JP2023531548A - テトラヒドロイソキノリン化合物及びその使用 - Google Patents

Abstract

本願は、ＰＲＭＴ５阻害剤としてのテトラヒドロイソキノリン化合物及びその薬学的に許容できる塩を記載する。前記化合物は式（Ｉ）の構造を有し、本願に記載される置換基及び構造的特徴を有する。本願は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物、並びに、ＰＲＭＴ５により介在される疾患を予防又は治療するための医薬品の調製における、前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩及びそれを含む医薬組成物の使用も記載する。【化１】TIFF2023531548000120.tif36170

Description

本願は、以下の出願：「テトラヒドロイソキノリン化合物及びその使用」という名称を有し、中国国家知識産権局に２０２０年６月３０日に提出された特許出願第２０２０１０６１４７３５．９号明細書及び「テトラヒドロイソキノリン化合物及びその使用」という名称を有し、中国国家知識産権局に２０２１年３月１９日に提出された特許出願第２０２１１０２９６５３５．８号明細書の優先権を主張し、それらを参照によりそれらの全体として本願に組み込む。

本開示は、ＰＲＭＴ５阻害剤としてのテトラヒドロイソキノリン化合物、その調製方法、該化合物を含む医薬組成物、及びＰＲＭＴ５により介在されるか又はＰＲＭＴ５と関連する疾患の治療におけるその使用に関する。

エピジェネティックな変化は、腫瘍の悪性表現型を推進し維持する主要なメディエーターである。ＤＮＡ配列の変化と関係なく、ＤＮＡメチル化、ヒストンのアセチル化及びメチル化、ノンコーディングＲＮＡ、並びに翻訳後修飾の変化は全て、癌発生のエピジェネティックな推進力である。アルギニンメチル化は、転写及び転写後ＲＮＡプロセシングを制御することにより細胞の成長及び増殖、アポトーシス、血管新生並びに転移に影響する重要なクラスの翻訳後修飾である。３種類のメチルアルギニン：ω－ＮＧ－モノメチルアルギニン（ＭＭＡ）、ω－ＮＧ，Ｎ’Ｇ－非対称性ジメチルアルギニン（ＡＤＭＡ）、及びω－ＮＧ，Ｎ’Ｇ－対称性ジメチルアルギニン（ＳＤＭＡ）がある。そのような修飾は、プロテインアルギニンメチルトランスフェラーゼ（ＰＲＭＴ）ファミリーの触媒作用の下で、メチル基をＳ－アデノシルメチオニン（ＡｄｏＭｅｔ）からヒストン及び非ヒストンのアルギニン側鎖に移すものである。９つのＰＲＭＴ遺伝子がヒトゲノム中でアノテートされており、産生されるメチルアルギニンタイプに基づき、これらの遺伝子は、Ｉ型（ＰＲＭＴ１、２、３、４、６、及び８）、ＩＩ型（ＰＲＭＴ５及びＰＲＭＴ９）、及びＩＩＩ型酵素（ＰＲＭＴ７）に分けられる。ＰＲＭＴ５は主要なＩＩ型酵素であり、アルギニンの対称性ジメチル化を触媒できる。ＰＲＭＴ５は、ヤヌスチロシンキナーゼ（Ｊａｋ２）との相互作用を有するタンパク質を検出するツーハイブリッド実験において最初に発見された。

ＰＲＭＴ５は一般抑制因子であり、ＢＲＧ１及びｈＢＲＭ、Ｂｌｉｍｐ１、及びＳｎａｉｌを含む他の転写因子と複合体を形成できる。ＰＲＭＴ５は、ヒストンＨ４のＡｒｇ３残基（Ｈ４Ｒ３）及びＨ３のＡｒｇ８残基（Ｈ３Ｒ８）を含む細胞質及び核内の多くの基質のメチル化により、多くの異なる細胞生物学的プロセスに関与している。Ｈ４Ｒ３メチル化は転写抑制と関連するが、Ｈ３Ｒ８メチル化は転写活性化と転写抑制の両方に関与していると考えられている。阻害性ヒストンラベリングを直接誘導することに加えて、遺伝子サイレンシングにおける酵素ＰＲＭＴ５の役割は、ＮｕＲＤ成分、ＨＤＡＣ、ＭＤＢタンパク質、及びＤＮＡメチルトランセフェラーゼ（ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｅｆｅｒａｓｅｓ）を含む多数の抑制タンパク質複合体を形成することによっても介在されている。ＰＲＭＴ５の基質特異性は、いくつかの結合タンパク質とのその相互作用により影響される。そのようなタンパク質複合体のコア成分はＭＥＰ５０である。ＭＥＰ５０はＰＲＭＴ５の酵素活性に必要である。研究により、ＰＲＭＴ５が、ＳｍＤ３など、ＲＮＡスプライシングに関与しているタンパク質をメチル化でき、そのため、細胞生物（ｃｅｌｌ ｏｒｇａｎｉｓｍ）におけるＰＲＭＴ５の化学活性をモニターするために使用できることが見出された。

ＰＲＭＴ５は腫瘍形成において重要な役割を果たす。研究により、ＰＲＭＴ５の発現が、リンパ腫、肺癌、乳癌、及び大腸癌を含む多くの腫瘍において上方制御されていることが見出された。さらに、ＰＲＭＴ５の発現は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）患者由来の試料において増加している一方で、ＰＲＭＴ５ノックアウトはＭＣＬの細胞増殖を阻害でき、ＰＲＭＴ５がＭＣＬにおいて重要な役割を果たすことを示す。ＰＲＭＴ５過剰発現は細胞増殖を促進し、メラノーマ、乳癌、及び肺癌の細胞株において、ＰＲＭＴ５ノックアウトは細胞の増殖を阻害できる。したがって、ＰＲＭＴ５は、癌治療の潜在的な標的である。

メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）の減少は、細胞に、ＰＲＭＴ５及びその結合タンパク質ＷＤＲ７７への選択的依存性を与える。ＭＴＡＰは、通常欠失する腫瘍抑制遺伝子ＣＤＫＮ２Ａの近傍であるために喪失されることが多い。ＭＴＡＰ欠失を有する細胞は、濃度が増加した細胞内メチルチオアデノシン（ＭＴＡ、ＭＴＡＰにより切断される代謝物）を有する。さらに、ＭＴＡは、ＰＲＭＴ５の酵素活性を特異的に阻害する。ＭＴＡ又はＰＲＭＴ５の小分子阻害剤は、ＭＴＡＰを発現する細胞に対して、ＭＴＡＰ欠失を有する癌細胞系の細胞生存を著しく阻害する。

したがって、当技術分野において、ＰＲＭＴ５の活性を阻害でき、ＰＲＭＴ５と関連する種々の疾患を治療できる、活性がある小分子化合物を開発することが必要とされている。

本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供し、

式中、
Ｘは、ＣＲ^８Ｒ^９、ＮＲ^１、又はＯから選択され、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、又は３～１０員ヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、又は３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ^ａにより任意選択で置換されており、
Ｒ^２及びＲ^５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のＲ^ｂにより任意選択で置換されているＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、若しくは３～１０員ヘテロシクリルの基から独立して選択され、
Ｒ^３及びＲ^４は、Ｈ、重水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のＲ^ｂにより任意選択で置換されているＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、若しくは３～１０員ヘテロシクリルの基から独立して選択されるか、
或いは、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合しているＣと共に、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル又は３～１０員ヘテロシクリルを形成し、ここで、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル又は３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ^ｅにより任意選択で置換されており、
Ｒ^８及びＲ^９は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、又は３～１０員ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、又は３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ^ｆにより任意選択で置換されており、
ｍは、０、１、２、３、又は４から選択され、
Ｒ^ａは、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、又は３～１０員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ^ｂは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、＝Ｏ、ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルオキシ、３～１０員ヘテロシクリルオキシ、Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールオキシ、又は５～１０員ヘテロアリールオキシから選択され、
Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、又はＣ_１～Ｃ_１０アルコキシから独立して選択され、
Ｒ^６及びＲ^７は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、又は３～１０員ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、又は３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ^ｃにより任意選択で置換されており、
Ｒ^ｃは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールオキシ、５～１０員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルオキシ、３～１０員ヘテロシクリル、又は３～１０員ヘテロシクリルオキシから選択され、ここで、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールオキシ、５～１０員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルオキシ、３～１０員ヘテロシクリル、又は３～１０員ヘテロシクリルオキシは、１つ以上のＲ^ｃ１により任意選択で置換されており、
Ｒ^ｃ１は、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、又はＣ_１～Ｃ_１０アルコキシから選択されるか、
或いは、Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合しているＮと共に、６～１３員スピロヘテロシクロアルキル、６～１３員縮合ヘテロシクロアルキル、６～１３員架橋ヘテロシクロアルキル、３～８員単環式ヘテロシクロアルキル、又は５～１０員ヘテロアリールを形成し、ここで、６～１３員スピロヘテロシクロアルキル、６～１３員縮合ヘテロシクロアルキル、６～１３員架橋ヘテロシクロアルキル、３～８員単環式ヘテロシクロアルキル、又は５～１０員ヘテロアリールは、１つ以上のＲ^ｄにより任意選択で置換されており、
Ｒ^ｄは、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル－ＮＨ－、（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）_２－Ｎ－、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルオキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル－ＮＨ－、（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）_２－Ｎ－、又は３～１０員ヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル－ＮＨ－、（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）_２－Ｎ－、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルオキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル－ＮＨ－、（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）_２－Ｎ－、又は３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ^ｄ１により任意選択で置換されており、
Ｒ^ｄ１は、重水素、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、又はＣ_１～Ｃ_１０アルコキシから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６及びＲ^７は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、又は３～１０員ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、又は３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ^ｃにより任意選択で置換されており、Ｒ^ｃは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールオキシ、５～１０員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルオキシ、３～１０員ヘテロシクリル、又は３～１０員ヘテロシクリルオキシから選択され、ここで、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールオキシ、５～１０員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルオキシ、３～１０員ヘテロシクリル、又は３～１０員ヘテロシクリルオキシは、１つ以上のＲ^ｃ１により任意選択で置換されており、Ｒ^ｃ１は、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、又はＣ_１～Ｃ_１０アルコキシから選択されるか、或いは、Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合しているＮと共に、６～１３員スピロヘテロシクロアルキル、６～１３員架橋ヘテロシクロアルキル、３～８員単環式ヘテロシクロアルキル、又は５～１０員ヘテロアリールを形成し、ここで、６～１３員スピロヘテロシクロアルキル、６～１３員架橋ヘテロシクロアルキル、３～８員単環式ヘテロシクロアルキル、又は５～１０員ヘテロアリールは、１つ以上のＲ^ｄにより任意選択で置換されており、Ｒ^ｄは、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル－ＮＨ－、（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）_２－Ｎ－、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルオキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル－ＮＨ－、（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）_２－Ｎ－、又は３～１０員ヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、又は３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ^ｄ１により任意選択で置換されており、Ｒ^ｄ１は、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、又はＣ_１～Ｃ_１０アルコキシから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、又は３～１０員ヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、又は３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ^ａにより任意選択で置換されている。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｈ、及び１つ以上のＲ^ａにより任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_１０アルキルから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、又はＣＨ_２ＣＨ_３から選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、ＣＨ_３又はＣＨ_２ＣＨ_３から選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のＲ^ｂにより任意選択で置換されているＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、若しくは３～１０員ヘテロシクリルの基から独立して選択されるか、或いは、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合しているＣと共に、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル又は３～１０員ヘテロシクリルを形成し、ここで、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル又は３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ^ｅにより任意選択で置換されている。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、又は３～１０員ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、又は３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ^ｂにより任意選択で置換されている。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、又はＣ_１～Ｃ_１０アルコキシから独立して選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は全てＨである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^８及びＲ^９は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、又はＣ_１～Ｃ_１０アルコキシから独立して選択される。

いくつかの実施形態において、Ｘは、ＮＲ^１又はＯから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｘは、ＮＣＨ_３、ＮＣＨ_２ＣＨ_３、又はＯから選択される。

