JP2023531725A - ジクアホソルを含む点眼組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ジクアホソルを含む点眼組成物に関し、具体的には、ジクアホソル、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含む点眼組成物に関する。
Description
本発明は、ジクアホソルを含む点眼組成物に関し、具体的には、ジクアホソル、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含む点眼組成物に関する。
ジクアホソルは、P2Y2プリン受容体作用薬であり、ドライアイの治療に用いられる。ジクアホソルを有効成分として含む点眼液としては、ジクアス(Diquas)(登録商標)が市販されている。前記点眼剤は、ジクアホソルナトリウムを3w/v%の濃度で含み1日6回投与する。ドライアイは、最低1ヶ月から最大数ヶ月もしくは生涯にわたる長期間の薬物投与が必要な慢性疾患であることを考えると、頻繁な投与は患者の服薬順応度を低下させる要因となり得る。そのため、投与回数を減らして服薬順応度を高めたジクアホソルを含む組成物を提供する必要がある。
一方、点眼剤は、デリケートな眼の粘膜に直接投与されるものであるため、眼組織への適用に適した物理化学的性質(例えば、粘度、pH、浸透圧など)を示す必要があり、特に、保管の際に性状、物理化学的性質、有効成分の含有量を保持できるなど、安定性が求められる。また、類縁物質が発生すると薬物透過量などが低くなる可能性があるため、類縁物質の発生を最小限に抑えることも求められる。
また、ジクアホソルは、親水性が強いことから、眼球での吸収率及び持続性が弱いという欠点がある。そのため、市販のジクアス製品の用法は1日6回である。この問題を解決するためには、眼球での薬効の持続時間を延ばした組成物を提供する必要がある。その方法としては、一般的に製品の粘度を上げることが考えられるが、単に粘度を上げることによる薬物送達率の向上は、灼熱感、異物感などによる患者の不快感を増加させ、かえって服薬順応度を下げる恐れがある。そのため、優れた点眼感を維持しつつもジクアホソルを遅延放出する組成物を提供する必要がある。
したがって、保管の際に性状、物理化学的性質、有効成分の含有量などを保持でき、類縁物質の発生を最小限に抑えて優れた安定性を示し、優れた点眼感を維持しつつも遅延放出の効果を有し、かつ1日の投与回数を減らすことのできる新たな点眼薬の開発が求められている。
本発明は、ジクアホソル、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含む点眼組成物を提供する。
本発明は、ジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、キサンタンガム及びポリビニルアルコールを含む点眼組成物を提供する。
前記点眼組成物は、保管の際に性状、物理化学的性質、有効成分の含有量などを保持で
き、類縁物質の発生を最小限に抑えて優れた安定性を示し、優れた点眼感を維持しつつも有効成分の遅延放出効果により持続的なドライアイ治療効果を示し、患者の利便性を向上できる。
き、類縁物質の発生を最小限に抑えて優れた安定性を示し、優れた点眼感を維持しつつも有効成分の遅延放出効果により持続的なドライアイ治療効果を示し、患者の利便性を向上できる。
本明細書で用いられた用語「第1」、「第2」などは、複数の構成要素や複数のステップを区別するために用いたものであり、優先順位を示すものではない。
本発明において「ジクアホソル(Diquafosol)」とは、下記化学式Iで表される化合物を意味し、一般にドライアイの治療に有用に用いられる。
[化学式I]
本発明の組成物は、有効成分として、ジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩を含み、具体的には、ジクアホソルナトリウムを含んでもよいが、これに限定されない。
本明細書において「ジクアホソル」とは、前記化学式Iで表される化合物だけでなく、その薬学的に許容可能な塩を全て指すものであり得る。
前記ジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩は、ドライアイの予防、改善又は治療のために、治療的に有効な量で点眼組成物に含有されてもよい。具体的には、ジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩は、全点眼組成物中、0.1w/v%~18w/v%の含有量で含まれてもよく、より具体的には、2w/v%~18w/v%、1w/v%~10w/v%、4w/v%~10w/v%、4.5w/v%~10w/v%、3w/v%~6w/v%、又は5w/v%~10w/v%の含有量で含まれてもよく、さらに具体的には、4.5w/v%~5w/v%又は5w/v%の含有量で含まれてもよいが、これに限定されない。前記ジクアホソルは、全点眼組成物中、0.1w/v%以上、1w/v%以上、2w/v%以上、3w/v%以上、より具体的には、4w/v%以上、さらに具体的には、4.5w/v%以上又は5w/v%以上の含有量で含まれてもよい。前記ジクアホソルは、全点眼組成物中、18w/v%以下、10w/v%以下、6w/v%以下の含有量で含まれてもよい。
本発明の組成物は、ジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩を含むことから、ドライアイ又はそれに関連する症状(例えば、角結膜上皮障害)などの予防、改善又は治療に有用に用いることができる。また、涙液層破壊時間の短いドライアイや閉塞性マイボーム腺機能不全(Meibomian gland dysfunction,MGD)の治療にも有効に用いることができる。前記ドライアイ又はそれに関連する症状としては、限定されるものではないが、目の乾燥感、不快感、疲労感、目が重い、痛いなどの症状を含むことができる。
これに関連して本発明の具体的な一実施形態では、本発明の組成物が、saline溶液投与群と比較してTBUT(Tear break-up time)及び角膜の蛍光色素染色実験において有意な効果を示し、ドライアイ又はそれに関連する症状などの予防
、改善又は治療に有用に用いられることを確認した(図5)。
、改善又は治療に有用に用いられることを確認した(図5)。
本発明の組成物は、キサンタンガム(Xanthan Gum)を含む。
前記キサンタンガムは、組成物の粘度、組成物の安定性、有効成分の放出遅延のために含まれる。前記キサンタンガムは、具体的には、全点眼組成物中、0.15w/v%~0.6w/v%の含有量で含まれてもよく、より具体的には、0.15w/v%~0.4w/v%、0.2w/v%~0.4w /v%、0.2w/v%~0.3w/v%、0.2
w/v%~0.25w/v%、又は0.22w/v%~0.25w/v%の含有量で含まれてもよく、さらに具体的には、0.225w /v%~0.24w/v%の含有量で含
まれてもよいが、これに限定されない。前記キサンタンガムは、全点眼組成物中、0.15w/v%以上、0.2w/v%以上、0.22w/v%以上、0.225w/v%以上、0.23w/v%以上、0.24w/v%以上の含有量で含まれてもよい。前記キサンタンガムは、全点眼組成物中、0.6w/v%以下、0.4w/v%以下、0.3w/v%以下、0.25w/v%以下、0.24w/v%以下の含有量で含まれてもよい。前記キサンタンガムは、全点眼組成物中、0.22w/v%、0.225w/v%、0.23w/v%、又は0.24w/v%の含有量で含まれてもよい。
w/v%~0.25w/v%、又は0.22w/v%~0.25w/v%の含有量で含まれてもよく、さらに具体的には、0.225w /v%~0.24w/v%の含有量で含
