JP2023532787A - 結晶形態のウパダシチニブ（ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ）、その調製方法及びその使用 - Google Patents

結晶形態のウパダシチニブ（ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ）、その調製方法及びその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、新規な結晶形態のウパダシチニブ及びその調製工程に関する。本発明はまた、ウパダシチニブ結晶形態を含有する医薬組成物、ＪＡＫ１阻害剤薬物を調製するためのウパダシチニブ結晶形態の使用、ならびに関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎及び乾癬性関節炎を処置するための薬物を調製するためのウパダシチニブ結晶形態の使用に関する。本発明によって提供されるウパダシチニブの結晶形態は、従来技術と比較して１つ又は複数の改善された特性を有し、将来の薬物最適化及び開発のための有意な値を有する。【化１】JPEG2023532787000023.jpg72164【選択図】図１

Description

（技術分野）
本発明は、化学結晶学の分野に関し、特に、ウパダシチニブ（ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ）の新規な結晶形態、その調製方法及び使用に関する。
関節リウマチは、関節及び身体の他の部分において慢性炎症を引き起こし得、永続的な関節損傷及び変形をもたらし得る自己免疫疾患である。治療されない場合、関節リウマチは関節機能の損傷に起因する実質的な障害及び疼痛をもたらし得、最終的にはより短い平均余命をもたらす。クローン病は炎症性腸疾患である。症状には通常、腹痛、下痢、発熱、体重減少がある。この疾患を有する患者は、結腸癌のリスクが高い。潰瘍性大腸炎は、結腸及び直腸の炎症及び潰瘍を引き起こす慢性疾患である。主な症状は、腹痛及び血便を伴う下痢である。症状は通常緩徐に進行し、重症度は様々である。アトピー性皮膚炎の一般的な症状には、かゆみ、発赤、及び皮膚のひび割れが含まれる。アトピー性皮膚炎の患者は、枯草熱及び喘息も有し得る。乾癬性関節炎は乾癬に関連する炎症性関節症であり、乾癬発疹を伴い、関節及び周囲の軟組織における疼痛、腫脹、圧痛及び硬直、ならびにジスキネジアを伴う。
ヤヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）は免疫炎症性疾患の標的であり、その阻害剤は、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、乾癬性関節炎などの免疫炎症性疾患の治療に有益である。
ウパダシチニブは、ＡｂｂＶｉｅによって開発された第二世代経口ＪＡＫ１阻害剤であり、ＪＡＫ１に対する高阻害選択性を有する。ウパダシチニブの化学名は、（３Ｓ，４Ｒ）－３－エチル－４－（３Ｈ－イミダゾ［ｌ，２－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピラジン－８－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－ｌ－カルボキサミドであり、構造は以下のとおりである：
結晶形態は、その構成成分が高度に秩序化された微細構造に配置され、全方向に延在する結晶格子を形成する固体材料である。化合物は、１つ又は複数の塩、結晶形態、又は共結晶で存在し得るが、それらの存在及び特性は確実に予測することはできない。異なる結晶形態の原薬は異なる物理化学的特性を有し、これは、薬物のインビボでの溶解及び吸収に影響を及ぼし得、そして薬物の臨床的有効性及び安全性にある程度さらに影響を及ぼす。特に、いくつかの難可溶性経口固体又は半固体剤形では、結晶形態が製剤の性能にとって重要であり得る。加えて、結晶形態の物理的特性は、製造プロセスにとって重要であり得る。例えば、ある多形体は、溶媒和物形成を起こしやすいか、又は不十分な不純物除去能力を有する可能性がある。したがって、多型は、薬物研究及び薬物品質管理の重要な部分である。
非晶質形態は、長距離秩序を有さない非結晶性材料である。典型的には、非晶質形態が広い「ハロ（ｈａｌｏ）」ＸＲＰＤパターンを示す。アモルファス固体中の分子は、ランダムに配置される。非晶質原薬の熱力学的安定性が低いため、製造工程及び貯蔵中に結晶変態する傾向がある。安定性が不十分な非晶質原薬は薬物のバイオアベイラビリティ、溶解速度などの変化をもたらし、その結果、薬物の臨床的有効性に変化をもたらす可能性がある。
「ＦＤＡ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ－Ｃｒｙｓｔａｌｓ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ」によれば、薬学的共結晶は、非イオン結合及び非共有結合によって結合される、同じ結晶格子中の２つ以上の異なる分子（そのうちの１つはＡＰＩである）から構成される結晶。医薬共結晶の１つの利点は、製剤のバイオアベイラビリティ及び安定性を高めることである。共結晶の別の利点は、それらが塩形成のための前提条件であるイオン化可能な官能基を欠くＡＰＩのためのより良好な固体形態を生成することである。コハク酸及びアジピン酸は、両方とも、一般に安全と認められている（ＧＲＡＳ）及びＦＤＡ不活性成分データベースに列挙されており、コハク酸及びアジピン酸が安全な薬学的共結晶形成剤であることを示している。
ＷＯ２０１７０６６７７５Ａ１は、ウパダシチニブ遊離形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、非晶質及びそれらの塩を開示している。この特許出願は、形態Ａ及び形態Ｂが不十分な結晶性及び安定性を有し、容易に脱水して非晶質にすることができることを開示している。形態Ｄは、低水分活性でのみ得ることができる。加えて、形態Ｄの結晶化プロセスは、遅く、繰り返すことが困難である。形態Ｄは、高い水分活性で形態Ｃに変換される。ＷＯ２０１７０６６７７５Ａ１に開示されているウパダシチニブ遊離形態の他の形態と比較して、形態Ｃはより良好な特性を有する。しかし、再現性が悪いという欠点があり、溶液から結晶化させることが困難である。
ＷＯ２０２００６３９３９Ａ１は、ウパダシチニブの酢酸溶媒和物（形態ＣＳＩ）を開示している。ＷＯ２０２０１１５２１３Ａ１は、形態ＡＨＯＡＣが形態ＣＳＩと同じで形態ＡＨＯＡＣ／ＢＨＯＡＣの酢酸溶媒和物を開示している。本発明の発明者らは、酢酸溶媒和物の安定性が乏しく、酢酸溶媒和物が医薬開発の要件を満たさないことを見出した。
