JP2023533616A - Ｍｎｋ阻害を示すピリジン－１，５－ジオン及びそれらの使用方法 - Google Patents

Abstract

ＭＮＫの阻害剤としての活性を有する化合物が提供される。一実施形態は、構造（ＩＩ）：式（ＩＩ）を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、若しくはプロドラッグを提供し、式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、及びＬは、本明細書で定義される通りである。かかる化合物の調製及び使用に関連する方法、かかる化合物を含む医薬組成物、並びにＭＮＫの活性を調節する方法も提供される。TIFF2023533616000139.tif17128

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年６月３０日に出願された、米国特許仮出願第６３／０４６，３２５号の優先権の利益を主張し、その出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

（背景）
（発明の分野）
本開示は、ＭＮＫ阻害剤として有用であり、神経因性疼痛、狼瘡、ウイルス感染誘発性疼痛、ＣＯＶＩＤ－１９関連の急性呼吸窮迫症候群（acute respiratory distress syndrome、ＡＲＤＳ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（nonalcoholic fatty liver disease、ＮＡＦＬＤ）、高脂肪食誘発性肥満、アルツハイマー疾患、脆弱Ｘ症候群及び関連する状態の治療に有用な化合物及び方法を記載する。本発明の開示は更に、他の疾患型及び異常なＭＮＫ活性が関与する他の疾患の治療に有用な新規化学型を記載する。

疼痛の不十分な治療は、米国において深刻な健康問題である。全ての米国人の３分の１は、何らかの形態の慢性疼痛に罹患しており、彼らの３分の１は、現在の薬物療法に対して耐性である疼痛を有する。疼痛の経済的影響も同様に大きく、年間約１０００億ドルにのぼる。モルヒネに代表されるオピオイド又は麻薬性鎮痛薬は、急性及び慢性の激痛に対する最も有効な治療である。しかしながら、それらの臨床的有用性は、同等な疼痛緩和を達成するために漸増用量が必要となる、鎮痛耐性の発生によって妨げられることが多い。更に、これらの薬物は、神経因性疼痛の治療には効果がないことが多い。この複雑な病態生理学的サイクルは、結果として生じる薬物誘発性鎮静、身体活動の低下、便秘、呼吸抑制、嗜癖の高い可能性、及び他の副作用のために、これらの患者の生活の質に対する重大な障壁となる。

したがって、神経因性疼痛の治療に有効な化合物を開発する必要がある。本開示の実施形態は、この必要性を満たし、更なる関連する利点を提供する。

手短に述べれば、本開示の実施形態は、化合物を、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体及びプロドラッグを含めて提供する。

一態様において、本開示は、構造（Ｉ）：

の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、若しくはプロドラッグを提供し、式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、及びＲ^３の各々は、本明細書において定義されている通りである。

別の態様において、本開示は、構造（ＩＩ）：

の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、若しくはプロドラッグを提供し、式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、Ｘ、Ｙ、及びＬは、本明細書で定義される通りである。

別の態様において、開示される化合物を含む医薬組成物、並びに疾患及び障害（例えば、神経因性疼痛）の治療のためのその使用方法も提供される。

以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本開示の特定の態様を更に示すために含まれる。本開示は、本明細書に提示される特定の実施形態の詳細な説明と組み合わせて、これらの図面のうちの１つ以上を参照することによって、より良く理解され得る。

１０ｍｇ／ｋｇの本開示によるＭＮＫ阻害剤を経口投与されたマウスにおける４ＥＴ－０３－００９の経時的な平均血清中濃度のグラフである。 左パネルは、ＭＮＫ阻害剤（４－ＥＴ－０３－００９）又は対照（ビヒクル）を投与したマウスの坐骨神経、肝臓、脳、及び後根神経節（ＣＲＤ）から採取した組織におけるｅＩＦ４Ｅ及びリン酸化ｅＩＦ４Ｅ（phosphorylated eIF4E、ｐ－ｅＩＦ４Ｅ）を示すウェスタンブロットである。 図２の右パネルは、試験マウス及び対照マウスにおける組織中の平均ｐｅＩＦ４Ｅレベルを定量化した一連のグラフである。 ２０ｍｇ／ｋｇで経口投与されたマウスにおける４ＥＴ－０３－００９の経時的な平均血清中濃度のグラフである。 ＩＬ－６誘起しかめ顔試験（grimace test）における化合物の評価を示す。 ＩＬ－６誘起しかめ顔試験における効果の大きさの比較を示す。 ４ＥＴ－０１－０２１の用量に対するＩＬ－６誘起しかめ顔試験における効果の大きさを示すグラフである。 ４ＥＴ－０１－０２１を投与したマウス由来の組織におけるウェスタンブロット分析を示す。 ４ＥＴ－０１－０２１を投与したマウス由来の組織におけるウェスタンブロット分析を示す。 ４ＥＴ－０１－０２１を投与したマウス由来の組織におけるウェスタンブロット分析を示す。 ４ＥＴ－０１－０２１を投与したマウス由来の組織におけるウェスタンブロット分析を示す。 ４ＥＴ－０１－０２１を投与したマウス由来の組織におけるウェスタンブロット分析を示す。 ４ＥＴ－０１－０２１を投与したマウス由来の組織におけるウェスタンブロット分析を示す。 ４ＥＴ－０１－０２１を投与したマウス由来の組織におけるウェスタンブロット分析を示す。 ４ＥＴ－０１－０２１を投与したマウス由来の組織におけるウェスタンブロット分析を示す。 ４ＥＴ－０１－０２１を投与したマウス由来の組織におけるウェスタンブロット分析を示す。 ４ＥＴ－０１－０２１を投与したマウス由来の組織におけるウェスタンブロット分析を示す。 ４ＥＴ－０１－０２１を投与したマウス由来の組織におけるウェスタンブロット分析を示す。 ４ＥＴ－０１－０２１を投与したマウス由来の組織におけるウェスタンブロット分析を示す。 ４ＥＴ－０１－０２１を投与したマウス由来の組織におけるウェスタンブロット分析を示す。 ４ＥＴ－０１－０２１を投与したマウス由来の組織におけるウェスタンブロット分析を示す。 ４ＥＴ－０１－０２１を投与したマウス由来の組織におけるウェスタンブロット分析を示す。 ４ＥＴ－０１－０２１を投与したマウス由来の組織におけるウェスタンブロット分析を示す。

本開示の化合物は、異常なＭＮＫ活性に関連する疾患、例えば、神経因性疼痛、狼瘡、ウイルス感染誘発性疼痛、ＣＯＶＩＤ－１９関連の急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、高脂肪食誘発性肥満、アルツハイマー疾患、脆弱Ｘ症候群を治療及び予防することができる。ＭＮＫが疼痛シグナル伝達において重要な役割を果たすことが発見されている。その結果、ＭＮＫは、神経因性疼痛、並びに狼瘡、ウイルス感染誘発性疼痛、ＣＯＶＩＤ－１９関連の急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、高脂肪食誘発性肥満、アルツハイマー症、脆弱Ｘ症候群を含む疼痛関連の障害の治療のための潜在的な薬物標的とされている。

本明細書を通じて、組成物が特定の成分を有する、含有する、若しくは含むと記載されている場合、又はプロセスが特定のプロセスステップを有する、包含する、若しくは含むと記載されている場合、本教示の組成物はまた、列挙された成分から本質的になる、又はそれからなることが、並びに、本教示のプロセスはまた、列挙されたプロセスステップから本質的になる、又はそれからなることが、企図される。

本出願において、要素又は成分が、列挙された要素又は成分のリストに含まれる、及び／又は列挙された要素又は成分のリストから選択されると記載される場合、その要素又は成分は、列挙された要素又は成分のいずれか１つであってもよく、列挙された要素又は成分の２つ以上からなる群から選択されてもよいことが理解されるべきである。

本開示は、ＭＮＫ阻害剤、並びにＭＮＫ阻害剤を使用する、神経因性疼痛を含む疾患及び障害の治療に関する。ＭＮＫ阻害剤は、本明細書に記載されるｅＦＴ５０８誘導体を含む。本開示のこれらのＭＮＫ阻害剤は、ｅＦＴ５０８とは異なる構造を有し、同様の用量のｅＦＴ５０８よりも大きな疼痛の減少、ｅＦＴ５０８と比較してより低い用量若しくはより少ない頻度の用量で同等の有効性、又はｅＦＴ５０８よりも低い毒性及びより良好な副作用プロファイルなどの、神経因性疼痛の治療における比較的改善を示し得る。神経因性疼痛の治療におけるこれらの比較的改善は、直接測定され得るか、又はこのような改善の可能性を示すアッセイによって測定され得る。多くのこのような適切なアッセイが本明細書に開示される。ＭＮＫ阻害剤はまた、ｅＦＴ５０８と比較して、より少ない血液脳関門透過、中枢神経系副作用の低減などの、神経因性疼痛の治療に臨床的により適したものにする、他の改善を有し得る。他の疾患及び障害、特に本明細書に開示されるものに関して、ｅＦＴ５０８と比較して同様の改善が観察され得る。

以下の説明では、本開示の様々な実施形態を完全に理解するために、特定の詳細を明らかにする。しかし、当業者は、本開示は、これらの詳細なく実施し得るものと理解するであろう。

文脈上別途必要とされる場合を除き、本願の明細書及び後続の特許請求の範囲の全体を通じて、語「含む（comprise）」及びその変形（「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」など）は、非限定的かつ包括的意味、すなわち、「を含むが、これらに限定されない」として解釈される。

本明細書において、任意の濃度範囲、百分率範囲、比範囲、又は整数範囲は、別段の指示がない限り、列挙された範囲内の任意の整数の値、及び適切な場合、その分数（整数の１０分の１及び１００分の１など）を含むと理解されるべきである。本明細書で使用される場合、「約」及び「およそ」という用語は、別段の指示がない限り、示された範囲、値、又は構造の±２０％、±１０％、±５％、又は±１％を意味する。選択肢的用語（例えば、「又は」）の使用は、選択肢の１つ、両方、又はそれらの任意の組み合わせのいずれかを意味すると理解されるべきである。

本明細書全体の「一実施形態」又は「実施形態」への言及は、本開示の実施形態に関して記述された特定の特徴部、構造体又は特性が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。このため、本明細書全体の種々の位置での語句「一実施形態では」又は「実施形態では」の出現は、必ずしも全てが同じ実施形態を指しているわけではない。更に、特定の特徴部、構造体又は特性は、１つ以上の実施形態において任意の好適な方法で組み合わせてもよい。

特に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書及び特許請求の範囲において使用する際に、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、その内容について別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を含む。

「アミノ」は、－ＮＨ_２ラジカルを指す。

「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、－ＣＯ_２Ｈラジカルを指す。

「シアノ」は、－ＣＮラジカルを指す。

「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、－ＯＨラジカルを指す。

「ニトロ」は、－ＮＯ_２ラジカルを指す。

「オキソ」は、＝Ｏ置換基を指す。

「チオール」は、－ＳＨ置換基を指す。

「チオキソ」は、＝Ｓを指す。

「アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、１～１２個の炭素原子（Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル）、１～８個の炭素原子（Ｃ_１～Ｃ_８アルキル）、又は１～６個の炭素原子（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、又はこれらの範囲内の任意の値、例えばＣ_４～Ｃ_６アルキルなど、を有する飽和直鎖若しくは分岐鎖炭化水素鎖ラジカルを指し、それは単結合によって分子の残りの部分に結合しており、例えば、メチル、エチルｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）、３－メチルヘキシル、２－メチルヘキシル等が挙げられる。言及される炭素の数は、炭素骨格及び炭素分枝に関するが、任意選択的な置換基に属する炭素原子を含まない。本明細書において具体的に別段の定めがない限り、アルキル基は任意選択的に置換されている。

「アルケニル」は、炭素原子及び水素原子のみからなり、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有し、２～１２個の炭素原子（Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニル）、２～８個の炭素原子（Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル）若しくは２～６個の炭素原子（Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル）、又はこれらの範囲内の任意の値を有する不飽和直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖ラジカルを指し、それは単結合によって分子の残りに結合しており、例えば、エテニル、プロパ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ペンタ－１－エニル、ペンタ－１，４－ジエニル等が挙げられる。言及される炭素の数は、炭素骨格及び炭素分枝に関するが、任意選択的な置換基に属する炭素原子を含まない。本明細書において具体的に別段の定めがない限り、アルケニル基は任意選択的に置換されている。

「アルキニル」という用語は、２～１２個の炭素原子（Ｃ_２～Ｃ_１２アルキニル）、２～９個の炭素原子（Ｃ_２～Ｃ_９アルキニル）、若しくは２～６個の炭素原子（Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル）、又はこれらの範囲内の任意の値を有し、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する、不飽和直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。アルキニル基の例は、エチニル、プロパルギル、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニルなどからなる群から選択され得る。言及される炭素の数は、炭素骨格及び炭素分枝に関するが、任意選択的な置換基に属する炭素原子を含まない。本明細書において具体的に別段の定めがない限り、アルキニル基は任意選択的に置換されている。

「アルコキシ」は、式－ＯＲ_ａのラジカルを指し、式中、Ｒ_ａが、１～１２個の炭素原子（Ｃ_１～Ｃ_１２アルコキシ）、１～８個の炭素原子（Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ）若しくは１～６個の炭素原子（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）、又はこれらの範囲内の任意の値を有する、上記で定義されるアルキルラジカルである。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、アルコキシ基は任意選択的に置換されている。

「アミニル」とは、式－ＮＲ_ａＲ_ｂのラジカルを指し、式中、Ｒ_ａは、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_ｂは、上記で定義されるＣ_１～Ｃ_６アルキルである。アミニル基のＣ_１～Ｃ_６アルキル部分は、特に明記しない限り、任意選択的に置換されている。

「アミノアルキルシクロアルキル」は、式－Ｒ_ａＲ_ｂＮＲ_ｃＲ_ｄの基を指し、式中、Ｒ_ａは、本明細書で定義されるシクロアルキルであり、Ｒ_ｂはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_ｃは、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_ｄは上記で定義されるＣ_１～Ｃ_６アルキルである。アミニルアルキルシクロアルキル基のシクロアルキル及び各Ｃ_１～Ｃ_６アルキル部分は、特に明記しない限り、任意選択的に置換されている。

「芳香環」は、同じセットの原子を有する他の結合配置と比較して高い安定性を示す共鳴結合の環を有する環状平面分子又は分子の一部（すなわちラジカル）を指す。一般的に、芳香族環は、共有結合した共面原子のセットを含有し、偶数であるが４の倍数ではないπ電子の数（すなわち、４ｎ＋２個のπ電子、ｎ＝０、１、２、３など）を含む（例えば、交互の二重結合と単結合）。芳香族環としては、フェニル、ナフテニル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリドニル、ピリダジニル、及びピリミドニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において具体的に別段の定めがない限り、「芳香環」には、任意選択的に置換されている全てのラジカルが含まれる。

「アリール」は、６～１８個の炭素原子、例えば６～１０個の炭素原子（Ｃ_６～Ｃ_１０アリール）及び少なくとも１個の炭素環式芳香環を含む炭素環式環系ラジカルを指す。本開示の実施形態の目的では、アリールラジカルには、単環式、二環式、三環式又は四環式の環系であり、縮合環系又は架橋環系が含まれ得る。アリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンから誘導されるアリール基が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「アリール」には、非芳香族部分を含む縮合環系が含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、アリールは、以下の構造：

のうちの１つを有し得る。

本明細書において具体的に別段の定めがない限り、アリール基は任意選択的に置換されている。

用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、基－アルキル－アリールを指し、ここで、アルキル及びアリール基は、本明細書で定義される通りである。本開示のアラルキル基は、任意選択的に置換されている。アリールアルキル基の例としては、例えば、ベンジル、１－フェニルエチル、２－フェニルエチル、３－フェニルプロピル、２－フェニルプロピル、フルオレニルメチルなどが挙げられる。

「シアノアルキル」は、少なくとも１個のシアノ置換基を含むアルキル基を指す。－ＣＮ置換基は、一級、二級又は三級炭素上にあり得る。本明細書において具体的に別段の定めがない限り、シアノアルキル基は、任意選択的に置換されている。

「炭素環式」又は「炭素環」は、環原子の各々が炭素である環系を指す。

「シクロアルキル」は、炭素及び水素原子のみからなる非芳香族単環式又は多環式炭素環式ラジカルを指し、これには、３～１５個の環炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_１５シクロアルキル）、３～１０個の環炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、若しくは３～８個の環炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル）、又はこれらの範囲内の任意の値、例えば３～４個の炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキル）を有する縮合又は架橋環系を含まれ得、またこれは、飽和又は部分不飽和であり、単結合によって分子の残りに結合している。単環式基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。多環式ラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、シクロアルキル基は任意選択的に置換されている。

「アルキルシクロアルキル」は、式－Ｒ_ａＲ_ｂのラジカル基を指し、式中、Ｒ_ａはシクロアルキル基であり、Ｒ_ｂは上記で定義されたアルキル基である。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、アルキルシクロアルキル基は、任意選択的に置換されている。

「縮合」とは、別の環構造に縮合している本明細書に記載の任意の環構造を指す。

「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードを指す。

「ハロアルキル」は、上記で定義される１つ以上のハロラジカルによって置換されている、上記で定義されるアルキルラジカルを、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどを指す。本明細書において具体的に別段の定めがない限り、ハロアルキル基は、任意選択的に置換されている。

「ハロシクロアルキル」は、上記で定義される１つ以上のハロラジカルによって置換されている、上記で定義されるシクロアルキルラジカルを、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどを指す。本明細書において具体的に別段の定めがない限り、ハロシクロアルキル基は、任意選択的に置換されている。

「ハロアルキルシクロアルキル」とは、式－Ｒ_ａＲ_ｂのラジカル基を指し、式中、Ｒ_ａはシクロアルキル基であり、Ｒ_ｂは上記で定義されるハロアルキル基である。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、ハロアルキルシクロアルキル基は、任意選択的に置換されている。

「ハロシクロアルキルアルキル」は、式－Ｒ_ａＲ_ｂのラジカル基を指し、式中、Ｒ_ａはアルキル基であり、Ｒ_ｂは上記で定義されたハロシクロアルキル基である。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、ハロシクロアルキルアルキル基は、任意選択的に置換されている。

「ヘテロシクリルシクロアルキル」は、式－Ｒ_ａＲ_ｂのラジカル基を指し、式中、Ｒ_ａはシクロアルキル基であり、Ｒ_ｂは本明細書で定義されるヘテロシクリル基である。本明細書において特に明記しない限り、ヘテロシクリルシクロアルキル基は、任意選択的に置換されている。

「ヒドロキシアルキル」は、上記に定義される１つ以上のヒドロキシラジカルによって置換されている、上記に定義されるアルキルラジカルを指す。ヒドロキシアルキル基はアルキル炭素原子を介して主鎖に結合している。本明細書において具体的に別段の定めがない限り、ヒドロキシルアルキル基は、任意選択的に置換されている。

「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式」又は「ヘテロ環」は、１～１０個、例えば２～１０個の環炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～６個の環ヘテロ原子とを有する、３～１８員、例えば３～１０員若しくは３～８員の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、ヘテロシクリルラジカルは、部分的又は完全に飽和しており、単環式、二環式、三環式又は四環式の環系であり、これらには、縮合環系、スピロ環系、及び／又は架橋環系が含まれ得る。ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素、及び硫黄原子は、任意選択的に酸化されており、窒素原子は、任意選択的に四級化され得る。単環を有するヘテロ環単位の非限定的な例としては、アジリジニル、アジリジニル、ウラリル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリノン、オキサチアゾリノニル、オキサゾリジノニル、ヒダントイニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン－２－オニル（バレロラクタム）、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール、及び１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリンが挙げられる。２つ以上の環を有するヘテロ環式単位の非限定的な例としては、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、及びデカヒドロ－１Ｈ－シクロオクタ［ｂ］ピロリルが挙げられる。本明細書で使用される「ヘテロシクリル」には、追加の非ヘテロシクリル部材を含む縮合環系が含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、以下の構造：

のうちの１つを有し得る。

本明細書において具体的に別段の定めがない限り、ヘテロシクリル基は、任意選択的に置換されている。

「ハロヘテロシクリル」は、少なくとも１個のハロ置換基を含むヘテロシクリル基を指す。ハロ置換基は、一級、二級又は三級炭素上にあってもよい。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、ハロヘテロシクリル基は、任意選択的に置換されている。

「ハロヘテロシクリルアルキル」は、式－Ｒ_ａＲ_ｂのラジカル基を指し、式中、Ｒ_ａはアルキル基であり、Ｒ_ｂは本明細書で定義されるハロヘテロシクリル基である。本明細書において特に明記しない限り、ハロヘテロシクリルアルキル基は、任意選択的に置換されている。

「ヘテロシクリルアルキル」は、式－Ｒ_ａＲ_ｂのラジカル基を指し、式中、Ｒ_ａはアルキル基であり、Ｒ_ｂは本明細書で定義されるヘテロシクリル基である。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、ヘテロシクリルアルキル基は、任意選択的に置換されている。

「ヘテロアリール」は、１～１３個の環炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～６個の環ヘテロ原子と、少なくとも１個の芳香環と、を含む、５～１８員、例えば５～６員の環系ラジカルを指す。ヘテロアリールラジカルは、縮合又は架橋環系を含み得る、単環式、二環式、三環式、又は四環式であり得、ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素、又は硫黄原子は、任意選択的に酸化され得る。窒素原子は、任意選択的に四級化され得る。例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾチアジアゾリル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジニル、１－オキシドピラジニル、１－オキシドピリダジニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（すなわちチエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される「ヘテロアリール」には、ヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素など）がアリール部分の一部ではない縮合環系が含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、以下の構造を有し得る：

本明細書において具体的に別段の定めがない限り、ヘテロアリール基は、任意選択的に置換されている。

単環を含有するヘテロアリール環の非限定的な例としては、１，２，３，４－テトラゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、トリアジニル、チアゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリミジニル、２－フェニルピリミジニル、ピリジニル、３－メチルピリジニル、及び４－ジメチルアミノピリジニルが挙げられる。２個以上の縮合環を含有するヘテロアリール環の非限定的な例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、ナフチリジニル、フェナントリジニル、７Ｈ－プリニル、９Ｈ－プリニル、６－アミノ－９Ｈ－プリニル、５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジニル、７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジニル、２－フェニルベンゾ［ｄ］チアゾリル、１Ｈ－インドリル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－Ｈ－インドリル、キノキサリニル、５－メチルキノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、８－ヒドロキシ－キノリニル、及びイソキノリニルが挙げられる。

