JP2023529813A - 散乱光と入射光との組み合わせによる粒子検出 - Google Patents

散乱光と入射光との組み合わせによる粒子検出 Download PDF

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Abstract

粒子検出システム及び方法が開示される。一実施形態において、粒子検出システムは、入射ビームを放出する入射ビーム光源と、入射ビームの経路に配設された粒子監視ゾーンと、粒子監視ゾーンを通過した後の入射ビームを検出するように配設された光検出器と、粒子監視ゾーンに向けられた励起ビームを放出する励起ビーム光源と、を備え、光検出器が、入射ビームからの光と、粒子監視ゾーンにおいて入射ビームが散乱することによる散乱光と、粒子監視ゾーンにおいて励起ビームが散乱することによる散乱光と、の組み合わせを検出する構成となるように、入射ビーム、励起ビーム、及び光検出器が配置される。【選択図】 図１

Description

関連出願の相互参照
[0001]本願は、２０２０年６月９日に出願された米国特許仮出願第６３／０３６，９３０号及び２０２０年９月１６日に出願された米国特許仮出願第６３／０７９，３８２号の利益及び優先権を主張するものであり、それぞれのすべての内容を参照によって本明細書に援用する。
発明の背景
[0002]クリーンルーム条件を必要とする技術の進歩により、ますます小さな粒子の検出及び特性化が必要となっている。例えば、マイクロ電子ファウンドリは、ますます繊細な製造プロセス及び製品に影響を及ぼす可能性があることから、サイズが２０ｎｍ未満、場合によっては１０ｎｍ未満の粒子の検出を追求する。同様に、医薬品及び生体材料の製造には無菌処理条件が必要であり、健康及び人の安全に関するコンプライアンス標準に対処するため、生物粒子及び非生物粒子の正確な特性化が求められる。
[0003]通常、これらの産業は、小さな粒子の検出及び特性化のための光学粒子計数器に依拠する。より小さな粒子を検出可能となるには、レーザの出力増大、励起波長の短縮、及び凝縮核計数等のより複雑な技術を採用したシステム等、光学粒子計数のための新たな手法が必要であり、その結果、ナノメートスケールの粒子を検出可能な装置のコスト及び全体の複雑性が著しく増す可能性がある。また、これらの新たな手法には、必要な信頼性及び再現性を提供するため、より高頻度な校正及び保守が求められる可能性もある。
[0004]当技術分野においては、様々な光学粒子計数器が知られており、例えば、米国特許第７，９１６，２９３号においては、散乱光光学粒子計数器が提供されている。また、米国特許第７，７４６，４６９号、第９．９８３，１１３号、第１０，４１６，０６９号、米国特許出願公開第２０１９／０２７７７４５号及び第２０１７／０１７６３１２号、並びに国際公開第２０１９／０８２１８６号においては、構造化ビーム及び／又は干渉法を利用した透過／遮断型粒子計数器を含む透過／遮断型粒子計数器が提供されている。これらの文献は、特に小さな粒子の検出及び特性化に有用な粒子計数器システムの構成要素及び構成を説明するため、それぞれのすべての内容を本明細書に援用する。
[0005]以上から、当技術分野においては、サイズ寸法が小さな粒子の光学的検知を改善するシステム及び方法が求められていることが分かる。
[0006]本発明は、粒子の検出に関する。粒子の検出のためのシステム及び方法が提供され、これらのシステム及び方法は、信号対雑音比の改善、熱膨張に対する感度の低減、及び／又は光学的な位置ずれに対する感度の低減を示す。本明細書のいくつかの実施形態に係るこれらの改善の少なくとも一部は、散乱光及び非散乱入射光の光学的な組み合わせ及び検出によることができる。具体的に、いくつかの実施形態においては、粒子監視ゾーンを間に挟んで、レーザビームの光学経路に光検出器が配置されていてもよい（すなわち、ビームが光検出器に入射する）。入射ビームは、偏光（例えば、直線偏光）していてもよい。粒子監視ゾーン中の粒子によって、入射ビーム／粒子相互作用による前方散乱光が本質的に、入射ビームと一致且つ平行となり得る。このため、光検出器は、入射ビームからの直接的な非散乱光と、監視ゾーン中の粒子によって前方に散乱した光と、の組み合わせを検出し得る。
[0007]ただし、特に小さな粒子の場合は、入射ビームからの直接的な非散乱光の強度が前方散乱光の強度を大きく上回ることがあるため、結果としての信号対雑音比が信号の解釈において重要な問題を引き起こす可能性がある。粒子からの別の散乱光（例えば、側方散乱光）が入射ビームからの散乱光及び非散乱光と組み合わされるように、第２のレーザビームを粒子に案内可能であることが分かっている。第２のビームは、入射ビーム及び入射ビームからの前方散乱光と本質的にコヒーレントで、平行な散乱光を生成するように構成されていてもよい。このため、いくつかの実施形態においては、（ｉ）入射ビームからの非散乱光、（ｉｉ）入射ビームからの前方散乱光、及び（ｉｉｉ）第２のビームからの散乱光という３種類の光の間に干渉が生じ得る。したがって、本明細書における方法及び装置は、場合により「干渉型」と称する場合がある。
[0008]３種類の光の組み合わせは、光検出器上に案内されるようになっていてもよい。第２のビームは、光検出器で検出される光の入射光成分の強度を大幅に変更することなく、散乱光成分を「励起」するようにしてもよい。これにより、粒子検出システムの感度及び／又は信号対雑音比が大幅に改善され得る。さらに、流体のサンプリング体積及び／又は体積サンプリングレートが大幅に改善されることによって、特に粒子の濃度が非常に低い流体の場合は、サンプリング時間が短縮され得る。また、本明細書に開示のシステム及び方法によれば、従来技術よりも多くの粒子を検出可能となり得る（すなわち、従来技術のシステムでは見逃されていた粒子を検出可能となり得る）。従来技術のシステムでは、フローセルを流れる粒子がビームの中心から離れすぎると、検出されずに通過してしまうことがよくあるからである。
[0009]いくつかの実施形態において、励起ビームは、入射ビームに対して直角で粒子監視ゾーンに案内されるようになっていてもよい。このような実施形態において、直角の励起ビームの構成では、光検出器で検出される光の組み合わせに側方散乱光が加わる可能性がある。他の実施形態において、励起ビームは、入射ビームに対して斜角で粒子監視ゾーンに案内されるようになっていてもよく、光検出器で検出される光の組み合わせに斜方散乱光が加わる可能性がある。さらに他の実施形態において、励起ビームは、入射ビームに対して１８０°で粒子監視ゾーンに案内されるようになっていてもよく、光検出器で検出される光の組み合わせに後方散乱光が加わる可能性がある。
[0010]本発明のシステム及び方法は、流体流中の粒子の検出（流体流中の単一粒子の検出、計数、及び定寸）を提供する。一実施形態において、流体は、液体又は気体である。一実施形態において、システムは、液体化学物質中の粒子を検出するためのものである。一実施形態において、システムは、超純水中の粒子を検出するためのものである。一実施形態において、システムは、高圧気体中の粒子を検出するためのものである。一実施形態において、システムは、空気中の粒子を検出するためのものである。一実施形態において、システムは、表面上の粒子を検出するためのものである。
[0011]一実施形態において、粒子検出システムは、入射ビームを供給する入射ビーム光源と、入射ビームの経路に配設され、粒子を含む粒子監視ゾーンと、粒子監視ゾーンを出た後の入射ビームを検出するように配設された光検出器と、粒子監視ゾーンに案内される励起ビームを供給する励起ビーム光源と、を備える。光検出器が、入射ビーム又は基準ビームからの光と、粒子監視ゾーン中の流体流中の粒子から入射ビームが散乱することによる散乱光と、粒子監視ゾーン中の流体流中の粒子から励起ビームが散乱することによる散乱光と、の組み合わせを検出する構成となるように、入射ビーム、励起ビーム、及び光検出器が配置されていてもよい。
[0012]一実施形態において、入射ビームは、監視ゾーンにおいて励起ビームと交差する。
[0013]一実施形態においては、光検出器が、入射ビームからの光と、粒子監視ゾーン中の粒子から入射ビームが散乱することによる散乱光と、粒子から励起ビームが散乱することによる散乱光と、の組み合わせを検出する構成となるように、入射ビーム、励起ビーム、及び光検出器が配置される。
[0014]一実施形態においては、光検出器が、基準ビームからの光と、粒子監視ゾーン中の粒子から入射ビームが散乱することによる散乱光と、粒子から励起ビームが散乱することによる散乱光と、の組み合わせを検出する構成となるように、入射ビーム、励起ビーム、及び光検出器が配置される。
[0015]一実施形態において、基準ビームは、ホモダイン干渉型基準ビームである。
[0016]一実施形態において、基準ビームは、ヘテロダイン干渉型基準ビームである。
[0017]一実施形態において、粒子検出システムは、入射ビームを放出する入射ビーム光源と、入射ビームの経路に配設された粒子監視ゾーンと、粒子監視ゾーンを通過した後の入射ビームを検出するように配設された光検出器と、励起ビームを放出する励起ビーム光源と、を備える。励起ビームは、粒子監視ゾーンに向けられていてもよい。光検出器が、入射ビームからの光と、粒子監視ゾーンにおいて入射ビームが散乱することによる散乱光と、粒子監視ゾーンにおいて励起ビームが散乱することによる散乱光と、の組み合わせを検出する構成となるように、入射ビーム、励起ビーム、及び光検出器が配置されていてもよい。
[0018]一実施形態において、粒子監視ゾーンにおいて入射ビームが散乱することによる散乱光は、前方散乱光であってもよい。一実施形態において、粒子検出システムは、レーザ及び偏光ビームスプリッタを備えていてもよい。入射ビーム光源は、偏光ビームスプリッタを介した第１の光路上で案内されるレーザからの光を含んでいてもよい。励起ビーム光源は、偏光ビームスプリッタを介した第２の光路上で案内されるレーザからの光を含んでいてもよい。
[0019]いくつかの実施形態において、入射ビームは、監視ゾーンに入る前に偏光している。いくつかの実施形態において、励起ビームは、監視ゾーンに入る前に偏光している。一実施形態において、入射ビーム及び励起ビームの両者は、例えば偏光ビームスプリッタを介して、単一の光源から生成されるようになっていてもよい。励起ビームは、半波長板によって変更されるようになっていてもよい。入射ビームは、半波長板によって変更されるようになっていてもよい。監視ゾーンにおいて、入射ビームの偏光軸が励起ビームの偏光軸と本質的に同一となるように、偏光入射ビーム及び偏光励起ビームが構成されていてもよい。例えば、一実施形態において、入射ビームの偏光軸は、励起ビームの偏光軸の５°以内である。一実施形態において、入射ビームの偏光軸は、励起ビームの偏光軸の３°以内である。一実施形態において、入射ビームの偏光軸は、励起ビームの偏光軸の２°以内である。一実施形態において、入射ビームの偏光軸は、励起ビームの偏光軸の１°以内である。一実施形態において、入射ビームの偏光軸は、励起ビームの偏光軸の０．１°以内である。
[0020]このため、いくつかの実施形態において、光の組み合わせが光検出器に到達した場合、入射ビームが散乱することによる散乱光、励起ビームが散乱することによる散乱光、及び入射ビームからの光それぞれの偏光軸は、本質的に同一である。例えば、一実施形態において、入射ビームが散乱することによる散乱光、励起ビームが散乱することによる散乱光、及び入射ビームからの光それぞれの偏光軸は、互いに５°以内である。一実施形態において、入射ビームが散乱することによる散乱光、励起ビームが散乱することによる散乱光、及び入射ビームからの光それぞれの偏光軸は、互いに３°以内である。一実施形態において、入射ビームが散乱することによる散乱光、励起ビームが散乱することによる散乱光、及び入射ビームからの光それぞれの偏光軸は、互いに２°以内である。一実施形態において、入射ビームが散乱することによる散乱光、励起ビームが散乱することによる散乱光、及び入射ビームからの光それぞれの偏光軸は、互いに１°以内である。一実施形態において、入射ビームが散乱することによる散乱光、励起ビームが散乱することによる散乱光、及び入射ビームからの光それぞれの偏光軸は、互いに０．１°以内である。