従来技術の欠点を克服するために、ウパダシチニブを含有する薬物の開発のために、薬学的要件を満たす結晶形態が依然として必要とされている。本発明の発明者らは、驚くべきことに、ウパダシチニブの結晶形態ＣＳＶＩ及び結晶形態ＣＳＶＩＩを発見し、これは、溶解性、吸湿性、精製能力、安定性、接着性、圧縮性、流動性、インビトロ及びインビボ溶解性、ならびにバイオアベイラビリティなどの少なくとも１つの態様において利点を有する。特に、結晶形態ＣＳＶＩ及び結晶形態ＣＳＶＩＩは、良好な溶解性、良好な安定性、高い溶解性、及び安全な共結晶形成剤を有し、これは、従来技術に存在する問題を解決し、ウパダシチニブを含有する薬物の開発に非常に重要である。
本発明は、ウパダシチニブの新規な結晶形態、その調製方法、医薬組成物及び使用を提供することである。
本発明の目的によれば、ウパダシチニブのコハク酸共結晶形態ＣＳＶＩ（以下、形態ＣＳＶＩと称する）が提供される。
本発明の一態様によれば、形態ＣＳＶＩのＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線を使用して、４．７°±０．２°、６．２°±０．２°及び２２．７°±０．２°の２θ値で、１つ又は２つ又は３つの特徴的ピークを示す。好ましくは、形態ＣＳＶＩのＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線を用いて、４．７°±０．２°、６．２°±０．２°及び２２．７°±０．２°の２θ値で特徴的なピークを示す。
さらに、形態ＣＳＶＩのＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線を用いて、１５．８°±０．２°、１７．３°±０．２°及び２３．５°±０．２°の２θ値で、１つ又は２つ又は３つの特徴的なピークを示す。好ましくは、形態ＣＳＶＩのＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線を用いて、１５．８°±０．２°、１７．３°±０．２°及び２３．５°±０．２°の２θ値で特徴的なピークを示す。
さらに、形態ＣＳＶＩのＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線を使用して、１１．１°±０．２°、１４．１°±０．２°及び１３．１°±０．２°の２θ値で、１つ又は２つ又は３つの特徴的なピークを示す。好ましくは、形態ＣＳＶＩのＸ線粉末回折パターンがＣｕＫα放射線を用いて、１１．１°±０．２°、１４．１°±０．２°及び１３．１°±０．２°の２θ値で特徴的なピークを示す。
本発明の別の態様によれば、形態ＣＳＶＩのＸ線粉末回折パターンは、２θ値が４．７°±０．２°、６．２°±０．２°、２２．７°±０．２°、１５．８°±０．２°、１７．３°±０．２°、２３．５°±０．２°、１１．１°±０．２°、１４．１°±０．２°、１３．１°±０．２°、２０．２°±０．２°、１６．２°±０．２°、２１．３°±０．２°でＣｕＫα線を用いたＸ線粉末回折パターンを示す。好ましくは、形態ＣＳＶＩのＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線を用いて、４．７°±０．２°、６．２°±０．２°、２２．７°±０．２°、１５．８°±０．２°及び１４．１°±０．２°の２θ値で特徴的なピークを示す。
いかなる限定も示唆されないが、形態ＣＳＶＩのＸ線粉末回折パターンは実質的に図１に示されるとおりである。
これに限定されるものではないが、形態ＣＳＶＩの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線は、実質的に図２に示されるとおりであり、これは１００℃に加熱した場合の１．２％の重量減少を示す。
何ら限定されるものではないが、形態ＣＳＶＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、実質的に図３に示されるとおりであり、これは約１２４℃に加熱されたときに吸熱ピークを示す。
限定されるものではないが、形態ＣＳＶＩにおけるコハク酸とウパダシチニブのモル比は、０．４：１～１．１：１、好ましくは０．５：１～１：１である。
本発明の目的によれば、形態ＣＳＶＩを調製するためのプロセスも提供される。この方法は、
１）ウパダシチニブ及びコハク酸をエステル及びエーテルの混合物に添加し、撹拌して形態ＣＳＶＩを得る工程、又は
２）ウパダシチニブ及びコハク酸をエーテル、アルコール、水及びアルカンの混合物又はアルコール及びアルカンの混合物に添加し、撹拌して形態ＣＳＶＩを得る工程、を含む。
さらに、前記エステルは、好ましくは酢酸イソプロピルであり、前記エーテルは、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルであり、前記アルコールは、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、イソブタノール又はｎ－ブタノールであり、前記アルカンは、ｎ－ヘプタンである。
さらに、方法１）において、ウパダシチニブ及びアジピン酸を１：１～１：３のモル比で添加した。前記エステル／エーテルの体積比は、１：１～１：３である。前記撹拌温度は、好ましくは０℃～５０℃である。前記撹拌の時間は、好ましくは１２時間を超える。
さらに、方法２）において、ウパダシチニブ及びアジピン酸を１：０．６～１：２のモル比で添加した。
本発明の形態ＣＳＶＩは、以下の利点を有する：
（１）従来技術と比較して、形態ＣＳＶＩは、より高い溶解度を有する。特に、ＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦ及びｐＨ＝７．４ＰＢＳにおいて、形態ＣＳＶＩの溶解度は、従来技術の形態Ｃの溶解度の４～８倍である。
より高い溶解度は、薬物のインビボ吸収及びバイオアベイラビリティを改善し、したがって薬物の有効性を改善するために有益である。加えて、より高い溶解性のために、有効性に影響を及ぼすことなく薬物用量を減少させることが可能であり、それによって、薬物の副作用を減少させ、薬物の安全性を改善する。
（２）本発明の形態ＣＳＶＩ原薬は、良好な安定性を有する。形態ＣＳＶＩ原薬の結晶状態は、４０℃／７５％ＲＨ（相対湿度）の条件下で保存した場合、少なくとも６ヶ月間は変化しない。ＣＳＶＩ原薬の結晶状態は、６０℃／７５％ＲＨ（密封）の条件下で保存した場合、少なくとも１ヶ月間は変化しない。化学的純度は９９．８％を超え、貯蔵中、実質的に変化しないままである。形態ＣＳＶＩを賦形剤と混合して製剤とし、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で保存した後、形態ＣＳＶＩ製剤の結晶状態は少なくとも３ヶ月間変化しない。製剤中の原薬の化学的純度は９９．８％を超え、保存中は実質的に変化しない。
加速及びストレス条件下での原薬及び生成物の良好な安定性は、医薬品開発にとって非常に重要である。原薬は、貯蔵、輸送、製造過程において、季節、地域の気候、天候の違いに起因する高温多湿状態を経る。形態ＣＳＶＩの原薬及び製剤はこれらのストレス条件下で良好な安定性を有し、これは、結晶変換による薬物品質への影響又は薬物貯蔵中の純度の低下を回避するのに有益である。