いくつかの実施形態において、ｍは、０、１、又は２から選択される。

いくつかの実施形態において、ｍは、０又は１から選択される。

いくつかの実施形態において、ｍは０から選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６及びＲ^７は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、又は３～１０員ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、又は３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ^ｃにより任意選択で置換されている。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６及びＲ^７は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、又は３～１０員ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、又は３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ^ｃにより任意選択で置換されている。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６及びＲ^７は、Ｈ、又は１つ以上のＲ^ｃにより任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_１０アルキルから独立して選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｃは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、又は３～１０員ヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、又は３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ^ｃ１により任意選択で置換されている。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｃは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールは、１つ以上のＲ^ｃ１により任意選択で置換されている。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｃは、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールは、１つ以上のＲ^ｃ１により任意選択で置換されている。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｃは、１つ以上のＲ^ｃ１により任意選択で置換されたフェニル又はピリジルから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｃ１は、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、又はＣ_１～Ｃ_１０アルキルから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｃ１はハロゲンから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｃ１はＦから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６及びＲ^７は、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ベンジル、４－フルオロフェネチル、又はピリジン－３－エチルから独立して選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合しているＮと共に、６～１３員スピロヘテロシクロアルキル、６～１３員縮合ヘテロシクロアルキル、６～１３員架橋ヘテロシクロアルキル、３～８員単環式ヘテロシクロアルキル、又は５～１０員ヘテロアリールを形成し、ここで、６～１３員スピロヘテロシクロアルキル、６～１３員架橋ヘテロシクロアルキル、３～８員単環式ヘテロシクロアルキル、又は５～１０員ヘテロアリールは、１つ以上のＲ^ｄにより任意選択で置換されている。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｄは、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル－ＮＨ－、（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）_２－Ｎ－、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルオキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル－ＮＨ－、（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）_２－Ｎ－、又は３～１０員ヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、又は３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ^ｄ１により任意選択で置換されている。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｄは、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル－ＮＨ－、又は（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）_２－Ｎ－から選択され、ここで、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル－ＮＨ－、又は（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）_２－Ｎ－は、１つ以上のＲ^ｄ１により任意選択で置換されている。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｄは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル－ＮＨ－、又は（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）_２－Ｎ－から選択され、ここで、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル－ＮＨ－、又は（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）_２－Ｎ－は、１つ以上のＲ^ｄ１により任意選択で置換されている。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｄは、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル－ＮＨ－、又は（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）_２－Ｎ－から選択され、ここで、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル－ＮＨ－、又は（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）_２－Ｎ－は、１つ以上のＲ^ｄ１により任意選択で置換されている。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｄは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、又はＣ_１～Ｃ_１０アルコキシから選択され、ここで、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、又はＣ_１～Ｃ_１０アルコキシは、１つ以上のＲ^ｄ１により任意選択で置換されている。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｄ１は、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、又はＣ_１～Ｃ_１０アルコキシから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｄ１は、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、又はＮＯ_２から選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｄ１は、ハロゲン又は＝Ｏから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｄ１は、重水素又は＝Ｏから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｄは、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル－ＮＨ－、又は（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）_２－Ｎ－から選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｄは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル－ＮＨ－、又は（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）_２－Ｎ－から選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｄは、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル－ＮＨ－、又は（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）_２－Ｎ－から選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｄは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、又はＣ_１～Ｃ_１０アルコキシから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｄは、Ｆ、＝Ｏ、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、又はＯＣＤ_３から選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｄは、Ｆ、＝Ｏ、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、又はＯＣＤ_３から選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｄは、Ｆ、＝Ｏ、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、又はＯＣＨ_３から選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｄは、Ｆ、＝Ｏ、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＨ_３、又はＯＣＨ_３から選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｄは、Ｆ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、又はＯＣＨ_３から選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｄは、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＨ_３、又はＯＣＨ_３から選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合しているＮと共に、６～１３員スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、６～１３員スピロヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ^ｄにより任意選択で置換されている。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合しているＮと共に、１つ以上のＲ^ｄにより任意選択で置換された

を形成する（式中、
ｎ、ｎ’、ｐ、及びｐ’は、１、２、３、又は４から独立して選択され、ｎ＋ｎ’＋ｐ＋ｐ’≦１０であり、
Ｗ及びＹは、ＣＨ_２、ＮＨ、又はＯから独立して選択され、且つ
Ｚは、ＣＨ_２、ＮＨ、Ｏ、又は結合から選択される）。

いくつかの実施形態において、ｎ、ｎ’、ｐ、及びｐ’は、１、２、又は３から独立して選択され、ｎ＋ｎ’＋ｐ＋ｐ’≦１０である。

いくつかの実施形態において、ｎ、ｎ’、ｐ、及びｐ’は、１又は２から独立して選択され、ｎ＋ｎ’＋ｐ＋ｐ’≦８である。

いくつかの実施形態において、Ｗ及びＹはＣＨ_２から選択される。

いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｏ、ＣＨ_２、又は結合から選択される。

いくつかの実施形態において、Ｚは、ＣＨ_２又は結合から選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合しているＮと共に、１つ以上のＲ^ｄにより任意選択で置換されている以下の基を形成する：

。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合しているＮと共に、１つ以上のＲ^ｄにより任意選択で置換されている以下の基を形成する：

。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合しているＮと共に、以下の基を形成する：

。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合しているＮと共に、以下の基を形成する：

。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合しているＮと共に、以下の基を形成する：

。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合しているＮと共に、６～１３員架橋ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、６～１３員架橋ヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ^ｄにより任意選択で置換されている。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合しているＮと共に、１つ以上のＲ^ｄにより任意選択で置換された

を形成する（式中、
ｑ、ｑ’、及びｋは、１、２、又は３から独立して選択され、且つ
Ｑは、ＣＨ_２、ＮＨ、Ｏ、又は結合から選択される）。

いくつかの実施形態において、ｑ及びｑ’は、１又は２から独立して選択され、ｋは、１、２、又は３から選択される。

いくつかの実施形態において、ｑ、ｑ’及びｋは、１又は２から独立して選択される。

いくつかの実施形態において、Ｑは、ＣＨ_２又はＯから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合しているＮと共に、１つ以上のＲ^ｄにより任意選択で置換されている以下の基を形成する：

。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合しているＮと共に、１つ以上のＲ^ｄにより任意選択で置換されている以下の基を形成する：

。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合しているＮと共に、

を形成する。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合しているＮと共に、

を形成する。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合しているＮと共に、１つ以上のＲ^ｄにより任意選択で置換された６～１３員縮合ヘテロシクロアルキル、３～８員単環式ヘテロシクロアルキル、又は５～１０員ヘテロアリールを形成する。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合しているＮと共に、１つ以上のＲ^ｄにより任意選択で置換された３～８員単環式ヘテロシクロアルキル又は５～１０員ヘテロアリールを形成する。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合しているＮと共に、１つ以上のＲ^ｄにより任意選択で置換された５～６員単環式ヘテロシクロアルキル又は５～６員ヘテロアリールを形成する。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合しているＮと共に、１つ以上のＲ^ｄにより任意選択で置換された６～１３員縮合ヘテロシクロアルキル又は５～６員単環式ヘテロシクロアルキルを形成する。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合しているＮと共に、１つ以上のＲ^ｄにより任意選択で置換された５～６員単環式ヘテロシクロアルキルを形成する。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合しているＮと共に、１つ以上のＲ^ｄにより任意選択で置換された

、モルホリン環、又はピペラジン環を形成する。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合しているＮと共に、１つ以上のＲ^ｄにより任意選択で置換されたモルホリン環又はピペラジン環を形成する。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合しているＮと共に、

を形成する。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合しているＮと共に、

を形成する。

いくつかの実施形態において、本開示による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から選択される：

（式中、Ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びｍは先に定義された通りである）。

いくつかの実施形態において、本開示による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から選択される：

（式中、Ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びｍは先に定義された通りである）。

いくつかの実施形態において、本開示による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、以下の化合物又はその薬学的に許容できる塩から選択される：

。

いくつかの実施形態において、本開示による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、以下の化合物又はその薬学的に許容できる塩から選択される：

。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は塩酸塩から選択される。

別の態様において、本開示は、本開示による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物に関する。

いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物は、薬学的に許容できる補助剤も含む。

別の態様において、本開示は、哺乳動物におけるＰＲＭＴ５により介在される疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又はその医薬組成物を、哺乳動物、好ましくは治療を必要とするヒトに投与することを含む方法に関する。

別の態様において、本開示は、ＰＲＭＴ５により介在される疾患を予防又は治療するための医薬品の調製における、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又はその医薬組成物の使用に関する。

別の態様において、本開示は、ＰＲＭＴ５により介在される疾患の予防又は治療における、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又はその医薬組成物の使用に関する。

別の態様において、本開示は、ＰＲＭＴ５により介在される疾患を予防又は治療するための、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又はその医薬組成物に関する。

別の態様において、本開示は、ＰＲＭＴ５により介在される疾患を予防又は治療する式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又はその医薬組成物に関する。

いくつかの実施形態において、ＰＲＭＴ５により介在される疾患は癌である。

用語の定義及び説明
特記されない限り、本開示に使用される以下の用語は以下の意味を有する。特に定義されていない具体的な用語は、不明確又は不明瞭と考えられるべきではなく、当分野における通常の意味で理解されるべきである。本明細書で商品名が現れる場合、対応する商品又はその有効成分を指すものとする。

特記されない限り、本開示の明細書及び特許請求の範囲に記載される基及び用語の定義は、例としてのそれらの定義、例示的な定義、好ましい定義、表に挙げられた定義、及び実施例における具体的な化合物の定義などを含み、互いに組み合わされ、組み込まれ得る。そのような組合せ及び組込みに由来する基の定義及び化合物構造は、本開示の明細書に記載される範囲内にあるものとする。

本開示において、

は連結部位を示す。

用語「置換された」は、指定された原子の原子価状態が正常であり、置換された化合物が安定であることを条件として、指定された原子上の任意の１つ以上の水素原子が置換基により置換されていることを意味する。置換基がオキソ（すなわち＝Ｏ）である場合、それは２つの水素原子が置換されたことを意味するが、オキソは芳香族基上では起こらないだろう。

用語「任意選択の」又は「任意選択で」は、その後に記載される事象又は状況が起こることも起こらないこともあることを意味し、説明は、事象又は状況の発生及び非発生を含む。例えば、表現「エチルは任意選択でハロゲンにより置換される」は、エチルが、非置換（ＣＨ_２ＣＨ_３）、一置換（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆなど）、多置換（ＣＨＦＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨＦ_２など）、又は完全に置換され得る（ＣＦ_２ＣＦ_３）ことを意味する。１つ以上の置換基を含む基に関して、立体的に実際的でなく、且つ／又は合成面で実現不可能であるあらゆる置換又は置換パターンが、そのような基に導入されることが意図されないことが、当業者により理解されるだろう。

本明細書でのＣ_ｍ～Ｃ_ｎは、その部分が、ｍ～ｎの範囲内にある整数の炭素原子を有することを意味する。例えば、「Ｃ_１～Ｃ_１０」は、基が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素原子を有し得ることを意味する。

任意の可変要素（Ｒなど）が化合物の組成又は構造中に２回以上現れる場合、各場合でのその定義は独立である。例えば、基が２つのＲｓにより置換されている場合、各Ｒは独立した選択肢を有する。

置換基の結合が環上の２つの原子に交差連結している場合、置換基は環上のどの原子にも結合できる。例えば、構造単位

は、Ｒ^５による置換がフェニル環のあらゆる位置で起こり得ることを意味する。

用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。

用語「ヒドロキシ」は－ＯＨ基を指す。

用語「シアノ」は－ＣＮ基を指す。

用語「アミノ」は－ＮＨ_２基を指す。

用語「アルキル」は、一般式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１のヒドロカルビル基を指す。このアルキル基は直鎖でも分岐鎖でもよい。例えば、用語「Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和一価ヒドロカルビル基を示すと理解されるものとする。前記アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、２－メチルブチル、１－メチルブチル、１－エチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ネオペンチル、１，１－ジメチルプロピル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、２－エチルブチル、１－エチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、又は１，２－ジメチルブチルなどであり、用語「Ｃ_１～６アルキル」は、１～６個の炭素原子を含むアルキル（メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－メチルペンチルなど）を意味する。同様に、アルコキシ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノ中のアルキル部分（すなわちアルキル）は、上述のものと同じ意味を有する。

用語「アルコキシ」は－Ｏ－アルキルを指す。好ましくは、「Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ」は「Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ」を含み得る。

用語「アルキルアミノ」は－ＮＨ－アルキルを指す。

用語「ジアルキルアミノ」は－Ｎ（アルキル）_２を指す。

用語「Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニル」は、１つ以上の二重結合を含み、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖の一価ヒドロカルビル基を好ましくは意味すると理解されるものとし、好ましくは「Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル」、さらに好ましくは「Ｃ_２～Ｃ_４アルケニル」、よりさらに好ましくは、Ｃ_２アルケニル又はＣ_３アルケニルである。アルケニル基が２つ以上の二重結合を含む場合、二重結合が、互いから分離されていても、互いに共役していてもよいことが理解されるべきである。前記アルケニルは、ビニル、アリル、（Ｅ）－２－メチルビニル、（Ｚ）－２－メチルビニル、（Ｅ）－ブタ－２－エニル、（Ｚ）－ブタ－２－エニル、（Ｅ）－ブタ－１－エニル、（Ｚ）－ブタ－１－エニル、イソプロペニル、２－メチルプロパ－２－エニル、１－メチルプロパ－２－エニル、２－メチルプロパ－１－エニル、（Ｅ）－１－メチルプロパ－１－エニル、（Ｚ）－１－メチルプロパ－１－エニルなどである。

用語「Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニル」は、１つ以上の三重結合を含み、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖の一価ヒドロカルビル基を好ましくは意味すると理解されるものとし、好ましくは「Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル」、さらに好ましくは「Ｃ_２～Ｃ_４アルキニル」、よりさらに好ましくは、Ｃ_２アルキニル又はＣ_３アルキニルである。アルキニルは、エチニル、プロパ－１－イニル、プロパ－２－イニル、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニル、ブタ－３－イニル、１－メチルプロパ－２－イニルなどである。

用語「シクロアルキル」は、完全に飽和しており、単環式環、縮合環、架橋環、又はスピロ環式環として存在し得る炭素環基を指す。特記されない限り、該炭素環基は、典型的には、３～１０員環である。シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、スピロ［４．５］デカンなどがあるが、これらに限定されない。スピロシクロアルキルは、スピロ環式環として存在するシクロアルキルを指す。好ましくは、「Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル」は、さらに好ましくは「Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル」である。

