤形」は、ヒト対象の単位投与量として好適する物理的に別々の単位を意味し、各単位は、任意の好適な医薬担体および/または賦形剤と組み合わせて、所望の治療効果が得られるように計算された所定量の活性物質を含む。例示的、非限定的単位剤形には、錠剤(例えば、チュアブル錠)、カプレット、カプセル(例えば、硬カプセルまたは軟カプセル)などが挙げられる。本発明では、単位剤形は、経口投与に好適な単位剤形である。最も好ましくは、それは、錠剤またはカプセルなどの固体単位剤形、最も好ましくは、標準ゼラチンカプセルなどのカプセルであり、これは、本明細書で定義の粉末を充填される。
本発明の固体経口組成物は、即放性(IR)組成物であるのが好ましい。本発明のIR組成物において、ヒトなどの哺乳動物対象中で、少なくとも70%のラベキシモドが45分以内に溶出されるのがさらにより好ましい。ヒトなどの哺乳動物対象中で、少なくとも90%のラベキシモドが45分以内に溶出されるのがより好ましい。ヒトなどの哺乳動物対象中で、少なくとも90%のラベキシモドが15分以内に溶出されるのが最も適切である。
本発明のIR組成物において、標準化インビトロ溶出試験で、少なくとも70%のラベキシモドが45分以内に溶出されるのがさらにより好ましい。標準化インビトロ溶出試験で、少なくとも90%のラベキシモドが45分以内に溶出されるのがさらにより好ましい。標準化インビトロ溶出試験で、少なくとも90%のラベキシモドが15分以内に溶出されるのが最も適切である。本明細書で特に指示がない限り、固体経口組成物のインビトロ溶出試験は、所謂USP溶出試験装置II中で、37℃の温度および50~75rpmのパドルの回転速度により実施される。放出プロファイルを調査するために、通常500~900mlの模擬胃液が使用され、これは次の組成を有する:ラウリル硫酸ナトリウム2.5g;塩化ナトリウム2.0g;0.01~0.05Nの水1000ml中の塩酸。溶出培地中の有効成分濃度は、紫外線吸収またはHPLC分析などの任意の好適な分析方法により測定できる。
さらなる態様では、本発明は、本明細書で定義のカプセルまたは錠剤などの固体経口単位剤形に関し、これらは、少なくとも1mg、より好ましくは少なくとも2mg、少なくとも4mg、少なくとも6mg、少なくとも8mg、少なくとも10mg、少なくとも12mg、少なくとも13mg、少なくとも14mg、または少なくとも15mgの量の、および/または500mg以下、より好ましくは250mg以下、100mg以下、75mg以下、50mg以下、40mg以下、30mg以下、25mg以下、20mg以下の量のラベキシモド;または等効力投与量のラベキシモドの塩を含む。本明細書で使用される場合、「等効力」という用語は、同等の効力または同等の特定の強度の薬理的効果を生成できる効力を意味する。例えば、組成物がラベキシモドの塩を含む場合、投与される前記塩の量は通常、遊離塩基と塩型との間の分子量差異を考慮して調節される必要がある。基準化合物の特定の量に対する「等価な」所与の化合物の量を基準にすることも、当該技術分野においてよく行われている。例えば、遊離塩基型でも使用できる塩型の活性化合物を含む認定された医薬品の標識および/または製品情報中の投与量の表現では、塩の投与量に相当する遊離塩基の投与量を指定するのが慣行となっている。これに関して用語「等効力」は、用語「等価」に同義と見なされる。好ましい実施形態では、5~25mg、10~20mg、12~18mg、13~17mg、または14~16mgの範囲内の量、例えば、約15mgの量のラベキシモド;または等効力/等価量のラベキシモドの塩を含む、本明細書で定義の固体経口単位剤形が提供される。特定の好ましい実施形態では、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20mgの量のラベキシモド;または等効力/等価量のラベキシモドの塩を含む、本明細書で定義の固体経口単位剤形が提供される。
ある実施形態では、固体経口単位剤形は、6.25mg、12.5mg、15mg、25mg、37.5mg、または50mgのいずれか1つから選択される投与量を含むカプセルである。好ましくは、カプセルは、15mgのラベキシモドの投与量を含む。ラベキシモドを含むこれらの単位剤形のいずれか1つは、ヒト対象の関節リウマチを治療するために毎日投与され得、このような固体経口単位剤形は、単位投与量当り15mgの量のラベキシモドを含み、好ましくは、これは、1日1回投与される。
治療方法
広義の態様では、本発明は、治療を必要としている対象、特に関節リウマチ、または関連状態に罹患している、および/またはそのように診断された対象の治療方法に関し、前記方法は、前記対象にラベキシモドまたは薬学的に許容可能なその塩を含む組成物、好ましくは本明細書で以前に定義の固体経口組成物を投与することを含む。
広義の態様では、本発明は、治療を必要としている対象、特に関節リウマチ、または関連状態に罹患している、および/またはそのように診断された対象の治療方法に関し、前記方法は、前記対象にラベキシモドまたは薬学的に許容可能なその塩を含む組成物、好ましくは本明細書で以前に定義の固体経口組成物を投与することを含む。
本発明の好ましい実施形態では、治療される対象は、ヒト対象、好ましくは、関節リウマチ、好ましくは中等度の関節リウマチ、重度の関節リウマチまたは中等度から重度の関節リウマチに罹患しているヒト対象である。
ある実施形態では、治療される対象は、米国関節リウマチ学会により開発された基準による、機能分類基準クラスI、IIまたはIIIの関節リウマチを罹患しているヒト対象である。ある実施形態では、治療される対象は、機能分類基準クラスII、IIIまたはIV、特にIIIまたはIVの関節リウマチを罹患しているヒト対象である。
ある実施形態では、治療される対象は、関節リウマチを罹患している、少なくとも1.5mg/dLの中央検査室C反応性タンパク質(CRP)レベルを有するヒト対象である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態では、対象は、メトトレキサートによる治療などの他の薬理学的治療法に対し、低奏効者または非奏効者である。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも5、少なくとも10、少なくとも15または少なくとも20週間にわたり、メトトレキサート治療を受け、前記治療に有意なおよび/または十分な応答または前記治療に何らの応答も示さなかった。
いくつかの実施形態では、対象は、例えば、遺伝性素因のために関節リウマチを発症する増大したリスクがあると見なされるヒト対象である。いくつかの実施形態では、対象は、関節リウマチを発症する増大したリスクを示す1個または複数の遺伝子マーカーを有するヒト対象である。いくつかの実施形態では、対象は、関節リウマチを発症する増大したリスクを示すバイオマーカープロファイルを有するヒト対象である。特定の実施形態では、本方法は、関節リウマチを発症する増大したリスクにさらされている対象を特定するステップを含む。特定の実施形態では、本方法は、対象が、リウマチを発症する増大したリスクにさらされているかどうかを診断または確証するステップを含む。
好ましい実施形態では、本方法は、関節リウマチを治療する、関節リウマチの進行を遅延させる、関節リウマチの進行を停止させるまたは防止する、関節リウマチの寛解を誘導する、関節リウマチの発症を遅らせるまたは関節リウマチの発症を妨げる方法である。
さらなる好ましい実施形態では、本方法は、関節リウマチの症状を治療する、関節リウマチの症状の進行を遅延させる、関節リウマチの症状の進行を停止させるまたは防止する、関節リウマチの症状の寛解を誘導する、関節リウマチの症状の発症を遅らせるまたは関節リウマチの症状の発症を妨げる方法である。前記症状は、好ましくは、圧痛、暖かい、および/または腫脹関節;特に朝および不活動後の関節のこわばり、および疲労などの関節が関連しない症状、ならびに、皮膚、眼、肺、心臓、腎臓、唾液腺、神経組織、骨髄および血管のいずれかに関連する症状、からなる群より選択される。特に好ましい実施形態では、前記症状は、関節、特に指を手に結合する関節、足指を足、手首、足首、肘、腰および/または肩に結合する関節に関連する症状である。
特に好ましい実施形態では、方法は、ACR20応答を達成する。本明細書で使用される場合、略記「ACR」は、米国リウマチ学会(ACR)の疾患活動性尺度のコアセットを意味する。ACR20応答は、圧痛関節数および腫脹関節数の両方の少なくとも20%の改善ならびに、次のコアセット尺度の中の3項目での少なくとも20%の改善として定義される:疾患活動性の医師の評価、疾患活動性の患者の評価、疼痛の患者の評価、および身体機能の患者の評価、ならびに急性期反応物質(C反応性タンパク質[CRP]レベルまたは赤血球沈殿速度[ESR])のレベル。特に好ましい実施形態では、方法は、例えば、10~24週以内の治療、12~20週以内の治療、または14~18週以内の治療でACR20応答を達成する。
