JP2023528206A - 癌または腫瘍の治療方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＭＡＧＥ Ａ４に結合する特性を有する異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現または提示する有効量の改変された免疫応答性細胞を含む治療レジメンを被験体に投与することを含む、被験体において癌および／または腫瘍を治療するか予防するかまたはその進行を遅延させる方法に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、ＭＡＧＥ Ａ４またはその抗原性ペプチドに結合する特性を有する異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現または提示する有効量の改変された免疫応答性細胞を含む治療レジメンを被験体に投与することを含む、被験体において癌および／または腫瘍を治療するか予防するかまたはその進行を遅延させる方法、特に頭頸部癌または肺癌の治療に関する。

頭頸部癌の治療法：頭頸部癌は、口腔、鼻、咽頭、喉頭、副鼻腔、または唾液腺が冒される癌の一群であり、その大部分は扁平上皮癌である。これらの癌は全体としては７番目に多い癌であり、癌による死亡の原因としては９番目に多く、世界で５５０万人超が罹患している。この癌は、喫煙および飲酒と強く関連しているが、他の既知の危険因子はウイルス由来であり、エプスタイン－バー（Epstein-Barr）ウイルスまたはヒトパピローマウイルス感染が挙げられる。ＨＰＶ＋およびＨＰＶ－頭頸部癌の変異プロファイルから、これらは基本的に異なる癌であることが示されている。

頭頸部癌は一般に５５歳～６５歳の人が罹患し、男性は女性の２倍の頻度で罹患する。診断後の平均５年生存率は４２～６４％であり、早期の口腔癌は治癒率が改善しているが、大多数の患者はより進行した癌を示し、その治療は容易ではない。第一選択治療が成功した後、かなりの割合の患者が進行し、２０年後の時点で９％～２３％の割合で続発性原発腫瘍を発症するが、これは多くの場合、元の腫瘍の原因になったのと同じ発癌性曝露による。診断はＴＮＭ分類システムに従って病期分類され、Ｔは腫瘍のサイズおよび配置、Ｎはリンパ節転移の有無、Ｍは遠隔転移の有無である。Ｔ、Ｎ、およびＭの特徴が組み合わされて、ＩからＩＶＢまでの癌の「病期」が設定される。外科的切除および放射線療法（３Ｄ原体照射療法、強度変調放射線療法、粒子線治療、および近距離照射療法を含む）または併用化学療法レジメンは、所属リンパ節転移のある腫瘍（ＩＩＩ期またはＩＶ期）に対しては標準治療として、ほとんどの頭頸部癌の主要な治療コースとなっているが、所属リンパ節転移のない早期原発癌（Ｉ期またはＩＩ期）に対しては手術のみで十分な場合がある。典型的な化学療法剤はパクリタキセルとカルボプラチンとの組み合わせであるが、ドセタキセルも単独またはシスプラチンおよび／もしくはフルオロウラシルとの組み合わせで進行頭頸部癌に対して承認された治療である。免疫チェックポイント阻害剤もさらなる治療選択肢であり、ペムブロリズマブは転移性もしくは切除不能な再発性ＨＮＳＣＣの第一選択治療として承認されており、またはニボルマブは白金ベース化学療法中もしくはその後に疾患が進行した再発性もしくは転移性ＨＮＳＣＣの治療として承認されている。頭頸部扁平上皮癌に対するいくつかの標的抗体療法の選択肢としては、セツキシマブ、ベバシズマブおよびエルロチニブが挙げられ、セツキシマブと従来の化学療法であるシスプラチンとの組み合わせも挙げられる。セツキシマブおよびプラチン／５－フルオロウラシルは、第一選択レジメンとして認識されている。

頭頸部癌が咽頭を冒しているかまたは咽頭癌が咽頭の下部付近にある場合は、肺に伝播する可能性が高い。

肺癌の治療法：肺癌は米国では男性の癌関連死の原因として最も多く、女性では乳癌に次いで多く、５年生存率は２０％前後である。これはＤＮＡへの遺伝子損傷およびエピジェネティックな変化を引き起こす、喫煙、化学物質またはアスベストへの曝露および大気汚染に起因する環境発癌物質に由来し、素因となる遺伝的要因がこれと組み合わされることもある。肺癌の約８％は遺伝的要因に関係している。この病状は、手術（切除）、化学療法、および放射線療法によって治療されることが一般的である。早期の非小細胞肺癌ＮＳＣＬＣに対しては肺葉の切除（肺葉切除）が選択される外科的治療であり、小細胞肺癌ＳＣＬＣに対しては化学療法および／または放射線療法が典型的に使用される。

進行ＮＳＣＬＣでは、化学療法が第一選択治療として使用され、第二選択治療として使用されることもある。典型的には、２種類の薬剤が使用され、そのうちの１種類は白金製剤（シスプラチンまたはカルボプラチン）であることが多い。一般的に使用される他の薬剤は、ゲムシタビン、パクリタキセル、ｎａｂ－パクリタキセルドセタキセル、ペメトレキセド、エトポシドまたはビノレルビンである。ビノレルビンとシスプラチンの組み合わせは、アジュバント療法の状況で使用される。ＳＣＬＣでは、シスプラチンおよびエトポシドが最も一般的に使用される。カルボプラチン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ビノレルビン、トポテカン、およびイリノテカンとの組み合わせも使用されることがある。放射線療法は化学療法と併用されることが多く、手術の対象とならない非小細胞肺癌患者および治癒の可能性がある小細胞肺癌患者に対して、治癒を目的として行われることがある。標的療法は、進行肺癌、例えば、ＳＣＬＣおよびＮＳＣＬＣの両方で重要性が増しており、これには例えば、チロシンキナーゼ阻害剤および上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ（例えば、ＥＧＦＲ突然変異またはＥＧＦＲ Ｍ＋肺癌に対して）、または核因子κ－Ｂリガンドの受容体アクチベーターに対するデノスマブモノクローナル抗体がある。

したがって、腫瘍および／または癌の治療、例えば、頭頸部癌または肺の癌および／または腫瘍の治療のための治療法であって、癌に特異的であり、中間期もしくは後期の癌または単一もしくは複数の固形腫瘍を、特に一次療法または手術が不成功であるかまたはその後に再発があった場合に治療することができ、好ましくはまた、毒性または副作用、例えば、化学療法剤の全身毒性（例えば、悪心、嘔吐、貧血、および血小板減少症）または放射線療法による組織損傷のリスクを最小限に抑えるかまたは軽減する治療法を提供することが望ましい。

本発明は、ＭＡＧＥ Ａ４に結合する特性、特にＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２に特異的に結合する特性を有する異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現または提示する有効量の改変されたＴ細胞を含む治療レジメンを被験体に投与することを含む、被験体における頭頸部または肺の癌および／または腫瘍の治療に関し、およびそれを例示する。特に、ＨＬＡ－Ａ２拘束性ＭＡＧＥ Ａ４ペプチドＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２は、新規な免疫療法介入の好適な標的となり、このペプチドは天然にプロセシングされ、頭頸部癌および肺癌の株から単離されている。

本発明の第１の態様によれば、ＭＡＧＥ Ａ４またはそのＭＡＧＥ Ａ４抗原性ペプチドに結合する異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現または提示する有効量の改変された免疫応答性細胞を含む治療レジメンを被験体に投与することを含む、被験体において頭頸部または肺の癌および／または腫瘍を治療するか予防するかまたはその進行を遅延させる方法が提供される。

本発明によれば、ＴＣＲまたはＣＡＲは、ＭＡＧＥ Ａ４またはその抗原性ペプチド、例えば、ヒトＭＡＧＥ Ａ４または配列番号１のＭＡＧＥ Ａ４またはその抗原性ペプチドに結合することができる。ＴＣＲまたはＣＡＲは、配列番号２、ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶを含む抗原性ペプチドに結合することができる。

本発明はさらに、被験体において癌および／または腫瘍を治療するか予防するかまたはその進行を遅延させるのに使用するための、ＭＡＧＥ Ａ４またはそのＭＡＧＥ Ａ４抗原性ペプチドに結合する異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現または提示する改変された免疫応答性細胞を提供する。

複数の実施形態では、異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）は、ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含むＭＡＧＥ Ａ４のペプチド抗原に結合するＴＣＲである。

ある特定の実施形態では、本発明による使用は、異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現または提示する有効量の改変された免疫応答性細胞を含む治療レジメンを被験体に投与することを含む。

免疫応答性細胞
本発明によれば、改変された免疫応答性細胞は、Ｂ、Ｔまたはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含むリンパ系統の細胞であり得る。改変された免疫応答性細胞は、Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞を含むリンパ系統の細胞、ならびに胚性幹細胞、および多能性幹細胞（例えば、そこからリンパ系細胞が分化し得るもの）を含むその前駆体であり得る。Ｔ細胞は、胸腺において成熟し、かつ細胞媒介免疫を主に担うリンパ球であり、かつ適応免疫系にも関与することができる。本発明によれば、Ｔ細胞としては、限定するものではないが、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、メモリーＴ細胞（セントラルメモリーＴ細胞、幹細胞様メモリーＴ細胞（または幹様メモリーＴ細胞）を含む）、および２種類のエフェクターメモリーＴ細胞：例えばＴＥＭ細胞およびＴＥＭＲＡ細胞、調節Ｔ細胞（サプレッサーＴ細胞としても知られる）、ナチュラルキラーＴ細胞、粘膜関連不変Ｔ細胞、およびガンマ－デルタＴ細胞が挙げられ得る。細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬまたはキラーＴ細胞）は、感染した体細胞または腫瘍細胞の死滅を誘導することが可能なＴリンパ球のサブセットである。被験体自身のＴ細胞を、異種ＴＣＲまたはＣＡＲの導入によって、特定の抗原を標的とするように遺伝子操作することができる。好ましくは、改変された免疫応答性細胞はＴ細胞であり、任意により、ＣＤ４^＋ Ｔ細胞またはＣＤ８^＋ Ｔ細胞である。したがって、改変された免疫応答性細胞は、Ｔ細胞、任意によりＣＤ４＋ Ｔ細胞もしくはＣＤ８＋ Ｔ細胞であってもよく、または改変された免疫応答性細胞は、改変されたＴ細胞、任意によりＣＤ４＋ Ｔ細胞、もしくはＣＤ８＋ Ｔ細胞の集団；もしくはＣＤ４＋ Ｔ細胞とＣＤ８＋ Ｔ細胞の混合集団であってもよい。

異種ＴＣＲ／ＣＡＲ
本発明によれば、改変された免疫応答性細胞は、異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）または異種キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現することができる（例えば、細胞は異種ＴＣＲまたはＣＡＲをコードする核酸配列を含むように、例えば、遺伝子ノックインによって、形質導入または操作される）。抗原の結合に際して、改変された免疫応答性細胞は、抗原を担持する細胞に対するＴ細胞エフェクター機能および／または細胞溶解作用を示すことができ、かつ／または増殖および／もしくは細胞***を受けることができる。特定の実施形態では、異種ＴＣＲを含む改変された免疫応答性細胞は、同じ癌および／もしくは腫瘍抗原および／またはペプチド（抗原性ペプチド）を標的とするキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む細胞と比較して、同等または良好な治療的効力を示す。異種ＴＣＲもしくはＣＡＲを含む活性化された改変された免疫応答性細胞は、限定するものではないが、ＴＮＦα、ＩＦＮγおよびＩＬ２を含み得る抗腫瘍サイトカインを分泌することができる。

本発明によれば、改変された免疫応答性細胞は、異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）または異種キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸、構築物またはベクター、または異種核酸、構築物またはベクターを含むことができる。任意により、ＴＣＲは、親和性強化型ＴＣＲ、例えば、特異的ペプチド強化型親和性受容体（ＳＰＥＡＲ）ＴＣＲであり得る。

用語「異種」または「外因性」とは、細胞または宿主細胞などの特定の生物学的系に対して外来性であり、かつその系には天然に存在せず、人工的または組換え的手段により系へと導入することができる、ポリペプチドまたは核酸を意味する。したがって、異種であるＴＣＲまたはＣＡＲの発現は、それにより免疫原性細胞、例えば、Ｔ細胞の免疫原性特異性を変化させることができ、それにより、それらが、癌を有する個体の癌細胞の表面上に存在する１種もしくは複数の腫瘍または癌抗原および／またはペプチドを認識するか、またはそれに対する改善された認識を示すようになる。免疫原性細胞またはＴ細胞の改変およびそれらの引き続く拡大は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｅｘ ｖｉｖｏで行うことができる。

癌／腫瘍抗原またはペプチド抗原
本発明によれば、癌および／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原は、癌精巣抗原、例えば、ＭＡＧＥ、黒色腫関連抗原またはＭＡＧＥＡ遺伝子ファミリーのメンバー、例えば、ＭＡＧＥ Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１もしくはＡ１２のうちのいずれか１種、またはそのペプチド抗原であり得る。好ましくは、腫瘍抗原は、ＭＡＧＥ－Ａ４、配列番号１、またはそのペプチド抗原である。好ましくは、癌および／または腫瘍抗原ペプチドは、アミノ酸配列ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含むかまたは有する。

共刺激リガンド
本発明によれば、改変された免疫応答性細胞は、外因性または組換え（例えば、細胞は共刺激リガンドをコードする核酸配列を含むように、例えば、遺伝子ノックインによって、形質導入または操作される）の少なくとも１種、任意により１種、２種、３種または４種の共刺激リガンドをさらに含むことができる。改変された免疫応答性細胞は、異種ＴＣＲまたはＣＡＲと、少なくとも１種の外因性または異種共刺激リガンドとを共発現することができる。異種ＴＣＲまたはＣＡＲと少なくとも１種の外因性共刺激リガンドとの相互作用は、非抗原特異的なシグナルおよび／または細胞の活性化をもたらし得る。共刺激リガンドとしては、限定するものではないが、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）スーパーファミリーのメンバー、および免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーリガンドが挙げられる。ＴＮＦは、全身性炎症に関与するサイトカインであり、かつ急性期反応を刺激する。ＴＮＦスーパーファミリーのメンバーとしては、限定するものではないが、神経成長因子（ＮＧＦ）、ＣＤ４０Ｌ（ＣＤ４０Ｌ）／ＣＤｌ５４、ＣＤ１３７Ｌ／４－１ＢＢＬ、ＴＮＦ－α、ＣＤ１３４Ｌ／ＯＸ４０Ｌ／ＣＤ２５２、ＣＤ２７Ｌ／ＣＤ７０、Ｆａｓリガンド（ＦａｓＬ）、ＣＤ３０Ｌ／ＣＤ１５３、腫瘍壊死因子β（ＴＮＦＰ）／リンホトキシン－α（ＬＴａ）、リンホトキシン－β（ＴＴｂ）、ＣＤ２５７／Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）／Ｂｌｙｓ／ＴＨＡＮＫ／Ｔａｌｌ－１、グルココルチコイド誘導型ＴＮＦ受容体リガンド（ＧＩＴＲＬ）、およびＴＮＦ関連アポトーシス誘導性リガンド（ＴＲＡＩＬ）、ＬＩＧＨＴ（ＴＮＦＳＦ１４）が挙げられる。免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーは、細胞の認識、結合または接着プロセスに関与する細胞表面タンパク質および可溶性タンパク質の大きな群である。これらのタンパク質は、免疫グロブリンと構造的特徴を共有し、免疫グロブリンドメイン（折り畳み）を保有する。免疫グロブリンスーパーファミリーリガンドとしては、限定するものではないが、両方ともＣＤ２８に対するリガンドであるＣＤ８０およびＣＤ８６が挙げられる。特定の実施形態では、少なくとも１種の共刺激リガンドは、４－１ＢＢＬ、ＣＤ２７５、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ７０、ＯＸ４０Ｌ、ＣＤ４８、ＴＮＦＲＳＦ１４、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。少なくとも１種の外因性または組換え共刺激リガンドは、４－１ＢＢＬまたはＣＤ８０であり得、好ましくは、少なくとも１種の外因性または組換え共刺激リガンドは４－１ＢＢＬである。改変された免疫応答性細胞は、２種の外因性または組換え共刺激リガンドを含むことができ、好ましくは、２種の外因性または組換え共刺激リガンドは、４－１ＢＢＬおよびＣＤ８０である。

改変された免疫応答性細胞は、免疫抑制性の腫瘍微小環境を克服する外因性または組換え（例えば、細胞は発現するように、例えば、遺伝子ノックインなどによって形質導入または操作される）の少なくとも１種の構築物を含むことができる。そのような構築物は、限定するものではないが、環状ＡＭＰホスホジエステラーゼおよびドミナントネガティブトランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦβ）受容体ＩＩであり得る。改変された免疫応答性細胞、改変されたＴ細胞または改変されたＴ細胞の集団は、前記細胞の細胞溶解活性に正の効果を及ぼすサイトカインを放出するように操作することができる。そのようなサイトカインとしては、限定するものではないが、インターロイキン－７、インターロイキン－１５およびインターロイキン－２１が挙げられる。

特異的結合性ＴＣＲ／ＣＡＲ
本発明によれば、改変された免疫応答性細胞、例えば、改変されたＴ細胞は、疾患状態または癌性状態に罹患した被験体、患者または癌患者の腫瘍細胞および／または組織および／または癌細胞および／または組織に結合または特異的に結合し、任意により、本明細書中に記載される癌および／または腫瘍抗原またはそのペプチド抗原を発現または提示する異種ＴＣＲまたはＣＡＲを発現するように改変され得る。被験体、患者または癌患者は、その後、本発明による改変された免疫応答性細胞または改変されたＴ細胞またはその集団によって治療され得る。改変された免疫応答性細胞または改変されたＴ細胞を用いる本発明による治療のために好適な癌患者は、腫瘍および／または癌を有する個体または被験体から腫瘍および／または癌細胞のサンプルを得ること；ならびに改変された免疫応答性細胞によって発現されるＴＣＲまたはＣＡＲに癌細胞が結合することを同定すること、を含む方法によって同定され得る。

本発明によれば、異種ＴＣＲまたはＣＡＲは、癌および／または腫瘍抗原またはそのペプチド抗原に結合または特異的に結合する。本発明によれば、異種ＴＣＲまたはＣＡＲは、癌性状態に関連し、かつ／または腫瘍もしくは癌細胞もしくは組織によって提示される癌および／または腫瘍抗原またはそのペプチド抗原に結合または特異的に結合する。

本発明によれば、癌性状態は、頭頸部または肺の癌および／または腫瘍であり得る。

特異性とは、異種ＴＣＲまたはＣＡＲと特異的標的癌および／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原との間の結合性の強度を説明し、かつ解離定数、Ｋｄ、すなわち、受容体リガンド系に対する結合状態と未結合状態との比率により記載することができる。加えて、異種ＴＣＲまたはＣＡＲが結合できる異なる癌および／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原が少ないほど、その結合特異性が大きくなる。本発明によれば、異種ＴＣＲまたはＣＡＲは、１０種、９種、８種、７種、６種、５種、４種、３種、２種未満の異なる癌および／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原に結合することができる。

本発明によれば、異種ＴＣＲまたはＣＡＲは、例えば、ＭＡＧＥ Ａ４またはその抗原性ペプチド、例えば、ヒトＭＡＧＥ Ａ４もしくは配列番号１のＭＡＧＥ Ａ４またはその抗原性ペプチド、または配列番号２、ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶを含むかまたはそれからなる抗原性ペプチドに、任意により表面プラズモン共鳴を用いて、任意により２５℃、任意により６．５～６．９または７．０～７．５のｐＨで測定される、０．０１μＭ～１００μＭ、０．０１μＭ～５０μＭ、０．０１μＭ～２０μＭ、０．０５μＭ～２０μＭもしくは０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１μＭ、０．１５μＭ、０．２μＭ、０．２５μＭ、０．３μＭ、０．３５μＭ、０．４μＭ、０．４５μＭ、０．５μＭ、０．５５μＭ、０．６μＭ、０．６５μＭ、０．７μＭ、０．７５μＭ、０．８μＭ、０．８５μＭ、０．９μＭ、０．９５μＭ、１．０μＭ、１．５μＭ、２．０μＭ、２．５μＭ、３．０μＭ、３．５μＭ、４．０μＭ、４．５μＭ、５．０μＭ、５．５μＭ、６．０μＭ、６．５μＭ、７．０μＭ、７．５μＭ、８．０μＭ、８．５μＭ、９．０μＭ、９．５μＭ、１０．０μＭ；または１０μＭ～１０００μＭ、１０μＭ～５００μＭ、５０μＭ～５００μＭもしくは１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００μＭ、１５０μＭ、２００μＭ、２５０μＭ、３００μＭ、３５０μＭ、４００μＭ、４５０μＭ、５００μＭの解離定数を有して結合することができる。解離定数、Ｋ_Ｄまたはｋ_ｏｆｆ／ｋ_ｏｎは、解離速度定数ｋ_ｏｆｆ、および結合速度定数ｋ_ｏｎを実験的に測定することにより、決定することができる。ＴＣＲ解離定数は、可溶性形態のＴＣＲを用いて測定することができ、ＴＣＲは、ＴＣＲα鎖可変ドメインおよびＴＣＲβ鎖可変ドメインを含む。したがって、本発明に従う使用のための異種ＴＣＲまたはＣＡＲは、任意によりペプチド提示分子、例えば、ＨＬＡとの、例えば、ＨＬＡ－Ａ＊０２またはＨＬＡ－Ａ＊０２０１との複合体中での、代替的には、ペプチド提示分子との複合体中での提示を有さずに、例えば、０．０１μＭ～１００μＭ、例えば、５０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、５００μＭ、好ましくは０．０５μＭ～２０．０μＭの解離定数を伴って、ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を提示するＨＬＡに、効率的にかつ／または高い親和性を有して結合することが可能である。