上記のヘテロアリール基の１つの非限定的な例は、Ｃ_１～Ｃ_５ヘテロアリールであり、これは、１～５個の炭素環原子と、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）から独立して選択されるヘテロ原子である少なくとも１個の更なる環原子（好ましくは、ヘテロ原子である１～４個の更なる環原子）とを有する。Ｃ_１～Ｃ_５ヘテロアリールの例としては、トリアジニル、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル、イミダゾール－１－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、イソオキサゾリン－５－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル、チオフェン－２－イル、チオフェン－４－イル、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、及びピリジン－４－イルが挙げられるが、これらに限定されない。

特に明記しない限り、２つの置換基が一緒になって、特定数の環原子を有する環を形成する場合（例えば、Ｒ^２及びＲ^３が、それらが結合している窒素（Ｎ）と一緒になって、３～７環員を有する環を形成する場合）、環は、炭素原子と、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、又は硫黄（Ｓ）から独立して選択される１つ以上の（例えば、１～３個の）追加のヘテロ原子とを有し得る。環は、飽和又は部分飽和であり得、任意選択的に置換され得る。

本開示の目的では、単一のヘテロ原子を含む縮合環単位、並びにスピロ環式環、二環式環などは、ヘテロ原子含有環に対応する環式ファミリーに属すると考えられる。例えば、以下の式を有する１，２，３，４－テトラヒドロキノリン：

は、本開示の目的では、ヘテロ環単位と考えられる。以下の式を有する６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタピリミジン：

は、本開示の目的では、ヘテロアリール単位と考えられる。縮合環単位が飽和環及びアリール環の両方にヘテロ原子を含有する場合、アリール環が優勢であり、環が割り当てられるカテゴリーのタイプを決定する。例えば、以下の式を有する１，２，３，４－テトラヒドロ－［１，８］ナフチリジン：

は、本開示の目的では、ヘテロアリール単位と考えられる。

用語又はそれらの接頭辞語根のいずれかが置換基の名称に現れるときはいつでも、その名称は、本明細書に提供されるそれらの限定を含むものとして解釈されるべきである。例えば、用語「アルキル」若しくは「アリール」又はそれらの接頭辞語根のいずれかが置換基の名称（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）に現れるときはいつでも、その名称は、「アルキル」及び「アリール」について上で与えられたそれらの限定を含むと解釈されるべきである。

用語「置換された」は、本明細書全体を通して使用される。「置換された」という用語は、非環式であるか環式であるかにかかわらず、１個又は複数の水素原子が、本明細書において以下に定義される置換基又はいくつか（例えば１～１０個）の置換基によって置き換えられた部分として本明細書において定義される。置換基は、一度に単一部分の１個又は２個の水素原子を置換することができる。更に、これらの置換基は、２つの隣接する炭素上の２つの水素原子を置換して、当該置換基、新しい部分又は単位を形成することができる。例えば、単一の水素原子置換を必要とする置換単位としては、ハロゲン、ヒドロキシルなどが挙げられる。２個の水素原子の置換としては、カルボニル、オキシミノなどが挙げられる。隣接する炭素原子からの２個の水素原子の置換には、エポキシなどが挙げられる。「置換された」という用語は、本明細書全体を通して、ある部分が、１つ以上の水素原子を置換基によって置換することができることを示すために使用される。ある部分が「置換されている」と記載される場合、任意の数の水素原子が置換され得る。例えば、ジフルオロメチルは、置換されたＣ_１アルキルであり、トリフルオロメチルは、置換されたＣ_１アルキルであり、４－ヒドロキシフェニルは、置換された芳香環であり、（Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－アミノ）オクタニルは、置換されたＣ_８アルキルであり、３－グアニジノプロピルは、置換されたＣ_３アルキルであり、２－カルボキシピリジニルは、置換されたヘテロアリールである。

本明細書で定義される可変基、例えば、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロ環及びヘテロアリール基は、単独で使用されようと別の基の一部として使用されようと、任意選択的に置換され得る。任意選択的に置換される基は、示す通りである。

「神経因性疼痛」は、有害な程度の熱感又は寒冷、体組織への機械的損傷、体組織への化学的損傷又は潜在的に有害な化学物質への曝露などの有害な強度に近づくか又はそれを超える刺激によって急性に引き起こされない疼痛、又は場合によっては急性炎症（これらの刺激によって引き起こされる疼痛は侵害受容性疼痛と呼ばれる）を指す。神経因性疼痛は、ニューロンに影響を及ぼす疾患又は損傷から生じ、感覚不全（異常な感覚、異痛（無害で通常は無痛の刺激から生じる疼痛）、又はその両方によって特徴付けられる。神経因性疼痛は、異なる時点で、連続的、一時的、又はその両方であり得る。反復性神経因性疼痛は、しばしば、電気ショックのような感覚として記載される。神経因性疼痛はまた、灼熱感又は冷感、「ピン及び針」感覚、しびれ、かゆみ、及びこれらの任意の組み合わせ（電気ショック感覚の有無を含む）を含み得る。神経因性疼痛は、急性又は慢性であり得る。急性神経因性疼痛は、通常、外傷又は化学療法若しくは他の薬物治療における神経損傷から生じる。神経因性疼痛は、３カ月を超えて持続した場合に慢性と定義される。

「患者」又は「対象」は、哺乳動物、例えばヒトなどの動物を指す。本明細書に記載される方法は、ヒト治療及び獣医学的適用の両方において有用であり得る。いくつかの実施形態は、対象は哺乳動物であり、いくつかの実施形態では、対象はヒトである。他の対象としては、オピオイドを十分に許容しない哺乳動物、又は一般的なペット若しくは家畜（例えば、イヌ、ネコ、及びウマ）である哺乳動物が挙げられる。

「哺乳動物」は、ヒト、並びに実験動物及び家庭用ペット（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）などの家畜、並びに野生動物などの非家畜の両方を含む。

「ＭＮＫ」は、マイトジェン活性化タンパク質（mitogen-activated protein、ＭＡＰ）キナーゼ（mitogen-activated protein kinase、ＭＡＰＫ）相互作用キナーゼを表す。

「薬学的に許容される」とは、動物又はヒトに投与された場合に、有害反応、アレルギー反応、又は他の不都合な反応を生じない分子実体及び組成物を指す。

「薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤」としては、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒又は乳化剤が挙げられるが、これらに限定されない。

「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。

「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性を保持する塩であって、生物学的に許容可能であるか、さもなければ対象への投与に生物学的に適している塩を指す。一般的には、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９７７，６６：１－１９、及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。好ましい薬学的に許容される酸付加塩は、薬理学的に有効であり、過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応を伴わずに患者の組織と接触するのに適したものである。「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的又は別様に望ましくないものではなく、限定されないが塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、並びに、限定されないが酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、カンフル酸、カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２－オキソ－グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、ヒプリン酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などの有機酸とともに形成される塩を指す。

「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的有効性を保持する塩であって、生物学的に許容可能であるか、さもなければ対象への投与に生物学的に適している塩を指す。一般的に、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９７７，６６：１－１９、及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。好ましい薬学的に許容される塩基付加塩は、薬理学的に有効であり、過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応を伴わずに患者の組織と接触するのに適したものである。薬学的に許容される塩基付加塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加から調製される。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩である。有機塩基に由来する塩としては、一級、二級、及び三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及びアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩基性イオン交換樹脂が挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。

「薬物」は、生物学的に活性であり、必要とする患者への投与後に所望の生理学的効果を提供する化合物を指す。

「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、又は加溶媒分解によって、本明細書に記載される生物学的に活性な化合物（例えば、構造（Ｉ）又は構造（ＩＩ）の化合物）に変換され得る化合物を示すことを意味する。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される生物学的に活性な化合物の前駆体を指す。いくつかの態様において、プロドラッグは、対象に投与された場合に不活性であるが、例えば、加水分解によってインビボで活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、多くの場合、哺乳類生物における溶解性、組織適合性又は遅延放出の利点を提供する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７－９，２１－２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照されたい）。プロドラッグの考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４、及びｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７を参照されたく、これらは両方とも参照により本明細書に完全に組み込まれる。「プロドラッグ」という用語にはまた、かかるプロドラッグが哺乳動物対象に投与されたときに、インビボで活性化合物を放出する、任意の共有結合した担体を含むものが含まれることも意図される。活性化合物のプロドラッグは、本明細書に記載されるように、典型的には、活性化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製され、その修飾は、通常の操作又はインビボのいずれかにおいて、切断されて親活性化合物となる。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミノ、又はメルカプト基が、本開示のプロドラッグが哺乳動物対象に投与されたときに、切断されて各々遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基、又は遊離メルカプト基を回復させる任意の基と結合した、本開示の化合物が含まれる。プロドラッグの例としては、活性化合物中のヒドロキシ官能基のアセテート、ホルメート及びベンゾエート誘導体、又はアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミド及びベンズアミド誘導体などが挙げられるが、これらに限定されない。

更に、本開示の実施形態は、ＭＮＫ阻害剤のプロドラッグを提供し得る。プロドラッグは、活性薬物に変換され得る化合物である。一般的に、プロドラッグは患者に投与され、次いでインビボで化合物の生理学的に活性な形態に変換される。ある場合には、プロドラッグは所望の生理学的効果を有し得る。本開示のプロドラッグは、エステル、アミド、リン酸エステル、スルホンアミド、又はそれらの組み合わせを含む官能基を含み得る。

「誘導体」は、１つの原子を別の原子又は原子群で置換することによって親化合物から合成することができる化合物を指す。

「有効量」又は「治療有効量」という用語は、以下に定義されるような疾患の治療を含むがこれに限定されない意図された適用を達成するのに十分である、本明細書に記載される化合物の量を指す。治療有効量は、意図される治療適用（インビボ）、又は治療される対象及び疾患状態、例えば対象の体重及び年齢、疾患状態の重症度、投与様式などに依存して変化し得、これは、当業者によって容易に決定され得る。この用語はまた、標的細胞における特定の応答、例えば、血小板接着及び／又は細胞遊走の減少を誘発する用量にも適用される。具体的な用量は、選択された特定の化合物、従うべき投薬レジメン、それが他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、それが投与される組織、及びそれが運ばれる物理的送達系に依存して変化する。

本明細書で使用される場合、「治療」又は「治療すること」とは、疾患、障害又は医学的状態に関して有益な又は所望の結果、例えば、限定されないが治療効果及び／又は予防効果、を得るためのアプローチを指す。治療効果とは、治療されている基礎疾患の根絶又は改善を意味する。また、治療的利益は、対象が依然として基礎疾患に罹患している可能性があるにもかかわらず、対象において改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理学的症状の１つ以上の根絶又は改善によって達成される。予防効果には、疾患若しくは状態の出現を遅延若しくは排除すること、疾患若しくは状態の症状の発症を遅延若しくは排除すること、疾患若しくは状態の進行を緩徐化、停止若しくは逆転させること、又はそれらの任意の組み合わせが含まれる。特定の実施形態では、予防的利益のために、組成物は、特定の疾患を発症するリスクがある対象に、又は疾患の生理学的症状のうちの１つ以上を報告している対象に、この疾患の診断がなされていなくても投与される。

本明細書で使用される「同時投与」、「組み合わせて投与される」という用語、及びそれらの文法的等価物には、２つ以上の薬剤をヒトを含む動物に投与して、両方の薬剤及び／又はそれらの代謝産物が同時に対象に存在するようにすることが含まれる。同時投与には、別々の組成物における同時投与、別々の組成物における異なる時間での投与、又は両方の薬剤が存在する組成物における投与が含まれる。

いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩としては、四級アミンハロゲン化アルキル塩（例えば、臭化メチル）などの四級アンモニウム塩が挙げられる。

「インビボ」という用語は、対象の体内で起こる事象を指す。

本明細書中に開示される実施形態はまた、構造（Ｉ）又は（ＩＩ）の全ての薬学的に受容可能な化合物を包含することを意味する。

特定の実施形態はまた、開示された化合物のインビボ代謝産物を包含することを意味する。このような生成物は、例えば、主に酵素的プロセスに起因する、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。したがって、実施形態は、本開示の化合物を、その代謝産物を生じるのに十分な期間にわたって哺乳動物に投与することを含むプロセスによって生成される化合物を包含する。かかる生成物は、典型的には、本開示の放射性標識化合物を検出可能な用量で動物、例えばラット、マウス、モルモット、サル、又はヒトに投与し、代謝が起こるのに十分な時間を与え、その変換生成物を尿、血液又は他の生物学的試料から単離することによって同定される。

「安定な化合物」及び「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度への単離、及び有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分に堅牢である化合物を示すことを意味する。

多くの場合、結晶化により、本開示の化合物の溶媒和物が生成される。本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、本開示の１つ以上の化合物を、１つ以上の溶媒分子とともに含む凝集体を指す。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、この場合、溶媒和物は水和物である。あるいは、他の実施形態では、溶媒は有機溶媒である。したがって、本開示の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含む水和物、及び対応する溶媒和形態として存在し得る。いくつかの態様では、本開示の化合物は、真の溶媒和物であるが、他の場合では、本開示の化合物は、単に外来性の水を保持しても、水といくらかの外来性の溶媒との混合物である。

「任意の」又は「任意選択的に」は、その後に記載の状況の事象が発生しても発生しなくてもよいこと、並びにその記載が、当該事象又は状況が発生する実例及び発生しない実例を含むことを意味する。例えば、「任意選択的に置換されたアリール」は、アリールラジカルが置換されても置換されなくてもよいこと、並びにその記載が、置換されたアリールラジカル及び置換を有しないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。

「医薬組成物」は、本開示の化合物の製剤、及び哺乳動物、例えば、ヒトへの本開示の化合物の送達のために当該技術分野で一般的に許容される培地を指す。そのような培地は、そのための全ての薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む。

「立体異性体」は、同じ結合によって結合した同じ原子からなるが、互換的ではない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本開示は、様々な立体異性体及びそれらの混合物を企図し、「鏡像異性体」を含み、これは、分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す。

本開示の化合物（すなわち、構造（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物）、又はそれらの薬学的に許容される塩は、１つ以上の幾何学的非対称中心を含み得、したがって立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び絶対立体化学に関して、（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－として、又はアミノ酸の場合は（Ｄ）－若しくは（Ｌ）－として定義される他の立体異性形態を生じさせ得る。ゆえに、実施形態は、全てのかかる可能な異性体、並びにそれらのラセミ形態及び光学的に純粋な形態を含むことが意図される。光学活性（＋）及び（－）、（Ｒ）－及び（Ｓ）－、又は（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製するか、又はクロマトグラフィー及び分画的結晶化などの従来の技術を使用して分解することができる。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技術としては、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（high pressure liquid chromatography、ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（又は塩若しくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含有する場合、別段の指定がない限り、化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性型も含まれることが意図される。

本開示の実施形態は、本開示の化合物の全ての様式の回転異性体及び立体配座的に制限された状態を含む。立体歪み又は他の寄与因子によるエネルギー差が、個々の配座異性体の単離を可能にするのに十分に高い回転に対する障壁を作り出す、一重結合の周りの回転障害のために生じる立体異性体であるアトロプ異性体も含まれる。一例として、本開示の特定の化合物は、アトロプ異性体の混合物として存在し得るか、又は１つのアトロプ異性体の存在について精製若しくは濃縮され得る。

いくつかの実施形態では、構造（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物である。他の実施形態では、構造（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、実質的に１つのエナンチオマー又はジアステレオマーである。

「互変異性体」は、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトを指す。したがって、実施形態は、開示された化合物の互変異性体を含む。

本明細書中で使用される化学命名プロトコル及び構造図は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅバージョン９．０７ソフトウェアプログラム及び／又はＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｉｏｎａｌバージョン１７．０．０．２０６ソフトウェア命名プログラム（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）を使用する、Ｉ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名システムの改変形態である。本明細書中で使用される複雑な化学名について、置換基は、代表的に、それが結合する基の前に命名される。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル骨格を含む。以下に記載する場合を除き、原子価を完成させるのに十分な水素原子に結合していると想定されるいくつかの炭素原子上の全ての結合を除いて、全ての結合は本明細書の化学構造図において同定される。

化合物
本開示のＭＮＫ阻害剤は、ｅＦＴ５０８誘導体である。ｅＦＴ５０８の構造を以下に示す。

ｅＦＴ５０８は、経口で生物学的に利用可能なＭＮＫ１及びＭＮＫ２阻害剤であり、両方のアイソフォームに対して１～２ｎＭのＩＣ_５０を有する。したがって、いくつかの実施形態では、治療剤として使用される本開示のＭＮＫ阻害剤は、ＭＮＫ１、ＭＮＫ２、又は両方に対して、１～２ｎＭ未満のＩＣ_５０を有し得る。

インビトロにおいて、ｅＦＴ５０８は、様々な腫瘍細胞株において２～１６ｎＭのＩＣ_５０でセリン２０９におけるｅＩＦ４Ｅリン酸化を用量依存的に減少させる。したがって、いくつかの実施形態では、治療用途のための本開示のＭＮＫ阻害剤は、同じ腫瘍細胞株においてｅＦＴ５０８よりも低いＩＣ_５０値を示し得る。ｅＦＴ５０８は、複数のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（diffuse large B cell lymphoma、ＤＬＢＣＬ）細胞株に対する抗増殖活性を示している。いくつかの実施形態では、本開示のＭＮＫ阻害剤はまた、ｅＦＴ５０８よりも低い濃度で、これらのＤＬＢＣＬ細胞株に対して抗増殖活性を示し得る。ＭＮＫ２に結合したｅＦＴ５０８の共結晶構造は、Ｌｙｓ１６１及びＭｅｔ１６２との重要な水素結合相互作用を示す（参照により本明細書に組み込まれる、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１８，６１，３５１６－３５４０を参照されたい）。特定の実施形態では、本開示のＭＮＫ阻害剤はまた、ＭＮＫ２と同じ水素結合相互作用を示し得る。

本開示は、ｅＦＴ５０８を含まないＭＮＫ阻害剤を提供する。ＭＮＫ阻害剤は、以下の構造（Ｉａ）：

又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを有し得、式中、
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、各々独立してアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは同じである。特定の実施形態では、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは異なる。Ｒ^１ａ又はＲ^１ｂは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はｔｅｒｔ－ブチル基などのアルキル基であり得る。Ｒ^１ａ又はＲ^１ｂ置換基は、同じアルキル基又は異なるアルキル基であり得る。例えば、Ｒ^１ａはメチル基であり得、Ｒ^１ｂはエチル基であり得る。別の例として、Ｒ^１ａはイソプロピル基であり得、一方Ｒ^１ｂはｔｅｒｔ－ブチル基であり得る。置換基Ｒ^１ａ又はＲ^１ｂの任意のアルキル基の組み合わせを使用し得る。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、一緒に結合して環状部分を形成する。特定の実施形態では、化合物は以下の構造（Ｉｂ）：

又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを有し、式中、
Ｒ^１ａとＲ^１ｂは、一緒に結合して環Ａを形成し得る。

構造（Ｉｂ）、置換基Ｒ^１ａ又はＲ^１ｂは、一緒に結合して、環状部分Ａとして示される環状化合物を形成し得る。例えば、構造（Ｉｂ）の環状部分Ａは、５員環を含み得る。構造（Ｉｂ）の環状部分Ａは、非置換環状化合物であり得る。例えば、環状部分Ａは、シクロペンタンなどの非置換５員環であり得る。更に、構造（Ｉｂ）の環状部分Ａは、１つ以上のアルキル置換を有し得る。例えば、環状部分Ａ上のアルキル置換としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、又はｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられ得る。置換位置は、シクロペンタンの２位、３位、４位、又は５位であり得る。置換の程度は、一置換、二置換、三置換又は四置換が挙げられ得る。例えば、環状部分Ａは、２，２，５，５－テトラメチルシクロペンタンであり得る。合成経路を使用して、シクロペンタン環上に異なる置換パターンを導入し得る。例えば、環状部分Ａは、３，３，４，４－テトラメチルシクロペンタンであり得る。

更に、環状部分Ａは縮合環を有し得る。環状部分Ａの一部は縮合ベンゼン環を含み得る。例えば、環状部分Ａは、シクロペンチル又はシクロヘキシル環と縮合したベンゼン環を含み得る。例えば、ベンゼン縮合シクロヘキシル化合物を調製するための合成経路は、１－テトラロンの使用を含み得る。更に、環状部分Ａは、他の環状構造と縮合したシクロペンチル又はシクロヘキシル環を含み得る。

環状部分Ａは、６員環を含み得る。環状部分Ａは、非置換環状部分であり得る。例えば、環状部分Ａは、シクロヘキサンなどの非置換６員環であり得る。更に、環状部分Ａは、１つ以上のアルキル置換を有し得る。例えば、環状部分Ａ上のアルキル置換は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、又はｔｅｒｔ－ブチル基を含み得る。環状部分Ａは、１つ以上のヘテロ原子含有置換基（例えば、アルコール、スルホンアミド、又はカルボン酸）を有し得る。置換位置は、シクロヘキサンの２位、３位、４位、５位、又は６位であり得る。置換の程度は、一置換、二置換、三置換又は四置換が挙げられ得る。例えば、環状部分Ａは３，５－ジメチルシクロヘキサンであり得る。合成経路を使用して、シクロヘキサン環上に異なる置換パターンを導入し得る。例えば、環状部分Ａは、２，３，４，５，６－ペンタメチルシクロヘキサンであり得る。

環状部分Ａは、ヘテロ環式化合物を含み得る。ヘテロ環式化合物は、炭素及び酸素原子などの少なくとも２つの異なる元素の原子を有する環式化合物である。例えば、環状部分Ａはテトラヒドロピランであり得る。テトラヒドロピランは、６員環に１個の酸素原子及び５個の炭素原子を含む。ヘテロ環式化合物は、様々な置換度で様々な位置においてアルキル置換基又は官能基で更に置換され得る。本開示に示される構造のいくつかは、環状化合物中に酸素原子を含むが、かかる構造は、単に例示の目的で提供されることに留意されたい。合成経路を使用して、環式化合物中に異なるヘテロ原子を導入し得る。例えば、構造（Ｉｂ）の環状部分Ａは、ピペリジン（窒素原子）、ホスフィナート（リン原子）、シリナン（ケイ素原子）、又はチアン（硫黄原子）を含み得る。

環状部分Ａは不飽和であり得る。不飽和環状化合物は、ベンゼン、ピリジン、ジアジン、オキサジン、ジオキシン、又はチアジンなどの芳香族環状化合物を含み得る。あるいは、環状部分Ａは飽和であり得る。

