JP2023528945A - Ｆｒｓ２－ｆｇｆｒ相互作用の小分子阻害剤、並びに医薬における、がんの予防及び治療における、その使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＦＲＳ２－ＦＧＦＲ相互作用の小分子阻害剤に関するものである。本発明は、医薬としての使用のための、及びがん若しくは転移の治療又は予防における使用のための、小分子阻害剤に関するものである。【選択図】なし

Description

本発明は、ＦＲＳ２－ＦＧＦＲ相互作用の小分子阻害剤に関するものである。本発明は、医薬としての使用のための、及びがん若しくは転移の治療又は予防における使用のための、小分子阻害剤に関するものである。

転移は、腫瘍性細胞が発生した臓器から離れた臓器で播種（ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ）及び増殖することであり、がん関連死亡の９０％を占める。効果的ながん治療は、転移を特異的に予防する能力に大きく依存しており、より毒性の低い標的化した抗転移療法が緊急に必要とされている。全ての固形腫瘍の大部分における転移の重要かつ根本的な原因は、がん細胞の運動性挙動の調節不全である。微小環境は細胞の挙動を形成し、腫瘍の転移のアウトカム（ｏｕｔｃｏｍｅ）を決定する。Ｋｕｍａｒら（Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１８，ｖｏｌ．２３，ｉｓｓｕｅ １３，Ｐ３７９８－３８１２）は、小児脳腫瘍、髄芽腫（ＭＢ：ｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓｔｏｍａ）において微小環境の指示が腫瘍細胞の浸潤をどのように制御するかについて取り組んだ。彼らは、ｂＦＧＦがｉｎ ｖｉｔｒｏでＦＧＦ受容体（ＦＧＦＲ）を介してＭＢ腫瘍細胞の浸潤を促進すること、及びＦＧＦＲの遮断がｉｎ ｖｉｖｏで脳組織浸潤を抑制することを示している。ＴＧＦ－βは背景依存的様式に遊走促進性（ｐｒｏ－ｍｉｇｒａｔｏｒｙ）ｂＦＧＦ機能を制御する。低ｂＦＧＦでは、非標準的なＴＧＦ－β経路がＲＯＣＫの活性化及びＥＲＫ１／２の皮質移行を引き起こし、これはＦＧＦＲ基質２（ＦＲＳ２）を不活性化することでＦＧＦＲシグナル伝達に拮抗し、収縮性の非運動性の表現型を促進する。高ｂＦＧＦでは、ｂＦＧＦ誘導型ＥＲＫ１／２によるＦＲＳ２の負のフィードバック制御により、ＦＧＦＲ経路の抑制を引き起こす。これらの条件下では、ＴＧＦ－βはＦＲＳ２の不活性化に対抗し、遊走促進シグナル伝達を回復する。これらの知見は、腫瘍細胞浸潤を制御するメカニズムとしてのＦＲＳ２によるｂＦＧＦ及びＴＧＦ－βシグナル伝達の同時検出を示す。したがって、ＦＲＳ２を標的することは、異常なＦＧＦＲシグナル伝達を無効にする新たな戦略を示している。

Ｋｕｍａｒら，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１８，ｖｏｌ．２３，ｉｓｓｕｅ １３，Ｐ３７９８－３８１２

上記の最新技術に基づいて、本発明の目的は、ＦＲＳ２－ＦＧＦＲ相互作用の小分子阻害剤を提供するための手段及び方法を提供することである。

この目的は、本明細書の独立請求項の主題によって達成される。

図１は、Ｆ３．１８、Ｆ１８．２、Ｆ１８．７、Ｆ１８．８、Ｆ１８．９について３種類の濃度（１μＭ，５μＭ，１０μＭ）での有効性を示す。 図２はＦ３．１８、Ｆ１８．２、Ｆ１８．７、Ｆ１８．８、Ｆ１８．９の１０μＭにおける有効性を示す。 図３は、Ｆ３．１８、Ｆ１８．２、Ｆ１８．７、Ｆ１８．８、Ｆ１８．９の結合親和力及び解離定数（Ｋｄ）を示す。ナノ回折走査型蛍光測定法（ｎａｎｏＤＳＦ）とマイクロスケール熱泳動法（ＭＳＴ）は、化合物と標的タンパク質との結合を評価するために用いられる生物物理学的アッセイである。１．５℃を超えるいずれの温度の推移は、有意な結合を示すとみなされる。 図４は、化合物Ｆ３．１８の有効阻害濃度を示す。 図５Ａ及び図５Ｂは、これらの化合物が他のシグナル伝達経路に影響を与えずにＦＧＦシグナル伝達経路を阻害する能力を決定する、Ｆ３．１８、Ｆ１８．２、Ｆ１８．７、Ｆ１８．８、Ｆ１８．９の生化学的特異性を示す。図５ａは、１）対照－ ＤＡＯＹ ＬＡ－ＥＧＦＰ細胞を刺激せず、一晩血清飢餓状態にし、その後溶解したもの、２）ｂＦＧＦ（１００ｎｇ／ｍｌ）－ 一晩血清飢餓状態にしたＤＡＯＹ ＬＡ－ＥＧＦＰ細胞をｂＦＧＦで１０分刺激し、その後溶解したもの、３）Ｆ３．１８（１０μＭ）－ 一晩血清飢餓状態にしたＤＡＯＹ ＬＡ－ＥＧＦＰ細胞をＦ３．１８で４時間治療し、細胞をｂＦＧＦで１０分間刺激し、その後溶解したもの。図５Ｂは、１）対照－ ＤＡＯＹ ＬＡ－ＥＧＦＰ細胞を刺激せず、一晩血清飢餓状態にし、その後溶解したもの、２）ｂＦＧＦ（１００ｎｇ／ｍｌ）－ 一晩血清飢餓状態にしたＤＡＯＹ ＬＡ－ＥＧＦＰ細胞をｂＦＧＦで１０分間刺激し、その後溶解したもの、及び３）Ｆ１８．２（１０μＭ）－ 一晩血清飢餓状態にしたＤＡＯＹ ＬＡ－ＥＧＦＰ細胞をＦ１８．２で４時間治療し、細胞をｂＦＧＦで１０分間刺激し、その後溶解したもの、４）Ｆ１８．７（１０μＭ）－ 一晩血清飢餓状態にしたＤＡＯＹ ＬＡ－ＥＧＦＰ細胞をＦ１８．７で４時間治療し、細胞をｂＦＧＦで１０分間刺激し、その後溶解したもの、５）Ｆ１８．８（１０μＭ）－ 一晩血清飢餓状態にしたＤＡＯＹ ＬＡ－ＥＧＦＰ細胞をＦ１８．８で４時間治療し、ｂＦＧＦで１０分間刺激し、その後溶解したもの、６）Ｆ１８．９（１０μＭ）－ 一晩血清飢餓状態にしたＤＡＯＹ ＬＡ－ＥＧＦＰ細胞をＦ１８．９で４時間治療し、細胞をｂＦＧＦで１０分間刺激し、その後溶解したもの。 図６は、化合物Ｆ３．１８、Ｆ１８．２、Ｆ１８．７、Ｆ１８．８、及びＦ１８．９の構造を示す。 Ａ）結合部位１は、ＦＧＦＲの結合に関与せず、ＦＧＦＲのＮ末端とＦＲＳ２との相互作用部位の下に位置する。Ｂ）結合部位２は、ＦＧＦＲのＣ末端と相互作用する広い表面領域である。 図８は本発明の化合物を示す。 図８は本発明の化合物を示す。 図９は、Ｆ１８．７のＥＣ５０を決定するために、ｂＦＧＦ＋／－ＢＧＪ３９８又はＦ１８．７で刺激したＤＡＯＹ細胞を用いたスフェロイド浸潤アッセイを示す。 図１０は、ｂＦＧＦ＋／－ＢＧＪ３９８又はＦ３．１８シリーズの化合物で刺激したＤＡＯＹ細胞を用いたスフェロイド浸潤アッセイを示す。 図１０は、ｂＦＧＦ＋／－ＢＧＪ３９８又はＦ３．１８シリーズの化合物で刺激したＤＡＯＹ細胞を用いたスフェロイド浸潤アッセイを示す。 図１１は、ｂＦＧＦ＋／－ＢＧＪ３９８又はＦ１８．７シリーズの化合物で刺激したＤＡＯＹ細胞を用いたスフェロイド浸潤アッセイを示す。 図１１は、ｂＦＧＦ＋／－ＢＧＪ３９８又はＦ１８．７シリーズの化合物で刺激したＤＡＯＹ細胞を用いたスフェロイド浸潤アッセイを示す。 図１２は、ＢＧＪ３９８又はＦ１８．７で治療したＤＡＯＹ細胞で行った細胞力価ｇｌｏアッセイを示す。 図１３は、ＢＧＪ３９８又はＦ３．１８で治療したＡＧＳ細胞で行った細胞力価ｇｌｏアッセイを示す。 図１４は、ＢＧＪ３９８又はＦ３．１８で治療したＤＭＳ１１４細胞で行った細胞力価ｇｌｏアッセイを示す。 図１５は、ＢＧＪ３９８又はＦ３．１８で治療したＨＣＴ１１６細胞で行った細胞力価ｇｌｏアッセイを示す。 図１６は、ＢＧＪ３９８又はＦ３．１８で治療したＭ０５９Ｋ細胞で行った細胞力価ｇｌｏアッセイを示す。 図１７は、ＢＧＪ３９８又はＦ３．１８で治療したＲＴ１１２細胞で行った細胞力価ｇｌｏアッセイを示す。 図１８は、ＢＧＪ３９８又はＦ３．１８で治療したＳＮＵ１６細胞で行った細胞力価ｇｌｏアッセイを示す。 図１９は、ＢＧＪ３９８又はＦ３．１８で治療したＳＫＯＶ３細胞で行った細胞力価ｇｌｏアッセイを示す。 図２０は、Ｆ３．１８のｉｎ ｖｉｔｒｏ吸収、分布、代謝、***及び毒性（ＡＤＭＥＴ）の特性を示す表を示す。流出比は、Ｆ３．１８の浸透性を表し、半熱力学的溶解度は水溶液中のＦ３．１８の溶解度を示す。固有クリアランス（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｃｌｅａｒａｎｃｅ）及びｔ１／２は、Ｆ３．１８の代謝安定性を示し、ＭＴＴは、Ｆ３．１８の毒性を示し、効力は、Ｆ３．１８の有効性を示す。 図２１は、ｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態、３匹のマウス／治療、化合物の血清濃度（μＭ）を示す。 図２２は、ＢＧＪ３９８又はＦ３．１８で治療した様々なＦＧＦＲ駆動型細胞株を用いたイムノブロットであり、ＦＧＦシグナル伝達の下流エフェクターに対する治療の効果を示している。 図２３は、ｂＦＧＦ＋／－ＢＧＪ３９８、又はＦ１８．１、Ｆ１８．４、及びＦ１８．１０シリーズの化合物で刺激したＤＡＯＹ細胞を用いたスフェロイド浸潤アッセイを示す。陽性対照としてＦ３．１８を使用する。