原薬の物理的及び化学的安定性が良好であることにより、製造及び保存中に結晶転移が起こらず、不純物も生成しないことが保証される。形態ＣＳＶＩは、良好な物理的及び化学的安定性を有し、原薬及び製剤の一貫した制御可能な品質を保証し、品質変化、バイオアベイラビリティの変化、結晶変換又は不純物生成によって引き起こされる毒性及び副作用を最小限に抑える。
（３）従来技術と比較して、形態ＣＳＶＩ製剤は、より良好なインビトロ溶解を有する。０．１Ｎ ＨＣｌ中、３０分での形態ＣＳＶＩ製剤の溶解は８５％までであり、急速溶解の基準を満たす。０．１Ｎ ＨＣｌにおいて、形態ＣＳＶＩ（ＣＳＶＩ剤）製剤の溶解速度は、形態Ｃ製剤の溶解速度よりも高い。形態ＣＳＶＩが生体内での生物学的利用能において形態Ｃ製剤よりも有利であると推測される。
薬物の溶解は、薬物吸収の前提条件である。異なる結晶形態の薬物は異なるｉｎ ｖｉｖｏ溶解動態を引き起こす可能性があり、最終的には異なる臨床的有効性をもたらす。「ＢＣＳ（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）ガイドライン」によれば、インビトロ溶出試験は、生成物のインビボ性能を予測するための有用なツールである。本発明によって提供される形態ＣＳＶＩ薬物生成物の良好なインビトロ溶解は、より高いインビボ吸収、より良好なインビボ曝露をもたらし、それによって薬物のバイオアベイラビリティ及び有効性を改善し得る。形態ＣＳＶＩ原薬のより高い固有溶解速度は投与後迅速に血漿中のピーク濃度を達成し、したがって迅速な薬物作用を確実にするために薬物にとって有益である。
本発明の目的によれば、ウパダシチニブのアジピン酸共結晶形態ＣＳＶＩＩ（以下、形態ＣＳＶＩＩと称する）が提供される。
本発明の一態様によれば、形態ＣＳＶＩＩのＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線を使用して、４．８°±０．２°、６．０°±０．２°及び２２．４°±０．２°の２θ値で、１つ又は２つ又は３つの特徴的ピークを示す。好ましくは、形態ＣＳＶＩＩのＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線を用いて、４．８°±０．２°、６．０°±０．２°及び２２．４°±０．２°の２θ値で特徴的なピークを示す。
さらに、形態ＣＳＶＩＩのＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線を用いて、２１．１°±０．２°、１５．４°±０．２°及び１６．２°±０．２°の２θ値で、１つ又は２つ又は３つの特徴的なピークを示す。好ましくは、形態ＣＳＶＩＩのＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線を用いて、２１．１°±０．２°、１５．４°±０．２°及び１６．２°±０．２°の２θ値で特徴的なピークを示す。
さらに、形態ＣＳＶＩＩのＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線を用いて、２５．４°±０．２°、１２．８°±０．２°及び２０．２°±０．２°の２θ値で、１つ又は２つ又は３つの特徴的なピークを示す。好ましくは、ＣＳＶＩＩのＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線を用いて、２５．４°±０．２°、１２．８°±０．２°及び２０．２°±０．２°の２θ値で特徴的なピークを示す。
本発明の別の態様によれば、形態ＣＳＶＩＩのＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線を用いて、４．８°±０．２°、６．０°±０．２°、２２．４°±０．２°、２１．１°±０．２°、１５．４°±０．２°、１６．２°±０．２°、２５．４°±０．２°、１２．８°±０．２°、２０．２°±０．２°、１７．４°±０．２°、及び２１．７°±０．２°の２θ値で、３つ又は４つ又は５つ又は６つ又は７つ又は８つ又は９つ又は１０又は１１の特徴的なピークを示す。
いかなる限定も意味しないが、形態ＣＳＶＩＩのＸ線粉末回折パターンは、実質的に図６に示されるとおりである。
これに限定されるものではないが、形態ＣＳＶＩＩのＴＧＡ曲線は、実質的に図８に示すとおりであり、１００℃に加熱した場合の０．１％の重量減少を示す。
いかなる限定も意味しないが、形態ＣＳＶＩＩのＤＳＣ曲線は、実質的に図９に示されるとおりであり、これは約１０５℃に加熱された場合に吸熱ピークを示す。
限定されるものではないが、形態ＣＳＶＩＩにおけるアジピン酸とウパダシチニブのモル比は、０．４：１～１．１：１、好ましくは０．５：１～１：１である。
本発明の目的によれば、形態ＣＳＶＩＩを調製するためのプロセスも提供される。本方法は、１）ウパダシチニブ及びアジピン酸をエステル及びエーテルの混合物に添加し、撹拌して形態ＣＳＶＩＩを得る工程、又は、２）アルコールとアルカンの混合物にウパダシチニブとアジピン酸を加え、撹拌し、単離し、次いで乾燥して、形態ＣＳＶＩＩを得る工程、を含む。
さらに、前記エステルは、酢酸イソプロピルであり、前記エーテルは、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルであり、前記アルコールは、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール又はイソブタノールであり、前記アルカンは、ｎ－ヘプタンである。
さらに、方法１）において、ウパダシチニブ及びアジピン酸を１：１～１：３のモル比で添加した。前記エステル／エーテルの体積比は、１：１～１：１０である。前記撹拌温度は、好ましくは０℃～５０℃である。前記撹拌の時間は、好ましくは１２時間を超える。
さらに、方法２）において、ウパダシチニブ及びアジピン酸を１：０．６～１：２のモル比で添加した。前記真空乾燥の温度は、好ましくは４０℃～８０℃である。
本発明の形態ＣＳＶＩＩは、以下の利点を有する：
（１）従来技術と比較して、形態ＣＳＶＩＩは、より高い溶解度を有する。特に、ＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦ及びｐＨ＝７．４ ＰＢＳにおいて、形態ＣＳＶＩＩの溶解度は、従来技術の形態Ｃの溶解度の４～８倍である。
より高い溶解度は、薬物のインビボ吸収及びバイオアベイラビリティを改善し、したがって薬物の有効性を改善するために有益である。加えて、より高い溶解性のために、有効性に影響を及ぼすことなく薬物用量を減少させることが可能であり、それによって、薬物の副作用を減少させ、薬物の安全性を改善する。
