JP2023526841A - ピペラジン環状尿素類 - Google Patents

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ヤーニン スー，
ザオラン ジャン，
ジユアン ジャン，
ヤンピン シュイ，
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Abstract

提供されるのは、細胞壊死（ネクローシス）及び／又はヒト受容体共役（相互作用）タンパク質１キナーゼ（ＲＩＰ１）を阻害するピペラジン環状尿素化合物（対応するスルホンアミド類を含む）、及びその薬学的に許容される塩、水和物及び立体異性体である。また、提供されるのは、医薬組成物、製造方法、及び有効量の化合物又は組成物でそれを必要とする人を治療すること、及び結果として得られるその人の健康又は状態の改善を検出することを含む使用方法である。

Description

本出願は、２０２０年５月２０日に出願された国際特許出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０９１４３６の優先権を主張し、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
＜緒言＞
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）誘発性のＮＦ－κＢ活性化は、免疫系及び炎症性応答において中心的な役割を担っている。受容体共役（相互作用）タンパク質１（ＲＩＰ１）は、核因子κＢ（ＮＦ－κＢ）の活性化、アポトーシス、ネクロトーシスの媒介に関与する多機能のシグナル伝達物質である。ＲＩＰ１のキナーゼ活性は、カスパーゼ非依存性の壊死性細胞死経路であるネクロトーシスの媒介に決定的に関与している。Hollerら、Nat Immunol 2000; 1: 489-495; Degterevら、Nat Chem Biol 2008; 4: 313-321。
ネクロトーシスは、虚血性脳損傷、神経変性疾患、ウイルス感染症を含む、様々な病態の細胞死において役割を担っている。Dunaiら、Dec 2011, Pathol. Oncol. Res: POR 17 (4): 791-800。ＲＩＰ１キナーゼ活性の低分子阻害剤であるネクロスタチン－１（Ｎｅｃ－１）は、ネクロトーシスを遮断することができる。Degterevら、Nat Chem Biol 2005; 1: 112-119。
ＲＩＰ１は、Ｄ－１免疫療法抵抗性に寄与することができ（例えば、Mangusoら、2017 Nature 547, 413-418）、腫瘍免疫を支配するチェックポイントキナーゼとして作用し得る（例えば、Wangら、Cancer Cell 34, 757-774, Nov 12, 2018）。
関連特許公報としては、以下のもの：ＵＳ９９７４７６２、ＵＳ１００９２５２９、ＵＳ６７５６３９４、ＵＳ８２７８３４４、ＵＳ２０１２０２２８８９、ＵＳ２００９０９９２４２、ＵＳ２０１００３１７７０１、ＵＳ２０１１０１４４１６９、ＵＳ２００３００８３３８６、ＵＳ２０１２００３０９７９５、ＷＯ２００９０２３２７２、ＷＯ２０１００７５２９０、ＷＯ２０１００７５５６１、ＷＯ２０１２１２５５４４及びＷＯ２０２０／１０３８８４が挙げられる。
＜発明の概要＞
本発明は、壊死（ネクローシス）、ネクロトーシス、フェロトーシス、ヒト受容体共役（相互作用）タンパク質１キナーゼ（ＲＩＰ１）又は関連する適応症の阻害剤である化合物、及び、典型的には腸又は血中で、加水分解されて対応する阻害剤を生じるそのプロドラッグを提供する。実施形態において、阻害剤は、肝ミクロソームのデータ及びＰＫデータによって証明されるように、予想外に卓越した代謝安定性を提供する。
ある側面において、本発明は、式Ｉａの化合物、又はその塩、水和物もしくは立体異性体を提供する：
Figure 2023526841000001
（式中、
Ｒ１は、０もしくは１個のＮヘテロ原子を含むＣ６アリール、又は１もしくは２個のＮヘテロ原子及びＯもしくはＳヘテロ原子を含むＣ５アリールであり、ここで、Ｃ５アリール及びＣ６アリールは、ハロゲン、ＣＮ又はＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、０、１もしくは２個のＮもしくは３個のＮヘテロ原子を含むＣ６アリール、又は１もしくは２個のＮヘテロ原子及びＯもしくはＳヘテロ原子を含むＣ５アリールであり、ここで、Ｃ５アリール及びＣ６アリールは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又はＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３は、１、２、３もしくは４個のＮヘテロ原子、又は１もしくは２個のＮヘテロ原子及びＯもしくはＳヘテロ原子を含み、ハライド、置換されていてもよい、Ｎ、ＳもしくはＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換されたＣ５～Ｃ８アリールである。）
ある側面において、本発明は、式Ｉの化合物、又はその塩、水和物もしくは立体異性体を提供する：
Figure 2023526841000002
（式中、
Ｒ１は、Ｃ３及び／又はＣ５がＦ又はＣＮで置換されていてもよい、０又は１個のＮヘテロ原子を含むＣ６アリールであり；
Ｒ２は、Ｃ４がＦで置換されていてもよい、０、１又は２個のＮヘテロ原子を含むＣ６アリールであり；
Ｒ３は、１、２、３もしくは４個のＮヘテロ原子、又は１もしくは２個のＮヘテロ原子及びＯもしくはＳヘテロ原子を含み、ハライド、置換されていてもよい、Ｎ、ＳもしくはＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換されたＣ５アリールである。）
実施形態において：
Ｒ３置換基は、独立して、Ｃ０～Ｃ６： アルデヒド、アルジミン、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミン、アゾ、ハロゲン、カルバモイル、カルボニル、カルボキサミド、カルボキシル、シアニル、エステル、ハロホルミル、ヒドロペルオキシル、ヒドロキシル、イミン、イソシアニド、イソシアナート（iscyante）、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ニトラート、ニトリル、ニトリット、ニトロ、ニトロソ、ホスファート、ホスホノ、スルフィド、スルホニル、スルホ、スルフヒドリル、チオール、チオシアニル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメチルエーテル（ＯＣＦ３）であり；
Ｒ２は、Ｎ２、Ｎ４又はＮ２／Ｎ４を含み；
Ｒ３は、Ｎ１、Ｎ１／Ｎ２、Ｎ２／Ｎ３、Ｎ３／Ｎ４、Ｎ２／Ｎ５、Ｎ２／Ｎ４、Ｓ２／Ｎ４、Ｎ２／Ｓ４、Ｓ３／Ｎ４、Ｎ２／Ｓ３、Ｎ３／Ｏ４、Ｎ２／Ｎ３／Ｓ５、Ｎ２／Ｎ３／Ｏ５、Ｎ２／Ｎ３／Ｎ５、Ｎ２／Ｎ３／Ｎ４又はＮ２／Ｎ３／Ｎ４／Ｎ５を含む；
前記の置換基の任意の組み合わせである。
ある側面において、本発明は、本明細書において開示される構造を有する化合物を提供する。
ある側面において、本発明は、治療上有効な量の、本明細書に開示された化合物、その塩、水和物又は立体異性体、及び１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、所定の、単位剤形の、医薬組成物を提供する。
ある側面において、本発明は、それを必要とする人において、ネクローシス、ネクロトーシス、フェロトーシス、ヒトＲＩＰ１、又は関連する適応症を阻害するための医薬の製造における、本明細書に開示された化合物、その塩、水和物もしくは立体異性体、又は組成物の用途を提供する。
ある側面において、本発明は、それを必要とする人においてネクローシス、ネクロトーシス、フェロトーシス、ヒトＲＩＰ１、又は関連する適応症を阻害することにおける使用のための、あるいはそれを必要とする人におけるその医薬の製造における使用のための、本明細書に開示された化合物、その塩、水和物もしくは立体異性体、又は組成物を提供する。
ある側面において、本発明は、それを必要とする人においてネクローシス、ネクロトーシス、フェロトーシス、ヒトＲＩＰ１、又は関連する適応症を阻害するために、あるいはそれを必要とする人におけるその医薬の製造において、本明細書に開示された化合物、その塩、水和物もしくは立体異性体、又は組成物を使用する方法を提供する。
本発明は、本明細書に記載された特定の実施形態のあらゆる組み合わせを包含するものであり、各組み合わせはすべて本明細書に記載されているものとする。
＜本発明の特定の実施形態の説明＞
本明細書に記載されている実施例及び実施形態は、単に本発明を説明するためのものであること、及びこれらの実施例及び実施形態に基づいて、様々な可変物又は変更が当業者に提案されるであろうこと、またそのような可変物又は変更は本願の精神及び範囲ならびに添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるものであることは理解される。本明細書に引用されたすべての刊行物、特許及び特許出願は、あらゆる目的のために、その全体が参照により本明細書に援用される。
用語「アルキル」は、炭素数１～１８、炭素数１～１２、炭素数１～６又は炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、１－プロピル又はｎ－プロピル（「ｎ－Ｐｒ」）、２－プロピル又はイソプロピル（「ｉ－Ｐｒ」）、１－ブチル又はｎ－ブチル（「ｎ－Ｂｕ」）、２－メチル－１－プロピル又はイソブチル（「ｉ－Ｂｕ」）、１－メチルプロピル又はｓ－ブチル（「ｓ－Ｂｕ」）、及び１，１－ジメチルエチル又はｔ－ブチル（「ｔ－Ｂｕ」）が挙げられる。アルキル基のその他の例としては、１－ペンチル基、２－ペンチル基、３－ペンチル基、２－メチル－２－ブチル基、３－メチル－２－ブチル基、３－メチル－１－ブチル基、２－メチル－１－ブチル基、１－ヘキシル基、２－ヘキシル基、３－ヘキシル基、２－メチル－２－ペンチル基、３－メチル－２－ペンチル基、４－メチル－２－ペンチル基、３－メチル－３－ペンチル基、２－メチル－３－ペンチル基、２，３－ジメチル－２－ブチル基及び３，３－ジメチル－２－ブチル基が挙げられる。
低級アルキルは、炭素数が１～８、好ましくは１～６、より好ましくは１～４、例えば１～３であることを意味し、低級アルケニル又は低級アルキニルは、炭素数が２～８、２～６又は２～４であることを意味する。
用語「アルケニル」は、少なくとも１個のＣ＝Ｃ二重結合を含み、かつ炭素数２～１８、炭素数２～１２又は炭素数２～６の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。アルケニル基の例は、エテニル基又はビニル基、プロプ－１－エニル基、プロプ－２－エニル基、２－メチルプロプ－１－エニル基、ブタ－１－エニル基、ブタ－２－エニル基、ブタ－３－エニル基、ブタ－１，３－ジエニル基、２－メチルブタ－１，３－ジエン基、ヘキサ－１－エニル基、ヘキサ－２－エニル基、ヘキサ－３－エニル基、ヘキサ－４－エニル基、及びヘキサ－１，３－ジエニル基から選択してもよい。
用語「アルキニル」は、少なくとも１個のＣ≡Ｃ三重結合を含み、かつ炭素数２～１８、炭素数２～１２又は炭素数２～６の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル（プロパルギル）基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、及び３－ブチニル基が挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、単環基及び多環基（例えば二環基及び三環基）を含む、飽和環式炭化水素基及び部分不飽和環式炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。例えば、シクロアルキル基の炭素数は、３～１２、３～８、３～６、３～４、又は５～６であってもよい。また、例えば、シクロアルキル基は、炭素数３～１２、炭素数３～８、又は炭素数３～６の単環基であってもよい。単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、１－シクロペンタ－１－エニル基、１－シクロペンタ－２－エニル基、１－シクロペンタ－３－エニル基、シクロヘキシル基、１－シクロヘキサ－１－エニル基、１－シクロヘキサ－２－エニル基、１－シクロヘキサ－３－エニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、及びシクロドデシル基が挙げられる。二環式シクロアルキル基の例としては、［４，４］環系、［４，５］環系、［５，５］環系、［５，６］環系及び［６，６］環系から選択される二環基として、又はビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンから選択される架橋二環基として配置された７～１２個の環原子を有する基が挙げられる。これらの環は、飽和していてもよく、少なくとも１個の二重結合を有していてもよい（すなわち部分的に不飽和であってもよい）が、完全には共役しておらず、本明細書で定義される芳香環のような芳香環ではない。
本明細書において用語「アリール」は、５員及び６員の炭素環式芳香環（例えばフェニルなど）；少なくとも１個の環が炭素環式芳香族である二環系（７～１２員の二環系など）（例えば、ナフタレン、インダン及び１，２，３，４－テトラヒドロキノリンから選択される二環系など）；ならびに少なくとも１個の環が炭素環式芳香族である三環系（１０～１５員の三環系など）（例えばフルオレンなど）から選択される基を指す。
例えば、アリール基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５～７員のシクロアルキル環又は複素環と縮合した５員及び６員の炭素環式芳香環から選択され、炭素環式芳香環が複素環と縮合している場合、結合点は炭素環式芳香環にあり、炭素環式芳香環がシクロアルキル基と縮合している場合、結合点は、炭素環式芳香環にあってもよく、シクロアルキル基にあってもよい。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと呼ばれる。名称が「イル」で終わる一価の多環式炭化水素ラジカルにおいて、自由原子価を有する炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される二価のラジカルは、それに対応する一価のラジカルの名称に「イデン」を付けて命名され、例えば、２個の結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと呼ばれる。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指す。
用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含むアルキルを指す。
用語「ヘテロアリール」は、以下のものから選択される基を指す：
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である５～７員の芳香族（例えば５～６員の芳香族）単環基；
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である８～１２員の二環基であって、少なくとも１個の環が芳香環であり、少なくとも１個のヘテロ原子が該芳香環に存在する二環基；ならびに、
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である１１～１４員の三環基であって、少なくとも１個の環が芳香環であり、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香環に存在する三環基。
例えば、ヘテロアリール基には、５～７員のシクロアルキル環と縮合した５～７員の複素環式芳香環が含まれる。このような、１つの環のみに少なくとも１個のヘテロ原子が含まれる縮合二環式ヘテロアリール環系では、結合点は、複素環式芳香環にあってもよく、シクロアルキル環にあってもよい。
ヘテロアリール基において、Ｓ原子とＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していない。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基におけるＳ原子とＯ原子の総数は２以下である。いくつかの実施形態において、芳香族複素環におけるＳ原子とＯ原子の総数は１以下である。
ヘテロアリール基の例としては、（結合位置を１位として番号を付けた場合）ピリジル（例えば、２－ピリジル、３－ピリジル又は４－ピリジル）、シンノリニル、ピラジニル、２，４－ピリミジニル、３，５－ピリミジニル、２，４－イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、トリアジニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、フタラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、トリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、ピロロピリジニル（例えば１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）、ピラゾロピリジニル（例えば１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）、ベンゾキサゾリル（例えばベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）、プテリジニル、プリニル、１－オキサ－２，３－ジアゾリル、１－オキサ－２，４－ジアゾリル、１－オキサ－２，５－ジアゾリル、１－オキサ－３，４－ジアゾリル、１－チア－２，３－ジアゾリル、１－チア－２，４－ジアゾリル、１－チア－２，５－ジアゾリル、１－チア－３，４－ジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、ベンゾチアゾリル（例えばベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）、インダゾリル（例えば１Ｈ－インダゾール－５－イル）及び５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「複素環式」、「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子に加えて少なくとも１個の炭素原子を含む、４～１２員の（例えば３～６員、３～５員、４～５員、５～６員、又は４～６員の）、単環式、二環式又は三環式の飽和環又は部分不飽和環から選択される環を指す。また、「複素環」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５～７員の複素環が、５員、６員及び／又は７員のシクロアルキル環、炭素環式芳香環又は複素環式芳香環と縮合した基も指し、該複素環が炭素環式芳香環又は複素環式芳香環と縮合している場合、結合点は該複素環にあり、該複素環がシクロアルキルと縮合している場合、結合点は、シクロアルキル環にあってもよく、該複素環にあってもよい。
さらに、「複素環」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む脂肪族スピロ環も指し、この場合、結合点は複素環にある。これらの環は、飽和していてもよく、少なくとも１個の二重結合を有していてもよい（すなわち部分的に不飽和であってもよい）。複素環はオキソで置換されていてもよい。結合点は、複素環の炭素にあってもよく、複素環のヘテロ原子にあってもよい。複素環は、本明細書で定義されるヘテロアリールではない。
複素環の例としては、（結合位置を１位として番号を付けた場合）１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、２，４－イミダゾリジニル、２，３－ピラゾリジニル、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル、２，５－ピペラジニル、ピラニル、２－モルホリニル、３－モルホリニル、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２－ジチエタニル、１，３－ジチエタニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、１，４－オキサチアニル、１，４－ジオキセパニル、１，４－オキサチエパニル、１，４－オキサアゼパニル、１，４－ジチエパニル、１，４－チアゼパニル、１，４－ジアゼパン １，４－ジチアニル、１，４－アザチアニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１－ピロリニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、ピリミジノニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。置換複素環には、また、１個以上のオキソ部分で置換された環系、例えば、ピペリジニルＮ－オキシド、モルホリニル－Ｎ－オキシド、１－オキソ－１－チオモルホリニル及び１，１－ジオキソ－１－チオモルホリニルなども含まれる。
本明細書において用語「縮合環」は、２つの環が２個の環原子と１本の結合のみを共有する多環系（例えば二環系又は三環系）を指す。縮合環の例として、前述した［４，４］環系、［４，５］環系、［５，５］環系、［５，６］環系及び［６，６］環系から選択される二環基として配置された７～１２個の環原子を有するものなどの、縮合二環式シクロアルキル環；前述した７～１２員の二環式アリール環系などの縮合二環式アリール環；前述した１０～１５員の三環式アリール環系などの縮合三環式アリール環；前述した８～１２員の二環式ヘテロアリール環などの縮合二環式ヘテロアリール環；前述した１１～１４員の三環式ヘテロアリール環などの縮合三環式ヘテロアリール環；ならびに前述した縮合二環式又は三環式ヘテロシクリル環を挙げることができる。
実施形態において、置換基は、置換されていてもよいヘテロ原子、及び置換されていてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよく、環状であってもよいＣ１～Ｃ１８ヒドロカルビルから選択される。特に、置換されていてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよく、環状であってもよいＣ１～Ｃ１８ヒドロカルビルは、置換されていてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよく、環状であってもよいアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、もしくは置換されていてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよいアリールであり、かつ／又は置換されていてもよいヘテロ原子は、ハロゲン、置換されていてもよいヒドロキシル（アルコキシ、アリールオキシなど）、置換されていてもよいアシル（ホルミル、アルカノイル、カルバモイル、カルボキシル、アミドなど）、置換されていてもよいアミノ（アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、スルファミジルなど）、置換されていてもよいチオール（メルカプト、アルキルチオール、アリールチオールなど）、置換されていてもよいスルフィニルもしくはスルホニル（アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルなど）、ニトロもしくはシアノである。
実施形態において、置換基は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＮＲ’－ＳＯ２ＮＲ’’’、－ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、－ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ及びペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択され、置換基の数は０～３個であり、０、１又は２個の置換基を有する基が特に好ましい。Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、それぞれ独立して、水素、無置換の（Ｃ１～Ｃ８）アルキル及びヘテロアルキル、１～３個のハロゲンで置換された（Ｃ１～Ｃ８）アルキル及びヘテロアルキル、無置換のアリール、１～３個のハロゲンで置換されたアリール、無置換のアルキル基、無置換のアルコキシ基又は無置換のチオアルコキシ基、又はアリール－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基を指す。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、Ｒ’及びＲ’’はこの窒素原子と一緒になって５員環、６員環又は７員環を形成することができる。したがって、－ＮＲ’Ｒ’’は、１－ピロリジニル及び４－モルホリニルを含み、「アルキル」は、トリハロアルキル（例えば－ＣＦ３及び－ＣＨ２ＣＦ３）などの基を含み、アリール基が１，２，３，４－テトラヒドロナフタレンである場合、このアリール基は、置換又は無置換の（Ｃ３～Ｃ７）スピロシクロアルキル基で置換されていてもよい。この（Ｃ３～Ｃ７）スピロシクロアルキル基は、「シクロアルキル」について本明細書で定義されるのと同様に置換されていてもよい。
好ましい置換基は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＯＲ’、＝Ｏ、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、－ＮＲ’－ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、－ＣＮ、－ＮＯ２、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ及びペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択される（ここで、Ｒ’及びＲ’’は上記で定義したとおりである）。
好ましい置換基は本明細書において開示されており、その具体例は、表、構造、実施例及び特許請求の範囲に記載されており、本発明の様々な異なる化合物に適用してもよく、すなわち、所与の化合物の置換基と別の化合物を組み合わせて使用してもよい。
特定の実施形態において、適用可能な置換基は、それぞれ独立して、置換もしくは無置換のヘテロ原子、０～３個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキルもしくはＣ１～Ｃ２アルキル、０～３個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換のＣ２～Ｃ６アルケニル、０～３個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換のＣ２～Ｃ６アルキニル、又は０～３個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換のＣ６～Ｃ１４アリール又はＣ５～Ｃ６アリールであり、各ヘテロ原子は、それぞれ独立して、酸素、リン、硫黄又は窒素である。
さらに特定の実施形態において、適用可能な置換基は、それぞれ独立して、アルデヒド、アルジミン、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミン、アゾ、ハロゲン、カルバモイル、カルボニル、カルボキサミド、カルボキシル、シアニル、エステル、ハロホルミル、ヒドロペルオキシル、ヒドロキシル、イミン、イソシアニド、イソシアナート（iscyante）、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ニトラート、ニトリル、ニトリット、ニトロ、ニトロソ、ホスファート、ホスホノ、スルフィド、スルホニル、スルホ、スルフヒドリル、チオール、チオシアニル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメチルエーテル（ＯＣＦ３）である。
本明細書で開示される置換基の組み合わせは、安定な又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。省略のため、又は慣例に従って、ある原子（例えば、炭素原子Ｃ又は窒素原子Ｎ）に結合したある水素原子は、化学構造、式、又は表記において具体的に明記されず、水素原子は、ある原子（例えば、Ｃ又はＮ）の原子価が満たされる程度に存在すると見なされる。
本発明の化合物は不斉中心を有していてもよく、したがって、エナンチオマーとして存在していてもよい。本発明の化合物が２個以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在していてもよい。エナンチオマー及びジアステレオマーは、より広い定義である立体異性体に含まれる。実質的に純粋に分割されたエナンチオマー、そのラセミ体混合物、ジアステレオマーの混合物などの、存在しうるあらゆる立体異性体が本発明に含まれることが意図されている。また、本発明の化合物のあらゆる立体異性体及び／又はその薬学的に許容される塩が本発明に含まれることが意図されている。本明細書に特に記載がない限り、１種の異性体に対する言及は、存在しうるあらゆる異性体にも適用されるものとする。異性体組成が特定されていない場合、存在しうるあらゆる異性体が含まれるものとする。
用語「実質的に純粋」とは、目的の立体異性体が、その他の立体異性体を、３５重量％以下、例えば３０重量％以下、さらに例えば２５重量％以下、さらに例えば２０重量％以下しか含んでいないことを意味する。いくつかの実施形態において、用語「実質的に純粋」とは、目的の立体異性体が、その他の立体異性体を、１０重量％以下、例えば５重量％以下、例えば１重量％以下しか含んでいないことを意味する。
本明細書に具体的な記載がない限り、本発明の化合物がオレフィン二重結合を有する場合、このような二重結合は、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
本発明の化合物のいくつかは、水素の結合点が異なっていてもよく、このような化合物を互変異性体と呼ぶ。例えば、カルボニル－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－基を有する化合物（ケト型）は、互変異性によりヒドロキシル－ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）－基（エノール型）を形成することがある。該当する場合は、ケト型とエノール型の両方について、いずれか個別のもの、及びケト型とエノール型の混合物が含まれることも意図されている。
反応生成物を互いに分離したり、かつ／又は出発原料から反応生成物を分離すると有利な場合がある。各工程又は一連の工程で得られる所望の生成物を、当該技術分野で一般的な技術により、所望の程度の均質性が得られるまで、分離及び／又は精製（以下、「分離」と呼ぶ）する。典型的には、このような分離には、多相抽出、単一溶媒又は混合溶媒からの結晶化、蒸留、昇華又はクロマトグラフィーが含まれる。クロマトグラフィーには任意の数の方法が含まれ得、例えば、逆相クロマトグラフィー及び順相クロマトグラフィー；サイズ排除クロマトグラフィー；イオン交換クロマトグラフィー；高圧、中圧及び低圧での液体クロマトグラフ法及びクロマトグラフ装置；少量分析クロマトグラフィー；疑似移動床（「ＳＭＢ」）クロマトグラフィー、分取薄層又は厚層クロマトグラフィー；ならびに少量薄層クロマトグラフィー技術及びフラッシュクロマトグラフィー技術が挙げられる。当業者であれば、所望の分離を最も達成できそうな技術を適用することができるであろう。
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化などの当業者に公知の方法によって、それらの物理化学的差異に基づいて各ジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマー混合物を、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）と反応させてジアステレオマー混合物に変換し、これらのジアステレオマーを分離し、各ジアステレオマーを、それぞれに対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば加水分解）することによって、エナンチオマーを分離することができる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
単一の立体異性体（例えば、実質的に純粋なエナンチオマー）は、光学活性な分割剤を使用してジアステレオマーを形成させるなどの方法を使用してラセミ混合物を分割することによって得てもよい。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、適切な方法によって分離及び単離することができ、例えば（１）キラル化合物を用いてイオン性ジアステレオマー塩を形成させ、分別結晶化又は他の方法で分離する方法、（２）キラル誘導体化試薬を用いてジアステレオマー化合物を形成させ、ジアステレオマーを分離し、純粋な立体異性体に変換する方法、及び（３）キラル条件下で、実質的に純粋な又は富化された立体異性体を直接分離する方法が挙げられる。
「薬学的に許容される塩」として、例えば、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩などから選択される無機酸塩、及び例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、２－ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、アルカン酸塩（酢酸塩など）、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ（ｎは０～４から選択される）との塩などから選択される有機酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、薬学的に許容されるカチオンの例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、化合物が酸付加塩として得られる場合、この酸塩の溶液を塩基性にすることによって遊離塩基を得ることができる。これとは逆に、生成物が遊離塩基である場合、塩基性化合物から酸付加塩を調製する従来の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、得られた溶液を酸で処理することによって付加塩（薬学的に許容される付加塩など）を製造してもよい。当業者であれば、過度の実験を行うことなく、薬学的に許容される無毒な付加塩を調製するための使用可能な様々な合成方法を認識するであろう。
「治療すること」、「治療する」又は「治療」は、少なくとも１種の化合物、及び／又は少なくとも１種のその立体異性体、及び／又は少なくとも１種のその水和物、及び／又は少なくとも１種のそれらの薬学的に許容される塩を、それが必要であると認められた対象に投与することを指す。
「有効量」は、対象における疾患又は障害の「治療」に有効であり、例えば投与した場合などに、組織、系、動物又はヒトにおいて所望の生物学的又は医学的応答をある程度有意な程度で誘導し、治療の対象となる病態又は障害の１つ以上の症状の進展を阻止したり、これらの症状をある程度まで緩和したりするのに十分な、少なくとも１種の化合物、及び／又は少なくとも１種のその立体異性体、及び／又は少なくとも１種のその水和物、及び／又は少なくとも１種のその薬学的に許容される塩の量を指す。治療有効量は、化合物、疾患及びその重症度、ならびに治療を受ける哺乳動物の年齢や体重などに応じて異なるであろう。
用語「少なくとも１個の置換基」は、例えば１～４個の置換基、例えば１～３個の置換基、さらに例えば１個又は２個の置換基を含む。例えば、本明細書において「少なくとも１個の置換基Ｒ１６」は、本明細書に記載のＲ１６の一覧から選択される１～４個の置換基、例えば１～３個の置換基、さらに例えば１個又は２個の置換基を含む。
対象の化合物、その立体異性体、その水和物及びそれらの薬学的に許容される塩は、治療のために単独で使用してもよく、あるいは少なくとも１種の他の治療剤と組み合わせて使用してもよい。いくつかの実施形態において、本発明の化合物、その立体異性体、その水和物及びそれらの薬学的に許容される塩は、少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて使用することができる。本明細書で開示される化合物及び／又は１種の薬学的に許容される塩は、少なくとも１種の他の治療剤と一緒に１つの単一剤形として、又はそれぞれ別々の剤形として投与してもよい。別々の剤形として投与する場合、少なくとも１種の他の治療剤は、本明細書で開示される化合物及び／又は１種の薬学的に許容される塩の投与前、それと同時、又はその後に投与してもよい。
さらに、対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及び／又はそれらの薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。
対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及び／又はそれらの薬学的に許容される塩を含む組成物は、経口投与、局所投与、直腸投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、埋め込みリザーバーからの投与などの様々な公知の方法で投与することができるが、いずれの場合も、最も適切な経路は、各ホスト、ならびに有効成分の投与を行う病態の特性及び重症度に依存するであろう。本明細書において使用される用語「非経口」は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、包膜内、病巣内、頭蓋内への注射又は輸注技術を包含する。本明細書で開示される組成物は、簡便に単位剤形として提供してもよく、当該技術分野でよく知られている任意の方法で調製してもよい。
対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及びそれらの薬学的に許容される塩は、カプセル剤、錠剤、トローチ剤、糖衣錠、顆粒剤、散剤などの固形剤形で、あるいはエリキシル剤、シロップ剤、乳剤、分散剤、懸濁剤などの液体剤形で経口投与することができる。また、本明細書で開示される対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及び／又はそれらの薬学的に許容される塩は、分散剤、懸濁剤、液剤などの無菌液体剤形で非経口投与することもできる。本明細書で開示される対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及び／又はそれらの薬学的に許容される塩を投与するために、その他の剤形を使用することもでき、それは、局所投与用の軟膏剤、クリーム剤、点滴剤、経皮パッチ又は散剤、眼投与用の眼科用液剤又は懸濁剤（すなわち点眼剤）、吸入用又は鼻腔内投与用のエアロゾルスプレー又はパウダー組成物、直腸又は膣内投与用のクリーム剤、軟膏剤、スプレー剤又は坐剤である。
本明細書で開示される化合物及び／又は少なくとも１種のその薬学的に許容される塩と、乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体とを含むゼラチンカプセル剤を使用することもできる。同様の希釈剤を使用して圧縮錠剤を製造することもできる。錠剤及びカプセル剤の両者は、一定時間にわたって薬剤を連続放出するための徐放製剤として製造することもできる。圧縮錠剤を糖類でコーティングしたり、フィルムでコーティングしたりすることにより、不快な味をマスクしたり、錠剤を大気から保護したりすることができ、あるいは腸溶コーティングを施すことにより、消化管内において選択的に崩壊させることもできる。
