JP2023530046A - Ｔｎｆファミリーのメンバーの二重標的化のための方法および組合せ - Google Patents

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    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies

Abstract

線維性疾患を低減または阻害することを必要とする対象における線維性疾患を低減または阻害すること；皮膚疾患または炎症を処置することを必要とする対象における皮膚疾患または炎症を処置すること；自己免疫障害を処置することを必要とする対象における自己免疫障害を処置すること；呼吸器疾患を処置することを必要とする対象における呼吸器疾患を処置すること、のうちの１つまたは複数のための方法であって、対象におけるＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の活性およびＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）の活性をモジュレートすることを含む、方法が本明細書において提供される。本明細書に開示される方法のうちの１つまたは複数で使用するための医薬組成物、組合せ物、およびキットも本明細書の開示に含まれる。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その内容が参照によりその全体として本明細書に組み入れられる、２０２０年４月２日に出願された米国仮出願第６３／００４，０３０号に対して３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下、優先権を主張する。
連邦政府助成研究に関する記載
本発明は、国立衛生研究所（ＮＩＨ）による契約番号ＡＩ０７０５３５の下、米国政府の支援によりなされたものである。政府はこの発明について一定の権利を有する。
本開示の背景
皮膚の線維症および肥厚は、全身性硬化症（ＳＳｃ）または強皮症、およびアトピー性皮膚炎を含むいくつかの炎症性および自己免疫疾患の特徴である（Boin and Wigley, 2009；Rosenbloom et al., 2010; Wynn and Ramalingam,2012；Yamamoto, 2009）。現在の処置は、コルチコステロイド、Ｄ－ペニシラミン、メトトレキセート、またはシクロホスファミドによる非選択的免疫療法を伴うが、皮膚における線維症への介入のための新たな標的を定義することが重要である。線維症は、重症喘息などの他の疾患、ならびにＲＡ、クローン病、およびＳＬＥのような自己免疫疾患と共通する特色であるが、これらの症候群にわたり臨床症状を促進する共通分子が存在するかどうかは明らかではない。それ故に、線維症、皮膚線維症、ならびに自己免疫疾患および呼吸器疾患などの関連疾患および適応症に対処するためのさらなる治療薬を開発する必要性がある。
本開示の概要
ある特定の実施形態では、対象におけるＬＩＧＨＴ（これは、「リンホトキシンに対して相同で、誘導性発現を示し、かつＴリンパ球上に発現する受容体であるヘルペスウイルス侵入メディエーターへの結合についてＨＳＶ糖タンパク質Ｄと競合する」を表す）（ＴＮＦＳＦ１４、ｐ３０ポリペプチドとしても公知）の活性およびＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）（ＴＮＦＳＦ１５としても公知）の活性をモジュレートする方法が本明細書に開示される。一部の事例では、対象は、線維性疾患、皮膚疾患もしくは炎症、自己免疫障害、または呼吸器疾患を有する。一部の事例では、本明細書に記載の方法の１つまたは複数の使用による医薬組成物、組合せ物、およびキットも本明細書の開示に含まれる。
ある特定の実施形態では、ａ）線維性疾患を低減もしくは阻害することを必要とする対象における線維性疾患を低減もしくは阻害すること；ｂ）皮膚疾患もしくは炎症を処置することを必要とする対象における皮膚疾患もしくは炎症を処置すること；ｃ）自己免疫障害を処置することを必要とする対象における自己免疫障害を処置すること；ｄ）呼吸器疾患を処置することを必要とする対象における呼吸器疾患を処置すること；またはｅ）ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）受容体の活性および／もしくはＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）受容体の活性を低減もしくは阻害することを必要とする対象におけるＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）受容体の活性および／もしくはＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）受容体の活性を低減もしくは阻害すること；のうちの１つまたは複数のための方法であって、ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の活性およびＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）の活性をモジュレートすることを必要とする対象におけるＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の活性およびＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）の活性をモジュレートすることを含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる、方法が本明細書に開示される。一部の実施形態では、ＬＩＧＨＴの活性およびＴＬ１Ａの活性をモジュレートすることを必要とする対象におけるＬＩＧＨＴの活性およびＴＬ１Ａの活性をモジュレートすることは、対象に、ＬＩＧＨＴの活性をモジュレートする第１の分子およびＴＬ１Ａの活性をモジュレートする第２の分子の十分量を投与することを含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる。一部の実施形態では、ＬＩＧＨＴの活性およびＴＬ１Ａの活性をモジュレートすることを必要とする対象におけるＬＩＧＨＴの活性およびＴＬ１Ａの活性をモジュレートすることは、ＬＩＧＨＴの活性を低減するか、低下させるか、抑制するか、制限するか、制御するか、または阻害すること、およびＴＬ１Ａの活性を低減するか、低下させるか、抑制するか、制限するか、制御するか、または阻害することを含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる。一部の実施形態では、第１の分子は、免疫グロブリンの、ａ）ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭ）またはｂ）リンホトキシンベータ受容体（ＬＴβＲ）ポリペプチドとの融合体を含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる。一部の実施形態では、第１の分子は、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴβＲに結合するポリペプチド、ＬＩＧＨＴをモジュレートするペプチド模倣物、またはＬＩＧＨＴをモジュレートする小分子を含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる。一部の実施形態では、第１の分子は、ＬＩＧＨＴに結合する抗体、ＨＶＥＭに結合する抗体、またはＬＴβＲに結合する抗体を含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる。一部の実施形態では、第２の分子は、死受容体３（ＤＲ３）の、免疫グロブリンとの融合体、ＤＲ３に結合するポリペプチド、ＤｃＲ３の免疫グロブリンとの融合体、ＴＬ１Ａをモジュレートするペプチド模倣物、またはＴＬ１Ａをモジュレートする小分子を含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる。一部の実施形態では、第２の分子は、ＴＬ１Ａに結合する抗体、またはＤＲ３に結合する抗体を含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる。一部の実施形態では、抗体は、全長抗体またはその抗原結合断片である。一部の実施形態では、抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、Ｆｄ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、三特異性（Ｆａｂ３）、二特異性（Ｆａｂ２）、ダイアボディ（（ＶＬ－ＶＨ）２または（ＶＨ－ＶＬ）２）、トリアボディ（三価）、テトラボディ（四価）、ミニボディ（（ｓｃＦＶ－ＣＨ）２）、二特異性一本鎖Ｆｖ（Ｂｉｓ－ｓｃＦｖ）、ＩｇＧデルタＣＨ２、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、または（ｓｃＦｖ）２－Ｆｃである。一部の実施形態では、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴβＲに結合する抗体は、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴβＲおよびＴＬ１ＡもしくはＤＲ３のうちの１つもしくは複数に結合する多特異性抗体である。一部の実施形態では、多特異性抗体は、ａ）ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１Ａに結合する第２の抗原結合ドメイン；ｂ）ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメイン；ｃ）ＬＩＧＨＴに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１ＡまたはＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメイン；ｄ）ＨＶＥＭに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１ＡまたはＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメイン；ｅ）ＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１ＡまたはＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメイン；ｆ）ＬＩＧＨＴに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１Ａに結合する第２の抗原結合ドメイン；ｇ）ＬＩＧＨＴに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメイン；ｈ）ＨＶＥＭに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１Ａに結合する第２の抗原結合ドメイン；ｉ）ＨＶＥＭに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメイン；ｊ）ＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１Ａに結合する第２の抗原結合ドメイン；またはｋ）ＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメインを含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる。一部の実施形態では、多特異性抗体は、二特異性抗体、必要に応じて全長抗体またはその抗原結合断片である。一部の実施形態では、二特異性抗体の断片は、ｓｃＦｖである。一部の実施形態では、方法は、対象に、第１の分子および第２の分子を投与することを含む。一部の実施形態では、第１の分子および第２の分子は、同時に投与される。一部の実施形態では、第１の分子および第２の分子は、逐次投与される。一部の実施形態では、第１の分子は、第２の分子を投与する前に投与される。一部の実施形態では、第１の分子は、第２の分子を投与した後に投与される。一部の実施形態では、第１の分子は、ＬＩＧＨＴの阻害剤である。一部の実施形態では、第２の分子は、ＴＬ１Ａの阻害剤である。一部の実施形態では、線維性疾患は、実質臓器または組織の線維症、必要に応じて、肺、肝臓、皮膚、腎臓、脳、心臓、関節、腸、または骨髄の線維症を含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる。一部の実施形態では、線維性疾患は、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、肝硬変、または特発性肺線維症を含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる。一部の実施形態では、皮膚疾患または炎症は、アトピー性皮膚炎、強皮症、乾癬、オンコセルカ性皮膚炎、腎性線維化皮膚症、混合性結合組織病、硬化性粘液水腫、ケロイド、強指症、または好酸球性筋膜炎を含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる。一部の実施形態では、呼吸器疾患または障害は、喘息、アレルギー性喘息、気管支炎、胸膜炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、外因性気管支喘息、アレルギー性鼻炎、食道アレルギー、または胃腸アレルギーを含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる。一部の実施形態では、呼吸器疾患は、小結節、好酸球増加、リウマチ、皮膚炎および腫脹（ＮＥＲＤＳ）を含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる。一部の実施形態では、呼吸器疾患は、気道閉塞、無呼吸、アスベスト症、無気肺、ベリリウム症、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎性器質化肺炎、気管支炎、気管支肺異形成、蓄膿、膿胸、肋膜喉頭蓋炎、喀血、高血圧症、カルタゲナー症候群、胎便吸引、胸水、肋膜炎、肺炎、気胸、呼吸窮迫症候群、呼吸器過敏症、気道感染症、鼻硬化症、シミター症候群、重症急性呼吸器症候群、ケイ肺病、または気管狭窄症を含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる。一部の実施形態では、自己免疫障害は、全身性硬化症、関節リウマチ（ＲＡ）、狼瘡（例えば、全身性エリテマトーデスまたはＳＬＥ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、強直性脊椎炎（ＡＳ）、実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）、または中枢神経系（ＣＮＳ）の自己免疫炎症性疾患である。一部の実施形態では、方法は、対象に、追加の治療剤を投与することをさらに含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる。一部の実施形態では、追加の治療剤は、抗炎症薬、ステロイド、ホルモン、または免疫抑制薬を含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる。一部の実施形態では、第１の分子および／または第２の分子および追加の治療剤は、同時に投与される。一部の実施形態では、第１の分子および／または第２の分子および追加の治療剤は、逐次投与される。一部の実施形態では、第１の分子および／または第２の分子は、追加の治療剤を投与する前に投与される。一部の実施形態では、第１の分子および／または第２の分子は、追加の治療剤を投与した後に投与される。一部の実施形態では、第１の分子および／または第２の分子および／または追加の治療剤は、全身的に投与される。一部の実施形態では、第１の分子および／または第２の分子および／または追加の治療剤は、局所投与される。一部の実施形態では、第１の分子および／または第２の分子および／または追加の治療剤は、非経口投与によって投与される。一部の実施形態では、第１の分子および／または第２の分子および／または追加の治療剤は、静脈内または皮下に投与される。一部の実施形態では、対象は、哺乳動物またはヒトである。
ある特定の実施形態では、ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の活性をモジュレートする第１の分子、ＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）の活性をモジュレートする第２の分子、および薬学的に許容される賦形剤を含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる医薬組成物が本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の活性をモジュレートする第１の分子およびＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）の活性をモジュレートする第２の分子を含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる組合せ物が本明細書に開示される。一部の実施形態では、組合せ物は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる。一部の実施形態では、第１の分子は、免疫グロブリンの、ａ）ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭ）またはｂ）リンホトキシンベータ受容体（ＬＴβＲ）ポリペプチドとの融合体を含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる。一部の実施形態では、第１の分子は、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、もしくはＬＴβＲに結合するポリペプチド、ＬＩＧＨＴをモジュレートするペプチド模倣物、またはＬＩＧＨＴをモジュレートする小分子を含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる。一部の実施形態では、第１の分子は、ＬＩＧＨＴに結合する抗体、ＨＶＥＭに結合する抗体、またはＬＴβＲに結合する抗体を含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる。一部の実施形態では、第２の分子は、ＤＲ３の免疫グロブリンとの融合体、ＤＲ３に結合するポリペプチド、ＤｃＲ３の免疫グロブリンとの融合体、ＴＬ１Ａをモジュレートするペプチド模倣物、またはＴＬ１Ａをモジュレートする小分子を含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる。一部の実施形態では、第２の分子は、ＴＬ１Ａに結合する抗体またはＤＲ３に結合する抗体を含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる。一部の実施形態では、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴＢＲに結合する抗体は、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴＢＲおよびＴＬ１ＡもしくはＤＲ３のうちの１つもしくは複数に結合する多特異性抗体である。一部の実施形態では、多特異性抗体は、ａ）ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１Ａに結合する第２の抗原結合ドメイン；ｂ）ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメイン；ｃ）ＬＩＧＨＴに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１ＡまたはＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメイン；ｄ）ＨＶＥＭに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１ＡまたはＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメイン；ｅ）ＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１ＡまたはＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメイン；ｆ）ＬＩＧＨＴに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１Ａに結合する第２の抗原結合ドメイン；ｇ）ＬＩＧＨＴに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメイン；ｈ）ＨＶＥＭに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１Ａに結合する第２の抗原結合ドメイン；ｉ）ＨＶＥＭに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメイン；ｊ）ＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１Ａに結合する第２の抗原結合ドメイン；またはｋ）ＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメインを含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる。一部の実施形態では、組合せ物は、ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の活性をモジュレートする第１の分子、ＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）の活性をモジュレートする第２の分子、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる。一部の実施形態では、第１の分子は、ＬＩＧＨＴの阻害剤である。一部の実施形態では、第２の分子は、ＴＬ１Ａの阻害剤である。
ある特定の実施形態では、下記に記載の方法で使用するためのＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の活性をモジュレートする第１の分子および／またはＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）の活性をモジュレートする第２の分子を含み、必要に応じて使用のための指示を含む、キットが本明細書に開示される。一部の実施形態では、第１の分子は、ＬＩＧＨＴの阻害剤である。一部の実施形態では、第２の分子は、ＴＬ１Ａの阻害剤である。
本開示の様々な態様は、添付の特許請求の範囲において特に示されている。本開示の特色および利点のよりよい理解は、本開示の原理が利用される例示的な実施形態を示す以下の詳細な説明、および以下の添付の図面を参照して得られる。
図１は、いくつかの免疫媒介性障害におけるＴＮＦファミリーのタンパク質の重要なモジュレーターを絵で表現したものを示す。ＬＩＧＨＴ（ＴＮＦＳＦ１４およびＣＤ２５８としても公知）は、２つの受容体、すなわちヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭ；ＴＮＦＲＳＦ１４；ＣＤ２７０）およびリンホトキシンβ受容体（ＬＴβＲ；ＴＮＦＲＳＦ３）を介して作用する、可溶性かつ膜発現性の炎症促進性分子である。ＨＶＥＭは、ほとんどのリンパ系およびいくつかの非リンパ系細胞で見られ、ＬＴβＲは、ＡＰＣおよび非リンパ系細胞上に存在する。ＬＩＧＨＴは、Ｔ細胞の産物であり、Ｔｈ表現型に関係なくすべてのＣＤ４ Ｔ細胞によって、およびＣＤ８ Ｔ細胞によって作られる。さらに、ＬＩＧＨＴは、マクロファージ、好中球、および好酸球によって作られ得る。ＴＬ１Ａ（ＴＮＦＳＦ１５）もまた、樹状細胞、マクロファージ、線維芽細胞、上皮細胞、好中球および好酸球を含むいくつかの細胞によって作られる、可溶性かつ膜発現性の分子である。ＴＬ１Ａは、Ｔ細胞、自然リンパ系細胞、ならびに線維芽細胞および上皮細胞などの構造細胞で発現され得る受容体ＤＲ３（ＴＮＦＲＳＦ２５）を介して作用する。
図２Ａ～図２Ｃは、ＬＴβＲ、ＨＶＥＭ、およびＤＲ３が、肺上皮細胞および線維芽細胞、ならびに角化細胞および真皮線維芽細胞において共発現するかまたは活性であることを示す。培養した正常なヒト気管支上皮細胞および肺線維芽細胞、ならびに表皮角化細胞および真皮線維芽細胞を、（図２Ａ）ＬＴβＲおよびＨＶＥＭ、（図２Ｂ）ＤＲ３（アイソタイプ対照、灰色）、または（図２Ｃ）２５ｎｇ／ｍｌのｒＴＬ１ＡもしくはＰＢＳと培養後のｐ－ｐ６５／ＲｅｌＡ ＮＦ－κＢの発現について染色した。それぞれ２～４回の実験を代表するデータ。
図３Ａ～図３Ｃは、ｒＬＩＧＨＴおよびｒＴＬ１Ａが、互いに独立して気道リモデリングを促進することを示す。ナイーブマウスに２日連続して、ＰＢＳまたは１０μｇのｒＬＩＧＨＴもしくはｒＴＬ１Ａを気管内注射した。３日目に、トリクローム染色によりコラーゲンの蓄積を気道において分析した。（図３Ａ）ｒＬＩＧＨＴをＤＲ３－／－マウスに、またはｒＴＬ１ＡをＬＩＧＨＴ－／－マウスに注射した。（図３Ｂ）ｒＬＩＧＨＴをｒＴＬ１Ａと組み合わせ（それぞれ５μｇ）、コラーゲン沈着の程度をスコア化し、炎症の程度をスコア化した。（図３Ｃ）ｒＬＩＧＨＴおよびｒＴＬ１ＡをＲＡＧ－／－マウスに注射した。注：αＳＭＡ発現はまた、すべての場合にｒＬＩＧＨＴおよびｒＴＬ１Ａによって上方調節され、データには示さなかった。
図４は、喘息モデルにおいて、ＬＩＧＨＴの相互作用をブロックすることにより、アレルゲンによって誘発される気道線維症およびリモデリングが低減することを示す。ＷＴマウスを、０、７および１４日目にｉ．ｎ．にチリダニ抽出物（ＨＤＭ）で感作し、リモデリングを促進するために、ｉ．ｎ．によりＨＤＭで週に２回、４週間処置した。最後の４週間は、対照ＩｇＧまたはＬＴβＲ－Ｉｇを週に２回、ｉ．ｐ．で与えた。気道切片をトリクロームまたはαＳＭＡに対する抗体で染色した。
図５Ａ～図５Ｂは、ＬＩＧＨＴ欠損マウスにおけるアトピー性皮膚炎および乾癬の皮膚炎症応答の低減を示す。ＷＴ同腹子およびＬＩＧＨＴ－／－マウスを感作した：（図５Ａ）チリダニ（ＨＤＭ）抽出物を２サイクルで皮膚上に、０日目に開始して３日間、剃毛擦過した背部にガーゼパッドを置いて与え、８日目に繰り返し；および（図５Ｂ）イミキモドを含有するクリームを７日間１日に１回剃毛した背部に与えた。マウスを、１４日目（図５Ａ）または８日目（図５Ｂ）に目視で、皮膚切片のマッソンのトリクローム染色により（コラーゲンについて）調査した。２～４回の実験からの６～２０匹のマウス／群の代表例。
図６Ａ～図６Ｃは、ＴＬ１Ａ－ＤＲ３を中和した後の、喘息および全身性硬化症のモデルにおける気道リモデリングならびにアトピー性皮膚炎および乾癬のモデルにおける皮膚リモデリングの低下を示す。（図６Ａ～図６Ｂ）マウスを、（図６Ａ）６週間にわたりＨＤＭでｉ．ｎ．に、および（図６Ｂ）７日間にわたりブレオマイシンでｉ．ｔ．に感作した。ＷＴおよびＤＲ３－／－マウス、ならびに（図６Ａ）最後の４週間、ＤＲ３．Ｆｃを週に２回、ｉ．ｐ．に与えて処置したＷＴマウス。（図６Ｃ）７日間にわたり、ＨＤＭ（上）、またはイミキモド（下）を皮膚上に処置したＷＴおよびＤＲ３－／－マウス。マッソンのトリクロームまたは抗αＳＭＡで染色した切片（細気管支の輪郭は点線で示した）。トリクロームおよびαＳＭＡの発現についてスコア化した気道切片（図６Ａ～図６Ｂ）。６～２０匹のマウスを代表するデータ、またはそれらからの平均±ｓ．ｅ．ｍ。すべての結果は、３回の実験の代表例、または３回の実験からの代表例である。＊ｐ＜０．０５。
図７は、ＴＬ１Ａをブロックすることにより、全身性硬化症のモデルにおける気道線維症およびリモデリングが低減することを示す。マウスを、７日間にわたりブレオマイシンでｉ．ｔ．に感作し、ＤＲ３．Ｆｃまたは対照ＩｇＧをｉ．ｐ．に与えて処置した。マッソンのトリクロームまたは抗αＳＭＡで染色した肺切片。トリクロームおよびａＳＭＡの発現についてスコア化した気道切片。６～２０匹のマウスを代表するデータ、またはそれらからの平均±ｓ．ｅ．ｍ。
図８Ａは、ＬＩＧＨＴが正常なヒト気管支上皮細胞（ＨＢＥ）におけるステロイド耐性応答を促進することを示す。ブデソニドを用いないか（黒色のバー）または用いて（灰色のバー）、ｒＬＩＧＨＴでＨＢＥを刺激した。データは、ＲＴ－ＰＣＲによって測定した、３日後の未刺激細胞に対するｍＲＮＡの平均倍数増加である。太い点線の左側に示された、ＬＩＧＨＴに誘導される応答の７５％を超える阻害でステロイド感受性を任意に（arbitrarily）設定した。
図８Ｂは、ＴＬ１Ａが、ＬＩＧＨＴと同様に、ヒト気管支上皮細胞における線維化活性を促進することを示す。ｒＬＩＧＨＴ（左）またはｒＴＬ１Ａ（右）を用いて４８時間ＨＢＥを刺激し、ペリオスチンおよびＴＳＬＰの発現をＩＦ染色によって調査した。
図９Ａ～９Ｄは、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａが、ヒト気道線維芽細胞（ＨＡＦ）における炎症およびリモデリング活性を誘発することを示す。ＴＧＦ－βを用いるかまたは用いないで、ｒＬＩＧＨＴまたはｒＴＬ１ＡでＨＡＦを刺激した。（図９Ａ）ＬＩＧＨＴ、ＴＧＦ－βまたはその両方によって誘導された増殖（左、チミジンの取り込み）またはαＳＭＡ ｍＲＮＡ（右）。（図９Ｂ）ＬＩＧＨＴによって誘導された選択遺伝子に関するｍＲＮＡ。（図９Ｃ）ＴＬ１Ａによって誘導されるコラーゲン１３およびペリオスチンタンパク質（ＩＦ染色；コラーゲンにはＤＡＰＩが使用される）及びｍＲＮＡ。（図９Ｄ）ＴＬ１Ａ、ＴＧＦ－β、またはそれらの組合せによって誘導された増殖（左、チミジンの取り込み）およびαＳＭＡ ｍＲＮＡ（右）。個々の培養物のデータまたは三連の平均。未刺激細胞に対する、またはＧＡＰＤＨに対するｍＲＮＡの倍数増加。 図９Ａ～９Ｄは、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａが、ヒト気道線維芽細胞（ＨＡＦ）における炎症およびリモデリング活性を誘発することを示す。ＴＧＦ－βを用いるかまたは用いないで、ｒＬＩＧＨＴまたはｒＴＬ１ＡでＨＡＦを刺激した。（図９Ａ）ＬＩＧＨＴ、ＴＧＦ－βまたはその両方によって誘導された増殖（左、チミジンの取り込み）またはαＳＭＡ ｍＲＮＡ（右）。（図９Ｂ）ＬＩＧＨＴによって誘導された選択遺伝子に関するｍＲＮＡ。（図９Ｃ）ＴＬ１Ａによって誘導されるコラーゲン１３およびペリオスチンタンパク質（ＩＦ染色；コラーゲンにはＤＡＰＩが使用される）及びｍＲＮＡ。（図９Ｄ）ＴＬ１Ａ、ＴＧＦ－β、またはそれらの組合せによって誘導された増殖（左、チミジンの取り込み）およびαＳＭＡ ｍＲＮＡ（右）。個々の培養物のデータまたは三連の平均。未刺激細胞に対する、またはＧＡＰＤＨに対するｍＲＮＡの倍数増加。
図１０は、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａの治療的ブロッキングによって、アレルゲンに駆動されるアトピー性皮膚炎が制限されることを示す。ＷＴマウスを、２サイクルでＨＤＭで皮膚上感作した。マウスを、疾患が発症した後に、２回目のＨＤＭ曝露の１日前の７日目から開始して、ＩｇＧ、ＤＲ３．Ｆｃ、ＬＴβＲ．Ｆｃ、またはその両方（２００μｇ、ｉ．ｖ．）で処置し、１４日目にマウスを分析した。個々のマウスからの臨床症状（発疹、落屑、出血、発赤）；およびトリクロームブルーで染色した代表的な皮膚切片。１群当たり４匹のマウスに関する個々のマウスのデータ。＊ｐ＜０．０５。＊＊ｐ＜０．０１。＊＊＊＊＊ｐ＜０．００１。
図１１Ａ～図１１Ｂは、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａならびにそれらの受容体がアトピー性皮膚炎（ＡＤ）の皮膚において発現されることを示す。図１１Ａは、健常皮膚に対するＡＤ病変皮膚および非病変皮膚における転写物のバルクＲＮＡ－ｓｅｑ分析を示す。ＩＬ－５およびＩＬ－９は、ＩＬ－４（図示せず）と同様に低レベルで発現され（ＴＰＭ、１００万あたりの転写物（transcripts per million）、＜０．３）；ＩＬ－１３は、病変および非病変のＡＤにおいて上方調節され；ＬＩＧＨＴは、ＡＤ病変においてＩＬ－１３よりも高いレベルで発現され（ＴＰＭ平均 １．２対０．９）、健常皮膚と比較して、病変および非病変の皮膚において上方調節され；ＴＬ１Ａは、健常皮膚が高ＴＬ１Ａ転写物を発現するため（ＴＰＭ平均 ０．５）、統計的に上方調節されないにもかかわらず、ＩＬ－１３とほぼ等価なレベルで発現され（ＴＰＭ平均 ０．６対０．９）；ＬＴβＲ、ＨＶＥＭ、およびＤＲ３は、健常皮膚（ＴＰＭ平均 １４、４、１３）と同様に、ＡＤ病変の皮膚においていずれも強力に発現され（ＴＰＭ平均 それぞれ２３、７、および１４）；ＬＴβＲおよびＨＶＥＭは、病変および非病変の皮膚において上方調節されるが、ＤＲ３は、非病変の皮膚においてのみ上昇する。図１１Ｂは、ＡＤ病変および非病変の皮膚における転写物の単一細胞ＲＮＡ－ｓｅｑ分析を示す。データは、複数の単一細胞からの平均ＴＰＭである。ＬＴβＲ、ＨＶＥＭ、およびＤＲ３転写物は、病変および非病変の皮膚からの角化細胞および線維芽細胞において見出される。
図１２Ａおよび図１２Ｂは、ＬＩＧＨＴ欠損が、強皮症のモデルにおいてブレオマイシンによって誘発される皮膚線維症およびリモデリングを減少させるが、ＬＩＧＨＴの皮内注射が単独で、強皮症を想起させる皮膚線維症およびリモデリングを誘発することを示す。図１２Ａは、ＷＴおよびＬＩＧＨＴ－／－マウスにブレオマイシンを注射したことを示す。図１２Ｂは、ＷＴマウスにＰＢＳまたはＬＩＧＨＴ（２０μｇ／マウス）のいずれかを注射したことを示す。皮膚切片のマッソンのトリクローム（コラーゲン）、アルファ平滑筋アクチン（ａＳＭＡ）およびＴＳＬＰ免疫蛍光染色。データは、１群当たり６～１０匹のマウスの代表例である。