本発明によれば、改変された免疫応答性細胞、例えば、改変されたＴ細胞は、任意により、癌性状態と関連し、かつ／または癌細胞もしくは組織の腫瘍により提示される、癌および／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原に結合すること、特異的に結合すること、かつ／または高い親和性で結合することができる異種ＴＣＲまたはＣＡＲを含むことができ；任意により、癌および／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原は、任意によりペプチド提示分子、例えば、ＨＬＡとの、例えば、ＨＬＡ－Ａ＊０２またはＨＬＡ－Ａ＊０２０１との複合体中での、代替的には、ペプチド提示分子、例えば、ＨＬＡとの複合体中での提示を伴わずに、異種ＴＣＲまたはＣＡＲにより認識される（すなわち、ＭＡＧＥ－Ａ４もしくはそのペプチド抗原、またはＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含むＭＡＧＥ Ａ４のペプチド抗原は、ペプチド提示分子とは独立に提示され得る）。例えば、癌および／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原は、ＭＡＧＥ Ａ４、またはその抗原性ペプチド、例えば、ヒトＭＡＧＥ Ａ４もしくは配列番号１のＭＡＧＥ Ａ４またはその抗原性ペプチド、または配列番号２、ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶを含むかまたはそれからなる抗原性ペプチドである。

本発明によれば、異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）またはＣＡＲ、および異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）またはＣＡＲを含む改変された免疫応答性細胞は、内因的に発現される腫瘍細胞表面の癌および／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原に対する結合特性を有し得、任意により、結合性は、ペプチド提示または抗原提示分子、例えば、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）またはヒト白血球抗原（ＨＬＡ）または主要組織適合性複合体クラス関連タンパク質（ＭＲ）１との複合体としての細胞表面抗原の提示とは独立している。例えば、癌および／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原は、ＭＡＧＥ Ａ４、またはその抗原性ペプチド、例えば、ヒトＭＡＧＥ Ａ４もしくは配列番号１のＭＡＧＥ Ａ４またはその抗原性ペプチド、または配列番号２、ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶを含むかまたはそれからなる抗原性ペプチドである。

本発明によれば、ＴＣＲまたはＣＡＲ結合性は、任意により、近縁の癌および／もしくは腫瘍抗原またはペプチド抗原配列と比較して、１種の癌および／または腫瘍抗原、例えば、ヒトＭＡＧＥ Ａ４もしくは配列番号１のＭＡＧＥ Ａ４またはその抗原性ペプチド、または配列番号２、ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶを含むかまたはそれからなる抗原性ペプチドに対して特異的であり得る。近縁の癌および／もしくは腫瘍抗原またはペプチド抗原配列は、類似もしくは同一の長さを有し得、かつ／または類似の個数もしくは同一の個数のアミノ酸残基を有し得る。近縁のペプチド抗原配列は、５０もしくは６０もしくは７０もしくは８０～９０％の同一性、好ましくは８０～９０％の同一性を共有し得、かつ／または１、２、３もしくは４個のアミノ酸残基分、異なることができる。近縁のペプチド配列は、配列ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含むかまたは有するポリペプチド配列に由来することができる。

結合親和性は、平衡法（例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）または放射免疫アッセイ（ＲＩＡ））、または動力学（例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）分析）により決定することができる。結合力は、例えば、相互作用の価数を考慮した、複数部位での２つの分子相互の結合性の強度の合計である。本発明によれば、免疫応答性細胞は、異種ＴＣＲもしくはＣＡＲを欠損するかまたは別の異種ＴＣＲもしくはＣＡＲを有する免疫応答性細胞と比較して、癌および／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原、あるいは癌細胞もしくは組織の腫瘍により提示されかつ異種ＴＣＲもしくはＣＡＲにより認識される癌および／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原に対して改善された親和性および／または結合力を示すことができる。

選択的結合性ＴＣＲ／ＣＡＲ
本発明によれば、異種ＴＣＲまたはＣＡＲは、任意により、癌性状態と関連し、かつ／または癌細胞もしくは組織の腫瘍により提示される、癌および／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原に選択的に結合することができ；任意により、癌および／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原は、好ましくは腫瘍細胞または癌細胞もしくは組織によって発現される、任意により、ペプチド提示分子、例えば、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）またはＨＬＡ、任意によりクラスＩまたはＩＩ、例えば、ＨＬＡ－Ａ２との、またはＨＬＡ－Ａ＊０２、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０２、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０３、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０４、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０６、ＨＬＡ－Ａ＊０２：６４２もしくはＨＬＡ－Ａ＊０２：０７から選択されるもの、好ましくはＨＬＡ－Ａ＊０２：０１もしくはＨＬＡ－Ａ＊０２との複合体中で；代替的には、ペプチド提示分子またはＨＬＡとの複合体中での提示を伴わずに、異種ＴＣＲまたはＣＡＲにより認識される。好ましくは、癌性状態は頭頸部または肺の癌および／または腫瘍である。

選択的結合性とは、異種ＴＣＲまたはＣＡＲが、別の抗原と比較して、ある癌および／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原に対して大きな親和性を有して結合することを意味する。選択的結合性は、異種ＴＣＲまたはＣＡＲとの複合体中での、あるリガンド抗原による別のリガンド抗原の置換に対する平衡定数により表される。

本発明によれば、癌性状態は、頭頸部または肺の癌および／または腫瘍であり得る。

特異的／選択的結合性ＴＣＲ／ＣＡＲ
本発明によれば、異種ＴＣＲまたはＣＡＲ結合性は、ＭＡＧＥ－Ａ４、またはそのペプチド抗原であり得る癌および／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原に対して選択的かつ／または特異的である。好ましくは、腫瘍抗原は、ＭＡＧＥ－Ａ４またはそのペプチド抗原である。好ましくは、癌および／または腫瘍抗原ペプチドは、アミノ酸配列ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含むかまたは有する。本発明によれば、異種ＴＣＲまたはＣＡＲは、癌および／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原、すなわち、癌および／または腫瘍抗原のペプチド断片（ｐＨＬＡ）を提示または表示する、ペプチド提示分子、例えば、ＨＬＡに、結合および／または特異的に結合および／または選択的に結合することができ、ＨＬＡは、全部がＨＬＡクラス１であるＭＨＣクラスＩ（Ａ、Ｂ、およびＣ）もしくはその特異的対立遺伝子に対応するか、またはＨＬＡはＭＨＣクラスＩＩ（ＤＰ、ＤＭ、ＤＯ、ＤＱ、およびＤＲ）もしくはその特異的対立遺伝子に対応し、好ましくは、ＨＬＡはクラス１であり、好ましくは、対立遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ２もしくはＨＬＡ－Ａ^＊０２またはＨＬＡ－Ａ２＋もしくはＨＬＡ－Ａ^＊０２陽性ＨＬＡであり、好ましくはＨＬＡ－^＊０２０１である。あるいは、異種ＴＣＲまたはＣＡＲは、ＨＬＡにより提示または表示されていない、癌および／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原に結合および／または特異的に結合および／または選択的に結合することができる。

好ましくは、異種ＴＣＲまたはＣＡＲは、免疫応答性細胞により天然に発現されない（すなわち、ＴＣＲまたはＣＡＲは外因性または異種である）。異種ＴＣＲは、αβＴＣＲヘテロ二量体を含み得る。異種ＴＣＲまたはＣＡＲは、組換えもしくは合成もしくは人工ＴＣＲまたはＣＡＲ、すなわち、天然に存在しないＣＡＲまたはＴＣＲであり得る。例えば、異種ＴＣＲは、特異的癌および／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原に対するその親和性または結合力を増大させるために遺伝子操作することができる（すなわち、親和性強化型ＴＣＲまたは特異的ペプチド強化型親和性受容体（ＳＰＥＡＲ）ＴＣＲ）。親和性強化型ＴＣＲまたは（ＳＰＥＡＲ）ＴＣＲは、天然に存在するＴＣＲに対して１個または複数の突然変異、例えば、ＴＣＲα鎖およびβ鎖の可変領域の超可変相補性決定領域（ＣＤＲ）中の１個または複数の突然変異を含み得る。これらの突然変異は、任意により、腫瘍および／または癌細胞および／または組織により発現された場合に、癌および／もしくは腫瘍抗原もしくはそのペプチド抗原のペプチド断片、または癌および／もしくは腫瘍抗原のペプチド断片を提示するＭＨＣに対するＴＣＲの親和性を高め得る。親和性強化型または成熟型ＴＣＲを生成する好適な方法としては、ファージまたは酵母ディスプレイを用いるＴＣＲ突然変異体のライブラリーのスクリーニングが挙げられ、当技術分野で周知である（例えば、Robbins et al J Immunol (2008) 180(9):6116；San Miguel et al (2015) Cancer Cell 28 (3) 281-283；Schmitt et al (2013) Blood 122 348-256；Jiang et al (2015) Cancer Discovery 5 901を参照されたい）。好ましい親和性強化型ＴＣＲは、ＭＡＧＥファミリーの癌および／または腫瘍抗原、例えば、ＭＡＧＥ Ａ４またはそのペプチド抗原、例えば、配列ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含むかまたはそれからなるそのペプチドを発現する腫瘍または癌細胞に結合し得る。

本発明によれば、異種ＴＣＲは、配列番号５のα鎖参照アミノ酸配列またはその変異体および配列番号７のβ鎖参照アミノ酸配列またはその変異体を含み得るＭＡＧＥ－Ａ４ ＴＣＲであり得る。変異体は、参照アミノ酸配列に対して少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有し得る（例えば、α鎖参照配列および／またはβ鎖参照配列のいずれかと比較して）。ＴＣＲは、配列番号６のα鎖参照ヌクレオチド配列またはその変異体および配列番号８のβ鎖参照ヌクレオチド配列またはその変異体によりコードされ得る。変異体は、参照ヌクレオチド配列に対して少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を有し得る（例えば、α鎖参照配列および／またはβ鎖参照配列のいずれかと比較して）。

本発明によれば、ＴＣＲは、ＴＣＲα鎖可変ドメインおよびＴＣＲβ鎖可変ドメインを含み得、
（ｉ）α鎖可変ドメインは、配列
ＶＳＰＦＳＮ（αＣＤＲ１）、配列番号１１または配列番号５のアミノ酸４８～５３、
ＬＴＦＳＥＮ（αＣＤＲ２）、配列番号１２または配列番号５のアミノ酸７１～７６、および
ＣＶＶＳＧＧＴＤＳＷＧＫＬＱＦ（αＣＤＲ３）、配列番号１３または配列番号５のアミノ酸１１１～１２５
を有するＣＤＲを含み、かつ／あるいは
（ｉｉ）β鎖可変ドメインは、配列
ＫＧＨＤＲ（βＣＤＲ１）、配列番号１４または配列番号７のアミノ酸４６～５０、
ＳＦＤＶＫＤ（βＣＤＲ２）、配列番号１５または配列番号７のアミノ酸６８～７３、および
ＣＡＴＳＧＱＧＡＹＥＥＱＦＦ（βＣＤＲ３）、配列番号１６または配列番号７のアミノ酸１１０～１２３
を有するＣＤＲを含むか；または
それらに対して少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の配列同一性、それぞれ任意によりそれらに対して１００％の配列同一性を有する配列を含む。

したがって、ＴＣＲは、α鎖可変ドメインが配列番号９もしくは配列番号６のアミノ酸残基１～１３６の配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ／あるいはβ鎖可変ドメインが配列番号１０もしくは配列番号７のアミノ酸残基１～１３３の配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＴＣＲを含み得る。

用語「前駆体ＴＣＲ」は、それぞれ配列番号５および７のＭＡＧＥ－Ａ４ ＴＣＲα鎖およびＭＡＧＥ－Ａ４ ＴＣＲβ鎖を含むＴＣＲを意味するために本明細書中で用いられる。前駆体ＴＣＲと等しいか、等価であるかもしくは前駆体ＴＣＲよりも高い親和性および／またはペプチド－ＨＬＡ複合体に関する前駆体ＴＣＲと等しいか、等価であるかもしくは前駆体ＴＣＲよりも遅いｏｆｆ速度を有する、前駆体ＴＣＲに対して突然変異または改変されているＴＣＲを提供することが望ましい。本発明によれば、異種ＴＣＲは、前駆体ＴＣＲに対してα鎖可変ドメインおよび／またはβ鎖可変ドメイン中に存在する２個以上の突然変異を有し得、かつ「遺伝子操作型ＴＣＲ」または「突然変異体ＴＣＲ」と表すことができる。これらの突然変異は、ＭＡＧＥ－Ａ４またはそのペプチド抗原に対する結合親和性および／または特異性および／または選択性および／または結合力を改善することができる。特定の実施形態では、α鎖可変ドメイン中に１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個もしくは８個の突然変異、例えば、４個もしくは８個の突然変異、および／またはβ鎖可変ドメイン中に１個、２個、３個、４個もしくは５個の突然変異、例えば、５個の突然変異がある。一部の実施形態では、本発明のＴＣＲのα鎖可変ドメインは、配列番号９のアミノ酸残基の配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。一部の実施形態では、本発明のＴＣＲのβ鎖可変ドメインは、配列番号１０のアミノ酸残基の配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。

本発明によれば、異種ＴＣＲは、α鎖可変ドメインが、配列番号９もしくは配列番号５のアミノ酸残基１～１３６のアミノ酸配列、あるいはそのアミノ酸残基１～４７、５４～７０、７７～１１０および１２６～１３６がそれぞれ配列番号９のアミノ酸残基１～４７、５４～７０、７７～１１０および１２６～１３６の配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の同一性を有し、かつ／またはアミノ酸残基４８～５３、７１～７６および１１１～１２５、それぞれ、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３が配列番号９のアミノ酸残基４８～５３、７１～７６および１１１～１２５、それぞれ、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３の配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＴＣＲを含み得る。

本発明によれば、ＴＣＲは、α鎖可変ドメインにおいて、
（ｉ）そのアミノ酸残基１～４７が、（ａ）配列番号９のアミノ酸残基１～４７の配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％の同一性を有し得るか、または（ｂ）配列番号９の残基１～４７に対して挿入または欠失された１個、２個もしくは３個のアミノ酸残基を有し得、
（ｉｉ）アミノ酸残基４８～５３が、ＶＳＰＦＳＮ、ＣＤＲ１、配列番号１１または配列番号９のアミノ酸４８～５３であり、
（ｉｉｉ）そのアミノ酸残基５４～７０が、（ａ）配列番号９のアミノ酸残基５４～７０の配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％の同一性を有し得るか、または（ｂ）配列番号９のアミノ酸残基５４～７０の配列に対して挿入または欠失された１個、２個もしくは３個のアミノ酸残基を有し得、
（ｉｖ）アミノ酸残基７１～７６が、ＬＴＦＳＥＮ、ＣＤＲ２、配列番号１２または配列番号９のアミノ酸７１～７６であり得、
（ｖ）そのアミノ酸残基７７～１１０が、配列番号９のアミノ酸残基７７～１１０の配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％の同一性を有し得るか、または配列番号９のアミノ酸残基７７～１１０の配列に対して１個、２個もしくは３個の挿入、欠失または置換を有し得、
（ｖｉ）アミノ酸１１１～１２５が、ＣＶＶＳＧＧＴＤＳＷＧＫＬＱＦ、ＣＤＲ３、配列番号１３または配列番号９のアミノ酸１１１～１２５であり得、
（ｖｉｉ）そのアミノ酸残基１２６～１３６が、配列番号９のアミノ酸残基１２６～１３６の配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％の同一性を有し得るか、または配列番号９のアミノ酸残基１２６～１３６の配列に対して１個、２個もしくは３個の挿入、欠失または置換を有し得る、
の配列のＴＣＲを含み得る。

本発明によれば、ＴＣＲは、β鎖可変ドメインが、配列番号１０のアミノ酸配列、またはそのアミノ酸残基１～４５、５１～６７、７４～１０９、１２４～１３３がそれぞれ配列番号１０のアミノ酸残基１～４５、５１～６７、７４～１０９、１２４～１３３の配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％の同一性を有し、かつアミノ酸残基４６～５０、６８～７３および１１０～１２３が配列番号１０のアミノ酸残基４６～５０、６８～７３および１１０～１２３、それぞれ、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３の配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＴＣＲを含み得る。

本発明によれば、ＴＣＲは、β鎖可変ドメインにおいて、
（ｉ）そのアミノ酸残基１～４５が、（ａ）配列番号１０のアミノ酸残基１～４５の配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％の同一性を有し得るか、または（ｂ）配列番号１０の残基１～４５に対して挿入または欠失された１個、２個もしくは３個のアミノ酸残基を有し得、
（ｉｉ）アミノ酸残基４６～５０が、ＫＧＨＤＲ、ＣＤＲ１、配列番号１４または配列番号１０のアミノ酸４６～５０であり、
（ｉｉｉ）そのアミノ酸残基５１～６７が、（ａ）配列番号１０のアミノ酸残基５１～６７の配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％の同一性を有し得るか、または（ｂ）配列番号１０のアミノ酸残基５１～６７の配列に対して挿入または欠失された１個、２個もしくは３個のアミノ酸残基を有し得、
（ｉｖ）アミノ酸残基６８～７３が、ＳＦＤＶＫＤ、ＣＤＲ２、配列番号１５または配列番号１０のアミノ酸６８～７３であり得、
（ｖ）そのアミノ酸残基７４～１０９が、配列番号１０のアミノ酸残基７４～１０９の配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％の同一性を有し得るか、または配列番号１０のアミノ酸残基７４～１０９の配列に対して１個、２個もしくは３個の挿入、欠失または置換を有し得、
（ｖｉ）アミノ酸１１０～１２３が、ＣＡＴＳＧＱＧＡＹＥＥＱＦＦ、ＣＤＲ３、配列番号１６または配列番号１０のアミノ酸１１０～１２３であり得、
（ｖｉｉ）そのアミノ酸残基１２４～１３３が、配列番号１０のアミノ酸残基１２４～１３３の配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％の同一性を有し得るか、または配列番号１０のアミノ酸残基１２４～１３３の配列に対して１個、２個もしくは３個の挿入、欠失または置換を有し得る、
の配列のＴＣＲを含み得る。

本発明によれば、ＴＣＲは、配列番号９のα鎖可変ドメインおよび／または配列番号１０のβ鎖可変ドメインを含むＴＣＲを含み得る。本発明によれば、ＴＣＲは、配列番号５のα鎖および／または配列番号７のβ鎖を含むＴＣＲを含み得る。

アミノ酸およびヌクレオチドの配列同一性は、一般に、アルゴリズムＧＡＰ（ＧＣＧ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ（商標）、Ａｃｃｅｌｒｙｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ）を参照して定義される。ＧＡＰは、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ＆ Ｗｕｎｓｃｈのアルゴリズム（J. Mol. Biol. (48): 444-453 (1970)）を使用して、マッチの数を最大化し、かつギャップの数を最小化するように２つの完全な配列を整列化する。一般に、デフォルトパラメータが使用され、ギャップ作成ペナルティ＝１２であり、ギャップ伸長ペナルティ＝４である。ＧＡＰの使用が好ましいと思われるが、他のアルゴリズム、例えば、ＢＬＡＳＴ、ｐｓｉＢＬＡＳＴまたはＴＢＬＡＳＴＮ（これはAltschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 405-410の方法を使用する）、ＦＡＳＴＡ（これはPearson and Lipman(1988) PNAS USA 85: 2444-2448の方法を使用する）、またはＳｍｉｔｈ－Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズム（Smith and Waterman (1981) J. Mol Biol. 147: 195-197）を、一般にデフォルトのパラメータを採用して使用することもできる。

特定のアミノ酸配列変異体は、１アミノ酸、２、３、４、５～１０、１０～２０または２０～３０アミノ酸の挿入、付加、置換または欠失によって参照配列と異なり得る。一部の実施形態では、変異体配列は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれ以上の残基が挿入、欠失または置換された参照配列を含み得る。例えば、最大１５個、最大２０個、最大３０個、または最大４０個の残基を、挿入、欠失または置換することができる。

一部の好ましい実施形態では、変異体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれ以上の保存的置換によって参照配列と異なり得る。保存的置換は、あるアミノ酸を類似した特性を有する別のアミノ酸に置き換えることを伴う。例えば、脂肪族残基を別の脂肪族残基に置き換えることができ、非極性残基を別の非極性残基に置き換えることができ、酸性残基を別の酸性残基に置き換えることができ、塩基性残基を別の塩基性残基に置き換えることができ、極性残基を別の極性残基に置き換えることができ、または芳香族残基を別の芳香族残基に置き換えることができる。保存的置換は、例えば、以下のグループ内のアミノ酸の間で行われ得る：
アラニンおよびグリシン；
グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、およびアスパラギン
アルギニンおよびリジン；
アスパラギン、グルタミン、グルタミン酸、およびアスパラギン酸
イソロイシン、ロイシンおよびバリン；
フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファン
セリン、トレオニン、およびシステイン。