（２）本発明の形態ＣＳＶＩＩ原薬は、良好な安定性を有する。形態ＣＳＶＩＩ原薬の結晶状態は、２５℃／６０％ＲＨの条件下で保存した場合、少なくとも６ヶ月間は変化しない。形態ＣＳＶＩＩ原薬の結晶状態は、４０℃／７５％ＲＨ（密封）の条件下で保存した場合、少なくとも６ヶ月間は変化しない。６０℃／７５％ＲＨ（密封）の条件下で保存した場合、形態ＣＳＶＩＩ原薬は少なくとも１ヶ月間は変化しない。化学的純度は９９．９％を超え、貯蔵中、実質的に変化しないままである。形態ＣＳＶＩＩを賦形剤と混合して製剤とし、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で保存した後、形態ＣＳＶＩＩ製剤の結晶状態は少なくとも３ヶ月間変化しない。製剤中の原薬の化学的純度は、保存中、実質的に変化しないままである。
加速及びストレス条件下での原薬及び生成物の良好な安定性は、医薬品開発にとって非常に重要である。原薬は、貯蔵、輸送、製造過程において、季節、地域の気候、天候に起因する高温多湿状態を経る。形態ＣＳＶＩＩはこれらのストレス条件下で良好な安定性を有し、これは、結晶変換による薬物品質への影響又は薬物貯蔵中の純度の低下を回避するのに有益である。
原薬の物理的及び化学的安定性が良好であることにより、製造及び保存中に結晶転移が起こらず、不純物も生成しないことが保証される。形態ＣＳＶＩＩは、良好な物理的及び化学的安定性を有し、原薬及び製剤の一貫した制御可能な品質を保証し、品質変化、バイオアベイラビリティの変化、結晶変換又は不純物生成によって引き起こされる毒性及び副作用を最小限に抑える。
（３）従来技術と比較して、形態ＣＳＶＩＩは、より良好なインビトロ溶解を有する。０．１ＮのＨＣｌ中では、３０分での形態ＣＳＶＩＩ製剤の溶解が８５％までであり、急速溶解の基準を満たす。０．１ＮＨＣｌ及びｐＨ６．８ ＰＢＳにおいて、形態ＣＳＶＩＩ製剤の溶解速度は、形態Ｃ製剤の溶解速度よりも高い。形態ＣＳＶＩＩが形態Ｃ製剤と比較してインビボでのバイオアベイラビリティの利点を有すると推測される。
薬物の溶解は、薬物吸収の前提条件である。異なる結晶形態の薬物は、異なるｉｎ ｖｉｖｏ溶解動態をもたらし得、最終的には異なる臨床的有効性をもたらす。「ＢＣＳ（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）ガイドライン」によれば、インビトロ溶出試験は、生成物のインビボ性能を予測するための有用なツールである。本発明によって提供される形態ＣＳＶＩＩ薬物生成物の良好なインビトロ溶解は、より高いインビボ吸収、及びより良好なインビボ曝露をもたらし、それによって薬物のバイオアベイラビリティ及び有効性を改善し得る。形態ＣＳＶＩＩ原薬のより高い固有溶解速度は、投与後迅速に血漿中のピーク濃度を達成し、したがって迅速な薬物作用を確実にするために、薬物にとって有益である。
本発明の目的によれば、医薬組成物が提供され、前記医薬組成物は、治療有効量の形態ＣＳＶＩ又は形態ＣＳＶＩＩ及び薬学的に許容される賦形剤を含む。
さらに、本発明は、ＪＡＫ１阻害薬を調製するための形態ＣＳＶＩ又は形態ＣＳＶＩＩの使用も提供する。
さらに、本発明は、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎及び乾癬性関節炎を治療するための薬物を調製するための、形態ＣＳＶＩ又は形態ＣＳＶＩＩの使用も提供する。
本発明において、前記「室温」は、特定の温度ではなく、１０～３０℃の温度範囲である。
本発明において、前記「攪拌」は、磁力攪拌又は機械攪拌などの従来の方法を用いて行い、攪拌速度は５０～１８００ｒ／ｍｉｎ、好ましくは磁力攪拌速度は、３００～９００ｒ／ｍｉｎ、機械攪拌速度は１００～３００ｒ／ｍｉｎである。
前記「乾燥」は、室温又はより高い温度で達成される。乾燥温度は、室温～約８０℃、又は６０℃、又は５０℃、又は４０℃である。乾燥時間は、２～４８時間、又は一晩とすることができる。乾燥は、ヒュームフード、強制空気対流式オーブン又は真空オーブン中で達成される。
前記「特徴的ピーク」は、結晶を区別するために使用される代表的な回折ピークを指し、通常、ＣｕＫα放射線を使用して±０．２°の偏差を有することができる。
「水で飽和された溶媒」は、当技術分野における従来の方法によって調製される。例えば、過剰の水を対応する溶媒と超音波混合し、静置及び相分離後に有機溶媒相を採取する。
本発明において、「結晶」又は「結晶形態」は、本明細書に示されるＸ線回折パターンによって同定される結晶又は結晶形態を指す。当業者は、Ｘ線回折パターン誤差が機器の条件、試料の調製及び試料の純度に依存することを理解することができる。Ｘ線回折パターンにおける回折ピークの相対強度もまた、実験条件によって変化し得る；したがって、回折ピーク強度の次数は、唯一の又は決定的な因子とみなすことはできない。実際、Ｘ線粉末回折パターンにおける回折ピークの相対強度は結晶の好ましい配向に関連し、本明細書に示される回折ピーク強度は例示的なものであり、同一の回折ピーク強度は必要とされない。したがって、本発明の結晶形態は、必ずしも本明細書に示される実施例と全く同じＸ線回折パターンを有する必要はないことが、当業者によって理解されるのであろう。Ｘ線回折パターンが同じ又は類似の特性ピークを有する任意の結晶形態は、本発明の範囲内であるべきである。当業者は、本発明に示されるパターンを未知の結晶形態のパターンと比較して、これらの２つのパターン群が同じ又は異なる結晶形態を反映するかどうかを同定することができる。
いくつかの実施形態において、本発明の形態ＣＳＶＩ及び形態ＣＳＶＩＩは純粋であり、任意の他の結晶形態を実質的に含まない。本発明において、用語「実質的に含まない」は、新規な結晶形態を記載するために使用される場合、新規な結晶形態における他の結晶形態の含有量は、２０％（ｗ／ｗ）未満、具体的には１０％（ｗ／ｗ）未満、より具体的には５％（ｗ／ｗ）未満、さらに具体的には１％（ｗ／ｗ）未満であることを手段する。
本発明において、用語「約」は、重量、回、温度などの測定可能な値に言及する場合、指定量の±１０％、±５％、±１％、±０．５％、又はさらに±０．１％の変動を包含することを意味する。
図１は、形態ＣＳＶＩのＸＲＰＤパターンを示す。
図２は、形態ＣＳＶＩのＴＧＡ曲線を示す。
図３は、形態ＣＳＶＩのＤＳＣ曲線を示す。
図４は、保存前後の形態ＣＳＶＩのＸＲＰＤパターンオーバーレイ（上から下へ：初期、４０℃／７５％ＲＨ（密封）で６ヶ月保存、４０℃／７５％ＲＨ（開放）で６ヶ月保存、６０℃／７５％ＲＨ（密封）で１ヶ月保存）を示す。
図５は、ＤＶＳ前後の形態ＣＳＶＩのＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す（上：初期、下：ＤＶＳ後）。
図６は、実施例９における形態ＣＳＶＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。
図７は、実施例９における形態ＣＳＶＩＩのＴＧＡ曲線を示す。
図８は、実施例１１における形態ＣＳＶＩＩのＴＧＡ曲線を示す。
図９は、実施例１１における形態ＣＳＶＩＩのＤＳＣ曲線を示す。