まれてもよいが、これに限定されない。前記キサンタンガムは、全点眼組成物中、0.15w/v%以上、0.2w/v%以上、0.22w/v%以上、0.225w/v%以上、0.23w/v%以上、0.24w/v%以上の含有量で含まれてもよい。前記キサンタンガムは、全点眼組成物中、0.6w/v%以下、0.4w/v%以下、0.3w/v%以下、0.25w/v%以下、0.24w/v%以下の含有量で含まれてもよい。前記キサンタンガムは、全点眼組成物中、0.22w/v%、0.225w/v%、0.23w/v%、又は0.24w/v%の含有量で含まれてもよい。
本発明の組成物は、ポリビニルアルコール(Polyvinyl Alcohol;P
VA)を含む。
VA)を含む。
前記ポリビニルアルコールは、組成物の粘度、有効成分の放出遅延のために含まれる。前記ポリビニルアルコールは、具体的には、全点眼組成物中、0.01w/v%~1.8w/v%の含有量で含まれてもよく、より具体的には、0.03w/v%~1.4w/v%、0.01w/v%~1 w/v%、0.03w/v%~1w/v%、0.05w/v
%~1w/v%、又は0.03w/v%~0.28w/v%の含有量で含まれてもよく、さらに具体的には、0.1w/v%~1w/v%の含有量で含まれてもよいが、これに限定されない。前記ポリビニルアルコールは、全点眼組成物中、0.01w/v%以上、0.03w/v%以上、0.05w/v%以上、0.1w/v%以上の含有量で含まれてもよい。前記ポリビニルアルコールは、全点眼組成物中、1.8w/v%以下、1.4w/v%以下、1w/v%以下、0.5w/v%以下、0.3w/v%以下、0.28w/v%以下、0.1w/v%以下の含有量で含まれてもよい。
%~1w/v%、又は0.03w/v%~0.28w/v%の含有量で含まれてもよく、さらに具体的には、0.1w/v%~1w/v%の含有量で含まれてもよいが、これに限定されない。前記ポリビニルアルコールは、全点眼組成物中、0.01w/v%以上、0.03w/v%以上、0.05w/v%以上、0.1w/v%以上の含有量で含まれてもよい。前記ポリビニルアルコールは、全点眼組成物中、1.8w/v%以下、1.4w/v%以下、1w/v%以下、0.5w/v%以下、0.3w/v%以下、0.28w/v%以下、0.1w/v%以下の含有量で含まれてもよい。
ポリビニルアルコールは、時間が経つにつれ分解されて発生する物質であるアセトアルデヒド、酢酸などにより酸味や不快な臭いなどが発生することがあり、点眼時に味覚、嗅覚などの面で好ましくない問題が発生し得る。また、ポリビニルアルコールの含有量が多すぎると、有効成分を溶解させ難いなど、製造工程上に問題が発生し安定性が低下することがある。
製造が容易で、点眼感及び安定性に優れた点眼組成物を製造するために、前記ポリビニルアルコールは、全点眼組成物中、1w/v%以下、具体的には0.1w/v%~1w/v%含んでもよい。
本発明の組成物は、ジクアホソル、キサンタンガム及びポリビニルアルコールを含み、ジクアホソルの放出を遅延させ、点眼感及び安定性に優れる。」
本発明の組成物は、ジクアホソル、キサンタンガム及びポリビニルアルコールを含み、粘度が20mPa・s以上である安定した組成物であり得る。
本発明の組成物は、ジクアホソル、キサンタンガム及びポリビニルアルコールを含み、
粘度が20mPa・s~450mPa・sである安定した組成物であり得る。
粘度が20mPa・s~450mPa・sである安定した組成物であり得る。
本発明の組成物は、ジクアホソル、キサンタンガム及びポリビニルアルコールを含み、ジクアホソルの放出を遅延させ、粘度が20mPa・s~450mPa・sである安定した組成物であり得る。
本発明の組成物は、ジクアホソル、キサンタンガム、及びポリビニルアルコールを含み、ジクアホソルの放出を遅延させ、少ない回数で投与することができる。
本発明は、ジクアホソル、0.15w/v%~0.4w/v%のキサンタンガム、及び0.1w/v%~1w/v%のポリビニルアルコールを含み、粘度が20mPa・s~450mPa・ sである組成物を提供することができる。本発明は、0.1w/v%~18w/v%のジクアホソル、0.15w/v%~0.4w/v%のキサンタンガム、及び0.1w/v%~1w/v%のポリビニルアルコールを含み、粘度が20mPa・s~450mPa・sである組成物を提供することができる。本発明は、0.1w/v%~10w/v%のジクアホソル、0.15w/v%~0.4w/v%のキサンタンガム、及び0.1w/v%~1w/v%のポリビニルアルコールを含み、粘度が20mPa・s~450mPa・sである組成物を提供することができる。
本発明の組成物は、安定性及び点眼感に優れ、製造が容易であり、適正な粘度を有し、ジクアホソルの放出を遅延させる効果がある。
これに関連して本発明の具体的な一実施形態では、本発明の組成物が安定性に優れていることを確認し(図1~3、表6~9、表11~14)、ジクアホソルの放出を遅延させることを確認した(図4、図6~8)。また、本発明の具体的な一実施形態では、本発明の組成物がまばたきなどのせん断速度において一定の粘度を保持し、高い粘性を示すことを確認した(図9及び10)。
本発明の組成物は、有効成分の放出遅延のために、ポビドン(Povidone;PVP)、ポリエチレングリコール(Polyethylene Glycol;PEG)又
はこれらの混合物をさらに含んでもよい。
はこれらの混合物をさらに含んでもよい。
前記ポビドンは、0.01w/v%~4w/v%の含有量で含まれてもよく、具体的には、0.01w/v%~1.8w/v%、0.04w/v%~0.6w/v%又は0.04w/v%~0.12w/v%の含有量で含まれてもよく、より具体的には、0.12w/v%の含有量で含まれてもよいが、これに限定されない。前記ポビドンは、0.01w/v%以上、0.04w/v%以上、0.1w/v%以上、0.12w/v%以上の含有量で含まれてもよい。前記ポビドンは、4w/v%以下、1.8w/v%以下、0.6w/v%以下、0.12w/v%以下の含有量で含まれてもよい。
前記ポリエチレングリコールは、0.01w/v%~2w/v%の含有量で含まれてもよく、具体的には、0.1w/v%~2w/v%又は1w/v%~2w/v%の含有量で含まれてもよく、より具体的には、1w/v%の含有量で含まれてもよいが、これに限定されない。前記ポリエチレングリコールは、0.01w/v%以上、0.1w/v%以上、1w/v%以上の含有量で含まれてもよい。前記ポリエチレングリコールは、2w/v%以下、1w/v%以下の含有量で含まれてもよい。
本発明の組成物は、有効成分の透過率を高めるために、ポリソルベート20、ポリソルベート80などのポリソルベート(Polysorbate)、ポリオキシルヒマシ油(Polyoxyl Castor Oil)、デクスパンテノール(Dexpanten
ol)又はこれらの混合物をさらに含んでもよい。
ol)又はこれらの混合物をさらに含んでもよい。
本発明の組成物は、さらに添加剤を含んでもよい。
本発明の組成物は、pH調整剤、緩衝剤、等張化剤、粘度調整剤、溶解補助剤、安定化剤及び保存剤から選択される1種以上の添加剤をさらに含んでもよい。
前記pH調整剤としては、水酸化ナトリウム、塩酸などを用いてもよく、適切なpHを得るために当業者に公知の方法で必要な量を添加して用いることができる。
前記緩衝剤としては、酢酸及び/又はその塩、クエン酸及び/又はその塩、リン酸及び/又はその塩(例えば、リン酸水素ナトリウム及び/又はその水和物、リン酸二水素ナトリウム及び/又はその水和物)、ホウ酸及び/又はその塩などを用いてもよく、具体的には、リン酸塩、クエン酸及び/又はその塩、又はこれらの混合物を用いてもよいが、これに限定されない。
前記等張化剤としては、グリセロール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ホウ酸などを用いてもよい。
前記粘度調整剤としては、アルギン酸又はその塩、カルボマー、ベントナイト、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどを用いてもよく、適切な粘度を得るために当業者に公知の方法で必要な量を添加して用いることができる。