経口投与用の液体剤形は、患者が服用しやすいように、着色剤及び香料から選択される少なくとも１種の剤をさらに含むことができる。
一般に、非経口液剤用の適切な担体の例として、水、適切な油剤、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）、関連する糖溶液、及びグリコール類（プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなど）を挙げることができる。非経口投与用の液剤は、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物の水溶性塩、少なくとも１種の適切な安定化剤、及び、必要であれば、少なくとも１種の緩衝物質を含んでいてもよい。適切な安定化剤の例として、単独で又は組み合わせでの亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、又はアスコルビン酸などの抗酸化剤を挙げることができる。また、クエン酸及びその塩、及びＥＤＴＡナトリウムを適切な安定化剤の例として使用することもできる。加えて、非経口液剤は、例えば塩化ベンザルコニウム、メチル－及びプロピルパラベン及びクロロブタノールから選択される、少なくとも１種の保存剤をさらに含んでいてもよい。
薬学的に許容される担体は、例えば、組成物中の有効成分と適合性があり（いくつかの実施形態においては、有効成分を安定化でき）、治療を受ける対象に対して有害ではない担体から選択される。例えば、シクロデキストリン（シクロデキストリンは、本明細書で開示される少なくとも１種の化合物及び／又は少なくとも１種の薬学的に許容される塩と、より溶解性の高い特定の錯体を形成可能である）などの可溶化剤を、有効成分の送達用の医薬賦形剤として使用することができる。その他の担体の例としては、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム及び顔料（Ｄ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ＃１０など）が挙げられる。薬学的に許容される適切な担体は、当該技術分野における標準的な参考書であるRemington’s Pharmaceutical Sciences, A. Osolに記載されている。
吸入投与する場合、対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及び／又はそれらの薬学的に許容される塩は、簡便に、加圧容器又は吸入器からエアロゾルスプレーを提供する形態で送達してもよい。また、対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及びそれらの薬学的に許容される塩は、製剤化された粉末として送達してもよく、このような粉末組成物は、吹送用粉末吸入器の補助で吸入してもよい。吸入用の送達系の一例として、定量吸入（ＭＤＩ）エアロゾルを挙げることができ、それは、例えばフルオロカーボン及び炭化水素などから選択される、少なくとも１種の適切な噴射剤中に、本明細書で開示される対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及び／又はそれらの薬学的に許容される塩を含む懸濁剤又は液剤として製剤化されていてもよい。
眼投与する場合、対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及び／又はそれらの薬学的に許容される塩を適切な眼科用溶媒中に適切な重量パーセントで含む液剤又は懸濁剤として眼科用製剤を製剤化してもよく、これによって、対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及び／又は少なくとも１種のそれらの薬学的に許容される塩と眼の表面との接触が十分な時間にわたって維持され、化合物が角膜及び眼の内部に浸透することが可能になる。
本明細書で開示される対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の投与に有用な医薬剤形として、硬ゼラチンカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、錠剤、非経口注射剤及び経口懸濁剤が挙げられるが、これらに限定されない。
投与量は、レシピエントの年齢、健康状態及び体重、疾患の程度、現在治療を実施している場合はその種類、治療の頻度、及び所望の効果の特性などの要因に依存するであろう。一般に、有効成分の１日投与量は変動し得るが、例えば１日あたり０．１～２０００ｍｇであってもよい。例えば、１０～５００ｍｇを１日１回又は複数回投与すると、所望の結果を得るのに有効である場合がある。
いくつかの実施形態において、例えば、本明細書で開示される粉末状の対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及び／又はそれらの薬学的に許容される塩１００ｍｇ、乳糖１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム６ｍｇを、標準的な２ピース硬ゼラチンカプセルの各々に充填することによって、多数の単位カプセル剤を調製することができる。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物、その立体異性体、その水和物、及び／又はそれらの薬学的に許容される塩と、大豆油、綿実油、オリーブ油などの消化性の油との混合物を調製し、容積式ポンプを使用してゼラチンに注入することによって、１００ｍｇの有効成分を含む軟ゼラチンカプセル剤を調製することができる。これらのカプセルは、洗浄し、乾燥する。
いくつかの実施形態において、１回分の投薬量に、例えば、本発明の化合物、その立体異性体、その水和物、及び／又はそれらの薬学的に許容される塩１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶性セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇ及び乳糖９８．８ｍｇが含まれるように、従来の方法により大量の錠剤を調製することができる。味を良くしたり、吸収を遅らせたりするために、適切なコーティングを施してもよい。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物及び／又は少なくとも１種のそのエナンチオマー、ジアステレオマー、又はその薬学的に許容される塩１．５重量％を、１０体積％のプロピレングリコール中で撹拌することによって、注射での投与に適切な非経口組成物を調製することができる。この溶液は、注射用水で所望の量とされ、滅菌される。
いくつかの実施形態において、経口投与用の水性懸濁剤を調製することができる。例えば、微粉化した化合物、その立体異性体、その水和物、及び／又はそれらの薬学的に許容される塩１００ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、ソルビトール溶液（米国薬局方）１．０ｇ及びバニリン０．０２５ｍＬを含む各５ｍＬの水性懸濁剤を使用することができる。
本発明の化合物、その立体異性体、その水和物、及び／又はそれらの薬学的に許容される塩を段階的に投与したり、少なくとも１種の他の治療剤とともに投与する場合、通常、同じ剤形を使用することができる。薬剤を物理的に組み合わせて投与する場合、剤形及び投与経路は組み合わせる薬剤同士の適合性に応じて選択すべきである。したがって、用語「同時投与」は、少なくとも２種の薬剤の同時投与又は連続投与を含み、あるいは少なくとも２種の有効成分の固定用量の組み合わせとしての投与を含むと理解される。
本明細書で開示される化合物、その立体異性体、その水和物、及び／又はその薬学的に許容される塩は、単一の有効成分として投与することができ、あるいは少なくとも１種の第二の有効成分と組み合わせて投与することができる。
対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及び／又は薬学的に許容される塩は、医薬組成物又は医薬製剤に組み込まれる。これらの組成物は、薬学的に許容される希釈剤及び／又は担体、すなわち、生理学的に適合性があり、実質的に病原性不純物を含まない希釈剤又は担体を含む。適切な賦形剤又は担体、及び投与可能な組成物を調製する方法は、当業者に公知又は明らかであり、Remington’s Pharmaceutical Science, Mack Publishing Co, NJ (1991)などの刊行物にさらに詳細に記載されている。これらの組成物は、当該技術分野において公知の放出制御組成物又は徐放性組成物の形態であってもよい。多くの適用において、対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及び／又は薬学的に許容される塩は朝／昼間に投与され、夜間は休薬時間とする。
対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及び／又は薬学的に許容される塩は、そのまま使用してもよく、あるいは塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、炭酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの薬学的に許容される塩の形態で使用してもよい。化合物が比較的酸性の官能性を有している場合、無溶媒又は適切な不活性溶媒中で所望の塩基を添加することにより塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、マグネシウム塩などが挙げられる。化合物が比較的塩基性の官能性を有している場合、無溶媒又は適切な不活性溶媒中で所望の酸を添加することにより塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸水素、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸由来の塩、及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの、比較的毒性のない有機酸由来の塩が挙げられる。アルギニン酸塩などのアミノ酸塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸塩も含まれる（例えば、Berge ら, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照されたい）。
従来の方法により、前記塩を塩基又は酸と接触させ、親化合物を単離することによって、中性の形態の化合物を再生してもよい。親形態の化合物は、極性溶媒への溶解度などのある種の物理的特性の点で様々な塩の形態と異なるが、本発明の目的に対して、その他の点では、塩は親形態の化合物と同等である。
本発明は、塩の形態に加えて、プロドラッグの形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下において容易に化学的に変化して本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境での化学的方法又は生化学的方法によって本発明の化合物へと変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬とともに経皮パッチのリザーバー内に封入すると、本発明の化合物に徐々に変換することができる。いくつかの状況下では、プロドラッグは親薬剤よりも投与が容易であるため、有用である場合が多い。例えば、プロドラッグは、経口投与によるバイオアベイラビリティが親薬剤よりも良好である場合がある。また、プロドラッグは、薬理学的組成物中での溶解度が親薬剤よりも改善されている場合がある。様々なプロドラッグ誘導体が当該技術分野で公知であり、例えば、プロドラッグの加水分解又は酸化的活性化によるものなどが知られている。プロドラッグの例として、エステル（「プロドラッグ」）として投与され、その後代謝的に加水分解されて活性体であるカルボン酸に変換される本発明の化合物を挙げることができるが、これに限定されない。
本発明のある種の化合物は、溶媒和されていない形態で存在していてもよく、水和形態を含む溶媒和された形態で存在していてもよい。一般に、溶媒和形態は、溶媒和されていない形態と等価であり、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。本発明のある種の化合物は、様々な結晶形態で存在していてもよく、非晶質形態で存在していてもよい。一般に、あらゆる物理的形態は、本発明で想定される用途について等価であり、いずれも本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及び／又は薬学的に許容される塩のうちのいくつかは、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し、それらのラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体及び個々の異性体はいずれも本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
本発明の化合物は、重水素など（例えば、メチルの代わりに－ＣＤ３、ＣＤ２Ｈ又はＣＤＨ２）の同位体原子を自然界では見られない割合で化合物の構成原子の１個以上に含んでいてもよい。例えば、本発明の化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識されていてもよい。本発明の化合物の全ての同位体可変物は、放射性であるか非放射性であるかにかかわらず、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
本発明の化合物は、通常、「治療有効量」、すなわち、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医が求める、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘導するであろう対象の化合物の量で投与される。用語「治療有効量」は、投与した場合に、治療の対象となる病態又は障害の1つ以上の症状の進展を阻止したり、これらの症状をある程度まで緩和したりするのに十分な化合物の量を包含する。治療有効量は、化合物、疾患及びその重症度、ならびに治療を受ける哺乳動物の年齢、体重などに応じて変動するであろう。
前記接触は、通常、前述の様々な実施形態を包含する一般式Ｉ（前記参照）を有する１種以上の化合物の有効量を対象に投与することによって達成される。一般に、約０．１～５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５～１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１～１０ｍｇ／ｋｇの治療投与量となるように投与は調整されるが、最適な投与量は化合物に特異的であり、一般に、化合物ごとに経験的に決定される。
用語「単位剤形」は、ヒト対象及びその他の哺乳動物に対する単位用量として適切な、物理的に分割された単位を指し、各単位は、所望の治療効果がもたらされるように計算された所定量の活性物質と、適切な医薬賦形剤とを含む。典型的な単位剤形として、予め計量した液体組成物を充填したアンプル又はシリンジ、又は固形組成物の場合は、丸剤、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤などが挙げられる。このような組成物において、ミメティックは、通常、（約０．１～約５０重量％、又は好ましくは約１～約４０重量％の）微量成分として含まれ、所望の投与形態の形成を容易にするための加工助剤及び様々なベヒクルもしくは担体が残りを占める。単位剤形製剤は、単位あたり約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ又は約１，０００ｍｇであることが好ましい。特定の一実施形態において、単位剤形は、連続使用に適したマルチパック包装、例えば、少なくとも６個、９個又は１２個の単位剤形を含むシートを含むブリスターパックに包装されている。
対象の組成物はまた、適用可能な適応症を治療するため、又はプログラム細胞死を治療するために、異なる化合物と共製剤化及び／又は共投与されてもよい。実施形態において、適用可能な適応症としては、脳損傷、神経変性疾患、ウイルス感染症、免疫寛容、及びがん、例えば膵臓がん及びメラノーマにおける腫瘍免疫の促進が挙げられる。
ある側面において、本発明は、式Ｉａの化合物、又はその塩、水和物もしくは立体異性体を提供する：
Figure 2023526841000003
（式中、
Ｒ１は、０もしくは１個のＮヘテロ原子を含むＣ６アリール、又は１もしくは２個のＮヘテロ原子及びＯもしくはＳヘテロ原子を含むＣ５アリールであり、ここで、Ｃ５アリール及びＣ６アリールは、ハロゲン、ＣＮ又はＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、０、１もしくは２個のＮもしくは３個のＮヘテロ原子を含むＣ６アリール、又は１もしくは２個のＮヘテロ原子及びＯもしくはＳヘテロ原子を含むＣ５アリールであり、ここで、Ｃ５アリール及びＣ６アリールは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又はＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３は、１、２、３もしくは４個のＮヘテロ原子、又は１もしくは２個のＮヘテロ原子及びＯもしくはＳヘテロ原子を含み、ハライド、置換されていてもよい、Ｎ、ＳもしくはＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換されたＣ５～Ｃ８アリールである。）
ある側面において、本発明は、式Ｉの化合物、又はその塩、水和物もしくは立体異性体を提供する：
Figure 2023526841000004
（式中、
Ｒ１は、Ｃ３及び／又はＣ５がＦ又はＣＮで置換されていてもよい、０又は１個のＮヘテロ原子を含むＣ６アリールであり；
Ｒ２は、Ｃ４がＦで置換されていてもよい、０、１又は２個のＮヘテロ原子を含むＣ６アリールであり；
Ｒ３は、１、２、３もしくは４個のＮヘテロ原子、又は１もしくは２個のＮヘテロ原子及びＯもしくはＳヘテロ原子を含み、ハライド、置換されていてもよい、Ｎ、ＳもしくはＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換されたＣ５アリールである。）
実施形態において： Ｒ３置換基は、独立して、Ｃ０～Ｃ６： アルデヒド、アルジミン、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミン、アゾ、ハロゲン、カルバモイル、カルボニル、カルボキサミド、カルボキシル、シアニル、エステル、ハロホルミル、ヒドロペルオキシル、ヒドロキシル、イミン、イソシアニド、イソシアナート（iscyante）、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ニトラート、ニトリル、ニトリット、ニトロ、ニトロソ、ホスファート、ホスホノ、スルフィド、スルホニル、スルホ、スルフヒドリル、チオール、チオシアニル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメチルエーテル（ＯＣＦ３）であり；
Ｒ２は、Ｎ２、Ｎ４又はＮ２／Ｎ４を含み；
Ｒ３は、Ｎ１、Ｎ１／Ｎ２、Ｎ２／Ｎ３、Ｎ３／Ｎ４、Ｎ２／Ｎ５；Ｎ２／Ｎ４、Ｓ２／Ｎ４、Ｎ２／Ｓ４、Ｓ３／Ｎ４、Ｎ２／Ｓ３、Ｎ３／Ｏ４、Ｎ２／Ｎ３／Ｓ５、Ｎ２／Ｎ３／Ｏ５、Ｎ２／Ｎ３／Ｎ５、Ｎ２／Ｎ３／Ｎ４又はＮ２／Ｎ３／Ｎ４／Ｎ５を含む；又は
前記の置換基の任意の組み合わせである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、該化合物は、以下の構造式ＩＩ（１）を有する：
Figure 2023526841000005
式中、Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、及びＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；ここで、ｍは、０、１、又は２であり；そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、該化合物は、以下の構造式ＩＩ（２）を有する：
Figure 2023526841000006
式中、Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、及びＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；ここで、ｍは、０、１、又は２であり；そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、該化合物は、以下の構造式ＩＩ（３）を有する：
Figure 2023526841000007
式中、Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、及びＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；ここで、ｍは、０、１、又は２であり；そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、該化合物は、以下の構造式ＩＩ（４）を有する：
Figure 2023526841000008
式中、Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、及びＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；ここで、ｍは、０、１、又は２であり；そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、該化合物は、以下の構造式ＩＩ（５）を有する：
Figure 2023526841000009
式中、Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、及びＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；ここで、ｍは、０又は１であり；そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、該化合物は、以下の構造式ＩＩ（６）を有する：
Figure 2023526841000010
式中、Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、及びＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、該化合物は、以下の構造式ＩＩ（１）を有する：
Figure 2023526841000011
式中、Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、及びＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；ここで、ｍは、０、１、又は２であり；そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、該化合物は、以下の構造式ＩＩ（１）を有する：
Figure 2023526841000012
式中、Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、及びＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；ここで、ｍは、０、１、又は２であり；そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、該化合物は、以下の構造式ＩＩＩ（１）を有する：
Figure 2023526841000013
式中、Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；ここで、ｎは、０、１、２、又は３であり；そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、該化合物は、以下の構造式ＩＩＩ（２）を有する：
Figure 2023526841000014
式中、Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；ここで、ｎは、０、１、２、又は３であり；そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、該化合物は、以下の構造式ＩＩＩ（３）を有する：
Figure 2023526841000015
式中、Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；ここで、ｎは、０、１、２、又は３であり；そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、該化合物は、以下の構造式ＩＩＩ（４）を有する：
Figure 2023526841000016
式中、Ｘ１はＳであり、Ｘ２はＣであり、かつＸ３はＮである、又はＸ１はＳであり、Ｘ２はＮであり、かつＸ３はＣである、又はＸ１はＮであり、Ｘ２はＯであり、かつＸ３はＣである、又はＸ１はＮであり、Ｘ２はＳであり、かつＸ３はＣであり；ここで、Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；ここで、ｎは、０、１、又は２であり；そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、該化合物は、以下の構造式ＩＶ（１）を有する：
Figure 2023526841000017
式中、Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；ｎは、０、１、２、又は３であり；ここで、Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、及びＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、ｍは、０、１、又は２であり；そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、該化合物は、以下の構造式ＩＶ（２）を有する：
Figure 2023526841000018
式中、Ｘ４はＮであり、Ｘ５はＣである、又はＸ４はＣであり、Ｘ５はＮであり；ここで、Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；ｎは、０、１、２、又は３であり；ここで、Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、及びＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、ｍは、０、１、又は２であり；そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、該化合物は、以下の構造式ＩＶ（３）を有する：
Figure 2023526841000019
式中、Ｘ１はＳであり、Ｘ２はＣであり、かつＸ３はＮである、又はＸ１はＳであり、Ｘ２はＮであり、かつＸ３はＣである、又はＸ１はＮであり、Ｘ２はＯであり、かつＸ３はＣである、又はＸ１はＮであり、Ｘ２はＳであり、かつＸ３はＣであり；ここで、Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、０、１、２、又は３であり；ここで、Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、及びＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、ｍは、０、１、又は２であり；そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、Ｒ３は、ハライド、置換されていてもよい、Ｎ、ＳもしくはＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換された

Figure 2023526841000020
であり；そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、Ｒ３は、
Figure 2023526841000021
であり；そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、Ｒ３は、０～３個のＲｅで置換されており、ここで、Ｒｅは、各出現について、独立して以下のものから選択される：
ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（３～６員ヘテロシクリル）、＝Ｏ、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒ、－ＮＲｐＳ（＝Ｏ）ｗＲｓ 、－ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｓ、及び－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｐＲｑ；ここで、
ＲｅのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、及びＣ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）のＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）（３～６員ヘテロシクリル）の３～６員ヘテロシクリルは、それぞれ、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｓ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒ、－ＮＲｐＳ（＝Ｏ）ｗＲｓ、－ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｓ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｐＲｑ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクリルから選択される１～３個の基で置換されていてもよく；ここで、
Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、及びＲｓは、各出現について、それぞれ独立して、水素、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクリルから選択され;ここで、
Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、及びＲｓのいずれかのＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（３～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、及び３～６員ヘテロシクリルから選択される１～３個の基で置換されていてもよく；ここで、
ｗは、０、１、及び２から選択される整数であり；そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、Ｒ３は、０～３個のＲｅで置換されており、ここで、Ｒｅは、各出現について、独立して以下のものから選択される：
ハロゲン；シアノ；＝Ｏ、－ＮＯ２、オキソで置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル；－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）；－Ｃ（＝Ｏ）（４～６員ヘテロシクリル）；
－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓ、ここで、Ｒｓは、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルである;
－ＯＲｓ、ここで、Ｒｓは、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキル；Ｃ１～Ｃ３アルキルであって、ＯＨ、ＮＨ２、シアノ，ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、３～４員シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ３アルキルである；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、ここで、Ｒｐ及びＲｑは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される；
－ＮＲｐＲｑ、ここで、Ｒｐ及びＲｑは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される；
－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、ここで、Ｒｐは、Ｈ及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；及びＲｓは、３～４員シクロアルキル、及び３～４員シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルから選択される；
－ＮＲｐＳ（＝Ｏ）ｗＲｓ、ここで、Ｒｐは、Ｈ及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、Ｒｓは、Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され、ここで、ｗは、２である;
－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｓ、ここで、Ｒｓは、Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され、ここで、ｗは、０又は２である；
そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、Ｒ３は、１～３個のＲｅで置換されており、ここで、Ｒｅは、各出現について、独立して以下のものから選択される：
Figure 2023526841000022
そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、Ｒ３は、１～３個のＲｅで置換されており、ここで、Ｒｅは、各出現について、独立して以下のものから選択される：
Ｃｌ、ＣＮ、メチル、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、Ｒ３は、１～３個のＲｅで置換されており、ここで、Ｒｅは、各出現について、独立して以下のものから選択される：
ＣＮ、メチル、Ｃｌ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、Ｒ１のＣ５アリール及びＣ６アリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、又はメチルで置換されていてもよく；ここで、Ｒ２のＣ５アリール及びＣ６アリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、－ＯＣＨ３、又は－ＣＨ２ＯＨで置換されていてもよく；そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、該化合物は、表１及び表２の構造式のいずれかを有する。
表１：活性化合物：構造（化合物１～１４２）
Figure 2023526841000023
Figure 2023526841000024
Figure 2023526841000025
Figure 2023526841000026
Figure 2023526841000027
Figure 2023526841000028
Figure 2023526841000029
Figure 2023526841000030
Figure 2023526841000031
表２：活性化合物：構造（化合物１４３～３２３）
Figure 2023526841000032
Figure 2023526841000033
Figure 2023526841000034
Figure 2023526841000035
Figure 2023526841000036
Figure 2023526841000037
Figure 2023526841000038
Figure 2023526841000039
Figure 2023526841000040
表３：細胞活性：ネクローシス／ネクロトーシス阻害活性（化合物１～１４２）
Figure 2023526841000041
Figure 2023526841000042
表４：細胞活性：ネクローシス／ネクロトーシス阻害活性（化合物１４３～３２３）
Figure 2023526841000043
Figure 2023526841000044
Figure 2023526841000045
有効な化合物： 代表的な合成
化合物１: （Ｓ）－（４－（４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000046
ステップ１： トルエン（５０ｍＬ）中、（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（８００ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４－ジクロロピリミジン（４４６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、かつ粗製物を逆相クロマトグラフィーで精製した。２１０ｍｇの目的物を白色固体として得た。収率：１９．０％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７．１（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ２： ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中、（Ｓ）－（４－（４－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン（５０ｍｇ，１２２．９ｕｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ボロン酸（２８ｍｇ，１８４．４ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ，２４．６ｕｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３５ｍｇ，２４５．８ｕｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。粗製物をＰｒｅ－ＨＰＬＣで精製した。１８ｍｇの標題化合物１を白色固体として得た。収率：３３．４％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７．１ （Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.37 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.1, 1H), 6.93 (d, J = 5.1, 1H), 6.88-6.77 (m, 4H), 6.71-6.65 (m, 1H), 5.34 (dd, J = 11.7, 9.8 Hz, 1H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.90-3.76 (m, 4H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.36-3.27 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 1H).