発明の概要
本発明の第１の態様は、転移の治療又は予防における使用のための一般式（５００）又は（５０１）の化合物に関し、

式中、

の一方は、二重結合であり、かつ他方は、単結合であり；
－ Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２であり、特にＸは、ＮＨ、又はＣＨ_２であり、より特にＸはＮＨであり；
－ ｎは、０、１、２、３、又は４であり、特にｎは、１、２、３、又は４であり、より特にｎは、３であり；
－ 各Ｒ^１は、独立して、非置換又は置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケン、Ｃ_２～Ｃ_６アルキン、ＯＲ^Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２、ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、ＳＨ、ＳＲ^Ｓ、ＣＯＯＲ^Ａから選択され、
特にＲ^１は、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、シアニド、及び／又はニトロで置換されており；
ここでＲ^Ｎ１、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ｓ、Ｒ^Ａ、及びＲ^Ｏは、独立して、Ｈ、及びＣ_１～Ｃ_３アルキルから選択され；
特に、各Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、及びＣＯＯＨから選択され；
－ Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケン、Ｃ_２～Ｃ_６アルキン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケン、又はシクロアルカジエンから選択され、特にＲ^２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケン、又はシクロアルカジエンから選択され、
ここで、Ｒ^２は、非置換であるか、又はＯＲ^Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２、ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、ＳＨ、ＳＲ^Ｓ、ＣＯＯＲ^Ａで置換されており、特にＲ^２は、非置換であるか、又はハロゲンで置換されており；
ここでＲ^Ｎ１、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ｓ、Ｒ^Ａ、及びＲ^Ｏは、独立して、Ｈ、及びＣ_１～Ｃ_３アルキルから選択される。

本発明の第２の態様は、血管新生アンタゴニストとしての使用のための第１の態様に記載の化合物に関するものである。特定の実施形態では、血管新生アンタゴニストは、がんの治療又は予防において提供される。特定の実施形態では、がんは、膀胱がん、肝細胞癌、及び前立腺がんから選択される。

本発明の第３の態様は、一過性又は慢性の病的状態がＦＧＦＲシグナル伝達によって誘導されるＦＧＦＲ駆動型疾患の予防又は治療における使用のための第１の態様に記載の化合物に関する。ＦＧＦＲは、細胞増殖、細胞分化、細胞移動、及び細胞生存に関与する受容体チロシンキナーゼである。ＦＧＦＲシグナル伝達経路における遺伝子増幅、活性化変異、及び染色体転座などの遺伝子変化は、様々な腫瘍の種類、発達疾患及び骨格疾患に関与している。

本発明の第４の態様は、一般式（３００）又は（３０１）の化合物に関し、

式中、

の一方は、二重結合であり、かつ他方は、単結合であり；
－ Ｒ^２Ａは、３－シクロヘキセン、及び４－クロロフェニルから選択され；
－ 各Ｒ^１は、独立して、非置換又は置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケン、Ｃ_２～Ｃ_６アルキン、ＯＲ^Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２、ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、ＳＨ、ＳＲ^Ｓ、ＣＯＯＲ^Ａから選択され、
ここでＲ^Ｎ１、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ｓ、Ｒ^Ａ、及びＲ^Ｏは、独立して、Ｈ、及びＣ_１～Ｃ_３アルキルから選択され；
特に、各Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、及びＣＯＯＨから選択され；
－ ｎは、０、１、２、及び３から選択され、特にｎは、１、及び２から選択され、より特にｎは、２であり；
但し、前記化合物は、一般式（００１）又は（００２）又は（００３）

によって特徴付けられないことを条件とする。

本発明の第５の態様は、医薬としての使用のための第４の態様に従う化合物に関し、但し、前記化合物は、一般式（００１）又は（００２）又は（００３）によって特徴付けられる化合物を含むことを条件とする。

本発明の第６の態様は、がんの治療又は予防における使用のための第４の態様に従う化合物に関し、但し、前記化合物は、一般式（００１）又は（００２）又は（００３）によって特徴付けられる化合物を含むことを条件とする。

活性化した線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ：ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）チロシンキナーゼからのシグナル伝達は、腫瘍細胞の増殖、生存、並びに細胞の移動及び浸潤などの発がん機能を促進する。活性化したＦＧＦＲから下流のシグナル伝達カスケードへのシグナル伝達を、ＦＧＦＲに対して設計されたキナーゼ阻害剤で遮断することが、これらの発がん機能を軽減する確立した手法である。多くの悪性腫瘍におけるＦＧＦＲの異常な活性に加えて、ＦＧＦＲ活性はまた、キナーゼ阻害剤による標的療法を受けた患者のがんにおいて回避メカニズムとしても作用し、その結果、腫瘍の再増殖及び進行をもたらすことが観察されている。本出願に記載の小分子化合物は、活性化したＦＧＦＲから下流のエフェクター分子、特に腫瘍形成の重要な駆動物質である***促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ：ｍｉｔｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ）へのシグナル伝達を防止するであろう。

本化合物はＦＲＳ２に結合する。ＦＧＦＲ基質２（ＦＲＳ２）は、ＦＧＦシグナル伝達経路に主に特異的である重要なアダプタータンパク質である。これは、ＦＧＦＲの排他的下流エフェクターである。ＦＲＳ２は、ｃ末端のリン酸化チロシン結合（ＰＴＢ：ｐｈｏｓｐｈｏ－ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｂｉｎｄｉｎｇ）ドメインを介してＦＧＦＲと相互作用し、正と負の両方のシグナル伝達タンパク質を組み立てることで分子ハブとして機能して重要なＦＧＦ誘導細胞機能を媒介する。これはＦＧＦＲ（細胞外）からのシグナルを細胞内に伝達する。したがって、ＦＧＦシグナル伝達経路のかなり上流にあるＦＲＳ２を標的とすることで、下流のエフェクター、特にＦＧＦＲシグナル伝達のＭＡＰＫを効果的に遮断することができる。

本化合物は、ＦＲＳ２タンパク質のリン酸化チロシン結合（ＰＴＢ）ドメインに特異的に結合する（図７）。化合物の結合により、ＦＲＳ２を介したＦＧＦＲ誘導性シグナル伝達が阻害されるようなＰＴＢドメインの構造変化が誘導される。最初に２つの可能な結合部位が選択される：結合部位１は、ＦＧＦＲ結合には関与せず、ＦＧＦＲのＮ末端とＦＲＳ２との相互作用部位の下に位置する。結合部位２は、ＦＧＦＲのＣ末端と相互作用する広い表面領域である。

化合物と標的との相互作用、標的ドメインの構造変化、及び伝達遮断のメカニズムは、固有であり、かつ受容体チロシンキナーゼの阻害に依存しない。さらに、ＦＲＳ２はＦＧＦＲと異なり、他のアダプタータンパク質といずれの共通のタンパク質ドメインを持たない。したがって、既存のキナーゼ阻害剤と比較して、オフターゲット活性が非常に低くなることが期待される。また、既存のＦＧＦＲ標的化戦略とは対照的に、本化合物はまた、腫瘍形成及び腫瘍の進行に特に関連するこれらのＦＧＦＲ機能を特異的に干渉する。

また、既存のＦＧＦＲ標的化戦略とは対照的に、本化合物はまた、増殖、移動及び浸潤、並びに血管新生など、腫瘍形成及び腫瘍の進行に特に関連するこれらのＦＧＦＲ機能を特異的に干渉する。例えば、以下の多くの種類のがんにおいて、ＦＲＳ２－ＦＧＦＲ相互作用が変化するエビデンスがある：前立腺がん（Ｙａｎｇ，Ｆ．ら Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７３，３７１６－３７２４，２０１３，Ｌｉｕ Ｊら Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２０１６ Ａｐｒ ７；３５（１４）：１７５０－９）、食道がん（Ｎｅｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｏｈａｓｈｉ，Ｋ．，Ａｋａｓｈｉ，Ｔ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ｄ．及びＨｉｒｏｋａｗａ，Ｋ．Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ ６５，１９５－２０３，１９９７）、甲状腺がん（Ｓｔ Ｂｅｒｎａｒｄ，Ｒ．ら Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４６，１１４５－１１５３，２００５）、肝細胞癌（Ｚｈｅｎｇ，Ｎ．，Ｗｅｉ，Ｗ．Ｙ．及びＷａｎｇ，Ｚ．Ｗ．Ｔｒａｎｓｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５，１－６，２０１６、Ｍａｔｓｕｋｉ Ｍら Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄ．２０１８ Ｊｕｎ；７（６）：２６４１－２６５３）、精巣がん（Ｊｉａｎｇ，Ｘ．ら Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ，２０１３）、髄芽腫（Ｓａｎｔｈａｎａ Ｋｕｍａｒ，Ｋ．ら Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ ２３，３７９８－３８１２ ｅ３７９８，２０１８）、横紋筋肉腫（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｍ，Ｍｅｌｌｅｒ，Ｉ．及びＯｒｒ－Ｕｒｔｒｅｇｅｒ，Ａ．Ｇｅｎｅ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ Ｃａｎｃ ４６，１０２８－１０３８，２００７）、胃がん（Ｋｕｎｉｉ，Ｋ．ら Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６８，３５４９－３５４９，２００８）、肺多形性癌（Ｌｅｅ，Ｓ．ら Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ １３７，１２０３－１２１１，２０１１）、乳がん（Ｐｅｎａｕｌｔｌｌｏｒｃａ，Ｆ．ら Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ６１，１７０－１７６，１９９５）、非小細胞肺がん（Ｄｕｔｔ，Ａ．ら Ｐｌｏｓ Ｏｎｅ ６，２０１１）、脂肪肉腫（Ｚｈａｎｇ，Ｋ．Ｑ．ら Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７３，１２９８－１３０７，２０１３）、子宮頸部がん（Ｊａｎｇ，Ｊ．Ｈ，Ｓｈｉｎ，Ｋ．Ｈ．及びＰａｒｋ，Ｊ．Ｇ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６１，３５４１－３５４３，２００１）、大腸がん（Ｓａｔｏ，Ｔ．ら Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ ２１，２１１－２１６，２００９）、メラノーマ（Ｂｅｃｋｅｒ，Ｄ．，Ｌｅｅ，Ｐ．Ｌ，Ｒｏｄｅｃｋ，Ｕ．及びＨｅｒｌｙｎ，Ｍ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ７，２３０３－２３１３，１９９２）、多発性骨髄腫（Ｋａｌｆｆ，Ａ．及びＳｐｅｎｃｅｒ，Ａ．Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ，２，２０１２）、内膜がん（Ｋｏｎｅｃｎｙ，Ｇ．Ｅ．ら Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ １２，６３２－６４２，２０１３）、膀胱がん（Ｃａｐｐｅｌｌｅｎ，Ｄ．ら Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ２３，１８－２０，１９９９，Ｗｕ Ｓ．ら Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１９ Ｆｅｂ １２；１０（１）：７２０）、グリア芽腫（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｒ．Ｓ．ら Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５４，２７９４－２７９９，１９９４）、肺扁平上皮癌（Ｗｅｉｓｓ，Ｊ．ら Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ４，２０１２）、卵巣がん（Ｃｏｌｅ，Ｃ．ら Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ １０，２０１０）、頭頸部がん（Ｋｏｏｌｅ，Ｋ．ら Ｖｉｒｃｈｏｗｓ Ａｒｃｈ ４６９，Ｓ３１－Ｓ３１，２０１６）、及び膵臓がん（Ｉｓｈｉｗａｔａ，Ｔ．ら Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １８０，１９２８－１９４１，２０１２）などが挙げられる。

発明の詳細な説明
用語と定義
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、（例えば、細胞培養、分子遺伝学、核酸化学、ハイブリダイゼーション技術及び生化学における）当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。分子、遺伝、生化学的手法（一般に、Ｓａｍｂｒｏｏｋら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，第２編（１９８９）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．及びＡｕｓｕｂｅｌら，Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９９）第４編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）及び科学的手法には標準的な技術が用いられる。

本明細書の文脈における「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」という用語は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する飽和した直鎖状又は分岐状の炭化水素を指し、ここで１つの炭素－炭素結合は不飽和であってもよく、及び／又は１つのＣＨ_２部分は酸素（エーテル橋）又は窒素（ＮＨ、又はＲがメチル、エチル、又はプロピルのＮＲ；アミノ橋）に置換されていてもよい。Ｃ_１～Ｃ_６アルキルの非限定的な例としては、上記のＣ_１～Ｃ_４アルキルについて示した例、及びさらに３－メチルブタ－２－エニル、２－メチルブタ－３－エニル、３－メチルブタ－３－エニル、ｎ－ペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ペンタ－４－イニル、３－メチル－２－ペンチル、及び４－メチル－２－ペンチルが挙げられる。特定の実施形態では、Ｃ_５アルキルは、ペンチル部分又はシクロペンチル部分であり、Ｃ_６アルキルは、ヘキシル部分又はシクロヘキシル部分である。