前記溶解補助剤としては、塩化ベンザルコニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノパルミテート、ノンオキシノール10、オキシノール9、チロキサポール、ポロキサマー類、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール類、ポリオキシル15水素化ステアリン酸などを用いてもよい。
前記安定化剤としては、エデト酸ナトリウム、アミノカプロン酸、カルニチン、ビタミンE及び/又は誘導体(例:トコフェロール酢酸エステルなど)、ソルビトール、アスコルビン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポロキサマー、ポリプロピレングリコール、グアーガム、カルボマー、アルギン酸及びその塩、ジェランガム、カラギーナン、キトサンなどを用いてもよい。
前記保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セタルコニウム、ポリクオタニウム-1(例えば、ポリクアッド)などを含む第4級アンモニウム化合物;PHMB、クロロヘキシジンなどを含むグアニジン系化合物;クロロブタノール;チメロサール、酢酸フェニル水銀、及び硝酸フェニル水銀などを含む水銀防腐剤;並びに安定化オキシクロロ錯体(例えば、ピュライト)、パラオキシ安息香酸アルキル類(例えば、パラオキシ安息香酸メチル(PM))などを含む酸化防止剤などを用いてもよい。
本発明の組成物は、高濃度のジクアホソルを含み、その放出を遅延させ、かつ点眼感及び安定性に優れる。
本発明の組成物は、高濃度のジクアホソルを含み、その放出を遅延させ、かつ粘度が20mPa・s~450mPa・sである安定した組成物である。
本発明の組成物は、高濃度のジクアホソルを含み、その放出を遅延させることによって投与回数を減らすことができる。
本発明の組成物は、1日4回以下で投与してもよく、具体的には、1日3回以下、1日2回以下、より具体的には、1日2回~4回、さらに具体的には、1日3回以下で投与してもよいが、これに限定されない。
本発明において、1回の投与は、1回の点滴を意味するものであり得る。
本発明の組成物は、投与回数を減らすことによって服薬順応度を高めることができる。
本発明は、4w/v%~18w/v%のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、0.15w/v%~0.4w/v%のキサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含む点眼組成物を提供する。
本発明は、4w/v%~10w/v%のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、0.2w/v%~0.4w/v%のキサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含む点眼組成物を提供する。
前記組成物は、さらにデクスパンテノールを含んでもよい。
前記組成物は、さらにポビドン又はポリオキシルヒマシ油を含んでもよい。
前記組成物は、pH調整剤、緩衝剤、等張化剤、粘度調整剤、溶解補助剤、安定化剤及び保存剤から選択される1種以上の添加剤をさらに含んでもよい。
本発明は、5w/v%のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、0.2w/v%を超えるキサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含む組成物を提供することができる。本発明は、5w/v%のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、0.2w/v%を超えるキサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含み、1日3回投与する組成物を提供することができる。前記組成物のポリビニルアルコールは、0.1~1w/v%含まれてもよい。前記組成物のポリエチレングリコールは、0.01~2w/v%含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、0.01~5w/v%含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、0.01~1w/v%含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、0.2w/v%超、0.4w/v%以下で含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、0.22~0.4w/v%含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、0.2w/v%超、0.25w/v%以下で含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、0.22~0.25w/v%含まれてもよい。前記組成物は、さらにデクスパンテノールを含んでもよい。前記組成物のデクスパンテノールは、0.0001~1w/v%含まれてもよい。
本発明は、4.5w/v%以上のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、0.2w/v%以上のキサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含む組成物を提供することができる。本発明は、4.5w/v%以上のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、0.2w/v%以上のキサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含み、1日4回以下で投与する組成物を提供することができる。前記組成物のポリビニルアルコールは、0.1~1w/v%含まれてもよい。前記組成物のポリエチレングリコールは、0.01~2w/v%含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、0.01~5w/v%含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、0.01~1w/v%含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、0.2~0.4w/v%含まれてもよい。前記組成物のキサン
タンガムは、0.2~0.25w/v%含まれてもよい。前記組成物のジクアホソル及びその薬学的に許容可能な塩は、4.5~18w/v%、4.5~10w/v%、4.5~9w/v%、4.5~8w/v%、4.5~7w/v%又は4.5~6w/v%含まれてもよい。前記組成物は、さらにデクスパンテノールを含んでもよい。前記組成物のデクスパンテノールは、0.0001~1w/v%含まれてもよい。
タンガムは、0.2~0.25w/v%含まれてもよい。前記組成物のジクアホソル及びその薬学的に許容可能な塩は、4.5~18w/v%、4.5~10w/v%、4.5~9w/v%、4.5~8w/v%、4.5~7w/v%又は4.5~6w/v%含まれてもよい。前記組成物は、さらにデクスパンテノールを含んでもよい。前記組成物のデクスパンテノールは、0.0001~1w/v%含まれてもよい。
