JP2023529089A - コロナウイルス感染症に罹患した対象の治療に使用するためのtrem-1阻害剤 - Google Patents
コロナウイルス感染症に罹患した対象の治療に使用するためのtrem-1阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023529089A JP2023529089A JP2022573437A JP2022573437A JP2023529089A JP 2023529089 A JP2023529089 A JP 2023529089A JP 2022573437 A JP2022573437 A JP 2022573437A JP 2022573437 A JP2022573437 A JP 2022573437A JP 2023529089 A JP2023529089 A JP 2023529089A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- trem
- seq
- strem
- subject
- level
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 100
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 title claims description 24
- 108010066451 Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells-1 Proteins 0.000 title description 5
- 102000018368 Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells-1 Human genes 0.000 title description 5
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 claims abstract description 116
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 61
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 54
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims abstract description 11
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 claims description 122
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 100
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 99
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 99
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 87
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 77
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 68
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 claims description 40
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 29
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 claims description 26
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 20
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 20
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims description 18
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 16
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 13
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims description 10
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 claims description 9
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 206010001053 acute respiratory failure Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 claims description 7
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 7
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 7
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 claims description 7
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 claims description 7
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 claims description 6
- 206010042566 Superinfection Diseases 0.000 claims description 6
- 206010014513 Embolism arterial Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 claims description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 5
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 claims description 5
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 claims description 3
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 claims description 3
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 claims description 3
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 claims description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 2
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 claims description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 abstract description 6
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 110
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 75
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 75
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 75
- 102100032885 Trem-like transcript 1 protein Human genes 0.000 description 74
- 101710095056 Trem-like transcript 1 protein Proteins 0.000 description 73
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 71
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 71
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 60
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 52
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 52
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 46
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 44
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 44
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 43
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 37
- 102100035765 Angiotensin-converting enzyme 2 Human genes 0.000 description 34
- 108090000975 Angiotensin-converting enzyme 2 Proteins 0.000 description 34
- 102100033421 Keratin, type I cytoskeletal 18 Human genes 0.000 description 33
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 31
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 31
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 31
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 30
- 238000011984 electrochemiluminescence immunoassay Methods 0.000 description 29
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 26
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 26
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 24
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 24
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 23
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 21
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 19
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 17
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 17
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 17
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 17
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 17
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 15
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 14
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 14
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 14
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 14
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 14
- 108700038659 nangibotide Proteins 0.000 description 13
- 102200128238 rs201124247 Human genes 0.000 description 13
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 13
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 12
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- JLOOQDWHNKOITN-DAHMAOPXSA-N CC(C)C[C@@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(N[C@@H](CCC(O)=O)C(N[C@@H](CC(O)=O)C(N[C@@H](C)C(NCC(N[C@@H](CCC(O)=O)C(N[C@@H](CC(C=C1)=CC=C1O)C(NCC(N[C@@H](CS)C(N[C@@H](CCSC)C(N)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)N Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(N[C@@H](CCC(O)=O)C(N[C@@H](CC(O)=O)C(N[C@@H](C)C(NCC(N[C@@H](CCC(O)=O)C(N[C@@H](CC(C=C1)=CC=C1O)C(NCC(N[C@@H](CS)C(N[C@@H](CCSC)C(N)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)N JLOOQDWHNKOITN-DAHMAOPXSA-N 0.000 description 11
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 11
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 229950009785 nangibotide Drugs 0.000 description 11
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 10
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 10
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 10
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 10
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 9
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 9
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 9
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 9
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 9
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000002640 oxygen therapy Methods 0.000 description 9
- RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N remdesivir Drugs C([C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@](C#N)(O1)C=1N2N=CN=C(N)C2=CC=1)O)OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(CC)CC)OC1=CC=CC=C1 RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N 0.000 description 9
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 8
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 8
- 238000002618 extracorporeal membrane oxygenation Methods 0.000 description 8
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 8
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 8
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 description 7
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 7
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 7
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 7
- 102220114694 rs763810935 Human genes 0.000 description 7
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000795107 Homo sapiens Triggering receptor expressed on myeloid cells 1 Proteins 0.000 description 6
- OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O.N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 description 6
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 6
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 6
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 5
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 5
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 description 5
- 102000012064 NLR Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108091005686 NOD-like receptors Proteins 0.000 description 5
- 101710167605 Spike glycoprotein Proteins 0.000 description 5
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 5
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 5
- 102200056390 rs12204826 Human genes 0.000 description 5
- 229950006348 sarilumab Drugs 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 4
- LHEJDBBHZGISGW-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(3-oxo-1h-2-benzofuran-1-yl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(F)=CNC(=O)N1C1C2=CC=CC=C2C(=O)O1 LHEJDBBHZGISGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 4
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 4
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 4
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 4
- 244000309467 Human Coronavirus Species 0.000 description 4
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 4
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 4
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 4
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- 102220642430 Spindlin-1_P681R_mutation Human genes 0.000 description 4
- 102100029681 Triggering receptor expressed on myeloid cells 1 Human genes 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 4
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 coatings Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 4
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 4
- 229940100994 interleukin-7 Drugs 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000004980 monocyte derived macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 4
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- 241000008904 Betacoronavirus Species 0.000 description 3
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 3
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 3
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710114810 Glycoprotein Proteins 0.000 description 3
- 241000711467 Human coronavirus 229E Species 0.000 description 3
- 241001109669 Human coronavirus HKU1 Species 0.000 description 3
- 241000482741 Human coronavirus NL63 Species 0.000 description 3
- 241001428935 Human coronavirus OC43 Species 0.000 description 3
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 3
- 208000037847 SARS-CoV-2-infection Diseases 0.000 description 3
- 102220599406 Spindlin-1_N501Y_mutation Human genes 0.000 description 3
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 3
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 3
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N fondaparinux Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O4)NS(O)(=O)=O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O2)NS(O)(=O)=O)[C@H](C(O)=O)O1 KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N 0.000 description 3
- 229960001318 fondaparinux Drugs 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 229940113983 lopinavir / ritonavir Drugs 0.000 description 3
- 229940120922 lopinavir and ritonavir Drugs 0.000 description 3
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 3
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 3
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 3
- 102220046173 rs587782706 Human genes 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- 241000004176 Alphacoronavirus Species 0.000 description 2
- 208000011594 Autoinflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 2
- 101000797340 Homo sapiens Trem-like transcript 1 protein Proteins 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010021079 Hypopnoea Diseases 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000001776 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 2
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 206010035039 Piloerection Diseases 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 239000012327 Ruthenium complex Substances 0.000 description 2
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 2
- 101710198474 Spike protein Proteins 0.000 description 2
- 102220599627 Spindlin-1_D950N_mutation Human genes 0.000 description 2
- 102220590621 Spindlin-1_T19R_mutation Human genes 0.000 description 2
- 102220590684 Spindlin-1_T95I_mutation Human genes 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 102000004903 Troponin Human genes 0.000 description 2
- 108090001027 Troponin Proteins 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012575 bio-layer interferometry Methods 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003117 fluorescence-linked immunosorbent assay Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 2
- ZXQYGBMAQZUVMI-GCMPRSNUSA-N gamma-cyhalothrin Chemical compound CC1(C)[C@@H](\C=C(/Cl)C(F)(F)F)[C@H]1C(=O)O[C@H](C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 ZXQYGBMAQZUVMI-GCMPRSNUSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 2
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 2
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- 238000003771 laboratory diagnosis Methods 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005371 pilomotor reflex Effects 0.000 description 2