図１０は、保存前後の形態ＣＳＶＩＩのＸＲＰＤパターンオーバーレイ（上から下へ：初期、２５℃／６０％ＲＨ（密封）で６ヶ月保存、２５℃／６０％ＲＨ（開放）で６ヶ月保存、４０℃／７５％ＲＨ（密封）で６ヶ月保存、６０℃／７５％ＲＨ（密封）で１ヶ月保存）を示す。
図１１は、ＤＶＳ前後の形態ＣＳＶＩＩのＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す（上：初期、下：ＤＶＳ後）。
図１２は、製造プロセス中の形態ＣＳＶＩのＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す（上から下：賦形剤ブレンド、形態ＣＳＶＩ製剤、形態ＣＳＶＩ）。
図１３は、製造プロセス中の形態ＣＳＶＩＩのＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す（上から下：賦形剤ブレンド、形態ＣＳＶＩＩ製剤、形態ＣＳＶＩＩ）。
図１４は、安定性試験（上から下へ：初期、２５℃／６０％ＲＨ（密封、乾燥剤１ｇ）で３ヶ月間保存、４０℃／７５％ＲＨ（密封、乾燥剤１ｇ）で３ヶ月間保存）による形態ＣＳＶＩ製剤のＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す。
図１５は、安定性試験（上から下へ：初期、２５℃／６０％ＲＨ（密封、乾燥剤１ｇ）で３ヶ月間保存、４０℃／７５％ＲＨ（密封、乾燥剤１ｇ）で３ヶ月間保存）による形態ＣＳＶＩＩ製剤のＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す。
図１６は、０．１Ｎ ＨＣｌ中の形態ＣＳＶＩ製剤及び形態Ｃ製剤の溶出曲線を示す。
図１７は、０．１Ｎ ＨＣｌ中の形態ＣＳＶＩＩ製剤及び形態Ｃ製剤の溶出曲線を示す。
図１８は、ｐＨ６．８のＰＢＳにおける形態ＣＳＶＩＩ製剤及び形態Ｃ製剤の溶解曲線を示す。
（詳細な説明）
本発明は、本発明の結晶形態の調製及び使用を詳細に記載する以下の実施例によってさらに説明される。材料及び方法における多くの変更が本発明の範囲から逸脱することなく達成され得ることは、当業者には明らかである。
本発明で使用される略語は以下のように説明される：
ＸＲＰＤ：Ｘ線粉末回折
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
ＴＧＡ：熱重量分析
ＤＶＳ：動的蒸気収着
１Ｈ ＮＭＲ：陽子核磁気共鳴
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＦａＳＳＩＦ：空腹時模擬腸液
ＦｅＳＳＩＦ：Ｆｅｄ－ｓｔａｔｅ模擬腸液
ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水
ＲＰＭ：回転数／分
データ収集に使用される機器及び方法：
本発明におけるＸ線粉末回折パターンは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ Ｘ線粉末回折計によって得られた。本発明のＸ線粉末回折法のパラメータは以下のとおりである：
Ｘ線：Ｃｕ、Ｋα
Ｋα１（Å）：１．５４０６０． Ｋα２（Å）：１．５４４３９
Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０
電圧：３０（ｋＶ）
電流：１０（ｍＡ）
走査範囲（２θ）：３．０度～４０．０度
本発明における熱重量分析（ＴＧＡ）データは、ＴＡ Ｑ５００によって得られた。本発明のＴＧＡ方法のパラメータは以下のとおりである：
加熱速度：１０℃／ｍｉｎ
パージガス：窒素
本発明における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データは、ＴＡ Ｑ２０００によって得られた。本発明のＤＳＣ方法のパラメータは以下のとおりである：
特に指定のない限り、加熱速度： １０℃／分。
パージガス：窒素
動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、ＳＭＳ（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌｔｄ．）内在性ＤＶＳ機器を介して測定される。その制御ソフトウェアはＤＶＳＩｎｔｒｉｎｓｉｃ制御ソフトウェアである。ＤＶＳ試験の典型的なパラメータは以下のとおりである：
温度：２５℃
気体及び流量：Ｎ２、２００ｍＬ／ｍｉｎ
ＲＨ レンジ：０％ＲＨ～９５％ＲＨ
プロトン核磁気共鳴スペクトルデータ（１Ｈ ＮＭＲ）を、ブルカー・アバンスＩＩ ＤＭＸ ４００Ｍ ＨＺ ＮＭＲ分光計から収集した。試料１－５ｍｇを秤量し、０．５ｍＬの重水素化ジメチルスルホキシド又は重水素化メタノールに溶解し、２～１０ｍｇ／ｍＬの濃度の溶液を得た。
本発明によれば、原料として使用されるウパダシチニブ及び／又はその塩は、固体（結晶性又は非晶質）、油、液体形態又は溶液である。好ましくは、原料として用いられるウパダシチニブ及び／又はその塩分は固形物である。
以下の実施例において使用されるウパダシチニブ及び／又はその塩（実施例における出発物質に対応する）は公知の方法、例えば、ＷＯ２０１７０６６７７５Ａ１に開示されている方法によって調製された。特に断りのない限り、以下の実施例を室温で実施した。
実施例１ 形態ＣＳＶＩの調製
ウパダシチニブ１６．９ｍｇ及びコハク酸９．８ｍｇをガラスバイアルに秤量し、水で飽和した酢酸イソプロピル／ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１：２、ｖ／ｖ）０．３ｍＬを加えた。次いで、試料を３５℃のオーブンに移し、約４日間撹拌し、水で飽和した別の０．２ｍＬの酢酸イソプロピル／ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１：２、ｖ／ｖ）を添加した。試料をオーブン中で３５℃でさらに３日間撹拌し、単離後に固体を得た。固体を４０℃／７５％ＲＨ開放条件下で約２日間保存し、次いで形態ＣＳＶＩを得た。形態ＣＳＶＩのＸＲＰＤパターンは実質的に図１に示されるとおりであり、ＸＲＰＤデータは、表１に列挙される。
実施例２ 形態ＣＳＶＩの調製
１．１０８６ｇのウパダシチニブ及び０．５１４０ｇのコハク酸をガラスバイアルに秤量し、１９．５ｍＬのｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／イソプロピルアルコール／水（１０：１：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）を添加した。試料を５℃で５０分間撹拌し、次いで５５．４ｍｇの形態ＣＳＶＩ種（Ｓｅｅｄ）を添加した。５５℃でさらに１７．５時間撹拌した後、試料を４５℃に冷却し、１時間撹拌した。次いで、試料を４０℃に冷却し、１９０分間撹拌した後、３５℃に冷却し、２８０分間撹拌し、２５℃に冷却し、１日間撹拌した。別の１．０ｍＬのｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／イソプロピルアルコール／水（１０：１：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）及び３．０ｍＬのｎ－ヘプタンを加え、試料を２５℃で約４日間撹拌した。さらに５．０ｍＬのｎ－ヘプタンを加え、２５℃でさらに５時間撹拌した後、固体を単離した（上記の全ての手順の温度は、ホットプレート撹拌機によって制御した）。単離された固体を７５℃で約１７．５時間真空乾燥し、４０℃／７５％ＲＨの開放条件下に約５日間置いた後、形態ＣＳＶＩを得た。形態ＣＳＶＩのＴＧＡ曲線は１００℃に加熱した場合に約１．２％の重量減少を示し、これは実質的に図２に示されているとおりである。形態ＣＳＶＩ中のコハク酸対ウパダシチニブのモル比率は、１Ｈ ＮＭＲによって０．７９：１である。