本明細書の文脈における「Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル」という用語は、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環に関し、特定の実施形態では、１つの炭素－炭素結合は不飽和であってもよい。Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル部分の非限定的な例としては、シクロプロパニル部分（－Ｃ_３Ｈ_５）、シクロブタニル部分（－Ｃ_４Ｈ_７）、シクロペンテニル部分（Ｃ_５Ｈ_９）、及びシクロヘキセニル（Ｃ_６Ｈ_１１）部分が挙げられる。特定の実施形態では、シクロアルキルは、１つのＣ_１～Ｃ_４非置換アルキル部分によって置換されている。特定の実施形態では、シクロアルキルは、２つ以上のＣ_１～Ｃ_４非置換アルキル部分によって置換されている。

本明細書の文脈における「炭素環」という用語は、炭素原子及び水素原子のみから構成される環状部分に関する。芳香族炭素環は、アリールとも呼ばれる。非芳香族炭素環は、シクロアルキルとも呼ばれる。

本明細書の文脈における「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」という用語は、少なくとも１つの環原子、又は複数の環原子が、窒素、酸素、及び／又は硫黄原子で置換されている環状部分に関する。芳香族複素環は、ヘテロアリールとも呼ばれる。非芳香族複素環は、少なくとも１つの環原子又は複数の環原子が窒素、酸素、及び／又は硫黄原子で置換されているシクロアルキルである。

本明細書の文脈における「複素二環（ｈｅｔｅｒｏｂｉｃｙｃｌｅ）」という用語は、少なくとも１つの環原子、又は複数の環原子が窒素、酸素、及び／又は硫黄原子によって置換されている、２つの直接結合した環に関する。複素二環は、２つの複素環から、又は１つの複素環と１つの炭素環とから構成される。

本明細書で最も狭い意味で使用される場合の「非置換Ｃ_ｎアルキル」という用語は、分子の部分間の架橋として使用される際は部分－Ｃ_ｎＨ_２ｎ－に関し、又は末端部分の文脈で使用される際は－Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１に関する。

「非置換Ｃ_ｎアルキル」及び「置換Ｃ_ｎアルキル」という用語は、直鎖アルキル置換を有する注釈又は記載の状況に応じて非置換又は置換されている環式構造、例えば、シクロプロパン部分、シクロブタン部分、シクロペンタン部分又はシクロヘキサン部分を含むか、又はそれに結合している直鎖アルキルを含む。直鎖又は環状構造内の炭素、及び必要に応じて、Ｎ、Ｏ、又はその他のヘテロ原子の総数はｎになる。

化学式の文脈で使用される場合、以下の略語を使用することができる：Ｍｅは、メチル ＣＨ_３であり、Ｅｔは、エチル －ＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｐｒｏｐは、プロピル －（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３（ｎ－プロピル、ｎ－ｐｒ）、又はＣＨ（ＣＨ_３）_２（ｉｓｏ－プロピル、ｉ－ｐｒ）であり、ｂｕｔは、ブチル －Ｃ_４Ｈ_９、－（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、－ＣＨＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、又は－Ｃ（ＣＨ_３）である。

広義の「置換アルキル」という用語は、炭素又は水素ではない原子、特にＮ、Ｏ、Ｆ、Ｂ、Ｓｉ、Ｐ、Ｓ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される原子に共有結合している広義の上記定義のアルキルを指し、これらの原子自体は、場合により、この基の１つ又は複数の他の原子、又は水素、又は不飽和若しくは飽和の炭化水素（広義のアルキル又はアリール）に結合していてもよい。狭義には、「置換アルキル」は、アミン ＮＨ_２、アルキルアミン ＮＨＲ、イミド ＮＨ、アルキルイミド ＮＲ、アミノ（カルボキシアルキル）ＮＨＣＯＲ若しくはＮＲＣＯＲ、ヒドロキシル ＯＨ、オキシアルキル ＯＲ、オキシ（カルボキシアルキル）ＯＣＯＲ、カルボニル Ｏ及びそのケタール又はアセタール（ＯＲ）_２、ニトリル ＣＮ、イソニトリル ＮＣ、シアネート ＣＮＯ、イソシアネート ＮＣＯ、チオシアネート ＣＮＳ、イソチオシアネート ＮＣＳ、フッ化物 Ｆ、塩化物 Ｃｌ、臭化物 Ｂｒ、ヨウ化物 Ｉ、ホスホネート ＰＯ_３Ｈ_２、ＰＯ_３Ｒ_２、ホスフェート ＯＰＯ_３Ｈ_２及びＯＰＯ_３Ｒ_２、スルフヒドリル ＳＨ、スルフアルキル（ｓｕｆｌａｌｋｙｌ）ＳＲ、スルホキシド ＳＯＲ、スルホニル ＳＯ_２Ｒ、スルファニルアミド ＳＯ_２ＮＨＲ、サルフェート ＳＯ_３Ｈ、及び硫酸エステル ＳＯ_３Ｒから選択される基によって、１つ又は複数の炭素原子が置換されている広義の上記に定義されるようなアルキルに関し、現在の項で使用されているＲ置換基は、明細書の本文でＲに割り当てられている他の用途とは異なり、それ自体は、最も広い意味では、非置換又は置換のＣ_１～Ｃ_１２アルキルであり、より狭い意味では特に明記しない限りＲは、メチル、エチル又はプロピルである。

「ヒドロキシル置換基」という用語は、１つ又は複数のヒドロキシル基 ＯＨによって修飾された基を指す。

「アミノ置換基」という用語は、１つ又は複数のアミノ基 ＮＨ_２によって修飾された基を指す。

「カルボキシル置換基」という用語は、１つ又は複数のカルボキシル基 ＣＯＯＨによって修飾された基を指す。

アミノ置換アルキルの非限定的な例としては、末端部分については、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＮＨＭｅ、－ＣＨ_２ＮＨＥｔ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＭｅ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＥｔ、－（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_３ＮＨＭｅ、－（ＣＨ_２）_３ＮＨＥｔ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨＥｔ）ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３ＣＨ_２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_３ＣＨ_２ＮＨＭｅ、－（ＣＨ_２）_３ＣＨ_２ＮＨＥｔ、－ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨＭｅ）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨＥｔ）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨ_２）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨＭｅ）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨＥｔ）ＣＨ_３、－ＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、－ＣＨ（ＮＨＭｅ）（ＣＨ_２）_２ＮＨＭｅ、－ＣＨ（ＮＨＥｔ）（ＣＨ_２）_２ＮＨＥｔ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ_２ＮＨＭｅ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨＥｔ）ＣＨ_２ＮＨＥｔ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨＭｅ）（ＣＨ_２）_２ＮＨＭｅ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨＥｔ）（ＣＨ_２）_２ＮＨＥｔ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨ_２）_２、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨＭｅ）_２、及び－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨＥｔ）_２が挙げられ、他の２つの部分を架橋するアミノ置換アルキル部分については、－ＣＨ_２ＣＨＮＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨＮＨＭｅ－、－ＣＨ_２ＣＨＮＨＥｔ－が挙げられる。

ヒドロキシ置換アルキルの非限定的な例としては、末端部分については、－ＣＨ_２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_３ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_４ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨ_３、－ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_２ＯＨ、及び－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）_２ が挙げられ、他の２つの部分を架橋しているヒドロキシル置換アルキル部分については、－ＣＨＯＨ－、－ＣＨ_２ＣＨＯＨ－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２－、－（ＣＨ_２）_２ＣＨＯＨＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２ＣＨＯＨ－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_２ＯＨ、及び－ＣＨ_２ＣＨＣＨ_２ＯＨＣＨＯＨ－が挙げられる。

「スルホキシル置換基」という用語は、１つ又は複数のスルホキシル基－ＳＯ_２Ｒによって修飾された基、又はその誘導体を意味し、Ｒは前項で記載した意味を持ち、この明細書の本文でＲに割り当てられた他の意味と異なる。

「アミン置換基」という用語は、１つ又は複数のアミン基 －ＮＨＲ又はＮＲ_２によって修飾された基、又はその誘導体を意味し、Ｒは前項で記載した意味を持ち、この明細書の本文でＲに割り当てられた他の意味と異なる。

「カルボニル置換基」とは、１つ又は複数のカルボニル基 －ＣＯＲで修飾された基、又はその誘導体を指し、Ｒは前項で記載した意味を持ち、本明細書の本文でＲに割り当てられた他の意味と異なる。

「エステル」とは、１つ又は複数のエステル基 －ＣＯ_２Ｒによって修飾された基を指し、Ｒは本明細書においてさらに定義される。

「アミド」とは、１つ又は複数のアミド基 －ＣＯＮＨＲによって修飾された基を指し、Ｒは本明細書においてさらに定義される。

「ハロゲン置換基」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから（独立して）選択される１つ又は複数のハロゲン原子によって修飾された基を意味する。

「フルオロ置換アルキル」という用語は、１つ又は複数のフッ化物基 Ｆによって修飾されている、上記の定義によるアルキルを指す。フルオロ置換アルキルの非限定的な例としては、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－（ＣＨ_２）_２Ｆ、－（ＣＨＦ）_２Ｈ、－（ＣＨＦ）_２Ｆ、－Ｃ_２Ｆ_５、－（ＣＨ_２）_３Ｆ、－（ＣＨＦ）_３Ｈ、－（ＣＨＦ）_３Ｆ、－Ｃ_３Ｆ_７、－（ＣＨ_２）_４Ｆ、－（ＣＨＦ）_４Ｈ、－（ＣＨＦ）_４Ｆ及び－Ｃ_４Ｆ_９が挙げられる。

ヒドロキシル及びフルオロ置換アルキルの非限定的な例としては、－ＣＨＦＣＨ_２ＯＨ、－ＣＦ_２ＣＨ_２ＯＨ、－（ＣＨＦ）_２ＣＨ_２ＯＨ、－（ＣＦ_２）_２ＣＨ_２ＯＨ、－（ＣＨＦ）_３ＣＨ_２ＯＨ、－（ＣＦ_２）_３ＣＨ_２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_３ＯＨ、－ＣＦ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、－ＣＦ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ_３、－ＣＦ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨＦＣＨ_３、及び－ＣＦ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨＦＣＦ_３が挙げられる。

本明細書の文脈における「アリール」という用語は、環状芳香族Ｃ_５～Ｃ_１０炭化水素を意味する。アリールの例としては、次に制限されないが、フェニル及びナフチルが挙げられる。

「ヘテロアリール」とは、１つ又は複数の窒素、酸素、及び／又は硫黄原子を含むアリールである。ヘテロアリールの例としては、次に限定されないが、ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、チアジン、キノリン、ベンゾフラン及びインドールなどが挙げられる。本明細書の文脈におけるアリール又はヘテロアリールは、１つ又は複数のアルキル基によってさらに置換されていてもよい。

本明細書で使用されるとおり、「医薬組成物」という用語は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を伴う、本発明の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を指す。特定の実施形態では、本発明による医薬組成物は、局所投与、非経口投与、又は注射投与に適した形態で提供される。

本明細書で使用されるとおり、「薬学的に許容される担体」という用語は、当業者に知られているように、任意の溶媒、分散媒質、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、香料、色素等及びそれらの組み合わせが挙げられる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，ＩＳＢＮ ０８５７１１０６２４を参照）。