特に好ましい実施形態では、方法は、ACR50応答を達成する。特に好ましい実施形態では、方法は、例えば、10~24週以内の治療、12~20週以内の治療、または14~18週以内の治療でACR50応答を達成する。
特に好ましい実施形態では、方法は、ACR70応答を達成する。特に好ましい実施形態では、方法は、例えば、10~24週以内の治療、12~20週以内の治療、または14~18週以内の治療でACR70応答を達成する。
特に好ましい実施形態では、方法は、DAS28スコアのベースラインからの低下を達成する。DAS28は、関節リウマチ(RA)の疾患活動性の尺度である。DASは、「疾患活動性スコア」を意味し、数字の28は、この評価で検査される28個の関節を意味する。臨床診療では、DAS28スコアは通常、質問票(例えば、機能を評価するHAQ)を用いて、および/または患者に健康の「全般評価」(非常に良好なと、非常に悪いとの間の10cmの線をマーキングすることにより示される)を質問して、腫脹関節数(28個の中から)を数えること、圧痛関節数(28個の中から)を数えること、赤血球沈降速度(ESR)またはC反応性タンパク質(CRP)を測定するために血液を採取することにより評価される。これらの結果はその後、標準化数学式に送り込まれ、全体的疾患活動性スコアが生成される。5.1より大きいDAS28スコアは、活動性疾患を、3.2未満のスコアは低い疾患活動性を、および2.6未満のスコアは寛解を意味する。好ましい実施形態では、本方法は、DAS28スコアのベースラインからの少なくとも、1.0、例えば、少なくとも1.05、少なくとも1.1、少なくとも1.15または少なくとも1.2の低下を達成する。特に好ましい実施形態では、方法は、例えば、10~24週以内の治療、12~20週以内の治療、または14~18週以内の治療で前記低下を達成する。
特に好ましい実施形態では、方法は、朝のこわばりの持続期間の短縮を達成する。前記短縮は、好ましくは、例えば、10~24週以内の治療、12~20週以内の治療、または14~18週以内の治療で達成される。
さらに特に好ましい実施形態では、方法は、平均腫脹および圧痛および腫脹関節数66/68の減少を達成する。66/68関節数は、66個の関節で腫脹、ならびに68個の関節で圧痛および運動による疼痛を評価する。総合スコアは、関節の疼痛および/または腫脹の存在に基づく点数で構成される。前記減少は、好ましくは、例えば、10~24週以内の治療、12~20週以内の治療、または14~18週以内の治療で達成される。
さらに特に好ましい実施形態では、方法は、28個の関節数の減少を達成する。28関節数は、28個の特異的関節の腫脹の関連試験の別の標準化評価である。28個の関節数の前記減少は、好ましくは、例えば、10~24週以内の治療、12~20週以内の治療、または14~18週以内の治療で達成される。
さらに特に好ましい実施形態では、方法は、対象および医師の全般評価、視覚的アナログスケール(VAS)および自己評価身体障害(mHAQ)により評価される疼痛の1つまたは複数の改善を達成する。前記改善は、好ましくは、例えば、10~24週以内の治療、12~20週以内の治療、または14~18週以内の治療で達成される。
本発明の方法は、好ましくは、本明細書の別のところで定義の組成物などのラベキシモドまたはその塩を含む組成物を、経口(または腸内)投与経路を介する対象への投与を含む。
本発明の特に好ましい実施形態では、治療は、本明細書で定義の経口固体組成物などのラベキシモドまたはその塩の、少なくとも2日毎に1回または少なくとも毎日1回の頻度での反復経口投与を含む。本発明の好ましい実施形態では、治療は、本明細書で定義の経口固体組成物などのラベキシモドまたはその塩を含む組成物の毎朝の経口または腸内投与を含む。
本発明の特に好ましい実施形態では、治療は、組成物の1日1回の投与を含む。
本発明の特に好ましい実施形態では、方法は、少なくとも1mg、より好ましくは少なくとも2mg、少なくとも4mg、少なくとも6mg、少なくとも8mg、少なくとも10mg、少なくとも12mg、少なくとも13mg、少なくとも14mg、または少なくとも15mgの毎日の投与量でのラベキシモド;または等効力の毎日の投与量でのラベキシモドの塩の投与を含む。本発明の種々の態様では、方法は、500mg以下、より好ましくは250mg以下、100mg以下、75mg以下、50mg以下、40mg以下、30mg以下、25mg以下、20mg以下の量の毎日の投与量のラベキシモド;または等効力投与量のラベキシモドの塩の投与を含む。本発明の特に好ましい実施形態では、方法は、5~25mg、10~20mg、12~18mg、13~17mg、または14~16mgの範囲内の、例えば、約15mgの毎日の投与量のラベキシモド;または等効力投与量のラベキシモドの塩の投与を含む。特定の好ましい実施形態では、方法は、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20mgの毎日の投与量のラベキシモド;または等効力のラベキシモドの塩の毎日の投与量の投与を含む。
本発明の特に好ましい実施形態では、方法は、定常状態で、25~150ng/mlの範囲内、好ましくは30~125ng/mlの範囲内、または40~100ng/mlの範囲内の最小限のラベキシモド血漿中濃度をもたらす投与計画でのラベキシモドまたはその塩の投与を含む。本発明の特に好ましい実施形態では、方法は、定常状態で、投与間隔を通して実質的に、25~150ng/mlの範囲内、好ましくは30~125ng/mlの範囲内、または40~100ng/mlの範囲内であるラベキシモド血漿中濃度をもたらす投与計画でのラベキシモドまたはその塩の投与を含む。本発明の特に好ましい実施形態では、方法は、定常状態で、投与間隔を通して、25~150ng/mlの範囲内、好ましくは30~125ng/mlの範囲内、または40~100ng/mlの範囲内であるラベキシモド血漿中濃度をもたらす投与計画でのラベキシモドまたはその塩の投与を含む。
本発明の特に好ましい実施形態では、治療は、ラベキシモドまたはその塩、水和物または溶媒和物を含む組成物を、好ましくは上記定義の投与計画に従って、少なくとも8週、少なくとも12週、少なくとも14週、少なくとも16週、少なくとも6か月、少なくとも9か月、少なくとも1年、少なくとも2年、少なくとも3年、少なくとも5年、または少なくとも10年の期間にわたり反復投与することを含む。特定の上限値は存在せずに、治療は、それが対象の全体的健康および福祉に(適切な資格を有する医療専門家により決定できるような)、例えば、対象の生涯にわたり、有益であると見なされる限り、継続され得る。
本発明の特定の好ましい実施形態では、本方法は、関節リウマチの治療のための別の薬物を用いた治療を含む。好ましい実施形態では、このような他の薬物は、例えば、経口または非経口で投与されるメトトレキサートである。特定の好ましい実施形態では、好ましくは、メトトレキサートの15~20mgの毎週投与などの安定投与量を投与することを含む、メトトレキサートによる治療をさらに含む、本明細書で定義の方法が提供される。ラベキシモドまたはその塩を含む組成物は、メトトレキサートの投与の前に、それと同時にまたはその後で投与し得る。
さらなる態様では、本発明は、本明細書の上記で定義のいずれかの方法で使用するための、9-クロロ-2,3-ジメチル-6-(N,N-ジメチルアミノエチルアミノ-2-オキソエチル)-6H-インドロ-[2,3-b]キノキサリン(ラベキシモド)または薬学的に許容可能なその塩を含む組成物、好ましくは本明細書で定義の経口固体組成物に関する。
またさらなる態様では、本発明は、本明細書の上記で定義のいずれかの方法で使用するための薬物の製造のための、9-クロロ-2,3-ジメチル-6-(N,N-ジメチルアミノエチルアミノ-2-オキソエチル)-6H-インドロ-[2,3-b]キノキサリン(ラベキシモド)または薬学的に許容可能なその塩を含む組成物、好ましくは本明細書で定義の経口固体組成物の使用に関する。
定義/等
工程のさらなる実施形態は、本明細書の実験の項に記載し、それぞれ個別の工程ならびに各出発材料は実施形態の一部を形成し得る実施形態を構成する。
工程のさらなる実施形態は、本明細書の実験の項に記載し、それぞれ個別の工程ならびに各出発材料は実施形態の一部を形成し得る実施形態を構成する。
本明細書で使用される場合、用語「治療(treatment)」および「治療すること(treating)」は、疾患または障害などの状態を阻止するよう取り組むことを目的とした患者の管理およびケアを意味する。この用語は、症状もしくは合併症を緩和するための、疾患、障害もしくは状態の進行を遅らせるため、症状および合併症を緩和もしくは軽減するため、および/または疾患、障害もしくは状態を治癒させるもしくは除去するため、ならびに病態を予防するための有効成分の投与など、患者が患っている所与の状態に対するあらゆる治療を含むものとし、ここで、予防は、疾患、病気または障害と闘うことを目的とした患者の管理およびケアと理解されるべきであり、症状または合併症の発症を防ぐための活性化合物の投与を含む。治療は即時的方法または長期的方法のいずれかで実施され得る。治療される患者は好ましくは哺乳動物、特にヒトであるが、イヌ、ネコ、雌ウシ、ヒツジおよびブタなどの動物も含み得る。