図１３は、健常な個体由来の正常な肺と比較した、肺線維症を伴う全身性硬化症を有する患者由来の肺生検におけるＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａ ｍＲＮＡ転写物の上方調節した発現を示す。
本開示の詳細な説明
定義
本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明確に他を指示しない限り、複数形の参照を含む。例えば、「細胞（ａ ｃｅｌｌ）」という用語は、その混合物を含む複数の細胞を含む。
本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、組成物および方法が列挙された要素を含むが、他のものを除外しないことを意味することを意図する。「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、組成物および方法を定義するために使用される場合、意図した使用のための組合せに対して任意の本質的重要な他の要素を除外することを意味するものとする。例えば、本明細書において定義した要素から本質的になる組成物は、単離および精製の方法に由来する微量な夾雑物ならびにリン酸緩衝食塩水、保存剤などのような薬学的に許容される担体を除外しないことになる。「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、他の成分の微量要素および本明細書に開示される組成物を投与するための実質的な方法ステップを超えるものを除外することを意味するものとする。これらの移行用語のそれぞれによって定義される態様は、本開示の範囲内である。
本明細書で使用される場合、「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、値が、その値を決定するための用いられているデバイスまたは方法に関して誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。「約」という用語は、範囲を含む数値指定、例えば温度、時間、量、および濃度の前で使用される場合、（＋）または（－）１５％、１０％、５％、３％、２％、または１％変動し得る近似値を示す。
ＬＩＧＨＴ（ＴＮＦＳＦ１４、ｐ３０ポリペプチド）は、活性化ＣＤ４／ＣＤ８ Ｔ細胞、樹状細胞（ＤＣ）、単球、およびナチュラルキラー細胞（ＮＫ）によって発現されるタンパク質である。休止Ｔ細胞、ＤＣ、および単球上で発現されるヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭ）、非リンパ系細胞、またはいくつかのリンパ系および非リンパ系の細胞上で発現されるリンホトキシンベータ受容体（ＬＴβＲ）へのＬＩＧＨＴの結合により、細胞の活性化、増殖、および／またはサイトカインなどの可溶性メディエーターの産生が促進される。
本明細書で使用される場合、ＬＩＧＨＴ（（ｐ３０ポリペプチド）受容体の活性をモジュレートする第１の分子は、ＬＩＧＨＴ受容体の活性を変更する分子を指す。一部の事例では、第１の分子は、ＬＩＧＨＴ受容体の活性を低下させるか、低減するか、または制限する、例えば、活性を約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０、９０％、または１００％低下させる。一部の事例では、第１の分子は、ＬＩＧＨＴ受容体の活性を約１分の１、２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１、１０分の１、２０分の１、３０分の１、４０分の１、５０分の１、１００分の１、２００分の１、５００分の１に、またはそれよりも低下させる。第１の分子は、ＬＩＧＨＴへ、またはその結合パートナーであるＨＶＥＭもしくはＬＴβＲへ結合することによって、直接的または間接的に、ＬＩＧＨＴ受容体の活性をモジュレートし得る。ＬＩＧＨＴ受容体のモジュレーターとしては、以下に限定されないが、免疫グロブリンのＨＶＥＭまたはＬＴβＲとの融合体；ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴβＲに結合するポリペプチド；ＬＩＧＨＴをモジュレートするペプチド模倣物；ＬＩＧＨＴをモジュレートする小分子；ＬＩＧＨＴに結合する抗体、ＨＶＥＭに結合する抗体、またはＬＴβＲに結合する抗体が挙げられる。
一部の実施形態では、ＬＩＧＨＴ受容体の活性をモジュレートする第１の分子は、ＬＩＧＨＴの阻害剤である。本明細書で使用される場合、「ＬＩＧＨＴの阻害剤」という用語は、ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）のＨＶＥＭまたはＬＴβＲへの結合を直接的または間接的に阻害またはブロックする分子を指す。したがって、阻害剤としては、ＬＩＧＨＴに結合する分子およびＬＩＧＨＴ受容体、例えばＨＶＥＭまたはＬＴβＲに結合する分子が挙げられる。したがって、ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）阻害剤は、ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）に結合する分子、ＨＶＥＭに結合する分子、およびＬＴβＲに結合する分子を含む。一部の場合には、ＬＩＧＨＴの阻害剤としては、以下に限定されないが、免疫グロブリンのＨＶＥＭまたはＬＴβＲとの融合体；ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴβＲに結合するポリペプチド；ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴβＲをモジュレートするペプチド模倣物；ＬＩＧＨＴをモジュレートする小分子；ＬＩＧＨＴに結合する抗体、ＨＶＥＭに結合する抗体、またはＬＴβＲに結合する抗体が挙げられる。
一部の実施形態では、ＬＩＧＨＴ受容体の活性をモジュレートする第１の分子は、免疫グロブリンの、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭ）ポリペプチドまたはリンホトキシンベータ受容体（ＬＴβＲ）ポリペプチドとの融合体を含む。ＨＶＥＭ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１４、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＲ２、ＣＤ２７０、ＣＤ４０様タンパク質、またはＬＩＧＨＴＲとしても公知）は、炎症性免疫応答を活性化するシグナル伝達経路において機能するＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーである。一部の事例では、ＨＶＥＭポリペプチドは、哺乳類のＨＶＥＭポリペプチド、例えば齧歯類、非ヒト霊長類、またはヒト由来のＨＶＥＭポリペプチドを含む。一部の場合には、ＨＶＥＭポリペプチドは、全長ポリペプチドを含む。他の場合には、ＨＶＥＭポリペプチドは、例えば、Ｎ末端、Ｃ末端、またはその組合せからの約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、またはそれより多いアミノ酸残基の切断（truncation）を含む機能的断片を含む。一部の場合には、免疫グロブリンおよびＨＶＥＭポリペプチドを含む融合体ポリペプチドは、ＬＩＧＨＴの阻害剤である。
ヒトＨＶＥＭ（ヘルペスウイルス侵入メディエーター）配列の非限定的な代表例は、以下に示されるポリペプチド（配列番号１）：MEPPGDWGPPPWRSTPKTDVLRLVLYLTFLGAPCYAPALPSCKEDEYPVGSECCPKCSPGYRVKEACGELTGTVCEPCPPGTYIAHLNGLSKCLQCQMCDPAMGLRASRNCSRTENAVCGCSPGHFCIVQDGDHCAACRAYATSSPGQRVQKGGTESQDTLCQNCPPGTFSPNGTLEECQHQTKCSWLVTKAGAGTSSSHWVWWFLSGSLVIVIVCSTVGLIICVKRRKPRGDVVKVIVSVQRKRQEAEGEATVIEALQAPPDVTTVAVEETIPSFTGRSPNH、またはその等価物を含む。
ＬＴβＲ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー３またはＴＮＦＲＳＦ３としても公知）は、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーであり、ＬＩＧＨＴおよび炎症性免疫応答に関与するリンホトキシンアルファベータに関する細胞表面受容体である。一部の事例では、ＬＴβＲポリペプチドは、哺乳類のＬＴβＲポリペプチド、例えば齧歯類、非ヒト霊長類、またはヒト由来のＬＴβＲポリペプチドを含む。一部の場合には、ＬＴβＲポリペプチドは、全長ポリペプチドを含む。他の場合には、ＬＴβＲポリペプチドは、例えば、Ｎ末端、Ｃ末端、またはその組合せからの約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、またはそれより多いアミノ酸残基の切断を含む機能的断片を含む。一部の場合には、免疫グロブリンおよびＬＴβＲポリペプチドを含む融合体ポリペプチドは、ＬＩＧＨＴの阻害剤である。
ヒトＬＴβＲ配列の非限定的な代表例は、以下に示されるポリペプチド（配列番号２）：MLLPWATSAPGLAWGPLVLGLFGLLAASQPQAVPPYASENQTCRDQEKEYYEPQHRICCSRCPPGTYVSAKCSRIRDTVCATCAENSYNEHWNYLTICQLCRPCDPVMGLEEIAPCTSKRKTQCRCQPGMFCAAWALECTHCELLSDCPPGTEAELKDEVGKGNNHCVPCKAGHFQNTSSPSARCQPHTRCENQGLVEAAPGTAQSDTTCKNPLEPLPPEMSGTMLMLAVLLPLAFFLLLATVFSCIWKSHPSLCRKLGSLLKRRPQGEGPNPVAGSWEPPKAHPYFPDLVQPLLPISGDVSPVSTGLPAAPVLEAGVPQQQSPLDLTREPQLEPGEQSQVAHGTNGIHVTGGSMTITGNIYIYNGPVLGGPPGPGDLPATPEPPYPIPEEGDPGPPGLSTPHQEDGKAWHLAETEHCGATPSNRGPRNQFITHD、またはその等価物を含む。
一部の実施形態では、免疫グロブリンは、抗体（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＧ、またはＩｇＥアイソタイプ）である。一部の事例では、免疫グロブリンは、ＩｇＧ抗体（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４抗体）である。一部の事例では、免疫グロブリンは、抗体のＦｃ領域（例えば、ＩｇＧ抗体のＦｃ領域、必要に応じてＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含む。一部の場合には、Ｆｃ領域はヒト抗体に由来する。（例えば、ヒトＩｇＧ抗体、必要に応じてヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４のＦｃ領域）。Ｆｃ領域の例示的な配列は、PCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK（配列番号３）、またはその等価物を含む。
一部の実施形態では、融合体ポリペプチドは、免疫グロブリンをＨＶＥＭまたはＬＴβＲのいずれかと架橋するリンカーをさらに含む。一部の事例では、リンカーは、ペプチド、例えば、ポリ－Ａｌａペプチド、ポリ－Ｇｌｙペプチド、または複数のＡｌａおよびＧｌｙ残基を含むペプチドを含む。一部の場合には、ペプチドは、２～２０アミノ酸長、必要に応じて２～１５、２～１０、２～８、２～６、５～２０、５～１５、５～１０、１０～２０、１２～２０、または１２～１５アミノ酸長である。一部の場合には、リンカーは、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｎ（式中、ｎは、１～１０、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０から選択される整数である）を含む。
一部の実施形態では、ＬＩＧＨＴ受容体の活性をモジュレートする第１の分子は、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴβＲに結合するポリペプチドを含む。一部の事例では、第１の分子は、ＬＩＧＨＴポリペプチドを含む。一部の事例では、ＬＩＧＨＴポリペプチドは、哺乳類のＬＩＧＨＴポリペプチド、例えば齧歯類、非ヒト霊長類、またはヒト由来のＬＩＧＨＴポリペプチドを含む。一部の場合には、ＬＩＧＨＴポリペプチドは、全長ポリペプチドを含む。他の場合には、ＬＩＧＨＴポリペプチドは、例えば、Ｎ末端、Ｃ末端、またはその組合せからの約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、またはそれより多いアミノ酸残基の切断を含む機能的断片を含む。一部の場合には、ＬＩＧＨＴポリペプチドは、ＬＩＧＨＴの阻害剤である。
ヒトＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）配列（配列番号４；細胞外ドメインのアミノ酸残基に下線を付している）の非限定的な代表例は、以下に示されるポリペプチド：
Figure 2023530046000002
 またはその等価物を含む。
一部の実施形態では、ＬＩＧＨＴ受容体の活性をモジュレートする第１の分子は、ＬＩＧＨＴに結合するポリペプチドを含む。一部の事例では、ＬＩＧＨＴに結合するポリペプチドは、ＨＶＥＭポリペプチドまたはＬＴβＲポリペプチドを含む。一部の事例では、ＨＶＥＭポリペプチドは、哺乳類のＨＶＥＭポリペプチド、例えば齧歯類、非ヒト霊長類、またはヒト由来のＨＶＥＭポリペプチド（例えば、配列番号１）を含む。一部の場合には、ＨＶＥＭポリペプチドは、全長ポリペプチドを含む。他の場合には、ＨＶＥＭポリペプチドは、例えば、Ｎ末端、Ｃ末端、またはその組合せからの約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、またはそれより多いアミノ酸残基の切断を含む機能的断片を含む。一部の事例では、ＬＴβＲポリペプチドは、哺乳類のＬＴβＲポリペプチド、例えば齧歯類、非ヒト霊長類、またはヒト由来のＬＴβＲポリペプチド（例えば、配列番号２）を含む。一部の場合には、ＬＴβＲポリペプチドは、全長ポリペプチドを含む。他の場合には、ＬＴβＲポリペプチドは、例えば、Ｎ末端、Ｃ末端、またはその組合せからの約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、またはそれより多いアミノ酸残基の切断を含む機能的断片を含む。一部の場合には、ＨＶＥＭポリペプチドおよび／またはＬＴβＲポリペプチドは、ＬＩＧＨＴの阻害剤である。
一部の実施形態では、ＬＩＧＨＴ受容体の活性をモジュレートする第１の分子は、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴβＲをモジュレートするペプチド模倣物を含む。一部の場合には、第１の分子は、ＬＩＧＨＴの阻害剤である。本明細書で使用される場合、「模倣物」という用語は、参照分子と実質的に同じ構造および／または機能的特徴を有する合成化学化合物を指す。模倣物は、合成の非天然アミノ酸アナログから全体的に構成されてもよく、または１つもしくは複数の天然ペプチドアミノ酸および１つもしくは複数の非天然アミノ酸アナログを含むキメラ分子であってもよい。模倣物は、任意の数の天然アミノ酸の保存的置換を、そのような置換によって活性が破壊されない限り組み入れてもよい。
一部の実施形態では、ＬＩＧＨＴ受容体の活性をモジュレートする第１の分子は、ＬＩＧＨＴをモジュレートする小分子を含む。本明細書において記載されているように、小分子は、溶液中、固相中、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴβＲに選択的に結合し得るもの、および非選択的に結合するものを含み得る。「選択的な」という用語は、標的実体（例えば、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴβＲ）に特異的に結合し、非リガンドまたは非標的実体に有意に結合しない小分子モジュレーター（例えば、阻害剤）を指し得る。非選択的モジュレーター（例えば、阻害剤）は、モジュレーター（例えば、阻害剤）が、それが結合する実体に対して選択的でないこと、すなわち、それが他の実体と交差反応することを意味する。ＬＩＧＨＴの例示的な小分子モジュレーターは、小分子モジュレーターの塩または誘導体をさらに含んでもよい。
一部の実施形態では、ＬＩＧＨＴ受容体の活性をモジュレートする第１の分子は、ＬＩＧＨＴに結合する抗体、ＨＶＥＭに結合する抗体、またはＬＴβＲに結合する抗体を含む。例示的なＬＩＧＨＴ抗体は、例えば、ヒトのＬＩＧＨＴ、非ヒト霊長類のＬＩＧＨＴ、齧歯類のＬＩＧＨＴ、またはそれらの組合せに結合する抗体を含む。ヒトのＬＩＧＨＴに結合する抗体の非限定的な例としては、クローンＴ５－３９（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、クローン１１５５２０（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）、クローンＡ－２０およびＣ－２０（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、ＣＡ）、ならびにクローン４Ｅ３（Ｎｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．、Ｌｉｔｔｌｅｔｏｎ、ＣＯ）が挙げられる。ヒトのＨＶＥＭに結合する例示的な抗体としては、ＭＡＢ３５６１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｒ７１８（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、およびＨＶＥＭ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄ－５（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）が挙げられる。ヒトのＬＴβＲに結合する例示的な抗体としては、ＭＡＢ６２９１およびＡＦ６２９（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ならびに３１Ｇ４Ｄ８（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ（登録商標））が挙げられる。
ＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）（腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１５またはＴＮＦＳＦ１５としても公知）は、ＴＮＦスーパーファミリーのメンバーである。ＴＬ１Ａは、内皮細胞および線維芽細胞を含む複数の細胞型によって発現され得、ＴＮＦ－αおよびＩＬ－１などの炎症促進性サイトカインによる刺激によって上方調節される。ＴＬ１Ａ発現は、抗原提示細胞およびリンパ球、例えば、樹状細胞（ＤＣ）、マクロファージ、およびＴ細胞上でも検出されている。ＴＬ１Ａは、Ｔ細胞および自然リンパ系細胞または非リンパ系細胞などの細胞上で、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）の細胞表面受容体死受容体３（ＤＲ３、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー２５、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＡＰＯ－３、ＴＲＡＭＰ、ＬＡＲＤ、およびＷＳＬ－１としても公知）を介して作用することにより、炎症を促進し得る。ＴＬ１ＡとＬＩＧＨＴの両方は、可溶性分子デコイ受容体３（ＤｃＲ３、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー６Ｂ、ＴＮＦＲＳＦ６Ｂ、ＴＲ６、およびＭ６８としても公知）をも結合し得る。ＤｃＲ３は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）のメンバーであり、ＴＬ１ＡおよびＬＩＧＨＴの天然に産生される阻害剤であると考えられる。
本明細書で使用される場合、ＴＬ１Ａ受容体の活性をモジュレートする第２の分子は、ＴＬ１Ａ受容体の活性を変更する分子を指す。一部の事例では、第２の分子は、ＴＬ１Ａ受容体の活性を低下させるか、低減するか、または制限する、例えば、活性を約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０、９０％、または１００％低下させる。一部の事例では、第２の分子は、ＴＬ１Ａ受容体の活性を約１分の１、２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１、１０分の１、２０分の１、３０分の１、４０分の１、５０分の１、１００分の１、２００分の１、５００分の１に、またはそれよりも低下させる。第２の分子は、ＴＬ１Ａへの、またはその結合パートナーである死受容体３（ＤＲ３）へ結合することによって、直接的または間接的に、ＴＬ１Ａ受容体の活性をモジュレートし得る。ＴＬ１Ａ受容体のモジュレーターとしては、以下に限定されないが、免疫グロブリンのＤＲ３またはＤｃＲ３との融合体；ＴＬ１ＡまたはＤＲ３に結合するポリペプチド；ＴＬ１ＡまたはＤＲ３をモジュレートするペプチド模倣物；ＴＬ１ＡまたはＤＲ３をモジュレートする小分子；ＴＬ１Ａに結合する抗体、またはＤＲ３に結合する抗体が挙げられる。
一部の実施形態では、ＴＬ１Ａ受容体の活性をモジュレートする第２の分子は、ＴＬ１Ａの阻害剤である。本明細書で使用される場合、「ＴＬ１Ａの阻害剤」という用語は、ＴＬ１ＡのＤＲ３への結合を直接的または間接的に阻害またはブロックする分子を指す。したがって、阻害剤としては、ＴＬ１Ａに結合する分子およびＴＬ１Ａ受容体、例えばＤＲ３に結合する分子が挙げられる。したがって、ＴＬ１Ａ阻害剤としては、ＴＬ１Ａに結合する分子およびＤＲ３に結合する分子が挙げられる。一部の場合には、ＴＬ１Ａの阻害剤としては、以下に限定されないが、免疫グロブリンのＤＲ３またはＤｃＲ３との融合体；ＴＬ１ＡまたはＤＲ３に結合するポリペプチド；ＴＬ１ＡまたはＤＲ３をモジュレートするペプチド模倣物；ＴＬ１ＡまたはＤＲ３をモジュレートする小分子；ＴＬ１Ａに結合する抗体、またはＤＲ３に結合する抗体が挙げられる。
一部の実施形態では、ＴＬ１Ａ受容体の活性をモジュレートする第２の分子は、免疫グロブリンの、ＤＲ３ポリペプチドまたはＤｃＲ３ポリペプチドとの融合体を含む。一部の事例では、ＤＲ３ポリペプチドは、哺乳類のＤＲ３ポリペプチド、例えば齧歯類、非ヒト霊長類、またはヒト由来のＤＲ３ポリペプチドを含む。一部の場合には、ＤＲ３ポリペプチドは、全長ポリペプチドを含む。他の場合には、ＤＲ３ポリペプチドは、例えば、Ｎ末端、Ｃ末端、またはその組合せからの約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、またはそれより多いアミノ酸残基の切断を含む機能的断片を含む。一部の場合には、免疫グロブリンおよびＤＲ３ポリペプチドを含む融合体ポリペプチドは、ＴＬ１Ａの阻害剤である。
ヒトＤＲ３配列の非限定的な代表例は、以下に示されるポリペプチド（配列番号５）：MEQRPRGCAAVAAALLLVLLGARAQGGTRSPRCDCAGDFHKKIGLFCCRGCPAGHYLKAPCTEPCGNSTCLVCPQDTFLAWENHHNSECARCQACDEQASQVALENCSAVADTRCGCKPGWFVECQVSQCVSSSPFYCQPCLDCGALHRHTRLLCSRRDTDCGTCLPGFYEHGDGCVSCPTSTLGSCPERCAAVCGWRQMFWVQVLLAGLVVPLLLGATLTYTYRHCWPHKPLVTADEAGMEALTPPPATHLSPLDSAHTLLAPPDSSEKICTVQLVGNSWTPGYPETQEALCPQVTWSWDQLPSRALGPAAAPTLSPESPAGSPAMMLQPGPQLYDVMDAVPARRWKEFVRTLGLREAEIEAVEVEIGRFRDQQYEMLKRWRQQQPAGLGAVYAALERMGLDGCVEDLRSRLQRGP、またはその等価物を含む。
一部の実施形態では、ＴＬ１Ａ受容体の活性をモジュレートする第２の分子は、免疫グロブリンのＤｃＲ３ポリペプチドとの融合体を含む。一部の事例では、ＤｃＲ３ポリペプチドは、哺乳類のＤｃＲ３ポリペプチド、例えば齧歯類、非ヒト霊長類、またはヒト由来のＤｃＲ３ポリペプチドを含む。一部の場合には、ＤｃＲ３ポリペプチドは、全長ポリペプチドを含む。他の場合には、ＤｃＲ３ポリペプチドは、例えば、Ｎ末端、Ｃ末端、またはその組合せからの約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、またはそれより多いアミノ酸残基の切断を含む機能的断片を含む。一部の場合には、免疫グロブリンおよびＤｃＲ３ポリペプチドを含む融合体ポリペプチドは、ＴＬ１Ａの阻害剤である。
ヒトＤｃＲ３配列の非限定的な代表例は、以下に示されるポリペプチド（配列番号６）：MRALEGPGLSLLCLVLALPALLPVPAVRGVAETPTYPWRDAETGERLVCAQCPPGTFVQRPCRRDSPTTCGPCPPRHYTQFWNYLERCRYCNVLCGEREEEARACHATHNRACRCRTGFFAHAGFCLEHASCPPGAGVIAPGTPSQNTQCQPCPPGTFSASSSSSEQCQPHRNCTALGLALNVPGSSSHDTLCTSCTGFPLSTRVPGAEECERAVIDFVAFQDISIKRLQRLLQALEAPEGWGPTPRAGRAALQLKLRRRLTELLGAQDGALLVRLLQALRVARMPGLERSVRERFLPVH、またはその等価物を含む。
一部の実施形態では、融合体ポリペプチドは、免疫グロブリンをＤＲ３またはＤｃＲ３のいずれかと架橋するリンカーをさらに含む。一部の事例では、リンカーは、ペプチド、例えば、ポリ－Ａｌａペプチド、ポリ－Ｇｌｙペプチド、または複数のＡｌａおよびＧｌｙ残基を含むペプチドを含む。一部の場合には、ペプチドは、２～２０アミノ酸長、必要に応じて２～１５、２～１０、２～８、２～６、５～２０、５～１５、５～１０、１０～２０、１２～２０、または１２～１５アミノ酸長である。一部の場合には、リンカーは、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｎ（式中、ｎは、１～１０、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０から選択される整数である）を含む。
一部の実施形態では、ＴＬ１Ａ受容体の活性をモジュレートする第２の分子は、ＴＬ１ＡまたはＤＲ３に結合するポリペプチドを含む。一部の事例では、第２の分子は、ＴＬ１Ａポリペプチドを含む。一部の事例では、ＴＬ１Ａポリペプチドは、哺乳類のＴＬ１Ａポリペプチド、例えば齧歯類、非ヒト霊長類、またはヒト由来のＴＬ１Ａポリペプチドを含む。一部の場合には、ＴＬ１Ａポリペプチドは、全長ポリペプチドを含む。他の場合には、ＴＬ１Ａポリペプチドは、例えば、Ｎ末端、Ｃ末端、またはその組合せからの約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、またはそれより多いアミノ酸残基の切断を含む機能的断片を含む。一部の場合には、ＴＬ１Ａポリペプチドは、ＴＬ１Ａの阻害剤である。
ヒトＴＬ１Ａ配列の非限定的な代表例は、以下に示されるポリペプチド（配列番号７）：MAEDLGLSFGETASVEMLPEHGSCRPKARSSSARWALTCCLVLLPFLAGLTTYLLVSQLRAQGEACVQFQALKGQEFAPSHQQVYAPLRADGDKPRAHLTVVRQTPTQHFKNQFPALHWEHELGLAFTKNRMNYTNKFLLIPESGDYFIYSQVTFRGMTSECSEIRQAGRPNKPDSITVVITKVTDSYPEPTQLLMGTKSVCEVGSNWFQPIYLGAMFSLQEGDKLMVNVSDISLVDYTKEDKTFFGAFLL、またはその等価物を含む。
一部の実施形態では、ＴＬ１Ａ受容体の活性をモジュレートする第２の分子は、ＴＬ１Ａに結合するポリペプチドを含む。一部の事例では、ＴＬ１Ａに結合するポリペプチドは、ＤＲ３ポリペプチドまたはＤｃＲ３ポリペプチドを含む。一部の事例では、ＤＲ３ポリペプチドは、哺乳類のＤＲ３ポリペプチド、例えば齧歯類、非ヒト霊長類、またはヒト由来のＤＲ３ポリペプチド（例えば、配列番号５）を含む。一部の場合には、ＤＲ３ポリペプチドは、全長ポリペプチドを含む。他の場合には、ＤＲ３ポリペプチドは、例えば、Ｎ末端、Ｃ末端、またはその組合せからの約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、またはそれより多いアミノ酸残基の切断を含む機能的断片を含む。一部の事例では、ＤｃＲ３ポリペプチドは、哺乳類のＤｃＲ３ポリペプチド、例えば齧歯類、非ヒト霊長類、またはヒト由来のＤｃＲ３ポリペプチド（例えば、配列番号６）を含む。一部の場合には、ＤｃＲ３ポリペプチドは、全長ポリペプチドを含む。他の場合には、ＤｃＲ３ポリペプチドは、例えば、Ｎ末端、Ｃ末端、またはその組合せからの約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、またはそれより多いアミノ酸残基の切断を含む機能的断片を含む。一部の場合には、ＤＲ３ポリペプチドおよび／またはＤｃＲ３ポリペプチドは、ＴＬ１Ａの阻害剤である。
一部の実施形態では、ＴＬ１Ａ受容体の活性をモジュレートする第２の分子は、ＴＬ１ＡまたはＤＲ３をモジュレートするペプチド模倣物を含む。一部の場合には、第２の分子は、ＴＬ１ＡまたはＤＲ３の阻害剤である。本明細書で使用される場合、「模倣物」という用語は、参照分子と実質的に同じ構造および／または機能的特徴を有する合成化学化合物を指す。模倣物は、合成の非天然アミノ酸アナログから全体的に構成されてもよく、または１つもしくは複数の天然ペプチドアミノ酸および１つもしくは複数の非天然アミノ酸アナログを含むキメラ分子であってもよい。模倣物は、任意の数の天然アミノ酸の保存的置換を、そのような置換によって活性が破壊されない限り組み入れてもよい。
一部の実施形態では、ＴＬ１Ａ受容体の活性をモジュレートする第２の分子は、ＴＬ１ＡまたはＤＲ３をモジュレートする小分子を含む。本明細書において記載されているように、小分子は、溶液中、固相中、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで、ＴＬ１ＡまたはＤＲ３に選択的に結合し得るもの、および非選択的に結合するものを含み得る。「選択的な」という用語は、標的実体（例えば、ＴＬ１ＡまたはＤＲ３）に特異的に結合し、非リガンドまたは非標的実体に有意に結合しない小分子モジュレーター（例えば阻害剤）を指し得る。非選択的モジュレーター（例えば、阻害剤）は、モジュレーター（例えば、阻害剤）が、それが結合する実体に対して選択的でないこと、すなわち、それが他の実体と交差反応することを意味する。ＴＬ１ＡまたはＤＲ３の例示的な小分子モジュレーターは、小分子モジュレーターの塩または誘導体をさらに含んでもよい。
一部の実施形態では、ＴＬ１Ａ受容体の活性をモジュレートする第２の分子は、ＴＬ１Ａに結合する抗体またはＤＲ３に結合する抗体を含む。例示的なＴＬ１Ａ抗体は、例えば、ヒトのＴＬ１Ａ、非ヒト霊長類のＴＬ１Ａ、齧歯類のＴＬ１Ａ、またはそれらの組合せに結合する抗体を含む。ヒトのＴＬ１Ａに結合する抗体の非限定的な例としては、ＡＦ７４４およびＭＡＢ７４４１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｌ４Ｇ９（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、およびＡｂ８５５６６（Ａｂｃａｍ）が挙げられる。ヒトのＤＲ３に結合する例示的な抗体としては、ＭＡＢ９４３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＬＳ－Ｂ７７３１（ＬｉｆｅＳｐａｎ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、およびＢｉｏｒｂｙｔからの抗ＤＲ３抗体が挙げられる。
本明細書で使用される場合、抗体は、それぞれ重鎖または軽鎖、ＶＨおよびＶＬ免疫グロブリン（Ｉｇ）分子の哺乳類、ヒト、ヒト化、ｈｕｍａｎｅｅｒｅｄまたは霊長類化形態を含む。「抗体」は、任意のモノクローナルまたはポリクローナル免疫グロブリン分子、例えばＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＤ、およびそれらの任意のサブクラスを意味し、別段に明示的に述べられていなければ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、（Ｆａｂ’）２、Ｆｖ、Ｆｄ、ｓｃＦｖおよびｓｄＦｖなどの下位配列と同様に、インタクトな免疫グロブリン分子、２つの全長軽鎖可変ドメインにジスルフィド結合によって連結した２つの全長重鎖、ＶＨおよびＶＬを、個々にまたは任意の組合せで含む。
ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、ＬＴβＲ、ＴＬ１Ａ、またはＤＲ３に結合する抗体は、抗体が、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、ＬＴβＲ、ＴＬ１Ａ、またはＤＲ３に対する親和性を有することを意味する。「結合（ｂｉｎｄｉｎｇ）」または「結合する（ｂｉｎｄ）」は、結合が、２つの言及される分子間で選択的である場合である。よって、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、ＬＴβＲ、ＴＬ１Ａ、またはＤＲ３に対する抗体の結合は、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、ＬＴβＲ、ＴＬ１Ａ、またはＤＲ３に存在するエピトープに対して選択的である結合である。一部の事例では、結合は、特異的結合であり、解離定数（ＫＤ）が約１×１０－５Ｍ未満または約１×１０－６Ｍもしくは１×１０－７Ｍ未満である場合の非特異的と識別することができる。選択的結合は、適切な対照を用いる当技術分野で公知のアッセイ（例えば、免疫沈降、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロッティング）を使用して、非選択的結合と識別することができる。
一部の実施形態では、抗体は、全長抗体またはその抗原結合断片である。抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、Ｆｄ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、三特異性（Ｆａｂ３）、二特異性（Ｆａｂ２）、ダイアボディ（（ＶＬ－ＶＨ）２または（ＶＨ－ＶＬ）２）、トリアボディ（三価）、テトラボディ（四価）、ミニボディ（（ｓｃＦＶ－ＣＨ）２）、二特異性一本鎖Ｆｖ（Ｂｉｓ－ｓｃＦｖ）、ＩｇＧデルタＣＨ２、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、または（ｓｃＦｖ）２－Ｆｃであってもよい。一部の場合には、抗体は、ヒト化抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、マウス抗体、モノクローナル抗体、またはポリクローナル抗体である。
一部の事例では、抗体は、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴβＲおよび１つもしくは複数のＴＬ１ＡもしくはＤＲ３に結合する多特異性抗体である。本明細書で使用される場合、多特異性抗体は、２つまたはそれより多い標的エピトープに結合する抗体を指す。一部の事例では、多特異性抗体は、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメイン、ＴＬ１ＡまたはＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメイン、および必要に応じて、１）第１の抗原結合ドメインまたは第２の抗原結合ドメインと同一ではない、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、ＬＴβＲ、ＴＬ１Ａ、またはＤＲ３から選択される追加の標的エピトープに結合するか、２）エフェクター機能をモジュレートするために抗体のＦｃγ受容体；または３）線維性疾患、皮膚疾患もしくは炎症、自己免疫障害、または呼吸器疾患に関連する代替の標的に結合する第３の抗原ドメインを含む。一部の事例では、多特異性抗体は、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１Ａに結合する第２の抗原結合ドメインを含む。一部の事例では、多特異性抗体は、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメインを含む。一部の事例では、多特異性抗体は、ＬＩＧＨＴに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１ＡまたはＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメインを含む。一部の事例では、多特異性抗体は、ＨＶＥＭに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１ＡまたはＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメインを含む。一部の事例では、多特異性抗体は、ＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１ＡまたはＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメインを含む。一部の事例では、多特異性抗体は、ＬＩＧＨＴに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１Ａに結合する第２の抗原結合ドメインを含む。一部の事例では、多特異性抗体は、ＬＩＧＨＴに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメインを含む。一部の事例では、多特異性抗体は、ＨＶＥＭに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１Ａに結合する第２の抗原結合ドメインを含む。一部の事例では、多特異性抗体は、ＨＶＥＭに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメインを含む。一部の事例では、多特異性抗体は、ＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１Ａに結合する第２の抗原結合ドメインを含む。一部の事例では、多特異性抗体は、ＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメインを含む。一部の場合には、多特異性抗体は、１）第１の抗原結合ドメインまたは第２の抗原結合ドメインと同一ではない、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、ＬＴβＲ、ＴＬ１Ａ、またはＤＲ３から選択される追加の標的エピトープに結合するか、２）エフェクター機能をモジュレートするために抗体のＦｃγ受容体；または３）線維性疾患、皮膚疾患もしくは炎症、自己免疫障害、または呼吸器疾患に関連する代替の標的に結合する第３の抗原ドメインをさらに含む。
一部の実施形態では、多特異性抗体は、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴβＲおよび１つもしくは複数のＴＬ１ＡもしくはＤＲ３に結合する二特異性抗体である。例示的な二特異性抗体形式としては、以下に限定されないが、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、Ｂｉｓ－ｓｃＦｖ、および四価の二特異性抗体（例えば、ＩｇＧ抗体の一本鎖ドメインとの融合体）が挙げられる。追加の二特異性抗体形式は、Labrijn, et al., "Bispecific antibodies: a mechanistic reviewof the pipeline," Nature Reviews 18: 585-608 (2019)において見出すことができる。
一部の実施形態では、二特異性抗体は、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴβＲおよび１つもしくは複数のＴＬ１ＡもしくはＤＲ３に結合する。一部の事例では、二特異性抗体は、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１Ａに結合する第２の抗原結合ドメインを含む。一部の事例では、二特異性抗体は、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメインを含む。一部の事例では、二特異性抗体は、ＬＩＧＨＴに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１ＡまたはＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメインを含む。一部の事例では、二特異性抗体は、ＨＶＥＭに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１ＡまたはＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメインを含む。一部の事例では、二特異性抗体は、ＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１ＡまたはＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメインを含む。一部の事例では、二特異性抗体は、ＬＩＧＨＴに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１Ａに結合する第２の抗原結合ドメインを含む。一部の事例では、二特異性抗体は、ＬＩＧＨＴに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメインを含む。一部の事例では、二特異性抗体は、ＨＶＥＭに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１Ａに結合する第２の抗原結合ドメインを含む。一部の事例では、二特異性抗体は、ＨＶＥＭに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメインを含む。一部の事例では、二特異性抗体は、ＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１Ａに結合する第２の抗原結合ドメインを含む。一部の事例では、二特異性抗体は、ＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメインを含む。
「ヒト抗体」は、抗体のアミノ酸配列が、完全ヒト、すなわちヒト重鎖および軽鎖可変および定常領域であることを意味する。抗体アミノ酸は、ヒトＤＮＡ抗体配列においてコードされるか、またはヒト抗体中に存在する。完全ヒト抗体は、マウスなどのヒト抗体トランスジェニックもしくはトランス染色体動物によって、または当業者に公知の組換えＤＮＡ方法論、例えば逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）による遺伝子クローニングによるヒト抗体産生細胞系（例えば、Ｂ細胞）からの単離によって作製することができる。非ヒトである抗体は、非ヒトアミノ酸残基をヒト抗体中に存在するアミノ酸残基で置換することによって完全ヒト化されてもよい。ヒト抗体中に存在するアミノ酸残基、ＣＤＲ領域のマップおよびヒト抗体コンセンサス残基は当技術分野で公知である（例えば、Kabat, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 4thEd. US Department of Health and Human Services. Public Health Service (1987)；Chothiaand Lesk, J. Mol. Biol. (1987) 186:651；Padlan Mol. Immunol. (1994) 31:169；およびPadlanMol. Immunol. (1991) 28:489を参照されたい）。ヒト抗体を産生する方法は、例えば、ＷＯ０２／４３４７８およびＷＯ０２／０９２８１２にも記載されている。
「ヒト化」という用語は、抗体に関して使用される場合、抗体配列が、アクセプターヒト免疫グロブリン分子中に、抗原に特異的に結合する１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）の非ヒトアミノ酸残基、およびＣＤＲと両側で隣接するフレームワーク領域（ＦＲ）中に、１つまたは複数のヒトアミノ酸残基を有することを意味する。任意のマウス、ラット、モルモット、ヤギ、非ヒト霊長類（例えば、類人猿、チンパンジー、マカク、オランウータンなど）または他の動物の抗体を、ヒト化抗体を産生するためのＣＤＲドナーとして使用してもよい。ヒトフレームワーク領域の残基を対応する非ヒト残基（例えば、ドナーの可変領域に由来する）で置き換えてもよい。したがって、ヒトフレームワーク領域中の残基は、非ヒトＣＤＲドナー抗体由来の対応する残基で置換されてもよい。ヒト化抗体は、ヒト抗体においても、ドナーのＣＤＲ配列またはフレームワーク配列においても見られない残基を含んでもよい。ヒト化モノクローナル抗体に由来する抗体構成成分の使用によって、非ヒト領域の免疫原性に関連する問題が低減される。ヒト化抗体を産生する方法は、当技術分野で公知である（例えば、米国特許第５，２２５，５３９号；同第５，５３０，１０１号、同第５，５６５，３３２号および同第５，５８５，０８９号；Riechmann et al., (1988) Nature 332:323；ＥＰ２３９，４００；Ｗ０９１／０９９６７；ＥＰ５９２，１０６；ＥＰ５１９，５９６；Padlan Molecular Immunol. (1991) 28:489；Studnicka et al., Protein Engineering (1994)7:805；Singer et al., J. Immunol. (1993) 150:2844；ならびにRoguska et al., Proc.Nat'l. Acad. Sci. USA (1994) 91:969を参照されたい）。
「ヒト化」という用語は、抗体に関して使用される場合、抗体配列が、抗原に対する高い親和性を有するが、ヒト化抗体よりも多数のヒト生殖細胞系配列を有することを意味する。典型的には、ｈｕｍａｎｅｅｒｅｄ抗体は、少なくとも９０％またはそれより多いヒト生殖細胞系配列を有する。
「キメラ抗体」という用語は、異なる部分が異なる動物種に由来する抗体、例えば、マウスモノクローナル抗体に由来する可変領域、およびヒト免疫グロブリン定常領域を有する抗体、例えばヒト化抗体を指す。一部の実施形態では、適切な抗原特異性のマウス抗体分子由来の遺伝子を、適切な生物活性のヒト抗体分子に由来する遺伝子と一緒にスプライシングすることによる、「キメラ抗体」の産生のために開発された技法（Morrison et al., 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. 81:851-855；Neubergeret al., 1984, Nature 312:604-608；Takeda et al., 1985, Nature 314:452-454）が使用される。
モノクローナル抗体は、当技術分野で公知の方法（Kohler et al., Nature, 256:495(1975)；およびHarlow and Lane, UsingAntibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1999）によって作製される。簡潔には、モノクローナル抗体は、マウスに抗原を注射することによって得ることができる。動物を免疫化するために使用されるポリペプチドまたはペプチドは、翻訳されたＤＮＡに由来するか、または化学的に合成され、担体タンパク質にコンジュゲートされてもよい。免疫化ペプチドに化学的にカップリングされている一般的に使用される担体としては、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、サイログロブリン、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、および破傷風トキソイドなどが挙げられる。抗体産生は、血清試料を分析し、脾臓を取り出してＢリンパ球を得、Ｂリンパ球をミエローマ細胞と融合させてハイブリドーマを生成し、ハイブリドーマをクローニングし、抗原に対する抗体を産生する陽性クローンを選択し、ハイブリドーマ培養物から抗体を単離することによって確認される。モノクローナル抗体は、例えば、Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ａ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅを用いるアフィニティークロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、およびイオン交換クロマトグラフィー（例えば、Coliganet al., Current Protocols in Immunology sections 2.7.1-2.7.12 and sections2.9.1-2.9.3；およびBarnes et al., "Methods in Molecular Biology,"10:79-104, Humana Press (1992)を参照されたい）を含む、種々の確立された技法によってハイブリドーマ培養物から単離および精製することができる。
一部の実施形態では、一本鎖抗体の産生について記載された技法（米国特許第４，６９４，７７８号；Bird, 1988, Science 242:423-42；Huston et al., 1988, Proc. Natl.Acad. Sci. USA 85:5879-5883；およびWard et al., 1989, Nature 334:544-54）が、一本鎖抗体を産生するために適合される。一本鎖抗体は、アミノ酸架橋を介してＦｖ領域の重鎖および軽鎖の断片を連結し、一本鎖ポリペプチドを生じることによって形成される。Ｅ．ｃｏｌｉにおける機能的Ｆｖ断片のアセンブリーに関する技法も必要に応じて使用される（Skerraet al., 1988, Science 242:1038-1041）。
一部の実施形態では、抗体のヌクレオチド配列を含む発現ベクターまたは抗体のヌクレオチド配列は、従来の技法（例えば、電気穿孔、リポソームトランスフェクション、およびリン酸カルシウム沈降）によって宿主細胞に移入され、次いで、トランスフェクトされた細胞は、従来の技法によって培養されて、抗体を産生する。具体的な実施形態では、抗体の発現は、構成的、誘導性または組織特異的プロモーターによって調節される。
一部の実施形態では、種々の宿主発現ベクター系を利用して、本明細書に記載の抗体またはその結合断片を発現させる。このような宿主発現系は、それによって抗体のコード配列が生成され、次に精製されるビヒクルを表すだけでなく、適切なヌクレオチドコード配列により形質転換またはトランスフェクトされた場合に、ｉｎ ｓｉｔｕで抗体またはその結合断片を発現する細胞も表す。これらには、以下に限定されないが、抗体またはその結合断片コード配列を含有する組換えバクテリオファージＤＮＡ、プラスミドＤＮＡまたはコスミドＤＮＡ発現ベクターにより形質転換された細菌（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉおよびＢ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）などの微生物；抗体またはその結合断片コード配列を含有する組換え酵母発現ベクターにより形質転換された酵母（例えば、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ Ｐｉｃｈｉａ）；抗体またはその結合断片コード配列を含有する組換えウイルス発現ベクター（例えば、バキュロウイルス）に感染した昆虫細胞系；組換えウイルス発現ベクター（例えば、カリフラワーモザイクウイルス（ＣａＭＶ）およびタバコモザイクウイルス（ＴＭＶ））に感染したか、または抗体もしくはその結合断片コード配列を含有する組換えプラスミド発現ベクター（例えば、Ｔｉプラスミド）により形質転換された植物細胞系；あるいは哺乳類細胞のゲノムに由来するか（例えば、メタロチオネインプロモーター）、または哺乳類ウイルスに由来する（例えば、アデノウイルス後期プロモーター、ワクシニアウイルス７．５Ｋプロモーター）プロモーターを含有する組換え発現構築物を有する哺乳類細胞系（例えば、ＣＯＳ、ＣＨＯ、ＢＨ、２９３、２９３Ｔ、３Ｔ３細胞）が含まれる。
組換えタンパク質の長期間にわたる高収率の産生のために、安定した発現が好ましい。一部の事例では、抗体を安定して発現する細胞系が、必要に応じて操作される。ウイルスの複製起点を含有する発現ベクターを使用するのではなく、宿主細胞は、適切な発現制御エレメント（例えば、プロモーター、エンハンサー、配列、転写ターミネーター、ポリアデニル化部位など）、および選択可能なマーカーによって制御されるＤＮＡで形質転換される。外来のＤＮＡの導入後に、次いで、富化培地中で操作された細胞を１～２日間成長させ、次いで、選択培地に切り替える。組換えプラスミド中の選択可能なマーカーによって、選択に対する耐性が付与され、細胞が、それらの染色体中にプラスミドを安定して組込み、成長して病巣を形成するのを可能にし、順に、細胞系中にクローニングされて、拡大される。この方法は、抗体またはその結合断片を発現する細胞系を操作するのに有利に使用され得る。
一部の事例では、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（Wigler et al., 1977, Cell 11:223）、ヒポキサンチン－グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（Szybalska& Szybalski, 192, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 48:202）、およびアデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（Lowyet al., 1980, Cell 22:817）の遺伝子を含むがこれらに限定されない、いくつかの選択系が使用され、それぞれｔｋ－、ｈｇｐｒｔ－またはａｐｒｔ－細胞において用いられる。また、代謝拮抗薬耐性が以下の遺伝子に対する選択の基準として使用される：メトトレキセートに対する耐性を付与するｄｈｆｒ（Wigleret al., 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:357；O'Hare et al., 1981, Proc.Natl. Acad. Sci. USA 78:1527）；ミコフェノール酸に対する耐性を付与するｇｐｔ（Mulligan & Berg, 1981,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:2072）；アミノグリコシドＧ－４１８に対する耐性を付与するｎｅｏ（ClinicalPharmacy 12:488-505；Wu and Wu, 1991, Biotherapy 3:87-95；Tolstoshev, 1993, Ann.Rev. Pharmacol. Toxicol. 32:573-596；Mulligan, 1993, Science 260:926-932；およびMorganand Anderson, 1993, Ann. Rev. Biochem. 62:191-217；May, 1993, TIB TECH 11(5):155-215）およびハイグロマイシンに対する耐性を付与するｈｙｇｒｏ（Santerreet al., 1984, Gene 30:147）。使用することができる組換えＤＮＡ技術についての当技術分野で一般的に公知の方法は、Ausubel etal. (eds., 1993, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons,NY；Kriegler, 1990, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, StocktonPress, NY；およびin Chapters 12 and 13, Dracopoli et al. (eds), 1994, CurrentProtocols in Human Genetics, John Wiley & Sons, NY.；Colberre-Garapin etal., 1981, J. Mol. Biol.150:1）に記載されている。
一部の事例では、抗体の発現レベルはベクターの増幅によって増加する（概説として、Bebbington and Hentschel, The use of vectors based on geneamplification for the expression of cloned genes in mammalian cells in DNAcloning, Vol. 3. (Academic Press, New York, 1987)を参照されたい）。抗体を発現するベクター系におけるマーカーが増幅可能である場合、宿主細胞の培養中に存在する阻害剤レベルの増加により、マーカー遺伝子のコピー数が増加する。増幅した領域は抗体のヌクレオチド配列と関連するため、抗体産生も増加する（Crouseet al., 1983, Mol. Cell Biol. 3:257）。
一部の事例では、例えば、クロマトグラフィー（例えば、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、特にプロテインＡの後の特異的抗原に関するアフィニティークロマトグラフィー、およびサイジングカラムクロマトグラフィー）、遠心分離、分別溶解度（differential solubility）によって、またはタンパク質の精製に関する任意の他の標準的技法によって、抗体の精製のための当技術分野で公知の任意の方法が使用される。
本開示がポリペプチド、タンパク質、ポリヌクレオチドに関連する場合、このようなものの等価物または生物学的等価物が本開示の範囲体で意図されることは、明示的な記載がなく、別段に意図されない限り、推論されるべきである。本明細書で使用される場合、「その生物学的等価物」は、参照のタンパク質、ポリペプチドまたは核酸に言及する場合に、「その等価物」と同義であることを意図し、所望の構造または機能性を依然として維持しながら、最小限の相同性を有するものを意図する。本明細書において具体的に記載されていなければ、上記のもののいずれも、その等価物を含むことが企図される。例えば、等価物は、参照のタンパク質、ポリペプチド、または核酸に対して、少なくとも約７０％の相同性もしくは同一性、または少なくとも８０％の相同性もしくは同一性、あるいは、または少なくとも約８５％、またはあるいは少なくとも約９０％、またはあるいは少なくとも約９５％、またはあるいは少なくとも９８％のパーセント相同性または同一性を意図し、および／あるいはそれに対して実質的に等価な生物活性を示す。あるいは、ポリヌクレオチドに言及する場合、その等価物は、参照のポリヌクレオチドまたはその相補体に対してストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドである。
「等価なポリペプチド」または「等価なペプチド断片」という表現は、高ストリンジェンシーの下で、例示的なポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもしくは例示的なポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの相補体にハイブリダイズする、および／または標準的な、もしくは対照の生物活性と比較して、例えば、およそ１００％、もしくはあるいは、９０％を超えて、もしくはあるいは８５％を超えて、もしくはあるいは７０％を超えて、ｉｎ ｖｉｖｏで類似する生物活性を示す、ポリヌクレオチドによってコードされたタンパク質、ポリヌクレオチド、またはペプチド断片を指す。本開示の範囲内の追加の実施形態は、６０％を超えるか、またはあるいは６５％を超えるか、またはあるいは７０％を超えるか、またはあるいは７５％を超えるか、またはあるいは８０％を超えるか、またはあるいは８５％を超えるか、またはあるいは９０％を超えるか、またはあるいは９５％を超えるか、またはあるいは９７％を超えるか、またはあるいは９８％を超えるかまたは９９％の配列相同性または同一性を有することによって特定される。相同性または同一性のパーセンテージは、適切な条件下でＢＬＡＳＴ実行などのプログラムを使用する配列比較によって決定することができる。一態様では、プログラムは、デフォルトパラメーターの下で実行される。
本明細書で使用される場合、「相同性」または「同一性」、「同一性」パーセントまたは「類似性」は、２つまたはそれより多い核酸またはポリペプチドの配列に関連して使用される場合、同一であるか、または同一である特定のパーセンテージのヌクレオチドもしくはアミノ酸残基を有する、例えば、特定の領域（例えば、本明細書に記載のキメラＰＶＸをコードするヌクレオチド配列）に対して少なくとも６０％の同一性、好ましくは少なくとも６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれより高い同一性を有する２つまたはそれより多い配列または下位配列を指す。相同性は、比較のためにアラインされ得る各配列の位置を比較することによって決定することができる。比較された配列における位置が、同じ塩基またはアミノ酸によって占められている場合には、分子はその位置で相同である。配列間の相同性の度合は、配列によって共有されるマッチするかまたは相同な位置の数の関数である。アライメントおよび相同性パーセントまたは配列同一性は、当技術分野で公知のソフトウェアプログラム、例えば、Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel et al., eds. 1987)Supplement 30, section 7.7.18, Table 7.7.1に記載されたものを使用して決定することができる。好ましくは、アライメントのためにデフォルトパラメーターが使用される。好ましいアライメントプログラムは、デフォルトパラメーターを使用するＢＬＡＳＴである。特に、好ましいプログラムは、以下のデフォルトパラメーターを使用するＢＬＡＳＴＮおよびＢＬＡＳＴＰである：遺伝子コード＝標準；フィルター＝なし；鎖＝両方；カットオフ＝６０；期待値＝１０；マトリックス＝ＢＬＯＳＵＭ６２；ディスクリプション＝５０配列；並び替え＝ＨＩＧＨ ＳＣＯＲＥ；データベース＝非重複、ＧｅｎＢａｎｋ＋ＥＭＢＬ＋ＤＤＢＪ＋ＰＤＢ＋ＧｅｎＢａｎｋ ＣＤＳ翻訳＋ＳｗｉｓｓＰｒｏｔｅｉｎ＋ＳＰｕｐｄａｔｅ＋ＰＩＲ。これらのプログラムの詳細は、以下のインターネットアドレスに見出すことができる：ncbi.nlm.nih.gov/cgi-bin/BLAST。「相同性」または「同一性」、「同一性」パーセントまたは「類似性」という用語はまた、試験配列の相補体を指すか、またはそれに適用され得る。用語は、欠失および／または付加を有する配列、ならびに置換を有する配列も含む。本明細書に記載されているように、好ましいアルゴリズムはギャップなどを考慮し得る。好ましくは、同一性は、少なくとも約２５アミノ酸またはヌクレオチド長である領域にわたり、より好ましくは、少なくとも５０～１００アミノ酸またはヌクレオチド長である領域にわたり存在する。「関連しない」または「非相同」配列は、本明細書に開示される配列のうちの１つと、４０％未満の同一性、またはあるいは２５％未満の同一性を共有する。
ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチド領域（またはポリペプチドもしくはポリペプチド領域）が、別の配列に対してある特定のパーセンテージ（例えば、８０％、８５％、９０％、または９５％）の「配列同一性」を有するということは、アラインする場合、そのパーセンテージの塩基（またはアミノ酸）が、２つの配列を比較する際に同一であることを意味する。アライメントおよび相同性パーセントまたは配列同一性は、当技術分野で公知のソフトウェアプログラム、例えば、Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel et al., eds. 1987)Supplement 30, section 7.7.18, Table 7.7.1に記載されたものを使用して決定することができる。好ましくは、アライメントのためにデフォルトパラメーターが使用される。好ましいアライメントプログラムは、デフォルトパラメーターを使用するＢＬＡＳＴである。特に、好ましいプログラムは、以下のデフォルトパラメーターを使用するＢＬＡＳＴＮおよびＢＬＡＳＴＰである：遺伝子コード＝標準；フィルター＝なし；鎖＝両方；カットオフ＝６０；期待値＝１０；マトリックス＝ＢＬＯＳＵＭ６２；ディスクリプション＝５０配列；並び替え＝ＨＩＧＨ ＳＣＯＲＥ；データベース＝非重複、ＧｅｎＢａｎｋ＋ＥＭＢＬ＋ＤＤＢＪ＋ＰＤＢ＋ＧｅｎＢａｎｋ ＣＤＳ翻訳＋ＳｗｉｓｓＰｒｏｔｅｉｎ＋ＳＰｕｐｄａｔｅ＋ＰＩＲ。これらのプログラムの詳細は、以下のインターネットアドレスに見出すことができる：ncbi.nlm.nih.gov/cgi-bin/BLAST。
「タンパク質」、「ペプチド」および「ポリペプチド」という用語は、交換可能に、それらの最も広い意味で、２つまたはそれより多いサブユニットアミノ酸、アミノ酸アナログまたはペプチド模倣物の化合物を指すために使用される。サブユニットは、ペプチド結合によって連結されていてもよい。別の態様では、サブユニットは、他の結合、例えば、エステル、エーテルなどによって連結されていてもよい。タンパク質またはペプチドは、少なくとも２つのアミノ酸を含有しなければならないが、タンパク質またはペプチドの配列を含み得るアミノ酸の最大数に制限はない。ポリペプチドは、全長天然ポリペプチド、および下位配列、バリアント配列、融合／キメラ配列およびドミナントネガティブ配列などの「改変」形態を含む。本明細書で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、グリシンおよびＤとＬ両方の光学異性体、アミノ酸アナログおよびペプチド模倣物を含む天然および／または非天然または合成のアミノ酸のいずれかを指す。