化合物２： （Ｓ）－１－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピペラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル
Figure 2023526841000047
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（Ｓ）－（４－（４－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン（１００ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（２６ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）及びＣｓＣＯ３（９５ｍｇ，０．４９２ ｍｍｏｌ) を加えた。反応物を１００℃で１２時間撹拌した。粗生成物をＰｒｅ－ＨＰＬＣで精製し、表題化合物２（１５ｍｇ）を白色固体として得た。収率：１３．２％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４６４．１（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.83-6.69 (m, 3H), 6.62 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 11.7, 9.8 Hz, 1H), 3.95-3.53 (m, 8H), 3.25 (ddd, J = 18.3, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J = 18.3, 9.8, 1.6 Hz, 1H).
化合物３： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000048
ステップ１： １４ｍＬのＨ２Ｏ中、ＮａＯＨ（０．３２ｇ，０．００８ｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニル酢酸（１．５２ｇ，０．０１ｍｏｌ）を分けて加えた。１４ｍＬのＨ２Ｏ中の塩化銅（ＩＩ）（０．５３８ｇ，０．００４ｍｏｌ）を、その溶液に滴下して加えた。それを室温で５分間撹拌した。青色固体をろ過しかつＨ２Ｏで洗浄した。それを真空中で乾燥させて、１．３２８ｇのビス（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセトキシ）銅配位子を青色固体として得た。収率：９０．２％。
２－クロロピリミジン－４－カルボニトリル（５２．２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＭＦに溶解した。０．３ｍＬのＤＩＥＡを加えた。それを７０℃で３２時間撹拌した。反応物に水を加え、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせかつ蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製し、１４０ｍｇの（Ｓ）－２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボニトリルを褐色の油として得た。収率：定量的。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： （Ｓ）－２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（１４０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及びビス（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセトキシ）銅配位子（１２．９ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＮａ（９．８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びＩ２（９ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのトルエン中で混合した。その後、エタン－１，２－ジアミン（２６．６ｍｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）を加えた。それを９０℃で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固し、かつＭｅＯＨ／ＥＡ／ＰＥで再結晶し、７０ｍｇの（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノンを白色固体として得た。収率：４５．５％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.99-6.93 (m, 3H), 6.82 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 4.01-3.85 (m, 8H), 3.79-3.74 (m, 2H), 3.45 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.82 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 441.3[M+H]+.
化合物４： （Ｓ）－（４－（４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000049
ＤＭＦ（４ｍＬ）中、（Ｓ）－２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（４０ｍｇ，１００．７ｕｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下でＮａＮ３（１８ｍｇ，２６１．７ｕｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で４時間撹拌した。粗製物をＰｒｅ－ＨＰＬＣで精製した （Ｓ）－（４－（４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン（１３ｍｇ，２９％）がオフホワイトの固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４４１．１（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 7.05-6.94 (m, 2H), 6.72 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 3.87-3.52 (m, 8H), 3.35 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 18.3, 9.9, 1.7 Hz, 1H).
化合物５： （Ｓ）－（４－（２－（１Ｈ－ピロール－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000050
ステップ１。 ２，４－ジクロロピリミジン（３６０ｍｇ，２．４１６ｍｍｏl）及び２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロ－ル－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０８ｍｇ，２．０７３ ｍｍｏl）及びＫ２ＣＯ３ (６６６ｍｇ，４．８２６ｍｍｏl) を、１５ｍＬの１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（９／１）中で混合した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８０ｍｇ，０．２４６ｍｍｏl）を加えた。それを、窒素下、８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）により精製して、８５ｍｇの混合物を褐色の油として得た。収率： ２２．９％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）１８０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２。 上記混合物（７３ｍｇ，０．４０８ｍｍｏl）及び（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（１２０ｍｇ，０．４０８ｍｍｏl）を、８ ｍＬのｉ－ＰｒＯＨ中で混合した。０．５ｍＬのＤＩＥＡを加えた。それを、マイクロ波下、１６０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつ分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、１０ｍｇの５を淡黄色の固体として得た。収率： ５．６％。 ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ） ４３８．４（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 6.82-6.86 (m, 3H), 6.67-6.72 (m, 1H), 6.51 (d, J = 5.6 Hz ,1H), 6.34 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 5.34 (dd, J = 10.0, 11.6 Hz ,1H), 3.94-4.00 (m, 2H), 3.75-3.89 (m, 4H), 3.62-3.67 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 2.0, 11.6, 13.6 Hz ,1H), 2.69 (ddd, J = 1.6, 10.0, 11.6 Hz, 1H).
化合物６： （Ｓ）－（４－（４－（１Ｈ－ピロール－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000051
２，４－ジクロロピリミジン、２－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノンから、化合物５について概説した手順に従って、表題化合物６を２ステップで７％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４３８．４（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 9.60 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.92-6.94 (m, 1H), 6.79-6.85 (m, 4H), 6.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.66-6.74 (m, 1H), 6.29-6.31 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 10.0, 11.6 Hz ,1H), 3.92-3.98 (m, 2H), 3.75-3.82 (m, 4H), 3.61-3.66 (m, 2H), 3.29 (ddd, J = 1.6, 11.6, 13.6 Hz ,1H), 2.66 (ddd, J = 1.6, 10.0, 11.6 Hz, 1H).
実測値４６３．３ ［Ｍ＋Ｈ］+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78-6.85 (m, 3H), 6.66-6.71 (m, 1H), 5.32 (dd, J = 10.0, 11.2 Hz ,1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86-3.91 (m, 2H), 3.72-3.81 (m, 4H), 3.59-3.65 (m, 2H), 3.30 (ddd, J = 1.6, 11.6, 13.6 Hz ,1H), 2.68 (ddd, J = 1.6, 10.0, 11.6Hz, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物７： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000052
ステップ１： １０ｍＬの１．４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１）中に２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（１．０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．６５ｇ，１１．９８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２４０ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）を加え、窒素下で室温にて上記溶液に加えた。混合物を８０℃で１．０時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（７００ｍｇ，５８％）を白色固体として得た。（ＥＳ，ｍ／ｓ）：１９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２： ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（９１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－５－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン（６８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で一晩撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、かつ真空中で濃縮した。粗生成物をｐｒｅ－ＴＬＣ（石油エ－テル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、表題化合物７（２８．６ｍｇ，収率４５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ，ｍ／ｚ):４５７．２[Ｍ＋Ｈ]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.73-7.63 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 3H), 6.72-6.66 (m, 1H), 5.34 (dd, J = 7.6, 11.2 Hz, 1H), 4.02 -3.58 (m, 8H), 3.36 (dd, J = 17.3, 12.3 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H).
化合物８： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000053
ステップ１。 ２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（１．６９９ｇ，０．０１ｍｏＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７６．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏl）、ＣｕＩ（１２８ｍｇ，０．６６ｍｍｏl）及びＴＥＡ（２．０５７ｇ，０．０２ｍｏＬ）を、１００ｍＬのＴＥＦに溶解した。それを、窒素下６０℃で３０分間撹拌した。次に、２５ｍＬのＴＨＦ中のエチニルトリメチルシラン（５００ｍｇ，５．０９ｍｍｏl）を混合物にゆっくりと加え、かつ６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製し、２－クロロ－５－フルオロ－４－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン０．９２ｇを淡黄色の固体として得た。収率：７９．２％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）２２９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２。 ２－クロロ－５－フルオロ－４－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン（６７０ｍｇ，２．９４ｍｍｏl）を５ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。ＭｅＯＨ中、１１４ｕｌのＫＯＨ（５ｍＬのＭｅＯＨ中、３５ｍｇのＫＯＨ）を加えた。それを室温で２０分間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）で精製し、０．３２ｇの２－クロロ－４－エチニル－５－フルオロピリミジンを白色固体として得た。収率：定量的。
ステップ３。 ２－クロロ－４－エチニル－５－フルオロピリミジン（２２０ｍｇ，１．４１ｍｍｏl）及びＴＭＳＮ３（２４２ｍｇ，２．１ｍｍｏl）、ＣｕＩ（１３．２ｍｇ，０．０７ｍｍｏl）を、５ｍＬのＤＭＦ／ＭｅＯＨ（９／１）溶液に溶解した。それを１００℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１２／１）で精製して、２－クロロ－５－フルオロ－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリミジン０．１４ｇを褐色の固体として得た。収率：４９％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）２００．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４。 ２－クロロ－５－フルオロ－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリミジン及び（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノンから、化合物７について概説した手順に従って、表題化合物８を収率１６．１％で調製した。Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ９Ｏについて計算された質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５７．４、実測値４５８．３ [Ｍ＋Ｈ]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80-6.85 (m, 3H), 6.65-6.69 (m, 1H), 5.36 (t, J = 10.4 Hz ,1H), 3.91-3.95 (m, 2H), 3.76-3.87 (m, 4H), 3.61-3.68 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 1.2, 12.0, 12.8 Hz ,1H), 2.68 (ddd, J = 0.8, 9.6, 10.4 Hz, 1H).
化合物９： （Ｓ）－５－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メチル
Figure 2023526841000054
ステップ１。 ５－ブロモ－１Ｈ－ピロール－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（６１４ｍｇ，２．０２６ｍｍｏl）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．０２９ｇ，４．０５ｍｍｏl）を、２０ｍＬの１，４－ジオキサン中に 溶解した。ＫＯＡｃ（３８０．７ｍｇ，４．０５４ｍｍｏl）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６６．７ｍｇ，０．０９５ｍｍｏl）を加えた。それを９０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）で精製して、１．０１ｇの５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルを、褐色の油として得た。収率：８７．５％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）２７０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２。 ５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（３９．６ｍｇ，０．１４７ｍｍｏl）及び（Ｓ）－（４－（４－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン（６０ｍｇ，０．１４７ｍｍｏl），Ｋ２ＣＯ３（４１ｍｇ，０．２９４ｍｍｏl）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．７ｍｇ，０．０１４ｍｍｏl）を、３ｍＬの１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３／１) 中に溶解した。それを９０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／３）により精製して、３５ｍｇの化合物９を白色固体として得た。収率：４７．９％。質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値４９５．５、 実測値４９６．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 9.68 (brs, 1H), 8.28-8.32 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.80-6.87 (m, 3H), 6.75-6.79 (m, 1H), 6.66-6.74 (m, 1H), 5.35 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.92-4.05 (m, 2H), 3.74-3.91 (m, 7H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.33 (dd, J = 12.4, 18.4 Hz ,1H), 2.70 (dd, J = 9.6, 18.4 Hz, 1H).
化合物１０： （Ｓ）－５－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 2023526841000055
水酸化アンモニウム及び（Ｓ）－５－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボニルクロリドから、化合物 ９２について概説した手順に従って、表題化合物１０を１６％の収率で調製した。質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ８Ｏ２についての計算値４８０．５、 実測値４８１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 9.69 (brs, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.49-7.50 (m, 1H), 7.02-7.03 (m, 1H), 6.82-6.86 (m, 3H), 6.70-6.76 (m, 2H), 5.32-5.37 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 2H), 3.77-3.89 (m, 4H), 3.61-3.69 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 1.2, 12.0, 13.2Hz ,1H), 2.69 (ddd, J = 1.2, 10.0,11.2 Hz, 1H).
化合物１１： （Ｓ）－１－（２－（４－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023526841000056
表題化合物１１を、１０の調製と同様の方法で３９．１％の収率で灰色固体として調製した。ＬＣ－ＭＳ(ｍ／ｚ) ４４６．４(Ｍ＋Ｈ+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (brs, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 6H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.25 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.51 (m, 8H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 1H).
化合物１２： （Ｓ）－５－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メチル
Figure 2023526841000057
５－(２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メチル及び（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノンから、７について概説した手順に従って、表題化合物１２を収率１１．５%で調製した。質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏ３についての計算値５１３．５、実測値５１４．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 9.73 (brs, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.2, 2.8Hz ,1H), 7.40-7.42 (m, 1H), 6.80-6.85 (m, 3H),6.66-6.72 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 10.0, 11.6 Hz ,1H), 3.87-3.92 (m, 5H), 3.75-3.82 (m, 4H), 3.62-3.48 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 2.0, 12.0, 13.6 Hz ,1H), 2.69 (ddd, J = 1.6, 9.6,11.2 Hz, 1H).
化合物１３： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000058
２－クロロ－５－フルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン及び（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノンから、７について概説した手順にしたがって、表題化合物１３を収率９%で調製した。質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ８Ｏについての計算値４７６．５、実測値４７７．４ ［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.09-8.31 (m, 2H), 6.82-6.86 (m, 3H), 6.69-6.72 (m, 1H),5.35 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.88-3.96 (m, 2H), 3.76-3.85 (m, 4H), 3.59-3.72 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 12.0, 18.4 Hz ,1H), 2.66-2,79 (m, 4H).
化合物１４： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000059
ステップ１。 ２－クロロ－５－フルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン（５０ｍｇ，０．２３６ｍｍｏl）を３ｍＬのＤＭＦに溶解した。ＮａＨ（２８ｍｇ，０．６９９ｍｍｏl）を、０℃で分けて加えた。それを０℃で３０分間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（６７ｍｇ，０．４７２ｍｍｏl）を加えた。それを室温で３０分間撹拌した。水を加え、かつＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、かつ蒸発乾固して、６４ｍｇの２－クロロ－４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジンを淡黄色の固体として得た。この粗生成物は、さらに精製することなく、直接次のステップに使用した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）２２７．２ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２。 上記残渣と（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（８３ｍｇ，０．２８２ｍｍｏl）を９ｍＬのＤＭＦに溶解した。それを６５℃で３２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつ分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）により精製して、５ｍｇの１４を淡黄色の固体として得た。収率：４．４％。質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ８Ｏについての計算値４８４．５、実測値４８５．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.16 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.80-6.86 (m, 3H), 6.67-6.72 (m, 1H), 5.34 (dd, J = 10.4,11.2 Hz, 1H), 3.86-3.90 (m, 5H), 3.74-3.81 (m, 4H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 1.6, 11.6, 18.4 Hz ,1H), 2.62-2,73 (m, 4H).
化合物１５： （Ｓ）－３－（１－（４－（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000060
２－クロロ－４－(４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン及び（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル)から、化合物１４の調製と同様の方法で、褐色の固体として表題化合物１５を収率３３．３％で調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.30 -7.26 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.89 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.94-3.86 (m, 2H), 3.85-3.73 (m, 4H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 512.8 [M+H]+.
化合物１６： （Ｓ）－１－（２－（４－（５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル
Figure 2023526841000061
１－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル（９０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）から、１４の調製と同様の方法で、表題化合物１６を白色固体として収率３２．０％で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）５０３．４（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 3.2, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.6, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.42 (m, 8H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.64 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
化合物１７： （Ｓ）－１－（２－（４－（５－（３－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023526841000062
１０の調製と同様の方法で、表題化合物１７を、白色固体として収率１７．０％で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４６４．４（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.84 (brs, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.30 (brs, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 5H), 5.26 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.51 (m, 8H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H).
化合物１８： （Ｓ）－２－（４－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセタミド
Figure 2023526841000063
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン（５５ｍｇ，０．１１７ ｍｍｏl）、２－ブロモアセタミド（１７．７ｍｇ，０．１２８ｍｍｏl）及びＣｓ２ＣＯ３（７６ｍｇ，０．２３４ｍｍｏl）を、２ｍＬのＤＭＦ中で混合した。それを室温で１６時間撹拌した。溶液に水を加え、かつＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。溶媒をブラインで洗浄した。ろ過しかつ蒸発乾固し、かつ分取ＨＰＬＣで精製し、３ｍｇの１８を白色固体として得た。収率：４．９％。質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ９Ｏ２についての計算値５２７．５、実測値５２８．６［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.19 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.81-6.86 (m, 3H), 6.67-6.72 (m, 1H), 6.36 (brs, 1H), 5.59 (brs,1H),5.35 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.86-3.94 (m, 2H), 3.79 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.61-3.69 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 2.0, 12.0, 13.6 Hz ,1H), 2.69 (ddd, J = 1.6, 10.0, 11.2 Hz ,1H), 2.65 (s, 3H).
