JP2023529089A - コロナウイルス感染症に罹患した対象の治療に使用するためのｔｒｅｍ－１阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）の治療において、それを必要とする対象、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型および／または合併症に罹患している対象に使用するための骨髄細胞－１上に発現するトリガー受容体（ＴＲＥＭ－１）の阻害剤に関する。本発明はまた、ＴＲＥＭ－１阻害剤に応答しやすいＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象を特定するための方法およびＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象に投与されたＴＲＥＭ－１阻害剤の有効性を監視するための方法におけるマーカーとしての骨髄細胞－１上に発現する可溶性トリガー受容体（ｓＴＲＥＭ－１）の使用に関する。
Description
本発明は、コロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患、例えばＣＯＶＩＤ－１９の治療に関する。特に、本発明は、コロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患、例えばＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象の治療に使用するための、骨髄細胞－１上に発現するトリガー受容体（ＴＲＥＭ－１）の阻害剤に関する。
コロナウイルス（ＣｏＶ）は、コロナウイルス科（Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ）のリボ核酸（ＲＮＡ）ウイルスであり、特に、電子顕微鏡で見られる特有の形態、すなわち、それらのエンベロープの表面から突出するクラブ形状のスパイクに起因する冠状の外観を特徴とする。コロナウイルスは、哺乳動物および鳥類に感染し、広範囲の呼吸器、胃腸、神経および全身の疾患を引き起こす。
ヒトコロナウイルスは、初期は、ほとんどの場合、風邪などの軽度の呼吸器感染症のみを引き起こすと考えられていた。したがって、４つの流行性ヒトＣｏＶは、ヒト成人における上気道感染症の１０％～３０％を占めると推定される。しかしながら、近年では、重度の呼吸器疾患を引き起こす２つの高病原性コロナウイルス：２００３年に最初に特定された重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、および２０１２年に最初に特定された中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）が動物リザーバから出現した。
２０１９年１２月、中国の武漢市衛生委員会は、原因不明の新たな感染性呼吸器疾患を特定した。コロナウイルスＲＮＡは、一部の患者で迅速に特定され、２０２０年１月に、新たに特定されたヒトコロナウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（２０１９－ｎＣｏＶとして既知）の完全なゲノム配列が、中国の上海の上海公衆衛生臨床センターおよび公衆衛生学部、復旦大学から公表された。ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２のゲノム配列は、ヒトＳＡＲＳ－ＣｏＶ（Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｍｅｒｇ Ｍｉｃｒｏｂｅｓ Ｉｎｆｅｃｔ．２０２０；９（１）：２２１－２３６）のゲノム配列と８２％のヌクレオチド同一性を有する。さらに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶについて以前に示したように、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、ウイルス細胞侵入のための受容体としてＡＣＥ２（アンジオテンシン変換酵素２）を利用する（Ｈｏｆｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．２０２０；１８１（２）：２７１－２８０．ｅ８）。
症状を示す感染した対象において、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２によって引き起こされる疾患は、「コロナウイルス疾患２０１９」（ＣＯＶＩＤ－１９）と称される。ＣＯＶＩＤ－１９は、広い臨床スペクトルを有する呼吸器疾患である。病気に冒された対象の大部分は、軽度または中程度の症状を経験する。ＣＯＶＩＤ－１９は、一般に、頭痛、筋肉痛、疲労、発熱ならびに呼吸器症状（乾性咳、息切れおよび／または胸部圧迫感など）を含む症状を最初に呈する。他の報告された症状としては、匂いおよび／または味の喪失が挙げられる。一部の対象は、肺炎および急性呼吸不全をもたらし得る重症型のＣＯＶＩＤ－１９を発症する。ＣＯＶＩＤ－１９の合併症としては、血栓性または血栓塞栓性の合併症、肺塞栓症、心血管不全、腎不全、肝不全および二次感染が挙げられる。ＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象の約５％が入院を必要とするであろうと推定され、入院している対象の約１５～２５％が集中治療室（ＩＣＵ）への入室を必要とする。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症は、感染した対象の３０～６０％において無症候性であるか、臨床症状をほとんどまたは全く引き起こさないと考えられる。
ＣＯＶＩＤ－１９の有効な治療法を特定するための世界的な取り組みが進行中である。薬物の有効性を評価するために、いくつかの臨床試行が行われている。これらとしては、例えば、トシリズマブもしくはサリルマブなどの抗インターロイキン６剤、レムデシビル（開発中）などの抗ウイルス剤およびロピナビル／リトナビルの組み合わせ（ヒト免疫不全ウイルス１（ＨＩＶ－１）の治療に利用可能）、ならびにヒドロキシクロロキン（マラリアの予防および治療のために、ならびに関節リウマチおよび紅斑性狼瘡の治療のためにも使用される）などの再目的薬物が挙げられる。現在研究されている他の薬物としては、例えば、免疫抑制薬バリシチニブ（ｏｌｕｍｉａｎｔ）、ならびにバンラニビマブとエテセビマブとの組み合わせ、レグダンビマブ、カシリビマブとインデビマブとの組み合わせ、およびソトロビマブなどのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイク糖タンパク質（Ｓ糖タンパク質としても公知）に対するモノクローナル抗体が挙げられる。しかしながら、これまでのところ、（欧州医薬品庁および米国食品医薬品局の両方によって）レムデシビル（Ｖｅｋｌｕｒｙという名称）のみが使用を承認されている。
したがって、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９、特にそのような疾患の重症型に対する有効な治療法が依然として必要とされている。
本発明は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９、特にコロナウイルスによって引き起こされる疾患の重症型および／または合併症の治療において、それを必要とする対象に使用するための骨髄細胞－１上に発現するトリガー受容体（ＴＲＥＭ－１）の阻害剤に関する。
Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｍｅｒｇ Ｍｉｃｒｏｂｅｓ Ｉｎｆｅｃｔ．２０２０；９（１）：２２１－２３６
Ｈｏｆｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．２０２０；１８１（２）：２７１－２８０．ｅ８
本発明は、コロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患の治療において、それを必要とする対象に使用するための骨髄細胞－１上に発現するトリガー受容体（ＴＲＥＭ－１）阻害剤に関する。特に、本発明は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染症によって引き起こされるコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ １９）の治療において、それを必要とする対象に使用するためのＴＲＥＭ－１阻害剤に関する。
一実施形態では、対象は、コロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９の重症型および／または少なくとも１つの合併症に罹患している。一実施形態では、コロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９の少なくとも１つの合併症は、酸素療法を必要とする呼吸不全、機械換気を必要とする呼吸不全、急性呼吸不全または急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）長期の機械換気を含む呼吸不全；長期の機械換気、特に１５日間を超えて持続する長期の機械換気の必要性および抜管の失敗を含む呼吸不全の持続；二次感染または重感染；静脈および／または動脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、ならびに脳血管障害を含む血栓性合併症（血栓塞栓性合併症とも呼ばれる）；心循環不全（心血管不全とも呼ばれ得る）；急性腎障害（ＡＫＩ）を含む腎不全；肝不全；ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
上述のように、一実施形態では、コロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）であり、コロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患は、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ１９）である。
一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時～約３ｍｇ／ｋｇ／ｈ、好ましくは約０．３ｍｇ／ｋｇ／ｈ～約１ｍｇ／ｋｇ／ｈの範囲の用量での静脈内注入による投与のためのものである。
一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、ＴＲＥＭ－１の機能、活性および／または発現を阻害するペプチド；ＴＲＥＭ－１、可溶性ＴＲＥＭ－１（ｓＴＲＥＭ－１）、ＴＲＥＭ－１リガンドおよび／またはｓＴＲＥＭ－１リガンドを対象とする抗体；ＴＲＥＭ－１の機能、活性および／または発現を阻害する小分子；ＴＲＥＭ－１を対象とするｓｉＲＮＡ；ＴＲＥＭ－１を対象とするｓｈＲＮＡ；ＴＲＥＭ－１を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチド；ＴＲＥＭ－１を対象とするリボザイム；ならびにＴＲＥＭ－１を対象とするアプタマーからなる群から選択される。一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２および配列番号１３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、または配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２もしくは配列番号１３と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＴＲＥＭ－１の機能、活性および／または発現を阻害するペプチドである。一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含むか、または配列番号１０と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＴＲＥＭ－１の機能、活性および／または発現を阻害するペプチドである。
本発明はまた、コロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象を、骨髄細胞－１上に発現するトリガー受容体（ＴＲＥＭ－１）阻害剤に応答しやすい、コロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９の重症型および／または合併症から特定するためのインビトロでの方法であって、
－対象からの生物学的試料中の可溶性ＴＲＥＭ－１（ｓＴＲＥＭ－１）のレベルを測定することと、
－対象からの生物学的試料で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを基準値と比較することと、を含む、インビトロでの方法に関する。
－対象からの生物学的試料中の可溶性ＴＲＥＭ－１（ｓＴＲＥＭ－１）のレベルを測定することと、
－対象からの生物学的試料で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを基準値と比較することと、を含む、インビトロでの方法に関する。
一実施形態では、コロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）であり、コロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患は、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）である。
一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２および配列番号１３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、または配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２もしくは配列番号１３と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＴＲＥＭ－１の機能、活性および／または発現を阻害するペプチドである。
本発明はまた、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９の治療において、それを必要とする対象に使用するためのＴＲＥＭ－１阻害剤に関し、治療される対象は、本明細書中上記で記載されるような方法に従って特定される。
本発明はまた、コロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９、特にコロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９の重症型および／または合併症に罹患している対象に投与される骨髄細胞－１上に発現するトリガー受容体（ＴＲＥＭ－１）阻害剤の有効性を監視するためのインビトロでの方法であって、
－対象からの生物学的試料中の骨髄細胞－１上に発現される可溶性トリガー受容体（ｓＴＲＥＭ－１）のレベルを測定することと、
－対象からの生物学的試料で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを基準値、好ましくは対象の個別化基準値と比較することと、を含む、インビトロでの方法に関する。
－対象からの生物学的試料中の骨髄細胞－１上に発現される可溶性トリガー受容体（ｓＴＲＥＭ－１）のレベルを測定することと、
－対象からの生物学的試料で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを基準値、好ましくは対象の個別化基準値と比較することと、を含む、インビトロでの方法に関する。
一実施形態では、対象の個別化基準値は、ＴＲＥＭ－１阻害剤の投与前または投与が始まる時に対象から得られた試料で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルである。
一実施形態では、コロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）であり、コロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患は、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）である。
一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２および配列番号１３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、または配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２もしくは配列番号１３と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＴＲＥＭ－１の機能、活性および／または発現を阻害するペプチドである。
定義
本発明では、以下の用語は、以下の意味を有する：
本発明では、以下の用語は、以下の意味を有する：
「ＴＲＥＭ－１」は、「骨髄細胞－１上に発現されるトリガー受容体」を指し、ＣＤ３５４と呼ばれることもある。ＴＲＥＭ－１は、骨髄細胞上に顕著に発現される免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーに属する膜結合糖タンパク質受容体である。ＴＲＥＭ－１は、ＤＡＰ１２（１２ｋＤａのＤＮＡＸ活性化タンパク質）と呼ばれるアダプタータンパク質の助けを借りて下流のシグナル伝達経路を活性化する。ＴＲＥＭ－１は、３つの異なるドメイン：Ｉｇ様構造（主にリガンド結合を担う）、膜貫通部分およびＤＡＰ１２と会合する細胞質尾部を含む。特に明記しない限り、ＴＲＥＭ－１タンパク質は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有し、配列番号１は、２０００年１０月１日に最終修正されたＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔアクセッション番号Ｑ９ＮＰ９９－１および２００５年１１月２２日に最終修正されたＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｑ３８Ｌ１５－１に対応する。ＴＲＥＭ－１についてはいくつかの転写物が公知である。一般にＴＲＥＭ１－２０１（転写物ＩＤ ｅｎｓｅｍｂｌ ＥＮＳＴ０００００２４４７０９．８）と呼ばれる転写物は、配列番号１に示されるアミノ酸配列をコードする。一般にＴＲＥＭ１－２０２と呼ばれる転写物は、ＴＲＥＭ－１イソ型２（ｅｎｓｅｍｂｌ転写物ＩＤ ＥＮＳＴ０００００３３４４７５．１０）としても公知であり、配列番号２に示すアミノ酸配列（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔアクセッション番号Ｑ９ＮＰ９９－２に対応する）をコードする。一般にＴＲＥＭ１－２０７と呼ばれる転写物は、ＴＲＥＭ－１イソ型３（ｅｎｓｅｍｂｌ転写物ＩＤ ＥＮＳＴ０００００５９１６２０．１）としても公知であり、配列番号３に示すアミノ酸配列（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔアクセッション番号Ｑ９ＮＰ９９－３に対応する）をコードする。一般にＴＲＥＭ１－２０４（ｅｎｓｅｍｂｌ転写物ＩＤ ＥＮＳＴ０００００５８９６１４．５）と呼ばれる転写物は、配列番号４（２０１３年１月９日に最終修正されたＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔアクセッション番号Ｋ７ＥＫＭ５－１に対応する）に示されるアミノ酸配列をコードする。
「骨髄細胞上に発現される可溶性トリガー受容体－１」についての「ｓＴＲＥＭ－１」は、ＴＲＥＭ－１の膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを欠くＴＲＥＭ－１の可溶性形態を指す。したがって、一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、ＴＲＥＭ－１の細胞外ドメインの可溶性形態に対応する。可溶性ＴＲＥＭ－１は、マトリックスメタロプロテイナーゼによる膜固定ＴＲＥＭ－１からのＴＲＥＭ－１ Ｉｇ様エクトドメインのタンパク質分解的切断によって生成され得る（Ｇｏｍｅｚ－Ｐｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７ Ｓｅｐ １５；１７９（６）：４０６５－７３）。したがって、一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、骨髄細胞、特に活性化骨髄細胞の膜から脱落した切断型ＴＲＥＭ－１に対応する。ｓＴＲＥＭ－１がＴＲＥＭ－１ ｍＲＮＡの選択的スプライシングから生じることも示唆された。ＴＲＥＭ－１スプライス変異体は、Ｂａｒｕａｈ ｅｔ ａｌ．（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５ Ｄｅｃ １５；１９５（１２）：５７２５－３１）によって２０１５年に特徴付けられ、一次および二次ヒト好中球顆粒から分泌されることが見出された。したがって、一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号２に示されるアミノ酸配列をコードする、一般にＴＲＥＭ１－２０２と呼ばれるＴＲＥＭ－１イソ型２としても公知であるＴＲＥＭ－１スプライス変異体、特にＴＲＥＭ－１転写物に対応する。
「ＴＬＴ－１」は、「ＴＲＥＭ様転写物－１」を指す。ＴＬＴ－１は、巨核球および血小板によって排他的に発現される、ＴＲＥＭファミリーのメンバーである受容体である。ＴＬＴ－１は、ｖ－ｓｅｔ Ｉｇ型細胞外ドメイン、膜貫通領域、ならびに免疫受容体チロシンベース阻害性モチーフ（ＩＴＩＭ）およびポリプロリンリッチドメインを含む細胞質尾部を含有する。
数字の前の「約」は、前記数字の値のプラスマイナス１０％以下を包含する。「約」という用語が指す値自体も、具体的に、好ましくは開示されていることを理解されたい。
「電気化学発光イムノアッセイ（ＥＣＬＩＡ）」は、シグナルの検出が電気化学発光に基づくイムノアッセイ、すなわち、発光化学発光反応の前に電気化学反応が先行する化学発光の形態を指す。
「同一性」または「同一」は、２つ以上のポリペプチドの配列間の関係において本発明で使用される場合、２つ以上のアミノ酸残基のストリング間の一致数によって決定される、ポリペプチド間の配列関連性の程度を指す。「同一性」は、特定の数学モデルまたはコンピュータプログラム（すなわち、「アルゴリズム」）によって対処されるギャップアラインメント（存在する場合）を有する２つ以上の配列のうちの小さい方の配列間の同一の一致のパーセントを測定する。関連するポリペプチドの同一性は、公知の方法によって容易に計算することができる。そのような方法としては、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．編、オックスフォード大学出版局、ニューヨーク、１９８８；Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ、Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．編、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、１９９３；Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ、Ｐａｒｔ１、Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．およびＧｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．編、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、ニュージャージー、１９９４年；Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８７；Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ、Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．およびＤｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．編、Ｍ．Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、１９９１；およびＣａｒｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，ＳＩＡＭ Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ．４８、１０７３（１９８８）が挙げられるが、これらに限定されない。同一性を決定するための好ましい方法は、試験される配列間で最大の一致を与えるように設計される。同一性を決定する方法は、公開されているコンピュータプログラムに記載されている。２つの配列間の同一性を決定するための好ましいコンピュータプログラム方法としては、ＧＡＰ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．＼２，３８７（１９８４）；ウィスコンシン大学マディソン校の遺伝計算機グループ、ウィスコンシン）、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮおよびＦＡＳＴＡ（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５，４０３－４１０（１９９０））が挙げられる。ＢＬＡＳＴＸプログラムは、アメリカ国立生物工学情報センター（ＮＣＢＩ）および他の情報源（ＢＬＡＳＴ Ｍａｎｕａｌ，Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．ＮＣＢ／ＮＬＭ／ＮＩＨ Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．２０８９４；Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５，４０３－４１０（１９９０））から公開されている。周知のＳｍｉｔｈ Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズムも使用して、同一性を決定し得る。
「マーカー」、特に「バイオマーカー」または「生物学的マーカー」は、対象からの生物学的試料で測定することができる変数を指す。
「測定すること」または「測定」、あるいは「検出すること」または「検出」は、対象からの生物学的試料中の所与の物質、すなわちｓＴＲＥＭ－１の存在、非存在、分量または量（有効量であり得る）を評価することを意味する。本明細書で使用される「測定すること」または「測定」、あるいは「検出すること」または「検出」は、生物学的試料内および対象内（例えば、血中濃度または血漿濃度）の前記物質、すなわちｓＴＲＥＭ－１の定性的または定量的濃度の導出を含む。