[0021]一実施形態において、粒子検出器は、第１のレーザ及び第２のレーザを備えていてもよく、入射ビーム光源が、第１のレーザからの光を含み、励起ビーム光源が、第２のレーザからの光を含む。
[0022]一実施形態において、光検出器は、粒子監視ゾーンにおける散乱による粒子検出信号を生成するようにしてもよく、信号は、（ｉ）入射ビームからの光と、（ｉｉ）入射ビームによる散乱光と、（ｉｉｉ）励起ビームによる散乱光と、の全放射照度に対応していてもよい。
[0023]一実施形態において、粒子検出信号の大きさは、励起ビームがない場合より少なくとも２倍大きい。一実施形態において、粒子検出信号の大きさは、励起ビームがない場合より少なくとも４倍大きい。一実施形態において、粒子検出信号の大きさは、励起ビームがない場合より少なくとも１０倍大きい。
[0024]一実施形態において、励起ビームは、入射ビームに対して斜角で粒子監視ゾーンと交差する。一実施形態において、励起ビームは、入射ビームに対して直角で粒子監視ゾーンと交差する。一実施形態において、励起ビームは、入射ビームと反対方向に粒子監視ゾーンと交差する。一実施形態において、粒子監視ゾーンにおいて励起ビームが散乱することによる散乱光は、側方散乱光である。一実施形態において、粒子監視ゾーンにおいて励起ビームが散乱することによる散乱光は、後方散乱光である。
[0025]いくつかの実施形態において、粒子監視ゾーンは、粒子を流すように構成されたフローセルを備える。
[0026]いくつかの実施形態において、粒子監視ゾーンは、粒子の有無、サイズ、数等が分析される表面を備える。例えば、一実施形態において、粒子監視ゾーンは、表面を備えており、励起ビームは、入射ビームに対して斜角で粒子監視ゾーンに案内され、光検出器で検出される光の組み合わせに斜方散乱光が加わる。
[0027]一実施形態において、励起ビームの放射照度比は、少なくとも１であり、放射照度比は、入射ビームのウェストにおける放射照度に対する励起ビームのウェストにおける放射照度の比として定義される。一実施形態において、励起ビームの放射照度比は、少なくとも２である。一実施形態において、励起ビームの放射照度比は、少なくとも１０である。一実施形態において、励起ビームの放射照度比は、少なくとも１００である。
[0028]いくつかの実施形態において、励起ビームの放射照度比は、１未満である。いくつかの実施形態において、励起ビームの放射照度比は、１～２である。
[0029]いくつかの実施形態において、励起ビームのウェストは、入射ビームのウェストよりも大きい。例えば、一実施形態において、励起ビームのウェストは、入射ビームのウェストより少なくとも１．５倍大きい。一実施形態において、励起ビームのウェストは、入射ビームのウェストより少なくとも２倍大きい。一実施形態において、励起ビームのウェストは、入射ビームのウェストより少なくとも３倍大きい。一実施形態において、励起ビームのウェストは、入射ビームのウェストより少なくとも５倍大きい。
[0030]一実施形態において、粒子監視ゾーンに入る励起ビームの平均出力は、粒子監視ゾーンに入る入射ビームの平均出力より少なくとも２倍大きい。一実施形態において、励起ビームの平均出力は、入射ビームの平均出力より少なくとも１０倍大きい。一実施形態において、励起ビームの平均出力は、入射ビームの平均出力より少なくとも１００倍大きい。一実施形態において、励起ビームの平均出力は、入射ビームの平均出力より少なくとも１０００倍大きい。
[0031]一実施形態において、励起ビームは、多重経路ビームとして構成されている。一実施形態において、入射ビームは、多重経路ビームとして構成されている。一実施形態において、励起ビームは、二重経路ビームとして構成されている。一実施形態において、入射ビームは、二重経路ビームとして構成されている。
[0032]一実施形態において、励起ビームは、構造化ビームである。例えば、一実施形態において、励起ビームは、ダークビームである。
[0033]一実施形態において、入射ビームは、構造化ビームである。例えば、一実施形態において、入射ビームは、ダークビームである。
[0034]一実施形態において、入射ビームは、二重経路ダークビームとして構成されている。一実施形態において、励起ビームは、二重経路ダークビームとして構成されている。一実施形態において、入射ビームは、多重経路ダークビームとして構成されている。一実施形態において、励起ビームは、多重経路ダークビームとして構成されている。
[0035]一実施形態において、粒子検出システムは、励起ホモダイン干渉型検出システムである。一実施形態において、粒子検出システムは、励起自己ホモダイン干渉型検出システムである。一実施形態において、粒子検出システムは、励起ヘテロダイン干渉型検出システムである。
[0036]一実施形態において、入射ビームは、円柱レンズを通過することにより、従来の高アスペクト比入射ビームを生成する。
[0037]いくつかの実施形態において、励起ビームは、二重経路ビームであってもよい。例えば、一実施形態において、監視ゾーンを通過した励起ビームは、集光レンズ及びミラーを介して後方反射された後、再び監視ゾーンを通過するようになっていてもよい。励起ビームの二重経路の構成により、感度及び／又は計数率が改善され得る。
[0038]一実施形態においては、遮断型光学粒子計数器が粒子検出システムを備える。遮断型光学粒子計数器の一実施形態においては、光検出器が第１の光検出器であり、遮断型光学粒子計数器は、粒子監視ゾーンを通過した後の励起ビームを検出するように配設された第２の光検出器を備える。
[0039]いくつかの実施形態において、励起ビームと入射ビームとの結合は、励起ビーム及び／又は入射ビームに（１つ若しくは複数の）狭線幅レーザ及び／又は（１つ若しくは複数の）単一周波数レーザを採用することにより改善されるようになっていてもよい。
[0040]一実施形態において、粒子検出システムは、差動検出システムである。一実施形態において、差動検出システムは、検出器におけるノイズの低減に用いられる。
[0041]一実施形態において、粒子検出システムは、入射ビーム光源と粒子監視ゾーンとの間の入射ビームの経路に配設された回折光学素子を備えていてもよい。
[0042]一実施形態において、回折光学素子は、１次元ビームアレイを生成するように構成されている。一実施形態において、回折光学素子は、複数のガウスビームを生成するように構成されている。
[0043]一実施形態において、回折光学素子は、複数のビームを生成するように構成されており、複数のビームそれぞれの強度分散は、その他のビームと比較した場合に５％未満である。
[0044]一実施形態において、光検出器は、上側ゾーン及び下側ゾーンを含む。一実施形態において、光検出器は、差動アレイ検出器である。
[0045]一実施形態において、粒子検出システムは、入射ビームを供給する入射ビーム光源と、入射ビームの経路に配設され、粒子を有する流体流を含む粒子監視ゾーンと、入射ビーム光源と粒子監視ゾーンとの間の入射ビームの経路に配設された回折光学素子と、粒子監視ゾーンを通過した後の入射ビームを検出するように配設された光検出器と、を備える。光検出器が、入射ビームからの光と、粒子監視ゾーン中の流体流中の粒子から入射ビームが散乱することによる散乱光と、を検出する構成となるように、入射ビーム及び光検出器が配置されていてもよい。
[0046]一実施形態において、回折光学素子は、１次元ビームアレイを生成するように構成されている。一実施形態において、回折光学素子は、複数のガウスビームを生成するように構成されている。
[0047]一実施形態において、回折光学素子は、複数のビームを生成するように構成されており、複数のビームそれぞれの強度分散は、その他のビームと比較した場合に２０％未満である。一実施形態において、光検出器は、上側ゾーン及び下側ゾーンを含む。一実施形態において、光検出器は、差動アレイ検出器である。
[0048]一実施形態において、粒子検出システムは、入射ビームを供給する入射ビーム光源と、入射ビームの経路に配設され、粒子を含む粒子監視ゾーンと、粒子監視ゾーンを出た後の入射ビームを検出するように配設された光検出器と、粒子監視ゾーンに案内される励起ビームを供給する励起ビーム光源と、を備える。光検出器が、入射ビームからの光と、粒子監視ゾーン中の流体流中の粒子から入射ビームが散乱することによる散乱光と、粒子監視ゾーン中の流体流中の粒子から励起ビームが散乱することによる散乱光と、の組み合わせを検出する構成となるように、入射ビーム、励起ビーム、及び光検出器が配置されていてもよい。
[0049]一実施形態において、粒子検出の方法は、監視ゾーン及び光検出器上に入射ビームを案内するステップと、粒子監視ゾーンに励起ビームを案内するステップと、粒子監視ゾーンにおいて入射ビームから光を散乱させるステップと、粒子監視ゾーンにおいて励起ビームから光を散乱させるステップと、光検出器によって、入射ビームからの光と、入射ビームからの散乱光と、励起ビームからの散乱光と、の組み合わせを検出するステップと、を含む。
[0050]一実施形態において、粒子検出の方法は、粒子を有する流体流を含む監視ゾーン及び光検出器上に入射ビームを案内するステップと、粒子監視ゾーンに励起ビームを案内するステップと、粒子監視ゾーン中の１つ又は複数の粒子との入射ビームの相互作用により散乱光を生成するステップと、粒子監視ゾーン中の流体流中の１つ又は複数の粒子との励起ビームの相互作用により散乱光を生成するステップと、光検出器によって、入射ビーム又は基準ビームからの光と、入射ビームからの散乱光と、励起ビームからの散乱光と、の組み合わせを検出するステップと、を含む。
[0051]一実施形態において、この方法は、光検出器によって、入射ビームからの光と、入射ビームからの散乱光と、励起ビームからの散乱光と、の組み合わせを検出するステップを含んでいてもよい。
[0052]一実施形態において、この方法は、光検出器によって、基準ビームからの光と、入射ビームからの散乱光と、励起ビームからの散乱光と、の組み合わせを検出するステップを含んでいてもよい。
[0053]一実施形態において、この方法は、粒子含有流体を粒子監視ゾーンに流すステップを含んでいてもよい。一実施形態において、検出ステップは、入射ビームからの前方散乱光を検出することを含む。
[0054]一実施形態において、この方法は、レーザからレーザビームを放出するステップと、偏光ビームスプリッタによって、レーザビームを励起ビーム及び入射ビームに分割するステップと、を含む。一実施形態において、この方法は、第１のレーザによって入射ビームを生成するステップと、第２のレーザによって励起ビームを生成するステップと、を含む。
[0055]一実施形態において、この方法は、光検出器によって粒子検出信号を生成するステップを含んでいてもよく、信号が、入射ビームからの散乱光及び励起ビームからの散乱光と組み合わされた入射ビームからの光の強度に対応する。
[0056]一実施形態において、方法は、入射ビームを粒子に案内するステップと、励起ビームを粒子に案内するステップと、粒子によって、入射ビームから光を散乱させるステップと、粒子によって、励起ビームから光を散乱させるステップと、光検出器によって、入射ビームからの光と、入射ビームからの散乱光と、励起ビームからの散乱光と、の組み合わせを検出するステップと、を含む。