実施例３ 形態ＣＳＶＩの調製
１．０２３６ｇのウパダシチニブ及び０．２７９６ｇのコハク酸を６ｍＬのｎ－プロパノールに溶解し、溶液を６０℃のジャケット反応器に濾過した。約５～１０分間機械的に撹拌した後、１０ｍＬのｎ－ヘプタンをゆっくりと添加した。０．０５００ｇの形態ＣＳＶＩを秤量し、２ｍＬのｎ－ヘプタン中に均一に分散させた。次に、懸濁液を反応器に添加した。システムを６０℃で約１時間エージングし、３５℃（５時間以内）に冷却した。３５℃で約１３時間エージングした後、１８ｍＬのｎ－ヘプタンを１滴ずつ添加し（３時間かかる）、システムをさらに１時間エージングした。システムを５℃（３時間かかる）に冷却し、約１５時間エージングした。ろ過により得られた湿潤ケーキを室温で約９時間乾燥させた後、７５℃のオーブン中で約３８時間真空乾燥させた。乾燥した固体をジェット粉砕し（供給圧力は０．３ＭＰａ、粉砕圧力は０．１ＭＰａ）、７５℃のオーブン中で約２３時間真空乾燥し、次いで形態ＣＳＶＩを得た。形態ＣＳＶＩのＤＳＣ曲線は実質的に図３に示されるとおりであり、１つの吸熱ピークが１２４℃付近（開始温度）に現れる。形態ＣＳＶＩ中のコハン酸対ウパダシチニブのモル比率は、ＨＰＬＣにより０．６３：１である。
実施例４ 形態ＣＳＶＩの調製
１．０２３７ｇのウパダシチニブ及び０．３４１３ｇのコハク酸を６ｍＬのｎ－プロパノールに溶解し、溶液を６０℃のジャケット反応器に濾過した。約５～１０分間機械的に撹拌した後、１０ｍＬのｎ－ヘプタンをゆっくりと添加した。０．０５００ｇの形態ＣＳＶＩを秤量し、次いで２ｍＬのｎ－ヘプタン中に均一に分散させ、次に懸濁液を反応器に添加した。システムを６０℃で約１時間エージングし、３５℃（５時間）に冷却した。３５℃で約１３時間エージングした後、１８ｍＬのｎ－ヘプタンを１滴ずつ添加し（３時間かかる）、システムをさらに１時間エージングした。反応塊を５℃（３時間かかる）に冷却し、約１５時間エージングした。ろ過により得られた湿潤ケーキを室温で約９時間乾燥させた後、７５℃のオーブン中で約３８時間真空乾燥させた。乾燥した固体をジェット粉砕し（供給圧力は０．３ＭＰａ、粉砕圧力は０．１ＭＰａ）、７５℃のオーブン中で約２３時間真空乾燥し、次いで形態ＣＳＶＩを得た。形態ＣＳＶＩ中のコハン酸対ウパダシチニブのモル比率は、ＨＰＬＣにより０．８５：１である。
実施例５ 形態ＣＳＶＩの動力学的溶解性
形態Ｃの溶解度は、ＷＯ２０１７０６６７７５Ａ１に開示されている。本発明における約１５～３０ｍｇの形態ＣＳＶＩを、１．８ｍＬのＦｅＳＳＩＦ、１．８ｍＬのＦａＳＳＩＦ及び１．８ｍＬのｐＨ＝７．４ ＰＢＳに懸濁した。２４時間及び４８時間平衡化した後、飽和溶液中のウパダシチニブの濃度をＨＰＬＣによって試験し、結果を表２に示す。
結果は、形態ＣＳＶＩは、ＦｅＳＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦ及びｐＨ＝７．４ ＰＢＳにおいてより高い溶解度を有することを示す。
実施例６ 形態ＣＳＶＩの安定性
本発明における約５ｍｇの形態ＣＳＶＩを、４０℃／７５％ＲＨ及び６０℃／７５％ＲＨ条件下で保存した。純度及び結晶形態を、ＨＰＬＣ及びＸＲＰＤによって貯蔵前後に試験した。結果を表３に列挙し、ＸＲＰＤオーバーレイは実質的に図４に示すとおりである。
結果は、形態ＣＳＶＩは、４０℃／７５％ＲＨ（密封）及び４０℃／７５％ＲＨ（開放）条件下で少なくとも６ヶ月間安定であることを示している。形態ＣＳＶＩは、加速条件下で良好な安定性を有することが分かる。形態ＣＳＶＩは６０℃／７５％ＲＨ（密封）条件下で少なくとも１ヶ月間安定である。形態ＣＳＶＩは、より強いストレス条件下でも良好な安定性を有することが分かる。
本発明における約１０ｍｇの形態ＣＳＶＩは、動的蒸気収着（ＤＶＳ）分析器を用いて０％ＲＨ～９５％ＲＨ～０％ＲＨの湿度サイクルを受けた。湿度サイクルの前後の結晶形態をＸＲＰＤにより試験し、結果を図５に示す。結果はＤＶＳ試験後に形態変化が観察されないことを示し、形態ＣＳＶＩは、高及び低相対湿度の両方において良好な安定性を有することを示す。
実施例７ 形態ＣＳＶＩＩの調製
ウパダシチニブ１６．３ｍｇ及びアジピン酸１１．５ｍｇをガラスバイアルに秤量し、酢酸イソプロピル／ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１：３、ｖ／ｖ）０．３ｍＬを加えた。試料を３５℃のオーブンに移し、約４日間撹拌した。別の０．２ｍＬの酢酸イソプロピル／ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１：３、ｖ／ｖ）を加えた。試料をオーブン中で３５℃でさらに３日間撹拌し、次いで室温で６日間撹拌した。単離後に固体を得た。３０℃で一晩真空乾燥した後、形態ＣＳＶＩＩを得た。
実施例８ 形態ＣＳＶＩＩの調製
１９５．８ｍｇのウパダシチニブ及び１５８．８ｍｇのアジピン酸をガラスバイアルに秤量し、５ｍＬの酢酸イソプロピル／ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１：２、ｖ／ｖ）を添加した。試料を室温で一晩撹拌し、１０．１ｍｇの形態ＣＳＶＩＩ種を添加した。試料を室温でさらに約５日間撹拌した。単離後に固体を得て、３５℃で２．５時間真空乾燥した。得られた固体１５０．９ｍｇをガラスバイアルに秤量し、水で飽和したｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル３．０ｍＬを加えた。試料を室温で約２日間撹拌し、単離により固体を得た。得られた固体２５．４ｍｇを４０℃／７５％ＲＨ条件下に約１日間置き、形態ＣＳＶＩＩを得た。形態ＣＳＶＩＩのＸＲＰＤパターンは実質的に図６に示されるとおりであり、ＸＲＰＤデータを表４に列挙する。形態ＣＳＶＩＩのＴＧＡ曲線は１００℃に加熱した場合に約１．２％の重量減少を示し、これは実質的に図７に示されるとおりである。
実施例９ 形態ＣＳＶＩＩの調製