環状部分Ａは、１つ以上の官能基置換を有し得る。例えば、官能基は、ヒドロキシル、アミン、アミド、カルボン酸、エーテル、又はスルホンアミドを含み得る。したがって、環状部分Ａは、４－ヒドロキシルシクロヘキサン、４－カルボン酸シクロヘキサン、４－メトキシルシクロヘキサン、又は４－アルキルスルホンアミドシクロヘキサンを含み得る。置換位置は、シクロヘキサンの２位、３位、４位、５位、又は６位であり得る。置換の程度は、一置換、二置換、三置換、四置換、又は五置換が挙げられ得る。１つ以上の官能基は、種々の置換位置及び程度でヘテロ環式化合物上に導入され得る。

構造（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の置換基Ｒ^２は、窒素含有官能基を含み得る。例えば、置換基Ｒ^２の窒素含有官能基は、アミド、アミジン、アミン、アミンオキシド、アゾ、カルバメート、カルボジイミド、エナミン、芳香族ヘテロ環、非芳香族ヘテロ環、ヒドラゾン、ヒドロキサム酸、イミド、イミン、ニトリル、スルホンアミド、又は尿素を含み得る。例えば、芳香族ヘテロ環は、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンを含み得る。置換基Ｒ^２の窒素含有官能基は、非置換であっても置換されていてもよい。例えば、ピリダジンは、以下の４ＥＴ－００４－００６に示されるように、３位でアミン基で置換され得る。別の例において、ピリダジンは、下記の４ＥＴ－００４－００３に示されるように、３位にシクロプロピル環を含有するアミドで置換され得る。窒素含有官能基上の置換の程度及び位置は異なり得る。置換基Ｒ^２の窒素含有官能基は、－Ｃ_ｎＨ_２ｎによって表されるアルキル鎖を介して結合され得、式中、ｎは０～５である。これに関して、置換基Ｒ^２並びに骨格構造（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の窒素含有官能基は、ｎ個の炭素原子によって分離されている。

構造（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の置換基Ｒ^２は、芳香族ヘテロ環を含み得る。例えば、いくつかの実施形態では、置換基Ｒ^２は、４－アミノピリミジニル部分を含み得る。いくつかの具体的な実施形態では、化合物は、構造（Ｉｃ）：

の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、若しくはプロドラッグであり、式中、
Ｒ^３はアミンを含み得る。

いくつかの実施形態では、アミンは一級アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は－ＮＨ_２である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は二級アミンを含み得る。アミンが二級アミンであるとき、Ｒ^３は、一端に官能基を更に含み得る。例えば、官能基は、ヒドロキシル、スルホンアミド、カルボン酸、エステル、アミン、アミド、モルホリン、ピペラジン、又はチオモルホリンを含み得る。二級アミン及び官能基は、－Ｃ_ｎＨ_２ｎによって表されるアルキル鎖を介して結合され得、式中、ｎは１～５である。すなわち、置換基Ｒ^３の二級アミン及び官能基は、ｎ個の炭素原子によって分離され得る。例えば、炭素原子によって分離されたヒドロキシル基に結合した二級アミンは、アミノアルコール（ＨＯ－Ｃ_２Ｈ_４ＮＨ－）を形成し、これは、以下、例４ＥＴ－０２－００１、４ＥＴ－０３－００４、４ＥＴ－０３－００７、及び４ＥＴ－０３－０１１として示される。別の例として、２個の炭素原子によって分離されたスルホンアミド基に結合した二級アミンは、アミノスルホンアミド（ＣＨ_３ＳＯ_２ＮＨＣ_２Ｈ_４ＮＨ－）を形成し、これは、以下、例４ＥＴ－０２－００４、４ＥＴ－０３－０１２、４ＥＴ－０３－０１３、及び４ＥＴ－０３－０１４として示される。

置換基Ｒ^３のアミンは、三級アミンを含み得る。置換基Ｒ^３の三級アミンは環状であり得る。置換基Ｒ^３の環状三級アミンは、飽和５員環又は６員環の一部であり得る。例えば、飽和５員環における置換基Ｒ^３の環状三級アミンは、ピロリジン、イミダゾリジン、又はピラゾリジンであり得る。飽和６員環における置換基Ｒ^３の環状三級アミンは、ピペリジン又はピペラジンであり得る。

三級アミンは、一端に官能基を更に含み得る。例えば、官能基は、ヒドロキシル、スルホンアミド、カルボン酸、エステル、アミド、アミン、モルホリン、ピペラジン、又はチオモルホリンを含み得る。三級アミン及び官能基は、－Ｃ_ｎＨ_２ｎで表されるアルキル鎖を介して結合され得、式中、ｎは１～５である。すなわち、置換基Ｒ^３の三級アミン及び官能基は、ｎ個の炭素原子によって分離され得る。

置換基Ｒ^３の三級アミンは環状であり得る。置換基Ｒ^３の環状三級アミンは、不飽和の５員環又は６員環の一部であり得る。例えば、不飽和の５員環における置換基Ｒ^３の環状三級アミンは、ピラゾール、イミダゾール、又はオキサゾールであり得る。不飽和６員環における置換基Ｒ^３の環状三級アミンは、ピリジン、ジアジン、トリアジン、又はオキサジンであり得る。

置換基Ｒ^３のアミンはまた、アミド基を含み得る。置換基Ｒ^３のアミド基は、一端に官能基を更に含み得る。例えば、官能基は、ヒドロキシル、スルホンアミド、カルボン酸、エステル、アミン、アミド、モルホリン、ピペラジン、又はチオモルホリンを含み得る。

置換基Ｒ^３のアミド及び官能基は、－Ｃ_ｎＨ_２ｎによって表されるアルキル鎖を介して結合され得、式中、ｎは０～５である。したがって、置換基Ｒ^３のアミド及び官能基は、ｎ個の炭素原子によって分離され得る。例えば、１つのメチレンによってモルホリン基に結合されたアミドは、モルホリンアミドを形成し、これは、以下で実施例４ＥＴ－０２－００７、４ＥＴ－０３－０２７、及び４ＥＴ－０３－０２８として示される。２個のメチレンによってモルホリン基に結合したアミドは、モルホリンアミドを形成し、これは、以下で実施例４ＥＴ－０２－０３１として示される。置換基Ｒ^３のアミドはまた、官能基の１つに直接結合され得る。

置換基Ｒ^３のアミドは、環状構造に直接結合され得る。例えば、置換基Ｒ^３のアミドは、シクロプロパンに直接結合され得る。この場合、アミドとシクロプロパンとの間に炭素原子は存在しない。置換基Ｒ^３の一部としてシクロプロパンに直接結合したアミド基を有する構造としては、以下の４ＥＴ－０２－００３、４ＥＴ－０２－００９、４ＥＴ－０２－０１０、４ＥＴ－０２－０１１、４ＥＴ－０２－０１２、４ＥＴ－０２－０１６、４ＥＴ－０３－００２、４ＥＴ－０３－００９、４ＥＴ－０３－０１７、４ＥＴ－０３－０１９、４ＥＴ－０３－０２０、４ＥＴ－０３－０２３、４ＥＴ－０３－０２６、４ＥＴ－０３－０３４、及び４ＥＴ－０４－００３が挙げられる。シクロプロパンは、非置換であってもよく、１つ以上の官能基で置換されていてもよい。例えば、置換シクロプロパンは、シクロプロパン環に結合したフッ素、ヒドロキシル、ヒドロキシルメチレン、アルキル、カルボン酸、アミン、アミノメチレン、エステル、エーテル、アミド、スルホンアミド、モルホリン、ピペラジン、又はチオモルホリン基を含み得る。官能基が結合しているシクロプロパン上の置換位置は、１－、２－、又は３－位であり得る。シクロプロパンに結合した官能基は、官能基とシクロプロパンとの間に追加のアルキル鎖（－Ｃ_ｎＨ_２ｎ－）を有し得、ｎは０～５である。ｎが０に等しい場合、官能基とシクロプロパンとの間にメチレンは存在しない。すなわち、官能基は、シクロプロパンの１位、２位又は３位に直接結合され得る。同様に、ｎが１に等しい場合、官能基とシクロプロパンとの間に１つのメチレンが存在する。この場合、官能基はシクロプロパンから１炭素離れており、これは構造に更に自由度を与える。置換基Ｒ^３の一部として置換シクロプロパンに直接結合したアミド基を有する構造としては、以下の４ＥＴ－０２－００９、４ＥＴ－０２－０１０、４ＥＴ－０２－０１１、４ＥＴ－０２－０１２、４ＥＴ－０２－０１６、４ＥＴ－０３－０１９、４ＥＴ－０３－０２０、４ＥＴ－０３－０２３、４ＥＴ－０３－０２６及び４ＥＴ－０３－０３４が挙げられる。

置換基Ｒ^３のアミドは、シクロブタンに直接結合され得る。この場合、アミドとシクロブタンとの間に炭素原子は存在しない。シクロブタンは、更に官能基を有し得る。例えば、官能基は、ヒドロキシル、アルキル、カルボン酸、アミン、エステル、エーテル、アミド、スルホンアミド、モルホリン、ピペラジン、又はチオモルホリンを含み得る。官能基が結合しているシクロブタン上の置換位置は、１－、２－、３－、又は４－位であり得る。官能基は、官能基とシクロブタンとの間に追加のアルキル鎖（Ｃ_ｎＨ_２ｎ）を有し得、ｎは０～５である。

アルキル鎖を介して、又は直接に、アミドに結合している環状構造は、少なくとも１つのヘテロ原子を含んでヘテロ環式化合物を形成し得る。ヘテロ環化合物は、１個のヘテロ原子を有する３員環又は１個のヘテロ原子を有する４員環を含み得る。例えば、１個のヘテロ原子を有する３員環は、アジリジン又はエチレンオキシドを含み得る。別の例として、１個のヘテロ原子を有する４員環は、アゼチジン又はオキセタンを含み得る。アミドに直接結合したアゼチジンは、例えば、以下の４ＥＴ－０２－０１７に示されている。上記のように、官能基はヘテロ環式化合物に結合され得る。エチレンオキシド（エポキシド）の場合、シャープレスエポキシ化を用いてキラルエポキシドを生成し得る。

本明細書中の実施例は、環状構造上に一置換のみを有するが、このような配置は、単に例示の目的のために提供される。本開示の実施形態には、二置換の環状構造も含まれる。例えば、合計２個のアミン基がシクロプロパンに結合し得る。第１のアミン基はシクロプロパンの１位に結合し得、第２のアミン基はシクロプロパンの２位に結合し得る。

置換基Ｒ^３のアミドは、逆アミドであり得る。置換基Ｒ^３のアミドの窒素原子が構造（Ｉｃ）に直接結合している代わりに、置換基Ｒ^３のアミドの炭素原子が構造（Ｉｃ）に結合していてもよい。構造（Ｉｃ）に結合した逆アミドは、例えば、下記の４ＥＴ－０３－０２４に示されている。置換基Ｒ^３にアミドを含む上記の本開示の実施形態は、逆アミドで置き換え得る。例えば、４ＥＴ－０２－００３、４ＥＴ－０２－００９、４ＥＴ－０２－０１０、４ＥＴ－０２－０１１、４ＥＴ－０２－０１２、４ＥＴ－０２－０１６、４ＥＴ－０３－００２、４ＥＴ－０３－００９、４ＥＴ－０３－０１７、４ＥＴ－０３－０１９、４ＥＴ－０３－０２０、４ＥＴ－０３－０２３、４ＥＴ－０３－０２６、４ＥＴ－０３－０３４、４ＥＴ－０４－００３、４ＥＴ－０２－００７、４ＥＴ－０３－０２７、４ＥＴ－０３－０２８、及び４ＥＴ－０２－０３１などの例のアミド基は、逆アミドで置き換え得る。

構造（Ｉｃ）は、置換基Ｒ^３のアミド類似体を備え得る。例えば、以下の４ＥＴ－０２－０１３に示されるアミド基の代わりにチオアミド基を使用し得る。アミド置換基と同様に、チオアミド基を逆チオアミドで置き換え得る。これに関して、置換基Ｒ^３のチオアミドの窒素原子が構造（Ｉｃ）に直接結合している代わりに、置換基Ｒ^３のチオアミドの炭素原子が構造（Ｉｃ）に結合していてもよい。

更に、置換基Ｒ^３の他のアミド類似体を構造（Ｉｃ）に使用し得る。例えば、以下の４ＥＴ－０２－０１５に示されるアミド基の代わりに尿素基を使用し得る。別の例として、チオ尿素基をアミド基の代わりに使用し得る。置換基Ｒ^３の一部としてのアミド、逆アミド、チオアミド、逆チオアミド、尿素、及びチオ尿素は、構造（Ｉｃ）において交換可能である。

本開示のいくつかのＭＮＫ阻害剤において、構造（Ｉｃ）中の４－アミノピリミジン部分は、修飾され得る。構造（Ｉａ）又は（Ｉｂ）に示されるピリミジン部分及び親構造は、構造（Ｉｃ）中のアミンリンカー（－ＮＨ－）を介して接続される。アミンリンカーは、伸長され得る。例えば、アミンリンカーは、アミンとピリミジン部分との間に更なるアルキル鎖（－Ｃ_ｎＨ_２ｎ－）を含み得、式中、ｎは１～５である。例えば、４ＥＴ－０４－００４に示されるように、アミンリンカー及びピリミジンが親構造から１炭素離れているように、１つの余分な炭素原子（ｎ＝１）が付加され得、これは更なる自由度を介して構造（Ｉｃ）により多くの構造的柔軟性を与える。メチレン単位の挿入である、アミンとピリミジン部分との間の１つの炭素伸長は、ベンジルピリミジン部分を提供する。別の例として、アミンリンカーは、アミンと、構造（Ｉａ）又は（Ｉｂ）として示される親構造との間に追加のアルキル鎖（－Ｃ_ｎＨ_２ｎ－）を含み得、式中、ｎは１～５である。例えば、４ＥＴ－０４－０１５に示されるように、アミンリンカーと、構造（Ｉａ）又は（Ｉｂ）として示される親構造とが、親構造から１炭素離れているよう、１個の余分な炭素原子（ｎ＝１）が付加され得る。アミンと構造（Ｉａ）又は（Ｉｂ）との間の、メチレン単位の挿入である１つの炭素伸長は、メチルアミノピリミジン部分を提供する。これに関して、メチレン単位は、構造（Ｉｃ）のアミンリンカーの両側に付加され得る。余分なメチレン単位を有するアミンリンカー伸長は、本明細書に開示される構造（Ｉａ）、（Ｉｂ）、及び（Ｉｃ）の他の変形のいずれかと併せて使用され得る。

更に、構造（Ｉｃ）中のピリミジン部分を修飾して、１，２－ジアジン（ピリダジン）又は１，４－ジアジン（ピラジン）などのように、異なる不飽和６員環となるよう２個の窒素原子異性体で置換してもよい。例えば、以下の実施例４ＥＴ－０４－００３及び４ＥＴ－０４－００６に示される構造（Ｉｃ）において、１，３－ジアジン（ピリミジン）の代わりに１，２－ジアジン（ピリダジン）を使用し得る。これらの修飾は、本明細書中に開示される構造（Ｉａ）、（Ｉｂ）、及び（Ｉｃ）の他の変形のいずれかと組み合わせて使用され得る。

構造（Ｉｃ）におけるピリミジンは、５員ヘテロ環化合物で置き換えられ得る。ピリミジンは、２個の窒素原子を有する６員ヘテロ環式化合物である。一般的に、５員ヘテロ環化合物は、６員ヘテロ環化合物とは異なる化学的及び物理的特性を有する。本開示のいくつかのＭＮＫ阻害剤は、５員及び６員ヘテロ環化合物間のかかる差異を利用し得る。例えば、５員ヘテロ環化合物は、窒素原子及び硫黄原子を含み得る。例えば、Ｎ及びＳを有する５員ヘテロ環化合物は、以下の実施例４ＥＴ－０４－００１に示されるようなチアゾールを含み得る。別の例として、Ｓを有する５員ヘテロ環化合物はチオフェンを含み得る。５員ヘテロ環化合物は、窒素原子及び酸素原子を含み得る。例えば、Ｎ及びＯを有する５員ヘテロ環化合物は、オキサゾール又はイソオキサゾールを含み得る。更に別の例において、５員ヘテロ環化合物は、２個の窒素原子を含み得る。例えば、２個の窒素原子を有する５員ヘテロ環化合物は、イミダゾール又はピラゾールを含み得る。これらの修飾は、本明細書中に開示される構造（Ｉａ）、（Ｉｂ）、及び（Ｉｃ）の他の変形のいずれかと組み合わせて使用され得る。

本明細書に開示される様々な修飾を互いに組み合わせてどのように使用し得るかの例を挙げると、追加の炭素原子を有するアミンリンカーは、ピリダジン部分に結合され得、ピリダジン部分は、アミン又はスルホンアミドを有するピリドン骨格に連結され得る。別の例として、追加の炭素原子を有するアミンリンカーは、ピリダジン部分に結合され得、ピリダジン部分は、アミノ基に直接結合され得る。

本開示の一部のＭＮＫ阻害剤において、４－アミノピリミジン部分及び親構造、例えば、構造（Ｉｃ）中のピリドン部分は、他の窒素含有リンカーを介して結合され得る。構造（Ｉａ）又は（Ｉｂ）に示されるピリミジン部分及び親構造は、構造（Ｉｃ）中のアミンリンカー（－ＮＨ－）を介して接続される。本開示の実施形態は、４－アミノピリミジン部分と親構造との間にアミド基を導入するよう構成され得る。これは、実施例１のＭＮＫ阻害剤の合成、に記載されるＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化においてアミド含有出発物質を使用することによって合成することができる。例えば、得られるＭＮＫ阻害剤は、４－アミノピリミジン部分と親構造との間に、以下の実施例の４ＥＴ－０４－０１３に示されるようなアミド、又は実施例の４ＥＴ－０４－０１４に示されるような逆アミドを含み得る。

更に、本開示の実施形態は、４－アミノピリミジン部分と親構造との間にスルホンアミド基を導入するよう構成され得る。これは、実施例１のＭＮＫ阻害剤の合成、に記載されるＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミン化においてスルホンアミド含有出発物質を使用することによって合成することができる。別のアプローチは、塩化スルホニル試薬又は中間体の使用を含む。例えば、得られたＭＮＫ阻害剤は、４－アミノピリミジン部分と親構造との間に、以下の実施例の４ＥＴ－０４－０１０及び４ＥＴ－０４－０１１に示されるスルホンアミド、又は実施例の４ＥＴ－０４－０１２に示される逆スルホンアミドを含み得る。

更に、本開示の実施形態は、４－アミノピリミジン部分と親構造との間にエーテル基を導入するよう構成され得る。これは、実施例１のＭＮＫ阻害剤の合成に記載されるＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化においてアルコール含有出発物質を使用することによって合成することができる。別のアプローチは、ウルマン型カップリング反応においてアルコール含有出発物質を使用することを含む。

構造（Ｉｃ）の置換基Ｒ^１ａ又はＲ^１ｂは、構造（Ｉａ）において上述したアルキル基であり得る。あるいは、構造（Ｉｃ）の置換基Ｒ^１ａ又はＲ^１ｂは、一緒に結合して、以下の環構造Ａとして示される環状化合物を形成してもよい。構造（Ｉｂ）の環構造Ａの詳細な説明は、構造（Ｉｄ）：

又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、若しくはプロドラッグにも適用され得、式中、
Ｒ^３はアミンを含み得る。

一実施形態は、以下の構造ＩＩ：

を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを提供し、式中、
Ｒ^１ａは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はアリールであり、
Ｒ^１ｂは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はアリールであるか、
あるいは、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、それらの両方が結合している炭素と一緒に結合して、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールを形成しており、
Ｒ^２は、－ＮＨＲ^３ａ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^３ｂ、－ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ^３ｂ、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３ｃであり、
Ｒ^３ａは、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、又はＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルであり、これらの各々は、ヒドロキシル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３、ヘテロシクリル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ｄ）Ｒ^３ｄ、又は－Ｎ（Ｒ^３ｄ）Ｒ^３ｄからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^３ｂは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、これらの各々は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３、－Ｎ（Ｒ^３ｄ）Ｒ^３ｄ、ヘテロシクリル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ｄ）Ｒ^３ｄ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^３ｃは、－Ｎ（Ｒ^３ｄ）Ｒ^３ｄ又はヘテロシクリルであり、
Ｒ^３ｄは、出現ごとに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、又はＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルであり、
Ｌは、－ＮＨ－又は－ＣＨ_２ＮＨ－であり、
ＸはＮであり、ＹはＣＨであるか、又は、ＸはＣＨであり、ＹはＮであり、
但し、
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂが両方とも－ＣＨ_３であるとき、又はＲ^１ａ及びＲ^１ｂが結合して５員若しくは６員のシクロアルキル又はヘテロシクリルを形成するとき、Ｒ^２は、以下の構造：

を有さない。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａはＣ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ^１ａはアリールである。特定の実施形態では、Ｒ^１ａはフェニルである。

ある特定の実施形態では、Ｒ^１ｂはＣ_１～Ｃ_６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ^１ｂはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、それらの両方が結合している炭素と一緒に結合してシクロアルキルを形成する。より具体的な実施形態では、シクロアルキルはシクロペンチル又はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、それらの両方が結合している炭素と一緒に結合して、シクロアルケニルを形成する。いくつかの実施形態では、シクロアルケニルは、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘプテニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、それらの両方が結合している炭素と一緒に結合して、ヘテロシクリルを形成する。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、それらの両方が結合している炭素と一緒に結合して、アリールを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、それらの両方が結合している炭素と一緒に結合して、ヘテロアリールを形成する。

より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造：

のうちの１つ、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを有し、式中、

は、二重結合又は単結合を示し、
Ｒ^４は、出現ごとに独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、
あるいは、２個のＲ^４が、それらの両方が結合している炭素と一緒に結合して、シクロアルキルを形成し、
ＷはＮ又はＯであり、
ＺはＣ又はＯであり、
ｎは、０、１、２、３又は４である。

いくつかの実施形態では、ｎは、０、１、又は２である。いくつかのより具体的な実施形態では、

で表される位置の１つのみが二重結合であり、残りは単結合である。いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造：

を有する。

いくつかのより具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造：

を有する。

いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造：

のうちの１つを有する。

より具体的な実施形態では、Ｒ^２は－ＮＨＲ^３ａである。より具体的な実施形態では、Ｒ^２は、以下の構造：

のうちの１つを有する。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^３ｂである。より具体的な実施形態では、Ｒ^２は、以下の構造：

のうちの１つを有する。

特定の実施形態では、Ｒ^２は－ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ^３ｂである。特定の実施形態では、Ｒ^２は以下の構造：

を有する。

特定の実施形態では、Ｒ^２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、以下の構造：

のうちの１つを有する。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、以下の構造：

のうちの１つを有する。

ある特定の実施形態では、Ｒ^２は、以下の構造：

のうちの１つを有する。

いくつかの実施形態では、ＸはＣＨであり、ＹはＮである。特定の実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｌは－ＮＨ－である。更なる実施形態では、Ｌは、－ＣＨ_２ＮＨ－である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３ａは分岐Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３ａはイソプロピルである。