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 238000012959 renal replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 102220074121 rs796052019 Human genes 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 230000006492 vascular dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BCHIXGBGRHLSBE-UHFFFAOYSA-N (4-methyl-2-oxochromen-7-yl) dihydrogen phosphate Chemical compound C1=C(OP(O)(O)=O)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C BCHIXGBGRHLSBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(N)CCC(O)=O OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220579649 ATP-dependent RNA helicase A_K417N_mutation Human genes 0.000 description 1
- 208000010470 Ageusia Diseases 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108091093088 Amplicon Proteins 0.000 description 1
- 206010002653 Anosmia Diseases 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 1
- 229940122262 CD28 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010065929 Cardiovascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102220585969 Claspin_S982A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 238000000959 Cochran–Mantel–Haenszel (CMH) test Methods 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102100031673 Corneodesmosin Human genes 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102100034221 Growth-regulated alpha protein Human genes 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000858088 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 1
- 101001069921 Homo sapiens Growth-regulated alpha protein Proteins 0.000 description 1
- 101001076407 Homo sapiens Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 229940119178 Interleukin 1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- 108010066327 Keratin-18 Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 101710141452 Major surface glycoprotein G Proteins 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 101000795110 Mus musculus Triggering receptor expressed on myeloid cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 229920000037 Polyproline Polymers 0.000 description 1
- 244000028344 Primula vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000016311 Primula vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 1
- 101710200092 Replicase polyprotein Proteins 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 101000629318 Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 Spike glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 102000007073 Sialic Acid Binding Immunoglobulin-like Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108010047827 Sialic Acid Binding Immunoglobulin-like Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102220590697 Spindlin-1_A67V_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220599612 Spindlin-1_A701V_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220599400 Spindlin-1_D1118H_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220599672 Spindlin-1_D614G_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220590324 Spindlin-1_D80A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220599656 Spindlin-1_E484K_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220590696 Spindlin-1_G142D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220590628 Spindlin-1_L18F_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220590625 Spindlin-1_P26S_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220599629 Spindlin-1_Q1071H_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220599614 Spindlin-1_Q677H_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220590680 Spindlin-1_S13I_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220599630 Spindlin-1_T1027I_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220590630 Spindlin-1_T20N_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220599642 Spindlin-1_T859N_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220599418 Spindlin-1_V1176F_mutation Human genes 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 206010054880 Vascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 229940126222 Veklury Drugs 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000011467 adoptive cell therapy Methods 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 230000007416 antiviral immune response Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 102220429344 c.456G>T Human genes 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 108010047295 complement receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006834 complement receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000003271 compound fluorescence assay Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000005860 defense response to virus Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 238000003487 electrochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 229940096118 ella Drugs 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L glutamate group Chemical group N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 102000052455 human TREML1 Human genes 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003407 interleukin 1 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical group CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 description 1
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 108010043655 penetratin Proteins 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 108010026466 polyproline Proteins 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 231100000272 reduced body weight Toxicity 0.000 description 1
- 229940051283 regdanvimab Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 102220223340 rs1060502592 Human genes 0.000 description 1
- 102220277108 rs1553412687 Human genes 0.000 description 1
- 102200147934 rs190521996 Human genes 0.000 description 1
- 102220053106 rs199537178 Human genes 0.000 description 1
- 102200144284 rs235768 Human genes 0.000 description 1
- 102220005147 rs34173382 Human genes 0.000 description 1
- 102220031793 rs431825282 Human genes 0.000 description 1
- 102220075059 rs529697285 Human genes 0.000 description 1
- 102220046286 rs587782805 Human genes 0.000 description 1
- 102220033185 rs62646881 Human genes 0.000 description 1
- 102220058658 rs771746264 Human genes 0.000 description 1
- 102220088189 rs773831600 Human genes 0.000 description 1
- 102220059328 rs786202822 Human genes 0.000 description 1
- 102220058675 rs786203529 Human genes 0.000 description 1
- 102220029076 rs78775072 Human genes 0.000 description 1
- 102220077512 rs797044926 Human genes 0.000 description 1
- 102200024304 rs886037751 Human genes 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N ulipristal acetate Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(OC(C)=O)C(C)=O)[C@]2(C)C1 OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N 0.000 description 1
- 208000023577 vascular insufficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
- G01N33/56983—Viruses
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/005—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from viruses
- G01N2333/08—RNA viruses
- G01N2333/165—Coronaviridae, e.g. avian infectious bronchitis virus
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
Abstract
本発明は、コロナウイルス疾患2019(COVID-19)の治療において、それを必要とする対象、特にCOVID-19の重症型および/または合併症に罹患している対象に使用するための骨髄細胞-1上に発現するトリガー受容体(TREM-1)の阻害剤に関する。本発明はまた、TREM-1阻害剤に応答しやすいCOVID-19に罹患している対象を特定するための方法およびCOVID-19に罹患している対象に投与されたTREM-1阻害剤の有効性を監視するための方法におけるマーカーとしての骨髄細胞-1上に発現する可溶性トリガー受容体(sTREM-1)の使用に関する。
Description
本発明は、コロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患、例えばCOVID-19の治療に関する。特に、本発明は、コロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患、例えばCOVID-19に罹患している対象の治療に使用するための、骨髄細胞-1上に発現するトリガー受容体(TREM-1)の阻害剤に関する。
コロナウイルス(CoV)は、コロナウイルス科(Coronaviridae)のリボ核酸(RNA)ウイルスであり、特に、電子顕微鏡で見られる特有の形態、すなわち、それらのエンベロープの表面から突出するクラブ形状のスパイクに起因する冠状の外観を特徴とする。コロナウイルスは、哺乳動物および鳥類に感染し、広範囲の呼吸器、胃腸、神経および全身の疾患を引き起こす。
ヒトコロナウイルスは、初期は、ほとんどの場合、風邪などの軽度の呼吸器感染症のみを引き起こすと考えられていた。したがって、4つの流行性ヒトCoVは、ヒト成人における上気道感染症の10%~30%を占めると推定される。しかしながら、近年では、重度の呼吸器疾患を引き起こす2つの高病原性コロナウイルス:2003年に最初に特定された重症急性呼吸器症候群コロナウイルス(SARS-CoV)、および2012年に最初に特定された中東呼吸器症候群コロナウイルス(MERS-CoV)が動物リザーバから出現した。
2019年12月、中国の武漢市衛生委員会は、原因不明の新たな感染性呼吸器疾患を特定した。コロナウイルスRNAは、一部の患者で迅速に特定され、2020年1月に、新たに特定されたヒトコロナウイルスSARS-CoV-2(2019-nCoVとして既知)の完全なゲノム配列が、中国の上海の上海公衆衛生臨床センターおよび公衆衛生学部、復旦大学から公表された。SARS-COV-2のゲノム配列は、ヒトSARS-CoV(Chan et al.,Emerg Microbes Infect.2020;9(1):221-236)のゲノム配列と82%のヌクレオチド同一性を有する。さらに、SARS-CoVについて以前に示したように、SARS-CoV-2は、ウイルス細胞侵入のための受容体としてACE2(アンジオテンシン変換酵素2)を利用する(Hoffmann et al.,Cell.2020;181(2):271-280.e8)。
症状を示す感染した対象において、SARS-COV-2によって引き起こされる疾患は、「コロナウイルス疾患2019」(COVID-19)と称される。COVID-19は、広い臨床スペクトルを有する呼吸器疾患である。病気に冒された対象の大部分は、軽度または中程度の症状を経験する。COVID-19は、一般に、頭痛、筋肉痛、疲労、発熱ならびに呼吸器症状(乾性咳、息切れおよび/または胸部圧迫感など)を含む症状を最初に呈する。他の報告された症状としては、匂いおよび/または味の喪失が挙げられる。一部の対象は、肺炎および急性呼吸不全をもたらし得る重症型のCOVID-19を発症する。COVID-19の合併症としては、血栓性または血栓塞栓性の合併症、肺塞栓症、心血管不全、腎不全、肝不全および二次感染が挙げられる。COVID-19に罹患している対象の約5%が入院を必要とするであろうと推定され、入院している対象の約15~25%が集中治療室(ICU)への入室を必要とする。SARS-CoV-2感染症は、感染した対象の30~60%において無症候性であるか、臨床症状をほとんどまたは全く引き起こさないと考えられる。
COVID-19の有効な治療法を特定するための世界的な取り組みが進行中である。薬物の有効性を評価するために、いくつかの臨床試行が行われている。これらとしては、例えば、トシリズマブもしくはサリルマブなどの抗インターロイキン6剤、レムデシビル(開発中)などの抗ウイルス剤およびロピナビル/リトナビルの組み合わせ(ヒト免疫不全ウイルス1(HIV-1)の治療に利用可能)、ならびにヒドロキシクロロキン(マラリアの予防および治療のために、ならびに関節リウマチおよび紅斑性狼瘡の治療のためにも使用される)などの再目的薬物が挙げられる。現在研究されている他の薬物としては、例えば、免疫抑制薬バリシチニブ(olumiant)、ならびにバンラニビマブとエテセビマブとの組み合わせ、レグダンビマブ、カシリビマブとインデビマブとの組み合わせ、およびソトロビマブなどのSARS-CoV-2のスパイク糖タンパク質(S糖タンパク質としても公知)に対するモノクローナル抗体が挙げられる。しかしながら、これまでのところ、(欧州医薬品庁および米国食品医薬品局の両方によって)レムデシビル(Vekluryという名称)のみが使用を承認されている。
したがって、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、例えばSARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19、特にそのような疾患の重症型に対する有効な治療法が依然として必要とされている。
本発明は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、例えばSARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19、特にコロナウイルスによって引き起こされる疾患の重症型および/または合併症の治療において、それを必要とする対象に使用するための骨髄細胞-1上に発現するトリガー受容体(TREM-1)の阻害剤に関する。
Chan et al.,Emerg Microbes Infect.2020;9(1):221-236
Hoffmann et al.,Cell.2020;181(2):271-280.e8
本発明は、コロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患の治療において、それを必要とする対象に使用するための骨髄細胞-1上に発現するトリガー受容体(TREM-1)阻害剤に関する。特に、本発明は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)感染症によって引き起こされるコロナウイルス疾患2019(COVID 19)の治療において、それを必要とする対象に使用するためのTREM-1阻害剤に関する。
一実施形態では、対象は、コロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患、特にSARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19の重症型および/または少なくとも1つの合併症に罹患している。一実施形態では、コロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患、特にSARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19の少なくとも1つの合併症は、酸素療法を必要とする呼吸不全、機械換気を必要とする呼吸不全、急性呼吸不全または急性呼吸窮迫症候群(ARDS)長期の機械換気を含む呼吸不全;長期の機械換気、特に15日間を超えて持続する長期の機械換気の必要性および抜管の失敗を含む呼吸不全の持続;二次感染または重感染;静脈および/または動脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、ならびに脳血管障害を含む血栓性合併症(血栓塞栓性合併症とも呼ばれる);心循環不全(心血管不全とも呼ばれ得る);急性腎障害(AKI)を含む腎不全;肝不全;ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
上述のように、一実施形態では、コロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)であり、コロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患は、コロナウイルス疾患2019(COVID19)である。
一実施形態では、TREM-1阻害剤は、約0.1mg/kg/時~約3mg/kg/h、好ましくは約0.3mg/kg/h~約1mg/kg/hの範囲の用量での静脈内注入による投与のためのものである。
一実施形態では、TREM-1阻害剤は、TREM-1の機能、活性および/または発現を阻害するペプチド;TREM-1、可溶性TREM-1(sTREM-1)、TREM-1リガンドおよび/またはsTREM-1リガンドを対象とする抗体;TREM-1の機能、活性および/または発現を阻害する小分子;TREM-1を対象とするsiRNA;TREM-1を対象とするshRNA;TREM-1を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチド;TREM-1を対象とするリボザイム;ならびにTREM-1を対象とするアプタマーからなる群から選択される。一実施形態では、TREM-1阻害剤は、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12および配列番号13からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、または配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12もしくは配列番号13と少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、TREM-1の機能、活性および/または発現を阻害するペプチドである。一実施形態では、TREM-1阻害剤は、配列番号10に示されるアミノ酸配列を含むか、または配列番号10と少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、TREM-1の機能、活性および/または発現を阻害するペプチドである。
本発明はまた、コロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患、例えばSARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19に罹患している対象を、骨髄細胞-1上に発現するトリガー受容体(TREM-1)阻害剤に応答しやすい、コロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患、例えばSARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19の重症型および/または合併症から特定するためのインビトロでの方法であって、
-対象からの生物学的試料中の可溶性TREM-1(sTREM-1)のレベルを測定することと、
-対象からの生物学的試料で測定されたsTREM-1のレベルを基準値と比較することと、を含む、インビトロでの方法に関する。
-対象からの生物学的試料中の可溶性TREM-1(sTREM-1)のレベルを測定することと、
-対象からの生物学的試料で測定されたsTREM-1のレベルを基準値と比較することと、を含む、インビトロでの方法に関する。
一実施形態では、コロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)であり、コロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患は、コロナウイルス疾患2019(COVID-19)である。
一実施形態では、TREM-1阻害剤は、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12および配列番号13からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、または配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12もしくは配列番号13と少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、TREM-1の機能、活性および/または発現を阻害するペプチドである。
本発明はまた、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患、例えばSARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19の治療において、それを必要とする対象に使用するためのTREM-1阻害剤に関し、治療される対象は、本明細書中上記で記載されるような方法に従って特定される。
本発明はまた、コロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患、例えばSARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19、特にコロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患、例えばSARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19の重症型および/または合併症に罹患している対象に投与される骨髄細胞-1上に発現するトリガー受容体(TREM-1)阻害剤の有効性を監視するためのインビトロでの方法であって、
-対象からの生物学的試料中の骨髄細胞-1上に発現される可溶性トリガー受容体(sTREM-1)のレベルを測定することと、
-対象からの生物学的試料で測定されたsTREM-1のレベルを基準値、好ましくは対象の個別化基準値と比較することと、を含む、インビトロでの方法に関する。
-対象からの生物学的試料中の骨髄細胞-1上に発現される可溶性トリガー受容体(sTREM-1)のレベルを測定することと、
-対象からの生物学的試料で測定されたsTREM-1のレベルを基準値、好ましくは対象の個別化基準値と比較することと、を含む、インビトロでの方法に関する。
一実施形態では、対象の個別化基準値は、TREM-1阻害剤の投与前または投与が始まる時に対象から得られた試料で測定されたsTREM-1のレベルである。
一実施形態では、コロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)であり、コロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患は、コロナウイルス疾患2019(COVID-19)である。
一実施形態では、TREM-1阻害剤は、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12および配列番号13からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、または配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12もしくは配列番号13と少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、TREM-1の機能、活性および/または発現を阻害するペプチドである。
定義
本発明では、以下の用語は、以下の意味を有する:
本発明では、以下の用語は、以下の意味を有する:
「TREM-1」は、「骨髄細胞-1上に発現されるトリガー受容体」を指し、CD354と呼ばれることもある。TREM-1は、骨髄細胞上に顕著に発現される免疫グロブリン(Ig)スーパーファミリーに属する膜結合糖タンパク質受容体である。TREM-1は、DAP12(12kDaのDNAX活性化タンパク質)と呼ばれるアダプタータンパク質の助けを借りて下流のシグナル伝達経路を活性化する。TREM-1は、3つの異なるドメイン:Ig様構造(主にリガンド結合を担う)、膜貫通部分およびDAP12と会合する細胞質尾部を含む。特に明記しない限り、TREM-1タンパク質は、配列番号1に示されるアミノ酸配列を有し、配列番号1は、2000年10月1日に最終修正されたUniProtKB/Swiss-Protアクセッション番号Q9NP99-1および2005年11月22日に最終修正されたUniProtKBアクセッション番号Q38L15-1に対応する。TREM-1についてはいくつかの転写物が公知である。一般にTREM1-201(転写物ID ensembl ENST00000244709.8)と呼ばれる転写物は、配列番号1に示されるアミノ酸配列をコードする。一般にTREM1-202と呼ばれる転写物は、TREM-1イソ型2(ensembl転写物ID ENST00000334475.10)としても公知であり、配列番号2に示すアミノ酸配列(UniProtKB/Swiss-Protアクセッション番号Q9NP99-2に対応する)をコードする。一般にTREM1-207と呼ばれる転写物は、TREM-1イソ型3(ensembl転写物ID ENST00000591620.1)としても公知であり、配列番号3に示すアミノ酸配列(UniProtKB/Swiss-Protアクセッション番号Q9NP99-3に対応する)をコードする。一般にTREM1-204(ensembl転写物ID ENST00000589614.5)と呼ばれる転写物は、配列番号4(2013年1月9日に最終修正されたUniProtKB/Swiss-Protアクセッション番号K7EKM5-1に対応する)に示されるアミノ酸配列をコードする。
「骨髄細胞上に発現される可溶性トリガー受容体-1」についての「sTREM-1」は、TREM-1の膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを欠くTREM-1の可溶性形態を指す。したがって、一実施形態では、sTREM-1は、TREM-1の細胞外ドメインの可溶性形態に対応する。可溶性TREM-1は、マトリックスメタロプロテイナーゼによる膜固定TREM-1からのTREM-1 Ig様エクトドメインのタンパク質分解的切断によって生成され得る(Gomez-Pina et al.,J Immunol.2007 Sep 15;179(6):4065-73)。したがって、一実施形態では、sTREM-1は、骨髄細胞、特に活性化骨髄細胞の膜から脱落した切断型TREM-1に対応する。sTREM-1がTREM-1 mRNAの選択的スプライシングから生じることも示唆された。TREM-1スプライス変異体は、Baruah et al.(J Immunol.2015 Dec 15;195(12):5725-31)によって2015年に特徴付けられ、一次および二次ヒト好中球顆粒から分泌されることが見出された。したがって、一実施形態では、sTREM-1は、配列番号2に示されるアミノ酸配列をコードする、一般にTREM1-202と呼ばれるTREM-1イソ型2としても公知であるTREM-1スプライス変異体、特にTREM-1転写物に対応する。
「TLT-1」は、「TREM様転写物-1」を指す。TLT-1は、巨核球および血小板によって排他的に発現される、TREMファミリーのメンバーである受容体である。TLT-1は、v-set Ig型細胞外ドメイン、膜貫通領域、ならびに免疫受容体チロシンベース阻害性モチーフ(ITIM)およびポリプロリンリッチドメインを含む細胞質尾部を含有する。
数字の前の「約」は、前記数字の値のプラスマイナス10%以下を包含する。「約」という用語が指す値自体も、具体的に、好ましくは開示されていることを理解されたい。
「電気化学発光イムノアッセイ(ECLIA)」は、シグナルの検出が電気化学発光に基づくイムノアッセイ、すなわち、発光化学発光反応の前に電気化学反応が先行する化学発光の形態を指す。
「同一性」または「同一」は、2つ以上のポリペプチドの配列間の関係において本発明で使用される場合、2つ以上のアミノ酸残基のストリング間の一致数によって決定される、ポリペプチド間の配列関連性の程度を指す。「同一性」は、特定の数学モデルまたはコンピュータプログラム(すなわち、「アルゴリズム」)によって対処されるギャップアラインメント(存在する場合)を有する2つ以上の配列のうちの小さい方の配列間の同一の一致のパーセントを測定する。関連するポリペプチドの同一性は、公知の方法によって容易に計算することができる。そのような方法としては、Computational Molecular Biology,Lesk,A.M.編、オックスフォード大学出版局、ニューヨーク、1988;Biocomputing:Informatics and Genome Projects、Smith,D.W.編、Academic Press、ニューヨーク、1993;Computer Analysis of Sequence Data、Part1、Griffin,A.M.およびGriffin,H.G.編、Humana Press、ニュージャージー、1994年;Sequence Analysis in Molecular Biology、von Heinje,G.、Academic Press、1987;Sequence Analysis Primer、Gribskov,M.およびDevereux,J.編、M.Stockton Press、ニューヨーク、1991;およびCarillo et al.,SIAM J.Applied Math.48、1073(1988)が挙げられるが、これらに限定されない。同一性を決定するための好ましい方法は、試験される配列間で最大の一致を与えるように設計される。同一性を決定する方法は、公開されているコンピュータプログラムに記載されている。2つの配列間の同一性を決定するための好ましいコンピュータプログラム方法としては、GAP(Devereux et al.,Nucl.Acid.Res.\2,387(1984);ウィスコンシン大学マディソン校の遺伝計算機グループ、ウィスコンシン)、BLASTP、BLASTNおよびFASTA(Altschul et al.,J.Mol.Biol.215,403-410(1990))が挙げられる。BLASTXプログラムは、アメリカ国立生物工学情報センター(NCBI)および他の情報源(BLAST Manual,Altschul et al.NCB/NLM/NIH Bethesda,Md.20894;Altschul et al.,J.Mol.Biol.215,403-410(1990))から公開されている。周知のSmith Watermanアルゴリズムも使用して、同一性を決定し得る。
「マーカー」、特に「バイオマーカー」または「生物学的マーカー」は、対象からの生物学的試料で測定することができる変数を指す。
「測定すること」または「測定」、あるいは「検出すること」または「検出」は、対象からの生物学的試料中の所与の物質、すなわちsTREM-1の存在、非存在、分量または量(有効量であり得る)を評価することを意味する。本明細書で使用される「測定すること」または「測定」、あるいは「検出すること」または「検出」は、生物学的試料内および対象内(例えば、血中濃度または血漿濃度)の前記物質、すなわちsTREM-1の定性的または定量的濃度の導出を含む。
「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与した場合に有害なアレルギー反応または他の不都合な反応を引き起こさない賦形剤または担体を指す。それは、例えば、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などのありとあらゆる溶媒を含む。薬学的に許容される賦形剤または担体は、非毒性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、封入材料または任意のタイプの製剤補助剤を指す。ヒト投与の場合、製剤は、FDA(米国食品医薬品局)またはEMA(欧州医薬品庁)などの規制当局によって要求される無菌性、発熱原性、一般的な安全性および純度基準を満たすべきである。
「呼吸補助」は、対象が経験する呼吸困難または呼吸不全を補償するために対象に投与される任意の手段を指す。そのような手段の例としては、酸素療法(標準酸素療法または酸素補給とも呼ばれる)、例えばマスクによる酸素補給、鼻カニューレまたは鼻プロング、陽圧、高流量鼻酸素、非侵襲的換気(NIV)(例えば、閉塞マスク);気管挿管および/または気管切開を必要とする侵襲的機械換気(IMV);ならびに体外膜型酸素化(ECMO)が挙げられる。したがって、本明細書で使用される場合、「呼吸補助」は、酸素療法および侵襲的機械換気(IMV)の両方を包含する。
「標準治療」とは、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にSARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19に罹患している入院対象に日常的に提供される治療を指す。標準治療としては、例えば、以下のうちの少なくとも1つが挙げられ得る:本明細書中上記で定義した呼吸補助、昇圧薬療法(例えばフェニレフリン、ノルエピネフリン、エピネフリン、バソプレシン、および/またはドーパミンなど)、輸液療法、抗菌療法、抗ウイルス療法、心血管補助、腎代替療法、ならびに鎮静。
「対象」は、哺乳動物、好ましくはヒトを指す。本発明によれば、対象は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にSARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19に罹患している哺乳動物、好ましくはヒトである。一実施形態では、対象は、「患者」、すなわち、医療ケアの受領を待っているもしくは医療ケアを受けているもしくは医療処置の対象であった/である/となるであろう哺乳動物、好ましくはヒトであるか、またはコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にSARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19の発症について監視される。
本明細書で使用される「確認されたCOVID-19の検査診断」とは、対象からの試料(例えば、鼻スワブからの試料、中咽頭スワブからの試料、痰試料、下気道吸引物、気管支肺胞洗浄、鼻咽頭洗浄/吸引物または鼻吸引物など)中のSARS-CoV-2の存在を検出することを可能にするrRT-PCR(リアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応)試験などの検査によって確認されるSARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19、または対象からの試料(血液試料など)中のSARS-CoV-2に対する抗体の存在を検出することを可能にする抗体試験(酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)など)を指す。
「コロナウイルスによって引き起こされる疾患」および「コロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患」は、交換可能であり、対象の生物におけるコロナウイルスの存在によって前記対象において誘導される任意の症状または一連の症状を指す。
「治療有効量」または「治療有効用量」とは、治療を必要とする対象に重大な負または有害な副作用を引き起こさずに、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にSARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19、またはコロナウイルスによって引き起こされる前記疾患、特にSARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19の合併症の症状または兆候のうちの1つ以上を予防、低減、緩和または減速(軽減)することを目的とする、本明細書に記載のTREM-1阻害剤の量または用量または濃度を指す。
「治療する」または「治療」とは、治療的処置、防止的(もしくは予防的)処置、または治療的処置および防止的(もしくは予防的)処置の両方を指し、その目的は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にSARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19、またはコロナウイルスによって引き起こされる前記疾患、特にSARS-CoV-2によって引き起こされCOVID-19の合併症の症状または兆候のうちの1つ以上を、それを必要とする対象において予防する、低減する、緩和する、および/または減速する(軽減する)ことである。コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にSARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19の症状としては、発熱、ならびに呼吸補助(例えば、酸素補給、非侵襲的換気、侵襲的機械換気、体外膜酸素化(ECMO))を必要とし得る乾性咳および/または呼吸困難などの呼吸器症状が挙げられるが、これらに限定されない。コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にSARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19の兆候としては、対象からの生物学的試料で検出されたウイルス量(ウイルス負荷またはウイルス力価としても公知)も挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、「治療する」または「治療」は、治療的処置を指す。別の実施形態では、「治療する」または「治療」は、防止的または予防的処置を指す。さらに別の実施形態では、「治療する」または「治療」は、防止的(または予防的)処置および治療的処置の両方を指す。一実施形態では、本発明による治療の目的は、以下のうちの少なくとも1つをもたらすことである:
-例えば、以下に定義されるような6もしくは7段階順序尺度などの順序尺度で評価されるスコアの減少として定義される、臨床状態の改善、
-呼吸補助の必要性の減少、
-動脈酸素分圧/吸気酸素分率の比(PaO2/FiO2比)の増加、
-心血管支援および/もしくは腎代替療法などの他の臓器支援の必要性の減少、
-集中治療室からの退室、
-退院、ならびに/または
-対象からの試料中で検出されるウイルス量の減少。
-例えば、以下に定義されるような6もしくは7段階順序尺度などの順序尺度で評価されるスコアの減少として定義される、臨床状態の改善、
-呼吸補助の必要性の減少、
-動脈酸素分圧/吸気酸素分率の比(PaO2/FiO2比)の増加、
-心血管支援および/もしくは腎代替療法などの他の臓器支援の必要性の減少、
-集中治療室からの退室、
-退院、ならびに/または
-対象からの試料中で検出されるウイルス量の減少。
本明細書で使用される「7段階順序尺度」は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にSARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19に罹患している対象の臨床状態を評価するためのツールを指す。7段階順序尺度は、1~7の範囲であり、以下に示すように、スコアが低いほど良好な臨床状態に対応する:
-1のスコアは、活動に制限がない入院していない対象に対応する、
-2のスコアは、活動に制限がある入院していない対象に対応する、
-3のスコアは、酸素補給を必要としない入院している対象に対応する、
-4のスコアは、酸素補給を必要とする入院している対象に対応する、
-5のスコアは、非侵襲的換気または高流量酸素装置で入院している対象に対応する、
-6のスコアは、侵襲的機械換気またはECMOで入院している対象に対応する、
-7のスコアは、死に対応する。
-1のスコアは、活動に制限がない入院していない対象に対応する、
-2のスコアは、活動に制限がある入院していない対象に対応する、
-3のスコアは、酸素補給を必要としない入院している対象に対応する、
-4のスコアは、酸素補給を必要とする入院している対象に対応する、
-5のスコアは、非侵襲的換気または高流量酸素装置で入院している対象に対応する、
-6のスコアは、侵襲的機械換気またはECMOで入院している対象に対応する、
-7のスコアは、死に対応する。
本明細書で使用される「6段階順序尺度」は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にSARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19に罹患している対象の臨床状態を評価するためのツールを指す。6段階順序尺度は、1~6の範囲であり、以下に示すように、より低いスコアはより良好な臨床状態に対応する。
-1のスコアは、入院していない対象に対応する、
-2のスコアは、酸素補給を必要としない入院している対象に対応する、
-3のスコアは、酸素補給を必要とする入院している対象に対応する、
-4のスコアは、非侵襲的換気または高流量酸素装置で入院している対象に対応する、
-5のスコアは、侵襲的機械換気またはECMOで入院している対象に対応する、
-6のスコアは、死に対応する。
-1のスコアは、入院していない対象に対応する、
-2のスコアは、酸素補給を必要としない入院している対象に対応する、
-3のスコアは、酸素補給を必要とする入院している対象に対応する、
-4のスコアは、非侵襲的換気または高流量酸素装置で入院している対象に対応する、
-5のスコアは、侵襲的機械換気またはECMOで入院している対象に対応する、
-6のスコアは、死に対応する。
本発明は、コロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患の治療において、それを必要とする対象に使用するための骨髄細胞-1上に発現するトリガー受容体(TREM-1)の阻害剤に関する。
一実施形態では、コロナウイルスは、ヒトコロナウイルスである。一実施形態では、コロナウイルスは、アルファコロナウイルスまたはベータコロナウイルス、好ましくはベータコロナウイルスである。
アルファコロナウイルスの例としては、ヒトコロナウイルス229E(HCoV-229E)および時折HCoV-NHまたはNew Havenヒトコロナウイルスとしても公知であるヒトコロナウイルスNL63(HCoV-NL63)が挙げられるが、これらに限定されない。ベータコロナウイルスの例としては、ヒトコロナウイルスOC43(HCoV-OC43)、ヒトコロナウイルスHKU1(HCoV-HKU1)、新規コロナウイルス2012またはHCoV-EMCとして既知である中東呼吸器症候群関連コロナウイルス(MERS-CoV)、SARS-CoV-1またはSARS-クラシックとしても公知である重症急性呼吸器症候群コロナウイルス(SARS-CoV)、および2019-nCoVまたは新規コロナウイルス2019としても公知である重症急性呼吸器症候群コロナウイルス(SARS-CoV-2)が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、コロナウイルスは、HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43、HCoV-HKU1、MERS-CoV、SARS-CoV-1およびSARS-CoV-2を含むか、またはそれらからなる群から選択される。
一実施形態では、コロナウイルスは、MERS-CoV、SARS-CoV-1およびSARS-CoV-2を含むか、またはそれらからなる群から選択される。
一実施形態では、コロナウイルスは、MERSコロナウイルス、特に、中東呼吸器症候群(MERS)を引き起こすMERS-CoVである。したがって、一実施形態では、対象は、MERS-CoVによって引き起こされるMERSに罹患している。
一実施形態では、コロナウイルスは、SARSコロナウイルスである。
一実施形態では、コロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群(SARS)を引き起こすSARS-CoV(SARS-CoV-1とも呼ばれる)またはCOVID-19を引き起こすSARS-CoV-2である。したがって、一実施形態では、対象は、SARS-CoV(SARS-CoV-1とも称される)によって引き起こされるSARS、またはSARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19に罹患している。
一実施形態では、コロナウイルスは、COVID-19を引き起こすSARS-CoV-2である。したがって、一実施形態では、対象は、SARS-CoV 2によって引き起こされるCOVID-19に罹患している。
本明細書で使用される場合、「SARS-CoV-2」は、中国のWuhanで初期に特定されたSARS-CoV-2およびその任意の変異体を包含する。SARS-CoV-2の変異体は、それらの非構造レプリカーゼポリタンパク質およびS(スパイク)タンパク質または糖タンパク質として公知であるそれらの4つの構造タンパク質、E(エンベロープ)タンパク質、M(膜)タンパク質およびN(ヌクレオカプシド)タンパク質を含むそれらのタンパク質のいずれかにおける1つ以上の変異の存在によって互いに異なり得る。特に、SARS-CoV-2の変異体は、それらのスパイク糖タンパク質(S糖タンパク質またはSタンパク質としても公知)中の1つ以上の変異の存在によって互いに異なり得る。1273個のアミノ酸からなるスパイク糖タンパク質の基準配列は、2020年4月22日に最終修正されたUniProtKBアクセッション番号P0DTC2に対応する、配列番号21に示される通りである。
米国疾病管理予防センター(CDC)によって示されているように、SARS-CoV-2変異体の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:
-アルファ(WHOラベル)、VUI-202012/01、VOC-202012/01、20I/501Y.V1として、または口語的に「UK変異体または英国変異体またはイギリス変異体」としても公知であり、以下の変異(配列番号21の配列に基づく):69del、70del、144del、N501Y、A570D、D614G、P681H、T716I、S982A、D1118H、ならびに任意選択でE484K、S494Pおよび/またはK1191Nを含む、変異体B.1.1.7;
-ベータ(WHOラベル)、20H/501Y.V2(旧20C/501Y.V2)として、または口語的に「南アフリカ」変異体としても公知であり、以下の変異(配列番号21の配列に基づく):D80A、D215G、241del、242del、243del、K417N、E484K、N501Y、D614G、A701Vを含む、変異体B.1.351;
-ガンマ(WHOラベル)、20J/501Y.V3として、または口語的に「ブラジル変異体」としても公知であり、以下の変異(配列番号21の配列に基づく):L18F、T20N、P26S、D138Y、R190S、K417T、E484K、N501Y、D614G、H655Y、T1027Iを含む変異体P.1;
-ゼータ(WHOラベル)または20Jとしても公知であり、以下の変異(配列番号21の配列に基づく):E484K、D614G、V1176Fおよび任意選択でF565Lを含む、ブラジルで最初に検出された変異体である変異体P.2;
-20A/484Qとして、または口語的に「インド変異体」としても公知であり、以下の変異(配列番号21の配列に基づく):L452R、E484Q、D614Gを含む、変異体B.1.617;
-カッパ(WHOラベル)または20A/S:154Kとしても公知であり、以下の変異(配列番号21の配列に基づく):G142D、E154K、L452R、E484Q、D614G、P681R、Q1071Hおよび任意選択でT95Iを含む、インドで最初に検出された変異体である変異体B.1.617.1;
-デルタ(WHOラベル)または20A/S:478Kとしても公知であり、以下の変異(配列番号21の配列に基づく):T19R、156del、157del、R158G、L452R、T478K、D614G、P681R、D950Nおよび任意選択でG142Dを含む、インドで最初に検出された変異体である変異体B.1.617.2;
-以下の変異(配列番号21の配列に基づく):T19R、G142D、L452R、E484Q、D614G、P681R、D950Nを含む、インドで最初に検出された変異体である変異体B.1.617.3;
-イプシロン(WHOラベル)または20C/S:452Rとしても公知であり、以下の変異(配列番号21の配列に基づく):L452R、D614Gを含む、変異体B.1.427;
-20C/S:452Rとしても公知であり、以下の変異(配列番号21の配列に基づく):S13I、W152C、L452R、D614Gを含む、変異体B.1.429;
-エータ(WHOラベル)または20A/S:484Kとしても公知であり、以下の変異(配列番号21の配列に基づく):A67V、69del、70del、144del、E484K、D614G、Q677H、F888Lを含む、変異体B.1.525;
-イオタ(WHOラベル)または20C/S:484Kとしても公知であり、以下の変異(配列番号21の配列に基づく):T95I、D253G、D614G、ならびに任意選択でL5F、S477N、E484Kおよび/またはA701Vを含む、変異体B.1.526;ならびに
-20Cとしても公知であり、以下の変異(配列番号21の配列に基づく):D80G、144del、F157S、L452R、D614G、D950H、ならびに任意選択でT791Iおよび/またはT859Nを含む、変異体B.1.526.1。
-アルファ(WHOラベル)、VUI-202012/01、VOC-202012/01、20I/501Y.V1として、または口語的に「UK変異体または英国変異体またはイギリス変異体」としても公知であり、以下の変異(配列番号21の配列に基づく):69del、70del、144del、N501Y、A570D、D614G、P681H、T716I、S982A、D1118H、ならびに任意選択でE484K、S494Pおよび/またはK1191Nを含む、変異体B.1.1.7;
-ベータ(WHOラベル)、20H/501Y.V2(旧20C/501Y.V2)として、または口語的に「南アフリカ」変異体としても公知であり、以下の変異(配列番号21の配列に基づく):D80A、D215G、241del、242del、243del、K417N、E484K、N501Y、D614G、A701Vを含む、変異体B.1.351;
-ガンマ(WHOラベル)、20J/501Y.V3として、または口語的に「ブラジル変異体」としても公知であり、以下の変異(配列番号21の配列に基づく):L18F、T20N、P26S、D138Y、R190S、K417T、E484K、N501Y、D614G、H655Y、T1027Iを含む変異体P.1;
-ゼータ(WHOラベル)または20Jとしても公知であり、以下の変異(配列番号21の配列に基づく):E484K、D614G、V1176Fおよび任意選択でF565Lを含む、ブラジルで最初に検出された変異体である変異体P.2;
-20A/484Qとして、または口語的に「インド変異体」としても公知であり、以下の変異(配列番号21の配列に基づく):L452R、E484Q、D614Gを含む、変異体B.1.617;
-カッパ(WHOラベル)または20A/S:154Kとしても公知であり、以下の変異(配列番号21の配列に基づく):G142D、E154K、L452R、E484Q、D614G、P681R、Q1071Hおよび任意選択でT95Iを含む、インドで最初に検出された変異体である変異体B.1.617.1;
-デルタ(WHOラベル)または20A/S:478Kとしても公知であり、以下の変異(配列番号21の配列に基づく):T19R、156del、157del、R158G、L452R、T478K、D614G、P681R、D950Nおよび任意選択でG142Dを含む、インドで最初に検出された変異体である変異体B.1.617.2;
-以下の変異(配列番号21の配列に基づく):T19R、G142D、L452R、E484Q、D614G、P681R、D950Nを含む、インドで最初に検出された変異体である変異体B.1.617.3;
-イプシロン(WHOラベル)または20C/S:452Rとしても公知であり、以下の変異(配列番号21の配列に基づく):L452R、D614Gを含む、変異体B.1.427;
-20C/S:452Rとしても公知であり、以下の変異(配列番号21の配列に基づく):S13I、W152C、L452R、D614Gを含む、変異体B.1.429;
-エータ(WHOラベル)または20A/S:484Kとしても公知であり、以下の変異(配列番号21の配列に基づく):A67V、69del、70del、144del、E484K、D614G、Q677H、F888Lを含む、変異体B.1.525;
-イオタ(WHOラベル)または20C/S:484Kとしても公知であり、以下の変異(配列番号21の配列に基づく):T95I、D253G、D614G、ならびに任意選択でL5F、S477N、E484Kおよび/またはA701Vを含む、変異体B.1.526;ならびに
-20Cとしても公知であり、以下の変異(配列番号21の配列に基づく):D80G、144del、F157S、L452R、D614G、D950H、ならびに任意選択でT791Iおよび/またはT859Nを含む、変異体B.1.526.1。
変異体の他の例としては、スパイク糖タンパク質(配列番号21の配列に基づく)のアミノ酸配列に変異D614Gを含む変異体が挙げられる。
したがって、一実施形態では、対象は、SARS-CoV-2またはSARS-CoV-2の任意の変異体によって引き起こされるCOVID-19に罹患している。一実施形態では、対象は、変異体B.1.1.7(アルファ)、変異体B.1.351(ベータ)、変異体P.1(ガンマ)、変異体P.2(ゼータ)、変異体B.1.617、変異体B.1.617.1(カッパ)、変異体B.1.617.2(デルタ)および/または変異体B.1.617.3を含むか、またはそれらからなる群から選択されるSARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19に罹患している。一実施形態では、対象は、COVID-19変異体B.1.1.7(アルファ)によって引き起こされるSARS-CoV-2に罹患している。一実施形態では、対象は、COVID-19変異体B.1.617、または関連する変異体B.1.617.1(カッパ)、B.1.617.2(デルタ)および/もしくはB.1.617.3のいずれかによって引き起こされるSARS-CoV-2に罹患している。
一実施形態では、本発明は、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患、特にCOVID-19の治療において、前記疾患の重症型および/または1つ以上の合併症に罹患しているそれを必要とする対象に使用するためのTREM-1阻害剤に関する。したがって、一実施形態では、本発明は、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にCOVID-19の重症型および/または少なくとも1つの合併症の治療に使用するためのTREM-1阻害剤に関する。一実施形態では、本発明は、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にCOVID-19の重症型の治療に使用するためのTREM-1阻害剤に関する。一実施形態では、本発明は、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる少なくとも1つの合併症、特にCOVID-19の予防において使用するためのTREM-1阻害剤に関する。
一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患の重症型、特にCOVID-19の重症型は、入院を必要とすると定義される。一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患の重症型、特にCOVID-19の重症型は、ICUへの入室を必要とすると定義される。