本発明は、4.5w/v%以上のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、0.15w/v%以上のキサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含む組成物を提供することができる。本発明は、4.5w/v%以上のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、0.15w/v%以上のキサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含み、1日4回以下で投与する組成物を提供することができる。前記組成物のポリビニルアルコールは、0.1~1w/v%含まれてもよい。前記組成物のポリエチレングリコールは、0.01~2w/v%含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、0.01~5w/v%含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、0.01~1w/v%含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、0.15~0.4w/v%含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、0.15~0.25w/v%含まれてもよい。前記組成物のジクアホソル及びその薬学的に許容可能な塩は、4.5~18w/v%、4.5~10w/v%、4.5~9w/v%、4.5~8w/v%、4.5~7w/v%又は4.5~6w/v%含まれてもよい。前記組成物は、さらにデクスパンテノールを含んでもよい。前記組成物のデクスパンテノールは、0.0001~1w/v%含まれてもよい。
本発明は、5w/v%以上のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、0.2w/v%以上のキサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含む組成物を提供することができる。本発明は、5w/v%以上のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、0.2w/v%以上のキサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含み、1日3回以下で投与する組成物を提供することができる。前記組成物のポリビニルアルコールは、0.1~1w/v%含まれてもよい。前記組成物のポリエチレングリコールは、0.01~2w/v%含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、0.01~5w/v%含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、0.01~1w/v%含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、0.2~0.4w/v%含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、0.2~0.25w/v%含まれてもよい。前記組成物のジクアホソル及びその薬学的に許容可能な塩は、5~18w/v%、5~10w/v%、5~9w/v%、5~8w/v%、5~7 w/v%又は5~6w/v%含まれてもよい。前記組成物は、さらにデ
クスパンテノールを含んでもよい。前記組成物のデクスパンテノールは、0.0001~1w/v%含まれてもよい。
クスパンテノールを含んでもよい。前記組成物のデクスパンテノールは、0.0001~1w/v%含まれてもよい。
本発明は、5w/v%以上のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、0.2w/v%を超えるキサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含む組成物を提供することができる。本発明は、5w/v%以上のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、0.2w/v%を超えるキサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含み、1日3回以下で投与する組成物を提供することができる。前記組成物のポリビニルアルコールは、0.1~1w/v%含まれてもよい。前記組成物のポリエチレングリコールは、0.01~2w/v%含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、0.01~5w/v%含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、0.01~1w/v%含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、0.2w/v%超、0.4w/v%以下で含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、0.2w/v%超、0.25w/v%以下で含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、0.22~0.4w/v%又は0.22~0.25w/
v%含まれてもよい。前記組成物のジクアホソル及びその薬学的に許容可能な塩は、5~18w/v%、5~10w/v%、5~9w/v%、5~8w/v%、5~7 w/v%
又は5~6w/v%含まれてもよい。前記組成物は、さらにデクスパンテノールを含んでもよい。前記組成物のデクスパンテノールは、0.0001~1w/v%含まれてもよい。
v%含まれてもよい。前記組成物のジクアホソル及びその薬学的に許容可能な塩は、5~18w/v%、5~10w/v%、5~9w/v%、5~8w/v%、5~7 w/v%
又は5~6w/v%含まれてもよい。前記組成物は、さらにデクスパンテノールを含んでもよい。前記組成物のデクスパンテノールは、0.0001~1w/v%含まれてもよい。
本発明は、4.5w/v%以上のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、0.2w/v%を超えるキサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含む組成物を提供することができる。本発明は、4.5w/v%以上のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、0.2w/v%を超えるキサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含み、1日3回以下で投与する組成物を提供することができる。前記組成物のポリビニルアルコールは、0.1~1w/v%含まれてもよい。前記組成物のポリエチレングリコールは、0.01~2w/v%含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、0.01~5w/v%含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、0.01~1w/v%含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、0.2w/v%超、0.4w/v%以下で含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、0.2w/v%超、0.25w/v%以下で含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、0.22~0.4w/v%含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、0.22~0.25w/v%含まれてもよい。前記組成物のジクアホソル及びその薬学的に許容可能な塩は、4.5~18w/v%、4.5~10w/v%、4.5~9w/v%、4.5~8w/v%、4.5~7w/v%又は4.5~6w/v%含まれてもよい。前記組成物は、さらにデクスパンテノールを含んでもよい。前記組成物のデクスパンテノールは、0.0001~1w/v%含まれてもよい。