様々な異なる実施形態では、化合物は、以下の表１に記載される構造のうちの１つ、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、若しくはプロドラッグを有する。表１の化合物は、実施例及び／又は当該技術分野で公知の方法に記載されるように調製した。

本明細書において、示される式の置換基及び／又は変数の組み合わせは、かかる寄与が安定な化合物をもたらす場合にのみ許容されることが理解される。

更なる実施形態では、遊離塩基又は酸形態で存在する本開示の種々の化合物は、当業者に公知の方法によって適切な無機塩基又は有機塩基又は酸で処理することによって、それらの薬学的に受容可能な塩に変換され得る。本開示の化合物の塩は、標準的な技術によってそれらの遊離塩基又は酸形態に変換することができる。

医薬組成物
細胞、組織、又は患者への送達を容易にするために、本開示のＭＮＫ阻害剤は、様々な組成物において、薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤とともに製剤化され得る。本開示における使用のための適切な薬学的担体、賦形剤、及び／又は希釈剤としては、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、タルク粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、アカシアゴム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、ポリビニルピロリドン及び／又はポリビニルアルコール、生理食塩水、並びに水が挙げられるが、これらに限定されない。治療的処置のための化合物の具体的な製剤は、参照により本明細書に組み込まれるＨｏｏｖｅｒ，Ｊ．Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９７５）ａｎｄ Ｌｉｂｅｒｍａｎ ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，ｅｄｓ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８０）において議論されている。

他の実施形態は、医薬組成物に関する。医薬組成物は、前述の化合物のいずれか１つ（又はそれ以上）と、薬学的に許容される担体とを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口投与用に製剤化される。他の実施形態では、医薬組成物は注射用に製剤化される。更に他の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に開示される化合物と、追加の治療薬とを含む。このような治療剤の非限定的な例は、本明細書において以下に記載される。

適切な投与経路としては、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経粘膜、経皮、膣、耳、鼻、及び局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。更に、例示に過ぎないが、非経口送達としては、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、並びにくも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、及び鼻腔内注射が挙げられる。

特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、全身的な様式ではなく局所的な様式で、例えば、多くの場合、デポー調製物又は徐放性製剤の様式で、臓器への直接的な化合物の注射を介して投与される。特定の実施形態では、長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射によって投与される。更に、他の実施形態では、化合物は、標的特異的薬物送達系において、例えば、器官特異的抗体でコーティングされたリポソームの様式で送達される。かかる実施形態では、リポソームは臓器を標的とし、臓器によって選択的に取り込まれる。更に他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、急速放出製剤の形態、持続放出製剤の形態、又は中間放出製剤の形態で提供される。更に他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、局所的に投与される。

本開示の実施形態による治療方法において、構造（Ｉ）又は（ＩＩ）の少なくとも１つの化合物は、有効量で、かかる疾患、障害、又は医学的状態に罹患しているか、又はかかる疾患、障害、又は医学的状態を有すると診断された対象に投与される。有効量又は用量は、モデリング、用量漸増試験又は臨床試験などの方法、例えば投与又は薬物送達の様式又は経路、薬剤の薬物動態、疾患、障害又は状態の重症度及び経過、対象の以前の又は進行中の治療、対象の健康状態及び薬物に対する応答、並びに治療医師の判断によって確認し得る。

本開示による化合物は、広い用量範囲にわたって有効である。例えば、成人の治療において、１日当たり１０～５０００ｍｇ、１００～５０００ｍｇ、１０００ｍｇ～４０００ｍｇ、及び１日当たり１０００～３０００ｍｇの投与量が、いくつかの実施形態において使用される投与量の例である。正確な投薬量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療される対象、治療される対象の体重、並びに主治医の選好及び経験に依存する。

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、単回用量で投与される。典型的には、かかる投与は、薬剤を迅速に導入するために、注射、例えば静脈内注射によるものである。しかしながら、他の経路が適宜使用される。本開示の化合物の単回用量はまた、急性状態の治療のために使用され得る。

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、複数回用量で投与される。いくつかの実施形態では、投薬は、１日当たり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、又は６回超である。他の実施形態では、投薬はおおよそ、１カ月に１回、２週間ごとに１回、１週間に１回、又は１日おきに１回である。別の実施形態では、本開示の化合物及び別の薬剤は、１日当たり約１回～１日当たり約６回一緒に投与される。別の実施形態では、本開示の化合物及び薬剤の投与は、約７日間未満継続する。更に別の実施形態では、投与は、約６日、１０日、１４日、２８日、２カ月、６カ月、又は１年を超えて継続する。場合によっては、連続投与が行われ、必要な限り維持される。

本開示の化合物の投与は、必要な限り継続され得る。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１、２、３、４、５、６、７、１４、又は２８日を超えて投与される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、又は１日未満の間投与される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、例えば慢性作用の治療のために、継続的に慢性的に投与される。

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、個々の剤形で投与される。化合物の薬物動態に関する対象間変動性に起因して、投薬レジメンの個別化が、最適な治療のために必要であることが、当該技術分野で公知である。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物に製剤化される。特定の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に使用することができる調製物への開示された化合物の加工を容易にする賦形剤及び助剤を含む１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して、従来の様式で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。いずれの薬学的に許容される技術、担体、及び賦形剤も、本明細書に記載の医薬組成物を製剤化するために好適なものとして使用される：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）。

構造（Ｉ）又は（ＩＩ）の１つ以上の化合物及び薬学的に受容可能な担体を含む医薬組成物が、本明細書中に提供される。

構造（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物から選択される１つ以上の化合物と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、及び担体とを含む医薬組成物が本明細書で提供される。特定の実施形態では、記載される化合物は、構造（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物から選択される１つ以上の化合物が、併用療法などにおいて、他の有効成分と混合される医薬組成物として投与される。本明細書には、以下の併用療法の項及び本開示全体に記載される活性物質の全ての組み合わせが包含される。特定の実施形態では、医薬組成物は、構造（Ｉ）又は（ＩＩ）の１つ以上の化合物を含む。

本明細書で使用される医薬組成物は、構造（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物から選択される１つ以上の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、及び／又は賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。特定の実施形態では、医薬組成物は、生体への化合物の投与を容易にする。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される構造（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物から選択される１つ以上の化合物の治療有効量が、治療される疾患、障害、又は医学的状態を有する哺乳動物に、医薬組成物において投与される。特定の実施形態では、哺乳動物はヒトである。特定の実施形態では、治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康状態、使用される化合物の効力、並びに他の因子に応じて変化する。本明細書に記載される化合物は、単独で、又は混合物の成分として１つ以上の治療剤と組み合わせて使用される。

加えて、本明細書に記載されるＭＮＫ阻害剤は、本明細書に記載される別のＭＮＫ阻害剤、別のＭＮＫ阻害剤、別の疼痛治療剤、神経再生治療剤、若しくは別の小分子若しくは生物学的治療剤、又はそれらの任意の組み合わせとともに製剤化され得る。例示的な疼痛治療薬及び神経再生治療薬は、ＭＮＫ阻害剤を使用する治療方法に関して本明細書に記載されている。

一実施形態では、構造（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物から選択される１つ以上の化合物は、水溶液中で製剤化される。特定の実施形態では、水溶液は、例示に過ぎないが、ハンクス液、リンゲル液、又は生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合性の緩衝液から選択される。他の実施形態では、構造（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物から選択される１つ以上の化合物は、経粘膜投与のために製剤化される。特定の実施形態では、経粘膜製剤は、バリアの透過に適切な浸透剤を含む。本明細書に記載される化合物が他の非経口注射用に製剤化される更に他の実施形態では、適切な製剤は、水性又は非水性溶液を含む。特定の実施形態では、このような溶液は、生理学的に適合性の緩衝液及び／又は賦形剤を含む。

別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、経口投与のために製剤化される。本明細書に記載される化合物は、活性化合物を例えば薬学的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせることによって製剤化される。様々な実施形態では、本明細書に記載される化合物は、例示に過ぎないが、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤などを含む経口剤形で製剤化される。

特定の実施形態では、経口使用のための薬学的調製物は、１つ以上の固体賦形剤を本明細書中に記載される１つ以上の化合物と混合し、任意選択的に、得られた混合物を粉砕し、そして錠剤又は糖衣錠コアを得るために、適切な補助剤を添加した後、顆粒の混合物を加工することによって得られる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填剤、セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又はポリビニルピロリドン（polyvinylpyrrolidone、ＰＶＰ若しくはポビドン）若しくはリン酸カルシウムなどの他の物質である。特定の実施形態では、崩壊剤が任意に添加される。崩壊剤としては、例示に過ぎないが、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩が挙げられる。

一実施形態では、糖衣錠コア及び錠剤などの剤形は、１つ以上の適切なコーティングとともに提供される。特定の実施形態では、濃縮糖溶液が、剤形をコーティングするために使用される。糖溶液は、例示に過ぎないが、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適切な有機溶媒又は溶媒混合物などの追加の成分を任意選択で含有する。染料及び／又は顔料もまた、識別目的のためにコーティングに任意に添加される。更に、染料及び／又は顔料は、活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために任意選択で利用される。

特定の実施形態では、治療有効量の本明細書に記載される化合物の少なくとも１つは、他の経口剤形に製剤化される。経口剤形としては、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル、並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤で作られた密閉軟カプセルが挙げられる。特定の実施形態では、プッシュフィットカプセルは、１つ以上の充填剤と混合された有効成分を含む。充填剤としては、例示に過ぎないが、ラクトース、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、並びに任意選択で安定剤が挙げられる。他の実施形態では、軟カプセルは、適切な液体中に溶解又は懸濁される１つ以上の活性化合物を含む。適切な液体としては、例示に過ぎないが、１つ以上の脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールが挙げられる。更に、安定剤が任意に添加される。

更に他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ボーラス注射又は持続注入に適した製剤を含む非経口注射のために製剤化される。具体的な実施形態では、注射用製剤は、単位剤形（例えばアンプル）で、又は複数回用量容器で提供される。保存剤は、任意選択的に、注射製剤に添加される。更に他の実施形態では、医薬組成物は、油性又は水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液又はエマルジョンとして非経口注射に適した形態で製剤化される。非経口注射製剤は、任意選択的に、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有する。特定の実施形態では、非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。更なる実施形態では、構造（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物から選択される１つ以上の化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製される。本明細書に記載の医薬組成物における使用に適した親油性溶媒又はビヒクルとしては、例示に過ぎないが、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームが挙げられる。ある特定の実施形態では、水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなどの懸濁液の粘度を増加させる物質を含有する。任意選択的に、懸濁液は、適切な安定剤又は化合物の溶解度を増加させて高濃縮溶液の調製を可能にする薬剤を含む。あるいは、他の実施形態では、有効成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない滅菌水で構成するための粉末形態である。

医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と、有効成分としての本明細書に記載される構造（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物から選択される１つ以上の化合物と、を含む。有効成分は、遊離酸若しくは遊離塩基形態、又は薬学的に許容される塩形態である。更に、本明細書に記載の方法及び医薬組成物には、Ｎ－オキシド、結晶形態（多形体としても知られる）、並びに同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用が含まれる。本明細書に記載される化合物の全ての互変異性体は、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。更に、本明細書に記載される化合物には、非溶媒和形態、並びに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態が含まれる。本明細書に示される化合物の溶媒和形態もまた、本明細書に開示されていると介される。加えて、医薬組成物は、任意選択的に、他の医薬品又は薬剤、担体、アジュバント、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、緩衝剤、及び／又は他の治療上有用な物質を含む。

本明細書に記載される化合物を含む組成物の調製のための方法は、固体、半固体又は液体を形成するために、１つ以上の不活性な薬学的に許容される賦形剤又は担体とともに化合物を製剤化することを含む。固体組成物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤が挙げられるが、これらに限定されない。液体組成物としては、化合物が溶解している溶液、化合物を含むエマルジョン、又は本明細書に開示される化合物を含むリポソーム、ミセル、若しくはナノ粒子を含有する溶液が挙げられる。半固体組成物としては、ゲル、懸濁液及びクリームが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載される医薬組成物の形態としては、液体溶液若しくは懸濁液、使用前の液体中の溶液若しくは懸濁液に適した固体形態、又はエマルジョンが挙げられる。これらの組成物はまた、任意選択的に、少量の非毒性の助剤物質（例えば、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤など）を含む。

いくつかの実施形態では、構造（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物から選択される１つ以上の化合物を含む医薬組成物は、例示的に、薬剤が溶液中、懸濁液中、又はその両方に存在する液体の形態をとる。典型的には、組成物が懸濁液として投与される場合、薬剤の第１の部分は溶液中に存在し、薬剤の第２の部分は液体マトリックス中の懸濁液中に微粒子形態で存在する。いくつかの実施形態では、液体組成物はゲル製剤を含む。他の実施形態では、液体組成物は水性である。

特定の実施形態では、水性懸濁液は、懸濁化剤として１つ以上のポリマーを含有する。ポリマーとしては、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性ポリマー、及び架橋カルボキシル含有ポリマーなどの水不溶性ポリマーが挙げられる。本明細書に記載される特定の医薬組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム及びデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。

医薬組成物はまた、任意選択的に、構造（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物から選択される１つ以上の化合物の溶解性を補助するための可溶化剤を含む。「可溶化剤」という用語には、一般的に、薬剤のミセル溶液又は真溶液の形成をもたらす薬剤が含まれる。ある種の許容される非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０は可溶化剤として有用であり、眼科的に許容されるグリコール、ポリグリコール、例えば、ポリエチレングリコール４００、及びグリコールエーテルも同様である。

更に、医薬組成物は、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸及び塩酸などの酸、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム及びトリス－ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基、並びにクエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウム及び塩化アンモニウムなどの緩衝剤を含む、１つ以上のｐＨ調整剤又は緩衝剤を任意選択的に含む。このような酸、塩基及び緩衝剤は、組成物のｐＨを許容範囲に維持するのに必要な量で含まれる。

組成物はまた、任意選択的に、組成物のオスモル濃度を許容可能な範囲にするのに必要な量で１つ以上の塩を含む。このような塩としては、ナトリウム、カリウム又はアンモニウムカチオン及び塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩又は亜硫酸水素塩アニオンを有するものが挙げられる。適切な塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム及び硫酸アンモニウムが挙げられる。

他の医薬組成物は、任意選択的に、微生物活性を阻害するための１つ以上の保存剤を含む。適切な保存剤としては、メルフェン及びチオメルサールなどの水銀含有物質、安定化された二酸化塩素、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウムなどの四級アンモニウム化合物、が挙げられる。

組成物は、物理的安定性を増強するために、又は他の目的で、１つ以上の界面活性剤を含み得る。適切な非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、並びにポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０が挙げられる。

組成物は、必要とされる場合、化学的安定性を増強するために１つ以上の抗酸化剤を含み得る。適切な抗酸化剤としては、例示に過ぎないが、アスコルビン酸及びメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。

特定の実施形態では、水性懸濁組成物は、単回用量の再閉鎖不可能な容器に包装される。あるいは、複数回用量の再閉鎖可能な容器が使用され、この場合、組成物中に保存剤を含むことが典型的である。

別の実施形態では、疎水性医薬化合物のための他の送達系が用いられる。リポソーム及びエマルジョンは、本明細書中で有用な送達ビヒクル又は担体の例である。特定の実施形態では、Ｎ－メチルピロリドンなどの有機溶媒も使用される。更なる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出系を使用して送達される。種々の徐放性物質が本明細書において有用である。いくつかの実施形態では、徐放性カプセルは、数週間～１００日超にわたり、化合物を放出する。治療薬の化学的性質及び生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のための更なるストラテジーが使用される。

特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤は、１つ以上の抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物及び／又は他の一般的な安定化剤を含む。このような安定化剤の例としては、（ａ）約０．５％～約２％ｗ／ｖグリセロール、（ｂ）約０．１％～約１％ｗ／ｖメチオニン、（ｃ）約０．１％～約２％ｗ／ｖモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ～約１０ｍＭ ＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％～約２％ｗ／ｖアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％～約０．０２％ｗ／ｖポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％～約０．０５％ｗ／ｖポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ポリ硫酸ペントサン及び他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウム及び亜鉛などの二価カチオン、又は（ｎ）それらの組み合わせ、が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物において提供される構造（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物から選択される１つ以上の化合物の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、又は０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖ超である。

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物中に提供される構造（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物から選択される１つ以上の化合物の濃度は、約０．０００１％～約５０％、約０．００１％～約４０％、約０．０１％～約３０％、約０．０２％～約２９％、約０．０３％～約２８％、約０．０４％～約２７％、約０．０５％～約２６％、約０．０６％～約２５％、約０．０７％～約２４％、約０．０８％～約２３％、約０．０９％～約２２％、約０．１％～約２１％、約０．２％～約２０％、約０．３％～約１９％、約０．４％～約１８％、約０．５％～約１７％、約０．６％～約１６％、約０．７％～約１５％、約０．８％～約１４％、約０．９％～約１２％、約１％～約１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ又はｖ／ｖの範囲である。

いくつかの実施形態は、本開示の医薬組成物中に提供される構造（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物から選択される１つ以上の化合物の量は１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、又は０．０００１ｇ以下である。

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物中に提供される構造（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物から選択される１つ以上の化合物の量は、０．０００１～１０ｇ、０．０００５～９ｇ、０．００１～８ｇ、０．００５～７ｇ、０．０１～６ｇ、０．０５～５ｇ、０．１～４ｇ、０．５～４ｇ、又は１～３ｇの範囲である。

本明細書に記載の医薬組成物の包装に使用するための包装材料としては、例えば米国特許第５，３２３，９０７号、同第５，０５２，５５８号及び同第５，０３３，２５２号に記載のものが挙げられる。医薬包装材料の例としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、並びに選択された製剤及び意図された投与様式及び治療に適した任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、容器は、任意選択で組成物中に、又は本明細書に開示される別の薬剤と組み合わせて、本明細書に記載される１つ以上の化合物を含む。容器は、滅菌アクセスポートを任意選択的に有する（例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルである）。かかるキットは、任意選択的に、本明細書に記載の方法におけるその使用に関する識別的説明又はラベル又は指示とともに化合物を含む。

例えば、キットは、典型的には、１つ以上の追加の容器を含み、各々が、本明細書に記載される化合物の使用のための商業的に及び使用者の観点から望ましい１つ以上の様々な材料（任意選択で濃縮形態の試薬、及び／又はデバイスなど）を有する。このような材料の非限定的な例としては、緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、内容物及び／又は使用説明書を列挙したキャリア、パッケージ、容器、バイアル及び／又はチューブラベル、並びに使用説明書を含む添付文書が挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、一連の使用説明も含まれる。ラベルは、任意選択的に、容器上にあるか、又は容器に付随している。例えば、ラベルを形成する文字、数字又は他の記号が容器自体に付され、成形され、又はエッチングされる場合、ラベルは容器上にあり、ラベルが例えば添付文書としてレセプタクル又は容器も保持するキャリア内に存在する場合、ラベルは容器と関連付けられる。加えて、ラベルは、内容物が特定の治療用途に使用されることを示すために使用される。加えて、ラベルは、本明細書に記載される方法などにおける内容物の使用のための指示を示す。特定の実施態様において、医薬組成物は、本明細書に提供される化合物を含有する１つ以上の単位剤形を含有するパック又はディスペンサーデバイスで提供される。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属箔又はプラスチック箔を含む。あるいは、パック又はディスペンサーデバイスは、投与のための説明書を伴う。あるいは、パック又はディスペンサーには、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって規定された形式で容器に付随する通知が添付され、この通知は、ヒト又は動物への投与のための薬物の形態の政府機関による承認を反映する。このような注意書きは、例えば、処方薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認されたプロダクトインサートである。いくつかの実施態様において、適合性の医薬担体中に製剤化された本明細書に提供される化合物を含有する組成物は、調製され、適切な容器に入れられ、示された状態の治療のためにラベル付けされる。

治療方法
本開示の一実施形態は、治療有効量の構造（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又は本明細書に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＭＮＫ媒介性疾患又は障害を治療する方法を提供する。

より具体的な実施形態では、障害は神経因性疼痛である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、アルツハイマー病、高脂肪誘発性肥満、又はウイルス誘発性疼痛である。

本開示の一実施形態は、疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物の構造（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。

本開示のある特定のＭＮＫ阻害剤は、血液脳関門を通過しない場合があり、これは、神経学的副作用を制限し得る。これらの末梢限定ＭＮＫ阻害剤は、脳ニューロン及び他の組織の治療が必要とされない適応症に使用し得る。本開示のある特定のＭＮＫ阻害剤は、血液脳関門を通過することが可能であり得る。これらの脳浸透性ＭＮＫ阻害剤は、それらが治療効果を示す任意の適応症に使用され得るが、それらは、ニューロン又は脳組織への投与のために、アルツハイマー病又はハンチントン病などの適応症に特に有用であり得る。

特定の実施形態では、疾患又は障害はハンチントン病である。いくつかの実施形態では、疾患はアルツハイマー疾患である。いくつかの具体的な実施形態では、疾患又は障害は、脆弱Ｘ症候群である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、狼瘡である。いくつかのより具体的な実施形態では、疾患又は障害は、ウイルス感染誘発性疼痛である。いくつかの実施形態では、病気又は障害は、ＣＯＶＩＤ－１９急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）である。いくつかの具体的な実施形態では、疾患又は障害は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、高脂肪食誘発性肥満である。

神経因性疼痛は、典型的には経時的に発症するものであり、その発症及び／又は継続に関与する経路を妨害する療法から利益が得られ得る。

いくつかの実施形態は、神経因性疼痛を治療するための方法であって、治療有効量の以下の構造（ＩＩ）：

を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを投与することを含み、式中、
Ｒ^１ａは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はアリールであり、
Ｒ^１ｂは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はアリールであるか、
あるいは、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、それらの両方が結合している炭素と一緒に結合して、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールを形成しており、
Ｒ^２は、ヘテロシクリル、－ＮＨＲ^３ａ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^３ｂ、－ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ^３ｂ、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３ｃであり、
Ｒ^３ａは、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、又はＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルであり、これらの各々が、ヒドロキシル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３、ヘテロシクリル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ｄ）Ｒ^３ｄ、又は－Ｎ（Ｒ^３ｄ）Ｒ^３ｄからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^３ｂは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、これらの各々は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３、－Ｎ（Ｒ^３ｄ）Ｒ^３ｄ、ヘテロシクリル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ｄ）Ｒ^３ｄ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^３ｃは、－Ｎ（Ｒ^３ｄ）Ｒ^３ｄ又はヘテロシクリルであり、
Ｒ^３ｄは、出現ごとに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、又はＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルであり、
Ｌは、－ＮＨ－又は－ＣＨ_２ＮＨ－であり、
ＸがＮであり、ＹがＣＨであるか、又はＸがＣＨであり、ＹがＮである、方法を提供する。