[0057]一実施形態において、この方法は、回折光学素子によって、入射ビームを複数のビームへと回折させるステップを含む。一実施形態において、光検出器は、上側ゾーン及び下側ゾーンを含み、この方法が、上側ゾーンからの信号を下側ゾーンからの信号と比較するステップを含む。一実施形態において、この方法は、回折ステップによって、流体流の体積サンプリングレートを増大させるステップを含む。
[0058]一実施形態において、検出ステップは、入射ビームからの前方散乱光を検出することを含む。
[0059]一実施形態において、粒子検出の方法は、入射ビームを生成するステップと、回折光学素子によって、入射ビームを複数のビームへと回折させるステップと、粒子を有する流体流を含む監視ゾーン及び光検出器上に複数のビームを案内するステップと、粒子監視ゾーン中の流体流中の１つ又は複数の粒子との複数のビームの相互作用により散乱光を生成するステップと、光検出器によって、複数のビームからの散乱光を検出するステップと、を含む。
[0060]一実施形態において、光検出器は、上側ゾーン及び下側ゾーンを含み、この方法が、上側ゾーンからの信号を下側ゾーンからの信号と比較するステップを含む。一実施形態において、この方法は、回折ステップによって、流体流の体積サンプリングレートを増大させるステップを含む。一実施形態において、検出ステップは、入射ビームからの前方散乱光を検出することを含む。
[0061]如何なる特定の理論による制約も望むことなく、本明細書に開示の装置及び方法に関する基礎原理の信念又は理解について、本明細書で論じる可能性がある。任意の機械的な説明又は仮説が最終的に正しいかに関わらず、本発明の一実施形態が作用して有用となり得ることが認識される。
[0062]図１は、散乱光干渉粒子検出システムの第１の実施例の模式図である。
[0063]図２は、粒子がビームを通過する際に入射ビーム上に観測される特徴的な干渉パターン信号を示した図である。
[0064]図３は、二重経路励起ビームシステム、単一経路励起ビームシステム、及び従来の（非励起ビーム）システムの検出信号の比較を示した図である。
[0065]図４は、本開示の入射光と組み合わされた散乱光による粒子検出のためのシステムの一実施形態を示した図である。
[0066]図５Ａは、５ミクロンの信号励起ビームが紙面に向かう状態での２ミクロンのキャリアビーム（ＲからＬ）を示した図である。
[0067]図６は、本開示の入射光と組み合わされた散乱光による粒子検出のためのシステムの第２の実施形態の模式図である。
[0068]図７は、入射ビームアレイを生成する回折素子を具備する、本開示の入射光と組み合わされた散乱光による粒子検出のためのシステムの第３の実施形態の模式図である。
[0069]図８は、回折光学素子による光の回折の模式図である。
[0070]図９は、図８の回折光学素子により生成された１次元ビームアレイの模式図である。
[0071]図１０は、二重経路励起ビームを含む、本開示の入射光と組み合わされた散乱光による粒子検出のためのシステムの第４の実施形態の模式図である。
[0072]図１１は、表面粒子検出のための平行励起ビーム及び入射ビームを含む、本開示の入射光と組み合わされた散乱光による粒子検出のためのシステムの第５の実施形態の模式図である。
[0073]図１２は、二重経路入射ビーム構成を含む、本開示の入射光と組み合わされた散乱光による粒子検出のためのシステムの第６の実施形態の模式図である。［化合物及び命名法に関する記述］
[0074]以下の記述においては、本発明の厳密な性質を十分に説明するため、本発明の装置、装置の構成要素、及び方法に関する多くの具体的詳細を記載する。ただし、当業者には、これらの具体的詳細なしに本発明を実施可能であることが明らかであろう。
[0075]一般的に、本明細書において使用する用語及び表現は、それぞれの技術的に認識された意味を有しており、当業者が把握する標準的なテキスト、ジャーナル文献、及び背景を参照することによって見出され得る。以下の定義は、本発明の背景におけるそれぞれの特定用途を明確にするために与えるものである。
[0076]「粒子（ｐａｒｔｉｃｌｅ）」は、汚染物質と考えられることが多い小物体を表す。粒子としては、例えば２つの表面が機械的に接触して機械的に動作する場合の摩擦の作用により生成される任意の物質が可能である。粒子は、塵埃、汚染、煙、灰、水、煤、金属、酸化物、セラミックス、鉱物等の物質、これらの任意の組み合わせ、又は他の物質若しくは汚染物質の集合体で構成可能である。また、「粒子（ｐａｒｔｉｃｌｅ）」は、例えばウィルス、胞子、及び細菌、真菌、古細菌、原生生物、他の単細胞微生物を含む微生物等の生物学的粒子を表し得る。いくつかの実施形態において、例えば、生物学的粒子は、０．１～１５μｍ、任意選択としていくつかの用途では、０．５～５μｍの範囲のサイズ寸法（例えば、有効径）を特徴とする。粒子は、光を吸収、放出、又は散乱するため、光学粒子計数器によって検出可能な小物体を表し得る。本明細書における使用の通り、「粒子（ｐａｒｔｉｃｌｅ）」は、キャリア流体（例えば、水、空気、プロセス液体化学物質、プロセスガス等）の個々の原子又は分子の除外が意図される。いくつかの実施形態において、粒子は最初、微細加工設備のツール表面等の表面に存在し、その表面から解放された後、流体中で分析され得る。システム及び方法によっては、有効径等のサイズ寸法が５ｎｍ超、１０ｎｍ超、２０ｎｍ超、３０ｎｍ超、５０ｎｍ超、１００ｎｍ超、５００ｎｍ超、１μｍ以上、又は１０μｍ以上の物質の集合体を含む粒子を検出可能である。本発明のいくつかの実施形態では、有効径等のサイズ寸法が１０ｎｍ～１５０μｍ、任意選択としていくつかの用途では１０ｎｍ～１０μｍ、任意選択としていくつかの用途では１０ｎｍ～１μｍ、任意選択としていくつかの用途では１０ｎｍ～０．５μｍの範囲から選択される粒子を検出可能である。
[0077]表現「粒子を検出する（ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ａ ｐａｒｔｉｃｌｅ）」は、粒子の検知、有無の識別、計数、及び／又は特性化（有効径等のサイズ寸法に関する粒子の特性化等）を広く表す。いくつかの実施形態において、粒子の検出は、粒子の計数を表す。いくつかの実施形態において、粒子の検出は、有効径、断面寸法、形状、サイズ、空気力学的サイズ、又はこれらの任意の組み合わせ等、粒子の物理的特性の特性化及び／又は測定を表す。いくつかの実施形態において、検出粒子は、体積流量が０．０５ＣＦＭ～１０ＣＦＭ、任意選択としていくつかの用途では０．１ＣＦＭ～５ＣＦＭ、任意選択としていくつかの用途では０．５ＣＦＭ～２ＣＦＭの範囲で選択される気体等の流体流において実行される。いくつかの実施形態において、検出粒子は、体積流量が１～１０００ｍＬ／ｍｉｎの範囲で選択される液体等の流体流において実行される。
[0078]「光学粒子計数器（ｏｐｔｉｃａｌ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｃｏｕｎｔｅｒ）」又は「粒子計数器（ｐａｒｔｉｃｌｅ ｃｏｕｎｔｅｒ）」は、意味の区別なく使用しており、光学的検出によって、通常は流体流中の粒子の分析により粒子を検出する粒子検出システムを表す。光学粒子計数器には、液体粒子計数器及びエアロゾル粒子計数器を含む（例えば、流体流中の個々の単一粒子を検出可能なシステムを含む）。光学粒子計数器は、電磁放射ビーム（例えば、レーザ）を分析エリアに供給するが、ビームは、任意の粒子と相互作用した後、フローセルからの散乱光、放出光、又は透過光に基づいて粒子を検出する。検出は、（１つ又は複数の）粒子によって散乱、吸収、遮蔽、及び／又は放出される電磁放射に焦点を当てていてもよい。当技術分野においては、光学粒子計数器用の様々な検出器が知られており、例えば単一検出素子（例えば、フォトダイオード、光電子増倍管等）、検出器アレイ、カメラ、様々な検出器配向等が挙げられる。光学粒子計数器としては、凝縮粒子計数器、凝縮核計数器、スプリットビーム差動システム等が挙げられる。凝縮粒子計数器の背景における使用の場合、粒子計数器部分は、検出システム（例えば、電磁放射源、光学系、フィルタ、集光器、検出器、プロセッサ等）を表す。一実施形態において、例えば、光学粒子計数器は、電磁放射ビーム生成源と、流体サンプルが流れる（例えば、液体又は気体がフローセルを流れる）領域にビームを案内して集束させるビームステアリング及び／又は整形光学系と、を備える。通常の光学粒子計数器は、前記フローセルと光学連通した光学検出器アレイ等の光検出器と、ビームを通過する粒子によって散乱、透過、又は放出される電磁放射を収集して結像する収集光学系とから成る。粒子計数器は、電流－電圧変換器、パルス高さ解析器、並びに信号フィルタリング及び増幅電子機器等、光検出器によって生成された電気信号の読み出し、信号処理、及び解析用の電子機器及び／又はプロセッサ構成要素をさらに備えていてもよい。また、光学粒子計数器は、粒子を含む流体サンプルをフローセルの検出領域に搬送する流れを生成する（例えば、体積流量によって特徴付けられる流れを生成する）ためのポンプ、ファン、又はブロワ等の流体作動システムを備えていてもよい。１つ又は複数の気体を含むサンプルの有用な流量には、０．０５ＣＦＭ～１０ＣＦＭ、任意選択としていくつかの用途では０．１ＣＦＭ～５ＣＦＭ、任意選択としていくつかの用途では０．５ＣＦＭ～２ＣＦＭの範囲で選択される流量を含む。１つ又は複数の液体を含むサンプルの有用な流量には、１～１０００ｍＬ／ｍｉｎの範囲で選択される流量を含む。
[0079]表現「粒子の干渉検出（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅｔｒｉｃ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）」は、光学的干渉によって１つ又は複数の粒子を検出するシステム及び方法を表す。いくつかの実施形態においては、電磁放射のコヒーレントビームの重ね合わせによって、電磁放射の少なくとも一部と相互作用する粒子を検知、計数、及び／又はそのサイズ特性を決定するための光学的干渉を生じさせる。
[0080]本明細書における使用の通り、「構造化ビーム干渉検出（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ ｂｅａｍ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅｔｒｉｃ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ）」は、非ガウス強度分布を有する電磁放射の構造化プローブビームが粒子含有フローセルを通過し、粒子を検知、計数、及び／又は特性化する光学検出器アレイによって検出される干渉型システム及び方法を表す。
[0081]本明細書における使用の通り、「ホモダイン干渉検出（ｈｏｍｏｄｙｎｅ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅｔｒｉｃ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ）」は、入射ビームがフローセルを通過し、そこで粒子と相互作用し、以て光を散乱させ、この光が収集されるとともに、入射ビームに対して周波数シフトしていない基準ビームと組み合わされ、組み合わされた光が検出器により測定される干渉型システム及び方法を表す。いくつかの実施形態において、本開示のシステムは、励起ホモダイン干渉検出を提供するように構成されており、励起ビームが粒子監視ゾーンにおいて入射ビームと交差することにより、粒子が両ビームと相互作用して、両ビームからの結果としての散乱光が周波数シフトしていない基準ビームと組み合わされ得る。このため、励起ホモダイン干渉検出においては、検出器が測定する組み合わせ光の散乱光成分が増加し得る。