一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患の重症型、特にCOVID-19の重症型は、本明細書中上記で定義されるような呼吸補助を必要とすると定義される。一実施形態では、呼吸補助は、マスクによる酸素補給、鼻カニューレまたは鼻プロング、陽圧、高流量鼻酸素、非侵襲的換気(NIV)(例えば、閉塞マスク)、気管挿管および/または気管切開を必要とする侵襲的機械換気(IMV)、ならびに体外膜型酸素化(ECMO)などの酸素療法(標準酸素療法もしくは酸素補給とも呼ばれる)を含むか、またはそれらからなる群から選択される。
一実施形態では、呼吸補助は、非侵襲的換気(NIV)、マスクまたは鼻プロングによる酸素補給(酸素療法とも呼ばれる)、陽圧、高流量鼻内酸素、気管挿管および/または気管切開を必要とする侵襲的機械換気(IMV)、ならびに体外膜型酸素化(ECMO)を含むか、またはそれらからなる群から選択される。一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患の重症型、特にCOVID-19の重症型は、本明細書中上記で記載されるような侵襲的機械換気を必要とすると定義される。一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患の重症型、特にCOVID-19の重症型は、長期の呼吸補助、特に長期の侵襲的機械換気を必要とすると定義される。
一実施形態では、呼吸補助は、非侵襲的換気(NIV)、マスクまたは鼻プロングによる酸素補給(酸素療法とも呼ばれる)、陽圧、高流量鼻内酸素、気管挿管および/または気管切開を必要とする侵襲的機械換気(IMV)、ならびに体外膜型酸素化(ECMO)を含むか、またはそれらからなる群から選択される。一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患の重症型、特にCOVID-19の重症型は、本明細書中上記で記載されるような侵襲的機械換気を必要とすると定義される。一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患の重症型、特にCOVID-19の重症型は、長期の呼吸補助、特に長期の侵襲的機械換気を必要とすると定義される。
一実施形態では、長期の呼吸補助、特に長期の侵襲的機械換気は、少なくとも5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20日間、好ましくは少なくとも10日間、より好ましくは少なくとも15日間持続する呼吸補助、特に侵襲的機械換気である。一実施形態では、長期の呼吸補助、特に長期の侵襲的機械換気は、少なくとも1、2、3、4または5週間、好ましくは少なくとも2週間持続する呼吸補助、特に侵襲的機械換気である。一実施形態では、長期の呼吸補助、特に長期の侵襲的機械換気は、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20日間を超えて、好ましくは15日間を超えて持続する呼吸補助、特に侵襲的機械換気である。一実施形態では、長期の呼吸補助、特に長期の侵襲的機械換気は、1、2、3、4または5週間を超えて、好ましくは2週間を超えて持続する呼吸補助、特に侵襲的機械換気である。
一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にCOVID-19の1つ以上の合併症は、呼吸不全;呼吸不全の持続;二次感染または重感染;血栓性合併症(血栓塞栓性合併症とも呼ばれ得る);心循環不全(心血管不全とも呼ばれ得る);腎不全;肝不全を含むか、またはそれらからなる群から選択される。一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にCOVID-19の合併症は、急性呼吸不全または急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を含む呼吸不全;長期の機械換気、特に15日間を超えて持続する長期の機械換気の必要性および抜管の失敗を含む呼吸不全の持続;二次感染または重感染;静脈および/または動脈血栓塞栓症を含む血栓性合併症;肺塞栓症;心循環不全(心血管不全とも呼ばれ得る);急性腎障害(AKI)を含む腎不全;肝不全;ならびにそれらの任意の組み合わせを含むか、またはそれらからなる群から選択される。一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にCOVID-19の合併症は、酸素療法を必要とする呼吸不全、機械換気を必要とする呼吸不全、急性呼吸不全または急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を含む呼吸不全;長期の機械換気、特に15日間を超えて持続する長期の機械換気の必要性および抜管の失敗を含む呼吸不全の持続;二次感染または重感染;静脈および/または動脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、ならびに脳血管障害を含む血栓性合併症(血栓塞栓性合併症とも呼ばれる);心不全および血管機能障害を含む心循環不全(心血管不全とも呼ばれ得る);急性腎障害(AKI)を含む腎不全;肝不全;ならびにそれらの任意の組み合わせを含むか、またはそれらからなる群から選択される。
一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にCOVID-19の合併症は、呼吸不全である。一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にCOVID-19の合併症は、酸素療法を必要とする呼吸不全、機械換気を必要とする呼吸不全、急性呼吸不全および/または急性呼吸窮迫症候群(ARDS)である。一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にCOVID-19の合併症は、本明細書中上記で定義されるような長期の機械換気の必要性および抜管の失敗を含む呼吸不全の持続である。
一実施形態では、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)は、Berlin Definition(ARDS Definition Task Force,Ranieri et al.,JAMA.2012;307(23):2526-2533.)に従って診断される。
一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にCOVID-19の合併症は、二次感染または重感染である。一実施形態では、対象が、場合により陽性培養によって確認された肺炎または菌血症の臨床的、検査的または放射線学的徴候または症状を示す場合、二次感染が診断される。
一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にCOVID-19の合併症は、血栓性合併症または血栓塞栓性合併症である。一実施形態では、血栓性合併症(血栓塞栓性合併症または血栓塞栓性事象とも呼ばれる)は、静脈および/もしくは動脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、ならびに/または脳血管障害を含むか、またはそれらからなる。
一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にCOVID-19の合併症は、急性腎障害(AKI)を含む腎不全および/または肝不全である。一実施形態では、急性腎障害は、腎疾患改善総合成績(KDIGO)診療ガイドライン(Khwaja,Nephron Clin Pract.2012;120(4):c179-c184)に従って診断される。
一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にCOVID-19の合併症は、心循環不全(心血管不全とも呼ばれ得る)、特に心不全および/または血管機能不全である。一実施形態では、心不全は、以下のうちの1つ以上の存在として定義される:トロポニンの血清レベル上昇、脳型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)の血清レベル上昇、心不全の臨床的もしくは放射線学的特徴、および/または心機能の薬理学的もしくは機械的支援の必要性。
一実施形態では、血管機能不全は、以下のうちの1つ以上として定義される:血管拡張の臨床的または検査上の特徴、低い全身血管抵抗もしくは血圧、および/または適切な血圧を維持するための血管収縮薬の必要性。
一実施形態では、トロポニンの血清レベルが12pg/mLを超える場合、または血管収縮薬が必要とされる場合に、心循環不全が診断される。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、入院しない。一実施形態では、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、入院する。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、入院しているが、集中治療室(ICU)への入室を必要としない。一実施形態では、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、入院しており、ICUへの入室を必要とする。一実施形態では、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、ICUに入院する。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、入院しており、呼吸補助を必要としない。一実施形態では、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、入院しており、呼吸補助を必要とする。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、入院しており、酸素補給を必要とする。一実施形態では、上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、入院しており、非侵襲的換気(NIV)を必要とする。一実施形態では、上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、入院しており、侵襲的機械換気を必要とする。一実施形態では、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、ICUに入院しており、侵襲的機械換気を必要とする。一実施形態では、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、ICUに入院しており、侵襲的機械換気下である。一実施形態では、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、ICUに入院しており、6時間未満、12時間未満、18時間未満、24時間未満、30時間未満、36時間未満、42時間未満または48時間未満、好ましくは48時間未満にわたって侵襲的機械換気下にあった。
一実施形態では、対象は、男性である。一実施形態では、対象は、女性である。
一実施形態では、対象は、成人である。したがって、一実施形態では、対象は、18、19、20または21歳を超える。一実施形態では、対象は、子供である。したがって、一実施形態では、対象は、18、17、16または15歳未満である。
一実施形態では、対象は、85、80、75、70、65または60歳未満である。一実施形態では、対象は、85歳以下である。一実施形態では、対象は、60、65または70歳を超える。一実施形態では、対象は、60、65または70歳を超え、85歳未満である。一実施形態では、対象は、60歳以上である。一実施形態では、対象は、60歳以上85歳未満である。
一実施形態では、対象は、約300mmHg未満、好ましくは約200mmHg未満の動脈酸素分圧/吸気酸素分率の比(PaO2/FiO2比)を有する。したがって、一実施形態では、対象は、約40kPa未満、好ましくは約26.7kPa未満のPaO2/FiO2比を有する。
一実施形態では、対象は、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に関連する急性呼吸不全または急性呼吸窮迫症候群(ARDS)に罹患している。
一実施形態では、対象は、本明細書中上記で定義されるような臨床状態を評価するために使用される7段階順序尺度で6のベースラインスコアを有する。
一実施形態では、対象は、少なくとも1つの併存症を罹患している。本明細書で使用される場合、「併存症」は、対象においてコロナウイルスによって引き起こされる疾患と共存する疾患または状態を指す。コロナウイルスによって引き起こされる疾患を有する対象に共存し得る併存症の例としては、喘息、自己免疫または自己炎症性の疾患または状態、心血管疾患または状態、慢性気管支炎、慢性腎臓疾患、慢性肝疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症、糖尿病、気腫、高血圧、免疫不全、悪性腫瘍(すなわち、癌)、肥満、肺高血圧症および重度の呼吸器状態が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、対象は、喘息、自己免疫または自己炎症性の疾患または状態、心血管疾患または状態、慢性気管支炎、慢性腎臓疾患、慢性肝疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症、糖尿病、気腫、高血圧、免疫不全、悪性腫瘍(すなわち、癌)、肥満、肺高血圧症および重度の呼吸器状態を含むか、またはそれらからなる群から選択される少なくとも1つの併存症を呈する。
一実施形態では、対象は、療法、特に本明細書に記載のTREM-1阻害剤に応答しやすいか、または応答しやすいと特定されている。一実施形態では、対象は、以下に記載される本発明の方法を用いた療法、特に本明細書に記載されるTREM-1阻害剤に応答しやすいか、または応答しやすいと特定されている。
本発明によれば、TREM-1阻害剤は、TREM-1の機能、活性および/または発現を阻害することができる薬学的に活性な薬剤である。
一実施形態では、TREM-1阻害剤は、TREM-1の機能、活性および/または発現を阻害するペプチド;TREM-1、可溶性TREM-1(sTREM-1)、TREM-1リガンドおよび/またはsTREM-1リガンドを対象とする(または対する)抗体(またはその抗原結合断片);TREM-1の機能、活性および/または発現を阻害する小分子;TREM-1を対象とするsiRNA;TREM-1を対象とするshRNA;TREM-1を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチド;TREM-1を対象とするリボザイム;およびTREM-1を対象とするアプタマーを含むか、またはそれらからなる群から選択される。一実施形態では、TREM-1阻害剤は、TREM-1または抗TREM-1抗体もしくはその抗原結合断片を阻害するペプチドである。一実施形態では、TREM-1阻害剤は、TREM-1または抗TREM-1抗体もしくはその抗原結合断片を阻害するTLT-1ペプチドである。
TREM-1の機能、活性および/または発現を阻害するペプチドの例としては、例えば、TLT-1由来ペプチド(すなわち、TLT-1ペプチド)などのTREM-1リガンドを標的とするペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、TREM-1阻害剤は、TREM-1リガンドへのその結合を介してTREM-1を阻害するペプチドである。
一実施形態では、TREM-1阻害剤は、TLT-1ペプチドである。
一実施形態では、TREM-1阻害剤は、配列番号8(MGLTLLLLLLLGLEGQGIVGSLPEVLQAPVGSSILVQCHYRLQDVKAQKVWCRFLPEGCQPLVSSAVDRRAPAGRRTFLTDLGGGLLQVEMVTLQEEDAGEYGCMVDGARGPQILHRVSLNILPPEEEEETHKIGSLAENAFSDPAGSANPLEPSQDEKSIPLIWGAVLLVGLLVAAVVLFAVMAKRKQGNRLGVCGRFLSSRVSGMNPSSVVHHVSDSGPAAELPLDVPHIRLDSPPSFDNTTYTSLPLDSPSGKPSLPAPSSLPPLPPKVLVCSKPVTYATVIFPGGNKGGGTSCGPAQNPPNNQTPSS)に示されるアミノ酸配列を有するか、または配列番号8と少なくとも60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を有するヒトTLT-1からの6~20個の連続アミノ酸からなる(または6~20個の連続アミノ酸からなる)TLT-1ペプチドである。
一実施形態では、TREM-1阻害剤は、LR17とも呼ばれる配列番号9(LQEEDAGEYGCMVDGAR)、LR12とも呼ばれる配列番号10(LQEEDAGEYGCM)、LR6-1とも呼ばれる配列番号11(LQEEDA)、LR6-2とも呼ばれる配列番号12(EDAGEY)、LR6-3とも呼ばれる配列番号13(GEYGCM)を含むか、またはそれらからなる群から選択されるアミノ酸配列、および配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12もしくは配列番号13と少なくとも60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98もしくは99%の同一性を有する配列を含むか、または有するTLT-1ペプチドである。
一実施形態では、TREM-1阻害剤は、6~12、13、14、15、16、17、18、19または20個のアミノ酸からなり、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13を含むか、またはそれらからなる群から選択されるアミノ酸配列、および配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12または配列番号13と少なくとも60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98または99%の同一性を有する配列を含むTLT-1ペプチドである。
一実施形態では、TREM-1阻害剤は、6~12、13、14、15、16または17個のアミノ酸からなり、配列番号9に示されるアミノ酸配列からの、または配列番号9と少なくとも60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列からの少なくとも6個の連続アミノ酸を含むか、またはそれからなるTLT-1ペプチドである。
一実施形態では、TREM-1阻害剤は、12~13、14、15、16、17、18、19、または20個のアミノ酸からなり、配列番号10に示されるアミノ酸配列、または配列番号10と少なくとも60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むTLT-1ペプチドである。
一実施形態では、TREM-1阻害剤は、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13を含むか、またはそれからなる群から選択されるアミノ酸配列、および配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12または配列番号13と少なくとも60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98または99%の同一性を有する配列からなるTLT-1ペプチドである。
一実施形態では、TREM-1阻害剤は、LR12もしくはナンギボチドもしくはモトレムとしても公知である、配列番号10に示されるアミノ酸配列、または配列番号10と少なくとも60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98もしくは99%の同一性を有する配列を有するTLT-1ペプチドである。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるようなTLT-1ペプチドは、D-またはL-配置を有する。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるようなTLT-1ペプチドのアミノ末端からのアミノ酸は、アセチル化末端アミノ基を有し、カルボキシル末端からのアミノ酸は、アミド化末端カルボキシ基を有する。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるようなTLT-1ペプチドは、その生物学的利用能(安定性および脂肪溶解性を含む)ならびに血液脳関門および上皮組織を通過するその能力を増加させるために可逆的な化学修飾を受け得る。そのような可逆的な化学修飾の例としては、グルタミン酸およびアスパラギン酸アミノ酸のカルボキシ基をアルコールでエステル化し、それによってアミノ酸の負電荷を除去し、その疎水性を増加させることが挙げられる。形成されたエステル結合は、それを加水分解して電荷をアスパラギン酸残基およびグルタミン酸残基に戻す細胞内エステラーゼによって認識されるので、このエステル化は可逆的である。正味の効果は、内在化脱エステル化ペプチドが細胞膜を通過することができないため、細胞内ペプチドの蓄積である。
そのような可逆的化学修飾の別の例としては、TATペプチドまたはペネトラチンペプチドなどの膜透過性の増加を可能にするさらなるペプチド配列の付加が挙げられる(Charge-Dependent Translocation of the Trojan.A Molecular View on the Interaction of the Trojan Peptide Penetratin with the 15 Polar Interface of Lipid Bilayers.Biophysical Journal,Volume 87,Issue 1,1 July 2004,Pages 332-343を参照)。
本明細書中上記で記載されるようなTLT-1ペプチドは、Fmocおよび/またはBocベースの方法論に従って、固相化学ペプチド合成の従来の方法によって得ることができる(Pennington,M.W.and Dunn,B.N.(1994).Peptide synthesis protocols.Humana Press,Totowa.を参照)。あるいは、本明細書中上記で記載されるようなTLT-1ペプチドは、組換えDNA技術に基づく従来の方法によって、例えば、簡潔には、ペプチドをコードする核酸配列を適切なプラスミドまたはベクターに挿入することと、前記プラスミドまたはベクターのコンピテント細胞を形質転換すること、または哺乳動物細胞をトランスフェクトすることと、ペプチドの発現を可能にする条件下で前記細胞を成長させることと、所望であれば、これらの事項に関して専門家に公知である従来の手段によってペプチドを単離し、(任意選択で)精製することと、を含む方法によって得ることができる。組換えDNA技術の原理の概説は、例えば、Blackwell Scientific Publicationsによって出版された「Principles of Gene Manipulation:An Introduction to Genetic Engineering,」R.W.Old&S.B.Primrose、第4版(1989)という表題の教科書に見出すことができる。
一実施形態では、TREM-1阻害剤は、TREM-1、sTREM-1、TREM-1リガンドおよび/またはsTREM-1リガンドを対象とする(または対する)抗体である。換言すれば、一実施形態では、TREM-1阻害剤は、TREM-1、sTREM-1、TREM-1リガンドおよび/またはsTREM-1リガンドを認識する抗体、すなわち、TREM-1、可溶性TREM-1(sTREM-1)、TREM-1リガンドおよび/またはsTREM-1リガンドに特異的な抗体である。
一実施形態では、本発明の抗体は、モノクローナル抗体である。
一実施形態では、TREM-1阻害剤は、TREM-1を対象とする(または対する)抗体またはその抗原結合、すなわちTREM-1抗体(抗TREM-1抗体とも呼ばれる)である。
一実施形態によれば、TREM-1阻害剤、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなTLT-1ペプチドは、注入による、好ましくは静脈内注入による投与のためのものである。一実施形態では、TREM-1阻害剤、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなTLT-1ペプチドは、連続注入による、好ましくは連続静脈内注入による投与のためのものである。
一実施形態によれば、TREM-1阻害剤、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなTLT-1ペプチドは、約0.1mg/kg/h~約3mg/kg/h(mg/kg体重/時)、好ましくは約0.3mg/kg/h~約1mg/kg/hの範囲の用量で投与するためのものである。
一実施形態では、TREM-1阻害剤、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなTLT-1ペプチドは、約0.1mg/kg/h~約1mg/kg/hの範囲の用量で投与するためのものである。
一実施形態では、TREM-1阻害剤、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなTLT-1ペプチドは、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9または1mg/kg/hの用量で投与するためのものである。
一実施形態によれば、TREM-1阻害剤、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなTLT-1ペプチドは、約0.170g/24時間~約4.5g/24時間、好ましくは約0.5g/24時間~約1.7g/24の範囲の用量で投与するためのものである。換言すれば、TREM-1阻害剤、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなTLT-1ペプチドは、約0.170g~約4.5gの範囲の1日用量、好ましくは約0.5g~約1.7gの範囲の1日用量で投与するためのものである。
一実施形態では、TREM-1阻害剤、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなTLT-1ペプチドは、約0.170g/24時間~約1.7g/24時間の範囲の用量で投与するためのものである。換言すれば、TREM-1阻害剤、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなTLT-1ペプチドは、約0.170g~約1.7gの範囲の1日用量で投与するためのものである。
一実施形態では、TREM-1阻害剤、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなTLT-1ペプチドは、約0.17、0.33、0.5、0.67、0.84、1、1.17、1.34、1.5または1.7gの1日量で投与するためのものである。
一実施形態では、TREM-1阻害剤、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなTLT-1ペプチドは、少なくとも24時間にわたって投与するためのものである。
一実施形態では、TREM-1阻害剤、好ましくは、本明細書中上記で記載されるようなTLT-1ペプチドは、1日、2日、3日、4日または5日にわたって投与するためのものである。一実施形態では、TREM-1阻害剤、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなTLT-1ペプチドは、最大で5日にわたって投与するためのものである。
一実施形態によれば、TREM-1阻害剤、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなTLT-1ペプチドは、少なくとも1つのさらなる薬学的に活性な薬剤と投与するためのものである。
本発明によれば、TREM-1阻害剤、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなTLT-1ペプチドは、前記少なくとも1つのさらなる薬学的に活性な薬剤と同時に、別々にまたは逐次的に投与され得る。
本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象に投与され得るさらなる薬学的に活性な薬剤の例としては、抗ウイルス剤、抗インターロイキン6(抗IL-6)剤、ステロイド;抗凝固剤;および他の薬剤、例えばバリシチニブ、クロロキンまたはヒドロキシクロロキンが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、少なくとも1つのさらなる薬学的に活性な薬剤は、抗ウイルス剤、抗IL-6剤、ステロイド、抗凝固剤、バリシチニブ(特にレムデシビルと組み合わせたバリシチニブ)、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、またはそれらの任意の混合物である。一実施形態では、少なくとも1つのさらなる薬学的に活性な薬剤は、抗ウイルス剤、抗IL-6剤、クロロキン、ヒドロキシクロロキンまたはそれらの任意の混合物である。
本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象に投与され得る抗ウイルス薬の例としては、レムデシビル、およびロピナビルとリトナビルとの組み合わせ(ロピナビル/リトナビル)が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、少なくとも1つのさらなる薬学的に活性な薬剤は、レムデシビル、またはロピナビルとリトナビルとの組み合わせ(ロピナビル/リトナビル)である。一実施形態では、少なくとも1つのさらなる薬学的に活性な薬剤は、単独でまたはバリシチニブと組み合わせたレムデシビルである。
本明細書で使用される場合、抗IL-6剤は、IL-6(インターロイキン6もしくはインターロイキン6)またはその受容体(IL-6R)のいずれかを標的とする。本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象に投与され得る抗IL-6剤の例としては、トシリズマブおよびサリルマブが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、少なくとも1つのさらなる薬学的に活性な薬剤は、抗IL-6剤である。一実施形態では、少なくとも1つのさらなる薬学的に活性な薬剤はトシリズマブまたはサリルマブである。
一実施形態では、少なくとも1つのさらなる薬学的に活性な薬剤は、ステロイド、例えばデキサメタゾンである。
一実施形態では、少なくとも1つのさらなる薬学的に活性な薬剤は、抗凝固剤である。本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象に投与され得る抗凝固剤の例としては、ヘパリン(特に低分子量ヘパリンまたはLMWH)およびフォンダパリヌクスが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、少なくとも1つのさらなる薬学的に活性な薬剤は、ヘパリン(特に低分子量ヘパリンもしくはLMWH)またはフォンダパリヌクスである。
一実施形態では、少なくとも1つのさらなる薬学的に活性な薬剤は、単独でまたはレムデシビルと組み合わせたバリシチニブである。
一実施形態では、少なくとも1つのさらなる薬学的に活性な薬剤は、レムデシビル、ロピナビルとリトナビルとの組み合わせ、トシリズマブ、サリルマブ、クロロキン、ヒドロキシクロロキンおよびそれらの任意の混合物を含むか、またはそれらからなる群から選択される。一実施形態では、少なくとも1つのさらなる薬学的に活性な薬剤は、レムデシビル(単独で、またはバリシチニブと組み合わせて)、ロピナビルとリトナビルとの組み合わせ、トシリズマブ、サリルマブ、デキサメタゾン、ヘパリン(特に低分子量ヘパリンもしくはLMWH)またはフォンダパリヌクスなどの抗凝固剤およびそれらの任意の混合物を含むか、またはそれらからなる群から選択される。