ペプチドは、ＬおよびＤ異性体、ならびにそれらの組合せを含む。ペプチドは、典型的には、タンパク質の翻訳後プロセシング、例えば、環化（例えば、ジスルフィドまたはアミド結合）、リン酸化、グリコシル化、カルボキシル化、ユビキチン化、ミリスチル化、または脂質化に関連する改変を含み得る。改変されたペプチドは、別の残基で置換されたか、配列に付加されたか、または配列から欠失した１つまたは複数のアミノ酸残基を有し得る。具体例としては、１つまたは複数のアミノ酸の置換、付加または欠失（例えば、１～３、３～５、５～１０、１０～２０、またはそれより多い）を含む。
下位配列および断片は、参照（例えば、ネイティブの）ポリペプチド配列と比較して、１つまたは複数の少ないアミノ酸を有するポリペプチドを指す。ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭまたはＬＴβＲに特異的に結合する抗体の下位配列は、その結合活性またはＬＩＧＨＴ阻害活性またはアンタゴニスト活性の少なくとも一部を保持し得る。
バリアントペプチドは、参照配列に対して５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、またはそれより高い同一性を有する配列を有し得る。バリアントの配列は、種内多型または異なる種に起因する配列の天然に存在する変更、および配列の人工的に生じた変更を含む。種間の配列相同性は、約７０～８０％の範囲である。アミノ酸置換はバリアントの一例である。
「保存的置換」は、生物学的に、化学的にまたは構造的に類似する残基による１つのアミノ酸の置き換えである。生物学的に類似するとは、置換が、置換されていない配列の活性または機能に対応していることを意味する。構造的に類似するとは、アミノ酸が、アラニン、グリシンおよびセリンなどの類似する長さを有するか、または類似するサイズを有する側鎖を有することを意味する。化学的に類似するとは、残基が同じ電荷を有するか、またはいずれも親水性または疎水性であることを意味する。特定の例には、別の残基の、イソロイシン、バリン、ロイシンまたはメチオニンなどの１つの疎水性残基での置換、または別の残基の、１つの極性残基での置換、例えば、リシンのアルギニンでの、アスパラギン酸のグルタミン酸での、またはアスパラギンのグルタミンでの、トレオニンのセリンでの置換などが含まれる。
融合タンパク質として合成および発現されたペプチドは、それに連結した１つまたは複数の追加のドメインを有し、キメラポリペプチドとも称される。追加のドメインは、配列に追加の機能を付与し得る。例えば、ＨＶＥＭ－ＩｇＧまたはＬＴβＲ－ＩｇＧ融合タンパク質は、ＬＩＧＨＴ阻害活性を有し得る。
「融合」という用語は、２つまたはそれより多い分子（例えば、ポリペプチド）に関して使用される場合、分子が共有結合により付着されることを意味する。２つのタンパク質配列の結合のための特定の例は、アミド結合または等価物である。「キメラ」という用語、およびその文法上の変形は、タンパク質に関して使用される場合、タンパク質が、１つまたは複数の異なるタンパク質に由来する１つまたは複数の異種アミノ酸残基から構成されることを意味する。
「異種」という用語は、ポリペプチドに関して使用される場合、ポリペプチドが、その自然環境において他のポリペプチドと通常隣接していないことを意味する。よって、キメラポリペプチドは、ポリペプチドの一部が、正常な細胞内で他のポリペプチドと融合して存在していないことを意味する。言い換えれば、キメラポリペプチドは、自然において通常存在しない分子であり、すなわち、このような分子は、人の手によって生成され、例えば、組換えＤＮＡ技術によって人工的に生成される。
上記のように、ペプチド模倣物は、非天然の構造構成成分の任意の組合せを含有し得、これらは、典型的には、３つの構造群に由来する：ａ）天然のアミド結合（「ペプチド結合」）による連結以外の他の残基連結基；ｂ）天然に存在するアミノ酸残基の代わりの非天然残基；またはｃ）二次構造の模倣を誘導する、すなわち、二次構造、例えば、ベータターン、ガンマターン、ベータシート、アルファヘリックス立体構造などを誘導または安定化する残基。例えば、ポリペプチドは、残基のうちの１つまたは複数がアミド結合以外の化学的手段によって繋がれている場合の模倣物として特徴付けることができる。個々のペプチド模倣物の残基は、アミド結合、非天然および非アミド化学結合、他の化学結合または例えば、グルタルアルデヒド、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル、二官能性マレイミド、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）もしくはＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）を含むカップリング手段によって繋がれ得る。アミド結合に代わる連結基としては、例えば、ケトメチレン（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－の代わりの－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－）、アミノメチレン（ＣＨ２－ＮＨ）、エチレン、オレフィン（ＣＨ＝ＣＨ）、エーテル（ＣＨ２－Ｏ）、チオエーテル（ＣＨ２－Ｓ）、テトラゾール（ＣＮ４－）、チアゾール、レトロアミド、チオアミド、またはエステル（例えば、Spatola (1983) in Chemistry and Biochemistry of Amino Acids,Peptides and Proteins, Vol. 7, pp 267-357, "Peptide and BackboneModifications," Marcel Decker, NYを参照されたい）が挙げられる。
ペプチドおよびペプチド模倣物は、当技術分野で公知の種々の方法を使用して生成および単離されてもよい。全長ペプチドおよび断片（下位配列）は、当技術分野で公知の化学的方法を使用して合成することができる（例えば、Caruthers, Nucleic Acids Res. Symp. Ser. (1980) 215；Horn, NucleicAcids Res. Symp. Ser. (1980) 225；およびBanga, A.K., Therapeutic Peptides andProteins, Formulation, Processing and Delivery Systems (1995) TechnomicPublishing Co., Lancaster, PAを参照されたい）。ペプチド合成は、様々な固相技法を使用して実施することができる（例えば、Roberge,Science (1995) 269:202；Merrifield, Methods Enzymol. (1997) 289:3を参照されたい）。例えば、ペプチドシンセサイザーを使用して自動合成が達成されてもよい。
個々の合成残基およびポリペプチドを組み込む模倣物は、当技術分野で公知の種々の手順および方法論を使用して合成することができる（例えば、Organic Syntheses Collective Volumes, Gilman, et al. (Eds) JohnWiley & Sons, Inc., NYを参照されたい）。ペプチドおよびペプチド模倣物は、組み合わせ方法論を使用して合成することもできる。ペプチドおよびペプチド模倣物ライブラリーを生成するための技法は公知であり、例えば、マルチピン、ティーバッグ、およびスプリット－カップル－ミックス技法が含まれる（例えば、al-Obeidi,Mol. Biotechnol. (1998) 9:205；Hruby, Curr. Opin. Chem. Biol. (1997) 1:114；Ostergaard,Mol. Divers. (1997) 3:17；およびOstresh, Methods Enzymol. (1996) 267:220を参照されたい）。改変ペプチドは、化学的改変方法によってさらに産生することができる（例えば、Belousov,Nucleic Acids Res. (1997) 25:3440；Frenkel, Free Radic. Biol. Med. (1995) 19:373；およびBlommers,Biochemistry (1994) 33:7886を参照されたい）。
一部の実施形態では、ＬＩＧＨＴ受容体の活性をモジュレートする第１の分子およびＴＬ１Ａ受容体の活性をモジュレートする第２の分子はそれぞれ、溶液中、固相中、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで、リガンドまたは標的（例えば、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、ＬＴβＲ、ＴＬ１Ａ、またはＤＲ３）に選択的に結合することができる分子およびそれに非選択的に結合する分子を含み得る。本明細書で使用される場合、「選択的」という用語は、ＬＩＧＨＴモジュレーター（例えば、ＬＩＧＨＴ阻害剤）に関して使用される場合、モジュレーター（例えば、阻害剤）が、標的実体（例えば、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴβＲ）に特異的に結合し、非リガンドまたは非標的実体に有意に結合しないことを意味する。本明細書で使用される場合、「選択的」という用語は、ＴＬ１Ａモジュレーター（例えば、ＴＬ１Ａ阻害剤）に関して使用される場合、モジュレーター（例えば、阻害剤）が標的実体（例えば、ＴＬ１ＡまたはＤＲ３）に特異的に結合し、非リガンドまたは非標的実体に有意に結合しないことを意味する。非選択的モジュレーター（例えば、阻害剤）は、モジュレーター（例えば、阻害剤）が、それが結合する実体に対して選択的でないこと、すなわち、それが他の実体と交差反応することを意味する。
ＬＩＧＨＴおよび／またはＴＬ１Ａモジュレーター（例えば、ＬＩＧＨＴおよび／またはＴＬ１Ａ阻害剤）は、非バリアントまたは非誘導体化モジュレーター（例えば、非バリアントまたは非誘導体化阻害剤）の活性の少なくとも一部またはすべてを保持するバリアントおよび誘導体を含む。ＬＩＧＨＴまたはＴＬ１Ａモジュレーター（例えば、ＬＩＧＨＴまたはＴＬ１Ａ阻害剤）の特定の活性（例えば、アンタゴニストまたは阻害活性）は、対応する非バリアントまたは非誘導体化ＬＩＧＨＴまたはＴＬ１Ａモジュレーター（例えば、ＬＩＧＨＴまたはＴＬ１Ａ阻害剤）の活性よりも低くても、またはそれよりも高くてもよい。例えば、ＬＩＧＨＴまたはＴＬ１Ａモジュレーター（例えば、ＬＩＧＨＴまたはＴＬ１Ａ阻害剤）のバリアントまたは誘導体は、非バリアントまたは非誘導体化ＬＩＧＨＴまたはＴＬ１Ａモジュレーターよりも低いかまたは高い活性を有してもよい（例えば、ＬＩＧＨＴまたはＴＬ１Ａ阻害剤）。
少なくとも部分的に保持され得る活性の非限定的な例は、阻害またはアンタゴニストの活性、結合親和性（例えば、Ｋｄ）、アビディティおよび結合選択性（特異性）または非選択性を含む。バリアントまたは誘導体化モジュレーター（例えば、阻害剤）は、対応する非バリアントまたは非誘導体化モジュレーター（例えば、阻害剤）よりも高いかまたは低い活性（例えば、結合親和性）、例えば、より高いかまたはより低い阻害活性、結合親和性（例えば、Ｋｄ）、アビディティまたは結合選択性（特異性）または非選択性を示し得る。例えば、モジュレーター（例えば、阻害剤）の活性の「少なくとも一部」は、バリアントまたは誘導体化剤が、より低い阻害活性、例えば、１０～２５％、２５～５０％、５０～６０％、６０～７０％、７０～７５％、７５～８０％、８０～８５％、８５～９０％、９０～９５％、９５～９９％、１００％、またはこのような範囲内の任意のパーセントもしくは数値もしくは範囲もしくは値を有する場合であり得る。モジュレーター（例えば、阻害剤）の活性は、バリアントまたは誘導体化剤が、より高い阻害活性、例えば、１１０～１２５％、１２５～１５０％、１５０～１７５％、１７５～２００％、２００～２５０％、２５０～３００％、３００～４００％、４００～５００％、５００～１０００％、１０００～２０００％、２０００～５０００％、もしくはそれより高い、またはこのような範囲内の任意のパーセントもしくは数値もしくは範囲もしくは値を有する場合であり得る。モジュレーター（例えば、阻害剤）の結合親和性の少なくとも一部は、バリアントまたは誘導体化阻害剤が、より低い親和性、例えば、１～３分の１、１～５分の１、２分の１～５分の１、５分の１～１０分の１、５分の１～１５分の１、１０分の１～１５分の１、１５分の１～２０分の１、２０分の１～２５分の１、２５分の１～３０分の１、３０分の１～５０分の１、５０分の１～１００分の１、１００分の１～５００分の１、５００分の１～１０００分の１、１０００分の１～５０００分の１、もしくはそれより低い（例えば、Ｋｄ）、またはこのような範囲内の任意の数値もしくは値の範囲を有する場合であり得る。モジュレーター（例えば、阻害剤）の結合親和性の少なくとも一部は、バリアントまたは誘導体化阻害剤が、より高い親和性、例えば、１～３倍、１～５倍、２～５倍、５～１０倍、５～１５倍、１０～１５倍、１５～２０倍、２０～２５倍、２５～３０倍、３０～５０倍、５０～１００倍、１００～５００倍、５００～１０００倍、１０００～５０００倍、もしくはそれより高い（例えば、Ｋｄ）、またはこのような範囲内の任意の数値もしくは値の範囲を有する場合であり得る。
解離（Ｋｄ）定数は、飽和曲線を作成するために、漸増量の非標識阻害剤を用いる競合結合アッセイにおいて放射標識阻害剤を使用して測定することができる。結合アッセイにおいて使用される標的、リガンドまたは受容体（例えば、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、ＬＴβＲ、ＴＬ１Ａ、ＤＲ３、またはＤｃＲ３）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで発現されるか、細胞上で発現されるか、または抽出物中に存在し得る。結合（Ｋａ）および解離（Ｋｄ）定数は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用して測定することができる（Rich and Myszka, Curr. Opin. Biotechnol.11:54 (2000)；Englebienne,Analyst.123:1599 (1998)）。タンパク質結合速度のリアルタイム検出およびモニタリングのためのＳＰＲ方法は公知であり、市販されており、解離（Ｋｄ）定数を決定するために使用することができる（BiaCore2000, Biacore AB, Upsala, Sweden；およびMalmqvist, Biochem. Soc. Trans.27:335(1999)）。
ＬＩＧＨＴおよび／またはＴＬ１Ａモジュレーター（例えば、ＬＩＧＨＴおよび／またはＴＬ１Ａ阻害剤）は、当技術分野で公知のアッセイによって特定され得る。例えば、活性の量は、特定の活性（例えば、阻害活性、結合親和性、アビディティ、選択性（特異性）または非選択性）を測定するなど、直接的に評価することができる。例えば、ＬＩＧＨＴモジュレーター（例えば、ＬＩＧＨＴ阻害剤）および／またはＴＬ１Ａモジュレーター（例えば、ＴＬ１Ａ阻害剤）は、ＨＶＥＭもしくはＬＴβＲに媒介されるリンパ球の活性化もしくは細胞増殖の阻害によって、またはＤＲ３による炎症の阻害によって特定することができる。ＬＩＧＨＴモジュレーター（例えば、ＬＩＧＨＴ阻害剤）および／またはＴＬ１Ａモジュレーター（例えば、ＴＬ１Ａ阻害剤）は、マーカーの細胞発現、例えばＩＣＡＭ発現の変化によっても特定することができる。ＬＩＧＨＴモジュレーター（例えば、ＬＩＧＨＴ阻害剤）および／またはＴＬ１Ａモジュレーター（例えば、ＴＬ１Ａ阻害剤）は、例えば、ＥＬＩＳＡによって基材（例えば、プラスチック）上に固定された場合、または分子のいずれかが、フローサイトメトリーにより、対応する結合パートナーによる標識化によって特定され得る細胞へとトランスフェクトされた場合に、精製ＬＩＧＨＴの精製ＨＶＥＭもしくはＬＴβＲ（またはＨＶＥＭ－ＩｇＧもしくはＬＴβＲ－ＩｇＧ融合タンパク質）への結合を阻害する能力によって、またはＴＬ１Ａの精製ＤＲ３もしくはＤｃＲ３（またはＤＲ３－ＩｇＧもしくはＤｃＲ３－ＩｇＧ融合タンパク質）への結合を阻害する能力によってさらに特定することができる。より詳細には、ＥＬＩＳＡアッセイでは、プレートに結合したＬＩＧＨＴまたはＴＬ１Ａは、ＬＩＧＨＴまたはＴＬ１Ａ特異的阻害分子と共にプレインキュベートされ、Ｆｃ融合タンパク質の結合または結合の欠如の検出によって、受容体融合タンパク質結合の遮断が測定され得る。細胞表面に会合したＬＩＧＨＴまたはＴＬ１Ａの受容体への結合の遮断は、ＬＩＧＨＴまたはＴＬ１Ａ阻害分子の、表面でＬＩＧＨＴまたはＴＬ１Ａを発現する細胞系とのプレインキュベーションと、それに続く受容体Ｆｃ融合タンパク質の添加によって評価される。阻害の評価は、受容体融合タンパク質の結合または結合の欠如のフローサイトメトリーによる検出によって測定される。ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＬＩＧＨＴシグナル伝達またはＴＬ１Ａシグナル伝達の阻害は、結腸上皮細胞（ＨＴ２９）からのＬＩＧＨＴまたはＴＬ１Ａに媒介されるケモカイン分泌を阻害することによって決定することができる。
一部の実施形態では、線維性疾患を低減または阻害することを必要とする対象における線維性疾患を低減または阻害する方法であって、ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の活性およびＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）の活性をモジュレートすることを必要とする対象におけるＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の活性およびＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）の活性をモジュレートすることを含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる、方法が本明細書に開示される。一部の事例では、方法は、対象に、ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の活性をモジュレートする第１の分子およびＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）の活性をモジュレートする第２の分子の少なくとも１つの十分量を投与して、対象における線維性疾患を低減または阻害することを含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる。
一部の実施形態では、皮膚疾患または炎症を処置することを必要とする対象における皮膚疾患または炎症を処置する方法であって、ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の活性およびＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）の活性をモジュレートすることを必要とする対象におけるＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の活性およびＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）の活性をモジュレートすることを含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる、方法が本明細書に開示される。一部の事例では、方法は、対象に、ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の活性をモジュレートする第１の分子およびＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）の活性をモジュレートする第２の分子の少なくとも１つの十分量を投与して、対象における皮膚疾患または炎症を処置することを含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる。
一部の実施形態では、自己免疫障害を処置することを必要とする対象における自己免疫障害を処置する方法であって、ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の活性およびＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）の活性をモジュレートすることを必要とする対象におけるＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の活性およびＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）の活性をモジュレートすることを含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる、方法が本明細書に開示される。一部の事例では、方法は、対象に、ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の活性をモジュレートする第１の分子およびＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）の活性をモジュレートする第２の分子の少なくとも１つの十分量を投与して、対象における自己免疫障害を処置することを含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる。
一部の実施形態では、呼吸器疾患を処置することを必要とする対象における呼吸器疾患を処置する方法であって、ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の活性およびＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）の活性をモジュレートすることを必要とする対象におけるＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の活性およびＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）の活性をモジュレートすることを含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる、方法が本明細書に開示される。一部の事例では、方法は、対象に、ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の活性をモジュレートする第１の分子およびＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）の活性をモジュレートする第２の分子の少なくとも１つの十分量を投与して、対象における呼吸器疾患を処置することを含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる。
一部の実施形態では、ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）受容体の活性および／またはＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）受容体の活性を低減または阻害することを必要とする対象におけるＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）受容体の活性および／またはＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）受容体の活性を低減または阻害する方法であって、ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の活性およびＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）の活性をモジュレートすることを必要とする対象におけるＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の活性およびＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）の活性をモジュレートすることを含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる、方法が本明細書に開示される。一部の事例では、方法は、対象に、ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の活性をモジュレートする第１の分子およびＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）の活性をモジュレートする第２の分子の少なくとも１つの十分量を投与して、対象におけるＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）受容体の活性および／またはＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）受容体の活性を低下させるかまたは阻害することを含むか、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる。
一部の事例では、ＬＩＧＨＴの活性およびＴＬ１Ａの活性をモジュレートすることを必要とする対象におけるＬＩＧＨＴの活性およびＴＬ１Ａの活性をモジュレートすることは、ＬＩＧＨＴの活性を低減するか、低下させるか、抑制するか、制限するか、制御するか、または阻害すること、およびＴＬ１Ａの活性を低減するか、低下させるか、抑制するか、制限するか、制御するか、または阻害することを含む。
一部の実施形態では、線維性疾患は、実質臓器および組織の線維症（または線維性瘢痕化）を含む。一部の事例では、線維性疾患は、肺、肝臓、皮膚、腎臓、脳、心臓、関節、腸、もしくは骨髄、またはそれらの組合せの線維症を含む。一部の事例では、線維性疾患は、肺、肝臓、または皮膚の線維症を含む。一部の事例では、線維性疾患は、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、肝硬変、または特発性肺線維症を含む。
一部の場合には、線維性疾患は、皮膚の線維性疾患または障害である。本明細書で使用される場合、「皮膚の線維性疾患または障害」は、皮膚または真皮組織に関連する状態、障害または疾患を意味する。例示的な皮膚線維性疾患または障害には、以下に限定されないが、強皮症およびアトピー性皮膚炎が含まれる。
一部の実施形態では、皮膚疾患または炎症は、アトピー性皮膚炎、強皮症、乾癬、オンコセルカ性皮膚炎（onchocercal dermatitis）、腎性線維化皮膚症、混合性結合組織病、硬化性粘液水腫、ケロイド、強指症、または好酸球性筋膜炎を含む。一部の場合には、皮膚疾患または炎症は、アトピー性皮膚炎を含む。一部の場合には、皮膚疾患または炎症は、強皮症を含む。一部の場合には、皮膚疾患または炎症は、乾癬を含む。
一部の実施形態では、呼吸器疾患は、喘息、アレルギー性喘息、気管支炎、胸膜炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、外因性気管支喘息、アレルギー性鼻炎、食道アレルギー、または胃腸アレルギーを含む。一部の場合には、呼吸器疾患は、小結節、好酸球増加、リウマチ、皮膚炎および腫脹（ＮＥＲＤＳ）を含む。一部の場合には、呼吸器疾患は、気道閉塞、無呼吸、アスベスト症、無気肺、ベリリウム症、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎性器質化肺炎、気管支炎、気管支肺異形成、蓄膿、膿胸、肋膜喉頭蓋炎、喀血、高血圧症、カルタゲナー症候群、胎便吸引、胸水、肋膜炎、肺炎、気胸、呼吸窮迫症候群、呼吸器過敏症、気道感染症、鼻硬化症、シミター症候群、重症急性呼吸器症候群、ケイ肺病、または気管狭窄症を含む。
皮膚炎症、皮膚線維症、強皮症、または呼吸器疾患は、アレルギー性および非アレルギー性の皮膚炎症、皮膚線維症、強皮症、または皮膚線維性疾患もしくは障害を含み、これらは、異常または望ましくない免疫応答を含む種々の因子によって惹起され得る。あるいは、またはさらに、皮膚炎症、皮膚線維症、強皮症、または皮膚線維性疾患もしくは障害は、刺激性粒子（花粉、ほこり、毒、綿、ふけ、食品などのアレルゲン）によって引き起こされるか、またはそれに関連する場合がある。皮膚炎症、皮膚線維症、強皮症、または皮膚線維性疾患もしくは障害は、急性、慢性、軽度、中程度または重度であり得る。
「アレルゲン」は、対象における皮膚炎症、皮膚線維症、強皮症、アトピー性皮膚炎または皮膚線維性疾患もしくは障害を促進、刺激または誘発し得る物質である。アレルゲンは、植物／樹木の花粉、昆虫毒、動物のフケ、チリダニ、ほこり、真菌の胞子、ラテックス、食物および薬物（例えば、ペニシリン）を含む。特定のアレルゲンの例としては、以下の属に対して特異的なタンパク質が挙げられる：Ｃａｎｉｓ（Ｃａｎｉｓ ｆａｍｉｌｉａｒｉｓ）；Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ（例えば、Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ ｆａｒｉｎａｅ）；Ｆｅｌｉｓ（Ｆｅｌｉｓ ｄｏｍｅｓｔｉｃｕｓ）；Ａｍｂｒｏｓｉａ（Ａｍｂｒｏｓｉａ ａｒｔｅｍｉｉｓｆｏｌｉａ）；Ｌｏｌｉｕｍ（例えば、Ｌｏｌｉｕｍ ｐｅｒｅｎｎｅまたはＬｏｌｉｕｍ ｍｕｌｔｉｆｌｏｒｕｍ）；Ｃｒｙｐｔｏｍｅｒｉａ（Ｃｒｙｐｔｏｍｅｒｉａ ｊａｐｏｎｉｃａ）；Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａａｌｔｅｒｎａｔａ）；Ａｌｄｅｒ；Ａｌｎｕｓ（Ａｌｎｕｓｇｕｌｔｉｎｏｓａ）；Ｂｅｔｕｌａ（Ｂｅｔｕｌａｖｅｒｒｕｃｏｓａ）；Ｑｕｅｒｃｕｓ（Ｑｕｅｒｃｕｓ ａｌｂａ）；Ｏｌｅａ（Ｏｌｅａｅｕｒｏｐａ）；Ａｒｔｅｍｉｓｉａ（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ ｖｕｌｇａｒｉｓ）；Ｐｌａｎｔａｇｏ（例えば、Ｐｌａｎｔａｇｏｌａｎｃｅｏｌａｔａ）；Ｐａｒｉｅｔａｒｉａ（例えば、Ｐａｒｉｅｔａｒｉａｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓｏｒ Ｐａｒｉｅｔａｒｉａｊｕｄａｉｃａ）；Ｂｌａｔｔｅｌｌａ（例えば、Ｂｌａｔｔｅｌｌａｇｅｒｍａｎｉｃａ）；Ａｐｉｓ（例えば、Ａｐｉｓｍｕｌｔｉｆｌｏｒｕｍ）；Ｃｕｐｒｅｓｓｕｓ（例えば、Ｃｕｐｒｅｓｓｕｓｓｅｍｐｅｒｖｉｒｅｎｓ、ＣｕｐｒｅｓｓｕｓａｒｉｚｏｎｉｃａおよびＣｕｐｒｅｓｓｕｓｍａｃｒｏｃａｒｐａ）；Ｊｕｎｉｐｅｒｕｓ（例えば、Ｊｕｎｉｐｅｒｕｓｓａｂｉｎｏｉｄｅｓ、Ｊｕｎｉｐｅｒｕｓｖｉｒｇｉｎｉａｎａ、ＪｕｎｉｐｅｒｕｓｃｏｍｍｕｎｉｓおよびＪｕｎｉｐｅｒｕｓａｓｈｅｉ）；Ｔｈｕｙａ（例えば、Ｔｈｕｙａｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ）；Ｃｈａｍａｅｃｙｐａｒｉｓ（例えば、Ｃｈａｍａｅｃｙｐａｒｉｓｏｂｔｕｓａ）；Ｐｅｒｉｐｌａｎｅｔａ（例えば、Ｐｅｒｉｐｌａｎｅｔａａｍｅｒｉｃａｎａ）；Ａｇｒｏｐｙｒｏｎ（例えば、Ａｇｒｏｐｙｒｏｎｒｅｐｅｎｓ）；Ｓｅｃａｌｅ（例えば、Ｓｅｃａｌｅｃｅｒｅａｌｅ）；Ｔｒｉｔｉｃｕｍ（例えば、Ｔｒｉｔｉｃｕｍａｅｓｔｉｖｕｍ）；Ｄａｃｔｙｌｉｓ（例えば、Ｄａｃｔｙｌｉｓｇｌｏｍｅｒａｔａ）；Ｆｅｓｔｕｃａ（例えば、Ｆｅｓｔｕｃａｅｌａｔｉｏｒ）；Ｐｏａ（例えば、Ｐｏａｐｒａｔｅｎｓｉｓｏｒ Ｐｏａｃｏｍｐｒｅｓｓａ）；Ａｖｅｎａ（例えば、Ａｖｅｎａ ｓａｔｉｖａ）；Ｈｏｌｃｕｓ（例えば、Ｈｏｌｃｕｓｌａｎａｔｕｓ）；Ａｎｔｈｏｘａｎｔｈｕｍ（例えば、Ａｎｔｈｏｘａｎｔｈｕｍｏｄｏｒａｔｕｍ）；Ａｒｒｈｅｎａｔｈｅｒｕｍ（例えば、Ａｒｒｈｅｎａｔｈｅｒｕｍｅｌａｔｉｕｓ）；Ａｇｒｏｓｔｉｓ（例えば、Ａｇｒｏｓｔｉｓ ａｌｂａ）；Ｐｈｌｅｕｍ（例えば、Ｐｈｌｅｕｍｐｒａｔｅｎｓｅ）；Ｐｈａｌａｒｉｓ（例えば、Ｐｈａｌａｒｉｓａｒｕｎｄｉｎａｃｅａ）；Ｐａｓｐａｌｕｍ（例えば、Ｐａｓｐａｌｕｍｎｏｔａｔｕｍ）；Ｓｏｒｇｈｕｍ（例えば、Ｓｏｒｇｈｕｍ ｈａｌｅｐｅｎｓｉｓ）；およびＢｒｏｍｕｓ（例えば、Ｂｒｏｍｕｓ ｉｎｅｒｍｉｓ）。アレルゲンには、オボアルブミン（ＯＶＡ）およびＳｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｍａｎｓｏｎｉ卵抗原を含む、アレルギーおよび喘息の実験動物モデルにおいて使用されるペプチドおよびポリペプチドも含まれる。
一部の実施形態では、自己免疫障害は、全身性硬化症（例えば、強皮症）、関節リウマチ（ＲＡ）、狼瘡（例えば、全身性エリテマトーデスまたはＳＬＥ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、強直性脊椎炎（ＡＳ）、実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）、または中枢神経系（ＣＮＳ）の自己免疫炎症性疾患を含む。一部の場合には、自己免疫障害は、全身性硬化症（強皮症）を含む。
本発明に従って、線維性疾患、皮膚疾患もしくは炎症、自己免疫障害、または呼吸器疾患の進行、重症度、頻度、持続期間、罹患率または確率を低減するかまたは低下させる方法が本明細書において提供される。一実施形態では、方法は、対象に、線維性疾患、皮膚疾患もしくは炎症、自己免疫障害、または呼吸器疾患に関連する１つまたは複数の有害な症状の進行、重症度、頻度、持続期間、罹患率または確率を低減するかまたは低下させるのに十分なＬＩＧＨＴモジュレーター（例えば、ＬＩＧＨＴ阻害剤）および／またはＴＬ１Ａモジュレーター（例えば、ＴＬ１Ａ阻害剤）の量を投与することを含む。