[0082]本明細書における使用の通り、「自己ホモダイン干渉検出（ｓｅｌｆ－ｈｏｍｏｄｙｎｅ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅｔｒｉｃ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ）」は、入射ビームがフローセルを通過する際に粒子と相互作用して光を散乱させ、この散乱光が生成される状態で入射ビームと組み合わされる干渉型システム及び方法を表す。いくつかの実施形態において、本開示のシステムは、励起自己ホモダイン干渉検出を提供するように構成されており、励起ビームが粒子監視ゾーンにおいて入射ビームと交差することにより、粒子が両ビームと相互作用して、両ビームからの結果としての散乱光が入射ビームと組み合わされ得る。このため、励起自己ホモダイン干渉検出においては、検出器が測定する組み合わせ光の散乱光成分が増加し得る。
[0083]本明細書における使用の通り、用語「ヘテロダイン干渉検出（ｈｅｔｅｒｏｄｙｎｅ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅｔｒｉｃ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ）」は、入射ビームがフローセルを通過する際に粒子と相互作用して光を散乱させ、この光が収集されるとともに、検出器により測定される状態で、入射ビームに対して周波数シフトした基準信号と組み合わされる干渉型システム及び方法を表す。いくつかの実施形態において、本開示のシステムは、励起ヘテロダイン干渉検出を提供するように構成されており、励起ビームが粒子監視ゾーンにおいて入射ビームと交差することにより、粒子が両ビームと相互作用して、両ビームからの結果としての散乱光が周波数シフトした基準信号と組み合わされ得る。このため、励起ヘテロダイン干渉検出においては、検出器が測定する組み合わせ光の散乱光成分が増加し得る。
[0084]基準ビームの周波数がシフトし、通常はロックイン増幅器が光検出器と併用され、コヒーレント電磁放射ビームがフローセルを通過し、別個の基準ビームと組み合わされ、粒子を検知、計数、及び／又は特性化する光学検出器アレイによって組み合わせビームが検出される干渉型システム及び方法を表す。いくつかの実施形態において、粒子計数器は、軸外散乱光を収集し、軸外散乱光散乱光を基準ビームと組み合わせて干渉信号を生成することにより、前記粒子のヘテロダイン干渉検出を提供するように構成されている。
[0085]本明細書における使用の通り、表現「差動検出（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ）」は、例えば入射ビームの光軸に対して０．５°以内の散乱角、任意選択としていくつかの用途では入射ビームの光軸に対して０．１°以内の散乱角、任意選択として０°又はほぼ０°で、（１つ又は複数の）前方軸上検出器対からの差動信号を使用する技術及びシステムを表す。差動信号の生成に最低２つの画素（例えば、一方が上側（又は、上部）、一方が下側（又は、下部））を使用することによって、差動検出のための単一の画素対を構成可能である。或いは、１つ又は複数の画素対を含むことにより複数の画素対を使用するセグメント化差動検出器等の差動検出器の各アクティブ検出器エリア（例えば、上部アクティブ領域及び下部アクティブ領域）に対して複数の画素を採用することも可能であり、例えば、各画素対の一方の画素が上部アクティブ検出器領域に対応し、各画素対の他方の画素が下部アクティブ領域に対応する。画素対の数は、例えば１～５００画素、任意選択としていくつかの用途では、５０～１００画素の範囲であってもよい。いくつかの実施形態においては、上半分及び下半分等のセグメント化検出器アレイの異なるアクティブ領域に対応する画素対からの信号を差動的に加算することによって、差動信号が生成される。本システム及び方法においては、差動検出の使用により、ノイズの低減ひいては信号対雑音比の改善が可能となる。いくつかの実施形態においては、例えば、前記フローセルを透過した入射電磁放射と、フローセル中の流体流中の（１つ又は複数の）粒子によって前方散乱された電磁放射と、の組み合わせの検出に差動検出が用いられる。いくつかの実施形態において、例えば、１０％以内、任意選択としていくつかの用途では５％以内、任意選択としていくつかの用途では１％以内の入射放射出力によって差動検出器の第１及び第２のアクティブ検出領域（例えば、上半分及び下半分）が特徴付けられるように、入射光の分布は、第１及び第２のアクティブ検出領域間で均衡が保たれた出力分布を有する。差動検出には、例えば粒子が存在しない場合（すなわち、粒子からの散乱がない場合）の差動信号のノイズ振幅の評価に基づいた閉ループ制御を有する技術及びシステムを含む。いくつかの実施形態においては、ステアリングミラーの使用によって、検出器上の入射ビームの位置を調整することにより、差動信号のノイズレベルを低減又は最小化するが、これは、第１及び第２のアクティブ検出器素子（例えば、検出器の上側及び下側素子）間でビーム出力が均一に分割される場合に起こり得る。また、閉ループ制御は、検出器位置の平行移動及び検出器の回転によってビームと検出器軸とを位置合わせすることにより実現可能であり、差動信号のノイズレベルを低減又は最小化する。
[0086]統計的に有意なデータを与えるように清浄及び超清浄な流体中の小さな粒子（例えば、有効径が１００ｎｍ未満）を検出及び計数するには、高い信号対雑音比（Ｓ／Ｎ）が必要となる。Ｓ／Ｎ比が高いと、ノイズフロアよりも上でナノ粒子を明確に検出可能となる。本明細書における使用の通り、「統計的に有意なデータ（ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｄａｔａ）」は、流体中の汚染レベルを正確に評価可能となるのに十分な単位時間当たり粒子の検出を表す。いくつかの実施形態において、高Ｓ／Ｎは、定寸精度に直接は関係しない。例えば、一部の光学粒子計数器においては、ビームウェストがフローセルチャネルのごく一部しか占有しておらず、この手法では流れ全体の一部しかモニタリングしないため、放射照度が中心より低いビームの縁部を粒子が通過する可能性がある。５０ｎｍの粒子がビームの外縁部を通過する場合は、１０ｎｍの粒子がビームの中心を通過する場合と同様の信号が生成される可能性がある。したがって、一部の光学粒子計数器においては、高Ｓ／Ｎで２ｎｍの粒子を検出可能である一方、定寸精度はそれほど高くはない。本光学粒子計数器及び方法の一部においては、超高純度流体中の汚染レベルを定量的且つ統計的に正しく評価するのに十分な粒子を短時間で計数可能となるのが目標である。例えば、現行の従来技術の粒子計数器では、従来技術の超純水システムをモニタリングする場合に、統計的に適当な濃度（許容範囲の相対標準偏差）の測定を行うのに十分な粒子の計数に最大４０分を必要とする場合がある。本システム及び方法による高Ｓ／Ｎの改善及び維持によって、この統計的に許容範囲の最小粒子数を測定するのに必要な時間区間を１０倍以上短縮可能となる。これにより、ユーザがプロセス制御限界値からの逸脱をより迅速に識別可能となるため有益である。
[0087]表現「高信号対雑音比（ｈｉｇｈ ｓｉｇｎａｌ－ｔｏ－ｎｏｉｓｅ ｒａｔｉｏ）」は、小さな物理的寸法（例えば、有効径が２００ｎｍ以下、任意選択としていくつかの実施形態では１００ｎｍ以下、任意選択としていくつかの実施形態では５０ｎｍ以下）を特徴とする粒子を含む流体流中の粒子の正確で高感度な検出に十分な光学粒子検出システムの信号対雑音比を表す。一実施形態において、「高信号対雑音比（ｈｉｇｈ ｓｉｇｎａｌ－ｔｏ－ｎｏｉｓｅ ｒａｔｉｏ）」は、有効径が２０ｎｍ、任意選択としていくつかの用途では１０ｎｍ、任意選択としていくつかの用途では１ｎｍと小さな粒子等、小さな物理的寸法を特徴とする粒子を検知するのに十分高い信号対雑音比を表す。一実施形態において、「高信号対雑音比（ｈｉｇｈ ｓｉｇｎａｌ－ｔｏ－ｎｏｉｓｅ ｒａｔｉｏ）」は、例えば有効径が１～１０００ｎｍの範囲で選択される粒子の検出のため、５０個／Ｌ以下の誤検出率で粒子を正確に検出及び計数するのに十分高い信号対雑音比を表す。一実施形態において、「高信号対雑音比（ｈｉｇｈ ｓｉｇｎａｌ－ｔｏ－ｎｏｉｓｅ ｒａｔｉｏ）」は、従来の光学粒子計数器より少なくとも１０倍短い時間枠で統計的に許容範囲の最小粒子数を与えるのに十分高い信号対雑音比を表す。
[0088]表現「粒子計数プロセスの有意な性能低下（ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓ）」は、流体流中の粒子の検出及び計数のための粒子検出システムの能力の低下を表す。いくつかの実施形態において、粒子計数プロセスの有意な性能低下は、最小サイズのチャネルにおける検出閾値電圧の２０％以上のシフトを表す。いくつかの実施形態において、粒子計数プロセスの有意な性能低下は、５０個／Ｌ以上の誤計数率の上昇を表す。いくつかの実施形態において、粒子計数プロセスの有意な性能低下は、５倍以上、任意選択としていくつかの実施形態では１０倍以上の統計的に許容範囲の最小粒子数を与えるのに要する時間の増大を表す。いくつかの実施形態において、例えばノイズ源の管理が不十分な結果としての粒子計数プロセスの有意な性能低下は、Ｓ／Ｎの低下を表し、最小粒子の検出性が不十分となる。例えば、Ｓ／Ｎが低下すると、５０ｎｍの粒子からの検出信号が２０ｎｍの粒子からの信号のように見え、２０ｎｍの粒子の信号がノイズと区別できなくなり、検出性が低下して、単位時間当たりの粒子計数の減少及び／又はノイズレベルの上昇による誤計数の発生が生じる。
[0089]本明細書における使用の通り、「構造化ビーム（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ ｂｅａｍ）」は、非ガウス空間強度分布を有する電磁放射のコヒーレントビーム（例えば、レーザ）を表す。構造化ビームには、ダークビーム等の減衰領域を特徴とするビーム、ダークライン特異点を有する線焦点のビーム、２つ以上の離散的な強度ローブを特徴とするビーム等を含む。構造化ビームには、集束合成レーザビームを含む。構造化ビームは、光学マスクの使用、レーザ空洞の修正、複数のビームの組み合わせ、空間及び／若しくは偏光フィルタ、並びに干渉若しくは偏光修正方式等における他の操作等、当技術分野において知られている技術により生成され得る。
[0090]本明細書における使用の通り、「ダークビーム（ｄａｒｋ ｂｅａｍ）」は、通常はガウス包絡線のビームの中心にダークスポット又はダークライン特異点を有するレーザビームを表す。ＰＳＡ（粒子サイズ分析）を目的としたこのビームの主な利点は、中心のダークスポット／ラインが従来のガウススポットよりも狭く、発散が同じである、という事実に由来する。このため、濃度測定及び大型粒子の相互作用に対してガウスビームの十分な体積を維持しつつ、妨害物体の位置及び構造に対してより高い感度を得ることができる。ダークビームは、光学素子（通例、回折素子）による従来のレーザビームの変換又はダークビームを放出するようなレーザ共振器の特別設計により生成可能である。ダークビームの生成のための有用な方法としては、Ｒ．Ｐｉｅｓｔｕｎ及びＪ．Ｓｈａｍｉｒの「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｈｒｅｅ－ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｌｉｇｈｔ－ｆｉｅｌｄｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」Ｐｒｏｃ．ＩＥＥＥ，Ｖｏｌ．９０（２），２２０－２４４，（２００２）に記載のようなものが挙げられる。これらのレーザモードは通例、ガウス・ラゲールモード及びガウス・エルミートモードと称する集合の要素である。