１．０００１ｇのウパダシチニブ及び０．４２２８ｇのアジピン酸を６ｍＬのｎ－プロパノール／ｎ－ブタノール（３：１、ｖ／ｖ）で溶解し、次いで、この溶液を機械的撹拌のために反応器に濾過した。反応器の温度を６０℃に上げた後、１０ｍＬのｎ－ヘプタンをゆっくりと添加した。形態ＣＳＶＩＩ０．１０１８ｇをｎ－ヘプタン２ｍＬに均一に分散させ、懸濁液を反応器にゆっくりと加えた。６０℃で２時間エージングした後、反応塊を３５℃（８時間）に冷却し、さらに５．５時間エージングした。懸濁液を濾過し、湿ったケーキをｎ－ヘプタンで洗浄した。湿ったケーキを７５℃で約１６時間真空乾燥に移し、次いで形態ＣＳＶＩＩを得た。形態ＣＳＶＩＩにおけるアジピン酸とウパダシチニブのモル比は、１Ｈ ＮＭＲにより０．６５：１と決定される。
実施例１０ 形態ＣＳＶＩＩの調製
０．９９９７ｇのウパダシチニブ及び０．４６１１ｇのアジピン酸を６ｍＬのｎ－プロパノール／ｎ－ブタノール（３：１、ｖ／ｖ）で溶解し、次いで、この溶液を機械的撹拌のために５０ｍＬの反応器に濾過した。反応器の温度を６０℃に上げた後、１０ｍＬのｎ－ヘプタンをゆっくり加えた。０．１０１８ｇの形態ＣＳＶＩＩを２ｍＬのｎ－ヘプタンに室温で懸濁し、懸濁液を反応器にゆっくりと加えた。６０℃で２時間エージングした後、反応塊を３５℃（８時間）に冷却し、さらに５．５時間エージングした。懸濁液を濾過し、湿ったケーキをｎ－ヘプタンで洗浄した。湿ったケーキを７５℃で約１６時間真空乾燥に移し、次いで形態ＣＳＶＩＩを得た。フォームＣＳＶＩＩにおけるアジピン酸とウパダシチニブのモル比は、１Ｈ ＮＭＲにより０．７７：１と決定される。
実施例１１ 形態ＣＳＶＩＩの調製
５０１．２ｍｇのウパダシチニブ及び２３０．２ｍｇのアジピン酸を５０ｍＬの反応器に秤量し、２０ｍＬのイソブタノール／ｎ－ヘプタン（１：３、ｖ／ｖ）を添加した。システムを機械的に撹拌し、温度を７５℃まで上げたときに透明な溶液が得られた。システムを５５℃に冷却し、０．５時間エージングした後、４５℃に冷却し、０．５時間エージングした。約５ｍｇの形態ＣＳＶＩＩを約０．２ｍＬのイソ－ブタノール／ｎ－ヘプタン（１：３、ｖ／ｖ）に均一に分散させ、懸濁液を反応器にゆっくりと加えた。約２時間エージングした後、システムを２５℃（４時間かかる）に冷却し、約８５時間エージングした。懸濁液を濾過し、湿ったケーキを濾液で洗浄した。湿ったケーキを５０℃で約２４時間真空乾燥し、続いて室温で約８．５時間乾燥した。次いで、固体をオーブン中７５℃で約１５時間真空乾燥し、形態ＣＳＶＩＩを得た。形態ＣＳＶＩＩのＴＧＡ曲線は１００℃に加熱したときに約０．１％の重量減少を示し、これは実質的に図８に示されるとおりである。形態ＣＳＶＩＩのＤＳＣ曲線は実質的に図９に示されるとおりであり、１つの吸熱ピークが約１０５℃（開始温度）に現れる。フォームＣＳＶＩＩにおけるアジピン酸とウパダシチニブのモル比は、１Ｈ ＮＭＲにより０．９９：１と決定される。
実施例１２ 形態ＣＳＶＩＩの動力学的溶解性
形態Ｃの溶解度は、ＷＯ２０１７０６６７７５Ａ１に開示されている。本発明における約１５～３０ｍｇの形態ＣＳＶＩＩを、１．８ｍＬのＦｅＳＳＩＦ、１．８ｍＬのＦａＳＳＩＦ及び１．８ｍＬのｐＨ＝７．４ ＰＢＳに懸濁した。２４時間及び４８時間の平衡化後、飽和溶液中のウパダシチニブの濃度をＨＰＬＣにより試験し、その結果を表５に示す。
結果は、形態ＣＳＶＩＩは、ＦｅＳＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦ及びｐＨ＝７．４ ＰＢＳにおいてより高い溶解度を有することを示す。
実施例１３ 形態ＣＳＶＩＩの安定性
本発明における約５ｍｇの形態ＣＳＶＩＩを、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ及び６０℃／７５％ＲＨ条件下で保存した。純度及び結晶形態を、ＨＰＬＣ及びＸＲＰＤによって貯蔵前後に試験した。結果を表６に列挙し、ＸＲＰＤオーバーレイは実質的に図１０に示すとおりである。
結果は、形態ＣＳＶＩＩは、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ（密閉）条件下で少なくとも６ヶ月間安定であることを示している。形態ＣＳＶＩＩは、長期及び加速条件下で良好な安定性を有することが分かる。形態ＣＳＶＩＩは６０℃／７５％ＲＨ（密封）条件下で少なくとも１ヶ月間安定である。形態ＣＳＶＩＩは、より強いストレス条件下でも良好な安定性を有することが分かる。
本発明における約１０ｍｇの形態ＣＳＶＩＩは、動的蒸気収着（ＤＶＳ）分析器を用いて、０％ＲＨ～９５％ＲＨ～０％ＲＨの湿度サイクルを受けた。湿度サイクルの前後の結晶形態をＸＲＰＤで試験し、結果を図１１に示す。結果はＤＶＳ試験の前後で形態変化が観察されないことを示し、形態ＣＳＶＩＩは、高及び低相対湿度の両方で良好な安定性を有することを示している。
実施例１４ 製剤の調製
形態ＣＳＶＩ、形態ＣＳＶＩＩ及び形態Ｃの製剤化及び調製プロセスを、表７及び表８に示す。製剤化プロセスの前後のＸＲＰＤオーバーレイを図１２（形態ＣＳＶＩ）及び図１３（形態ＣＳＶＩＩ）に示し、製剤化手順後に形態ＣＳＶＩ及び形態ＣＳＶＩＩが物理的に安定であることを示す。
実施例１５製剤の安定性
実施例１４で得られた形態ＣＳＶＩ及び形態ＣＳＶＩＩの錠剤を、１ｇの乾燥剤と共にＨＤＰＥボトルに詰め、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で保存した。試料の結晶形態及び不純物を試験し、結果を表９に列挙した。結果は、形態ＣＳＶＩ及び形態ＣＳＶＩＩの生成物が２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で少なくとも３ヶ月間安定に保たれ、純度は基本的に変化しないことを示している。
実施例１６ 形態ＣＳＶＩの溶解
実施例１４から得られた形態ＣＳＶＩ製剤及び形態Ｃ製剤について溶解試験を実施し、方法及びパラメーターを表１０に列挙する。形態ＣＳＶＩ製剤の溶出データを表１１及び図１６に示し、３０分での形態ＣＳＶＩの累積薬物放出が８５％を超えており、これは急速溶出の基準を満たしていることを示している。一方、形態ＣＳＶＩの溶解速度は０．１Ｎ ＨＣｌ中の形態Ｃよりも高く、形態ＣＳＶＩのインビボでのバイオアベイラビリティは形態Ｃよりも優れていると推測される。
実施例１７ 形態ＣＳＶＩＩの溶解
実施例１４から得られた形態ＣＳＶＩＩ製剤及び形態Ｃ製剤について溶解試験を行い、試験方法を表１２に示す。形態ＣＳＶＩＩ製剤の溶出データを表１３－１４及び図１７－１８に示し、０．１Ｎ ＨＣｌ中３０分間の形態ＣＳＶＩＩの累積薬物放出量が８５％を超え、急速溶出の基準を満たしていることを示した。一方、形態ＣＳＶＩＩの溶解速度は、０．１Ｎ ＨＣｌ及びｐＨ６．８ ＰＢＳの両方において形態Ｃよりも高く、形態ＣＳＶＩＩのインビボでのバイオアベイラビリティは形態Ｃよりも優れていると推測される。
上記の実施例は、本発明の技術的概念及び特徴を例示するためのものに過ぎず、当業者が本発明を理解し、それによってそれを実施することができるようにすることを意図したものであり、本発明の保護範囲を限定すると結論付けるべきではない。本発明の精神に従った任意の等価な変形又は修正は、本発明の保護範囲によって網羅されるべきである。