ＣＤ８α共受容体
本発明によれば、異種ＴＣＲまたはＣＡＲを発現または提示する改変された免疫応答性細胞は、異種共受容体をさらに発現または提示することができる（例えば、細胞は共受容体をコードする核酸配列を含むように、例えば、遺伝子ノックインによって、形質導入または操作される）。異種共受容体は、ＣＤ８共受容体であり得る。ＣＤ８共受容体は、ＣＤ８－αおよびＣＤ８－β鎖またはＣＤ８－αおよびＣＤ８－α鎖を含むＣＤ８鎖の二量体または対を含み得る。好ましくは、ＣＤ８共受容体は、ＣＤ８－αおよびＣＤ８－α鎖を含むＣＤ８αα共受容体である。ＣＤ８α共受容体は、配列番号３に対して少なくとも８０％の同一性のアミノ酸配列、配列番号３またはその変異体を含み得る。ＣＤ８α共受容体は、ホモ二量体であり得る。

ＣＤ８共受容体は、クラス１ＭＨＣに結合し、ＴＣＲシグナル伝達を増強する。本発明によれば、ＣＤ８共受容体は、配列番号３の参照アミノ酸配列を有し得るか、またはその変異体であり得る。変異体は、参照アミノ酸配列である配列番号３に対して少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有し得る。ＣＤ８共受容体は、配列番号４の参照ヌクレオチド配列によりコードされることができるか、またはその変異体であり得る。変異体は、参照ヌクレオチド配列である配列番号４に対して少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を有し得る。

本発明によれば、異種ＣＤ８共受容体は、Ｉｇ様Ｖ型ドメインにおいて、配列；
（ｉ）ＶＬＬＳＮＰＴＳＧ、ＣＤＲ１、配列番号１７、または配列番号３のアミノ酸４５～５３、
（ｉｉ）ＹＬＳＱＮＫＰＫ、ＣＤＲ２、配列番号１８または配列番号３のアミノ酸７２～７９、
（ｉｉｉ）ＬＳＮＳＩＭ、ＣＤＲ３、配列番号１９または配列番号３のアミノ酸８０～１１７、
またはそれに対して少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有する配列
を有するＣＤＲを含む、ＣＤ８共受容体を含み得る。

本発明によれば、異種ＣＤ８共受容体は、配列番号３のアミノ酸配列の残基２２～１３５、またはそのアミノ酸残基２２～４４、５４～７１、８０～１１７、１２４～１３５が配列番号３のアミノ酸残基２２～４４、５４～７１、８０～１１７、１２４～１３５、それぞれ、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３の配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％の同一性を有し、かつアミノ酸残基４５～５３、７２～７９および１１８～１２３がそれぞれ配列番号３のアミノ酸残基４５～５３、７２～７９および１１８～１２３の配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはＩｇ様Ｖ型ドメインにおいて含む、ＣＤ８共受容体を含み得る。

本発明によれば、ＣＤ８共受容体は、
（ｉ）そのアミノ酸残基２２～４４が、（ａ）配列番号３のアミノ酸残基２２～４４の配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％の同一性を有し得るか、または（ｂ）配列番号３の残基２２～４４に対して挿入または欠失された１個、２個もしくは３個のアミノ酸残基を有し得、
（ｉｉ）アミノ酸残基４５～５３が、ＶＬＬＳＮＰＴＳＧ、配列番号１７、ＣＤＲ１または配列番号３のアミノ酸４５～５３であり、
（ｉｉｉ）そのアミノ酸残基５４～７１が、（ａ）配列番号３のアミノ酸残基５４～７１の配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％の同一性を有し得るか、または（ｂ）配列番号３のアミノ酸残基５４～７１の配列に対して挿入または欠失された１個、２個もしくは３個のアミノ酸残基を有し得、
（ｉｖ）アミノ酸残基７２～７９が、ＹＬＳＱＮＫＰＫ、ＣＤＲ２、配列番号１８または配列番号３のアミノ酸７２～７９であり得、
（ｖ）そのアミノ酸残基８０～１１７が、配列番号３のアミノ酸残基８０～１１７の配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％の同一性を有し得るか、または配列番号３のアミノ酸残基８０～１１７の配列に対して１個、２個もしくは３個の挿入、欠失または置換を有し得、
（ｖｉ）アミノ酸１１８～１２３が、ＬＳＮＳＩＭ、ＣＤＲ３、配列番号１９または配列番号３のアミノ酸８０～１１７であり得、
（ｖｉｉ）そのアミノ酸残基１２４～１３５が、配列番号３のアミノ酸残基１２４～１３５の配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％の同一性を有し得るか、または配列番号３のアミノ酸残基１２４～１３５の配列に対して１個、２個もしくは３個の挿入、欠失または置換を有し得る、
の配列の、またはＩｇ様Ｖ型ドメインにおいて上記の配列の、ＣＤ８共受容体を含み得る。

異種ＣＤ８共受容体を発現する改変された免疫応答性細胞は、異種ＣＤ８共受容体を発現しない改変された免疫応答性細胞と比較して、任意によりＨＬＡ上に提示される場合に、抗原性ペプチド、腫瘍もしくは癌抗原による刺激に対して、または刺激に際して、本明細書中に開示されるアッセイにより決定可能である通りの、改善された親和性および／または結合力および／または改善されたＴ細胞活性化を示すことができる。改変された免疫応答性細胞の異種ＣＤ８は、ＭＨＣと相互作用するかまたはＭＨＣに特異的に結合することができ、ＭＨＣは、クラスＩもしくはクラスＩＩ、好ましくはクラスＩ主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）、ＨＬＡ－Ｉ分子であるか、またはＭＨＣクラスＩ ＨＬＡ－Ａ／Ｂ２Ｍ二量体を伴い得、好ましくは、ＣＤ８－αは、好ましくはＣＤ８のＩｇＶ様ドメインを介して、クラスＩ ＭＨＣのα_３部分（残基２２３～２２９）と相互作用する。したがって、異種ＣＤ８は、異種ＣＤ８を欠損する免疫応答性細胞と比較して、任意により抗原提示細胞、樹状細胞および／または腫瘍もしくは癌細胞、腫瘍もしくは癌組織の表面上に、ＨＬＡ ｐＭＨＣＩもしくはｐＨＬＡに結合するかまたはこれらにより提示されるＨＬＡおよび／または抗原性ペプチドに対する免疫応答性細胞のＴＣＲ結合性を改善する。したがって、異種ＣＤ８は、異種ＣＤ８を欠損する細胞と比較して、任意により抗原提示細胞、樹状細胞および／または腫瘍もしくは癌細胞、または腫瘍もしくは癌組織の表面上での、免疫応答性細胞の細胞（ＴＣＲ）／ペプチド－主要組織適合性複合体クラスＩ（ｐＭＨＣＩ）相互作用のｏｆｆ速度（ｋ_ｏｆｆ）、およびそれゆえ、その半減期を改善または増大させることができ、それにより、改善されたライゲーション親和性および／または結合力もまた提供することができる。異種ＣＤ８は、免疫応答性細胞表面上でのＴＣＲの組織化を改善することができ、それによりｐＨＬＡ結合性における協調性を可能にし、かつ改善された治療的結合力を提供することができる。したがって、異種ＣＤ８共受容体改変免疫応答性細胞は、亜鉛依存的様式でＬＣＫ（リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ）と結合または相互作用することができ、それにより、ＮＦＡＴ、ＮＦ－κＢ、およびＡＰ－１などの転写因子の活性化をもたらす。

本発明によれば、改変された免疫応答性細胞は、異種ＣＤ８共受容体を欠損する免疫応答性細胞と比較して、任意により癌細胞または組織の腫瘍により提示される場合、任意により癌および／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原に応答した、改善または増大したＣＤ４０Ｌの発現、サイトカイン産生、細胞傷害活性、樹状細胞成熟の誘導または樹状細胞サイトカイン産生の誘導を有し得る。

治療法
頭頸部癌
本発明によれば、癌は、原発性、続発性、再発性、転移性または進行性であり得る頭頸部の癌、癌腫または腫瘍であり得る。好ましくは、頭頸部癌は、頭頸部癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、口腔癌、中咽頭癌、下咽頭癌、咽頭癌、喉頭癌、扁桃癌、舌癌、軟口蓋癌、咽頭癌のうちのいずれか１つから選択され得る。したがって、癌は、唇の内側、***、舌、口腔底、歯肉、硬口蓋の扁平上皮癌を含む口腔癌もしくは癌腫、または口腔の癌もしくは癌腫であり得る。

したがって、癌は、副鼻腔を含む鼻の癌または癌腫または扁平上皮癌、および鼻腔に影響を及ぼす鼻腔癌、ならびに鼻咽頭、鼻腔および耳管、咽頭上部に生じる癌を含む副鼻腔癌または鼻咽頭癌であり得、癌はリンパ上皮腫でもあり得る。

したがって、癌は、咽頭癌、例えば、中咽頭癌、中咽頭扁平上皮癌、ＨＰＶ陽性中咽頭癌またはＨＰＶ陽性中咽頭扁平上皮癌であり得、任意により、扁平上皮癌は、軟口蓋、舌根および扁桃を含む中咽頭または咽頭のものである。

したがって、癌は、梨状陥凹、咽頭後壁、もしくは輪状後部の癌を含む下咽頭癌、または喉頭周囲のリンパ管網へのその転移であり得る。

したがって、癌は、喉頭の癌、声門癌、声門上癌または声門下癌を含む喉頭癌であり得る。

したがって、癌は、気管の癌、唾液腺奇形腫の癌または扁平上皮癌、上部気道消化管の腺癌、腺様嚢胞癌、および粘表皮癌または黒色腫またはリンパ腫であり得る。

したがって、癌は、副腎、皮膚、肝、胸膜、骨、肺、または縦隔リンパ節に転移した転移性の頭頸部癌であり得る。

したがって、頭頸部の癌、癌腫または腫瘍は、ＭＡＧＥタンパク質、そのペプチド、抗原またはペプチド抗原、任意により、本明細書中に記載されるＭＡＧＥ－Ａ４タンパク質、そのペプチド、抗原またはペプチド抗原を発現することができる。本発明によれば、癌は、任意により、白金製剤を含む化学療法後に疾患の進行を有し、任意により、本明細書中に記載されるＭＡＧＥ－Ａ４タンパク質、そのペプチド、抗原またはペプチド抗原（例えば、ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含むＭＡＧＥ Ａ４のペプチド抗原）を発現する、再発性または転移性のＨＮＳＣＣであり得る。

肺癌
本発明によれば、癌は、原発性、続発性、再発性、転移性または進行性であり得る、肺の癌、癌腫または腫瘍であり得る。好ましくは、肺の癌、癌腫または腫瘍は、肺の大細胞癌または大細胞癌腫、肺の小細胞肺癌または小細胞肺癌腫（ＳＣＬＣ）、原発性および続発性の気管支ＳＣＬＣ、非小細胞肺癌または非小細胞肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）、転移性または進行性ＮＳＣＬＣ、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、腺扁平上皮ＮＳＣＬＣ、腺癌ＮＳＣＬＣ、大細胞ＮＳＣＬＣ、腺癌、細気管支肺胞上皮癌、肺腸腺癌、扁平上皮癌、腺扁平上皮癌、カルチノイド腫瘍、気管支腺癌、肉腫様癌のうちのいずれかから選択される。

したがって、癌は、脳、骨、肝臓、または副腎に転移した転移性肺癌であり得る。したがって、肺癌は、横隔膜、縦隔、心臓、上大静脈、下大静脈、肺動脈、肺静脈、大動脈、気管、気管分岐部、反回神経、食道、脊椎または椎体に浸潤した肺癌であり得る。

したがって、肺の癌、癌腫または腫瘍は、ＭＡＧＥタンパク質、そのペプチド、抗原またはペプチド抗原、任意により、ＭＡＧＥ－Ａ４タンパク質、そのペプチド、抗原またはペプチド抗原を発現する。本発明によれば、癌は、任意により、白金製剤を含む化学療法の後に疾患の進行を有し、任意により、本明細書中に記載されるＭＡＧＥ－Ａ４タンパク質、そのペプチド、抗原またはペプチド抗原（例えば、ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含むＭＡＧＥ Ａ４のペプチド抗原）を発現する、再発性または転移性の肺の癌、癌腫または腫瘍であり得る。

標準治療
肺の癌または腫瘍に対する標準治療は、白金ベース全身化学療法であり得、シスプラチンまたはカルボプラチンによる化学療法治療から選択され得る。代替的には、肺の癌または腫瘍に対する標準治療を、イホスファミド、マイトマイシンＣ、ビンデシン、ビンブラスチン、エトポシド、ゲムシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビン、ペメトレキセド、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ベバシズマブのうちのいずれか１つによる治療から選択することができる。

頭頸部の癌または腫瘍の標準治療は、シスプラチンもしくはカルボプラチン化学療法治療から選択される白金ベース全身化学療法でもあり得、または例えば、セツキシマブもしくはフルオロウラシルもしくはタキサン、例えば、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）もしくはドセタキセルのうちのいずれか１つとを組み合わせたシスプラチンまたはカルボプラチンの組み合わせから選択される白金ベース併用化学療法治療でもあり得る。代替的には、頭頸部の癌または腫瘍に対する標準治療は、ＰＤ－１抗体のうちのいずれか１つ、例えば、ペムブロリズマブまたはニボルマブ、セツキシマブまたはセツキシマブと、フルオロウラシル、メトトレキサート、シスプラチン、カルボプラチンまたはタキサン、例えば、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）もしくはドセタキセルのうちのいずれか１つとを組み合わせた治療から選択され得る。

したがって、本発明ならびに本発明の方法、治療および使用は、プラセボ投与と比較して、または無治療と比較して、または前治療と比較して、または標準治療を含む治療と比較して、被験体におけるＭＡＧＥ－Ａ４の発現または濃度の減少を提供する。

疾患バイオマーカー
本発明ならびに本発明の方法、治療および使用および／またはキットは、治療前の疾患バイオマーカーの発現もしくは濃度と比較して、またはプラセボ投与もしくは無治療と比較して、または標準治療を含む治療と比較して、被験体の疾患バイオマーカーの発現または濃度の変化によって決定される場合に、被験体における頭頸部または肺の癌および／または腫瘍の治療、予防または進行の遅延を提供する。

疾患バイオマーカーレベルのベースライン（治療前）からの変化は、治療への反応と相関し、癌および／または腫瘍治療の治療効果および奏効に対応する。

頭頸部の癌または腫瘍の疾患バイオマーカーは、ＣＸＣケモカイン受容体２（ＣＸＣＲ２）の発現またはｍＲＮＡの発現、ＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）の発現またはｍＲＮＡの発現、ＣＣケモカイン受容体７（ＣＣＲ７）の発現またはｍＲＮＡの発現、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ウイルスタンパク質の発現または濃度、例えば、ＨＰＶ１６もしくは１８腫瘍性タンパク質の発現、例えば、Ｅ６もしくはＥ７腫瘍性タンパク質、腫瘍細胞由来ＤＮＡのヘテロ接合性の喪失の検出、シトシン－リン酸－グアニン（ＣｐＧ）リッチプロモーター領域の高メチル化の存在またはレベル、メタロプロテイナーゼの発現、例えば、ＭＭＰ－１もしくはゼラチナーゼＭＭＰ－２もしくはＭＭＰ－９もしくはストロメリシン、ＭＭＰ－３およびＭＭＰ－１０、インターロイキンＩＬ－６およびＩＬ－８のレベルまたは発現、ＭＡＧＥ－Ａ１、２、３、４、５、６の発現、サイトケラチン（例えば、ＣＫ６、１６または１７）またはアクチンまたはミオシンの濃度または発現レベル、真核生物翻訳因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）の過剰発現、例えば、ヌクレオチド除去修復（ＮＥＲ）グループのＤＮＡ修復遺伝子の突然変異レベルのうちのいずれか１つまたは複数から選択され得る。

肺の癌または腫瘍の疾患バイオマーカーは、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）転座の有無またはレベル、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）突然変異の有無またはレベル、カーステンラット肉腫ウイルス腫瘍遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）突然変異の有無またはレベル、ヒト上皮増殖因子受容体－２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）の発現、Ｂ－Ｒａｆ癌原遺伝子セリン／トレオニンキナーゼ（ＢＲＡＦ）突然変異の有無またはレベル、Ｃ－ＫＩＴ癌原遺伝子の突然変異の有無またはレベル、ＭＡＧＥ－Ａ１、２、３、４、５、６の発現、Ｊａｎｕｓキナーゼ２（ＪＡＫ２）突然変異の有無またはレベル、Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ１（ＰＤ－１）、Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ－Ｌｉｇａｎｄ １／２（ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２）の発現レベル、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の発現レベル、肝細胞増殖因子ＨＧＦの発現レベルのうちのいずれか１つまたは複数から選択され得る。肺癌のさらなる疾患バイオマーカーとしては、ＥＭＬ４－ＡＬＫチロシンキナーゼ融合、エピジェネティックな変化、例えば、ＤＮＡメチル化の変化、ヒストン尾部修飾、または腫瘍抑制の不活性化を引き起こすマイクロＲＮＡ調節、ｃ－ＭＥＴ、ＮＫＸ２－１、ＬＫＢ１、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＢＲＡＦの突然変異および増幅が挙げられ得る。

疾患バイオマーカーとしては、また、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）、無細胞ＤＮＡ、マイクロＲＮＡ、無細胞ＲＮＡ、および細胞由来小胞、例えば、本明細書中に記載される生体サンプル中を循環し得るエキソソームも挙げられ得る。ＣＴＣは、血流中を循環する播種性腫瘍細胞であり、その存在は癌または進行性もしくは転移性の疾患と臨床的に関連している。

本発明によれば、疾患バイオマーカーは、例えば、本明細書中に記載される通りに被験体の生体サンプルにおいて測定し得る。

生体サンプル
生体サンプルは、癌または腫瘍（例えば、頭頸部または肺の癌および／または腫瘍）からの疾患バイオマーカーまたは細胞もしくは遺伝物質を含有し得る任意の対象または患者体液、例えば、血液、血清、血漿、尿、組織、細胞、細胞培養物、唾液、痰、脳脊髄液、肺、鼻、気管支、気管支肺胞、食道胃または胃腸管からの洗浄液または液体、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）、無細胞ＤＮＡ、マイクロＲＮＡ、無細胞ＲＮＡおよび細胞由来小胞、例えば、エキソソームを含有する癌を有する患者または被験体からの末梢血サンプルであり得る。ＣＴＣは、血流中を循環している原発腫瘍または転移のいずれかに由来する、単一細胞として、またはより頻度は低いものの細胞クラスターとしての播種性腫瘍細胞である。ＣＴＣの存在は、他の疾患バイオマーカーと同じように、腫瘍および／または癌、進行性または転移性疾患と臨床的に関連している。例えば、頭頸部癌および肺癌の両方において、疾患バイオマーカーまたはバイオマーカーまたはＭＡＧＥ－Ａ４またはそれに対する抗体は、ＭＡＧＥ－Ａ４を発現する癌および／または腫瘍および／または組織のバイオマーカーとして、生体サンプル、例えば、体液、例えば、血清または唾液／痰において検出され得る。

治療効果
血清サイトカインおよび可溶性因子の分析ならびに腫瘍のＴ細胞浸潤
本発明ならびに本発明の方法、治療および使用は、治療前の血清サイトカインおよび／もしくはインターフェロンのレベルもしくは濃度と比較して、またはプラセボ投与もしくは無治療もしくは標準治療を含む治療と比較して、被験体における血清サイトカインおよび／またはインターフェロンのレベルまたは濃度の増加を提供する。

したがって、本発明ならびに本発明の方法、治療および使用は、例えば、癌および／もしくは腫瘍または癌および／もしくは腫瘍抗原に応答して免疫応答を誘発する能力によって測定した場合に、改善または強化された癌および／または腫瘍免疫原性をもたらし、例えば、サイトカインおよび／またはインターフェロンの分泌増加、Ｔ細胞増殖の増加、抗原応答性の増加、標的細胞の死滅、Ｔ細胞活性化、ＣＤ２８シグナル伝達、腫瘍のＴ細胞浸潤、樹状細胞により提示された抗原を認識して結合する能力による判断で、治療もしくは介入前のそのようなレベルと比較して、またはプラセボと比較して、または無治療と比較して、または標準治療を含む治療と比較して、例えば、少なくとも１０％、代替的には２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％またはそれ以上の強化である。