用語「シクロアルキルオキシ」は「シクロアルキル－Ｏ－」であると理解でき、好ましくは、「Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルオキシ」は、「Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルオキシ」を含み得る。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、完全に飽和しており、単環式環、縮合環、架橋環、又はスピロ環式環として存在し得る環式基を指す。別途示されない限り、ヘテロサイクルは、典型的には、硫黄、酸素、及び／又は窒素から独立して選択される１～３つのヘテロ原子（好ましくは１又は２つのヘテロ原子）を含む３～２０員環である。「３～８員単環式ヘテロシクロアルキル」は、３、４、５、６、７、又は８つの環原子を有し、単環式環として存在し、硫黄、酸素、及び／又は窒素から独立して選択される１～３つのヘテロ原子（好ましくは１又は２つのヘテロ原子）を含む完全飽和環式基を指す。３員ヘテロシクロアルキルの例としては、オキシラニル、チイラニル、及びアジラニルがあるが、これらに限定されない、４員ヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、アゼチジニル、オキセタニル、及びチエタニルがあるが、これらに限定されない、５員ヘテロシクロアルキルの例としては、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、及びテトラヒドロピラゾリルがあるが、これらに限定されない、６員ヘテロシクロアルキルの例としては、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、１，４－チオキサニル、１，４－ジオキサニル、チオモルホリニル、１，３－ジチアニル、１，４－ジチアニルがあるが、これらに限定されない、７員のヘテロシクロアルキルの例としては、アゼパニル、オキセパニル、及びチエパニルがあるが、これらに限定されない。単環式ヘテロシクロアルキルは、好ましくは、５又は６つの環原子を有する単環式ヘテロシクロアルキルである。スピロヘテロシクロアルキルは、スピロ環式環として存在するヘテロシクロアルキルを指す。

用語「６～１３員スピロヘテロシクロアルキル」は、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個の環原子を有し、スピロ環式環として存在し、硫黄、酸素、及び／又は窒素から独立して選択される１～３つのヘテロ原子（好ましくは１又は２つのヘテロ原子）を含む完全飽和環式基を指す。

用語「６～１３員縮合ヘテロシクロアルキル」は、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個の環原子を有し、縮合環として／縮合により存在し、硫黄、酸素、及び／又は窒素から独立して選択される１～３つのヘテロ原子（好ましくは１又は２つのヘテロ原子）を含む完全飽和環式基を指す。

用語「６～１３員架橋ヘテロシクロアルキル」は、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個の環原子を有し、架橋環として存在し、硫黄、酸素、及び／又は窒素から独立して選択される１～３つのヘテロ原子（好ましくは１又は２つのヘテロ原子）を含む完全飽和環式基を指す。

用語「ヘテロシクリル」は、単環式ヘテロシクリル及び縮合ヘテロシクリル系を指し、縮合ヘテロサイクルは、縮合ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、及び架橋ヘテロシクリルを含み、飽和でも、部分飽和でも、不飽和でもよいが、芳香族ではあり得ない。

用語「３～１０員ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～５、好ましくは１～３つのヘテロ原子を含む、飽和又は部分飽和の一価単環式又は二環式ヒドロカルビルを意味する。詳細には、ヘテロシクリルは、下記を含み得るがこれらに限定されない：アゼチジニル、及びオキセタニルなどの４員環、テトラヒドロフリル、ジオキソリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、及びピロリニルなどの５員環、又はテトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、若しくはトリチアニルなどの６員環、又はテトラヒドロピリジルなどの部分飽和６員環、又はジアゼパニルなどの７員環。任意選択で、３～１０員ヘテロシクリルは、ベンゾピペリジニル、ピリドピペリジル、又はピリミドピペリジルなどを含むがこれらに限定されない８～１０員ベンゾ縮合ヘテロシクリル又は８～１０員ヘテロアリール縮合ヘテロシクリルであり得る、ヘテロシクリル、すなわち３～１０員ヘテロシクリルは、５，５員環、例えば、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル、又は５，６員二環式環、例えば、ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イルも含み得るがこれらに限定されない。窒素含有環は部分不飽和であり得て、すなわち、それは、例えば、非限定的に、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、４Ｈ－［１，３，４］チアジアジニル、４，５－ジヒドロオキサゾリル、又は４Ｈ－［１，４］チアジニルなど、１つ以上の二重結合を含み得て、或いは、それは、非限定的にジヒドロイソキノリニルなど、ベンゾ縮合し得る。本開示によると、ヘテロシクリルは芳香族ではない。

用語「３～１０員ヘテロシクリルオキシ」は、「３～１０員ヘテロシクリル－Ｏ－」であると理解されるものとする。

用語「Ｃ_６～Ｃ_１０アリール」は、好ましくは、６～１０個の炭素原子を有する一価の芳香族又は部分芳香族単環式又は二環式ヒドロカルビル基、特に、フェニルなど、６つの炭素原子を有する環（「Ｃ_６アリール」）、又はインダニル若しくはインデニルなど、９つの炭素原子を有する環（「Ｃ_９アリール」）、又はナフチルなど、１０個の炭素原子を有する環（「Ｃ_１０アリール」）を示すと理解される。

用語「Ｃ_６～Ｃ_１０アリールオキシ」は、「Ｃ_６～Ｃ_１０アリール－Ｏ－」であると理解されるものとする。

用語「５～１０員ヘテロアリール」は、５、６、７、８、９、又は１０個の環原子、特に５若しくは６又は９若しくは１０個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立して選択される１～５、好ましくは１～３つのヘテロ原子を含み、さらに、各場合でベンゾ縮合可能な一価の単環式又は二環式芳香環系を含むと理解される。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルなど、及びそれらのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなど、又はピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、及びそれらのベンゾ誘導体、例えば、キノリル、キナゾリニル、イソキノリニルなど、又はアゾシニル、インドリジニル、プリニルなど、及びそれらのベンゾ誘導体、又はシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニルなどから選択される。

用語「５～１０員ヘテロアリールオキシ」は「５～１０員ヘテロアリール－Ｏ」であると理解されるものとする。

用語「治療」は、疾患又は疾患と関連する１つ以上の症状を予防し、改善し、又は無くすための本開示の化合物又は調製物の投与を指し、
（ｉ）特に、哺乳動物が病態になりやすいが、その病態であると診断されていない場合の哺乳動物における疾患若しくは病態の発生の予防、
（ｉｉ）疾患若しくは病態の阻害、すなわちそれらの発生を抑制すること、又は
（ｉｉｉ）疾患若しくは病態の軽減、すなわち疾患若しくは病態の消散
を含む。

用語「治療上有効な量」は、（ｉ）特定の疾患、病態、若しくは障害を治療若しくは予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、病態、若しくは障害の１つ以上の症状を弱め、改善し、若しくは無くすか、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、病態、若しくは障害の１つ以上の症状の発症を予防若しくは遅延させる、本開示の化合物の量を意味する。「治療上有効な量」を構成する本開示の化合物の量は、化合物、病態及びそれらの重症度、投与の方法、並びに治療される哺乳動物の年齢により変わるだろうが、当業者により、彼ら自身の知識及び本開示に従って規定通りに決定され得る。

用語「薬学的に許容できる」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に釣り合う、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指す。

薬学的に許容できる塩として、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基、無機酸、有機酸、塩基性又は酸性アミノ酸により形成される塩などが言及され得る。

用語「医薬組成物」は、１種以上の本開示による化合物又はその塩と薬学的に許容できる補助剤の混合物を指す。医薬組成物の目的は、本開示による化合物の生物への投与を促進することである。

用語「薬学的に許容できる補助剤」は、生物に対する著しい刺激作用を持たず、活性化合物の生物活性及び性質を損なわない補助剤を指す。好適な補助剤は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は水膨張性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などである。

言葉「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのその変形体は、開放的で非排他的な意味、すなわち「含むがこれらに限定されない」と理解されるものとする。

本開示の化合物及び中間体は異なる互変異性形態でも存在し得て、そのような形態は全て本開示の範囲内に包含される。用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低いエネルギー障壁により相互転化可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（別名プロトトロピック互変異性体）は、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化など、プロトンの移動による相互転化を含む。プロトン互変異性体の具体例は、プロトンが２つの環窒素の間を移動し得るイミダゾール部分である。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互転化を含む。

本開示は、本明細書に列挙されるものに同一であるが、１つ以上の原子が、通常天然に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられている同位体標識された本開示の化合物も含む。本開示の化合物に組み込むことができる同位元素の例としては、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、及び^３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位元素がある。

特定の同位体標識された本開示の化合物（例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃにより標識されたもの）は、化合物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化された（すなわち^３Ｈ）及び炭素－１４（すなわち^１４Ｃ）同位元素は、それらの調製の容易さ及び検出性のために特に好ましい。^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ、及び^１８Ｆなどの陽電子放出同位元素は、基質占有率を測定する陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用である。本開示の同位体標識された化合物は、一般的に、同位体標識されていない試薬を同位体標識された試薬に替えることにより、以下のスキーム及び／又は実施例に開示されるものに類似な以下の手順に従って調製できる。

さらに、より重い同位元素（重水素、すなわち^２Ｈなど）による置換は、より大きい代謝安定性から生じる特定の治療的利益、例えば、増加したインビボ半減期又は減少した用量要件を与え得て、そのためいくつかの状況で好ましくなり得るが、重水素置換は部分的でも完全でもよく、部分的な重水素置換は、少なくとも１つの水素が少なくとも１つの重水素により置換されていることを意味する。

本開示の化合物の全ての同位体変種は、放射性であるかどうかを問わず、本開示の範囲内に包含されるものとする。

本開示の化合物は、１つ以上の立体異性体を有するなど不斉であり得る。立体異性体は、分子内の原子の異なる空間的配置により生じた異性体を指す、特記されない限り、シス及びトランス異性体、配座異性体、エナンチオマー及びジアステレオマーなど、全ての立体異性体が含まれる。本開示の不斉炭素原子を含む化合物は、光学活性－純粋又はラセミ形態で単離できる。光学活性－純粋形態は、ラセミ混合物から分割することも、キラル原料又はキラル試薬を使用することにより合成することもできる。本明細書のラセミ体又はエナンチオマー的に純粋な化合物の図による表現は、Ｍａｅｈｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．１９８５，６２：１１４－１２０に由来する。特記されない限り、くさび形の結合及び破線の結合

が、立体中心の絶対配置を表すために使用される。本明細書に記載される化合物が、オレフィン性二重結合又は幾何学的非対称性の他の中心を含み、且つ特記されない限り、化合物がＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性形態は本開示の範囲内に包含される。

立体異性体の非限定的な例としては、下記のものがあるが、これらに限定されない：

。

本開示の医薬組成物は、本開示の化合物を、適切な薬学的に許容できる補助剤と組み合わせることにより調製され得る。例えば、本開示の医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア、及びエアゾール剤など、固体、半固体、液体、又は気体状調製物に製剤され得る。

本開示による化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又はその医薬組成物の典型的な投与経路としては、経口投与、直腸投与、外用投与、吸入による投与、非経口投与、舌下投与、膣内投与、鼻腔内投与、眼内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、皮下投与、及び静脈内投与があるが、これらに限定されない。

本開示の医薬組成物は、従来の混合方法、溶解方法、造粒方法、糖衣錠製造方法、粉砕方法、乳化方法、及び凍結乾燥方法など、当技術分野の周知な方法を利用して製造できる。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は経口形態である。経口投与のために、医薬組成物は、活性化合物を、当技術分野に周知である薬学的に許容できる補助剤と混合することにより製剤され得る。そのような補助剤により、本開示の化合物が、患者への経口投与のために、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、懸濁剤などに製剤されることが可能になる。

固体経口組成物は、従来の混合、充填、又は錠剤形成方法により調製され得る。例えば、それは、活性化合物を固体補助剤と混合し、生じた混合物を任意選択で粉砕し、必要な場合他の好適な補助剤を加え、混合物を顆粒に加工して、錠剤又は糖衣錠剤のコアを得ることにより得ることができる。好適な補助剤としては、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、甘味剤、又は着香剤などがあるが、これらに限定されない。

医薬組成物は、好適な単位用量形態の滅菌された液剤、懸濁剤、又は凍結乾燥製品など、非経口投与にも好適であり得る。

本明細書に記載される全ての投与方法での一般式Ｉの化合物の連日投与量は、単回投与又は分割投与の形態で、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５ｍｇ／ｋｇ体重～５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ体重～３０ｍｇ／ｋｇ体重である。

本開示の化合物は、以下に列記される具体的な実施形態、他の化学合成方法との組合せにより形成された実施形態、及び当業者に周知である等価な代替実施形態を含む当業者に周知である種々の合成方法により調製でき、好ましい実施形態としては、本開示の実施例が挙げられるが、これに限定されない。

本開示の具体的な実施形態に記載される化学反応は、好適な溶媒中で完了するが、前記溶媒は、本開示の化学変化並びにそれにより要求される試薬及び材料に好適でなくてはならない。本開示の化合物を得るために、場合によって、当業者は、既存の実施形態に基づいて合成工程又は反応スキームを改変又は選択する必要がある。

当技術分野における合成経路の設計での重要な検討事項は、本開示におけるアミノ基などの反応性官能基のための好適な保護基の選択である。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈ Ｅｄ）．，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．が言及され得る。本明細書に引用される全参考文献は、全体として本開示に組み込まれる。

いくつかの実施形態において、本開示の一般式（Ｉ）の化合物は、経路１により、有機合成の分野の当業者により調製され得る：

化合物Ｍ１とＭ２を塩基の存在下で反応させて、Ｍ３を生成し、Ｍ３を、パラジウム触媒／塩基／エタノール／ＣＯの存在下で反応させて、Ｍ４を生成し、Ｍ４を、塩基の存在下でカルボキシル脱保護に付し、Ｂｏｃ－無水物の存在下でＭ５を生成し、Ｍ５とＲ^６Ｒ^７ＮＨを、縮合剤の存在下で反応させ、アミノ保護基をさらに除去して、式（Ｉ）の化合物を生成する。