本明細書で使用される場合、用語「および/または」は、両方の代替物ならびにそれぞれの代替物を意味する。例えば、表現「xxxおよび/またはyyy」は、「xxxおよびyyy」;「xxx」;または「yyy」を意味し、3つ全ての代替物は、個別の実施形態に属する。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される添加剤」は、当業者が医薬組成物を作製するためにラベキシモドを処方する場合に、使用を考える、担体、賦形剤、希釈剤、補助剤、着色剤、芳香剤、保存剤などを含むことが意図されているが、これらに限定されない。
本発明の組成物中に使用され得る補助剤、希釈剤、賦形剤および/または担体は、ラベキシモドおよびその医薬組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で薬学的に許容されなければならない。本組成物はアレルギー反応などの有害な反応を引き起こし得るどのような材料も含有しないことが好ましい。本発明の医薬組成物に使用し得る補助剤、希釈剤、賦形剤および担体は、当業者によく知られている。
上記の実施形態は、ある実施形態が本発明の特定の態様に関連することが明示されない限り、本明細書に記載の態様(例えば、「結晶型のラベキシモドを含む固体経口組成物」および/または「カプセルまたは錠剤などの固体経口単位剤形」)のいずれか1つ、ならびに、本明細書で記載のいくつかの実施形態のいずれか1つを指すとみなされるべきである。
刊行物、特許出願および特許を含め、本明細書に引用される全ての参考文献は、各参考文献が個々に、具体的にその全体が参照により組み込まれることが示され、また、その全体が本明細書に記載されているのと同じ程度に、参照により組み込まれる。
見出しおよび小見出しは全て本明細書では単に便宜上使用され、本発明を何ら限定すると解釈されるべきでない。
別段の指示がない限り、またはそうでなければ、文脈上明らかに矛盾するということがない限り、全てのあり得る変形例における上記要素のいずれの組み合わせも本発明に包含される。
用語「a」および「an」および「the」および類似の指示対象は、本発明を説明に関連して使用する場合、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈上明らかに矛盾するということがない限り、単数形および複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。
本明細書において値の範囲の列挙は、単に、本明細書で別段の指示がない限り、その範囲内に入る個別の各値を個々に表すことの簡略法として用いることを意図したものであり、個別の各値は、それが本明細書に個々に列挙されているかのうように本明細書に組み込まれる。
別に定める場合を除き、本明細書で提供される全ての正確な値は、対応する近似値を代表するものである(例えば、特定の因子または測定値に関して提供される全ての正確な例示的値は、適切な場合には、「約」で修飾される対応する近似の測定値も与えることを考えることができる)。
本明細書で記載の全ての方法は、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈上明らかに矛盾することがない限り、任意の好適な順序で実施することができる。
本明細書に示される任意のおよび全ての例または例示的表現(例えば「などの」)の使用は、本発明をより明らかにすることを単に意図したものであり、別段の指示がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中の文言は、明示的に示されない限り、任意の要素が本発明の実施に不可欠であることを示すと解釈すべきではない。
本明細書での特許文献の引用および組み込みは単に便宜上行われるものであり、このような特許文献の妥当性、特許性および/または実施可能性のいずれをも反映するものではない。
1つまたは複数の要素に関して「含む(comprising)」、「有する(having)」、「包含する(including)」または「含有する(containing)」などの用語を用いての、本発明のいずれかの態様または実施形態の本明細書における記載は、本明細書にそうではないことが述べられない限りまたは文脈が明らかに矛盾しない限り、その特定の1つまたは複数の要素「からなる(consist of)」、「から本質的になる(consist essentially of)」、または「を実質的に含む(substantially comprise)」本発明の類似の態様または実施形態に支持を与えることを意図する(例えば、特定の要素を含むと本明細書に記載される組成物は、そうではないことが述べられない限りまたは文脈が明らかに矛盾しない限り、その要素からなる組成物もまた記載すると理解されるべきである)。
本発明は、本明細書に示される態様または特許請求の範囲に列挙される主題のすべての修正物および等価物を適用法令が許す最大の限度で含む。
本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、それらの実施例は保護の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。上記記載および以下の実施例に開示される特徴は、単独およびそれらの任意の組合せにより、本発明をその多様な形態で実現するための用具であり得る。
出発材料:OXY001-01はCAS番号49764-31-0を有し、OXY001-03 HClはCAS番号4584-46-7を有する。
出発材料:OXY001-01およびOXY001-03 HCl
得られた生成物:OXY001粗製物(粗製ラベキシモド)
バッチサイズ:11.38kgのOXY001粗製物
出発材料:OXY001-01およびOXY001-03 HCl
バッチサイズ:11.38kgのOXY001粗製物
工程記述:OXY001-01(1.0等価量)を、反応器(反応器は、大気圧の窒素下で稼働中)中のテトラヒドロフラン(15.4倍量)および50%のNaOH水溶液(OXY001-01に対して8.0等価量)中に溶解し、透明の暗赤色溶液が形成されるまで、+55~+60℃で最大約1時間混合した。ヨウ化カリウム(0.81等価量)を激しい撹拌下で加え、+55~+60℃で10~30分間混合した。OXY001-03 HCl(2.0等価量)をその溶液に加え、+55~+60℃で少なくとも2時間混合した。反応の完了後、混合物を水(15.4倍量)でクエンチし、テトラヒドロフランを減圧下の蒸発により除去した(15.4倍量)。スラリーを+20~+25℃まで冷却し、1時間撹拌し、ポリアミドフィルタークロス(25μm)または類似物を濾材として用いてヌッチフィルターで濾過した。得られたケーキを、水(3x5倍量)を用いて、濾液のpHが8~7になるまで3回洗浄し、フィルター上で、+40~+45℃で、空気吸入により少なくとも12時間、および追加で真空棚段乾燥器中、+40℃で12時間乾燥した。後で、得られた材料をテトラヒドロフラン(25倍量)中に+45~+50℃で少なくとも1時間懸濁させた。OXY001粗製物を、ポリアミドフィルタークロス(25μm)または類似物を濾材として用いてヌッチフィルターで濾過することにより単離し、フィルター上で、テトラヒドロフラン(2x7倍量)を用いて2回洗浄した。得られたケーキを、フィルター上、+40~+45℃で少なくとも12時間、および追加で真空棚段乾燥器中、+40℃で12時間乾燥した。
理論収率:18.96kg
収率:60±5%(11.38±0.95kg)
最大体積:500L
理論収率:18.96kg
収率:60±5%(11.38±0.95kg)
最大体積:500L
粗製ラベキシモドの精製:
OXY001粗製物(1.0等価量)をテトラヒドロフラン(10倍量)、水(3倍量)、および2MのHCl(1.4倍量)の混合物中に溶解した。溶液を透明に濾過し、+50℃に加熱した。2MのNaOH(1.3倍量)を加えることにより、混合物のpHを10~12に調節した。形成されたスラリーを+20~+25℃に冷却し、水(12倍量)で希釈した。
OXY001粗製物(1.0等価量)をテトラヒドロフラン(10倍量)、水(3倍量)、および2MのHCl(1.4倍量)の混合物中に溶解した。溶液を透明に濾過し、+50℃に加熱した。2MのNaOH(1.3倍量)を加えることにより、混合物のpHを10~12に調節した。形成されたスラリーを+20~+25℃に冷却し、水(12倍量)で希釈した。
少なくとも12時間撹拌後、スラリーを+20~+25℃で濾過し、フィルター上でテトラヒドロフラン:水(5:2)混合物(2x3倍量)で洗浄した。ラベキシモドは、409.92g/molの分子量を有し、融点259~261℃を有する結晶質遊離塩基として単離した。
工程記述:
標準的ジェットミルを用いて、微粒子化操作を実施した。粒径の設定点は、90%以上の粒子が10μmより小さくなければならない粒径とした。工程中の試料を採取し、工程の間に、Malvernマスターサイザーを用いて分析して、十分な粒径減少が達成されていることを確認した(Malvernマスターサイザー2000装置、2.5バールの空気圧、送り速度60%、5秒の測定時間および5秒のバックグラウンド時間で稼働されるScirocco 2000(A)分散装置およびマイクロトレーを装備;Ph.Eur法2.9.31に準拠)。
標準的ジェットミルを用いて、微粒子化操作を実施した。粒径の設定点は、90%以上の粒子が10μmより小さくなければならない粒径とした。工程中の試料を採取し、工程の間に、Malvernマスターサイザーを用いて分析して、十分な粒径減少が達成されていることを確認した(Malvernマスターサイザー2000装置、2.5バールの空気圧、送り速度60%、5秒の測定時間および5秒のバックグラウンド時間で稼働されるScirocco 2000(A)分散装置およびマイクロトレーを装備;Ph.Eur法2.9.31に準拠)。
ラベキシモド医薬品有効成分バッチの微粒子化ステップの粒径の結果を表1に示す。
ラベキシモド薬物製剤
種々の製剤含量のバッチ処方を表2に示す。
種々の製剤含量のバッチ処方を表2に示す。
工程記述
微結晶セルロースの必要量を秤取し、2つの同等部分に分割した。微結晶セルロースの第1の部分に続けて、全量のラベキシモド医薬品有効成分を公称1000μmのスクリーンを通過させ、(総)粉末充填量が混合ビン体積の33%~66%になるような容量を有する適切な寸法の混合ビン中に直接移した。微結晶セルロース(該当する場合は、シリカコロイドも)の第2の部分を、公称1000μmスクリーンを通過させ、同じ混合ビン中に直接移した。混合物を、均一分布にするのに適切な速度および時間、例えば、1分当り17回転(rpm)で20分間、+15~+25℃および35~65%RH(相対湿度)の室内条件で混合した。任意選択で、15および20分後に試料を採取し、混合物の均質性を評価した。ステアリン酸マグネシウムの総量を、700μmの公称スクリーンを通過させて混合ビンに入れた。混合物を適切な速度および時間、例えば、17rpmで少なくとも3分間混合して均一分布を作成し、続けて、試料採取し(10試料:3x上部、4x中央部、および3x底部)、混合物の均一性を測定した(許容基準:10個の含量試料の平均値がラベル表示の95.0~105.0%、RSD≦5.0%)。混合物を堅い高密度ポリエチレン(HDPE)容器中の二重ポリエチレンバッグに移した。許容可能な混合物含量均一性を達成後、混合物をカプセル充填装置で、カプセル当り220mg(または25/50mgの製剤含量に対しては200mg)の目標重量でさらに処理した。その後、許容されたカプセルから、放出試験、安定性、および保持のために必要試料を採取し、その後、梱包の前に、堅いHDPEプラスチック容器中の二重ポリエチレンバッグ中に貯蔵した(現在の構成はブリスターパックで、以前はHDPEボトル)。
微結晶セルロースの必要量を秤取し、2つの同等部分に分割した。微結晶セルロースの第1の部分に続けて、全量のラベキシモド医薬品有効成分を公称1000μmのスクリーンを通過させ、(総)粉末充填量が混合ビン体積の33%~66%になるような容量を有する適切な寸法の混合ビン中に直接移した。微結晶セルロース(該当する場合は、シリカコロイドも)の第2の部分を、公称1000μmスクリーンを通過させ、同じ混合ビン中に直接移した。混合物を、均一分布にするのに適切な速度および時間、例えば、1分当り17回転(rpm)で20分間、+15~+25℃および35~65%RH(相対湿度)の室内条件で混合した。任意選択で、15および20分後に試料を採取し、混合物の均質性を評価した。ステアリン酸マグネシウムの総量を、700μmの公称スクリーンを通過させて混合ビンに入れた。混合物を適切な速度および時間、例えば、17rpmで少なくとも3分間混合して均一分布を作成し、続けて、試料採取し(10試料:3x上部、4x中央部、および3x底部)、混合物の均一性を測定した(許容基準:10個の含量試料の平均値がラベル表示の95.0~105.0%、RSD≦5.0%)。混合物を堅い高密度ポリエチレン(HDPE)容器中の二重ポリエチレンバッグに移した。許容可能な混合物含量均一性を達成後、混合物をカプセル充填装置で、カプセル当り220mg(または25/50mgの製剤含量に対しては200mg)の目標重量でさらに処理した。その後、許容されたカプセルから、放出試験、安定性、および保持のために必要試料を採取し、その後、梱包の前に、堅いHDPEプラスチック容器中の二重ポリエチレンバッグ中に貯蔵した(現在の構成はブリスターパックで、以前はHDPEボトル)。
現在の包装の構成は、不透明な、白色の250μmのポリ塩化ビニル(PVC)などの適切なブリスターパックで、平方メートル当り40グラム(gsm)のポリ塩化ビニリデン(PVdC)(二重)積層が20μmのアルミニウムフォイルに熱融着されている。各ブリスターパックは、18個のカプセルなどの複数のカプセルを含む。
第2相および第1相臨床試験で使用されたバッチのバッチ放出結果を表3および表4にそれぞれ示す。
医薬品有効成分は、実質上、製剤から直ちに放出され、45分後に90%超が放出される。臨床相試験のための12.5mg、25mg、および50mgを含む製剤の開発中に、全ての3種の製剤含量の場合、90%以上の医薬品有効成分が既に15分後に放出されることが示された。結論として、カプセルは、Ph.Eur.の従来の放出剤形およびUSPの即放性剤形の要件を満たす。
第1相臨床試験
第1相試験は、健全男性ボランティアにおける(カプセル製剤中の)ラベキシモドの単回および複数回経口漸増投与の安全性、耐容性、薬物動態学および薬力学を評価する。この試験はまた、ラベキシモドの薬物動態学に与える食品の効果を調査するようにデザインされた非盲検ランダム化2期クロスオーバー部分も含めた。合計で87人の健全男性被験者がこの試験に登録された。
第1相試験は、健全男性ボランティアにおける(カプセル製剤中の)ラベキシモドの単回および複数回経口漸増投与の安全性、耐容性、薬物動態学および薬力学を評価する。この試験はまた、ラベキシモドの薬物動態学に与える食品の効果を調査するようにデザインされた非盲検ランダム化2期クロスオーバー部分も含めた。合計で87人の健全男性被験者がこの試験に登録された。
結果は、ラベキシモドが単回投与で400mgまで耐容性良好であることを示した。200mgまでの負荷投与量とそれに続く50mgの維持用量の複数回経口投与も耐容性良好であった。より高用量:単回の600mg、および複数回投与の600mg負荷に続く100mgは、光毒性反応のために、耐容性があまり良くなかった。
第2相臨床試験
第2相試験は、メトトレキサートに対して不適切な応答を有する中等度または重度活動性RAの患者におけるラベキシモドのランダム化、並行群、二重盲検、用量設定、プラセボ対照試験であった。この試験の目的は、6.25、15および37.25mgの投与量で、経口により1日1回を12週にわたり、メトトレキサートと組み合わせて投与されるラベキシモドの有効性および安全性を評価することであった。
第2相試験は、メトトレキサートに対して不適切な応答を有する中等度または重度活動性RAの患者におけるラベキシモドのランダム化、並行群、二重盲検、用量設定、プラセボ対照試験であった。この試験の目的は、6.25、15および37.25mgの投与量で、経口により1日1回を12週にわたり、メトトレキサートと組み合わせて投与されるラベキシモドの有効性および安全性を評価することであった。
試験の目的
この試験の主要目的は、中等度または重度活動性関節リウマチの患者における、経口による1日1回を12週にわたり、メトトレキサートの安定投与量と組み合わせて投与されるラベキシモドの有効性(米国リウマチ学会20)を評価することであった。有効性は、12週の治療後に米国リウマチ学会20(66/68関節数)により評価された。
副次的目的は、下記の通り:
・4、8および12週の治療後のラベキシモドの追加の有効性パラメーターを評価すること。
・中等度または重度活動性関節リウマチの患者における、経口により1日1回を12週にわたり、メトトレキサートの安定投与量と組み合わせて投与されるラベキシモドの安全性を評価すること。
・改訂健康評価質問表を用いて、患者の機能障害状態を評価すること。
・安定な投与量のメトトレキサートと共に投与される場合のラベキシモドの薬物動態学を評価すること。
・血漿中濃度と12週目の効果との間の相関を評価すること。
・安定な投与量のメトトレキサートと共に投与される場合のラベキシモドの薬力学的効果を評価すること。
この試験の主要目的は、中等度または重度活動性関節リウマチの患者における、経口による1日1回を12週にわたり、メトトレキサートの安定投与量と組み合わせて投与されるラベキシモドの有効性(米国リウマチ学会20)を評価することであった。有効性は、12週の治療後に米国リウマチ学会20(66/68関節数)により評価された。
副次的目的は、下記の通り:
・4、8および12週の治療後のラベキシモドの追加の有効性パラメーターを評価すること。