「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与した場合に有害なアレルギー反応または他の不都合な反応を引き起こさない賦形剤または担体を指す。それは、例えば、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などのありとあらゆる溶媒を含む。薬学的に許容される賦形剤または担体は、非毒性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、封入材料または任意のタイプの製剤補助剤を指す。ヒト投与の場合、製剤は、ＦＤＡ（米国食品医薬品局）またはＥＭＡ（欧州医薬品庁）などの規制当局によって要求される無菌性、発熱原性、一般的な安全性および純度基準を満たすべきである。
「呼吸補助」は、対象が経験する呼吸困難または呼吸不全を補償するために対象に投与される任意の手段を指す。そのような手段の例としては、酸素療法（標準酸素療法または酸素補給とも呼ばれる）、例えばマスクによる酸素補給、鼻カニューレまたは鼻プロング、陽圧、高流量鼻酸素、非侵襲的換気（ＮＩＶ）（例えば、閉塞マスク）；気管挿管および／または気管切開を必要とする侵襲的機械換気（ＩＭＶ）；ならびに体外膜型酸素化（ＥＣＭＯ）が挙げられる。したがって、本明細書で使用される場合、「呼吸補助」は、酸素療法および侵襲的機械換気（ＩＭＶ）の両方を包含する。
「標準治療」とは、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９に罹患している入院対象に日常的に提供される治療を指す。標準治療としては、例えば、以下のうちの少なくとも１つが挙げられ得る：本明細書中上記で定義した呼吸補助、昇圧薬療法（例えばフェニレフリン、ノルエピネフリン、エピネフリン、バソプレシン、および／またはドーパミンなど）、輸液療法、抗菌療法、抗ウイルス療法、心血管補助、腎代替療法、ならびに鎮静。
「対象」は、哺乳動物、好ましくはヒトを指す。本発明によれば、対象は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９に罹患している哺乳動物、好ましくはヒトである。一実施形態では、対象は、「患者」、すなわち、医療ケアの受領を待っているもしくは医療ケアを受けているもしくは医療処置の対象であった／である／となるであろう哺乳動物、好ましくはヒトであるか、またはコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９の発症について監視される。
本明細書で使用される「確認されたＣＯＶＩＤ－１９の検査診断」とは、対象からの試料（例えば、鼻スワブからの試料、中咽頭スワブからの試料、痰試料、下気道吸引物、気管支肺胞洗浄、鼻咽頭洗浄／吸引物または鼻吸引物など）中のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の存在を検出することを可能にするｒＲＴ－ＰＣＲ（リアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応）試験などの検査によって確認されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９、または対象からの試料（血液試料など）中のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗体の存在を検出することを可能にする抗体試験（酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）など）を指す。
「コロナウイルスによって引き起こされる疾患」および「コロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患」は、交換可能であり、対象の生物におけるコロナウイルスの存在によって前記対象において誘導される任意の症状または一連の症状を指す。
「治療有効量」または「治療有効用量」とは、治療を必要とする対象に重大な負または有害な副作用を引き起こさずに、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９、またはコロナウイルスによって引き起こされる前記疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９の合併症の症状または兆候のうちの１つ以上を予防、低減、緩和または減速（軽減）することを目的とする、本明細書に記載のＴＲＥＭ－１阻害剤の量または用量または濃度を指す。
「治療する」または「治療」とは、治療的処置、防止的（もしくは予防的）処置、または治療的処置および防止的（もしくは予防的）処置の両方を指し、その目的は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９、またはコロナウイルスによって引き起こされる前記疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされＣＯＶＩＤ－１９の合併症の症状または兆候のうちの１つ以上を、それを必要とする対象において予防する、低減する、緩和する、および／または減速する（軽減する）ことである。コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９の症状としては、発熱、ならびに呼吸補助（例えば、酸素補給、非侵襲的換気、侵襲的機械換気、体外膜酸素化（ＥＣＭＯ））を必要とし得る乾性咳および／または呼吸困難などの呼吸器症状が挙げられるが、これらに限定されない。コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９の兆候としては、対象からの生物学的試料で検出されたウイルス量（ウイルス負荷またはウイルス力価としても公知）も挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、「治療する」または「治療」は、治療的処置を指す。別の実施形態では、「治療する」または「治療」は、防止的または予防的処置を指す。さらに別の実施形態では、「治療する」または「治療」は、防止的（または予防的）処置および治療的処置の両方を指す。一実施形態では、本発明による治療の目的は、以下のうちの少なくとも１つをもたらすことである：
－例えば、以下に定義されるような６もしくは７段階順序尺度などの順序尺度で評価されるスコアの減少として定義される、臨床状態の改善、
－呼吸補助の必要性の減少、
－動脈酸素分圧／吸気酸素分率の比（ＰａＯ２／ＦｉＯ２比）の増加、
－心血管支援および／もしくは腎代替療法などの他の臓器支援の必要性の減少、
－集中治療室からの退室、
－退院、ならびに／または
－対象からの試料中で検出されるウイルス量の減少。
－例えば、以下に定義されるような６もしくは７段階順序尺度などの順序尺度で評価されるスコアの減少として定義される、臨床状態の改善、
－呼吸補助の必要性の減少、
－動脈酸素分圧／吸気酸素分率の比（ＰａＯ２／ＦｉＯ２比）の増加、
－心血管支援および／もしくは腎代替療法などの他の臓器支援の必要性の減少、
－集中治療室からの退室、
－退院、ならびに／または
－対象からの試料中で検出されるウイルス量の減少。
本明細書で使用される「７段階順序尺度」は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象の臨床状態を評価するためのツールを指す。７段階順序尺度は、１～７の範囲であり、以下に示すように、スコアが低いほど良好な臨床状態に対応する：
－１のスコアは、活動に制限がない入院していない対象に対応する、
－２のスコアは、活動に制限がある入院していない対象に対応する、
－３のスコアは、酸素補給を必要としない入院している対象に対応する、
－４のスコアは、酸素補給を必要とする入院している対象に対応する、
－５のスコアは、非侵襲的換気または高流量酸素装置で入院している対象に対応する、
－６のスコアは、侵襲的機械換気またはＥＣＭＯで入院している対象に対応する、
－７のスコアは、死に対応する。
－１のスコアは、活動に制限がない入院していない対象に対応する、
－２のスコアは、活動に制限がある入院していない対象に対応する、
－３のスコアは、酸素補給を必要としない入院している対象に対応する、
－４のスコアは、酸素補給を必要とする入院している対象に対応する、
－５のスコアは、非侵襲的換気または高流量酸素装置で入院している対象に対応する、
－６のスコアは、侵襲的機械換気またはＥＣＭＯで入院している対象に対応する、
－７のスコアは、死に対応する。
本明細書で使用される「６段階順序尺度」は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象の臨床状態を評価するためのツールを指す。６段階順序尺度は、１～６の範囲であり、以下に示すように、より低いスコアはより良好な臨床状態に対応する。
－１のスコアは、入院していない対象に対応する、
－２のスコアは、酸素補給を必要としない入院している対象に対応する、
－３のスコアは、酸素補給を必要とする入院している対象に対応する、
－４のスコアは、非侵襲的換気または高流量酸素装置で入院している対象に対応する、
－５のスコアは、侵襲的機械換気またはＥＣＭＯで入院している対象に対応する、
－６のスコアは、死に対応する。
－１のスコアは、入院していない対象に対応する、
－２のスコアは、酸素補給を必要としない入院している対象に対応する、
－３のスコアは、酸素補給を必要とする入院している対象に対応する、
－４のスコアは、非侵襲的換気または高流量酸素装置で入院している対象に対応する、
－５のスコアは、侵襲的機械換気またはＥＣＭＯで入院している対象に対応する、
－６のスコアは、死に対応する。
本発明は、コロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患の治療において、それを必要とする対象に使用するための骨髄細胞－１上に発現するトリガー受容体（ＴＲＥＭ－１）の阻害剤に関する。
一実施形態では、コロナウイルスは、ヒトコロナウイルスである。一実施形態では、コロナウイルスは、アルファコロナウイルスまたはベータコロナウイルス、好ましくはベータコロナウイルスである。
アルファコロナウイルスの例としては、ヒトコロナウイルス２２９Ｅ（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ）および時折ＨＣｏＶ－ＮＨまたはＮｅｗ Ｈａｖｅｎヒトコロナウイルスとしても公知であるヒトコロナウイルスＮＬ６３（ＨＣｏＶ－ＮＬ６３）が挙げられるが、これらに限定されない。ベータコロナウイルスの例としては、ヒトコロナウイルスＯＣ４３（ＨＣｏＶ－ＯＣ４３）、ヒトコロナウイルスＨＫＵ１（ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１）、新規コロナウイルス２０１２またはＨＣｏＶ－ＥＭＣとして既知である中東呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１またはＳＡＲＳ－クラシックとしても公知である重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、および２０１９－ｎＣｏＶまたは新規コロナウイルス２０１９としても公知である重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、コロナウイルスは、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含むか、またはそれらからなる群から選択される。
一実施形態では、コロナウイルスは、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含むか、またはそれらからなる群から選択される。
一実施形態では、コロナウイルスは、ＭＥＲＳコロナウイルス、特に、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）を引き起こすＭＥＲＳ－ＣｏＶである。したがって、一実施形態では、対象は、ＭＥＲＳ－ＣｏＶによって引き起こされるＭＥＲＳに罹患している。
一実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳコロナウイルスである。
一実施形態では、コロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１とも呼ばれる）またはＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。したがって、一実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１とも称される）によって引き起こされるＳＡＲＳ、またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９に罹患している。
一実施形態では、コロナウイルスは、ＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。したがって、一実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９に罹患している。
本明細書で使用される場合、「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２」は、中国のＷｕｈａｎで初期に特定されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２およびその任意の変異体を包含する。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の変異体は、それらの非構造レプリカーゼポリタンパク質およびＳ（スパイク）タンパク質または糖タンパク質として公知であるそれらの４つの構造タンパク質、Ｅ（エンベロープ）タンパク質、Ｍ（膜）タンパク質およびＮ（ヌクレオカプシド）タンパク質を含むそれらのタンパク質のいずれかにおける１つ以上の変異の存在によって互いに異なり得る。特に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の変異体は、それらのスパイク糖タンパク質（Ｓ糖タンパク質またはＳタンパク質としても公知）中の１つ以上の変異の存在によって互いに異なり得る。１２７３個のアミノ酸からなるスパイク糖タンパク質の基準配列は、２０２０年４月２２日に最終修正されたＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｐ０ＤＴＣ２に対応する、配列番号２１に示される通りである。
米国疾病管理予防センター（ＣＤＣ）によって示されているように、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
－アルファ（ＷＨＯラベル）、ＶＵＩ－２０２０１２／０１、ＶＯＣ－２０２０１２／０１、２０Ｉ／５０１Ｙ．Ｖ１として、または口語的に「ＵＫ変異体または英国変異体またはイギリス変異体」としても公知であり、以下の変異（配列番号２１の配列に基づく）：６９ｄｅｌ、７０ｄｅｌ、１４４ｄｅｌ、Ｎ５０１Ｙ、Ａ５７０Ｄ、Ｄ６１４Ｇ、Ｐ６８１Ｈ、Ｔ７１６Ｉ、Ｓ９８２Ａ、Ｄ１１１８Ｈ、ならびに任意選択でＥ４８４Ｋ、Ｓ４９４Ｐおよび／またはＫ１１９１Ｎを含む、変異体Ｂ．１．１．７；
－ベータ（ＷＨＯラベル）、２０Ｈ／５０１Ｙ．Ｖ２（旧２０Ｃ／５０１Ｙ．Ｖ２）として、または口語的に「南アフリカ」変異体としても公知であり、以下の変異（配列番号２１の配列に基づく）：Ｄ８０Ａ、Ｄ２１５Ｇ、２４１ｄｅｌ、２４２ｄｅｌ、２４３ｄｅｌ、Ｋ４１７Ｎ、Ｅ４８４Ｋ、Ｎ５０１Ｙ、Ｄ６１４Ｇ、Ａ７０１Ｖを含む、変異体Ｂ．１．３５１；
－ガンマ（ＷＨＯラベル）、２０Ｊ／５０１Ｙ．Ｖ３として、または口語的に「ブラジル変異体」としても公知であり、以下の変異（配列番号２１の配列に基づく）：Ｌ１８Ｆ、Ｔ２０Ｎ、Ｐ２６Ｓ、Ｄ１３８Ｙ、Ｒ１９０Ｓ、Ｋ４１７Ｔ、Ｅ４８４Ｋ、Ｎ５０１Ｙ、Ｄ６１４Ｇ、Ｈ６５５Ｙ、Ｔ１０２７Ｉを含む変異体Ｐ．１；
－ゼータ（ＷＨＯラベル）または２０Ｊとしても公知であり、以下の変異（配列番号２１の配列に基づく）：Ｅ４８４Ｋ、Ｄ６１４Ｇ、Ｖ１１７６Ｆおよび任意選択でＦ５６５Ｌを含む、ブラジルで最初に検出された変異体である変異体Ｐ．２；
－２０Ａ／４８４Ｑとして、または口語的に「インド変異体」としても公知であり、以下の変異（配列番号２１の配列に基づく）：Ｌ４５２Ｒ、Ｅ４８４Ｑ、Ｄ６１４Ｇを含む、変異体Ｂ．１．６１７；
－カッパ（ＷＨＯラベル）または２０Ａ／Ｓ：１５４Ｋとしても公知であり、以下の変異（配列番号２１の配列に基づく）：Ｇ１４２Ｄ、Ｅ１５４Ｋ、Ｌ４５２Ｒ、Ｅ４８４Ｑ、Ｄ６１４Ｇ、Ｐ６８１Ｒ、Ｑ１０７１Ｈおよび任意選択でＴ９５Ｉを含む、インドで最初に検出された変異体である変異体Ｂ．１．６１７．１；
－デルタ（ＷＨＯラベル）または２０Ａ／Ｓ：４７８Ｋとしても公知であり、以下の変異（配列番号２１の配列に基づく）：Ｔ１９Ｒ、１５６ｄｅｌ、１５７ｄｅｌ、Ｒ１５８Ｇ、Ｌ４５２Ｒ、Ｔ４７８Ｋ、Ｄ６１４Ｇ、Ｐ６８１Ｒ、Ｄ９５０Ｎおよび任意選択でＧ１４２Ｄを含む、インドで最初に検出された変異体である変異体Ｂ．１．６１７．２；
－以下の変異（配列番号２１の配列に基づく）：Ｔ１９Ｒ、Ｇ１４２Ｄ、Ｌ４５２Ｒ、Ｅ４８４Ｑ、Ｄ６１４Ｇ、Ｐ６８１Ｒ、Ｄ９５０Ｎを含む、インドで最初に検出された変異体である変異体Ｂ．１．６１７．３；
－イプシロン（ＷＨＯラベル）または２０Ｃ／Ｓ：４５２Ｒとしても公知であり、以下の変異（配列番号２１の配列に基づく）：Ｌ４５２Ｒ、Ｄ６１４Ｇを含む、変異体Ｂ．１．４２７；
－２０Ｃ／Ｓ：４５２Ｒとしても公知であり、以下の変異（配列番号２１の配列に基づく）：Ｓ１３Ｉ、Ｗ１５２Ｃ、Ｌ４５２Ｒ、Ｄ６１４Ｇを含む、変異体Ｂ．１．４２９；
－エータ（ＷＨＯラベル）または２０Ａ／Ｓ：４８４Ｋとしても公知であり、以下の変異（配列番号２１の配列に基づく）：Ａ６７Ｖ、６９ｄｅｌ、７０ｄｅｌ、１４４ｄｅｌ、Ｅ４８４Ｋ、Ｄ６１４Ｇ、Ｑ６７７Ｈ、Ｆ８８８Ｌを含む、変異体Ｂ．１．５２５；
－イオタ（ＷＨＯラベル）または２０Ｃ／Ｓ：４８４Ｋとしても公知であり、以下の変異（配列番号２１の配列に基づく）：Ｔ９５Ｉ、Ｄ２５３Ｇ、Ｄ６１４Ｇ、ならびに任意選択でＬ５Ｆ、Ｓ４７７Ｎ、Ｅ４８４Ｋおよび／またはＡ７０１Ｖを含む、変異体Ｂ．１．５２６；ならびに
－２０Ｃとしても公知であり、以下の変異（配列番号２１の配列に基づく）：Ｄ８０Ｇ、１４４ｄｅｌ、Ｆ１５７Ｓ、Ｌ４５２Ｒ、Ｄ６１４Ｇ、Ｄ９５０Ｈ、ならびに任意選択でＴ７９１Ｉおよび／またはＴ８５９Ｎを含む、変異体Ｂ．１．５２６．１。
－アルファ（ＷＨＯラベル）、ＶＵＩ－２０２０１２／０１、ＶＯＣ－２０２０１２／０１、２０Ｉ／５０１Ｙ．Ｖ１として、または口語的に「ＵＫ変異体または英国変異体またはイギリス変異体」としても公知であり、以下の変異（配列番号２１の配列に基づく）：６９ｄｅｌ、７０ｄｅｌ、１４４ｄｅｌ、Ｎ５０１Ｙ、Ａ５７０Ｄ、Ｄ６１４Ｇ、Ｐ６８１Ｈ、Ｔ７１６Ｉ、Ｓ９８２Ａ、Ｄ１１１８Ｈ、ならびに任意選択でＥ４８４Ｋ、Ｓ４９４Ｐおよび／またはＫ１１９１Ｎを含む、変異体Ｂ．１．１．７；
－ベータ（ＷＨＯラベル）、２０Ｈ／５０１Ｙ．Ｖ２（旧２０Ｃ／５０１Ｙ．Ｖ２）として、または口語的に「南アフリカ」変異体としても公知であり、以下の変異（配列番号２１の配列に基づく）：Ｄ８０Ａ、Ｄ２１５Ｇ、２４１ｄｅｌ、２４２ｄｅｌ、２４３ｄｅｌ、Ｋ４１７Ｎ、Ｅ４８４Ｋ、Ｎ５０１Ｙ、Ｄ６１４Ｇ、Ａ７０１Ｖを含む、変異体Ｂ．１．３５１；
－ガンマ（ＷＨＯラベル）、２０Ｊ／５０１Ｙ．Ｖ３として、または口語的に「ブラジル変異体」としても公知であり、以下の変異（配列番号２１の配列に基づく）：Ｌ１８Ｆ、Ｔ２０Ｎ、Ｐ２６Ｓ、Ｄ１３８Ｙ、Ｒ１９０Ｓ、Ｋ４１７Ｔ、Ｅ４８４Ｋ、Ｎ５０１Ｙ、Ｄ６１４Ｇ、Ｈ６５５Ｙ、Ｔ１０２７Ｉを含む変異体Ｐ．１；
－ゼータ（ＷＨＯラベル）または２０Ｊとしても公知であり、以下の変異（配列番号２１の配列に基づく）：Ｅ４８４Ｋ、Ｄ６１４Ｇ、Ｖ１１７６Ｆおよび任意選択でＦ５６５Ｌを含む、ブラジルで最初に検出された変異体である変異体Ｐ．２；
－２０Ａ／４８４Ｑとして、または口語的に「インド変異体」としても公知であり、以下の変異（配列番号２１の配列に基づく）：Ｌ４５２Ｒ、Ｅ４８４Ｑ、Ｄ６１４Ｇを含む、変異体Ｂ．１．６１７；
－カッパ（ＷＨＯラベル）または２０Ａ／Ｓ：１５４Ｋとしても公知であり、以下の変異（配列番号２１の配列に基づく）：Ｇ１４２Ｄ、Ｅ１５４Ｋ、Ｌ４５２Ｒ、Ｅ４８４Ｑ、Ｄ６１４Ｇ、Ｐ６８１Ｒ、Ｑ１０７１Ｈおよび任意選択でＴ９５Ｉを含む、インドで最初に検出された変異体である変異体Ｂ．１．６１７．１；
－デルタ（ＷＨＯラベル）または２０Ａ／Ｓ：４７８Ｋとしても公知であり、以下の変異（配列番号２１の配列に基づく）：Ｔ１９Ｒ、１５６ｄｅｌ、１５７ｄｅｌ、Ｒ１５８Ｇ、Ｌ４５２Ｒ、Ｔ４７８Ｋ、Ｄ６１４Ｇ、Ｐ６８１Ｒ、Ｄ９５０Ｎおよび任意選択でＧ１４２Ｄを含む、インドで最初に検出された変異体である変異体Ｂ．１．６１７．２；
－以下の変異（配列番号２１の配列に基づく）：Ｔ１９Ｒ、Ｇ１４２Ｄ、Ｌ４５２Ｒ、Ｅ４８４Ｑ、Ｄ６１４Ｇ、Ｐ６８１Ｒ、Ｄ９５０Ｎを含む、インドで最初に検出された変異体である変異体Ｂ．１．６１７．３；
－イプシロン（ＷＨＯラベル）または２０Ｃ／Ｓ：４５２Ｒとしても公知であり、以下の変異（配列番号２１の配列に基づく）：Ｌ４５２Ｒ、Ｄ６１４Ｇを含む、変異体Ｂ．１．４２７；
－２０Ｃ／Ｓ：４５２Ｒとしても公知であり、以下の変異（配列番号２１の配列に基づく）：Ｓ１３Ｉ、Ｗ１５２Ｃ、Ｌ４５２Ｒ、Ｄ６１４Ｇを含む、変異体Ｂ．１．４２９；
－エータ（ＷＨＯラベル）または２０Ａ／Ｓ：４８４Ｋとしても公知であり、以下の変異（配列番号２１の配列に基づく）：Ａ６７Ｖ、６９ｄｅｌ、７０ｄｅｌ、１４４ｄｅｌ、Ｅ４８４Ｋ、Ｄ６１４Ｇ、Ｑ６７７Ｈ、Ｆ８８８Ｌを含む、変異体Ｂ．１．５２５；
－イオタ（ＷＨＯラベル）または２０Ｃ／Ｓ：４８４Ｋとしても公知であり、以下の変異（配列番号２１の配列に基づく）：Ｔ９５Ｉ、Ｄ２５３Ｇ、Ｄ６１４Ｇ、ならびに任意選択でＬ５Ｆ、Ｓ４７７Ｎ、Ｅ４８４Ｋおよび／またはＡ７０１Ｖを含む、変異体Ｂ．１．５２６；ならびに
－２０Ｃとしても公知であり、以下の変異（配列番号２１の配列に基づく）：Ｄ８０Ｇ、１４４ｄｅｌ、Ｆ１５７Ｓ、Ｌ４５２Ｒ、Ｄ６１４Ｇ、Ｄ９５０Ｈ、ならびに任意選択でＴ７９１Ｉおよび／またはＴ８５９Ｎを含む、変異体Ｂ．１．５２６．１。
変異体の他の例としては、スパイク糖タンパク質（配列番号２１の配列に基づく）のアミノ酸配列に変異Ｄ６１４Ｇを含む変異体が挙げられる。
したがって、一実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の任意の変異体によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９に罹患している。一実施形態では、対象は、変異体Ｂ．１．１．７（アルファ）、変異体Ｂ．１．３５１（ベータ）、変異体Ｐ．１（ガンマ）、変異体Ｐ．２（ゼータ）、変異体Ｂ．１．６１７、変異体Ｂ．１．６１７．１（カッパ）、変異体Ｂ．１．６１７．２（デルタ）および／または変異体Ｂ．１．６１７．３を含むか、またはそれらからなる群から選択されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９に罹患している。一実施形態では、対象は、ＣＯＶＩＤ－１９変異体Ｂ．１．１．７（アルファ）によって引き起こされるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に罹患している。一実施形態では、対象は、ＣＯＶＩＤ－１９変異体Ｂ．１．６１７、または関連する変異体Ｂ．１．６１７．１（カッパ）、Ｂ．１．６１７．２（デルタ）および／もしくはＢ．１．６１７．３のいずれかによって引き起こされるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に罹患している。
一実施形態では、本発明は、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の治療において、前記疾患の重症型および／または１つ以上の合併症に罹患しているそれを必要とする対象に使用するためのＴＲＥＭ－１阻害剤に関する。したがって、一実施形態では、本発明は、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型および／または少なくとも１つの合併症の治療に使用するためのＴＲＥＭ－１阻害剤に関する。一実施形態では、本発明は、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型の治療に使用するためのＴＲＥＭ－１阻害剤に関する。一実施形態では、本発明は、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる少なくとも１つの合併症、特にＣＯＶＩＤ－１９の予防において使用するためのＴＲＥＭ－１阻害剤に関する。
一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患の重症型、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型は、入院を必要とすると定義される。一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患の重症型、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型は、ＩＣＵへの入室を必要とすると定義される。
一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患の重症型、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型は、本明細書中上記で定義されるような呼吸補助を必要とすると定義される。一実施形態では、呼吸補助は、マスクによる酸素補給、鼻カニューレまたは鼻プロング、陽圧、高流量鼻酸素、非侵襲的換気（ＮＩＶ）（例えば、閉塞マスク）、気管挿管および／または気管切開を必要とする侵襲的機械換気（ＩＭＶ）、ならびに体外膜型酸素化（ＥＣＭＯ）などの酸素療法（標準酸素療法もしくは酸素補給とも呼ばれる）を含むか、またはそれらからなる群から選択される。
一実施形態では、呼吸補助は、非侵襲的換気（ＮＩＶ）、マスクまたは鼻プロングによる酸素補給（酸素療法とも呼ばれる）、陽圧、高流量鼻内酸素、気管挿管および／または気管切開を必要とする侵襲的機械換気（ＩＭＶ）、ならびに体外膜型酸素化（ＥＣＭＯ）を含むか、またはそれらからなる群から選択される。一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患の重症型、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型は、本明細書中上記で記載されるような侵襲的機械換気を必要とすると定義される。一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患の重症型、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型は、長期の呼吸補助、特に長期の侵襲的機械換気を必要とすると定義される。