本明細書で使用されるとおり、任意の疾患又は障害（例えば、がん）を「治療する」又はその「治療」という用語は、一実施形態において、疾患又は障害を改善すること（例えば、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発生を遅らせること、又は阻止すること、又は低減すること）を指す。別の実施形態では、「治療する」又は「治療」は、患者によって識別できない可能性があるものを含む少なくとも１つの身体的パラメータを緩和又は改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」又は「治療」は、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）、又はその両方のいずれかで、疾患又は障害を調節することを指す。疾患の治療及び／又は予防を評価する方法である。

本明細書の文脈における転移という用語は、腫瘍細胞が発生した同じ臓器又はそこから離れた臓器における、元の腫瘍床の外側での腫瘍細胞の播種及び増殖に関する。特定の実施形態では、開示される化合物による治療又は予防は、異常なＦＧＦＲシグナル伝達に関連する転移に使用される。本発明の化合物は、転移細胞の運動挙動を特異的に減少させ、播種を減少させる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、がん細胞の運動性及び播種の予防又は治療に使用される。

ＦＧＦＲ駆動型腫瘍形成
全てのヒト腫瘍の約７％は、ＦＧＦＲ変化（６６％の遺伝子増幅、２６％の突然変異、８％の遺伝子再編成）を有する（Ｈｅｌｓｔｅｎ，Ｔ．ら，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２５９－２６８（２０１６）ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１４－３２１２）。ＦＧＦＲ１は、扁平上皮非小細胞肺がんの２０～２５％（Ｗｅｉｓｓ，Ｊ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０１０）ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｔｒａｎｓｌｍｅｄ．３００１４５１）及び１５％の乳がん（Ａｎｄｒｅ，Ｆ．ら，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１５，４４１－４５２（２００９））で増幅されることが多く、正中神経膠腫（ｍｉｄｌｉｎｅ ｇｌｉｏｍａ）の１８％で変異されることが多い（Ｄｉ Ｓｔｅｆａｎｏ，Ａ．Ｌ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３６，２００５（２０１８））。ＦＧＦＲ２は、肝内胆管癌（ｉＣＣＡ、１５％）にて遺伝子融合によって主に活性化され、子宮内膜腫瘍の１０％における変異も報告されている（Ｋｏｎｅｃｎｙ，Ｇ．Ｅ．ら，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １６，６８６－６９４（２０１５）；Ｖｅｒｌｉｎｇｕｅ，Ｌ．ら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ８７，１２２－１３０（２０１７））。ＦＧＦＲ３は、尿路上皮癌において変異により影響を受ける（転移性では最大２０％）；遺伝子融合（主にＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３）は膠芽腫及び神経膠腫に存在し（３～６％（Ｄｉ Ｓｔｅｆａｎｏ，Ａ．Ｌ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３６，２００５（２０１８）；Ｓｉｎｇｈ，Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３７，１２３１－１２３５（２０１２）；Ｄｉ Ｓｔｅｆａｎｏ，Ａ．Ｌ．ら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２１，３３０７－３３１７（２０１５）））、並びに膀胱がんに存在する（２～３％（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ａ．Ｇ．ら，Ｃｅｌｌ １７１，５４０－５５６．ｅ２５（２０１７）））。ＦＧＦＲ１～４シグナルは、線維芽細胞増殖因子受容体基質２（ＦＲＳ２：Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ２）依存（ＲＡＳ／ＭＡＰＫ及びＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ）経路及びＦＲＳ２非依存（ＰＬＣ－γ、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ）経路を介する（Ｔｕｒｎｅｒ，Ｎ．及びＧｒｏｓｅ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ、１－１４（２０１０）ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｃ２７８０）。ＦＲＳ２は、そのリン酸化チロシン結合ドメイン（ＰＴＢ）を介してＦＧＦＲと相互作用し（Ｇｏｔｏｈ，Ｎ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ９９，１３１９－１３２５（２００８））、ＦＲＳ２の発現又は活性化の増加は、複数の腫瘍実体の腫瘍形成に関与する（Ｚｈａｎｇ，Ｋ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ７３，１２９８－１３０７（２０１３）；Ｌｉ，Ｊ．－Ｌ．及びＬｕｏ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｒｅｖｉｅｗ ｆｏｒ ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２４，９７－１０８（２０２０）；Ｗｕ，Ｓ．ら，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １－１２（２０１９）ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１４６７－０１９－０８５７６－５；Ｌｉｕ，Ｊ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，３５，１７５０－１７５９（２０１５）；Ｃｈｅｗ，Ｎ．Ｊ．ら，Ｃｅｌｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ １８，１－１７（２０２０））。ＦＲＳ２指向性Ｎ－ミリストイルトランスフェラーゼを抑制することを介するＦＲＳ２機能の標的化は、いくつかのがんの種類でＦＧＦＲのシグナル伝達、細胞増殖及び移動を抑制した（Ｌｉ，Ｑ．ら，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ２９３，６４３４－６４４８（２０１８））。ＦＧＦＲの薬理学的阻害は、髄芽腫の脳浸潤を減少させ、かつ肝細胞癌における転移（Ｈｕｙｎｈ，Ｈ．ら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ６９，９４３－９５８（２０１９））及び肺がんにおける転移（Ｐｒｅｕｓｓｅｒ，Ｍ．ら，Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ８３，８３－８９（２０１４））を低減する。ＦＧＦＲ駆動型の浸潤性はＦＲＳ２に依存する（Ｈｕｙｎｈ，Ｈ．ら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ６９，９４３－９５８（２０１９））。ＦＧＦＲのＦＧＦリガンドは、以下で高発現し：骨格筋（Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｂ．Ｋ．及びＦｅｂｂｒａｉｏ，Ｍ．Ａ．，Ｎａｔ並びにＲｅｖｉｅｗｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．８ ４５７－４６５（２０１２））、骨（Ｓｕ，Ｎ．，Ｄｕ，Ｘ．Ｌ．及びＣｈｅｎ，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ｖｏｌ．１３ ２８４２－２８６５（２００８））及び脳脊髄液分泌性脈絡叢（ＣＳＦ－ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ ｃｈｏｒｏｉｄ ｐｌｅｘｕｓ）（Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ，Ｓ．ら，Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５，１３－２０（２００８））、局所浸潤及び遠位播種を引き起こすケモキネシス因子及びケモタクシス因子として機能できる。したがって、ＦＧＦＲ－ＦＲＳ２シグナル伝達の抑制は、腫瘍細胞の増殖能を抑制するだけでなく、原発腫瘍と標的臓器とでそれぞれ分泌されたＦＧＦのケモキネシス機能又はケモタクシス機能によって駆動される転移の広がりを止めることができる。

選択的ＦＧＦＲ阻害剤（例えばＡＺＤ４５４７、ＮＶＰ－ＢＧＪ３９８、及びＪＮＪ－４２７５６４９３）及び非選択的ＦＧＦＲ阻害剤（例えばドビチニブ又はポナチニブ）は、がん治療のために調査されてきた（Ｆａｃｃｈｉｎｅｔｔｉ，Ｆ．ら，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，（２０２０）ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１９－２０３５；Ｙａｍａｏｋａ，Ｔ．ら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．１９，１－３５（２０１８））。ＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性は、下流シグナル伝達活性化のバイパスメカニズムを可能にする代替ＲＴＫの活性化又は触媒ドメインでのゲートキーパー変異の形成のいずれかによって、他のＲＴＫ阻害剤と同様に、発達可能である（Ｙａｍａｏｋａ，Ｔ．，ら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．１９，１－３５（２０１８））。このようなＦＧＦＲの変異は、ＡＴＰ結合クレフトで発生する可能性があり、薬物結合有効性を制限するように立体構造的な競合をもたらすことができる。例には、ＦＧＦＲ３＿Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ１＿Ｖ５６１、及びＦＧＦＲ２＿Ｖ５６４が挙げられ、これらはｉｎ ｖｉｔｒｏでＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を誘導する（Ｃｈｅｌｌ，Ｖ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３２，３０５９－３０７０（２０１３）；Ｂｙｒｏｎ Ｓ．Ａ．ら，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ １５，９７５－９８８（２０１３））。

非酵素的に活性なＦＧＦＲアダプタータンパク質ＦＲＳ２を標的とする本発明者らのアプローチは、ＲＴＫの下流のシグナル伝達をブロックすることによって、ＦＧＦＲゲートキーパー変異の発達を防止することができ、又はゲートキーパーＦＧＦＲ駆動型腫瘍の耐性を克服する一助となり得る。ＦＲＳ２を標的とすることは、ＦＲＳ２がリン酸化され、かつ発がん性ＭＡＰキナーゼ経路にシグナルを伝達するＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３融合によって駆動される腫瘍に対しても有効である可能性が高い（Ｃｈｅｗ，Ｎ．Ｊ．ら，Ｃｅｌｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ １８，１－１７（２０２０））。さらに、ＦＧＦＲ阻害剤治療に関連する毒性が報告されており、高リン血症（ｈｙｐｅｒ－ｐｈｏｓｐｈｏｒｅｍｉａ）、疲労、口内炎を伴う皮膚及び口内の乾燥、手足症候群、及び胃腸機能不全などが挙げられる（Ｆａｃｃｈｉｎｅｔｔｉ，Ｆ．ら，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，（２０２０）ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１９－２０３５）。オフターゲット化合物活性を制限するＦＲＳ２を特異的に標的とするアプローチは、ＦＧＦＲ阻害に一般に関連する毒性の重症度を軽減することができる。

本発明の第１の態様は、転移の治療又は予防における使用のための一般式（５００）又は（５０１）の化合物に関し、

式中、

の一方は、二重結合であり、かつ他方は、単結合であり；
－ Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２であり、特にＸは、ＮＨ、又はＣＨ_２であり、より特にＸはＮＨであり；
－ ｎは、０、１、２、３、又は４であり、特にｎは、１、２、３、又は４であり、より特にｎは、３であり；
－ 各Ｒ^１は、独立して、非置換又は置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケン、Ｃ_２～Ｃ_６アルキン、ＯＲ^Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２、ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、ＳＨ、ＳＲ^Ｓ、ＣＯＯＲ^Ａから選択され、
特にＲ^１は、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、シアニド、及び／又はニトロで置換されており；
ここでＲ^Ｎ１、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ｓ、Ｒ^Ａ、及びＲ^Ｏは、独立して、Ｈ、及びＣ_１～Ｃ_３アルキルから選択され；
特に、各Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、及びＣＯＯＨから選択され；
－ Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケン、Ｃ_２～Ｃ_６アルキン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケン、又はシクロアルカジエンから選択され、特にＲ^２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケン、又はシクロアルカジエンから選択され、
ここで、Ｒ^２は、非置換であるか、又はＯＲ^Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２、ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、ＳＨ、ＳＲ^Ｓ、ＣＯＯＲ^Ａで置換されており、特にＲ^２は、非置換であるか、又はハロゲンで置換されており；
ここでＲ^Ｎ１、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ｓ、Ｒ^Ａ、及びＲ^Ｏは、独立して、Ｈ、及びＣ_１～Ｃ_３アルキルから選択される。