本発明は、4w/v%以上のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、0.15w/v%以上のキサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含む組成物を提供することができる。本発明は、4w/v%以上のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、0.15w/v%以上のキサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含み、1日4回以下で投与する組成物を提供することができる。前記組成物のポリビニルアルコールは、0.1~1w/v%含まれてもよい。前記組成物のポリエチレングリコールは、0.01~2w/v%含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、0.01~5w/v%含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、0.01~1w/v%含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、0.15~0.4w/v%含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、0.15~0.25w/v%含まれてもよい。前記組成物のジクアホソル及びその薬学的に許容可能な塩は、4~18w/v%、4~10w/v%、4~9w/v%、4~8w/v%、4~7 w/v%又は4~6w/v%含まれてもよい。前記組成物は、
さらにデクスパンテノールを含んでもよい。前記組成物のデクスパンテノールは、0.0001~1w/v%含まれてもよい。
さらにデクスパンテノールを含んでもよい。前記組成物のデクスパンテノールは、0.0001~1w/v%含まれてもよい。
本発明は、4w/v%以上のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩;0.15w/v%以上のキサンタンガム;ポリビニルアルコール及び/又はポリエチレングリコール;並びにポリソルベート及び/又はデクスパンテノールを含む組成物を提供することができる。本発明は、4w/v%以上のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩;0.15w/v%以上のキサンタンガム;ポリビニルアルコール及び/又はポリエチレングリコール;並びにポリソルベート及び/又はデクスパンテノールを含み、1日4回以下で投与する組成物を提供することができる。前記組成物のポリビニルアルコールは、0.1~1w/v%含まれてもよい。前記組成物のポリエチレングリコールは、0.01~2w/v%含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、0.01~5w/v%含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、0.01~1w/v%含まれてもよい。前記組成物
のキサンタンガムは、0.15~0.4w/v%含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、0.15~0.25w/v%含まれてもよい。前記組成物のジクアホソル及びその薬学的に許容可能な塩は、4~18w/v%、4~10w/v%、4~9w/v%、4~8w/v%、4~7 w/v%又は4~6w/v%含まれてもよい。前記組成物のデ
クスパンテノールは、0.0001~1w/v%含まれてもよい。
のキサンタンガムは、0.15~0.4w/v%含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、0.15~0.25w/v%含まれてもよい。前記組成物のジクアホソル及びその薬学的に許容可能な塩は、4~18w/v%、4~10w/v%、4~9w/v%、4~8w/v%、4~7 w/v%又は4~6w/v%含まれてもよい。前記組成物のデ
クスパンテノールは、0.0001~1w/v%含まれてもよい。
本発明は、5w/v%以上のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩;0.2w/v%以上のキサンタンガム;ポリビニルアルコール及び/又はポリエチレングリコール;並びにポリソルベート及び/又はデクスパンテノールを含む組成物を提供することができる。本発明は、5w/v%以上のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩;0.2w/v%以上のキサンタンガム;ポリビニルアルコール及び/又はポリエチレングリコール;並びにポリソルベート及び/又はデクスパンテノールを含み、1日3回以下で投与する組成物を提供することができる。前記組成物のポリビニルアルコールは、0.1~1w/v%含まれてもよい。前記組成物のポリエチレングリコールは、0.01~2w/v%含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、0.01~5w/v%含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、0.01~1w/v%含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、0.2~0.4w/v%含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、0.2~0.25w/v%含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、0.2w/v%超、0.4w/v%以下、0.22~0.4w/v%、0.22~0.25w/v%含まれてもよい。前記組成物のジクアホソル及びその薬学的に許容可能な塩は、5~18w/v%、5~10w/v%、5~9w/v%、5~8w/v%、5~7w/v%又は5~6w/v%含まれてもよい。前記組成物のデクスパンテノールは、0.0001~1w/v%含まれてもよい。
前記組成物に含まれる各成分や効果などは、前記説明と同様である。
これに関連して本発明の具体的な一実施形態では、本発明の組成物が市販の製品と比べて少ない投与回数でも持続的なドライアイ治療効果を示すことを確認した(図5)。
本発明の組成物は、眼組織への適用に適した物理化学的性質(例えば、粘度、pH、浸透圧など)を示す。
本発明の組成物の粘度は、単一円筒型回転粘度計及びスピンドルS61を用いて測定した場合、1mPa・s~450mPa・sであってもよく、具体的には、10mPa・s~450mPa・s、20mPa・s~450mPa・s、10mPa・s~200mPa・s、より具体的には、20mPa・s~70mPa・sであってもよいが、これに限定されない。本発明の組成物の粘度は、1mPa・s以上、10mPa・s以上であってもよく、より具体的には、20mPa・s以上であってもよい。本発明の組成物の粘度は、450mPa・s以下、200mPa・s以下であってもよく、より具体的には、70mPa・s以下であってもよい。
本発明の組成物のpHは、5~9であってもよく、具体的には、6~8であってもよいが、これに限定されない。
本発明の組成物の浸透圧は、250mOsmol/kg~500mOsmol/kgであってもよく、具体的には、270mOsmol/kg~330mOsmol/kgであってもよいが、これに限定されない。
本発明の組成物は、保管の際に性状、物理化学的性質及び有効成分の含有量を保持でき、類縁物質の発生量を最小限に抑えて優れた安定性を示すことができる。
これに関連して本発明の具体的な一実施形態では、本発明の組成物が保管の際にpH、浸透圧、粘度及び有効成分の含有量が安定的に保持でき、優れた安定性を示すことを確認し(図3、表6~9、表11~14)、かつ類縁物質の発生量が少なく、優れた安定性を示すことを確認した(図2)。
また、本発明の具体的な一実施形態では、本発明の組成物において保管の際に性状に変化はなく、性状安定性が改善されたことを確認した(図1)。
本発明の組成物は、優れた点眼感を維持しつつも優れた持続力と遅延放出効果を示すことができる。
これに関連して本発明の具体的な一実施形態では、本発明の組成物が優れた点眼感を示すことを確認した(表20)。
また、本発明の具体的な一実施形態では、本発明の組成物が優れた持続力を示し(図9及び図10)、遅延放出効果を示すことを確認した(図4、図6~8)。