いくつかのより具体的な実施形態は、神経因性疼痛を治療するための方法であって、治療有効量の表１からの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。

神経因性疼痛を引き起こす疾患又は損傷は、（末梢神経系のみに影響を及ぼす侵害受容性疼痛の原因とは対照的に）中枢神経系、末梢神経系、又はその両方に影響を及ぼし得る。神経因性疼痛の一般的な原因としては、脊髄傷害、多発性硬化、中枢神経系虚血、脊髄神経病、糖尿、他の代謝疾患、帯状ヘルペス感染、ＨＩＶ関連のニューロパシー、栄養欠乏、毒素、悪性疾患の遠隔発現、免疫媒介性障害、手術の間のような神経幹への物理的外傷、末梢虚血、末梢神経損傷、神経圧迫、化学治療又は他の薬物誘発性神経損傷、放射線傷害、関節炎、自己免疫性疾患、及び典型的には罹患した神経の近くの領域における感染が挙げられる。

神経因性疼痛は、しばしば異常な侵害受容器感受性を伴う。侵害受容器は、疼痛を検出する特殊化されたニューロンである。侵害受容器の感度は固定されておらず、それは時間とともに変化し得る。神経因性疼痛のいくつかの原因は、「末梢感作」を誘発することによって侵害受容器感受性に影響を及ぼす。末梢感作としては、自発的な病理学的活性、異常な興奮性、化学的刺激に対する高められた感受性、熱刺激に対する高められた感受性、機械的刺激に対する高められた感受性、及びこれらの任意の組み合わせが挙げられる。

したがって、末梢感作の破壊は、このような末梢感作を最初に減少させるか若しくは予防することによるか、又は既に発症した末梢感作の程度を減少させることによるかのいずれかで、神経因性疼痛を治療し得る。本開示は１つの作用機序に限定されないが、本明細書に開示されるＭＮＫ阻害剤は、末梢感作を妨害し得る。

ＭＮＫは、真核生物翻訳開始因子４Ｅ（eukaryotic translation initiation factor 4E、ｅＩＦ４Ｅ）及び特定のメッセンジャーＲＮＡ（messenger RNA、ｍＲＮＡ）の３’非翻訳領域中のＡＵリッチエレメントに結合する因子をリン酸化する。ＭＮＫは、Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼのサブファミリーであり、系統学的にＣａ^２＋／カルモジュリン依存性キナーゼ（Ca^2＋/calmodulin-dependent kinase、ＣａＭＫ）と考えられている。ＭＮＫは、増殖因子刺激Ｒａｓ／細胞外シグナル調節キナーゼ経路及びストレス誘発性ｐ３８経路によるリン酸化を介して活性化される。

侵害受容器感作は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（mitogen-activated protein kinase、ＭＡＰＫ）経路の機構的標的化を介して活性依存性ｍＲＮＡ翻訳を阻害することによって遮断され得る。ＭＡＰＫ経路は、真核生物翻訳開始因子（eukaryotic translation initiation factor、ｅＩＦ）４Ｆ複合体にシグナル伝達して、侵害受容器の感作を調節する。本明細書に開示されるＭＮＫ阻害剤は、ＭＡＰＫ経路を遮断し、それによって侵害受容器の感作を減少させ、神経因性疼痛に対する治療効果を達成することができる。

したがって、本開示は、有効量の本明細書に開示されるＭＮＫ阻害剤を投与することによって、神経因性疼痛を治療する方法、又は神経因性疼痛を治療するための本明細書に開示される治療の使用に関する。

本開示はまた、有効量の本明細書に開示されるＭＮＫ阻害剤を投与することによって、患者におけるｅＩＦ４Ｅリン酸化部位を阻害することにおける、本明細書に開示される方法又は治療の使用に関する。このような方法は、神経因性疼痛の治療をもたらし得る。

本開示の実施形態は、宿主種における神経因性疼痛のモジュレーターとして有用である。宿主種又は患者は、任意の哺乳動物種、例えば、霊長類種、特にヒト、マウス、ラット及びハムスターなどのげっ歯類、ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコ等に属し得る。動物モデルは、ヒト疾患の治療のためのモデルを提供する実験的研究のために興味深い。

ウイルス感染は、侵害受容器と直接相互作用してウイルス誘発性疼痛を生じることが知られている１型インターフェロンのレベルを増加させる。この疼痛は、活動性ウイルス感染の急性期又は最初のウイルス感染から１カ月若しくは２カ月以内、及び最初のウイルス感染から少なくとも２カ月後の長期又は慢性期の両方において、本開示のＭＮＫ阻害剤を投与することによって減少又は緩和され得る。いくつかの実施形態では、ウイルス誘発性疼痛のための投与は、神経因性疼痛のための投与と同様であり得る。

狼瘡は、様々な体組織及び臓器のいずれかに対する自己免疫反応によって特徴付けられ、過剰量の１型インターフェロン及び他の炎症性分子によっても特徴付けられ、したがって、本開示のＭＮＫ阻害剤を投与することによって治療され得る。

ＣＯＶＩＤ １９関連のＡＲＤＳは、同様に、本開示のＭＮＫ阻害剤を投与することによって減少され得る炎症分子の過剰産生によって特徴付けられる。

アルツハイマー病は、細胞内神経原線維変化、細胞外プラーク、及びニューロン細胞死の増加を特徴とし、ニューロンの喪失をもたらす。神経原線維変化は、典型的には凝集タウから形成され、一方、細胞外プラークは、典型的にはβアミロイドから形成される。神経原線維濃縮体に見られるタウは過剰リン酸化される。本開示のＭＮＫ阻害剤は、タウ過剰リン酸化を妨害することによって、かかる濃縮体の形成を妨害し、アルツハイマー病の症状を緩和するか、又はその進行を遅延させ得る。タウの過剰リン酸化又は不適切なリン酸化から生じる他の疾患及び障害は、本開示のＭＮＫ阻害剤を使用して同様に治療又は予防され得る。

ハンチントン病は、ハンチンチン遺伝子におけるＣＡＧ反復の存在に関連する脳内の神経細胞の不治の破壊を特徴とする。これらの変異は、ＭＮＫを不適切に活性化し得るＥＲＫ経路における様々な異常を引き起こす。したがって、本開示のＭＮＫ阻害剤は、ハンチントン病患者におけるＭＮＫ活性化の負の効果のいくつかと対峙することができ、結果として、病気の１つ以上の症状を緩和するか、又は病気の進行を遅らせることができる。

時に食事誘発性肥満とも呼ばれる高脂肪誘発性肥満は、ｅＩＦ４Ｅのリン酸化に関連する。したがって、本開示のＭＮＫ阻害剤は、高脂肪誘発性肥満を低減するか、又は更なる肥満の発症を予防し得る。

ＮＡＦＬＤはまた、肥満ｅＩＦ４Ｅのリン酸化にも関連し、本開示のＭＮＫ阻害剤を使用して予防又は治療し得る。

脆弱Ｘ症候群は、Ｆｍｒ１遺伝子のエピジェネティックなサイレンシングを誘発する変異から生じる。Ｆｍｒ１のサイレンシングは、ｅＩＦ４Ｅをリン酸化するＭＮＫの活性化を含む、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の活性の増加をもたらす。ｅＩＦ４ＥのＥ ｘｃｅｓｓｉｖｅリン酸化は、脆弱Ｘ症候群に関連する認知及び行動の欠陥に直接関与している。したがって、本開示のＭＮＫ阻害剤は、特に患者の生涯の初期に投与された場合、脆弱Ｘ症候群に関連する行動障害の認知のうちの１つ以上の発症を改善又は予防し得る。

本開示の実施形態はまた、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ相互作用キナーゼ（ＭＮＫ）活性によって引き起こされ、媒介され、及び／又は調節される疾患の予防的若しくは治療的治療及び／又はモニタリングのための、構造（Ｉ）若しくは（ＩＩ）による化合物及び／又はその生理学的に許容される塩の使用に関する。更に、本開示の実施形態は、疾患の予防的若しくは治療的治療及び／又はモニタリングのための医薬の製造のための、構造（Ｉ）若しくは（ＩＩ）による化合物及び／又はその生理学的に許容される塩の使用に関する。特定の実施形態は、予防的又は治療的治療のための医薬の製造のための、構造（Ｉ）若しくは（ＩＩ）による化合物又はその生理学的に許容される塩の使用である。

本明細書に開示されるＭＮＫ阻害剤は、単回用量又は複数回用量として投与されてもよい。例えば、複数回用量が投与される場合、それらは、２４時間当たり３回、２４時間当たり２回、２４時間当たり１回、１日おきに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、週当たり１回、週当たり２回、又は週当たり３回の間隔で投与され得る。ＭＮＫ阻害剤はまた、例えば、連続ポンプを介して、連続的に送達され得る。投与スケジュールは、投与される用量、疾患の重症度、治療に対する応答、及び他の因子、又はそれらの任意の組み合わせに依存し得る。

用量は、任意の有効量であり得る。しかしながら、特定の例では、用量は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、又は５００ｍｇであり得る。

初回用量はその後の用量より多くてもよく、又は全ての用量が同じであってもよい。用量は、投与スケジュール、疾患の重症度、治療に対する応答、及び他の因子、又はそれらの任意の組み合わせに依存し得る。ＭＮＫ阻害剤は、１週間、２週間、３週間、４週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１年、２年又は３年の期間にわたって投与することができる。投与期間は、疾患の重症度、治療に対する応答、及び他の因子、又はそれらの任意の組み合わせに依存し得る。

例えば、患者が治療に応答するときは、同じ用量についてのより少ない頻度の投与スケジュールが採用され得る。あるいは、投与スケジュールは不変のままであってもよいが、患者が治療に応答するときは用量を減少させてもよい。

別の例として、治療に良好に応答し、神経因性疼痛をほとんど又は全く有さない患者、又は神経因性疼痛の発症を回避するための予防的手段としてＭＮＫ阻害剤を投与されている患者は、低用量のＭＮＫ阻害剤のみを投与されてもよく、及び／又はより少ない頻度の投与スケジュールを有してもよい。あるいは、神経因性疼痛の発症を回避するための予防的手段としてＭＮＫ阻害剤を投与されている患者は、通常若しくは高用量を投与されてもよく、又は頻繁な投与スケジュールを有してもよいが、神経因性疼痛が発症する可能性が最も高い１～６カ月などの限られた期間のみとし得る。

本開示によるＭＮＫ阻害剤は、別のＭＮＫ阻害剤又はＭＮＫ阻害剤ではない治療剤、特に別の疼痛治療剤、アルツハイマー病治療剤、ハンチントン病治療剤、脆弱Ｘ症候群治療剤、狼瘡治療剤、ＣＯＶＩＤ １９関連のＡＲＤＳ治療剤、ＮＡＦＬＤ治療剤、又は体重減少若しくは他の肥満関連の治療剤を含む、追加の治療剤と併せて投与され得る。適切な更なる治療剤としては、小分子及び生物製剤の両方が挙げられる。ＭＮＫ阻害剤は、追加の治療剤の任意の組み合わせとともに投与することができる。

例えば、本開示のＭＮＫ阻害剤は、１つ以上のオピオイドとともに投与され得る。適切なオピオイドとしては、モルヒネ、アヘン、ヒドロモルホン、ニコモルヒネ、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジアモルヒネ、パパベレタム、コデイン、フェニルピペリジン誘導体、ケトベミドン、ペチジン、フェンタニル、ペチジン、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ピリトラミド、デキストロプロポキシフェン、ベジトラミド、メタドン、デキストロプロポキシフェン、ベンゾモルファン誘導体、ペンタゾシン、フェナゾシン、オリパビン誘導体、ブプレノルフィン、エトルフィン、オリパビン誘導体、モルフィナン誘導体、ブトルファノール、ナルブフィン、チリジン、トラマドール及びデゾシン、並びにそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

別の例として、本開示のＭＮＫ阻害剤は、１つ以上のガバペンチノイドとともに投与され得る。適切なガバペンチノイドとしては、ガバペンチン及びプレガバリン、並びにガバペンチンプロドラッグ、ガバペンチンエナカルビル、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

更なる例として、本開示のＭＮＫ阻害剤は、１つ以上の他の小分子疼痛治療薬とともに投与され得る。好適な他の低分子疼痛治療薬としては、サリチル酸塩、例えばアスピリン（アセチルサルチル酸）、ジフルニサル及びサルサレート、プロピオン酸誘導体（イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナック、ナブメトン）、エノール酸（オキシカム）誘導体（ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム）、フェナム酸誘導体又は「フェナメート」（メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸）、選択的ＣＯＸ－２阻害剤（セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ）、スルホンアニリド、例えばニメスリド、及びある範囲の他の化合物（リコフェロン、リジンクロニキシネート、ヒペルフォリン、ゴマノハグサ）、並びにそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

別の疼痛治療薬とともに投与される場合、本開示によるＭＮＫ阻害剤は、他の疼痛治療薬の用量若しくは投与頻度の低減、又は他の治療薬が投与される総持続時間の減少を可能にし得る。かかる投与スケジュールは、追加の疼痛治療薬がオピオイドなどの嗜癖性である場合に特に有益であり得る。

別の例として、本開示によるＭＮＫ阻害剤は、抗ウイルス治療剤又は抗１型インターフェロン治療剤、例えば、アバカビル、アシクロビル（アシクロビル）、アデフォビル、アマンタジン、アンプリゲン、アンプレナビル（アゲネラーゼ）、アミフェノビル（アルビドール）、アタザナビル、アトリプラ、バロキサビルマルボキシル（キソフルザ）、ビクタリビ、ボセプレビル、ブレビルチド、シドフォビル、コビシスタット（タイボスト）、コンビビル、ダクラタスビル（ダクルインザ）、ダルナビル、デラビルジン、デスコビー、ジダノシン、ドコサノール、ドルテグラビル、
ドラビリン（ピフェルトロ）、エドクスジン、エファビレンツ、エルビテグラビル、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、エトラビリン（インテレンス）、ファムシクロビル、フォミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、
ガンシクロビア（サイトベン）、イバシタビン、イバリズマブ（トロガルゾ）、イドクスウリジン、イミキモド、
イムノビル、インジナビル、ラミブジン、レテルモビル（プレビミス）、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、メチサゾン、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネクサビル（クタプレッシン）、ノルビル、オセルタミビル（タミフル）、ペンシクロビル、ペラミビル、ペンシクロビル、ペラミビル（ラピバブ）、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、レムデシビル、リバビリン、リルピビリン（エドゥラント）、リルピビリン、リマンタジン、リトナビル、サキナビル、シメプレビル（オリシオ）、ソホスブビル、スタブジン、タリバビリン（ビラミジン）、テラプレビル、テルビブジン（チゼカ）、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、トルバド、アミフェノビル、バラシクロビル（バルトレックス）、バルガンシクロビル（バルサイト）、ビクリビロク、ビダラビン、ザルシタビン、ザナミビル（レレンツァ）、又はジドブジンであり得る。

別の例として、本開示のＭＮＫ阻害剤は、アルツハイマー病又は他のタウに関連する疾患治療薬、例えば、アデュカヌマブ（アデュヘルム）、ドネペジル（アリセプト）、リバスチグミン（エクセロン）、ガランタミン（ラザダイン）、メマンチン（ナメンダ）、ドネペジル及びメマンチンの組み合わせ（ナマンダル）、又はスボレキサント（ベイソメラ）とともに投与され得る。

更に別の例では、本開示のＭＮＫ阻害剤は、体重減少又は他の肥満関連の治療薬若しくはＮＡＦＬＤ治療薬、例えば、メトホルミン、オルリスタット（キセニカル又はアリ）、フェンテルミン－トピラメート（Ｑｓｙｍｉａ）、ナルトレキソン－ビュープロピオン（コントラベ）、リラグルチド（サキセンダ）、セマグルチド（ウェゴビ）、フェンテルミン、ベンズフェタミン、ジエチルプロピオン、又はフェンジメトラジンとともに投与され得る。

別の例として、本開示のＭＮＫ阻害剤は、ハンチントン舞踏病治療薬、例えば、テトラベナジン（キセナジン）、デューテトラベナジン（アウステド）、アルオペリドール（ハルドル）、フルフェナジン、リスペリドン（リスペルダル）、オランザピン（ジプレキサザイディス）、ケチアピン（セロケル）、アマンタジン（ゴコブリＥＲ、オスモレックスＥＲ）、レベチラセタム（ケッパ、エレプシアＸＲ、スプリタム）、クロナゼパム（クロノピン）、シタロプラム（セレクサ）、エスシタロプラム（レクサプロ）、フルオキセチン（プロザック、サラフェム）、セルトラリン（ゾロフト）、ジバルプロエクス（デパコテ）、カルバマゼピン（カルバトロール、エピトール）、又はラモトリジン（ラミクタル）とともに投与され得る。

別の例として、本開示のＭＮＫ阻害剤は、セルトラリン（ゾロフト）、メトホルミン、カンナビノール、アカムプロセート、ロバスタチン、サイクリン、他の気分安定薬、他の抗不安、又は他の抗うつ薬などの脆弱Ｘ症候群治療薬とともに投与され得る。

別の例として、本開示のＭＮＫ阻害剤は、抗ウイルス治療薬、ステロイド、抗炎症薬、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体などのＣＯＶＩＤ １９ ＡＲＤＳ治療剤とともに投与され得る。

本明細書に開示される薬剤又は他の適切な薬剤は、治療される症状に応じて投与される。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上の化合物は、他の薬剤と同時投与される。併用療法で使用される場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時に又は別々に投与される。この併用投与は、同じ剤形での２つ以上の薬剤の同時投与、別々の剤形での同時投与、及び別々の投与を含むことができる。すなわち、本明細書中に記載される化合物及び任意の更なる薬剤（例えば、抗炎症剤、疼痛抑制剤など）は、同じ投薬形態で一緒に製剤化され得、そして同時に投与され得る。あるいは、本開示の化合物及び追加の薬剤を同時に投与することができ、ここで、両方の薬剤は別々の製剤中に存在する。別の代替法では、本開示の化合物を投与した直後に追加の薬剤を投与することができ、又はその逆も可能である。別個の投与プロトコルのいくつかの実施形態では、本開示の化合物及び追加の薬剤は、数分離して、又は数時間離して、又は数日離して投与される。いくつかの実施形態では、構造（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、単剤療法として投与される。

本開示の実施形態の方法は、インビトロ又はインビボのいずれかで行うことができる。構造（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物による治療に対する特定の患者、対象、又は細胞の感受性は、研究又は臨床適用の過程であるかどうかにかかわらず、インビトロ試験によって具体的に決定することができる。

以下に提供される実施例及び調製は、本開示の化合物並びにかかる化合物を調製及び試験する方法を更に説明及び例示する。本開示の範囲は、以下の実施例及び調製の範囲によって決して限定されないことが理解されるべきである。以下の実施例において、並びに本明細書及び特許請求の範囲を通して、単一の立体中心を有する分子は、別段の記載がない限り、ラセミ混合物として存在する。２つ以上の立体中心を有する分子は、別段の記載がない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者に公知の方法によって得ることができる。本明細書に記載の化合物を製造する方法を以下に提供する。一般的に、出発成分は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、及びＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ ＵＳＡなどの供給元から入手することができるか、又は当業者に公知の供給元に従って合成することができるか（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０００））、又は本明細書に記載されるように調製され得る。

以下の一般的反応スキームは、構造（Ｉ）又は（ＩＩ）：

の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、若しくはプロドラッグを調製するための例示的な方法を示し、式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ及びＹの各々は、以下に定義される通りである。

一般的反応スキーム１
以下の一般的反応スキームは、異なる合成標的を達成するための種々の成分の変更を含む。例えば、以下に参照されるように、化合物６ａ～６ｆ及び化合物８ａ～８ｃは、各々以下の構造を有する。

一般的反応スキーム１を以下に示す。

上記反応スキームのいずれも、所望の化合物の全合成のいずれかの段階の間に、置換基を付加及び／若しくは修飾するために、又は工程の順序を適宜変更するために、いずれかの工程で修飾することができる。例えば、一般的反応スキーム１は、以下の一般的反応スキーム２（式中、Ｘ及びＹは、使用される反応物の同一性に依存してＮ又はＣのいずれかである）に従って化合物７ａ～７ｆを生成する工程の後に改変され得る。

本明細書に記載される化合物を調製するためのプロセスにおいて、中間体化合物の官能基は、適切な保護基によって保護される必要があり得ることも当業者によって理解されるであろう。このような官能基としては、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト及びカルボン酸が挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシに適した保護基としては、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノ及びグアニジノに適した保護基としては、ｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトに適した保護基としては、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ”（式中、Ｒ”はアルキル、アリール又はアリールアルキルである）、ｐ－メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸に適した保護基としては、アルキル、アリール又はアリールアルキルエステルが挙げられる。保護基は、当業者に公知であり、本明細書に記載されている標準的な技術に従って任意選択的に付加又は除去される。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），３ｒｄ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳細に記載されている。当業者が理解するように、保護基はまた、Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂又は２－クロロトリチル－クロリド樹脂などのポリマー樹脂であり得る。

本開示の化合物のかかる保護された誘導体は、それ自体は薬理活性を有さない場合があるが、それらは、哺乳動物に投与され、その後、体内で代謝されて、薬理学的に活性である本開示の化合物を形成し得ることも、当業者によって理解されるであろう。したがって、このような誘導体は、「プロドラッグ」として記載され得る。本開示の化合物のプロドラッグは、本開示の実施形態の範囲内に含まれる。

これらの実施例の特徴は、明らかに相互排他的でない限り、前述の詳細な説明の要素と組み合わされ得る。上記の一般的反応スキームからのより具体的な試薬条件及び結果は、以下の実施例において詳述される。

以下の略語が、本明細書中の反応スキーム及び合成例において使用される。このリストは、当業者によって容易に理解され、合成スキーム及び実施例においても使用され得る追加の標準的な略語として本開示において使用される略語の包括的なリストであることを意味するものではない。

ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＦＡＡ：無水トリフルオロ酢酸
キサントホス：４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン

（実施例１）
５－ブロモ－３－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミドの合成

エタノール（３７ｍＬ）中の化合物１（１０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ_２ＳＯ_４（２．３ｍＬ、１８．４Ｍ、４２．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加した。ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ×２）及び水（２００ｍＬ×２）で洗浄した後、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル５－ブロモ－３－メチルピコリネート（２、９．６ｇ、３９ｍｍｏｌ、９３％）を無色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１１１ｍＬ）中の化合物２（９．６ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液に、尿素過酸化水素（６．４ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて無水トリフルオロ酢酸（９．６ｍＬ、６８．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、氷／水混合物（１００ｍＬ）に注いだ。ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ×３）で抽出した後、合わせた有機相をＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ×３）及び水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－ブロモ－２－（エトキシカルボニル）－３－メチルピリジン１－オキシド（３、１０．１ｇ、３９ｍｍｏｌ、９９％）を無色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

ＤＭＦ（３０．５ｍＬ）中の化合物３（１０．１ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（９．６ｍＬ、６８．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を４０℃で８時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した後、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×５）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル５－ブロモ３－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボキシレート（４、６．８ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、６７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

水酸化アンモニウム（１３０．５ｍＬ、２８％ｖ／ｖ）を化合物４（６．８ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。反応混合物を０℃で６時間撹拌し、減圧下で濃縮して、５－ブロモ－３－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（一般的反応スキーム１の化合物５、６．０ｇ、２６ｍｍｏｌ、９９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。

一般的手順Ａ
２，３－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１，５－ジオンの合成

１，４－ジオキサン（０．２Ｍ）中の化合物５（１当量）の溶液に、ケトン６ａ～ｆ（４当量）を添加し、続いてＨ_２ＳＯ_４（０．５当量）を添加した。化合物６ａ～６ｆは、一般的反応スキーム１に示される通りである。

反応混合物を圧力容器中に密閉し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中３０→８５％ ＥｔＯＡｃ又はＣＨ_２Ｃｌ_２中０→１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、化合物７ａ～ｆを得た。

（実施例２）
６－ブロモ－３，３，８－トリメチル－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１，５－ジオン（７ａ）の合成

化合物７ｄを一般的手順Ａに従って合成した。１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物５（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）、アセトン（０．４８ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ、１０．０当量）及びＨ_２ＳＯ_４（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）から、化合物７ａ（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、８５％収率）を白色固体として生成した。

（実施例３）
６’－ブロモ－８’－メチル－２’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－１’，５’－ジオン（７ｂ）の合成

化合物７ｄを一般的手順Ａに従って合成した。１，４－ジオキサン（５．２ｍＬ）中の化合物５（６００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（６ｂ、０．９２ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）、及びＨ２ＳＯ４（０．０７ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）から、化合物７ｂ（５８５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、７６％）を生成した。

（実施例４）
６－ブロモ－８－メチル－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－１’，５’－ジオン（７ｃ）の合成

化合物７ｄを一般的手順Ａに従って合成した。１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）中の化合物５（１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノン（６ｃ、１．８ｍＬ、１７．３１ｍｍｏｌ）、及びＨ_２ＳＯ_４（０．１２ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）から、化合物７ｃ（９５４ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、７１％）を生成した。

（実施例５）
６－ブロモ－８－メチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン３，４’－ピラン］－１，５－ジオン（７ｄ）の合成。

化合物７ｄを一般的手順Ａに従って合成した。１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中の化合物５（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（６ｄ、０．８ｍＬ、８．６５ｍｍｏｌ）、及びＨ_２ＳＯ_４（０．０５８ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）から、化合物７ｄ（４８６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、７２％）を生成した。

（実施例６）
６－ブロモ－４－ヒドロキシ－８’－メチル－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－１’，５’－ジオン（７ｅ）の合成

化合物７ｅを一般的手順Ａに従って合成した。１，４－ジオキサン（１３ｍＬ）中の化合物５（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－オン（６ｅ、５９２ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）及びＨ_２ＳＯ_４（０．０３５ｍＬ、０．６４５ｍｍｏｌ）から、化合物７ｅ（１９６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、４６％）を生成した。

（実施例７）
Ｎ－（６’－ブロモ－８’－メチル－１’，５’－ジオキソ－１’，５’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－４－イル）メタンスルホンアミド（７ｆ）の合成

化合物７ｅを一般的手順Ａに従って合成した。１，４－ジオキサン（１３ｍＬ）中の化合物５、ｔｅｒｔ－ブチル（４－オキソシクロヘキシル）カルバメート（６ｆ）、及びＨ_２ＳＯ_４から、中間体４－アミノ－６’－ブロム－８’－メチル－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－１’，５’－ジオンを生成した。一級アミノ中間体をＣＨ_２Ｃｌ_２中の塩化スルホニルで処理して、メチルスルホンアミド７ｆを得た（２工程で３６％）。

一般的手順Ｂ
クロロピリミジニルピリドン中間体（９ａ～ｆ）の合成

化合物７ａ～７ｆのうちの１つ（１当量）、４－アミノ－６－クロロピリミジン８ａ（１．２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３当量）、キサントホス（２０ｍｏｌ％）、及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（１０ｍｏｌ％）を１，４－ジオキサン（０．１Ｍ）中で合わせ、混合物を不活性ガス（窒素又はアルゴン）で２０分間パージした。容器を密閉し、９０℃で１６時間にわたって加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で洗浄し、２－プロパノール／クロロホルム（ｖ：ｖ／１：４）で、生成物の完全な回収が確認されるまで（ＴＬＣ：８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）抽出した。抽出物を合わせ、減圧下で濃縮し、粗物質を再結晶（ヘキサン中のＣＨ_２Ｃｌ_２）又はＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出：０％→１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、化合物９ａ～ｆを得た。

（実施例８）
６－（（６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－３，３，８－トリメチル－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１，５－ジオン（９ａ）の合成

一般的手順Ｂに従って化合物９ａを合成した。化合物を精製し、以下のパラメータに従って分析した。ＵＨＰＬＣ－ＭＳ（ＨＥＳＩ／ＡＰＣＩ）：Ｒｔ_ｔ１．３６分、ｍ／ｚ ３２０．３［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例９）
６’－（（６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－８’－メチル－２’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－１’，５’－ジオン（９ｂ）の合成

化合物９ｂを一般的手順Ｂに従って合成した。１，４－ジオキサン（４．７ｍＬ）中の化合物７ｂ（２７０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、４－アミノ－６－クロロピリミジン８ａ（１５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、キサントホス（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から、化合物９ｂ（２０９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、４５％）を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．８８（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ）．ＵＨＰＬＣ－ＭＳ（ＨＥＳＩ／ＡＰＣＩ）：Ｒｔ １．４２分，ｍ／ｚ ３４６．２［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例１０）
６’－（（６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－８’－メチル－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－１’，５’－ジオン（９ｃ）の合成

化合物９ｃを一般的手順Ｂに従って合成した。１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）中の化合物７ｃ（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、４－アミノ－６－クロロピリミジン８ａ（２００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．２５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、キサントホス（１４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から、化合物９ｃ（４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、８６％）を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６６（ｍ，２Ｈ）．ＵＨＰＬＣ－ＭＳ（ＨＥＳＩ／ＡＰＣＩ）：Ｒｔ １．４８分，ｍ／ｚ ３６０．２［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例１１）
６－（（６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－８－メチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３，４’－ピラン］－１，５－ジオン（９ｄ）の合成

化合物９ｄを一般的手順Ｂに従って合成した。標題化合物を精製し、以下のパラメータに従って分析した。

ＵＨＰＬＣ－ＭＳ（ＨＥＳＩ／ＡＰＣＩ）：Ｒｔ １．３７分，ｍ／ｚ ３６２．２［Ｍ＋Ｈ］。

一般的手順Ｃ
アミノピリミジニルピリドン（１０）の合成

２－プロパノール又はＤＭＳＯ（０．１Ｍ）中のクロロピリミジン９ａ～９ｆ（１当量）の混合物に、トリエチルアミン（５当量）及び対応するアミン（５当量）を添加した。反応混合物を１００～１２０℃の範囲の温度で１６時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質をＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％→１０％ ＭｅＯＨ、Ｃ_１８、水中０％～１０％ ＭｅＯＨ）によって精製し、次いで必要に応じて分取ＴＬＣにより精製して、一般構造１０のアミノピリミジンを得た。

（実施例１２）
６’－（（６－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－８’－メチル－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－１’，５’－ジオン（４ＥＴ－０２－００１）の合成

化合物４ＥＴ－０２－００１を、一般的手順Ｃに従って合成した。２－プロパノール（２ｍＬ）中の化合物９ｃ（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（４８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）から、化合物４ＥＴ－０２－００１（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、２０％）をベージュ色の固体として生成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｔ，Ｊ＝３．９，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．６１（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｒｔ ３．５７分，ｍ／ｚ ３８５．２［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例１３）
３－（（６－（（８’－メチル－１’，５’－ジオキソ－１’，５’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－６’－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロパン酸（４ＥＴ－０２－００６）の合成

化合物４ＥＴ－０２－００６を、一般的手順Ｃに従って合成した。ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の化合物９ｃ（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、β－アラニン（８７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）から、化合物４ＥＴ－０２－００６（４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、５％）を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．０１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝３６．３Ｈｚ，３Ｈ），３．０８－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝３２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝５５．２，１６．１Ｈｚ，４Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＵＨＰＬＣ－ＭＳ（ＨＥＳＩ／ＡＰＣＩ）：Ｒｔ １．０８分，ｍ／ｚ ４１３．３［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例１４）
８’－メチル－６’－（（６－（（２－モルホリノエチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－１’，５’－ジオン（４ＥＴ－０３－００６）の合成

化合物４ＥＴ－０３－００６を、一般的手順Ｃに従って合成した。２－プロパノール（１．１ｍＬ）中の化合物９ｂ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２－モルホリノエチルアミン（７２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から、標題化合物４ＥＴ－０３－００６（５．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１１％）を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，４Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３７（ｍ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，２Ｈ），１．８４（ｓ，２Ｈ），１．６９（ｓ，２Ｈ）；ＵＨＰＬＣ－ＭＳ（ＨＥＳＩ／ＡＰＣＩ）：Ｒｔ ０．９０分，ｍ／ｚ ４４０．３［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例１５）
６’－（（６－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－８’－メチル－２’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－１’，５’－ジオン（４ＥＴ－０３－００７）の合成

化合物４ＥＴ－０３－００７を、一般的手順Ｃに従って合成した。２－プロパノール（１．２ｍＬ）中の化合物９ｂ（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（３７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）から、標題化合物４ＥＴ－０３－００７（１．１ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、２％）を生成した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，ＯＨ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，２Ｈ），１．８４（ｓ，２Ｈ），１．６９（ｓ，２Ｈ）；ＵＨＰＬＣ－ＭＳ（ＨＥＳＩ／ＡＰＣＩ）：Ｒｔ ０．４６分，ｍ／ｚ ３７１．２［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例１６）
Ｎ－（２－（（６－（（８’－メチル－１’，５’－ジオキソ－１’，５’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－６’－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）エチル）メタンスルホンアミド（４ＥＴ－０３－０１３）の合成

化合物４ＥＴ－０３－０１３を、一般的手順Ｃに従って合成した。２－プロパノール（２ｍＬ）中の化合物９ｂ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－アミノエチル）－メタンスルホンアミド（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）から、化合物１０ｅ（４ＥＴ－０３－０１３）（４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、８％）を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），２．５３（ｓ，２Ｈ），２．１７－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，２Ｈ）．ＵＨＰＬＣ－ＭＳ（ＨＥＳＩ／ＡＰＣＩ）：Ｒｔ １．１３分，ｍ／ｚ ４４８．３［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例１７）
Ｎ－（２－（（６－（（８’－メチル－１’，５’－ジオキソ－１’，５’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－６’－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）エチル）メタンスルホンアミド（４ＥＴ－０２－００４）の合成

化合物４ＥＴ－０２－００４を、一般的手順Ｃに従って合成した。２－プロパノール（４ｍＬ）中の化合物９ｃ（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、エチレンジアミン（０．０７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）から、１，２－ジアミン中間体（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、２７％）を生成した。塩化メタンスルホニル（０．００４ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を、０℃でＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２ｍＬ）中のジアミン中間体（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びピリジン（５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温（約２３．０℃）に加温し、１６時間撹拌し、次いで３Ｎ ＮａＯＨでクエンチした。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１５ｍＬ）で抽出し、次いで数滴の１２Ｎ ＨＣｌを水性混合物にｐＨ試験紙で酸性（ｐＨ２～４）になるまで添加した。水層を３：１（ＣＨＣｌ_３／ＩＰＡ）×３で抽出し、ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物と合わせ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物４ＥＴ－０２－００４（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、６３％）を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．０－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．３５（ｍ，６Ｈ）．ＵＨＰＬＣ－ＭＳ（ＨＥＳＩ／ＡＰＣＩ）：Ｒｔ １．１９分，ｍ／ｚ ４６２．３［Ｍ＋Ｈ］。

一般的手順Ｄ
クロロピリミジニルピリドン及びアミドからのアミドピリミジニルピリドンの合成

対応するクロロピリミジン（Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＣＨ）ピリドン又はクロロピリダジン（Ｘ＝ＣＨ、Ｙ＝Ｎ）ピリドン（１当量）、アミド（１．２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３当量）、キサントホス（２０ｍｏｌ％）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１０ｍｏｌ％）及び１，４－ジオキサン（０．１Ｍ）の混合物を、不活性ガス（窒素又はアルゴン）で２０分間パージした。容器を密閉し、９０℃で１６時間にわたって加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を、Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％→１０％ＭｅＯＨ）、次いで必要であればＰｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、アミドピリミジニル又はアミノピリダジニルピリドンアミナール（化合物１１）を得た。

（実施例１８）
Ｎ－（６－（（３，３，８－トリメチル－１，５－ジオキソ－１，２，３，５－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド（４ＥＴ－０３－００２）の合成

化合物４ＥＴ－０３－００２を一般的手順Ｄに従って合成した。化合物９ａ（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキサミド（１６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１５３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、キサントホス（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（２ｍＬ）から、化合物４ＥＴ－０３－００２（５．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１０％）を生成した。

（実施例１９）
Ｎ－（６－（（８’－メチル－１’，５’－ジオキソ－１’，５’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－６’－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－モルホリノアセトアミド（４ＥＴ－０２－００７）の合成

化合物４ＥＴ－０２－００７を一般的手順Ｄに従って合成した。１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物９ｃ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２－モルホリノアセトアミド（４８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２７２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、キサントホス（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）から、化合物４ＥＴ－０２－００７（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１０％）を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．０７（ｄ，Ｊ＝２７．４Ｈｚ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），３．７２－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．２７－３．１３（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８３－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｓ，２Ｈ）．ＵＨＰＬＣ－ＭＳ（ＨＥＳＩ／ＡＰＣＩ）：Ｒｔ １．２分，ｍ／ｚ ４６８．３［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例２０）
Ｎ－（６－（（８’－メチル－１’，５’－ジオキソ－１’，５’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－６’－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソブチルアミド（４ＥＴ－０３－００５）の合成

化合物４ＥＴ－０３－００５を一般的手順Ｄに従って合成した。１，４－ジオキサン（０．６ｍＬ）中の化合物９ｂ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、イソブチルアミド（１１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１１７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、キサントホス（１４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（２．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）から、化合物４ＥＴ－０３－００５（３．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、８％）を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．５１（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，２Ｈ），１．８４（ｓ，２Ｈ），１．６９（ｓ，２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＵＨＰＬＣ－ＭＳ（ＨＥＳＩ／ＡＰＣＩ）：Ｒｔ １．４０分，ｍ／ｚ ３９７．３［Ｍ＋Ｈ］。

一般的手順Ｅ
ブロモピリドン及びアミノピリミジン／アミノピリダジンからのアミドピリミジニル及びアミドピリダジニルピリドンの合成

化合物７ａ～７ｆ（１当量）、Ｎ－（６－アミノピリミジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド（８ｂ）又はＮ－（５－アミノピリダジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（８ｃ）（１．２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３当量）、キサントホス（２０ｍｏｌ％）、及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（１０ｍｏｌ％）の混合物に、１，４－ジオキサン（０．１Ｍ）を添加し、懸濁液を不活性ガス（窒素又はアルゴン）で２０分間パージした。反応容器を密閉し、９０℃で１６時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。粗物質を、Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％→１０％ＭｅＯＨ）を用いて精製して、アミドピリミジニル又はアミドピリダジニルピリドンアミナール（化合物１２）を得た。

（実施例２１）
Ｎ－（６－（（８’－メチル－１’，５’－ジオキソ－１’，５’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－６’－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド（４ＥＴ－０２－００３）の合成

化合物４ＥＴ－０２－００３を、一般的手順Ｅに従って合成した。１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物７ｃ（１４９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ－（６－アミノピリミジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１０２ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４６８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、
キサントホス（５６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（１１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）から、標題化合物４ＥＴ－０２－００３（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、２６％）を生成した。

（実施例２２）
Ｎ－（６－（（８－メチル－１，５－ジオキソ－１，２’，３’，５，５’，６’－ヘキサヒドロ－２Ｈ－スピロ［イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３，４’－ピラン］－６－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド（４ＥＴ－０３－００９）の合成

化合物４ＥＴ－０３－００９を、一般的手順Ｅに従って合成した。１，４－ジオキサン（３．２ｍＬ）中の化合物７ｄ（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミドピリミジニルアミド８ｂ（８５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３１２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、キサントホス（３７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（７．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）から、化合物４ＥＴ－０３－００９（９６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、７４％）を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．８６（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｐｅｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）；ＵＨＰＬＣ－ＭＳ（ＨＥＳＩ／ＡＰＣＩ）：Ｒｔ ０．７１分，ｍ／ｚ ４１１．３［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例２３）
Ｎ－（６－（（４－ヒドロキシ－８’－メチル－１’，５’－ジオキソ－１’，５’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－６’－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド（４ＥＴ－０３－０１５）の合成

化合物４ＥＴ－０３－０１５を、一般的手順Ｅに従って合成した。化合物７ｅ（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミドピリミジニルアミド８ｂ（８２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、キサントホス（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（６．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（３．２ｍＬ）から、化合物４ＥＴ－０３－０１５（９９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、７８％）を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．８７（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｐｅｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８７－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）；ＵＨＰＬＣ－ＭＳ（ＨＥＳＩ／ＡＰＣＩ）：Ｒｔ ０．８１分，ｍ／ｚ ４２５．３［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例２４）
Ｎ－（６－（（８’－メチル－１’，５’－ジオキソ－１’，５’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－６’－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド（４ＥＴ－０３－０１７）の合成

化合物４ＥＴ－０３－０１７を、一般的手順Ｅに従って合成した。１，４－ジオキサン（３．５ｍＬ）中の化合物７ｂ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ－（６－アミノピリミジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド（８ｂ）（７２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、キサントホス（３９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）から、化合物４ＥＴ－０３－０１７（３３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、２５％）を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．８３（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），２．８０－２．７４（ｃｏｍｐ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．９４（ｍ，２Ｈ），１，８２－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．６３（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ）；ＵＨＰＬＣ－ＭＳ（ＨＥＳＩ／ＡＰＣＩ）：Ｒｔ １．３分，ｍ／ｚ ３９５．３［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例２５）
Ｎ－（５－（（８’－メチル－１’，５’－ジオキソ－１’，５’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－６’－イル）アミノ）ピリダジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（４ＥＴ－０４－００３）の合成

化合物４ＥＴ－０４－００３を、一般的手順Ｅに従って合成した。一般的手順Ｅにおいて、１，４－ジオキサン（３．２ｍＬ）中の化合物７ｂ（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ－（５－アミノピリダジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（８ｃ）（９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、キサントホス（３９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（７．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）から、化合物４ＥＴ－０４－００３（１１４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、８８％）を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｐｅｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）；ＵＨＰＬＣ－ＭＳ（ＨＥＳＩ／ＡＰＣＩ）：Ｒｔ １．１７分，ｍ／ｚ ３９５．３［Ｍ＋Ｈ］。

一般的手順Ｆ１及びＦ２
シクロプロピルアミドからのアミノピリミジニル及びアミノピリダジニルピリドンの合成

一般的手順Ｆ１：水酸化カリウム水溶液（１２当量）及びエチレンジアミン（１２当量）を、シクロプロピルアミド１２（１当量）のテトラヒドロフラン及びエタノール（１：１、ｖ／ｖ）中溶液に順次添加した。室温で２４時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈し、次いで水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０～１０％メタノールの勾配で溶出するＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（シリカゲルカラム）で精製して、アミノピリミジン又はアミノピリダジンを得た。

一般的手順Ｆ２：シクロプロピルアミド（１当量）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ／水（ｖ：ｖ：ｖ／２：１：１）中混合物に、ＫＯＨ（６Ｍ／Ｈ_２Ｏ、４．８当量）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、その後、混合物を減圧下で濃縮し、トルエンで共沸洗浄した。粗物質をＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、０％→２５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、アミノピリミジン又はアミノピリダジンを得た。

（実施例２６）
６’－（（６－アミノピリミジン－４－イル）アミノ）－８’－メチル－２’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－１’，５’－ジオン（４ＥＴ－０１－００１）の合成

化合物４ＥＴ－０１－００１を、一般的手順Ｆ１に従って合成した。水（１ｍＬ）中の水酸化カリウム（２１４ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ，１２．０当量）、エチレンジアミン（２３０ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ，１２．０当量）、及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）中の化合物４ＥＴ－０３－０１７（１２５ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ，１．０当量）から、化合物４ＥＴ－０１－００１（１２ｍｇ，１２％収率）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｔｄ，Ｊ＝５．８，１１．９Ｈｚ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６４．４，１６１．６，１５９．９，１５８．１，１５３．８，１３４．０，１２２．３，１２１．３，１１７．０，８８．２，３６．０，２５．３，１４．２；ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｒｔ ３．０分，ｍ／ｚ ３２７．１［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例２７）
６－（（６－アミノピリミジン－４－イル）アミノ）－８－メチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３，４’－ピラン］－１，５－ジオン（４ＥＴ－０１－００２）の合成

化合物４ＥＴ－０１－００２を、一般的手順Ｆ１に従って合成した。水（０．５ｍＬ）中の水酸化カリウム（５１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１２．０当量）、テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）及びエタノール（０．７ｍＬ）中のエチレンジアミン（５４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１２．０当量）、及び化合物４ＥＴ－０３－００９（３１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１．０当量）から、化合物４ＥＴ－０１－００２（２３ｍｇ、収率８９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｄｔ，Ｊ＝５．５，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６４．４，１６２．３，１５９．８，１５８．１，１５４．１，１３４．３，１２１．９，１２１．８，１１７．５，８８．３，７７．０，６３．８，３３．３，１４．３；ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｒｔ ２．６分，ｍ／ｚ ３４３．１［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例２８）
６－（（６－アミノピリミジン－４－イル）アミノ）－３，３，８－トリメチル－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１，５－ジオン（４ＥＴ－０１－００３）の合成