いくつかの実施形態において、本開示の一般式（Ｉ）の化合物は、経路２により、有機合成の分野の当業者により調製され得る：

化合物Ｍ６を、ＭｓＣｌ及び塩基の存在下で反応させて、Ｍ７を生成し、Ｍ７を塩基の存在下で反応させて、Ｍ８を生成し、Ｍ８を、パラジウム触媒／塩基／エタノール／ＣＯの存在下で反応させて、Ｍ９を生成し、Ｍ９を、塩基の存在下で加水分解反応に付して、Ｍ１０を得て、Ｍ１０とＲ^６Ｒ^７ＮＨを、縮合剤の存在下で反応させ、アミノ保護基をさらに除去して、式（Ｉ）の化合物を生成する。

化合物１～８の単結晶の球棒表示である。 Ｚ－１３８皮下腫瘍モデルにおいて被験化合物を投与されたマウスの腫瘍成長曲線である。 Ｚ－１３８皮下腫瘍モデルにおいて被験化合物を投与されたマウスの体重変化曲線である。

明確さのために、本開示は以下の実施例によりさらに説明されるが、実施例は、本開示の範囲を限定するとは意図されない。本開示に使用された全試薬は市販されており、さらに精製せずに使用できる。

実施例１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（Ｓ）－オキシラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（中間体１）の調製

化合物ｂの調製：

室温で、（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸（ａ）（５５ｇ、２００ｍｍｏｌ）、ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２９．４ｇ、３００ｍｍｏｌ）、及び２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェート（９１ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を、１Ｌ一口フラスコに加え、次いで無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）を加えた。窒素下で、反応物を氷浴中で冷却し、次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０４ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）を滴加した。反応溶液を室温で４時間反応させた。反応の完了と同時に、過剰のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドをロータリーエバポレーションにより除去し、次いで、生じた混合物を氷浴下で冷却し、飽和ブライン（１Ｌ）により希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、５％炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、飽和ブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。生じた混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液勾配：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製すると、目的中間体ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（ｂ）（６２ｇ、収率：９７％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．７６分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２１．３［Ｍ＋Ｈ］。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ：３．１５９分。

化合物ｃの調製：

室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（ｂ）（２０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬ三口フラスコに量り入れ、無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加えた。混合物を－７０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）のトルエン溶液（１．５ｍｏｌ／Ｌ、８３ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加した。反応溶液を－７０℃で１時間撹拌した。反応の完了と同時に、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を－７０℃でゆっくりと加えて反応をクエンチし、次いで、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩化水素酸水溶液（２００ｍＬ）を加えて、反応物を希釈した。層化の後で、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液勾配：石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）により精製すると、中間体ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－ホルミル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（ｃ）（１５ｇ、収率：９２％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．９３分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０６．１［Ｍ－５６＋Ｈ］。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ：２．０１８分。

化合物ｄの調製：

メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２３８ｇ、０．６７ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）に分散させた。窒素下で混合物を－７０℃に冷却した。温度を－５０℃未満に制御しながら、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３３４ｍＬ、０．６７ｍｏｌ）をゆっくりと滴加した。添加が完了した後、反応物をゆっくりと室温に温め、２時間撹拌した。反応物を－７０℃に再び冷却した。温度を－５０℃未満に制御しながら、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－ホルミル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（ｃ）（８７ｇ、０．３３ｍｏＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２００ｍＬ）をゆっくりと滴加した。添加が完了した後、反応物を一晩ゆっくりと室温に温めた。ＴＬＣにより検出して反応が完了した後、反応物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液によりクエンチした。１ｍｏｌ／Ｌ塩化水素酸水溶液をゆっくりと加えてｐＨを３～４に調整し、酢酸エチル（５００ｍＬ）を抽出のために加えた。有機相を飽和ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、混合溶媒（酢酸エチル／石油エーテル＝１／４）を加えることにより再結晶化し、次いで濾過して、沈殿したトリフェニルホスフィンオキシドを除去した。濾液を濃縮し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／８）に付すと、目的生成物ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－ビニル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（ｄ）（８５ｇ、収率：９８％）を得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ：１．８８３分。

化合物ｅの調製：

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－ビニル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（ｄ）（２５．９ｇ、０．１ｍｏｌ）を酢酸エチル／アセトニトリル（５００ｍＬ／５００ｍＬ）溶液に溶解させ、混合物を０℃に冷却した。過ヨウ素酸ナトリウム（３２．１ｇ、０．１５ｍｏｌ）及び三塩化ルテニウム水和物（１．６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の水溶液を１０分以内に加え、反応溶液を０℃で１０分間撹拌した。ＴＬＣにより検出して反応が完了した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。生じた混合物を３０分間撹拌して、層状にし、有機相を飽和ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／２～１／１）により精製すると、生成物ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（ｅ）（極性が低い生成物、１４ｇ、収率：４８％）を得た。溶離液（酢酸エチル／石油エーテル＝２／１～１／０）の極性を上昇させると、生成物ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（ｅ－１）（極性が高い生成物、８ｇ、収率：２８％）を得た。

化合物ｆの調製：

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（ｅ）（１４ｇ、０．０４７ｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解させた。次いで、トリエチルアミン（９．９０ｍＬ、０．０７２ｍｏｌ）の添加の後に、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１０．０ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を撹拌しながら数回に分けて加えた。反応溶液を４０℃で一晩撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／４）に付すと、目的生成物ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（トシルオキシ）エチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（ｆ）（１２．６ｇ、収率：５９％）を得た。

化合物中間体１の調製：

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（トシルオキシ）エチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（ｆ）（１２．６ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解させた。窒素下で、水素化ナトリウム（１．７０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、反応溶液を４０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣにより検出して反応が完了した。反応物を０℃に冷却し、飽和ブラインを滴加することによりクエンチした。反応溶液を逆相シリカゲルクロマトグラフィーのカラム（水／アセトニトリル＝５０／１０）を使用して直接精製した。カラムクロマトグラフィーから生じた溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、中間体ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（Ｓ）－オキシラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（中間体１）（６．５ｇ、収率：７２％）を得た。

実施例２．８－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン塩酸塩（化合物００１）の調製

化合物１－２の調製：

室温で、４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸（１－１）（７．５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）及びＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１，２－エチレンジアミン（１６．４ｇ、１０２．７ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（３０ｍＬ）に加えた。添加の完了と同時に、混合物を１２０℃に加温し、１６時間反応させた。反応の完了と同時に、反応溶液を水（１５０ｍＬ）にゆっくりと加え、２ｍｏｌ／Ｌ希塩化水素酸により５～６のｐＨに調整し、次いで酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、目的中間体４－ブロモ－２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）安息香酸（１－２）（粗製、１１．０ｇ、収率：８９％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．８３６分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５９．０［Ｍ＋Ｈ］。

化合物１－３の調製：

室温で、４－ブロモ－２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）安息香酸（１－２）（１１．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素酸／ジオキサン溶液（３０ｍＬ）に加え、次いで、混合物を室温で１時間反応させた。反応の完了と同時に、反応溶液を減圧下で濃縮すると、目的中間体２－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－ブロモ安息香酸（１－３）（粗製、８ｇ、収率：１００％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０．６８８分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５９．０［Ｍ＋Ｈ］。

化合物１－４の調製：

室温で、２－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－ブロモ安息香酸（１－３）（３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェート（８．８ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４．７ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を、超乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加え、混合物を室温で１．５時間反応させた。反応の完了と同時に、飽和ブライン（１００ｍＬ）を加え、生じた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、順相シリカゲルクロマトグラフィーのカラム（溶離液勾配：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）を使用して精製すると、目的中間体８－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン（１－４）（１．６ｇ、収率：５７％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．１７３分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４１．０［Ｍ＋Ｈ］。

化合物１－５の調製：

室温で、８－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン（１－４）（１．６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８３４ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、及びアセトアルデヒド（５８４ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、酢酸（２ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）の混合溶液に加えた。混合物を室温で１時間反応させた。反応の完了と同時に、２ｍｏｌ／Ｌ希塩化水素酸（１ｍＬ）及び水（５０．０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０．０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、順相シリカゲルクロマトグラフィーのカラム（溶離液勾配：石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）を使用して精製すると、目的中間体８－ブロモ－１－エチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン（１－５）（１．１ｇ、収率：６２％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．４９９分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６９．０［Ｍ＋Ｈ］。

化合物１－６の調製：

室温で、８－ブロモ－１－エチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン（１－５）（４００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を超乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加え、次いで、水素化ナトリウム（９０．９ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。添加後に、混合物を４０℃に加熱し、１時間撹拌した。次いで、実施例１で調製した中間体１（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を１６時間反応させた。反応の完了と同時に、水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、順相シリカゲルクロマトグラフィーのカラム（溶離液勾配：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）を使用して精製すると、目的中間体（１Ｒ，１０ａＳ）－１－（（８－ブロモ－１－エチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）メチル）－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オン（１－６）（１５０ｍｇ、収率：２１％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．８７２分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７０．１［Ｍ＋Ｈ］。

化合物１－７の調製：

室温で、中間体（１Ｒ，１０ａＳ）－１－（（８－ブロモ－１－エチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）メチル）－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オン（１－６）（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウムジクロリド（１１．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（９４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍＬ）に加えた。混合物をＣＯ置換に３回付し、７０℃に加熱し、３．０時間反応させた。反応の完了と同時に、反応物を室温に冷却し、反応溶液を減圧下で濃縮した。飽和ブライン（５０ｍＬ）を加え、次いで、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、順相シリカゲルクロマトグラフィーのカラム（溶離液勾配：石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）を使用して精製すると、目的中間体エチル１－エチル－５－オキソ－４－（（（１Ｒ，１０ａＳ）－３－カルボニル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－カルボキシラート（１－７）（１３０ｍｇ、収率：８７％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．７８４分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６４．１［Ｍ＋Ｈ］。

化合物１－８の調製：

室温で、エチル１－エチル－５－オキソ－４－（（（１Ｒ，１０ａＳ）－３－カルボニル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－１－イル）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－カルボキシラート（１－７）（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合溶液に加え、次いで水酸化ナトリウム（９０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃に加え、１６．０時間反応させた。反応の完了と同時に、反応系を室温に冷却し、Ｂｏｃ無水物（１２２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１．５時間反応させた。反応の完了と同時に、反応系を０℃に冷却した。反応溶液を、１ｍｏｌ／Ｌ塩化水素酸水溶液により５．０のｐＨに調整し、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、逆相シリカゲルクロマトグラフィーのカラム（溶離液勾配：アセトニトリル／水＝４３％）にかけると、目的中間体４－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）－２－ヒドロキシエチル）－１－エチル－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－カルボン酸（１－８）（粗製、６０ｍｇ、収率：４２％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．７２２分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１０．３［Ｍ＋Ｈ］。

化合物１－８の単結晶Ｘ線構造決定及び単結晶Ｘ線分析：
単結晶を調製する方法：化合物１－８（１０．０ｍｇ）を秤量し、３ｍＬねじ口ガラス瓶中に配置し、メタノール（２ｍＬ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、固体を溶解させ、混合物を澄ました。０．５ｍＬの水をガラス瓶中に入れ、混合物をさらに５分間撹拌した。溶液を０．２２μｍ微孔性濾過膜に通して濾過して３ｍＬねじ口ガラス瓶に入れ、ガラス瓶を保存フィルムで覆った。瓶を覆うフィルムに８つの小さい穴を針により開けた。瓶を室温で７日間置き、化合物の上述の単結晶を得た。

Ｘ線分析を、得られた単結晶試料で実施した。試験結果を表１及び図１に示す。

上述のＸ線結晶回折実験から、化合物１－８の化学構造及び絶対配置が下記の通りであると決定できる

。

化合物１－９の調製：

室温で、４－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）－２－ヒドロキシエチル）－１－エチル－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－カルボン酸（１－８）（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェート（８９．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４７．５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、超乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に加え、次いで３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（２６．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１．５時間反応させた。反応の完了と同時に、飽和ブライン（３０ｍＬ）を加え、生じた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、順相シリカゲルクロマトグラフィーのカラム（溶離液勾配：石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）を使用して精製すると、目的中間体ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（（１Ｒ）－２－（８－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－１－エチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（１－９）（２０ｍｇ、収率：２８％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．７７９分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０５．２［Ｍ＋Ｈ］。

化合物００１の調製：

０℃で、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素酸／ジオキサン溶液（１．０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（（１Ｒ）－２－（８－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－１－エチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（１－９）（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に加え、混合物を１時間反応させた。反応の完了と同時に、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、高速液体分取クロマトグラフィー（溶離液勾配：

）により精製すると、目的化合物８－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン塩酸塩（化合物００１）（３．６５ｍｇ、収率：２０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．６５－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．１６（ｍ，６Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．５７（ｍ，８Ｈ），３．４７－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．１８－１．１４（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０．７９８分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０５．２［Ｍ＋Ｈ］。

実施例３．１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－８－（２－メトキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン塩酸塩（化合物００２）の調製

化合物２－２の調製：

室温で、４－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）－２－ヒドロキシエチル）－１－エチル－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－カルボン酸（１－８）（１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェート（２３１ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５７ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）を、超乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に加え、次いで、２－メトキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（５３ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１．０時間撹拌した。反応の完了と同時に、水（３０ｍＬ）を加え、次いで、生じた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、順相シリカゲルクロマトグラフィーのカラム（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）を使用して精製すると、目的中間体ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（Ｒ）－２－（１－エチル－８－（２－メトキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（２－２）（１１０ｍｇ、収率：８６．７％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：２．０６２分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４７．３［Ｍ＋Ｈ］。