癌の免疫療法の有効性は、活性化された腫瘍特異的Ｔ細胞による腫瘍の浸潤によって左右される。これらのＴ細胞の活性は、今度は腫瘍内に免疫抑制環境（例えば、調節Ｔ細胞）が存在することによる影響を受ける。このため、腫瘍内部の「免疫ランドスケープ」の直接評価は、Ｔ細胞免疫療法の有効性をモニタリングする上で大きな価値があり、これはＴ細胞注入前後の腫瘍の免疫状態を評価するための腫瘍生検によって定量化され得る。したがって、本発明は、例えば、Ｔ－ｒｅｇ、骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）、ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現のレベル、ＣＣＬ３、ＩＬ８、ＩＬ１β、ＣＸＣＬ１０、もしくはｓＩＬ２Ｒαから選択される血清サイトカインのレベル、またはＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＢＴＬＡもしくはＴＩＧＩＴから選択される抑制性受容体のレベルの、前治療もしくは無治療と比較しての、または標準治療を含む治療と比較しての低下により決定される場合に、腫瘍の改善されたＴ細胞浸潤および／またはＴ細胞抑制因子の減少を提供する。代替的には、前治療または無治療と比較して、または本明細書中で上記に記載される通りの標準治療を含む治療と比較して、インターフェロン－γ、インターロイキン－６、インターロイキン－１０、サイトカイン産生、例えば、ＩＬ－２、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γおよびグランザイムＢ、または自然免疫細胞、例えば、ＮＫ細胞、適応免疫細胞（ＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋）のレベルの増加、または例えば、Ｋｉ６７発現レベルによって判断される通りのＴ細胞の増殖の改善から決定される場合。

腫瘍のサイズと腫瘍量
本発明ならびに本発明の方法、治療および使用は、治療前、プラセボ投与、または無治療もしくは標準治療を含む治療と比較して、好ましくは、少なくとも１０％、代替的には２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％以上まで改善または強化された、例えば、腫瘍のサイズまたは腫瘍数の測定によって決定される場合の、治療前またはプラセボ投与または無治療または標準治療を含む治療と比較して、腫瘍生育もしくは腫瘍生育速度を低減するかまたは治療停止後に腫瘍サイズを維持する、腫瘍数もしくは腫瘍量の改善または強化されたレベルまたは奏効を提供する。好ましくは、改善または増強されたレベルまたは奏効は、持続的な改善または増強されたレベルもしくは奏効であり得、かつ／または少なくとも治療期間と同じ、少なくとも治療期間の長さの１．５倍、２．０倍、２．５倍、もしくは３．０倍以上の期間を有し得る。そのような改善または増強されたレベルまたは奏効は、ＲＥＣＩＳＴ１．１の測定値［E.A. Eisenhauer., et.al., EUROPEAN JOURNAL OF CANCER 45 (2009) 228-247］から判断され得るか、または腫瘍関連の循環遊離ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）もしくはエキソソーム（安定なｍＲＮＡの供給源）を決定するための腫瘍生検もしくは液体生検（末梢血からの血漿）によって判断され得る。エキソソーム（腫瘍細胞および免疫細胞を含むすべての細胞によって産生される）およびｃｆＤＮＡ（死滅しつつある腫瘍細胞によって産生される）は、腫瘍量および免疫応答の両方をモニターするために使用され得る。エキソソームおよびｃｆＤＮＡの分析により、（ａ）エキソソームおよびｃｆＤＮＡからの全体的な腫瘍量の推定および遺伝子プロファイリング（ＭＡＧＥ－Ａ４ｍＲＮＡの発現または突然変異プロファイリングを含む）、（ｂ）エキソソームからの免疫応答（細胞傷害性および調節性免疫細胞による遺伝子発現）の体系的評価が可能となり得る。

上記によれば、標準治療は、頭頸部または肺の癌または腫瘍のそれぞれについて本明細書中で上記に記載される通りであり得る。

ＭＡＧＥ－Ａ４ ＴＣＲ＋細胞の持続性
本発明ならびに本発明の方法、治療および使用は、例えば、本明細書中に記載される通りの異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現または提示する注入された操作および改変された免疫応答性細胞の持続性の測定により決定される場合に、治療前、プラセボ投与または無治療または標準治療を含む治療と比較して、被験体における頭頸部の癌および／もしくは腫瘍または肺の癌および／もしくは腫瘍の改善された治療効果および改善された治療、予防または進行遅延を提供する。注入された操作および改変された免疫応答性細胞の持続性は治療効果と相関し、長期的な安全性の尺度でもある。細胞の持続性は、ｑＰＣＲまたはフローサイトメトリー（ＦＣＭ）により決定することができる。例えば、凍結された被験体ＰＢＭＣから抽出したＤＮＡからの導入遺伝子のＰＣＲによるＭＡＧＥ－Ａ４またはＭＡＧＥ－Ａ４＋ＣＤ８ ＴＣＲ＋細胞の定量を尺度として使用することができ、凍結された被験体ＰＢＭＣからのＦＣＭによるＭＡＧＥ－Ａ４またはＭＡＧＥ－Ａ４＋ＣＤ８ ＴＣＲ発現細胞の定量についても同様である。Ｔ細胞の表現型および活性は、例えば、以下の一連のアッセイによって決定され得る：
・ 注入前後の細胞製剤および被験体血液中のＴ細胞系統の決定のための表現型分析。
・ 被験体ＰＢＭＣからのＴ細胞の老化および活性化状態の定量。
・ 注入されたＴ細胞、例えば、ＭＡＧＥ－Ａ４またはＭＡＧＥ－Ａ４＋ＣＤ８ ＴＣＲ＋ Ｔ細胞のｉｎ ｖｉｖｏ機能を反映する可溶性因子の定量。
・ 治療前および／または治療期間中のそれらの細胞の潜在的機能性を評価するための種々の時点での被験体の形質導入細胞のｅｘ－ｖｉｖｏ活性。

Ｔ細胞機能
本発明ならびに本発明の方法、治療および使用は、前治療、プラセボ投与と比較して、または無治療と比較して、または標準治療を含む治療と比較して、Ｔ細胞機能の強化を提供する。好ましくは、Ｔ細胞の機能は、例えば、ＣＤ８＋ Ｔ細胞からのγインターフェロンの分泌増加、Ｔ細胞増殖の増加、内部シグナル伝達の増加、抗原応答性の増加、サイトカインおよび／またはインターフェロンの分泌の増加、標的細胞死滅の増加、Ｔ細胞の活性化の増加、ＣＤ２８シグナル伝達の増加、Ｔ細胞が腫瘍に浸潤する能力の増加、樹状細胞に提示された抗原を認識して結合する能力の増加により判断される場合に、少なくとも１０％、代替的に２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％以上強化される。

本発明ならびに本発明の方法および使用によれば、腫瘍免疫または腫瘍による免疫認識の回避が減弱され得、その結果、免疫系による腫瘍認識および攻撃が改善され、それにより、例えば、腫瘍結合性、腫瘍収縮および腫瘍クリアランスによって測定される腫瘍免疫が治療される。したがって、本発明は、腫瘍免疫の治療を提供し、かつ／または腫瘍免疫の治療を提供し、それは前治療、プラセボ投与と比較して、または無治療と比較して、または標準治療を含む治療と比較して、例えば、腫瘍結合性、腫瘍収縮または腫瘍クリアランスにより測定される通り、少なくとも１０％、代替的に２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％以上強化される。

Ｔ細胞活性の文脈において、「機能不全」という用語は、抗原刺激に対する免疫応答性が低下した状態を指し、Ｔ細胞の消耗および／またはアネルギーを含み、これにより、Ｔ細胞は、抗原、例えば、癌および／もしくは腫瘍抗原またはそのペプチド抗原を認識して結合し得るが、免疫応答の進行または癌の進行および／または腫瘍生育との闘いにおいては有効性の低下を示す。機能不全Ｔ細胞は、抗原認識を下流のＴ細胞エフェクター機能、例えば、増殖、サイトカインおよびインターフェロンの産生もしくは標的細胞の死滅に変換する能力の障害を示し、かつ／またはＴ細胞機能不全障害の特徴であるように抗原認識に不応性または無応答であるように見える。「Ｔ細胞機能不全障害」は、ＰＤ－１を介した不適切なＴ細胞シグナル伝達の増加；増殖する能力および／またはサイトカインを産生する能力および／または細胞溶解活性が低下したＴ細胞；Ｔ細胞アネルギー；腫瘍免疫と関連するかまたは検出され得る。

「Ｔ細胞消耗」は、癌への反応の一部としての持続的なＴＣＲシグナル伝達によるＴ細胞機能不全の状態を含み、これは腫瘍に対する最適な反応を妨げる。消耗は、細胞固有の負の調節（共刺激）経路（例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－１軸、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４）または細胞外因性の負の調節経路（免疫調節性サイトカイン）のいずれかを介して効果を見出し得る。Ｔ細胞の消耗は、エフェクター機能の低下、抑制性受容体の持続的な発現、および機能的なエフェクターＴ細胞またはメモリーＴ細胞とは異なる転写活性の変化によって特徴付けられる。Ｔ細胞アネルギーは、Ｔ細胞受容体を介した不完全なシグナル伝達によって起こり、共刺激の状況下でさえもしばしば抗原刺激に応答しない状態をもたらし、その結果、そのようなＴ細胞はクローン拡大を受けず、かつ／またはエフェクター機能を獲得しない。

治療および投与
本発明によれば、改変された免疫応答性細胞は、任意により単一用量または複数用量として、連続的または間欠的に投与することができる。

したがって、改変された免疫応答性細胞は、単回用量としてまたは２回以上の用量（複数用量）として投与することができる。改変された免疫応答性細胞は、約５億個～約１０億個の細胞、約２０億個の細胞、約３０億個の細胞、約４０億個の細胞、約５０億個の細胞、約６０億個の細胞、約７０億個の細胞、約８０億個の細胞、約９０億個の細胞、約１００億個の細胞、約１１０億個の細胞、約１２０億個の細胞、約１３０億個の細胞、約１４０億個の細胞、約１５０億個の細胞、約１６０億個の細胞、約１７０億個の細胞、約１８０億個の細胞、約１９０億個の細胞、約２００億個の細胞、または約２１０億個の細胞のうちのいずれか１つの用量で投与することができる。改変された免疫応答性細胞は、約１億個～約２億個の細胞、約３億個～約４億個の細胞、約５億個～約６億個の細胞、約７億個～約８億個の細胞、または約９億個～約１０億個の細胞、任意により、約５億個～約１０億個の細胞、約２０億個～約５０億個の細胞、または約６０億個～約１００億個の細胞の用量で投与することができる。

本発明によれば、改変された免疫応答性細胞は、静脈内的に、筋内的に、皮下的に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内的に、眼窩内的に、移植により、吸入により、髄腔内的に、脳室内的に、または鼻内的にまたは静脈内注入により、投与することができる。好ましくは、改変された免疫応答性細胞は、静脈内的に、または静脈内注入により投与することができる。

本発明によれば、改変された免疫応答性細胞は、
（ａ）１つまたは複数の投薬サイクルのそれぞれで単一用量、
（ｂ）１つまたは複数の投薬サイクルのそれぞれで１つまたは複数の用量、
（ｃ）１つまたは複数の投薬サイクルのそれぞれの第１日に単一用量、
（ｄ）１つまたは複数の投薬サイクルのそれぞれの第１日の用量を含む、１つまたは複数の投薬サイクルのそれぞれで１つまたは複数の用量、
（ｅ）少なくとも１つの用量が各サイクルの第１日に行われる、１つまたは複数の投薬サイクルのそれぞれで１つまたは複数の用量、
（ｆ）単一用量
として投与することができる。

本発明によれば、改変された免疫応答性細胞は、投薬サイクルが１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８週間のいずれか、または１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、もしくは１２カ月間のいずれかであり得る投薬サイクルで投与することができる（例えば、前回の用量以降）。したがって、投薬サイクルは、１０週間～１２週間、１１週間～１３週間、１４週間～１７週間、１４週間～１７週間、１８週間～２１週間、２２週間～２４週間、２４週間～２７週間、２８週間～３０週間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間（例えば、前回の投与以降）のいずれかであり得る。

本発明によれば、改変された免疫応答性細胞は、
（ａ）改変された免疫応答性細胞の以前の投与後の疾患進行、および／または
（ｂ）改変された免疫応答性細胞の以前の投与から１２週間以上後で継続し、開始し、または再開し得、
（ｃ）腫瘍および／もしくは癌が、ＭＡＧＥ－Ａ４および／もしくはそのペプチド抗原を発現し、かつ／または
（ｄ）ＭＡＧＥ－Ａ４および／もしくはそのペプチド抗原が被験体の生体サンプル中に検出され、かつ／もしくは正常範囲を上回る、
投薬サイクルで投与することができる。

本発明によれば、改変された免疫応答性細胞は、
（ａ）改変された免疫応答性細胞の以前の投与後の確認された奏効もしくは完全奏効もしくは部分奏効、または（ｂ）改変された免疫応答性細胞の以前の投与後に２、３、または４カ月間以上の期間にわたる疾患安定、その後の疾患進行、および／または
（ｃ）改変された免疫応答性細胞の以前の投与から１２週間以上後で継続し、開始し、または再開し得、
（ｃ）腫瘍および／もしくは癌は、ＭＡＧＥ－Ａ４および／もしくはそのペプチド抗原を発現し、かつ／または
（ｄ）ＭＡＧＥ－Ａ４および／もしくはそのペプチド抗原が被験体の生体サンプル中に検出され、かつ／または正常範囲を上回る、
投薬サイクルで投与することができる。

腫瘍および／または癌は、ＭＡＧＥ－Ａ４および／またはそのペプチド抗原を、免疫組織化学による決定の場合、腫瘍および／または癌細胞の、免疫組織化学による強度１＋以上のレベルで、および／または１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９もしくは５０％以上、好ましくは３０もしくは３２％以上の抗原発現頻度で発現し得る。正常範囲を上回る被験体の生体サンプルのＭＡＧＥ－Ａ４および／またはそのペプチド抗原は、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００ｎｇ／ｍＬ以上、好ましくは５０または１００ｎｇ／ｍＬ以上であり得る。

本発明によれば、用量は固定用量でも可変用量でもあり得る。例えば、複数の用量が投与される場合、すなわち、複数用量が投与される場合、用量は固定されても可変性でもあり得、例えば、複数の用量が投与される場合、用量は、例えば各投薬サイクルにおいて漸増または増加させることができ、すなわち、用量のレベルを、例えば、１億個から５億個、１０億個、５０億個、１００億個の細胞へと次第に増加させることができる。

本発明によれば、改変された免疫応答性細胞は、好ましくは、約５０億個～約１００億個の細胞の単一用量として投与される。

本発明によれば、改変された免疫応答性細胞は、指定された期間にわたって投与することができ、これは、改変された免疫応答性細胞の投薬サイクルは、指定された期間にわたって投与可能であることを意味する。指定された期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８カ月間のいずれでもあり得、好ましくは２４カ月間である。

本発明によれば、本方法は、
（ａ）改変された免疫応答性細胞を単一用量で投与し、
（ｂ）改変された免疫応答性細胞の投与後のある期間で疾患の状態を決定し、改変された免疫応答性細胞の投与前の状態と比較して、疾患進行が決定された場合には、
（ｃ）改変された免疫応答性細胞を単一用量として投与し、任意により、腫瘍および／または癌がＭＡＧＥ－Ａ４および／またはそのペプチド抗原を発現し、かつ／またはＭＡＧＥ－Ａ４および／またはそのペプチド抗原が被験体の生体サンプル中で検出され、かつ／または正常範囲を上回る。好ましくは、この期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８週間のうちのいずれか以上であり、好ましくは１２週間以上である、
ステップを含み得る。

本発明によれば、本方法は、
（ａ）改変された免疫応答性細胞を単一用量として投与し、
（ｂ）改変された免疫応答性細胞の投与後の第１の期間および第２の期間で疾患の状態を決定して、改変された免疫応答性細胞の投与前の状態と比較して、第１の期間の後の疾患安定が決定され、第２の期間の後の疾患進行が決定された場合には、
（ｃ）改変された免疫応答性細胞を単一用量として投与し、任意により、腫瘍および／または癌がＭＡＧＥ－Ａ４および／またはそのペプチド抗原を発現し、かつ／またはＭＡＧＥ－Ａ４および／またはそのペプチド抗原が被験体の生体サンプル中で検出され、かつ／または正常範囲を上回る。好ましくは、第１の期間は、１、２、３、４、５、６、７、８カ月間のうちのいずれか以上であり、好ましくは４カ月間以上である。好ましくは、第２の期間は、第１の期間の後の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８カ月間のうちのいずれか以上であり、好ましくは４カ月間以上である、
ステップを含み得る。

本発明によれば、「完全奏効」（ＣＲ）は、すべての標的病変または腫瘍が、消失していると評価または測定されている場合に決定される。「部分奏効」（ＰＲ）は、例えば、対照または治療前比較物を参照した場合に、標的病変または腫瘍の最長径（ＳＬＤ）の合計における少なくとも３０％の減少の測定が見られる場合に決定される。「疾患進行」（ＰＤ）は、治療開始または１箇所もしくは複数の新たな病変の存在以後での、例えば、対照または治療前比較物を参照した場合に、標的病変または腫瘍の最長径（ＳＬＤ）の合計における少なくとも２０％の増加の測定が見られる場合に決定される。「疾患安定」（ＳＤ）は、治療開始以後の最小ＳＬＤを参照として用いて、ＰＲに該当するための標的病変または腫瘍の最長径（ＳＬＤ）の合計における十分な低減または減少が見られず、かつＰＤに該当するための十分な増加も見られないと決定される場合に決定される。

本発明によれば、治療前の被験体は、腫瘍および／または癌細胞ＭＡＧＥ－Ａ４および／またはそのペプチド抗原の発現を、免疫組織化学による決定の場合、腫瘍および／または癌細胞の、免疫組織化学による強度１＋以上で、および／または１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９もしくは５０％以上、好ましくは３０もしくは３２％以上の抗原発現頻度で含むことができ、かつ非癌性ＭＡＧＥ－Ａ４および／またはそのペプチド抗原の発現は、免疫組織化学により任意の強度で、非癌組織または非腫瘍組織の細胞の１、２、３、５、６、７、８、９、１０％以下、好ましくは１％または５％以下である。

本発明によれば、治療前の被験体は、１０、２５、５０、１００、２００、３００または４００ｎｇ／ｍＬ以上、好ましくは５０ｎｇ／ｍＬ以上の生体サンプルレベルのＭＡＧＥ－Ａ４および／またはそのペプチド抗原を含むことができ、ＭＡＧＥ－Ａ４の発現は、免疫組織化学により任意の強度で、非癌組織または非腫瘍組織の細胞の１、２、３、５、７、９％以下または１０％未満、好ましくは１％または５％以下である。

本発明によれば、治療前の被験体は、米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）が０から１であり、かつ／または固形癌効果判定基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ）（ＲＥＣＩＳＴ）１．１による測定可能な疾患（頭頸部または肺の癌）であり、かつ／または組織学的に確認された頭頸部または肺の癌／腫瘍を含み得る。

本発明によれば、治療前の被験体はＨＬＡ－Ａ＊０２陽性であると決定され、かつ／または被験体の癌もしくは腫瘍は、ＭＡＧＥ－Ａ４および／またはそのペプチド抗原の発現、例えば、好ましくは本明細書中で上記の通りに、ＭＡＧＥ－Ａ４のＲＮＡまたはタンパク質の発現を示す。

本発明によれば、治療の前に、被験体が、
（ａ）ＨＬＡ－Ａ遺伝子型がＨＬＡ－Ａ＊０２：０５陽性である、
（ｂ）ＨＬＡ－Ａ遺伝子型が唯一のＨＬＡ－Ａ＊０２アレルとしてＨＬＡ－Ａ＊０２：０７である（例えば、ＨＬＡアレルＡ＊０２：０４およびＡ＊０２：０７を有する被験体は適格である）、
（ｃ）ＨＬＡ－Ａ遺伝子型が唯一のＨＬＡ－Ａ＊０２アレルとして任意のＡ＊０２ヌルアレルのＨＬＡ－Ａ＊である、または
（ｄ）症候性ＣＮＳ転移を有する、
のうちのいずれか１つまたは複数を有する場合には、被験体は治療が不適格とされる。

本発明によれば、被験体は、例えば、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０２、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０３、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０４、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０６、ＨＬＡ－Ａ＊０２：６４２もしくはＨＬＡ－Ａ＊０２：０７から選択されるＨＬＡ－Ａ＊０２、好ましくはＨＬＡ－Ａ＊０２：０１もしくはＨＬＡ－Ａ＊０２：６４２について陽性であり得、かつ／または頭頸部もしくは肺の癌および／または腫瘍は、ＭＡＧＥ－Ａ４、ＭＡＧＥ－Ａ４のペプチド抗原、ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含むＭＡＧＥ－Ａ４のペプチド抗原を発現する。

本発明によれば、被験体は、好ましくは本明細書中に記載される通り、標準治療に不耐容であり得、追加的または代替的に、被験体および／または癌および／または腫瘍は、以前に標準治療による治療が不成功であったか、または以前に手術（切除）、放射線療法、標的療法、免疫療法もしくは化学療法もしくは手術（切除）、放射線療法、放射線療法標的療法、または免疫療法との併用化学療法のいずれかによる治療が不成功であった；または以前に化学的および／もしくは温熱的経皮的アブレーションおよび動脈内化学塞栓療法から任意により選択される局所領域療法による治療が不成功であったことがあり得る。

本発明によれば、頭頸部または肺の癌および／または腫瘍である癌は、原発癌、続発癌、再燃癌もしくは難治性癌もしくは再発癌もしくは局所再発癌、進行癌もしくは局所進行癌もしくは転移性癌、切除不能癌もしくは外科的もしくは放射線療法の選択肢がない局所限局癌もしくは手術不能癌、移植もしくは局所領域治療の対象とならない癌、またはこれらのいずれかの組み合わせであり得る。被験体は、再燃癌もしくは難治性癌もしくは再発癌もしくは局所再発癌もしくは転移性癌もしくは局所限局癌もしくは手術不能癌、またはこれらのいずれかの組み合わせを有し得る。