一部の事例では、ＬＩＧＨＴモジュレーター（例えば、ＬＩＧＨＴ阻害剤）および／またはＴＬ１Ａモジュレーター（例えば、ＴＬ１Ａ阻害剤）などの組成物は、本発明に従って処置された対象において治療利益を達成するのに十分または有効な量で投与され得る。「十分な量」または「有効な量」は、所与の対象において、所望の転帰または効果を有し得る量を含む。「十分な量」または「有効な量」は、単回または複数回用量で、単独でまたは１つもしくは複数の他の（第２の）化合物もしくは薬剤（例えば、薬物）と組み合わせて、処置または治療用レジメン、長期または短期の検出可能な応答、任意の測定可能または検出可能な程度または持続時間（例えば、分、時間、日、月、年、または治癒されるまでの間）の特定の所与の対象における所望の転帰または有益な効果を提供するＬＩＧＨＴモジュレーター（例えば、ＬＩＧＨＴ阻害剤）および／またはＴＬ１Ａモジュレーター（例えば、ＴＬ１Ａ阻害剤）の量であり得る。
十分な量または有効な量は、単回投与で提供することができるがその必要はなく、単独で（すなわち、第２の薬物、薬剤、処置または治療用レジメンを用いずに）、または別の化合物、薬剤、処置または治療用レジメンと組み合わせて投与することができるがその必要はない。加えて、十分な量または有効な量は、第２の化合物、薬剤、処置または治療用レジメンを用いずに単回または複数回用量で与えられた場合に十分または有効である必要はなく、これは、所与の対象において有効であるかまたは十分であるために、このような用量を超えるおよび下回る追加の用量、量もしくは持続期間、または追加の薬物、薬剤、処置もしくは治療用レジメンが含まれてもよいからである。さらに、十分な量または有効な量は、一人一人の対象において有効である必要も、所与の群または集団における対象の大多数において有効である必要もない。よって、一部の対象はこのような処置から利益を得ることができない場合があるため、十分な量または有効な量は、群または一般集団ではなく、特定の対象における充足または有効性を意味する。このような方法にとって典型的であるように、一部の対象は、処置／治療を含む本発明の方法に対してより多くの、またはより少ない応答を示す。
状態、障害または疾患の進行または悪化または有害な症状を低減するか、阻害するか、低下させるか、排除するか、遅延させるか、停止するかまたは防止することは、満足のいく転帰である。投与量、頻度または持続期間は、処置されている状態、障害もしくは疾患の状況、または処置もしくは治療の何らかの有害な副作用によって示されるように、比例的に増加または低減され得る。十分かつ有効と考えられる投与量、頻度または持続期間はまた、別の薬物、薬剤、処置または治療用レジメンもしくはプロトコールの使用の低減をもたらすものである。例えば、ＬＩＧＨＴモジュレーター（例えば、ＬＩＧＨＴ阻害剤）および／またはＴＬ１Ａモジュレーター（例えば、ＴＬ１Ａ阻害剤）は、ｉｎ ｖｉｖｏでの接触、投与または送達により、状態、障害もしくは疾患、またはその有害な症状を処置するために、別の薬物、薬剤、処置または治療用レジメンもしくはプロトコールのより少ない量、頻度または持続期間の使用をもたらす場合に、有益な効果または治療効果を有すると考えられる。
「十分な量」または「有効な量」は、対象の状態、障害または疾患に関連する１つまたは複数の有害な、または望ましくない症状を低減するか、防止するか、遅延させるか、または開始を阻害するか、その進行または悪化を低減するか、阻害するか、遅延させるか、防止するか、または停止するか、その重症度、頻度、持続期間、罹患率または確率を低減するか、軽減するか、緩和させることを含む。加えて、状態、障害または疾患に関連する１つまたは複数の有害なまたは望ましくない症状からの対象の回復を早めることは、十分なまたは有効な量と考えられる。様々な有益な効果および治療利益の証拠は、本明細書に示されている通りであり、当業者に公知である。
「十分な量」または「有効な量」は、適切な文脈で、治療的または予防的な量を指し得る。治療的または予防的に十分なまたは有効な量は、状態、障害または疾患に適した１つまたは複数の客観的または主観的な臨床エンドポイントによって評価した場合、所与の対象において、炎症性の状態、障害または疾患などの状態、障害または疾患を検出可能に改善する量を意味する。
特定の処置の充足または有効性は、様々な臨床証拠およびエンドポイントによって確認することができる。したがって、「十分な量」または「有効な量」は、線維症、皮膚炎症、皮膚線維症、自己免疫障害、呼吸器疾患の進行、重症度、頻度、罹患率または確率の客観的または主観的な低減または改善をもたらす量である。よって、線維症、皮膚炎症、皮膚線維症、自己免疫障害、呼吸器疾患の１つまたは複数の有害な症状の低減、減少、阻害、遅延、停止、防止または排除は、充足または有効性の尺度として使用することができる。
「十分な量」または「有効な量」はまた、別の結合剤、薬物、または処置もしくは治療用レジメンと組み合わせて使用される場合、他の結合剤、薬物または処置もしくは治療用レジメンの投薬頻度、投薬量、または有害症状もしくは副作用を低減するか、あるいは他の結合剤、薬物または処置もしくは治療用レジメンに対する必要性を排除する量も含む。例えば、ＬＩＧＨＴモジュレーター（例えば、ＬＩＧＨＴ阻害剤）またはＴＬ１Ａモジュレーター（例えば、ＴＬ１Ａ阻害剤）の「十分な量」または「有効な量」は、同じ臨床エンドポイントを達成するために必要とされるステロイド、抗ヒスタミン剤、ベータアドレナリン作用性アゴニスト、抗コリン薬、メチルキサンチン、抗ＩｇＥ、抗ロイコトリエン、抗ベータ２インテグリン、抗ＣＣＲ３アンタゴニスト、または抗セレクチンの投薬頻度または投薬量の低減をもたらし得る。
「処置する」、「治療」という用語およびそれらの文法上の変形は、方法に関して使用される場合、方法が、対象の状態、障害もしくは疾患、または状態、障害もしくは疾患に関連する有害症状において客観的または主観的（知覚的）な改善をもたらすことを意味する。したがって、改善の非限定的な例は、このように処置された対象が、状態、障害または疾患の１つまたは複数の症状を明らかに示す確率、罹患率または尤度を低減し得るかまたは低下させ得る。線維性疾患、皮膚疾患、皮膚炎症、皮膚線維症、自己免疫障害、または呼吸器疾患によって、またはそれに関連して引き起こされる追加の症状および生理的または心理的応答は、本明細書において示され、当技術分野で公知であり、したがって、これらのおよび他の有害症状または生理的もしくは心理的応答の改善も、本発明の方法に含まれ得る。
したがって、本発明の方法は、対象に対する検出可能または測定可能な有益な効果または治療利益、あるいは状態におけるいずれかの客観的または主体的な、一過性もしくは一時的な、または長期に及ぶ改善（例えば、治癒）をもたらすことを含む。よって、満足な臨床エンドポイントは、対象の状態の漸次の改善、または１つもしくは複数の関連する有害症状もしくは合併症の重症度、頻度、持続期間もしくは進行の部分的減少、または状態、障害もしくは疾患の生理学的、生化学的もしくは細胞性の徴候もしくは特徴の１つもしくは複数の阻害、低減、排除、防止もしくは逆転が存在する場合に達成される。したがって、治療利益または改善（「寛解する」は同義で使用される）は、状態、障害または疾患に関連する任意のまたはすべての有害症状または合併症の完全な除去である必要はないが、状態、障害または疾患における測定可能または検出可能な客観的または主観的に意味のある任意の改善である。例えば、状態、障害もしくは疾患、または関連する有害症状の完全な除去が達成されない場合でも、数日間、数週間または数ヶ月間だけでも、状態、障害もしくは疾患、または関連する症状の悪化または進行を阻害すること（例えば、１つまたは複数の症状、合併症または生理的もしくは心理的効果もしくは応答を減速または安定化すること）は、有益効果として考慮される。
予防的方法が含まれる。「予防」およびその文法上の変形は、対象への接触、投与またはｉｎ ｖｉｖｏでの送達が、状態、障害または疾患（または関連する症状または生理的もしくは心理的応答）の徴候または開始の前である本発明に従う方法を意味し、その結果、これは、状態、障害もしくは疾患、または関連する症状を有する確率、罹患率、開始または頻度を排除、防止、阻害、低下または低減し得る。予防に対する標的対象は、本明細書に示されるように、状態、障害もしくは疾患、または関連する症状に罹るリスク（確率または罹患率）、あるいは以前に診断された状態、障害もしくは疾患、または関連する症状の再発の増加した対象であり得る。
「対象」、「宿主」、「個体」、および「患者」という用語は、本明細書において互換的に使用され、動物、典型的には哺乳類動物を指す。任意の好適な哺乳動物は、本明細書に記載の方法、細胞または組成物によって処置することができる。哺乳動物の非限定的な例としては、ヒト、非ヒト霊長類（例えば、類人猿、テナガザル、チンパンジー、オランウータン、サル、マカクなど）、飼育動物（例えば、イヌおよびネコ）、農場動物（例えば、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ）および実験動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、モルモット）が挙げられる。一部の実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。哺乳動物は、いずれの年齢でもいずれの発達段階（例えば、成人、１０代、小児、幼児、または子宮内の哺乳動物）であってもよい。哺乳動物は、雄性であっても雌性であってもよい。哺乳動物は、妊娠雌性であってもよい。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。
一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、対象に、追加の治療剤を投与することをさらに含む。追加の治療剤として有用な化合物および薬剤の機能的分類の非限定的な例としては、抗炎症薬、抗アレルギー薬、および／または免疫抑制薬が挙げられる。例えば、線維性疾患、皮膚疾患、皮膚炎症、皮膚線維症、自己免疫疾患、または呼吸器疾患を処置するために、本発明において用いるのに有用な化合物および薬剤の追加の非限定的な例としては、ホルモン、例えばステロイド（例えば、グルココルチコイド）；抗ヒスタミン薬；ベータアドレナリン作用性アゴニスト；抗コリン薬；メチルキサンチン；抗ＩｇＥ；抗ロイコトリエン；抗ベータ２インテグリン；抗アルファ－４インテグリン；Ｈ１受容体アンタゴニスト；抗ＣＣＲ３アンタゴニスト；および抗セレクチンが挙げられる。
グルココルチコイドの具体的な非限定的な例としては、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド（ＡＺＭＡＣＯＲＴ（登録商標））、ベクロメタゾン、ジプロピオネート（ＶＡＮＣＥＲＩＬ（登録商標））、フルニソリド（ＡＥＲＯＢＩＤ（登録商標））、プロピオン酸フルチカゾン（ＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標））、プレドニゾン、メチルプレドニゾロンおよびフロ酸モメタゾン（ＡＳＭＡＮＥＸ（登録商標）、ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ（登録商標））が挙げられる。抗ヒスタミン薬の具体的な非限定的な例としては、クロルシクリジン、クロルフェニラミン、トリプロリジン（ＡＣＴＩＦＥＤ（登録商標））、ジフェンヒドラミン塩酸塩（ＢＥＮＡＤＲＹＬ（登録商標））、フェキソフェナジン塩酸塩（ＡＬＬＥＧＲＡ（登録商標））、ヒドロキシジン塩酸塩（ＡＴＡＲＡＸ（登録商標））、ロラタジン（ＣＬＡＲＩＴＩＮ（登録商標））、プロメタジン塩酸塩（ＰＨＥＮＥＲＧＡＮ（登録商標））、ピリラミン；および抗ＩｇＥオマリズマブ（ＸＯＬＡＩＲ（登録商標））が挙げられる。ベータアドレナリン作用性アゴニストの具体的な非限定的な例としては、アルブテロール（ＶＥＮＴＯＬＩＮ（登録商標）；ＰＲＯＶＥＮＴＩＬ（登録商標））、Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標）、ラセミアルブテロールから（Ｓ）－異性体を減じたもの（Ｓｅｐｒａｃｏｒ Ｉｎｃ．）、ピルブテロール、エピネフリン、ラセピネフリン、アドレナリン、イソプロテレノール、サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））、メタプロテレノール（ＡＬＵＰＥＮＴ（登録商標））、ビトルテロール（Ｔｏｒｎａｌａｔｅ（登録商標））、フェノテロール（ＢＥＲＯＴＥＣ（登録商標））、ホルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標））、イソエタリン、プロカテロール、β２－アドレノセプターおよびテルブタリン（ＢＲＥＴＨＩＮＥ（登録商標）、ＬＡＭＩＳＩＬ（登録商標））が挙げられる。抗コリン薬（コリン受容体アンタゴニスト）の具体的な非限定的な例としては、臭化イプラトロピウム（ＡＴＲＯＶＥＮＴ（登録商標））およびチオトロピウムが挙げられる。メチルキサンチンの具体的な非限定的な例としては、テオフィリン、アミノフィリン、テオブロミン、クロモリン（Ｉｎｔａｌ（登録商標））およびネドクロミル（Ｆｉｓｏｎｓ）が挙げられる。抗ＩｇＥの具体的な非限定的な例は、オマリズマブ（ＸＯＬＡＩＲ（登録商標））である。抗ロイコトリエン（ロイコトリエン阻害剤）の具体的な非限定的な例としては、システイニルロイコトリエン（Ｃｙｓ－ＬＴ）、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）およびＡｃｃｏｌａｔｅ（登録商標）が挙げられる。
本方法において用いるのに有用な抗炎症剤としては、サイトカインおよびケモカインが挙げられる。サイトカインの特定の非限定的な例としては、抗炎症性サイトカイン、例えばＩＬ－４およびＩＬ－１０が挙げられる。炎症促進性サイトカインである、ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－６などに結合する抗体などの抗サイトカインおよび抗ケモカイン、ならびにＩＬ－５、ＩＬ－１３などのような抗Ｔｈ２サイトカインが、本方法において用いられてもよい。
本明細書に記載の方法において用いるのに有用な免疫抑制剤としては、以下に限定されないが、コルチコステロイド；トファシチニブなどのヤヌスキナーゼ阻害剤、シクロスポリンおよびタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤；シロリムスおよびエベロリムスなどのｍＴＯＲ阻害剤；アザチオプリン、レフルノミド、およびミコフェノレートなどのＩＭＤＨ阻害剤；ならびにアバタセプト、アダリムマブ、アナキンラ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、イキセキズマブ、ナタリズマブ、リツキシマブ、セクキヌマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、およびベドリズマブなどの生物製剤が挙げられる。
追加の治療剤として有用な化合物および薬剤の追加の機能的分類は、選択的または非選択的カリウムチャネル活性化剤（気管支拡張剤（bronchodilatator））；ムスカリン性Ｍ３受容体アンタゴニスト；Ｍ２受容体アゴニスト；オピオイド受容体アゴニスト（感覚神経ペプチドの放出を阻害する）；Ｈ３受容体アゴニスト（アセチルコリン放出を阻害する）；ホスホリパーゼＡ２阻害剤；５－リポキシゲナーゼ阻害剤；５－リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤；ホスホジエステラーゼ阻害剤；免疫調節剤（Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）；接着分子に対する抗体；およびタキキニンのアンタゴニスト（例えば、Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐまたはニューロキニン）を含む。
一部の事例では、第１の分子および／または第２の分子および必要に応じて追加の治療剤は、同時に投与される。
一部の事例では、第１の分子および／または第２の分子および必要に応じて追加の治療剤は、逐次投与される。一部の場合には、第１の分子および／または第２の分子は、追加の治療剤を投与する前に投与される。一部の場合には、第１の分子および／または第２の分子は、追加の治療剤を投与した後に投与される。
一部の事例では、第１の分子および／または第２の分子および／または追加の治療剤は、全身的に投与される。
一部の事例では、第１の分子および／または第２の分子および／または追加の治療剤は、局所投与される。
一部の場合には、第１の分子および／または第２の分子および／または追加の治療剤は、非経口投与によって投与される。
一部の場合には、第１の分子および／または第２の分子および／または追加の治療剤は、静脈内または皮下に投与される。
一部の実施形態では、ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の活性をモジュレートする第１の分子およびＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）の活性をモジュレートする第２の分子を含む組合せが本明細書に開示される。一部の事例では、第１の分子は、免疫グロブリンの、ａ）ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭ）またはｂ）リンホトキシンベータ受容体（ＬＴβＲ）ポリペプチドとの融合体を含む。一部の場合には、第１の分子は、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴβＲに結合するポリペプチド、ＬＩＧＨＴをモジュレートするペプチド模倣物、またはＬＩＧＨＴをモジュレートする小分子を含む。一部の場合には、第１の分子は、ＬＩＧＨＴに結合する抗体、ＨＶＥＭに結合する抗体、またはＬＴβＲに結合する抗体を含む。
一部の事例では、第２の分子は、ＤＲ３の免疫グロブリンとの融合体、ＤｃＲ３の免疫グロブリンとの融合体、ＤＲ３に結合するポリペプチド、ＴＬ１ＡもしくはＤＲ３をモジュレートするペプチド模倣物、またはＴＬ１ＡもしくはＤＲ３をモジュレートする小分子を含む。一部の場合には、第２の分子は、ＴＬ１Ａに結合する抗体またはＤＲ３に結合する抗体を含む。
一部の実施形態では、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴβＲに結合する抗体は、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴβＲおよびＴＬ１ＡもしくはＤＲ３のうちの１つもしくは複数に結合する多特異性抗体である。一部の事例では、多特異性抗体は、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１Ａに結合する第２の抗原結合ドメインを含む。一部の事例では、多特異性抗体は、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメインを含む。一部の事例では、多特異性抗体は、ＬＩＧＨＴに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１ＡまたはＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメインを含む。一部の事例では、多特異性抗体は、ＨＶＥＭに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１ＡまたはＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメインを含む。一部の事例では、多特異性抗体は、ＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１ＡまたはＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメインを含む。一部の事例では、多特異性抗体は、ＬＩＧＨＴに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１Ａに結合する第２の抗原結合ドメインを含む。一部の事例では、多特異性抗体は、ＬＩＧＨＴに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメインを含む。一部の事例では、多特異性抗体は、ＨＶＥＭに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１Ａに結合する第２の抗原結合ドメインを含む。一部の事例では、多特異性抗体は、ＨＶＥＭに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメインを含む。一部の事例では、多特異性抗体は、ＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１Ａに結合する第２の抗原結合ドメインを含む。一部の事例では、多特異性抗体は、ＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメインを含む。一部の場合には、多特異性抗体は、二特異性抗体を含む。
一部の実施形態では、組合せ物は、ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の活性をモジュレートする第１の分子、ＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）の活性をモジュレートする第２の分子、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を含む。
ＬＩＧＨＴモジュレーター（例えば、ＬＩＧＨＴ阻害剤）およびＴＬ１Ａモジュレーター（例えば、ＴＬ１Ａ阻害剤）を含む組成物は、対象への投与のための薬学的に許容される担体（賦形剤、希釈剤、ビヒクルまたは充填剤）中に含まれてもよい。「薬学的に許容される」および「生理学的に許容される」という用語は、１つまたは複数投与経路、ｉｎ ｖｉｖｏでの送達または接触に好適である、生物学的に許容される製剤、気体、液体もしくは固体、またはそれらの混合物を意味する。このような製剤は、医薬投与またはｉｎ ｖｉｖｏでの接触もしくは送達に適合する、溶剤（水性または非水性）、液剤（水性または非水性）、乳剤（例えば、水中油型または油中水型）、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、分散媒および懸濁媒体、コーティング剤、等張および吸収促進または遅延剤を含む。水性および非水性の溶剤、液剤および懸濁剤は、懸濁化剤および増粘剤を含んでもよい。このような薬学的に許容される担体は、錠剤（コーティングまたは非コーティング）、カプセル（硬質または軟質）、マイクロビーズ、粉末、顆粒および結晶を含む。
共溶媒およびアジュバントが製剤に添加されてもよい。共溶媒の非限定的な例は、ヒドロキシル基または他の極性基、例えば、イソプロピルアルコールなどのアルコール；プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテルなどのグリコール；グリセロール；ポリオキシエチレンアルコールおよびポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含有する。アジュバントは、例えば、ダイズレシチンおよびオレイン酸などの界面活性剤；トリオレイン酸ソルビタンなどのソルビタンエステル；ならびにポリビニルピロリドンを含む。
補足的な活性化合物（例えば、保存剤、抗酸化剤、抗菌剤、抗ウイルス剤および抗真菌剤などの殺生物剤ならびにバイオスタットを含む抗微生物剤）も、組成物に組み入れることができる。したがって、医薬組成物は、保存剤、抗酸化剤、および抗微生物剤を含み得る。
保存剤は、微生物の成長を阻害するか、または有効成分の安定性を高め、それによって医薬製剤の貯蔵寿命を延長するために使用することができる。好適な保存剤は、当技術分野で公知であり、例えば、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸または安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩を含む。抗酸化剤は、例えば、アスコルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール、および類似のビタミン類またはプロビタミン類を含む。
抗微生物剤または化合物は、直接または間接的に、病原性または非病原性の微生物による汚染またはその成長、感染性、複製、増殖、生殖を阻害するか、低減するか、遅延させるか、停止するか、排除するか、阻止するか、抑制するか、または防止する。抗微生物剤の分類は、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤および抗寄生虫剤を含む。抗微生物剤は、微生物による汚染またはその成長、感染性、複製、増殖、生殖を死滅させるか、または破壊するか（殺傷性）または阻害する（静的）薬剤および化合物を含む。
例示的な抗菌剤（抗生物質）としては、ペニシリン（例えば、ペニシリンＧ、アンピシリン、メチシリン、オキサシリン、およびアモキシシリン）、セファロスポリン（例えば、セファドロキシル、セフォラニド、セフォタキシム、およびセフトリアキソン）、テトラサイクリン（例えば、ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、ミノサイクリン、およびテトラサイクリン）、アミノグリコシド（例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシンおよびトブラマイシン）、マクロライド（例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、およびエリスロマイシン）、フルオロキノロン（例えば、シプロフロキサシン、ロメフロキサシン、およびノルフロキサシン）、ならびにクロラムフェニコール、クリンダマイシン、シクロセリン、イソニアジド、リファンピン、バンコマイシン、アズトレオナム、クラブラン酸、イミペネム、ポリミキシン、バシトラシン、アンホテリシンおよびナイスタチンを含む他の抗生物質が挙げられる。
抗ウイルス剤の特定の非限定的な分類は、逆転写酵素阻害剤；プロテアーゼ阻害剤；チミジンキナーゼ阻害剤；糖または糖タンパク質合成阻害剤；構造タンパク質合成阻害剤；ヌクレオシドアナログ；およびウイルス成熟阻害剤を含む。抗ウイルス剤の具体的な非限定的な例としては、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ジドブジン（ＡＺＴ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラルニブジン（３ＴＣ）、ジダノシン（ＤＤＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、アバカビル、アシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、１，－Ｄ－リボフラノシル－１，２，４－トリアゾール－３カルボキサミド、９－＞２－ヒドロキシエトキシメチルグアニン、アダマンタンアミン、５－ヨード－２’－デオキシウリジン、トリフルオロチミジン、インターフェロンおよびアデニンアラビノシドが挙げられる。
例示的な抗真菌剤としては、安息香酸、ウンデシレン酸アルカノールアミド（undecylenicalkanolamide）、シクロピロクスオラミン、ポリエン、イミダゾール、アリルアミン、チカルバメート、アンホテリシンＢ、ブチルパラベン、クリンダマイシン、エコナキソール（econaxole）、アモロルフィン（amrolfine）、ブテナフィン、ナフティフィン、テルビナフィン、ケトコナゾール、エルビオール、エコナゾール、エコナキソール（econaxole）、イトラコナゾール、イソコナゾール、ミコナゾール、スルコナゾール、クロトリマゾール、エニルコナゾール、オキシコナゾール、チオコナゾール、テルコナゾール、ブトコナゾール、チアベンダゾール、ボリコナゾール、サペルコナゾール、セルタコナゾール、フェンチコナゾール、ポサコナゾール、ビフォナゾール、フルコナゾール、フルトリマゾール、ナイスタチン、ピマリシン、アンホテリシンＢ、フルシトシン、ナタマイシン、トルナフテート、マフェニド、ダプソン、カスポファンギン、アクトフニコン、グリセオフルビン、ヨウ化カリウム、ゲンチアナバイオレット、シクロピロックス、シクロピロクスオラミン、ハロプロギン、ケトコナゾール、ウンデシレン酸塩、スルファジアジン銀、ウンデシレン酸、ウンデシレン酸アルカノールアミド、およびカルボールフクシンなどの薬剤が挙げられる。
ｐＨは、薬理学的に許容される酸または塩基の使用または追加によって調整することができる。無機酸の例としては：塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、および／またはリン酸が挙げられる。有機酸の例は：アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸および／またはプロピオン酸などである。有効成分と共に酸付加塩を形成する酸も使用してもよい。塩基の例としては、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。このような塩基が使用される場合、医薬製剤に含有される、得られる塩は、典型的には、酸と適合する。所望の場合、酸または塩基の混合物も使用してもよい。
医薬組成物は、特定の投与経路と適合するように、必要に応じて製剤化され得る。よって、医薬組成物は、様々な経路による投与および局部に、局所に（locally）、局所に（regionally）または全身的に、標的への送達に好適な担体（賦形剤、希釈剤、ビヒクルまたは充填剤）を含む。
組成物が必要に応じて製剤化され得る接触またはｉｎ ｖｉｖｏでの送達のための例示的な投与経路は、皮膚、真皮または表皮、経口、頬側、肺内、子宮内、真皮内、局部、皮膚、非経口、舌下、皮下、血管内、髄腔内、関節内、腔内、経皮、イオン導入、眼内、眼（ophthalmic）、眼（optical）、静脈内、筋肉内、腺内、臓器内、リンパ内を含む。
非経口投与に好適な製剤は、活性化合物の水性および非水性液剤、懸濁剤または乳剤を含み、これらの調製物は、典型的には無菌であり、意図されるレシピエントの血液と等張であり得る。非限定的な例示的な例としては、水、食塩水、デキストロース、フルクトース、エタノール、動物性、植物性または合成の油が挙げられる。
経粘膜または経皮投与（例えば、局部接触）のために、浸透剤を医薬組成物に含めることができる。浸透剤は当技術分野で公知であり、例えば、経粘膜投与では、洗剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体を含む。経皮投与では、有効成分は、当技術分野で一般に公知のように、エアロゾル剤、スプレー剤、軟膏剤、塗擦剤（salve）、ゲル剤、またはクリー剤に製剤化することができる。皮膚に接触させるために、医薬組成物は、典型的には、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または油剤を含む。使用され得る担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮増強剤、およびそれらの組合せが挙げられる。
本発明の組成物および方法にとって適切な医薬組成物および送達系は、当業者に公知である（例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2003) 20thed., Mack Publishing Co., Easton, PA；Remington's Pharmaceutical Sciences (1990)18th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA；The Merck Index (1996) 12thed., Merck Publishing Group, Whitehouse, NJ；Pharmaceutical Principles of SolidDosage Forms (1993), Technonic Publishing Co., Inc., Lancaster, Pa.；Ansel andStoklosa, Pharmaceutical Calculations (2001) 11th ed.,LippincottWilliams & Wilkins, Baltimore, MD；およびPoznansky et al., Drug DeliverySystems (1980), R. L. Juliano, ed., Oxford, N.Y., pp. 253-315を参照されたい）。
ＬＩＧＨＴモジュレーター（例えば、ＬＩＧＨＴ阻害剤）、ＴＬ１Ａモジュレーター（例えば、ＴＬ１Ａ阻害剤）およびそれらの医薬組成物は、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために単位剤形（カプセル剤、トローチ剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、または錠剤）にパッケージングされてもよい。「単位剤形」は、本明細書で使用される場合、処置または治療のための投薬量として適した物理的に別個の単位を指す。各単位は、医薬担体（賦形剤、希釈剤、ビヒクルまたは充填剤）と関連して所定量の薬剤を含有し、１回または複数回の用量で投与される場合、所望の有益な効果をもたらすように計算される。単位剤形は、例えば、アンプルおよびバイアルも含み、これらはフリーズドライまたは凍結乾燥状態の組成物を含むことができ；例えば、無菌液体担体は、ｉｎ ｖｉｖｏでの投与または送達の前に添加され得る。単位剤形は、さらに、例えば、液体組成物がその中に配置されたアンプルおよびバイアルを含む。単位剤形はさらに、意図されたレシピエントの表皮と長期間または短期間接触したままになるように適合された「パッチ」などの経皮投与用の組成物を含む。個々の単位剤形は、複数用量のキットまたは容器に含まれてもよい。
ＬＩＧＨＴ阻害剤、またはそのプロドラッグを含む結合剤についての投与量、頻度および持続期間は、適切な動物モデルにおいて経験的に決定することができる（can be can be empirically determined）。投与量、頻度および持続期間はまた、ヒト臨床試験において決定および最適化されてもよい。