化合物４ＥＴ－０１－００３を、一般的手順Ｆ１に従って合成した。水（０．５ｍＬ）中の水酸化カリウム（８４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１２．０当量）、エチレンジアミン（９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１２．０当量）、及びテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）及びエタノール（１．０ｍＬ）中の化合物４ＥＴ－０３－００２（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）から、化合物４ＥＴ－０１－００３（３３ｍｇ、収率８８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １６４．４，１６１．５，１５９．９，１５８．１，１５３．９，１３４．０，１２２．０，１２１．９，１１７．１，８８．２，７６．３，２５．３，１４．３；ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｒｔ ２．６分，ｍ／ｚ ３０１．１［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例２９）
Ｎ－（６’－（（６－アミノピリミジン－４－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，５’－ジオキソ－１’，５’－ジヒドロ２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－４－イル）メタンスルホンアミド（４ＥＴ－０１－００４）の合成

化合物４ＥＴ－０１－００４を、一般的手順Ｆ１に従って合成した。水（０．３５ｍＬ）中の水酸化カリウム（４８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１２．０当量）、テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）及びエタノール（０．７ｍＬ）中のエチレンジアミン（５２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１２．０当量）及び化合物４ＥＴ－０３－０３３（下記参照）（３６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）により２０ｍｇを得、これを再精製して、６ｍｇの化合物４ＥＴ－０１－００４をオフホワイトの固体として得た（１９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），３．１４－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２６－１．１４（ｍ，２Ｈ）；ＵＨＰＬＣ－ＭＳ（ＨＥＳＩ／ＡＰＣＩ）：Ｒｔ ０．７８分，ｍ／ｚ ４３４．２［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例３０）
６’－（（６－アミノピリミジン－４－イル）アミノ）－４－ヒドロキシ－８’－メチル－２’Ｈスピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－１’，５’－ジオン（４ＥＴ－０１－００５）の合成

化合物４ＥＴ－０１－００５を一般的手順Ｆ２に従って合成した。シクロプロピルアミド１１ｆ（４ＥＴ－０３－０１５）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（Ｈ_２Ｏ中６Ｍ、０．１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ／水（ｖ：ｖ：ｖ／２：１：１、２．０ｍＬ）中溶液から化合物４ＥＴ－０１－００５（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６^）δ １０．００（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ．１Ｈ），３．５７－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ）；ＵＨＰＬＣ－ＭＳ（ＨＥＳＩ／ＡＰＣＩ）：Ｒｔ ０．４７分，ｍ／ｚ ３５７．３［Ｍ＋Ｈ］。

これらの実施例に具体的に記載されていない他の化合物４ＥＴ－０１－００１－００５、４ＥＴ－０２－００１－０２３、４ＥＴ－０３－００１－０３４、４ＥＴ－０４－００３の合成は、当業者に公知の一般原理を本明細書に記載の合成方法に適用することによって容易に実施することができる。

（実施例３１）
６’－ブロモ－３，８’－ジメチル－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－２－エン－１’，５’－ジオンの合成

一般的手順Ａにおいて、化合物５（１００ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、３－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（６ｓ、４７７ｍｇ、４．３２８ｍｍｏｌ）、Ｈ_２ＳＯ_４（０．０１２ｍＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）から標題化合物（６０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、４３％）を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＵＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒｔ １．０５分，ｍ／ｚ ３２３．２［Ｍ］^＋。

（実施例３２）
Ｎ－（６－（（３，８’－ジメチル－１’，５’－ジオキソ－１’，５’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－２－エン－６’－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミドの合成

一般的手順Ｅに従って、６’－ブロモ－３，８’－ジメチル－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－２－エン－１’，５’－ジオン（６０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（６－アミノピリミジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド（４０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１８１ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）、キサントホス（２１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）から、標題化合物（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１９％）を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．６０－５．５５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．７６（ｃｏｍｐ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．６６－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｄｑ，Ｊ＝７．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＵＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒｔ １．１５分，ｍ／ｚ ４２１．４［Ｍ］^＋。

（実施例３３）
６’－（（６－アミノピリミジン－４－イル）アミノ）－３，８’－ジメチル－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－２－エン－１’，５’－ジオン（４ＥＴ－０１－０５８）の合成

一般的手順Ｆ２に従い、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ、ｖ：ｖ：ｖ／２：１：１）中の、Ｎ－（６－（（３，８’－ジメチル－１’，５’－ジオキソ－１’，５’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－２－エン－６’－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、６Ｎ ＫＯＨ水溶液（０．０７９ｍＬ、０．４７６ｍｍｏｌ）から、標題化合物（４ＥＴ－０１－０５８）（７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、８８％）を生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＵＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒｔ ０．９５分，ｍ／ｚ ３５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

（実施例３４）
６’－ブロモ－３－エチル－８’－メチル－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－２－エン－１’，５’－ジオンの合成

一般的手順Ａにおいて、化合物５（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、３－エチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（６ｔ、３２２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、Ｈ_２ＳＯ_４（０．０２３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）から標題化合物（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２２％）を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．０４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＵＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒｔ ０．７８分，ｍ／ｚ ３３７．１［Ｍ］^＋。

（実施例３５）
Ｎ－（６－（（３－エチル－８’－メチル－１’，５’－ジオキソ－１’，５’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－２－エン－６’－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド（４ＥＴ－０３－０３９）の合成

一般的手順Ｅにおいて、化合物７ｈ（６３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ－（６－アミノピリミジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１８３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、キサントホス（２１．６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）から、標題化合物（４ＥＴ－０３－０３９）（４２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、５３％）を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．８５（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ）．ＵＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒｔ ０．７８分，ｍ／ｚ ４３５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例３６）
６’－（（６－アミノピリミジン－４－イル）アミノ）－３－エチル－８’－メチル－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－２－エン－１’，５’－ジオン４ＥＴ－０１－０２１）の合成

一般的手順Ｆ２において、化合物４ＥＴ－０３－０３９（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、６Ｎ ＫＯＨ水溶液（０．０６０ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ、ｖ：ｖ：ｖ／２：１：１）中溶液から、標題化合物１２ｇ（４ＥＴ－０１－０２１）（１８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、７２％）を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．６６（ｂｒ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｂｒ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｍ，３Ｈ）．ＵＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒｔ ０．６５分，ｍ／ｚ ３６７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例３７）
Ｎ－（６－（（８’－メチル－１’，５’－ジオキソ－１’，２，３，３ａ，４，５’，６，６ａ－オクタヒドロ－１Ｈ，２’Ｈ－スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピロール－５，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－６’－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド（４ＥＴ－０３－０５０Ａ）の合成

逆相ＨＰＬＣで２番目に溶出する異性体：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．８５（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），３．１５－２．９８（ｍ，８Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８０（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ）；ＵＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒｔ ０．６１分，ｍ／ｚ ４３６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例３８）
Ｎ－（６－（（８’－メチル－１’，５’－ジオキソ－１’，２，３，３ａ，４，５’，６，６ａ－オクタヒドロ－１Ｈ，２’Ｈ－スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピロール－５，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－６’－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド（４ＥＴ－０３－０５０Ｂ）の合成

逆相ＨＰＬＣ上で最初に溶出する異性体：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．８５（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），３．５５－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．１０－３．０４（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８１（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．７８（ｍ，４Ｈ）．ＵＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒｔ ０．６０分，ｍ／ｚ ４３６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例３９）
６’－（（６－アミノピリミジン－４－イル）アミノ）－８’－メチル－３ａ，４，６，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ，２’Ｈ，３Ｈ－スピロ［シクロペンタ［ｃ］フラン－５，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－１’，５’－ジオン（４ＥＴ－０１－０１４Ａ）の合成

逆相ＨＰＬＣで２番目に溶出する異性体：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．１５－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）；ＵＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒｔ ０．６１分，ｍ／ｚ ３６９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例４０）
６’－（（６－アミノピリミジン－４－イル）アミノ）－８’－メチル－３ａ，４，６，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ，２’Ｈ，３Ｈ－スピロ［シクロペンタ［ｃ］フラン－５，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－１’，５’－ジオン（４ＥＴ－０１－０１４Ｂ）の合成

逆相ＨＰＬＣで最初に溶出する異性体：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．１２－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）；ＵＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒｔ ０．５８分，ｍ／ｚ ３６９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例４１）
Ｎ－（６－（（１’－フルオロ－８－メチル－１，５－ジオキソ－１，１’，３’，５－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３，２’－インデン］－６－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド４ＥＴ－０３－０５２Ａ）の合成

逆相ＨＰＬＣで最初に溶出するアトロプ異性体：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．７６（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，０．５Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，０．５Ｈ），１．９９－１．９４（ｍ，１Ｈ），０．８０－０．７７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ）；ＵＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒｔ ０．７３分，ｍ／ｚ ４６１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例４２）
Ｎ－（６－（（１’－フルオロ－８－メチル－１，５－ジオキソ－１，１’，３’，５－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３，２’－インデン］－６－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド（４ＥＴ－０３－０５２Ｂ）の合成

逆相ＨＰＬＣで２番目に溶出するアトロプ異性体：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．８２（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）９．１６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３３（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．９６（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）；ＵＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒｔ ３．３分，ｍ／ｚ ４６１．３．［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例４３）
６－（（６－アミノピリミジン－４－イル）アミノ）－１’－フルオロ－８－メチル－１’，３’－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３，２’－インデン］－１，５－ジオン（４ＥＴ－０１－０１０Ａ）の合成

逆相ＨＰＬＣで２番目に溶出するアトロプ異性体：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．１７（ｍ，４Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．２０－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＵＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒｔ ０．６４分，ｍ／ｚ ３９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例４４）
６－（（６－アミノピリミジン－４－イル）アミノ）－１’－フルオロ－８－メチル－１’，３’－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３，２’－インデン］－１，５－ジオン（４ＥＴ－０１－０１０Ｂ）の合成

逆相ＨＰＬＣ上で最初に溶出するアトロプ異性体：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），５．８８（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）；ＵＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒｔ ０．６２分，ｍ／ｚ ３９３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例４５）
Ｎ－（６－（（１’－ヒドロキシ－８－メチル－１，５－ジオキソ－１，１’，３’，５－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３，２’－インデン］－６－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド（４ＥＴ－０３－０６３）の合成

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，１つのＮＨプロトンは検出されず）δ １０．８１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．５６－８．５０（ｍ，２Ｈ），７．８８－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７．５６－７．４９（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７８（ｍ，１Ｈ），０．８５－０．７２（ｍ，４Ｈ）；ＵＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒｔ ０．７６分，ｍ／ｚ ４５７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

生物学的実施例１
ＭＮＫ阻害剤のＩＣ_５０試験
本明細書に記載されるＭＮＫ阻害剤がＭＮＫ１の活性を阻害する能力を、基質リン酸化アッセイにおいて、組換えヒトキナーゼＭＮＫ１を使用して試験した。ＩＣ_５０データを以下の表２に提供する。本明細書に記載されるＭＮＫ阻害剤がＭＮＫ２の活性を阻害する能力を、基質リン酸化アッセイにおいて、組換えヒトキナーゼＭＮＫ２を使用して試験した。ＩＣ_５０データを以下の表２に提供する。

ヒト胎児腎臓（human embryonic kidney、ＨＥＫ）２９３細胞株におけるセリン２０９でのｅＩＦ４Ｅリン酸化を阻害する本明細書に記載のＭＮＫ阻害剤の能力を、細胞を化合物に２時間曝露し、次いで、蛍光プレートリーダーでリン酸化特異的抗体を用いてｅＩＦ４Ｅリン酸化を測定することによって、試験した。ＩＣ_５０データを表２に提供する。これらの実験は、９６ウェルプレート上にプレーティングしたＨＥＫ－２９３細胞を用いて行った。処理後、細胞を氷冷メタノールで１０分間固定し、次いで、１×リン酸緩衝生理食塩水（phosphate buffered saline、ＰＢＳ）で洗浄し、ＰＢＳ中で調製した１０％正常ヤギ血清中の０．０２％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００で透過処理した。一次抗体を、１：２０００の濃度希釈で一晩適用した（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｂ７６２５６からのｐ－ｅＩＦ４Ｅ抗体）。洗浄後、細胞をａｌｅｘａ－ｆｌｕｏｒ ４８８にコンジュゲートした二次抗体に曝露し、次いでＳｙｎｇｅｒｇｙ ＨＴＸプレートリーダーで可視化した。ｐ－ｅＩＦ４Ｅの蛍光を測定し、全ＤＡＰＩ蛍光に対して正規化して、各ウェルにおけるｅＩＦ４Ｅリン酸化のパーセンテージを決定した。データをＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｖ８でプロットして、濃度－応答効果を決定し、ＩＣ_５０値を計算した。ＩＣ_５０データを以下の表２に提供する。

Ｋａｒｐａｓ ２９９、すなわちヒト非ホジキンリンパ腫Ｋｉ陽性大細胞リンパ腫細胞株における、セリン２０９でのｅＩＦ４Ｅリン酸化を阻害する本明細書に記載されるＭＮＫ阻害剤の能力を、サンドイッチ酵素結合免疫吸収アッセイによって試験した。ＩＣ_５０データを以下の表２に提供する。

ヒト骨肉腫（Ｕ２ＯＳ）細胞株におけるセリン２０９でのｅＩＦ４Ｅリン酸化を阻害する本明細書に記載のＭＮＫ阻害剤の能力を、細胞を化合物に２時間曝露し、次いで、蛍光プレートリーダーでリン酸化特異的抗体を用いてｅＩＦ４Ｅリン酸化を測定することによって試験した。ＩＣ_５０データを以下の表２に提供する。

「－」は、化合物が試験されなかったことを示す。

化合物の多くは、複数の細胞株にわたって同様の阻害を有することが観察された。

生物学的実施例２
薬物動態試験－１０ｍｇ／ｋｇの化合物４ＥＴ－０３－００９
化合物４ＥＴ－０３－００９を、１０％ジメチルアセトアミド（dimethylacetamide、ＤＭＡ）／３０％ポリエチレングリコール（polyethylene glycol、ＰＥＧ）３００／４０％プロピレングリコール（propylene glycol、ＰＧ）／２０％水溶媒に溶解させた。ＣＤ－１雄マウスに、２０ｍＬ／ｋｇの液体中の１０ｍｇ／ｋｇの化合物４ＥＴ－０３－００９を経口投与した。示す時点で血漿を採取し、液体クロマトグラフィー－質量分析／質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）を使用して、化合物４ＥＴ－０３－００９の血漿中濃度を測定した。結果を図１並びに表３、表４及び表５に示す。試験中、異常な臨床症状は観察されなかった。試験においてＴ_１／２は３．５時間であり、Ｃ_ｍａｘは７１６ｎＭであり、ＡＵＣ_ｉｎｆは１．６２時間^＊μｇ／ｍＬであった。

ＳＤ＝標準偏差、ＣＶ＝パーセント変動係数。

表４及び表５において、略語は以下の意味を有する。
ＳＤ＝標準偏差
ＣＶ＝パーセント変動係数。
ｔ_１／２＝投与された薬剤の初期用量の半分が身体から排出されるのにかかる時間。
Ｔ_ｍａｘ＝Ｃ_ｍａｘに達する時間。
Ｃ_ｍａｘ＝最大血清中濃度
Ｃ_ｍａｘ／Ｄ＝用量正規化Ｃ_ｍａｘ
Ｔ_ｌａｓｔ＝最終測定可能濃度の時間
Ｃ_ｌａｓｔ＝最終測定可能血漿中濃度
ＡＵＣ_ｌａｓｔ＝時間０から最終測定可能濃度の時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積。
ＡＵＣ_ｉｎｆ＝時間０から無限大までの血漿中濃度－時間曲線下面積。
ＡＵＣ_ｉｎｆ／Ｄ＝用量正規化ＡＵＣ_ｉｎｆ
ＭＲＴ_ｉｎｆ＝無限大までの平均滞留時間。
ＡＵＣ_{０－８ｈｏｕｒｓ}＝０時間から８時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積。

したがって、本開示のＭＮＫ阻害剤が１０ｍｇ／ｋｇの用量で安全に投与され得ると結論付けることは妥当である。血漿中濃度は、化合物のＩＣ_５０を考慮すると、その時点での血漿中濃度がＭＮＫを実質的に阻害すると予想されるため、ＭＮＫ阻害が２４時間にわたって達成される可能性が高いことを示す。

同じ療法を投与した別のマウスにおいて、脳組織を投与の２時間後に採取し、ＭＮＫ阻害剤の脳中濃度を、脳組織をホモジナイズし、続いてＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析することによって測定した。血漿中濃度を上記のように測定した。脳中濃度及び血漿比並びに他の測定パラメータを表６に示す。データは、化合物が脳にほとんど入らず、末梢に制限されていると考えることができることを示す。

ＳＤ＝標準偏差
ＣＶ＝パーセント変動係数

同じ療法を投与した別のマウスにおいて、投与の２時間後に、坐骨神経、肝臓、脳、及びＤＲＧから組織を採取し、ホモジナイズし、次いで、ｅＩＦ４Ｅ及びｐ－ｅＩＦ４Ｅについてのウェスタンブロット分析に供した。ＭＮＫ阻害剤を含まない溶媒ビヒクルのみを投与した対照マウスもアッセイした。結果を図２の左パネルに示す。治療薬を投与された３匹全てのマウスについての平均、及び３匹全ての対照マウスについての平均に基づく、各組織におけるｐ－ｅＩＦ４Ｅの量を、図２の右パネルに示す。ＭＮＫ阻害剤は、アッセイした全ての組織においてｐｅＩＦ４Ｅを有意に減少させたが、その効果は、表６のデータによって予測されるように、脳よりも末梢組織において大きかった。ｙ軸上の単位は、対照に対して標準化されたシグナルの％である。星印は、二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）検定によるビヒクル処理との有意差を示す。

生物学的実施例３
薬物動態試験－２０ｍｇ／ｋｇの化合物４ＥＴ－０３－００９
化合物４ＥＴ－０３－００９を、１０％ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）／３０％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３００／４０％プロピレングリコール（ＰＧ）／２０％水溶媒に溶解させた。投薬及びアッセイは、生物学的実施例２に記載のように行った。結果を図３並びに以下の表７、表８及び表９に示す。試験中、異常な臨床症状は観察されなかった。試験のＴ_１／２は３．６時間であり、Ｃ_ｍａｘは１．４μＭであり、ＡＵＣ_ｉｎｆは２．２６時間^＊μｇ／ｍＬであった。

ＳＤ＝標準偏差、ＣＶ＝パーセント変動係数

ＳＤ＝標準偏差
ＣＶ＝パーセント変動係数
ｔ_１／２＝投与された薬剤の初期用量の半分が体内から排出されるのにかかる時間
Ｔ_ｍａｘ＝Ｃ_ｍａｘに達する時間
Ｃ_ｍａｘ＝最大血清中濃度
Ｃ_ｍａｘ／Ｄ＝用量正規化Ｃ_ｍａｘ
Ｔ_ｌａｓｔ＝最終測定可能濃度の時間
Ｃ_ｌａｓｔ＝最終測定可能血漿中濃度
ＡＵＣ_ｌａｓｔ＝時間０から最終測定可能濃度の時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積
ＡＵＣ_ｉｎｆ＝時間０から無限大までの血漿中濃度－時間曲線下面積；
ＡＵＣ_ｉｎｆ／Ｄ＝用量で正規化したＡＵＣ_ｉｎｆ；
ＭＲＴ_ｉｎｆ＝無限までの平均滞留時間；
ＡＵＣ_{０－８ｈｏｕｒｓ}＝０時間から８時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積。

生物学的実施例４
血液脳関門透過性
本開示の様々なＭＮＫ阻害剤及び比較としてのｅＦＴ５０８に対する血液脳関門の透過性を、インビトロ薬物及び代謝薬物動態（drug and metabolism pharmacokinetic、ＤＭＰＫ）試験を用いて評価した。特に、この試験は、排出タンパク質Ｐ－ｇｐをコードするＭＤＲ１遺伝子（ＡＢＣＢ１）を発現するメイディン・ダービー・イヌ腎臓（Madin Darby Canine Kidney、ＭＤＣＫ）細胞において行った。ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１は、ヒトＭＤＲ１遺伝子の過剰発現を伴う、ＭＤＣＫ細胞に由来する安定なトランスフェクト細胞株である。ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１透過性は脳曝露とよく相関するため、血液脳関門透過の予測因子としてしばしば利用される。

アッセイにおいて、試験化合物を５μＭで評価し、２回の実験の平均をＰａｐｐ Ａ－Ｂ及びＰａｐｐ Ｂ－Ａについて報告した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて分析を行った。見かけの透過性（Ｐａｐｐ）値は、以下の式を用いて計算される。
Ｐａｐｐ＝（ｄＱ／ｄｔ）／Ａ／Ｃ０
式中、ｄＱ／ｄｔは細胞単層を横切って輸送される試験化合物の量の初期速度であり、Ａはフィルター膜の表面積であり、Ｃ_０は試験化合物の初期濃度であり、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる４点較正曲線を用いて各方向について計算される。２つの方向性の輸送間の正味のフラックス比を、以下の式によって計算した。
比＝Ｐａｐｐ，Ｂ－Ａ／Ｐａｐｐ，Ａ－Ｂ
式中、Ｐａｐｐ，Ｂ－Ａ及びＰａｐｐ，Ａ－Ｂは、各々、細胞単層の基底側から頂端側及び頂端側から基底側への試験化合物の見かけの透過性を表す。結果を表１０に示す。

＃頂端から基底外側への輸送^＊＃基底側から頂端側への輸送

生物学的実施例５
肝ミクロソームの安定性
本開示のＭＮＫ阻害剤及び比較としてのｅＦＴ５０８の肝臓ミクロソーム安定度を試験して、げっ歯類及びヒトの両方の肝臓ミクロソームにおける半減期（Ｔ_１／２）及び固有クリアランス（ＣＬ_ｉｎｔ）を評価した。インビトロ肝ミクロソームアッセイからのＴ_１／２及びＣＬ_ｉｎｔを使用して、肝臓における代謝速度を予測する。肝ミクロソームによって急速に代謝される化合物は、限定された全身曝露及び乏しい経口生物学的利用能を有すると予測される。結果を表１１ａに示す。

＃ラット肝ミクロソーム^＊マウス肝ミクロソームｔ_１／２＝半減期、式中、ｔ_１／２は０．６９３／勾配に等しい。ＣＬ_ｉｎｔ＝内因性肝クリアランス（μＬ／分／ｍｇ）、式中、ＣＬ_ｉｎｔは０．６９３／（ｔ_１／２×Ｃｍｐ）に等しいＣｍｐ＝ミクロソームタンパク質濃度（ｍｇ／ｍＬ）。