化合物１９： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－２’，６’－ジメトキシ－［４，４’－ビピリミジン］－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000064
ステップ１。 ２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン (１．１４ｇ，６．８２ｍｍｏl)、４－ブロモ－２，６－ジメトキシピリミジン（１．５ｇ，６．８４ｍｍｏl）及び（Ｓｎ－Ｂｕ３)２（３．９８４ｇ，６．８７ｍｍｏl)を、１７．５ｍＬに溶解した。それを窒素で５分間バブリングした。その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５２８ｍｇ，０．３４２ｍｍｏl)を加えた。それを、マイクロ波下、１５０℃で９０分間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝ ４/１）で精製し、２４０ｍｇの２－クロロ－５－フルオロ－２’，６’－ジメトキシ－４，４’－ビピリミジンを白色固体として得た。収率：１９．５％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）２７１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２。 ２－クロロ－５－フルオロ－２’，６’－ジメトキシ－４，４’－ビピリミジン（１０１ｍｇ，０．３７４ｍｍｏl）及びＳ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）エテノン（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏl）及び６０μＬのＴＥＡを、１３ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。それを６５℃で３２時間撹拌した。その溶液に水を加え、かつＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。溶媒をブラインで洗浄した。ろ過しかつ蒸発乾固し、かつ分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１．２）により精製して、４２ｍｇの１９を白色固体として得た。収率：２１．４％。質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ８Ｏ３についての計算値５２８．５、実測値５２９．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.35-8.36 (m, 1H), 7.1-7.33 (m, 1H), 6.80-6.88 (m, 3H), 6.69-6.72 (m, 1H), 5.30-5.37 (m, 1H), 4.40 (s, 6H), 3.88-3.96 (m, 2H), 3.75-3.84 (m, 4H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.27-3.40 (m, 1H), 2.64-2.75 (m, 1H).
化合物２０： （Ｓ）－（５－（３，５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（５－ヨード－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000065
ステップ １。 ２－クロロ－４－エチニル－５－フルオロピリミジン（１８６ｍｇ，１．１９２ ｍｍｏl)、ＮＩＳ（３１８ｍｇ，１．４１３ ｍｍｏl）及びＡｇＮＯ３（２０ｍｇ，０．１１８ｍｍｏl)を、１０．５ｍＬのアセトン中に懸濁した。それを室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過しかつ蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に再溶解し、かつ飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液及び水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、かつ蒸発乾固して、３４０ｍｇの２－クロロ－５－フルオロ－４－（ヨードエチニル）ピリミジンを白色固体として得た。収率：定量的。それをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）２８３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２。 ２－クロロ－５－フルオロ－４－（ヨードエチニル）ピリミジン（２２０ｍｇ，０．７８ｍｍｏl）及びＴＭＳＮ３（１３４．８ｍｇ，１．１７ｍｍｏl）、ＣｕＩ（１１ｍｇ，０．０５８ｍｍｏl）を、５ｍＬのＤＭＦ／ＭｅＯＨ（９／１）溶液に溶解した。それを１００℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつ分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１２／１）で精製し、２０ｍｇの２－クロロ－５－フルオロ－４－（５－ヨード－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリミジンを褐色固体として得た。収率：７．９％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３２６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３。 ２－クロロ－５－フルオロ－４－（５－ヨード）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリミジン及び（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノンから、７について概説した手順に従って、表題化合物２０を５％の収率で調製した。質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３ＩＮ９Ｏについての計算値５８３．３、実測値５８４．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.80-6.89 (m, 3H), 6.67-6.72 (m, 1H), 5.36 (t, J = 10.0, 1H), 3.99-4.05 (m, 2H), 3.89-3.94 (m, 2H), 3.78-3.84 (m, 2H), 3.64-3.70 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 2.0, 12.0, 13.6 Hz ,1H), 2.69 (ddd, J = 1.6, 9.6, 11.2 Hz ,1H).
化合物２１： （Ｓ）－５－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸
Figure 2023526841000066
（Ｓ）－５－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メチルから、１０について概説した手順に従って、表題化合物２１を収率８６．２％で調製した。質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏ３についての計算値４９９．５、実測値５００．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.20-8.22 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 2H), 6.77-6.80 (m, 2H), 6.67-6.69 (m, 1H), 5.25-5.31 (m, 1H), 4.08-4.19 (m, 2H), 3.96-4.04 (m, 2H), 3.78-3.92 (m, 2H), 3.66-3.74 (m, 2H), 3.28-3.32 (m, 1H), 2.66-2.72 (m, 1H).
化合物２２： （Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000067
化合物７の調製と同様の方法で、表題化合物２２を調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92-7.64 (m, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.33-7.20 (m, 2H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.91-8.89 ( m, 1H), 5.33 (dd, J = 10, 11.2 Hz, 1H), 4.02-3.50 (m, 8H), 3.36 (ddd, J = 18.2, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.2, 10.0, 1.6 Hz. 1H).
化合物２３： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（５－メチル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000068
７の調製と同様の方法で、表題化合物２３を調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90-6.75 (m, 3H), 6.74-6.55 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 10, 12 Hz, 1H), 3.97-3.56 (m, 8H), 3.33 (ddd, J = 18.3, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.70 (ddd, J = 18.2, 10.0, 1.6 Hz. 1H).
化合物２４： （Ｓ）－（４－（４－（３－クロロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000069
化合物７の調製と同様の方法で、表題化合物２４を調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.96-6.75 (m, 3H), 6.70 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 9.6, 11.2 Hz, 1H), 4.02-3.53 (m, 8H), 3.33 (ddd, J = 18.2, 11.7, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 9.7, 1.5 Hz, 1H).
化合物２５： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000070
化合物７の調製と同様の方法で、表題化合物９１を調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.14 (brs, 1H), 8.39-8.02 (m, 3H), 6.87-6.53 (m, 5H), 5.33 (dd, J = 10, 11.6 Hz, 1H), 4.00-3.40 (m, 8H), 3.32-3.09 (m, 1H), 2.74 (m, 1H).
化合物２６： （Ｓ）－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（５－メチル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000071
４－クロロ－２－（５－メチル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリミジン及び（Ｓ）－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノンから、化合物７の調製と同様の方法で、淡黄色固体として表題化合物２６を収率４１．１％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.57 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 11.2, 10.6 Hz, 1H), 4.02-3.91 (m, 2H), 3.89-3.75 (m, 4H), 3.74-3.63 (m, 2H), 3.44 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.80 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 438.3 [M+H]+.
化合物２７： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000072
化合物７の調製と同様の方法で、表題化合物２７を調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.56-7.57 (m, 1H), 6.87 (ddd, J = 16.2, 6.2, 4.0 Hz, 4H), 6.72-6.66 (m, 1H), 5.35 (dd, J = 13.4, 8.1 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 4.03-3.54 (m, 8H), 3.38-3.29 (m, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 9.9, 1.5 Hz, 1H).
化合物２８： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000073
化合物７の調製と同様の方法で、表題化合物２８を調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35-8.12 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.00-6.77 (m, 4H), 6.74-6.66 (m, 1H), 5.36-5.31 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.99-3.56 (m, 8H), 3.37-3.25 (m, 1H), 2.74-7.64 (m, 1H).
化合物２９： （Ｓ）－２－（３－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセタミド
Figure 2023526841000074
化合物７の調製と同様の方法で表題化合物２９を調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41-8.02 (m, 1H), 7.69-7.41 (m, 1H), 7.25-6.98 (m, 3H), 6.95-6.48 (m, 2H), 5.36-5.31 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.09-3.46 (m, 8H), 3.32 (dd, J = 17.4, 12.7 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 19.1, 10.8 Hz, 1H).
化合物３０： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000075
化合物７の調製と同様の方法で、表題化合物３０を調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.92-6.77 (m, 5H), 6.74-6.62 (m, 1H), 5.37-5.32 (m, 1H), 4.04-3.51 (m, 8H), 3.39-3.26 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.67 (s,3H).
化合物３１： （Ｓ）－２－（４－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセタミド
Figure 2023526841000076
化合物７の調製と同様の方法で、表題化合物３１を調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.72-6.67 (m, 3H), 6.86-8.81 (m, 1H), 5.42-5.25 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.92-3.64 (m, 8H), 3.36-3.29 (m, 1H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.67 (s, 3H).
化合物３２： （Ｓ）－２－（４－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）アセタミド
Figure 2023526841000077
化合物７の調製と同様の方法で、表題化合物３２を調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.90-6.77 (m, 3H), 6.72-6.67 (m, 1H), 5.42-5.25 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.92-3.64 (m, 8H), 3.36-3.29 (m, 1H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.67 (s, 3H).
化合物３３： （Ｓ）－（４－（４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000078
ステップ１： トルエン (８０ｍＬ) 中、２，４－ジクロロピリミジン（１０ｇ，６７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．５ｇ，６７．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１０時間撹拌した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。４－（４－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色固体として得た（４．２ g）、収率：２０．９％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）２９９．１（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ ２： ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中、４－（４－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ボロン酸（４１２ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４６ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９２６ｍｇ，６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴン下、 ８０℃で１２時間撹拌した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。 ４－（４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６４０ｍｇ）を白色固体として得た。収率：５７．９％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３３１．１（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ３： ＤＣＭ（５ｍＬ）中、４－（４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ，６０５．３ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。粗製物を真空下で濃縮し、かつ次のステップで直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）２３１．１（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ４： ＴＨＦ（６ｍＬ）中、（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（１００ｍｇ，３６２ｕｍｏｌ）の溶液に、２－（ピペラジン－１－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン（８４ｍｇ，３６２ｕｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を７５℃で１２時間撹拌した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題化合物３３を白色固体として得た（４３ｍｇ）、収率：２７．１％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４３９．１（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.34-7.21 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 6.92-6.82 (m, 2H), 5.37 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.04-3.60 (m, 8H), 3.35 (ddt, J = 18.2, 11.7, 1.4 Hz, 1H), 2.68 (ddt, J = 18.2, 10.0, 1.4 Hz, 1H).
化合物３４： （Ｓ）－３－（１－（４－（４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000079
２－（ピペラジン－１－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジンから、化合物３３について概説した手順に従って、表題化合物３４を収率３５．２％で調製した。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｚ）４４６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.27-7.14 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 6.85-6.76 (m, 2H), 5.31 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.97-3.53 (m, 8H), 3.28 (ddt, J = 18.2, 11.7, 1.4 Hz, 1H), 2.62 (ddt, J = 18.2, 10.0, 1.4 Hz, 1H).
化合物３５： （Ｓ）－（４－（４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（３－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000080
化合物３３の調製と同様の方法で、調製された２－（ピペラジン－１－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン）から、表題化合物３５を収率３２．７％で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４２１．１（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 5.2, 1H), 7.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 7.19-7.07 (m, 2H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6.93-6.87 (m, 2H), 5.41 -5.30 (m, 1H), 4.04-3.61 (m, 8H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.3, 9.8, 1.7 Hz, 1H).
化合物３６： （Ｓ）－（４－（４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000081
化合物３３の調製と同様の方法で、調製された２－（ピペラジン－１－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジンから、表題化合物３６を収率２６．２％で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.39-8.31 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 5.2, 0.6 Hz, 1H), 7.04-6.95 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 5.46-5.35 (m, 1H), 4.04-3.60 (m, 8H), 3.49-3.36 (m, 1H), 2.84-2.71 (m, 1H).
化合物３７： （Ｓ）－３－（１－（４－（４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000082
３３の調製と同様の方法で、調製された２－（ピペラジン－１－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジンから、表題化合物３７を２８．６％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４２８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (dt, J = 5.2, 0.6 Hz, 1H), 7.57-7.45 (m, 4H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.85-6.78 (m, 2H), 5.31 (dd, J = 11.7, 10.0 Hz, 1H), 3.99-3.53 (m, 8H), 3.29 (ddd, J = 18.4, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J = 18.2, 10.1, 1.6 Hz, 1H).
化合物３８： （Ｓ）－５－（１－（４－（４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ニコチノニトリル
Figure 2023526841000083
化合物３３の調製と同様の方法で、調製された２－（ピペラジン－１－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジンから、表題化合物３８を収率２２．５％で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４２９．１（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.46-5.37 (m, 1H), 4.09-3.62 (m, 8H), 3.45(ddd, J = 18.3, 10.2, 1.6 Hz, 1H), 2.80 (ddd, J = 18.3, 10.2, 1.6 Hz, 1H).
化合物３９： （Ｓ）－（４－（４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000084
化合物３３の調製と同様の方法で、調製された２－（ピペラジン－１－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジンから、表題化合物３９を収率２９．２％で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４０３．１（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (dd, J = 5.1, 0.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.30-7.14 (m, 5H), 7.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.82 (q, J = 1.9 Hz, 2H), 5.33-5.24 (m, 1H), 3.97-3.51 (m, 8H), 3.34-3.21 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 1H).
化合物４０： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000085
ステップ１： ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（１０ｇ，５９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下でＥｔ３Ｎ（２４．２ｇ，２３９．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．４８ｇ，７．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（２．１ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）及びエチニルトリメチルシラン（２．９４ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴン下、７０℃で１６時間撹拌した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。２－クロロ－５－フルオロ－４－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン（５ｇ）を、淡黄色の油として得た。収率：３６．５％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）２２９．１（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ２： ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中、２－クロロ－５－フルオロ－４－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン（５ｇ，２１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（６２ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。２－クロロ－４－エチニル－５－フルオロピリミジン（２．９ｇ）を、淡黄色の油として得た。収率：８４．７％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）１５６．９（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ３： ＤＭＦ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、２－クロロ－４－エチニル－５－フルオロピリミジン（２ｇ，１２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、ＣｕＩ（２４３ｍｇ，１２８ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＮ３（４．４２ｇ，３８．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴン下、１００℃で２時間撹拌した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。２－クロロ－５－フルオロ－４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリミジン（１．２ｇ）を、淡黄色固体として得た。収率：４７．１％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）２００．１（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ４： ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル（１ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．７２ｇ，１３．２７ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－５－フルオロ－４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリミジン（６６０ｍｇ，３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６５℃で１２時間撹拌した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル（１，１ g）を、白色の固体として得た。収率：７１．６％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４６５．１（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ５： ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中、（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル（０．８ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５９５ｍｇ，４．３１ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（２６９ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。粗製物をＰｒｅ－ＨＰＬＣで精製した。（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル（１２６ｍｇ）を、白色固体として得た。収率：１５．３％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ） ４７９．１（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.5, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (ddd, J = 9.8, 2.5, 1.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.29 (dd, J = 11.5, 10.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.87-3.58 (m, 6H), 3.41-3.33 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.6, 1.9 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.3, 10.2, 1.6 Hz, 1H).
化合物４１： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000086
（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリルから、化合物４０について概説した手順に従って、表題化合物４１を収率３２．２％で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４７９．１（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.5, 2.6, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (ddd, J = 9.8, 2.5, 1.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.29 (dd, J = 11.5, 10.1 Hz, 1H), 4.38 (s, 3H), 3.84-3.65 (m, 6H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.6, 1.8 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 10.1, 1.6 Hz, 1H).
化合物４２： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000087
（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリルから、化合物４０について概説した手順に従って、表題化合物４２を収率１７．２％で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４７９．１（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.5, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.29 (dd, J = 11.5, 10.1 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.84-3.63 (m, 6H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.3, 11.6, 1.8 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.3, 10.1, 1.6 Hz, 1H).
化合物４３： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000088
化合物４０の調製と同様の方法で、表題化合物４３を調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80-6.85 (m, 3H), 6.67-6.71 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 10.0,11.6 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.93-3.99 (m, 2H), 3.76-3.88 (m, 4H), 3.62-3.68 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 2.0, 12.0, 13.6 Hz ,1H), 2.69 (ddd, J = 1.6, 10.0, 11.6 Hz ,1H). Mass (ESI): m/z calcd for C21H20F3N9O 471.5, found 472.4 [M+H]+.
化合物４４： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000089
化合物４０の調製と同様の方法で、表題化合物４４を調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.79-6.89 (m, 3H), 6.68-6.72 (m, 1H), 5.35 (t, J = 10.8, 1H), 4.47 (s, 3H), 3.88-3.94 (m, 2H), 3.76-3.84 (m, 4H), 3.62-3.70 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 2.0, 12.0, 14.0 Hz ,1H), 2.70 (ddd, J = 1.6, 9.6, 11.6 Hz ,1H). Mass (ESI): m/z calcd for C21H20F3N9O 471.5, found 472.3 [M+H]+.
化合物４５： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000090
化合物４０の調製と同様の方法で、表題化合物４５を調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80-6.86 (m, 3H), 6.67-6.72 (m, 1H), 5.34 (dd, J = 10.0, 11.6, 1H), 4.32 (s, 3H), 3.90-3.97 (m, 2H), 3.76-3.86 (m, 4H), 3.62-3.69 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 1.6, 11.6, 13.6 Hz ,1H), 2.69 (ddd, J = 1.6, 10.0, 11.6 Hz ,1H).
化合物４６： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（３，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000091
ステップ１： ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（５ｇ，２９．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（３ｇ，３０．８４ｍｍｏｌ）及びＣｓＣＯ３（１１．６ｇ，５９．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０ ℃で１時間撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。２－クロロ－４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジンを白色固体として得た（６，１ｇ，８９．５％）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）２２８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ２： ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２－クロロ－４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン（８６ｍｇ，３７３．８ｕｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（１００ｍｇ，３３９．８ｕｍｏｌ）及びＣｓＣＯ３（１３２ｍｇ，６２９．６ｕｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１時間撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題化合物４６（８６ｍｇ）を白色固体として得た。収率：４８．６％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４８６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.38 (s, 1H), 6.90-6.56 (m, 4H), 5.35-5.28 (m, 1H), 3.98-3.50 (m, 8H), 3.41-3.18 (m, 1H), 2.82-2.57 (m, 4H), 2.42 (s, 3H).
化合物４７： （Ｓ）－３－（１－（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000092
化合物４６について概説した手順に従って、表題化合物４７を調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４９３．１（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.28 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.11 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 5.21 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.82-3.40 (m, 9H), 3.21 (m, 1H), 2.65-2.46 (m, 4H), 2.32 (s, 3H).
化合物４８： （Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000093
ステップ１： ２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（６９７ｍｇ，４．２０ｍｍｏｌ）及び（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）ボロン酸（７００ｍｇ，５．０４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４８５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解した。２規定のＮａ２ＣＯ３（６．２５ｍＬ）を加えた。それを８５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＥＡ）により精製して、８００ｍｇの５－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）ピリジン－２－オールを淡黄色の固体として得た。収率：８４．６％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５６．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４７ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）及び５－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）ピリジン－２－オ－ル（４５０ｍｇ，２ ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＭＦに溶解した。０．５ｍＬのＤＩＥＡを加えた。それを６５℃で１６時間撹拌した。反応物に水を加え、かつＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、蒸発乾固し、かつ分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１２／１）で精製し、３５０ｍｇの４－（５－フルオロ－４－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを褐色固体として得た。収率：４６．７％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３及び４： ４－（５－フルオロ－４－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９２ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＣＭに溶解した。２ｍＬのＴＦＡ／ＤＣＭ（１/１）を、０℃でその溶液に加えた。それを室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６．３［Ｍ＋Ｈ］+。
上記残渣及び（Ｓ）－３－（１－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（６９．４ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（１１０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦ中で混合した。それを蒸発乾固し、かつ１００Ｗのフィラメントランプで直接２時間の光照射を行った。固体を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１４／１）により精製して、３５ｍｇの（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾ－ル－５－イル）ベンゾニトリルを淡黄色の固体として得た。２ステップの総収率：２９．１％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.33-8.30 (m, 1H), 8.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.89 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.73-6.69 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 11.2, 10.4 Hz, 1H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.84-3.75 (m, 4H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 491.3 [M+H]+.
化合物４９： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－２’，４’，６’－トリメトキシ－［４，５’－ビピリミジン］－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000094
ステップ１： ２，４，６－トリメトキシピリミジン（１ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）を。２０ｍＬのＴＨＦに溶解した。ｎ－ＢｕＬｉ（２．８５ｍＬ，６．８４ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．４Ｍ）を、－７８℃で溶液にゆっくりと加えた。それを－７８℃で３０分間撹拌した。その後、ＺｎＣｌ２（６．３ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を、－７８℃で滴下して加えた。－７８℃で３０分間撹拌し、その後、室温まで温め、かつ室温で１時間撹拌した。６ｍＬのＴＨＦ中の２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（２８６ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２４ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）を、その溶液に一度で加えた。それを７０℃で１６時間撹拌した。水を加えて反応物を急冷し、かつＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８５／１５）で精製して、１６０ｍｇの２－クロロ－５－フルオロ－２’，４’，６’－トリメトキシ－４，５’－ビピリミジンを淡黄色の固体として得た。収率：３１．２％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ２－クロロ－５－フルオロ－２’，４’，６’－トリメトキシ－４，５’－ビピリミジン（２８ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（２５ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。０．２ｍＬのＤＩＥＡを加えた。それを６５℃で３２時間撹拌した。反応物に水を加え、かつＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／３）で精製し、１７ｍｇの（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－２’ ，４’ ，６’ －トリメトキシ－［４，５’－ビピリミジン］－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノンを白色固体として得た。収率：３６．２％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.85-6.80 (m, 2H), 6.69 (tt, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (s, 6H), 3.91-3.82 (m, 2H), 3.81-3.71 (m, 4H), 3.67- 3.58 (m, 2H), 3.31 (ddd, J = 18.4, 12.0, 2.0 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 559.3 [M+H]+.
化合物５０： （Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－２’，６’－ジヒドロキシ－［４，４’－ビピリミジン］－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000095
ステップ１： ２－クロロ－５－フルオロ－２’，６’－ジメトキシ－４，４’－ビピリミジン（８０ｍｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。０．３ｍＬの濃塩酸をその溶液に加えた。それを６０℃で１０時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつ再結晶（ＥＡ／ＰＥ）により精製し、６０ｍｇの２’－クロロ－５’－フルオロ－［４，４’－ビピリミジン］－２，６－ジオ－ルを白色固体として得た。収率：８３．８％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ２’－クロロ－５’－フルオロ－［４，４’－ビピリミジン］－２，６－ジオール（６０ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル（４７．８ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解した。０．２ｍＬのＤＩＥＡをその溶液に加えた。それを６５℃で３２時間撹拌した。１ｍＬの水をその溶液に加え、かつＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、蒸発乾固し、かつ分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１４／１）で精製して、５０ｍｇの（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－２’，６’－ジヒドロキシ－［４，４’－ビピリミジン］－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリルを褐色の固体として得た。収率：５１．５％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.00 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.42 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.2, 10.4 Hz, 1H), 3.99-3.86 (m, 2 H), 3.85-3.75 (m, 4H), 3.72 -3.62 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 508.3 [M+H]+.
化合物５１： （Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－１’，３’－ジメチル－２’，６’－ジオキソ－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［４，４’－ビピリミジン］－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000096
（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－２’，６’－ジヒドロキシ－［４，４’－ビピリミジン］－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル（２５ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＭＦに溶解した。ＮａＨ（６ｍｇ，０．１５ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で３０分間撹拌した。その後、ＣＨ３Ｉ（０．０５ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した。水を加えて反応物を急冷し、ＥｔＯＡｃ （５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、蒸発乾固し、かつ分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／３）で精製し、６ｍｇの（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－１’，３’－ジメチル－２’，６’－ジオキソ－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［４，４’－ビピリミジン］－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリルを、淡黄色の固体として得た。収率：２２．８％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.37 (d, J = 11.2, 10.4 Hz, 1H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.81-3.74 (m, 4H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.34 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 508.3 [M+H]+.