化合物００２の調製：

室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（Ｒ）－２－（１－エチル－８－（２－メトキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（２－２）（１１０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素酸／ジオキサン（２．５ｍＬ）の溶液に加えた。混合物を撹拌し、室温で１．０時間反応させた。反応の完了と同時に、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、高速液体分取クロマトグラフィー（溶離液及び勾配について実施例２を参照されたい）により精製すると、目的化合物１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－８－（２－メトキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン塩酸塩（化合物００２）（３９．８１ｍｇ、収率：４２．８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．５１－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６１（ｍ，７Ｈ），３．５１－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｓ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．３５５分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４７．４［Ｍ＋Ｈ］。

実施例４．７－（１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－カルボニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボニトリル（化合物００３）の調製

化合物３－２の調製：

室温で、ｔｅｒｔ－ブチル２－シアノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（３－１）（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をゆっくりと加え、反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応の完了と同時に、反応溶液を減圧下で濃縮すると、中間体７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（３－２）（粗製、５９０ｍｇ、収率：１００％）を得た。

他の工程については実施例２の合成方法を参照でき、７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（３－２）を３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩の代わりに使用した。調製した最終塩酸塩生成物をジクロロメタンに溶解させ、中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、目的生成物７－（１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－カルボニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボニトリル（化合物００３）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０４－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９５（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．８０－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．１８（ｍ，３Ｈ），３．０２－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．３２４分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４２．３［Ｍ＋Ｈ］。

実施例５．１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－８－（３－メトキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン塩酸塩（化合物００４）の調製

実施例２の合成方法を参照でき、３－メトキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩を３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩の代わりに使用すると、目的生成物１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－８－（３－メトキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン塩酸塩（化合物００４）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，６Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６２（ｍ，５Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．０７（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．３４７分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３３．２［Ｍ＋Ｈ］。

実施例６．４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－８－（３－メトキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン塩酸塩（化合物００５）の調製

化合物５－２の調製：

室温で、８－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン（１－４）（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６０．７ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、及びパラホルムアルデヒド（１２５ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を、酢酸（１ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）の混合溶液に加えた。混合物を室温で１時間反応させた。反応の完了と同時に、２ｍｏｌ／Ｌ希塩化水素酸（１ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（４０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、順相シリカゲルクロマトグラフィーのカラム（溶離液勾配：石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）を使用して精製すると、目的中間体８－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン（５－２）（４００ｍｇ、収率：７６％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．３５９分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５５．０［Ｍ＋Ｈ］。

化合物５－３の調製：

室温で、８－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン（５－２）（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を超乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に加え、次いで、水素化ナトリウム（７５．３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。添加後に、混合物を４０℃に加熱し、１時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（Ｓ）－オキシラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（中間体１）（５１８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を１６時間反応させた。反応の完了と同時に、水（１２０ｍＬ）を加え、反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、順相シリカゲルクロマトグラフィーのカラム（溶離液勾配：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）を使用して精製すると、目的中間体（１Ｒ，１０ａＳ）－１－（（８－ブロモ－１－メチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）メチル）－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オン（５－３）（５２０ｍｇ、収率：７３％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．７４９分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５６．０［Ｍ＋Ｈ］。

化合物５－４の調製：

室温で、（１Ｒ，１０ａＳ）－１－（（８－ブロモ－１－メチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）メチル）－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オン（５－３）（５２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合溶液に加え、水酸化ナトリウム（２７４ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃に加熱し、１６．０時間反応させた。反応の完了と同時に、反応系を室温に冷却し、Ｂｏｃ無水物（４９７ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１．５時間反応させた。反応の完了と同時に、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、順相シリカゲルクロマトグラフィーのカラム（溶離液勾配：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）を使用して精製すると、目的中間体ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（Ｒ）－２－（８－ブロモ－１－メチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（５－４）（５３０ｍｇ、収率：８８％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：２．０８８分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３０．１［Ｍ＋Ｈ］。

化合物５－５の調製：

室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（Ｒ）－２－（８－ブロモ－１－メチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（５－４）（５３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（３８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２９４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１５ｍＬ）に加えた。混合物を、ＣＯ置換に３回付し、７０℃に加熱し、３．０時間反応させた。反応の完了と同時に、反応物を室温に冷却し、反応溶液を減圧下で濃縮した。飽和ブライン（５０ｍＬ）を加え、次いで、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、順相シリカゲルクロマトグラフィーのカラム（溶離液勾配：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）を使用して精製すると、目的中間体エチル４－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）－２－ヒドロキシエチル）－１－メチル－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－カルボキシラート（５－５）（５００ｍｇ、収率：９６％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．９６５分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２４．２［Ｍ＋Ｈ］。

化合物５－６の調製：

室温で、中間体エチル４－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）－２－ヒドロキシエチル）－１－メチル－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－カルボキシラート（５－５）（５００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合溶液に加え、水酸化リチウム一水和物（１６１ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間反応させた。反応の完了と同時に、反応溶液を、１ｍｏｌ／Ｌ塩化水素酸水溶液により５．０のｐＨに調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、目的中間体４－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）－２－ヒドロキシエチル）－１－メチル－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－カルボン酸（５－６）（４２０ｍｇ、収率：８８％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．６８６分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９６．２［Ｍ＋Ｈ］。

化合物５－７の調製：

室温で、４－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）－２－ヒドロキシエチル）－１－メチル－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－カルボン酸（５－６）（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェート（１０６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を超乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に加え、３－メトキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間反応させた。反応の完了と同時に、飽和ブライン（３０ｍＬ）を加え、生じた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、順相シリカゲルクロマトグラフィーのカラム（溶離液：酢酸エチル）を使用して精製すると、目的中間体ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（（１Ｒ）－１－ヒドロキシル－２－（８－（３－メトキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－１－メチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）エチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（５－７）（６５ｍｇ、収率：７５％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．８３１分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１９．３［Ｍ＋Ｈ］。

化合物００５の調製：

室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（（１Ｒ）－１－ヒドロキシル－２－（８－（３－メトキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－１－メチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）エチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（５－７）（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に加え、次いで、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１時間反応させた。反応の完了と同時に、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を高速液体分取クロマトグラフィー（溶離液及び勾配に関して実施例２を参照しながら）により精製すると、目的化合物４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－８－（３－メトキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン塩酸塩（化合物５）（２０．３３ｍｇ、収率：３７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．６７－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．１９（ｍ，６Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．３３（ｍ，３Ｈ），４．０５－４．００（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５７－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．３５－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２２（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．０６（ｍ，４Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．２７１分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１９．２［Ｍ＋Ｈ］。

実施例７．１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－８－（９－メトキシ－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン塩酸塩（化合物００６）の調製

化合物６－２の調製：

室温で、ｔｅｒｔ－ブチル９－オキソ－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（６－１）（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に加え、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１７１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間反応させた。塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし、反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、順相シリカゲルクロマトグラフィーのカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）を使用して精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル９－ヒドロキシ－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（６－２）（３０５ｍｇ、収率：７６％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．５７０分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７０．０［Ｍ＋Ｈ］。

化合物６－３の調製：

ｔｅｒｔ－ブチル９－ヒドロキシ－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（６－２）（５４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、混合物を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（３２０ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、次いで、混合物を０℃で１．０時間反応させた。ヨードメタン（５６８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた後、生じた反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応の完了と同時に、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加えることにより、反応物をクエンチした。生じた反応溶液を飽和ブライン（５０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、目的中間体ｔｅｒｔ－ブチル９－メトキシ－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（６－３）（粗製、５６０ｍｇ、収率：１００％）を得た。

化合物６－４の調製：

ｔｅｒｔ－ブチル９－メトキシ－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（６－３）（５６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、混合物を０℃に冷却した。４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素酸／ジオキサン溶液（４ｍＬ）を加え、混合物を０℃で１．０時間反応させた。反応の完了と同時に、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルと共にスラリー化し、次いで、濾過すると、目的中間体９－メトキシ－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（６－４）（１９２ｍｇ、収率：４４％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０．４１５分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８４．２［Ｍ＋Ｈ］。

他の工程に関して実施例２の合成方法を参照でき、９－メトキシ－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（６－４）を３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩の代わりに使用すると、目的生成物１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－８－（９－メトキシ－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン塩酸塩（化合物００６）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．６２－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２１（ｍ，４Ｈ），７．０８－７．０３（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．５６（ｍ，７Ｈ），３．４３－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．３２－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．２７－３．２２（ｍ，５Ｈ），１．７８－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６３－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．３８（ｍ，５Ｈ），１．３２－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．３４７分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７５．３［Ｍ＋Ｈ］。

実施例８．８－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－オン（化合物００７）の調製

化合物７－２の調製：

室温で、４－ブロモ－２－ヒドロキシ安息香酸（７－１）（２．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及びＮ－ヒドロキシブチルジカルボキサミド（２．６５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を超乾燥テトラヒドロフラン（７５．０ｍＬ）に加え、次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（２．９ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４．０時間反応させた。反応の完了と同時に、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、順相シリカゲルクロマトグラフィーのカラム（溶離液勾配：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）を使用して精製すると、目的中間体２，５－ジカルボニルピロリジン－１－イル４－ブロモ－２－ヒドロキシベンゾアート（７－２）（３．４５ｇ、収率：９６％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．５４６分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１１．８［Ｍ－Ｈ］。

化合物７－４の調製：

室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（Ｒ）－２－アミノ－１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（７－３、合成方法に関して米国特許第１０４９４３７６Ｂ２号明細書を参照しながら）（１．０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）及び１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（２．１ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０．０ｍＬ）に加え、次いで、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１．０３ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５．０時間反応させた。反応の完了と同時に、水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、順相シリカゲルクロマトグラフィーのカラム（溶離液勾配：ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）を使用して精製すると、目的中間体ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（Ｒ）－２－アミノ－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（７－４）（１．２１ｇ、収率：８７％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．３２１分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０７．１［Ｍ＋Ｈ］。

化合物７－５の調製：

室温で、２，５－ジカルボニルピロリジン－１－イル４－ブロモ－２－ヒドロキシベンゾアート（７－２）（７７３．０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（Ｒ）－２－アミノ－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（７－４）（１．１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を超乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５．０ｍＬ）に加え、次いで、トリエチルアミン（１．８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６．０時間反応させた。反応の完了と同時に、水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、順相シリカゲルクロマトグラフィーのカラム（溶離液勾配：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）を使用して精製すると、目的中間体ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（Ｒ）－２－（４－ブロモ－２－ヒドロキシベンズアミド）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（７－５）（１．１ｇ、収率：７４％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．８１４分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０５．１［Ｍ＋Ｈ］。

化合物７－６の調製：

室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（Ｒ）－２－（４－ブロモ－２－ヒドロキシベンズアミド）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（７－５）（５００．０ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）及び２－ブロモエタノール（２３１．０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）に加え、次いで、炭酸カリウム（３４０．０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加温し、８．０時間反応させた。反応の完了と同時に、水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、順相シリカゲルクロマトグラフィーのカラム（溶離液勾配：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）を使用して精製すると、目的中間体（Ｓ）－３－（（Ｒ）－２－（４－ブロモ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（７－６）（４５４ｍｇ、収率：８５％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：２．４０分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４９．１［Ｍ＋Ｈ］。

化合物７－７の調製：

室温で、（Ｓ）－３－（（Ｒ）－２－（４－ブロモ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（７－６）（４５４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１２．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に加え、混合物を０℃に冷却した。次いで、メチルスルホニルクロリド（１６０．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２．０時間反応させた。反応の完了と同時に、水（５０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、順相シリカゲルクロマトグラフィーのカラム（溶離液勾配：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）を使用して精製すると、目的中間体ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（Ｒ）－２－（４－ブロモ－２－（２－（（メタンスルホニル）オキシ）エトキシ）ベンズアミド）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（７－７）（５１０ｍｇ、収率：１００％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：２．１２３分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７２７．１［Ｍ＋Ｈ］。

化合物７－８の調製：

室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（Ｒ）－２－（４－ブロモ－２－（２－（（メタンスルホニル）オキシ）エトキシ）ベンズアミド）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（７－７）（５１０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を超乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に加え、次いで、水素化ナトリウム（３６．４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１６．０時間反応させた。反応の完了と同時に、水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、順相シリカゲルクロマトグラフィーのカラム（溶離液勾配：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）を使用して精製すると、目的中間体ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（Ｒ）－２－（８－ブロモ－５－カルボニル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（７－８）（３４１ｍｇ、収率：７７％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：２．４０５分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３１．１［Ｍ＋Ｈ］。

化合物７－９の調製：

室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（Ｒ）－２－（８－ブロモ－５－カルボニル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（７－８）（２９１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウムジクロリド（１７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１３５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１７．０ｍＬ）に加えた。混合物を、ＣＯ置換に３回付し、７０℃に加熱し、４．０時間反応させた。反応の完了と同時に、反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、順相シリカゲルクロマトグラフィーのカラム（溶離液勾配：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）を使用して精製すると、目的中間体エチル４－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－８－カルボキシラート（７－９）（２６１ｍｇ、収率：９１％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．５３２分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２５．０［Ｍ＋Ｈ］。

化合物７－１０の調製：

室温で、エチル４－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－８－カルボキシラート（７－９）（２６１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、メタノール（５．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）、及び水（５．０ｍＬ）の混合溶液に加えた。次いで、水酸化リチウム一水和物（１４０．０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３．０時間反応させた。反応の完了と同時に、反応系を０℃に冷却し、反応溶液を、１Ｎ塩化水素酸水溶液により５．０のｐＨに調整し、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、目的中間体４－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－８－カルボン酸（７－１０）（２４１ｍｇ、収率：９７％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０．７８８分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９７．２［Ｍ＋Ｈ］。