特定の実施形態では、化合物は、一般式（６００）又は（６０１）の化合物であり、

式中、
－ Ｘ及びＲ^２は、上記で定義されたものと同じ意味を有し；
－ 各Ｒ^１Ａは、非置換又は置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケン、Ｃ_２～Ｃ_６アルキン、ＯＲ^Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２、ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、ＳＨ、ＳＲ^Ｓ、ＣＯＯＲ^Ａから選択され、
ここでＲ^Ｎ１、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ｓ、Ｒ^Ａ、及びＲ^Ｏは、独立して、Ｈ、及びＣ_１～Ｃ_３アルキルから選択され；
特にＲ^１Ａは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、シアニド、及び／又はニトロで置換されており；
特に、各Ｒ^１Ａは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、及びＣＯＯＨから選択され；
より特に、Ｒ^１Ａは、ＮＯ_２であり；
－ Ｒ^１Ｂ及びＲ^１Ｃは、独立して、Ｈ、並びに非置換又は置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケン、Ｃ_２～Ｃ_６アルキン、ＯＲ^Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２、ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、ＳＨ、ＳＲ^Ｓ、ＣＯＯＲ^Ａから選択され、
ここでＲ^Ｎ１、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ｓ、Ｒ^Ａ、及びＲ^Ｏは、独立して、Ｈ、及びＣ_１～Ｃ_３アルキルから選択され、
特にＲ^１Ｂ及びＲ^１Ｃは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、シアニド、及び／又はニトロで置換されており；
特にＲ^１Ｂ及びＲ^１Ｃのうちの一方は、ハロゲンであり、かつ他方は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、及びＣＯＯＨから選択され、より特に他方は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、及びＣＯＯＨから選択される。

特定の実施形態では、１つのＲ^１は、ハロゲンであり、特にＦ又はＣｌであり、かつそれぞれの他のＲ^１は、独立して、非置換又は置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケン、Ｃ_２～Ｃ_６アルキン、ＯＲ^Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２、ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、ＳＨ、ＳＲ^Ｓ、ＣＯＯＲ^Ａから選択される。特定の実施形態では、１つのＲ^１はハロゲンであり、特にＦ又はＣｌであり、かつそれぞれの他のＲ^１は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、及びＣＯＯＨから選択され；
ここでＲ^Ｎ１、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｏ、及びＲ^Ｓは、独立して、Ｈ、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、
特にＲ^１は、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、シアニド、及び／又はニトロで置換されている。

特定の実施形態では、Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、及びＲ^１Ｃのうちの１つは、ハロゲンであり、特にＦ又はＣｌであり、かつ他のＲ^１は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケン、Ｃ_２～Ｃ_６アルキン、ＯＲ^Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２、ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、ＳＨ、ＳＲ^Ｓ、ＣＯＯＲ^Ａから選択され、ここでＲ^Ｎ１、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｏ及びＲ^Ｓは、独立して、Ｈ、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、及びＲ^１Ｃのうちの１つはハロゲンであり、かつそれぞれの他のＲ^１は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、及びＣＯＯＨから選択され、特にそれぞれの他のＲ^１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、及びＣＯＯＨから選択される。

特定の実施形態では、各Ｒ^２は、独立して、フェニル、Ｃ_５～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５～Ｃ_８シクロアルケン、又はＣ_５～Ｃ_８シクロアルカジエンから選択され、特に各Ｒ^２は、独立して、フェニル、シクロヘキサン、シクロヘキセン、及びシクロヘキサジエンから選択され、より特にＲ^２は、シクロヘキセン又はフェニルであり、
ここで、Ｒ^２は、０～４個のＲ^４部分で置換されており、ここで各Ｒ^４は、ＯＲ^Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２、ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、ＳＨ、ＳＲ^Ｓ、ＣＯＯＲ^Ａから選択され、
ここでＲ^Ｎ１、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ｓ、Ｒ^Ａ、及びＲ^Ｏは、独立して、Ｈ、及びＣ_１～Ｃ_３アルキルから選択される。

特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ^４は、ハロゲンであり、特にＦ又はＣｌである。

特定の実施形態では、Ｒ^１Ｂはハロゲンである。特定の実施形態では、Ｒ^１ＢはＣｌである。

特定の実施形態では、Ｒ^１ＣはＯＨである。

特定の実施形態では、ＸはＮＨである。

特定の実施形態では、化合物は、一般式（３００）又は（３０１）の化合物であり、

式中、

の一方は、二重結合であり、かつ他方は、単結合であり；
－ Ｒ^２Ａは、３－シクロヘキセン、及び４－クロロフェニルから選択され；
－ 各Ｒ^１は、独立して、非置換又は置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケン、Ｃ_２～Ｃ_６アルキン、ＯＲ^Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２、ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、ＳＨ、ＳＲ^Ｓ、ＣＯＯＲ^Ａから選択され、
ここでＲ^Ｎ１、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ｓ、Ｒ^Ａ、及びＲ^Ｏは、独立して、Ｈ、及びＣ_１～Ｃ_３アルキルから選択され；
特に、各Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、及びＣＯＯＨから選択され；
－ ｎは、０、１、２、及び３から選択され、特にｎは、１及び２から選択され、より特にｎは、２である。

特定の実施形態では、化合物は、一般式（１００）又は（１０１）の化合物であり、

式中、

の一方は、二重結合であり、かつ他方は、単結合であり；
－ Ｒ^１Ｂ及びＲ^１Ｃは、独立して、Ｈ、並びに非置換又は置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケン、Ｃ_２～Ｃ_６アルキン、ＯＲ^Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２、ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、ＣＯＯＲ^Ａから選択され、
・ ここでＲ^Ｎ１、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ｓ、Ｒ^Ａ、及びＲ^Ｏは、独立して、Ｈ、及びＣ_１～Ｃ_３アルキルから選択され、
特にＲ^１Ｂ及びＲ^１Ｃのうちの一方は、ハロゲンであり、かつ他方は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、及びＣＯＯＨから選択され、特に他方は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、及びＣＯＯＨから選択される。

特定の実施形態では、化合物は、一般式（２００）又は（２０１）の化合物であり、

式中、
Ｒ^１Ｂ及びＲ^１Ｃは、上記で定義したものと同じ意味を有する。

特定の実施形態では、Ｒ^１Ｂは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、及びＣＯＯＨから選択され、特にＲ^１ＢはＣｌである。

特定の実施形態では、Ｒ^１Ｃは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、及びＣＯＯＨから選択され、特にＲ^１ＣはＯＨである。

特定の実施形態では、転移は、膀胱がん、小児脳腫瘍、髄芽腫、多発性骨髄腫、大腸がん及び胃がんから選択されるがんから生じる。

本発明の第２の態様は、血管新生アンタゴニストとしての使用のための第１の態様に記載の化合物に関するものである。特定の実施形態では、血管新生アンタゴニストは、がんの治療又は予防において提供される。特定の実施形態では、がんは、膀胱がん、肝細胞癌、及び前立腺がんから選択される。

本発明の第３の態様は、ＦＧＦＲ駆動型疾患の予防又は治療における使用のための第１の態様に記載の化合物に関する。

本発明の第４の態様は、一般式（３００）又は（３０１）の化合物に関し、

式中、

の一方は、二重結合であり、かつ他方は、単結合であり；
－ Ｒ^２Ａは、３－シクロヘキセン、及び４－クロロフェニルから選択され；
－ 各Ｒ^１は、独立して、非置換又は置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケン、Ｃ_２～Ｃ_６アルキン、ＯＲ^Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２、ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、ＳＨ、ＳＲ^Ｓ、ＣＯＯＲ^Ａから選択され、
ここでＲ^Ｎ１、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ｓ、Ｒ^Ａ、及びＲ^Ｏは、独立して、Ｈ、及びＣ_１～Ｃ_３アルキルから選択され；
特に、各Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、及びＣＯＯＨから選択され；
－ ｎは、０、１、２、及び３から選択され、特にｎは、１、及び２から選択され、より特にｎは、２であり；
但し、前記化合物は、一般式（００１）又は（００２）又は（００３）

によって特徴付けられないことを条件とする。

Ｒ^１は、標的タンパク質と、特にＴ１５６と相互作用を確立する。Ｔ１５６は極性アミノ酸であるため、Ｒ^１に極性基を用いることで、標的タンパク質との相互作用の確立が容易になる。

Ｒ^２上の置換基、特にハロゲン置換は、標的タンパク質との相互作用、特にタンパク質上のアルギニン残基との相互作用を容易にする。

特定の実施形態では、第４の態様の化合物は、一般式（１００）又は（１０１）の化合物であり、

式中、

の一方は、二重結合であり、かつ他方は、単結合であり；
－ Ｒ^１Ｂ及びＲ^１Ｃは、独立して、Ｈ、並びに非置換又は置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケン、Ｃ_２～Ｃ_６アルキン、ＯＲ^Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２、ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、ＣＯＯＲ^Ａから選択され、
・ ここでＲ^Ｎ１、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ｓ、Ｒ^Ａ、及びＲ^Ｏは、独立して、Ｈ、及びＣ_１～Ｃ_３アルキルから選択され、
特にＲ^１Ｂ及びＲ^１Ｃのうちの一方は、ハロゲンであり、かつ他方は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、及びＣＯＯＨから選択され、特に他方は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、及びＣＯＯＨから選択される。

特定の実施形態では、第４の態様の化合物は、一般式（２００）又は（２０１）の化合物であり、

式中、
Ｒ^１Ｂ及びＲ^１Ｃは、上記で定義したものと同じ意味を有する。

特定の実施形態では、Ｒ^１Ｂは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、及びＣＯＯＨから選択される。特定の実施形態では、Ｒ^１ＢはＣｌである。

特定の実施形態では、Ｒ^１Ｃは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、及びＣＯＯＨから選択される。特定の実施形態では、Ｒ^１ＣはＯＨである。

本発明の第５の態様は、医薬としての使用のための第４の態様による化合物に関し、但し、前記化合物は、一般式（００１）又は（００２）又は（００３）によって特徴付けられる化合物を含むことを条件とする。

本発明の第６の態様は、がんの治療又は予防における使用のための第４の態様に従う化合物に関し、但し、前記化合物は、式（００１）又は（００２）又は（００３）によって特徴付けられる化合物を含むことを条件とする。

特定の実施形態では、がんは、上衣腫、前立腺がん、食道がん、甲状腺がん、肝細胞癌、精巣がん、小児脳腫瘍、髄芽腫、横紋筋肉腫、胃がん、肺多形性癌、乳がん、非小細胞肺がん、脂肪肉腫、子宮頸がん、大腸がん、メラノーマ、多発性骨髄腫、子宮内膜がん、膀胱がん、グリア芽腫、肺扁平上皮癌、卵巣がん、頭頸部がん、膵臓がん、及び肉腫から選択される。特定の実施形態では、がんは、膀胱がん、多発性骨髄腫、胃がん、小児脳腫瘍、髄芽腫、グリア芽腫、上衣腫、大腸がん、及び肉腫から選択される。特定の実施形態では、がんは、膀胱がん、小児脳腫瘍、髄芽腫、多発性骨髄腫、大腸がん、及び胃がんから選択される。

医療、剤形、及び塩
同様に、本発明の範囲内には、上記記載に従う化合物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者のがん又は転移を治療する方法が含まれる。

同様に、本発明の上記の態様又は実施形態のいずれかに従う非アゴニストリガンド又はアンチセンス分子を含む、がんの予防又は治療のための剤形が提供される。

当業者は、任意に特に記載の薬物が該薬物の薬学的に許容される塩として存在し得ることを理解している。薬学的に許容される塩には、イオン化された薬物及び逆帯電した対イオンを含む。薬学的に許容される陰イオン塩形態の非限定的な例には、酢酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、酒石酸水素塩（ｂｉｔａｔｒａｔｅ）、臭化物、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エンボン酸塩、エストール酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩、グルコン酸塩、臭化水素、塩酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、硫酸メチル塩、ムチン酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、サリチル酸塩、ジサリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド塩及び吉草酸塩が挙げられる。薬学的に許容されるカチオン塩形態の非限定的な例には、アルミニウム、ベンザチン、カルシウム、エチレンジアミン、リジン、マグネシウム、メグルミン、カリウム、プロカイン、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛が挙げられる。

投与形態は、鼻腔、口腔、直腸、経皮、若しくは経口の投与などの腸内投与、又は吸入剤若しくは坐剤とすることができる。あるいは、皮下、静脈内、肝内、若しくは筋肉内注射の形態などの非経口投与が用いられてもよい。任意に、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤が存在してもよい。