本発明の組成物は、局所適用のために特別に製剤化され、液剤、エマルジョン剤、懸濁剤、ゲル剤、又は軟膏剤などの剤形によって局所投与してもよい。
本発明は、ジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、キサンタンガム、ポリビニルアルコール及びポリエチレングリコールを含む点眼組成物を提供する。
前記組成物に含まれる各成分、各成分の含有量、効果などは、前記説明と同様である。
本発明は、ジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリソルベート及びデクスパンテノールを含む点眼組成物を提供する。
前記組成物に含まれる各成分、各成分の含有量、効果などは、前記説明と同様である。
本発明は、ジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポビドン、ポリエチレングリコール、ポリソルベート及びデクスパンテノールを含む点眼組成物を提供する。
前記組成物に含まれる各成分、各成分の含有量、効果などは、前記説明と同様である。
本発明は、ジクアホソル、キサンタンガム、及びポリビニルアルコールを混合することを含む点眼組成物の製造方法を提供することができる。
前記製造方法は、ポリエチレングリコール、ポビドン、ポリソルベート、デクスパンテノールなどの添加剤又は担体を添加することをさらに含んでもよい。
本発明は、前述の点眼組成物を個体に投与することを含む、ドライアイの予防又は治療方法を提供する。
例えば、本発明は、ジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含む点眼組成物を個体に投与することを含む、ドライアイの予防又は治療方法を提供する。
本発明はまた、ドライアイの予防又は治療用薬剤の製造のための、前述の点眼組成物の用途を提供する。
例えば、本発明は、ドライアイの予防又は治療用薬剤の製造のための、ジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含む点眼組成物の用途を提供する。
本発明はまた、ドライアイの予防又は治療のための、前述の点眼組成物の用途を提供する。
例えば、本発明は、ドライアイの予防又は治療のための、ジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含む点眼組成物の用途を提供する。
本発明において前記「個体」とは、ドライアイと診断された又は診断される可能性があるヒトを含む全ての動物を意味し得る。前記動物は、ヒトだけでなく、同様の症状で治療を必要とするウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、レイヨウ、イヌ、ネコなどの哺乳動物であってもよいが、これに限定されない。
本発明において前記「投与」とは、任意の適切な方法で患者に本発明の点眼組成物を導入することを意味し、本発明の投与経路は、組成物が点眼剤であることから、眼球に局所的に投与するものであってもよい。本発明のドライアイの治療方法は、本発明の点眼組成物を治療学的有効量で投与することを含む。
本発明の組成物は、薬学的に有効な量で投与することができる。前記薬学的に有効な量は、医学的治療に適用可能な合理的な恩恵/リスク比で疾患を治療するのに十分で、かつ
副作用を引き起こさない程度の量を意味し、有効用量のレベルは、患者の健康状態、疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する感受性、投与方法、投与時間、投与経路及び排出率、治療期間、配合又は同時に使用される薬物を含む要素、及びその他医学分野で周知の要素に応じて決定することができる。具体的には、医師又は薬剤師の判断により一定時間毎に1日1回~数回に分けて投与してもよく、1回の投与当たり0.01ml~0.1ml投与してもよいが、これに限定されない。
副作用を引き起こさない程度の量を意味し、有効用量のレベルは、患者の健康状態、疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する感受性、投与方法、投与時間、投与経路及び排出率、治療期間、配合又は同時に使用される薬物を含む要素、及びその他医学分野で周知の要素に応じて決定することができる。具体的には、医師又は薬剤師の判断により一定時間毎に1日1回~数回に分けて投与してもよく、1回の投与当たり0.01ml~0.1ml投与してもよいが、これに限定されない。
本発明の点眼組成物、用途、治療方法で言及された事項は、互いに矛盾しない限り同様に適用される。
本発明の組成物は、保管の際に性状、物理化学的性質、有効成分の含有量を保持でき、類縁物質の発生を最小限に抑えて優れた安定性を示し、有効成分の遅延放出により持続的な効果を示すことができる。本発明の組成物は、優れた点眼感を維持し、優れた持続力を示すことができる。本発明の組成物は、投与回数を減らすことによって服薬順応度を向上することができる。したがって本発明の組成物は、ドライアイ又はそれに関連する症状などの予防又は治療に有用に用いることができる。
以下、実験例によって本発明をより詳しく説明する。これらの実験例は、単に本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲がこれらの実験例によって制限されないことは、当業界において通常の知識を有する者にとって自明であろう。
<実験例1>安定性評価(1)‐性状安定性及び類縁物質の発生量
下記表1の組成に従って実施例1及び比較例1の組成物を製造した。
実施例1:滅菌精製水にポリビニルアルコール及びキサンタンガムを加えて高温(60~70℃以上)で水和し、高温高圧滅菌して第1溶液を製造した。別の滅菌精製水にジクアホソルナトリウム及びリン酸水素二ナトリウム二水和物を加えて溶解した後、0.2μmメンブレンフィルターで濾過して第2溶液を製造した。第1溶液と第2溶液を混合し、pHが約7.2±0.2である実施例1の組成物を製造した。
比較例1:キサンタンガムの投入を省略した以外は、実施例1と同様の方法でpHが約7.2±0.2である比較例1の組成物を製造した。
前記の通りに製造された実施例1及び比較例1を70℃(湿度55%)で4週間保管した後、性状を観察し、類縁物質の含有量を測定し、その結果を図1及び図2に示した。
図1の結果から分かるように、比較例1は、性状が黄色に変化しているのに対し(右写真)、実施例1は、性状が変化しないことを確認した(左写真)。これにより本発明の組成物は、性状安定性が改善されることが分かった。
図2の結果から分かるように、比較例1は、相対的に類縁物質が多く発生するのに対し、本発明による実施例1は、相対的に類縁物質が少なく発生した。
これにより本発明の組成物は、類縁物質の発生量が減少することが分かった。
<実験例2>安定性評価(2)-pH、浸透圧及び粘度の変化
下記表2の組成に従って実施例2の組成物を製造した。
実施例2:滅菌精製水にキサンタンガム及びポビドンを加えて高温(60~70℃以上)で水和し、ポリエチレングリコールを加えて溶解した後、高温高圧滅菌して第1溶液を製造した。別の滅菌精製水にポリビニルアルコールを加えて高温(60~70℃以上)で溶解し、次いで、デクスパンテノール、リン酸水素二ナトリウム二水和物、ポリソルベート、ジクアホソルナトリウム及び等張化剤を加えて溶解した後、0.2 μmメンブレン
フィルターで濾過して第2溶液を製造した。第1溶液と第2溶液を混合し、実施例2の組成物を製造した。
フィルターで濾過して第2溶液を製造した。第1溶液と第2溶液を混合し、実施例2の組成物を製造した。
製造した実施例2を55℃(湿度75%)で14日間保管しながらpH、浸透圧、粘度を測定し、その結果を図3に示した。図3から分かるように、本発明による実施例2のpH、浸透圧及び粘度は、安定的に保持されることを確認した。これにより本発明の組成物は、優れた物理化学的安定性を示すことが分かった。
<実験例3>遅延放出(1)
下記表3の組成に従って実施例3及び比較例2の組成物を製造した。