化合物７－１１の調製：

室温で、４－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－８－カルボン酸（７－１０）（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェート（２５．５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を超乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に加えた。次いで、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（６．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２．０時間反応させた。反応の完了と同時に、飽和ブライン（３０ｍＬ）を加え、生じた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（展開剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製すると、目的中間体ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（（１Ｒ）－２－（８－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（７－１１）（２０．１ｍｇ、収率：８７％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．８１３分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６９２．４［Ｍ＋Ｈ］。

化合物００７の調製：

０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（（１Ｒ）－２－（８－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（７－１１）（２０．１ｍｇ）を塩化水素酸／ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、５．０ｍＬ）に加え、反応溶液を室温で２０時間撹拌した。反応の完了と同時に、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、高速液体分取クロマトグラフィーにより以下の溶離液勾配を使用して精製すると、

目的化合物８－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－オン（化合物００７）（７．０９ｍｇ、収率：５１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０８（ｍ，４Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．５６－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．９４（ｍ，５Ｈ），３．８４－３．６３（ｍ，６Ｈ），３．６２－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．１２－１．９２（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．５２５分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７８．１［Ｍ＋Ｈ］。

実施例９．４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－８－（３－メトキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－オン（化合物００８）の調製

実施例８の合成方法を参照でき、３－メトキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩を３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩の代わりに使用すると、目的生成物４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－８－（３－メトキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－オン（化合物００８）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０３（ｍ，５Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．９４（ｍ，５Ｈ），３．７６－３．６６（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．１９－２．０７（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．３０５分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０６．３［Ｍ＋Ｈ］。

実施例１０．４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－８－（２－メトキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－オン（化合物００９）の調製

実施例８の合成方法を参照でき、２－メトキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩を３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩の代わりに使用すると、目的化合物４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－８－（２－メトキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－オン（化合物００９）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０７（ｍ，３Ｈ），７．０７－６．９９（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．８５（ｍ，５Ｈ），３．８０－３．５４（ｍ，５Ｈ），３．３６－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．００－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．３１－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｓ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．３０６分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２０．３［Ｍ＋Ｈ］。

実施例１１．１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－８－（８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン塩酸塩（化合物０１０）の調製

実施例２の合成方法を参照でき、８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカンを３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩の代わりに使用すると、目的生成物１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－８－（８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン塩酸塩（化合物０１０）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．１９（ｍ，６Ｈ），４．５２－４．３１（ｍ，３Ｈ），４．０７－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．６２（ｍ，９Ｈ），３．６２－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．２０（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．２３０分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３３．２［Ｍ＋Ｈ］。

実施例１２．１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－８－（７－メトキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン塩酸塩（化合物０１１）の調製

化合物０１１－２の調製：

室温で、ｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシラート（５０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を超乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に加え、次いで、水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を氷浴の下で加えた。混合物を室温で０．５時間反応させた。次いで、ヨードメタン（５９ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で１．５時間反応させた。反応の完了と同時に、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液によりクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、目的中間体ｔｅｒｔ－ブチル７－メトキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシラート（０１１－２）（５１ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．８００分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５６．０［Ｍ＋Ｈ］。

化合物０１１－３の調製：

室温で、ｔｅｒｔ－ブチル７－メトキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシラート（０１１－２）（５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を塩化水素酸－ジオキサン溶液（４Ｎ、３．０ｍＬ）に加え、混合物を室温で１時間反応させた。反応の完了と同時に、反応溶液を減圧下で濃縮すると、中間体７－メトキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（０１１－３）（３３．７ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０．３９１分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５６．３［Ｍ＋Ｈ］。

他の工程に関して実施例２の合成方法を参照でき、７－メトキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（０１１－３）を３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩の代わりに使用すると、目的生成物１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－８－（７－メトキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン塩酸塩（化合物０１１）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，４Ｈ），４．４９－４．３３（ｍ，３Ｈ），４．０５－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．７２－３．５８（ｍ，６Ｈ），３．４７－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．３８（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．３０２分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４７．２［Ｍ＋Ｈ］。

実施例１３．８－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボニル）－１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン塩酸塩（化合物０１２）の調製

実施例２の合成方法を参照でき、４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩を３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩の代わりに使用すると、目的生成物８－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボニル）－１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン塩酸塩（化合物０１２）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，６Ｈ），４．５０－４．３５（ｍ，３Ｈ），４．０４－４．００（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．７４－３．６３（ｍ，７Ｈ），３．５５－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２８－３．２２（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｓ，２Ｈ），０．５７（ｓ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．３６１分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３９．３［Ｍ＋Ｈ］。

実施例１４．８－（１，１－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボニル）－１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン塩酸塩（化合物０１３）の調製

実施例２の合成方法を参照でき、１，１－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩を３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩の代わりに使用すると、目的生成物８－（１，１－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボニル）－１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン塩酸塩（化合物０１３）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，６Ｈ），４．４９－４．３３（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．７３－３．５８（ｍ，６Ｈ），３．４８－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２７－３．２１（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６１１（ｍ，４Ｈ），１．２６－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．３３０分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３９．３［Ｍ＋Ｈ］。

実施例１５．１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－８－（モルホリン－４－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン塩酸塩（化合物０１４）の調製

実施例２の合成方法を参照でき、モルホリンを３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩の代わりに使用すると、目的生成物１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－８－（モルホリン－４－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン塩酸塩（化合物０１４）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１２－７．０６（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．５３（ｍ，１２Ｈ），３．５０－３．３９（ｍ，３Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．３３６分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７９．１［Ｍ＋Ｈ］。

実施例１６．８－（４－アセチルピペラジン－１－カルボニル）－１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン塩酸塩（化合物０１５）の調製

実施例２の合成方法を参照でき、１－アセチルピペラジンを３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩の代わりに使用すると、目的生成物８－（４－アセチルピペラジン－１－カルボニル）－１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン塩酸塩（化合物０１５）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１０－７．０３（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．３５（ｍ，１５Ｈ），３．２８－３．１１（ｍ，３Ｈ），２．２１－２．０４（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．５７４分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２０．３［Ｍ＋Ｈ］。

実施例１７．Ｎ－ベンジル－１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－Ｎ－メチル－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアザ－８－カルボキサミド塩酸塩（化合物０１６）の調製

実施例２の合成方法を参照でき、Ｎ－メチル－１－フェニルメタンアミンを３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩の代わりに使用すると、目的生成物Ｎ－ベンジル－１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－Ｎ－メチル－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアザ－８－カルボキサミド塩酸塩（化合物０１６）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．６７－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．１７（ｍ，９Ｈ），７．１６－６．９９（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．３４（ｍ，７Ｈ），３．２７－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．８６（ｍ，４Ｈ），１．２３－０．９０（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．４６０分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１３．１［Ｍ＋Ｈ］。

実施例１８．１－エチル－Ｎ－（４－フルオロフェネチル）－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－Ｎ－メチル－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－カルボキサミド塩酸塩（化合物０１７）の調製

実施例２の合成方法を参照でき、２－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルエチルアミンを３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩の代わりに使用すると、目的生成物１－エチル－Ｎ－（４－フルオロフェネチル）－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－Ｎ－メチル－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－カルボキサミド塩酸塩（化合物０１７）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．５６（ｄｄ，Ｊ＝３５．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．１６（ｍ，５Ｈ），７．０９－６．８４（ｍ，４Ｈ），６．７７－６．６７（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．２６（ｍ，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．５０（ｍ，７Ｈ），３．４９－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．０９（ｍ，６Ｈ），３．０６－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．７９（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．０６（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．２７４分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４５．３［Ｍ＋Ｈ］。

実施例１９．１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－Ｎ－メチル－５－オキソ－Ｎ－（２－（ピリジン－３－イル）エチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－カルボキサミド塩酸塩（化合物０１８）の調製

実施例２の合成方法を参照でき、Ｎ－メチル－２－（ピリジン－３－イル）エタン－１－アミンを３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩の代わりに使用すると、目的生成物１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－Ｎ－メチル－５－オキソ－Ｎ－（２－（ピリジン－３－イル）エチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－カルボキサミド塩酸塩（化合物０１８）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ９．０７－８．５６（ｍ，３Ｈ），８．１９－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．１８（ｍ，４Ｈ），７．１７－６．５２（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．２８（ｍ，３Ｈ），４．１３－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．７９－３．４２（ｍ，６Ｈ），３．４１－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．２９－２．９３（ｍ，６Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．６５４分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２８．３［Ｍ＋Ｈ］。

実施例２０．Ｎ，Ｎ，１－トリエチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－カルボキサミド塩酸塩（化合物０１９）の調製

実施例２の合成方法を参照でき、ジエチルアミンを３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩の代わりに使用すると、目的生成物Ｎ，Ｎ，１－トリエチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－カルボキサミド塩酸塩（化合物０１９）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２１（ｍ，４Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６１（ｍ，５Ｈ），３．６０－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．４７－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．２０（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２２－１．１０（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．２７４分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６５．３［Ｍ＋Ｈ］。

実施例２１．８－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３，３，１］ノナン－９－カルボニル）－１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン塩酸塩（化合物０２０）の調製

実施例２の合成方法を参照でき、３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン塩酸塩を３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩の代わりに使用すると、目的生成物８－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボニル）－１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン塩酸塩（化合物０２０）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６６（ｍ，７Ｈ），３．５８（ｓ，１Ｈ），３．３３－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８３（ｍ，４Ｈ）１．６６－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．３８２分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１９．５［Ｍ＋Ｈ］。

実施例２２．８－（２－（ジメチルアミノ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）－１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン塩酸塩（化合物０２１）の調製

化合物０２１－２の調製：

室温で、ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に加え、次いで溶解させた。次いで、酢酸（１．５ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（１０．５ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で０．５時間反応させた。その後に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応の完了と同時に、反応溶液を減圧下で濃縮してメタノールを除去し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を溶解のために加え、混合物を塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジメチルアミノ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（０２１－２）（８００ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．０５４分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６９．１［Ｍ＋Ｈ］。

化合物０２１－３の調製：

室温で、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジメチルアミノ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（０２１－２）（８００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を塩化水素－ジオキサン（２．５ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）溶液に加えた。混合物を撹拌し、室温で１．０時間反応させた。反応の完了と同時に、反応溶液を減圧下で濃縮し、次いで、酢酸エチル（３ｍＬ）によりスラリー化した。生成物を回収すると、Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－アミン（０２１－３）の塩酸塩（７００ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０．２６３分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６９．１［Ｍ＋Ｈ］。

他の工程に関して実施例２の合成を参照でき、Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－アミン（０２１－３）の塩酸塩を３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩の代わりに使用すると、目的生成物８－（２－（ジメチルアミノ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）－１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン塩酸塩（化合物０２１）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０７－６．９９（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．６０（ｍ，６Ｈ），３．６０－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．３８（ｓ，２Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０．５１７分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６０．６［Ｍ＋Ｈ］。

実施例２３．１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－８－（３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン塩酸塩（化合物０２２）の調製

実施例２の合成方法を参照でき、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オールを３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩の代わりに使用すると、目的化合物１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－８－（３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン塩酸塩（化合物０２２）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．１７（ｍ，６Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．９３（ｍ，３Ｈ），３．７６－３．５０（ｍ，６Ｈ），３．４７－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３９－１．２４（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．３１０分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１９．５［Ｍ＋Ｈ］。

実施例２４．１－エチル－８－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボニル）－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン塩酸塩（化合物０２３）の調製

実施例２の合成方法を参照でき、ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロールを３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩の代わりに使用すると、目的化合物１－エチル－８－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボニル）－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン塩酸塩（化合物０２３）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１７（ｍ，６Ｈ），４．４３－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．８１－３．６８（ｍ，８Ｈ），３．６６－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．３７－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９９（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．３１６分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０５．５［Ｍ＋Ｈ］。

実施例２５．１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－８－（２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン（化合物０２４）の調製

実施例２の合成方法を参照でき、７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール塩酸塩を３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩の代わりに使用して、目的化合物０２４の塩酸塩を最終的に調製した。生じた塩酸塩を水により溶解させ、次いで、飽和炭酸水素ナトリウムにより８のｐＨに調整した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に、濾液を濃縮し、次いで、純水の添加後に凍結乾燥させると、目的生成物１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－８－（２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン（化合物０２４）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０６（ｍ，３Ｈ），７．０６－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９２（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．５５－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．０４－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｓ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．０１６分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３３．２［Ｍ＋Ｈ］。

実施例２６．１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－８－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン（化合物０２５）の調製

実施例２の合成方法を参照でき、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタンを３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩の代わりに使用し、得られた最終化合物を分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ １０μｍ、水（０．１％アンモニア水溶液含有）とアセトニトリルの極性が漸減する混合物を溶離液として使用する）により精製すると、目的生成物１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－８－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン（化合物０２５）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．０２（ｍ，４Ｈ），４．８３－４．７５（ｍ，４Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．１４－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１５－２．８６（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．３４６分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９１．４［Ｍ＋Ｈ］。

実施例２７．１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－８－（２－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン（化合物０２６）の調製