好ましくは、頭頸部の癌および／または腫瘍は、手術不能および／または転移性および／または進行性および／または局所進行性頭頸部癌または扁平上皮頭頸部癌または頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）であり、好ましくは、手術不能または転移性または進行性または局所進行性のＨＮＳＣＣである。

好ましくは、肺癌および／または腫瘍は、手術不能および／または転移性および／または進行性および／または局所進行性および／または再発性の肺癌であり、これはＮＳＣＬＣまたは扁平上皮ＮＳＣＬＣ、腺扁平上皮ＮＳＣＬＣまたは大細胞癌であり得る。肺腺扁平上皮癌（ＡＳＣ）は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の亜型であり、肺腺癌（ＡＤＣ）および肺扁平上皮癌（ＳＣＣ）の構成要素を含む。肺扁平上皮癌、または肺扁平上皮癌腫は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の一種である。

被験体が頭頸部または肺の癌および／または腫瘍に対して以前に治療を受けていない場合、あるいは被験体が頭頸部または肺の癌および／または腫瘍に対して以前に治療を受けていて、かつ／または前治療が奏効しなかった場合の、本発明による治療方法または使用がさらに提供される。

本発明によれば、前治療は、全身療法および／または局所療法、例えば、手術、放射線療法、凍結療法、レーザー療法、局部療法、化学療法、ホルモン療法、標的薬、または免疫療法のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。したがって、前治療は、局所療法、例えば、手術、放射線療法、凍結療法、レーザー療法、局部療法のうちのいずれか１つもしくは複数、および／または全身療法、例えば、化学療法、ホルモン療法、標的薬、または免疫療法のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。本発明によれば、前治療は、局所領域疾患の初期診断のための全身療法、再発もしくは転移性疾患の診断後の全身療法、少数転移性疾患の後の全身療法、または局所再発性疾患の後の全身療法のうちのいずれか１つを含み得る。

したがって、治療が肺の癌および／または腫瘍の場合、前治療はＥＧＦＲ阻害剤もしくはＡＬＫチロシンキナーゼ阻害剤による治療を含むことができ、かつ／または、癌もしくは腫瘍がＥＧＦＲ突然変異またはＡＬＫ遺伝子再構成を有することが実証されており、例えば、進行性疾患または許容されない毒性もしくは不耐容により、ＥＧＦＲ阻害剤またはＡＬＫチロシンキナーゼ阻害剤による前治療が不成功であった場合もある。代替的に、癌または腫瘍が、ＡＬＫ阻害剤治療、例えば、クリゾチニブ治療の前にＲＯＳ－１陽性発現を有することが実証されており、例えば、進行性疾患または許容できない毒性または不耐容のために不成功であった場合もある。したがって、治療が肺癌および／または腫瘍である場合、前治療は、白金ベース化学療法、例えば、シスプラチンまたはカルボプラチン；またはゲムシタビン、パクリタキセル、ｎａｂ－パクリタキセルドセタキセル、ペメトレキセド、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、ビノレルビン、またはこれらと白金ベース化学療法、例えば、シスプラチンもしくはカルボプラチンとの組み合わせ；または、チロシンキナーゼ阻害剤もしくは上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、例えば、クリゾチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブおよびアファチニブ、または免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ペムブロリズマブもしくはニボルマブ、または核因子κＢリガンドに対するモノクローナル抗体、例えば、デノスマブのうちのいずれかを含み得る；任意により、例えば、進行性疾患または許容されない毒性または不耐容のために、例えば、前治療が不成功であった場合。

したがって、治療が頭頸部の癌および／または腫瘍のものである場合に、前治療は、例えば、進行性疾患または許容されない毒性または不耐容のために不成功であった、アジュバント、局所進行または転移状況での原発腫瘍の治療のための、本明細書中に記載される通りの妥当な標準治療を含み得る。したがって、治療が頭頸部または肺の癌および／または腫瘍のものである場合に、前治療は、例えば、進行性疾患または許容されない毒性または不耐容のために不成功であった、アジュバント、局所進行または転移状況での原発腫瘍の治療のための、シスプラチンまたはカルボプラチン化学療法から選択され得る白金製剤を含む全身化学療法を含み得る。したがって、治療が頭頸部癌および／または腫瘍のものである場合に、前治療は、白金ベース化学療法、例えば、シスプラチンまたはカルボプラチン；パクリタキセルとカルボプラチンの組み合わせ；ドセタキセルまたはドセタキセルとシスプラチンおよび／もしくはフルオロウラシルの組み合わせ；免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ペムブロリズマブもしくはニボルマブ、任意により白金ベース化学療法中に併用するかまたはその後に；標的療法または標的抗体療法、例えば、セツキシマブ、ベバシズマブ、エルロチニブ、またはセツキシマブと従来の化学療法であるシスプラチンとの、もしくはプラチンと５－フルオロウラシルとの組み合わせのうちのいずれかを含み得る；任意により、例えば、進行性疾患または許容されない毒性または不耐容のために、例えば、前治療が不成功であった場合。

本発明によれば、前治療は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストまたはＰＤ－１結合アンタゴニストを含み得る。したがって、前治療は、
（ａ）ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との結合および／またはＰＤ－Ｌ１とＢ７－１との結合を阻害する抗ＰＤ－Ｌ１抗体、
（ｂ）癌細胞表面上のＰＤ－Ｌ１が細胞内経路にシグナルを伝達するのを阻害する抗ＰＤ－Ｌ１抗体、
（ｃ）ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との結合、および／またはＰＤ－Ｌ２とＰＤ－１との結合を阻害する抗ＰＤ－１抗体、
（ｄ）Ｔ細胞表面上のＰＤ－１が細胞内経路にシグナルを伝達するのを阻害する抗ＰＤ－１抗体、
（ｅ）以下のものから選択されるＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト；
（ｉ）デュルバルマブ、イミフィンジまたはＭＥＤＩ４７３６、
（ｉｉ）アテゾリズマブ、テセントリクまたはＭＰＤＬ３２８０Ａ、
（ｉｉｉ）アベルマブ、バベンシオまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃ、
（ｉｖ）ＭＤＸ－１１０５、ＢＭＳ－９３６５５９、
（ｆ）ＰＤ－１結合アンタゴニストは以下のものから選択される；
（ｉ）ペムブロリズマブ、キイトルーダ、ランブロリズマブまたはＭＫ－３４７５、
（ｉｉ）セミプリマブ、リブタヨ、またはＲＥＧＮ－２８１０、
（ｉｉｉ）ＢＭＳ／ＯＮＯ、ニボルマブ、オプジーボ、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８またはＭＤＸ１１０６、
を含み得る。

本発明によれば、前治療は、上皮増殖因子受容体アンタゴニスト、任意によりセツキシマブを含み得る。本発明によれば、前治療が化学療法を含む場合、これは１種または複数の白金化合物を含むことができ、任意により、リポプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチンから選択される。追加的または代替的に、前治療が化学療法を含む場合、これは、メトトレキサート、カペシタビン、タキサン、アントラサイクリン、パクリタキセル、ドセタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子、ドキソルビシン、エピルビシン、５－フルオロウラシル、シクロホスファミド、アファチニブ、ビンクリスチン、エトポシドまたはこれらの組み合わせから選択される１種または複数の化学療法剤を含み得る。追加的または代替的に、前治療が化学療法を含む場合、これは、ＦＥＣ：５－フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド；ＦＡＣ：５－フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド；ＡＣ：ドキソルビシン、シクロホスファミド；ＥＣ：エピルビシン、シクロホスファミドから選択される１種または複数の化学療法剤を含み得る。本発明によれば、前治療は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１のアンタゴニストもしくは阻害剤であるソラフェニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、スニチニブブリバニブ、エベロリムス、チバンチニブ、リニファニブ、または化学的および／もしくは温熱的経皮的アブレーションおよび動脈内化学塞栓療法から任意により選択される局所領域療法のうちのいずれか１種または複数を含み得る。

本発明によれば、被験体は、最後の治療から１２カ月以内または最後の治療から６カ月以内の再発において、前治療を受けていないことがあり得る。本発明によれば、被験体は、最後の治療から１２カ月以内の再発、または最後の治療から６カ月以内の再発において、いかなる事前のアジュバント療法（手術後の放射線および／または化学療法）も受けていないことがあり得る。

本発明によれば、治療は、対照と比較して、例えば、プラセボ投与と比較して、または治療前と比較して、または無治療と比較して、または本明細書中に記載される通りの標準治療を含む治療と比較して、以下を延長もしくは改善するかまたは効果的に延長もしくは効果的に改善する：
（ａ）無増悪生存期間、
（ｂ）無増悪期間、
（ｃ）奏効持続期間、
（ｄ）全生存率、
（ｅ）客観的奏効または客観的奏効率、
（ｆ）全奏効または全奏効率、
（ｇ）部分奏効または部分奏効率、
（ｈ）完全奏効または完全奏効率；
（ｉ）疾患安定率または疾患安定中央値
（ｊ）無増悪生存期間中央値、
（ｋ）無増悪期間中央値、
（ｌ）奏効持続期間中央値、または
（ｍ）全生存率中央値；
（ｎ）客観的奏効中央値または客観的奏効率中央値、
（о）全奏効中央値または全奏効率中央値、
（ｐ）部分奏効中央値または部分奏効率中央値、
（ｑ）完全奏効中央値または完全奏効中央値、
（ｒ）疾患安定率中央値または疾患安定中央値。

本発明によれば、治療は、対照と比較して、例えば、プラセボ投与と比較して、または治療前と比較して、または無治療と比較して、または本明細書中に記載される通りの標準治療を含む治療と比較して、以下のうちのいずれか１つまたは複数を延長もしくは改善するかまたは効果的に延長もしくは効果的に改善する：
（ａ）最良総合効果（ＢＯＲ）、（ｂ）奏効確認までの期間（ＴＴＲ）、（ｃ）奏効期間（ＤｏＲ）、（ｄ）疾患安定期間（ＤｏＳＤ）、（ｅ）無増悪生存期間（ＰＦＳ）、または（ｆ）全生存期間（ＯＳ）；。

最良総合効果（ＢＯＲ）は、Ｔ細胞の注入日から疾患進行までに記録された最良の奏効と定義し得る。奏効確認までの期間（ＴＴＲ）は、Ｔ細胞の注入から奏効が確認された最初の日までの期間と定義し得る。奏効期間（ＤｏＲ）は、最初に奏効が確認された日からＰＤ、疾患進行（または死亡）の日までの期間として定義し得る。疾患安定期間（ＤｏＳＤ）は、Ｔ細胞の注入日からＰＤ、疾患進行（または死亡）の日までの期間として定義し得る。無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、Ｔ細胞が注入された日からＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に基づく疾患進行の最も早い日までの間隔、またはあらゆる原因による死亡と定義し得る。全生存期間（ＯＳ）は、Ｔ細胞の注入からあらゆる原因による死亡までの期間を定義し得る。

「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）とは、治療（または無作為化）から最初の疾患進行または死亡までの時間を意味する。「無増悪期間」（ＴＴＰ）は、治療対象の癌または腫瘍以外の原因により死亡する患者をカウントしないが、それ以外はＰＦＳと等価である。「奏効持続期間」（ＤｏＲ）は、癌、腫瘍または病変が、生長または播種を伴わずに治療に対して応答し続ける時間の長さである。本発明によれば、ＤｏＲ、ＴＴＰおよびＰＦＳは、固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）により評価することができるか、または進行の決定因子としてのＣＡ－１２５レベル（癌抗原１２５）により評価することができるか、または任意により、疾患バイオマーカーもしくはＭＡＧＥ－Ａ４の発現、すなわち、被験体の生体サンプル、癌および／もしくは腫瘍組織もしくは細胞におけるＭＡＧＥ－Ａ４タンパク質、ペプチドもしくはｍＲＮＡを参照することにより評価することができる。奏効持続期間、奏効率、読み取り値、測定値、または時点は、治療を開始した日、例えば、改変された免疫応答性細胞が被験体に投与された日、または標準治療もしくはプラセボが投与された日から測定することができる。

本発明によれば、ＰＦＳおよび／もしくはＴＴＰおよび／もしくはＤｏＲ、またはそれらの中央値は、プラセボ投与と比較して、または前治療と比較して、または無治療と比較して、または例えば本明細書中に記載される通りの標準治療を含む治療と比較して（対照）、少なくとも１、２、３、または４週間、１カ月間、２カ月間、２．３カ月間、２．５カ月間、２．９カ月間、３カ月間、３．５カ月間、３．８カ月間、４カ月間、４．５カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、１２カ月間、１６カ月間、１８カ月間、２０カ月間、２２カ月間、２年間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間、１０年間、延長または改善され得る。

一実施形態では、ＰＦＳおよび／もしくはＴＴＰおよび／もしくはＤｏＲ、またはそれらの中央値は、対照と比較して約２．９カ月間～３．８カ月間延長される。一実施形態では、ＰＦＳおよび／もしくはＴＴＰおよび／もしくはＤｏＲ、またはそれらの中央値は、対照と比較して少なくとも約３．８カ月間延長される。別の実施形態では、ＰＦＳおよび／もしくはＴＴＰおよび／もしくはＤｏＲ、またはそれらの中央値は約２．３カ月間延長され、一実施形態では、ＰＦＳおよび／もしくはＴＴＰおよび／もしくはＤｏＲ、またはそれらの中央値は、プラセボ投与と比較して、または前治療と比較して、または無治療と比較して、または例えば本明細書中に記載される通りの標準治療を含む治療と比較して（対照）、約６カ月間延長される。

「全生存率」とは、規定された期間にわたって生存したままである被験体を意味する。本発明によれば、全生存率、またはその中央値は、本発明による方法または治療の開始または初期診断から、約１カ月間、２カ月間、２．３カ月間、２．５カ月間、２．９カ月間、３カ月間、３．５カ月間、３．８カ月間、４カ月間、４．５カ月間、５カ月間、約６カ月間、約７カ月間、約８カ月間、約９カ月間、約１０カ月間、約１１カ月間、約１２カ月間、約１．５年間、約２年間、約３年間、約４年間、約５年間、約６年間、約７年間、約８年間、約９年間、約１０年間のうちのいずれかまたはそれ以上、改善または延長され、任意により、生存分析に使用される事象は、あらゆる原因による死亡であり得る。「生存」とは、被験体が生存したままであることを意味し、無増悪生存期間（ＰＦＳ）および全生存率（ＯＳ）が挙げられる。「全生存期間」とは、疾患、腫瘍および／または癌の診断日または治療開始日から、その疾患と診断された被験体が生存したままである時間の長さである。生存率はＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法によって推定することができ、生存率の差は層別化されたログランク検定を使用して計算される；「生存期間を延長すること」または「生存の可能性を高めること」とは、治療を受けた被験体のＰＦＳおよび／またはＯＳを、プラセボ投与と比較して、または前治療と比較して、または無治療と比較して、または例えば本明細書中に記載される通りの標準治療を含む治療と比較して、増加させることを意味する。本発明によれば、プラセボ投与と比較して、または前治療と比較して、または無治療と比較して、または標準治療を含む治療と比較して（対照）、少なくとも約１カ月間、２カ月間、２．３カ月間、２．５カ月間、２．９カ月間、３カ月間、３．５カ月間、３．８カ月間、４カ月間、４．５カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、１２カ月間、１６カ月間、１８カ月間、２０カ月間、２２カ月間、２年間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間、１０年間のうちのいずれか、全生存期間または生存期間を延長または改善することができる。

「客観的奏効率」（ＯｂＲＲ）は、任意により標的病変または腫瘍の最長径（ＳＬＤ）の合計により決定され、かつ最小期間にわたる、予め規定された量の腫瘍サイズ減少を有する被験体の割合である。「全奏効率」（ＯＲＲ）は、療法に対する部分奏効または完全奏効を有する被験体の割合として定義され；安定疾患は含まない。ＯＲＲは、一般的に、特定された期間にわたる完全奏効（ＣＲ）および部分奏効（ＰＲ）の合計として定義される。本発明によれば、ＯｂＲＲおよび／またはＯＲＲおよび／またはＰＲおよび／またはＣＲおよび／またはＳＤは、プラセボ投与と比較して、または前治療と比較して、または無治療と比較して、または例えば本明細書中に記載される通りの標準治療を含む治療と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、延長または改善され得る。

本発明によれば、本方法は、被験体からのサンプル、生体サンプルにおけるバイオマーカーの発現レベルを決定することをさらに含み得、ここでバイオマーカーのレベルは、被験体が治療に反応する可能性を決定するため、または被験体の治療への反応のレベルを決定するために参照レベルと比較され、サンプルは治療の前、期間中または後に得られる。参照レベルは、被験体の治療前のレベルであることもでき、または癌の存在または癌の存在の欠如に関連するレベルであることもできる。バイオマーカーは、Ｔエフェクター関連遺伝子、例えば、ＣＤ８Ａ、パーフォリン（ＰＲＦ１）、グランザイムＡ（ＧＺＭＡ）、グランザイムＢ（ＧＺＭＢ）、インターフェロン－γ（ＩＦＮ－ｖ）、ＣＸＣＬ９、またはＣＸＣＬ１０であり得る。バイオマーカーは、活性化された間質関連遺伝子、例えば、トランスフォーミング増殖因子－β（ＴＧＦ－β）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、ポドプラニン（ＰＤＰＮ）、コラーゲン遺伝子、またはビグリカン（ＢＧＮ）であってもよい。バイオマーカーは、ＭｙｅｌｏｋＪ由来サプレッサー細胞関連遺伝子、例えば、ＣＤ６８、ＣＤ１６３、ＦＯＸＰ３、またはアンドロゲン制御下遺伝子１であってもよい。代替的に、バイオマーカーは、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８、またはアンドロゲン受容体（ＡＲ）遺伝子であってもよい。代替的に、バイオマーカーは、本明細書中で上記に記載される通りの疾患バイオマーカーであってもよい。

本発明によれば、被験体は、異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現または提示する改変された免疫応答性細胞の投与の前に、リンパ球除去化学療法を受ける。リンパ球除去化学療法は、シクロホスファミドおよび／またはフルダラビンの投与を含み得る。好ましくは、シクロホスファミドは、約１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００または８５０ｍｇ／ｍ^２／ｄ［ｄ＝日］ 、好ましくは約５００または６００ｍｇ／ｍ^２／ｄの用量で投与され、好ましくは投与は１日間、２日間（×２日）、３日間（×３日）、４日間（×４日）または５日間（×５日）にわたる。好ましくは、フルダラビンは、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０または８５ｍｇ／ｍ^２／ｄ程度の用量で投与され、好ましくは投与は１日間、２日間（×２日）、３日間（×３日）、４日間（×４日）または５日間（×５日）にわたる。好ましくは、リンパ球除去化学療法は、シクロホスファミドおよびフルダラビンの、任意により、５００ｍｇ／ｍ^２／ｄ×３日のシクロホスファミドおよび２０ｍｇ／ｍ^２／ｄ×３日のフルダラビンの用量、または６００ｍｇ／ｍ^２／ｄ×３日のシクロホスファミドおよび３０ｍｇ／ｍ^２／ｄ×４日の用量での投与を含む。

本発明によれば、リンパ球除去化学療法は、異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現または提示する改変された免疫応答性細胞の投与の３、４、５、６、７、８、９、１０日前、好ましくは７日～５日前または７日～４日前に投与することができる。シクロホスファミドおよびフルダラビンの投与は、逐次的に別々に行うことも、または同時に行うこともでき、投与は静脈内または静脈内注入によって行い得る。

本発明はさらに、治療の方法ならびにそれに関連する態様および実施形態および特徴を参照することにより本明細書中で上記に記載される通り、ＭＡＧＥ－Ａ４またはＭＡＧＥ－Ａ４のペプチド抗原またはＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含むＭＡＧＥ－Ａ４のペプチド抗原に結合する異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現または提示する有効量の改変された免疫応答性細胞を含む治療レジメンを被験体に投与することを含む、頭頸部または肺の癌および／または腫瘍を有する被験体において、任意により、治療前もしくはプラセボ投与と比較して、または無治療もしくは本明細書中で記載される通りの標準治療を含む治療と比較して、
（ａ）被験体のＭＡＧＥ－Ａ４の発現または濃度を、例えば、被験体の生体サンプルにおいて減少させ、
（ｂ）免疫機能を強化し、
（ｃ）腫瘍の生育もしくは腫瘍の生育速度を低減するか、または治療中止後に腫瘍のサイズを維持するか、または腫瘍数もしくは腫瘍量を減少させ、
（ｄ）血清サイトカインおよび／またはインターフェロンのレベルまたは濃度を上昇させ、
（ｅ）Ｔ細胞の持続性を改善し
（ｆ）腫瘍のＴ細胞浸潤を改善し、
（ｇ）頭頸部または肺の癌および／または腫瘍の有効な治療の指標となる疾患バイオマーカーの変化を誘導する、
方法を提供する。