投薬量は、約０．０００１ｍｇ／対象の体重ｋｇ／日～約１，０００．０ｍｇ／対象の体重ｋｇ／日の範囲であり得る。もちろん、用量は、適宜、より多くても少なくてもよく、例えば、単回ボーラスまたは分割／計量用量において、所与の期間、例えば、１、２、３、４、５またはそれより多い時間、日数、週数、月数、年数にわたり、０．００００１ｍｇ／対象の体重ｋｇ～約１０，０００．０ｍｇ／対象の体重ｋｇ、約０．００１ｍｇ／対象の体重ｋｇ～約１，０００ｍｇ／対象の体重ｋｇ、約０．０１ｍｇ／対象の体重ｋｇ～約１００ｍｇ／対象の体重ｋｇ、または約０．１ｍｇ／対象の体重ｋｇ～約１０ｍｇ／対象の体重ｋｇであってもよい。
非限定的な例として、線維性疾患、皮膚疾患、皮膚炎症、皮膚線維症、自己免疫疾患、または呼吸器疾患の処置のために、対象は、約１０～５０，０００マイクログラム（「ｍｃｇ」）／日、１０～２０，０００ｍｃｇ／日、１０～１０，０００ｍｃｇ／日、２５～１，０００ｍｃｇ／日、２５～４００ｍｃｇ／日、２５～２００ｍｃｇ／日、２５～１００ｍｃｇ／日、または２５～５０ｍｃｇ／日の範囲の単回ボーラスまたは分割／計量用量で投与されてもよく、この範囲は、例えば、ポンド、キログラム当たりなどで、対象の体重によって、より大きくも小さくも調整することができる。
ＬＩＧＨＴモジュレーター（例えば、ＬＩＧＨＴ阻害剤）、ＴＬ１Ａモジュレーター（例えば、ＴＬ１Ａ阻害剤）、ＬＩＧＨＴおよび／またはＴＬ１Ａモジュレーターの組合せ（例えば、ＬＩＧＨＴおよび／またはＴＬ１Ａ阻害剤）ならびに他の有効成分およびその医薬製剤は、任意の頻度で、単回ボーラスとしてまたは分割／計量用量で、所与の期間にわたり、例えば１時間、１日、１週間、１ヶ月または１年あたり、１、２、３、４回またはそれより多い回数、対象に投与されてもよい。線維性疾患、皮膚疾患、皮膚炎症、皮膚線維症、自己免疫疾患、または呼吸器疾患に対する例示的な投薬頻度は様々であってもよいが、典型的には、本明細書において示されるように、または当業者にとって明らかであるように、状態、障害または疾患の１つまたは複数の有害症状の進行、重症度、頻度、持続期間、または確率を低減するか、阻害するか、減少させるか、遅延させるか、防止するか、停止するかまたは排除するために、毎日、毎週または毎月、１～７回、１～５回、１～３回、２回または１回である。接触、投与またはｉｎ ｖｉｖｏ送達のタイミングは、処置される状態、障害または疾患によって規定され得る。例えば、線維性疾患、皮膚疾患、皮膚炎症、皮膚線維症、自己免疫疾患、または呼吸器疾患に関連するかまたはこれらに起因する症状の発症と実質的に同時に、または約１～６０分または数時間以内に、ある量を対象に投与することができる。
投薬量、頻度または持続期間は、必要であれば、増加されてもよく、または低減されてもよく、例えば、状態、障害または疾患の制御が達成されると、投与量、頻度または持続期間は低減されてもよい。線維症に、皮膚に、自己免疫疾患に、または呼吸器疾患に関連する他の状態、障害または疾患は、状態、障害または疾患の適切な制御が達成される場合に、同様に処置され、投与量、頻度または持続期間が低減されてもよい。
もちろん、投薬量、頻度および持続期間は、処置が予防的であるか治療的であるか、状態、障害または疾患の種類または重症度、治療されるべき関連症状、有益な効果または治療効果の種類および持続期間などの所望の臨床エンドポイント（複数可）などの種々の要因を考慮する当業者の判断に応じて変化し得る。適切な投薬量、頻度、および持続期間を決定する際に考慮する追加の非限定的な要因としては、以前のまたは同時の処置、潜在的な有害な全身の、局所の（regional）、または局所の（local）副作用、個々の対象（例えば、健康全般、年齢、性別、人種、バイオアベイラビリティ）、存在する他の障害または疾患などの対象の状態、および対象が受けたことがあるか、または受けている他の処置または治療（例えば、病歴）が挙げられる。当業者は、治療利益などの有益な効果を対象に提供するのに十分な量を提供するために必要とされる投薬量、頻度および持続期間に影響し得る要因を認識する。
一部の実施形態では、本発明は、本明細書における方法、処置プロトコールまたは治療用レジームを実践するのに好適なＬＩＧＨＴモジュレーター（例えば、ＬＩＧＨＴ阻害剤）およびＴＬ１Ａモジュレーター（例えば、ＴＬ１Ａ阻害剤）、ならびに好適な包装材を含むキットをさらに提供する。一実施形態では、キットは、ＬＩＧＨＴモジュレーター（例えば、ＬＩＧＨＴ阻害剤）、ＴＬ１Ａモジュレーター（例えば、ＴＬ１Ａ阻害剤）、およびＬＩＧＨＴまたはＴＬ１Ａモジュレーター（例えば、ＬＩＧＨＴまたはＴＬ１Ａ阻害剤）を投与または使用するための指示を含む。別の実施形態では、キットは、ＬＩＧＨＴモジュレーター（例えば、ＬＩＧＨＴ阻害剤）、ＴＬ１Ａモジュレーター（例えば、ＴＬ１Ａ阻害剤）、ＬＩＧＨＴまたはＴＬ１Ａモジュレーター（例えば、ＬＩＧＨＴまたはＴＬ１Ａ阻害剤）の、標的エリア、臓器、組織または系（例えば、皮膚）への送達のための製品およびＬＩＧＨＴまたはＴＬ１Ａモジュレーター（例えば、ＬＩＧＨＴまたはＴＬ１Ａ阻害剤）を投与するための指示を含む。
「包装材」という用語は、キットの構成成分を収容する物理的構造を指す。材料は、構成成分を無菌的に維持することができ、このような目的のために一般的に使用される材料（例えば、紙、段ボール繊維、ガラス、プラスチック、ホイル、アンプル、バイアル、チューブなど）から構成され得る。
本発明のキットは、ラベルまたは挿入物を含むことができる。ラベルまたは挿入物は、「印刷物」、例えば、紙もしくは厚紙、または構成成分、キットもしくは包装材（例えば、箱）と別々またはそれに貼付けたもの、あるいはキットの構成成分を含有するアンプル、チューブまたはバイアルに添付されたものを含む。ラベルまたは挿入物は、さらに、ディスク（例えば、フロッピー（登録商標）ディスク、ＺＩＰディスク）、ＣＤ－もしくはＤＶＤ－ＲＯＭ／ＲＡＭ、ＤＶＤ、ＭＰ３などの光ディスク、磁気テープ、またはＲＡＭおよびＲＯＭなどの電気記憶媒体または磁気／光記憶媒体、ＦＬＡＳＨ（登録商標）媒体もしくはメモリー型カードなどのこれらのハイブリッドなどのコンピュータ読み取り可能媒体を含むことができる。
ラベルまたは挿入物は、その中の１つまたは複数の構成成分（例えば、結合剤または医薬組成物）の識別情報；投与量；作用機序、薬物動態および薬力学を含む活性剤（複数可）の臨床薬理を含むことができる。ラベルまたは挿入物は、製造業者の情報、ロット番号、ならびに製造場所および製造日を特定する情報を含むことができる。
ラベルまたは挿入物は、キットの構成成分が使用され得る状態、障害または疾患に関する情報を含むことができる。ラベルまたは挿入物は、方法、または処置プロトコールもしくは治療用レジメンにおいてキットの構成成分の１つまたは複数を使用するための臨床医または対象のための指示を含むことができる。指示は、投薬量、頻度または持続期間、および本明細書に記載の方法、処置プロトコールまたは治療用レジームのいずれかを実践するための指示を含むことができる。
ラベルまたは挿入物は、治療利益など、構成成分が提供し得る任意の利益に関する情報を含むことができる。ラベルまたは挿入物は、特定の組成物（例えば、ＬＩＧＨＴモジュレーターまたはＴＬ１Ａモジュレーター）を使用するのに適切ではない状況に関する対象または臨床医への警告などの、潜在的な有害な副作用に関する情報を含むことができる。例えば、有害な副作用は、一般に、活性剤の投与量、頻度または持続期間が多いほど起こる可能性が高く、したがって、指示は、より多い用量、頻度または持続期間に対する推奨を含むことができる。有害な副作用は、対象が、組成物と不適合であり得る１つもしくは複数の他の医薬を有するか、摂取することになるか、もしくは現在摂取している場合、または対象が、組成物と不適合となるであろう別の処置プロトコールもしくは治療用レジメンを有するか、それを受けることになるか、もしくは現在受けている場合にも起こり得、したがって、指示はこのような不適合性に関する情報を含み得る。有害な副作用の非限定的な例としては、例えば、過敏症、発疹、頻脈などの神経学的効果；動悸；頭痛；震えおよび神経過敏が挙げられる。
これらの実施例は、例示目的のみのために提供され、本明細書において提供される特許請求の範囲の範囲を限定するものではない。
（実施例１）
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）および乾癬などの疾患は、広範囲に及ぶ組織リモデリングを示し、特色は、重度の喘息などの肺の疾患と共通する。本発明者らは、ＴＮＦスーパーファミリーの分子であるＬＩＧＨＴ（ＴＮＦＳＦ１４、ＣＤ２５８）の遺伝子欠損、およびその受容体へのＬＩＧＨＴの結合のブロッキングが、重度の喘息および全身性硬化症のマウスモデルの肺におけるリモデリングを低減することを示した（１、２）。本発明者らは、別のＴＮＦファミリーの分子であるＴＬ１Ａ（ＴＮＦＳＦ１５）も、喘息および全身性硬化症の同じモデルにおけるリモデリングに寄与し、ＴＬ１Ａが、ＬＩＧＨＴから独立して病理を駆動し、これがＬＩＧＨＴに対する補完的かつ相乗的な役割を果たすことを示唆することをさらに示した（３）。ＬＩＧＨＴは、ＴＮＦスーパーファミリーの受容体であるＨＶＥＭ（ヘルペスウイルス侵入メディエーター、ＴＮＦＲＳＦ１４）およびＬＴβＲ（リンホトキシンベータ受容体、ＴＮＦＲＳＦ３）と相互作用し、ＴＬ１ＡはＤＲ３（ＴＮＦＲＳＦ２５）と相互作用する（４～６）。本明細書に開示される研究は、ＡＤおよび乾癬に関連する皮膚組織のリモデリングを制御するために、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａの組合せ使用を調査し、角化細胞および真皮線維芽細胞における調節解除された活性を直接駆動する。裏付けとして、本発明者らは、ＬＩＧＨＴ欠損マウスが、強皮症（７）およびアレルゲンに誘発されるＡＤ（８）のモデルにおいて皮膚炎症の発症から保護されたことを報告している。さらに、ナイーブマウスへの組換えＬＩＧＨＴの皮下注射は、ＡＤ、強皮症、および乾癬の特色を誘発し（８）、本発明者らは、ＬＩＧＨＴ欠損マウスが、イミキモドに誘発される乾癬のモデルにおいて表皮反応の低下も示すことを見出した。本発明者らは、ＴＬ１Ａ／ＤＲ３相互作用の非存在がまた、ＡＤおよび乾癬の同じモデルにおいて疾患を顕著に制限すること、および角化細胞および線維芽細胞が、ＬＩＧＨＴに対する受容体と一緒にＤＲ３を共発現することを観察した。本発明者らは、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａが、表皮の過形成を駆動し、角化細胞および／または線維芽細胞のコラーゲン、ペリオスチン、およびアルファ平滑筋アクチンなどの分子をリモデリングすることによって、皮膚病理のエフェクターであると判断する。また、これらの構造細胞におけるＴＳＬＰ、ＩＬ－３３、およびケモカインなどの他の因子の産生により、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａは、皮膚の免疫炎症細胞を組織化することによって、疾患を維持する。
研究１：角化細胞におけるＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａの炎症活性を定義すること。本発明者らは、ヒト表皮角化細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏで調査し、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａが、重要な炎症性サイトカインおよびケモカインを含むヒトのＡＤおよび乾癬皮膚病変に見られるこれらの細胞における転写シグネチャーを相乗的に制御し、それらが一緒に、角化細胞の過形成を駆動し、バリア機能を破壊すると決定する。本発明者らは、角化細胞におけるＬＴβＲ、ＨＶＥＭ、およびＤＲ３の条件付き欠失に関して試験して、これらの受容体を介したＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａの直接的活性がＡＤおよび乾癬のマウスモデルにおける病理および免疫活性に必須であることを決定する。結果は、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａが一緒に働いて角化細胞を転写によって調節する方法、およびこれが、ヒトのＡＤまたは乾癬に関連するトランスクリプトームと相関することを実証する。これらは、これらのＴＮＦファミリーのタンパク質と、ＡＤおよび乾癬の病因に関連すると現在最も認識されている３つの角化細胞作用性炎症性サイトカイン、すなわちＩＬ－１３、ＴＮＦ、およびＩＬ－１７との間の活性における重複および相違の程度を示す。これらは、ＬＩＧＨＴおよびとＴＬ１Ａが、角化細胞における共通のシグナル伝達経路を誘導し、これらのタンパク質の機能的活性が他の炎症促進性サイトカインと共有され得る細胞内活性と関係していることも示す。
研究２：真皮線維芽細胞におけるＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａの炎症活性の特定すること。本発明者らは、ＡＤまたは乾癬に関連するヒトの真皮線維芽細胞を使用して、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａが協同して筋線維芽細胞の分化を促進し、コラーゲン、ペリオスチン、およびアルファ平滑筋アクチンの産生を上方調節し、炎症性サイトカインおよびケモカインの発現を促進することを決定する。ｉｎ ｖｉｖｏで、本発明者らは、ＡＤおよび乾癬のマウスモデルにおいて、条件付き欠失を有する線維芽細胞における、ＨＶＥＭ、ＬＴβＲ、およびＤＲ３によるシグナル伝達の重要性を決定する。結果は、真皮線維芽細胞におけるＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａの複合炎症効果、ならびにこれらの細胞におけるＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａの転写調節の、ヒトのＡＤまたは乾癬皮膚病変に存在するトランスクリプトームへの関連を実証する。これらは、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａが他の重要な線維芽細胞に作用する炎症性サイトカイン（ＴＮＦ、ＩＬ－１７、ＩＬ－１３）とどのように異なるかも示し、ＡＤまたは乾癬の細胞活性を制御する共通のシグナル伝達経路の重要性に関する研究１からの結論を補強する。
研究３：ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａの治療標的化により、皮膚炎症性疾患の進行がブロックまたは逆転され得るかどうかを決定すること。本発明者らは、ＡＤおよび乾癬のモデルにおいて、ＴＬ１Ａと一緒にＬＩＧＨＴの治療的遮断および進行中の皮膚炎症症状の抑制を調査し、皮膚組織のリモデリングが逆転され得ることを決定する。本発明者らの前臨床所見は、ＡＤまたは乾癬の臨床試験における、これらのタンパク質の単独または組合せ標的化の概念を支持する。
戦略
角化細胞および真皮線維芽細胞は、皮膚炎症性障害にとって中心的重要性を有するものであり、免疫細胞由来のサイトカインに過剰に応答し、コラーゲンなどの線維化メディエーターを増殖および／または産生し、次いで、皮膚における自然免疫系および適応免疫系の細胞を誘引および維持する炎症促進性サイトカインおよびケモカインをさらに発現する、と考えられる（９～１１）。これらの明らかな共通性にもかかわらず、各障害は、別個の免疫プログラムによって発症することが示唆されており、例えば、アトピー性皮膚炎（１２）ではＴｈ２／Ｔｃ２免疫が、乾癬（１２～１９）ではＴＮＦ／Ｔｈ１およびＴｈ１７／Ｔｈ２２免疫が優勢である。ＡＤおよび乾癬において、それそれ、現在ＦＤＡが承認している、ＩＬ－４Ｒα、ならびにＴＮＦおよびＩＬ－１７／ＩＬ－２３を標的とする治療は、この二分法を支持する。しかし、研究では、ＡＤの臨床サブタイプも、Ｔｈ２応答を伴う強力なＴｈ１７／Ｔｈ２２表現型を示し得ることが示唆されている（２０、２１）。患者の生検からの新たなＲＮＡ－ｓｅｑデータ（２２）、および以下に記載される２つのＴＮＦスーパーファミリータンパク質、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａに関する結果は、皮膚障害間の区別が以前に考えられていたほど重大ではない可能性をさらに示唆し、これらの疾患間で共有される、一緒に働くいくつかの免疫学的駆動分子が存在することを示す。
ＴＮＦファミリーのタンパク質は、いくつかの免疫媒介性障害の重要なモジュレーターである（５、６、２３、２４）。ＴＮＦＳＦ１４およびＣＤ２５８の別名であるＬＩＧＨＴは、２つの受容体（図１）、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭ；ＴＮＦＲＳＦ１４；ＣＤ２７０）およびリンホトキシンβ受容体（ＬＴβＲ；ＴＮＦＲＳＦ３）を介して作用する可溶性かつ膜発現型の炎症促進性分子（２５～２８）である（２９、３０）。ＨＶＥＭは、ほとんどのリンパ系およびいくつかの非リンパ系細胞に見られ、ＬＴβＲは、以下に記載されるように、ＡＰＣおよび非リンパ系細胞に存在する（５、２４、３０～３２）。ＬＩＧＨＴは、Ｔ細胞の産物であり（２９、３０、３２）、Ｔｈ表現型に関係なくすべてのＣＤ４ Ｔ細胞によって、およびＣＤ８ Ｔ細胞によって作られる。さらに、ＬＩＧＨＴは、マクロファージ、好中球、および好酸球によって作られ得る（未公開のデータ）。本発明者らは、遺伝子欠損動物、およびブロッキング研究により、ＬＩＧＨＴが重症喘息および全身性硬化症のモデルにおける肺組織リモデリングのオーケストレーターであること、ならびに重要なことに、ナイーブマウスの肺に単独で注射した組換えＬＩＧＨＴ（ｒＬＩＧＨＴ）が、この線維化活性を再生し得ることを報告した（１、２）。肺のリモデリングは、皮膚の炎症性疾患と共通する特色を有する。これは、上皮細胞の関与（過形成）；ＴＳＬＰなどの上皮由来のサイトカイン、あるいはＴ細胞またはＩＬ－１３もしくはＩＬ－１７などの他の供給源に由来し得るサイトカインの活性；および上皮細胞または線維芽細胞に由来するコラーゲンまたはペリオスチンなどのタンパク質の沈着を含む。次いで、本発明者らは、ＬＩＧＨＴが皮膚炎症に関連することを決定した。裏付けとして、強皮症モデルにおいて、ＬＩＧＨＴは皮膚において誘導され、本発明者らは、ＬＩＧＨＴ欠損マウスが真皮および表皮の肥厚の強力な低下を示したことを報告した（７）。このデータを拡張するために、本発明者らは、ＡＤおよび乾癬のモデルを設定した。ＡＤモデルは、剃毛した背中のチリダニ（ＨＤＭ）アレルゲンへの１４日間にわたる皮膚上曝露によって誘導される（３３～３５）。これにより、Ｔｈ２応答が駆動され、落屑、表皮および真皮層の肥厚、ならびに真皮層へのコラーゲン沈着が生じる。乾癬モデルは、ＴＬＲ７／８アゴニストであるイミキモドを含有するクリームを使用し、剃毛した背中に７～９日間与える（３６～３９）。これは、主にＴｈ１７炎症応答を駆動し、表皮の肥厚ももたらすが、このモデルにおける真皮のコラーゲン沈着はわずかである。
本発明者らは、ＬＩＧＨＴ欠損マウスがアトピー性皮膚炎（ＡＤ）様皮膚病変の発症から保護されたことを示した（８）。これは、真皮および表皮の肥厚の低減、浸潤細胞の減少、ならびにＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１３、ＴＧＦ－β、コラーゲン、ＴＳＬＰ、およびペリオスチンの弱い発現を含んだ（図５Ａおよび（８））。さらに、類似する結果が、上皮の肥厚の低減（図５Ｂ）、浸潤細胞の減少、およびサイトカインＩＬ－１７のｍＲＮＡによる発現の低下を有する乾癬モデルにおいて観察された。
いくつかのＴＮＦ様タンパク質（５、３１）の活性が重複する潜在性を考慮して、本発明者らは、スーパーファミリーの別の分子についての研究を開始し、ＴＬ１Ａ（ＴＮＦ様リガンド１Ａ；ＴＮＦＳＦ１５）がＬＩＧＨＴと類似し、重複し、およびおそらく相乗的な活性を発揮することを示唆するデータを得た。ＴＬ１Ａは、誘導性分子であり、可溶性でもあり、マクロファージ、樹状細胞、好酸球、および好中球によって作製られ得る（図１、（５、６、２４））。ＴＬ１Ａは、刺激受容体ＤＲ３（ＴＮＦＲＳＦ２５）を介して作用する。ＤＲ３は、すべてのＴ細胞上に発現し、活性化後に上方調節され、ＩＬＣ上で誘導性であり（４０）、以下に記載されるように、いくつかの非リンパ系細胞上で構成的または誘導性である。本発明者らは、ＴＬ１ＡがＳＳｃおよび重症喘息に特徴的な肺組織のリモデリングおよび線維化に必要とされるかどうかを試験し、ＤＲ３ノックアウトマウスにおいて、およびＴＬ１Ａを治療的にブロックした場合に、これらの疾患の特色が低減することを見出した（３）。本発明者らは、ＴＬ１ＡおよびＤＲ３が皮膚炎症性疾患にも必要とされ得るかどうかをさらに調査し、ＡＤおよび乾癬のモデルにおいて、ＤＲ３欠損マウスの真皮および／または表皮の活性が低下していることを見出した。
現在の開示は、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａが作用する皮膚の細胞型、およびそれらがどのように皮膚の炎症応答を制御するかを理解するために、機構的および前臨床的研究を調べる。ＬＩＧＨＴとＴＬ１Ａは両方、角化細胞および真皮線維芽細胞における過剰な炎症活性を駆動するために一緒に働くことによって、皮膚の病理を直接的に調節する。本発明者らは、ＬＩＧＨＴの両受容体がヒトの肺上皮細胞および肺線維芽細胞上に発現していることを示し（図２Ａ）、ＬＩＧＨＴがこれらの細胞における炎症性メディエーターを促進することを示した（２、４１、４２）。これらの細胞型が皮膚におけるＬＩＧＨＴの標的である可能性があることに即して、本発明者らは、ヒト（およびマウス、図示せず）の角化細胞および真皮線維芽細胞上に発現するＨＶＥＭおよびＬＴβＲを見出した（（図２Ａ）、（７、８））。ＤＲ３は、ヒトの腎臓管状上皮細胞（４３）、マウスの腸管筋線維芽細胞（４４）、およびヒトの線維芽細胞様滑膜細胞（４５）上で可視化された。ＤＲ３は、ヒトの肺上皮細胞および線維芽細胞上で発現することも示され、それがこれらの細胞における炎症促進性およびリモデリングに関連する活性を誘導し得ることが見出された（図２Ｂ；３）。本発明者らは、皮膚における同様の細胞型がＴＬ１Ａの標的であることを示す。ヒトの角化細胞および真皮線維芽細胞上のＤＲ３の低レベルの発現が観察され（図２Ｂ）、組換えＴＬ１Ａ（ｒＴＬ１Ａ）は角化細胞におけるＮＦ－κＢ活性化を増強し（図２Ｃ）、ＴＬ１ＡおよびＬＩＧＨＴが両細胞型上で一緒に機能するという裏付けをもたらした。
ヒト試料の研究により、ＡＤおよび乾癬を有する患者におけるＬＩＧＨＴおよび／またはＴＬ１Ａ分子ならびにそれらの受容体の上方調節が示された。可溶性ＬＩＧＨＴは、ＡＤ患者、特に重症疾患を有する患者の血清中で上昇していることが判明し（４６、４７）、ＬＩＧＨＴと相互作用した後に細胞表面から切断され得る可溶性ＨＶＥＭは、同様にＡＤ血清中で増加した（４７、４８）。血清中の可溶性ＴＬ１Ａは乾癬およびＡＤにおいても増加した（４９、５０）。ＴＬ１ＡとＬＩＧＨＴの両方の可溶性アンタゴニストであるデコイ受容体３の多型も、ＡＤに対する罹患率と関連する（５１、５２）。これらのＳＮＰは、このデコイタンパク質の機能不全をもたらす可能性があることから、これらの知見は、これらのサイトカインのレベルが上昇しているかどうかにかかわらず、ＡＤではＴＬ１ＡおよびＬＩＧＨＴの活性が増強されることを示唆する。本発明者らは、ＡＤ皮膚生検における遺伝子発現を決定するために、公開されたＲＮＡ－ｓｅｑデータ（２２、５３）も分析した。これは、病変皮膚におけるＬＩＧＨＴ、ＴＬ１Ａ、ＨＶＥＭ、ＬＴβＲ、およびＤＲ３の発現を示した（図１１Ａ）。さらに、病変皮膚と非病変皮膚の両方の転写物は、これらの研究の焦点である細胞、すなわち角化細胞および線維芽細胞における３つの関連する受容体について見出された（図１１Ｂ）。
角化細胞におけるＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａの炎症活性
理論的根拠：ＨＶＥＭ、ＬＴβＲ、およびＤＲ３は、直接的なシグナル伝達を介して角化細胞過形成（増殖）を促進することによって、および増殖を増加させるために自己分泌様式で作用する角化細胞因子を促進することによって間接的に、ＡＤおよび乾癬に関連する表皮の肥厚を協同して駆動する。本発明者らは、これらの受容体が、免疫細胞を皮膚内に浸潤させたままにする、および／またはそれらの機能的活性を駆動する角化細胞からの炎症性因子の産生を増加させることによって、進行中の皮膚炎症を維持することも見出した。角化細胞は、ＴＳＬＰ、ＩＬ－３３、ＩＬ－２３、およびＩＬ－１９のようなサイトカイン、ならびにマクロファージ、好中球、および好酸球などの細胞を誘引するケモカインの主要な供給源であり得る（６８、６９）。本発明者らは、ＬＩＧＨＴとＴＬ１Ａが一緒に、これらの特色を促進するかどうかを、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒト角化細胞の研究により調査し、ＡＤおよび乾癬のモデルの角化細胞に特異的な条件付きノックアウトマウスを用いた、ＨＶＥＭ、ＬＴβＲおよびＤＲ３のｉｎ ｖｉｖｏでの標的化研究を使用する。
実験設計：１．１． ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａは協同してヒトの角化細胞における過形成および炎症の特色を促進する：最初に、本発明者らは、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａからのシグナル伝達が、ｉｎ ｖｉｔｒｏで角化細胞を直接的に調節する方法を試験する。研究は、少なくとも４人のドナーからの正常なヒト表皮角化細胞（Ｌｏｎｚａから入手）に、滴定用量のｒＬＩＧＨＴまたはｒＴＬ１Ａ（０．１～１００ｎｇ／ｍｌ）対ＰＢＳを添加し、以前に記載したように、動態分析を用いて実施する（７、８）。ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａは、ＩＬ－１３またはＩＬ－１７と同様に、２０～１００ｎｇ／ｍｌの範囲において最大活性を有する。本発明者らは、ｒＬＩＧＨＴが、ＨＶＥＭとＬＴβＲの両方を介してヒト角化細胞の増殖／過形成を誘導し得ることを示した。本発明者らは、ＴＬ１Ａが、細胞***に関与することが多い経路である、角化細胞におけるＮＦ－κＢ活性化を誘導し得ることを見出した（図２Ｃ）。本発明者らは、ｒＴＬ１Ａが単独で、ＬＩＧＨＴと同様の活性を示すことを決定し、ＢｒｄＵ、チミジンの取り込み、および細胞周期フロー分析を用いてこれを試験する。本発明者らは、ＤＲ３のｓｉＲＮＡノックダウンの特異性を制御し、次いで相乗的または相加的な活性を決定し、ｒＬＩＧＨＴをｒＴＬ１Ａと一緒に交差滴定し、細胞***および成長の程度を測定する。本発明者らは、協同作用が受容体のレベルであるかどうかも試験する（例えば、ＴＬ１ＡはＬＩＧＨＴ受容体の発現を増強する）。
次いで、本発明者らは、ｒＬＩＧＨＴまたはｒＴＬ１Ａが単独で、ＡＤおよび／または乾癬のいずれかに関連する炎症活性を誘導するかどうか、ならびにそれらが協同し、相乗効果を発揮する程度を試験する。実験は、ＲＮＡ－ｓｅｑを用いて公平な様式で行われる。これにより、ＬＩＧＨＴとＴＬ１Ａの間の直接比較が提供され、角化細胞における共通の転写標的だけでなく、おそらく別個の転写標的も示す。ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａは、ＡＤまたは乾癬の皮膚病変で上昇すると既に記載されている公知の遺伝子標的を促進する。これについて、生じたデータを、ＡＤおよび乾癬の患者から採取した皮膚生検から集めたＲＮＡ－ｓｅｑおよびマイクロアレイのデータと比較する（２２）。このデータセットは、ＡＤおよび乾癬の患者、ならびに健康な対照の１４７個の試料に由来し、新たに得られた試料および１５件の先行刊行物からの結果を使用する。２つの疾患の間の強力な共通性を示して、著者らは、ＡＤと乾癬の病変皮膚の間で共有される１ ｌｏｇ２を超える倍率変化（上および下）を伴う２，８００個の差次的に発現された遺伝子（ＤＥＧ）（それぞれ、４１％と８１％の乾癬およびＡＤのＤＥＧに相当する）を見出した。本発明者らは、この刊行物に由来する健常な皮膚および非病変患者の皮膚と比較して、病変皮膚において１ ｌｏｇ２倍を超えて上方調節された１１９７個の乾癬ＤＥＧおよび１２０３個のＡＤ ＤＥＧのリストを作成し、さらに、２つの先行する乾癬研究（６１、７０）に由来するいくつかの遺伝子も含めた。乾癬において、これらは、炎症性／抗微生物性タンパク質（Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ１２、ＤＥＦＢ４Ａ）；セリンプロテアーゼインヒビター（ＳＥＲＰＩＮＡ１、ＳＥＲＰＩＮＢ４、ＳＥＲＰＩＮＢ３、ＳＥＲＰＩＮＢ１３）；サイトカイン（ＩＬ３６Ｇ、ＩＬ３６Ａ、ＩＬ２２、ＩＬ１９、ＩＬ１７Ａ、ＴＮＦ、ＩＬ２３Ａ／ｐ１９、ＩＬ２３ｐ４０、ＩＬ６、ＩＬ１ｂ）；ケモカイン（ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１６、ＣＣＬ２０）；マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ９、ＭＭＰ１、ＭＭＰ１９、ＭＭＰ２８、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１２）、および可能な自己抗原（ＬＬ３７、ＡＤＡＭＴＳＬ５、ＰＬＡ２Ｇ４Ｄ）を含む。ＡＤでは、これらは、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８、ＳＥＲＰＩＮＢ３、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ２３Ａ、ＴＳＬＰ、ＩＬ３２、ＣＣＬ２、ＣＣＬ５、ＣＸＣＬ２、ＭＭＰ９、およびコラーゲンアイソフォームＣＯＬ４Ａ１、６Ａ１、２１Ａ１などの乾癬と共通の遺伝子も含むが、ＩＬ４、ＩＬ１３、ＩＬ３３、ＣＳＦ１、ＶＥＧＦＡ、およびＴＧＦＢ２などのＡＤ特異的遺伝子も含む。このデータセットは、角化細胞においてだけではなく、真皮線維芽細胞を含む皮膚生検中に存在する他の細胞型においても、上方調節された遺伝子転写物を反映し得る。本発明者らは、選択した数のこれらの遺伝子が、角化細胞においてＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａによって上方調節されることを見出す。
本発明者らは、角化細胞を刺激し、ｒＬＩＧＨＴとｒＴＬ１Ａによって誘導される転写プロファイルを比較する。上方調節された遺伝子と同様に、本発明者らは、健常または非病変皮膚と比較した乾癬対ＡＤの皮膚における下方調節された遺伝子についての公開されたデータを分析し（２２）、これらの遺伝子セットについてＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａに刺激された角化細胞を評価する。それぞれ個々のサイトカインのトランスクリプトームがプロファイリングされると、本発明者らは、協同性に注目する。本発明者らは、最初に、ｒＬＩＧＨＴをｒＴＬ１Ａと一緒に交差滴定し、選択遺伝子をＰＣＲによって測定し、次いで、最適な効果を一緒に与える固定濃度を用いてＲＮＡ－ｓｅｑでより包括的な分析を実施する。
本発明者らは、特にＡＤまたは乾癬に関連するサイトカインおよびケモカインに関して、さらなるｑＰＣＲおよびタンパク質分析により、相乗的に上方調節または下方調節される転写標的を検証する。標的化研究において、本発明者らは、ｒＬＩＧＨＴが、ＡＤおよび乾癬の生検において上方調節された角化細胞からの分子（ＴＳＬＰおよびペリオスチン）を誘導することができることを見出した。さらに、ｉｎ ｖｉｖｏでｓ．ｃ．注射されたｒＬＩＧＨＴは、大部分が上皮由来であり、ＡＤ皮膚病変で上方調節されたサイトカインＩＬ－３３およびＩＬ－２５を誘導した（５６、７１～７５）。
本発明者らは、ｒＬＩＧＨＴは、マウスにｓ．ｃ．注射されると、ＡＤおよび乾癬に関連するＣＣＬ５などのいくつかのケモカインを誘導することを示した。本発明者らは、ＬＩＧＨＴとＴＬ１Ａの両方が、単球／マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、および好中球に関連するケモカイン、例えばＣＣＬ２、３、５、７、１１、１３、およびＣＸＣＬ２、３、５、８、１２、１５、ならびにＴｈ２またはＴｈ１７応答に関与するＣＣＬ１７およびＣＣＬ２０を含む、角化細胞における特定のケモカインの群を促進するかどうかを試験し、それらの活性が重複しているかどうかを決定する（７６、７７）。本発明者らは、両方の分子が、ＡＤおよび／または乾癬のいずれかに対して高い関連性のある全ての、ＩＬ－３６－もしくはＩＬ－１０－ファミリーのサイトカイン（ＩＬ－３６α／ＩＬ－３６γ；ＩＬ－１９／ＩＬ－２０／ＩＬ－２２／ＩＬ－２４）の産生またはこれらの分子の受容体の発現を駆動することができるかどうかをさらに評価する。ＩＬ－２２は主にＴ細胞によって産生され（７８、７９）、ＡＤを有する患者において上方調節され（１５、１６、８０）、マウスの皮膚で過剰発現するとＡＤ様の症状を誘導し得る（８１）。また、角化細胞の増殖を駆動し、ＩＬ－２０およびＣＣＬ１７のような他のサイトカインまたはケモカインを上方調節することができる（８２～８４）。ＩＬ－１９およびＩＬ－２４は主に乾癬と関連しているが、ＩＬ－４によって角化細胞で、またはＩＬ－４トランスジェニックマウスの皮膚で上方調節され（８６）、これらはＡＤにおいても同様に病原性である可能性が示唆されている。ＩＬ－１９およびＩＬ－２４は、表皮の過形成に寄与し得（８７、８８）、次いで、これらの分子によって誘導されると、自己分泌様式で、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａの作用を永続化させる可能性がある。ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａの間接的／フィードバック効果を評価するために、本発明者らは、ＴＳＬＰ、ＩＬ－１９、またはＩＬ－２４をブロックするなど、培養物中の可溶性因子も阻害する。最後に、本発明者らは、フィラグリン、ロリクリン、およびインボルクリンなどの、発現低下がＡＤまたは乾癬に関連するバリア機能タンパク質を研究する。本発明者らは、いずれかのサイトカインが単独で、または一緒に、これらの分子を下方調節するかどうかを試験する。本発明者らは、同様に、ＡＤまたは乾癬において調節解除されたタイトジャンクションタンパク質（クローディン－１および－４、オクルディン、Ｅ－カドヘリン）について、空気液体界面３Ｄ培養におけるＩＦを使用してアッセイする（８９、９０）。全体的に、これらの実験の結果は、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａがどのように角化細胞を転写によって調節するか、およびこのことがヒトのＡＤまたは乾癬に関連するトランスクリプトームとどのように相関しているかを実証する。さらに、これらの結果は、これらのＴＮＦファミリーのタンパク質間の重複の程度、ならびにＡＤおよび乾癬の病因に関連すると現在最も認識されている３つの角化細胞作用性炎症性サイトカイン（ＴＮＦ、ＩＬ－１７、ＩＬ－１３）との重複または相違を示す。