本発明の別の目的は、それを必要とする対象において、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、好ましくはSARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19を治療をするための方法であって、本明細書中上記で記載されるように、TREM-1阻害剤、好ましくはTLT-1ペプチドを対象に投与することを含む、方法である。
一実施形態では、本発明の方法は、本明細書中上記で記載されるように、治療有効量のTREM-1阻害剤、好ましくはTLT-1ペプチドを投与することを含む。
一実施形態では、本発明の方法は、本明細書中上記で記載されるような少なくとも1つのさらなる薬学的に活性な薬剤を投与することを含む。
本発明の別の目的は、それを必要とする対象において、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、好ましくはSARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19を治療するための、またはその治療に使用するための医薬組成物であって、本明細書中上記で記載されるようなTREM-1阻害剤、好ましくはTLT-1ペプチドおよび少なくとも1つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む、医薬組成物である。
本発明の別の目的は、それを必要とする対象において、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、好ましくはSARS-CoV-2によって引き起こされる疾患COVID-19を治療するための医薬品を製造するための本明細書中上記で記載されるようなTREM-1阻害剤、好ましくはTLT-1ペプチドの使用である。
本発明はまた、療法、特にTREM-1阻害剤に応答しやすい、コロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患、特にSARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19に罹患している対象を特定するための方法において、ならびにコロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患、SARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19に罹患している対象に投与される療法、特にTREM-1阻害剤の有効性を監視するための方法において、使用するためのマーカーとしての、骨髄細胞-1レベルで発現するトリガー受容体(TREM-1)、特に骨髄細胞-1レベルで発現する可溶性トリガー受容体(sTREM-1)に関する。
したがって、本発明は、
-本明細書に記載の対象からの生物学的試料中のTREM-1、特にsTREM-1のレベルを測定することと、
-対象からの生物学的試料で測定されたTREM-1、特にsTREM-1のレベルを本明細書に記載の基準値と比較することと、を含む方法に関する。
-本明細書に記載の対象からの生物学的試料中のTREM-1、特にsTREM-1のレベルを測定することと、
-対象からの生物学的試料で測定されたTREM-1、特にsTREM-1のレベルを本明細書に記載の基準値と比較することと、を含む方法に関する。
上に詳述したように、TREM-1は、骨髄細胞上で顕著に発現されるIgスーパーファミリーに属する糖タンパク質受容体である。sTREM-1は、TREM-1の膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを欠くTREM-1の可溶性形態である。理論に拘束されることを望むものではないが、本出願人は、Nod様受容体(NLR)およびToll様受容体(TLR)を含むPRR(病原体認識受容体)エンゲージメントが、TREM-1発現のアップレギュレーションならびに/または細胞膜におけるその動員およびクラスター化を誘導し、それがその二量体化および多量体化をもたらすことを示唆している。前記NLRおよびTLR活性化は、DAMP(危険関連分子パターン)またはPAMP(病原体関連分子パターン)を連結することによって起こり得る。特に、前記NLRおよびTLRの活性化は、滅菌炎症条件下ではDAMP(危険関連分子パターン)および/もしくはアラルミンを連結することによって、または感染条件下でPAMP(病原体関連分子パターン)を連結することによって起こり得る。NLRおよびTLRのこの活性化は、プロテアーゼ、特にメタロプロテイナーゼのアップレギュレーションを誘導し、これは、いくつかの標的の中でも、膜固定TREM-1のタンパク質分解的切断を介して可溶性TREM-1の遊離を誘導する(Gomez-Pina et al.,J Immunol.2007 Sep 15;179(6):4065-73)。前記タンパク質分解的切断は、TREM-1受容体の二量体化に依存する。したがって、sTREM-1は、骨髄細胞、特に活性化骨髄細胞の膜から脱落し、sTREM-1放出は、TREM-1活性化のマーカーである。一実施形態では、sTREM-1は、TREM-1の細胞外ドメインの可溶性形態に対応する。一実施形態では、sTREM-1は、骨髄細胞、特に活性化骨髄細胞の膜から脱落した切断型TREM-1に対応する。
一実施形態によれば、TREM-1のレベルは、TREM-1転写物のレベルである。
公知のTREM-1転写物の例としては、配列番号1に対応するTREM1-201(転写物ID ensembl ENST00000244709.8)と一般に呼ばれる転写物;配列番号2に対応するTREM-1イソ型2(ensembl 転写物ID ENST00000334475.10)としても公知である、一般にTREM1-202と呼ばれる転写物;配列番号3に対応するTREM-1イソ型3(ensembl 転写物ID ENST00000591620.1)としても公知である、一般にTREM1-207と呼ばれる転写物;配列番号4に対応するTREM1-204(ensembl 転写物ID ENST00000589614.5)と一般に呼ばれる転写物が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、TREM-1転写物は、配列番号1、配列番号2、配列番号3または配列番号4に示されるアミノ酸配列を有する。
一実施形態では、TREM-1転写物は、配列番号1、配列番号3または配列番号4に示されるアミノ酸配列を有する。
一実施形態では、sTREM-1は、配列番号1の変異体、配列番号3の変異体または配列番号4の変異体である。
一実施形態では、配列番号1、配列番号3または配列番号4の変異体は、それぞれ配列番号1、配列番号3または配列番号4のアミノ酸配列の少なくとも25個の連続アミノ酸、好ましくは少なくとも50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、165、170、175、180または185個の連続アミノ酸を含むか、またはそれらからなるアミノ酸配列である。
一実施形態では、配列番号1、配列番号3または配列番号4の変異体は、それぞれ配列番号1、配列番号3または配列番号4のアミノ酸配列、ならびにそれぞれ配列番号1、配列番号3または配列番号4のC末端および/またはN末端の追加アミノ酸を含むアミノ酸配列であり、追加アミノ酸の数は、1~50、好ましくは1~20、より好ましくは1~10個のアミノ酸の範囲であり、例えば、C末端の1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個のアミノ酸および/またはN末端の1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個のアミノ酸である。
一実施形態では、配列番号1、配列番号3または配列番号4の変異体は、1つ以上のアミノ酸置換、欠失、付加および/または挿入を介して、それぞれ配列番号1、配列番号3または配列番号4のアミノ酸配列と典型的に異なるアミノ酸配列である。一実施形態では、前記置換、欠失、付加および/または挿入は、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のアミノ酸に影響を及ぼし得る。
一実施形態では、配列番号1、配列番号3または配列番号4の変異体は、配列番号1、配列番号3または配列番号4のアミノ酸配列と少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、90%、95%、または少なくとも96%、97%、98%、99%以上の同一性を有する少なくとも25個のアミノ酸、好ましくは少なくとも50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、165、170、175、180または185個のアミノ酸のアミノ酸配列である。
一実施形態では、配列番号1、配列番号3または配列番号4の変異体は、配列番号1、配列番号3または配列番号4のアミノ酸配列と少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、90%、95%または少なくとも96%、97%、98%、99%以上の同一性を有するアミノ酸配列である。
一実施形態によれば、TREM-1のレベルは、sTREM-1のレベルである。
一実施形態では、sTREM-1は、プロテアーゼ、好ましくはマトリックスメタロペプチダーゼ、より好ましくはマトリックスメタロプロテイナーゼ9(MMP9)による、配列番号1に示されるアミノ酸配列を有する膜結合型TREM-1の切断によって生成された細胞外断片に対応する。
一実施形態では、sTREM-1は、配列番号1のアミノ酸21~205に対応する、配列番号5(ATKLTEEKYELKEGQTLDVKCDYTLEKFASSQKAWQIIRDGEMPKTLACTERPSKNSHPVQVGRIILEDYHDHGLLRVRMVNLQVEDSGLYQCVIYQPPKEPHMLFDRIRLVVTKGFSGTPGSNENSTQNVYKIPPTTTKALCPLYTSPRTVTQAPPKSTADVSTPDSEINLTNVTDIIRVPVFN)に示されるアミノ酸配列を有する。一実施形態では、sTREM-1は、配列番号1のアミノ酸31~205に対応する、配列番号6(LKEGQTLDVKCDYTLEKFASSQKAWQIIRDGEMPKTLACTERPSKNSHPVQVGRIILEDYHDHGLLRVRMVNLQVEDSGLYQCVIYQPPKEPHMLFDRIRLVVTKGFSGTPGSNENSTQNVYKIPPTTTKALCPLYTSPRTVTQAPPKSTADVSTPDSEINLTNVTDIIRVPVFN)に示されるアミノ酸配列を有する。
sTREM-1はまた、TREM-1 mRNAの選択的スプライシングから生じ得る。TREM-1スプライス変異体は、2015年にBaruah et al.(J Immunol.2015年12月15日、195(12):5725-31)によって特徴付けられ、一次および二次ヒト好中球顆粒から分泌されることが見出された。一実施形態では、sTREM-1は、TREM-1スプライス変異体に対応する。一実施形態では、sTREM-1は、配列番号2に示されるアミノ酸配列をコードする、一般にTREM1-202と呼ばれる、TREM-1イソ型2としても公知であるTREM-1転写物に対応する。したがって、一実施形態では、sTREM-1は、配列番号2(MRKTRLWGLLWMLFVSELRAATKLTEEKYELKEGQTLDVKCDYTLEKFASSQKAWQIIRDGEMPKTLACTERPSKNSHPVQVGRIILEDYHDHGLLRVRMVNLQVEDSGLYQCVIYQPPKEPHMLFDRIRLVVTKGFRCSTLSFSWLVDS)に示されるアミノ酸配列を有する。
一実施形態では、sTREM-1は、配列番号1のアミノ酸31~137に対応する、配列番号7(LKEGQTLDVKCDYTLEKFASSQKAWQIIRDGEMPKTLACTERPSKNSHPVQVGRIILEDYHDHGLLRVRMVNLQVEDSGLYQCVIYQPPKEPHMLFDRIRLVVTKGF)に示されるアミノ酸配列を含み、200個のアミノ酸以下、好ましくは185個のアミノ酸以下の長さを有する。
一実施形態では、sTREM-1は、配列番号2、配列番号5または配列番号6に示されるアミノ酸配列を有する。一実施形態では、sTREM-1は、配列番号5または配列番号6に示されるアミノ酸配列を有する。
一実施形態では、sTREM-1は、配列番号2の変異体、配列番号5の変異体または配列番号6の変異体である。一実施形態では、sTREM-1は、配列番号5の変異体または配列番号6の変異体である。
一実施形態では、配列番号2、配列番号5または配列番号6の変異体は、それぞれ配列番号2、配列番号5または配列番号6のアミノ酸配列の少なくとも25個の連続アミノ酸、好ましくは少なくとも50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、165、170、175、180または185個の連続アミノ酸を含むか、またはそれらからなるアミノ酸配列である。
一実施形態では、配列番号2、配列番号5または配列番号6の変異体は、それぞれ配列番号2、配列番号5または配列番号6のアミノ酸配列、ならびにそれぞれ配列番号2、配列番号5または配列番号6のC末端および/またはN末端の追加アミノ酸を含むアミノ酸配列であり、追加アミノ酸の数は、1~50、好ましくは1~20、より好ましくは1~10個のアミノ酸の範囲であり、例えば、C末端の1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個のアミノ酸および/またはN末端の1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個のアミノ酸である。
一実施形態では、配列番号2、配列番号5または配列番号6の変異体は、1つ以上のアミノ酸置換、欠失、付加および/または挿入を介して、それぞれ配列番号2、配列番号5または配列番号6のアミノ酸配列と典型的に異なるアミノ酸配列である。一実施形態では、前記置換、欠失、付加および/または挿入は、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のアミノ酸に影響を及ぼし得る。
一実施形態では、配列番号2、配列番号5または配列番号6の変異体は、それぞれ配列番号2、配列番号5または配列番号6のアミノ酸配列と少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、90%、95%または少なくとも96%、97%、98%、99%以上の同一性を有する少なくとも25個のアミノ酸、好ましくは少なくとも50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、165、170、175、180または185個のアミノ酸のアミノ酸配列である。
一実施形態では、配列番号2、配列番号5または配列番号6の変異体は、それぞれ配列番号2、配列番号5または配列番号6のアミノ酸配列と少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、90%、95%、または少なくとも96%、97%、98%、99%以上の同一性を有するアミノ酸配列である。
一実施形態では、配列番号2、配列番号5または配列番号6の変異体は、配列番号1ではない。
一実施形態では、sTREM-1は、配列番号2の断片、配列番号5の断片または配列番号6の断片である。一実施形態では、sTREM-1は、配列番号5の断片または配列番号6の断片である。
一実施形態では、配列番号2、配列番号5または配列番号6の断片は、それぞれ配列番号2、配列番号5または配列番号6のアミノ酸配列の少なくとも25個の連続アミノ酸、好ましくは少なくとも50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、165、170、175、180または185個の連続アミノ酸を含むか、またはそれらからなるアミノ酸配列である。一実施形態では、配列番号2の断片は、配列番号2のアミノ酸配列の少なくとも25個の連続アミノ酸、好ましくは少なくとも50、60、70、80、90、100、110、120、130、135、140または145個の連続アミノ酸を含むか、またはそれらからなるアミノ酸配列である。一実施形態では、配列番号5の断片は、配列番号5のアミノ酸配列の少なくとも25個の連続アミノ酸、好ましくは少なくとも50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、165、170、175または180個の連続アミノ酸を含むか、またはそれらからなるアミノ酸配列である。一実施形態では、配列番号6の断片は、配列番号6のアミノ酸配列の少なくとも25個の連続アミノ酸、好ましくは少なくとも50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、155、160、165または170個の連続アミノ酸を含むか、またはそれらからなるアミノ酸配列である。
本明細書に記載の方法によれば、TREM-1のレベル、特にsTREM-1のレベルは、本明細書中上記で記載されるような対象からの生物学的試料で測定される。
本明細書で使用される場合、「生物学的試料」としては、対象から単離され、収集されまたは採取された生物学的試料を指し、限定ではなく例として、対象から得られた体液、細胞試料および/または組織抽出物、例えばホモジネートもしくは可溶化組織を挙げることができる。
一実施形態では、本発明は、対象から生物学的試料を得ることを含まない。したがって、一実施形態では、対象からの生物学的試料は、対象から以前に得られた生物学的試料である。前記生物学的試料は、本明細書に記載されるように使用される前に適切な条件で保存され得る。
一実施形態では、対象からの生物学的試料は、体液試料である。体液の例としては、血液、血漿、血清、リンパ液、尿、気管支肺胞洗浄液、脳脊髄液、汗、または任意の他の身体分泌物もしくはその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明によれば、「血液」は、全血、血漿、血清、循環上皮細胞、成分、または血液の任意の他の誘導体を含む。
一実施形態では、対象からの生物学的試料は、血液試料である。一実施形態では、対象からの生物学的試料は、全血試料または血漿試料である。血漿試料を得るための方法は、臨床検査室で日常的に使用されている。一実施形態では、対象からの全血試料または血漿試料を処理して血清試料を得る。全血試料または血漿試料から血清試料を得るための方法は、臨床検査室で日常的に使用されている。
一実施形態では、生物学的試料は、血液試料、血漿試料または血清試料である。したがって、一実施形態では、TREM-1レベル、特にsTREM-1レベルは、血中レベル、血漿レベルまたは血清レベルである。
一実施形態では、対象からの生物学的試料は、組織抽出物である。組織抽出物は、組織生検材料および剖検材料から日常的に得られる。
本明細書で使用される場合、「レベル」という用語は、TREM-1、特にsTREM-1の発現レベルを指す。あるいは、それは、TREM-1、特にsTREM-1の転写レベル(すなわち、mRNAもしくはcDNAのレベル)、またはTREM-1、特にsTREM-1の翻訳レベル(すなわち、タンパク質のレベル)を指すことができる。発現レベルは、細胞内または細胞外で検出され得る。
本発明によれば、TREM-1、特にsTREM-1のレベルは、当技術分野における任意の公知の方法によって測定され得る。転写レベルまたは翻訳レベルなどの発現レベルを測定するための方法は、当業者に周知である。
一実施形態では、「レベル」という用語は、TREM-1、特にsTREM-1の分量、量または濃度を指す。したがって、対象からの生物学的試料で測定されたTREM-1、特にsTREM-1のレベルは、前記生物学的試料中のTREM-1、特にsTREM-1の分量、量または濃度を指す。
一実施形態によれば、TREM-1、特にsTREM-1のレベルは、タンパク質レベル、タンパク質分量、タンパク質量またはタンパク質濃度を指す。
一実施形態では、TREM-1のレベルは、本明細書中上記で記載されるような配列番号1、配列番号3および/もしくは配列番号4に示されるアミノ酸配列、ならびに/またはその変異体のレベルを指す。
一実施形態では、TREM-1のレベルは、sTREM-1のレベルである。
一実施形態では、sTREM-1のレベルは、本明細書中上記で記載されるような配列番号2、配列番号5および/もしくは配列番号6に示されるアミノ酸配列、ならびに/またはその断片および/もしくは変異体のレベルを指す。一実施形態では、sTREM-1のレベルは、本明細書中上記で記載されるような配列番号5および/もしくは配列番号6に示されるアミノ酸配列、ならびに/またはその断片および/もしくは変異体のレベルを指す。
TREM-1、特にsTREM-1の翻訳レベル(すなわち、TREM-1タンパク質またはsTREM-1タンパク質のレベル)を測定するための方法は、当業者に周知であり、免疫組織化学、マルチプレックス法(Luminex(登録商標)など)、イムノアッセイ、ウェスタンブロット、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、サンドイッチELISA、マルチプレックスELISA、キャピラリーベースELISA(ELLA(登録商標)プラットフォームなど)、電気化学発光イムノアッセイ(ECLIA)とも呼ばれる電気化学発光(ECL)、酵素結合蛍光アッセイ(ELFA)、蛍光結合免疫吸着アッセイ(FLISA)、酵素イムノアッセイ(EIA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、フローサイトメトリー(FACS)、表面プラズモン共鳴(SPR)、バイオレイヤー干渉法(BLI)、イムノクロマトグラフィーアッセイ(ICA)(NEXUS IB10、Sphingotechなど)および質量分析に基づくアプローチが挙げられるが、これらに限定されない。
典型的には、本明細書中上記で記載されるような生物学的試料中のTREM-1タンパク質、特にsTREM-1タンパク質のレベルを測定することは、生物学的試料を、生物学的試料中のsTREM-1と選択的に相互作用することができる結合パートナーと接触させることを含み得る。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるような生物学的試料中のTREM-1タンパク質、特にsTREM-1タンパク質のレベルを測定することは、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体などの抗体の使用を含む。
TREM-1、特にsTREM-1の検出を可能にする抗体の例としては、ヒトTREM-1のMet1-Arg200アミノ酸に対して生じたポリクローナル抗体(R&D Systemsからの参照AF1278)、ヒトTREM-1のAla21-Asn205に対して生じたモノクローナル抗体(R&D Systemsからの参照MAB1278)、精製抗ヒトCD354(TREM-1)抗体(クローンTREM-26、BioLegendからの参照314902)、精製抗ヒトCD354(TREM-1)抗体(クローンTREM-37、BioLegendからの参照316102)、モノクローナルマウス抗ヒトsTREM1(クローン15G7、USBioからの参照298099)、マウス抗ヒトTREM1(クローン2E2、USBioからの参照134704)が挙げられるが、これらに限定されない。sTREM-1の検出を可能にする抗体の他の非限定的な例としては、以下の特許または特許出願に記載されているsTREM-1および/またはTREM-1抗体が挙げられる:米国特許出願公開第2013/150559号明細書、米国特許出願公開第2013/211050号明細書、米国特許出願公開第2013/309239号明細書、国際公開第2013/120553号パンフレットおよび米国特許第8,106,165号明細書。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるような生物学的試料中のTREM-1、特にsTREM-1のレベル、特にsTREM-1タンパク質のレベルの測定は、ELISA、ECLIAまたはELFAの使用を含む。
したがって、ELISAは、生物学的試料中のTREM-1、特にsTREM-1のレベルを測定するために使用され得、例えばアッセイプレートのウェルは、TREM-1またはsTREM-1を認識する少なくとも1つの抗体でコーティングされている。次いで、TREM-1またはsTREM-1を含有するか、または含有する疑いのある生物学的試料をコーティングウェルに添加する。抗体-TREM-1複合体または抗体-sTREM-1複合体の形成を可能にするのに十分なインキュベーション期間の後、プレートを洗浄して未結合部分を除去し、例えばセイヨウワサビペルオキシダーゼ(HRP)に結合したTREM-1またはsTREM-1を認識する第2の抗体などの検出可能に標識された二次結合分子を添加することができる。二次結合分子は、捕捉された任意の抗体-TREM-1複合体または抗体-sTREM-1複合体と反応させ、プレートを洗浄し、当技術分野で周知の方法を使用して二次結合分子の存在を検出する。市販のアッセイ酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)キットが利用可能であることが理解される。したがって、ELISAの例としては、TREM-1 Quantikine ELISAキット(R&D Systemsからの参照DTRM10C)、ヒトTREM-1 DuoSet(R&D Systemsからの参照DY1278BおよびDY1278BE)、sTREM-1 ELISA(iQProductsからの参照sTREM-1 ELISA)が挙げられるが、これらに限定されない。ELISAの例としては、TREM-1 Quantikine ELISAキット(R&D Systemsからの参照DTRM10C)、ヒトTREM-1 DuoSet(R&D Systemsからの参照DY1278BおよびDY1278BE)、sTREM-1 ELISA(iQProductsからの参照sTREM-1 ELISA)が挙げられるが、これらに限定されない。
ECLIAはまた、生物学的試料中のTREM-1、特にsTREM-1のレベルを測定するために使用され得、例えば、TREM-1もしくはsTREM-1を含有するか、または含有する疑いのある生物学的試料は、サンドイッチ抗体-TREM-1または抗体-sTREM-1複合体を形成するために、異なるエピトープ上でTREM-1またはsTREM-1を認識する少なくとも2つの抗体とインキュベートされ、抗体の一方は、ビオチン化されており(すなわち、捕捉抗体)、他方は、ルテニウム複合体で標識されている(すなわち、検出抗体)。サンドイッチ複合体の形成を可能にするのに十分なインキュベーション期間の後、ビオチンとストレプトアビジンとの相互作用を介してサンドイッチ複合体が粒子に結合するように、ストレプトアビジン被覆微粒子(ストレプトアビジン被覆磁性ビーズなど)を添加する。分析装置の測定セルに入ると、微粒子は、電極の表面に磁気的に捕捉される。未結合部分を除去し、電極に電圧を印加して、ルテニウム錯体を励起し、次いでルテニウム錯体は、620nmで発光する。放射された光は、分析装置の測定セル中の光電子増倍管によって測定される。ECLIAの例としては、Elecsys(登録商標)(Roche Diagnostics)が挙げられる。
ELFAはまた、生物学的試料中のTREM-1、特にsTREM-1のレベルを測定するために使用されてもよく、例えば容器は、TREM-1またはsTREM-1を認識する少なくとも1つの抗体でコーティングされている。次いで、TREM-1もしくはsTREM-1を含有するか、または含有する疑いのある生物学的試料を容器に添加する。抗体-TREM-1複合体または抗体-sTREM-1複合体の形成を可能にするのに十分なインキュベーション期間の後、容器を洗浄して未結合部分を除去することができ、酵素(アルカリホスファターゼなど)で標識された二次結合分子が添加される。二次結合分子を、捕捉された任意の抗体-TREM-1複合体または抗体-sTREM-1複合体と反応させ、容器を洗浄し、二次結合分子の存在は、酵素による加水分解後に蛍光になる酵素の基質(4-メチル-ウンベリフェリルホスフェートなど)の添加時に放射される蛍光の測定によって検出される。ELFAの例としては、VIDAS(登録商標)(Biomerieux)が挙げられる。
一実施形態によれば、TREM-1、特にsTREM-1のレベルは、核酸レベル、核酸分量、核酸量または核酸濃度を指す。一実施形態では、核酸は、RNA、好ましくはmRNAまたはcDNAである。
一実施形態では、TREM-1のレベルは、TREM-1転写物のレベルである。
一実施形態では、TREM-1核酸のレベルは、本明細書中上記で記載されるような配列番号1、配列番号3および/もしくは配列番号4に示されるアミノ酸配列をコードするmRNAもしくはcDNA、ならびに/またはそれらの変異体のレベルを指す。
一実施形態では、TREM-1のレベルは、sTREM-1のレベルである。
一実施形態では、sTREM-1核酸のレベルは、本明細書中上記で記載されるような配列番号2、配列番号5および/または配列番号6に示されるアミノ酸配列をコードするmRNAもしくはcDNA、ならびに/またはそれらの断片および/もしくは変異体のレベルを指す。一実施形態では、sTREM-1核酸のレベルは、本明細書中上記で記載されるような配列番号5および/または配列番号6に示されるアミノ酸配列をコードするmRNAもしくはcDNA、ならびに/またはそれらの断片および/もしくは変異体のレベルを指す。
本明細書中上記で記載されるような生物学的試料中のTREM-1、特にsTREM-1の転写レベル(すなわち、TREM-1 mRNAまたはcDNA、特にsTREM-1 mRNAまたはcDNAのレベル)を測定するための方法は、当業者に周知であり、RT-PCRによって得られたアンプリコンのハイブリダイゼーション、例えば次世代DNAシーケンシング(NGS)またはRNA-seq(「全トランスクリプトームショットガンシーケンシング」としても公知)などのシーケンシングが挙げられるが、これらに限定されない、PCR、qPCR、RT-PCR、RT-qPCR、ノーザンブロット、例えばマイクロアレイの使用などのハイブリダイゼーション技術、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、TREM-1核酸レベル、特にsTREM-1核酸レベルは、それぞれ配列番号14および配列番号15に示されるヌクレオチド配列を有するフォワードプライマーおよびリバースプライマーを使用して測定される。一実施形態では、TREM-1核酸レベル、特にsTREM-1核酸レベルは、それぞれ配列番号16および配列番号17に示されるヌクレオチド配列を有するフォワードプライマーおよびリバースプライマーを使用して測定される。一実施形態では、TREM-1核酸レベル、特にsTREM-1核酸レベルは、それぞれ配列番号18および配列番号19に示されるヌクレオチド配列を有するフォワードプライマーおよびリバースプライマーを使用して測定される。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるような生物学的試料で測定されたTREM-1、特にsTREM-1のレベルは、ベースラインのレベル、すなわちベースラインTREM-1レベル、特にベースラインsTREM-1レベルである。一実施形態では、ベースラインレベルは、医療ケアの開始前、療法の投与前もしくは投与が始まる時、入院時、または集中治療室(ICU)への入室時に対象から得られた生物学的試料で測定されたTREM-1、特にsTREM-1のレベルである。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるような生物学的試料で測定されたTREM-1、特にsTREM-1のレベルは、入院後(または入院12時間、24時間、36時間、48時間、60時間もしくは72時間後に対象から得られた生物学的試料で測定された)、特に集中治療室(ICU)への入室12時間、24時間、36時間、48時間、60時間または72時間後に測定されたTREM-1、特にsTREM-1のレベルである。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるような生物学的試料で測定されたTREM-1、特にsTREM-1のレベルは、入院後(または入院後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20もしくは21日目に対象から得られた生物学的試料で測定された)、特に集中治療室(ICU)への入室後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20または21日目に測定されたTREM-1、特にsTREM-1のレベルである。換言すれば、一実施形態では、本明細書中上記で記載されるような生物学的試料で測定されたTREM-1、特にsTREM-1のレベルは、入院後(または入院後1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目もしくは7日目に対象から得られた生物学的試料で測定された)、特に集中治療室(ICU)への入室後1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目もしくは7日目に測定されたTREM-1、特にsTREM-1のレベルである。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるような生物学的試料で測定されたTREM-1、特にsTREM-1のレベルは、入院後(または入院後3日目に対象から得られた生物学的試料で測定された)、特に集中治療室(ICU)への入室後3日目に測定されたTREM-1、特にsTREM-1のレベルである。換言すれば、一実施形態では、本明細書中上記で記載されるような生物学的試料で測定されたTREM-1、特にsTREM-1のレベルは、入院後(または入院後3日目に対象から得られた生物学的試料で測定された)、特に集中治療室(ICU)への入室後3日目に測定されたTREM-1、特にsTREM-1のレベルである。