[0091]本明細書における使用の通り、「二重経路（ｄｕａｌ－ｐａｓｓ）」は、ビームが最初に監視ゾーンに案内された後、（例えば、ミラーを介して）後方反射され、その後、２回目の監視ゾーンへの案内が行われる構成を表す。監視ゾーンがフローセル又はキュベットを含む場合、二重経路は、ビームがフローセル又はキュベットを一度通過した後、フローセル又はキュベットを通して（例えば、ミラーを介して）後方反射される構成を表す。監視ゾーンが粒子監視対象の表面を含む場合、二重経路は、ビームが表面へと一度案内され、表面で後方反射された後、（例えば、ミラーを介して）表面で後方反射される構成を表す。二重経路構成を利用することにより、光ビームが粒子監視ゾーン中の同じ粒子と２回相互作用可能となる。このため、二重経路構成によれば、粒子により散乱される光の量が増えるため、粒子検出システムの感度が高くなり得る。
[0092]本明細書における使用の通り、「多重経路（ｍｕｌｔｉ－ｐａｓｓ）」は、ビームが最初に監視ゾーンに案内された後、（例えば、ミラーを介して）後方反射され、その後、２回目の監視ゾーンへの案内が行われた後、（例えば、半透明ミラーを介して）３回目の監視ゾーンへの再度案内が行われ、以下同様な構成を表す。監視ゾーンがフローセル又はキュベットを含む場合、多重経路は、ビームがフローセル又はキュベットを一度通過した後、フローセル又はキュベットを通して（例えば、ミラーを介して）後方反射された後、（例えば、半透明ミラーを介して）３回目の監視ゾーンへの再度案内が行われ、以下同様な構成を表す。監視ゾーンが粒子監視対象の表面を含む場合、多重経路は、ビームが表面に一度案内され、表面で後方反射された後、（例えば、ミラーを介して）表面で後方反射され、表面で２回目の反射が行われた後、（例えば、半透明ミラーを介して）３回目の監視ゾーンへの再度案内が行われ、以下同様な構成を表す。多重経路構成を利用することにより、光ビームが粒子監視ゾーン中の同じ粒子と多数回相互作用可能となる。このため、多重経路構成によれば、粒子により散乱される光の量が増えるため、粒子検出システムの感度が高くなり得る。
[0093]本明細書における使用の通り、「ビーム伝搬軸（ｂｅａｍ ｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎ ａｘｉｓ）」は、電磁放射ビームの進行方向と平行な軸を表す。
[0094]本明細書における使用の通り、「光学連通（ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）」は、光が両者間で移動し得るように配置されたコンポーネントを表す。
[0095]本明細書における使用の通り、「光軸（ｏｐｔｉｃａｌ ａｘｉｓ）」は、電磁放射がシステムを伝搬する方向を表す。
[0096]本明細書における使用の通り、「光学検出器アレイ（ｏｐｔｉｃａｌ ｄｅｔｅｃｔｏｒ ａｒｒａｙ）」は、入力信号（例えば、電磁放射）をアクティブエリア全体で２次元的に空間分解可能な光学検出器を表す。光学検出器アレイは、像（例えば、検出器のアクティブエリア上の強度パターンに対応する像）を生成可能である。一実施形態において、光検出器アレイには、本明細書において画素とも称する個々の検出素子のアレイを含み、例えば、光検出器の２次元アレイ、電荷結合素子（ＣＣＤ）検出器、相補型金属酸化膜半導体（ＣＭＯＳ）検出器、金属酸化膜半導体（ＭＯＳ）検出器、アクティブ画素センサ、マイクロチャネルプレート検出器、又はフォトダイオードの２次元アレイがある。
[0097]本明細書における使用の通り、「光源（ｌｉｇｈｔ ｓｏｕｒｃｅ）」は、電磁放射をサンプルに送達可能な装置又は装置構成要素を表す。この用語は、可視光ビーム等の可視放射に限定されず、可視放射、紫外放射、及び／又は赤外放射等の任意の電磁放射を含む広い意味で用いられる。光源は、いくつかの例を挙げると、ダイオードレーザ、ダイオードレーザアレイ、ダイオードレーザ励起固体レーザ、ＬＥＤ、ＬＥＤアレイ、気相レーザ、固体レーザ等のレーザ又はレーザアレイとして具現化されていてもよい。
[0098]本明細書における使用の通り、用語「電磁放射（ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ ｒａｄｉａｔｉｏｎ）」及び「光（ｌｉｇｈｔ）」は、本明細書において同義語として使用しており、電磁界の波を表す。本発明の方法に有用な電磁放射としては、紫外光、可視光、赤外光、又はおよそ１００ナノメートル～およそ１５ミクロンの波長を有するこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
[0099]本明細書における使用の通り、用語「入射ビーム（ｉｎｃｉｄｅｎｔ ｂｅａｍ）」は、光検出器に入射する光ビーム（例えば、レーザビーム）を表す。
[0100]本明細書における使用の通り、用語「粒子監視ゾーン（ｐａｒｔｉｃｌｅ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｔｉｏｎ ｚｏｎｅ）」は、１つ又は複数の粒子が入射ビーム及び／又は励起ビームと相互作用して光を散乱させる粒子検出システムのゾーンを表す。いくつかの実施形態において、粒子監視ゾーンは、そこを流れる粒子含有液体を拘束するキュベット及び／又はフローセルを備えていてもよい。他の実施形態においては、未拘束の粒子含有気体ジェットが粒子監視ゾーンを流れるようになっていてもよい。いくつかの実施形態において、粒子監視ゾーンは、粒子監視対象表面を備えていてもよい。
[0101]本明細書における使用の通り、用語「励起ビーム（ｐｕｍｐ ｂｅａｍ）」は、光検出器が検出する光の散乱光成分を増やすように構成された光ビーム（例えば、レーザビーム）を表す。
[0102]本明細書における使用の通り、用語「基準ビーム（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｂｅａｍ）」は、検出対象の粒子と相互作用せず、任意選択として、別の電磁放射源との位相の一致により光学的干渉を発生させる光ビームを表す。
発明の詳細な説明
[0103]以下の記述においては、本発明の厳密な性質を十分に説明するため、本発明の装置、装置の構成要素、及び方法に関する多くの具体的詳細を記載する。ただし、当業者には、これらの具体的詳細なしに本発明を実施可能であることが明らかであろう。
[0104]粒子が集束レーザビームを通過する際に軸上で測定される粒子検出信号は、前方散乱光が入射（キャリア）ビームと相互作用する際に生成される干渉パターンに由来すると考えられる。この場合、粒子が集光光学系のぼかしスポット及び焦点深度にある場合は、Ｖａｎ Ｃｉｔｔｅｒｔ－Ｚｅｒｎｉｋｅ定理が集光散乱光に当てはまる。ぼかしスポット内の散乱界の角度値が異なると、集光光学系の制約により分解できない場合がある。このため、散乱光は、入射場に一致するとともに平行で同位相の平面波に結像される。ぼかしスポット内に集められた散乱光は、コヒーレントである。
[0105]この結果、散乱光と入射光との干渉を検出可能となり、信号の振幅は、散乱強度及び入射強度の積に比例する。
[0106]２つの平面波が組み合わさった場合、検出器で観測される電界Ｅｄは、以下の通りである。
Ｅｄ＝Ｅｃ＋Ｅｓ
ここで、Ｅｃは、キャリアの電界であり、Ｅｓは、キャリアと一致する散乱光の電界である。検出器における強度は、以下の通りである。
Ｉｄ＝εｃＥｄ ２＝εｃ（Ｅｃ＋Ｅｓ）２＝εｃ（Ｅｃ ２＋Ｅｓ ２＋２ＥｃＥｓ）
ここで、εは、媒体の誘電率であり、ｃは、光速である。Ｅｃ ２は、小さな粒子の相互作用の場合、本質的に一定である。Ｅｓ ２は、小さな粒子がキャリアビームと相互作用する場合に変動するものの、その振幅は非常に小さい。重要な項は、干渉項と称する２ＥｃＥｓであり、小さな粒子がビームを通過する際に検出器での強度を比較的大きく変動させて、干渉を引き起こす。干渉信号の振幅は、２ＥｃＥｓｃｏｓδであり、ここでδは、２つの波の位相差である。この位相差は、粒子が励起ビームを通過する際の散乱光と入射（キャリア）ビームとの経路長差によって変化する。
[0107]このため、検出器に対する入射ビーム強度の増大及び／又は散乱光強度の増大によって、検出信号を増大可能である。入射ビームの強度は、検出器／電子機器の飽和点の上限を有する。入射出力の増大によって信号振幅が大きくなるほか、検出器のショットノイズも増加することになる。ただし、散乱強度が過渡的な検出信号の大きさには影響を及ぼす一方、検出器上のビーム出力全体にはほとんど影響しないことから、許容範囲の散乱強度には実質的に上限がない。散乱強度の増大によって、ノイズが測定可能なほど増えることなく検出信号が増大する。散乱強度は、例えば入射ビームに直交し得る第２のビームによって励起可能である（図１参照）。散乱強度は、前方又は側方散乱によって励起可能である。位相が本質的に同じで（最大信号の場合、実際にはＤＣバックグラウンドで変動してＡＣ信号を生成する）、散乱事象がぼかしスポット内で発生する限りは、集光散乱強度がコヒーレントで、入射低出力ビームと平行になることが分かっている。このため、干渉が発生する可能性があり、検出器で検出され得る。
[0108]この散乱強度励起の有用性及び利点として、ノイズが増えることなく粒子検出信号が増大し得る。この方法を採用したシステムは、他のシステムよりも拡張性が高い。さらに、信号がその場で生成され、入射ビームに直接組み込まれる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示のシステム及び方法は、ノイズ及び／又は熱膨張の問題のほか、ｚ軸位置合わせの問題を抑制又は排除することにより、安定した干渉信号の生成を可能とする。
[0109]さらに、本明細書に開示のシステム及び方法は、差動光検出器によるレーザノイズ低減の恩恵を受ける可能性もある。本明細書に開示のシステム及び方法は、液体中、気体中、及び表面上の粒子の測定に用いられるようになっていてもよい。
[0110]本発明は、以下の非限定的な実施例によって、より深く理解可能である。
[0111]実施例１：単一経路励起ビームナノ粒子検出
[0112]ここで図１を参照して、この図は、単一経路励起ビーム粒子検出システムの一例を示している。図示のシステムは、光源１、アイソレータ２、位相マスク３、複数の半波長板４、２つの偏光ビームスプリッタ、複数のミラー６、一対の顕微鏡対物レンズ７、フローセル９、デジタル顕微鏡１０、及び光検出器１１を具備する。図示のように、光源１は、アイソレータ２、位相マスク４、及び半波長板４を通過する光ビームを生成する。ビームはその後、偏光ビームスプリッタ５によって、入射ビーム（キャリアビームと表記）及び直交信号励起ビームに分割される。入射ビームは、別の半波長板４、第１の顕微鏡対物レンズ７、及び監視ゾーン（フローセル９）に送られる。入射ビームは、フローセル９を通過した後、第２の顕微鏡対物レンズ７を通過して、最後に、光検出器上に案内される。第１の偏光ビームスプリッタによって入射ビームから分割された後、励起ビームは、半波長板４、偏光ビームスプリッタ５、別の半波長板４、顕微鏡対物レンズ８、及びフローセル９に入射ビームに対して直角に送られる。励起ビームは、フローセル９を通過した後、デジタル顕微鏡に案内される。フローセル９には、浮遊する粒子を含む空気又は水等の流体が流れていてもよい。粒子がフローセル９を通過する際には、入射ビーム及び励起ビームの両者からの光が粒子によって散乱され得る。このため、入射ビームからの光は、入射ビーム／粒子相互作用による前方散乱光及び励起ビーム／粒子相互作用による側方散乱光と組み合わさり得る。光学的構成、特に、半波長板及び偏光ビームスプリッタによって、これら３つの光源からの光は、位相が十分に一致し、組み合わさって光検出器１１により検出可能となる。