一実施形態では、呼吸補助は、非侵襲的換気（ＮＩＶ）、マスクまたは鼻プロングによる酸素補給（酸素療法とも呼ばれる）、陽圧、高流量鼻内酸素、気管挿管および／または気管切開を必要とする侵襲的機械換気（ＩＭＶ）、ならびに体外膜型酸素化（ＥＣＭＯ）を含むか、またはそれらからなる群から選択される。一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患の重症型、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型は、本明細書中上記で記載されるような侵襲的機械換気を必要とすると定義される。一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患の重症型、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型は、長期の呼吸補助、特に長期の侵襲的機械換気を必要とすると定義される。
一実施形態では、長期の呼吸補助、特に長期の侵襲的機械換気は、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０日間、好ましくは少なくとも１０日間、より好ましくは少なくとも１５日間持続する呼吸補助、特に侵襲的機械換気である。一実施形態では、長期の呼吸補助、特に長期の侵襲的機械換気は、少なくとも１、２、３、４または５週間、好ましくは少なくとも２週間持続する呼吸補助、特に侵襲的機械換気である。一実施形態では、長期の呼吸補助、特に長期の侵襲的機械換気は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０日間を超えて、好ましくは１５日間を超えて持続する呼吸補助、特に侵襲的機械換気である。一実施形態では、長期の呼吸補助、特に長期の侵襲的機械換気は、１、２、３、４または５週間を超えて、好ましくは２週間を超えて持続する呼吸補助、特に侵襲的機械換気である。
一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の１つ以上の合併症は、呼吸不全；呼吸不全の持続；二次感染または重感染；血栓性合併症（血栓塞栓性合併症とも呼ばれ得る）；心循環不全（心血管不全とも呼ばれ得る）；腎不全；肝不全を含むか、またはそれらからなる群から選択される。一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の合併症は、急性呼吸不全または急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む呼吸不全；長期の機械換気、特に１５日間を超えて持続する長期の機械換気の必要性および抜管の失敗を含む呼吸不全の持続；二次感染または重感染；静脈および／または動脈血栓塞栓症を含む血栓性合併症；肺塞栓症；心循環不全（心血管不全とも呼ばれ得る）；急性腎障害（ＡＫＩ）を含む腎不全；肝不全；ならびにそれらの任意の組み合わせを含むか、またはそれらからなる群から選択される。一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の合併症は、酸素療法を必要とする呼吸不全、機械換気を必要とする呼吸不全、急性呼吸不全または急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む呼吸不全；長期の機械換気、特に１５日間を超えて持続する長期の機械換気の必要性および抜管の失敗を含む呼吸不全の持続；二次感染または重感染；静脈および／または動脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、ならびに脳血管障害を含む血栓性合併症（血栓塞栓性合併症とも呼ばれる）；心不全および血管機能障害を含む心循環不全（心血管不全とも呼ばれ得る）；急性腎障害（ＡＫＩ）を含む腎不全；肝不全；ならびにそれらの任意の組み合わせを含むか、またはそれらからなる群から選択される。
一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の合併症は、呼吸不全である。一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の合併症は、酸素療法を必要とする呼吸不全、機械換気を必要とする呼吸不全、急性呼吸不全および／または急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）である。一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の合併症は、本明細書中上記で定義されるような長期の機械換気の必要性および抜管の失敗を含む呼吸不全の持続である。
一実施形態では、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、Ｂｅｒｌｉｎ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ（ＡＲＤＳ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ，Ｒａｎｉｅｒｉ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ．２０１２；３０７（２３）：２５２６－２５３３．）に従って診断される。
一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の合併症は、二次感染または重感染である。一実施形態では、対象が、場合により陽性培養によって確認された肺炎または菌血症の臨床的、検査的または放射線学的徴候または症状を示す場合、二次感染が診断される。
一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の合併症は、血栓性合併症または血栓塞栓性合併症である。一実施形態では、血栓性合併症（血栓塞栓性合併症または血栓塞栓性事象とも呼ばれる）は、静脈および／もしくは動脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、ならびに／または脳血管障害を含むか、またはそれらからなる。
一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の合併症は、急性腎障害（ＡＫＩ）を含む腎不全および／または肝不全である。一実施形態では、急性腎障害は、腎疾患改善総合成績（ＫＤＩＧＯ）診療ガイドライン（Ｋｈｗａｊａ，Ｎｅｐｈｒｏｎ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ．２０１２；１２０（４）：ｃ１７９－ｃ１８４）に従って診断される。
一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の合併症は、心循環不全（心血管不全とも呼ばれ得る）、特に心不全および／または血管機能不全である。一実施形態では、心不全は、以下のうちの１つ以上の存在として定義される：トロポニンの血清レベル上昇、脳型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）の血清レベル上昇、心不全の臨床的もしくは放射線学的特徴、および／または心機能の薬理学的もしくは機械的支援の必要性。
一実施形態では、血管機能不全は、以下のうちの１つ以上として定義される：血管拡張の臨床的または検査上の特徴、低い全身血管抵抗もしくは血圧、および／または適切な血圧を維持するための血管収縮薬の必要性。
一実施形態では、トロポニンの血清レベルが１２ｐｇ／ｍＬを超える場合、または血管収縮薬が必要とされる場合に、心循環不全が診断される。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、入院しない。一実施形態では、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、入院する。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、入院しているが、集中治療室（ＩＣＵ）への入室を必要としない。一実施形態では、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、入院しており、ＩＣＵへの入室を必要とする。一実施形態では、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、ＩＣＵに入院する。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、入院しており、呼吸補助を必要としない。一実施形態では、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、入院しており、呼吸補助を必要とする。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、入院しており、酸素補給を必要とする。一実施形態では、上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、入院しており、非侵襲的換気（ＮＩＶ）を必要とする。一実施形態では、上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、入院しており、侵襲的機械換気を必要とする。一実施形態では、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、ＩＣＵに入院しており、侵襲的機械換気を必要とする。一実施形態では、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、ＩＣＵに入院しており、侵襲的機械換気下である。一実施形態では、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、ＩＣＵに入院しており、６時間未満、１２時間未満、１８時間未満、２４時間未満、３０時間未満、３６時間未満、４２時間未満または４８時間未満、好ましくは４８時間未満にわたって侵襲的機械換気下にあった。
一実施形態では、対象は、男性である。一実施形態では、対象は、女性である。
一実施形態では、対象は、成人である。したがって、一実施形態では、対象は、１８、１９、２０または２１歳を超える。一実施形態では、対象は、子供である。したがって、一実施形態では、対象は、１８、１７、１６または１５歳未満である。
一実施形態では、対象は、８５、８０、７５、７０、６５または６０歳未満である。一実施形態では、対象は、８５歳以下である。一実施形態では、対象は、６０、６５または７０歳を超える。一実施形態では、対象は、６０、６５または７０歳を超え、８５歳未満である。一実施形態では、対象は、６０歳以上である。一実施形態では、対象は、６０歳以上８５歳未満である。
一実施形態では、対象は、約３００ｍｍＨｇ未満、好ましくは約２００ｍｍＨｇ未満の動脈酸素分圧／吸気酸素分率の比（ＰａＯ２／ＦｉＯ２比）を有する。したがって、一実施形態では、対象は、約４０ｋＰａ未満、好ましくは約２６．７ｋＰａ未満のＰａＯ２／ＦｉＯ２比を有する。
一実施形態では、対象は、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に関連する急性呼吸不全または急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）に罹患している。
一実施形態では、対象は、本明細書中上記で定義されるような臨床状態を評価するために使用される７段階順序尺度で６のベースラインスコアを有する。
一実施形態では、対象は、少なくとも１つの併存症を罹患している。本明細書で使用される場合、「併存症」は、対象においてコロナウイルスによって引き起こされる疾患と共存する疾患または状態を指す。コロナウイルスによって引き起こされる疾患を有する対象に共存し得る併存症の例としては、喘息、自己免疫または自己炎症性の疾患または状態、心血管疾患または状態、慢性気管支炎、慢性腎臓疾患、慢性肝疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、糖尿病、気腫、高血圧、免疫不全、悪性腫瘍（すなわち、癌）、肥満、肺高血圧症および重度の呼吸器状態が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、対象は、喘息、自己免疫または自己炎症性の疾患または状態、心血管疾患または状態、慢性気管支炎、慢性腎臓疾患、慢性肝疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、糖尿病、気腫、高血圧、免疫不全、悪性腫瘍（すなわち、癌）、肥満、肺高血圧症および重度の呼吸器状態を含むか、またはそれらからなる群から選択される少なくとも１つの併存症を呈する。
一実施形態では、対象は、療法、特に本明細書に記載のＴＲＥＭ－１阻害剤に応答しやすいか、または応答しやすいと特定されている。一実施形態では、対象は、以下に記載される本発明の方法を用いた療法、特に本明細書に記載されるＴＲＥＭ－１阻害剤に応答しやすいか、または応答しやすいと特定されている。
本発明によれば、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、ＴＲＥＭ－１の機能、活性および／または発現を阻害することができる薬学的に活性な薬剤である。
一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、ＴＲＥＭ－１の機能、活性および／または発現を阻害するペプチド；ＴＲＥＭ－１、可溶性ＴＲＥＭ－１（ｓＴＲＥＭ－１）、ＴＲＥＭ－１リガンドおよび／またはｓＴＲＥＭ－１リガンドを対象とする（または対する）抗体（またはその抗原結合断片）；ＴＲＥＭ－１の機能、活性および／または発現を阻害する小分子；ＴＲＥＭ－１を対象とするｓｉＲＮＡ；ＴＲＥＭ－１を対象とするｓｈＲＮＡ；ＴＲＥＭ－１を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチド；ＴＲＥＭ－１を対象とするリボザイム；およびＴＲＥＭ－１を対象とするアプタマーを含むか、またはそれらからなる群から選択される。一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、ＴＲＥＭ－１または抗ＴＲＥＭ－１抗体もしくはその抗原結合断片を阻害するペプチドである。一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、ＴＲＥＭ－１または抗ＴＲＥＭ－１抗体もしくはその抗原結合断片を阻害するＴＬＴ－１ペプチドである。
ＴＲＥＭ－１の機能、活性および／または発現を阻害するペプチドの例としては、例えば、ＴＬＴ－１由来ペプチド（すなわち、ＴＬＴ－１ペプチド）などのＴＲＥＭ－１リガンドを標的とするペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、ＴＲＥＭ－１リガンドへのその結合を介してＴＲＥＭ－１を阻害するペプチドである。
一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、ＴＬＴ－１ペプチドである。
一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、配列番号８（ＭＧＬＴＬＬＬＬＬＬＬＧＬＥＧＱＧＩＶＧＳＬＰＥＶＬＱＡＰＶＧＳＳＩＬＶＱＣＨＹＲＬＱＤＶＫＡＱＫＶＷＣＲＦＬＰＥＧＣＱＰＬＶＳＳＡＶＤＲＲＡＰＡＧＲＲＴＦＬＴＤＬＧＧＧＬＬＱＶＥＭＶＴＬＱＥＥＤＡＧＥＹＧＣＭＶＤＧＡＲＧＰＱＩＬＨＲＶＳＬＮＩＬＰＰＥＥＥＥＥＴＨＫＩＧＳＬＡＥＮＡＦＳＤＰＡＧＳＡＮＰＬＥＰＳＱＤＥＫＳＩＰＬＩＷＧＡＶＬＬＶＧＬＬＶＡＡＶＶＬＦＡＶＭＡＫＲＫＱＧＮＲＬＧＶＣＧＲＦＬＳＳＲＶＳＧＭＮＰＳＳＶＶＨＨＶＳＤＳＧＰＡＡＥＬＰＬＤＶＰＨＩＲＬＤＳＰＰＳＦＤＮＴＴＹＴＳＬＰＬＤＳＰＳＧＫＰＳＬＰＡＰＳＳＬＰＰＬＰＰＫＶＬＶＣＳＫＰＶＴＹＡＴＶＩＦＰＧＧＮＫＧＧＧＴＳＣＧＰＡＱＮＰＰＮＮＱＴＰＳＳ）に示されるアミノ酸配列を有するか、または配列番号８と少なくとも６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列を有するヒトＴＬＴ－１からの６～２０個の連続アミノ酸からなる（または６～２０個の連続アミノ酸からなる）ＴＬＴ－１ペプチドである。
一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、ＬＲ１７とも呼ばれる配列番号９（ＬＱＥＥＤＡＧＥＹＧＣＭＶＤＧＡＲ）、ＬＲ１２とも呼ばれる配列番号１０（ＬＱＥＥＤＡＧＥＹＧＣＭ）、ＬＲ６－１とも呼ばれる配列番号１１（ＬＱＥＥＤＡ）、ＬＲ６－２とも呼ばれる配列番号１２（ＥＤＡＧＥＹ）、ＬＲ６－３とも呼ばれる配列番号１３（ＧＥＹＧＣＭ）を含むか、またはそれらからなる群から選択されるアミノ酸配列、および配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２もしくは配列番号１３と少なくとも６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％の同一性を有する配列を含むか、または有するＴＬＴ－１ペプチドである。
一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、６～１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個のアミノ酸からなり、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３を含むか、またはそれらからなる群から選択されるアミノ酸配列、および配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２または配列番号１３と少なくとも６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８または９９％の同一性を有する配列を含むＴＬＴ－１ペプチドである。
一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、６～１２、１３、１４、１５、１６または１７個のアミノ酸からなり、配列番号９に示されるアミノ酸配列からの、または配列番号９と少なくとも６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列からの少なくとも６個の連続アミノ酸を含むか、またはそれからなるＴＬＴ－１ペプチドである。
一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、１２～１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個のアミノ酸からなり、配列番号１０に示されるアミノ酸配列、または配列番号１０と少なくとも６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＴＬＴ－１ペプチドである。
一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３を含むか、またはそれからなる群から選択されるアミノ酸配列、および配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２または配列番号１３と少なくとも６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８または９９％の同一性を有する配列からなるＴＬＴ－１ペプチドである。
一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、ＬＲ１２もしくはナンギボチドもしくはモトレムとしても公知である、配列番号１０に示されるアミノ酸配列、または配列番号１０と少なくとも６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％の同一性を有する配列を有するＴＬＴ－１ペプチドである。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるようなＴＬＴ－１ペプチドは、Ｄ－またはＬ－配置を有する。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるようなＴＬＴ－１ペプチドのアミノ末端からのアミノ酸は、アセチル化末端アミノ基を有し、カルボキシル末端からのアミノ酸は、アミド化末端カルボキシ基を有する。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるようなＴＬＴ－１ペプチドは、その生物学的利用能（安定性および脂肪溶解性を含む）ならびに血液脳関門および上皮組織を通過するその能力を増加させるために可逆的な化学修飾を受け得る。そのような可逆的な化学修飾の例としては、グルタミン酸およびアスパラギン酸アミノ酸のカルボキシ基をアルコールでエステル化し、それによってアミノ酸の負電荷を除去し、その疎水性を増加させることが挙げられる。形成されたエステル結合は、それを加水分解して電荷をアスパラギン酸残基およびグルタミン酸残基に戻す細胞内エステラーゼによって認識されるので、このエステル化は可逆的である。正味の効果は、内在化脱エステル化ペプチドが細胞膜を通過することができないため、細胞内ペプチドの蓄積である。
そのような可逆的化学修飾の別の例としては、ＴＡＴペプチドまたはペネトラチンペプチドなどの膜透過性の増加を可能にするさらなるペプチド配列の付加が挙げられる（Ｃｈａｒｇｅ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｒｏｊａｎ．Ａ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｖｉｅｗ ｏｎ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｒｏｊａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ １５ Ｐｏｌａｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｂｉｌａｙｅｒｓ．Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｖｏｌｕｍｅ ８７，Ｉｓｓｕｅ １，１ Ｊｕｌｙ ２００４，Ｐａｇｅｓ ３３２－３４３を参照）。
本明細書中上記で記載されるようなＴＬＴ－１ペプチドは、Ｆｍｏｃおよび／またはＢｏｃベースの方法論に従って、固相化学ペプチド合成の従来の方法によって得ることができる（Ｐｅｎｎｉｎｇｔｏｎ，Ｍ．Ｗ．ａｎｄ Ｄｕｎｎ，Ｂ．Ｎ．（１９９４）．Ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ．Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ．を参照）。あるいは、本明細書中上記で記載されるようなＴＬＴ－１ペプチドは、組換えＤＮＡ技術に基づく従来の方法によって、例えば、簡潔には、ペプチドをコードする核酸配列を適切なプラスミドまたはベクターに挿入することと、前記プラスミドまたはベクターのコンピテント細胞を形質転換すること、または哺乳動物細胞をトランスフェクトすることと、ペプチドの発現を可能にする条件下で前記細胞を成長させることと、所望であれば、これらの事項に関して専門家に公知である従来の手段によってペプチドを単離し、（任意選択で）精製することと、を含む方法によって得ることができる。組換えＤＮＡ技術の原理の概説は、例えば、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓによって出版された「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｇｅｎｅ Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ：Ａｎ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，」Ｒ．Ｗ．Ｏｌｄ＆Ｓ．Ｂ．Ｐｒｉｍｒｏｓｅ、第４版（１９８９）という表題の教科書に見出すことができる。
一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、ＴＲＥＭ－１、ｓＴＲＥＭ－１、ＴＲＥＭ－１リガンドおよび／またはｓＴＲＥＭ－１リガンドを対象とする（または対する）抗体である。換言すれば、一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、ＴＲＥＭ－１、ｓＴＲＥＭ－１、ＴＲＥＭ－１リガンドおよび／またはｓＴＲＥＭ－１リガンドを認識する抗体、すなわち、ＴＲＥＭ－１、可溶性ＴＲＥＭ－１（ｓＴＲＥＭ－１）、ＴＲＥＭ－１リガンドおよび／またはｓＴＲＥＭ－１リガンドに特異的な抗体である。
一実施形態では、本発明の抗体は、モノクローナル抗体である。
一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、ＴＲＥＭ－１を対象とする（または対する）抗体またはその抗原結合、すなわちＴＲＥＭ－１抗体（抗ＴＲＥＭ－１抗体とも呼ばれる）である。
一実施形態によれば、ＴＲＥＭ－１阻害剤、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなＴＬＴ－１ペプチドは、注入による、好ましくは静脈内注入による投与のためのものである。一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなＴＬＴ－１ペプチドは、連続注入による、好ましくは連続静脈内注入による投与のためのものである。
一実施形態によれば、ＴＲＥＭ－１阻害剤、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなＴＬＴ－１ペプチドは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／ｈ～約３ｍｇ／ｋｇ／ｈ（ｍｇ／ｋｇ体重／時）、好ましくは約０．３ｍｇ／ｋｇ／ｈ～約１ｍｇ／ｋｇ／ｈの範囲の用量で投与するためのものである。
一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなＴＬＴ－１ペプチドは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／ｈ～約１ｍｇ／ｋｇ／ｈの範囲の用量で投与するためのものである。
一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなＴＬＴ－１ペプチドは、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９または１ｍｇ／ｋｇ／ｈの用量で投与するためのものである。
一実施形態によれば、ＴＲＥＭ－１阻害剤、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなＴＬＴ－１ペプチドは、約０．１７０ｇ／２４時間～約４．５ｇ／２４時間、好ましくは約０．５ｇ／２４時間～約１．７ｇ／２４の範囲の用量で投与するためのものである。換言すれば、ＴＲＥＭ－１阻害剤、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなＴＬＴ－１ペプチドは、約０．１７０ｇ～約４．５ｇの範囲の１日用量、好ましくは約０．５ｇ～約１．７ｇの範囲の１日用量で投与するためのものである。