・中等度または重度活動性関節リウマチの患者における、経口により1日1回を12週にわたり、メトトレキサートの安定投与量と組み合わせて投与されるラベキシモドの安全性を評価すること。
・改訂健康評価質問表を用いて、患者の機能障害状態を評価すること。
・安定な投与量のメトトレキサートと共に投与される場合のラベキシモドの薬物動態学を評価すること。
・血漿中濃度と12週目の効果との間の相関を評価すること。
・安定な投与量のメトトレキサートと共に投与される場合のラベキシモドの薬力学的効果を評価すること。
この試験の主要評価項目は、被験薬による治療の12週後に測定される米国リウマチ学会20(ACR20)の改善である。ACR20は、腫脹および圧痛関節の数の20%の改善および次の5項目の内の3項目の20%の改善としてとして定義される複合スコアである:
・改訂健康評価質問表(mHAQ)による患者の身体障害の自己評価
・医師による全般評価
・被験者による全般評価
・患者による疼痛評価
・急性相反応物質(C反応性タンパク質[CRP])
有効性副次評価項目は、次の通りであった:
・4および8週の治療後に測定されるACR20の改善。
・ベースラインCRP>1.5mg/dLを有する登録患者からのACR20結果のサブグループ解析。
・4、8、および12週後に測定されたACR50/70の改善。
・ベースラインからの元の疾患活動性スコア(DAS)の変化(欧州リウマチ学会[EULAR]応答基準による)。注記:元のDASは、DAS28で置き換えられた。
・腫脹/圧痛関節、朝のこわばり持続期間のベースラインからの変化。被験者および医師の視覚的アナログスケール(VAS)による全般評価、疼痛評価、自己評価による身体障害(mHAQ)、赤血球沈降速度(ESR)およびCRP。
・薬物動態学的(PK)および薬力学的(PD)高感度CRP、TNFα、インターロイキン-6[IL-6]および抗環状シトルリン化ペプチド抗体[抗CCP]の経時的評価。
・改訂健康評価質問表(mHAQ)による患者の身体障害の自己評価
・医師による全般評価
・被験者による全般評価
・患者による疼痛評価
・急性相反応物質(C反応性タンパク質[CRP])
有効性副次評価項目は、次の通りであった:
・4および8週の治療後に測定されるACR20の改善。
・ベースラインCRP>1.5mg/dLを有する登録患者からのACR20結果のサブグループ解析。
・4、8、および12週後に測定されたACR50/70の改善。
・ベースラインからの元の疾患活動性スコア(DAS)の変化(欧州リウマチ学会[EULAR]応答基準による)。注記:元のDASは、DAS28で置き換えられた。
・腫脹/圧痛関節、朝のこわばり持続期間のベースラインからの変化。被験者および医師の視覚的アナログスケール(VAS)による全般評価、疼痛評価、自己評価による身体障害(mHAQ)、赤血球沈降速度(ESR)およびCRP。
・薬物動態学的(PK)および薬力学的(PD)高感度CRP、TNFα、インターロイキン-6[IL-6]および抗環状シトルリン化ペプチド抗体[抗CCP]の経時的評価。
試験デザイン
これは、中等度または重度RAの合計225人の登録患者による経口投与ラベキシモドの多施設、国際共同、用量設定、ランダム化、二重盲検、複数回投与、プラセボ対照、並行群試験であった。全ての患者は、試験の0日目まで、少なくとも16週にわたり(少なくとも8週間の間、不変の投与量で)毎週のメトトレキサート治療を受けていなければならない。
これは、中等度または重度RAの合計225人の登録患者による経口投与ラベキシモドの多施設、国際共同、用量設定、ランダム化、二重盲検、複数回投与、プラセボ対照、並行群試験であった。全ての患者は、試験の0日目まで、少なくとも16週にわたり(少なくとも8週間の間、不変の投与量で)毎週のメトトレキサート治療を受けていなければならない。
RAの診断は、ACR全般的機能クラス1~3、少なくとも週当り15mgの安定なメトトレキサート投与量および臨床研究エントリーでの少なくとも1.5mg/dLの中央検査室CRPレベルならびに活動性疾患の臨床所見(触診に対し、少なくとも6個の腫脹および6個の圧痛関節)を有する、米国リウマチ協会(ARA)1987年改訂基準に基づいた。個別の患者の試験期間は、約126日であった(14日のスクリーニング期間、84日の治療期間[12週]、および28日[4週]の追跡調査期間)。
選択および除外基準への適合およびインフォームドコンセントの提供後、患者は、次の治療の1つを受けるように、ランダムに割り付けられた(1:1:1:1比):
・6.25mgラベキシモド
・15mgラベキシモド
・37.5mgラベキシモド
・プラセボ
・6.25mgラベキシモド
・15mgラベキシモド
・37.5mgラベキシモド
・プラセボ
調査期間中に合計9回の来診が発生する(スクリーニング時、無作為化時[0日目、ベースライン]、1日目、および2、4、6、8、12および16週目)。1日目の来診は、調査のPK/PD相にも参加するように指定試験センターで選択された36人の患者のサブグループ(PK/PDサブグループ)に対して組み込まれた。個別の患者の試験期間は、約126日であった(14日のスクリーニング期間、84日の治療期間[12週]、および28日[4週]の追跡調査期間)。
有効性評価には、腫脹および圧痛関節数(66/68関節数)、朝のこわばり、被験者および医師による全般評価、疼痛評価、自己評価による身体障害、ESR、CRP測定、およびmHAQを含めた。安全性評価には、AE、バイタルサイン、体重、身体検査、12誘導心電図および安全性臨床検査(血液生化学検査、血液学および尿検査)を含めた。
標準的有効性および安全性評価に加えて、選択試験センターの40人の患者は、ラベキシモドのPKを評価するために、試験の開始時(1日目)および試験の終了時(12週目)に採血があるはずである。試験のPK相に参加する患者の実際の数は、36人であった。ACR20、ACR50およびACR70は、RA改善の評価である。mHAQは、日常生活の患者の活動性の満足度を評価するために使用される検証装置である。結果の測定値として元のDASを使うように計画されたが、これは、DAS28に置き換えられた。理由は、これが、多くのRA試験で治療薬試験でより高頻度に使用されているためである。
試験集団
次の基準の全てを満たす男性および女性患者が試験参加の適格者であった。
1.>18才。
2.ARA1987改訂版基準に基づいて、試験登録の少なくとも16週前にRAと診断。0日目。
3.ACR機能分類基準クラス1~3。
4.44関節試験で6個の腫脹関節および6個の圧痛関節の存在として定義される、活動性疾患。
5.スクリーニング時に1.5mg/dLのC反応性タンパク質レベル。
6.経口または非経口のメトトレキサートを服用している(毎週15mgまたはそれ超)、少なくとも16週間メトトレキサートを使用している(0日目までに)、および0日目までに、少なくとも8週間、安定な投与量に基づいて行われている(より高用量を使用すると、受け入れられない毒性が記録される場合、10~15mgのメトトレキサートを使用する患者は、選択が考慮され得る)。
7.安定な任意のRA薬物:
a.既に使用中である場合、葉酸補充
b.シクロオキシゲナーゼ(cyclooxengase)-2(Cox-2)阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症薬-投与量は、被験薬を用いた試験登録(0日目)の前4週間安定であり、およびラベルの推奨条件と一致しなければならない。
c.低投与量のアセチルサリチル酸は、心臓血管の予防薬として許容される
d.経口グルココルチコイド;被験薬の試験の登録(0日目)の前4週間のプレドニゾロンの最大10mgまで(10mgを含む)の毎日の投与量または等価量
e.リウマチ病学評価の前24時間を除き、所定の指示に従った鎮痛剤(アセトアミノフェン、トラマドールおよび類似品、単独または組み合わせ)の使用は許容される。
8.適切な形態の受胎調節を用いる場合-受胎調節の2つの方法として定義される(例えば、避妊用ピルおよび単一バリア法)。閉経後1年を超える、または避妊手術を受けている(子宮摘出を含む)患者は、受胎調節は、必ずしも必要ない。
9.患者は、患者情報シートを読み、理解した後に、インフォームドコンセントを提出でき、全ての質問票を完結することを含めて、全ての試験手順に従う意思がなければならない。
次の基準の全てを満たす男性および女性患者が試験参加の適格者であった。
1.>18才。
2.ARA1987改訂版基準に基づいて、試験登録の少なくとも16週前にRAと診断。0日目。
3.ACR機能分類基準クラス1~3。
4.44関節試験で6個の腫脹関節および6個の圧痛関節の存在として定義される、活動性疾患。
5.スクリーニング時に1.5mg/dLのC反応性タンパク質レベル。
6.経口または非経口のメトトレキサートを服用している(毎週15mgまたはそれ超)、少なくとも16週間メトトレキサートを使用している(0日目までに)、および0日目までに、少なくとも8週間、安定な投与量に基づいて行われている(より高用量を使用すると、受け入れられない毒性が記録される場合、10~15mgのメトトレキサートを使用する患者は、選択が考慮され得る)。