医薬の組成及び投与

本発明の別の態様は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。さらなる実施形態では、該組成物は、本明細書に記載されるものなどの少なくとも２つの薬学的に許容される担体を含む。

本発明の特定の実施形態では、本発明の化合物は、典型的に、容易に制御可能な薬物の投与量を提供し、かつ患者に明解でかつ容易に扱いやすい製品を与えるような医薬剤形に製剤化される。

本発明の化合物の局所的使用に関する本発明の実施形態では、医薬組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル又は噴霧可能な製剤、例えばエアゾール等による送達用のものなど、局所投与に適した方法で製剤化され、活性成分を当業者に知られている１つ又は複数の可溶化剤、安定剤、等張化増強剤、緩衝剤及び防腐剤と共に含んでいる。

医薬組成物は、経口投与、非経口投与、又は直腸投与用に製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（限定されないが、カプセル、錠剤、丸薬、顆粒、粉末又は坐剤を含む）、又は液体形態（限定されないが、溶液、懸濁液又は乳濁液を含む）において構成することができる。

本発明の化合物の投与レジメンは、特定の薬剤の薬力学的特性及びその投与の様式及び経路などの既知の要因：レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、病状、及び体重；症状の性質と程度；同時治療の種類；治療の頻度；投与経路、患者の腎機能及び肝機能、並びに所望の効果、に応じて変化するであろう。特定の実施形態では、本発明の化合物は、１日１回の用量で投与されてもよいし、又は１日の総用量が、１日２回、３回、又は４回に分割した用量で投与されてもよい。

特定の実施形態では、本発明の医薬組成物又は組み合わせは、約５０～７０ｋｇの対象に対して約１～１０００ｍｇの活性成分（複数可）の単位用量であり得る。化合物、医薬組成物、又はそれらの組み合わせの治療上有効な投与量は、対象の種、体重、年齢及び個人の状態、治療される障害又は疾患又はその重篤度に依存する。通常の技術を有する医師、臨床医又は獣医師であれば、障害又は疾患の予防、治療又は進行抑制に必要な各有効成分の有効量を容易に決定することができる。

本発明の医薬組成物は、滅菌などの従来の医薬操作にかけることができ、及び／又は従来の不活性希釈剤、潤滑剤、又は緩衝薬剤、並びに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤及び緩衝剤などのアジュバントを含有することができる。これらは、標準的なプロセス、例えば、従来の混合、造粒、溶解又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。医薬組成物を調製するための多くのそのような手順及び方法は、当技術分野で知られており、例えば、Ｌ． Ｌａｃｈｍａｎら、Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第４編，２０１３（ＩＳＢＮ ８１２３９２２８９２）を参照されたい。

本発明による製造方法及び治療方法
本発明は、さらなる態様として、がん又は転移の治療又は予防のための医薬の製造方法における使用のための、上記で詳細に規定したとおりの、本明細書で特定される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用をさらに包含する。

同様に、本発明は、がん又は転移に関連する疾患と診断された患者の治療方法を包含する。この方法は、本明細書において詳細に規定されるとおり、本明細書において特定される化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを伴う。

本明細書において、例えばリガンドの種類又は医療適用などの単一の分離可能な特徴の代替が「実施形態」として示されている場合、そのような代替形態は自由に組み合わせて、本明細書に開示された本発明の個別の実施形態を形成することができると理解されるべきである。したがって、リガンドの種類についてのいずれの代替の実施形態は、本明細書に記載されたいずれの医療適用と組み合わせることができる。

本発明は、さらに以下の項目を包含する：

項目
項目１． 一般式（１００）又は（２００）の化合物であって、特に一般式（１００）の化合物であって、

式中、
－ 一般式（１００）中の

の一方は、二重結合であり、かつ他方は、単結合であり；
一般式（２００）において、Ｃ^１とＣ^２との間、又はＣ^２とＣ^３との間、又はＣ^３とＣ^４との間に１つの二重結合があるか、又はＣ^１とＣ^２との間及びＣ^３とＣ^４との間に２つの二重結合があり、かつ残りの結合は単結合であり；
－ Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２、ＮＲ^２、又はＣＨＲ^２であり、特にＸは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ_２であり、より特にＸは、ＮＨ、又はＣＨ_２であり；
－ ｎは、０、１、２、３、又は４であり、特にｎは、１、２、３、又は４であり、より特にｎは、３であり；
－ 各Ｒ^１は、独立して、非置換又は置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケン、Ｃ_２～Ｃ_６アルキン、ＯＲ^Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２、ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、ＣＯＯＲ^Ａから選択され、
ここでＲ^Ｎ１、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ｓ、Ｒ^Ａ、及びＲ^Ｏは、独立して、Ｈ、及びＣ_１～Ｃ_３アルキルから選択され；
特に、各Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、及びＣＯＯＨから選択され；
－ ｍは、０、１、又は２であり、特にｍは１であり；
－ 各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケン、Ｃ_２～Ｃ_６アルキン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケン、又はシクロアルカジエンから選択され、特に各Ｒ^２は、独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケン、又はシクロアルカジエンから選択され、
ここで、各Ｒ^２は、非置換であるか、又はＯＲ^Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２、ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、ＣＯＯＲ^Ａで置換されており、特に各Ｒ^２は、非置換であるか、又はハロゲンで置換されており；
ここでＲ^Ｎ１、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ｓ、Ｒ^Ａ、及びＲ^Ｏは、独立して、Ｈ、及びＣ_１～Ｃ_３アルキルから選択され；
－ ｏは、０、１、又は２であり；
－ 各Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ Ｏ－アルキル、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、及びハロゲンから選択され、特に各Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル及びＯＨから選択され；
－ 但し、前記化合物は、式（００１）、（００２）、（００３）、（００４）、（００５）又は（００６）

によって特徴付けられないことを条件とする、
前記化合物。
項目２． 一般式（３００）の項目１に記載の化合物であって、

式中、
－ Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、ｎ、ｍ、及び

は、項目１で定義したものと同じ意味を有する、
前記化合物。
項目３． 一般式（４００）の項目１又は２に記載の化合物であって、

式中、
－ Ｘ、Ｒ^２、及びｍは、項目１で定義したものと同じ意味を有し；
－ Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、及びＲ^１Ｃは、項目１のＲ^１で定義したものと同じ意味を有する、
前記化合物。
項目４． 一般式（５００）の項目１又は２に記載の化合物であって、

式中、
－ Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、ｎ、及び

は、項目１で定義したものと同じ意味を有する、
前記化合物。
項目５． 一般式（６００）の項目１～４のいずれか一項に記載の化合物であって、

式中、
－ Ｘ及びＲ^２は、項目１で定義したものと同じ意味を有し；
－ Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、及びＲ^１Ｃは、項目１のＲ^１で定義したものと同じ意味を有する、
前記化合物。
項目６． 項目１、２及び４のいずれか一項に記載の化合物であって、１つのＲ^１は、ハロゲンであり、特にＦ又はＣｌであり、かつそれぞれの他のＲ^１は、独立して、非置換又は置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケン、Ｃ_２～Ｃ_６アルキン、ＯＲ^Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２、ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、ＣＯＯＲ^Ａから選択され、より特に１つのＲ^１は、ハロゲンであり、特にＦ又はＣｌであり、それぞれの他のＲ^１は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２及びＣＯＯＨから選択され、
ここでＲ^Ｎ１、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｏ、及びＲ^Ｓは、独立して、Ｈ、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される、
前記化合物。
項目７． 項目３又は５に記載の化合物であって、Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、及びＲ^１Ｃの１つは、ハロゲンであり、特にＦ又はＣｌであり、かつ他のＲ^１は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケン、Ｃ_２～Ｃ_６アルキン、ＯＲ^Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２、ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、ＣＯＯＲ^Ａから選択され、ここでＲ^Ｎ１、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｏ、及びＲ^Ｓは、独立して、Ｈ、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、より特にＲ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、及びＲ^１Ｃの１つは、ハロゲンであり、かつそれぞれの他のＲ^１は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、及びＣＯＯＨから選択され、特にそれぞれの他のＲ^１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、及びＣＯＯＨから選択される、前記化合物。
項目８． 項目３、５、又は７のいずれか一項に記載の化合物であって、
－ Ｒ^１Ａは、ＮＯ_２、ＯＨ、及びハロゲンから選択され；
－ Ｒ^１Ｂは、ＯＨ及びハロゲンから選択され；
－ Ｒ^１Ｃは、ＯＨ及びハロゲンから選択され；
特に
－ Ｒ^１Ａは、ＮＯ_２及びＯＨから選択され；
－ Ｒ^１Ｂは、Ｃｌ又はＦであり；
－ Ｒ^１Ｃは、ＯＨである、
前記化合物。
項目９． 項目１～８のいずれか一項に記載の化合物であって、各Ｒ^２は、独立して、フェニル、Ｃ_５～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５～Ｃ_８シクロアルケン、又はＣ_５～Ｃ_８シクロアルカジエンから選択され、特に各Ｒ^２は、独立して、フェニル、シクロヘキサン、シクロヘキセン、及びシクロヘキサジエンから選択され、より特にＲ^２は、シクロヘキセン又はフェニルであり、
ここでＲ^２は、０～４個のＲ^４部分で置換されており、各Ｒ^４は、ＯＲ^Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２、ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、ＣＯＯＲ^Ａから選択され、
ここでＲ^Ｎ１、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ｓ、Ｒ^Ａ、及びＲ^Ｏは、独立して、Ｈ、及びＣ_１～Ｃ_３アルキルから選択され；
－ 特に少なくとも１つのＲ^４は、ハロゲンであり、特にＦ又はＣｌである、
前記化合物。
項目１０． Ｘは、ＮＨである、項目１～９のいずれか一項に記載の化合物。
項目１１． 医薬としての使用のための、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物であって、但し、前記化合物は、式（００１）、（００２）、（００３）、（００４）、（００５）又は（００６）

によって特徴付けられる化合物を含むことを条件とする、前記化合物。
項目１２． がんの治療又は予防における使用のための項目１～１１のいずれか一項に記載の化合物であって、特に前記がんは、上衣腫、前立腺がん、食道がん、甲状腺がん、肝細胞癌、精巣がん、小児脳腫瘍、髄芽腫、横紋筋肉腫、胃がん、肺多形癌、乳がん、非小細胞肺がん、脂肪肉腫、子宮頸がん、大腸がん、メラノーマ、多発性骨髄腫、子宮内膜がん、膀胱がん、グリア芽腫、肺扁平上皮癌、卵巣がん、頭頸部がん、及び膵臓がん、肉腫から選択され、より特に、前記がんは、膀胱がん、多発性骨髄腫、胃がん、小児脳腫瘍、髄芽腫、グリア芽腫、上衣腫、大腸がん及び肉腫から選択され、最も特に前記がんは、膀胱がん、小児脳腫瘍、髄芽腫、多発性骨髄腫、大腸がん、及び胃がんから選択され、但し、前記化合物は、一般式（００１）、（００２）、（００３）又は（００６）によって特徴付けられる化合物を含むことを条件とする、前記化合物。
項目１３． 転移の治療又は予防における使用のための項目１～６のいずれか一項に記載の化合物であって、特に前記転移は、膀胱がん、小児脳腫瘍、髄芽腫、多発性骨髄腫、大腸がん、及び胃がんから選択されるがんから生じ、但し、前記化合物は、一般式（００１）、（００２）、（００３）又は（００６）によって特徴付けられる化合物を含むことを条件とする、前記化合物。
項目１４． がんの治療又は予防における血管新生アンタゴニストとしての使用のための項目１～６のいずれか一項に記載の化合物であって、より特に、前記がんは、膀胱がん、肝細胞癌、及び前立腺がんから選択され、但し、前記化合物は、一般式（００１）、（００２）、（００３）又は（００６）によって特徴付けられる化合物を含むことを条件とする、前記化合物。