実施例3:滅菌精製水にポリビニルアルコール及びキサンタンガムを加えて高温(60~70℃以上)で水和し、高温高圧滅菌して第1溶液を製造した。別の滅菌精製水にジクアホソルナトリウム及び緩衝剤を加えて溶解した後、0.2μmメンブレンフィルターで濾過して第2溶液を製造した。第1溶液と第2溶液を混合し、pHが約7.2±0.2である実施例3の組成物を製造した。
比較例2:滅菌精製水にジクアホソルナトリウム、緩衝剤を溶解した後、0.2μmメンブレンフィルターで濾過してpHが約7.2±0.2である組成物を製造した。
前記の通りに製造された実施例3及び比較例2の組成物を半透過性膜(Float-A-Lyzer)と溶出器(SOTAXTM)を用いて経時的な有効成分の放出様相を観察した。具体的には、半透過性膜に組成物を入れ、STF(Simulated Tear Fluid)溶液の入った溶出器に入れ、液体クロマトグラムを用いて有効成分の放出量を測定した。
図4から分かるように、本発明による実施例3は、比較例2に比べて有効成分の放出が遅延されることを確認した(図4)。
<実験例4>ドライアイの治療効果
下記表4の組成に従って実施例4-1及び4-2の組成物を製造した。
実施例4-1及び4-2:滅菌精製水にキサンタンガム及びポビドンを加えて高温(60~70℃以上)で水和し、ポリエチレングリコールを加えて溶解した後、高温高圧滅菌して第1溶液を製造した。別の滅菌精製水にポリビニルアルコールを加えて高温(60~70℃以上)で溶解し、0.2μmメンブレンフィルターで濾過して第2溶液を製造した。第1溶液と第2溶液を混合して混合液を製造した。別の滅菌精製水にジクアホソルナトリウム、緩衝剤、デクスパンテノール、ポリソルベート及び等張化剤を加えて溶解した後、0.2μmメンブレンフィルターで濾過して第3溶液を製造した。前記製造した混合液と前記第3溶液を混合し、pHが約7.2±0.2である実施例4-1及び4-2の組成物を製造した。
New Zealand White Rabbitドライアイ動物モデルにおいて、
市販の製品であるジクアス点眼液3%(DIQUAS(登録商標) ophthalmic solution 3%)、saline溶液、実施例4-1及び4-2のドライアイ治療効果を確認し、その結果を図5に示した。ジクアス点眼液(G1)は6回点滴し、実施例4-1(G2)、実施例4-2(G3)及びsaline溶液はそれぞれ3回点滴した。
市販の製品であるジクアス点眼液3%(DIQUAS(登録商標) ophthalmic solution 3%)、saline溶液、実施例4-1及び4-2のドライアイ治療効果を確認し、その結果を図5に示した。ジクアス点眼液(G1)は6回点滴し、実施例4-1(G2)、実施例4-2(G3)及びsaline溶液はそれぞれ3回点滴した。
図5から分かるように、ジクアス点眼液及び本発明による実施例4-1及び4-2投与群は、何れもsaline溶液投与群に比べてTBUT(Tear break-up time)及び角膜蛍光色素染色実験で有意な効果を示すことを確認した。
これにより本発明の組成物は、市販の製品に比べて少ない投与回数でも持続的なドライアイ治療効果を示すことが分かった。
<実験例5>安定性評価(3)
下記表5の成分及び含有量に従って実施例5~7の組成物を製造した。
実施例5~7:滅菌精製水にポリビニルアルコール及びキサンタンガムを加えて高温(60~70℃以上)で水和し、高温高圧滅菌して第1溶液を製造した。別の滅菌精製水にジクアホソルナトリウム及び緩衝剤を溶解して溶解液を製造した後、0.2μmメンブレンフィルターで濾過して第2溶液を製造した。第1溶液と第2溶液を混合し、pHが約7.2±0.2である実施例5~7の組成物を製造した。
製造した実施例5~7を55℃(湿度75%)で28日間及び70℃(湿度55%)で14日間保管した後、性状、pH、浸透圧、粘度、ジクアホソルの含有量を評価し、その結果を下記表6~9に示した。粘度は、単一円筒型回転粘度計及びスピンドルS61を用いて25℃及びトルク値が80%以上の条件で測定した。
その結果、55℃及び70℃で保管した後も、実施例5~7は、何れも性状が変化することなく透明で澄んだ状態を保持しており、性状安定性に優れることを確認した。
下記表6~9の結果から分かるように、本発明による実施例5~7は、前記条件で保管した後もpH、浸透圧及び粘度に大きな変化はなく、優れた安定性を示し(表6~8)、ジクアホソルの含有量の変化も非常に少なく、安定していることを確認した(表9)。
<実験例6>安定性評価(4)
下記表10の組成に従って実施例8~10の組成物を製造した。
実施例8~10:滅菌精製水にポリビニルアルコール及びキサンタンガムを加えて高温
(60~70℃以上)で水和し、高温高圧滅菌して第1溶液を製造した。滅菌精製水にジクアホソルナトリウム及び緩衝剤を溶解した後、0.2μmメンブレンフィルターで濾過して第2溶液を製造した。第1溶液と第2溶液を混合し、pHが約7.2±0.2である実施例8~10の組成物を製造した。
(60~70℃以上)で水和し、高温高圧滅菌して第1溶液を製造した。滅菌精製水にジクアホソルナトリウム及び緩衝剤を溶解した後、0.2μmメンブレンフィルターで濾過して第2溶液を製造した。第1溶液と第2溶液を混合し、pHが約7.2±0.2である実施例8~10の組成物を製造した。
実施例8~10を55℃(湿度75%)で28日間及び70℃(湿度55%)で14日間保管した後、性状、pH、浸透圧、粘度、ジクアホソルの含有量を評価し、その結果を下記表11~14に示した。粘度は、実験例5と同様の方法で測定した。
その結果、55℃及び70℃で保管した後も、実施例8~10は、何れも性状が変化することなく透明で澄んだ状態を保持しており、性状安定性に優れることを確認した。
実施例8~10は、前記条件で保管した後もpH、浸透圧及び粘度に大きな変化はなく、優れた安定性を示し(表11~13)、有効成分の含有量の変化も非常に少なく安定していることを確認した(表14)。実施例8~9は、実施例10に比べて浸透圧及びpHの変動幅が少なく、向上した安定性を示し、粘度も高く維持されており、より好ましいことが分かる。
<実験例7>遅延放出評価(2)
下記表15の組成に従って比較例3及び実施例11~12の組成物を製造した。
比較例3:滅菌精製水にジクアホソルナトリウム及び緩衝剤を溶解した後、0.2μmメンブレンフィルターで濾過してpHが約7.2±0.2である比較例3の組成物を製造した。
実施例11及び12:滅菌精製水にポリビニルアルコール及びキサンタンガムを加えて高温(60~70℃以上)で水和し、高温高圧滅菌して第1溶液を製造した。別の滅菌精
製水にジクアホソルナトリウム及び緩衝剤を溶解した後、0.2μmメンブレンフィルターで濾過して第2溶液を製造した。第1溶液と第2溶液を混合し、pHが約7.2±0.2である実施例11及び12の組成物を製造した。
製水にジクアホソルナトリウム及び緩衝剤を溶解した後、0.2μmメンブレンフィルターで濾過して第2溶液を製造した。第1溶液と第2溶液を混合し、pHが約7.2±0.2である実施例11及び12の組成物を製造した。
半透過性膜(Float-A-Lyzer)と溶出器(SOTAXTM)を用いて、製造した比較例3及び実施例11~12の経時的な有効成分の放出様相を観察した。具体的には、半透過性膜に組成物を入れ、STF(Simulated Tear Fluid)溶液の入った溶出器に入れ、液体クロマトグラムを用いて有効成分の放出量を評価し、その結果を図6に示した。
図6から分かるように、本発明による実施例11及び12は、キサンタンガム及びポリビニルアルコールを全く含まない比較例3よりも有効成分の放出が効果的に遅延されることを確認した。
<実験例8>遅延放出評価(3)
下記表16の組成に従って比較例4及び実施例13の組成物を製造した。比較例4は、比較例3と同様の方法で、実施例13は、実施例11と同様の方法で製造し、製造された組成物のpHは、約7.2±0.2であった。
実験例7と同様の方法で半透過性膜(Float-A-Lyzer)と溶出器(SOTAXTM)を用いて、比較例4及び実施例13の経時的な有効成分の放出様相を観察し、その結果を図7に示した。