7.安定な任意のRA薬物:
a.既に使用中である場合、葉酸補充
b.シクロオキシゲナーゼ(cyclooxengase)-2(Cox-2)阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症薬-投与量は、被験薬を用いた試験登録(0日目)の前4週間安定であり、およびラベルの推奨条件と一致しなければならない。
c.低投与量のアセチルサリチル酸は、心臓血管の予防薬として許容される
d.経口グルココルチコイド;被験薬の試験の登録(0日目)の前4週間のプレドニゾロンの最大10mgまで(10mgを含む)の毎日の投与量または等価量
e.リウマチ病学評価の前24時間を除き、所定の指示に従った鎮痛剤(アセトアミノフェン、トラマドールおよび類似品、単独または組み合わせ)の使用は許容される。
8.適切な形態の受胎調節を用いる場合-受胎調節の2つの方法として定義される(例えば、避妊用ピルおよび単一バリア法)。閉経後1年を超える、または避妊手術を受けている(子宮摘出を含む)患者は、受胎調節は、必ずしも必要ない。
9.患者は、患者情報シートを読み、理解した後に、インフォームドコンセントを提出でき、全ての質問票を完結することを含めて、全ての試験手順に従う意思がなければならない。
次の基準のいずれかに当てはまる患者は、この試験に選択されなかった:
1.16才より前に関節炎発症。
2.次の感染症のいずれか:
a.CRPレベルに影響を与える可能性のある既知のまたは急性感染症
b.活動性結核
c.既知のヒト免疫不全ウイルス(HIV)、C型肝炎ウイルス(HCV)またはB型肝炎ウイルス(HBV)の陽性血清学を含む慢性の感染。
3.試験で計画された臨床または試験室検査の結果と干渉する可能性がある進行中の全身性炎症状態(例えば、全身性エリテマトーデスまたはいずれか他のRA以外の全身性リウマチ性疾患)。
4.次の異常な試験室値を生じるいずれかの臨床的に有意な同時発生的病状:
a.肝臓
i.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)>2x正常上限(ULN)
ii.アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)>2xULN
iii.アルカリフォスファターゼ>2.5xULN
iv.総ビリルビン量>ULN。
b.腎臓
i.血清クレアチニン>1.5xULN
ii.尿素>1.5xULN
iii.有意な蛋白尿(尿試験紙検査で2+)。
c.血液学
i.ヘモグロビン(HGB)<9g/dL
ii.白血球<3.5x10^/dL
iii.絶対好中球数(ANC)<1.5x10^/L
iv.血小板<100x10^/L。
5.治癒した扁平上皮または基底皮膚細胞癌腫の病歴を除く、現在または以前の悪性腫瘍。
6.無制御糖尿病。
7.試験責任医師の判断では、この試験に参加させることにより、受け入れられないリスクに患者をさらす、いずれかの病状。
8.次の薬物の1種または数種が必要:
a.麻酔薬(トラマドールを除く)または疼痛および関節炎制御のためのNSAID、Cox-2阻害剤、アセトアミノフェン/パラセタモール、またはアスピリン(心臓血管予防薬を除く)以外のいずれかのRAの治療薬
b.RAの治療のための生物学的抗炎症または免疫調節的療法の現在のまたは以前の使用(例えば、抗IL-1および抗B細胞治療)
c.試験登録(0日目)の4か月前以内のメトトレキサートを除く現在のまたは以前のDMARD(例えば、スルファサラジン、抗マラリア薬、など)の使用
d.試験登録(0日目)の前2か月間の抗腫瘍壊死因子[抗TNF]
e.試験登録(0日目)の4週前以内の関節内、筋肉内(i.m.)、または静脈内(i.v.)グルココルチコイド。
9.過去30日以内の調査研究またはこの試験期間中に予測される試験製品による治療への参加。
10.現在または最近のアルコールを含む薬物または物質乱用の病歴(スクリーニングの12か月以内)
11.妊娠中または授乳中の女性。
12.身体検査、臨床検査、バイタルサイン、または12誘導心電図で有意な不安定な病状を示唆するいずれかの臨床的に有意な異常。
13.試験責任医師の意見による、患者の試験参加を妨害し得るいずれか他の状態。
1.16才より前に関節炎発症。
2.次の感染症のいずれか:
a.CRPレベルに影響を与える可能性のある既知のまたは急性感染症
b.活動性結核
c.既知のヒト免疫不全ウイルス(HIV)、C型肝炎ウイルス(HCV)またはB型肝炎ウイルス(HBV)の陽性血清学を含む慢性の感染。
3.試験で計画された臨床または試験室検査の結果と干渉する可能性がある進行中の全身性炎症状態(例えば、全身性エリテマトーデスまたはいずれか他のRA以外の全身性リウマチ性疾患)。
4.次の異常な試験室値を生じるいずれかの臨床的に有意な同時発生的病状:
a.肝臓
i.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)>2x正常上限(ULN)
ii.アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)>2xULN
iii.アルカリフォスファターゼ>2.5xULN
iv.総ビリルビン量>ULN。
b.腎臓
i.血清クレアチニン>1.5xULN
ii.尿素>1.5xULN
iii.有意な蛋白尿(尿試験紙検査で2+)。
c.血液学
i.ヘモグロビン(HGB)<9g/dL
ii.白血球<3.5x10^/dL
iii.絶対好中球数(ANC)<1.5x10^/L
iv.血小板<100x10^/L。
5.治癒した扁平上皮または基底皮膚細胞癌腫の病歴を除く、現在または以前の悪性腫瘍。
6.無制御糖尿病。
7.試験責任医師の判断では、この試験に参加させることにより、受け入れられないリスクに患者をさらす、いずれかの病状。
8.次の薬物の1種または数種が必要:
a.麻酔薬(トラマドールを除く)または疼痛および関節炎制御のためのNSAID、Cox-2阻害剤、アセトアミノフェン/パラセタモール、またはアスピリン(心臓血管予防薬を除く)以外のいずれかのRAの治療薬
b.RAの治療のための生物学的抗炎症または免疫調節的療法の現在のまたは以前の使用(例えば、抗IL-1および抗B細胞治療)
c.試験登録(0日目)の4か月前以内のメトトレキサートを除く現在のまたは以前のDMARD(例えば、スルファサラジン、抗マラリア薬、など)の使用
d.試験登録(0日目)の前2か月間の抗腫瘍壊死因子[抗TNF]
e.試験登録(0日目)の4週前以内の関節内、筋肉内(i.m.)、または静脈内(i.v.)グルココルチコイド。
9.過去30日以内の調査研究またはこの試験期間中に予測される試験製品による治療への参加。
10.現在または最近のアルコールを含む薬物または物質乱用の病歴(スクリーニングの12か月以内)
11.妊娠中または授乳中の女性。
12.身体検査、臨床検査、バイタルサイン、または12誘導心電図で有意な不安定な病状を示唆するいずれかの臨床的に有意な異常。
13.試験責任医師の意見による、患者の試験参加を妨害し得るいずれか他の状態。
被験薬処方
ラベキシモドを、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウム中に入れて、サイズ1、スウェーデンオレンジカプセルとして供給し、これは、本明細書の上記で記載の工程により製造した。プラセボを、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウム中に入れて、有効成分ラベキシモドを含まない、サイズ1、スウェーデンオレンジゼラチンカプセルとして供給した。プラセボカプセルは、外観的には、被験薬製剤と同一であった。全ての治療群のためのカプセルは、同一の外観のブリスターパックに入れて供給された。
ラベキシモドを、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウム中に入れて、サイズ1、スウェーデンオレンジカプセルとして供給し、これは、本明細書の上記で記載の工程により製造した。プラセボを、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウム中に入れて、有効成分ラベキシモドを含まない、サイズ1、スウェーデンオレンジゼラチンカプセルとして供給した。プラセボカプセルは、外観的には、被験薬製剤と同一であった。全ての治療群のためのカプセルは、同一の外観のブリスターパックに入れて供給された。
各患者に対する投与量の選択とタイミング
各患者に対する投与量の選択(6.25mgラベキシモド、15mgラベキシモド、37.5mgラベキシモドまたはプラセボ)をランダム割り付けすることにより決定した。被験薬は、毎朝、1日目から開始して、ほぼ同じ時間に服薬する必要があった。PK/PDサブグループの場合、PK/PDサンプリングが計画されている場合、被験薬は、第1の血液サンプリング後に服用されなければならなかった。治療相の試験デザインは、二重盲検であった。プラセボを含む全ての被験薬は、サイズ、形状、色および味が同じであり、それにより、二重盲検状態が維持可能であった。全ての試験職員および患者は、薬物治療の割り付けを知らされていない。