一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなＴＬＴ－１ペプチドは、約０．１７０ｇ／２４時間～約１．７ｇ／２４時間の範囲の用量で投与するためのものである。換言すれば、ＴＲＥＭ－１阻害剤、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなＴＬＴ－１ペプチドは、約０．１７０ｇ～約１．７ｇの範囲の１日用量で投与するためのものである。
一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなＴＬＴ－１ペプチドは、約０．１７、０．３３、０．５、０．６７、０．８４、１、１．１７、１．３４、１．５または１．７ｇの１日量で投与するためのものである。
一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなＴＬＴ－１ペプチドは、少なくとも２４時間にわたって投与するためのものである。
一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤、好ましくは、本明細書中上記で記載されるようなＴＬＴ－１ペプチドは、１日、２日、３日、４日または５日にわたって投与するためのものである。一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなＴＬＴ－１ペプチドは、最大で５日にわたって投与するためのものである。
一実施形態によれば、ＴＲＥＭ－１阻害剤、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなＴＬＴ－１ペプチドは、少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な薬剤と投与するためのものである。
本発明によれば、ＴＲＥＭ－１阻害剤、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなＴＬＴ－１ペプチドは、前記少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な薬剤と同時に、別々にまたは逐次的に投与され得る。
本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象に投与され得るさらなる薬学的に活性な薬剤の例としては、抗ウイルス剤、抗インターロイキン６（抗ＩＬ－６）剤、ステロイド；抗凝固剤；および他の薬剤、例えばバリシチニブ、クロロキンまたはヒドロキシクロロキンが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な薬剤は、抗ウイルス剤、抗ＩＬ－６剤、ステロイド、抗凝固剤、バリシチニブ（特にレムデシビルと組み合わせたバリシチニブ）、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、またはそれらの任意の混合物である。一実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な薬剤は、抗ウイルス剤、抗ＩＬ－６剤、クロロキン、ヒドロキシクロロキンまたはそれらの任意の混合物である。
本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象に投与され得る抗ウイルス薬の例としては、レムデシビル、およびロピナビルとリトナビルとの組み合わせ（ロピナビル／リトナビル）が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な薬剤は、レムデシビル、またはロピナビルとリトナビルとの組み合わせ（ロピナビル／リトナビル）である。一実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な薬剤は、単独でまたはバリシチニブと組み合わせたレムデシビルである。
本明細書で使用される場合、抗ＩＬ－６剤は、ＩＬ－６（インターロイキン６もしくはインターロイキン６）またはその受容体（ＩＬ－６Ｒ）のいずれかを標的とする。本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象に投与され得る抗ＩＬ－６剤の例としては、トシリズマブおよびサリルマブが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な薬剤は、抗ＩＬ－６剤である。一実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な薬剤はトシリズマブまたはサリルマブである。
一実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な薬剤は、ステロイド、例えばデキサメタゾンである。
一実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な薬剤は、抗凝固剤である。本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象に投与され得る抗凝固剤の例としては、ヘパリン（特に低分子量ヘパリンまたはＬＭＷＨ）およびフォンダパリヌクスが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な薬剤は、ヘパリン（特に低分子量ヘパリンもしくはＬＭＷＨ）またはフォンダパリヌクスである。
一実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な薬剤は、単独でまたはレムデシビルと組み合わせたバリシチニブである。
一実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な薬剤は、レムデシビル、ロピナビルとリトナビルとの組み合わせ、トシリズマブ、サリルマブ、クロロキン、ヒドロキシクロロキンおよびそれらの任意の混合物を含むか、またはそれらからなる群から選択される。一実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な薬剤は、レムデシビル（単独で、またはバリシチニブと組み合わせて）、ロピナビルとリトナビルとの組み合わせ、トシリズマブ、サリルマブ、デキサメタゾン、ヘパリン（特に低分子量ヘパリンもしくはＬＭＷＨ）またはフォンダパリヌクスなどの抗凝固剤およびそれらの任意の混合物を含むか、またはそれらからなる群から選択される。
本発明の別の目的は、それを必要とする対象において、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９を治療をするための方法であって、本明細書中上記で記載されるように、ＴＲＥＭ－１阻害剤、好ましくはＴＬＴ－１ペプチドを対象に投与することを含む、方法である。
一実施形態では、本発明の方法は、本明細書中上記で記載されるように、治療有効量のＴＲＥＭ－１阻害剤、好ましくはＴＬＴ－１ペプチドを投与することを含む。
一実施形態では、本発明の方法は、本明細書中上記で記載されるような少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な薬剤を投与することを含む。
本発明の別の目的は、それを必要とする対象において、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９を治療するための、またはその治療に使用するための医薬組成物であって、本明細書中上記で記載されるようなＴＲＥＭ－１阻害剤、好ましくはＴＬＴ－１ペプチドおよび少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む、医薬組成物である。
本発明の別の目的は、それを必要とする対象において、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患ＣＯＶＩＤ－１９を治療するための医薬品を製造するための本明細書中上記で記載されるようなＴＲＥＭ－１阻害剤、好ましくはＴＬＴ－１ペプチドの使用である。
本発明はまた、療法、特にＴＲＥＭ－１阻害剤に応答しやすい、コロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象を特定するための方法において、ならびにコロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象に投与される療法、特にＴＲＥＭ－１阻害剤の有効性を監視するための方法において、使用するためのマーカーとしての、骨髄細胞－１レベルで発現するトリガー受容体（ＴＲＥＭ－１）、特に骨髄細胞－１レベルで発現する可溶性トリガー受容体（ｓＴＲＥＭ－１）に関する。
したがって、本発明は、
－本明細書に記載の対象からの生物学的試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定することと、
－対象からの生物学的試料で測定されたＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを本明細書に記載の基準値と比較することと、を含む方法に関する。
－本明細書に記載の対象からの生物学的試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定することと、
－対象からの生物学的試料で測定されたＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを本明細書に記載の基準値と比較することと、を含む方法に関する。
上に詳述したように、ＴＲＥＭ－１は、骨髄細胞上で顕著に発現されるＩｇスーパーファミリーに属する糖タンパク質受容体である。ｓＴＲＥＭ－１は、ＴＲＥＭ－１の膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを欠くＴＲＥＭ－１の可溶性形態である。理論に拘束されることを望むものではないが、本出願人は、Ｎｏｄ様受容体（ＮＬＲ）およびＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）を含むＰＲＲ（病原体認識受容体）エンゲージメントが、ＴＲＥＭ－１発現のアップレギュレーションならびに／または細胞膜におけるその動員およびクラスター化を誘導し、それがその二量体化および多量体化をもたらすことを示唆している。前記ＮＬＲおよびＴＬＲ活性化は、ＤＡＭＰ（危険関連分子パターン）またはＰＡＭＰ（病原体関連分子パターン）を連結することによって起こり得る。特に、前記ＮＬＲおよびＴＬＲの活性化は、滅菌炎症条件下ではＤＡＭＰ（危険関連分子パターン）および／もしくはアラルミンを連結することによって、または感染条件下でＰＡＭＰ（病原体関連分子パターン）を連結することによって起こり得る。ＮＬＲおよびＴＬＲのこの活性化は、プロテアーゼ、特にメタロプロテイナーゼのアップレギュレーションを誘導し、これは、いくつかの標的の中でも、膜固定ＴＲＥＭ－１のタンパク質分解的切断を介して可溶性ＴＲＥＭ－１の遊離を誘導する（Ｇｏｍｅｚ－Ｐｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７ Ｓｅｐ １５；１７９（６）：４０６５－７３）。前記タンパク質分解的切断は、ＴＲＥＭ－１受容体の二量体化に依存する。したがって、ｓＴＲＥＭ－１は、骨髄細胞、特に活性化骨髄細胞の膜から脱落し、ｓＴＲＥＭ－１放出は、ＴＲＥＭ－１活性化のマーカーである。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、ＴＲＥＭ－１の細胞外ドメインの可溶性形態に対応する。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、骨髄細胞、特に活性化骨髄細胞の膜から脱落した切断型ＴＲＥＭ－１に対応する。
一実施形態によれば、ＴＲＥＭ－１のレベルは、ＴＲＥＭ－１転写物のレベルである。
公知のＴＲＥＭ－１転写物の例としては、配列番号１に対応するＴＲＥＭ１－２０１（転写物ＩＤ ｅｎｓｅｍｂｌ ＥＮＳＴ０００００２４４７０９．８）と一般に呼ばれる転写物；配列番号２に対応するＴＲＥＭ－１イソ型２（ｅｎｓｅｍｂｌ 転写物ＩＤ ＥＮＳＴ０００００３３４４７５．１０）としても公知である、一般にＴＲＥＭ１－２０２と呼ばれる転写物；配列番号３に対応するＴＲＥＭ－１イソ型３（ｅｎｓｅｍｂｌ 転写物ＩＤ ＥＮＳＴ０００００５９１６２０．１）としても公知である、一般にＴＲＥＭ１－２０７と呼ばれる転写物；配列番号４に対応するＴＲＥＭ１－２０４（ｅｎｓｅｍｂｌ 転写物ＩＤ ＥＮＳＴ０００００５８９６１４．５）と一般に呼ばれる転写物が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、ＴＲＥＭ－１転写物は、配列番号１、配列番号２、配列番号３または配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する。
一実施形態では、ＴＲＥＭ－１転写物は、配列番号１、配列番号３または配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する。
一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号１の変異体、配列番号３の変異体または配列番号４の変異体である。
一実施形態では、配列番号１、配列番号３または配列番号４の変異体は、それぞれ配列番号１、配列番号３または配列番号４のアミノ酸配列の少なくとも２５個の連続アミノ酸、好ましくは少なくとも５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０または１８５個の連続アミノ酸を含むか、またはそれらからなるアミノ酸配列である。
一実施形態では、配列番号１、配列番号３または配列番号４の変異体は、それぞれ配列番号１、配列番号３または配列番号４のアミノ酸配列、ならびにそれぞれ配列番号１、配列番号３または配列番号４のＣ末端および／またはＮ末端の追加アミノ酸を含むアミノ酸配列であり、追加アミノ酸の数は、１～５０、好ましくは１～２０、より好ましくは１～１０個のアミノ酸の範囲であり、例えば、Ｃ末端の１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個のアミノ酸および／またはＮ末端の１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個のアミノ酸である。
一実施形態では、配列番号１、配列番号３または配列番号４の変異体は、１つ以上のアミノ酸置換、欠失、付加および／または挿入を介して、それぞれ配列番号１、配列番号３または配列番号４のアミノ酸配列と典型的に異なるアミノ酸配列である。一実施形態では、前記置換、欠失、付加および／または挿入は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のアミノ酸に影響を及ぼし得る。
一実施形態では、配列番号１、配列番号３または配列番号４の変異体は、配列番号１、配列番号３または配列番号４のアミノ酸配列と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、または少なくとも９６％、９７％、９８％、９９％以上の同一性を有する少なくとも２５個のアミノ酸、好ましくは少なくとも５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０または１８５個のアミノ酸のアミノ酸配列である。
一実施形態では、配列番号１、配列番号３または配列番号４の変異体は、配列番号１、配列番号３または配列番号４のアミノ酸配列と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％または少なくとも９６％、９７％、９８％、９９％以上の同一性を有するアミノ酸配列である。
一実施形態によれば、ＴＲＥＭ－１のレベルは、ｓＴＲＥＭ－１のレベルである。
一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、プロテアーゼ、好ましくはマトリックスメタロペプチダーゼ、より好ましくはマトリックスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ９）による、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する膜結合型ＴＲＥＭ－１の切断によって生成された細胞外断片に対応する。
一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号１のアミノ酸２１～２０５に対応する、配列番号５（ＡＴＫＬＴＥＥＫＹＥＬＫＥＧＱＴＬＤＶＫＣＤＹＴＬＥＫＦＡＳＳＱＫＡＷＱＩＩＲＤＧＥＭＰＫＴＬＡＣＴＥＲＰＳＫＮＳＨＰＶＱＶＧＲＩＩＬＥＤＹＨＤＨＧＬＬＲＶＲＭＶＮＬＱＶＥＤＳＧＬＹＱＣＶＩＹＱＰＰＫＥＰＨＭＬＦＤＲＩＲＬＶＶＴＫＧＦＳＧＴＰＧＳＮＥＮＳＴＱＮＶＹＫＩＰＰＴＴＴＫＡＬＣＰＬＹＴＳＰＲＴＶＴＱＡＰＰＫＳＴＡＤＶＳＴＰＤＳＥＩＮＬＴＮＶＴＤＩＩＲＶＰＶＦＮ）に示されるアミノ酸配列を有する。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号１のアミノ酸３１～２０５に対応する、配列番号６（ＬＫＥＧＱＴＬＤＶＫＣＤＹＴＬＥＫＦＡＳＳＱＫＡＷＱＩＩＲＤＧＥＭＰＫＴＬＡＣＴＥＲＰＳＫＮＳＨＰＶＱＶＧＲＩＩＬＥＤＹＨＤＨＧＬＬＲＶＲＭＶＮＬＱＶＥＤＳＧＬＹＱＣＶＩＹＱＰＰＫＥＰＨＭＬＦＤＲＩＲＬＶＶＴＫＧＦＳＧＴＰＧＳＮＥＮＳＴＱＮＶＹＫＩＰＰＴＴＴＫＡＬＣＰＬＹＴＳＰＲＴＶＴＱＡＰＰＫＳＴＡＤＶＳＴＰＤＳＥＩＮＬＴＮＶＴＤＩＩＲＶＰＶＦＮ）に示されるアミノ酸配列を有する。
ｓＴＲＥＭ－１はまた、ＴＲＥＭ－１ ｍＲＮＡの選択的スプライシングから生じ得る。ＴＲＥＭ－１スプライス変異体は、２０１５年にＢａｒｕａｈ ｅｔ ａｌ．（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５年１２月１５日、１９５（１２）：５７２５－３１）によって特徴付けられ、一次および二次ヒト好中球顆粒から分泌されることが見出された。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、ＴＲＥＭ－１スプライス変異体に対応する。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号２に示されるアミノ酸配列をコードする、一般にＴＲＥＭ１－２０２と呼ばれる、ＴＲＥＭ－１イソ型２としても公知であるＴＲＥＭ－１転写物に対応する。したがって、一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号２（ＭＲＫＴＲＬＷＧＬＬＷＭＬＦＶＳＥＬＲＡＡＴＫＬＴＥＥＫＹＥＬＫＥＧＱＴＬＤＶＫＣＤＹＴＬＥＫＦＡＳＳＱＫＡＷＱＩＩＲＤＧＥＭＰＫＴＬＡＣＴＥＲＰＳＫＮＳＨＰＶＱＶＧＲＩＩＬＥＤＹＨＤＨＧＬＬＲＶＲＭＶＮＬＱＶＥＤＳＧＬＹＱＣＶＩＹＱＰＰＫＥＰＨＭＬＦＤＲＩＲＬＶＶＴＫＧＦＲＣＳＴＬＳＦＳＷＬＶＤＳ）に示されるアミノ酸配列を有する。
一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号１のアミノ酸３１～１３７に対応する、配列番号７（ＬＫＥＧＱＴＬＤＶＫＣＤＹＴＬＥＫＦＡＳＳＱＫＡＷＱＩＩＲＤＧＥＭＰＫＴＬＡＣＴＥＲＰＳＫＮＳＨＰＶＱＶＧＲＩＩＬＥＤＹＨＤＨＧＬＬＲＶＲＭＶＮＬＱＶＥＤＳＧＬＹＱＣＶＩＹＱＰＰＫＥＰＨＭＬＦＤＲＩＲＬＶＶＴＫＧＦ）に示されるアミノ酸配列を含み、２００個のアミノ酸以下、好ましくは１８５個のアミノ酸以下の長さを有する。
一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号２、配列番号５または配列番号６に示されるアミノ酸配列を有する。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号５または配列番号６に示されるアミノ酸配列を有する。
一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号２の変異体、配列番号５の変異体または配列番号６の変異体である。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号５の変異体または配列番号６の変異体である。
一実施形態では、配列番号２、配列番号５または配列番号６の変異体は、それぞれ配列番号２、配列番号５または配列番号６のアミノ酸配列の少なくとも２５個の連続アミノ酸、好ましくは少なくとも５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０または１８５個の連続アミノ酸を含むか、またはそれらからなるアミノ酸配列である。
一実施形態では、配列番号２、配列番号５または配列番号６の変異体は、それぞれ配列番号２、配列番号５または配列番号６のアミノ酸配列、ならびにそれぞれ配列番号２、配列番号５または配列番号６のＣ末端および／またはＮ末端の追加アミノ酸を含むアミノ酸配列であり、追加アミノ酸の数は、１～５０、好ましくは１～２０、より好ましくは１～１０個のアミノ酸の範囲であり、例えば、Ｃ末端の１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個のアミノ酸および／またはＮ末端の１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個のアミノ酸である。
一実施形態では、配列番号２、配列番号５または配列番号６の変異体は、１つ以上のアミノ酸置換、欠失、付加および／または挿入を介して、それぞれ配列番号２、配列番号５または配列番号６のアミノ酸配列と典型的に異なるアミノ酸配列である。一実施形態では、前記置換、欠失、付加および／または挿入は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のアミノ酸に影響を及ぼし得る。
一実施形態では、配列番号２、配列番号５または配列番号６の変異体は、それぞれ配列番号２、配列番号５または配列番号６のアミノ酸配列と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％または少なくとも９６％、９７％、９８％、９９％以上の同一性を有する少なくとも２５個のアミノ酸、好ましくは少なくとも５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０または１８５個のアミノ酸のアミノ酸配列である。
一実施形態では、配列番号２、配列番号５または配列番号６の変異体は、それぞれ配列番号２、配列番号５または配列番号６のアミノ酸配列と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、または少なくとも９６％、９７％、９８％、９９％以上の同一性を有するアミノ酸配列である。
一実施形態では、配列番号２、配列番号５または配列番号６の変異体は、配列番号１ではない。
一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号２の断片、配列番号５の断片または配列番号６の断片である。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号５の断片または配列番号６の断片である。
一実施形態では、配列番号２、配列番号５または配列番号６の断片は、それぞれ配列番号２、配列番号５または配列番号６のアミノ酸配列の少なくとも２５個の連続アミノ酸、好ましくは少なくとも５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０または１８５個の連続アミノ酸を含むか、またはそれらからなるアミノ酸配列である。一実施形態では、配列番号２の断片は、配列番号２のアミノ酸配列の少なくとも２５個の連続アミノ酸、好ましくは少なくとも５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１３５、１４０または１４５個の連続アミノ酸を含むか、またはそれらからなるアミノ酸配列である。一実施形態では、配列番号５の断片は、配列番号５のアミノ酸配列の少なくとも２５個の連続アミノ酸、好ましくは少なくとも５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１６５、１７０、１７５または１８０個の連続アミノ酸を含むか、またはそれらからなるアミノ酸配列である。一実施形態では、配列番号６の断片は、配列番号６のアミノ酸配列の少なくとも２５個の連続アミノ酸、好ましくは少なくとも５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１５５、１６０、１６５または１７０個の連続アミノ酸を含むか、またはそれらからなるアミノ酸配列である。
本明細書に記載の方法によれば、ＴＲＥＭ－１のレベル、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、本明細書中上記で記載されるような対象からの生物学的試料で測定される。
本明細書で使用される場合、「生物学的試料」としては、対象から単離され、収集されまたは採取された生物学的試料を指し、限定ではなく例として、対象から得られた体液、細胞試料および／または組織抽出物、例えばホモジネートもしくは可溶化組織を挙げることができる。
一実施形態では、本発明は、対象から生物学的試料を得ることを含まない。したがって、一実施形態では、対象からの生物学的試料は、対象から以前に得られた生物学的試料である。前記生物学的試料は、本明細書に記載されるように使用される前に適切な条件で保存され得る。
一実施形態では、対象からの生物学的試料は、体液試料である。体液の例としては、血液、血漿、血清、リンパ液、尿、気管支肺胞洗浄液、脳脊髄液、汗、または任意の他の身体分泌物もしくはその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明によれば、「血液」は、全血、血漿、血清、循環上皮細胞、成分、または血液の任意の他の誘導体を含む。
一実施形態では、対象からの生物学的試料は、血液試料である。一実施形態では、対象からの生物学的試料は、全血試料または血漿試料である。血漿試料を得るための方法は、臨床検査室で日常的に使用されている。一実施形態では、対象からの全血試料または血漿試料を処理して血清試料を得る。全血試料または血漿試料から血清試料を得るための方法は、臨床検査室で日常的に使用されている。
一実施形態では、生物学的試料は、血液試料、血漿試料または血清試料である。したがって、一実施形態では、ＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベルは、血中レベル、血漿レベルまたは血清レベルである。
一実施形態では、対象からの生物学的試料は、組織抽出物である。組織抽出物は、組織生検材料および剖検材料から日常的に得られる。