[0113]図示の実施例においては、ウェストがおよそ２μｍで被写界深度が約７μｍの単一経路入射ビームの生成に５０倍顕微鏡対物レンズ７が用いられる。第２の５０倍対物レンズ７が集光光学系として用いられ、粒子／ビーム相互作用により信号が生成されるぼかしスポットを規定する。低出力（検出器で３０ｍＷ）のビームが単一経路検出設定で用いられる一方、フローセルには、検出器に向かう低出力ビームの伝搬と垂直な配向にて、第２の高出力励起ビーム（単一レーザ源）が導入される。高出力ビーム（約３．５ Ｗ）は、ビームウェスト径を約１０～１２μｍ、被写界深度を約３００μｍとする１０倍対物レンズによって集束される（高アスペクト比低出力ビームとの相互作用の可能性がある）。或いは、高出力ビームの収束に２０倍対物レンズが用いられると、ビームウェスト径が約５～６μｍ、焦点深度が約４５ミクロンとなる。
[0114]実施例２：監視ゾーンにおいて入射ビームと反対方向に配設された励起ビーム
[0115]ここで図６を参照して、一実施形態において、励起ビームは、入射ビームと反対方向に粒子監視ゾーンと交差していてもよい。図示のように、偏光ビームスプリッタの使用によって、ビームを入射ビーム及び励起ビームに分割するようにしてもよい。入射ビームは、ミラー（Ｍ１、Ｍ２）により、１／４波長板を通じて、フローセル及び別の１／４波長板に案内されるようになっていてもよい。励起ビームは、Ｍ３により、フローセルを挟む同じ２つの１／４波長板を通じて、入射ビームと反対方向に案内されるようになっていてもよい。このため、入射ビーム、入射ビームからの前方散乱光、及び励起ビームからの後方散乱光がすべて組み合わされ、光検出器アレイ上に集光され得る。
[0116]実施例３：ビームアレイ
[0117]ここで図７～図９を参照して、一実施形態においては、回折光学素子の使用により、粒子モニタリングシステムの体積サンプリングレートを増大させるようにしてもよい。図７は、一例を示している。図示のように、粒子モニタリングシステムは、入射ビームの光学経路に回折光学素子１２を具備する。回折光学素子１２は、ビームアレイを生成するように機能する。図８は、回折光学素子が光ビームに及ぼす影響の模式図である。光が左側から右側に進行すると、模式図の左縁部に配置された回折光学素子は、この場合は強度が本質的に等しい強度の５本のビームへと光を回折させる。
[0118]複数のビームは、粒子を含むフローセルに案内される。そして、各ビームのウェストが上下一対の検出素子上に結像される。図９は、回折光学素子から生成された１次元ビームアレイを示している。ビームによるサンプリング対象の流体流にビームアレイを案内することにより、単一ビームだけの場合と比べて、サンプリング可能な流体流の体積が増大する。
[0119]本実施例においては、２×１００の素子アレイを使用するが、上下部が存在する限りは、如何なる多素子アレイも使用可能である。差動検出として、上下の検出素子からの信号が比較及び解析されるようになっていてもよい。
[0120]さらに、回折光学素子をガウスビームに使用して、ガウスビームアレイを生成することも可能であるし、ダークビーム等の構造化ビームに使用して、ダークビームアレイを生成することも可能である。
[0121]実施例４：二重経路励起ビームによる粒子検出
[0122]ここで図１０を参照して、一実施形態においては、励起ビームが二重経路構成にて配置されていてもよい。図示のように、励起ビームは、フローセル９を通過した後、顕微鏡対物レンズ８を通過すると、ミラー６で反射され、顕微鏡対物レンズ８及びフローセル９へと後方に戻される。これにより、フローセルを通過した粒子は、励起ビームがフローセルを１回目に通過する際に一度、その後、励起ビームが反射されてフローセルを２回目に通過する際に再度、励起ビームから光を散乱させ得る。したがって、粒子が粒子監視ゾーンを通過することに応答して光検出器が生成する信号の振幅は、単一経路励起ビーム構成と比較して有意に大きくなり得る。
[0123]二重経路励起ビームの代替又は追加として、入射ビームが二重経路ビームとして構成されていてもよいことに留意されたい。
[0124]実施例５：二重経路励起ビーム、単一経路励起ビーム、及び従来技術（励起ビームなし）によるナノ粒子検出の比較
[0125]励起干渉法により実現されるナノ粒子検出の改善の正味の影響は、２倍である。図３の振幅軸に沿った励起データ及び非励起データの範囲の比較によって、検出信号の振幅が有意に大きくなっていることが明らかである。図３の実験においては、（図１０と同様の）二重経路励起ビーム粒子検出器、（図１と同様の）単一経路励起ビーム粒子検出器、及び従来のビーム励起のない粒子検出器に単分散の粒子を供給した。各曲線の下側の面積は、毎分の検出粒子数を表す。図示のように、単一励起及び二重励起の構成では、非励起の測定よりも多くの時間当たり粒子を検出可能である。これは、検出感度の向上と、入射ビームではなくその近傍を通過する粒子の検出の改善と、に起因する。入射ビームの近傍で大きなサイズの励起ビームを通過する粒子によって散乱光が生成され得る結果、入射ビーム内で信号が生成される。これは、非励起入射ビームに対して、単位時間当たりに検知される流体の体積を効果的に増大させる。
[0126]実施例６：表面検出のための平行ビーム
[0127]ここで図１１を参照して、一実施形態において、励起ビーム１０４及び入射ビーム１０５は、監視ゾーン（この場合は、表面１０１）に近づく際、平行伝搬軸を有していてもよい。両ビームは、監視ゾーン１０１に達する直前に、両ビーム１０４、１０５の伝搬軸と平行な軸１０３を有する収束レンズ１０２を通過するようにしてもよい。表面１０１は、２本のビームの焦点に配設されていてもよい。このため、表面１０１上の粒子が両ビーム１０４、１０５から光を散乱させ得る。いくつかの実施形態において、図１１の平行ビーム構成を採用したシステムは、１／４波長板及び偏光ビームスプリッタを具備していてもよい。両ビームは、偏光ビームスプリッタ、１／４波長板、及び対物レンズを通過した後、粒子と１回目の相互作用を行い、表面で反射されて粒子と２回目の相互作用を行った後、対物レンズ、１／４波長板を再度通過して、偏光ビームスプリッタで入射ビームの案内方向が９０°偏向されるようになっていてもよい。これにより、１／４波長板を２回通過した結果として、戻りビームの偏光が元のビームと直交し得る。
[0128]実施例７：励起干渉ビーム
[0129]一実施形態においては、カルサイトビームによって、偏光が反対の２本の平行ビームが生成され得る。１つ目のビームが低出力入射ビーム、２つ目のビームが高出力励起ビームであってもよい。表面上、気体流体中、又は液体流体中に存在し得る粒子監視ゾーンにおける共有焦点にビーム収束させる正レンズをビームが通過する前に、ビームの一方が半波長板を通過して、偏光を一致させるようにしてもよい。２本のビームは、粒子と相互作用し得る焦点を通過した後、発散して、別のレンズにより再度平行化され得る。その後、ミラー又はナイフエッジプリズムによって励起ビームが入射ビームから異なる方向に案内され（ビームダンプに送られ）、入射ビームが差動光検出器に送られる。
[0130]実施例８：低出力レーザの実施形態
[0131]いくつかの実施形態において、このシステムは、様々な光検出器の技術を使用することにより、広範なレーザ出力で機能するようになっていてもよい。例えば、いくつかの実施形態においては、光検出器がシリコンＰＩＮフォトダイオードを備えていてもよく、励起ビームで５００～１０，０００ｍＷの入射ビームの場合は、検出器でのレーザ出力が５～５０ｍＷの範囲であってもよい。代替実施形態においては、光検出器がより高感度のアバランシェフォトダイオードを備えていてもよく、励起ビームで０．１～２００ｍＷの入射ビームの場合は、検出器でのレーザ出力が０．００１～０．０１ｍＷの範囲であってもよい。いくつかの実施形態においては、光電子増倍管検出器の使用により、レーザ出力をさらに抑えることも可能である。低出力のレーザを利用してナノ粒子検出を実行できるようになると、低コスト化及び計装の小型化が可能となり、また、能動冷却レーザの必要性がなくなる。
[0132]実施例９：二重経路入射ビーム
[0133]ここで図１２を参照して、この図は、二重経路入射ビームが構成された粒子検出システムの一実施形態を示している。入射光ビーム（例えば、レーザ）が光源５１により生成されるようになっていてもよい。入射ビームは、アイソレータ５２を通過した後、ビーム拡大器５３を通過するようになっていてもよい。その後、入射ビームは、ミラー５４で反射され、（任意選択として）位相マスク５５を通過するようになっていてもよい。そして、入射ビームは、半波長板５６を通過して、ミラー５７で反射されるようになっていてもよい。その後、入射ビームは、偏光ビームスプリッタ６２及び１／４波長板６４を通過するようになっていてもよい。そして、入射ビームは、対物レンズ５８及びキュベット５９を通過するようになっていてもよい。キュベット５９には、粒子含有流体が流れていてもよい。したがって、入射ビームは、キュベット５９を通過する際に、粒子と相互作用して光を散乱させ得る。その後、入射ビームは、粒子／ビーム相互作用による前方散乱光と併せて、集光光学系６０を通過し、ミラー６３によって反射され、１回目と反対の方向に、光学系６０及びキュベット５９の２回目の通過を行う。したがって、入射ビームは、粒子と２回目の相互作用を行うことができる（キュベットを通る流体の速度に対する光速を所与として、粒子は、１回目の粒子／ビーム相互作用時と本質的に同じキュベット内位置に依然存在すると考えられる）。また、例えば入射ビームと直交して（紙面から出る方向に）、励起ビーム（図示せず）がキュベット５９を通過するようになっていてもよい。これにより、入射ビームは、両方の粒子／入射ビーム相互作用による前方散乱光と併せて、粒子の励起ビームとの相互作用による側方散乱光と組み合わされるようになっていてもよい。その後、この光の組み合わせは、対物レンズ５８、１／４波長板６４を通過し、最後に偏光ビームスプリッタ６２によって、検出器６１上に案内されるようになっていてもよい。
［援用及び変形例に関する記述］
[0134]本願を通じてのすべての参考文献（例えば、発行済み若しくは特許済みの特許又は同等物を含む特許文献、特許出願公開、並びに非特許文献等の原資料）は、各参考文献が本願の開示と少なくとも部分的に矛盾しない範囲において、個別の援用であるかのように、それぞれのすべての内容を本明細書に援用する（例えば、部分的に矛盾する参考文献は、その部分的に矛盾する部分を除いて援用する）。
[0135]本明細書において採用した用語及び表現は、説明の用語として使用され、何ら限定的なものではなく、また、このような用語及び表現の使用には、図示及び記載の特徴又はその一部の如何なる同等物の除外の意図もなく、一方、本発明の特許請求の範囲内で種々改良が可能であるものと認識される。このため、好適な実施形態、例示的な実施形態、及び任意選択的な特徴によって本発明を具体的に開示してはいるが、本明細書に開示の概念の改良及び変形が当業者により講じられ得ること、また、このような改良及び変形が添付の特許請求の範囲に規定のような本発明の範囲に含まれると考えられることが了解されるものとする。本明細書に記載の具体的な実施形態は、本発明の有用な実施形態の例であり、当業者には、本明細書に記載の装置、装置構成要素、及び方法ステップの多くの変形を用いて本発明が実行され得ることが明らかであろう。当業者には明らかなこととして、方法及び本方法に有用な装置には、多くの任意選択的な構成、処理要素、及びステップを含み得る。