本明細書において、例えばリガンドの種類又は医療適用などの単一の分離可能な特徴の代替が「実施形態」として示されている場合、そのような代替は自由に組み合わせて、本明細書に開示される本発明の個別の実施形態を形成することができると理解されるべきである。したがって、リガンドの種類についてのいずれの代替の実施形態は、本明細書に記載されたいずれの医学的適応と組み合わせることができる。

本発明は、以下の実施例及び図によってさらに説明され、そこからさらなる実施形態及び利点を引き出すことができる。これらの実施例は、本発明を説明するためのものであり、その範囲を限定するものではない。

本発明者らは、小分子の断片の大きなライブラリーをスクリーニングすることにより、ＦＲＳ２－ＦＧＦＲ相互作用の阻害剤を設計した。本発明者らは、Ｆ３．１８をＦＲＳ２－ＦＧＦＲ相互作用の推定小分子阻害剤として同定した。発明者らは、Ｆ３．１８のＦＲＳ２への結合を、生物物理学的アッセイであるｎａｎｏＤＳＦ、ＭＳＴ、及びＮＭＲ分析を使用して確認した。本発明者らは、ＦＧＦＲ駆動型がん細胞モデルを使用して、がん細胞の浸潤及び増殖の阻害におけるＦ３．１８の有効性を評価した。スフェロイド浸潤アッセイ及び細胞力価ｇｌｏアッセイの結果は、Ｆ３．１８が、試験した全てのＦＧＦＲ駆動型がん細胞株でがん細胞の浸潤及び増殖を効果的に阻害することを示している。ＦＧＦシグナル伝達経路に対するＦ３．１８の効果を試験するために、本発明者らはイムノブロッティングを使用した。Ｆ３．１８は、ＦＧＦシグナル伝達経路の下流エフェクターのリン酸化を阻害することによりＦＧＦシグナル伝達を抑制する。本発明者らは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＡＤＭＥＴ試験及びｉｎ ｖｉｖｏ ＰＫ試験を用いて、Ｆ３．１８の「薬物様」特性を決定した。これらのアッセイの結果から、Ｆ３．１８は良好な透過性、中程度の溶解性及び固有クリアランス、低毒性及び高い効力を有していることが示された。ｉｎ ｖｉｖｏ ＰＫ試験では、Ｆ３．１８はマウスでの忍容性が高く、ＦＧＦＲ駆動型疾患の治療のために生体への経口及び静脈内経路による投与が安全に行えることが示された。

方法及び機器：
スフェロイド浸潤試験（ＳＩＡ：ｓｐｈｅｒｏｉｄ ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｓｓａｙ）及び自動細胞播種カウンター（ａＣＤｃ：ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｃｅｌｌ ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｃｏｕｎｔｅｒ）
低接着細胞性（ｃｅｌｌ－ｒｅｐｅｌｌｅｎｔ）９６ウェルマイクロプレート（６５０７９０、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－ｏｎｅ）に１０００細胞／１００μＬ／ウェルで播種した。この細胞を３７℃で一晩培養しスフェロイドを形成した。７０μｌの培地を各ウェルから除去し、残りのスフェロイドを有する培地に２．５％のウシコラーゲン１を重ねて添加した。コラーゲンの重合の後に、新しい培地を細胞に添加し、ｂＦＧＦ及び／又は化合物で治療した。細胞をコラーゲンマトリックスに２４時間浸潤させた後、４％ ＰＦＡで固定し、ヘキスト染色を行った。画像は、５倍の対物レンズを使用して、Ａｘｉｏ Ｏｂｓｅｒｖｅｒ ２ ｍｏｔ ｐｌｕｓ蛍光顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ、ミュンヘン、ドイツ）で取得した。細胞浸潤を、自動細胞播種カウンター（ａＣＤｃ）と発明者らの細胞播種カウンターソフトウェア ａＳＤＩｃｓを用いて決定されるとおりスフェロイドの中心からの細胞による浸潤距離の平均として決定した（Ｋｕｍａｒら，Ｓｃｉ Ｒｅｐ ５，１５３３８（２０１５））。

ナノ示差走査蛍光測定法（ｎａｎｏＤＳＦ）
グアニンヌクレオチド結合タンパク質サブユニット ベータ（ＧＢ１）及び６×ヒスチジン残基でタグ付けされた精製したＦＲＳ２タンパク質をタンパク質バッファー（１００ｍＭ リン酸ナトリウム、５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ アルギニン、１ｍＭ ＴＣＥＰ、ｐＨ ７．０）中で終濃度３０μＭに希釈した。本化合物を、終濃度１００％ＤＭＳＯを用いて、５０又は１００ｍＭで１００％に溶解し、さらに１ｍＭに希釈した。化合物及びタンパク質を１：１の比率で混合し、化合物について１５μＭ及び５００μＭの終濃度を得た。測定前に混合物を室温で１５分間インキュベートした。測定は、高感度キャピラリーのＰｒｏｍｅｔｈｅｕｓシステムで実行した。サンプルは、１℃／分間隔で２０～９５℃の温度勾配に供した。

マイクロスケール熱泳動法（ＭＳＴ）
グアニンヌクレオチド結合タンパク質サブユニット ベータ（ＧＢ１）及び６×ヒスチジン残基でタグ付けした精製ＦＲＳ２タンパク質を、第２世代ＢＬＵＥ－ＮＨＳ色素で標識した。このタンパク質を６０μＭの色素を使用して終濃度２０μＭにて標識した。この標識を、アルギニンを添加しないタンパク質バッファーで実施した。アルギニンを標識後にタンパク質のバッファーに再緩衝化した。本化合物を、終濃度１００％ＤＭＳＯを用いて、５０又は１００ｍＭで１００％に溶解し、さらに１ｍＭに希釈した。その後、該化合物を、１０％ＤＭＳＯを添加したタンパク質バッファーで、１ｍＭ～６１．０４ｎＭまでの１：１連続希釈で希釈した。１０μｌの５０ｎＭ標識済みタンパク質を各化合物希釈液１０μｌに加えて、最終標識済みタンパク質濃度を２５ｎＭに、及びＤＭＳＯ濃度を５％にした。該サンプルを室温で１５分間インキュベートした。実験はプレミアムコーティングされたキャピラリーで実施した。励起パワーを２０％、ＭＳＴパワーを４０％（４ケルビン温度勾配）に設定し、レーザーオン時間を２０秒、レーザーオフ時間を３秒とした。温度は２５℃に設定した。各測定は２回繰り返した。相互作用は、独立して２重に測定した。

イムノブロッティング（ＩＢ：ｉｍｍｕｎｏｂｌｏｔｔｉｎｇ）
がん細胞をｂＦＧＦ（１００ｎｇ／ｍｌ）及び／又は化合物で治療し、放射免疫沈降アッセイ（ＲＩＰＡ：Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ）バッファーを使用して溶解した。ＲＩＰＡバッファー溶解物をＳＤＳ－ＰＡＧＥで分離し、製造元の説明書（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）に従って転写装置を使用してニトロセルロース膜に転写した。膜を、ホスホ－ＦＲＳ２、ＦＲＳ２、ＥＲＫ１／２、ホスホ－ＥＲＫ１／２、ＡＫＴ、ホスホ－ＡＫＴ、ホスホ－ＰＫＣ、及びチューブリンに対する一次抗体でプローブした。ＨＲＰ結合二次抗体（１：５０００）を使用して、一次抗体を検出した。化学発光検出は、ＣｈｅｍｉＤｏｃ Ｔｏｕｃｈゲル及びウエスタンブロットイメージングシステム（ＢｉｏＲａｄ）を使用して実行した。

細胞力価ｇｌｏアッセイ
細胞の代謝活性及び増殖を、ＰｒｏｍｅｇａのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ ｇｌｏアッセイを使用して製造元の指示に従って決定した。簡単に言えば、２５０細胞／１００μｌ／ウェル（最大７２時間のインキュベーション）をＧｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ μ－ｃｌｅａｒ ３８４ウェルプレート（６５５０９０、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ）に播種し、３７℃で一晩インキュベートした。次いで、古い培地を新しい無血清培地と交換し、所望の時点まで細胞をＢＧＪ３９８又はＦ３．１８で治療した。各時点での適切なインキュベーションの後、１０μｌの細胞力価ｇｌｏ試薬を各ウェルに添加し（ウェルあたりの細胞力価ｇｌｏ試薬の終濃度は１：１０）、３７℃で３０分間インキュベートした。その後、１ウェルあたり０．５～１秒の信号積分時間で発光を測定した。

Ｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態
１群あたり３匹の健康な非ＳＣＩＤマウスにＦ１８．７を静脈内又は経口投与した。治療後２、４、６、８、２４時間に血液サンプルを採取した。採取した血液サンプルから血清を単離し、血清中のＦ１８．７の濃度を測定して、Ｆ１８．７の固有クリアランスを決定した。

経路解析
ＲＩＰＡバッファーのＦＧＦＲ駆動細胞溶解物をＳＤＳ－ＰＡＧＥで分離し、製造元の指示（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）に従って転写装置を使用してニトロセルロース膜に転写した。膜を、ホスホ－ＦＲＳ２、ＦＲＳ２、ＥＲＫ１／２、ホスホ－ＥＲＫ１／２、ＡＫＴ、ホスホ－ＡＫＴ、ホスホ－ＰＫＣ、及びチューブリンに対する一次抗体でプローブした。ＨＲＰ結合二次抗体（１：５０００）を使用して、一次抗体を検出した。化学発光検出は、ＣｈｅｍｉＤｏｃ Ｔｏｕｃｈゲル及びウエスタンブロットイメージングシステム（ＢｉｏＲａｄ）を使用して実行した。Ａｄｏｂｅ Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ ＣＳ５を使用して免疫反応性バンドの積算密度を定量した。

化合物の入手方法
全ての化合物はＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社又はＣｈｅｍＤｉｖ社にて以下のベンダーＩＤで購入した：
Ｆ３．１８ ＃５９４７４６８（ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ）
Ｆ１８．２ ４５９７－０４４５（ＣｈｅｍＤｉｖ）
Ｆ１８．７ ２９４５－００１９（ＣｈｅｍＤｉｖ）
Ｆ１８．８ ８０１０－３２１１（ＣｈｅｍＤｉｖ）
Ｆ１８．９ ８０１０－３２１４（ＣｈｅｍＤｉｖ）

Claims (24)

1. 転移の治療又は予防における使用のための一般式（５００）又は（５０１）の化合物であって、
   

   

   式中、
   

   

   の一方は、二重結合であり、かつ他方は、単結合であり；
   － Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２であり、特にＸは、ＮＨ、又はＣＨ_２であり、より特にＸは、ＮＨであり；
   － ｎは、０、１、２、３、又は４であり、特にｎは、１、２、３、又は４であり、より特にｎは、３であり；
   － 各Ｒ^１は、独立して、非置換又は置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケン、Ｃ_２～Ｃ_６アルキン、ＯＲ^Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２、ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、ＳＨ、ＳＲ^Ｓ、ＣＯＯＲ^Ａから選択され、
   特にＲ^１は、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、シアニド、及び／又はニトロで置換されており；
   ここでＲ^Ｎ１、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ｓ、Ｒ^Ａ、及びＲ^Ｏは、独立して、Ｈ、及びＣ_１～Ｃ_３アルキルから選択され；
   特に、各Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、及びＣＯＯＨから選択され；
   － Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケン、Ｃ_２～Ｃ_６アルキン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケン、又はシクロアルカジエンから選択され、特にＲ^２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケン、又はシクロアルカジエンから選択され、
   ここで、Ｒ^２は、非置換であるか、又はＯＲ^Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２、ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、ＳＨ、ＳＲ^Ｓ、ＣＯＯＲ^Ａで置換されており、特にＲ^２は、非置換であるか、又はハロゲンで置換されており；
   ここでＲ^Ｎ１、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ｓ、Ｒ^Ａ、及びＲ^Ｏは、独立して、Ｈ、及びＣ_１～Ｃ_３アルキルから選択される、
   前記化合物。
2. 一般式（６００）又は（６０１）の請求項１に記載の使用のための化合物であって、
   