本明細書で使用される場合、「レベル」という用語は、ＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１の発現レベルを指す。あるいは、それは、ＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１の転写レベル（すなわち、ｍＲＮＡもしくはｃＤＮＡのレベル）、またはＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１の翻訳レベル（すなわち、タンパク質のレベル）を指すことができる。発現レベルは、細胞内または細胞外で検出され得る。
本発明によれば、ＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、当技術分野における任意の公知の方法によって測定され得る。転写レベルまたは翻訳レベルなどの発現レベルを測定するための方法は、当業者に周知である。
一実施形態では、「レベル」という用語は、ＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１の分量、量または濃度を指す。したがって、対象からの生物学的試料で測定されたＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、前記生物学的試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１の分量、量または濃度を指す。
一実施形態によれば、ＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、タンパク質レベル、タンパク質分量、タンパク質量またはタンパク質濃度を指す。
一実施形態では、ＴＲＥＭ－１のレベルは、本明細書中上記で記載されるような配列番号１、配列番号３および／もしくは配列番号４に示されるアミノ酸配列、ならびに／またはその変異体のレベルを指す。
一実施形態では、ＴＲＥＭ－１のレベルは、ｓＴＲＥＭ－１のレベルである。
一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１のレベルは、本明細書中上記で記載されるような配列番号２、配列番号５および／もしくは配列番号６に示されるアミノ酸配列、ならびに／またはその断片および／もしくは変異体のレベルを指す。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１のレベルは、本明細書中上記で記載されるような配列番号５および／もしくは配列番号６に示されるアミノ酸配列、ならびに／またはその断片および／もしくは変異体のレベルを指す。
ＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１の翻訳レベル（すなわち、ＴＲＥＭ－１タンパク質またはｓＴＲＥＭ－１タンパク質のレベル）を測定するための方法は、当業者に周知であり、免疫組織化学、マルチプレックス法（Ｌｕｍｉｎｅｘ（登録商標）など）、イムノアッセイ、ウェスタンブロット、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、サンドイッチＥＬＩＳＡ、マルチプレックスＥＬＩＳＡ、キャピラリーベースＥＬＩＳＡ（ＥＬＬＡ（登録商標）プラットフォームなど）、電気化学発光イムノアッセイ（ＥＣＬＩＡ）とも呼ばれる電気化学発光（ＥＣＬ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、蛍光結合免疫吸着アッセイ（ＦＬＩＳＡ）、酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）、イムノクロマトグラフィーアッセイ（ＩＣＡ）（ＮＥＸＵＳ ＩＢ１０、Ｓｐｈｉｎｇｏｔｅｃｈなど）および質量分析に基づくアプローチが挙げられるが、これらに限定されない。
典型的には、本明細書中上記で記載されるような生物学的試料中のＴＲＥＭ－１タンパク質、特にｓＴＲＥＭ－１タンパク質のレベルを測定することは、生物学的試料を、生物学的試料中のｓＴＲＥＭ－１と選択的に相互作用することができる結合パートナーと接触させることを含み得る。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるような生物学的試料中のＴＲＥＭ－１タンパク質、特にｓＴＲＥＭ－１タンパク質のレベルを測定することは、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体などの抗体の使用を含む。
ＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１の検出を可能にする抗体の例としては、ヒトＴＲＥＭ－１のＭｅｔ１－Ａｒｇ２００アミノ酸に対して生じたポリクローナル抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓからの参照ＡＦ１２７８）、ヒトＴＲＥＭ－１のＡｌａ２１－Ａｓｎ２０５に対して生じたモノクローナル抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓからの参照ＭＡＢ１２７８）、精製抗ヒトＣＤ３５４（ＴＲＥＭ－１）抗体（クローンＴＲＥＭ－２６、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄからの参照３１４９０２）、精製抗ヒトＣＤ３５４（ＴＲＥＭ－１）抗体（クローンＴＲＥＭ－３７、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄからの参照３１６１０２）、モノクローナルマウス抗ヒトｓＴＲＥＭ１（クローン１５Ｇ７、ＵＳＢｉｏからの参照２９８０９９）、マウス抗ヒトＴＲＥＭ１（クローン２Ｅ２、ＵＳＢｉｏからの参照１３４７０４）が挙げられるが、これらに限定されない。ｓＴＲＥＭ－１の検出を可能にする抗体の他の非限定的な例としては、以下の特許または特許出願に記載されているｓＴＲＥＭ－１および／またはＴＲＥＭ－１抗体が挙げられる：米国特許出願公開第２０１３／１５０５５９号明細書、米国特許出願公開第２０１３／２１１０５０号明細書、米国特許出願公開第２０１３／３０９２３９号明細書、国際公開第２０１３／１２０５５３号パンフレットおよび米国特許第８，１０６，１６５号明細書。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるような生物学的試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベル、特にｓＴＲＥＭ－１タンパク質のレベルの測定は、ＥＬＩＳＡ、ＥＣＬＩＡまたはＥＬＦＡの使用を含む。
したがって、ＥＬＩＳＡは、生物学的試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定するために使用され得、例えばアッセイプレートのウェルは、ＴＲＥＭ－１またはｓＴＲＥＭ－１を認識する少なくとも１つの抗体でコーティングされている。次いで、ＴＲＥＭ－１またはｓＴＲＥＭ－１を含有するか、または含有する疑いのある生物学的試料をコーティングウェルに添加する。抗体－ＴＲＥＭ－１複合体または抗体－ｓＴＲＥＭ－１複合体の形成を可能にするのに十分なインキュベーション期間の後、プレートを洗浄して未結合部分を除去し、例えばセイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）に結合したＴＲＥＭ－１またはｓＴＲＥＭ－１を認識する第２の抗体などの検出可能に標識された二次結合分子を添加することができる。二次結合分子は、捕捉された任意の抗体－ＴＲＥＭ－１複合体または抗体－ｓＴＲＥＭ－１複合体と反応させ、プレートを洗浄し、当技術分野で周知の方法を使用して二次結合分子の存在を検出する。市販のアッセイ酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）キットが利用可能であることが理解される。したがって、ＥＬＩＳＡの例としては、ＴＲＥＭ－１ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓからの参照ＤＴＲＭ１０Ｃ）、ヒトＴＲＥＭ－１ ＤｕｏＳｅｔ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓからの参照ＤＹ１２７８ＢおよびＤＹ１２７８ＢＥ）、ｓＴＲＥＭ－１ ＥＬＩＳＡ（ｉＱＰｒｏｄｕｃｔｓからの参照ｓＴＲＥＭ－１ ＥＬＩＳＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。ＥＬＩＳＡの例としては、ＴＲＥＭ－１ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓからの参照ＤＴＲＭ１０Ｃ）、ヒトＴＲＥＭ－１ ＤｕｏＳｅｔ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓからの参照ＤＹ１２７８ＢおよびＤＹ１２７８ＢＥ）、ｓＴＲＥＭ－１ ＥＬＩＳＡ（ｉＱＰｒｏｄｕｃｔｓからの参照ｓＴＲＥＭ－１ ＥＬＩＳＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＥＣＬＩＡはまた、生物学的試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定するために使用され得、例えば、ＴＲＥＭ－１もしくはｓＴＲＥＭ－１を含有するか、または含有する疑いのある生物学的試料は、サンドイッチ抗体－ＴＲＥＭ－１または抗体－ｓＴＲＥＭ－１複合体を形成するために、異なるエピトープ上でＴＲＥＭ－１またはｓＴＲＥＭ－１を認識する少なくとも２つの抗体とインキュベートされ、抗体の一方は、ビオチン化されており（すなわち、捕捉抗体）、他方は、ルテニウム複合体で標識されている（すなわち、検出抗体）。サンドイッチ複合体の形成を可能にするのに十分なインキュベーション期間の後、ビオチンとストレプトアビジンとの相互作用を介してサンドイッチ複合体が粒子に結合するように、ストレプトアビジン被覆微粒子（ストレプトアビジン被覆磁性ビーズなど）を添加する。分析装置の測定セルに入ると、微粒子は、電極の表面に磁気的に捕捉される。未結合部分を除去し、電極に電圧を印加して、ルテニウム錯体を励起し、次いでルテニウム錯体は、６２０ｎｍで発光する。放射された光は、分析装置の測定セル中の光電子増倍管によって測定される。ＥＣＬＩＡの例としては、Ｅｌｅｃｓｙｓ（登録商標）（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）が挙げられる。
ＥＬＦＡはまた、生物学的試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定するために使用されてもよく、例えば容器は、ＴＲＥＭ－１またはｓＴＲＥＭ－１を認識する少なくとも１つの抗体でコーティングされている。次いで、ＴＲＥＭ－１もしくはｓＴＲＥＭ－１を含有するか、または含有する疑いのある生物学的試料を容器に添加する。抗体－ＴＲＥＭ－１複合体または抗体－ｓＴＲＥＭ－１複合体の形成を可能にするのに十分なインキュベーション期間の後、容器を洗浄して未結合部分を除去することができ、酵素（アルカリホスファターゼなど）で標識された二次結合分子が添加される。二次結合分子を、捕捉された任意の抗体－ＴＲＥＭ－１複合体または抗体－ｓＴＲＥＭ－１複合体と反応させ、容器を洗浄し、二次結合分子の存在は、酵素による加水分解後に蛍光になる酵素の基質（４－メチル－ウンベリフェリルホスフェートなど）の添加時に放射される蛍光の測定によって検出される。ＥＬＦＡの例としては、ＶＩＤＡＳ（登録商標）（Ｂｉｏｍｅｒｉｅｕｘ）が挙げられる。
一実施形態によれば、ＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、核酸レベル、核酸分量、核酸量または核酸濃度を指す。一実施形態では、核酸は、ＲＮＡ、好ましくはｍＲＮＡまたはｃＤＮＡである。
一実施形態では、ＴＲＥＭ－１のレベルは、ＴＲＥＭ－１転写物のレベルである。
一実施形態では、ＴＲＥＭ－１核酸のレベルは、本明細書中上記で記載されるような配列番号１、配列番号３および／もしくは配列番号４に示されるアミノ酸配列をコードするｍＲＮＡもしくはｃＤＮＡ、ならびに／またはそれらの変異体のレベルを指す。
一実施形態では、ＴＲＥＭ－１のレベルは、ｓＴＲＥＭ－１のレベルである。
一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１核酸のレベルは、本明細書中上記で記載されるような配列番号２、配列番号５および／または配列番号６に示されるアミノ酸配列をコードするｍＲＮＡもしくはｃＤＮＡ、ならびに／またはそれらの断片および／もしくは変異体のレベルを指す。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１核酸のレベルは、本明細書中上記で記載されるような配列番号５および／または配列番号６に示されるアミノ酸配列をコードするｍＲＮＡもしくはｃＤＮＡ、ならびに／またはそれらの断片および／もしくは変異体のレベルを指す。
本明細書中上記で記載されるような生物学的試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１の転写レベル（すなわち、ＴＲＥＭ－１ ｍＲＮＡまたはｃＤＮＡ、特にｓＴＲＥＭ－１ ｍＲＮＡまたはｃＤＮＡのレベル）を測定するための方法は、当業者に周知であり、ＲＴ－ＰＣＲによって得られたアンプリコンのハイブリダイゼーション、例えば次世代ＤＮＡシーケンシング（ＮＧＳ）またはＲＮＡ－ｓｅｑ（「全トランスクリプトームショットガンシーケンシング」としても公知）などのシーケンシングが挙げられるが、これらに限定されない、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ＲＴ－ＰＣＲ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ノーザンブロット、例えばマイクロアレイの使用などのハイブリダイゼーション技術、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、ＴＲＥＭ－１核酸レベル、特にｓＴＲＥＭ－１核酸レベルは、それぞれ配列番号１４および配列番号１５に示されるヌクレオチド配列を有するフォワードプライマーおよびリバースプライマーを使用して測定される。一実施形態では、ＴＲＥＭ－１核酸レベル、特にｓＴＲＥＭ－１核酸レベルは、それぞれ配列番号１６および配列番号１７に示されるヌクレオチド配列を有するフォワードプライマーおよびリバースプライマーを使用して測定される。一実施形態では、ＴＲＥＭ－１核酸レベル、特にｓＴＲＥＭ－１核酸レベルは、それぞれ配列番号１８および配列番号１９に示されるヌクレオチド配列を有するフォワードプライマーおよびリバースプライマーを使用して測定される。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるような生物学的試料で測定されたＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、ベースラインのレベル、すなわちベースラインＴＲＥＭ－１レベル、特にベースラインｓＴＲＥＭ－１レベルである。一実施形態では、ベースラインレベルは、医療ケアの開始前、療法の投与前もしくは投与が始まる時、入院時、または集中治療室（ＩＣＵ）への入室時に対象から得られた生物学的試料で測定されたＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルである。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるような生物学的試料で測定されたＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、入院後（または入院１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間もしくは７２時間後に対象から得られた生物学的試料で測定された）、特に集中治療室（ＩＣＵ）への入室１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間または７２時間後に測定されたＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルである。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるような生物学的試料で測定されたＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、入院後（または入院後１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０もしくは２１日目に対象から得られた生物学的試料で測定された）、特に集中治療室（ＩＣＵ）への入室後１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０または２１日目に測定されたＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルである。換言すれば、一実施形態では、本明細書中上記で記載されるような生物学的試料で測定されたＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、入院後（または入院後１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目もしくは７日目に対象から得られた生物学的試料で測定された）、特に集中治療室（ＩＣＵ）への入室後１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目もしくは７日目に測定されたＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルである。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるような生物学的試料で測定されたＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、入院後（または入院後３日目に対象から得られた生物学的試料で測定された）、特に集中治療室（ＩＣＵ）への入室後３日目に測定されたＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルである。換言すれば、一実施形態では、本明細書中上記で記載されるような生物学的試料で測定されたＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、入院後（または入院後３日目に対象から得られた生物学的試料で測定された）、特に集中治療室（ＩＣＵ）への入室後３日目に測定されたＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルである。
本明細書に記載の方法によれば、本明細書中上記で記載されるような対象からの生物学的試料で測定されたＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを基準値と比較する。
一実施形態によれば、基準値は、基準ＴＲＥＭ－１レベル、特に基準ｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。
一実施形態によれば、基準ＴＲＥＭ－１レベル、特に基準ｓＴＲＥＭ－１レベルは、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を使用して決定される。
一実施形態によれば、所与の方法またはアッセイを使用して決定される基準ＴＲＥＭ－１レベル、特に基準ｓＴＲＥＭ－１レベルは、別の方法またはアッセイを使用して決定される対応する基準ＴＲＥＭ－１レベル、特に対応する基準ｓＴＲＥＭ－１レベルを包含する。所与の方法またはアッセイで得られたレベルから出発して、当業者には、別の方法またはアッセイで得られた対応するレベルを決定する方法は公知であろう。それを行うための方法は、例えば、（ｉ）本明細書中に記載されるような基準集団などの所与の基準集団の対象から得られた試料中のレベルを２つの異なる方法またはアッセイで測定し、したがって、前記所与の基準集団に対する２組の測定値を得ることと、（ｉｉ）所与の基準集団について得られた２組の測定値間の相関を決定することと、を含む。
一実施形態では、ＥＬＩＳＡを使用して決定される基準ＴＲＥＭ－１レベル、特に基準ｓＴＲＥＭ－１レベルは、電気化学発光イムノアッセイ（ＥＣＬＩＡ）などの別のイムノアッセイを使用して決定される対応する基準ＴＲＥＭ－１レベル、特に対応する基準ｓＴＲＥＭ－１レベルを包含する。一実施形態では、ＥＬＩＳＡを使用して決定される基準ＴＲＥＭ－１レベル、特に基準ｓＴＲＥＭ－１レベルは、ＥＣＬＩＡを使用して決定される対応する基準ＴＲＥＭ－１レベル、特に対応する基準ｓＴＲＥＭ－１レベルを包含する。
一実施形態では、基準値は、基準母集団に由来する。一実施形態では、基準値は、例えば、類似の年齢範囲を有する対象、または同じもしくは類似の民族群の対象を含む集団研究に由来する。
一実施形態によれば、基準値は、実質的に健康な１人以上の対象から得られた生物学的試料中のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベルの尺度に由来する。一実施形態では、「実質的に健康な対象」は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９を有するか、またはそれに罹患していると診断または特定されていない対象である。一実施形態では、「実質的に健康な対象」は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９、または任意の他の感染症を有するか、またはそれに罹患していると診断または特定されていない対象である。一実施形態では、「実質的に健康な対象」は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９、または免疫系からの応答を誘導する任意の他の疾患、もしくはＴＲＥＭ－１経路の活性化を誘導する任意の他の疾患を有するか、または罹患していると診断または特定されていない対象である。したがって、一実施形態では、基準値は、実質的に健康な対象の基準集団に由来する基準ＴＲＥＭ－１レベル、特に基準ｓＴＲＥＭ－１レベルである。
一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団に由来する基準値は、約２０ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約５０ｐｇ／ｍＬ～約２５０ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００ｐｇ／ｍＬ～約２００ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団に由来する基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定される場合、約２０ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約５０ｐｇ／ｍＬ～約２５０ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００ｐｇ／ｍＬ～約２００ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される場合、対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。
一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団に由来する基準値は、約５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５または２５０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団に由来する基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定される場合、約５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５もしくは２５０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される場合、対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団に由来する基準値は、約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５または１５０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団に由来する基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定される場合、約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５もしくは１５０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される場合、対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団に由来する基準値は、約８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９または１２０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団に由来する基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定される場合、約８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９もしくは１２０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される場合、対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。
一実施形態によれば、基準値は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９に罹患しているまたは罹患したことがあると診断または特定された１人以上の対象からの生物学的試料中のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベルの尺度に由来する。したがって、一実施形態では、基準値は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９に罹患しているまたは罹患したことがあると診断または特定された対象の基準集団に由来する基準ＴＲＥＭ－１レベル、特に基準ｓＴＲＥＭ－１レベルである。