化合物５２： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000097
ステップ１： ２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（６．７４ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）及び（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（５ｇ，４４．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１．２ｇ，８１．１６ｍｍｏｌ）を、１２０ｍＬの１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３／１）中で混合した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．９７ｇ，４．０６ ｍｍｏｌ)を加えた。それを８５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して、３．２８ｇの２－クロロ－５－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジンを、橙色の油として得た。収率：４０．８％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９９．３ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９６０ｍｇ，５．１５ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－５－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン（１ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）を、２３ｍＬのＤＭＦに溶解した。１ｍＬのＤＩＥＡを加えた。それを６５℃で３２時間撹拌した。反応物に水を加え、かつＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）で精製し、８００ｍｇの４－（５－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、黄色の油として得た。収率：４５．５％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３及びステップ４： ４－（５－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＣＭに溶解した。３ｍＬのＴＦＡ／ＤＣＭ（１／１）を、０℃でその溶液に加えた。それを室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固して、６５０ｍｇの５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジンを褐色の油として得、かつそれを、さらに精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
上記残渣（３２５ｍｇ，１．３０５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（３１７．４ｍｇ，１．１４６ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（５１４．２ｍｇ，４．５８４ｍｍｏｌ）を、８ｍＬのＴＨＦ中で混合した。それを蒸発乾固し、かつ１００Ｗのフィラメントランプで１時間、直接光照射を行った。固体を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１/３）で精製し、４２ｍｇの（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノンを、白色固体として得た。収率：８％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.31 (s, 1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 3H ), 6.70(tt, J = 11.2, 2.0 Hz , 1H)), 5.34 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 4.02-3.89 (m, 2H), 3.89-3.75 (m, 4H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.4, 12.0, 2.0 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 9.6, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 457.5 [M+H]+.
化合物５３： （Ｓ）－２－（４－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－１－イル）アセタミド
Figure 2023526841000098
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン（１００ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）及び２－ブロモアセタミド（３３．３ｍｇ，０，２４１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１４４ｍｇ，０．４３９ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＣＨ３ＣＮ中で混合した。それを室温で１６ 時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１７／３）で精製して、２１ｍｇの（Ｓ）－２－（４－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセタミドを白色固体として得た。収率：１８．６％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.27 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.88-6.80 (m, 2H), 6.70 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.23 (brs, 1H), 5.52 (brs, 1H), 5.34 (dd, J = 11.2, 10.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.86-3.77 (m, 4H), 3.72-3.61 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.4, 12.0, 2.0 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 514.3 [M+H]+.
化合物５４： （Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000099
５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン（３２５ｍｇ，１．３０５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－（１－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（３２５．５ｍｇ，１．１４６ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（５１４．２ｍｇ，４．５８４ｍｍｏｌ）を、８ｍＬのＴＨＦ中で混合した。それを蒸発乾固し、かつ１００Ｗフィラメントランプで１時間、直接光照射を行った。固体を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／３）で精製し、１５２ｍｇの（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリルを、淡黄色の固体として得た。収率：２８．６％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.35-8.27 (m, 2H), 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.90 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.90-3.75 (m, 4H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 11.6, 2.0 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 464.3 [M+H]+.
化合物５５： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000100
ステップ１： ２，５－ジメチルチアゾール（３００ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）を １０ｍＬのＴＨＦに溶解した。ｎ－ＢｕＬｉ（１．３２５５ｍＬ，３．１８ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．４Ｍ）を、－７８℃でゆっくりとその溶液に加えた。それを－７８℃で３０分間撹拌した。その後、ＺｎＣｌ２の溶液（２．９１ｍＬ，２．９１ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を－７８℃で滴下して加えた。それを－７８℃で３０分間撹拌し、その後、室温まで温め、かつ室温で１時間撹拌した。６ｍＬのＴＨＦ中の２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（３１０ｍｇ，１．８５６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、その溶液に一度に加えた。それを ７０℃で１６時間撹拌した。水を加えて反応物を急冷し、かつＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８５／１５）により精製して、７５ｍｇの５－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２，４－ジメチルチアゾールを橙色の固体として得た。収率：１６．６％。ＬＣ－ＭＡ（ｍ／ｚ）：２４４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ５－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２，４－ジメチルチアゾール及び（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノンから、化合物７について概説した手順に従って、淡黄色固体として表題化合物５５を３５．２％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94-6.78 (m, 2H), 6.69 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.83-3.73 (m, 4H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 18.0 12.8 Hz, 1H ), 2.73 (s, 3H), 2.72-2.61 (m, 4H). LC-MS (m/z): 502.4 [M+H]+.
化合物５６： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（２－メチルチアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000101
ステップ１： ２－メチルチアゾール（３００ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＴＨＦに溶解した。ｎ－ＢｕＬｉ（１．３８８ｍＬ，３．３３ ｍｍｏｌ，ヘキサン中４Ｍ）を、－７８℃でその溶液にゆっくりと加えた。それを－７８℃で３０分間撹拌した。その後、ＺｎＣｌ２（３．３ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を、－７８℃で滴下して加えた。それを－７８℃で３０分間撹拌し、その後、室温まで温め、かつ室温で１時間撹拌した。６ｍＬのＴＨＦ中、２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（３５４．２ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７５ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）を、その溶液に一度に加えた。それを７０℃ で１６時間撹拌した。水を加えて反応物を急冷し、かつＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、３２８ｍｇの５－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２－メチルチアゾールを灰色の固体として得た。収率：６７．６％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３０．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ５－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２－メチルチアゾール及び（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノンから、化合物７について概説した手順に従って、淡黄色固体としての表題の化合物５６を７０％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.86-6.81 (m, 2H), 6.70 (dt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.78 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 488.3 [M+H]+.
化合物５７： （Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（２－メチルチアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000102
５－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２－メチルチアゾール及び（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリルから、化合物５６について概説した手順に従って、褐色の固体としての表題化合物５７を収率４２．１％で調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 6.89 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.2, 10.4 Hz, 1H), 3.92-3.84 (m, 2H), 3.82-3.72 (m, 4H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 495.4 [M+H]+.
化合物５８： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－(５－フルオロ－４－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000103
ステップ１： ４－ブロモ－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール（５００ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＴＨＦに溶解した。ｎ－ＢｕＬｉ（１．３２３ｍＬ，３．１６８ ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．４Ｍ）を、－７８℃でその溶液にゆっくりと加えた。それを－７８℃で３０分間撹拌した。その後、ＺｎＣｌ２（２．９１ｍＬ，２．９１ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を－７８℃で滴下して加えた。それを－７８℃で３０分間撹拌し、その後、室温まで温め、かつ室温で１時間撹拌した。６ｍＬのＴＨＦ中、２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（３９７．６ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０５．８ｍｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）を、その溶液に一度に加えた。それを７０℃で１６時間撹拌した。水を加えて反応物を急冷し、かつＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、３００ｍｇの２－クロロ－５－フルオロ－４－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジンを白色の固体として得た。収率：５２．５％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ２－クロロ－５－フルオロ－４－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン及び（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノンから、化合物７について概説した手順に従って、淡黄色の固体としての表題化合物を２０．７％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86-6.81 (m, 2H), 6.69 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 11.2, 10.0 Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 2H), 3.82-3.72 (m, 7H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 1.6 Hz, 6H). LC-MS (m/z): 499.3 [M+H]+.
化合物５９：
（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（５－メチル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000104
化合物５６について概説した手順に従って、表題化合物５９を調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０．５［Ｍ＋Ｈ］+。
化合物６０： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000105
ステップ１： ２－クロロ－５－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン（４００ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）及び（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（５３１．６ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＭＦに溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（１．３１３ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で１６時間撹拌した。反応物に水を加え、かつＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１７／３）で精製し、１００ｍｇの４－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－クロロ－５－フルオロピリミジンを白色の固体として得た。収率：１３．９％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７．６［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２及びステップ３： ４－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－クロロ－５－フルオロピリミジン（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＣＭに溶解した。１ｍＬのＴＦＡを０℃でその溶液にゆっくりと加えた。その後、それを室温で６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７．６［Ｍ＋Ｈ］+。
上記残渣をＤＭＦ２ｍＬに溶解した。（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（４４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及び０．２ｍＬのＤＩＥＡを、その溶液に加えた。溶媒を蒸発乾固し、かつ分取ＨＰＬＣで精製して、１５ｍｇの（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノンを、褐色の油として得た。２ステップの収率：２７．３％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.90-6.79 (m, 3H), 6.69 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.94-3.85 (m, 2H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.69-3.60 (m, 4H), 3.32 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 501.4[M+H]+.
化合物６１: （Ｓ）－(５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)（４－（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000106
ステップ１： ２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（３００ｍｇ，１．７９６ｍｍｏｌ）及び １，４－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３９９ｍｇ，１．７９７ｍｍｏｌ）及び２規定のＮａ２ＣＯ３（２．６９ｍＬ，５．３８ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの１，４－ジオキサン中で混合した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０７ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）を加えた。それを８５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）で精製し、１４０ｍｇの２－クロロ－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジンを白色固体として得た。収率：３４．５％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２７．５［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ ２： ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２６．７ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）及び ２－クロロ－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン (１４０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのＤＭＦに溶解した。０．２ｍＬのＤＩＥＡを加えた。それを６５℃で１６時間撹拌した。反応物に水を加え、かつＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１７／３）により精製して、２１３ｍｇの４－（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを褐色の油として得た。収率：９１％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３及びステップ４： ４－（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＣＭに溶解した。２ｍＬのＴＦＡ／ＤＣＭ（１／１）を、０℃でその溶液に加えた。それを室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ (ｍ／ｚ)：２７７．４［Ｍ＋Ｈ］+。
上記残渣及び（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（６８．６ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（１０１．４ｍｇ，０．９０４ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦ中で混合した。それを蒸発乾固し、かつ１００Ｗのフィラメントランプで３時間、直接光照射を行った。固体を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／３）で精製し、６０ｍｇの（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノンを、白色の固体として得た。２ステップの収率：５４．８％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.32 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.97-6.74 (m, 3H), 6.69 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.84-3.71 (m, 4H), 3.69-3.56 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 18.4, 12.0 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 18.0, 10.0 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H). LC-MS (m/z): 485.3 [M+H]+.
化合物６２： （Ｓ）－３－（１－（４－（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000107
４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジンのトリフルオロ酢酸塩及び（Ｓ）－３－（１－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリルから、化合物６１について概説した手順に従って、淡黄色固体としての表題化合物６２を、５１．８％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.65, 10.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92-3.86 (m, 2H), 3.83-3.74(m, 4H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 2.4 Hz, 3H). LC-MS (m/z): 492.4 [M+H]+.
化合物６３： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000108
ステップ１： ２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（２００ｍｇ，１．１９７ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－メチル－１，３，４－チアジアゾール（２１４．８ｍｇ，１．１９７ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２－ヘキサメチルジスタンナン（３９２ｍｇ，１．１９６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６８．８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を、８ｍＬの１，４－ジオキサン中で混合した。それを１５０℃でマイクロ波下で９０分間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつ分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ ＝１／１)で精製し、７９ｍｇの２－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５－メチル－１，３，４－チアジアゾールを褐色の油として得た。収率：２５．４％。ＬＣ－ＭＳ (ｍ／ｚ)：２３１．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ２－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５－メチル－１，３，４－チアジアゾール（４０ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（５０．９ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＭＦに溶解した。０．２ｍＬのＤＩＥＡを加えた。それを７０℃で３２時間撹拌した。反応物に水を加え、かつＥｔＯＡｃ (１０ｍＬ×３)で抽出した。有機層を合わせ、蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）で精製し、１２ｍｇの（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノンを、褐色の固体として得た。収率：１４．２％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.69 (tt, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 3.94-3.86 (m, 2H), 3.84-3.73 (m, 4H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 489.3 [M+H]+.
化合物６４： （Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000109
２－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５－メチル－１，３，４－チアジアゾール及び（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリルから、化合物６３について概説した手順に従って、褐色固体としての表題化合物６４を２５．５％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 6.90 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 11.6, 10.4 Hz, 1H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.85-3.73 (m, 4H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 496.4 [M+H]+.
化合物６５： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000110
ステップ１： ２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（３００ｍｇ，１．７９６ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（２９１ｍｇ，１．７９６ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２－ヘキサメチルジスタンナン（５８８．５ｍｇ，１．７９６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０３．８ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）を、８ｍＬの１，４－ジオキサン中で混合した。それを１５０℃でマイクロ波下で９０分間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつ分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）で精製して、２８ｍｇの２－クロロ－５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジンを、淡黄色の固体として得た。収率：７．３％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）。２１４．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ２－クロロ－５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン（２８ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（３８．５ｍｇ，０．１３１ ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＭＦに溶解した。０．２ｍＬのＤＩＥＡを加えた。それを７０℃で３２時間撹拌した。反応物に水を加え、かつＥｔＯＡｃ（１０ ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）で精製し、１６ｍｇの（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノンを、褐色固体として得た。収率：２５．９％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.86 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.69 (tt, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.83-3.74 (m, 4H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 472.3 [M+H]+.
化合物６６： （Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000111
２－クロロ－５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン及び（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリルから、化合物６５について概説した手順に従って、淡黄色固体としての表題の化合物６６を１７．９％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.42 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 6.90 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 10.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.95-3.86 (m, 2H), 3.85-3.74 (m, 4H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.4, 12.0, 2.0 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 479.3 [M+H]+.
化合物６７： （Ｓ）－５－（２－（４－（５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル
Figure 2023526841000112
ステップ１： ２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（６７３ｍｇ，４．０３ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（７５０ｍｇ，４．０３ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２－ヘキサメチルジスタンナン（１．３１８ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３２．９ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの１，４－ジオキサン中で混合した。それを、マイクロ波下で１５０℃で９０分間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつ分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製し、１５０ｍｇの５－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルを、淡黄色の固体として得た。収率：１５．６％。ＬＣ－ＭＳ (ｍ／ｚ):２３８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ５－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（６０ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（７６ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。０．２ｍＬのＤＩＥＡを加えた。それを７０℃で３２時間撹拌した。反応物に水を加え、かつＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／３）で精製し、１０ｍｇの（Ｓ）－５－（２－（４－（５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルを、褐色の固体として得た。収率：７．９％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.41 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.89 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 10.4 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.97-3.87 (m, 2H), 3.83-3.74 (m, 4H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 503.2 [M+H]+.
化合物６８： （Ｓ）－（４－（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000113
ステップ１： １－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３．１ｇ，１４．８９９ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのＤＭＦに溶解した。それを５０℃で８時間撹拌した。反応物に水を加え、かつＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製し、２．１４ｇの（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸を、白色固体として得た。収率：８９．８％。ＬＣ－ＭＳ (ｍ／ｚ)：１６１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（１９１．６ｍｇ，１．１９８ｍｍｏｌ）及び（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸（２００ｍｇ，１．１９８ｍｍｏｌ）及び（ｔ－ＢｕＰ）２Ｐｄ（６１．２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及び０．２ｍＬのＤＩＥＡを、８ｍＬの１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５／１）中で混合した。溶媒を、マイクロ波下で１１０℃ で１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつ分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝７／１）で精製して、８０ｍｇの２－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジンを、淡黄色の固体として得た。収率：２７％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３： ２－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン（３５ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（４１．７ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＭＦに溶解した。０．２ｍＬのＤＩＥＡを加えた。それを７０℃で３２時間撹拌した。反応物に水を加え、かつＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）により精製し、３５ｍｇの（Ｓ）－（４－（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンを、褐色の固体として得た。収率：４８．９％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.86 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.70 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93-3.86 (m, 2H), 3.84-3.75(m, 4H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 505.6 [M+H]+.
化合物６９： （Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000114
ステップ１： ２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（４００ｍｇ，２．３９５ｍｍｏｌ）及び１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４９８ｍｇ，２．３９３ｍｍｏｌ）及び２規定のＮａ２ＣＯ３（３．９５ｍＬ，７．１８ｍｍｏｌ）を、８ｍＬの１，４－ジオキサン中で混合した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７６．８８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。それを８５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製し、２２８ｍｇの２－クロロ－５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジンを、白色固体として得た。収率：４４．９％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１３．４ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ２－クロロ－５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン（１２０ｍｇ，０．５６３ｍｍｏｌ）（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（１６５．６ｍｇ，０．５６３ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＭＦに溶解した。０．５ｍＬのＤＩＥＡを加えた。それを７０℃で３２時間撹拌した。反応物に水を加え、かつＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、蒸発乾固し、かつ分取ＨＰＬＣで精製して、８０ｍｇの（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリルを、白色固体とし得た。収率：３０．２％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 2H), 5.37 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.96-3.85 (m, 2H), 3.85-3.74 (m, 4H), 3.72-3.59 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 471.3 [M+H]+.
化合物７０： （Ｓ）－３－（１－（４－（４－(１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル)－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000115
ステップ１： １，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（３５０ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＴＨＦ に溶解した。ｎ－ＢｕＬｉ（１．６５３ｍＬ，３．９７ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．４Ｍ）を、－７８℃でその溶液にゆっくりと加えた。それを－７８℃で３０分間撹拌した。その後、ＺｎＣｌ２（３．９７ｍＬ，３．９７ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を、－７８℃で滴下して加えた。それを－７８℃で３０分間撹拌し、その後、室温まで温め、かつ室温で１時間撹拌した。１０ｍＬのＴＨＦ中、２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（５４３ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）及び Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４１７．１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ) を、その溶液に一度で加えた。それを７０℃で１６時間撹拌した。水を加えて反応物を急冷し、かつＥｔＯＡｃ (４０ｍＬ×３)で抽出した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）で精製して、３９６ｍｇの２－クロロ－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジンを、淡黄色の固体として得た。収率：５３．５％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ２－クロロ－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン及び（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリルから、化合物６９について概説した手順に従って、淡黄色固体としての表題化合物７０を、３１％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.25-7.24 (m, 1H), 6.89 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.94-3.84 (m, 2H), 3.84-3.73 (m, 4H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.8 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 2.4 Hz, 3H). LC-MS (m/z): 493.3 [M+H]+.
化合物７１： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000116
２－クロロ－４－(１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル)－５－フルオロピリミジン及び（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)（ピペラジン－１－イル）メタノンから、化合物７０について概説した手順に従って、淡黄色固体としての表題化合物７１を４６．９％の収率で調製した。
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.88- 6.80 (m, 3H), 6.70 (tt, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 11.7, 10.2 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.99-3.86 (m, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 4H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 9.9, 1.5 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 2.4 Hz, 3H). LC-MS (m/z): 486.3 [M+H]+.
化合物７２： （Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000117
ステップ１： （１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノール（６００ｍｇ，５．３１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン (１．６０５ｇ，５．８３６ｍｍｏｌ)及びイミダゾール（７２２ｍｇ，１０．６１８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＣＭ中で混合した。それを室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）で精製し、１．６ｇの３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾールを、白色固体として得た。収率：８５．７％。ＬＣ－ＭＳ (ｍ／ｚ)：３５２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（３００ｍｇ，０．８５２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＴＨＦに溶解した。ｎ－ＢｕＬｉ（０．４２６ｍＬ，１．０２２ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．４Ｍ) を、－７８℃でその溶液にゆっくりと加えた。それを－７８℃で３０分間撹拌した。その後、ＺｎＣｌ２（０．８５２ ｍＬ，０．８５２ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を、－７８℃で滴下して加えた。それを－７８℃で３０分間撹拌し、その後室温まで温め、かつ室温で１時間撹拌した。６ｍＬのＴＨＦ中、２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（１１３．８ｍｇ，０．６８１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９８．５ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を、その溶液に一度に加えた。それを７０℃で１６時間撹拌した。水を加えて反応物を急冷し、かつＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製し、２２０ｍｇの４－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－２－クロロ－５－フルオロピリミジンを、淡黄色として得た。収率：６１％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．３［Ｍ＋Ｈ－ｐｈ］+。
ステップ３： ４－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－２－クロロ－５－フルオロピリミジン及び（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリルから、化合物７について概説した手順に従って、淡黄色固体としての表題化合物７２を３３．１％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.89 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 10.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.94-3.85 (m, 2H), 3.84-3.75 (m, 4H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 509.3 [M+H]+.
化合物７３： （Ｓ）－４－（２－（４－（５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル
Figure 2023526841000118
ステップ１： ４－（４－クロロ－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｇ，１２．６５８ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２－ヘキサメチルジスタンナン（４．９７ｇ，１５．１７ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジ－：４－（４－クロロ－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２－ヘキサメチルジスタンナン（４．９７ｇ，１５．１７ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン パラジウム ジクロリド（０．４１４ｇ，０．６３３ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬの１，４－ジオキサン中で混合した。それを１２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、３ｇの４－（５－フルオロ－４－（トリメチルスタニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色固体として得た。収率：５３．３％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ４－（５－フルオロ－４－（トリメチルスタニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４ｇ，２．６９６ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４を、３０ｍＬのトルエン中で混合した。それを１２０℃で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、２４０ｍｇの４－（４－（３－（エトキシカルボニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、褐色の油として得た。収率：２０．５％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３及びステップ４： ４－（４－（３－（エトキシカルボニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＣＭに溶解した。１ｍＬのＴＦＡ／ＤＣＭ（１／１）を０℃でその溶液に加えた。それを室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ (ｍ／ｚ)：３３５．３［Ｍ＋Ｈ］+。
上記残渣及び（Ｓ）－３－（１－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（３０ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（４１ｍｇ，０．３６６ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦ中で混合した。それを蒸発乾固し、かつ１００Ｗのフィラメントランプで３時間、直接光照射を行った。固体を分取ＨＰＬＣで精製し、１０ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－（５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチルを、白色固体として得た。２ステップの収率：１９．８％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.89 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.2, 10.4 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93-3.83 (m, 2H), 3.82-3.71 (m, 4H), 3.68 -3.61 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z): 550.4 [M+H]+.
化合物７４： （Ｓ）－３－フルオロ－５－(１－（４－（５－フルオロ－４－（３－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000119
ステップ１： ４－（４－（３－（エトキシカルボニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレ－ト（１５０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのＴＨＦに溶解した。ＬｉＡｌＨ４（０．６ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ，ＴＨＦ溶液中１Ｍ）を、０℃でその溶液にゆっくりと加えた。それを室温で８ 時間撹拌した。０．６ｍＬのＨ２Ｏ及び ０．６ｍＬの１規定ＮａＯＨ溶液を加えて反応物を急冷した。反応混合物をろ過し、かつろ液を蒸発乾固して、１８０ｍｇの４－（５－フルオロ－４－（３－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレ－トを、粗褐色油として得た。それを、さらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２及びステップ３： ４－（５－フルオロ－４－（３－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ，０．４５９ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＣＭに溶解した。２ｍＬのＴＦＡ／ＤＣＭ（１／１）を、０℃でその溶液に加えた。それを室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３．５［Ｍ＋Ｈ］+。
上記残渣及び（Ｓ）－３－（１－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（７５ｍｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）及び ＤＡＢＣＯ（１５０ｍｇ，１．３３９ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦ中で混合した。それを蒸発乾固し、かつ１００Ｗのフィラメントランプで１時間、直接光照射を行った。固体を分取ＨＰＬＣで精製して、５ｍｇの（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（３－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリルを、白色固体として得た。２ステップの収率：３．７％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.35 (dd, J = 11.6, 10.4 Hz, 1H), 4.90-4.75 (m, 2H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.81-3.70 (m, 4H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.4, 11.6 , 1.6 Hz), 2.69 (ddd, J = 18.4, 9.6, 1.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H). LC-MS (m/z): 508.4 [M+H]+.