したがって、本発明は、免疫機能を強化する方法であって、治療の方法ならびにそれに関連する態様および実施形態および特徴を参照することにより本明細書中で上記に記載される通り、ＭＡＧＥ－Ａ４またはＭＡＧＥ－Ａ４のペプチド抗原またはＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含むＭＡＧＥ－Ａ４のペプチド抗原に結合する異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現または提示する有効量の改変された免疫応答性細胞を含む治療レジメンを被験体に投与することを含み、頭頸部または肺の癌および／または腫瘍を有する被験体において、任意により、治療前もしくはプラセボ投与と比較して、または無治療もしくは本明細書中で記載される通りの標準治療を含む治療と比較して、それぞれ
（ａ）被験体におけるＣＤ８ Ｔ細胞は、プライミング、活性化、増殖および／または細胞溶解活性が強化されており、
（ｂ）被験体においてＣＤ８ Ｔ細胞の数が増加しており、
（ｃ）被験体において癌細胞および／または腫瘍細胞でＭＨＣクラスＩ抗原の発現が選択的に上昇しており、任意により、被験体のＰＢＭＣ細胞でＭＨＣクラスＩ抗原の発現が上昇しておらず、
（ｄ）被験体において抗原提示細胞の成熟および活性化が強化されており、任意により、抗原提示細胞が樹状細胞であり、
（ｅ）被験体においてＩＬ－１０および／またはＩＬ－８の血清レベルが低下しており、
（ｆ）被験体の癌および／または腫瘍のＴ細胞浸潤レベルが上昇しており、
（ｇ）被験体のＴ細胞でＴ細胞ＰＤ－１の発現レベルが低下している、
方法を提供する。

したがって、上記および治療された被験体を参照することにより、（ａ）ＣＤ８ Ｔ細胞の活性化は、γ－ＩＦＮ^＋ＣＤ８ Ｔ細胞の頻度の上昇および／または細胞溶解活性の強化によって特徴付けられ得る；（ｂ）抗原提示細胞の成熟は、ＣＤ８３^＋樹状細胞の頻度の増加によって特徴付けられ得る；（ｃ）抗原提示細胞の活性化は、樹状細胞上でのＣＤ８０およびＣＤ８６の発現の上昇によって特徴付けられ得る；（ｄ）ＣＤ８ Ｔ細胞は抗原特異的ＣＤ８ Ｔ細胞であり得る。

本発明によれば、
（ａ）ＭＡＧＥ－Ａ４またはＭＡＧＥ－Ａ４のペプチド抗原またはＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含むＭＡＧＥ－Ａ４のペプチド抗原に結合する異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現または提示する有効量の改変された免疫応答性細胞、ならびに改変された免疫応答性細胞を使用して被験体の頭頸部または肺の癌および／または腫瘍を治療するかまたはその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書を含むキット、
（ｂ）ＭＡＧＥ－Ａ４またはＭＡＧＥ－Ａ４のペプチド抗原またはＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含むＭＡＧＥ－Ａ４のペプチド抗原に結合する異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現または提示する有効量の改変された免疫応答性細胞、ならびに改変された免疫応答性細胞を、本明細書中で上記に記載される通り、癌および／または腫瘍を有する被験体において、
（ｉ）被験体のＭＡＧＥ－Ａ４の発現または濃度を、例えば、被験体の生体サンプルにおいて減少させ、
（ｉｉ）免疫機能を強化し、
（ｉｉｉ）腫瘍の生育もしくは腫瘍の生育速度を低減するか、または治療中止後に腫瘍のサイズを維持するか、または腫瘍数もしくは腫瘍量を減少させ、
（ｉｖ）血清サイトカインおよび／またはインターフェロンのレベルまたは濃度を上昇させ、
（ｖ）Ｔ細胞の持続性を改善し
（ｖｉ）腫瘍のＴ細胞浸潤を改善し、または
（ｖｉｉ）頭頸部または肺の癌および／または腫瘍の有効な治療の指標となる疾患バイオマーカーの変化を誘導する、
方法に使用するための説明書を含む添付文書を含むキット、
が提供される。

発明のさらなる態様
さらなる態様によれば、本発明は、ＭＡＧＥ－Ａ４（配列番号１）、ＭＡＧＥ Ａ４のペプチド抗原、任意によりＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含むものに結合する異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現または提示する有効量の改変された免疫応答性細胞を含む治療レジメンを被験体に投与することを含む、被験体において癌および／または腫瘍を治療するかまたは予防するかまたはその進行を遅延させる方法であって、癌および／または腫瘍が、（ａ）卵巣の癌および／もしくは腫瘍、（ｂ）尿路上皮／膀胱の癌および／もしくは腫瘍、（ｃ）黒色腫、または（ｄ）肉腫または滑膜肉腫のうちのいずれか１つである方法をさらに提供する。

癌および／または腫瘍は、好ましくは、進行性および／または転移性および／または手術不能の肉腫であり、任意により軟部組織肉腫、任意により滑膜または粘液様円形細胞脂肪肉腫である。

さらなる態様によれば、異種ＴＣＲまたはＣＡＲは、ＭＡＧＥ－Ａ４（配列番号１）、ＭＡＧＥ Ａ４のペプチド抗原またはＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含むＭＡＧＥ Ａ４のペプチド抗原に特異的かつ／または選択的に結合し得る。

さらなる態様によれば、ＭＡＧＥ－Ａ４（配列番号１）、ＭＡＧＥ Ａ４のペプチド抗原またはＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含むＭＡＧＥ Ａ４のペプチド抗原は、（ａ）卵巣の癌および／もしくは腫瘍、（ｂ）尿路上皮／膀胱の癌および／もしくは腫瘍、または（ｃ）黒色腫の癌および／もしくは腫瘍、（ｄ）肉腫もしくは滑膜肉腫のうちのいずれか１つに関連していることがあり得、かつ／または腫瘍および／もしくは癌細胞もしくは組織によって提示される。したがって、（ａ）卵巣の癌および／もしくは腫瘍、（ｂ）尿路上皮／膀胱の癌および／もしくは腫瘍、（ｃ）黒色腫の癌および／もしくは腫瘍、または（ｄ）肉腫もしくは滑膜肉腫は、ＭＡＧＥ Ａ４を発現する癌および／または腫瘍であり得、かつ／またはＭＡＧＥ Ａ４もしくはそのペプチド抗原もしくはＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含むＭＡＧＥ Ａ４のペプチド抗原を発現する。

さらなる態様によれば、ＭＡＧＥ－Ａ４のペプチド抗原またはＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含むＭＡＧＥ Ａ４のペプチド抗原を、ペプチド提示分子、任意により主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）またはヒト白血球抗原（ＨＬＡ）、任意によりクラスＩまたはクラスＩＩ、任意によりＨＬＡ＊０２、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０２、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０３、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０４、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０６、ＨＬＡ－Ａ＊０２：６４２またはＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、好ましくはＨＬＡ－Ａ＊０２：０１またはＨＬＡ－Ａ＊０２から選択されるものと、複合体を形成させることができる。好ましくは、異種ＴＣＲは、ペプチド抗原および／もしくはペプチド提示分子および／またはその複合体に特異的かつ／または選択的に結合する。代替的には、およびさらなる態様によれば、ＭＡＧＥ Ａ４またはそのペプチド抗原またはＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含むＭＡＧＥ Ａ４のペプチド抗原は、ペプチド提示分子とは独立に提示され得る。

さらなる態様によれば、異種ＴＣＲは、ＴＣＲα鎖可変ドメインおよびＴＣＲβ鎖可変ドメインを含むことができ、ここで、
（ｉ）α鎖可変ドメインは、配列
ＶＳＰＦＳＮ（αＣＤＲ１）、配列番号１１もしくは配列番号５のアミノ酸４８～５３、またはそれらに対して少なくとも５０％の配列同一性を有する配列、
ＬＴＦＳＥＮ（αＣＤＲ２）、配列番号１２もしくは配列番号５のアミノ酸７１～７６、またはそれらに対して少なくとも５０％の配列同一性を有する配列、および
ＣＶＶＳＧＧＴＤＳＷＧＫＬＱＦ（αＣＤＲ３）、配列番号１３もしくは配列番号５のアミノ酸１１１～１２５、またはそれらに対して少なくとも５０％の配列同一性を有する配列
を有するＣＤＲを含み、かつ
（ｉｉ）β鎖可変ドメインは、配列
ＫＧＨＤＲ（βＣＤＲ１）、配列番号１４もしくは配列番号７のアミノ酸４６～５０、またはそれらに対して少なくとも５０％の配列同一性を有する配列、
ＳＦＤＶＫＤ（βＣＤＲ２）、配列番号１５もしくは配列番号７のアミノ酸６８～７３、またはそれらに対して少なくとも５０％の配列同一性を有する配列、および
ＣＡＴＳＧＱＧＡＹＥＥＱＦＦ（βＣＤＲ３）、配列番号１６もしくは配列番号７のアミノ酸１１０～１２３、またはそれらに対して少なくとも５０％の配列同一性を有する配列
を有するＣＤＲを含む。

したがって、異種ＴＣＲは、
（ａ）α鎖可変ドメインが配列番号９に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ／もしくはβ鎖可変ドメインが配列番号１０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、
（ｂ）α鎖可変ドメインが配列番号９を含むアミノ酸配列を含み、かつ／もしくはβ鎖可変ドメインが配列番号１０を含み、
（ｃ）α鎖が配列番号５に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ／もしくはβ鎖が配列番号６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、または
（ｄ）α鎖が配列番号５を含むアミノ酸配列を含み、かつ／もしくはβ鎖が配列番号６を含むアミノ酸配列を含む
ＴＣＲを含み得る。

さらなる態様によれば、異種ＴＣＲを発現または提示する改変された免疫応答性細胞は、異種共受容体をさらに発現または提示することができ、任意により、共受容体はＣＤ８共受容体であり、任意により、異種ＣＤ８共受容体はヘテロ二量体またはホモ二量体、ＣＤ８αｂヘテロ二量体またはＣＤ８ααホモ二量体である。

したがって、異種ＣＤ８共受容体は、
（ａ）アミノ酸配列ＶＬＬＳＮＰＴＳＧ、配列番号１７に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲ１、アミノ酸配列ＹＬＳＱＮＫＰＫ、配列番号１８に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲ２、およびアミノ酸配列ＬＳＮＳＩＭ、配列番号１９に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲ３、
（ｂ）アミノ酸配列ＶＬＬＳＮＰＴＳＧ、配列番号１７のＣＤＲ１、アミノ酸配列ＹＬＳＱＮＫＰＫ、配列番号１８のＣＤＲ２、およびアミノ酸配列ＬＳＮＳＩＭ、配列番号１９のＣＤＲ３、
（ｃ）配列番号３のアミノ酸番号２２～２３５、もしくは配列番号３の２２～１３５に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列、または
（ｄ）配列番号３の配列のアミノ酸番号２２～２３５、または配列番号３の２２～１３５に対して１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列
を含み得る。

さらなる態様によれば、異種ＣＡＲまたはＴＣＲを発現または提示する改変された免疫応答性細胞は、１つまたは複数の異種共刺激リガンド、任意により４－１ＢＢＬおよび／またはＣＤ８０を、さらに発現または提示することができる。

さらなる態様によれば、改変された免疫応答性細胞は、（ａ）Ｂ細胞、Ｔ細胞またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、（ｂ）Ｔ細胞、任意により、ＣＤ４^＋ Ｔ細胞および／またはＣＤ８^＋ Ｔ細胞であり得、任意により、改変された免疫応答性細胞は、ＣＤ４＋ Ｔ細胞の集団；もしくはＣＤ８＋ Ｔ細胞であるか、またはＣＤ４＋ Ｔ細胞およびＣＤ８＋ Ｔ細胞の混合集団であり得る。

さらなる態様によれば、改変された免疫応答性細胞は、連続的または間欠的に投与することができる。

さらなる態様によれば、改変された免疫応答性細胞は、複数用量として投与することもでき、または単一用量として投与することもできる。したがって、単一用量または複数用量を１つまたは複数の投薬サイクルで投与することができ、任意により、用量は固定用量または可変用量であってよい。改変された免疫応答性細胞は、約５億個～約１０億個の細胞、約２０億個～約５０億個の細胞、または約６０億個～約１００億個の細胞の用量で投与することができる。

さらなる態様によれば、改変された免疫応答性細胞は、
（ａ）１つまたは複数の投薬サイクルのそれぞれで単一用量、
（ｂ）１つまたは複数の投薬サイクルのそれぞれで１つまたは複数の用量、
（ｃ）１つまたは複数の投薬サイクルのそれぞれの第１日に単一用量、
（ｄ）少なくとも１つの用量が各サイクルの第１日に行われる、１つまたは複数の投薬サイクルのそれぞれで１つまたは複数の用量、
（ｅ）少なくとも１つの用量が各サイクルの第１日に行われる、１つまたは複数の投薬サイクルのそれぞれで１つまたは複数の用量、
（ｆ）単一用量
として投与することができる。

さらなる態様によれば、改変された免疫応答性細胞が投薬サイクルに従って投与される場合、投薬サイクルは２カ月間～６カ月間の間であるかまたは疾患の進行で継続し得る。

さらなる態様によれば、改変された免疫応答性細胞が投薬サイクルに従って投与される場合、投薬サイクルは、
（ａ）改変された免疫応答性細胞の以前の投与後の疾患進行、および改変された免疫応答性細胞の以前の投与から１２週間またはそれ以上の後で継続し得、
（ｂ）腫瘍および／もしくは癌がＭＡＧＥ－Ａ４および／もしくはそのペプチド抗原を発現し、かつ／または
（ｄ）ＭＡＧＥ－Ａ４および／もしくはそのペプチド抗原が被験体の生体サンプル中に検出され、かつ／もしくは正常範囲を上回る。

さらなる態様によれば、改変された免疫応答性細胞が投薬サイクルに従って投与される場合、投薬サイクルは、
（ａ）改変された免疫応答性細胞の以前の投与後の完全もしくは部分的な奏効、または（ｂ）改変された免疫応答性細胞の以前の投与後に４カ月間以上の期間にわたる疾患安定、その後の疾患進行；および（ｃ）改変された免疫応答性細胞の以前の投与から１２週間以上後で継続し得、
（ｄ）腫瘍および／もしくは癌がＭＡＧＥ－Ａ４および／もしくはそのペプチド抗原を発現し、かつ／または
（ｄ）ＭＡＧＥ－Ａ４および／もしくはそのペプチド抗原が被験体の生体サンプル中に検出され、かつ／もしくは正常範囲を上回る。

さらなる態様によれば、改変された免疫応答性細胞は、静脈内にまたは静脈内注入によって投与され得る。

さらなる態様によれば、治療の前に、被験体は、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）が０から１であり、かつ／または固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）１．１による測定可能な疾患であり、かつ／または組織学的に確認された卵巣の癌および／もしくは腫瘍、尿路上皮／膀胱の癌および／もしくは腫瘍、または黒色腫の癌／腫瘍を有し得る。

さらなる態様によれば、治療の前に、被験体が、
（ａ）ＨＬＡ－Ａ遺伝子型がＨＬＡ－Ａ＊０２：０５陽性である、
（ｂ）ＨＬＡ－Ａ遺伝子型が唯一のＨＬＡ－Ａ＊０２アレルとしてＨＬＡ－Ａ＊０２：０７である（例えば、ＨＬＡアレルＡ＊０２：０４およびＡ＊０２：０７を有する被験体は適格である）、
（ｃ）ＨＬＡ－Ａ遺伝子型が唯一のＨＬＡ－Ａ＊０２アレルとして任意のＡ＊０２ヌルアレルのＨＬＡ－Ａ＊である、または
（ｄ）症候性ＣＮＳ転移を有する、
のうちのいずれか１つまたは複数を有する場合には、被験体は治療が不適格とされる。

さらなる態様によれば、被験体は、標準治療、任意により白金ベース全身化学療法治療に対して不耐容であり得、かつ／または卵巣の癌および／もしくは腫瘍、尿路上皮／膀胱の癌および／もしくは腫瘍、黒色腫の癌／腫瘍および／もしくは肉腫もしくは滑膜肉腫は、標準治療、任意により白金ベース全身化学療法治療による以前の治療が不成功であったことがあり得る。

さらなる態様によれば、卵巣の癌および／もしくは腫瘍、尿路上皮／膀胱の癌および／もしくは腫瘍、黒色腫の癌／腫瘍または肉腫または滑膜肉腫は、以前に手術（切除）、放射線療法、標的療法、免疫療法もしくは化学療法または手術（切除）、放射線療法、放射線療法標的療法、チェックポイント阻害剤もしくは免疫療法との併用化学療法のうちのいずれかによる治療が不成功であったことがあり得る。

さらなる態様によれば、卵巣の癌および／もしくは腫瘍、尿路上皮／膀胱の癌および／もしくは腫瘍、黒色腫の癌／腫瘍または肉腫または滑膜肉腫は、原発癌、続発癌、再燃癌または難治性癌または再発癌または局所再発癌または転移性癌、切除不能癌または外科的もしくは放射線療法の選択肢がない局所限局癌または手術不能癌であり得、任意により、癌は移植または局所領域療法の対象とならない。

さらなる態様によれば、異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）またはＣＡＲを発現または提示する改変された免疫応答性細胞の投与の前に、被験体は、任意により、５００ｍｇ／ｍ^２／ｄ×３日のシクロホスファミドおよび２０ｍｇ／ｍ^２／ｄ×３日のフルダラビンの用量、または６００ｍｇ／ｍ^２／ｄ×３日のシクロホスファミドおよび３０ｍｇ／ｍ^２／ｄ×４日の用量での、シクロホスファミドおよびフルダラビンの投与を含むリンパ球除去化学療法を受けることができ、さらに任意により、リンパ球除去化学療法は、異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）またはＣＡＲを発現または提示する改変された免疫応答性細胞の投与の７日～５日前または７日～４日前に投与される。

さらなる態様によれば、被験体は、癌および／もしくは腫瘍に対する前治療を受けていない、例えば、治療ナイーブであってもよく；または、被験体は、癌および／もしくは腫瘍に対する以前の治療を受けたことがあり、かつ／もしくは癌および／もしくは腫瘍に対する以前の治療が奏効しなかったことがあり得る。したがって、前治療としては、以下のうちのいずれかが挙げられ得る：
（ａ）全身および／または局所療法、任意により、手術、放射線療法、凍結療法、レーザー療法、局部療法および／または全身療法のうちのいずれか１つまたは複数、例えば、化学療法、ホルモン療法、標的薬、標的化学療法または免疫療法のうちのいずれか１つまたは複数、
（ｂ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストまたはＰＤ－１結合アンタゴニスト、任意により、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストまたはＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは抗体である、
（ｃ）上皮増殖因子受容体アンタゴニスト、任意により、セツキシマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブまたはアファチニブ、
（ｄ）白金化合物を含む化学療法、任意により、リポプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、
（ｅ）任意により、メトトレキサート、カペシタビン、タキサン、アントラサイクリン、パクリタキセル、ドセタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子、ドキソルビシン、エピルビシン、５－フルオロウラシル、シクロホスファミド、アファチニブ、ビンクリスチン、エトポシドのうちのいずれかまたはこれらの組み合わせから選択される化学療法剤を含む、
（ｆ）ＦＥＣ：５－フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド；ＦＡＣ：５－フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド；ＡＣ：ドキソルビシン、シクロホスファミド；ＥＣ：エピルビシン、シクロホスファミドのうちのいずれかから選択される化学療法剤を含む化学療法。

本発明による方法または治療が肉腫または滑膜肉腫に対するものである場合、標準治療は、アントラサイクリン系薬剤中心の治療法、例えば、アントラサイクリン系薬剤の単剤、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンまたはイダルビシン；イホスファミド単剤；アントラサイクリンとイホスファミドの組み合わせ、またはドキソルビシン＋イホスファミドの組み合わせ、またはパゾパニブ、トラベクテジン、エリブリン、ゲムシタビン＋／－ドセタキセルもしくはダカルバジンのうちのいずれか１つまたは複数、のうちのいずれか１つもしくは複数から選択される治療を含んでもよく、またはこれらのうちのいずれか１つもしくは複数から選択されてもよい。

本発明による方法または治療が肉腫または滑膜肉腫に対するものである場合、前治療は、アントラサイクリン系薬剤中心の治療法、例えば、アントラサイクリン系薬剤の単剤、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンまたはイダルビシン；イホスファミド単剤；アントラサイクリンとイホスファミドの組み合わせ、またはドキソルビシン＋イホスファミドの組み合わせ、またはパゾパニブ、トラベクテジン、エリブリン、ゲムシタビン＋／－ドセタキセルもしくはダカルバジンのうちのいずれか１つまたは複数、のうちのいずれか１つもしくは複数から選択される治療を含んでもよく、またはこれらのうちのいずれか１つもしくは複数から選択されてもよい。

さらなる態様によれば、被験体は、最後の治療から１２カ月以内または最後の治療から６カ月以内の再発において前治療を受けていないことがあり得る。

さらなる態様によれば、被験体は、最後の治療から１２カ月以内の再発において、または最後の治療から６カ月以内の再発において、いかなる事前のアジュバント療法（例えば、手術後の放射線および／または化学療法）も局所領域療法も受けていないことがあり得る。