本明細書に記載の方法によれば、本明細書中上記で記載されるような対象からの生物学的試料で測定されたTREM-1、特にsTREM-1のレベルを基準値と比較する。
一実施形態によれば、基準値は、基準TREM-1レベル、特に基準sTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。
一実施形態によれば、基準TREM-1レベル、特に基準sTREM-1レベルは、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を使用して決定される。
一実施形態によれば、所与の方法またはアッセイを使用して決定される基準TREM-1レベル、特に基準sTREM-1レベルは、別の方法またはアッセイを使用して決定される対応する基準TREM-1レベル、特に対応する基準sTREM-1レベルを包含する。所与の方法またはアッセイで得られたレベルから出発して、当業者には、別の方法またはアッセイで得られた対応するレベルを決定する方法は公知であろう。それを行うための方法は、例えば、(i)本明細書中に記載されるような基準集団などの所与の基準集団の対象から得られた試料中のレベルを2つの異なる方法またはアッセイで測定し、したがって、前記所与の基準集団に対する2組の測定値を得ることと、(ii)所与の基準集団について得られた2組の測定値間の相関を決定することと、を含む。
一実施形態では、ELISAを使用して決定される基準TREM-1レベル、特に基準sTREM-1レベルは、電気化学発光イムノアッセイ(ECLIA)などの別のイムノアッセイを使用して決定される対応する基準TREM-1レベル、特に対応する基準sTREM-1レベルを包含する。一実施形態では、ELISAを使用して決定される基準TREM-1レベル、特に基準sTREM-1レベルは、ECLIAを使用して決定される対応する基準TREM-1レベル、特に対応する基準sTREM-1レベルを包含する。
一実施形態では、基準値は、基準母集団に由来する。一実施形態では、基準値は、例えば、類似の年齢範囲を有する対象、または同じもしくは類似の民族群の対象を含む集団研究に由来する。
一実施形態によれば、基準値は、実質的に健康な1人以上の対象から得られた生物学的試料中のTREM-1レベル、特にsTREM-1レベルの尺度に由来する。一実施形態では、「実質的に健康な対象」は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にCOVID-19を有するか、またはそれに罹患していると診断または特定されていない対象である。一実施形態では、「実質的に健康な対象」は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にCOVID-19、または任意の他の感染症を有するか、またはそれに罹患していると診断または特定されていない対象である。一実施形態では、「実質的に健康な対象」は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にCOVID-19、または免疫系からの応答を誘導する任意の他の疾患、もしくはTREM-1経路の活性化を誘導する任意の他の疾患を有するか、または罹患していると診断または特定されていない対象である。したがって、一実施形態では、基準値は、実質的に健康な対象の基準集団に由来する基準TREM-1レベル、特に基準sTREM-1レベルである。
一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団に由来する基準値は、約20pg/mL~約500pg/mL、好ましくは約50pg/mL~約250pg/mL、より好ましくは約100pg/mL~約200pg/mLの範囲のTREM-1レベル、特にsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団に由来する基準値は、ELISAを使用して決定される場合、約20pg/mL~約500pg/mL、好ましくは約50pg/mL~約250pg/mL、より好ましくは約100pg/mL~約200pg/mLの範囲のTREM-1レベル、特にsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にECLIAを使用して決定される場合、対応するTREM-1レベル、特に対応するsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。
一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団に由来する基準値は、約50、75、100、125、150、175、200、225または250pg/mLのTREM-1レベル、特にsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団に由来する基準値は、ELISAを使用して決定される場合、約50、75、100、125、150、175、200、225もしくは250pg/mLのTREM-1レベル、特にsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にECLIAを使用して決定される場合、対応するTREM-1レベル、特に対応するsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団に由来する基準値は、約50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145または150pg/mLのTREM-1レベル、特にsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団に由来する基準値は、ELISAを使用して決定される場合、約50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145もしくは150pg/mLのTREM-1レベル、特にsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にECLIAを使用して決定される場合、対応するTREM-1レベル、特に対応するsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団に由来する基準値は、約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119または120pg/mLのTREM-1レベル、特にsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団に由来する基準値は、ELISAを使用して決定される場合、約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119もしくは120pg/mLのTREM-1レベル、特にsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にECLIAを使用して決定される場合、対応するTREM-1レベル、特に対応するsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。
一実施形態によれば、基準値は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にSARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19に罹患しているまたは罹患したことがあると診断または特定された1人以上の対象からの生物学的試料中のTREM-1レベル、特にsTREM-1レベルの尺度に由来する。したがって、一実施形態では、基準値は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にSARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19に罹患しているまたは罹患したことがあると診断または特定された対象の基準集団に由来する基準TREM-1レベル、特に基準sTREM-1レベルである。
一実施形態では、基準値は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にSARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19の数学的アルゴリズムおよび計算された指標から得られる、本明細書中上記で記載されるような基準集団の統計分析および/またはリスク予測データに由来し得る。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるような基準集団に由来する基準値は、前記基準集団の平均TREM-1レベル、特に平均sTREM-1レベルである。一実施形態では、本明細書中上記で記載されるような基準集団に由来する基準値は、前記基準集団の中央TREM-1レベル、特に中央sTREM-1レベルである。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるような基準集団由来の基準値は、前記基準集団のTREM-1ターシル(またはタータイル)、特にsTREM-1ターシル(またはタータイル)、すなわち第1のTREM-1ターシル、特に第1のsTREM-1ターシル、または第2のTREM-1ターシル、特に第2のsTREM-1ターシルである。
本発明のこの実施形態によれば、
-第1のターシル(またはタータイル)は、基準集団において測定されたTREM-1またはsTREM-1レベルの3分の1がそれより下にあり、基準集団において測定されたTREM-1またはsTREM-1レベルの2/3がそれより上にあるTREM-1値またはsTREM-1値に対応する、かつ
-第2のターシル(またはタータイル)は、基準集団において測定されたTREM-1またはsTREM-1レベルの3分の2がそれより下にあり、基準集団において測定されたTREM-1またはsTREM-1レベルの1/3がそれより上にあるTREM-1値またはsTREM-1値に対応する。
-第1のターシル(またはタータイル)は、基準集団において測定されたTREM-1またはsTREM-1レベルの3分の1がそれより下にあり、基準集団において測定されたTREM-1またはsTREM-1レベルの2/3がそれより上にあるTREM-1値またはsTREM-1値に対応する、かつ
-第2のターシル(またはタータイル)は、基準集団において測定されたTREM-1またはsTREM-1レベルの3分の2がそれより下にあり、基準集団において測定されたTREM-1またはsTREM-1レベルの1/3がそれより上にあるTREM-1値またはsTREM-1値に対応する。
一実施形態では、基準値、好ましくは本明細書中上記で記載されるような基準集団に由来する基準値は、約20pg/mL~約6000pg/mL、好ましくは約30pg/mL~約2000pg/mL、より好ましくは約50pg/mL~約1000pg/mLの範囲のTREM-1レベル、特にsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。
一実施形態では、基準値、好ましくは本明細書中上記で記載されるような基準集団に由来する基準値は、約50pg/mL~約800pg/mL、好ましくは約75pg/mL~約600pg/mL、より好ましくは約100pg/mL~約400pg/mL、さらにより好ましくは約130pg/mL~約400pg/mLの範囲のTREM-1レベル、特にsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは本明細書中上記で記載されるような基準集団に由来する基準値は、ELISAを使用して決定される場合、約50pg/mL~約800pg/mL、好ましくは約75pg/mL~約600pg/mL、より好ましくは約100pg/mL~約400pg/mL、さらにより好ましくは約130pg/mL~約400pg/mLの範囲のTREM-1レベル、特にsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にECLIAを使用して決定される場合、対応するTREM-1レベル、特に対応するsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。
一実施形態では、基準値、好ましくは本明細書中上記で記載されるような基準集団に由来する基準値は、約130pg/mL~約600pg/mL、好ましくは約200pg/mL~約500pg/mL、より好ましくは約250pg/mL~約400pg/mL、さらにより好ましくは約300pg/mL~約375pg/mLの範囲のTREM-1レベル、特にsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは本明細書中上記で記載されるような基準集団に由来する基準値は、ELISAを使用して決定される場合、約130pg/mL~約600pg/mL、好ましくは約200pg/mL~約500pg/mL、より好ましくは約250pg/mL~約400pg/mL、さらにより好ましくは約300pg/mL~約375pg/mLの範囲のTREM-1レベル、特にsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にECLIAを使用して決定される場合、対応するTREM-1レベル、特に対応するsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。
一実施形態では、基準値、好ましくは本明細書中上記で記載されるような基準集団に由来する基準値は、約75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375または400pg/mLのTREM-1レベル、特にsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは本明細書中上記で記載されるような基準集団に由来する基準値は、ELISAを使用して決定される場合、約75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375もしくは400pg/mLのTREM-1レベル、特にsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にECLIAを使用して決定される場合、対応するTREM-1レベル、特に対応するsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。
一実施形態では、基準値、好ましくは本明細書中上記で記載されるような基準集団に由来する基準値は、約130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425または430pg/mLのTREM-1レベル、特にsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは本明細書中上記で記載されるような基準集団に由来する基準値は、ELISAを使用して決定される場合、約130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425もしくは430pg/mLのTREM-1レベル、特にsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にECLIAを使用して決定される場合、対応するTREM-1レベル、特に対応するsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。
一実施形態では、基準値、好ましくは本明細書中上記で記載されるような基準集団に由来する基準値は、約300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399または400pg/mLのTREM-1レベル、特にsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは本明細書中上記で記載されるような基準集団に由来する基準値は、ELISAを使用して決定される場合、約300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399もしくは400pg/mLのTREM-1レベル、特にsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にECLIAを使用して決定される場合、対応するTREM-1レベル、特に対応するsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。
一実施形態によれば、基準値は、個別化基準値であり、すなわち、基準値は、対象から得られた生物学的試料で測定されたTREM-1レベル、特にsTREM-1レベルである。
一実施形態では、個別化基準値は、ベースライン、すなわちベースラインTREM-1レベル、特にベースラインsTREM-1レベルで対象から得られた生物学的試料で測定されたTREM-1レベル、特にsTREM-1レベルである。一実施形態では、sTREM-1レベルは、医療ケアの開始前に対象から得られた生物学的試料で測定されたTREM-1レベル、特にsTREM-1レベルである。一実施形態では、ベースラインレベルは、入院時またはICUへの入室時に対象から得られた生物学的試料で測定されたTREM-1レベル、特にsTREM-1レベルである。一実施形態では、ベースラインレベルは、療法の投与前または投与が始まる時、特に本明細書に記載のTREM-1阻害剤の投与前または投与が始まる時に対象から得られた生物学的試料で測定されたTREM-1レベル、特にsTREM-1レベルである。
本発明の別の目的は、療法に応答しやすい本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象を特定するためのインビトロでの方法であって、
-対象からの生物学的試料中のTREM-1、特に可溶性TREM-1(sTREM-1)のレベルを測定することと、
-対象からの生物学的試料で測定されたTREM-1、特にsTREM-1のレベルを基準値と比較することと、を含む、インビトロでの方法である。
-対象からの生物学的試料中のTREM-1、特に可溶性TREM-1(sTREM-1)のレベルを測定することと、
-対象からの生物学的試料で測定されたTREM-1、特にsTREM-1のレベルを基準値と比較することと、を含む、インビトロでの方法である。
一実施形態では、本発明は、療法に応答しやすいCOVID-19に罹患している対象を特定するためのインビトロでの方法であって、
-本明細書中上記で記載されるような対象からの生物学的試料中のsTREM-1のレベルを測定することと、
-本明細書中上記で記載されるような対象からの生物学的試料で測定されたsTREM-1のレベルを基準値と比較することと、を含む、インビトロでの方法に関する。
-本明細書中上記で記載されるような対象からの生物学的試料中のsTREM-1のレベルを測定することと、
-本明細書中上記で記載されるような対象からの生物学的試料で測定されたsTREM-1のレベルを基準値と比較することと、を含む、インビトロでの方法に関する。
一実施形態では、本発明は、療法に応答しやすい、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にCOVID-19の重症型および/または少なくとも1つの合併症に罹患している対象を特定するためのインビトロでの方法に関する。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるような基準値より高い対象からの生物学的試料で測定されたTREM-1、特にsTREM-1のレベルは、本明細書中上記で記載されるような対象が療法に応答しやすいことを示す。
一実施形態では、基準値は、本明細書中上記で定義されるような実質的に健康な1人以上の対象から得られる生物学的試料中のTREM-1レベル、特にsTREM-1レベルの尺度に由来する。一実施形態では、基準値は、実質的に健康な対象の基準集団に由来する基準sTREM-1レベルである。
一実施形態では、前記基準値は、約20pg/mL~約500pg/mL、好ましくは約50pg/mL~約250pg/mL、より好ましくは約100pg/mL~約200pg/mLの範囲のsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ELISAを使用して決定される場合、約20pg/mL~約500pg/mL、好ましくは約50pg/mL~約250pg/mL、より好ましくは約100pg/mL~約200pg/mLの範囲のsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にECLIAを使用して決定される場合、対応するTREM-1レベル、特に対応するsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。
一実施形態では、前記基準値は、約50、75、100、125、150、175、200、225または250pg/mLのsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ELISAを使用して決定される場合、約50、75、100、125、150、175、200、225もしくは250pg/mLのsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にECLIAを使用して決定される場合、対応するTREM-1レベル、特に対応するsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、約50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145または150pg/mLのsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ELISAを使用して決定される場合、約50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145もしくは150pg/mLのsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にECLIAを使用して決定される場合、対応するTREM-1レベル、特に対応するsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119または120pg/mLのsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ELISAを使用して決定される場合、約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119もしくは120pg/mLのsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にECLIAを使用して決定される場合、対応するTREM-1レベル、特に対応するsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。
一実施形態では、基準値は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にCOVID-19に罹患しているまたは罹患したことがあると診断または特定された1人以上の対象からの生物学的試料中のTREM-1レベル、特にsTREM-1レベルの尺度に由来する。一実施形態では、基準値は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にCOVID-19に罹患しているまたは罹患したことがあると診断または特定された対象の基準集団に由来する基準sTREM-1レベルである。
一実施形態では、前記基準値は、約50pg/mL~約800pg/mL、好ましくは約75pg/mL~約600pg/mL、より好ましくは約100pg/mL~約400pg/mL、さらにより好ましくは約130pg/mL~約400pg/mLの範囲のTREM-1レベル、特にsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ELISAを使用して決定される場合、約50pg/mL~約800pg/mL、好ましくは約75pg/mL~約600pg/mL、より好ましくは約100pg/mL~約400pg/mL、さらにより好ましくは約130pg/mL~約400pg/mLの範囲のTREM-1レベル、特にsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にECLIAを使用して決定される場合、対応するTREM-1レベル、特に対応するsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。
一実施形態では、前記基準値は、約50pg/mL~約800pg/mL、好ましくは約75pg/mL~約600pg/mL、より好ましくは約100pg/mL~約400pg/mL、さらにより好ましくは約130pg/mL~約400pg/mLの範囲のTREM-1レベル、特にsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ELISAを使用して決定される場合、約50pg/mL~約800pg/mL、好ましくは約75pg/mL~約600pg/mL、より好ましくは約100pg/mL~約400pg/mL、さらにより好ましくは約130pg/mL~約400pg/mLの範囲のTREM-1レベル、特にsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にECLIAを使用して決定される場合、対応するTREM-1レベル、特に対応するsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、約130pg/mL~約600pg/mL、好ましくは約200pg/mL~約500pg/mL、より好ましくは約250pg/mL~約400pg/mL、さらにより好ましくは約300pg/mL~約375pg/mLの範囲のTREM-1レベル、特にsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ELISAを使用して決定される場合、約130pg/mL~約600pg/mL、好ましくは約200pg/mL~約500pg/mL、より好ましくは約250pg/mL~約400pg/mL、さらにより好ましくは約300pg/mL~約375pg/mLの範囲のTREM-1レベル、特にsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にECLIAを使用して決定される場合、対応するTREM-1レベル、特に対応するsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。
一実施形態では、前記基準値は、約75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375または400pg/mLのTREM-1レベル、特にsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ELISAを使用して決定される場合、約75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375もしくは400pg/mLのTREM-1レベル、特にsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にECLIAを使用して決定される場合、対応するTREM-1レベル、特に対応するsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、約130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425または430pg/mLのTREM-1レベル、特にsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ELISAを使用して決定される場合、約130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425もしくは430pg/mLのTREM-1レベル、特にsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にECLIAを使用して決定される場合、対応するTREM-1レベル、特に対応するsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。
一実施形態では、前記基準値は、約300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399または400pg/mLのTREM-1レベル、特にsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ELISAを使用して決定される場合、約300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399もしくは400pg/mLのTREM-1レベル、特にsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベル、または別のイムノアッセイ、特にECLIAを使用して決定される場合、対応するTREM-1レベル、特に対応するsTREM-1レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。
一実施形態では、療法は、免疫調節療法または抗炎症療法である。
免疫調節療法または抗炎症療法の例としては、コルチコステロイド、抗PD-1、抗PD-L1および抗CTLA4などのチェックポイント阻害剤;TLR(Toll様受容体)阻害剤、サイトカイン阻害剤、例えば抗サイトカイン(例えば抗IL-6剤)または抗サイトカイン受容体(例えばインターロイキン1受容体アンタゴニストのIL-1RA);G-CSF(顆粒球コロニー刺激因子);IL-7(インターロイキン-7);CD28アンタゴニストペプチドなどの免疫賦活剤およびCD28に対する抗体、特にモノクローナル抗体の阻害剤;養子細胞療法などの細胞療法;ならびにTREM-1阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、免疫調節療法または抗炎症療法は、コルチコステロイド、チェックポイント阻害剤、TLR(Toll様受容体)阻害剤、サイトカイン阻害剤、G-CSF、IL-7、免疫賦活剤の阻害剤、細胞療法およびTREM-1阻害剤を含むか、またはそれらからなる群から選択される。