一実施形態では、基準値は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９の数学的アルゴリズムおよび計算された指標から得られる、本明細書中上記で記載されるような基準集団の統計分析および／またはリスク予測データに由来し得る。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるような基準集団に由来する基準値は、前記基準集団の平均ＴＲＥＭ－１レベル、特に平均ｓＴＲＥＭ－１レベルである。一実施形態では、本明細書中上記で記載されるような基準集団に由来する基準値は、前記基準集団の中央ＴＲＥＭ－１レベル、特に中央ｓＴＲＥＭ－１レベルである。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるような基準集団由来の基準値は、前記基準集団のＴＲＥＭ－１ターシル（またはタータイル）、特にｓＴＲＥＭ－１ターシル（またはタータイル）、すなわち第１のＴＲＥＭ－１ターシル、特に第１のｓＴＲＥＭ－１ターシル、または第２のＴＲＥＭ－１ターシル、特に第２のｓＴＲＥＭ－１ターシルである。
本発明のこの実施形態によれば、
－第１のターシル（またはタータイル）は、基準集団において測定されたＴＲＥＭ－１またはｓＴＲＥＭ－１レベルの３分の１がそれより下にあり、基準集団において測定されたＴＲＥＭ－１またはｓＴＲＥＭ－１レベルの２／３がそれより上にあるＴＲＥＭ－１値またはｓＴＲＥＭ－１値に対応する、かつ
－第２のターシル（またはタータイル）は、基準集団において測定されたＴＲＥＭ－１またはｓＴＲＥＭ－１レベルの３分の２がそれより下にあり、基準集団において測定されたＴＲＥＭ－１またはｓＴＲＥＭ－１レベルの１／３がそれより上にあるＴＲＥＭ－１値またはｓＴＲＥＭ－１値に対応する。
－第１のターシル（またはタータイル）は、基準集団において測定されたＴＲＥＭ－１またはｓＴＲＥＭ－１レベルの３分の１がそれより下にあり、基準集団において測定されたＴＲＥＭ－１またはｓＴＲＥＭ－１レベルの２／３がそれより上にあるＴＲＥＭ－１値またはｓＴＲＥＭ－１値に対応する、かつ
－第２のターシル（またはタータイル）は、基準集団において測定されたＴＲＥＭ－１またはｓＴＲＥＭ－１レベルの３分の２がそれより下にあり、基準集団において測定されたＴＲＥＭ－１またはｓＴＲＥＭ－１レベルの１／３がそれより上にあるＴＲＥＭ－１値またはｓＴＲＥＭ－１値に対応する。
一実施形態では、基準値、好ましくは本明細書中上記で記載されるような基準集団に由来する基準値は、約２０ｐｇ／ｍＬ～約６０００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約３０ｐｇ／ｍＬ～約２０００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約５０ｐｇ／ｍＬ～約１０００ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。
一実施形態では、基準値、好ましくは本明細書中上記で記載されるような基準集団に由来する基準値は、約５０ｐｇ／ｍＬ～約８００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約７５ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１３０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは本明細書中上記で記載されるような基準集団に由来する基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定される場合、約５０ｐｇ／ｍＬ～約８００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約７５ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１３０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される場合、対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。
一実施形態では、基準値、好ましくは本明細書中上記で記載されるような基準集団に由来する基準値は、約１３０ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約２００ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約２５０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約３００ｐｇ／ｍＬ～約３７５ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは本明細書中上記で記載されるような基準集団に由来する基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定される場合、約１３０ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約２００ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約２５０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約３００ｐｇ／ｍＬ～約３７５ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される場合、対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。
一実施形態では、基準値、好ましくは本明細書中上記で記載されるような基準集団に由来する基準値は、約７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５または４００ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは本明細書中上記で記載されるような基準集団に由来する基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定される場合、約７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５もしくは４００ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される場合、対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。
一実施形態では、基準値、好ましくは本明細書中上記で記載されるような基準集団に由来する基準値は、約１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５または４３０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは本明細書中上記で記載されるような基準集団に由来する基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定される場合、約１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５もしくは４３０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される場合、対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。
一実施形態では、基準値、好ましくは本明細書中上記で記載されるような基準集団に由来する基準値は、約３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９または４００ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは本明細書中上記で記載されるような基準集団に由来する基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定される場合、約３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９もしくは４００ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される場合、対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。
一実施形態によれば、基準値は、個別化基準値であり、すなわち、基準値は、対象から得られた生物学的試料で測定されたＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベルである。
一実施形態では、個別化基準値は、ベースライン、すなわちベースラインＴＲＥＭ－１レベル、特にベースラインｓＴＲＥＭ－１レベルで対象から得られた生物学的試料で測定されたＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベルである。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１レベルは、医療ケアの開始前に対象から得られた生物学的試料で測定されたＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベルである。一実施形態では、ベースラインレベルは、入院時またはＩＣＵへの入室時に対象から得られた生物学的試料で測定されたＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベルである。一実施形態では、ベースラインレベルは、療法の投与前または投与が始まる時、特に本明細書に記載のＴＲＥＭ－１阻害剤の投与前または投与が始まる時に対象から得られた生物学的試料で測定されたＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベルである。
本発明の別の目的は、療法に応答しやすい本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象を特定するためのインビトロでの方法であって、
－対象からの生物学的試料中のＴＲＥＭ－１、特に可溶性ＴＲＥＭ－１（ｓＴＲＥＭ－１）のレベルを測定することと、
－対象からの生物学的試料で測定されたＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを基準値と比較することと、を含む、インビトロでの方法である。
－対象からの生物学的試料中のＴＲＥＭ－１、特に可溶性ＴＲＥＭ－１（ｓＴＲＥＭ－１）のレベルを測定することと、
－対象からの生物学的試料で測定されたＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを基準値と比較することと、を含む、インビトロでの方法である。
一実施形態では、本発明は、療法に応答しやすいＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象を特定するためのインビトロでの方法であって、
－本明細書中上記で記載されるような対象からの生物学的試料中のｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定することと、
－本明細書中上記で記載されるような対象からの生物学的試料で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを基準値と比較することと、を含む、インビトロでの方法に関する。
－本明細書中上記で記載されるような対象からの生物学的試料中のｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定することと、
－本明細書中上記で記載されるような対象からの生物学的試料で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを基準値と比較することと、を含む、インビトロでの方法に関する。
一実施形態では、本発明は、療法に応答しやすい、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型および／または少なくとも１つの合併症に罹患している対象を特定するためのインビトロでの方法に関する。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるような基準値より高い対象からの生物学的試料で測定されたＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、本明細書中上記で記載されるような対象が療法に応答しやすいことを示す。
一実施形態では、基準値は、本明細書中上記で定義されるような実質的に健康な１人以上の対象から得られる生物学的試料中のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベルの尺度に由来する。一実施形態では、基準値は、実質的に健康な対象の基準集団に由来する基準ｓＴＲＥＭ－１レベルである。
一実施形態では、前記基準値は、約２０ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約５０ｐｇ／ｍＬ～約２５０ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００ｐｇ／ｍＬ～約２００ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定される場合、約２０ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約５０ｐｇ／ｍＬ～約２５０ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００ｐｇ／ｍＬ～約２００ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される場合、対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。
一実施形態では、前記基準値は、約５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５または２５０ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定される場合、約５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５もしくは２５０ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される場合、対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５または１５０ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定される場合、約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５もしくは１５０ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される場合、対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、約８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９または１２０ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定される場合、約８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９もしくは１２０ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される場合、対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。
一実施形態では、基準値は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患しているまたは罹患したことがあると診断または特定された１人以上の対象からの生物学的試料中のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベルの尺度に由来する。一実施形態では、基準値は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患しているまたは罹患したことがあると診断または特定された対象の基準集団に由来する基準ｓＴＲＥＭ－１レベルである。
一実施形態では、前記基準値は、約５０ｐｇ／ｍＬ～約８００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約７５ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１３０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定される場合、約５０ｐｇ／ｍＬ～約８００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約７５ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１３０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される場合、対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。
一実施形態では、前記基準値は、約５０ｐｇ／ｍＬ～約８００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約７５ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１３０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定される場合、約５０ｐｇ／ｍＬ～約８００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約７５ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１３０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される場合、対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、約１３０ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約２００ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約２５０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約３００ｐｇ／ｍＬ～約３７５ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定される場合、約１３０ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約２００ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約２５０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約３００ｐｇ／ｍＬ～約３７５ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される場合、対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。
一実施形態では、前記基準値は、約７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５または４００ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定される場合、約７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５もしくは４００ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される場合、対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、約１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５または４３０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定される場合、約１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５もしくは４３０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される場合、対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。
一実施形態では、前記基準値は、約３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９または４００ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定される場合、約３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９もしくは４００ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される場合、対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。
一実施形態では、療法は、免疫調節療法または抗炎症療法である。
免疫調節療法または抗炎症療法の例としては、コルチコステロイド、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１および抗ＣＴＬＡ４などのチェックポイント阻害剤；ＴＬＲ（Ｔｏｌｌ様受容体）阻害剤、サイトカイン阻害剤、例えば抗サイトカイン（例えば抗ＩＬ－６剤）または抗サイトカイン受容体（例えばインターロイキン１受容体アンタゴニストのＩＬ－１ＲＡ）；Ｇ－ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）；ＩＬ－７（インターロイキン－７）；ＣＤ２８アンタゴニストペプチドなどの免疫賦活剤およびＣＤ２８に対する抗体、特にモノクローナル抗体の阻害剤；養子細胞療法などの細胞療法；ならびにＴＲＥＭ－１阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、免疫調節療法または抗炎症療法は、コルチコステロイド、チェックポイント阻害剤、ＴＬＲ（Ｔｏｌｌ様受容体）阻害剤、サイトカイン阻害剤、Ｇ－ＣＳＦ、ＩＬ－７、免疫賦活剤の阻害剤、細胞療法およびＴＲＥＭ－１阻害剤を含むか、またはそれらからなる群から選択される。
一実施形態では、療法は、本明細書中上記で記載されるようなＴＲＥＭ－１阻害剤である。一実施形態では、療法は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列または配列番号１０と少なくとも６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％の同一性を有する配列を含むか、または有する好ましくは１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個のアミノ酸のＴＬＴ－１ペプチドなどの本明細書中上記で記載されるようなＴＬＴ－１ペプチドである。
一実施形態では、本発明は、療法、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなＴＲＥＭ－１阻害剤に応答しやすい、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象を特定するためのインビトロでの方法であって、
－対象からの生物学的試料中の可溶性ＴＲＥＭ－１（ｓＴＲＥＭ－１）のレベルを測定することと、
－対象からの生物学的試料で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを基準値、好ましくは、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患していると診断または特定された対象の基準集団に由来する基準ｓＴＲＥＭ－１レベルと比較することと、を含み、
本明細書中上記で記載されるような基準値よりも高い対象からの生物学的試料で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルは、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象が、療法、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなＴＲＥＭ－１阻害剤に応答しやすいことを示す、インビトロでの方法に関する。
－対象からの生物学的試料中の可溶性ＴＲＥＭ－１（ｓＴＲＥＭ－１）のレベルを測定することと、
－対象からの生物学的試料で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを基準値、好ましくは、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患していると診断または特定された対象の基準集団に由来する基準ｓＴＲＥＭ－１レベルと比較することと、を含み、
本明細書中上記で記載されるような基準値よりも高い対象からの生物学的試料で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルは、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象が、療法、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなＴＲＥＭ－１阻害剤に応答しやすいことを示す、インビトロでの方法に関する。
本発明はまた、本明細書中上記で記載されるような療法、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなＴＲＥＭ－１阻害剤に応答しやすいものとして特定されたコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象を治療するための方法であって、
－コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象を、本明細書中上記で記載されるような療法、好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤に応答しやすいものとして特定することと、
－療法、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなＴＲＥＭ－１阻害剤に応答しやすいものとして特定されたコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象を、前記対象に前記療法、好ましくは本明細書中上記で記載されるような前記ＴＲＥＭ－１阻害剤を投与することによって治療することと、を含む、方法に関する。
－コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象を、本明細書中上記で記載されるような療法、好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤に応答しやすいものとして特定することと、
－療法、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなＴＲＥＭ－１阻害剤に応答しやすいものとして特定されたコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象を、前記対象に前記療法、好ましくは本明細書中上記で記載されるような前記ＴＲＥＭ－１阻害剤を投与することによって治療することと、を含む、方法に関する。
本発明の別の目的は、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象に投与される療法の有効性を監視するためのインビトロでの方法であって、
－本明細書中上記で記載されるような対象からの生物学的試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定することと、
－対象からの生物学的試料で測定されたＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを基準値、好ましくは対象の個別化基準値と比較することと、を含む、インビトロでの方法である。
－本明細書中上記で記載されるような対象からの生物学的試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定することと、
－対象からの生物学的試料で測定されたＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを基準値、好ましくは対象の個別化基準値と比較することと、を含む、インビトロでの方法である。
一実施形態では、本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象に投与される療法の有効性を監視するためのインビトロでの方法であって、
－本明細書中上記で記載されるような対象からの生物学的試料中のｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定することと、
－対象からの生物学的試料で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを、本明細書中上記で記載されるような基準値、好ましくは対象の個別化基準値と比較することと、を含む、インビトロでの方法に関する。
－本明細書中上記で記載されるような対象からの生物学的試料中のｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定することと、
－対象からの生物学的試料で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを、本明細書中上記で記載されるような基準値、好ましくは対象の個別化基準値と比較することと、を含む、インビトロでの方法に関する。
一実施形態では、本発明は、本明細書中上記で記載されるように、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型および／または少なくとも１つの合併症に罹患している対象に投与される療法の有効性を監視するためのインビトロでの方法に関する。
一実施形態では、療法は、本明細書中上記で記載されるような免疫調節療法または抗炎症療法である。
一実施形態では、免疫調節療法または抗炎症療法は、コルチコステロイド、チェックポイント阻害剤、ＴＬＲ（Ｔｏｌｌ様受容体）阻害剤、サイトカイン阻害剤、Ｇ－ＣＳＦ、ＩＬ－７、免疫賦活剤の阻害剤、細胞療法およびＴＲＥＭ－１阻害剤を含むか、またはそれらからなる群から選択される。
一実施形態では、療法は、本明細書中上記で記載されるようなＴＲＥＭ－１阻害剤である。一実施形態では、療法は、本明細書中上記で記載されるようなＴＬＴ－１ペプチド、特に配列番号１０に示されるアミノ酸配列または配列番号１０と少なくとも６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％の同一性を有する配列を含むか、または有する好ましくは１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個のアミノ酸のＴＬＴ－１ペプチドである。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるような基準値よりも低い対象からの生物学的試料で測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、療法が対象において有効であることを示す。
したがって、一実施形態では、本明細書中上記で記載されるような基準値以上の対象からの生物学的試料で測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、療法が対象において有効でないことを示す。
一実施形態では、ＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、療法の開始後少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０日目に測定される（または、療法開始後少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０日目に対象から得られた生物学的試料で測定される）。一実施形態では、ＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、療法の開始後少なくとも１、２、３、４もしくは５日目に測定される（または、療法開始後少なくとも１、２、３、４もしくは５日目に対象から得られた生物学的試料で測定される）。一実施形態では、ＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、療法の開始後１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０日目に測定される（または、療法開始後１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０日目に対象から得られた生物学的試料で測定される）。一実施形態では、ＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、療法の開始後１、２、３、４もしくは５日目に測定される（または、療法開始後１、２、３、４もしくは５日目に対象から得られた生物学的試料で測定される）。一実施形態では、ＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、療法の開始後５日目に測定される（または療法開始後５日目に対象から得られた生物学的試料で測定される）。
一実施形態では、ＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、療法の開始後に一定の間隔で対象から得られた生物学的試料で測定される。一実施形態では、ＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、療法の開始後２、３または４日毎に対象から得られた生物学的試料で測定される。
一実施形態では、基準値は、個別化基準値であり、すなわち、基準値は、対象から得られた生物学的試料で測定されたＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベルである。一実施形態では、個人向け基準値は、ベースライン、すなわちベースラインＴＲＥＭ－１またはｓＴＲＥＭ－１レベルで対象から得られた生物学的試料で測定されたＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベルである。一実施形態では、ベースラインレベルは、医療ケアの開始前に対象から得られた生物学的試料で測定されたＴＲＥＭ－１またはｓＴＲＥＭ－１レベルである。一実施形態では、ベースラインレベルは、療法の投与前または療法の投与が始まる時に対象から得られた生物学的試料で測定されたＴＲＥＭ－１またはｓＴＲＥＭ－１レベルである。
一実施形態では、本発明は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象に投与される療法、好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤の有効性を監視するためのインビトロでの方法であって、
－本明細書中上記で記載されるような対象からの生物学的試料中のｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定することと、
－対象からの生物学的試料で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを、基準値、好ましくはベースラインで対象から得られた生物学的試料で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルなどの個別化基準値と比較することと、を含み、
本明細書中上記で記載されるような基準値よりも低い対象からの生物学的試料で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルは、療法が対象において有効であることを示す、方法に関する。
－本明細書中上記で記載されるような対象からの生物学的試料中のｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定することと、
－対象からの生物学的試料で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを、基準値、好ましくはベースラインで対象から得られた生物学的試料で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルなどの個別化基準値と比較することと、を含み、
本明細書中上記で記載されるような基準値よりも低い対象からの生物学的試料で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルは、療法が対象において有効であることを示す、方法に関する。
本発明を以下の実施例によってさらに説明する。
実施例１：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のマウスモデル
材料および方法
材料
マウス：到着時７週齢の遺伝子組換え雄マウスＢ６．Ｃｇ－Ｔｇ（Ｋ１８－ＡＣＥ２）２Ｐｒｌｍｎ／ＪをＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）から得た。トランスジェニックＢ６．Ｃｇ－Ｔｇ（Ｋ１８－ＡＣＥ２）２Ｐｒｌｍｎ／Ｊマウスは、サイトケラチン１８プロモーター（Ｋ１８）下でヒトＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２受容体（アンジオテンシン変換酵素２［ｈＡＣＥ２］）を発現し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２肺感染症に感染しやすい（Ｙｉｎｄａ ｅｔ ａｌ．Ｋ１８－ｈＡＣＥ２ ｍｉｃｅ ｄｅｖｅｌｏｐ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｒｅｓｅｍｂｌｉｎｇ ｓｅｖｅｒｅ ＣＯＶＩＤ－１９．ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．２０２１ Ｊａｎ １９；１７（１）：ｅ１００９１９５）。動物を、実験段階を通して収容基準によって規定されるように、放射線照射されたおがくずを寝具材料として含有する換気され濃縮されたプラスチックケージに収容した。マウスを、通常の明暗サイクル、２２±２℃および５０±１０％の相対湿度で、ケージあたり最大５匹の動物の群に収容した。順化段階および実験段階の間、標準食（ＲＭ１（Ｅ）８０１４９２、ＳＤＳ）および水道水を自由に提供した。研究の過程で動物に対して実行したすべての手順は、施設内動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）によって検討および承認された。すべてのインビボプロトコル設計および手順は、倫理プロトコル２０２０１０１６１６５１７５８０＿ｖ１＃２７７２９の下で倫理委員会によって承認された。
材料および方法
材料
マウス：到着時７週齢の遺伝子組換え雄マウスＢ６．Ｃｇ－Ｔｇ（Ｋ１８－ＡＣＥ２）２Ｐｒｌｍｎ／ＪをＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）から得た。トランスジェニックＢ６．Ｃｇ－Ｔｇ（Ｋ１８－ＡＣＥ２）２Ｐｒｌｍｎ／Ｊマウスは、サイトケラチン１８プロモーター（Ｋ１８）下でヒトＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２受容体（アンジオテンシン変換酵素２［ｈＡＣＥ２］）を発現し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２肺感染症に感染しやすい（Ｙｉｎｄａ ｅｔ ａｌ．Ｋ１８－ｈＡＣＥ２ ｍｉｃｅ ｄｅｖｅｌｏｐ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｒｅｓｅｍｂｌｉｎｇ ｓｅｖｅｒｅ ＣＯＶＩＤ－１９．ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．２０２１ Ｊａｎ １９；１７（１）：ｅ１００９１９５）。動物を、実験段階を通して収容基準によって規定されるように、放射線照射されたおがくずを寝具材料として含有する換気され濃縮されたプラスチックケージに収容した。マウスを、通常の明暗サイクル、２２±２℃および５０±１０％の相対湿度で、ケージあたり最大５匹の動物の群に収容した。順化段階および実験段階の間、標準食（ＲＭ１（Ｅ）８０１４９２、ＳＤＳ）および水道水を自由に提供した。研究の過程で動物に対して実行したすべての手順は、施設内動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）によって検討および承認された。すべてのインビボプロトコル設計および手順は、倫理プロトコル２０２０１０１６１６５１７５８０＿ｖ１＃２７７２９の下で倫理委員会によって承認された。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２株：フランスのＴｏｕｌｏｕｓｅで検査室で確認されたＣＯＶＩＤ－１９を有する患者からＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を単離した。Ｗｕｈａｎ基準株の配列と比較して、アラインメントは、２つの株の間で９９．９６％の同一性を示した。２つの株の間の注目すべき変異の１つは、Ｔｏｕｌｏｕｓｅ株のＳｐｉｋｅタンパク質の位置６１４のグリシン（Ｇｌｙ）対Ｗｕｈａｎ基準株の同じ位置のアスパラギン酸（Ａｓｐ）である。
ＴＬＴ－１ペプチド：ヒトＬＲ１２（ＬＱＥＥＤＡＧＥＹＧＣＭ－配列番号１０）のマウス等価物であるマウスＬＲ１２（ＬＱＥＥＤＴＧＥＹＧＣＶ－配列番号２０）を、リン酸－クエン酸－アルギニン緩衝液中４０ｍｇ／ｍＬの－８０℃凍結ストック溶液として提供した。投与溶液は、室温で原液のアリコートを解凍し、生理血清（ＮａＣｌ ０．９％）でそれを４倍に希釈することによって即時的に調製した。次いで、各マウスは、各注射で２ｍｇのペプチドを受ける。
ビヒクル：リン酸－クエン酸－アルギニン緩衝液をビヒクルとして、－８０℃凍結ストック溶液として提供した。投与溶液は、室温で原液のアリコートを解凍し、生理血清（ＮａＣｌ ０．９％）でそれを４倍に希釈することによって即時的に調製した。
方法
感染：０日目のｔ０に、マウスに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（Ｔｏｕｌｏｕｓｅで単離したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２株）を含有する２５μＬのＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）を感染させた。Ｗｕｈａｎ基準株の配列と比較して、アラインメントは、２つの株の間で９９．９６％の同一性を示す。注目すべき変異の１つは、鼻腔内経路を介したスパイクタンパク質の位置６１４のＧＬＹ対Ｗｕｈａｎ株の同じ位置のＡＳＰである（２．５×１０３ＰＦＵ／マウス）。
感染：０日目のｔ０に、マウスに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（Ｔｏｕｌｏｕｓｅで単離したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２株）を含有する２５μＬのＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）を感染させた。Ｗｕｈａｎ基準株の配列と比較して、アラインメントは、２つの株の間で９９．９６％の同一性を示す。注目すべき変異の１つは、鼻腔内経路を介したスパイクタンパク質の位置６１４のＧＬＹ対Ｗｕｈａｎ株の同じ位置のＡＳＰである（２．５×１０３ＰＦＵ／マウス）。
治療：感染後、マウスに２００μＬのマウスＬＲ１２ペプチド（１０ｍｇ／ｍＬの濃度、すなわち、２ｍｇは、２５グラムのマウスに対する８０ｍｇ／ｋｇの用量に相当する）または２００μＬのビヒクルのいずれかをｔ０＋１時間、ｔ０＋２４時間、ｔ０＋４８時間、ｔ０＋７２時間およびｔ０＋９６時間に腹腔内（ｉ．ｐ．）注射によって投与する。
したがって、マウスを以下の各群に割り当てた：
－群１（８匹のマウス）－２．５×１０３ ＰＦＵ／マウス＋ビヒクルによる感染：毎日の臨床徴候ならびに２４時間および７２時間での採血、
－群２（８匹のマウス）－２．５×１０３ ＰＦＵ／マウス＋２ｍｇ ＬＲ１２による感染：毎日の臨床徴候ならびに２４時間および７２時間での採血、
－群３（８匹のマウス）－２．５×１０３ ＰＦＵ／マウス＋ビヒクルによる感染：毎日の臨床徴候ならびに４８時間および９６時間での採血、
－群４（８匹のマウス）－２．５×１０３ ＰＦＵ／マウス＋２ｍｇ ＬＲ１２による感染：４８時間および９６時間での毎日の臨床兆候採血、
－５群（８匹のマウス）－２．５×１０３ ＰＦＵ／マウス＋ビヒクルによる感染：４８時間での肺採取、ならびに
－６群（８匹のマウス）－２．５×１０３ ＰＦＵ／マウス＋２ｍｇ ＬＲ１２による感染：４８時間での肺採取。
したがって、マウスを以下の各群に割り当てた：
－群１（８匹のマウス）－２．５×１０３ ＰＦＵ／マウス＋ビヒクルによる感染：毎日の臨床徴候ならびに２４時間および７２時間での採血、
－群２（８匹のマウス）－２．５×１０３ ＰＦＵ／マウス＋２ｍｇ ＬＲ１２による感染：毎日の臨床徴候ならびに２４時間および７２時間での採血、
－群３（８匹のマウス）－２．５×１０３ ＰＦＵ／マウス＋ビヒクルによる感染：毎日の臨床徴候ならびに４８時間および９６時間での採血、
－群４（８匹のマウス）－２．５×１０３ ＰＦＵ／マウス＋２ｍｇ ＬＲ１２による感染：４８時間および９６時間での毎日の臨床兆候採血、
－５群（８匹のマウス）－２．５×１０３ ＰＦＵ／マウス＋ビヒクルによる感染：４８時間での肺採取、ならびに
－６群（８匹のマウス）－２．５×１０３ ＰＦＵ／マウス＋２ｍｇ ＬＲ１２による感染：４８時間での肺採取。
試料採取：血漿産生およびサイトカイン分析のために、１日目（Ｄ１）および３日目（Ｄ３）に、群１および群２のマウスから血液を採取し、２日目（Ｄ２）および４日目（Ｄ４）に、群３および群４のマウスから血液を採取した。治療前に採血を行った。Ｄ２において、フローサイトメトリー分析のために群５～６のマウスから肺を採取した。
監視：０日目（Ｄ０）～１０日目（Ｄ１０）まで、群１～４のすべてのマウスの体重および生存を監視した。Ｄ０～Ｄ１０まで、群１～４のマウスの臨床スコアを以下のように定義される１～５の尺度で記録した：１＝健康なマウス、２＝わずかな立毛、わずかに変化した歩行および増加した移動を含む、倦怠感の徴候を示すマウス、３＝強い立毛、腹部収縮、歩行変化、不活動期間の徴候を示すマウス、４＝前の群の特性が向上しているが、ほとんど活性を示さず瀕死になっているマウス、５＝死亡マウス。Ｄ０～Ｄ１０まで、群１～４のマウスの臨床スコアを以下のように定義される０～５の尺度で記録した：０＝正常、迅速なマウス呼吸、１＝わずかに減少した呼吸、２＝適度に低下した呼吸、３＝重度の呼吸低下、４＝窒息、５＝死亡マウス。
フローサイトメトリー分析：群５～６のマウスからＤ２で採取した肺をコラゲナーゼで消化し、次いで濾過した。赤血球を緩衝液を使用して溶解し、白血球を以下の抗体で染色した：抗ＣＤ４５（ＡＰＣ）、抗ＣＤ１１ｂ（ＶｉｏＧｒｅｅｎ）、抗ＣＤ１１ｃ（ＶｉｏＢｌｕｅ）、抗ＳｉｇｌｅｃＦ（ＦＩＴＣ）、抗ＣＤ６４（ＰＥ）、抗ＣＤ２０６（ＰＥ Ｃｙ７）、抗Ｉ－Ａｂ（ＰｅｒＣｐ Ｃｙ５．５）、抗Ｌｙ６Ｃ（ＡＦ７００）、抗ＣＤ１０３（ＡＰＣ Ｃｙ７）、抗Ｌｙ６Ｇ（ＢＶ７１１）、抗ＰＤＡＣ１（ＢＶ６０５）、抗ＣＤ３（ＦＩＴＣ）、抗ＣＤ４（ＶｉｏＧｒｅｅｎ）、抗ＣＤ８（ＰＥ）および抗ＮＫ１．１（ＰＥ Ｖｉｏ７７０）。次いで、細胞をＰＦＡ（パラホルムアルデヒド）４％で固定した後、ＢＤ ＦＡＣＳＡｒｉａ Ｆｕｓｉｏｎ装置で分析した。
以下の細胞集団を区別した：
肺胞マクロファージ、間質マクロファージ、好中球および動員された単球：
－肺胞マクロファージ：Ｓｉｇｌｅｃ Ｆ＋ＣＤ１１ｂ－／低ＣＤ６４＋ＣＤ１１ｃ＋
－間質マクロファージ：ＣＤ１１ｂ＋Ｉ－Ａｂ＋ＣＤ６４ｉｎｔ／高
－好中球：ＣＤ１１ｂ＋Ｌｙ６Ｇ＋
－単球由来マクロファージ：ＣＤ１１ｂ＋Ｉ－Ａｂ－／低ＣＤ６４＋Ｌｙ６Ｃ＋／－
Ｔ細胞サブセットおよびＮＫ細胞：
－ＣＤ４＋Ｔ細胞：ＣＤ３＋ＮＫ１．１－ＣＤ４＋ＣＤ８－
－ＣＤ８＋Ｔ細胞：ＣＤ３＋ＮＫ１．１－ＣＤ４－ＣＤ８＋
－ＮＫ細胞：ＣＤ３－ＮＫ１．１＋ＣＤ４－ＣＤ８－
樹状細胞サブセットおよび形質細胞様細胞：
－ＣＤ１１ｂ＋樹状細胞：ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１１ｃ＋／－Ｉ－Ａｂ＋ＣＤ６４－
－単球由来樹状細胞：ＣＤ１１ｂ＋Ｉ－Ａｂ＋Ｌｙ６Ｃ＋
－ＣＤ１０３＋樹状細胞：ＣＤ１０３＋ＣＤ１１ｃ＋Ｉ－Ａｂ＋
－従来の樹状細胞：ＣＤ１１ｃ＋ＣＤ１１ｂ－Ｉ－Ａｂ＋
－形質細胞様樹状細胞：ＣＤ１１ｃ＋ＰＤＣＡ１＋Ｉ－Ａｂ＋
以下の細胞集団を区別した：
肺胞マクロファージ、間質マクロファージ、好中球および動員された単球：
－肺胞マクロファージ：Ｓｉｇｌｅｃ Ｆ＋ＣＤ１１ｂ－／低ＣＤ６４＋ＣＤ１１ｃ＋
－間質マクロファージ：ＣＤ１１ｂ＋Ｉ－Ａｂ＋ＣＤ６４ｉｎｔ／高
－好中球：ＣＤ１１ｂ＋Ｌｙ６Ｇ＋
－単球由来マクロファージ：ＣＤ１１ｂ＋Ｉ－Ａｂ－／低ＣＤ６４＋Ｌｙ６Ｃ＋／－
Ｔ細胞サブセットおよびＮＫ細胞：
－ＣＤ４＋Ｔ細胞：ＣＤ３＋ＮＫ１．１－ＣＤ４＋ＣＤ８－
－ＣＤ８＋Ｔ細胞：ＣＤ３＋ＮＫ１．１－ＣＤ４－ＣＤ８＋
－ＮＫ細胞：ＣＤ３－ＮＫ１．１＋ＣＤ４－ＣＤ８－
樹状細胞サブセットおよび形質細胞様細胞：
－ＣＤ１１ｂ＋樹状細胞：ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１１ｃ＋／－Ｉ－Ａｂ＋ＣＤ６４－
－単球由来樹状細胞：ＣＤ１１ｂ＋Ｉ－Ａｂ＋Ｌｙ６Ｃ＋
－ＣＤ１０３＋樹状細胞：ＣＤ１０３＋ＣＤ１１ｃ＋Ｉ－Ａｂ＋
－従来の樹状細胞：ＣＤ１１ｃ＋ＣＤ１１ｂ－Ｉ－Ａｂ＋
－形質細胞様樹状細胞：ＣＤ１１ｃ＋ＰＤＣＡ１＋Ｉ－Ａｂ＋
サイトカイン測定：群１～４のマウスからＤ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４で採取した血液試料中のサイトカインレベルを評価した（群１および２についてはＤ１およびＤ３で、ならびに群３および４についてはＤ２およびＤ４で）。ｓＴＲＥＭ１をＥＬＩＳＡ（マウスＴＲＥＭ－１ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｉｏ－Ｔｅｃｈｎｅ）によって評価した。ＩＬ－１０（インターロイキン－１０）、ＫＣ（ケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド１またはＣＸＣＬ１としても公知であるケラチノサイト由来ケモカイン）、ＩＬ－６（インターロイキン－６）、ＩＦＮγ（インターフェロンγ）、ＩＦＮα（インターフェロンα）、ＩＬ－１２ｐ７０（インターロイキン－１２ｐ７０）、ＭＣＰ（ケモカインリガンド２またはＣＣＬ２としても公知である単球走化性タンパク質－１）、ＲＡＮＴＥＳ（活性化の調節、正常なＴ細胞の発現および分泌）、ＩＰ－１０（インターフェロンガンマ誘導タンパク質１０）、ならびにＧＭ－ＣＳＦ（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）を、Ｖ底プレート（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）を備えるＬＥＧＥＮＤｐｌｅｘ（商標）マウス抗ウイルス応答パネル（１３－ｐｌｅｘ）を用いて評価した。
結果
群１～４のマウスを生存についてＤ０～Ｄ１０まで毎日追跡した。結果を図１に報告する。ビヒクル治療したマウスと比較して、ＬＲ１２治療したマウスでは死亡率の有意な減少が観察されたことから、ＬＲ１２がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染マウスにおける死亡率に対する保護効果を示したことが確認された。
群１～４のマウスを生存についてＤ０～Ｄ１０まで毎日追跡した。結果を図１に報告する。ビヒクル治療したマウスと比較して、ＬＲ１２治療したマウスでは死亡率の有意な減少が観察されたことから、ＬＲ１２がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染マウスにおける死亡率に対する保護効果を示したことが確認された。
群１～４の各マウスの体重を、Ｄ０～Ｄ１０まで毎日監視した。群１および３（ビヒクル治療したマウス）からのデータをプールした。群２および４（ＬＲ１２治療したマウス）のデータをプールした。体重評価を図２に報告する。０日目～１０日目までの体重減少のパーセンテージを各マウスについて計算し、図３に報告した。最終観測値延長（ＬＯＣＦ）法を使用して、動物の死亡による欠落データを帰属させた。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染したマウスの体重は、ＬＲ１２で治療したかビヒクルで治療したかにかかわらず、Ｄ１～Ｄ１０に減少した。しかしながら、ＬＲ１２（白い四角）の投与は、ビヒクル（黒丸）と比較して有意に減少した体重減少をもたらした。これは、ＬＲ１２がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に対する防御効果を有していたことを示唆している。