さらなる態様によれば、本治療は、プラセボ投与と比較して、または治療前と比較して、または無治療と比較して、または標準治療、任意により白金ベース全身化学療法治療を含む治療と比較して、
（ａ）無増悪生存期間、
（ｂ）無増悪期間、
（ｃ）奏効持続期間、
（ｄ）全生存率、
（ｅ）客観的奏効または客観的奏効率、
（ｆ）全奏効または全奏効率、
（ｇ）部分奏効または部分奏効率
（ｈ）完全奏功または完全奏功率；
（ｉ）疾患安定率または疾患安定中央値、
（ｊ）無増悪生存期間中央値、
（ｋ）無増悪期間中央値、
（ｌ）奏効持続期間中央値、または
（ｍ）全生存率中央値；
（ｎ）客観的奏効中央値または客観的奏効率中央値、
（ｏ）全奏効中央値または全奏効率中央値、
（ｐ）部分奏効中央値または部分奏効率中央値、
（ｑ）完全奏効中央値または完全奏効中央値、
（ｒ）疾患安定率中央値または疾患安定中央値
を効果的に延長または改善することができる。

さらなる態様によれば、本治療は、無増悪生存期間（またはその中央値）を２０週間以上、任意により、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９週間もしくは５０週間またはそれ以上、効果的に延長または改善することができ、任意により、全生存率中央値には到達せず、好ましくは、さらなる態様による被験体において癌および／または腫瘍を治療するかまたは予防するかまたはその進行を遅延させる方法は、肉腫または滑膜肉腫に関するものであり、例えば、プラセボ投与と比較され、または前治療と比較され、または無治療と比較され、または本明細書中に記載される通りの標準治療を含む治療と比較され、任意により、パゾパニブ、トラベクテジン、エリブリン、ゲムシタビン＋／－、ドセタキセル、もしくはダカルバジンのうちのいずれか１つもしくは複数を含む治療と比較される。好ましくは、本発明による、またはさらなる態様による肉腫または滑膜肉腫の治療に関するＰＦＳは、２０週間以上であり、任意により、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９週間もしくは５０週間またはそれ以上である。

さらなる態様によれば、本治療はＯＲＲ全奏効率を効果的に拡張または改善することができ、好ましくは、さらなる態様による被験体の癌および／または腫瘍を治療するかまたは予防するかまたはその進行を遅延させる方法は、肉腫または滑膜肉腫に関するものであり、例えば、プラセボ投与と比較され、または前治療と比較され、または無治療と比較され、または本明細書中に記載される通りの標準治療を含む治療と比較され、任意により、パゾパニブ、トラベクテジン、エリブリン、ゲムシタビン＋／－、ドセタキセル、もしくはダカルバジンのうちのいずれか１つもしくは複数を含む治療と比較される。好ましくは、ＯＲＲは任意により、本明細書中に記載される通りの標準治療を含む治療と比較して、任意により、パゾパニブ、トラベクテジン、エリブリン、ゲムシタビン＋／－、ドセタキセル、もしくはダカルバジンのうちのいずれか１つまたは複数を含む治療と比較して、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１倍に改善される。好ましくは、ＯＲＲは、好ましくは本発明またはさらなる態様による肉腫または滑膜肉腫の治療に関して、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、１６％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、４６％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれ以上のうちのいずれか、好ましくは４０％もしくは４２％もしくは４３％もしくは４５％もしくは４６％もしくは４７％またはそれ以上から選択される値である。ＯＲＲは、例えば、被験体または被験体のグループの１つもしくは複数の標的病変または１つもしくは複数の腫瘍の最長径（ＳＬＤ）の合計の増加の値、またはその中央値であり得る。

さらなる態様によれば、好ましくは、さらなる態様による被験体において癌および／または腫瘍を治療するかまたは予防するかまたはその進行を遅延させる方法は肉腫または滑膜肉腫に関するものであり、治療は、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、４６％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれ以上のうちのいずれか１つ、好ましくは４０％またはそれ以上、好ましくは４３％またはそれ以上であるＢＯＲを、例えば、部分奏効または疾患安定におけるＢＯＲを効果的にもたらし得る。

さらなる態様によれば、好ましくは、さらなる態様による被験体において癌および／または腫瘍を治療するかまたは予防するかまたはその進行を遅延させる方法は、肉腫または滑膜肉腫に関するものであり、治療は、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３％、３５％、４０％、４５％、５０％またはそれ以上のうちのいずれか１つ、好ましくは６％またはそれ以上、好ましくは６．３％であるＢＯＲを、例えば、進行性疾患におけるＢＯＲを効果的にもたらし得る。

複数の実施形態では、さらなる態様は、被験体において癌および／または腫瘍を治療するかまたは予防するかまたはその進行を遅延させることに使用するための、ＭＡＧＥ－Ａ４（配列番号１）、ＭＡＧＥ Ａ４のペプチド抗原、任意によりＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含むものに結合する異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現または提示する改変された免疫応答性細胞を含み、ここで癌および／または腫瘍は、（ａ）卵巣の癌および／もしくは腫瘍、（ｂ）尿路上皮／膀胱の癌および／もしくは腫瘍、（ｃ）黒色腫、または（ｄ）肉腫もしくは滑膜肉腫のうちのいずれか１つである。

さらなる態様のある特定の実施形態では、本発明は、有効量の免疫応答性細胞を含む治療レジメンを被験体に投与することを含む。

本発明が、以下の図面および実施例を参照することによりさらに説明される。

ＭＡＧＥ－Ａ４^{ｃ１０３２} Ｔ細胞注入後の頭頸部癌および肺癌における奏効の最良総合効果の表：ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を示す図である。 １００億個の細胞の注入を受けたコホート被験体について、ＭＡＧＥ－Ａ４^{ｃ１０３２} Ｔ細胞注入から１２週後の時点で、肺癌における標的病変の５０％の減少を実証しているＣＴデータを示す図である。上のパネルは腫瘍減少を示し、下のパネルは胸膜腔内の液体減少を示す。 ベースライン時の病変ＳＬＣからの減少の変化率、すなわち、標的病変の測定値における直径の合計の変化率（直径の合計＝非結節性病変については長径の合計、結節性病変については短径の合計）、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１によって評価した奏効を示すデータの表を示す図である。 ＭＡＧＥ－Ａ４^{ｃ１０３２} Ｔ細胞の注入による肉腫（滑膜肉腫）の治療に関するＰＦＳおよびＯＳを示す図である。 ＭＡＧＥ－Ａ４^{ｃ１０３２} Ｔ細胞注入後の肉腫（滑膜肉腫）における奏効の最良総合効果の表：ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を示す図である。 滑膜肉腫の治療において観察された有効性の比較；（ａ）標準治療、（ｂ）ＭＡＧＥ－Ａ４^{ｃ１０３２} Ｔ細胞の注入の後の肉腫（滑膜肉腫）における奏効の奏効率：ベースライン時のＳＬＤからのＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１での変化率の表を示す図である。 形質導入Ｔ細胞の注入から２４週後のＰＲ（部分奏効）を示すＣＴスキャンを示す図である：ＭＡＧＥ－Ａ４発現を有する頭頸部癌の被験体（生検により、浸潤性ＳＣＣおよび左披裂ＳＣＣが示された）からのＣＴデータ（病変は丸で囲んである）であり、前治療レジメンにはシスプラチン、カルボプラチン＋ドキセタキセル、ペムブロリズマブが含まれた。ベースライン時のスキャンで４７ｍｍのＳＬＤ（胸部標的病変におけるＬＮ（リンパ節）および頸部におけるＮＴ病変）が示された。被験体は、３．８３×１０^９個の形質導入細胞（ＡＤＰ－Ａ２Ｍ４ ＳＰＥＡＲ Ｔ細胞）の注入を受けた。第２４週の時点で、病変のＳＬＤがベースライン時の測定値から３６％減少したことが記録された。 肺癌の被験体について、形質導入Ｔ細胞の注入から２０週後のＰＲ（部分奏効）を示すＣＴスキャンを、同じ被験体について表にまとめたデータとともに示す図である：ＩＶ期の扁平上皮ＮＳＬＣＬの被験体（ＰＤ－Ｌ１、ＲＯＳ１）からのＣＴデータ（病変には測定尺度を付す）。生検により、ＭＡＧＥ－Ａ４抗原の発現が示された［ＩＨＣレベル：＋１（０％）；＋２（５％）；＋３（９５％）］。以前の癌治療法には、手術、全身療法（化学療法、標的療法、および免疫療法を含む）；カルボプラチン／パクリタキセル／デノスマブ；ニボルマブ；ニボルマブとイピリムマブ；ドセタキセルとラムシルマブ；放射線療法が含まれた。被験体は、６．５×１０^９個の形質導入Ｔ細胞（ＡＤＰ－Ａ２Ｍ４ ＳＰＥＡＲ Ｔ細胞）の注入を受けた。第２０週の時点で病変のＳＬＤがベースライン時の測定値から４１．７％減少したことが記録された。

[実施例１]
ＭＡＧＥ－Ａ４陽性の頭頸部腫瘍および肺腫瘍を有するＨＬＡ－Ａ２＋の被験体において、ＭＡＧＥ－Ａ４、ＭＡＧＥ－Ａ４^{ｃ１０３２}Ｔに対して特異的な強化ＴＣＲを発現する自己Ｔ細胞の安全性および抗腫瘍活性を評価する第Ｉ相非盲検臨床試験。

方法
ＨＬＡ－Ａ＊０２を有し、かつＭＡＧＥ－Ａ４陽性の手術不能な局所進行性または転移性腫瘍の頭頸部癌または肺癌を有する被験体における、遺伝子操作されたＭＡＧＥ－Ａ４^{ｃ１０３２} Ｔ細胞のヒトにおける試験について、以下に示す。

疾患は、組織学的または細胞遺伝学的に確認され、かつ／またはＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準に従って記録された測定可能な疾患であった。ＨＬＡ型に基づいて適格であり、ＭＡＧＥ－Ａ４基準を満たした被験体を、全身健康状態、活動指標および病期についてスクリーニングした。スクリーニングの後に、すべての適格基準を満たす被験体は、ＭＡＧＥ－Ａ４ ＴＣＲを保有する自己Ｔ細胞の製造のための細胞を得るために白血球除去を受けた。適格の被験体は、ＥＣＯＧ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓが０から１であり、リンパ球除去の前に、必要とされる十分な臓器機能および測定可能な疾患を有しており、かつ、以下を有する：
（ａ）手術不能または転移性（進行性）の頭頸部扁平上皮癌。原発腫瘍の治療としてアジュバント的に局所進行性または転移性の状況で白金製剤を含む化学療法を受けたことがあるか、または不耐容であるか、またはそのような治療を拒否している。事前に免疫療法を受けていることがあり得る。以前の抗癌療法の種類に制限はない、
（ｂ）組織学的または細胞学的に確認された進行ＮＳＣＬＣ（ＩＩＩＢ期またはＩＶ期）または再発性疾患の診断。扁平上皮癌、腺扁平上皮癌または大細胞癌を有する。以前に全身療法を少なくとも１回受けている。腫瘍がＥＧＦＲ突然変異またはＡＬＫ遺伝子再構成を有することが知られている被験体では、それぞれＥＧＦＲ阻害剤またはＡＬＫチロシンキナーゼ阻害剤による以前の治療が不成功であること（進行性疾患または許容されない毒性）。ＲＯＳ－１陽性腫瘍を有する被験体では、ＡＬＫ阻害剤（クリゾチニブ）が奏効していないこと。ＰＤ－１阻害剤の投与を受けたことがあり得る。以前の抗癌療法の種類に制限はない。

被験体の除外は、主にＨＬＡ－Ａ遺伝子型に基づいて行う：被験体がＨＬＡ－Ａ＊０２：０５陽性である。被験体が唯一のＨＬＡ－Ａ＊０２アレルとしてＨＬＡ－Ａ＊０２：０７を有する（例えば、ＨＬＡアレルＡ＊０２：０４およびＡ＊０２：０７を有する被験体は適格である）。被験体が唯一のＨＬＡ－Ａ＊０２アレルとして何らかのＡ＊０２ヌルアレルを有する（「Ｎ」で表記される、例えば、Ａ＊－２：３２Ｎ）。除外される被験体には、症候性中枢神経系転移を有する者が含まれる。

白血球除去の後、引き続いて細胞に、ＭＡＧＥ－Ａ４抗原（特に特異的ＭＡＧＥ－Ａ４抗原性ペプチド、配列番号２）に対して特異的なＭＡＧＥ－Ａ４^{ｃ１０３２} Ｔ細胞（配列番号５、７）による形質導入を行い、後に使用するために細胞の拡大および凍結保存を行う。ＭＡＧＥ－Ａ４^{ｃ１０３２} Ｔ細胞が得られたところで、被験体は第－７日～第－５日または第－７日～第－４日にシクロホスファミド＋フルダラビンによるリンパ球除去化学療法を受け、その後に第１日に形質導入細胞の注入を受けた。

３つの被験体コホートに対してそれぞれ１億個～５０億個の形質導入細胞を投与し、用量の漸増は行わなかった：
１億個の細胞の用量（シクロホスファミド：５００ｍｇ／ｍ^２／ｄ）×３日；（フルダラビン：２０ｍｇ／ｍ^２／ｄ）×３日
１０億個の細胞の用量（シクロホスファミド：５００ｍｇ／ｍ^２／ｄ）×３日；（フルダラビン：２０ｍｇ／ｍ^２／ｄ）×３日
５０億個の細胞の用量（シクロホスファミド：６００ｍｇ／ｍ^２／ｄ）×３日；（フルダラビン：３０ｍｇ／ｍ^２／ｄ）×４日

被験体を注入後に７日間入院させ、安全性、Ｔ細胞の持続性、サイトカイン産生についてモニタリングし、４、８、１６、２４週の時点でＣＴおよびＭＲＩを行い、以後は３カ月に１度、疾患の進行または早期介入による中止があるまで継続し、１５年間にわたる毎年の長期追跡調査が計画されている。

被験体は、Ｔ細胞注入を受けて、その後に進行するかまたは疾患進行の前に死亡した場合には、試験の介入段階を完了したとみなされる。任意により、第２のＴ細胞注入を行うこともあり得、その被験体は疾患がさらに進行するまでは試験の介入段階にとどまる。ひとたび進行が確認されれば、全生存率以外の有効性評価はそれ以上行わない。試験の介入部分を完了したすべての被験体は、ＦＤＡおよびＥＭＡの規制に従い、注入後１５年間の遅延性有害事象（ＡＥ）の観察のための長期追跡調査（ＬＴＦＵ）段階に入る。本試験は、生存している最後の被験体がＬＴＦＵを完了した時点で完了したとみなされる。

ＭＡＧＥ－Ａ４^{ｃ１０３２} Ｔの安全性および忍容性を評価するために、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生についてモニタリングし、至適許容用量範囲、有害事象（ＡＥ）および重篤な有害事象（ＳＡＥ）；血液化学検査、血液学的検査および凝固を含む臨床検査評価；ならびに心電図および心臓トロポニンを含む心臓評価について判定する。

試験期間中、ＭＡＧＥ－Ａ４を腫瘍ＭＡＧＥ－Ａ４発現および抗腫瘍活性のバイオマーカーとして評価する。これはベースライン時の腫瘍レベルにおける抗原発現レベルと、ＭＡＧＥ－Ａ４^{ｃ１０３２} Ｔ細胞注入後のものを相関付けるために行われる。腫瘍における治療法の後のＭＡＧＥ－Ａ４発現を経時的に評価して、腫瘍免疫またはＭＡＧＥ－Ａ４^{ｃ１０３２} Ｔに対する抵抗性を決定する。さらに、血中サイトカインを測定し、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）および他の有害事象（ＡＥ）との関連性を評価した。さらに、ＭＡＧＥ－Ａ４^{ｃ１０３２} Ｔ細胞注入後に、ＭＡＧＥ－Ａ４^{ｃ１０３２} Ｔベクターコピー数およびＭＡＧＥ－Ａ４^{ｃ１０３２} Ｔ形質導入Ｔ細胞数によって測定されるＭＡＧＥ－Ａ４^{ｃ１０３２} Ｔにより操作されたＴ細胞の血清レベルの持続性を測定することによって、形質導入細胞の持続性を評価する。被験体の血液および腫瘍における遺伝子改変Ｔ細胞上の特定の表面マーカーの平均発現を蛍光強度によって測定した。遺伝子改変Ｔ細胞の死滅プロフィールおよびサイトカインプロフィールを、血液および腫瘍におけるフローサイトメトリーを使用して評価した。サイトカイン遺伝子における多型およびサイトカイン産生を含む被験体サンプルのバイオマーカー。

ＭＡＧＥ－Ａ４^{ｃ１０３２} Ｔの抗腫瘍活性を評価するために、以下のエンドポイントをＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１によってモニタリングする；完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）が確認された被験体の割合として定義される全奏効率（ＯＲＲ）。他のエンドポイントとして、奏効持続期間（ＤｏＲ）、疾患安定期間（ＳＤ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存率（ＯＳ）についてもモニタリングする。奏効持続期間の評価および全生存率の評価により、治療の有効性の評価を行った。以下の間隔についても評価した：
（ａ）初回のＴ細胞注入の日から、ＣＲまたはＰＲの所見が最初に記録された時、および最初の奏効までの時間の評価による治療の有効性の評価。
（ｂ）ＣＲまたはＰＲの所見が最初に記録された日から、疾患進行またはあらゆる原因による死亡が最初に記録されるまで。
（ｃ）疾患安定（ＳＤ）の所見が最初に記録された日から、疾患進行またはあらゆる原因による死亡が最初に記録されるまで。
（ｄ）初回のＴ細胞注入の日と、疾患、進行またはあらゆる原因による死亡の最も早い日。
（ｅ）初回のＴ細胞注入の日から、あらゆる原因による死亡の日まで。

長期経過観察有害事象（ＡＥ）、悪性腫瘍、神経障害、リウマチ性または他の自己免疫疾患、血液疾患、感染症を有する被験体の数および比率による治療の有効性の評価。

被験体をさらに、血液化学検査、血液学的検査および凝固を含む臨床検査評価、ならびに抗ＭＡＧＥ－Ａ４ ＴＣＲ抗体、重篤な有害事象（ＳＡＥ）を含む有害事象（ＡＥ）、用量制限毒性（ＤＬＴ）ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ、ならびに至適許容用量範囲、ならびに末梢における遺伝子改変Ｔ細胞の持続性およびＰＣＲベースのアッセイを使用するＴ細胞ＰＢＭＣにおける異種ＴＣＲ発現の保持の評価による、安全性および忍容性の反応についてもモニタリングした。

同じ試験を、卵巣癌、黒色腫、尿路上皮／膀胱癌、および肉腫（滑膜肉腫）を有する被験体のＭＡＧＥ－Ａ４^{ｃ１０３２} Ｔによる治療についても調べるために拡張しており、そのデータを以下に示す。

結果
図１に示すデータは、５×１０^９個～１０×１０^９個の細胞（５０億個～１００億個の細胞）のＭＡＧＥ－Ａ４^{ｃ１０３２} Ｔ細胞注入用量の投与を受けた患者の頭頸部癌および肺癌について、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１の奏効基準に基づいて、Ｔ細胞注入日から疾患進行までに記録された最良の奏効と定義される最良総合効果を示している。これらのデータにより、頭頸部癌および肺癌を有する被験体に認められた奏効が裏付けられた。

図２のデータは、２５歳の時に診断され、最近転移性疾患を発症した４２歳の男性被験体のＣＴスキャンを示している。被験体はベースライン時に中等度のＭＡＧＥ－Ａ４発現（１６％ １＋、３７％ ２＋、４１％ ３＋）を有し、腫瘍量が多かった；ベースライン時のＳＬＤは２０ｃｍであり、約１００億個のＳＰＥＡＲ ＭＡＧＥ－Ａ４^{ｃ１０３２} Ｔ細胞の初回注入を受けたところ、副作用はグレード２のＣＲＳ（サイトカイン放出症候群）および血球減少症に最小限に抑えられ、これは細胞傷害性化学療法および／または癌免疫療法を受けている癌患者が典型的に経験するものに一致した。肺癌については、腫瘍はＲＥＣＩＳＴ１．１によると４５％以上の減少を示し、息切れの症状は治療により消失した。息切れは図２左下にある胸膜腔内の液体によるもので、右下では消失している。図２はまた、左上のパネルであるベースライン時には大きな腫瘍が主要な血管の位置をずらし、右肺を圧迫しているが、治療１２週後の右上のスキャンでは腫瘍が劇的に減少し、非標的病変が存在しない。図２の右下のスキャンは肺が拡張していることを示している。

図３のデータは、ＭＡＧＥ－Ａ４を発現する異なる癌を有するコホート被験体についての腫瘍の応答、およびＴ細胞注入日の後に示された数週間の測定期間における標的病変の直径の合計の変化率を示している。このデータにより、頭頸部癌治療の腫瘍サイズ縮小（３６％の縮小）に関して、２４週または６カ月での応答の有効性が裏付けられている。