実施例２ 形態ＣＳＶＩの調製
１．１０８６ｇのウパダシチニブ及び０．５１４０ｇのコハク酸をガラスバイアルに秤量し、１９．５ｍＬのｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／イソプロピルアルコール／水（１０：１：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）を添加した。試料を５５℃で５０分間撹拌し、次いで５５．４ｍｇの形態ＣＳＶＩ種（Ｓｅｅｄ）を添加した。５５℃でさらに１７．５時間撹拌した後、試料を４５℃に冷却し、１時間撹拌した。次いで、試料を４０℃に冷却し、１９０分間撹拌した後、３５℃に冷却し、２８０分間撹拌し、２５℃に冷却し、１日間撹拌した。別の１．０ｍＬのｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／イソプロピルアルコール／水（１０：１：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）及び３．０ｍＬのｎ－ヘプタンを加え、試料を２５℃で約４日間撹拌した。さらに５．０ｍＬのｎ－ヘプタンを加え、２５℃でさらに５時間撹拌した後、固体を単離した（上記の全ての手順の温度は、ホットプレート撹拌機によって制御した）。単離された固体を７５℃で約１７．５時間真空乾燥し、４０℃／７５％ＲＨの開放条件下に約５日間置いた後、形態ＣＳＶＩを得た。形態ＣＳＶＩのＴＧＡ曲線は１００℃に加熱した場合に約１．２％の重量減少を示し、これは実質的に図２に示されているとおりである。形態ＣＳＶＩ中のコハク酸対ウパダシチニブのモル比率は、１Ｈ ＮＭＲによって０．７９：１である。

Claims (17)

  1. 結晶形態ＣＳＶＩは、ウパダシチニブ（ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ）及びコハク酸の共結晶である、ウパダシチニブの結晶形態ＣＳＶＩ。
  2. Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα線を用いて、４．７°±０．２°、６．２°±０．２°及び２２．７°±０．２°の２θ値で、１つ又は２つ又は３つの特徴的なピークを示す、請求項１に記載の結晶形態ＣＳＶＩ。
  3. Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα線を用いて、１５．８°±０．２°、１７．３°±０．２°及び２３．５°±０．２°の２θ値で、１つ又は２つ又は３つの特徴的なピークを示す、請求項１に記載の結晶形態ＣＳＶＩ。
  4. Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα線を用いて、１１．１°±０．２°、１４．１°±０．２°及び１３．１°±０．２°の２θ値で、１つ又は２つ又は３つの特徴的なピークを示す、請求項１に記載の結晶形態ＣＳＶＩ。
  5. Ｘ線粉末回折パターンは、実質的に図１に示されるとおりである、請求項１に記載の結晶形態ＣＳＶＩ。
  6. 請求項１に記載の結晶形態ＣＳＶＩの製造方法であって、以下を含む方法：
    １）エステルとエーテルの混合物にウパダシチニブとコハク酸を加え、攪拌して結晶形態ＣＳＶＩを得る工程、又は
    ２）ウパダシチニブ及びコハク酸を、エーテル、アルコール、水及びアルカンの混合物、若しくはアルコール及びアルカンの混合物に添加し、撹拌して、結晶形態ＣＳＶＩを得る工程。
  7. 前記エステルは、酢酸イソプロピルであり、前記エーテルは、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルであり、前記アルコールは、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、イソブタノール又はｎ－ブタノールであり、前記アルカンは、ｎ－ヘプタンである、請求項６に記載の方法。
  8. 結晶形態ＣＳＶＩＩは、ウパダシチニブ及びアジピン酸の共結晶である、ウパダシチニブの結晶形態ＣＳＶＩＩ。
  9. Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線を用いて、４．８°±０．２°、６．０°±０．２°及び２２．４°±０．２°の２θ値で、１つ又は２つ又は３つの特徴的なピークを示す、請求項８に記載の結晶形態ＣＳＶＩＩ。
  10. Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα線を用いて、２１．１°±０．２°、１５．４°±０．２°及び１６．２°±０．２°の２θ値で、１つ又は２つ又は３つの特徴的なピークを示す、請求項８に記載の結晶形態ＣＳＶＩＩ。
  11. Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα線を用いて、２５．４°±０．２°、１２．８°±０．２°及び２０．２°±０．２°の２θ値で、１つ又は２つ又は３つの特徴的なピークを示す、請求項８に記載の結晶形態ＣＳＶＩＩ。
  12. Ｘ線粉末回折パターンは、実質的に図６に示されるとおりである、請求項８に記載の結晶形態ＣＳＶＩＩ。
  13. 請求項８に記載の結晶形態ＣＳＶＩＩの製造方法であって、以下を含む方法：
    １）エステルとエーテルの混合物にウパダシチニブとアジピン酸を加え、攪拌して結晶形態ＣＳＶＩＩを得る工程、又は
    ２）アルコールとアルカンの混合物にウパダシチニブとアジピン酸を添加し、撹拌し、単離し、次いで乾燥して、結晶形態ＣＳＶＩＩを得る工程。
  14. 前記エステルは、酢酸イソプロピルであり、前記エーテルは、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルであり、前記アルコールは、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール又はイソブタノールであり、前記アルカンは、ｎ－ヘプタンである、請求項１３に記載の方法。
  15. 治療有効量の請求項１に記載の結晶形態ＣＳＶＩ又は請求項８に記載の結晶形態ＣＳＶＩＩ、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  16. ＪＡＫ１阻害薬を調製するための、請求項１に記載の結晶形態ＣＳＶＩ又は請求項８に記載の結晶形態ＣＳＶＩＩの使用。
  17. 関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎及び乾癬性関節炎を治療する薬物を調製するための、請求項１に記載の結晶形態ＣＳＶＩ又は請求項８に記載の結晶形態ＣＳＶＩＩの使用。
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