角化細胞におけるＨＶＥＭ、ＬＴβＲ、およびＤＲ３の発現は、ｉｎ ｖｉｖｏで皮膚炎症を駆動するのに必須である：ここで、本発明者らは、マウスにおける標的化研究により、ｉｎ ｖｉｖｏでの角化細胞活性に対するＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａの重要性を示す。ＡＤのＨＤＭモデルおよび乾癬のイミキモドモデルが使用される。皮膚炎症は、臨床的スコアリング、トリクロームまたはコラーゲンＩもしくはＩＶ、αＳＭＡ、ｋｉ６７、ケラチン１、５、１４、および１７に対する抗体による組織学的染色、ならびに真皮および表皮の肥厚の定量によってモニターされる。本発明者らは、切片（トルイジンブルー、マスト細胞；コンゴーレッド、好酸球；ビメンチンおよびＣＤ９０（αＳＭＡあり／なし）、筋線維芽細胞／線維芽細胞；Ｌｙ６Ｇおよびミエロペルオキシダーゼ、好中球）、およびフローサイトメトリーによる生検において皮膚浸潤をモニターする（７、９１）。これにより、Ｔｈ２／Ｔｃ２、またはＴｈ１７／Ｔｈ２２ αβ Ｔ細胞、γδ Ｔ細胞、好中球、好酸球、Ｌｙ６Ｃ ｈｉ／ｌｏ単球、Ｍ１／Ｍ２マクロファージ、ＤＣサブセット、ＩＬＣ、およびマスト細胞の蓄積または持続に関する選択的効果が存在するかどうかを決定する。ｑＰＣＲ分析は、以下に記載した選択炎症性サイトカインおよびケモカインについて実施される。ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａの発現は、いずれも皮膚組織のバルクｍＲＮＡ分析、組織切片のＩＦ、および個々の細胞集団のフローによってモニターされる。これにより、リガンドの共発現、差次的発現、および上方調節における動態差が存在するかどうかが決定される。本発明者らは、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａの発現を、ＡＤまたは乾癬のシグネチャーサイトカイン、すなわちＴＳＬＰ、ＩＬ－５、ＩＬ－９、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７、ＩＬ－２２、およびＩＬ－２３の発現とも相関させる。
本発明者らは、角化細胞におけるＨＶＥＭの欠失が、実験的ＡＤの発症からマウスを保護することを見出した（８）。角化細胞における１つの特異的なノックアウトは、印象的な表現型を与え、疾患を消失させるため、これは他の分子が角化細胞の活性に寄与しないことを意味するものではない。本発明者らは、炎症プロセスを駆動するためにサイトカイン受容体間の協同作用があり、さらに、受容体はまた、時間的に次々と作用することを決定する。いずれにせよ、それぞれ個々の受容体の欠失により、表現型模写が生じ、疾患が強力に低減するという結果を得ることができる。
次に、本発明者らは、ＡＤ研究において使用される現在のＫ１４－ｃｒｅフロックス化マウス（K14-cre floxed mice）を用いて、角化細胞におけるＨＶＥＭの発現が実験的乾癬にも必要であるかどうか、およびＬＴβＲまたはＤＲ３がまた、ＡＤおよび乾癬モデルにおける角化細胞においても活性かつ必須であるかどうかを、これらの受容体の各々の条件付きノックアウトを創出することによって決定する。ＬＴβＲまたはＤＲ３の角化細胞に特異的な欠失により、表皮の過形成が低減する。本発明者らは、Ｔ細胞などの遊走および維持に影響を与える角化細胞のケモカインおよびサイトカイン産物が損なわれている可能性があるため、免疫浸潤が低下していることも見出した。上記のように、ＨＶＥＭの角化細胞欠失は、ＬＩＧＨＴの全動物欠損がそうであったように、ＡＤモデルにおいてＩＬ－４、ＩＬ－５、およびＩＬ－１３の発現を強力に低下させた（８）。ＬＩＧＨＴでは、これらは、角化細胞を刺激して、皮膚におけるエフェクターＴ細胞の維持に影響を与えるケモカインを産生させることにより、免疫細胞の活性を遅らせることに寄与する。
本発明者らは、上記の結果を拡張し、ＨＶＥＭ、ＬＴβＲ、またはＤＲ３の活性が角化細胞に存在しない場合、選択分子にｉｎ ｖｉｖｏでの欠損がある皮膚生検ｍＲＮＡ研究、およびＩＦ組織染色を用いて試験する。本発明者らはまた、上記から選択された遺伝子（例えば、ＴＳＬＰ、ＩＬ－３３、ペリオスチン、ＩＬ－３６γ、ＣＣＬ５、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２６、ＩＬ－１９、ＩＬ－２４、ロリクリン、インボルクリン、およびフィラグリン）の角化細胞特異的ノックアウトからの皮膚生検における発現を、２つのモデルにおけるＬＩＧＨＴ対ＤＲ３全動物ノックアウトにおける発現と比較する。これにより、本発明者らは、角化細胞以外の細胞が、皮膚におけるＬＩＧＨＴ－またはＴＬ１Ａ依存性の活性に寄与しているかどうかを理解することができる。本発明者らは、ＷＴおよびＫ１４－ｃｒｅＲｅｃｅｐｔｏｒフロックス化マウスに、別々に、または一緒に、ＰＢＳに対して滴定した量の組換えサイトカイン（０．１～１０μｇ）をｓ．ｃ．注射し、ｍＲＮＡおよびタンパク質の誘導を評価することにより、重要な下流の分子、および協同性または相乗効果をさらに検証する。ペリオスチンは、角化細胞におけるＬＩＧＨＴ－ＨＶＥＭ相互作用のｉｎ ｖｉｖｏ標的として検証されている。本発明者らは、さらに、ＤＲ３－／－マウス対Ｋ１４－ｃｒｅＤＲ３－フロックスマウスにｒＬＩＧＨＴを、ＬＩＧＨＴ－／－対ＬＴβＲ－およびＨＶＥＭ－フロックスマウスにｒＴＬ１Ａを注射して、一方が他方の分子によって駆動される皮膚炎症活性に関して、下流か同時に必要とされるかを直接試験する。
炎症性因子を促進する角化細胞においてＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａによって誘導される主要なシグナル伝達経路は何か？本発明者らは、ヒトの角化細胞におけるそれらのシグナル伝達経路を評価することによって、ＬＩＧＨＴとＴＬ１Ａの間の類似性の理解を構築する。これらの受容体は、様々な細胞型において、カノニカルおよび非カノニカルなＮＦ－κＢ、ＪＮＫ／ＡＰ１、ＥＲＫおよびｐ３８ ＭＡＰＫ経路を活性化することが記載されている。初期の研究（９６、９７）は、ＬＴβＲが主にＮＩＫ／ＩＫＫα依存性の非カノニカルなＮＦ－κＢ、およびＨＶＥＭ ＩＫＫβ依存性のカノニカルなＮＦ－κＢを活性化し、ＤＲ３がカノニカルなＮＦ－κＢに大きく関連することを示唆したが（９８）、これは単純すぎる可能性がある（９９～１０１）。さらに、ＨＶＥＭ、ＬＴβＲ、およびＤＲ３については、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔを介する新たな活性が報告されている（１０２～１０５）。本発明者らは、これらの経路（ＮＦ－κＢ、ＪＮＫ、ＥＲＫ、Ａｋｔ、およびｐ３８）のうちの１つまたはいくつかによるシグナル伝達が、角化細胞におけるサイトカインおよびケモカインの産生を調節することを決定する（１０６、１０７）。１つまたは２つの分子は、各タンパク質によって誘導され得る任意の分子と同様に、ＬＩＧＨＴとＴＬ１Ａの両方の下流（例えば、ＴＳＬＰ、ペリオスチン、ＣＣＬ５）に集中させることができる。本発明者らは、カノニカルなＮＦ－κＢ（ＩＫＫαまたはＩＫＫβのリン酸化をブロックする：Ｂａｙ １１－７０８２、Ｂａｙ １１－７０８５、ＰＦ１８４）および非カノニカルなＮＦ－κＢ（ＮＩＫ：ＮＩＫ－ＳＭＩ１をブロックする）、ならびにＪＮＫ（ＳＰ６００１２５）、ｐ３８ ＭＡＰＫ（ＳＢ２０３５８０）、ＥＲＫ１／２（ＦＲ１８０２０４、Ｕ０１２６）およびＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ（ＬＹ２９４００２、Ａｋｔｉ１／２）の阻害剤による阻害研究を実施する。本発明者らは、サイトカイン／ケモカイン産生の阻害剤による抑制を、これらのシグナル伝達経路を促進する際のＬＩＧＨＴまたはＴＬ１Ａの直接的活性と相関させる（リン酸化形態を評価することによって、またはキナーゼアッセイ、例えば、ｐＡｋｔ、ｐＩＫＫ、ｐＪＮＫ、非カノニカルなＮＦ－κＢに対するｐ１００からｐ５２への変換、カノニカルなＮＦ－κＢに対するｐ６５およびｐ５０の核蓄積により）。本発明者らは、より応用的研究を用いて、例えば、ＩκＢαのリン酸化欠損変異体（ＩκＢαＳＲ）のレトロウイルスもしくはレンチウイルスのトランスフェクション；またはＮＩＫ（ＮＦ－κＢを誘導するキナーゼ）に対するｓｉＲＮＡを用いて、データを確認する。さらなる研究は、ＬＩＧＨＴがＴＬ１Ａと相乗効果を発揮する方法を精査することに焦点を当てている。本発明者らは、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａの任意の共通の標的および相乗効果が、ＴＳＬＰなどの分子についてカノニカルなＮＦ－κＢ、およびケモカインについて非カノニカルなＮＦ－κＢであり得るコア経路を介した定量的シグナル伝達により制御されているかどうかを決定する（両方とも基礎的シグナル伝達研究により裏付けられている）。本発明者らは、発見された任意の分子の差次的誘導が、ＬＴβＲ、ＨＶＥＭ、またはＤＲ３に固有の特異的ＭＡＰキナーゼ経路の制御下にあるかどうかも決定する。
真皮線維芽細胞におけるＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａの炎症活性を特定すること：
理論的根拠：線維芽細胞は、広範囲に増殖し、筋線維芽細胞分化を受け、アルファ平滑筋アクチン（αＳＭＡ）などのタンパク質の上方調節を伴う、皮膚の構造的硬直をもたらし得る。これらは、コラーゲンのようなＥＣＭタンパク質、およびペリオスチンのような他のタンパク質も産生し得、真皮組織調節不全の一因となる。線維芽細胞はさらに、ケモカインを作り、ＩＬ－６、ＴＮＦ、ＩＬ－３３、ＩＬ－２４、ＩＬ－１９（および一部の場合には、ＩＬ－２３（１２９、１３０））などの免疫細胞の活性をさらにモジュレートし、かつ／または表皮応答を維持もしくは増強するために角化細胞に作用し得る炎症性サイトカインの供給源となり得る（６８、６９、１３１～１３６）。発見した線維芽細胞上の受容体発現を考慮して、本発明者らは、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａが線維芽細胞の蓄積を駆動し、皮膚における継続的な免疫細胞の浸潤を煽り、角化細胞の調節不全を維持するのを助ける炎症活性を促進し、角化細胞がこれらのサイトカインから受ける直接的なシグナルを強化することを見出す。本発明者らは、ヒトの真皮線維芽細胞を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏで、およびＨＶＥＭ、ＬＴβＲ、およびＤＲ３の線維芽細胞条件付きノックアウトを用いてｉｎ ｖｉｖｏで、これを試験する。本発明者らは、線維芽細胞において角化細胞におけるのと同じシグナル伝達カスケードが活性であるかどうか、ならびにＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａがこれら２つの相違する細胞型（divergent cell types）において類似するかまたは別個の機能を制御するかどうかをさらに決定する。
ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａは、真皮線維芽細胞における増殖および炎症活性を駆動することにおいて相乗的である：本発明者らは、少なくとも４名のドナー由来の細胞を使用して、正常なヒトの真皮線維芽細胞においてＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａによって誘発される炎症事象を、動態分析により決定する。本発明者らは、ＬＩＧＨＴとＴＬ１Ａの両方が線維芽細胞の増殖を誘導し、筋線維芽細胞の分化を誘導する特異な能力（differential ability）を有し得ることを見出す。予備的研究において、本発明者らは、ｒＬＩＧＨＴが、真皮線維芽細胞において、後者を示すＴＳＬＰ、ペリオスチン、およびαＳＭＡを上方調節したことを見出し、これは、追加の複製実験により確認される。本発明者らは、線維芽細胞上に受容体を有するＡＤまたは乾癬に関連する様々な炎症性因子（例えば、ＬＩＧＨＴ、ＩＬ－１３、ＴＧＦ－β、ＦＧＦ、ＴＮＦ、ＩＬ－１７）も試験して、それらがＤＲ３を促進し得るかどうかを決定する。本発明者らは、肺線維芽細胞におけるＴＬ１Ａの活性を見出し（３）、ＤＲ３が十分に発現していれば、真皮線維芽細胞においても同様の効果を発見できることを示唆する。ｒＴＬ１Ａは肺線維芽細胞における増殖を誘導したがαＳＭＡは誘導せず、これは、両活性について、筋線維芽細胞の分化を促進することができる主要因のＴＧＦ－αと相乗効果を発揮した。さらに、ｒＴＬ１Ａは単独でペリオスチンおよびコラーゲンを誘導した（３）。
本発明者らは、最初に、真皮線維芽細胞上で組換えタンパク質対ＰＢＳを滴定し（０．１～１００ｎｇ／ｍｌ）、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａが増殖（ＢｒｄＵ、チミジンの取り込み、および細胞周期分析）および／または筋線維芽細胞分化（コラーゲンアイソフォーム、テネイシン、ペリオスチンおよびαＳＭＡの上方調節）を促進するかどうかを決定する。次に、本発明者らは、ＲＮＡ－ｓｅｑを実施し、ＬＩＧＨＴ対ＴＬ１Ａが標的とする遺伝子の重複および相違の程度を決定する。本発明者らは、乾癬またはＡＤの生検で上方調節および下方調節されたＤＥＧのリストを使用して、これらの転写物のどれだけ多くがＬＩＧＨＴまたはＴＬ１Ａによって真皮線維芽細胞で誘導または抑制されるかを決定し、これを線維芽細胞にも受容体を有するＴＮＦ、ＩＬ－１３およびＩＬ－１７の作用と比較する。さらに、本発明者らは、ＬＩＧＨＴまたはＴＬ１Ａのいずれかによって促進される線維芽細胞対角化細胞のＤＥＧについて、組み合わせたＲＮＡ－ｓｅｑデータを分析する。本発明者らは、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａは、線維芽細胞におけるそれらの標的において有意な程度重複しており、線維芽細胞と角化細胞における両方の分子によって誘導される共通のコア転写シグネチャーと、各細胞型における固有のシグネチャーが存在することを見出す。本発明者らは、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａが、線維芽細胞自体の皮膚局在化に関連する接着分子およびケモカインを誘導するか、または好酸球、好中球、およびＴ細胞の遊走を助けることができるかどうかをさらに試験する。公開した研究（４１、４２）において、本発明者らは、ｒＬＩＧＨＴが、肺上皮細胞と同様に肺線維芽細胞においていくつかのケモカイン（ＣＣＬ５、ＣＣＬ２０ ＣＸＣＬ５ ＣＸＣＬ１１）を上方調節することを見出し、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａが、角化細胞と比較して真皮線維芽細胞のケモカインの重複プロファイルを誘導し得るという仮説を裏付けた。本発明者らは、刺激された線維芽細胞の単層に傷をつけ、その傷に遊走する能力を測定し、線維芽細胞の遊走の制御を評価する（１３７）。これらの結論は、３Ｄマトリゲルモデル（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、線維芽細胞の運動性を評価することによって増強される。本発明者らは、特定されたケモカインのうちのどれが運動性に関与しているかを、特異的ブロック抗体の適用により決定する。直接効果対間接効果を評価するために、本発明者らは、線維芽細胞におけるペリオスチンおよびαＳＭＡの発現を促進することが記載されているＴＧＦ－αなどのある特定の分子もｉｎ ｖｉｔｒｏでブロックする。αＳＭＡが誘導される場合、追加の機構研究において、本発明者らは、線維芽細胞収縮性への影響を決定するために、コラーゲンゲル収縮アッセイを実施する（１３８、１３９）。最後に、本発明者らは、一緒に作用する場合に、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａの相乗的または相加的活性を評価し、カノニカルおよび非カノニカルなＮＦ－κＢ活性に依存する遺伝子について強い相乗効果が示されることを示す。
ＨＶＥＭ、ＬＴΒＲ、またはＤＲ３の線維芽細胞発現は、ｉｎ ｖｉｖｏでＡＤまたは乾癬に寄与するか？本発明者らは、線維芽細胞がＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａの直接的な細胞標的であるかどうかを、これらの細胞においてＨＶＥＭ、ＬＴβＲ、またはＤＲ３が条件付きで欠失したマウスを使用して、ｉｎ ｖｉｖｏでさらに試験する。本発明者らは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究で真皮線維芽細胞における３つの受容体すべての強力な効果が示された場合、各受容体の欠失を探求する。本発明者らは、最初に、Ｃｏｌ１ａ２のほとんどの線維芽細胞における広い発現を考慮して、Ｃｏｌ１ａ２－ｃｒｅマウス（すでに組織内にある）に交差させることによって、線維芽細胞を標的とし、ＡＤおよび乾癬のモデルで皮膚炎症応答全体を評価する。代替案は、ＦＳＰ１は線維芽細胞以外の細胞内でも発現され得るが、他の研究者が行ったようにＦＳＰ１（Ｓ１００ａ４）－ｃｒｅマウスを使用するか（１４０、１４１）、または筋線維芽細胞の標的化を可能にするα－ＳＭＡ－ｃｒｅマウスを使用することである。線維芽細胞は、ＣＤ４５－Ｅｐｃａｍ－ＣＤ３１－Ｖｉｍｅｎｔｉｎ＋ＣＤ９０＋細胞として識別され得る（３）。この分析は、線維芽細胞におけるＤＲ３（ならびにＨＶＥＭおよびＬＴβＲ）の構成的発現、およびＴＬ１Ａが上皮損傷（ブレオマイシン）またはアレルゲン（ＨＤＭ）の負荷によってのみマクロファージによって発現されるため、ＤＲ３は炎症条件下で活性であるという考えを確認するために以前に使用された。本発明者らは、真皮線維芽細胞上のＤＲ３、ＨＶＥＭ、およびＬＴβＲについてマウスの皮膚で同様の表現型研究を実施し、ＡＤおよび乾癬の両方にとって重要であると考えられているマクロファージを含むＨＤＭまたはイミキモドの負荷後の様々な炎症性浸潤物に関するＴＬ１ＡおよびＬＩＧＨＴの発現も評価する（１４２～１４４）。次いで、本発明者らは、ＷＴ対条件付きＫＯマウスにおける線維芽細胞の定常状態および炎症に誘導される蓄積を、皮膚生検におけるフローサイトメトリーによって、ならびにαＳＭＡ染色を使用して、炎症性線維芽細胞から筋線維芽細胞をさらに識別および列挙する組織切片におけるＩＦ顕微鏡法によってモニターする。
真皮の肥厚はＡＤモデルの主要な特色であり、本明細書に記載の研究は、ＨＶＥＭ、ＬＴβＲ、およびＤＲ３の線維芽細胞発現がこのプロセスに大きく寄与していることを示す。真皮の肥厚は乾癬モデルでは見られないが、免疫細胞の強力な浸潤は両者に共通しており、線維芽細胞によるケモカイン産生の欠如が浸潤物のバランスを変更する。ＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ細胞、γδ Ｔ細胞、ＩＬＣ、単球／マクロファージ、マスト細胞などの組織浸潤は、ケモカイン発現に関連する可能性のある、ある特定の細胞型の動員または維持に選択的な効果が存在することを示す。線維芽細胞におけるＨＶＥＭ、ＬＴβＲ、またはＤＲ３発現の欠如は、ＣＤ４またはＣＤ８ Ｔ細胞の初期の生成または分化に直接影響を及ぼすが、これは、ケモカイン産生の欠損のためにＴ細胞の蓄積または維持に経時的に影響を及ぼし得、上記の研究において試験される。本発明者らは、これらのモデルにおける表皮の過形成が、ＩＬ－１９、ＴＮＦ、ＩＬ－２３などのような線維芽細胞由来のサイトカインのレベルが低いために消失し、それが直接的または間接的に調節解除された角化細胞活性に寄与し得ることも示す。各受容体が線維芽細胞において発現していない場合に低減する主要な炎症性因子についても調査される。これは２．１の研究と並行して行われ、ここでも線維芽細胞活性に関連する分子（例えばＣＣＬ２、５、１７、２０；ＴＳＬＰ、ＩＬ－１９、ＩＬ－２４）に焦点を当てている。本発明者らは、線維芽細胞特異的ノックアウトと角化細胞特異的ノックアウトの間の皮膚生検ｍＲＮＡプロファイルを比較して、疾患状況における個々の炎症性因子に対する角化細胞と線維芽細胞の相対的寄与をさらに理解する。これらの研究により、線維芽細胞のＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａ受容体の発現の、皮膚炎症に対する重要性が実証され、皮膚疾患における線維芽細胞の役割に直接的な洞察を与える。
ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａの治療標的化は、皮膚炎症性疾患の進行をブロックまたは逆転させることができる
理論的根拠：本発明者らは、ＬＩＧＨＴ／ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ／ＬＴβＲ、およびＴＬ１Ａ／ＤＲ３の相互作用の治療標的化が、単独でまたは一緒に、進行中の皮膚炎症性疾患を抑制することを決定する。両方のサイトカインが皮膚内で作用し、角化細胞および線維芽細胞に関する活性により皮膚の病理を直接駆動し、それらは、角化細胞および線維芽細胞によりケモカインまたは炎症性サイトカインを促進することにより皮膚炎症を維持し、角化細胞活性の継続を駆動する、ならびに／または真皮もしくは表皮に浸潤した免疫細胞の継続した持続および活性を可能にするようにフィードフォワードする。ここでの研究は、これらの考えを裏付ける。本発明者らは、延長された長期に及ぶＡＤおよび乾癬での治療プロトコールにおいて、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａをブロックする。ＬＩＧＨＴ（ＫＨＫ／ＳＡＲ２５２０６７；Ｋｙｏｗａ Ｋｉｒｉｎ Ｃｏ（１５８））およびＴＬ１Ａ（ＰＦ－０６４８０６０５；Ｐｆｉｚｅｒ（１５９））に対する完全ヒト中和抗体は、既に生成されており、潰瘍性大腸炎の治療のために試験中または検討中である。重要なことには、本開示の実施形態は、両方のヒト分子を中和することが可能な二特異性ブロッキング試薬について記載する。
実験設計：本発明者らは、いくつかの試薬を使用する：ＨＶＥＭとＬＴβＲの両方へのＬＩＧＨＴ結合を阻害する、重症喘息研究（１）で使用された汎ＬＩＧＨＴブロッカー、ＬＴβＲ．Ｆｃ；各それぞれの受容体へのＬＩＧＨＴ結合のみをブロックするＬＴβＲおよびＨＶＥＭに対する特異抗体（２、８、１６０、１６１）；ならびに本発明者らの肺炎症研究（３）で以前に使用したＴＬ１ＡをブロックするＤＲ３．Ｆｃ融合タンパク質。抗体／融合タンパク質または対照Ａｂ／Ｆｃは、皮膚疾患が確立された後に、ＡＤおよび乾癬モデルにおいて治療的に投与される（３日ごとに２００μｇ）。ＡＤモデルでは、１サイクルのＨＤＭ処置後に疾患が既に強く明白である７日目に最初に処置を開始し、次いで、本発明者らは、２サイクル目のＨＤＭ曝露後の１４、２０、および３０日目に皮膚炎症を評価して、疾患の進行または維持をモニターする。本発明者らは、これらの研究を補強する裏付けデータを作成し、両方の分子を一緒にブロックすることが、各分子を別々にブロックするよりも治療上有益である可能性が高いことを示した（図１０）。本発明者らは、ｉｎ ｖｉｖｏ ＡＤプロトコールを拡張して、疾患がしばらく前から既に確立されている治療活性を評価し、ヒトＡＤに見られる慢性周期性疾患を部分的に模倣するためにアレルゲンによる皮膚の反復処置を使用する。例えば、本発明者らは、２１または２８日間にわたるアレルゲン曝露を３または４サイクル実施し、治療用抗体処置をそれぞれ、２サイクル目または３サイクル目以降に開始する。本発明者らは、イミキモドモデルにおいて、これは自己限定的なモデルであるため、より限定される。本発明者らは、毎日のイミキモド処置により６日目に最大疾患が見られ、処置を１２日目まで延長すると、この皮膚反応が同レベルで維持されることを立証した。１２日での処置の終了、またはこの時間を超える継続的処置は、次の８～１２日間にわたって疾患のゆっくりとした解消をもたらす。次いで、本発明者らは、７日目から１１日目まで治療的ブロッキングの開始を実施し、１２および２０日目に疾患を評価する。本発明者らはまた、１０日目にブロッキングを開始し、次の１０日間で自然に起こるよりも迅速な疾患の解消をモニターする。
すべての場合において、本発明者らは、ＬＩＧＨＴ－ＬＴβＲ対ＬＩＧＨＴ－ＨＶＥＭをブロックするとともに、ＤＲ３．Ｆｃと一緒に各抗体による組合せ処置を実施して、ＬＩＧＨＴの受容体の一方または他方を中和する質的に異なる効果が存在するどうかを決定する。上記のように、ＷＴマウスにおける別々の実験において、本発明者らは、ｍＲＮＡおよびフロー分析によって皮膚におけるＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａの発現を経時的にモニターし、正常モデルだけでなく拡張モデルでもこれを行う。組合せ研究により、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａがいつ活性化するか、どの受容体が重要か、ならびにＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａが皮膚疾患を経時的に維持するために機能することが実証される。さらに、研究は、中和が自然に起こる疾患の解消のより速い動態をもたらすことを実証する。本発明者らは、アレルゲンまたはイミキモド処置を後日繰り返して、前のブロッキングが寛容原性効果をもたらし、Ｔ細胞応答および皮膚への他の浸潤の機能評価を含む、疾患の将来のエピソードを制限することを決定する。
（実施例２）
気管支周囲の線維化および平滑筋リモデリングは、重症喘息の主要な特徴であり、気道機能の低下および気管支拡張剤応答の低下と関連している。研究において、本発明者らは、チリダニアレルゲンによって駆動される重症喘息のマウスモデルにおいて、気道リモデリングに対する２つのＴＮＦファミリーのサイトカイン、ＬＩＧＨＴ（ＴＮＦＳＦ１４）およびＴＬ１Ａ（ＴＮＦＳＦ１５）の全体的重要性を実証した。さらに、本発明者らは、同じくアレルゲンによって駆動されるマウスモデルにおいて、両サイトカインが、アトピー性皮膚炎を想起させる皮膚組織リモデリングの開発に重要であることを見出した。ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａは、いくつかの免疫細胞（Ｔ細胞、マクロファージ、樹状細胞、好酸球、好中球のいずれか）によって作られる。それらの受容体（ＬＩＧＨＴではＬＴβＲとＨＶＥＭ、ＴＬ１ＡではＤＲ３）は様々な造血細胞上に見出されるが、本発明者らは、ナイーブマウスの気道への組換えＴＬ１ＡまたはＬＩＧＨＴのいずれかの注射により、平滑筋の変更、コラーゲン沈着、および気道過敏性が急速に促進されることを見出し、気道構造細胞への重要な直接的効果を示唆する。これに伴い、本発明者らは、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａに対する受容体が、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａによって調節されるｉｎ ｖｉｖｏ肺表現型に寄与する細胞型のうちの２つであるヒトの気道線維芽細胞および平滑筋細胞において発現していることを発見した。さらに、データは、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａが、気管支収縮および気道リモデリングに大きく関連するこれらの細胞から線維化促進活性および炎症活性を誘導し得ることを示す。
気道線維芽細胞および平滑筋細胞が、気道の硬直性、可塑性の欠如、および異常な気道応答性の主要な寄与因子であると考えられているため、これらの２つの重要な細胞型は、重症喘息において調節解除される。特定の理論に限定されることなく、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａは可溶性サイトカインのネットワークを形成して、これらの細胞における病原性の表現型を駆動する。ＬＩＧＨＴとＴＬ１Ａが他のメディエーターとどのように統合して、線維芽細胞および平滑筋細胞のリモデリング活性を制御するかを定義することにより、本明細書に開示されるように、重症喘息を制限する新たな組合せ治療アプローチが提供される。
一部の事例では、組換えＴＬ１ＡおよびＬＩＧＨＴは、ｉｎ ｖｉｖｏで気道コラーゲンおよび平滑筋の増加を促進することができ、両方の分子をブロックすることにより、アレルゲンに誘発される気道リモデリングを低減することができる。例えば、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａに対する中和試薬は、アレルゲンに誘発される気道リモデリングを制限することにおける組合せ治療処置の潜在性を理解するために利用される。ＩＬ－４またはＩＬ－１３を単独でブロックする試験は失敗したが、両方の分子をブロックするデュピルマブで成功したことにより、喘息における組合せ標的化アプローチが許容でき、単剤療法より大きな利益を創出する可能性があることが示されている。よって、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａの生物学と、それらが他のサイトカインとどのように相乗効果を発揮してリモデリング機能を促進するかを理解することは、重症喘息の新規組合せ処置をもたらす可能性がある。ＬＩＧＨＴ（ＫＨＫ／ＳＡＲ２５２０６７；Ｋｙｏｗａ Ｋｉｒｉｎ Ｃｏ（９３））およびＴＬ１Ａ（ＰＦ－０６４８０６０５；Ｐｆｉｚｅｒ（９４））に対する完全ヒト中和抗体は、既に生成されており、潰瘍性大腸炎の治療のために試験中または検討中である。
ＬＩＧＨＴは、ＴＮＦＲスーパーファミリーの２つの受容体、すなわちＨＶＥＭ（ＴＮＦＲＳＦ１４）およびＬＴβＲ（ＴＮＦＲＳＦ３）を介して作用する。ＬＩＧＨＴは構成的に産生されないが、主に可溶性サイトカインとして活性化Ｔ細胞において一過的に誘導され得る。一部の事例では、ＮＫ細胞、ＤＣ、マクロファージ、好酸球および好中球において誘導性であることも見出されている。ＴＬ１Ａも同様に誘導性分子であり、主に可溶性サイトカインとして作用する可能性があり、ＤＣ、マクロファージ、線維芽細胞、上皮細胞、好中球および好酸球によって作られ得る（４４、４６、４７）。ＴＬ１Ａは、受容体ＤＲ３（ＴＮＦＲＳＦ２５）を介して作用する。ＬＩＧＨＴに関して、本発明者らは、Ｔｈ２メモリー細胞上に発現するＨＶＥＭを介するＬＩＧＨＴシグナル伝達が、気道におけるそれらの生存および蓄積を促進し、よって、ＩＬ－５およびＩＬ－１３の利用可能性を調節することにより気道炎症を制御することを示すことによって、これを喘息と関連付けた（４９）。次いで、本発明者らは、マウスにおける内因性ＬＩＧＨＴ産生が、Ｔｈ２細胞を調節することとは異なる様式で気道リモデリングに寄与していることを実証した。２型サイトカイン（ＩＬ－５、ＩＬ－１３）、およびＩＬ－１７の上方調節によって特徴付けられるチリダニに駆動される重症喘息モデル（４８）において、ならびにブレオマイシンに駆動される肺線維症モデル（５４）において、ＬＩＧＨＴ欠損マウスは、気管支周囲および血管周囲のコラーゲンならびにαＳＭＡを発現する細気管支配置細胞（bronchiole-locating cells）（成熟平滑筋および筋線維芽細胞）の蓄積から保護された。このＬＩＧＨＴ欠損表現型は、ＬＴβＲおよびＨＶＥＭと相互作用するＬＩＧＨＴをブロックする中和ＬＴβＲ．Ｉｇ融合タンパク質による半治療的処置によりさらに再現された（例えば、図３Ａ（４８））。本発明者らは、ＬＩＧＨＴが活性でもあり、ＴＧＦ－βと協同して、マウスにおけるライノウイルス感染中の気道リモデリングを駆動することをさらに示した（５８）。
例えば、ＬＩＧＨＴ－／－マウスは、アトピー性皮膚炎および強皮症のモデルにおいて、皮膚の肥厚の低減、脂肪層におけるコラーゲンの減少、ならびにαＳＭＡ＋角化細胞および筋線維芽細胞の減少を示した（図２ｂ、（５５、５９））。本発明者らは、ＬＩＧＨＴが組織リモデリングの中心であるという概念も拡大し、それが、イミキモドに駆動される乾癬モデルにおいて皮膚の肥厚に極めて重要であることを見出した。このことは、ＬＩＧＨＴの活性がＴｈ２応答だけに限定されず、Ｔｈ１７／Ｔｈ１応答にも関連し得ることを示唆し、後者の表現型を示す可能性のある重症喘息患者にとって潜在的に重要である（７０～７２）。
これらの研究を実施する一方で、本発明者らは、ＴＬ１ＡがＨＤＭまたはブレオマイシンを負荷した動物の気道においても上方調節されたことを発見し、ＤＲ３欠損マウスを用いて、ＬＩＧＨＴが活性である重症喘息、強皮症、アトピー性皮膚炎、および乾癬の同じ動物モデルで気道および皮膚での組織リモデリングに必須であることも見出された（図６Ａ～６Ｃ、（６９））。