卵巣癌、尿路上皮／膀胱癌、および黒色腫の個々の被験体についてのデータからも、非結節性病変については長径の合計（ＳＬＤ）とし、結節性病変については短径の合計に基づく標的病変の直径の合計の変化率によって決定される通りの、ＭＡＧＥ－Ａ４^{ｃ１０３２} Ｔ細胞による治療（５０億個～１００億個の細胞の注入）後の腫瘍サイズの縮小が示された；奏効はＲＥＣＩＳＴ１．１によって評価した。このデータによれば、ＭＡＧＥ－Ａ４^{ｃ１０３２} Ｔにより操作されたＴ細胞の注入後１２週の時点で卵巣癌の腫瘍ＳＬＤは約９％減少し、ＭＡＧＥ－Ａ４^{ｃ１０３２} Ｔにより操作されたＴ細胞の注入後６週の時点で黒色腫の腫瘍ＳＬＤは約２１％減少し、ＭＡＧＥ－Ａ４^{ｃ１０３２} Ｔにより操作されたＴ細胞の注入後６週の時点で尿路上皮／膀胱癌の腫瘍ＳＬＤはおよそ６７％減少した（図３）。このように、このデータは、卵巣癌、尿路上皮／膀胱癌、および黒色腫癌を有する患者で観察された治療効果および標的腫瘍の減少を示している。

以上の結論として、本臨床試験によるデータは、頭頸部癌および肺癌を有する被験体において確認された奏効が認められ、卵巣癌、膀胱癌および黒色腫の患者においても腫瘍縮小が観察されたことを示している。

配列
配列番号１、ＭＡＧＥ Ａ４

配列番号２、ＭＡＧＥ Ａ４ペプチド
ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ

配列番号３；（ＣＤ８α）ＣＤＲは太字下線、シグナル配列は斜字下線

配列番号４；（ＣＤ８α）

配列番号５；（ＭＡＧＥ Ａ４ ＴＣＲα鎖）ＣＤＲは太字下線

配列番号６；（ＭＡＧＥ Ａ４ ＴＣＲα鎖コード配列）

配列番号７；（ＭＡＧＥ Ａ４ ＴＣＲβ鎖）ＣＤＲは太字下線

配列番号８；（ＭＡＧＥ Ａ４ ＴＣＲβ鎖コード配列）

配列番号９；（ＭＡＧＥ Ａ４ ＴＣＲα鎖可変領域）１３６ＡＡ － ＣＤＲは太字下線
ＭＫＫＨＬＴＴＦＬＶＩＬＷＬＹＦＹＲＧＮＧＫＮＱＶＥＱＳＰＱＳＬＩＩＬＥＧＫＮＣＴＬＱＣＮＹＴＶＳＰＦＳＮＬＲＷＹＫＱＤＴＧＲＧＰＶＳＬＴＩＬＴＦＳＥＮＴＫＳＮＧＲＹＴＡＴＬＤＡＤＴＫＱＳＳＬＨＩＴＡＳＱＬＳＤＳＡＳＹＩＣＶＶＳＧＧＴＤＳＷＧＫＬＱＦＧＡＧＴＱＶＶＶＴＰＤ

配列番号１０；（ＭＡＧＥ Ａ４ ＴＣＲβ鎖可変領域）１３３ＡＡ － ＣＤＲは太字下線
ＭＡＳＬＬＦＦＣＧＡＦＹＬＬＧＴＧＳＭＤＡＤＶＴＱＴＰＲＮＲＩＴＫＴＧＫＲＩＭＬＥＣＳＱＴＫＧＨＤＲＭＹＷＹＲＱＤＰＧＬＧＬＲＬＩＹＹＳＦＤＶＫＤＩＮＫＧＥＩＳＤＧＹＳＶＳＲＱＡＱＡＫＦＳＬＳＬＥＳＡＩＰＮＱＴＡＬＹＦＣＡＴＳＧＱＧＡＹＥＥＱＦＦＧＰＧＴＲＬＴＶＬＥ

配列番号１１；ＣＤＲ１ ＭＡＧＥ Ａ４ ＴＣＲα鎖、（残基４８～５３）
ＶＳＰＦＳＮ

配列番号１２；ＣＤＲ２ ＭＡＧＥ Ａ４ ＴＣＲα鎖、（残基７１～７６）
ＬＴＦＳＥＮ

配列番号１３；ＣＤＲ３ ＭＡＧＥ Ａ４ ＴＣＲα鎖、（残基１１１～１２５）
ＣＶＶＳＧＧＴＤＳＷＧＫＬＱＦ

配列番号１４；ＣＤＲ１ ＭＡＧＥ Ａ４ ＴＣＲβ鎖、（残基４６～５０）
ＫＧＨＤＲ

配列番号１５；ＣＤＲ２ ＭＡＧＥ Ａ４ ＴＣＲβ鎖、（残基６８～７３）
ＳＦＤＶＫＤ

配列番号１６；ＣＤＲ３ ＭＡＧＥ Ａ４ ＴＣＲβ鎖、（残基１１０～１２３）
ＣＡＴＳＧＱＧＡＹＥＥＱＦＦ

配列番号１７；ＣＤＲ１ ＣＤ８α（残基４５～５３）
ＶＬＬＳＮＰＴＳＧ

配列番号１８；ＣＤＲ２ ＣＤ８α（残基７２～７９）
ＹＬＳＱＮＫＰＫ

配列番号１９；ＣＤＲ３ ＣＤ８α（残基１１８～１２３）
ＬＳＮＳＩＭ

Claims (48)

1. ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含むＭＡＧＥ Ａ４のペプチド抗原に結合する異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現または提示する有効量の改変された免疫応答性細胞を含む治療レジメンを被験体に投与することを含む、前記被験体において癌および／または腫瘍を治療するか予防するかまたはその進行を遅延させる方法であって、前記癌および／または腫瘍が頭頸部の癌および／もしくは腫瘍または肺の癌および／もしくは腫瘍である方法。
2. ＭＡＧＥ Ａ４の前記ペプチド抗原が配列ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含む、請求項１または２に記載の方法。
3. 前記異種ＴＣＲが前記ペプチド抗原に特異的かつ／または選択的に結合する、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記ペプチド抗原が、頭頸部の癌および／もしくは腫瘍もしくは肺の癌および／もしくは腫瘍に関連し、かつ／または腫瘍および／もしくは癌細胞もしくは組織によって提示される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記癌および／または腫瘍が、ＭＡＧＥ Ａ４を発現する癌および／もしくは腫瘍であり、かつ／またはＭＡＧＥ Ａ４もしくはそのペプチド抗原、もしくはＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ、配列番号２を含むＭＡＧＥ Ａ４のペプチド抗原を発現する、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記ペプチド抗原が、ペプチド提示分子、任意により、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）またはヒト白血球抗原（ＨＬＡ）、任意により、クラスＩまたはクラスＩＩと複合体を形成している、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記ペプチド提示分子がＨＬＡ－Ａ＊０２であり、任意により、ＨＬＡ＊０２、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０２、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０３、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０４、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０６、ＨＬＡ－Ａ＊０２：６４２またはＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、好ましくはＨＬＡ－Ａ＊０２：０１またはＨＬＡ－Ａ＊０２から選択される、請求項６に記載の方法。
8. 前記異種ＴＣＲが、前記ペプチド抗原および／もしくは前記ペプチド提示分子ならびに／またはその複合体に特異的かつ／または選択的に結合する、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記ペプチド抗原がペプチド提示分子とは独立に提示される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記異種ＴＣＲがＴＣＲα鎖可変ドメインおよびＴＣＲβ鎖可変ドメインを含み、
    （ｉ）前記α鎖可変ドメインが、配列
    ＶＳＰＦＳＮ（αＣＤＲ１）、配列番号１１もしくは配列番号５のアミノ酸４８～５３、またはそれらに対して少なくとも５０％の配列同一性を有する配列、
    ＬＴＦＳＥＮ（αＣＤＲ２）、配列番号１２もしくは配列番号５のアミノ酸７１～７６、またはそれらに対して少なくとも５０％の配列同一性を有する配列、および
    ＣＶＶＳＧＧＴＤＳＷＧＫＬＱＦ（αＣＤＲ３）、配列番号１３もしくは配列番号５のアミノ酸１１１～１２５、またはそれらに対して少なくとも５０％の配列同一性を有する配列
    を有するＣＤＲを含み、かつ
    （ｉｉ）前記β鎖可変ドメインが、配列
    ＫＧＨＤＲ（βＣＤＲ１）、配列番号１４もしくは配列番号７のアミノ酸４６～５０、またはそれらに対して少なくとも５０％の配列同一性を有する配列、
    ＳＦＤＶＫＤ（βＣＤＲ２）、配列番号１５もしくは配列番号７のアミノ酸６８～７３、またはそれらに対して少なくとも５０％の配列同一性を有する配列、および
    ＣＡＴＳＧＱＧＡＹＥＥＱＦＦ（βＣＤＲ３）、配列番号１６もしくは配列番号７のアミノ酸１１０～１２３、またはそれらに対して少なくとも５０％の配列同一性を有する配列
    を有するＣＤＲを含む、
    請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記異種ＴＣＲが、
    （ａ）前記α鎖可変ドメインが配列番号９に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ／もしくは前記β鎖可変ドメインが配列番号１０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、
    （ｂ）前記α鎖可変ドメインが配列番号９を含むアミノ酸配列を含み、かつ／もしくは前記β鎖可変ドメインが配列番号１０を含み、
    （ｃ）前記α鎖が配列番号５に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ／もしくは前記β鎖が配列番号６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、または
    （ｄ）前記α鎖が配列番号５を含むアミノ酸配列を含み、かつ／もしくは前記β鎖が配列番号６を含むアミノ酸配列を含む
    ＴＣＲを含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 異種ＴＣＲを発現または提示する前記改変された免疫応答性細胞が、異種共受容体をさらに発現または提示し、任意により、共受容体がＣＤ８共受容体である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記異種ＣＤ８共受容体が、ヘテロ二量体またはホモ二量体、ＣＤ８αｂヘテロ二量体またはＣＤ８ααホモ二量体である、請求項１２に記載の方法。
14. 前記異種ＣＤ８共受容体が、
    （ａ）アミノ酸配列ＶＬＬＳＮＰＴＳＧ、配列番号１７に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲ１、アミノ酸配列ＹＬＳＱＮＫＰＫ、配列番号１８に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲ２、およびアミノ酸配列ＬＳＮＳＩＭ、配列番号１９に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲ３、
    （ｂ）アミノ酸配列ＶＬＬＳＮＰＴＳＧ、配列番号１７のＣＤＲ１、アミノ酸配列ＹＬＳＱＮＫＰＫ、配列番号１８のＣＤＲ２、およびアミノ酸配列ＬＳＮＳＩＭ、配列番号１９のＣＤＲ３、
    （ｃ）配列番号３のアミノ酸番号２２～２３５、もしくは配列番号３の２２～１３５に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列、または
    （ｄ）配列番号３の配列のアミノ酸番号２２～２３５、または配列番号３の２２～１３５に対して１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列
    のうちのいずれか１つを含む、請求項１０または１１に記載の方法。
15. 異種ＴＣＲを発現または提示する前記改変された免疫応答性細胞が、異種共刺激リガンド、任意により、４－１ＢＢＬまたはＣＤ８０をさらに発現または提示する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記改変された免疫応答性細胞が、（ａ）Ｂ細胞、Ｔ細胞またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、（ｂ）Ｔ細胞、任意によりＣＤ４^＋ Ｔ細胞および／またはＣＤ８^＋ Ｔ細胞である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記改変された免疫応答性細胞が、ＣＤ４＋ Ｔ細胞の集団、もしくはＣＤ８＋ Ｔ細胞であるか、またはＣＤ４＋ Ｔ細胞およびＣＤ８＋ Ｔ細胞の混合集団である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記改変された免疫応答性細胞が連続的または間欠的に投与される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記改変された免疫応答性細胞が、複数用量として投与されるかまたは単一用量として投与される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記単一用量または複数用量が１つまたは複数の投薬サイクルで投与され、任意により、前記用量が固定用量または可変用量であってよい、請求項１９に記載の方法。
21. 前記改変された免疫応答性細胞が、約５億個～約１０億個の細胞、約２０億個～約５０億個の細胞、または約６０億個～約１００億個の細胞の間の用量で投与される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
22. 前記改変された免疫応答性細胞が、
    （ａ）１つまたは複数の投薬サイクルのそれぞれで単一用量、
    （ｂ）１つまたは複数の投薬サイクルのそれぞれで１つまたは複数の用量、
    （ｃ）１つまたは複数の投薬サイクルのそれぞれの第１日に単一用量、
    （ｄ）少なくとも１つの用量が各サイクルの第１日に行われる、１つまたは複数の投薬サイクルのそれぞれで１つまたは複数の用量、
    （ｅ）少なくとも１つの用量が各サイクルの第１日に行われる、１つまたは複数の投薬サイクルのそれぞれで１つまたは複数の用量、
    （ｆ）単一用量
    として投与される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記投薬サイクルが２カ月間～６カ月間の間であるかまたは疾患の進行で継続する、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の方法。
24. 前記投薬サイクルが、
    （ａ）改変された免疫応答性細胞の以前の投与後の疾患進行、および前記改変された免疫応答性細胞の以前の投与から１２週間またはそれ以上の後で継続し、
    （ｂ）前記腫瘍および／もしくは癌がＭＡＧＥ－Ａ４および／もしくはそのペプチド抗原を発現し、かつ／または
    （ｄ）ＭＡＧＥ－Ａ４および／もしくはそのペプチド抗原が被験体の生体サンプル中に検出され、かつ／もしくは正常範囲を上回る、
    請求項２０から２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 前記投薬サイクルが、
    （ａ）改変された免疫応答性細胞の以前の投与後の完全もしくは部分奏効、または（ｂ）前記改変された免疫応答性細胞の以前の投与後に４カ月間以上の期間にわたる疾患安定、その後の疾患進行；および（ｃ）前記改変された免疫応答性細胞の以前の投与から１２週間以上後で継続し、
    （ｄ）前記腫瘍および／もしくは癌がＭＡＧＥ－Ａ４および／もしくはそのペプチド抗原を発現し、かつ／または
    （ｄ）ＭＡＧＥ－Ａ４および／もしくはそのペプチド抗原が被験体の生体サンプル中に検出され、かつ／もしくは正常範囲を上回る、
    請求項２０から２３のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記改変された免疫応答性細胞が静脈内にまたは静脈内注入により投与される、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 治療の前に前記被験体が、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）が０～１であり、かつ／または固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）１．１による測定可能な疾患および／または組織学的に確認された頭頸部または肺の癌／腫瘍を有する、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
28. 治療の前に、前記被験体が、
    （ａ）ＨＬＡ－Ａ遺伝子型がＨＬＡ－Ａ＊０２：０５陽性である、
    （ｂ）ＨＬＡ－Ａ遺伝子型が唯一のＨＬＡ－Ａ＊０２アレルとしてＨＬＡ－Ａ＊０２：０７である（例えば、ＨＬＡアレルＡ＊０２：０４およびＡ＊０２：０７を有する被験体は適格である）、
    （ｃ）ＨＬＡ－Ａ遺伝子型が唯一のＨＬＡ－Ａ＊０２アレルとして任意のＡ＊０２ヌルアレルのＨＬＡ－Ａ＊である、または
    （ｄ）症候性ＣＮＳ転移
    のうちのいずれか１つまたは複数を有する場合に、前記被験体が治療から除外される、請求項１から２７のいずれか一項に記載の方法。
29. 前記被験体が、標準治療、任意により白金ベース全身化学療法治療に対して不耐容である、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
30. 前記頭頸部または肺の癌および／または腫瘍が、標準治療、任意により白金ベース全身化学療法治療での治療に以前に不成功であった、請求項１から２９のいずれか一項に記載の方法。
31. 前記頭頸部または肺の癌および／または腫瘍が、手術（切除）、放射線療法、標的療法、免疫療法もしくは化学療法、または手術（切除）、放射線療法、放射線療法標的療法、チェックポイント阻害剤もしくは免疫療法との併用化学療法のいずれかでの治療に以前に不成功であった、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
32. 前記被験体が、頭頸部もしくは肺の癌および／もしくは腫瘍を有するか、または頭頸部もしくは肺の癌および／もしくは腫瘍が、原発癌、続発癌、再燃癌もしくは難治性癌もしくは再発癌もしくは局所再発癌もしくは転移性癌、切除不能癌もしくは外科的もしくは放射線療法の選択肢がない局所限局癌もしくは手術不能癌であり、任意により癌が移植もしくは局所領域療法の対象とならない、請求項１から３１のいずれか一項に記載の方法。
33. 前記頭頸部の癌および／または腫瘍が、扁平上皮頭頸部癌または頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）であり、任意により、転移性および／または進行性および／または局所進行性および／または再発性の扁平上皮頭頸部癌または頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）である、請求項１から３２のいずれか一項に記載の方法。
34. 前記肺の癌および／または腫瘍が、ＮＳＣＬＣ、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、腺扁平上皮ＮＳＣＬＣまたは大細胞癌、任意により、転移性および／または進行性および／または局所進行性および／または再発性のＮＳＣＬＣ、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、腺扁平上皮ＮＳＣＬＣまたは大細胞癌のうちのいずれか１つである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の方法。
35. 異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現または提示する前記改変された免疫応答性細胞の投与の前に、前記被験体がリンパ球除去化学療法を受ける、請求項１から３４のいずれか一項に記載の方法。
36. 前記リンパ球除去化学療法が、シクロホスファミドおよびフルダラビンの、任意により、５００ｍｇ／ｍ^２／ｄ×３日のシクロホスファミドおよび２０ｍｇ／ｍ^２／ｄ×３日のフルダラビンの用量での、または６００ｍｇ／ｍ^２／ｄ×３日のシクロホスファミドおよび３０ｍｇ／ｍ^２／ｄ×４日の用量での投与を含む、請求項３５に記載の方法。
37. 異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現または提示する前記改変された免疫応答性細胞の投与の７日～５日前または７日～４日前に、前記リンパ球除去化学療法が投与される、請求項３５または３６に記載の方法。
38. 被験体が癌および／または腫瘍に対する前治療を受けていない、請求項１から３７のいずれか一項に記載の方法。
39. 被験体が癌および／または腫瘍の前治療を受けており、かつ／または癌および／または腫瘍の前治療が奏効していない、請求項１から３７のいずれか一項に記載の方法。
40. 前記前治療が、全身および／または局所療法、任意により、手術、放射線療法、凍結療法、レーザー療法、局部療法および／または全身療法のうちのいずれか１つまたは複数、例えば、化学療法、ホルモン療法、標的薬、標的化学療法または免疫療法のうちのいずれか１つまたは複数を含む、請求項３９に記載の方法。
41. 前記前治療がＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストまたはＰＤ－１結合アンタゴニストを含み、任意により、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストまたはＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが抗体である、請求項４０に記載の方法。
42. 前記前治療が上皮増殖因子受容体アンタゴニストを含み、任意により、セツキシマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブまたはアファチニブのうちのいずれかを含む、請求項４０に記載の方法。
43. 前記前治療が、リポプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチンのうちのいずれかから任意により選択される、白金化合物を含む化学療法を含む、請求項４０に記載の方法。
44. 前記前治療が、メトトレキサート、カペシタビン、タキサン、アントラサイクリン、パクリタキセル、ドセタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子、ドキソルビシン、エピルビシン、５－フルオロウラシル、シクロホスファミド、アファチニブ、ビンクリスチン、エトポシドのうちのいずれかまたはこれらの組み合わせから選択される化学療法剤を含む化学療法を含む、請求項４０に記載の方法。
45. 前記前治療が、ＦＥＣ：５－フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド；ＦＡＣ：５－フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド；ＡＣ：ドキソルビシン、シクロホスファミド；ＥＣ：エピルビシン、シクロホスファミドのうちのいずれかから選択される化学療法剤を含む化学療法を含む、請求項４０に記載の方法。
46. 前記被験体が、最後の治療から１２カ月以内または最後の治療から６カ月以内の再発において前治療を受けていない、請求項４０から４５のいずれか一項に記載の方法。
47. 前記被験体が、最後の治療から１２カ月以内の再発において、または最後の治療から６カ月以内の再発において、いかなる事前のアジュバント療法（例えば、手術の後の放射線および／または化学療法）も局所領域療法も受けていない、請求項４０から４５のいずれか一項に記載の方法。
48. プラセボ投与と比較して、または治療前と比較して、または無治療と比較して、または標準治療、任意により白金ベース全身化学療法治療を含む治療と比較して、前記治療が、
    （ａ）無増悪生存期間、
    （ｂ）無増悪期間、
    （ｃ）奏効持続期間、
    （ｄ）全生存率、
    （ｅ）客観的奏効または客観的奏効率、
    （ｆ）全奏効または全奏効率、
    （ｇ）部分奏効または部分奏効率
    （ｈ）完全奏功または完全奏功率；
    （ｉ）疾患安定率または疾患安定中央値、
    （ｊ）無増悪生存期間中央値、
    （ｋ）無増悪期間中央値、
    （ｌ）奏効持続期間中央値、または
    （ｍ）全生存率中央値；
    （ｎ）客観的奏効中央値または客観的奏効率中央値、
    （ｏ）全奏効中央値または全奏効率中央値、
    （ｐ）部分奏効中央値または部分奏効率中央値、
    （ｑ）完全奏効中央値または完全奏効中央値、
    （ｒ）疾患安定率中央値または疾患安定中央値
    を効果的に延長または改善する、請求項１から４７のいずれか一項に記載の方法。
    

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