各患者に対する投与量の選択(6.25mgラベキシモド、15mgラベキシモド、37.5mgラベキシモドまたはプラセボ)をランダム割り付けすることにより決定した。被験薬は、毎朝、1日目から開始して、ほぼ同じ時間に服薬する必要があった。PK/PDサブグループの場合、PK/PDサンプリングが計画されている場合、被験薬は、第1の血液サンプリング後に服用されなければならなかった。治療相の試験デザインは、二重盲検であった。プラセボを含む全ての被験薬は、サイズ、形状、色および味が同じであり、それにより、二重盲検状態が維持可能であった。全ての試験職員および患者は、薬物治療の割り付けを知らされていない。
患者により自己投与された被験薬の全ての投与の終わりに、全ての残留物、未使用および空の包装を計画された来診時に医院に戻すように指示された。投与遵守が80%~120%で維持されなかった場合は、患者は、試験を中止しなければならなかった。PK/PDサブグループの患者は、1日目および12週目に医院で被験薬を服用予定であった。服薬遵守は、被験薬管理を経由してモニターされた。試験責任医師、または被指名人は、受け入れた、分配した、投与されたおよび戻された被験薬の在庫記録を維持し、被験薬がプロトコルに規定された契約の条件下で患者ではないいずれの人にも分配されなかったことをスポンサーに保証した。臨床的に重要なプロトコルの逸脱は、プロジェクトリーダーが臨床的に関連性があると判断した基準に基づいて特定された。逸脱は、CRFで報告された。さらに、試験の完了時には、特定の逸脱(例えば、来診期間の逸脱)はSAS(登録商標)プログラミングの使用により特定された。
薬物動態学
試験中にラベキシモドのPK評価を36人の患者のサブグループで実施した。
ラベキシモドの単回(1日目)および反復投与(12週目)後の血漿中ラベキシモドに対する濃度-時間プロファイルを決定した。結果を、次の表5にまとめている。
試験中にラベキシモドのPK評価を36人の患者のサブグループで実施した。
ラベキシモドの単回(1日目)および反復投与(12週目)後の血漿中ラベキシモドに対する濃度-時間プロファイルを決定した。結果を、次の表5にまとめている。
安定投与量のメトトレキサートと組み合わせたラベキシモドの6.25、15および37.5mgの単回投与後に、ラベキシモドのCmaxは、全ての投与レベルにわたり投与後の約5~8時間(Tmax)で達成された(中位推定値)。しかし、12週の間の反復投与後は、Cmaxは、より早く、投与後約2~4時間で達成された(中位推定値)。ラベキシモドの血漿中濃度は、12週の間に低下し(図1)、ラベキシモド6.25、15および37.5mgで、それぞれ、投与後の81.5、77.1および111時間の幾何平均見かけ終末半減期(t1/2)を有した。
ラベキシモドの終末半減期は、6.25、15および37.5mgの投与後の、それぞれ、81.5、77.1および111時間であった。安定な投与量のメトトレキサートと組み合わせて投与された場合、AUC0-τ、AUC0-tおよびCmaxの観察された幾何平均値は、6.25~37.5の投与量範囲に対し、ほぼ投与量に比例して増大した。
メトトレキサートは、ラベキシモドの動力学に影響があるようには見えない。
メトトレキサートは、ラベキシモドの動力学に影響があるようには見えない。
有効性
圧痛および腫脹関節の評価をACR応答基準に対し実施した。(ACR66/68関節数を用いて)疾患活動性評価のために評価される関節には、次記を含めた:側頭下顎、胸鎖、肩峰鎖骨、両側の、肩、肘、手首、5個全ての中手指節関節、4個の近位指節間関節、4個の遠位指節間関節、親指指節間関節、股関節(圧痛のみのために)、膝、足首、距骨、5個の中足指節、4個の近位指節間および足親指指節間関節。可能な場合は、プロトコルに従って、独立した関節再評価者がリウマチ学検査を実施した。独立した関節再評価者が利用可能でない場合には、試験の全体を通して患者に対して同じ検査者が全てのリウマチ学検査を実施した。
圧痛および腫脹関節の評価をACR応答基準に対し実施した。(ACR66/68関節数を用いて)疾患活動性評価のために評価される関節には、次記を含めた:側頭下顎、胸鎖、肩峰鎖骨、両側の、肩、肘、手首、5個全ての中手指節関節、4個の近位指節間関節、4個の遠位指節間関節、親指指節間関節、股関節(圧痛のみのために)、膝、足首、距骨、5個の中足指節、4個の近位指節間および足親指指節間関節。可能な場合は、プロトコルに従って、独立した関節再評価者がリウマチ学検査を実施した。独立した関節再評価者が利用可能でない場合には、試験の全体を通して患者に対して同じ検査者が全てのリウマチ学検査を実施した。
日常生活動作の実行における患者の満足度を、mHAQを用いて評価した。mHAQには、種々の日常生活動作:起立、身支度および整容、摂食、歩行、衛生、とどく範囲、握力および3つの特定の日常活動(使い走り、車に入るおよび車から出る、家事をする)における知覚患者満足度に関する質問を含めた。また、使用された補助具や機器、また、いずれかの動作を行うために必要な他の人の手助けも記録された。患者は、「何の困難も必要としない」で動作を完了する能力~特定の動作を「実施できない」までの範囲の難しさレベルにより活動性を評価した。より大きい数は、活動の実施がより困難であることを示す。患者の自己評価による身体障害を身体障害指数(DI)として計算した。
全体的疾患活動性の医師の全般評価は、イベントのスケジュールに示されるように行われた(表1)。医師は、100mmのVAS上にマークすることにより、各患者の全体的疾患活動性を評価した。尺度の下端値は、「症状なし」を示し、上端値は、「極めて重度」を示した。医師は、次の指示に基づいて、VASをマークすることを求められた:「患者の全体的疾患活動性のあなたの評価を示すマークを線上に作成して下さい」。この評価は、関節評価後に完結した。
被験者によるそれらの関節炎の影響の全般評価は、イベントのスケジュールに示されたように行われた(表1)。患者は、それらの関節炎の影響を100mmのVAS上にマークすることによりを評価した。尺度の下端値は、「影響なし」を示し、上端値は、「極めて顕著な影響」を示した。患者は、次の質問に従って、VASをマークすることを求められた:「あなたの関節炎があなたに与える影響をすべて考慮して、あなたがどれだけうまく行っているかをスケール上に「x」でマークして下さい」。このVAS値はまた、DAS28およびACR20/50/70の計算にも使用された。
患者疼痛評価は、イベントのスケジュールに示されるように行われた(表1)。患者は、それらの関節炎に関連する疼痛を100mmのVAS上にマークすることによりを評価した。尺度の下端値は、「疼痛なし」を示し、上端値は、「極めて重度の疼痛」を示した。患者は、次の質問に基づいて、VASをマークすることを求められた:「この1週間のあなたの疾病のために、どれくらい大きい疼痛がありましたか」。
イベントのスケジュールに示されたように、採血して、ESRおよびCRPが評価された(表1)。抗凝固処理血液含有ESRチューブをラック用のチューブ中に直立に置いた。C反応性タンパク質を、高感度法を用いて、中央検査室で測定した。
元のDASは、イベントのスケジュールに示されるように評価される予定であった(表1);元のDASに関するさらなる情報は、プロトコル中に提供されている。しかし、DAS28が治療薬試験の結果の尺度として、より高頻度に使用されているので、元のDASは、DAS28で置き換えられた。DAS28-ESRは、RA疾患活動性の外側標準および腫脹/圧痛28関節数、ESR、およびVASに対する総体的な健康(GH)からの組み合わせた情報に基づいた。28関節数では、次の関節が評価された:両側の、肩、肘、手首、中手指節関節、近位指節間関節、および膝。加えて、100mmのVASで測定した患者のGH(両方は、この目的に使用可能である)を得た。DAS28は、0~10の範囲の連続スケールを有した。疾患活動性のレベルは、低(DAS28<3.2)、中等度(3.2<DAS28<5.1)または高(DAS28>5.1)として、解釈され得た。患者は、それらが2.6より低いDAS28を有する場合、寛解期にあると見なされた。
朝のこわばりは、次の質問に対する患者の回答を得ることにより評価された:「あなたの朝のこわばりを解消するのに、平均で、どのくらいの時間を要しますか?」回答は報告書に記録された。
ラベキシモド(+メトトレキサート)を受けた患者は、プラセボ(+メトトレキサート)を受けた患者と比較して、最初の投与後少なくとも8~12週後に始まる、より大きな症状の改善を経験し、追跡調査中(16週目)にさらなる改善が確認された。12週目に、ラベキシモド群中のより多い割合の患者が、プラセボ群の患者に比べて、ACR20を達成した。ラベキシモド群でACR20を達成した患者の割合は、16週目で増大を続け、最良の結果は、ラベキシモド15mg群で得られた。