一実施形態では、療法は、本明細書中上記で記載されるようなTREM-1阻害剤である。一実施形態では、療法は、配列番号10に示されるアミノ酸配列または配列番号10と少なくとも60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98もしくは99%の同一性を有する配列を含むか、または有する好ましくは12、13、14、15、16、17、18、19または20個のアミノ酸のTLT-1ペプチドなどの本明細書中上記で記載されるようなTLT-1ペプチドである。
一実施形態では、本発明は、療法、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなTREM-1阻害剤に応答しやすい、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にCOVID-19に罹患している対象を特定するためのインビトロでの方法であって、
-対象からの生物学的試料中の可溶性TREM-1(sTREM-1)のレベルを測定することと、
-対象からの生物学的試料で測定されたsTREM-1のレベルを基準値、好ましくは、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にCOVID-19に罹患していると診断または特定された対象の基準集団に由来する基準sTREM-1レベルと比較することと、を含み、
本明細書中上記で記載されるような基準値よりも高い対象からの生物学的試料で測定されたsTREM-1のレベルは、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にCOVID-19に罹患している対象が、療法、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなTREM-1阻害剤に応答しやすいことを示す、インビトロでの方法に関する。
-対象からの生物学的試料中の可溶性TREM-1(sTREM-1)のレベルを測定することと、
-対象からの生物学的試料で測定されたsTREM-1のレベルを基準値、好ましくは、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にCOVID-19に罹患していると診断または特定された対象の基準集団に由来する基準sTREM-1レベルと比較することと、を含み、
本明細書中上記で記載されるような基準値よりも高い対象からの生物学的試料で測定されたsTREM-1のレベルは、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にCOVID-19に罹患している対象が、療法、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなTREM-1阻害剤に応答しやすいことを示す、インビトロでの方法に関する。
本発明はまた、本明細書中上記で記載されるような療法、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなTREM-1阻害剤に応答しやすいものとして特定されたコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にCOVID-19に罹患している対象を治療するための方法であって、
-コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にCOVID-19に罹患している対象を、本明細書中上記で記載されるような療法、好ましくはTREM-1阻害剤に応答しやすいものとして特定することと、
-療法、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなTREM-1阻害剤に応答しやすいものとして特定されたコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にCOVID-19に罹患している対象を、前記対象に前記療法、好ましくは本明細書中上記で記載されるような前記TREM-1阻害剤を投与することによって治療することと、を含む、方法に関する。
-コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にCOVID-19に罹患している対象を、本明細書中上記で記載されるような療法、好ましくはTREM-1阻害剤に応答しやすいものとして特定することと、
-療法、好ましくは本明細書中上記で記載されるようなTREM-1阻害剤に応答しやすいものとして特定されたコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にCOVID-19に罹患している対象を、前記対象に前記療法、好ましくは本明細書中上記で記載されるような前記TREM-1阻害剤を投与することによって治療することと、を含む、方法に関する。
本発明の別の目的は、本明細書中上記で記載されるようなコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象に投与される療法の有効性を監視するためのインビトロでの方法であって、
-本明細書中上記で記載されるような対象からの生物学的試料中のTREM-1、特にsTREM-1のレベルを測定することと、
-対象からの生物学的試料で測定されたTREM-1、特にsTREM-1のレベルを基準値、好ましくは対象の個別化基準値と比較することと、を含む、インビトロでの方法である。
-本明細書中上記で記載されるような対象からの生物学的試料中のTREM-1、特にsTREM-1のレベルを測定することと、
-対象からの生物学的試料で測定されたTREM-1、特にsTREM-1のレベルを基準値、好ましくは対象の個別化基準値と比較することと、を含む、インビトロでの方法である。
一実施形態では、本発明は、COVID-19に罹患している対象に投与される療法の有効性を監視するためのインビトロでの方法であって、
-本明細書中上記で記載されるような対象からの生物学的試料中のsTREM-1のレベルを測定することと、
-対象からの生物学的試料で測定されたsTREM-1のレベルを、本明細書中上記で記載されるような基準値、好ましくは対象の個別化基準値と比較することと、を含む、インビトロでの方法に関する。
-本明細書中上記で記載されるような対象からの生物学的試料中のsTREM-1のレベルを測定することと、
-対象からの生物学的試料で測定されたsTREM-1のレベルを、本明細書中上記で記載されるような基準値、好ましくは対象の個別化基準値と比較することと、を含む、インビトロでの方法に関する。
一実施形態では、本発明は、本明細書中上記で記載されるように、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にCOVID-19の重症型および/または少なくとも1つの合併症に罹患している対象に投与される療法の有効性を監視するためのインビトロでの方法に関する。
一実施形態では、療法は、本明細書中上記で記載されるような免疫調節療法または抗炎症療法である。
一実施形態では、免疫調節療法または抗炎症療法は、コルチコステロイド、チェックポイント阻害剤、TLR(Toll様受容体)阻害剤、サイトカイン阻害剤、G-CSF、IL-7、免疫賦活剤の阻害剤、細胞療法およびTREM-1阻害剤を含むか、またはそれらからなる群から選択される。
一実施形態では、療法は、本明細書中上記で記載されるようなTREM-1阻害剤である。一実施形態では、療法は、本明細書中上記で記載されるようなTLT-1ペプチド、特に配列番号10に示されるアミノ酸配列または配列番号10と少なくとも60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98もしくは99%の同一性を有する配列を含むか、または有する好ましくは12、13、14、15、16、17、18、19または20個のアミノ酸のTLT-1ペプチドである。
一実施形態では、本明細書中上記で記載されるような基準値よりも低い対象からの生物学的試料で測定されるTREM-1、特にsTREM-1のレベルは、療法が対象において有効であることを示す。
したがって、一実施形態では、本明細書中上記で記載されるような基準値以上の対象からの生物学的試料で測定されるTREM-1、特にsTREM-1のレベルは、療法が対象において有効でないことを示す。
一実施形態では、TREM-1、特にsTREM-1のレベルは、療法の開始後少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10日目に測定される(または、療法開始後少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10日目に対象から得られた生物学的試料で測定される)。一実施形態では、TREM-1、特にsTREM-1のレベルは、療法の開始後少なくとも1、2、3、4もしくは5日目に測定される(または、療法開始後少なくとも1、2、3、4もしくは5日目に対象から得られた生物学的試料で測定される)。一実施形態では、TREM-1、特にsTREM-1のレベルは、療法の開始後1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10日目に測定される(または、療法開始後1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10日目に対象から得られた生物学的試料で測定される)。一実施形態では、TREM-1、特にsTREM-1のレベルは、療法の開始後1、2、3、4もしくは5日目に測定される(または、療法開始後1、2、3、4もしくは5日目に対象から得られた生物学的試料で測定される)。一実施形態では、TREM-1、特にsTREM-1のレベルは、療法の開始後5日目に測定される(または療法開始後5日目に対象から得られた生物学的試料で測定される)。
一実施形態では、TREM-1、特にsTREM-1のレベルは、療法の開始後に一定の間隔で対象から得られた生物学的試料で測定される。一実施形態では、TREM-1、特にsTREM-1のレベルは、療法の開始後2、3または4日毎に対象から得られた生物学的試料で測定される。
一実施形態では、基準値は、個別化基準値であり、すなわち、基準値は、対象から得られた生物学的試料で測定されたTREM-1レベル、特にsTREM-1レベルである。一実施形態では、個人向け基準値は、ベースライン、すなわちベースラインTREM-1またはsTREM-1レベルで対象から得られた生物学的試料で測定されたTREM-1レベル、特にsTREM-1レベルである。一実施形態では、ベースラインレベルは、医療ケアの開始前に対象から得られた生物学的試料で測定されたTREM-1またはsTREM-1レベルである。一実施形態では、ベースラインレベルは、療法の投与前または療法の投与が始まる時に対象から得られた生物学的試料で測定されたTREM-1またはsTREM-1レベルである。
一実施形態では、本発明は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にCOVID-19に罹患している対象に投与される療法、好ましくはTREM-1阻害剤の有効性を監視するためのインビトロでの方法であって、
-本明細書中上記で記載されるような対象からの生物学的試料中のsTREM-1のレベルを測定することと、
-対象からの生物学的試料で測定されたsTREM-1のレベルを、基準値、好ましくはベースラインで対象から得られた生物学的試料で測定されたsTREM-1レベルなどの個別化基準値と比較することと、を含み、
本明細書中上記で記載されるような基準値よりも低い対象からの生物学的試料で測定されたsTREM-1のレベルは、療法が対象において有効であることを示す、方法に関する。
-本明細書中上記で記載されるような対象からの生物学的試料中のsTREM-1のレベルを測定することと、
-対象からの生物学的試料で測定されたsTREM-1のレベルを、基準値、好ましくはベースラインで対象から得られた生物学的試料で測定されたsTREM-1レベルなどの個別化基準値と比較することと、を含み、
本明細書中上記で記載されるような基準値よりも低い対象からの生物学的試料で測定されたsTREM-1のレベルは、療法が対象において有効であることを示す、方法に関する。
本発明を以下の実施例によってさらに説明する。
実施例1:SARS-CoV-2感染のマウスモデル
材料および方法
材料
マウス:到着時7週齢の遺伝子組換え雄マウスB6.Cg-Tg(K18-ACE2)2Prlmn/JをCharles River(The Jackson Laboratory)から得た。トランスジェニックB6.Cg-Tg(K18-ACE2)2Prlmn/Jマウスは、サイトケラチン18プロモーター(K18)下でヒトSARS-CoV-2受容体(アンジオテンシン変換酵素2[hACE2])を発現し、SARS-CoV-2肺感染症に感染しやすい(Yinda et al.K18-hACE2 mice develop respiratory disease resembling severe COVID-19.PLoS Pathog.2021 Jan 19;17(1):e1009195)。動物を、実験段階を通して収容基準によって規定されるように、放射線照射されたおがくずを寝具材料として含有する換気され濃縮されたプラスチックケージに収容した。マウスを、通常の明暗サイクル、22±2℃および50±10%の相対湿度で、ケージあたり最大5匹の動物の群に収容した。順化段階および実験段階の間、標準食(RM1(E)801492、SDS)および水道水を自由に提供した。研究の過程で動物に対して実行したすべての手順は、施設内動物管理使用委員会(IACUC)によって検討および承認された。すべてのインビボプロトコル設計および手順は、倫理プロトコル2020101616517580_v1#27729の下で倫理委員会によって承認された。
材料および方法
材料
マウス:到着時7週齢の遺伝子組換え雄マウスB6.Cg-Tg(K18-ACE2)2Prlmn/JをCharles River(The Jackson Laboratory)から得た。トランスジェニックB6.Cg-Tg(K18-ACE2)2Prlmn/Jマウスは、サイトケラチン18プロモーター(K18)下でヒトSARS-CoV-2受容体(アンジオテンシン変換酵素2[hACE2])を発現し、SARS-CoV-2肺感染症に感染しやすい(Yinda et al.K18-hACE2 mice develop respiratory disease resembling severe COVID-19.PLoS Pathog.2021 Jan 19;17(1):e1009195)。動物を、実験段階を通して収容基準によって規定されるように、放射線照射されたおがくずを寝具材料として含有する換気され濃縮されたプラスチックケージに収容した。マウスを、通常の明暗サイクル、22±2℃および50±10%の相対湿度で、ケージあたり最大5匹の動物の群に収容した。順化段階および実験段階の間、標準食(RM1(E)801492、SDS)および水道水を自由に提供した。研究の過程で動物に対して実行したすべての手順は、施設内動物管理使用委員会(IACUC)によって検討および承認された。すべてのインビボプロトコル設計および手順は、倫理プロトコル2020101616517580_v1#27729の下で倫理委員会によって承認された。
SARS-CoV-2株:フランスのToulouseで検査室で確認されたCOVID-19を有する患者からSARS-CoV-2を単離した。Wuhan基準株の配列と比較して、アラインメントは、2つの株の間で99.96%の同一性を示した。2つの株の間の注目すべき変異の1つは、Toulouse株のSpikeタンパク質の位置614のグリシン(Gly)対Wuhan基準株の同じ位置のアスパラギン酸(Asp)である。
TLT-1ペプチド:ヒトLR12(LQEEDAGEYGCM-配列番号10)のマウス等価物であるマウスLR12(LQEEDTGEYGCV-配列番号20)を、リン酸-クエン酸-アルギニン緩衝液中40mg/mLの-80℃凍結ストック溶液として提供した。投与溶液は、室温で原液のアリコートを解凍し、生理血清(NaCl 0.9%)でそれを4倍に希釈することによって即時的に調製した。次いで、各マウスは、各注射で2mgのペプチドを受ける。
ビヒクル:リン酸-クエン酸-アルギニン緩衝液をビヒクルとして、-80℃凍結ストック溶液として提供した。投与溶液は、室温で原液のアリコートを解凍し、生理血清(NaCl 0.9%)でそれを4倍に希釈することによって即時的に調製した。
方法
感染:0日目のt0に、マウスに、SARS-CoV-2(Toulouseで単離したSARS-CoV-2株)を含有する25μLのDMEM(ダルベッコ改変イーグル培地)を感染させた。Wuhan基準株の配列と比較して、アラインメントは、2つの株の間で99.96%の同一性を示す。注目すべき変異の1つは、鼻腔内経路を介したスパイクタンパク質の位置614のGLY対Wuhan株の同じ位置のASPである(2.5×103PFU/マウス)。
感染:0日目のt0に、マウスに、SARS-CoV-2(Toulouseで単離したSARS-CoV-2株)を含有する25μLのDMEM(ダルベッコ改変イーグル培地)を感染させた。Wuhan基準株の配列と比較して、アラインメントは、2つの株の間で99.96%の同一性を示す。注目すべき変異の1つは、鼻腔内経路を介したスパイクタンパク質の位置614のGLY対Wuhan株の同じ位置のASPである(2.5×103PFU/マウス)。
治療:感染後、マウスに200μLのマウスLR12ペプチド(10mg/mLの濃度、すなわち、2mgは、25グラムのマウスに対する80mg/kgの用量に相当する)または200μLのビヒクルのいずれかをt0+1時間、t0+24時間、t0+48時間、t0+72時間およびt0+96時間に腹腔内(i.p.)注射によって投与する。
したがって、マウスを以下の各群に割り当てた:
-群1(8匹のマウス)-2.5×103 PFU/マウス+ビヒクルによる感染:毎日の臨床徴候ならびに24時間および72時間での採血、
-群2(8匹のマウス)-2.5×103 PFU/マウス+2mg LR12による感染:毎日の臨床徴候ならびに24時間および72時間での採血、
-群3(8匹のマウス)-2.5×103 PFU/マウス+ビヒクルによる感染:毎日の臨床徴候ならびに48時間および96時間での採血、
-群4(8匹のマウス)-2.5×103 PFU/マウス+2mg LR12による感染:48時間および96時間での毎日の臨床兆候採血、
-5群(8匹のマウス)-2.5×103 PFU/マウス+ビヒクルによる感染:48時間での肺採取、ならびに
-6群(8匹のマウス)-2.5×103 PFU/マウス+2mg LR12による感染:48時間での肺採取。
したがって、マウスを以下の各群に割り当てた:
-群1(8匹のマウス)-2.5×103 PFU/マウス+ビヒクルによる感染:毎日の臨床徴候ならびに24時間および72時間での採血、
-群2(8匹のマウス)-2.5×103 PFU/マウス+2mg LR12による感染:毎日の臨床徴候ならびに24時間および72時間での採血、
-群3(8匹のマウス)-2.5×103 PFU/マウス+ビヒクルによる感染:毎日の臨床徴候ならびに48時間および96時間での採血、
-群4(8匹のマウス)-2.5×103 PFU/マウス+2mg LR12による感染:48時間および96時間での毎日の臨床兆候採血、
-5群(8匹のマウス)-2.5×103 PFU/マウス+ビヒクルによる感染:48時間での肺採取、ならびに
-6群(8匹のマウス)-2.5×103 PFU/マウス+2mg LR12による感染:48時間での肺採取。
試料採取:血漿産生およびサイトカイン分析のために、1日目(D1)および3日目(D3)に、群1および群2のマウスから血液を採取し、2日目(D2)および4日目(D4)に、群3および群4のマウスから血液を採取した。治療前に採血を行った。D2において、フローサイトメトリー分析のために群5~6のマウスから肺を採取した。
監視:0日目(D0)~10日目(D10)まで、群1~4のすべてのマウスの体重および生存を監視した。D0~D10まで、群1~4のマウスの臨床スコアを以下のように定義される1~5の尺度で記録した:1=健康なマウス、2=わずかな立毛、わずかに変化した歩行および増加した移動を含む、倦怠感の徴候を示すマウス、3=強い立毛、腹部収縮、歩行変化、不活動期間の徴候を示すマウス、4=前の群の特性が向上しているが、ほとんど活性を示さず瀕死になっているマウス、5=死亡マウス。D0~D10まで、群1~4のマウスの臨床スコアを以下のように定義される0~5の尺度で記録した:0=正常、迅速なマウス呼吸、1=わずかに減少した呼吸、2=適度に低下した呼吸、3=重度の呼吸低下、4=窒息、5=死亡マウス。
フローサイトメトリー分析:群5~6のマウスからD2で採取した肺をコラゲナーゼで消化し、次いで濾過した。赤血球を緩衝液を使用して溶解し、白血球を以下の抗体で染色した:抗CD45(APC)、抗CD11b(VioGreen)、抗CD11c(VioBlue)、抗SiglecF(FITC)、抗CD64(PE)、抗CD206(PE Cy7)、抗I-Ab(PerCp Cy5.5)、抗Ly6C(AF700)、抗CD103(APC Cy7)、抗Ly6G(BV711)、抗PDAC1(BV605)、抗CD3(FITC)、抗CD4(VioGreen)、抗CD8(PE)および抗NK1.1(PE Vio770)。次いで、細胞をPFA(パラホルムアルデヒド)4%で固定した後、BD FACSAria Fusion装置で分析した。
以下の細胞集団を区別した:
肺胞マクロファージ、間質マクロファージ、好中球および動員された単球:
-肺胞マクロファージ:Siglec F+CD11b-/低CD64+CD11c+
-間質マクロファージ:CD11b+I-Ab+CD64int/高
-好中球:CD11b+Ly6G+
-単球由来マクロファージ:CD11b+I-Ab-/低CD64+Ly6C+/-
T細胞サブセットおよびNK細胞:
-CD4+T細胞:CD3+NK1.1-CD4+CD8-
-CD8+T細胞:CD3+NK1.1-CD4-CD8+
-NK細胞:CD3-NK1.1+CD4-CD8-
樹状細胞サブセットおよび形質細胞様細胞:
-CD11b+樹状細胞:CD11b+CD11c+/-I-Ab+CD64-
-単球由来樹状細胞:CD11b+I-Ab+Ly6C+
-CD103+樹状細胞:CD103+CD11c+I-Ab+
-従来の樹状細胞:CD11c+CD11b-I-Ab+
-形質細胞様樹状細胞:CD11c+PDCA1+I-Ab+
以下の細胞集団を区別した:
肺胞マクロファージ、間質マクロファージ、好中球および動員された単球:
-肺胞マクロファージ:Siglec F+CD11b-/低CD64+CD11c+
-間質マクロファージ:CD11b+I-Ab+CD64int/高
-好中球:CD11b+Ly6G+
-単球由来マクロファージ:CD11b+I-Ab-/低CD64+Ly6C+/-
T細胞サブセットおよびNK細胞:
-CD4+T細胞:CD3+NK1.1-CD4+CD8-
-CD8+T細胞:CD3+NK1.1-CD4-CD8+
-NK細胞:CD3-NK1.1+CD4-CD8-
樹状細胞サブセットおよび形質細胞様細胞:
-CD11b+樹状細胞:CD11b+CD11c+/-I-Ab+CD64-
-単球由来樹状細胞:CD11b+I-Ab+Ly6C+
-CD103+樹状細胞:CD103+CD11c+I-Ab+
-従来の樹状細胞:CD11c+CD11b-I-Ab+
-形質細胞様樹状細胞:CD11c+PDCA1+I-Ab+
サイトカイン測定:群1~4のマウスからD1、D2、D3およびD4で採取した血液試料中のサイトカインレベルを評価した(群1および2についてはD1およびD3で、ならびに群3および4についてはD2およびD4で)。sTREM1をELISA(マウスTREM-1 Quantikine ELISAキット、R&D Systems、R&D Systems、Bio-Techne)によって評価した。IL-10(インターロイキン-10)、KC(ケモカイン(C-X-Cモチーフ)リガンド1またはCXCL1としても公知であるケラチノサイト由来ケモカイン)、IL-6(インターロイキン-6)、IFNγ(インターフェロンγ)、IFNα(インターフェロンα)、IL-12p70(インターロイキン-12p70)、MCP(ケモカインリガンド2またはCCL2としても公知である単球走化性タンパク質-1)、RANTES(活性化の調節、正常なT細胞の発現および分泌)、IP-10(インターフェロンガンマ誘導タンパク質10)、ならびにGM-CSF(顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)を、V底プレート(Biolegend)を備えるLEGENDplex(商標)マウス抗ウイルス応答パネル(13-plex)を用いて評価した。
結果
群1~4のマウスを生存についてD0~D10まで毎日追跡した。結果を図1に報告する。ビヒクル治療したマウスと比較して、LR12治療したマウスでは死亡率の有意な減少が観察されたことから、LR12がSARS-CoV-2感染マウスにおける死亡率に対する保護効果を示したことが確認された。
群1~4のマウスを生存についてD0~D10まで毎日追跡した。結果を図1に報告する。ビヒクル治療したマウスと比較して、LR12治療したマウスでは死亡率の有意な減少が観察されたことから、LR12がSARS-CoV-2感染マウスにおける死亡率に対する保護効果を示したことが確認された。
群1~4の各マウスの体重を、D0~D10まで毎日監視した。群1および3(ビヒクル治療したマウス)からのデータをプールした。群2および4(LR12治療したマウス)のデータをプールした。体重評価を図2に報告する。0日目~10日目までの体重減少のパーセンテージを各マウスについて計算し、図3に報告した。最終観測値延長(LOCF)法を使用して、動物の死亡による欠落データを帰属させた。SARS-CoV-2に感染したマウスの体重は、LR12で治療したかビヒクルで治療したかにかかわらず、D1~D10に減少した。しかしながら、LR12(白い四角)の投与は、ビヒクル(黒丸)と比較して有意に減少した体重減少をもたらした。これは、LR12がSARS-CoV-2感染に対する防御効果を有していたことを示唆している。
マウスを、福祉および行動についても監視した。経時的な臨床スコアの進展は、すべての群において2日目および3日目に最初の臨床徴候の出現、ならびに10日目までの悪化を示した。しかしながら、LR12の投与は、ビヒクルと比較してマウスの健康状態にそれほど深刻ではない変化をもたらし、平均臨床スコアは、LR12治療群では3.5、ビヒクル治療群では5であった(図4)。呼吸機能の評価により、LR12のこの保護効果が確認された。実際、すべてのマウスの呼吸数または呼吸能力の監視は、呼吸能力の低下の徴候がすべての群において2日目に観察され、10日目まで悪化したことを示した(図5)。しかしながら、LR12の投与は、ビヒクルと比較してマウス呼吸にそれほど深刻ではない有意な変化をもたらし、平均呼吸スコアは、LR12治療群で3、ビヒクル群で5であった。これにより、LR12が臨床徴候および呼吸機能の両方の進展に対してSARS-CoV-2による感染に対する強い保護効果を示したことが確認される。
マウスを、福祉および行動についても監視した。経時的な臨床スコアの進展は、すべての群において2日目および3日目に最初の臨床徴候の出現、ならびに10日目までの悪化を示した。しかしながら、LR12の投与は、ビヒクルと比較してマウスの健康状態にそれほど深刻ではない変化をもたらし、平均臨床スコアは、LR12治療群では3.5、ビヒクル治療群では5であった(図4)。呼吸機能の評価により、LR12のこの保護効果が確認された。実際、すべてのマウスの呼吸数または呼吸能力の監視は、呼吸能力の低下の徴候がすべての群において2日目に観察され、10日目まで悪化したことを示した(図5)。しかしながら、LR12の投与は、ビヒクルと比較してマウス呼吸にそれほど深刻ではない有意な変化をもたらし、平均呼吸スコアは、LR12治療群で3、ビヒクル群で5であった。これにより、LR12が臨床徴候および呼吸機能の両方の進展に対してSARS-CoV-2による感染に対する強い保護効果を示したことが確認される。
可溶性TREM-1(sTREM-1)は、TREM-1経路の活性化のマーカーである。したがって、sTREM-1の測定は、受容体の活性化レベルを反映する。したがって、sTREM-1は、TREM-1阻害剤による治療効果の監視に有用なマーカーである。血漿sTREM-1濃度を感染後24、48、72、および96時間で測定し、データを図6に示す。結果は、経時的なsTREM-1の時間依存的増加を示し、LR12治療群およびビヒクル治療群の両方において感染後72時間でピークに達する。しかしながら、LR12治療したマウスは、感染後72時間で286.1pg/mL(ビヒクル治療群の中央値)から132.3pg/mL(LR12治療した群の中央値)へのsTREM-1レベルの減少を示した、p=0.0803。これにより、LR12投与がTREM-1受容体活性化の阻害と関連していたことが確認される。
いくつかのサイトカイン/ケモカイン:IFNγ(図7A)、KC(図7B)、MCP-1(図7C)、IL-12p70(図7D)、RANTES(図7E)、IP-10(CXCL10)(図7F)、IL-10(図7G)、IFNα(図7H)、IL-6(図7I)およびGM-CSF(図7J)の血漿濃度の進展も評価した。これらの炎症マーカーのうち、IP-10、IL-10、IFNαおよびIL-6のみがベースライン値と比較して有意に増加した。LR12治療した群とビヒクル治療した群との比較により、LR12は、すべての時点でIP-10およびIFNαの減少、72時間でのIL-6の減少、ならびに24時間および48時間でのIL-10の増加に関連することが示された。これにより、LR12投与が免疫調節効果に関連していたことが確認される。IP-10は、単球/マクロファージ、好中球、T細胞、NK細胞および樹状細胞などのいくつかの炎症細胞の動員において役割を果たす。IL-6は、多面的炎症促進性メディエーターであり、高レベルのIL-6は、COVID-19の重症型に関連することが示されている。IL-10は、抗炎症メディエーターである。
SARS-Cov-2に対する免疫応答の発生に対するLR12の効果をさらに評価するために、様々な炎症細胞型のレベルを、LR-12治療した群およびビヒクル治療した群において感染後48時間後に肺において評価した(図8A~図8O)。
細胞の総数は、両群間で異ならなかった。CD45+細胞の減少がLR12治療したマウスの肺で観察され(図8A)、これは好中球および単球由来マクロファージの減少によって説明され得る。実際、LR12治療したマウスの肺における好中球(図8F)および単球由来マクロファージ(図8C)の数は、より少なかった。LR12は、NK細胞(図8K)、CD8+T細胞(図8L)およびCD4+T細胞(図8M)に影響を及ぼさなかった。より少数のNKT細胞もまた、LR-12治療したマウスの肺において観察された(図8N)。NKT細胞は、抗ウイルス免疫応答の増幅に寄与するが、これらの細胞はまた、補体受容体の発現の増加およびサイトカイン産生の増加を示すことができ、これは特にサイトカインストーム誘導におけるNKTの有害な役割をもたらす。
これらの結果はすべて、LR12によるTREM-1阻害が、炎症性浸潤物の減少、炎症性メディエーターの放出の減少に関連する免疫調節効果に関連し、これが呼吸機能およびバイタルサインのSARS-CoV-2変化の減少につながったことを確認する。