化合物７５： （Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（５－メチル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000120
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－５－フルオロ－４－（５－メチル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリミジン（４３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を６５℃で一晩撹拌した。その混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、かつ真空中で濃縮した。粗生成物をｐｒｅＴＬＣ（石油エ－テル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、表題化合物（３１ｍｇ，３８％の収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 6.96 - 6.73 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 11.6, 10.1 Hz, 1H), 4.02 - 3.50 (m, 8H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 9.9, 1.6 Hz, 1H)
化合物７６： （Ｓ）－２－（３－（２－（４－（５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル)－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセタミド
Figure 2023526841000121
表題化合物７６を、化合物７の調製と同様の方法で白色固体として調製した（８ｍｇ，１４％の収率）。ＬＣＭＡ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.47 (s, 1H), 7.83 - 7.44 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.28 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.82 - 3.49 (m, 8H), 3.36 (dd, J = 17.4, 12.6 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 18.3, 10.9 Hz, 1H).
化合物７７： （Ｓ）－２－（３－（５－フルオロ－２－（４－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセタミドイル）アセタミド
Figure 2023526841000122
表題化合物７７を、化合物７６の調製と同様の方法で白色固体として調製した（９ｍｇ，１６％の収率）。ＬＣＭＡ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.47 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 - 7.14 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.27 - 5.12 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.67 (m, 8H), 3.36 (dd, J = 17.4, 12.6 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 18.3, 10.9 Hz, 1H)
化合物７８及び７９： （Ｓ）－２－（４－（２－（４－（５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）アセタミド及び（Ｓ）－２－（４－（２－（４－（５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセタミド
Figure 2023526841000123
ステップ１： ジオキサン（２００ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（２５４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、トリブチル（プロプ－１－イン－１－イル）スタンナン（５００ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）及びトランス－Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エ－テル＝２：１で溶出）で精製し、２－クロロ－５－フルオロ－４－（プロプ－１－イン－１－イル）ピリミジンを、白色の固体として得た（２３４ｍｇ，４６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１７１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： １０ｍＬのＤＭＦ／ＭｅＯＨ（９：１）中の２－クロロ－５－フルオロ－４－（プロプ－１－イン－１－イル）ピリミジン（２３４ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下でＴＭＳＮ３（２３８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（５００ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１００℃で１２時間撹拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ) で希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、かつ濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エ－テル＝１：１で溶出）で精製し、２－クロロ－５－フルオロ－４－（５－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリミジンを、白色の固体として得た（６２ｍｇ，２１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：２１４．６［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３： ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル（５３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－５－フルオロ－４－（５－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリミジン（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を６５℃で一晩撹拌した。その混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、かつ真空中で濃縮した。粗生成物をｐｒｅ－ＴＬＣ（石油エ－テル／ＥｔＯＡｃ＝１／４）により精製して、表題化合物（６０ｍｇ，８１％の収率）を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４： ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（５－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル（２５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）に、２－アミノアセタミド（１１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で５時間撹拌した。その混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、かつ真空中で濃縮した。粗生成物をｐｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１)で精製し、表題化合物（８．７ｍｇ，２３％の収率及び２．１ｍｇ，１４％の収率）を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３６．４［Ｍ＋Ｈ］+。
化合物７８： 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 8.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 12.1, 6.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.41 - 5.32 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.90 (dd, J = 14.6, 7.7 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 9.5 Hz, 4H), 3.67 (dd, J = 14.5, 7.9 Hz, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 19.1, 10.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H).
化合物７９： 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 8.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 12.1, 6.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.41 - 5.32 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 3.78 (d, J = 9.9 Hz, 4H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 16.5, 11.9 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 15.8, 7.4 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 13.1 Hz, 3H).
化合物８０： （Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（５－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000124
白色固体としての表題化合物８０（１０ｍｇ，６％の収率）を、化合物７８の調製と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.2, 1.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.45 - 5.31 (m, 1H), 3.94 (td, J = 10.1, 6.4 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 10.9, 8.1 Hz, 4H), 3.75 - 3.61 (m, 2H), 3.45 - 3.29 (m, 1H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 2.71 - 2.67 (m, 3H).
化合物８１： （Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000125
ステップ１： ２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（１．０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１．４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１）に溶かした溶液に、（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（９００ｍｇ，７．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６５ｇ，１１．９８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２４０ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で上記溶液に加えた。その混合物を８０℃で１．０時間撹拌した。その混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（７００ｍｇ，５８％）を白色固体として得た。（ＥＳ，ｍ／ｓ）：２１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２： ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル（１６５ ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－５－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン（２５８ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１１８ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ)を加えた。その混合物を６５℃で一晩撹拌した。その混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、かつ真空中で濃縮した。粗生成物をｐｒｅ－ＴＬＣ（石油エ－テル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、表題化合物８１（６５ｍｇ，２６％の収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８２：
（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000126
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ，０． ０６ｍｍｏｌ）及び２－ブロモアセタミド（１３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、かつ真空中で濃縮した。粗生成物をｐｒｅ－ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（２ｍｇ，６％の収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.37 (brs, 1H), 5.58 (brs, 1H), 5.43 - 5.32 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.83 (t, J = 9.0 Hz, 4H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 17.5, 12.6 Hz, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.68 (s, 3H).
化合物８３： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000127
ステップ１： ２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（２００ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を６ｍＬの１．４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１）に溶かした溶液に、１，３－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２９３ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．８ｍＬ，２Ｍ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、室温で窒素下に上記の溶液に加えた。その混合物を８０℃で一晩撹拌した。その混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１５０ｍｇ，５５％）を白色固体として得た。（ＥＳ，ｍ／ｓ）：２２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２： ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、２－クロロ－４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン（５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（６０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を６５℃で一晩撹拌した。その混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、かつ真空中で濃縮した。粗生成物をｐｒｅ－ＴＬＣ（石油エ－テル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、表題化合物８３（４７ｍｇ，４７％の収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.81 - 6.69 (m, 3H), 6.66 - 6.58 (m, 2H), 5.27 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.87 - 3.79 (m, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 4H), 3.62 - 3.52 (m, 2H), 3.26 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J = 18.3, 9.9, 1.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H).
化合物８４： （Ｓ）－３－（１－（４－（４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000128
（Ｓ）－３－（１－（４－（４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（２４ｍｇ）から、化合物８３の調製と同様の方法で、表題化合物８４を白色の固体として２２％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４９２．１（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.60 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.37 - 5.22 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.64 (m, 4H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 3.28 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.7 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J = 18.3, 10.1, 1.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H).
化合物８５： （Ｓ）－（４－（４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000129
（Ｓ）－(４－（４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン（３４ｍｇ）から、８３の調製と同様の方法で、表題化合物８５を白色固体として３４％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４４９．２（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 5H), 6.78 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 11.7, 9.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.75 - 3.62 (m, 4H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 3.26 (ddd, J = 18.3, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.3, 9.8, 1.6 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H).
化合物８６： （Ｓ）－（４－（４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000130
（Ｓ）－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノンから、８３の調製と同様の方法で、表題化合物８６を白色固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
化合物８７： （Ｓ）－３－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023526841000131
ステップ１： ２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（３００ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）及び（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）ボロン酸（３００ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの１．４－ジオキサンに溶解させ、窒素下に室温で、上記溶液にＮａ２ＣＯ３（２．７ｍＬ，２Ｎ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を８０℃で１．０ 時間撹拌した。その混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１００ｍｇ，２４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｓ）：２２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２： ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－５－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン（８４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（６８ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を６５℃で一晩撹拌した。その混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、かつ真空中で濃縮した。粗生成物をｐｒｅ－ＴＬＣ（石油エ－テル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、表題化合物８７（４２ｍｇ，１９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 13.7, 5.8 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J = 18.7, 9.8, 4.6 Hz, 3H), 6.62 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 19.9, 9.9 Hz, 1H), 3.81 (td, J = 10.1, 6.4 Hz, 2H), 3.76 - 3.63 (m, 4H), 3.56 (td, J = 10.0, 6.3 Hz, 2H), 3.24 (ddd, J = 18.2, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J = 18.2, 9.9, 1.5 Hz, 1H).
化合物８８： （Ｓ）－３－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023526841000132
（Ｓ）－３－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（２２ｍｇ，０．０５ｍｍｏl）を、３ｍＬのＤＭＦに溶解した。ＮａＨ（２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ)を、０℃で分けて加えた。それを０℃で３０分間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏl）を加えた。それを室温で３０分間撹拌した。水を加え、かつＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、かつ蒸発乾固して、６４ｍｇの２－クロロ－４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジンを、淡黄色の固体として得た。粗生成物をｐｒｅ－ＴＬＣ（石油エ－テル／ＥｔＯＡｃ＝１/５）で精製して、表題化合物８８（５．６ｍｇ，２１％の収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９８．２［Ｍ＋Ｈ］+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.71 - 7.52 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 21.9, 14.9 Hz, 2H), 6.82 - 6.67 (m, 2H), 6.68 - 6.48 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.34 - 5.11 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 4H), 3.56 (s, 5H), 3.23 (dd, J = 17.6, 12.4 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 18.2, 9.8 Hz, 1H).
化合物８９： （Ｓ）－５－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023526841000133
（Ｓ）－５－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏl）を、３ｍＬのＤＭＦに溶解した。ＮａＨ（２ｍｇ，０．０５ｍｍｏl）を、０℃で分けて加えた。それを０℃で３０分間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（１０ ｍｇ，０．０６ｍｍｏl）を加えた。それを室温で３０分間撹拌した。水を加え、かつＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、かつ蒸発乾固して、６４ｍｇの２－クロロ－４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジンを、淡黄色固体として得た。粗生成物をｐｒｅ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／５）で精製し、表題化合物８９（５．０ｍｇ，１８％の収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９８．２［Ｍ＋Ｈ］+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 - 8.15 (m, 1H), 8.11 (dd, J = 11.3, 3.2 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 3H), 6.65 - 6.46 (m, 2H), 5.32 - 5.20 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 14.7, 8.0 Hz, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 4H), 3.62 - 3.49 (m, 5H), 3.25 (ddd, J = 18.4, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 1H).
化合物９０： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（６－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000134
ステップ１： ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４，６－ジクロロピリミジン（２００ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）及び ３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（１０５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（６５４ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を６０℃で１時間撹拌した。その混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、かつ真空中で濃縮した。粗生成物をｐｒｅ－ＴＬＣ（石油エ－テル／ＥｔＯＡｃ＝１/４）で精製して、表題化合物（９０ｍｇ，３２％の収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２： ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４，６－ジクロロピリミジン（９０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（１３８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（６５ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を６０℃で１時間撹拌した。その混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、かつ真空中で濃縮した。粗生成物をｐｒｅ－ＴＬＣ（石油エ－テル／ＥｔＯＡｃ＝１／４）により精製して、表題化合物９０（７６．９ｍｇ，３２％の収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 6.80 - 6.70 (m, 3H), 6.63 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 3.85 - 3.69 (m, 4H), 3.69 - 3.54 (m, 4H), 3.26 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.63 (ddd, J = 18.3, 9.8, 1.6 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H).
化合物９１： （Ｓ）－１－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メチル
Figure 2023526841000135
ステップ１： ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（２００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）及び５－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（１６６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ)に、Ｃｓ２ＣＯ３（５８４ｍｇ，１．７９ ｍｍｏｌ)を加えた。その混合物を６０℃で１２時間撹拌した。その混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、かつ真空中で濃縮した。粗生成物をｐｒｅ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１/４）で精製して、表題化合物（１８１ｍｇ，６０％の収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２５２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－（２－クロロピリミジン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メチル（１８１ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（２５６ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（１０２ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を６０℃で１２時間撹拌した。その混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、かつ真空中で濃縮した。粗生成物をｐｒｅ－ＴＬＣ（石油エ－テル／ＥｔＯＡｃ＝１／４）により精製して、表題化合物９１（２７．３ｍｇ，８％の収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
化合物９２： （Ｓ）－１－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 2023526841000136
ステップ１： ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メチル（８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）に、１規定のＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。５０ｍｇの（Ｓ）－１－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸を、白色固体として得た。収率：７４％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）５１４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ２： ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）に、ＮＨ４Ｃｌ（１７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ（１１１ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）及びＴＡＥ（２９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、かつ真空中で濃縮した。粗生成物をｐｒｅ－ＨＰＬＣで精製して、表題化合物９２（１２ｍｇ，２４％の収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 36.2, 30.1 Hz, 4H), 6.35 (s, 1H), 5.33 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.52 (m, 8H), 3.37 - 3.21 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 18.3, 9.8 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H).
化合物９３： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000137
ステップ１： ２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（５００ｍｇ， ２．９９ｍｍｏｌ）及び３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（７３１ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８２６ｍｇ，５．９８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５:１）中で混合した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２１９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。それを８５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／３）で精製して、３００ｍｇの粗製物２－クロロ－４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジンを、淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２： ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン（１２６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（６８ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を６５℃で一晩撹拌した。その混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、かつ真空中で濃縮した。粗生成物をｐｒｅ－ＨＰＬＣで精製して、表題化合物９３（１０ｍｇ，４％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８５．２［Ｍ＋Ｈ］+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (dd, J = 5.9, 1.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 13.8, 8.4, 3.7 Hz, 3H), 6.73 - 6.56 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 18.3, 8.3 Hz, 1H), 3.88 (dt, J = 15.3, 7.5 Hz, 2H), 3.82 - 3.68 (m, 4H), 3.64 (dd, J = 9.9, 6.9 Hz, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 9.8, 1.5 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 1.5 Hz, 6H).
化合物９４： （Ｓ）－３－（１－（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000138
（Ｓ）－３－（１－（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリルから、９３の調製と同様の方法で、表題化合物９４を白色固体として４％の収率で調製した。 ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４９２．２（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.43 - 5.30 (m, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 2H), 3.78 (d, J = 10.0 Hz, 4H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.41 - 3.29 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 18.3, 10.0 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 1.5 Hz, 6H).
化合物９５： （Ｓ）－２－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－４，５－ジメチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン
Figure 2023526841000139
ステップ１： メチルアミン塩酸塩（２．７０ g，４０ｍｍｏｌ）を、無水ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、それに無水ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中のナトリウムエトキシド（２．７２ｇ，４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を加え、かつ反応物を室温で５分間撹拌した。無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２－（１－エトキシエチリデン）ヒドラジンカルボン酸（Ｅ）－エチル（３．４８ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、かつ反応物を４時間還流した。その後その反応物を室温まで冷却し、かつセライトパッド上でろ過を行った。溶出液を減圧下で乾燥させ、かつ得られた残渣をＥｔＯＡｃから再結晶（熱時ろ過を通じて）させて、純粋な生成物を得た。単離収率：９０４ｍｇ（４０％，２０ｍｍｏｌスケ－ル）；白色結晶（ＥｔＯＡｃから再結晶した）；ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１１４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－（４－クロロ－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ，０．６３ ｍｍｏｌ）に、４，５－ジメチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（１００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５ｇ，７．６２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１２０℃で３時間撹拌した。水を加えかつＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４－（４－（３，４－ジメチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色固体として得た。(２８１ｍｇ，４１％）ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ３： ４－（４－（３，４－ジメチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８１ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭに溶解した。１ｍＬのＴＦＡ／ＤＣＭ（１／５）を０℃でその溶液に加えた。それを室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ (ｍ／ｚ)：２９４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４： 上記残渣及び（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（１００ｍｇ，０．３６ ｍｍｏｌ) 及び ＤＡＢＣＯ（６１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦ中で混合した。これを蒸発乾固し、かつ１００Ｗのフィラメントランプで２時間、直接光照射を行った。固体を分取ＨＰＬＣで精製して、４８．８ｍｇの（（Ｓ）－２－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル） －４，５－ジメチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オンを、白色固体とし得た。２ステップの総収率：１４％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.80 - 6.71 (m, 3H), 6.62 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 11.5, 10.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.70 (tdd, J = 9.7, 7.2, 2.8 Hz, 4H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.61 (ddd, J = 18.3, 9.9, 1.6 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H).
化合物９６： （Ｓ）－３－（１－（４－（４－（３，４－ジメチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000140
２－（５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－４，５－ジメチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（１２４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－（１－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（６０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を、２ ｍＬのＴＨＦ中で混合した。それを蒸発乾固し、かつ１００Ｗのフィラメントランプで１時間、直接光照射を行った。固体を分取ＨＰＬＣで精製し、１５０ｍｇの（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリルを、淡黄色の固体として得た。収率：２８％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９．２［Ｍ＋Ｈ]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 6.80 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 11.3, 10.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.70 (qd, J = 7.0, 3.5 Hz, 4H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.28 (ddd, J = 18.2, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.61 (ddd, J = 18.2, 10.1, 1.5 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H).
化合物９７： （Ｓ）－３－（１－（４－（４－（４－エチル－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000141
ステップ１： エタンアミン塩酸塩（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ) を、無水ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解させ、それに無水ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中のナトリウムエトキシド（１．３３ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を加え、かつ反応物を室温で５分間撹拌した。無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２－（１－エトキシエチリデン）ヒドラジンカルボン酸（Ｅ）－エチル（１．６ｇ，１９．５ｍｍｏｌ)の溶液を滴下して加え、かつ反応物を４時間還流した。その後、その反応物を室温まで冷却し、かつセライトパッド上でろ過した。溶出液を減圧下で乾燥させ、かつ得られた残渣をＥｔＯＡｃから再結晶（熱時ろ過を通じて）させて、純粋な生成物を得た。単離収率：１８３ｍｇ（１０％）；白色結晶（ＥｔＯＡｃから再結晶した）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１２８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－（４－クロロ－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ)を、４－エチル－５－メチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（１２８ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４６２ｍｇ， １．４２ｍｍｏｌ）に加えた。その反応物を１２０℃で３時間撹拌した。水を加えかつＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４－（４－（４－エチル－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ，７７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４０８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ３： ４－（４－（４－エチル－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＣＭに溶解した。１ｍＬのＴＦＡ／ＤＣＭ（１/５）を０℃でその溶液に加えた。それを室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８．２［Ｍ＋Ｈ]+。
ステップ４： 上記残渣及び４－エチル－２－（５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（２６０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ （５３ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を、３ ｍＬのＴＨＦ中で混合した。それを蒸発乾固し、かつ１００Ｗのフィラメントランプで２時間、直接光照射を行った。固体を分取ＨＰＬＣで精製して、２０ｍｇの（Ｓ）－３－（１－（４－（４－（４－エチル－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリルを、白色固体として得た。２ステップの総収率：６％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.36 - 5.21 (m, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.77 - 3.60 (m, 6H), 3.61 - 3.48 (m, 2H), 3.28 (ddd, J = 18.2, 11.7, 1.7 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J = 18.2, 10.0, 1.5 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.26 (q, J = 7.4 Hz, 3H).
化合物９８： （Ｓ）－２－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－４－エチル－５－メチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン
Figure 2023526841000142
（Ｓ）－２－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－４－エチル－５－メチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（２５ｍｇ）から、９７の調製と同様の方法で、表題化合物９８を白色固体として８％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ (ｍ／ｚ) ５１６．２（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.69 (m, 3H), 6.69 - 6.53 (m, 1H), 5.26 (dd, J = 11.4, 10.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 2H), 3.70 (tdd, J = 14.4, 9.2, 5.0 Hz, 6H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.24 (ddd, J = 18.2, 11.7, 1.7 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J = 18.3, 9.9, 1.5 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物９９： （Ｓ）－５－（１－（４－（４－（５－メチル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ニコチノニトリル
Figure 2023526841000143
２－クロロ－４－（５－メチル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリミジン及び（Ｓ）－５－（１－（ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ニコチノニトリルから、化合物７の調製と同様の方法で、表題化合物９９を淡黄色固体として２０．７％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.83 (s, 2H), 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 4.01-3.91 m, 2H), 3.90-3.76 (m, 4H), 3.73-3.63 (m, 2H), 3.44 (ddd, J = 18.4, 11.6, 2.0 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.78 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 445.3 [M+H]+
化合物１００： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000144
ステップ１： ＤＭＦ(２０ｍＬ) 中の（Ｓ）－（４－（４－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（１４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３（４８ｍｇ，０．１４ ｍｍｏｌ)を３０℃で加えた。その反応物を１１０℃で２．０時間撹拌した。水を加えかつＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン（４．０ｍｇ，１０．４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４６８．４（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 7.03 - 7.01 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 1H), 5.26 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.53 (m, 8H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.65 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H).
化合物１０１： （Ｓ）－１－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル)－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023526841000145
ステップ１： ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（１．０ｇ，５．９８ｍｍｏｌ) の溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（９５０ｍｇ，７．５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．５４ｇ，１１．９３ｍｍｏｌ）を３０℃で加えた。その反応物を５０℃で３．０時間撹拌した。水を加えかつＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（１．２ｇ，８５．５％）を灰色の固体として得た。 ＬＣ－ＭＳ (ｍ／ｚ) ２５７．６（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ２： ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（１３０ｍｇ，０．５１ ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（１００ ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ)、ＤＩＥＡ（８７ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を３０℃で加えた。その反応物を６５℃で１．０時間撹拌した。水を加えかつＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－１－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（１００ｍｇ，５７．４％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）５１５．４（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ３： ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ３（Ｈ２Ｏ中２３ｗ％）（２ｍＬ）を３０℃で加えた。その反応物を１００℃で１晩撹拌した。水を加えかつＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥した。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－１－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２．７ｍｇ，２．７％）を、白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）５００．４（Ｍ＋Ｈ+）。
化合物１０２： （Ｓ）－１－（２－（４－（５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023526841000146
（（Ｓ）－３－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾ－ル－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）及び１－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３０ｍｇ，粗製物）から、化合物９５について概説した手順に従って、表題化合物１０２を、白色の固体として９．０％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４８９．４（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (brs, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 5.30 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.94-3.52 (m, 8H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 18.6, 10.8 Hz, 1H).
化合物１０３： （Ｓ）－（５－（３－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000147
ステップ１： ジオキサン（１００ｍＬ）中の２，４－ジクロロピリミジン（５．０ｇ，３３，５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．４８ｇ，４０．００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８．６５ｇ，６７．０５ｍｍｏｌ）を３０℃で加えた。その反応物を８０℃で２．０時間撹拌した。水を加えかつＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４－（４－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ，１４．０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）２９９．６（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ２： ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－（４－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール，ナトリウム塩（１．０ｇ，粗製物）、ＴＦＡ（１．８ｍＬ）を、３０℃で加えた。その反応物を１００℃で２．０時間撹拌した。水を加えかつＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４－（４－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ，４１．６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ (ｍ／ｚ) ４０１．４（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ３： ジオキサン（５ｍＬ）中の４－（４－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（２０ｍＬ）を３０℃で加えた。その反応物を３０℃で１．０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で除去し、かつ精製なしの粗生成物を次のステップの反応に使用した。２－（ピペラジン－１－イル）－４－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリミジン塩酸塩（６００ｍｇ，粗製物）を灰色の固体として。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３０１．４（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ４： ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－（ピペラジン－１－イル）－４－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリミジン塩酸塩（１００ｍｇ，粗製物）の溶液に、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３００ ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（５－（３－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を３０℃で加えた。溶媒を真空下で除去し、かつ反応混合物を８０℃に２．０時間放置した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－（５－（３－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン（１４．７ｍｇ，１２．０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４９１．４ （Ｍ＋Ｈ+）。
化合物１０４： （Ｓ）－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000148
（Ｓ）－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン (６０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ) 及び２－（ピペラジン－１－イル）－４－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリミジン（１００ｍｇ，粗製物）から、化合物１０３の調製と同様の方法で、表題化合物１０４を、黄色固体として６．７％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４７３．４（Ｍ＋Ｈ+）。
化合物１０５： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000149
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（１００ｍｇ，０． ３６ ｍｍｏｌ）及び５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）－４－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリミジン（１５０ｍｇ、粗製物）から、化合物１０３の調製と同様の方法で、表題化合物１０５を黄色固体として２．７％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）５２６．４（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 5.22 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.52 - 3.18 (m, 9H), 2.62 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H).