図7から分かるように、本発明による実施例13は、キサンタンガム及びポリビニルアルコールを全く含まない比較例4よりも有効成分の放出が効果的に遅延されることを確認した。
<実験例9>遅延放出評価(4)
下記表17の組成に従って比較例5及び実施例14~15の組成物を製造した。比較例5及び実施例15は、それぞれ比較例3及び実施例11と同様の方法で製造し、製造された組成物のpHは、約7.2±0.2であった。
実施例14:滅菌精製水にキサンタンガム及びポビドンを加えて高温(60~70℃以上)で水和し、ポリエチレングリコールを加えて溶解した後、高温高圧滅菌して第1溶液を製造した。別の滅菌精製水にポリビニルアルコールを加えて高温(60~70℃以上)で溶解し、次いで、緩衝剤、ジクアホソルナトリウムを溶解した後、0.2μmメンブレンフィルターで濾過し、前記製造した溶液と混合してpHが約7.2±0.2である実施例14の組成物を製造した。
製造した実施例14~15及び比較例5を半透過性膜(Float-A-Lyzer)に入れ、STF(Simulated Tear Fluid)溶液の入った溶出器(SOTAXTM)に入れ、液体クロマトグラムを用いて有効成分の放出量を評価し、その結果を図8に示した。
図8から分かるように、本発明による実施例14及び15は、比較例5よりも有効成分の放出が効果的に遅延されることを確認した。
<実験例10>点眼感評価-刺激性
下記表18の組成に従って実施例16の組成物を製造した。
実施例16:滅菌精製水にキサンタンガム及びポビドンを加えて高温(60~70℃以上)で水和し、ポリエチレングリコールを加えて溶解した後、高温高圧滅菌して第1溶液を製造した。別の滅菌精製水にポリビニルアルコールを加えて高温(60~70℃以上)で溶解し、次いで、デクスパンテノール、ポリソルベート、緩衝剤及びジクアホソルナトリウムを溶解した後、0.2μmメンブレンフィルターで濾過して第2溶液を製造した。第1溶液と第2溶液を混合し、pHが約7.2±0.2である実施例16の組成物を製造した。
製造した実施例16を用いて刺激性を評価した。23人の健康な成人の両眼に実施例16の組成物をそれぞれ30μLずつ投与し、3分間感じられる灼熱感、異物感、かすみ及び6時間後に感じられる残留感を表19の基準に従って評価した。
表20は、評価スコアの平均値を示したものである。評価の結果、灼熱感、異物感、かすみ及び残留感が感じられないか、又は微小なレベルで表れ、本発明の点眼組成物は、点眼感に非常に優れていることが分かった(表20)。
<実験例11>持続力評価
下記表21の組成に従って実施例17の組成物を製造した。
実施例17:滅菌精製水にキサンタンガムを加えて高温(60~70℃以上)で水和し、ポリエチレングリコールを加えて溶解した後、高温高圧滅菌して第1溶液を製造した。別の滅菌精製水にポリビニルアルコールを加えて高温(60~70℃以上)で溶解し、次いで、デクスパンテノール、ポリソルベート、緩衝剤及びジクアホソルナトリウムを溶解した後、0.2μmメンブレンフィルターで濾過して第2溶液を製造した。第1溶液と第2溶液を混合し、pHが約7.2±0.2である実施例17の組成物を製造した。
(イ)
製造した実施例17及び前述のジクアス点眼液をそれぞれSTF(Simulated
Tear Fluid)溶液と30:7の割合で混合した後、35℃の条件でせん断速度(shear rate)を増加させながらレオメーター(Rheometer MCR
302)で粘度を測定し、その結果を図9に示した。
Tear Fluid)溶液と30:7の割合で混合した後、35℃の条件でせん断速度(shear rate)を増加させながらレオメーター(Rheometer MCR
302)で粘度を測定し、その結果を図9に示した。
図9から分かるように、本発明による実施例17の組成物は、せん断速度約3000
S-1でも一定の粘度を保持するのに対し、ジクアス点眼液は、せん断速度約900 S
-1から一定の粘度を保持できなくなることを確認した。また、実施例17の組成物は、一般的なまばたきによる最低せん断速度1000 S-1以上でも高い粘性を示すことを
確認した。
S-1でも一定の粘度を保持するのに対し、ジクアス点眼液は、せん断速度約900 S
-1から一定の粘度を保持できなくなることを確認した。また、実施例17の組成物は、一般的なまばたきによる最低せん断速度1000 S-1以上でも高い粘性を示すことを
確認した。
(ロ)
また、実施例17の組成物をSTF(Simulated Tear Fluid)溶液と30:7の割合で混合した後、一定時間毎にせん断速度(shear rate)を1 S-1から5000 S-1に、そして再び5000 S-1から1 S-1に変更しながら、35℃の条件で粘度を測定し、その結果を図10に示した。
図10から分かるように、本発明による実施例17の組成物は、高いせん断速度で瞬間的に低下した粘度が迅速かつ完全に回復することを確認した。これにより本発明の点眼組成物は、まばたきなどのせん断応力下においても、持続的で優れた粘性を保持できることが分かった。
以上、本発明の特定の部分について詳しく記述したが、当業界で通常の知識を有した者
にとってこのような具体的な記述は単に好ましい実現例に過ぎず、これらに本発明の範囲が制限されないことは明らかである。したがって、本発明の実質的な範囲は、添付された請求項とその等価物により定義されると言える。
にとってこのような具体的な記述は単に好ましい実現例に過ぎず、これらに本発明の範囲が制限されないことは明らかである。したがって、本発明の実質的な範囲は、添付された請求項とその等価物により定義されると言える。
Claims (16)
- 4w/v%~18w/v%のジクアホソル(diquafosol)又はその薬学的に許容可能な塩、0.15w/v%~0.4w/v%のキサンタンガム(xanthan gum)、ポリビニルアルコール(polyvinyl alcohol)、ポリエチレングリコール(polyethylene glycol)及びポリソルベート(polysorbate)を含む点眼組成物。
- 前記ジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩は、ジクアホソルナトリウムであるものである、請求項1に記載の点眼組成物。
- 前記ポリビニルアルコールは、全点眼組成物中、0.1w/v%~1w/v%の含有量で含まれるものである、請求項1に記載の点眼組成物。
- 前記ポリエチレングリコールは、全点眼組成物中、0.01w/v%~2w/v%の含有量で含まれるものである、請求項1に記載の点眼組成物。
- 前記ポリソルベートは、全点眼組成物中、0.01~5w/v%で含まれるものである、請求項1に記載の点眼組成物。
- 前記組成物は、さらにデクスパンテノール(dexpantenol)を含むものである、請求項1に記載の点眼組成物。
- 前記デクスパンテノールは、全点眼組成物中、0.0001~1w/v%で含まれるものである、請求項6に記載の点眼組成物。
- 前記組成物は、1日4回以下で投与されるものである、請求項1に記載の点眼組成物。
- 前記組成物は、pH調整剤、緩衝剤、等張化剤、粘度調整剤、界面活性剤、安定化剤及び保存剤から選択される1種以上の添加剤をさらに含むものである、請求項1に記載の点眼組成物。
- 前記組成物の粘度は、20mPa・s~450mPa・sであるものである、請求項1に記載の点眼組成物。
- 前記組成物のpHは、5~9であるものである、請求項1に記載の点眼組成物。
- 前記組成物の浸透圧は、250mOsmol/kg~500mOsmol/kgであるものである、請求項1に記載の点眼組成物。
- 前記組成物は、ドライアイ治療用のものである、請求項1に記載の点眼組成物。
- 請求項1~13の何れかの項に記載の点眼組成物を個体に投与することを含む、ドライアイの予防又は治療方法。
- ドライアイの予防又は治療用薬剤の製造のための、請求項1~13の何れかの項に記載の点眼組成物の用途。
- ドライアイの予防又は治療のための、請求項1~13の何れかの項に記載の点眼組成物の用途。
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