[0136]本明細書における使用の通り、添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上の別段の明確な指示のない限り、複数形の参照を含む。このため、例えば「細胞（ａ ｃｅｌｌ）」という言及には、当業者が既知の複数の当該細胞及びその同等物を含む。また、用語「ａ」（又は、「ａｎ」）、「１つ又は複数（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ）」、及び「少なくとも１つ（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ）」は、本明細書において区別なく使用され得る。また、用語「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「具備する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、区別なく使用され得る。表現「請求項ＸＸ～ＹＹのいずれか一項に記載の（ｏｆ ａｎｙ ｏｆ ｃｌａｉｍｓ ＸＸ－ＹＹ）」（ＸＸ及びＹＹは、請求項番号を表す）は、代替形態の多項従属請求項を提供するように意図され、いくつかの実施形態においては、表現「ａｓ ｉｎ ａｎｙ ｏｎｅ ｏｆ ｃｌａｉｍｓ ＸＸ－ＹＹ」と区別なく使用され得る。
[0137]本明細書に記載又は例示のあらゆる装置、システム、製法、成分の組み合わせ、又は方法は、別段の定めのない限り、本発明の実施に使用可能である。
[0138]本明細書において、範囲（例えば、温度範囲、時間範囲、組成範囲、又は濃度範囲）が与えられている場合はいつでも、すべての中間範囲及び副範囲のほか、与えられた範囲に含まれるすべての個別値が本開示に含まれることが意図される。本明細書の記述に含まれる如何なる副範囲も、範囲又は副範囲内の個々の値も、特許請求の範囲からは除外され得ることが了解される。
[0139]本明細書に記載のすべての特許及び刊行物は、本発明が関係する当業者の熟練度を示す。本明細書に引用の参考文献は、それぞれのすべての内容を本明細書に援用することによって、それぞれの公開日又は出願日の時点での従来技術を示しており、また、この情報は、必要に応じて本明細書に採用することにより、従来技術における具体的な実施形態を除外することができるものである。例えば、組成物を請求している場合、本明細書に引用の参考文献に実施可能な開示が提供された化合物を含めて、本出願人の発明に先立つ技術において既知且つ利用可能な化合物は、特許請求の範囲に係る組成物に含まれるものではないことが了解されるものとする。
[0140]本明細書における使用の通り、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「具備する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、又は「特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ）」と同義であり、包含的すなわちオープンエンドであるため、付加的な列挙されていない要素又は方法ステップを除外しない。本明細書における使用の通り、「～から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、特許請求の範囲の要素に指定されていない如何なる要素、ステップ、又は成分をも除外する。本明細書における使用の通り、「～から本質的に成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、特許請求の範囲の基本的且つ新規な特性に対して実質的な影響を及ぼさない材料又はステップを除外しない。本明細書の如何なる場合も、用語「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「～から本質的に成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、及び「～から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」はそれぞれ、その他２つの用語のいずれかと置き換え可能である。本明細書において説明的に記載した本発明は、本明細書に具体的に開示されていない如何なる（１つ又は複数の）要素、限定がなくても、好適に実施可能である。
[0141]当業者には当然のことながら、具体的に例示されていない出発物質、生物材料、試薬、合成方法、精製方法、分析方法、検査方法、及び生物学的方法は、必要以上の実験を行うことなく本発明の実施に採用可能である。このような任意の材料及び方法に関して当技術分野で既知のすべての機能的同等物は、本発明に含まれるものである。採用した用語及び表現は、説明の用語として使用され、何ら限定的なものではなく、また、このような用語及び表現の使用には、図示及び記載の特徴又はその一部の如何なる同等物の除外の意図もなく、一方、本発明の特許請求の範囲内で種々改良が可能であるものと認識される。このため、好適な実施形態及び任意選択的な特徴によって本発明を具体的に開示してはいるが、本明細書に開示の概念の改良及び変形が当業者により講じられ得ること、また、このような改良及び変形が添付の特許請求の範囲に規定のような本発明の範囲に含まれると考えられることが了解されるものとする。

Claims (68)

  1. 入射ビームを供給する入射ビーム光源と、
    前記入射ビームの経路に配設され、粒子を含む粒子監視ゾーンと、
    前記粒子監視ゾーンを出た後の前記入射ビームを検出するように配設された光検出器と、
    前記粒子監視ゾーンに案内される励起ビームを供給する励起ビーム光源と、
    を備え、
    前記光検出器が、
    前記入射ビーム又は基準ビームからの光と、
    前記粒子監視ゾーン中の流体流中の前記粒子から入射ビームが散乱することによる散乱光と、
    前記粒子監視ゾーン中の流体流中の前記粒子から励起ビームが散乱することによる散乱光と、
    の組み合わせを検出する構成となるように、前記入射ビーム、前記励起ビーム、及び前記光検出器が配置された、粒子検出システム。
  2. 前記入射ビームが、前記監視ゾーンにおいて前記励起ビームと交差する、請求項１に記載の粒子検出システム。
  3. 前記光検出器が、前記入射ビームからの光と、前記粒子監視ゾーン中の前記粒子から入射ビームが散乱することによる散乱光と、前記粒子から励起ビームが散乱することによる散乱光と、の組み合わせを検出する構成となるように、前記入射ビーム、前記励起ビーム、及び前記光検出器が配置された、請求項１又は２に記載の粒子検出システム。
  4. 前記光検出器が、前記基準ビームからの光と、前記粒子監視ゾーン中の前記粒子から入射ビームが散乱することによる散乱光と、前記粒子から励起ビームが散乱することによる散乱光と、の組み合わせを検出する構成となるように、前記入射ビーム、前記励起ビーム、及び前記光検出器が配置された、請求項１～３のいずれか一項に記載の粒子検出システム。
  5. 前記基準ビームが、ホモダイン干渉型基準ビームである、請求項４に記載の粒子検出システム。
  6. 前記基準ビームが、ヘテロダイン干渉型基準ビームである、請求項４に記載の粒子検出システム。
  7. 前記粒子監視ゾーンにおいて入射ビームが散乱することによる前記散乱光が、前方散乱光である、請求項１～６のいずれか一項に記載の粒子検出システム。
  8. 前記入射ビームが、前記監視ゾーンに入る前に偏光しており、
    前記励起ビームが、前記監視ゾーンに入る前に偏光しており、
    前記監視ゾーンにおいて、前記入射ビームの偏光軸が前記励起ビームの偏光軸の５°以内となるように、前記入射ビーム及び前記励起ビームが構成された、請求項１～７のいずれか一項に記載の粒子検出システム。
  9. 前記光検出器において、入射ビームが散乱することによる前記散乱光、励起ビームが散乱することによる前記散乱光、及び前記入射ビームからの前記光それぞれの偏光軸が、互いに５°以内である、請求項１～８のいずれか一項に記載の粒子検出システム。
  10. レーザ及び偏光ビームスプリッタを備え、
    前記入射ビーム光源が、前記偏光ビームスプリッタを介した第１の光路上で案内される前記レーザからの光を含み、
    前記励起ビーム光源が、前記偏光ビームスプリッタを介した第２の光路上で案内される前記レーザからの光を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の粒子検出システム。
  11. 第１のレーザ及び第２のレーザを備え、
    前記入射ビーム光源が、前記第１のレーザからの光を含み、
    前記励起ビーム光源が、前記第２のレーザからの光を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の粒子検出システム。
  12. 前記光検出器が、前記粒子監視ゾーンにおける散乱による粒子検出信号を生成し、前記信号が、
    （ｉ）前記入射ビームからの前記光と、
    （ｉｉ）前記入射ビームによる前記散乱光と、
    （ｉｉｉ）前記励起ビームによる前記散乱光と、
    の全放射照度に対応した、請求項１～１１のいずれか一項に記載の粒子検出システム。
  13. 前記粒子検出信号の大きさが、前記励起ビームがない場合より少なくとも２倍大きい、請求項１２に記載の粒子検出システム。
  14. 前記励起ビームが、前記入射ビームに対して斜角で前記粒子監視ゾーンと交差する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の粒子検出システム。
  15. 前記励起ビームが、前記入射ビームに対して直角で前記粒子監視ゾーンと交差する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の粒子検出システム。
  16. 前記励起ビームが、前記入射ビームと反対方向に前記粒子監視ゾーンと交差する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の粒子検出システム。
  17. 前記励起ビーム及び前記入射ビームが、前記粒子監視ゾーンにおける共有焦点に当該ビームを集束させる正レンズを通して平行に案内される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の粒子検出システム。
  18. 前記粒子監視ゾーンが、粒子を流すように構成されたフローセルを備えた、請求項１～１７のいずれか一項に記載の粒子検出システム。
  19. 前記励起ビームの放射照度比が、少なくとも１であり、前記放射照度比が、前記入射ビームのウェストにおける放射照度に対する前記励起ビームのウェストにおける放射照度の比として定義される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の粒子検出システム。
  20. 前記励起ビームの放射照度比が、少なくとも２である、請求項１９に記載の粒子検出システム。
  21. 前記励起ビームの放射照度比が、少なくとも１０である、請求項１９に記載の粒子検出システム。
  22. 前記励起ビーム光源が、単一モードレーザを備えた、請求項１～２１のいずれか一項に記載の粒子検出システム。
  23. 前記粒子監視ゾーンが、フローセルである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の粒子検出システム。
  24. 前記粒子監視ゾーンが、エアロゾルジェットである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の粒子検出システム。
  25. 前記粒子監視ゾーンが、表面である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の粒子検出システム。
  26. 前記光検出器が、多素子光学検出器である、請求項１～２５のいずれか一項に記載の粒子検出システム。
  27. 前記入射ビーム光源と前記粒子監視ゾーンとの間の前記入射ビームの前記経路に配設された回折光学素子を備えた、請求項１～２６のいずれか一項に記載の粒子検出システム。