化合物１０６： （Ｓ）－１－（２－（４－（５－（３－シアノフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023526841000150
（Ｓ）－３－（１－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル (２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ) 及び１－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３０ｍｇ，粗製物）から、化合物１０３の調製と同様の方法で、表題化合物１０６を白色の固体として４．４％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ) ４７１．６（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85 (brs, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (brs, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 5.30 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.51 (m, 8H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 1H).
化合物１０７： （Ｓ）－１－（２－（４－（５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023526841000151
（Ｓ）－３－（１－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（２０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）及び１－（５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３０ｍｇ，粗製物）から、１０３の調製と同様の方法で、表題化合物を１０７を白色固体として５．４％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）５０７．４（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.88 (brs, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.34 (brs, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.52 (m, 8H), 3.44-3.33 (m, 1H), 2.71 (dd, J = 18.8, 10.8 Hz, 1H).
化合物１０８： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000152
ステップ１： ジオキサン（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（３３４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキサゾール（４４８ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で３０℃で加えた。その反応物を６０℃で２．０時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３，５－ジメチルイソキサゾール（１８０ｍｇ，３９．４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）２２８．６（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ２： ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３，５－ジメチルイソキサゾール（２５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（２９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を３０℃で加えた。その反応混合物を１２０℃で１．０時間撹拌した。水を加えかつＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）－５－ フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン（４．７ｍｇ，９．５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４８６．４（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 5.28 - 5.18 (m, 1H), 3.79 - 3.48 (m, 8H), 3.35 - 3.30 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.45 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.28 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
化合物１０９： （Ｓ）－１－（２－（４－（５－（３－シアノフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023526841000153
（Ｓ）－３－（１－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル（２０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）及び１－（５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３０ｍｇ，粗製物）から、化合物１０３の調製と同様の方法で、表題化合物１０９を白色固体として１３．２％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４８９．４（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.86 (brs, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.61 (dt, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.32 (brs, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 5.31 - 5.22 (m, 1H), 3.85 - 3.50 (m, 8H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H).
化合物１１０： （Ｓ）－１－（５－フルオロ－２－（４－（５－（３－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023526841000154
（Ｓ）－（５－（３－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（２０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）及び１－（５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３０ｍｇ，粗製物）から、化合物１０３の調製と同様の方法で、表題化合物１１０を白色固体として５．２％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４８２．４（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (m, 1H), 8.65 (dd, J = 4.0, 0.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.88 (brs, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 4H), 5.29 - 5.22 (m, 1H), 3.87 - 3.51 (m, 8H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H).
化合物１１１： （Ｓ）－１－（５－フルオロ－２－（４－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023526841000155
（Ｓ）－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン（２０ｍｇ，０．０８ ｍｍｏｌ）及び １－（５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３０ｍｇ，粗製物）から、化合物１０３の調製と同様の方法で、表題化合物１１１を白色固体として２．４％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４６４．４（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.86 (brs, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 5.23 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 3.87 - 3.47 (m, 8H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 2.59 (ddd, J = 18.4, 9.6, 1.6 Hz, 1H).
化合物１１２： （Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000156
２－クロロ－５－フルオロ－４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリミジン（３０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）から、化合物７の調製と同様の方法で、表題化合物１１２を白色固体として２３．７％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４６４．４（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 - 8.63 (m, 1H), 8.50-8.47 (m, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 5.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.51 (m, 8H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H).
化合物１１３： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000157
ステップ１： ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－３－フルオロピリジン（１６８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２２２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）をアルゴン下に３０℃で加えた。その反応物を７０℃で２．０時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、６－クロロ－２－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロピリジン（５０ｍｇ，２２．０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）２２６．５（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ２： ジオキサン（１０ｍＬ）中の６－クロロ－２－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロピリジン（４０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（５２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ)、Ｘｐｈｏｓ（１６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（２８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をアルゴン下に３０℃で加えた。その反応混合物を１００℃で２．０時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン（４．３ｍｇ，５．０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４８４．５（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 3H), 5.26 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 - 3.43 (m, 8H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H),1.96 (d, J = 2.0 Hz, 3H).
化合物１１４： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000158
ステップ１： ジオキサン（２０ｍＬ)及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－フルオロピリジン（２１０ｍｇ，１．００ ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２２２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を、アルゴン下に３０℃で加えた。その反応物を７０℃で３．０時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２－クロロ－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン（５０ｍｇ，２２．０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）２２６．５（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ２： ジオキサン（２ｍＬ）中の２－クロロ－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン（５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（４０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（４０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ)を、アルゴン下に３０℃で加えた。その反応物を１００℃で１．０時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４－（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ，４８．７％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３７６．４（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ３： ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、３０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。その反応物を３０℃で０．５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、かつ黄色の油としての粗生成物（６０ｍｇ，粗製物）を、次のステップの反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）２７６．４（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ４： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノンの調製 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロアセトアルデヒド化合物と１－（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－２－イル）ピペラジン（１：１）（６０ｍｇ，粗製物）の溶液に、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（４０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を３０℃で加えた。溶媒を真空下で除去し、かつその反応混合物を７０℃に３．０時間放置した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン（８ｍｇ，１１．５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４８４．５（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.59-3.43 (m, 8H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 1.94 (s, 3H).
化合物１１５：（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（６－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000159
１－（６－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－２－イル）ピペラジン（１：１）（６０ｍｇ，粗製物）及び（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１００ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）から、１１４の調製と同様の方法で、表題化合物１１５を白色固体として３．０％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４８４．５（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.23 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.67 - 3.41 (m, 8H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.16 (s, 3H).
化合物１１６： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000160
２，２，２－トリフルオロアセトアルデヒド化合物と１－（４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－ ５－フルオロピリジン－２－イル）ピペラジン（１：１）（１１０ｍｇ，粗製物）及び（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、１，４－ジアザビシクロ［２，２．２］オクタン（２００ｍｇ，１，７８ｍｍｏｌ）から、１１４の調製と同様の方法で、表題化合物１１６を白色固体として２２．９％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４８４．５（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.02-6.90 (m, 3H), 6.44-6.39 (m, 1H), 5.25 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 3.75 - 3.44 (m, 8H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 18.4, 9.2 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H).
化合物１１７： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（１－エチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000161
ステップ１～４： （４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン（３００ｍｇ，粗製物）及び（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（１１６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３００ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）から、１１４の調製と同様の方法で、（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノンを、白色固体として５２．０％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４８４．５（Ｍ＋Ｈ+）
ステップ５： ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン（３０ｍｇ，０．０６ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１０ｍｇ，鉱油中６０％）、ヨードエタン（５０ｍｇ，０．３２ ｍｍｏｌ）を３０℃で加えた。溶媒を真空下で除去し、かつ反応混合物を３０℃に１．０時間放置した。水を加えかつＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－(１－エチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン（９．０ｍｇ，２９．０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）５１３．４（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 5.31 - 5.21 (m, 1H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 - 3.61 (m, 8H), 3.56-3.51 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.29 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物１１８： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（１－（２－ヒドロキシエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000162
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン（８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及び（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（５４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）から、化合物５９の調製と同様の方法で、表題化合物１１８を白色固体として１１．０％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）５２９．６（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 5.31 - 5.22 (m, 1H), 4.07 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.81 - 3.50 (m, 8H) ,3.57 - 3.49 (m, 2H), 3.42-3.30 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.30 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.19 (d, J = 1.6 Hz, 3H).
化合物１１９： （Ｓ）－２－（４－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセタミド
Figure 2023526841000163
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン（８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及び２－ブロモアセタミド（５０ｍｇ，０．３６ ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）から、化合物５９の調製と同様の方法で、表題化合物１１９を白色固体として１３．０％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）５４２．６（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (brs, 1H), 7.29 (brs, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 5.26 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.82 - 3.49 (m, 8H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.24 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 1.6 Hz, 3H).
化合物１２０： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（１－（２－メトキシエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000164
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－メトキシエタン（５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１０ｍｇ，鉱油中６０％）、ＤＭＦ（３ｍＬ）から、化合物５９について概説した手順に従って、表題化合物１２０を白色固体として１３．７％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）５４３．６（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 5.26 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.82 - 3.49 (m, 8H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.28 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.19 (d, J = 1.6 Hz, 3H).
化合物１２１： （Ｓ）－（４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000165
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロプロパン（５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ)、ＫＩ（１６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)ＤＭＦ（３ｍＬ）から、化合物５９について概説した手順に従って、表題化合物１２１を白色固体として８．１％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）５３９．４（Ｍ＋Ｈ+）
化合物１２２： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（３，５－ジメチル－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000166
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）及び４－（ブロモメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ)、ＫＩ（１６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）ＤＭＦ（３ｍＬ）から、化合物５９について概説した手順に従って、表題化合物２２７を白色の固体として１２．６％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）５８３．６（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 5.28 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 - 3.49 (m, 12H), 3.41 - 3.35 (m, 1H) , 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.29 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.19 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.48-1.39 (m, 1H), 1.30-1.22 (m, 1H), 1.16-1.13 (m, 2H).
化合物１２３： （Ｓ）－２－（４－（２－（４－（５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセタミド
Figure 2023526841000167
（Ｓ）－３－（１－（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（７０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及び２－ブロモアセタミド（４０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９２ｍｇ，０．２８ ｍｍｏｌ)、ＤＭＦ（３ｍＬ）から、化合物５９について概説した手順に従って、表題化合物１２３を白色固体として３５．０％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）５４９．６（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.65 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.53 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (brs, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.82 - 3.50 (m, 8H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.23 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.17 (d, J = 1.6 Hz, 3H).
化合物１２４： （Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（１－（２－ヒドロキシエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000168
（Ｓ）－３－（１－（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（７０ｍｇ，０． １４ ｍｍｏｌ）及び（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（５４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）から、化合物５９について概説した手順に従って、表題化合物１２４を白色固体として７３．１％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）５３６．４（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.64 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.79 - 3.60 (m, 8H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.29 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 1.6 Hz, 3H).
化合物１２５： （Ｓ）－１－（２－（４－（５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニトリル
Figure 2023526841000169
ステップ１： ＤＭＦ（５ｍＬ）中の ２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（３３４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下に３０℃で、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボニトリル（１８８ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）Ｃｓ２ＣＯ３（１．３ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を８０℃で１０分間撹拌した。水を加えかつＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥した。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニトリル（２００ｍｇ，４４．４％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）２２５．４（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ２： ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニトリル（６０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)ベンゾニトリル(８０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ)、ＤＩＥＡ（１００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ)を、アルゴン下に３０℃で加えた。その反応物を１００℃で２０分間撹拌した。水を加えかつＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物５（２８ｍｇ，２１．３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４９０．４（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 8.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.4, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.54 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.51 (m, 8H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H).
化合物１２６： （Ｓ）－３－（１－（４－（４－（３－クロロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000170
２－クロロ－４－（３－クロロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン（６２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル（８０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）から、化合物１２５について概説した手順に従って、表題化合物１２６を白色固体として５３．１％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４９９．６（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.4, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 5.30 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.53 (m, 8H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H).
化合物１２７： （Ｓ）－１－（２－（４－（５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル
Figure 2023526841000171
１－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（６０ｍｇ，０． ２７ｍｍｏｌ)及び（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル（８０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）から、化合物１２５について概説した手順に従って、表題化合物１２７を白色固体として４７．４％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４８９．４（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.65 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.51 (m, 8H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H).
化合物１２８: （Ｓ）－１－（２－（４－（５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル
Figure 2023526841000172
１－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル (６０ｍｇ，０． ２７ｍｍｏｌ) 及び（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル（８０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）から、化合物１２５について概説した手順に従って、表題化合物１２８を白色固体として５７．４％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４８９．４（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.4, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.52 (m, 8H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H).
化合物１２９： （Ｓ）－１－（２－（４－（５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸エチル
Figure 2023526841000173
１－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸エチル（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）から、１２５の調製と同様の方法で、表題化合物１２９を白色固体として３５．０％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ (ｍ／ｚ) ５５１．６（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 - 3.52 (m, 8H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 4H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物１３０： （Ｓ）－３－（１－（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000174
２－クロロ－４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン（５０ｍｇ，粗製物）及び（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）から、１２５の調製と同様の方法で、表題化合物１３０を黄色固体として１１．２％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ (ｍ／ｚ) ４７６．４（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.52 (m, 8H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.29 (s, 3H).
化合物１３１： （Ｓ）－３－（１－（４－（４－（４－アミノ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000175
ステップ１： ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（３３４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５－ジメチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（２８０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）ＤＩＥＡ（５１６ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を３０℃で加えた。その反応物を１２０℃で１．０時間撹拌した。水を加えかつＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２－クロロ－４－（３，５－ジメチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン（２５０ｍｇ，４４．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）２７２．６（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ２： ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－クロロ－４－（３，５－ジメチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル (１１０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ)、ＤＩＥＡ（１９０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を３０℃で加えた。その反応物を８０℃で１．０時間撹拌した。水を加えかつＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－３－（１－（４－（４－（３，５－ジメチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（１５０ｍｇ，７６．２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）５３７．６（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ３： ＥｔＯＨ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（１－（４－（４－（３，５－ジメチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（１２０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ３Ｃｌ（５３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ)、Ｆｅ（１１２ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ)を３０℃で加えた。その反応物を８０℃で０．５時間撹拌した。水を加えかつＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－３－（１－（４－（４－（４－アミノ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（６２ｍｇ，５４．８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）５０７．４（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.03( brs, 1H), 3.77 - 3.52 (m, 8H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
化合物１３２： ３－（（５Ｓ）－１－（４－（４－（３，５－ジメチル－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾ－ル－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000176
（Ｓ）－３－（１－（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び３－（ブロモメチル）テトラヒドロフラン（５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）から、化合物５９の調製と同様の方法で、表題化合物１３２を３１．４％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）５７６．４（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 2H), 3.83 - 3.46 (m, 12H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.29 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 1H).
化合物１３３： ３－（（Ｓ）－１－（４－（４－（３，５－ジメチル－１－（（（Ｒ）－オキシラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000177
（Ｓ）－３－（１－（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ，０． ２０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（ブロモメチル）オキシラン（５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）から、５９の調製と同様の方法で、表題化合物１３３を白色の固体として２２．６％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）５４８．６（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.54 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 5.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 15.2, 3.6 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 15.2, 6.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.50 (m, 8H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 5.2, 4.0 Hz, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 5.2, 2.4 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.20 (d, J = 1.6 Hz, 3H).
化合物１３４： ３－（（Ｓ）－１－（４－（４－（３，５－ジメチル－１－（（（Ｓ）－オキシラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000178
（Ｓ）－３－（１－（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ，０． ２０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－（ブロモメチル）オキシラン（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）から、５９の調製と同様の方法で、表題化合物１３４を白色の固体として２９．１％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）５４８．６（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 15.2, 3.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 15.2, 6.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.48 (m, 8H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 5.2, 4.0 Hz, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 5.2, 2.4 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 1.6 Hz, 3H).
化合物１３５： （Ｓ）－３－（１－（４－（４－（３，５－ジメチル－１－（オキセタン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000179
（Ｓ）－３－（１－（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び３－（ヨードメチル）オキセタン（６０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３１ｍｇ，０．４０ ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）から、５９の調製と同様の方法で、表題化合物１３５を白色固体として２９．１％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）５６２．４（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 5.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 7.6, 6.0 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 - 3.49 (m, 8H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.30 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.17 (d, J = 1.6 Hz, 3H).
化合物１３７： ３－（（５Ｓ）－１－（４－（４－（３，５－ジメチル－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000180
（Ｓ）－３－（１－（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び２－（ブロモメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）から、１１７の調製と同様の方法で、表題化合物１３７を白色固体として２９．５％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）５９０．４（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.63 (m, 1H), 7.52 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 2H), 3.85 - 3.48 (m, 10H), 3.40 - 3.20 (m, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.26 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.17 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.47-1.37 (m, 3H), 1.28-1.17(m, 1H).
化合物１３８： （Ｓ）－３－（１－（４－（４－（３，５－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000181
（Ｓ）－３－（１－（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び４－（２－ブロモエチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（６０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）から、５９の調製と同様の方法で、表題化合物１３８を白色固体として４０．６％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）６０４．４（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.87 - 3.43 (m, 8H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 3H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.29 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.70-1.59 (m, 4H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.27-1.14 (m, 2H).
化合物１３６： （Ｓ）－３－（１－（４－（４－（１－（シアノメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000182
（Ｓ）－３－（１－（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ，０． ２０ｍｍｏｌ）及び２－ブロモアセトニトリル（５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）から、５９の調製と同様の方法で、表題化合物１３６を褐色固体として２５．７％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）５３１．６（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.50 (m, 8H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.35 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.21 (d, J = 1.6 Hz, 3H).
化合物１３９： （Ｓ）－１－（２－（４－（５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニトリル
Figure 2023526841000183
ステップ１： ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－（４－クロロ－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ g，３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸エチル（６００ｍｇ，３．８７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５ｇ，７．６２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下に３０℃で加えた。その反応物を１２０℃で０．５時間撹拌した。水を加えかつＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４－（４－（３－（エトキシカルボニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。黄色の油として（１．２ｇ，７５．０％）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６．４（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ２： ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４－（４－（３－（エトキシカルボニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）（２０ｍＬ）を３０℃で加えた。その反応物を９０℃で３．０時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４－（４－（３－カルバモイル－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ，７０．０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７．４（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ３： ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（４－（３－カルバモイル－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ) の溶液に、ＴＥＡ（１４９ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡＡ（２０６ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ)を、アルゴン下に０℃で加えた。その反応物を０℃で１．０時間撹拌した。水を加えかつＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４－（４－（３－シアノ－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ，７３．２％）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）３８９．４（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ４： ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（４－（３－シアノ－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を３０℃で加えた。その反応物を３０℃で０．５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、かつ精製なしの粗生成物を褐色の油として次のステップの反応に使用した（２００ｍｇ，粗製物）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）２８９．４（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ５： ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－（５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニトリル化合物と２，２，２－トリフルオロ－１l３－エタン－１－オン（１：１）（２００ｍｇ，粗製物）の溶液に１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１５０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－（１－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（６０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を３０℃で加えた。溶媒を真空下で除去し、かつ反応混合物を８０℃に２．０時間放置した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－１－（２－（４－（５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニトリル（１２，０ｍｇ，４．９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）５０４．４（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.53 (m, 8H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 2H)
化合物１４０： （Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000184
（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル（７０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１４０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５００ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ），ＤＭＦ（８ｍＬ）から、１３９の調製と同様の方法で、表題化合物１４０を白色固体として２７．１％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４９５．４（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.49 (m, 8H), 3.40-3.34 (m, 4H), 2.76 - 2.67 (m, 1H).
化合物１４１： （Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（５－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000185
２－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５－メチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オン（１００ｍｇ，粗製物）及び（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）から、化合物１２５について概説した手順に従って、表題化合物１４１を淡黄色固体として１２．２％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４９４．４（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (brs, 1H), 8.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.34 - 5.24 (m, 1H), 3.78 - 3.51 (m, 8H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.49 (s, 3H).
化合物１４２： （Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（４－（５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセタミド
Figure 2023526841000186
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（１－（４－（４－（４－アミノ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．５ｍＬ）、塩化アセチル（４０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ)を３０℃で加えた。その反応物を３０℃で０．５時間撹拌した。水を加えかつＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（４－（５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセタミド（２１．７ｍｇ，２０．１％）を白色固体として得た。 ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）５４９．４（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (brs, 1H), 8.59 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.78 - 3.49 (m, 8H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.02 (s, 3H).
化合物１４３： （Ｓ）－（４－（４－（３－アミノ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000187
ステップ１： １，４－ジオキサン（２０ ｍＬ）中のＨ２Ｏ（４ ｍＬ）の溶液に、２，４－ジクロロピリミジン（１４５０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）、１，４－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２２２０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ)、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７８ｍｇ，０．５ ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１５０ｍｇ，３０ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、かつ全反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、かつシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製の後、２－クロロ－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン（８８７ｍｇ，４２．４％）を透明な油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）２０９．１（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ２： ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の２－クロロ－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン（８３２ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（７８４ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）及び全反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。混合物を濃縮し、かつシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製の後、４－（３－ブロモ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－クロロピリミジン（７２０ｍｇ，６２．７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）２８７．０（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ３： ＤＭＦ（１０ ｍＬ）中の４－（３－ブロモ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－クロロピリミジン（６０４ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３７０ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）及び全反応混合物を、１００℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、かつシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製の後、４－（４－（３－ブロモ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９３０ｍｇ，９９．９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４３７．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ４： １，４－ジオキサン（１５ｍＬ)中のＣｓ２ＣＯ３（２０８２ｍｇ，６．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（４－（３－ブロモ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９３０ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）、ＮＨ２Ｂｏｃ（３７４ｍｇ，３．１９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６１０ｍｇ，３．１９ｍｍｏｌ）、ＤＭＥＤＡ（２８１ｍｇ，３．１９ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、かつ全反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、かつシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製の後、４－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９２ｍｇ，３８．９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４７４．４（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ５： ４－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を、１０ ｍＬのＤＣＭに溶解させ、トリフルオロ酢酸（７１９ｍｇ，６．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。濃縮して、所望の生成物１，４－ジメチル－５－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを得、これはさらに精製せずに次のステップで使用した。
ステップ６： １，４－ジメチル－５－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１１３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（１０２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４５９ｍｇ，４．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。真空中で濃縮し、かつ全反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、かつ真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物１４３（５８ｍｇ，３２．５％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.40 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 6.95 - 6.50 (m, 5H), 5.34 (dd, J = 11.7, 9.9 Hz, 1H), 4.08 - 3.55 (m, 11H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.47 (s, 2H), 2.03 (d, J = 1.7 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 482.3 (M+H+).
化合物１４４： （Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（３－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000188
ステップ１： ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４－（４－クロロ－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ，６．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸エチル（９８０ｍｇ，６．３１ｍｍｏｌ）及びＣｓＣＯ３（２．４４ｇ，１２．６ｍｍｏｌ) を加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した。４－（４－（３－（エトキシカルボニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１ｇ，７６％）が白色固体として得られた ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ＴＨＦ（１０ ｍＬ）中の４－（４－（３－（エトキシカルボニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ，４５９．３ｕｍｏｌ）の溶液に、０℃でアルゴン下にＬｉＡｌＨ４（０．５ｍＬ，５０５．２ｕｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した。４－（５－フルオロ－４－（３－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ，５５％）が白色固体として得られた ＭＳ（ｍ／ｚ）： ３９４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３： ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４－（５－フルオロ－４－（３－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ，２５４．２ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。粗製物を次のステップに直接使用した ＭＳ（ｍ／ｚ）： ２９４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４： ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（１－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（６５ｍｇ，２２９．５ｕｍｏｌ）の溶液に、（１－（５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノ－ル（７５ｍｇ，２５４．９ｕｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９８ｍｇ，７６４．９ｕｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。粗製物をＰｒｅ－ＨＰＬＣで精製した。化合物１４４ （１３ｍｇ，１１％）が淡黄色の固体として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.5, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 9.8, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.87-3.50 (m, 8H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.6, 1.9 Hz, 1H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.65 (s, 3H).