類似の結果は、ACR50に対しても観察された。?週目では(At Week)、ラベキシモド6.25、15、および37.5mg群で、それぞれ、プラセボ群に比べて、より高い割合の患者がACR50応答を達成し、最良の結果は、ラベキシモド15mg群で得られた。ACR50を達成した患者の割合の増大は、16週目で、より多かった。
各治療群のDAS28平均ベースラインスコアは、極めて高く、試験集団における高い疾患活動性を示した。ラベキシモド群では、試験中に平均DAS28スコアのベースラインからの段階的な低減(改善)があり、良好な応答はプラセボに比べて、12および16週目に観察された;12週目には、平均DAS28スコアの変化は、ラベキシモド6.25、15、および37.5mg群では、プラセボ群の-0.983ポイントに比べて、それぞれ、-1.063、-1.214および-1.204ポイントであった。
良好なまたは中等度のEULAR応答率を達成した患者の割合は、試験の間に徐々に増大し、16週目で、プラセボ群の38.5%に比べて、ラベキシモド6.5、15、および37.5mg群でそれぞれ、37.8、67.7および55.8%に達した。
ラベキシモド群では、ACR応答の各別々の要素:平均腫脹および圧痛および腫脹関節数66/68、疾患活動性(VAS)の被験者および医師全般評価、関節痛、HAQ-DI、急性期反応物質(CRPおよびESR)でベースラインからの顕著な低減(改善)があった。
ラベキシモド群では、プラセボ群に比べて、大部分の時点で、朝のこわばりの期間のより大きな低減(改善)があり、最良の結果は、ラベキシモド15mg群の、特に16週目で認められた。関節痛のベースラインからのパーセンテージ平均低減は、1週目に顕著であり、最良の結果は、ラベキシモドの15mg群で認められた。16週目に、腫脹(66)および圧痛(68)関節数、疾患活動性の医師および被験者全般評価のベースラインからのパーセンテージ平均低減の顕著な改善が観察され、最良の結果は、ラベキシモドの15mg群で認められた。
安全性
この試験の安全性測定は、AE、臨床検査室試験、身体検査、バイタルサインおよび安静時12誘導心電図を含めた。
6.25、15、および37.5mgを1日1回投与されるラベキシモドは、メトトレキサート服用RA患者で耐容性良好であった。試験中の死亡は発生しなかった。全体では、試験中、96人の患者(42.7%)が少なくとも1つのTEAEを経験した。この内、65人(28.9%)が、被験薬に関連すると見なされた少なくとも1つのTEAEを経験した。被験薬関連AEを経験した患者の割合は、プラセボ群(11.1%)より、ラベキシモド群(34.5%;プールされた)で大きく、これらのイベントの大部分は、ラベキシモド37.5mg群で発生した(32人の患者[58.2%])。全体では、イベントの大部分は、軽度または中等度の重症度であった。
試験中に起こった身体検査の大部分の変化は、皮膚異常であり、これらの全ては、ラベキシモド群で発生し、これらのほとんどはAEとして報告された。これらのイベントは、大部分のイベントが、ラベキシモド37.5mg群で報告され、続けて、ラベキシモド15mg群および次に、ラベキシモド6.25mg群であったので、用量反応であることを明確に示す。
全体として、調査期間中のバイタルサインおよび12誘導心電図の顕著な変化はなかった。
この試験の安全性測定は、AE、臨床検査室試験、身体検査、バイタルサインおよび安静時12誘導心電図を含めた。
6.25、15、および37.5mgを1日1回投与されるラベキシモドは、メトトレキサート服用RA患者で耐容性良好であった。試験中の死亡は発生しなかった。全体では、試験中、96人の患者(42.7%)が少なくとも1つのTEAEを経験した。この内、65人(28.9%)が、被験薬に関連すると見なされた少なくとも1つのTEAEを経験した。被験薬関連AEを経験した患者の割合は、プラセボ群(11.1%)より、ラベキシモド群(34.5%;プールされた)で大きく、これらのイベントの大部分は、ラベキシモド37.5mg群で発生した(32人の患者[58.2%])。全体では、イベントの大部分は、軽度または中等度の重症度であった。
試験中に起こった身体検査の大部分の変化は、皮膚異常であり、これらの全ては、ラベキシモド群で発生し、これらのほとんどはAEとして報告された。これらのイベントは、大部分のイベントが、ラベキシモド37.5mg群で報告され、続けて、ラベキシモド15mg群および次に、ラベキシモド6.25mg群であったので、用量反応であることを明確に示す。
全体として、調査期間中のバイタルサインおよび12誘導心電図の顕著な変化はなかった。
Claims (15)
- 関節リウマチを罹患しているおよび/または関節リウマチであると診断されたヒト対象を治療する方法で使用するための、9-クロロ-2,3-ジメチル-6-(N,N-ジメチルアミノエチルアミノ-2-オキソエチル)-6H-インドロ-[2,3-b]キノキサリン(ラベキシモド)またはその塩を含む組成物であって、前記方法が、前記対象にラベキシモドまたは薬学的に許容可能なその塩を含む前記組成物の経口投与を含む、組成物。
- 前記方法が、1~500mgの範囲内の毎日の投与量のラベキシモドの投与、または毎日の等価投与量のラベキシモドの塩の投与を含む、請求項1に記載の使用のための組成物。
- 前記方法が、5~25mgの範囲内の毎日の投与量のラベキシモドの投与、または毎日の等価投与量のラベキシモドの塩の投与を含む、請求項1~2のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 前記方法が、定常状態で、投与間隔を通して、25~150ng/mlの範囲内であるラベキシモド血漿中濃度をもたらす投与計画でのラベキシモドまたはその塩の投与を含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 前記ラベキシモドを含む組成物が、経口投与に好適する固体単位剤形、好ましくは、微粒子化形態のラベキシモドを含む充填カプセルである、請求項1~4のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 前記方法が、関節リウマチを治療する、関節リウマチの進行を遅延させる、関節リウマチの進行を停止させるまたは防止する、関節リウマチの寛解を誘導する、関節リウマチの発症を遅らせるまたは関節リウマチの発症を妨げる方法である、請求項1~5のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 前記方法が、関節リウマチの症状を治療する、関節リウマチの症状の進行を遅延させる、関節リウマチの症状の進行を停止させるまたは防止する、関節リウマチの症状の寛解を誘導する、関節リウマチの症状の発症を遅らせるまたは関節リウマチの症状の発症を妨げる方法である、請求項1~6のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 前記症状が、圧痛、暖かい、および/または腫脹関節;特に朝および不活動期間後の関節のこわばり、からなる群より選択される、請求項7に記載の使用のための組成物。
- 前記対象が、メトトレキサートによる治療に対して低奏効者である、請求項1~8のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 前記治療される対象が、機能分類基準クラスII、IIIまたはIV、好ましくはIIIまたはIVの関節リウマチを罹患しているヒト対象である、請求項1~9のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 前記方法が、ACR20応答、朝のこわばりの期間の低減ならびに平均腫脹および圧痛および腫脹関節数66/68の減少の1つまたは複数を達成する、請求項1~10のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 前記方法が、14~18週の期間内に、ACR20応答、朝のこわばりの期間の低減ならびに平均腫脹および圧痛および腫脹関節数66/68の減少の1つまたは複数を達成する、請求項11に記載の使用のための組成物。
- 前記方法が、少なくとも12週、好ましくは、少なくとも16週の期間中に、ラベキシモドまたはその塩を含む組成物の反復投与を含む、請求項1~12のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 前記方法が、前記対象のメトトレキサートによる治療をさらに含む、請求項1~13のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 関節リウマチを罹患しているおよび/または関節リウマチであると診断されたヒト対象を治療する方法であって、9-クロロ-2,3-ジメチル-6-(N,N-ジメチルアミノエチルアミノ-2-オキソエチル)-6H-インドロ-[2,3-b]キノキサリン(ラベキシモド)またはその塩を含む組成物の前記対象への経口投与を含む、方法。
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