重症喘息モデルで急性感作後にＤＲ３のＩｇ融合タンパク質を用いてＴＬ１Ａをブロックすることにより、ＬＩＧＨＴをブロックするのと同様に気道リモデリングも阻害された（６９）。本発明者らは、ナイーブマウスに組換えタンパク質を注射することによって、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａが他の炎症活性の、および互いの線維症およびリモデリングを独立して誘発し得るかどうかを試験することによって、これらの観察を促進した。重要なことには、両方の分子は、皮膚だけでなく気道においても実質的なコラーゲン沈着およびαＳＭＡ蓄積を誘導した（図６Ａ～６Ｃ、（５４、５５、６９））。さらに、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａの効果は、それぞれのノックアウト動物へのタンパク質の注射によって示される他のサイトカインに依存しなかった。各分子はまた、ＲＡＧおよびＲＡＧγｃ－／－マウスにおいてリモデリングを誘導し、Ｔ細胞およびＩＬＣから独立した活性を示した（図３Ａ～３Ｃ）。これは、これらが、２つの分子の別々であるが相補的な機能が存在することを示唆し、ｒＬＩＧＨＴのｒＴＬ１Ａとの組合せが、気道におけるより多いコラーゲン沈着および炎症を誘導したことを実証する（図３Ｂ）。
本発明者らは、ＬＩＧＨＴとＴＬ１Ａの両方が、気道構造細胞の機能活性を直接調節するため、それらが、気道組織リモデリングのメディエーターであることを示す。本発明者らは、ヒト気管支上皮細胞に関して既に多くのデータを集めている。ｒＬＩＧＨＴは、重症喘息にとって特に重要な、ステロイド耐性の様式で接着分子（ＩＣＡＭ－１、ＶＣＡＭ－１）、プロテイナーゼ（ＭＭＰ－９、ＡＤＡＭ－８）、サイトカイン（アクチビンＡ、ＧＭ－ＣＳＦ）およびケモカイン（ＣＣＬ５、ＣＣＬ２０、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ１１）の発現を誘導することができる（図８Ａ、および（５３））。さらに、ＴＳＬＰおよびペリオスチンは、ＨＢＥにおけるＬＩＧＨＴによって上方調節され（図８Ｂ、（５４））、ＴＬ１Ａもこれらの分子を上方調節することが判明した（図８Ｂ、（６９））。
本発明者らは、ＬＴβＲ、ＨＶＥＭ、およびＤＲ３によるシグナル伝達がＨＡＦにおける炎症事象を直接調節すること、およびそれらの個々の活性が差次的遺伝子発現によってマークされる固有の表現型を駆動することを示す。本発明者らは、ｒＴＬ１ＡをｒＬＩＧＨＴと比較し、各分子を用量設定する（５～１００ｎｇ／ｍｌ、それらの最適用量範囲、（６０、６９）を参照されたい）。本発明者らは、３日間（例えば、４、２４、４８、７２時間）にわたって動態分析を実施し、４～６の個々の細胞集団からのデータを比較する。本発明者らは、最初に、正常なＨＡＦに関するデータを得る。本発明者らは、ＬＩＧＨＴがＨＡＦの増殖を促進することができるが、筋線維芽細胞の分化（αＳＭＡの上方調節）、ＴＧＦ－βとは相違する活性を駆動することができないことを示した（図９Ａ）。本発明者らは、ＬＩＧＨＴが、ｓｉＲＮＡノックダウンで示されるように、ＬＴβＲを介して、接着分子（ＩＣＡＭ１、ＶＣＡＭ１）、ケモカイン（ＣＣＬ５、ＣＸＣＬ５、１１、１２）、サイトカイン（ＴＳＬＰ、ＩＬ－３３、ＩＬ－６、ＧＭ－ＣＳＦ）およびメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ－９、ＡＤＡＭ８）を誘導することも見出した（図９Ｂ、および（６０））。本発明者らは、さらに、ｒＴＬ１Ａが、ＬＩＧＨＴと重複し得るが、同時にＬＩＧＨＴとは異なる、ＨＡＦにおける活性を促進し得ることを示した（図９Ｃおよび９Ｄ）。これには、コラーゲン１３およびペリオスチンを促進することが含まれ、前者はＬＩＧＨＴと共有されるが後者は共有されない（図９Ｃ）。ＴＬ１Ａはまた、ＬＩＧＨＴと同様にＨＡＦの増殖を誘導したが、ＬＩＧＨＴとは異なり、ＴＬ１Ａに駆動される増殖はＴＧＦ－βによって強化され、ＴＬ１ＡはＴＧＦ－βに駆動されるαＳＭＡを増強した（図９Ｄ）。
（実施例３）
本発明者らは、ヒトにおける全身性硬化症（別名、強皮症またはＳＳｃ）および肺線維症（ＰＦ）に関連する線維性疾患において、２つのＴＮＦスーパーファミリーのメンバーであるＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａをブロックする治療薬を検証した。
予後バイオマーカーの欠如に起因して、ＳＳｃ－ＰＦは臨床診療で予後不良を示す。さらに、抗炎症治療が、これまでのところ、臨床において線維症および組織リモデリングを低減することができなかったので、抗線維症薬を開発するための未だ対処されていない必要性が存在する。あるいは、５つのＴＮＦ阻害剤が、線維化を示す異なる炎症性疾患を処置するためにＦＤＡに承認されており、患者への投与が安全である。本発明者らは、ＬＩＧＨＴまたはＴＬ１Ａシグナル伝達のいずれかを単独でブロックすることにより、ＳＳｃ－ＰＦに関連する線維症を減少させるのに有効であることが証明されたことを示した。ＬＩＧＨＴは、ＴＳＬＰ、ＩＬ－１３、ＴＧＦベータ、および細胞外マトリックスタンパク質ペリオスチンなどの主要な線維化促進因子の発現を制御することができるため、それは、肺および皮膚の線維症において中心的役割を担う。ＬＩＧＨＴ（またはその受容体のうちの１つ）の遺伝子欠失または抗体ブロッキングによりＬＩＧＨＴシグナル伝達が破壊されると、アルファ－平滑筋アクチン（アルファ－ＳＭＡ）およびコラーゲン沈着の有意な低減が観察される。さらに、ＬＩＧＨＴは単独で、肺および皮膚におけるヒトのＳＳｃ－ＰＦを模倣する線維増殖性障害を誘導することができ；実際、ＬＩＧＨＴを単独で気道または皮下に投与すると、コラーゲンおよびアルファ－ＳＭＡの蓄積が増加し、線維症がもたらされる。
本発明者らは、ＴＬ１Ａと呼ばれる別のＴＮＦファミリーのメンバーもまた、ＬＩＧＨＴと同様に線維症を強化し、どのシグナル伝達が組織リモデリングを促進することができるかを発見した。本開示において、本発明者らは、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａが、線維症を促進する際に相互依存することなく一緒に相乗効果を発揮することを示す。線維芽細胞のような構造細胞に直接作用することによって、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａは、それらの炎症促進的な役割とは別に、リモデリングを促進する。同時に与えると、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａは炎症および線維症を最大限にする。したがって、疾患発症後にＬＩＧＨＴとＴＬ１Ａの両方の活性を同時にブロックする。本発明者らは、ＬＩＧＨＴとＴＬ１Ａのシグナル伝達を中和する拮抗性融合タンパク質を使用して、アレルゲンを皮膚上に曝露したマウスを処置し、アトピー性皮膚炎を疾患発症後に駆動した。ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａを中和する併用療法は、皮膚の線維症を退行させ、湿疹の臨床症状、すなわち発疹、落屑、出血、および発赤を減少させることができた。両方の分子のシグナル伝達を中断すると、表皮の肥厚、および真皮のコラーゲン沈着が劇的に低減された。
本発明者らは、ブレオマイシンによって誘発される皮膚および肺の線維症の２つのモデルを、疾患が確立された後に処置するために、これらの知見を拡張した。本発明者らは、一旦処置を中断したら、疾患が再び発生するのを防ぐために維持療法が必要であるかどうかも試験した。初代ヒト線維芽細胞上の両ＴＮＦ分子の炎症／線維化シグネチャーを、罹病した個体、およびＳＳｃ－ＰＦの主要なプレーヤーから単離した。ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａの下流の生物学的標的は、標的化治療への応答をモニターするためのセラノスティックマーカーとして働く。ＳＳｃ－ＰＦ患者の血清および皮膚生検におけるＬＩＧＨＴ、ＴＬ１Ａおよびそれらの受容体の発現を、１年の経過にわたり、緩徐進行者対急速進行者（健常対照者に適合した）により分析した。このように、ヒトの検体でのこれらの分子の縦断的評価により、これらが、疾患の重症度を予測し、患者に処置を適切に適合させるための分子分類として働き得ることが示される。よって、本発明者らは、ＳＳｃ－ＰＦの２つの異なるマウスモデルにおいて、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａを標的とする新規治療薬を検証した。ＬＩＧＨＴ、ＴＬ１Ａおよびそれらの受容体は、ＳＳｃ－ＰＦ患者のヒト検体に関する疾患の重症度を評価するための予後マーカーとして働き得る。最後に、ＳＳｃ－ＰＦ線維芽細胞においてＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａの下流の生物学的シグネチャーが特定され、標的化治療に対する応答を測定し、モニターし、線維化活性の新規調節因子を定義し、線維症の病因の理解を増強することができる潜在的なセラノスティクスをもたらした。この研究は、強皮症および肺線維症の治療との関連性が非常に高い。
本発明者らは、最初に、ＬＩＧＨＴまたはＴＬ１Ａの遮断が、単独でブレオマイシンによって誘発される全身性硬化症および特発性肺線維症のモデル、ならびにアレルゲンへの曝露によって誘発される喘息および湿疹における肺および皮膚線維症を防ぐことができることを示した。ＬＩＧＨＴまたはＴＬ１Ａを気道または皮膚に単独で投与し、線維増殖症候群を誘発し、肺および皮膚に平滑筋およびコラーゲンの沈着をもたらした。これらの知見は、両方の分子が疾患を駆動する際に相互依存的でないことを実証するために拡張された。活性なＴＬ１Ａシグナルを欠く宿主におけるＬＩＧＨＴの気道への投与により、線維増殖性の表現型が維持され、逆にＬＩＧＨＴ欠損マウスへのＴＬ１Ａの投与により、野生型対照を表現型模写した。このことは、両方の分子が別々に作用して線維症を駆動することを示唆する。さらに、本発明者らは、ＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａの併用投与により、肺と皮膚の両方で線維症が最大限となり、受動的炎症とコラーゲン沈着が誘導されることを示した。アレルゲンへの皮膚上曝露によって誘発される湿疹のモデルにおいて、本発明者らは、疾患発症後のＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａの二重遮断が、皮膚の線維症、およびアトピー性皮膚炎の全体的な臨床症状を退行させ得ることを実証した。疾患が確立した後に、アンタゴニスト試薬であるＬＴβＲ－ＦｃおよびＤＲ３－Ｆｃの投与によって、ＬＩＧＨＴとＴＬ１Ａのシグナルを中断させると、真皮のコラーゲン沈着だけでなく、表皮の肥厚も低減した。これらの知見は、他の皮膚線維症（ブレオマイシンに誘導される強皮症）および肺線維症（ブレオマイシンに誘発されるＩＰＦおよびアレルゲンに誘発される喘息）のモデルに拡張された。
図１２Ａおよび図１２Ｂは、ＬＩＧＨＴ真皮内注射単独で強皮症を誘発するのに対し、ブレオマイシンによって誘発される強皮症の皮膚線維化におけるＬＩＧＨＴ欠損の減少を例示する。
図１３は、健常な個体由来の８つの正常な肺と比較した、８名のＳＳｃ－ＰＦ患者におけるＬＩＧＨＴおよびＴＬ１Ａ転写物の調節されていない発現を示す。
別段に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、この技術が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書に例示的に記載された本技術は、本明細書に具体的に開示されていない、任意の要素（１つまたは複数）、制限（１つまたは複数）の非存在下で、好適に実践され得る。よって、例えば、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語は、拡大解釈され、限定されないものとする。さらに、本明細書において用いられる用語および表現は、説明の用語として使用され、限定ではなく、このような用語および表現の使用において、示され、説明された特色またはその部分の任意の等価物を除外する意図はないが、特許請求された本発明の技術の範囲内で様々な修正が可能であることが認識される。
よって、ここで提供される材料、方法、および例は、好ましい態様の代表例であり、例示であり、本技術の範囲の制限として意図されていないことが理解されるべきである。
本技術は、本明細書において、広範かつ一般的に記載されている。一般的な開示に該当するより狭義の種および亜属の群分けの各々もまた、本技術の一部を形成する。これは、切除された材料が本明細書に具体的に記載されているか否かにかかわらず、属から任意の主題を除去する但し書きまたは否定的制限を有する本技術の一般的記載を含む。
加えて、本技術の特色または態様がマーカッシュ群の観点から説明される場合、当業者は、本技術がそれによってマーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループの観点からも説明されることを認識する。
本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参照文献は、それぞれが個別に参照により組み入れられるのと同じ程度に、参照によりその全体が明示的に組み入れられる。矛盾が生じる場合、定義を含む本明細書が優先される。
他の態様は、以下の特許請求の範囲内で示される。
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Claims (55)

  1. ａ）線維性疾患を低減もしくは阻害することを必要とする対象における線維性疾患を低減もしくは阻害すること；
    ｂ）皮膚疾患もしくは炎症を処置することを必要とする対象における皮膚疾患もしくは炎症を処置すること；
    ｃ）自己免疫障害を処置することを必要とする対象における自己免疫障害を処置すること；
    ｄ）呼吸器疾患を処置することを必要とする対象における呼吸器疾患を処置すること；または
    ｅ）ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）受容体の活性および／もしくはＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）受容体の活性を低減もしくは阻害することを必要とする対象におけるＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）受容体の活性および／もしくはＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）受容体の活性を低減もしくは阻害すること；
    のうちの１つまたは複数のための方法であって、
    ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の活性およびＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）の活性をモジュレートすることを必要とする前記対象におけるＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の活性およびＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）の活性をモジュレートすることを含む、方法。
  2. ＬＩＧＨＴの活性およびＴＬ１Ａの活性をモジュレートすることを必要とする前記対象におけるＬＩＧＨＴの活性およびＴＬ１Ａの活性をモジュレートすることが、前記対象に、ＬＩＧＨＴの活性をモジュレートする第１の分子およびＴＬ１Ａの活性をモジュレートする第２の分子の十分量を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
  3. ＬＩＧＨＴの活性およびＴＬ１Ａの活性をモジュレートすることを必要とする前記対象におけるＬＩＧＨＴの活性およびＴＬ１Ａの活性をモジュレートすることが、ＬＩＧＨＴの活性を低減するか、低下させるか、抑制するか、制限するか、制御するか、または阻害すること、およびＴＬ１Ａの活性を低減するか、低下させるか、抑制するか、制限するか、制御するか、または阻害することを含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
  4. 前記第１の分子が、免疫グロブリンの、ａ）ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭ）またはｂ）リンホトキシンベータ受容体（ＬＴβＲ）ポリペプチドとの融合体を含む、請求項２または請求項３に記載の方法。
  5. 前記第１の分子が、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴβＲに結合するポリペプチド、ＬＩＧＨＴをモジュレートするペプチド模倣物、またはＬＩＧＨＴをモジュレートする小分子を含む、請求項２または請求項３に記載の方法。
  6. 前記第１の分子が、ＬＩＧＨＴに結合する抗体、ＨＶＥＭに結合する抗体、またはＬＴβＲに結合する抗体を含む、請求項２または請求項３に記載の方法。
  7. 前記第２の分子が、死受容体３（ＤＲ３）の、免疫グロブリンとの融合体、ＤＲ３に結合するポリペプチド、デコイ受容体３（ＤｃＲ３）の免疫グロブリンとの融合体、ＴＬ１Ａをモジュレートするペプチド模倣物、またはＴＬ１Ａをモジュレートする小分子を含む、請求項２から６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記第２の分子が、ＴＬ１Ａに結合する抗体、またはＤＲ３に結合する抗体を含む、請求項２から６のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記抗体が、全長抗体またはその抗原結合断片である、請求項６または８に記載の方法。
  10. 前記抗体断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、Ｆｄ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、三特異性（Ｆａｂ３）、二特異性（Ｆａｂ２）、ダイアボディ（（ＶＬ－ＶＨ）２または（ＶＨ－ＶＬ）２）、トリアボディ（三価）、テトラボディ（四価）、ミニボディ（（ｓｃＦＶ－ＣＨ）２）、二特異性一本鎖Ｆｖ（Ｂｉｓ－ｓｃＦｖ）、ＩｇＧデルタＣＨ２、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、または（ｓｃＦｖ）２－Ｆｃである、請求項９に記載の方法。
  11. ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴＢＲに結合する前記抗体が、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴＢＲおよびＴＬ１ＡもしくはＤＲ３のうちの１つもしくは複数に結合する多特異性抗体である、請求項６または８から１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記多特異性抗体が：
    ａ）ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１Ａに結合する第２の抗原結合ドメイン；
    ｂ）ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメイン；
    ｃ）ＬＩＧＨＴに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１ＡまたはＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメイン；
    ｄ）ＨＶＥＭに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１ＡまたはＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメイン；
    ｅ）ＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１ＡまたはＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメイン；
    ｆ）ＬＩＧＨＴに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１Ａに結合する第２の抗原結合ドメイン；
    ｇ）ＬＩＧＨＴに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメイン；
    ｈ）ＨＶＥＭに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１Ａに結合する第２の抗原結合ドメイン；
    ｉ）ＨＶＥＭに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメイン；
    ｊ）ＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１Ａに結合する第２の抗原結合ドメイン；または
    ｋ）ＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメイン
    を含む、請求項６または８から１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記多特異性抗体が、二特異性抗体、必要に応じて全長抗体またはその抗原結合断片である、請求項６または８から１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記二特異性抗体の断片が、ｓｃＦｖである、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記対象に、前記第１の分子および前記第２の分子を投与することを含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記第１の分子および前記第２の分子が、同時に投与される、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記第１の分子および前記第２の分子が、逐次投与される、請求項１５に記載の方法。
  18. 前記第１の分子が、前記第２の分子を投与する前に投与される、請求項１５に記載の方法。
  19. 前記第１の分子が、前記第２の分子を投与した後に投与される、請求項１５、１７、または１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記第１の分子が、ＬＩＧＨＴの阻害剤である、請求項２から１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記第２の分子が、ＴＬ１Ａの阻害剤である、請求項２から１９のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記線維性疾患が、実質臓器または組織の線維症、必要に応じて、肺、肝臓、皮膚、腎臓、脳、心臓、関節、腸、または骨髄の線維症を含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記線維性疾患が、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、肝硬変、または特発性肺線維症を含む、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記皮膚疾患または炎症が、アトピー性皮膚炎、強皮症、乾癬、オンコセルカ性皮膚炎、腎性線維化皮膚症、混合性結合組織病、硬化性粘液水腫、ケロイド、強指症、または好酸球性筋膜炎を含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記呼吸器疾患が、喘息、アレルギー性喘息、気管支炎、胸膜炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、外因性気管支喘息、アレルギー性鼻炎、食道アレルギー、または胃腸アレルギーを含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記呼吸器疾患が、小結節、好酸球増加、リウマチ、皮膚炎および腫脹（ＮＥＲＤＳ）を含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記呼吸器疾患が、気道閉塞、無呼吸、アスベスト症、無気肺、ベリリウム症、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎性器質化肺炎、気管支炎、気管支肺異形成、蓄膿、膿胸、肋膜喉頭蓋炎、喀血、高血圧症、カルタゲナー症候群、胎便吸引、胸水、肋膜炎、肺炎、気胸、呼吸窮迫症候群、呼吸器過敏症、気道感染症、鼻硬化症、シミター症候群、重症急性呼吸器症候群、ケイ肺病、または気管狭窄症を含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記自己免疫障害が、全身性硬化症、関節リウマチ（ＲＡ）、狼瘡（例えば、全身性エリテマトーデスまたはＳＬＥ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、強直性脊椎炎（ＡＳ）、実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）、または中枢神経系（ＣＮＳ）の自己免疫炎症性疾患である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記対象に、追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記追加の治療剤が、抗炎症薬、ステロイド、ホルモン、または免疫抑制薬を含む、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記第１の分子および／または前記第２の分子および前記追加の治療剤が、同時に投与される、請求項２９または３０に記載の方法。
  32. 前記第１の分子および／または前記第２の分子および前記追加の治療剤が、逐次投与される、請求項２９または３０に記載の方法。
  33. 前記第１の分子および／または前記第２の分子が、前記追加の治療剤を投与する前に投与される、請求項２９、３０、または３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記第１の分子および／または前記第２の分子が、前記追加の治療剤を投与した後に投与される、請求項２９、３０、または３２のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記第１の分子および／または前記第２の分子および／または前記追加の治療剤が、全身的に投与される、請求項２から３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記第１の分子および／または前記第２の分子および／または前記追加の治療剤が、局所投与される、請求項２から３４のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記第１の分子および／または前記第２の分子および／または前記追加の治療剤が、非経口投与によって投与される、請求項２から３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記第１の分子および／または前記第２の分子および／または前記追加の治療剤が、静脈内または皮下に投与される、請求項２から３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記対象が、哺乳動物またはヒトである、請求項１から３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の活性をモジュレートする第１の分子、ＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）の活性をモジュレートする第２の分子、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  41. ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の活性をモジュレートする第１の分子およびＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）の活性をモジュレートする第２の分子を含む組合せ物。
  42. 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項４１に記載の組合せ物。
  43. 前記第１の分子が、免疫グロブリンの、ａ）ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭ）またはｂ）リンホトキシンベータ受容体（ＬＴβＲ）ポリペプチドとの融合体を含む、請求項４１に記載の組合せ物。
  44. 前記第１の分子が、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、もしくはＬＴβＲに結合するポリペプチド、ＬＩＧＨＴをモジュレートするペプチド模倣物、またはＬＩＧＨＴをモジュレートする小分子を含む、請求項４１に記載の組合せ物。
  45. 前記第１の分子が、ＬＩＧＨＴに結合する抗体、ＨＶＥＭに結合する抗体、またはＬＴβＲに結合する抗体を含む、請求項４１に記載の組合せ物。
  46. 前記第２の分子が、ＤＲ３の免疫グロブリンとの融合体、ＤＲ３に結合するポリペプチド、ＤｃＲ３の免疫グロブリンとの融合体、ＴＬ１Ａをモジュレートするペプチド模倣物、またはＴＬ１Ａをモジュレートする小分子を含む、請求項４１から４５のいずれか一項に記載の組合せ物。
  47. 前記第２の分子が、ＴＬ１Ａに結合する抗体またはＤＲ３に結合する抗体を含む、請求項４１から４５のいずれか一項に記載の組合せ物。
  48. ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴＢＲに結合する抗体が、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴＢＲおよびＴＬ１ＡもしくはＤＲ３のうちの１つもしくは複数に結合する多特異性抗体である、請求項４５に記載の組合せ物。
  49. 前記多特異性抗体が、
    ａ）ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１Ａに結合する第２の抗原結合ドメイン；
    ｂ）ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、またはＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメイン；
    ｃ）ＬＩＧＨＴに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１ＡまたはＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメイン；
    ｄ）ＨＶＥＭに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１ＡまたはＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメイン；
    ｅ）ＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１ＡまたはＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメイン；
    ｆ）ＬＩＧＨＴに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１Ａに結合する第２の抗原結合ドメイン；
    ｇ）ＬＩＧＨＴに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメイン；
    ｈ）ＨＶＥＭに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１Ａに結合する第２の抗原結合ドメイン；
    ｉ）ＨＶＥＭに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメイン；
    ｊ）ＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＴＬ１Ａに結合する第２の抗原結合ドメイン；または
    ｋ）ＬＴβＲに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＤＲ３に結合する第２の抗原結合ドメイン
    を含む、請求項４８に記載の組合せ物。
  50. ＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の活性をモジュレートする前記第１の分子、ＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）の活性をモジュレートする前記第２の分子、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を含む、請求項４１から４９のいずれか一項に記載の組合せ物。
  51. 前記第１の分子が、ＬＩＧＨＴの阻害剤である、請求項４０に記載の医薬組成物または請求項４１から５０のいずれか一項に記載の組合せ物。
  52. 前記第２の分子が、ＴＬ１Ａの阻害剤である、請求項４０に記載の医薬組成物または請求項４１から５１のいずれか一項に記載の組合せ物。
  53. 請求項２から３９に記載の方法で使用するためのＬＩＧＨＴ（ｐ３０ポリペプチド）の活性をモジュレートする第１の分子および／またはＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）の活性をモジュレートする第２の分子を含み、必要に応じて使用のための指示を含む、キット。
  54. 前記第１の分子が、ＬＩＧＨＴの阻害剤である、請求項５３に記載のキット。
  55. 前記第２の分子が、ＴＬ１Ａの阻害剤である、請求項５３または請求項５４に記載のキット。
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