マウスを、福祉および行動についても監視した。経時的な臨床スコアの進展は、すべての群において２日目および３日目に最初の臨床徴候の出現、ならびに１０日目までの悪化を示した。しかしながら、ＬＲ１２の投与は、ビヒクルと比較してマウスの健康状態にそれほど深刻ではない変化をもたらし、平均臨床スコアは、ＬＲ１２治療群では３．５、ビヒクル治療群では５であった（図４）。呼吸機能の評価により、ＬＲ１２のこの保護効果が確認された。実際、すべてのマウスの呼吸数または呼吸能力の監視は、呼吸能力の低下の徴候がすべての群において２日目に観察され、１０日目まで悪化したことを示した（図５）。しかしながら、ＬＲ１２の投与は、ビヒクルと比較してマウス呼吸にそれほど深刻ではない有意な変化をもたらし、平均呼吸スコアは、ＬＲ１２治療群で３、ビヒクル群で５であった。これにより、ＬＲ１２が臨床徴候および呼吸機能の両方の進展に対してＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染に対する強い保護効果を示したことが確認される。
マウスを、福祉および行動についても監視した。経時的な臨床スコアの進展は、すべての群において２日目および３日目に最初の臨床徴候の出現、ならびに１０日目までの悪化を示した。しかしながら、ＬＲ１２の投与は、ビヒクルと比較してマウスの健康状態にそれほど深刻ではない変化をもたらし、平均臨床スコアは、ＬＲ１２治療群では３．５、ビヒクル治療群では５であった（図４）。呼吸機能の評価により、ＬＲ１２のこの保護効果が確認された。実際、すべてのマウスの呼吸数または呼吸能力の監視は、呼吸能力の低下の徴候がすべての群において２日目に観察され、１０日目まで悪化したことを示した（図５）。しかしながら、ＬＲ１２の投与は、ビヒクルと比較してマウス呼吸にそれほど深刻ではない有意な変化をもたらし、平均呼吸スコアは、ＬＲ１２治療群で３、ビヒクル群で５であった。これにより、ＬＲ１２が臨床徴候および呼吸機能の両方の進展に対してＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染に対する強い保護効果を示したことが確認される。
可溶性ＴＲＥＭ－１（ｓＴＲＥＭ－１）は、ＴＲＥＭ－１経路の活性化のマーカーである。したがって、ｓＴＲＥＭ－１の測定は、受容体の活性化レベルを反映する。したがって、ｓＴＲＥＭ－１は、ＴＲＥＭ－１阻害剤による治療効果の監視に有用なマーカーである。血漿ｓＴＲＥＭ－１濃度を感染後２４、４８、７２、および９６時間で測定し、データを図６に示す。結果は、経時的なｓＴＲＥＭ－１の時間依存的増加を示し、ＬＲ１２治療群およびビヒクル治療群の両方において感染後７２時間でピークに達する。しかしながら、ＬＲ１２治療したマウスは、感染後７２時間で２８６．１ｐｇ／ｍＬ（ビヒクル治療群の中央値）から１３２．３ｐｇ／ｍＬ（ＬＲ１２治療した群の中央値）へのｓＴＲＥＭ－１レベルの減少を示した、ｐ＝０．０８０３。これにより、ＬＲ１２投与がＴＲＥＭ－１受容体活性化の阻害と関連していたことが確認される。
いくつかのサイトカイン／ケモカイン：ＩＦＮγ（図７Ａ）、ＫＣ（図７Ｂ）、ＭＣＰ－１（図７Ｃ）、ＩＬ－１２ｐ７０（図７Ｄ）、ＲＡＮＴＥＳ（図７Ｅ）、ＩＰ－１０（ＣＸＣＬ１０）（図７Ｆ）、ＩＬ－１０（図７Ｇ）、ＩＦＮα（図７Ｈ）、ＩＬ－６（図７Ｉ）およびＧＭ－ＣＳＦ（図７Ｊ）の血漿濃度の進展も評価した。これらの炎症マーカーのうち、ＩＰ－１０、ＩＬ－１０、ＩＦＮαおよびＩＬ－６のみがベースライン値と比較して有意に増加した。ＬＲ１２治療した群とビヒクル治療した群との比較により、ＬＲ１２は、すべての時点でＩＰ－１０およびＩＦＮαの減少、７２時間でのＩＬ－６の減少、ならびに２４時間および４８時間でのＩＬ－１０の増加に関連することが示された。これにより、ＬＲ１２投与が免疫調節効果に関連していたことが確認される。ＩＰ－１０は、単球／マクロファージ、好中球、Ｔ細胞、ＮＫ細胞および樹状細胞などのいくつかの炎症細胞の動員において役割を果たす。ＩＬ－６は、多面的炎症促進性メディエーターであり、高レベルのＩＬ－６は、ＣＯＶＩＤ－１９の重症型に関連することが示されている。ＩＬ－１０は、抗炎症メディエーターである。
ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２に対する免疫応答の発生に対するＬＲ１２の効果をさらに評価するために、様々な炎症細胞型のレベルを、ＬＲ－１２治療した群およびビヒクル治療した群において感染後４８時間後に肺において評価した（図８Ａ～図８Ｏ）。
細胞の総数は、両群間で異ならなかった。ＣＤ４５＋細胞の減少がＬＲ１２治療したマウスの肺で観察され（図８Ａ）、これは好中球および単球由来マクロファージの減少によって説明され得る。実際、ＬＲ１２治療したマウスの肺における好中球（図８Ｆ）および単球由来マクロファージ（図８Ｃ）の数は、より少なかった。ＬＲ１２は、ＮＫ細胞（図８Ｋ）、ＣＤ８＋Ｔ細胞（図８Ｌ）およびＣＤ４＋Ｔ細胞（図８Ｍ）に影響を及ぼさなかった。より少数のＮＫＴ細胞もまた、ＬＲ－１２治療したマウスの肺において観察された（図８Ｎ）。ＮＫＴ細胞は、抗ウイルス免疫応答の増幅に寄与するが、これらの細胞はまた、補体受容体の発現の増加およびサイトカイン産生の増加を示すことができ、これは特にサイトカインストーム誘導におけるＮＫＴの有害な役割をもたらす。
これらの結果はすべて、ＬＲ１２によるＴＲＥＭ－１阻害が、炎症性浸潤物の減少、炎症性メディエーターの放出の減少に関連する免疫調節効果に関連し、これが呼吸機能およびバイタルサインのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変化の減少につながったことを確認する。
いくつかのサイトカイン／ケモカイン：ＩＦＮγ（図７Ａ）、ＫＣ（図７Ｂ）、ＭＣＰ－１（図７Ｃ）、ＩＬ－１２ｐ７０（図７Ｄ）、ＲＡＮＴＥＳ（図７Ｅ）、ＩＰ－１０（ＣＸＣＬ１０）（図７Ｆ）、ＩＬ－１０（図７Ｇ）、ＩＦＮα（図７Ｈ）、ＩＬ－６（図７Ｉ）およびＧＭ－ＣＳＦ（図７Ｊ）の血漿濃度の進展も評価した。これらの炎症マーカーのうち、ＩＰ－１０、ＩＬ－１０、ＩＦＮαおよびＩＬ－６のみがベースライン値と比較して有意に増加した。ＬＲ１２治療した群とビヒクル治療した群との比較により、ＬＲ１２は、すべての時点でＩＰ－１０およびＩＦＮαの減少、７２時間でのＩＬ－６の減少、ならびに２４時間および４８時間でのＩＬ－１０の増加に関連することが示された。これにより、ＬＲ１２投与が免疫調節効果に関連していたことが確認される。ＩＰ－１０は、単球／マクロファージ、好中球、Ｔ細胞、ＮＫ細胞および樹状細胞などのいくつかの炎症細胞の動員において役割を果たす。ＩＬ－６は、多面的炎症促進性メディエーターであり、高レベルのＩＬ－６は、ＣＯＶＩＤ－１９の重症型に関連することが示されている。ＩＬ－１０は、抗炎症メディエーターである。
ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２に対する免疫応答の発生に対するＬＲ１２の効果をさらに評価するために、様々な炎症細胞型のレベルを、ＬＲ－１２治療した群およびビヒクル治療した群において感染後４８時間後に肺において評価した（図８Ａ～図８Ｏ）。
細胞の総数は、両群間で異ならなかった。ＣＤ４５＋細胞の減少がＬＲ１２治療したマウスの肺で観察され（図８Ａ）、これは好中球および単球由来マクロファージの減少によって説明され得る。実際、ＬＲ１２治療したマウスの肺における好中球（図８Ｆ）および単球由来マクロファージ（図８Ｃ）の数は、より少なかった。ＬＲ１２は、ＮＫ細胞（図８Ｋ）、ＣＤ８＋Ｔ細胞（図８Ｌ）およびＣＤ４＋Ｔ細胞（図８Ｍ）に影響を及ぼさなかった。より少数のＮＫＴ細胞もまた、ＬＲ－１２治療したマウスの肺において観察された（図８Ｎ）。ＮＫＴ細胞は、抗ウイルス免疫応答の増幅に寄与するが、これらの細胞はまた、補体受容体の発現の増加およびサイトカイン産生の増加を示すことができ、これは特にサイトカインストーム誘導におけるＮＫＴの有害な役割をもたらす。
これらの結果はすべて、ＬＲ１２によるＴＲＥＭ－１阻害が、炎症性浸潤物の減少、炎症性メディエーターの放出の減少に関連する免疫調節効果に関連し、これが呼吸機能およびバイタルサインのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変化の減少につながったことを確認する。
実施例２：臨床試行
ＣＯＶＩＤ－１９に罹患している機械換気患者におけるナンギボチド（ＬＲ１２としても公知である、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有するＴＬＴ－１ペプチド）の安全性、忍容性および有効性を評価することを目的とした無作為化二重盲検プラセボ対照研究を本明細書に記載する。
ＣＯＶＩＤ－１９に罹患している機械換気患者におけるナンギボチド（ＬＲ１２としても公知である、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有するＴＬＴ－１ペプチド）の安全性、忍容性および有効性を評価することを目的とした無作為化二重盲検プラセボ対照研究を本明細書に記載する。
この研究は、無作為化二重盲検プラセボ対照であり、ここでは、１用量のナンギボチドをプラセボと比較して試験する。
患者無作為化
ＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、機械換気（ＭＶ）を受けている合計で最大７３０人の患者（初期に募集された６０人の患者を含む）が試験に含まれる。患者の無作為化は、ナンギボチドまたはプラセボに対して２段階で行われる。第１段階では、２０人の患者が１：１の比で無作為化され、第２段階では、４０人の患者が２つの治療アームのうちの１つに対して３：１の比で無作為化される。募集される追加の患者は、１：１の比で、ナンギボチドまたはプラセボに無作為化される。
ＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、機械換気（ＭＶ）を受けている合計で最大７３０人の患者（初期に募集された６０人の患者を含む）が試験に含まれる。患者の無作為化は、ナンギボチドまたはプラセボに対して２段階で行われる。第１段階では、２０人の患者が１：１の比で無作為化され、第２段階では、４０人の患者が２つの治療アームのうちの１つに対して３：１の比で無作為化される。募集される追加の患者は、１：１の比で、ナンギボチドまたはプラセボに無作為化される。
治療
患者は、１．０ｍｇ／ｋｇ／ｈのナンギボチドまたは匹敵するプラセボの連続静脈内（ｉ．ｖ．）注入を受ける。研究薬による治療は、できるだけ早く、しかし侵襲的機械換気の開始後４８時間以内に開始しなければならない。患者は、５日間または集中治療（すなわち、集中治療室）からの退室までのいずれか早い方まで治療される。研究薬による治療は、標準治療に加えて行われる。研究期間は、２８日間である。８日目および１４日目にフォローアップ訪問を実行する。研究来院の終了は、２８日目である。６０日目にさらなるフォローアップ訪問を行う。
患者は、１．０ｍｇ／ｋｇ／ｈのナンギボチドまたは匹敵するプラセボの連続静脈内（ｉ．ｖ．）注入を受ける。研究薬による治療は、できるだけ早く、しかし侵襲的機械換気の開始後４８時間以内に開始しなければならない。患者は、５日間または集中治療（すなわち、集中治療室）からの退室までのいずれか早い方まで治療される。研究薬による治療は、標準治療に加えて行われる。研究期間は、２８日間である。８日目および１４日目にフォローアップ訪問を実行する。研究来院の終了は、２８日目である。６０日目にさらなるフォローアップ訪問を行う。
組み入れ基準
研究に適格であるためには、患者は以下の基準を満たさなければならない：
－提供されたインフォームドコンセント（承認された場合は現地規制に従った緊急同意）、
－年齢１８歳以上７５歳以下、
－ＣＯＶＩＤ－１９によって引き起こされた急性呼吸不全に対する４８時間未満の侵襲的機械換気（気管内チューブまたは気管切開を介して送達される人工呼吸器を使用する呼吸補助）、
－＜２００ｍｍＨｇ（＜２６．７ｋＰａ）のＰａＯ２／ＦｉＯ２比、および
－スクリーニング基準を満たしてから７日以内にＣＯＶＩＤ－１９の検査診断を確認した。
研究に適格であるためには、患者は以下の基準を満たさなければならない：
－提供されたインフォームドコンセント（承認された場合は現地規制に従った緊急同意）、
－年齢１８歳以上７５歳以下、
－ＣＯＶＩＤ－１９によって引き起こされた急性呼吸不全に対する４８時間未満の侵襲的機械換気（気管内チューブまたは気管切開を介して送達される人工呼吸器を使用する呼吸補助）、
－＜２００ｍｍＨｇ（＜２６．７ｋＰａ）のＰａＯ２／ＦｉＯ２比、および
－スクリーニング基準を満たしてから７日以内にＣＯＶＩＤ－１９の検査診断を確認した。
除外基準
以下の基準のいずれかが存在する場合、患者は研究登録から除外される：
－既知の妊娠（陽性尿または血清妊娠試験）、
－ＣＯＶＩＤ－１９の治療のための免疫調節剤を現在受けている（治療割り当てが盲検化または非盲検ベースで割り当てられるそのような薬剤の臨床試行への参加を含む）、
－重量＞９５ｋｇ、
－７２時間以内に、研究施設ではない別の病院に転院する予定、
－基礎慢性疾患のために治療の６ヶ月以内に死亡すると予想される、または
－現在の入院中の所定のケアの制限。
以下の基準のいずれかが存在する場合、患者は研究登録から除外される：
－既知の妊娠（陽性尿または血清妊娠試験）、
－ＣＯＶＩＤ－１９の治療のための免疫調節剤を現在受けている（治療割り当てが盲検化または非盲検ベースで割り当てられるそのような薬剤の臨床試行への参加を含む）、
－重量＞９５ｋｇ、
－７２時間以内に、研究施設ではない別の病院に転院する予定、
－基礎慢性疾患のために治療の６ヶ月以内に死亡すると予想される、または
－現在の入院中の所定のケアの制限。
評価基準
主要評価項目
主要評価項目は、２８日目までの有害事象および死亡率の発生率ならびに／または２８日目に評価される臨床状態（以下に詳述する７段階順序尺度を使用して決定される）である。
主要評価項目
主要評価項目は、２８日目までの有害事象および死亡率の発生率ならびに／または２８日目に評価される臨床状態（以下に詳述する７段階順序尺度を使用して決定される）である。
副次的評価項目
追加の安全性パラメータ：
－安全性検査室試験（日常的な臨床ケアの一部として）：血液学、凝固、血漿生化学
－有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）および死亡
－薬物有害反応の疑い（重篤および非重篤）
追加の安全性パラメータ：
－安全性検査室試験（日常的な臨床ケアの一部として）：血液学、凝固、血漿生化学
－有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）および死亡
－薬物有害反応の疑い（重篤および非重篤）
有効性パラメータ：
１４日目、２８日目および６０日目までのすべての研究日について以下に詳述する７つの順序尺度を使用した研究終了までの臨床状態の改善：
ｏ１－入院せず、活動の制限なし
ｏ２－入院せず、活動の制限、
ｏ３－入院しており、酸素補給を必要としない、
ｏ４－入院しており、酸素補給を必要とする、
ｏ５－入院しており、非侵襲的換気または高流量酸素装置、
ｏ６－入院しており、侵襲的機械換気またはＥＣＭＯ、
ｏ７－死亡。
－２８日目の死亡率
－ＰａＯ２／ＦｉＯ２比
－機械換気の持続時間および性質
－血栓塞栓性事象の発生率
－二次感染の発生率
－他の臓器支持療法の期間および性質
－６０日目の機能状態および死亡率
１４日目、２８日目および６０日目までのすべての研究日について以下に詳述する７つの順序尺度を使用した研究終了までの臨床状態の改善：
ｏ１－入院せず、活動の制限なし
ｏ２－入院せず、活動の制限、
ｏ３－入院しており、酸素補給を必要としない、
ｏ４－入院しており、酸素補給を必要とする、
ｏ５－入院しており、非侵襲的換気または高流量酸素装置、
ｏ６－入院しており、侵襲的機械換気またはＥＣＭＯ、
ｏ７－死亡。
－２８日目の死亡率
－ＰａＯ２／ＦｉＯ２比
－機械換気の持続時間および性質
－血栓塞栓性事象の発生率
－二次感染の発生率
－他の臓器支持療法の期間および性質
－６０日目の機能状態および死亡率
薬力学（調査）：
ｓＴＲＥＭ－１、炎症性探索バイオマーカー
ｓＴＲＥＭ－１、炎症性探索バイオマーカー
統計的方法
無作為化および層別化
第１段階では、適格患者を１：１比のプラセボまたはナンギボチドで２つの治療群のうちの１つに無作為化する。第２段階では、適格患者を１：３比のプラセボまたはナンギボチドで２つの治療群のうちの１つに無作為化する。募集される追加の患者は、１：１の比で、ナンギボチドまたはプラセボに無作為化される。
無作為化および層別化
第１段階では、適格患者を１：１比のプラセボまたはナンギボチドで２つの治療群のうちの１つに無作為化する。第２段階では、適格患者を１：３比のプラセボまたはナンギボチドで２つの治療群のうちの１つに無作為化する。募集される追加の患者は、１：１の比で、ナンギボチドまたはプラセボに無作為化される。
試料サイズ決定
この安全性研究の試料サイズは、正式な試料サイズ計算に基づいていない。６０人の患者（２０人はプラセボで治療し、４０人はナンギボチドで治療した）の初期試料サイズは、この患者集団におけるナンジボチドの最も頻繁な有害作用の特定を裏付けるはずである。（初期の６０人の患者を含む）総数７３０人までの追加の患者が募集される。
この安全性研究の試料サイズは、正式な試料サイズ計算に基づいていない。６０人の患者（２０人はプラセボで治療し、４０人はナンギボチドで治療した）の初期試料サイズは、この患者集団におけるナンジボチドの最も頻繁な有害作用の特定を裏付けるはずである。（初期の６０人の患者を含む）総数７３０人までの追加の患者が募集される。
統計分析
主要評価項目：
主要評価項目は、２８日目までの有害事象の発生率および死亡率である。
通常の記述統計は、以下のように安全性パラメータを分析するために使用される：
－有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）および死亡
－安全性検査室試験：血液学、凝固、血漿生化学
主要評価項目：
主要評価項目は、２８日目までの有害事象の発生率および死亡率である。
通常の記述統計は、以下のように安全性パラメータを分析するために使用される：
－有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）および死亡
－安全性検査室試験：血液学、凝固、血漿生化学
副次的評価項目：
２８日目の全原因死亡率
２８日目の死亡率の差は、漸近的かつ正確な９５％信頼区間と共に推定される。加えて、２８日目の全原因死亡率は、治療および分類されたベースラインｓＴＲＥＭ－１レベルを調整した正確なロジスティック回帰モデルで分析される。
全生存期間
Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ（ＫＭ）生存曲線に、各群の９５％ＣＩ（信頼区間）を提供する。治療アームを比較するためにログランク検定を使用する。
加えて、治療および分類されたベースラインｓＴＲＥＭ－１レベルについて調整した比例ハザードＣｏｘモデルを、９５％ＣＩおよびｐ値を有するハザード比に関して表される治療効果を推定するために適合させる。
臨床状態
臨床状態は、ベースライン（１日目）から１４日目までおよび２８日目に評価される７段階順序尺度である。各カテゴリーの記述分析は、治療群によって実行される。
７段階順序尺度の分布は、修正されたリディットスコアを使用してコクラン－マンテル－ヘンツェル検定を用いて群間で比較される。
２８日目の全原因死亡率
２８日目の死亡率の差は、漸近的かつ正確な９５％信頼区間と共に推定される。加えて、２８日目の全原因死亡率は、治療および分類されたベースラインｓＴＲＥＭ－１レベルを調整した正確なロジスティック回帰モデルで分析される。
全生存期間
Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ（ＫＭ）生存曲線に、各群の９５％ＣＩ（信頼区間）を提供する。治療アームを比較するためにログランク検定を使用する。
加えて、治療および分類されたベースラインｓＴＲＥＭ－１レベルについて調整した比例ハザードＣｏｘモデルを、９５％ＣＩおよびｐ値を有するハザード比に関して表される治療効果を推定するために適合させる。
臨床状態
臨床状態は、ベースライン（１日目）から１４日目までおよび２８日目に評価される７段階順序尺度である。各カテゴリーの記述分析は、治療群によって実行される。
７段階順序尺度の分布は、修正されたリディットスコアを使用してコクラン－マンテル－ヘンツェル検定を用いて群間で比較される。
Claims (14)
- 骨髄細胞－１上に発現するトリガー受容体（ＴＲＥＭ－１）阻害剤であって、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染症によって引き起こされるコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）の治療において、それを必要とする対象に使用するための、骨髄細胞－１上に発現するトリガー受容体（ＴＲＥＭ－１）阻害剤。
- 前記対象が、ＣＯＶＩＤ－１９の重症型および／または少なくとも１つの合併症に罹患している、請求項１に記載の使用のためのＴＲＥＭ－１阻害剤。
- 前記ＣＯＶＩＤ－１９の少なくとも１つの合併症が、急性呼吸不全または急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む呼吸不全；長期の機械換気、特に１５日間を超えて持続する長期の機械換気の必要性および抜管の失敗を含む呼吸不全の持続；二次感染または重感染；静脈および／または動脈血栓塞栓症を含む血栓性合併症；肺塞栓症；心循環不全（心血管不全とも呼ばれる）；急性腎障害（ＡＫＩ）などの腎不全；肝不全；ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項２に記載の使用のためのＴＲＥＭ－１阻害剤。
- 前記ＴＲＥＭ－１阻害剤が、約０．１ｍｇ／ｋｇ／ｈ～約３ｍｇ／ｋｇ／ｈ、好ましくは約０．３ｍｇ／ｋｇ／ｈ～約１ｍｇ／ｋｇ／ｈの範囲の用量での静脈内注入による投与のためのものである、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のためのＴＲＥＭ－１阻害剤。
- 前記ＴＲＥＭ－１阻害剤が、ＴＲＥＭ－１の機能、活性および／または発現を阻害するペプチド；ＴＲＥＭ－１、可溶性ＴＲＥＭ－１（ｓＴＲＥＭ－１）、ＴＲＥＭ－１リガンドおよび／またはｓＴＲＥＭ－１リガンドを対象とする抗体；ＴＲＥＭ－１の機能、活性および／または発現を阻害する小分子；ＴＲＥＭ－１を対象とするｓｉＲＮＡ；ＴＲＥＭ－１を対象とするｓｈＲＮＡ；ＴＲＥＭ－１を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチド；ＴＲＥＭ－１を対象とするリボザイム；ならびにＴＲＥＭ－１を対象とするアプタマーからなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のためのＴＲＥＭ－１阻害剤。
- 前記ＴＲＥＭ－１阻害剤が、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２および配列番号１３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、または配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２もしくは配列番号１３と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＴＲＥＭ－１の機能、活性および／または発現を阻害するペプチドである、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のためのＴＲＥＭ－１阻害剤。
- 前記ＴＲＥＭ－１阻害剤が、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含むか、または配列番号１０と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＴＲＥＭ－１の機能、活性および／または発現を阻害するペプチドである、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のためのＴＲＥＭ－１阻害剤。
- 骨髄細胞－１上に発現するトリガー受容体（ＴＲＥＭ－１）阻害剤に応答しやすい重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって引き起こされるコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）に罹患している対象を特定するためのインビトロでの方法であって、前記方法が、
－前記対象からの生物学的試料中の可溶性ＴＲＥＭ－１（ｓＴＲＥＭ－１）のレベルを測定することと、
－前記対象からの前記生物学的試料で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを基準値と比較することと、を含む、インビトロでの方法。 - 前記対象が、ＣＯＶＩＤ－１９の重症型および／または少なくとも１つの合併症に罹患している、請求項８に記載のインビトロでの方法。
- 前記治療される対象が、請求項８または請求項９に記載の方法に従って特定される、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のためのＴＲＥＭ－１阻害剤。
- 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって引き起こされるコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）、特にコロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患の重症型および／または合併症に罹患している対象に投与される骨髄細胞－１上に発現するトリガー受容体（ＴＲＥＭ－１）阻害剤の有効性を監視するためのインビトロでの方法であって、前記方法が、
－前記対象からの生物学的試料中の骨髄細胞－１上に発現される可溶性トリガー受容体（ｓＴＲＥＭ－１）のレベルを測定することと、
－前記対象からの前記生物学的試料で測定されたｓＴＲＥＭ－１の前記レベルを基準値、好ましくは前記対象の個別化基準値と比較することと、を含む、インビトロでの方法。 - 前記対象の前記個別化基準値が、前記ＴＲＥＭ－１阻害剤の投与前または投与が始まる時に前記対象から得られた試料で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルである、請求項１１に記載のインビトロでの方法。
- 前記対象が、ＣＯＶＩＤ－１９の重症型および／または少なくとも１つの合併症に罹患している、請求項１１または請求項１２に記載のインビトロでの方法。
- 前記ＴＲＥＭ－１阻害剤が、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２および配列番号１３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、または配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２もしくは配列番号１３と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＴＲＥＭ－１の機能、活性および／または発現を阻害するペプチドである、請求項１１～１３のいずれか一項に記載のインビトロでの方法。
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