いくつかのサイトカイン/ケモカイン:IFNγ(図7A)、KC(図7B)、MCP-1(図7C)、IL-12p70(図7D)、RANTES(図7E)、IP-10(CXCL10)(図7F)、IL-10(図7G)、IFNα(図7H)、IL-6(図7I)およびGM-CSF(図7J)の血漿濃度の進展も評価した。これらの炎症マーカーのうち、IP-10、IL-10、IFNαおよびIL-6のみがベースライン値と比較して有意に増加した。LR12治療した群とビヒクル治療した群との比較により、LR12は、すべての時点でIP-10およびIFNαの減少、72時間でのIL-6の減少、ならびに24時間および48時間でのIL-10の増加に関連することが示された。これにより、LR12投与が免疫調節効果に関連していたことが確認される。IP-10は、単球/マクロファージ、好中球、T細胞、NK細胞および樹状細胞などのいくつかの炎症細胞の動員において役割を果たす。IL-6は、多面的炎症促進性メディエーターであり、高レベルのIL-6は、COVID-19の重症型に関連することが示されている。IL-10は、抗炎症メディエーターである。
SARS-Cov-2に対する免疫応答の発生に対するLR12の効果をさらに評価するために、様々な炎症細胞型のレベルを、LR-12治療した群およびビヒクル治療した群において感染後48時間後に肺において評価した(図8A~図8O)。
細胞の総数は、両群間で異ならなかった。CD45+細胞の減少がLR12治療したマウスの肺で観察され(図8A)、これは好中球および単球由来マクロファージの減少によって説明され得る。実際、LR12治療したマウスの肺における好中球(図8F)および単球由来マクロファージ(図8C)の数は、より少なかった。LR12は、NK細胞(図8K)、CD8+T細胞(図8L)およびCD4+T細胞(図8M)に影響を及ぼさなかった。より少数のNKT細胞もまた、LR-12治療したマウスの肺において観察された(図8N)。NKT細胞は、抗ウイルス免疫応答の増幅に寄与するが、これらの細胞はまた、補体受容体の発現の増加およびサイトカイン産生の増加を示すことができ、これは特にサイトカインストーム誘導におけるNKTの有害な役割をもたらす。
これらの結果はすべて、LR12によるTREM-1阻害が、炎症性浸潤物の減少、炎症性メディエーターの放出の減少に関連する免疫調節効果に関連し、これが呼吸機能およびバイタルサインのSARS-CoV-2変化の減少につながったことを確認する。
実施例2:臨床試行
COVID-19に罹患している機械換気患者におけるナンギボチド(LR12としても公知である、配列番号10に示されるアミノ酸配列を有するTLT-1ペプチド)の安全性、忍容性および有効性を評価することを目的とした無作為化二重盲検プラセボ対照研究を本明細書に記載する。
COVID-19に罹患している機械換気患者におけるナンギボチド(LR12としても公知である、配列番号10に示されるアミノ酸配列を有するTLT-1ペプチド)の安全性、忍容性および有効性を評価することを目的とした無作為化二重盲検プラセボ対照研究を本明細書に記載する。
この研究は、無作為化二重盲検プラセボ対照であり、ここでは、1用量のナンギボチドをプラセボと比較して試験する。
患者無作為化
COVID-19に罹患しており、機械換気(MV)を受けている合計で最大730人の患者(初期に募集された60人の患者を含む)が試験に含まれる。患者の無作為化は、ナンギボチドまたはプラセボに対して2段階で行われる。第1段階では、20人の患者が1:1の比で無作為化され、第2段階では、40人の患者が2つの治療アームのうちの1つに対して3:1の比で無作為化される。募集される追加の患者は、1:1の比で、ナンギボチドまたはプラセボに無作為化される。
COVID-19に罹患しており、機械換気(MV)を受けている合計で最大730人の患者(初期に募集された60人の患者を含む)が試験に含まれる。患者の無作為化は、ナンギボチドまたはプラセボに対して2段階で行われる。第1段階では、20人の患者が1:1の比で無作為化され、第2段階では、40人の患者が2つの治療アームのうちの1つに対して3:1の比で無作為化される。募集される追加の患者は、1:1の比で、ナンギボチドまたはプラセボに無作為化される。
治療
患者は、1.0mg/kg/hのナンギボチドまたは匹敵するプラセボの連続静脈内(i.v.)注入を受ける。研究薬による治療は、できるだけ早く、しかし侵襲的機械換気の開始後48時間以内に開始しなければならない。患者は、5日間または集中治療(すなわち、集中治療室)からの退室までのいずれか早い方まで治療される。研究薬による治療は、標準治療に加えて行われる。研究期間は、28日間である。8日目および14日目にフォローアップ訪問を実行する。研究来院の終了は、28日目である。60日目にさらなるフォローアップ訪問を行う。
患者は、1.0mg/kg/hのナンギボチドまたは匹敵するプラセボの連続静脈内(i.v.)注入を受ける。研究薬による治療は、できるだけ早く、しかし侵襲的機械換気の開始後48時間以内に開始しなければならない。患者は、5日間または集中治療(すなわち、集中治療室)からの退室までのいずれか早い方まで治療される。研究薬による治療は、標準治療に加えて行われる。研究期間は、28日間である。8日目および14日目にフォローアップ訪問を実行する。研究来院の終了は、28日目である。60日目にさらなるフォローアップ訪問を行う。
組み入れ基準
研究に適格であるためには、患者は以下の基準を満たさなければならない:
-提供されたインフォームドコンセント(承認された場合は現地規制に従った緊急同意)、
-年齢18歳以上75歳以下、
-COVID-19によって引き起こされた急性呼吸不全に対する48時間未満の侵襲的機械換気(気管内チューブまたは気管切開を介して送達される人工呼吸器を使用する呼吸補助)、
-<200mmHg(<26.7kPa)のPaO2/FiO2比、および
-スクリーニング基準を満たしてから7日以内にCOVID-19の検査診断を確認した。
研究に適格であるためには、患者は以下の基準を満たさなければならない:
-提供されたインフォームドコンセント(承認された場合は現地規制に従った緊急同意)、
-年齢18歳以上75歳以下、
-COVID-19によって引き起こされた急性呼吸不全に対する48時間未満の侵襲的機械換気(気管内チューブまたは気管切開を介して送達される人工呼吸器を使用する呼吸補助)、
-<200mmHg(<26.7kPa)のPaO2/FiO2比、および
-スクリーニング基準を満たしてから7日以内にCOVID-19の検査診断を確認した。
除外基準
以下の基準のいずれかが存在する場合、患者は研究登録から除外される:
-既知の妊娠(陽性尿または血清妊娠試験)、
-COVID-19の治療のための免疫調節剤を現在受けている(治療割り当てが盲検化または非盲検ベースで割り当てられるそのような薬剤の臨床試行への参加を含む)、
-重量>95kg、
-72時間以内に、研究施設ではない別の病院に転院する予定、
-基礎慢性疾患のために治療の6ヶ月以内に死亡すると予想される、または
-現在の入院中の所定のケアの制限。
以下の基準のいずれかが存在する場合、患者は研究登録から除外される:
-既知の妊娠(陽性尿または血清妊娠試験)、
-COVID-19の治療のための免疫調節剤を現在受けている(治療割り当てが盲検化または非盲検ベースで割り当てられるそのような薬剤の臨床試行への参加を含む)、
-重量>95kg、
-72時間以内に、研究施設ではない別の病院に転院する予定、
-基礎慢性疾患のために治療の6ヶ月以内に死亡すると予想される、または
-現在の入院中の所定のケアの制限。
評価基準
主要評価項目
主要評価項目は、28日目までの有害事象および死亡率の発生率ならびに/または28日目に評価される臨床状態(以下に詳述する7段階順序尺度を使用して決定される)である。
主要評価項目
主要評価項目は、28日目までの有害事象および死亡率の発生率ならびに/または28日目に評価される臨床状態(以下に詳述する7段階順序尺度を使用して決定される)である。
副次的評価項目
追加の安全性パラメータ:
-安全性検査室試験(日常的な臨床ケアの一部として):血液学、凝固、血漿生化学
-有害事象(AE)、重篤な有害事象(SAE)および死亡
-薬物有害反応の疑い(重篤および非重篤)
追加の安全性パラメータ:
-安全性検査室試験(日常的な臨床ケアの一部として):血液学、凝固、血漿生化学
-有害事象(AE)、重篤な有害事象(SAE)および死亡
-薬物有害反応の疑い(重篤および非重篤)
有効性パラメータ:
14日目、28日目および60日目までのすべての研究日について以下に詳述する7つの順序尺度を使用した研究終了までの臨床状態の改善:
o1-入院せず、活動の制限なし
o2-入院せず、活動の制限、
o3-入院しており、酸素補給を必要としない、
o4-入院しており、酸素補給を必要とする、
o5-入院しており、非侵襲的換気または高流量酸素装置、
o6-入院しており、侵襲的機械換気またはECMO、
o7-死亡。
-28日目の死亡率
-PaO2/FiO2比
-機械換気の持続時間および性質
-血栓塞栓性事象の発生率
-二次感染の発生率
-他の臓器支持療法の期間および性質
-60日目の機能状態および死亡率
14日目、28日目および60日目までのすべての研究日について以下に詳述する7つの順序尺度を使用した研究終了までの臨床状態の改善:
o1-入院せず、活動の制限なし
o2-入院せず、活動の制限、
o3-入院しており、酸素補給を必要としない、
o4-入院しており、酸素補給を必要とする、
o5-入院しており、非侵襲的換気または高流量酸素装置、
o6-入院しており、侵襲的機械換気またはECMO、
o7-死亡。
-28日目の死亡率
-PaO2/FiO2比
-機械換気の持続時間および性質
-血栓塞栓性事象の発生率
-二次感染の発生率
-他の臓器支持療法の期間および性質
-60日目の機能状態および死亡率
薬力学(調査):
sTREM-1、炎症性探索バイオマーカー
sTREM-1、炎症性探索バイオマーカー
統計的方法
無作為化および層別化
第1段階では、適格患者を1:1比のプラセボまたはナンギボチドで2つの治療群のうちの1つに無作為化する。第2段階では、適格患者を1:3比のプラセボまたはナンギボチドで2つの治療群のうちの1つに無作為化する。募集される追加の患者は、1:1の比で、ナンギボチドまたはプラセボに無作為化される。
無作為化および層別化
第1段階では、適格患者を1:1比のプラセボまたはナンギボチドで2つの治療群のうちの1つに無作為化する。第2段階では、適格患者を1:3比のプラセボまたはナンギボチドで2つの治療群のうちの1つに無作為化する。募集される追加の患者は、1:1の比で、ナンギボチドまたはプラセボに無作為化される。
試料サイズ決定
この安全性研究の試料サイズは、正式な試料サイズ計算に基づいていない。60人の患者(20人はプラセボで治療し、40人はナンギボチドで治療した)の初期試料サイズは、この患者集団におけるナンジボチドの最も頻繁な有害作用の特定を裏付けるはずである。(初期の60人の患者を含む)総数730人までの追加の患者が募集される。
この安全性研究の試料サイズは、正式な試料サイズ計算に基づいていない。60人の患者(20人はプラセボで治療し、40人はナンギボチドで治療した)の初期試料サイズは、この患者集団におけるナンジボチドの最も頻繁な有害作用の特定を裏付けるはずである。(初期の60人の患者を含む)総数730人までの追加の患者が募集される。
統計分析
主要評価項目:
主要評価項目は、28日目までの有害事象の発生率および死亡率である。
通常の記述統計は、以下のように安全性パラメータを分析するために使用される:
-有害事象(AE)、重篤な有害事象(SAE)および死亡
-安全性検査室試験:血液学、凝固、血漿生化学
主要評価項目:
主要評価項目は、28日目までの有害事象の発生率および死亡率である。
通常の記述統計は、以下のように安全性パラメータを分析するために使用される:
-有害事象(AE)、重篤な有害事象(SAE)および死亡
-安全性検査室試験:血液学、凝固、血漿生化学
副次的評価項目:
28日目の全原因死亡率
28日目の死亡率の差は、漸近的かつ正確な95%信頼区間と共に推定される。加えて、28日目の全原因死亡率は、治療および分類されたベースラインsTREM-1レベルを調整した正確なロジスティック回帰モデルで分析される。
全生存期間
Kaplan-Meier(KM)生存曲線に、各群の95%CI(信頼区間)を提供する。治療アームを比較するためにログランク検定を使用する。
加えて、治療および分類されたベースラインsTREM-1レベルについて調整した比例ハザードCoxモデルを、95%CIおよびp値を有するハザード比に関して表される治療効果を推定するために適合させる。
臨床状態
臨床状態は、ベースライン(1日目)から14日目までおよび28日目に評価される7段階順序尺度である。各カテゴリーの記述分析は、治療群によって実行される。
7段階順序尺度の分布は、修正されたリディットスコアを使用してコクラン-マンテル-ヘンツェル検定を用いて群間で比較される。
28日目の全原因死亡率
28日目の死亡率の差は、漸近的かつ正確な95%信頼区間と共に推定される。加えて、28日目の全原因死亡率は、治療および分類されたベースラインsTREM-1レベルを調整した正確なロジスティック回帰モデルで分析される。
全生存期間
Kaplan-Meier(KM)生存曲線に、各群の95%CI(信頼区間)を提供する。治療アームを比較するためにログランク検定を使用する。
加えて、治療および分類されたベースラインsTREM-1レベルについて調整した比例ハザードCoxモデルを、95%CIおよびp値を有するハザード比に関して表される治療効果を推定するために適合させる。
臨床状態
臨床状態は、ベースライン(1日目)から14日目までおよび28日目に評価される7段階順序尺度である。各カテゴリーの記述分析は、治療群によって実行される。
7段階順序尺度の分布は、修正されたリディットスコアを使用してコクラン-マンテル-ヘンツェル検定を用いて群間で比較される。
Claims (14)
- 骨髄細胞-1上に発現するトリガー受容体(TREM-1)阻害剤であって、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)感染症によって引き起こされるコロナウイルス疾患2019(COVID-19)の治療において、それを必要とする対象に使用するための、骨髄細胞-1上に発現するトリガー受容体(TREM-1)阻害剤。
- 前記対象が、COVID-19の重症型および/または少なくとも1つの合併症に罹患している、請求項1に記載の使用のためのTREM-1阻害剤。
- 前記COVID-19の少なくとも1つの合併症が、急性呼吸不全または急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を含む呼吸不全;長期の機械換気、特に15日間を超えて持続する長期の機械換気の必要性および抜管の失敗を含む呼吸不全の持続;二次感染または重感染;静脈および/または動脈血栓塞栓症を含む血栓性合併症;肺塞栓症;心循環不全(心血管不全とも呼ばれる);急性腎障害(AKI)などの腎不全;肝不全;ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項2に記載の使用のためのTREM-1阻害剤。
- 前記TREM-1阻害剤が、約0.1mg/kg/h~約3mg/kg/h、好ましくは約0.3mg/kg/h~約1mg/kg/hの範囲の用量での静脈内注入による投与のためのものである、請求項1~4のいずれか一項に記載の使用のためのTREM-1阻害剤。
- 前記TREM-1阻害剤が、TREM-1の機能、活性および/または発現を阻害するペプチド;TREM-1、可溶性TREM-1(sTREM-1)、TREM-1リガンドおよび/またはsTREM-1リガンドを対象とする抗体;TREM-1の機能、活性および/または発現を阻害する小分子;TREM-1を対象とするsiRNA;TREM-1を対象とするshRNA;TREM-1を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチド;TREM-1を対象とするリボザイム;ならびにTREM-1を対象とするアプタマーからなる群から選択される、請求項1~5のいずれか一項に記載の使用のためのTREM-1阻害剤。
- 前記TREM-1阻害剤が、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12および配列番号13からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、または配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12もしくは配列番号13と少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列を含むTREM-1の機能、活性および/または発現を阻害するペプチドである、請求項1~6のいずれか一項に記載の使用のためのTREM-1阻害剤。
- 前記TREM-1阻害剤が、配列番号10に示されるアミノ酸配列を含むか、または配列番号10と少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列を含むTREM-1の機能、活性および/または発現を阻害するペプチドである、請求項1~7のいずれか一項に記載の使用のためのTREM-1阻害剤。
- 骨髄細胞-1上に発現するトリガー受容体(TREM-1)阻害剤に応答しやすい重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)によって引き起こされるコロナウイルス疾患2019(COVID-19)に罹患している対象を特定するためのインビトロでの方法であって、前記方法が、
-前記対象からの生物学的試料中の可溶性TREM-1(sTREM-1)のレベルを測定することと、
-前記対象からの前記生物学的試料で測定されたsTREM-1のレベルを基準値と比較することと、を含む、インビトロでの方法。 - 前記対象が、COVID-19の重症型および/または少なくとも1つの合併症に罹患している、請求項8に記載のインビトロでの方法。
- 前記治療される対象が、請求項8または請求項9に記載の方法に従って特定される、請求項1~7のいずれか一項に記載の使用のためのTREM-1阻害剤。
- 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)によって引き起こされるコロナウイルス疾患2019(COVID-19)、特にコロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患の重症型および/または合併症に罹患している対象に投与される骨髄細胞-1上に発現するトリガー受容体(TREM-1)阻害剤の有効性を監視するためのインビトロでの方法であって、前記方法が、
-前記対象からの生物学的試料中の骨髄細胞-1上に発現される可溶性トリガー受容体(sTREM-1)のレベルを測定することと、
-前記対象からの前記生物学的試料で測定されたsTREM-1の前記レベルを基準値、好ましくは前記対象の個別化基準値と比較することと、を含む、インビトロでの方法。 - 前記対象の前記個別化基準値が、前記TREM-1阻害剤の投与前または投与が始まる時に前記対象から得られた試料で測定されたsTREM-1のレベルである、請求項11に記載のインビトロでの方法。
- 前記対象が、COVID-19の重症型および/または少なくとも1つの合併症に罹患している、請求項11または請求項12に記載のインビトロでの方法。
- 前記TREM-1阻害剤が、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12および配列番号13からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、または配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12もしくは配列番号13と少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列を含むTREM-1の機能、活性および/または発現を阻害するペプチドである、請求項11~13のいずれか一項に記載のインビトロでの方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP20305603 | 2020-06-05 | ||
EP20305603.1 | 2020-06-05 | ||
PCT/EP2021/065194 WO2021245291A1 (en) | 2020-06-05 | 2021-06-07 | Trem-1 inhibitor for use in the treatment of a subject suffering from a coronavirus infection |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023529089A true JP2023529089A (ja) | 2023-07-07 |
JPWO2021245291A5 JPWO2021245291A5 (ja) | 2024-06-14 |
Family
ID=71614781
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022573437A Pending JP2023529089A (ja) | 2020-06-05 | 2021-06-07 | コロナウイルス感染症に罹患した対象の治療に使用するためのtrem-1阻害剤 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230201301A1 (ja) |
EP (1) | EP4161551A1 (ja) |
JP (1) | JP2023529089A (ja) |
CN (1) | CN116490199A (ja) |
CA (1) | CA3180293A1 (ja) |
WO (1) | WO2021245291A1 (ja) |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060084082A1 (en) | 1997-03-07 | 2006-04-20 | Human Genome Sciences, Inc. | 186 human secreted proteins |
US8981061B2 (en) | 2001-03-20 | 2015-03-17 | Novo Nordisk A/S | Receptor TREM (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof |
EP3741383A1 (en) * | 2010-04-08 | 2020-11-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Inhibiting peptides derived from trem-like transcript 1 (tlt-1) and uses thereof |
US9000127B2 (en) | 2012-02-15 | 2015-04-07 | Novo Nordisk A/S | Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1) |
US9550830B2 (en) | 2012-02-15 | 2017-01-24 | Novo Nordisk A/S | Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1) |
NZ705899A (en) * | 2012-09-07 | 2018-08-31 | Inst Nat Sante Rech Med | Inhibiting peptides derived from triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (trem-1) trem-like transcript 1 (tlt-1) and uses thereof |
WO2017007712A1 (en) * | 2015-07-04 | 2017-01-12 | Emory University | Use of trem-1 inhibitors for treatment, elimination and eradication of hiv-1 infection |
CA3114503A1 (en) * | 2018-09-28 | 2020-04-02 | Inotrem | Use of soluble trem-1 levels for identifying subjects susceptible to respond to an anti-inflammatory therapy |
-
2021
- 2021-06-07 CA CA3180293A patent/CA3180293A1/en active Pending
- 2021-06-07 CN CN202180057069.6A patent/CN116490199A/zh active Pending
- 2021-06-07 EP EP21731962.3A patent/EP4161551A1/en active Pending
- 2021-06-07 WO PCT/EP2021/065194 patent/WO2021245291A1/en active Application Filing
- 2021-06-07 JP JP2022573437A patent/JP2023529089A/ja active Pending
- 2021-06-07 US US18/008,245 patent/US20230201301A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4161551A1 (en) | 2023-04-12 |
WO2021245291A1 (en) | 2021-12-09 |
US20230201301A1 (en) | 2023-06-29 |
CA3180293A1 (en) | 2021-12-09 |
CN116490199A (zh) | 2023-07-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Gubernatorova et al. | IL-6: Relevance for immunopathology of SARS-CoV-2 | |
Rodríguez et al. | Autoinflammatory and autoimmune conditions at the crossroad of COVID-19 | |
Sokolowska et al. | Immunology of COVID‐19: mechanisms, clinical outcome, diagnostics, and perspectives—a report of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) | |
Lim et al. | Severe influenza pneumonitis in children with inherited TLR3 deficiency | |
Bellini et al. | Interleukin (IL)-4, IL-13, and IL-17A differentially affect the profibrotic and proinflammatory functions of fibrocytes from asthmatic patients | |
DK2500730T3 (en) | Soluble urokinase plasminogen activator receptor (suPAR) as a diagnostic marker for low-grade inflammation | |
JP6458087B2 (ja) | 院内感染に対する易感染性を判定するための方法 | |
JP2022513324A (ja) | 抗炎症療法に応答しやすい対象を特定するための可溶性trem-1レベルの使用 | |
Takahashi et al. | Osteopontin is involved in migration of eosinophils in asthma | |
Huang et al. | A pilot study on primary cultures of human respiratory tract epithelial cells to predict patients’ responses to H7N9 infection | |
Dezfuli et al. | Update on immunology of COVID-19 disease and potential strategy for controlling | |
AL-SALIH et al. | Identify Human Cluster of differentiation 147 (CD147), a New Target of SARS-CoV-2 Invasion. | |
Mitsui et al. | Expression of the readthrough transcript CiDRE in alveolar macrophages boosts SARS-CoV-2 susceptibility and promotes COVID-19 severity | |
JP2023529089A (ja) | コロナウイルス感染症に罹患した対象の治療に使用するためのtrem-1阻害剤 | |
US20230273208A1 (en) | Soluble trem-1 as a marker of severity or complications for a subject suffering from a coronavirus infection | |
Mitsui et al. | CiDRE+ M2c macrophages hijacked by SARS-CoV-2 cause COVID-19 severity | |
Lazar et al. | The role of cytokines and Molecular pathways in Lung Fibrosis following SARS-CoV-2 infection: a physiopathologic (re) view | |
VOICULESCU et al. | Significance of Hematological Parameters and Biochemical Markers in Severe Forms of Covid-19 | |
AU2013200398B2 (en) | Soluble Urokinase Plasminogen Activator Receptor (suPAR) as Marker for Diseases | |
Wang et al. | The alarmin IL-33 exacerbates pulmonary inflammation and immune dysfunction in SARS-CoV-2 infection | |
Zhu et al. | HMGB1 regulates Th17 cell differentiation and function in patients with psoriasis | |
Gao | Immunological Regulation Mechanisms of Interleuking-38 and Meteorin-β (Metrnβ)/IL-41 in the Pathophysiology of Respiratory Diseases | |
Pitzer | Contribution of ASC-Inflammasome to Vascular Endothelial Dysfunction: Role of RNA Receptor RIG-I | |
JP2023528455A (ja) | Il-18に対する抗体を伴う方法および処置 | |
WO2023180503A1 (en) | Methods for reducing respiratory infections |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230130 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240606 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240606 |