比較としての本開示のＭＮＫ阻害剤及びｅＦＴ５０８の肝ミクロソーム安定性を試験して、マウス肝ミクロソームにおける半減期（Ｔ_１／２）を評価した。インビトロ肝ミクロソームアッセイからのＴ_１／２を使用して、肝臓における代謝速度を予測する。肝ミクロソームによって急速に代謝される化合物は、限定された全身曝露及び乏しい経口生物学的利用能を有すると予測される。結果を表１１ｂに示す。

ｔ_１／２＝半減期、式中、ｔ_１／２は０．６９３／勾配に等しい。

生物学的実施例６
オフターゲットキナーゼスクリーニング
本開示のＭＮＫ阻害剤及び対照としてのｅＦＴ５０８の特異性を、Ｃｄｃ２様キナーゼ４（Cdc2-like kinase 4、ＣＬＫ４）、細胞死関連タンパク質キナーゼ関連アポトーシス誘発タンパク質キナーゼ１（death-associated protein kinase-related apoptosis-inducing protein kinase 1、ＤＲＡＫ１）、及びタンパク質キナーゼＧ２（protein kinase G 2、ＰＫＧ２）のキナーゼ活性に対する１μＭ試験化合物の効果を測定することによって決定した。これらのキナーゼのみが、ｅＦＴ５０８について知られているオフターゲットヒットキナーゼであるために選択された。これらのアッセイは、基質リン酸化アッセイにおいて組換えヒトキナーゼ（ＣＬＫ４、ＤＲＡＫ１及びＰＫＧ２）を用いて行った。ＭＮＫ阻害剤処理後に残存する活性％を表１２に示す。これらの結果は、いくつかのＭＮＫ阻害剤は高度に特異的であるが、他のものは非ＭＮＫキナーゼの活性に対して有意な効果を有することを示す。

生物学的実施例７
薬物動態試験－ＩＶ及びＰＯ投薬による、ＣＤ－１雄マウスにおける化合物４ＥＴ－０１－０２１
４ＥＴ－０１－０２１を、経口投与のために１０％ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）／９０％プロピレングリコール（ＰＧ）に溶解し、ＩＶ投与のために１０％ ＤＭＩ（ジメチルイソソルビド）／１５％ ＥｔＯＨ（エタノール）／３５％ ＰＧ（プロピレングリコール）／４０％ ＮＳ（生理食塩水）に溶解させた。ＣＤ－１雄マウスに、４ＥＴ－０１－０２１を１．０ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）、３．０ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ）、又は１０．０ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ）で投薬した。示す時点で血漿を採取し、液体クロマトグラフィー－質量分析／質量分析（liquid chromatography-mass spectrometry/mass spectrometry、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）を使用して、４ＥＴ－０１－０２１の血漿中濃度を測定した。結果を表１３～表１６に示す。

マウスにおいて、１．０ｍｇ／ｋｇでのＩＶ投与後、血漿中濃度は多フェーズ様式で減少し、０．８６０μｇ／ｍＬの初期濃度（℃）及び投与後２４時間で１９．３ｎｇ／ｍＬの最終測定可能濃度（Ｃ_ｌａｓｔ）であった。この化合物は、６．９７ｍＬ／分／ｋｇの低い全身クリアランス（ＣＬ_ｐ）及び３．４９Ｌ／ｋｇの高い定常状態分布容積（Ｖ_ｓｓ）を示し、顕著でない代謝及び広範な組織分布を示唆した。総全身曝露（ＡＵＣ_ｉｎｆ）は２．４２時間^＊μｇ／ｍＬであり、最終半減期（ｔ_１／２）は８．４２時間であった。結果を表１３に示す。３匹の動物について平均した平均値を示す。

３ｍｇ／ｋｇでマウスに経口投与した後、化合物は、３０分以内に６４３ｎｇ／ｍＬのその高ピーク血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）に達した。その後、その血漿中濃度は、２４時間で３６．３ｎｇ／ｍＬの最終測定可能濃度及び７．１１時間の最終半減期（ｔ_１／２）で多フェーズ様式で減少した。総全身曝露（ＡＵＣ_ｉｎｆ）は４．５０時間^＊μｇ／ｍＬであり、経口バイオアベイラビリティは６１．９％であった。結果を表１４に示す。３匹の動物について平均した平均値を示す。

１０ｍｇ／ｋｇでの経口投与後、化合物は、１５分以内に１，９０３ｎｇ／ｍＬのその高ピーク血漿中濃度Ｃ_ｍａｘに急速に到達した。その後、その血漿中濃度は、２４時間で９９．５ｎｇ／ｍＬの最終測定可能濃度及び７．４４時間の最終半減期（ｔ_１／２）で多フェーズ様式で減少した。総全身曝露（ＡＵＣ_ｉｎｆ）は１２．０時間・μｇ／ｍＬであり、経口バイオアベイラビリティは４９．６％であった。結果を表１５に示す。３匹の動物について平均した平均値を示す。

４ＥＴ－０１－０２１は、０．１４２の脳対血漿比（Ｂ：Ｐ比＝０．１４２）を、以下の表１６に示されるように、３．０ｍｇ／ｋｇでのマウスにおけるＰＯ投薬の２時間後に示す。

生物学的実施例８
インビボ効力試験－ＩＬ－６誘起しかめ顔試験
図４は、ＩＬ－６誘起しかめ顔試験における化合物の評価を示す。これらの実験では、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＩＣＲ）マウスを使用した。マウスは、ダラスのテキサス大学において学内で繁殖させ、１２～２４週齢で使用した。マウスを、開放可能な上部を有する約４×６インチサイズのプレキシガラスボックスに馴化させた。馴化を２日間にわたって行い、動物をボックスに少なくとも３０分間曝露した。盲検化された観察者が、Ｍｏｇｉｌ及び共同研究者によって以前に記載された方法（Ｌａｎｇｆｏｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｄｉｎｇ ｏｆ ｆａｃｉａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ ｏｆ ｐａｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍｏｕｓｅ．Ｎａｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ（２０１０）７：４４７－４４９）を用いてベースラインしかめ顔のスコアリングをした。試験日に、マウスに、インターロイキン６（ヒト組換えＩＬ－６、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）の注射の１時間前に試験化合物を与え、その際、以前に報告されたように、内部足底注入を経て、生理食塩水中の０．１ｎｇの用量で投与した（Ｍｏｙ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ＭＮＫ－ｅＩＦ４Ｅ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ａｘｉｓ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ Ｉｎｊｕｒｙ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｔｈｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐａｉｎ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２０１７）３７：７４８１－７４９９）。試験化合物を、マウス用に構築された可撓性経口胃管栄養カニューレを介して経口（ＰＯ）投与した。４ＥＴ－０１－０２１（１０．０、３．０、及び１．０ｍｇ／ｋｇ）及び４ＥＴ－０３－０５２Ｂ（１０．０ｍｇ／ｋｇ）は、マウスにおけるＩＬ－６誘起しかめ顔試験において有効である。図５は、ＩＬ－６誘起しかめ顔試験における効果の大きさの比較を示す。１時間及び３時間の時点のしかめ顔スコアの合計からベースラインしかめ顔スコアを差し引くことによって、マウス当たりの効果の大きさを計算した。４ＥＴ－０１－０２１及び４ＥＴ－０３－０５２Ｂは、ＩＬ－６誘起しかめ顔試験において統計的に有意な効果サイズを有する。図６は、４ＥＴ－０１－０２１の用量に対するＩＬ－６誘起しかめ顔試験における効果量を示すグラフである。４ＥＴ－０１－０２１は、０．４ｍｇ／ｋｇのＥＤ_５０を有する。

生物学的実施例９
異なる組織におけるｅＩＦ４Ｅリン酸化のインビボ測定
図７Ａ～図７Ｐは、４ＥＴ－０１－０２１を投与したマウス由来の組織におけるウェスタンブロット分析を示す。４ＥＴ－０１－０２１（ＰＯ、１０ｍｇ／ｋｇ）で処理されたマウスは、ＤＲＧ、坐骨神経、及び脾臓において、投与後２時間又は４時間（第２の治療群、「挙動」、「Ｂｅｈ」と印を付けた）でｅＩＦ４Ｅリン酸化の有意な阻害を示した。しかしながら、４ＥＴ－０１－０２１は、皮質からの脳組織のウェスタンブロット分析によって決定されるように、脳におけるｅＩＦ４Ｅのリン酸化を最小限に阻害した。

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年６月３０日に出願された、米国特許仮出願第６３／０４６，３２５号の優先権の利益を主張し、その出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
（政府の利益についての陳述）
本発明は、国立衛生研究所；国立神経疾患・脳卒中研究所によって授与された１Ｕ４４ＮＳ１１５６９２－０１の助成金の下で政府の支援によりなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。

生物学的実施例９
異なる組織におけるｅＩＦ４Ｅリン酸化のインビボ測定
図７Ａ～図７Ｐは、４ＥＴ－０１－０２１を投与したマウス由来の組織におけるウェスタンブロット分析を示す。４ＥＴ－０１－０２１（ＰＯ、１０ｍｇ／ｋｇ）で処理されたマウスは、ＤＲＧ、坐骨神経、及び脾臓において、投与後２時間又は４時間（第２の治療群、「挙動」、「Ｂｅｈ」と印を付けた）でｅＩＦ４Ｅリン酸化の有意な阻害を示した。しかしながら、４ＥＴ－０１－０２１は、皮質からの脳組織のウェスタンブロット分析によって決定されるように、脳におけるｅＩＦ４Ｅのリン酸化を最小限に阻害した。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
以下の構造（ＩＩ）：


を有する化合物であって、式中、
Ｒ ^１ａ が、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル又はアリールであり、
Ｒ ^１ｂ が、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル又はアリールであるか、
あるいは、Ｒ ^１ａ 及びＲ ^１ｂ が、それらの両方が結合している炭素と一緒に結合して、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールを形成しており、
Ｒ ^２ が、－ＮＨＲ ^３ａ 、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ ^３ｂ 、－ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ ^３ｂ 、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^３ｃ であり、
Ｒ ^３ａ が、水素、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、又はＣ _３ ～Ｃ _６ シクロアルキルであり、これらの各々が、ヒドロキシル、Ｃ _３ ～Ｃ _６ シクロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ） _２ ＣＨ _３ 、ヘテロシクリル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^３ｄ ）Ｒ ^３ｄ 、又は－Ｎ（Ｒ ^３ｄ ）Ｒ ^３ｄ からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ ^３ｂ が、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、Ｃ _３ ～Ｃ _６ シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、これらの各々が、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、Ｃ _３ ～Ｃ _６ シクロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ） _２ ＣＨ _３ 、－Ｎ（Ｒ ^３ｄ ）Ｒ ^３ｄ 、ヘテロシクリル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^３ｄ ）Ｒ ^３ｄ 、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ _３ 、－ＣＨ _２ Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ ^３ｃ が、－Ｎ（Ｒ ^３ｄ ）Ｒ ^３ｄ 又はヘテロシクリルであり、
Ｒ ^３ｄ が、出現ごとに独立して、水素、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、又はＣ _３ ～Ｃ _６ シクロアルキルであり、
Ｌが、－ＮＨ－又は－ＣＨ _２ ＮＨ－であり、
ＸがＮであり、ＹがＣＨであるか、又はＸがＣＨであり、ＹがＮであり、
但し、
Ｒ ^１ａ 及びＲ ^１ｂ が両方とも－ＣＨ _３ であるとき、又はＲ ^１ａ 及びＲ ^１ｂ が結合して５員若しくは６員のシクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成するとき、Ｒ ^２ が、以下の構造：
－ＮＨ _２ 又は


を有さない、化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグ。
（項目２）
Ｒ ^１ａ がＣ _１ ～Ｃ _６ アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ ^１ａ がメチルである、項目１又は２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ ^１ａ がアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ ^１ａ がフェニルである、項目１又は４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ ^１ｂ がＣ _１ ～Ｃ _６ アルキルである、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ^１ｂ がメチルである、項目１～６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ^１ａ 及びＲ ^１ｂ が、それらの両方が結合している炭素と一緒に結合して、シクロアルキルを形成する、項目１に記載の化合物。
（項目９）
前記シクロアルキルが、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ ^１ａ 及びＲ ^１ｂ が、それらの両方が結合している炭素と一緒結合して、シクロアルケニルを形成する、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
前記シクロアルケニルが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ^１ａ 及びＲ ^１ｂ が、それらの両方が結合している炭素と一緒に結合して、ヘテロシクリルを形成する、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ^１ａ 及びＲ ^１ｂ が、それらの両方が結合している炭素と一緒に結合して、アリールを形成する、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ ^１ａ 及びＲ ^１ｂ が、それらの両方が結合している炭素と一緒に結合して、ヘテロアリールを形成する、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
前記化合物が、以下の構造：


のうちの１つ、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを有し、式中、


が、二重結合又は単結合を示し、
Ｒ ^４ が、出現ごとに独立して、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、Ｃ _３ ～Ｃ _６ シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、－ＮＨＳ（Ｏ） _２ ＣＨ _３ 、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、
あるいは、２個のＲ ^４ が、それらの両方が結合している炭素と一緒に結合して、シクロアルキルを形成し、
Ｗが、Ｎ又はＯであり、
Ｚが、Ｃ又はＯであり、
ｎが、０、１、２、３又は４である、項目１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
ｎが０、１、又は２である、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ^２ が－ＮＨＲ ^３ａ である、項目１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ^２ が、以下の構造：


のうちの１つを有する、項目１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ ^２ が－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ ^３ｂ である、項目１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ ^２ が、以下の構造：


のうちの１つを有する、項目１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ ^２ が－ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ ^３ｂ である、項目１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ ^２ が、以下の構造：


を有する、項目１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ ^２ が－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^３ｃ である、項目１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ ^２ が、以下の構造：


のうちの１つを有する、項目１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ ^２ が、以下の構造：


のうちの１つを有する、項目１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ ^２ が、以下の構造：


のうちの１つを有する、項目１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
ＸがＣＨであり、ＹがＮである、項目１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
ＸがＮであり、ＹがＣＨである、項目１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
Ｌが－ＮＨ－である、項目１～２８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０）
Ｌが－ＣＨ _２ ＮＨ－である、項目１～２８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
前記化合物が、表１から選択されるか、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグである、項目１～３０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
項目１～３１のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と、を含む、医薬組成物。
（項目３３）
疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の項目１～３２のいずれか一項に記載の化合物又は項目３２に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
（項目３４）
前記障害が神経因性疼痛である、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記疾患又は障害が、ハンチントン病、アルツハイマー病、高脂肪誘発性肥満、脆弱Ｘ症候群、狼瘡、Ｃｏｖｉｄ１９関連の急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、又はウイルス誘発性疼痛である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
神経因性疼痛を治療するための方法であって、治療有効量の以下の構造（ＩＩ）：


を有する化合物であって、式中、
Ｒ ^１ａ が、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル又はアリールであり、
Ｒ ^１ｂ が、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル又はアリールであるか、
あるいは、Ｒ ^１ａ 及びＲ ^１ｂ が、それらの両方が結合している炭素と一緒に結合して、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールを形成しており、
Ｒ ^２ が、ヘテロシクリル、－ＮＨＲ ^３ａ 、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ ^３ｂ 、－ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ ^３ｂ 、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^３ｃ であり、
Ｒ ^３ａ が、水素、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、又はＣ _３ ～Ｃ _６ シクロアルキルであり、これらの各々が、ヒドロキシル、Ｃ _３ ～Ｃ _６ シクロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ） _２ ＣＨ _３ 、ヘテロシクリル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^３ｄ ）Ｒ ^３ｄ 、又は－Ｎ（Ｒ ^３ｄ ）Ｒ ^３ｄ からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ ^３ｂ が、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、Ｃ _３ ～Ｃ _６ シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、これらの各々が、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、Ｃ _３ ～Ｃ _６ シクロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ） _２ ＣＨ _３ 、－Ｎ（Ｒ ^３ｄ ）Ｒ ^３ｄ 、ヘテロシクリル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^３ｄ ）Ｒ ^３ｄ 、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ _３ 、－ＣＨ _２ Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ ^３ｃ が、－Ｎ（Ｒ ^３ｄ ）Ｒ ^３ｄ 又はヘテロシクリルであり、
Ｒ ^３ｄ が、出現ごとに独立して、水素、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、又はＣ _３ ～Ｃ _６ シクロアルキルであり、
Ｌが、－ＮＨ－又は－ＣＨ _２ ＮＨ－であり、
ＸがＮであり、ＹがＣＨであるか、又はＸがＣＨであり、ＹがＮである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
（項目３７）
神経因性疼痛を治療するための方法であって、治療有効量の表１からの化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。

Claims (37)

1. 以下の構造（ＩＩ）：
   

   

   
   を有する化合物であって、式中、
   Ｒ^１ａが、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はアリールであり、
   Ｒ^１ｂが、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はアリールであるか、
   あるいは、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂが、それらの両方が結合している炭素と一緒に結合して、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールを形成しており、
   Ｒ^２が、－ＮＨＲ^３ａ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^３ｂ、－ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ^３ｂ、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３ｃであり、
   Ｒ^３ａが、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、又はＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルであり、これらの各々が、ヒドロキシル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３、ヘテロシクリル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ｄ）Ｒ^３ｄ、又は－Ｎ（Ｒ^３ｄ）Ｒ^３ｄからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
   Ｒ^３ｂが、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、これらの各々が、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３、－Ｎ（Ｒ^３ｄ）Ｒ^３ｄ、ヘテロシクリル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ｄ）Ｒ^３ｄ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
   Ｒ^３ｃが、－Ｎ（Ｒ^３ｄ）Ｒ^３ｄ又はヘテロシクリルであり、
   Ｒ^３ｄが、出現ごとに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、又はＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルであり、
   Ｌが、－ＮＨ－又は－ＣＨ_２ＮＨ－であり、
   ＸがＮであり、ＹがＣＨであるか、又はＸがＣＨであり、ＹがＮであり、
   但し、
   Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂが両方とも－ＣＨ_３であるとき、又はＲ^１ａ及びＲ^１ｂが結合して５員若しくは６員のシクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成するとき、Ｒ^２が、以下の構造：
   －ＮＨ_２又は
   

   

   
   を有さない、化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグ。
2. Ｒ^１ａがＣ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１ａがメチルである、請求項１又は２に記載の化合物。
4. Ｒ^１ａがアリールである、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^１ａがフェニルである、請求項１又は４に記載の化合物。
6. Ｒ^１ｂがＣ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
7. Ｒ^１ｂがメチルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂが、それらの両方が結合している炭素と一緒に結合して、シクロアルキルを形成する、請求項１に記載の化合物。
9. 前記シクロアルキルが、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項８に記載の化合物。
10. Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂが、それらの両方が結合している炭素と一緒結合して、シクロアルケニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
11. 前記シクロアルケニルが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルである、請求項１０に記載の化合物。
12. Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂが、それらの両方が結合している炭素と一緒に結合して、ヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載の化合物。
13. Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂが、それらの両方が結合している炭素と一緒に結合して、アリールを形成する、請求項１に記載の化合物。
14. Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂが、それらの両方が結合している炭素と一緒に結合して、ヘテロアリールを形成する、請求項１に記載の化合物。
15. 前記化合物が、以下の構造：
    

    

    
    のうちの１つ、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを有し、式中、
    

    

    
    が、二重結合又は単結合を示し、
    Ｒ^４が、出現ごとに独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、
    あるいは、２個のＲ^４が、それらの両方が結合している炭素と一緒に結合して、シクロアルキルを形成し、
    Ｗが、Ｎ又はＯであり、
    Ｚが、Ｃ又はＯであり、
    ｎが、０、１、２、３又は４である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
16. ｎが０、１、又は２である、請求項１５に記載の化合物。
17. Ｒ^２が－ＮＨＲ^３ａである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
18. Ｒ^２が、以下の構造：
    

    

    
    のうちの１つを有する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
19. Ｒ^２が－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^３ｂである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
20. Ｒ^２が、以下の構造：
    

    

    
    のうちの１つを有する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
21. Ｒ^２が－ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ^３ｂである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
22. Ｒ^２が、以下の構造：
    

    

    
    を有する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
23. Ｒ^２が－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３ｃである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
24. Ｒ^２が、以下の構造：
    

    

    
    のうちの１つを有する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
25. Ｒ^２が、以下の構造：
    

    

    
    のうちの１つを有する、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
26. Ｒ^２が、以下の構造：
    

    

    
    のうちの１つを有する、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
27. ＸがＣＨであり、ＹがＮである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
28. ＸがＮであり、ＹがＣＨである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
29. Ｌが－ＮＨ－である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物。
30. Ｌが－ＣＨ_２ＮＨ－である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物。
31. 前記化合物が、表１から選択されるか、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグである、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物。
32. 請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と、を含む、医薬組成物。
33. 疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３２に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
34. 前記障害が神経因性疼痛である、請求項３３に記載の方法。
35. 前記疾患又は障害が、ハンチントン病、アルツハイマー病、高脂肪誘発性肥満、脆弱Ｘ症候群、狼瘡、Ｃｏｖｉｄ１９関連の急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、又はウイルス誘発性疼痛である、請求項３４に記載の方法。
36. 神経因性疼痛を治療するための方法であって、治療有効量の以下の構造（ＩＩ）：
    

    

    
    を有する化合物であって、式中、
    Ｒ^１ａが、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はアリールであり、
    Ｒ^１ｂが、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はアリールであるか、
    あるいは、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂが、それらの両方が結合している炭素と一緒に結合して、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールを形成しており、
    Ｒ^２が、ヘテロシクリル、－ＮＨＲ^３ａ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^３ｂ、－ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ^３ｂ、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３ｃであり、
    Ｒ^３ａが、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、又はＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルであり、これらの各々が、ヒドロキシル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３、ヘテロシクリル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ｄ）Ｒ^３ｄ、又は－Ｎ（Ｒ^３ｄ）Ｒ^３ｄからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
    Ｒ^３ｂが、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、これらの各々が、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３、－Ｎ（Ｒ^３ｄ）Ｒ^３ｄ、ヘテロシクリル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ｄ）Ｒ^３ｄ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
    Ｒ^３ｃが、－Ｎ（Ｒ^３ｄ）Ｒ^３ｄ又はヘテロシクリルであり、
    Ｒ^３ｄが、出現ごとに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、又はＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルであり、
    Ｌが、－ＮＨ－又は－ＣＨ_２ＮＨ－であり、
    ＸがＮであり、ＹがＣＨであるか、又はＸがＣＨであり、ＹがＮである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
37. 神経因性疼痛を治療するための方法であって、治療有効量の表１からの化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。

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