実施例２の合成方法を参照でき、７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オン塩酸塩を３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩の代わりに使用した。最終化合物を調製し、クロマトグラフィーのカラム（溶離液及び勾配に関して実施例１を参照しながら）に通して精製した。生じた溶出液を飽和炭酸水素ナトリウムにより８～９のｐＨに調整し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に、濾液を濃縮し、次いで、純水の添加後に凍結乾燥させると、目的生成物１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－８－（２－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン（化合物０２６）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－６．９９（ｍ，６Ｈ），４．０７－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．８１－３．６１（ｍ，５Ｈ），３．５５－３．３３（ｍ，４Ｈ），３．２７－３．１６（ｍ，３Ｈ），３．０３－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８３（ｍ，４Ｈ），１．８５７（ｓ，２Ｈ），１．７３４（ｓ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．０６７分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３１．２［Ｍ＋Ｈ］。

実施例２８．１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－８－（２－（メトキシ－ｄ_３）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン塩酸塩（化合物０２７）の調製

化合物０２７－２の調製：

室温で、ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（１．５ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させた。０℃で、水素化ナトリウム（３００ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で０．５時間反応させ、次いで、重水素化されたヨードメタン（１ｇ）を加えた。反応溶液を室温で１６時間反応させた。ＴＬＣにより検出して反応は完了し、次いで、アンモニア水溶液（５ｍＬ）によりクエンチした。生じた混合物を水（１５ｍＬ）の添加により希釈し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。抽出溶液の有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で２回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、順相シリカゲルクロマトグラフィーのカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）を使用して精製し、生成物を回収し、それを濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル２－（メトキシ－ｄ_３）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（０２７－２）（１．５ｇ）を得た。

化合物０２７－３の調製：

室温で、ｔｅｒｔ－ブチル２－（メトキシ－ｄ_３）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（０２７－２）（１．５ｇ）を塩化水素－ジオキサン（１５ｍＬ、４Ｍ）溶液に溶解させ、次いで、混合物を室温で２時間反応させ撹拌した。ＴＬＣにより検出して反応が完了した。反応溶液を直接減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）によりスラリー化し、濾過した。固体を乾燥させると、２－（メトキシ－ｄ_３）－７－アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（０２７－３）（１．０ｇ）を得た。

他の工程に関して実施例３の化合物００２の合成方法を参照でき、２－（メトキシ－ｄ_３）－７－アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（０２７－３）を２－メトキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩の代わりに使用すると、目的生成物１－エチル－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）－８－（２－（メトキシ－ｄ_３）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－５－オン塩酸塩（化合物０２７）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２１－７１４（ｍ，２Ｈ），４．４８－４．３２（ｍ，３Ｈ），４．００－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６１（ｍ，７Ｈ），３．５３－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２９（ｍ，４Ｈ），３．２７－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５５（ｍ，６Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．４６９分；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５０．４［Ｍ＋Ｈ］。

生物学的活性及び関連性質の試験実施例
試験実施例１：ＰＲＭＴ５酵素活性阻害実験
材料：ＰＲＭＴ５／ＭＥＰ５０タンパク質をＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．（ＵＳＡ）から購入した、ヒストンＨ４ペプチド基質をＳａｎｇｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した、抗ヒストンＨ４（対称性ジメチルＲ３）抗体－ＣｈＩＰグレードをＡｂｃａｍ ＰＬＣ．（ＵＳＡ）から購入した、Ｓ－（５’－アデノシル）－Ｌ－メチオニンクロリド二塩酸塩をＳｉｇｍａ ＰＬＣ．（ＵＳＡ）から購入した、３８４ウェルプレート、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナービーズ、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎプロテインＡアクセプタービーズ、及びＥｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４マルチラベルリーダーをＰｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（ＵＳＡ）Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入した、Ｅｃｈｏ ５５０ Ｌｉｑｕｉｄ ＨａｎｄｌｅｒをＬａｂｃｙｔｅ Ｉｎｃ．（ＵＳＡ）から購入した。

酵素活性アッセイ：化合物を、Ｅｃｈｏ ５５０ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒを使用し、０～１０００ｎＭの最終濃度で（初期濃度：１０００ｎＭ、３倍希釈、１０点）３８４ウェルプレートに加え、ＤＭＳＯ含量は０．５％であった。１０μＬの２Ｘ ＰＲＭＴ５／ＭＥＰ５０溶液を各ウェルに加え、室温で３０分間インキュベートした。１０μＬの２Ｘ ＰＲＭＴ５／ＭＥＰ５０基質溶液を各ウェルに加えて反応を開始させ、室温で６０分間インキュベートした。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎプロテインＡアクセプタービーズ及び抗ヒストンＨ４（対称性ジメチルＲ３）抗体を含む６Ｘ検出試薬を調製し、５μＬを各ウェルに加えた。プレートを室温で６０分間インキュベートした。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナービーズを含む６Ｘ検出試薬を調製し、５μＬを各ウェルに加えた。プレートを室温で６０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎを使用してシグナル値を検出した。試験結果を表２に示す。

試験実施例２：腫瘍細胞増殖に対する化合物の阻害活性実験
材料及び細胞：Ｚ－１３８細胞をＡＴＣＣ（ＵＳＡ）から購入した、ＩＭＤＭ培地及びペニシリン－ストレプトマイシンをＳｉｇｍａ ＰＬＣ．（ＵＳＡ）から購入した、ウマ血清をＨｙｃｌｏｎｅ（ＵＳＡ）から購入した、９６ウェルプレートをＣｏｒｎｉｎｇ（ＵＳＡ）から購入した、Ｃｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬をＰｒｏｍｅｇａ（ＵＳＡ）から購入した。

細胞培養：Ｚ－１３８細胞を、１０％ウマ血清＋１％ペニシリン－ストレプトマイシンを含むＩＭＤＭ培養液中で、３７℃、５％ＣＯ_２で培養した。対数増殖期にある細胞が実験に好適であった。

細胞増殖活性の検出：Ｚ－１３８細胞の増殖に対する化合物の阻害活性を、Ｃｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬を使用して検出した。細胞の濃度を調整し、１８０μＬを９６ウェルプレート（５００／ウェル）の各ウェルに植菌し、１０～１５分間、３７℃、５％ＣＯ_２で平衡化させた。化合物を含む２０μＬの培養液を、０～３００ｎＭに達する最終濃度で（初期濃度：３００ｎＭ、３倍希釈、１０点）各ウェルに加え、ＤＭＳＯ含量は０．１％であった。細胞プレートを３７℃、５％ＣＯ_２に配置し、８日間インキュベートした。培養液を第４日に交換した：１００μＬの上清をゆっくりと吸引し、化合物を含む１００μＬの新たな培養液を補足物として与えると同時に、化合物の濃度を一定に保った。Ｃｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬を使用することにより、細胞生存率を検出した。試験結果を表２に示す。

試験実施例３：ＳＤＭＡに対する化合物の阻害活性実験
材料及び細胞：Ｚ－１３８細胞をＡＴＣＣ（ＵＳＡ）から購入した、ＩＭＤＭ培地及びペニシリン－ストレプトマイシンをＳｉｇｍａ ＰＬＣ．（ＵＳＡ）から購入した、ウマ血清をＨｙｃｌｏｎｅ（ＵＳＡ）から購入した、Ｈｏｅｃｈｓｔ抗体をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（ＵＳＡ）から購入した、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ抗体をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（ＵＳＡ）から購入した、抗ジメチル－アルギニン対称性（ＳＹＭ１１）抗体をＭｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．（ＵＳＡ）から購入した、ＤＰＢＳをＧｉｂｃｏ（ＵＳＡ）から購入した、脱脂粉乳をＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＵＳＡ）から購入した、パラホルムアルデヒドをＢｅｉｊｉｎｇ Ｓｏｌａｒｂｉｏ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した、３８４ウェルプレート及びＥｃｈｏ ５５０ Ｌｉｑｕｉｄ ＨａｎｄｌｅｒをＬａｂｃｙｔｅ Ｉｎｃ．（ＵＳＡ）から購入した、ＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ ＮａｎｏをＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ（ＵＳＡ）から購入した。

細胞培養：Ｚ－１３８細胞を、１０％ウマ血清＋１％ペニシリン－ストレプトマイシンを含むＩＭＤＭ培養液中で、３７℃、５％ＣＯ_２で培養した。対数増殖期にある細胞が実験に好適であった。

免疫蛍光アッセイ：Ｚ－１３８細胞中のＳＤＭＡに対する化合物の効果を、免疫蛍光法を使用して検出した。細胞を、１×１０^５／ｍＬの濃度に調整し、４０μＬを３８４ウェルプレート（４０００／ウェル）の各ウェルに植菌し、１０～１５分間、３７℃、５％ＣＯ_２で平衡化した。化合物を、Ｅｃｈｏ ５５０ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒを使用し、０～３００ｎＭの最終濃度で（初期濃度：３００ｎＭ、３倍希釈、１０点）３８４ウェルプレートに加え、ＤＭＳＯ含量は０．１％であった。細胞プレートを、３７℃、５％ＣＯ_２に配置し、２日間インキュベートした。４０μＬの８％パラホルムアルデヒドを各ウェルに加え、室温で３０分間インキュベートした。上清を廃棄し、プレートをＤＰＢＳで洗浄し、４０μＬの０．５％ＰＢＳＴ（Ｔｗｅｅｎを含むリン酸緩衝液）を各ウェルに加え、室温で６０分間インキュベートした。上清を廃棄し、プレートを０．０５％ＰＢＳＴで洗浄し、４０μＬのブロッキング溶液（０．０５％ＰＢＳＴ中１％脱脂乳）を各ウェルに加え、室温で６０分間インキュベートした。上清を廃棄し、２０μＬの一次抗体（ＳＹＭ１１、ブロッキング溶液により１：５００で希釈）を各ウェルに加え、一晩４℃に保った。上清を廃棄し、プレートを０．０５％ＰＢＳＴで洗浄し、２０μＬの二次抗体（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８ヤギ抗ウサギ及びＨｏｅｃｈｓｔ、ブロッキング溶液により、それぞれ１：１０００及び１：５０００で希釈）を各ウェルに加え、室温で６０分間インキュベートした。上清を廃棄し、プレートを０．０５％ＰＢＳＴで洗浄し、蛍光強度をＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ Ｎａｎｏにより検出した。試験結果を以下の表に示す。

試験実施例４：マウスでの薬物動態的実験
実験材料：ＣＢ１７－ＳＣＩＤマウスをＢｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した、ＤＭＳＯ、ＨＰ－β－ＣＤ（ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）、ＭＣ（メチルセルロース）及びアセトニトリルをＭｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．（ＵＳＡ）から購入し、Ｋ_２ＥＤＴＡ抗凝固管をＪｉａｎｇｓｕ Ｘｉｎｋａｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した。

実験方法：６匹の雌のＣＢ１７－ＳＣＩＤマウス（２０～３０ｇ、４～６週）を、３マウス／群で２つの群にランダム化した。第１群には、化合物００２を、尾静脈注射により、２ｍｇ／ｋｇの投与量で与え、ビヒクルは５％のＤＭＳＯ＋９５％の１０％ＨＰ－β－ＣＤ水溶液であった、第２群には、化合物００２を、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で経口的に与え、ビヒクルは０．５％ＭＣ水溶液であった。実験に先立ち、動物に飼料及び水を通常通り与えた。投与前並びに投与の０．０８３（静脈注射群のみ）、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、及び２４時間後に、各群のマウスの静脈から血液を採取した。回収した全血試料をＫ_２ＥＤＴＡ抗凝固管に入れ、５分間（４０００ｒｐｍ、４℃）遠心分離し、次いで、血漿を検出のために採取した。

１０μＬのマウス血漿試料を採取し、１５０μＬのアセトニトリル溶媒（内部標準化合物が含まれていた）を加えてタンパク質を沈殿させた。混合物を０．５分間ボルテックスにかけた後、遠心分離（４７００ｒｐｍ、４℃）を１５分間実施した。上清を、０．０５％（ｖ／ｖ）ギ酸を含む水により２倍希釈し、３μＬをＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステム（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ ６５００＋）に定量的検出のために注入した。試料の濃度を、ＣＢ１７－ＳＣＩＤマウスの血漿標準曲線（直線範囲：０．５～１０００ｎｇ／ｍＬ）及び品質管理試料の存在の下で決定した。１０倍希釈試料の調製のために、２μＬのマウス血漿試料をとり、１８μＬのブランク血漿を加えた。混合物を０．５分間ボルテックスにかけた後、３００μＬのアセトニトリル溶媒（内部標準化合物が含まれていた）を加えてタンパク質を沈殿させた。他の処理工程は、希釈しない試料のものと同一であった。

薬物動態的試験結果は表３に示される通りである。

試験実施例５：肝細胞代謝安定性試験
実験材料：ヒト肝細胞をＢｉｏｐｒｅｄｉｃから購入した、マウス肝細胞をＢｉｏＩＶＴから購入した、アセトニトリル及びメタノールをＭｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．から購入した、ＡＯＰＩ染料をＮｅｘｃｅｌｏｍから購入した、デキサメタゾンをＮＩＦＤＣから購入した、ＤＭＳＯをＢｅｉｊｉｎｇ Ｓｏｌａｒｂｉｏ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した、ＤＰＢＳ（１０ｘ）、ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）－１（１００ｘ）、及び組換え型ヒトインスリンをＧｉｂｃｏ ｂｙ Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから（ｆｏｒｍ）購入した、ウシ胎児血清をＣｏｒｎｉｎｇから購入した、ギ酸をＤＩＫＭＡＰＵＲＥから購入した、等張性ＰｅｒｃｏｌｌをＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅから購入した、アルプラゾラムをＳｕｐｅｌｃｏから購入した、カフェインをＣｈｒｏｍａＤｅｘ．ｉｎｃから購入した、ＨＥＰＥＳ、トルブタミド、及びウィリアム培地ＥをＳｉｇｍａから購入した。