  28. 前記回折光学素子が、１次元ビームアレイを生成するように構成された、請求項２７に記載の粒子検出システム。
  29. 前記回折光学素子が、複数のガウスビームを生成するように構成された、請求項２７に記載の粒子検出システム。
  30. 前記回折光学素子が、複数のビームを生成するように構成され、前記複数のビームそれぞれの強度分散が、その他のビームと比較した場合に２０％未満である、請求項２７に記載の粒子検出システム。
  31. 前記光検出器が、上側ゾーン及び下側ゾーンを含む、請求項２７に記載の粒子検出システム。
  32. 前記光検出器が、差動アレイ検出器である、請求項２７に記載の粒子検出システム。
  33. 前記入射ビームが、ダークビームである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の粒子検出システム。
  34. 前記励起ビームが、ダークビームである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の粒子検出システム。
  35. 前記励起ビームが、二重経路ビームである、請求項１～３４のいずれか一項に記載の粒子検出システム。
  36. 励起ホモダイン干渉型検出システムである、請求項１～３５のいずれか一項に記載の粒子検出システム。
  37. 励起自己ホモダイン干渉型検出システムである、請求項１～３６のいずれか一項に記載の粒子検出システム。
  38. 励起ヘテロダイン干渉型検出システムである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の粒子検出システム。
  39. 請求項１～３８のいずれか一項に記載の粒子検出システムを備えた遮断型光学粒子計数器。
  40. 前記光検出器が、第１の光検出器であり、当該遮断型光学粒子計数器が、前記粒子監視ゾーンを通過した後の前記励起ビームを検出するように配設された第２の光検出器を備えた、請求項３９に記載の遮断型光学粒子計数器。
  41. 入射ビームを放出する入射ビーム光源と、
    前記入射ビームの経路に配設された粒子監視ゾーンと、
    前記粒子監視ゾーンを通過した後の前記入射ビームを検出するように配設された光検出器と、
    前記粒子監視ゾーンに向けられた励起ビームを放出する励起ビーム光源と、
    を備え、
    前記光検出器が、
    前記入射ビームからの光と、
    前記粒子監視ゾーンにおいて入射ビームが散乱することによる前方散乱光と、
    前記粒子監視ゾーンにおいて励起ビームが散乱することによる散乱光と、
    の組み合わせを検出する構成となるように、前記入射ビーム、前記励起ビーム、及び前記光検出器が配置され、
    前記励起ビームの放射照度比が、少なくとも１である、粒子検出システム。
  42. 前記放射照度比が、前記入射ビームのウェストにおける放射照度に対する前記励起ビームのウェストにおける放射照度の比として定義される、請求項４１に記載の粒子検出システム。
  43. 入射ビームを供給する入射ビーム光源と、
    前記入射ビームの経路に配設され、粒子を有する流体流を含む粒子監視ゾーンと、
    前記入射ビーム光源と前記粒子監視ゾーンとの間の前記入射ビームの前記経路に配設された回折光学素子と、
    前記粒子監視ゾーンを通過した後の前記入射ビームを検出するように配設された光検出器と、
    を備え、
    前記光検出器が、前記入射ビームからの光と、前記粒子監視ゾーン中の前記流体流中の前記粒子から入射ビームが散乱することによる散乱光と、を検出する構成となるように、前記入射ビーム及び前記光検出器が配置された、粒子検出システム。
  44. 前記回折光学素子が、１次元ビームアレイを生成するように構成された、請求項４３に記載の粒子検出システム。
  45. 前記回折光学素子が、複数のガウスビームを生成するように構成された、請求項４３又は４４に記載の粒子検出システム。
  46. 前記回折光学素子が、複数のビームを生成するように構成され、前記複数のビームそれぞれの強度分散が、その他のビームと比較した場合に５％未満である、請求項４３～４５のいずれか一項に記載の粒子検出システム。
  47. 前記光検出器が、上側ゾーン及び下側ゾーンを含む、請求項４３～４６のいずれか一項に記載の粒子検出システム。
  48. 前記光検出器が、差動アレイ検出器である、請求項４３～４７のいずれか一項に記載の粒子検出システム。
  49. 入射ビームを供給する入射ビーム光源と、
    前記入射ビームの経路に配設され、粒子を含む粒子監視ゾーンと、
    前記粒子監視ゾーンを出た後の前記入射ビームを検出するように配設された光検出器と、
    前記粒子監視ゾーンに案内される励起ビームを供給する励起ビーム光源と、
    を備え、
    前記光検出器が、
    前記入射ビームからの光と、
    前記粒子監視ゾーン中の流体流中の前記粒子から入射ビームが散乱することによる散乱光と、
    前記粒子監視ゾーン中の流体流中の前記粒子から励起ビームが散乱することによる散乱光と、
    の組み合わせを検出する構成となるように、前記入射ビーム、前記励起ビーム、及び前記光検出器が配置された、粒子検出システム。
  50. 粒子検出の方法であって、
    粒子を有する流体流を含む監視ゾーン及び光検出器上に入射ビームを案内するステップと、
    前記粒子監視ゾーンに励起ビームを案内するステップと、
    前記粒子監視ゾーン中の１つ又は複数の粒子との前記入射ビームの相互作用により散乱光を生成するステップと、
    前記粒子監視ゾーン中の流体流中の１つ又は複数の粒子との前記励起ビームの相互作用により散乱光を生成するステップと、
    前記光検出器によって、
    前記入射ビーム又は基準ビームからの光と、
    前記入射ビームからの散乱光と、
    前記励起ビームからの散乱光と、
    の組み合わせを検出するステップと、
    を含む、方法。
  51. 前記光検出器によって、
    前記入射ビームからの光と、
    前記入射ビームからの散乱光と、
    前記励起ビームからの散乱光と、
    の組み合わせを検出するステップを含む、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記光検出器によって、
    前記基準ビームからの光と、
    前記入射ビームからの散乱光と、
    前記励起ビームからの散乱光と、
    の組み合わせを検出するステップを含む、請求項５０に記載の方法。
  53. レーザからレーザビームを放出するステップと、
    偏光ビームスプリッタによって、前記レーザビームを前記励起ビーム及び前記入射ビームに分割するステップと、
    を含む、請求項５０～５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 第１のレーザによって前記入射ビームを生成するステップと、
    第２のレーザによって前記励起ビームを生成するステップと、
    を含む、請求項５０～５２のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記光検出器によって粒子検出信号を生成するステップを含み、前記信号が、前記入射ビームからの前記散乱光及び前記励起ビームからの前記散乱光と組み合わされた前記入射ビームからの前記光の強度に対応した、請求項５０～５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記入射ビーム及び前記励起ビームが、前記流体流中の前記粒子と同時に相互作用するように構成された、請求項５０～５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記散乱光が、前記流体流中の単一の粒子との前記入射ビーム及び前記励起ビームの相互作用により生成された、請求項５０～５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. 回折光学素子によって、前記入射ビームを複数のビームへと回折させるステップを含む、請求項５０～５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記光検出器が、上側ゾーン及び下側ゾーンを含み、当該方法が、前記上側ゾーンからの信号を前記下側ゾーンからの信号と比較するステップを含む、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記回折させるステップによって、前記流体流の体積サンプリングレートを増大させるステップを含む、請求項５０～５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記検出するステップが、前記入射ビームからの前方散乱光を検出することを含む、請求項５０～６０のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記入射ビームを円柱レンズに案内することにより、高アスペクト比入射ビームを生成するステップを含む、請求項５０～６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. 粒子検出の方法であって、
    入射ビームを粒子に案内するステップと、
    励起ビームを前記粒子に案内するステップと、
    前記粒子によって、前記入射ビームから光を散乱させるステップと、
    前記粒子によって、前記励起ビームから光を散乱させるステップと、
    光検出器によって、
    前記入射ビームからの光と、
    前記入射ビームからの散乱光と、
    前記励起ビームからの散乱光と、
    の組み合わせを検出するステップと、
    を含む、方法。
  64. 粒子検出の方法であって、
    入射ビームを生成するステップと、
    回折光学素子によって、前記入射ビームを複数のビームへと回折させるステップと、
    粒子を含む監視ゾーン及び光検出器上に前記複数のビームを案内するステップと、
    前記粒子監視ゾーン中の１つ又は複数の粒子との前記複数のビームの相互作用により散乱光を生成するステップと、
    前記光検出器によって、前記複数のビームからの散乱光を検出するステップと、
    を含む、方法。
  65. 前記光検出器が、上側ゾーン及び下側ゾーンを含み、当該方法が、前記上側ゾーンからの信号を前記下側ゾーンからの信号と比較するステップを含む、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記回折ステップによって、流体流の体積サンプリングレートを増大させるステップを含む、請求項６４又は６５に記載の方法。
  67. 前記検出ステップが、前記入射ビームからの前方散乱光を検出することを含む、請求項６４～６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. 粒子検出の方法であって、
    粒子を有する流体流を含む監視ゾーン及び光検出器上に入射ビームを案内するステップと、
    前記粒子監視ゾーンに励起ビームを案内するステップと、
    前記粒子監視ゾーン中の前記流体流中の１つ又は複数の粒子との前記入射ビームの相互作用により散乱光を生成するステップと、
    前記粒子監視ゾーン中の前記流体流中の１つ又は複数の粒子との前記励起ビームの相互作用により散乱光を生成するステップと、
    前記光検出器によって、
    前記入射ビームからの光と、
    前記入射ビームからの散乱光と、
    前記励起ビームからの散乱光と、
    の組み合わせを検出するステップと、
    を含む、方法。
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