   

   式中、
   

   

   の一方は、二重結合であり、かつ他方は、単結合であり；
   － Ｘ及びＲ^２は、請求項１で定義したものと同じ意味を有し；
   － 各Ｒ^１Ａは、非置換又は置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケン、Ｃ_２～Ｃ_６アルキン、ＯＲ^Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２、ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、ＳＨ、ＳＲ^Ｓ、ＣＯＯＲ^Ａから選択され、
   ここでＲ^Ｎ１、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ｓ、Ｒ^Ａ、及びＲ^Ｏは、独立して、Ｈ、及びＣ_１～Ｃ_３アルキルから選択され；
   特にＲ^１Ａは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、シアニド、及び／又はニトロで置換されており；
   特に、各Ｒ^１Ａは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、及びＣＯＯＨから選択され；
   より特に、Ｒ^１Ａは、ＮＯ_２であり；
   － Ｒ^１Ｂ及びＲ^１Ｃは、独立して、Ｈ、並びに非置換又は置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケン、Ｃ_２～Ｃ_６アルキン、ＯＲ^Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２、ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、ＳＨ、ＳＲ^Ｓ、ＣＯＯＲ^Ａから選択され、
   ここでＲ^Ｎ１、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ｓ、Ｒ^Ａ、及びＲ^Ｏは、独立して、Ｈ、及びＣ_１～Ｃ_３アルキルから選択され、
   特にＲ^１Ｂ及びＲ^１Ｃは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、シアニド、及び／又はニトロで置換されており；
   特にＲ^１Ｂ及びＲ^１Ｃのうちの一方は、ハロゲンであり、かつ他方は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、及びＣＯＯＨから選択され、より特に他方は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、及びＣＯＯＨから選択される、
   前記化合物。
3. 請求項１に記載の使用のための化合物であって、１つのＲ^１は、ハロゲンであり、特にＦ又はＣｌであり、かつそれぞれの他のＲ^１は、独立して、非置換又は置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケン、Ｃ_２～Ｃ_６アルキン、ＯＲ^Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２、ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、ＳＨ、ＳＲ^Ｓ、ＣＯＯＲ^Ａから選択され、より特に１つのＲ^１は、ハロゲンであり、特にＦ又はＣｌであり、かつそれぞれの他のＲ^１は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、及びＣＯＯＨから選択され；
   ここでＲ^Ｎ１、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｏ、及びＲ^Ｓは、独立して、Ｈ、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、
   特にＲ^１は、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、シアニド、及び／又はニトロで置換されている、
   前記化合物。
4. 請求項２に記載の使用のための化合物であって、Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、及びＲ^１Ｃのうちの１つは、ハロゲンであり、特にＦ又はＣｌであり、かつ他のＲ^１は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケン、Ｃ_２～Ｃ_６アルキン、ＯＲ^Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２、ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、ＳＨ、ＳＲ^Ｓ、ＣＯＯＲ^Ａから選択され、ここでＲ^Ｎ１、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｏ、及びＲ^Ｓは、独立して、Ｈ、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、より特にＲ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、及びＲ^１Ｃのうちの１つは、ハロゲンであり、かつそれぞれの他のＲ^１は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、及びＣＯＯＨから選択され、特にそれぞれの他のＲ^１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、及びＣＯＯＨから選択される、前記化合物。
5. 請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための化合物であって、各Ｒ^２は、独立して、フェニル、Ｃ_５～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５～Ｃ_８シクロアルケン、又はＣ_５～Ｃ_８シクロアルカジエンから選択され、特に各Ｒ^２は、独立して、フェニル、シクロヘキサン、シクロヘキセン、及びシクロヘキサジエンから選択され、より特にＲ^２は、シクロヘキセン又はフェニルであり、
   ここで、Ｒ^２は、０～４個のＲ^４部分で置換されており、ここで各Ｒ^４は、ＯＲ^Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２、ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、ＳＨ、ＳＲ^Ｓ、ＣＯＯＲ^Ａから選択され、
   ここでＲ^Ｎ１、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ｓ、Ｒ^Ａ、及びＲ^Ｏは、独立して、Ｈ、及びＣ_１～Ｃ_３アルキルから選択され；
   特に少なくとも１つのＲ^４は、ハロゲンであり、特にＦ又はＣｌである、
   前記化合物。
6. Ｒ^１Ｂは、ハロゲンであり、特にＣｌである、請求項２又は４～５のいずれか一項に記載の化合物。
7. Ｒ^１Ｃは、ＯＨである、請求項２又は４～５のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｘは、ＮＨである、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
9. 一般式（３００）又は（３０１）の請求項１に記載の使用のための化合物であって、
   

   

   式中、
   

   

   の一方は、二重結合であり、かつ他方は、単結合であり；
   － Ｒ^２Ａは、３－シクロヘキセン、及び４－クロロフェニルから選択され；
   － 各Ｒ^１は、独立して、非置換又は置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケン、Ｃ_２～Ｃ_６アルキン、ＯＲ^Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２、ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、ＳＨ、ＳＲ^Ｓ、ＣＯＯＲ^Ａから選択され、
   ここでＲ^Ｎ１、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ｓ、Ｒ^Ａ、及びＲ^Ｏは、独立して、Ｈ、及びＣ_１～Ｃ_３アルキルから選択され；
   特に、各Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、及びＣＯＯＨから選択され；
   － ｎは、０、１、２、及び３から選択され、特にｎは、１及び２から選択され、より特にｎは、２である、
   前記化合物。
10. 一般式（１００）又は（１０１）の請求項９に記載の使用のための化合物であって、
    

    

    式中、
    

    

    の一方は、二重結合であり、かつ他方は、単結合であり；
    － Ｒ^１Ｂ及びＲ^１Ｃは、独立して、Ｈ、並びに非置換又は置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケン、Ｃ_２～Ｃ_６アルキン、ＯＲ^Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２、ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、ＣＯＯＲ^Ａから選択され、
    ・ ここでＲ^Ｎ１、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ｓ、Ｒ^Ａ、及びＲ^Ｏは、独立して、Ｈ、及びＣ_１～Ｃ_３アルキルから選択され、
    特にＲ^１Ｂ及びＲ^１Ｃのうちの一方は、ハロゲンであり、かつ他方は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、及びＣＯＯＨから選択され、特に他方は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、及びＣＯＯＨから選択される、
    前記化合物。
11. 一般式（２００）又は（２０１）の請求項９に記載の使用のための化合物であって、
    

    

    式中、
    

    

    の一方は、二重結合であり、かつ他方は、単結合であり；
    － Ｒ^１Ｂ及びＲ^１Ｃは、請求項１０で定義したものと同じ意味を有する、
    前記化合物。
12. Ｒ^１Ｂは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、及びＣＯＯＨから選択され、特にＲ^１Ｂは、Ｃｌである、請求項１０又は１１に記載の使用のための化合物。
13. Ｒ^１Ｃは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、及びＣＯＯＨから選択され、特にＲ^１Ｃは、ＯＨである、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
14. 前記転移は、膀胱がん、小児脳腫瘍、髄芽腫、多発性骨髄腫、大腸がん、及び胃がんから選択されるがんから生じる、請求項１～１３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
15. 血管新生アンタゴニストとしての使用のための請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物であって、特にがんの治療又は予防における血管新生アンタゴニストとしての使用のための前記化合物であり、より特に前記がんは、膀胱がん、肝細胞癌、及び前立腺がんから選択される、前記化合物。
16. ＦＧＦＲ駆動型疾患の予防又は治療における使用のための請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
17. 一般式（３００）又は（３０１）の化合物であって、
    

    

    式中、
    

    

    の一方は、二重結合であり、かつ他方は、単結合であり；
    － Ｒ^２Ａは、３－シクロヘキセン、及び４－クロロフェニルから選択され；
    － 各Ｒ^１は、独立して、非置換又は置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケン、Ｃ_２～Ｃ_６アルキン、ＯＲ^Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２、ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、ＳＨ、ＳＲ^Ｓ、ＣＯＯＲ^Ａから選択され、
    ここでＲ^Ｎ１、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ｓ、Ｒ^Ａ、及びＲ^Ｏは、独立して、Ｈ、及びＣ_１～Ｃ_３アルキルから選択され；
    特に、各Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、及びＣＯＯＨから選択され；
    － ｎは、０、１、２、及び３から選択され、特にｎは、１及び２から選択され、より特にｎは、２であり；
    但し、前記化合物は、一般式（００１）又は（００２）又は（００３）
    

    

    によって特徴付けられないことを条件とする、
    前記化合物。
18. 一般式（１００）又は（１０１）の請求項１７に記載の化合物であって、
    

    

    式中、
    

    

    の一方は、二重結合であり、かつ他方は、単結合であり；
    － Ｒ^１Ｂ及びＲ^１Ｃは、独立して、Ｈ、並びに非置換又は置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケン、Ｃ_２～Ｃ_６アルキン、ＯＲ^Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２、ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、ＣＯＯＲ^Ａから選択され、
    ・ ここでＲ^Ｎ１、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ｓ、Ｒ^Ａ、及びＲ^Ｏは、独立して、Ｈ、及びＣ_１～Ｃ_３アルキルから選択され、
    特にＲ^１Ｂ及びＲ^１Ｃのうちの一方は、ハロゲンであり、かつ他方は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、及びＣＯＯＨから選択され、特に他方は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、及びＣＯＯＨから選択される、
    前記化合物。
19. 一般式（２００）又は（２０１）の請求項１７に記載の化合物であって、
    

    

    式中、
    

    

    の一方は、二重結合であり、かつ他方は、単結合であり；
    －Ｒ^１Ｂ及びＲ^１Ｃは、請求項１８で定義したものと同じ意味を有する、
    前記化合物。
20. Ｒ^１Ｂは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、及びＣＯＯＨから選択され、特にＲ^１Ｂは、Ｃｌである、請求項１８～１９のいずれか一項に記載の化合物。
21. Ｒ^１Ｃは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、及びＣＯＯＨから選択され、特にＲ^１Ｃは、ＯＨである、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の化合物。
22. 医薬としての使用のための請求項１７～２１のいずれか一項に記載の化合物であって、但し、一般式（００１）又は（００２）又は（００３）によって特徴付けられる化合物を含むことを条件とする、前記化合物。
23. がんの治療又は予防における使用のための請求項１７～２１のいずれか一項に記載の化合物であって、但し、一般式（００１）又は（００２）又は（００３）によって特徴付けられる化合物を含むことを条件とする、前記化合物。
24. 前記がんは、上衣腫、前立腺がん、食道がん、甲状腺がん、肝細胞癌、精巣がん、小児脳腫瘍、髄芽腫、横紋筋肉腫、胃がん、肺多形癌、乳がん、非小細胞肺がん、脂肪肉腫、子宮頸がん、大腸がん、メラノーマ、多発性骨髄腫、子宮内膜がん、膀胱がん、グリア芽腫、肺扁平上皮癌、卵巣がん、頭頸部がん、膵臓がん、及び肉腫から選択され、より特に前記がんは、膀胱がん、多発性骨髄腫、胃がん、小児脳腫瘍、髄芽腫、グリア芽腫、上衣腫、大腸がん、及び肉腫から選択され、最も特に前記がんは、膀胱がん、小児脳腫瘍、髄芽腫、多発性骨髄腫、大腸がん、及び胃がんから選択される、請求項２３に記載の使用のための化合物。

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