実験準備：
試験物質の粉末を、ＤＭＳＯと共に高濃度のストック溶液に製剤して、それを使用前にアセトニトリルにより１００μＭの使用溶液に希釈した。試験物質の最終濃度は１μＭであった。

肝細胞解凍培地の具体的な調製情報を以下の表４に示す。４９．５ｍＬのＷｉｌｌｉａｍｓＥ培地及び０．５ｍＬのＧｌｕｔａＭＡＸをインキュベーション培地として混合した。肝細胞解凍培地及びインキュベーション培地を３７℃の水浴中に配置し、使用前に少なくとも１５分間予備加熱した。極低温で保存された肝細胞のチューブを取り出し、肝細胞が、解凍前に低温で凍結状態であることを確実にした。肝細胞を迅速に３７℃の水浴に入れ、氷晶が全て消散するまで穏やかに振盪し、次いで、７０％エタノールを噴霧した後、肝細胞を安全キャビネットに移した。チューブの内容物を、５０ｍＬの解凍培地を含む遠心管に注ぎ、１００ｇで１０分間遠心分離した。遠心分離後に、解凍培地を吸引し、充分な量のインキュベーション培地を加えて、約１．５×１０^６細胞／ｍＬの細胞密度を有する細胞懸濁液を得た。肝細胞を計数し、Ｃｅｌｌｏｍｅｔｅｒ Ｖｉｓｉｏｎを使用して生細胞密度を測定し、肝細胞の生存率は７５％超でなくてはならない。肝細胞懸濁液を、インキュベーション培地を使用して、０．５×１０^６生細胞／ｍＬの生細胞密度に希釈した。

実験方法：
２４７．５μＬの生細胞（ヒト肝細胞又はマウス肝細胞）懸濁液又は培地を９６ウェルディープウェルプレートに移し、ディープウェルプレートをボルテックスインキュベーター内に配置して、１０分間予備加熱した。全ての試料のインキュベーションを、並行して二連で実施した。試験物質（２．５μＬ、１００μＭ）を各ウェルに加えて反応を開始させ、ディープウェルプレートを再びボルテックスインキュベーター内に配置した。試料をインキュベートし、２５μＬの懸濁液を、それぞれ、０、１５、３０、６０、９０、及び１２０分に採取した。内部標準（１００ｎＭアルプラゾラム、２００ｎＭカフェイン、及び１００ｎＭトルブタミド）を含む１２５μＬのアセトニトリルを加えて、反応を停止させた。混合物を１０分間ボルテックスにかけ、３２２０ｇ、４℃で３０分間遠心分離した。遠心分離後に、１００μＬの上清をローディングプレートに移し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために、１５０μＬの純水を加えて、均一に混合した。

データ計算は全てＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌソフトウェアにより実施した。ピーク面積は、イオンクロマトグラムを抽出することにより検出した。親薬物のインビトロ半減期（ｔ_１／２）を、親薬物の消失パーセントの自然対数と時間の線形フィッティングを実施することにより検出した。

インビトロ半減期（ｔ_１／２）を、傾きにより計算した：
インビトロｔ_１／２＝０．６９３／ｋ。

実験結果は表５に示す通りである。

試験実施例６：マウスでのインビボ薬物有効性実験
実験材料：Ｚ１３８細胞をＡＴＣＣから購入した、ＩＭＤＭ培養液、ペニシリン－ストレプトマイシン、及び０．２５％トリプシン－ＥＤＴＡをＧｉｂｃｏから購入した、ウマ血清及びＰＢＳをＨｙｃｌｏｎｅから購入した、ＭａｔｒｉｇｅｌをＣｏｒｎｉｎｇから購入した。

動物情報：ＣＢ１７－ＳＣＩＤマウス（雌、６～７週、体重：約１４～２０ｇ）をＳｈａｎｇｈａｉ Ｌｉｎｇｃｈａｎｇ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した。マウスにＳＰＦ環境で給餌し、各ケージ位置を個別に通気した。全動物は、標準的な認定された市販の実験用飼料及び水に自由にアクセスできた。

実験方法：
細胞培養：ヒトマントル細胞リンパ腫Ｚ－１３８細胞株をインビトロで培養し、培養条件は、１０％ウマ血清及び１％ペニシリン－ストレプトマイシン溶液を補ったＩＭＤＭ（細胞培養液）、３７℃、５％ＣＯ_２インキュベーターを含む。０．２５％トリプシン－ＥＤＴＡ消化溶液による従来の消化処理を、継代のために週に２回実施した。細胞飽和が８５％～９０％であり、数が必要条件に達すると、細胞を回収して計数した。

細胞接種：０．１ｍｌ／（１×１０^７を含む）Ｚ－１３８細胞懸濁液（ＰＢＳ：Ｍａｔｒｉｇｅｌ＝１：１）を、各マウスの右の背中に皮下接種した。測定した平均腫瘍体積が約１２５ｍｍ^３に達する接種後１８日で、腫瘍体積及び動物体重に基づきランダム化された層別化及び群分け方法を使用して、群分け及び投与を実施した。ＰＢＳは、Ｃａ及びＭｇイオンを含まないリン酸緩衝液であり、Ｍａｔｒｉｇｅｌはマトリックスゲルであった。

投与：化合物００２を、１．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、又は１５ｍｇ／ｋｇの投与量で、経口的に、１日２回（ＢＩＤ）×３週間投与した。群あたり６匹のマウス。

腫瘍測定及び実験的指標：
腫瘍の直径を、ノギスにより週に２回測定した。腫瘍体積の計算式は、Ｖ＝０．５ａ×ｂ^２であり、式中、ａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長径及び短径を表した。マウスの体重を週に２回測定した。

化合物の腫瘍阻害有効性を、腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）（％）を使用して評価した。

ＴＧＩ（％）＝［（１－（特定の処置群における投与終了時の平均腫瘍体積－処置群における投与開始時の平均腫瘍体積）／（溶媒対照群における投与終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群における投与開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。

実験結果：
表６、図２及び図３を参照されたい。実験の間、マウスの罹患（ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ）も死亡も起こらなかった。

実験の結論：
皮下移植腫瘍を有するマウスのＺ－１３８モデルにおいて、本開示の化合物００２は、１日２回１．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、及び１５ｍｇ／ｋｇで投与した場合、腫瘍成長に対して著しい阻害作用を有し、良好な用量－応答関係を示す。１日２回１５ｍｇ／ｋｇで投与した場合、化合物は、腫瘍を縮小させる効果を示す。この有効性実験において、化合物００２の試験した投与量は、マウスの体重に著しくは影響せず、マウスに死亡を起こすこともなく、マウスは投与量に耐えることができる。

本開示の実施形態は上記の通り説明される。しかし、本開示は、上述の実施形態に限定されない。本開示の趣旨及び原理内でなされたあらゆる改変体、等価な代替物、改善物などは、本開示の保護の範囲内に含まれるものとする。

Claims (16)

1. 下記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩であって、
   

   

   
   式中、
   Ｘは、ＮＲ^１、ＣＲ^８Ｒ^９、又はＯから選択され、
   Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、又は３～１０員ヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、又は３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ^ａにより任意選択で置換されており、
   Ｒ^２及びＲ^５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のＲ^ｂにより任意選択で置換されているＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、若しくは３～１０員ヘテロシクリルの基から独立して選択され、
   Ｒ^３及びＲ^４は、Ｈ、重水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のＲ^ｂにより任意選択で置換されているＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、若しくは３～１０員ヘテロシクリルの基から独立して選択されるか、
   或いは、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合しているＣと共に、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル又は３～１０員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル又は３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ^ｅにより任意選択で置換されており、
   Ｒ^８及びＲ^９は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、又は３～１０員ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、又は３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ^ｆにより任意選択で置換されており、
   ｍは、０、１、２、３、又は４から選択され、
   Ｒ^ａは、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、又は３～１０員ヘテロシクリルから選択され、
   Ｒ^ｂは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、＝Ｏ、ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルオキシ、３～１０員ヘテロシクリルオキシ、Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールオキシ、又は５～１０員ヘテロアリールオキシから選択され、
   Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、又はＣ_１～Ｃ_１０アルコキシから独立して選択され、
   Ｒ^６及びＲ^７は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、又は３～１０員ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、又は３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ^ｃにより任意選択で置換されており、
   Ｒ^ｃは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールオキシ、５～１０員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルオキシ、３～１０員ヘテロシクリル、又は３～１０員ヘテロシクリルオキシから選択され、ここで、前記Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールオキシ、５～１０員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルオキシ、３～１０員ヘテロシクリル、又は３～１０員ヘテロシクリルオキシは、１つ以上のＲ^ｃ１により任意選択で置換されており、
   Ｒ^ｃ１は、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、又はＣ_１～Ｃ_１０アルコキシから選択されるか、
   或いは、Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合しているＮと共に、６～１３員スピロヘテロシクロアルキル、６～１３員縮合ヘテロシクロアルキル、６～１３員架橋ヘテロシクロアルキル、３～８員単環式ヘテロシクロアルキル、又は５～１０員ヘテロアリールを形成し、ここで、前記６～１３員スピロヘテロシクロアルキル、６～１３員縮合ヘテロシクロアルキル、６～１３員架橋ヘテロシクロアルキル、３～８員単環式ヘテロシクロアルキル、又は５～１０員ヘテロアリールは、１つ以上のＲ^ｄにより任意選択で置換されており、
   Ｒ^ｄは、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル－ＮＨ－、（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）_２－Ｎ－、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルオキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル－ＮＨ－、（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）_２－Ｎ－、又は３～１０員ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル－ＮＨ－、（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）_２－Ｎ－、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルオキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル－ＮＨ－、（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）_２－Ｎ－、又は３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ^ｄ１により任意選択で置換されており、
   Ｒ^ｄ１は、重水素、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、又はＣ_１～Ｃ_１０アルコキシから選択される、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
2. Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のＲ^ｂにより任意選択で置換されているＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、若しくは３～１０員ヘテロシクリルの基から独立して選択されるか、或いは、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合しているＣと共に、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル又は３～１０員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル又は３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ^ｅにより任意選択で置換されている、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
3. Ｒ^ｄは、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル－ＮＨ－、（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）_２－Ｎ－、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルオキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル－ＮＨ－、（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）_２－Ｎ－、又は３～１０員ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、又は３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ^ｄ１により任意選択で置換されており、Ｒ^ｄ１は、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、又はＣ_１～Ｃ_１０アルコキシから選択される、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
4. Ｒ^６及びＲ^７は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、又は３～１０員ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、又は３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ^ｃにより任意選択で置換されており、より好ましくは、Ｒ^６及びＲ^７は、Ｈ、又は１つ以上のＲ^ｃにより任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_１０アルキルから独立して選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
5. Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合しているＮと共に、６～１３員スピロヘテロシクロアルキル、６～１３員縮合ヘテロシクロアルキル、６～１３員架橋ヘテロシクロアルキル、３～８員単環式ヘテロシクロアルキル、又は５～１０員ヘテロアリールを形成し、ここで、前記６～１３員スピロヘテロシクロアルキル、６～１３員縮合ヘテロシクロアルキル、６～１３員架橋ヘテロシクロアルキル、３～８員単環式ヘテロシクロアルキル、又は５～１０員ヘテロアリールは、１つ以上のＲ^ｄにより任意選択で置換されており、より好ましくは、前記Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合しているＮと共に、１つ以上のＲ^ｄにより任意選択で置換された６～１３員スピロヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
6. Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合しているＮと共に、１つ以上のＲ^ｄにより任意選択で置換された
   

   

   
   を形成し、式中、
   ｎ、ｎ’、ｐ、及びｐ’は、１、２、３、又は４から独立して選択され、ｎ＋ｎ’＋ｐ＋ｐ’≦１０であり、
   Ｗ及びＹは、ＣＨ_２、ＮＨ、又はＯから独立して選択され、且つ
   Ｚは、ＣＨ_２、ＮＨ、Ｏ、又は結合から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
7. ｎ、ｎ’、ｐ、及びｐ’は、１又は２から独立して選択され、ｎ＋ｎ’＋ｐ＋ｐ’≦８であり、Ｗ及びＹがＣＨ_２から選択され、且つ、Ｚは、Ｏ、ＣＨ_２、又は結合から選択される、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
8. Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合しているＮと共に、１つ以上のＲ^ｄにより任意選択で置換された６～１３員架橋ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
9. Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合しているＮと共に、１つ以上のＲ^ｄにより任意選択で置換された
   

   

   
   を形成し、式中、
   ｑ、ｑ’、及びｋは、１、２、又は３から独立して選択され、且つ
   Ｑは、ＣＨ_２、ＮＨ、Ｏ、又は結合から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
10. Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合しているＮと共に、１つ以上のＲ^ｄにより任意選択で置換された６～１３員縮合ヘテロシクロアルキル、３～８員単環式ヘテロシクロアルキル、又は５～１０員ヘテロアリールを形成し、より好ましくは、前記Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合しているＮと共に、１つ以上のＲ^ｄにより任意選択で置換されたモルホリン環又はピペラジン環を形成する、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
11. 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、下記式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から選択され、
    

    

    
    式中、Ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びｍは、請求項１～３のいずれか一項に定義された通りである、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
12. 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、下記式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から選択され、
    

    

    
    式中、Ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びｍは、請求項１～３のいずれか一項に定義された通りである、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
13. 下記の１つから選択される構造を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
    

    

    
    

    
14. 下記の１つから選択される構造を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
    

    

    
    

    

    
    

    
15. 請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる補助剤を含む医薬組成物。
16. 好ましくは癌であるＰＲＭＴ５により介在される疾患を予防又は治療するための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は請求項１５に記載の医薬組成物の使用。

Images