化合物１４５： （４－（２－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（５－メチルチアゾール－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000189
ステップ１： （Ｅ）－３－（５－メチルチアゾール－２－イル）アクリルアルデヒドの合成
室温におけるＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５－メチルチアゾール－２－カルバルデヒド（１ｇ，７．８６ｍｍｏｌ）及び２－（トリフェニル－l５－ホスファネイリデン）アセトアルデヒド（２．８７ｇ，９．４４ｍｍｏｌ) の撹拌溶液。得られた混合物を７５℃でさらに２時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ）（１：１）で溶出し、（Ｅ）－３－（５－メチルチアゾール－２－イル）アクリルアルデヒド（１．２ｇ，９９．６％）を黄褐色の油として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ３－ヒドロキシ－５－（５－メチルチアゾール－２－イル）ピラゾリジン－１，２－ジカルボン酸ジｔｅｒｔ－ブチルの合成
トルエン（２０ ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（５－メチルチアゾール－２－イル）アクリルアルデヒド（１ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）及びヒドラジン－１，２－ジカルボン酸ジｔｅｒｔ－ブチル（２．３ｇ，９．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－２－（ジフェニル（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン（４８９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温でさらに１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ）（１：１）で溶出して、３－ヒドロキシ－５－（５－メチルチアゾール－２－イル）ピラゾリジン－１，２－ジカルボン酸ジｔｅｒｔ－ブチル（２．２ｇ，８７．４％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６．４ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３： ２－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－メチルチアゾールの合成
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－５－（５－メチルチアゾール－２－イル）ピラゾリジン－１，２－ジカルボン酸ジｔｅｒｔ－ブチル（２．２ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温でさらに０．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、２－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－メチルチアゾール（０．９５ｇ，９９．５％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４： （１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－（５－メチルチアゾール－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンの合成
ＴＨＦ (２０ ｍＬ) 中の ２－(４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)－５－メチルチアゾール（０．９５ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（４．６０ｇ，２８．４０ｍｍｏｌ) の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．７２ｇ，１７．０６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温にて加えた。得られた混合物を７５℃でさらに１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ）（１：２）で溶出して、（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－（５－メチルチアゾール－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン（０．８ｇ，５３．８％）を黄褐色の油として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ５及び６：
化合物１４３について概説した手順に従って、表題化合物１４５を７．５％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.19 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.36 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.70 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.95 - 3.89 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 4H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 10.5, 1.7 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H). LC-MS (m/z) 470.3 (M+H+).
化合物１４５、１５１、１５６～１６２、２１２～２１７、２２３～２２４、２３１、２３９～２４２、２９１～２９４、２９６、２９８～２９９、３１６～３１９の調製に用いた以下の中間体は、前述の（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－（５－メチルチアゾール－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンの調製と同様の方法を使用して合成した。
Figure 2023526841000190
化合物１４６： ３－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000191
ステップ１： （Ｓ）－３－（１－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（１ｇ，３．５３ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５２ｇ，７．０６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、蒸発乾固させ、かつ１２０℃で３時間加熱した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。（３Ｒ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ，３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ，１１６．４ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。粗製物を次のステップに直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３： ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（２０ｍｇ，６０．７ｕｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン（１４ｍｇ，６０．７ｕｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４０ｍｇ，３０３．６ｕｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。粗製物をＰｒｅ－ＨＰＬＣで精製した。３－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（２ｍｇ，６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.33 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.59-4.44 (m, 1H), 4.34-4.27 (m, 1H), 3.73-3.63 (m, 2H), 3.33-3.08 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
化合物１４７：
（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000192
ステップ１： ＤＭＦ（５ｍＬ）中の ２，４－ジクロロピリミジン（３００ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（３０５ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）及びＣｓＣＯ３（７７７ｍｇ，４．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した。２－クロロ－４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン（１５０ｍｇ，２８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ，３３１．９ｕｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン（７０ｍｇ，３３１．９ｕｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ，９９５．６ｕｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。粗製物をＰｒｅ－ＨＰＬＣで精製した。（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル（２２ｍｇ，１３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.4, 2.6, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 9.7, 2.5, 1.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 11.5, 10.1 Hz, 1H), 3.93-3.52 (m, 8H), 3.38 (ddd, J = 18.3, 11.6, 1.9 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.3, 10.1, 1.6 Hz, 1H).
化合物１４８： １－（２－（４－（（Ｓ）－５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル
Figure 2023526841000193
ステップ１： 窒素下、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－（４－クロロ－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）、２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルバルデヒド（５００ｍｇ，４．５４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．０ｇ，６．０９ｍｍｏｌ）、及び全反応混合物を１００℃で１．０時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、４－（５－フルオロ－４－（５－ホルミル－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ，８１％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ４－（５－フルオロ－４－（５－ホルミル－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン（５０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）は、窒素下でＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中であり、かつ全反応混合物を、８０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、（Ｅ）－４－（５－フルオロ－４－（５－（（ヒドロキシイミノ）メチル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ，粗製物）を黄色固体として得て、かつ精製せずに次のステップの反応に使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ)：４０６．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３： （Ｅ）－４－（５－フルオロ－４－（５－（（ヒドロキシイミノ）メチル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ，粗製物）、（Ｓ）－３－（１－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、及びＤＡＢＣＯ（３００ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）は、窒素下でＴＨＦ（１０ｍＬ）中であった。溶媒を真空下で除去し、かつ反応混合物を８０℃に２．０ 時間放置した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、化合物１４８（５７ｍｇ，４６．０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.51 (m, 8H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.76 - 2.67 (m, 1H).
化合物１４９： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（２－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000194
ステップ１： ２－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン（１．８４ｇ，７．１６ｍｍｏｌ）及びピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６５５ｍｇ）、Ｘｐｈｏｓ（３４１ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．４９ｇ，１０．７４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのトルエン中で混合した。それを１１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４/１）で精製し、１．５ｇの褐色の油を得た。収率：６６．４％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２及び３及び４：
表題化合物１４９を、化合物１４３について概説した手順に従って、白色固体として２４．３％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.76 (m, 4H), 6.70 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 11.7, 9.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (ddd, J = 13.4, 7.1, 3.2 Hz, 2H), 3.74 (ddd, J = 13.3, 6.6, 3.2 Hz, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.36 - 3.25 (m, 3H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 9.7, 1.6 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H). Mass (m/z): 484.3[M+H]+.
化合物１５０：
（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－メトキシ－４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000195
ステップ １： ＴＨＦ（８０ ｍＬ）中の５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（１．１３ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（３．４ｍＬ，８．３８ｍｍｏｌ）をアルゴン下に－７８℃で加えた。その反応混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。その後、ＺｎＣｌ２（７．７ｍＬ，７．６８ｍｍｏｌ)を、反応混合物に－７８℃下で加えた。反応混合物を－７８℃で０．５時間で加えた。２，４－ジクロロ－５－メトキシピリミジン（１ｇ，５．５９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８０７ｍｇ，６．９８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、かつ反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。２－クロロ－５－メトキシ－４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン（６００ｍｇ，４８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル（８０ｍｇ，２６５．５ｕｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－５－メトキシ－４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン（６０ｍｇ，２６５．５ｕｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７２ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。粗製物をＰｒｅ－ＨＰＬＣで精製した。（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－メトキシ－４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル（９ｍｇ，７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．１ [Ｍ＋Ｈ]+。
化合物１５１： （Ｓ）－５－（５－フルオロ－２－（４－（５－（５－メチルチアゾール－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニトリル
Figure 2023526841000196
ステップ１： ４－（４－クロロ－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．８ｇ，１２．９６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．０ｇ，２１．０５ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸メチル（２．０ｇ，１４．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３．０ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６．０ｇ，２８．３０ｍｍｏｌ） は、窒素下でジオキサン（２００ｍＬ）中であり、かつ全反応混合物を、１００℃で１５時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、４－（５－フルオロ－４－（３－（メトキシカルボニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ，１６．２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ４－（５－フルオロ－４－（３－（メトキシカルボニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）は、窒素下においてＭｅＯＨ（１０ｍＬ，７Ｍ）中のＮＨ３中であり、かつ全反応混合物を、１００℃で４時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４－（４－（３－カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ，８６．０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３： ４－（４－（３－カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ)、ＴＦＡＡ（３１０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２２３ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）は、窒素下においてＤＣＭ（１０ｍＬ）中であり、かつ全反応混合物を、０℃で０．５時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４－（４－（３－シアノ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ，７０．０％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４： ４－（４－（３－シアノ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）は、窒素下においてＤＣＭ（５ｍＬ）中であり、かつ全反応混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、５－（５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニトリル（３００ｍｇ，粗製物）を褐色の油として得、かつ精製せずに次のステップの反応に使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ５： ５－（５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニトリル（３００ｍｇ，粗製物）、（Ｓ）－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－（５－メチルチアゾール－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、及びＤＡＢＣＯ（２００ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）は、窒素下においてＴＨＦ（１０ ｍＬ）中であった。溶媒を真空下で除去し、かつ反応混合物を９０℃に３．０時間放置した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物１５１（５．０ｍｇ，９．０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.95 - 3.62 (m, 8H), 3.33 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H).
化合物１５２：
（Ｓ）－３－（１－（４－（４－（５－アセチル－１－メチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾ－ル－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000197
ステップ１： １－メチル－５－トリチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾールの合成
１－メチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール塩化水素（０．４８７ｇ，３．０６３ｍｍｏｌ）、塩化トリフェニルメチル（０．９７４ｇ，３．４９３ｍｍｏｌ) 及びＴＥＡ（０．３ ｍＬ）を、５ｍＬのＤＣＭ中で混合した。それを室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１/１）で精製して、５４０ｍｇの白色固体を得た。収率：４８．２％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ４－（５－フルオロ－４－（１－メチル－５－トリチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
１－メチル－５－トリチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール（５６０ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのＴＨＦに溶解した。ｎ－ＢｕＬｉ（０．７６５ｍＬ，１．８３６ｍｍｏｌ）を、－７８℃でその溶液に滴下しながら加えた。それを－７８℃で３０分間撹拌した。その後、ＺｎＣｌ２溶液（１．６８ｍＬ，１．６８ｍｍｏl）を、－７８℃でその溶液にゆっくりと加えた。それを－７８℃で３０分間撹拌した。
その後、それを室温で１時間撹拌した。５ｍＬのＴＨＦ中の４－（４－クロロ－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８６．８ｍｇ，１．２２ｍｍｏl）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７６．８ｍｇ，０．１５３ｍｍｏl）を加えた。それを７０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して、２５０ｍｇの淡黄色の固体を得た。収率：３１．７％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．４［Ｍ＋Ｈ－Ｔｒｔ］+。
ステップ３： ４－（５－フルオロ－４－（１－メチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
４－（５－フルオロ－４－（１－メチル－５－トリチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２５ｍｇ，０．１９３ｍｍｏl）を、５ｍＬのＤＣＭに溶解した。３ｍＬのＡｃＯＨを加えた。それを室温で９時間撹拌した。溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和し、かつＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、かつ蒸発乾固して、１３９ｍｇの粗生成物を褐色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４： ４－（４－（５－アセチル－１－メチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
上記の油（１３９ｍｇ）を３ｍＬのＤＣＭに溶解した。０．３ｍＬのＴＥＡを加えた。塩化アセチル（３７．３ｍｇ，０．３７９ｍｍｏl）を加えた。それを室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＥＡ）で精製して、９９ｍｇの淡黄色の油を得た。ステップ３及び４の合計収率：定量的。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ５： １－（３－（５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－メチル－４，６－ジヒドロピロロ〔３，４－ｃ〕ピラゾール－５（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンの合成
４－（４－（５－アセチル－１－メチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９９ｍｇ，０．２２２ｍｍｏl）を、２ｍＬのＤＣＭに溶解した。２ｍＬのＤＣＭ／ＴＦＡ（１／１）を、０℃でゆっくりとその溶液に加えた。それを室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、７５ｍｇの粗生成物を褐色の油として得た。それをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ６： （Ｓ）－３－（１－（４－（４－（５－アセチル－１－メチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリルの合成
上記の油（７５ｍｇ）及び（Ｓ）－３－（１－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（６２．８ｍｇ，０．２２２ｍｍｏl）及びＤＡＢＣＯ（１００ｍｇ，０．８９３ｍｍｏl）を、２ｍＬのＴＨＦ中で混合した。それを蒸発乾固させ、かつ１２５Ｗの白熱灯下で１時間、光照射を行った。混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、２５ｍｇのオフホワイトの固体を得た。収率：２０．１％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６１．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22-8.18 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 5.39 - 5.31 (m, 1H), 5.29 - 5.24 (m, 2H), 4.70 - 4.52 (m, 4H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.74 - 3.62 (m, 5H), 3.62-3.54 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H).
化合物１５３： （Ｓ）－３－（１－（４－（４－（３－アミノ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000198
化合物１４３について概説した手順に従って、表題化合物１５３を５３．２％の収率で調製した。
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.39 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.33 (m, 14H), 2.70 (ddd, J = 18.2, 10.1, 1.7 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H). LC-MS (m/z) 507.4 (M+H+).
化合物１５４： （Ｓ）－３－（１－（４－（４－（３－アミノ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000199
化合物１４３について概説した手順に従って、表題化合物１５４を４９．３％の収率で調製した。
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.11 - 3.60 (m, 13H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.7, 2.0 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 18.3, 9.9 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 2.7 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 489.3 (M+H+).
化合物１５５： （Ｓ）－（４－（４－（３－アミノ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000200
化合物１４３について概説した手順に従って、表題化合物１５５を２２．６％の収率で調製した。
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.88 - 6.77 (m, 2H), 6.69 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 11.7, 9.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.56 (m, 11H), 3.36 - 3.24 (m, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.3, 9.9, 1.7 Hz, 1H), 2.26 (s, 2H), 1.93 (s, 3H). LC-MS (m/z) 500.4 (M+H+).
化合物１５６： （４－（２－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（２－メチルチアゾール－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000201
化合物１４３について概説した手順に従って、表題化合物１５６を白色固体として３０．２％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.07 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 11.4, 9.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.72 (ddd, J = 13.3, 6.6, 3.0 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 33.8 Hz, 4H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.11 (d, J = 0.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 469.3 (M+H+).
化合物１５７： （４－（２－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（４－メチルチアゾール－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000202
化合物１４３について概説した手順に従って、表題化合物１５７を２０．５％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 11.8, 9.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 5H), 3.77 (ddd, J = 13.4, 6.7, 3.2 Hz, 2H), 3.51 - 3.32 (m, 5H), 3.24 (ddd, J = 18.4, 9.3, 1.7 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.12 (d, J = 0.6 Hz, 3H).LC-MS (m/z) 469.3 (M+H+).
化合物１５８： （４－（２－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（２－メチルチアゾール－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000203
化合物１４３について概説した手順に従って、表題化合物１５８を１７．７％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.18 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.90 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 11.4, 9.9 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.94 - 3.87 (m, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 4H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.28 - 3.12 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). LC-MS (m/z) 470.3 (M+H+).
化合物１５９： （４－（２－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（チアゾール－５－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000204
化合物１４３について概説した手順に従って、表題化合物１５９を１３．２％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.71 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 11.4, 10.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 4H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 3.38 (ddd, J = 18.3, 11.5, 1.8 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J = 18.2, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H). LC-MS (m/z) 456.3 (M+H+).
化合物１６０： （４－（２－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（チアゾール－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000205
化合物１４３について概説した手順に従って、表題化合物１６０を１３．２％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 6.6, 1.4 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 11.3, 9.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 4H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.34 - 3.16 (m, 2H), 2.27 (d, J = 0.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 456.2 (M+H+).
化合物１６１： （４－（２－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（４－メチルチアゾール－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000206
化合物１４３について概説した手順に従って、表題化合物１６１を１２．１％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.20 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.82 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 11.8, 9.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.98 - 3.66 (m, 8H), 3.43 - 3.18 (m, 2H), 2.43 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.29 (d, J = 0.5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 470.3 (M+H+).
化合物１６２： （４－（２－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（２－メチルチアゾール－５－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000207
化合物１４３について概説した手順に従って、表題化合物１６２を２５．９％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.20 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 5.62 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 4H), 3.65 (dd, J = 10.3, 6.8 Hz, 2H), 3.34 (ddd, J = 18.2, 11.5, 1.8 Hz, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). LC-MS (m/z) 470.3 (M+H+).
化合物１６３： （Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（３－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000208
ステップ１： ４－（４－（３－（エトキシカルボニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
４－（４－クロロ－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１６ｍｇ，１ｍｍｏl）、４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（３９０ｍｇ，１．１７５ｍｍｏl）、カタキシウム（ｃａｔａｘｉｕｍ）Ａ（７２ｍｇ，０．２ｍｍｏl）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３８０ｍｇ，３．５３４ｍｍｏl）、ＣｓＦ（７８９．８８ｍｇ，５．２ｍｍｏl) 及びＰｄ（ＡｃＯ）２（２２．４ ｍｇ，０．１ ｍｍｏl）を、１５ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９／１）中で混合した。それを６０℃で３時間撹拌した。その後、２ｍＬのトルエン中の、カタキシウムＡの別の部分（３６ｍｇ，０．１ｍｍｏl）及びＰｄ（ＡｃＯ）２（１１ｍｇ，０．０５ｍｍｏl)を加えた。それを８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝ ３／１）で精製して、１８０ｍｇの淡黄色の油を得た。収率：４１．３％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ４－（５－フルオロ－４－（３－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
４－（４－（３－（エトキシカルボニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ，０．３４６ｍｍｏl）を、４ｍＬのＴＨＦに溶解した。ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ溶液中１Ｍ，０．６ｍＬ，０．６ｍｍｏl）を、０℃でゆっくりとその溶液に加えた。それを室温で８時間撹拌した。０．６ｍＬのＨ２Ｏ及び０．６ｍＬの１規定ＮａＯＨを加えて反応物を急冷した。それをセライトでろ過した。ろ液を蒸発乾固して、１８０ｍｇの褐色の油の粗生成物を得、かつさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３及びステップ４：
化合物１５２について概説した手順に従って、表題化合物１６３を白色固体として３．７％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.43-5.26 (m, 2H), 5.18-4.92 (m, 2H), 4.85-4.40 (m, 3H), 3.91-3.81 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H).
化合物１６４： （Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（４－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000209
化合物１５２について概説した手順に従って、表題化合物１６４を白色固体として４０．８％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５．３［Ｍ＋Ｈ］+。
化合物１６５： （Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（３－（ヒドロキシメチル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000210
ステップ１： ４－（４－（３－（エトキシカルボニル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
４－（４－（３－（エトキシカルボニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ，０．３２２ｍｍｏl）を、３ｍＬのＴＨＦに溶解した。ＮａＨ（２８ｍｇ，０．７ｍｍｏl) を、０℃で分けて加えた。それを室温で１６時間撹拌した。水を加えかつＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、かつ蒸発乾固して、７０ｍｇの褐色の油を得た。収率：４８．６％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２及びステップ３及びステップ４：
化合物１５２について概説した手順に従って、表題化合物１６５を白色固体として６．４％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
化合物１６６： （Ｓ）－３－（１－（４－（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000211
ステップ１： ２，５－ジクロロ－４－(１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル)ピリミジンの合成
合成手順は、４－（５－フルオロ－４－（１－メチル－５－トリチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成方法と同様であった。４４ｍｇの白色固体が得られた。収率：４８．６％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３１．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： （Ｓ）－３－（１－（４－（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾ－ル－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリルの合成
２，５－ジクロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン（４４ｍｇ，０．１９３２ｍｍｏl）及び（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル（５６．５ｍｇ，０．１８８ｍｍｏl）を、２ｍＬのＤＭＦに溶解した。０．２ ｍＬのＴＥＡを加えた。それを７０℃で１６時間撹拌した。水を加えかつＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、かつ蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／３）で精製して、４０ｍｇの淡黄色固体を得た。収率：４３％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５．４［Ｍ＋Ｈ］+。
化合物１６７： （Ｓ）－３－（１－（４－（４－（１－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000212
化合物１６６について概説した手順に従って、表題化合物１６７を淡黄色の固体として２５．６％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.77-7.63(m, 1H), 7.57 - 7.40 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.45 - 5.30 (m, 1H), 4.63 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 - 3.52 (m, 8H), 3.37 (dd, J = 17.6, 12.4 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 17.6, 10.0 Hz, 1H), 1.53 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物１６８： （Ｓ）－３－（１－（４－（５－クロロ－４－（１－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000213
化合物１６６について概説した手順に従って、表題化合物１６８を淡黄色固体として３２．４％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.36 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 - 3.55 (m, 8H), 3.36 (dd, J = 18.3, 11.7 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 18.2, 10.0 Hz, 1H), 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物１６９： （Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（４－（３－（フルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000214
ステップ１： （５－（２－クロロピリミジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノールの合成
４－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－２－クロロピリミジン（１５０ｍｇ，０．４４２ｍｍｏl）を、３ｍＬのＴＨＦに溶解した。２ｍＬのＴＦＡを加えた。それを５０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつさらに精製することなしに次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ４－（４－（３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
上記残渣及びピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０．７ｍｇ，０．４８７ｍｍｏl）及びＴＥＡ（０．２ｍＬ）を、３ｍＬのＤＭＦに溶解した。それを７０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー（ＥＡ）で精製して、１２０ｍｇの淡黄色固体を得た。総収率：７２．７％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３： ４－（４－（３－（フルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
４－（４－（３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ，０．３２ｍｍｏl）を、３ｍＬのＤＣＭに溶解した。ＤＡＳＴ（１０１．５ｍｇ，０．６３ｍｍｏl）を０℃で加えた。それを室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつ分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／５）で精製して、１１８ｍｇの淡黄色固体を得た。総収率：９７．８％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４及びステップ５：
化合物１５２について概説した手順に従って、表題化合物１６９を淡黄色固体として２２．７％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.28 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.45-5.31(m, 2H), 4.37 (s, 3H), 4.11 - 3.54 (m, 8H), 3.37 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 17.4, 10.2 Hz, 1H)
化合物１７０： （Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（３－（フルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000215
化合物１５２について概説した手順に従って、表題化合物１７０を淡黄色固体として２８．７％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.35 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.96 - 3.74 (m, 6H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.5 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 10.0, 1.2 Hz, 1H).
化合物１７１： （Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（４－（３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000216
ステップ１及び２：
合成手順は、１６６の合成手順と同様であった。７７ｍｇの（Ｓ）－３－（１－（４－（４－（３－（（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリルを、淡黄色の油として得た。収率：５４．９％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３： （Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（４－（３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリルの合成
（Ｓ）－３－（１－（４－（４－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（７７ｍｇ，０．１２７ｍｍｏl）を、２ｍＬのＤＣＭに溶解した。２ｍＬのＤＣＭ／ＴＦＡ（１／１）を、０℃でゆっくりとその溶液に加えた。それを室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつ分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１２／１）によって精製して、４０ｍｇの白色固体を得た。収率：６４．３％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.44 - 5.32 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.35 (s, 3H), 4.03 - 3.62 (m, 8H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.5 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 10.0, 1.2 Hz, 1H).
化合物１７２： （Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－６－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000217
ステップ１： ２－（６－クロロ－３－フルオロピコリノイル）ヒドラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
６－クロロ－３－フルオロピコリン酸（５００ｍｇ，２．８４１ｍｍｏl）を、５ｍＬのＴＨＦに溶解した。ＤＭＦ（１滴）を加えた。ＳＯＣｌ２（１ｍＬ)を加えた。それを室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつさらに精製することなく次のステップで使用した。
４ｍＬのＤＣＭ中の上記残渣を、５ｍＬのＤＣＭ中のヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１２．５ｍｇ，３．１２５ｍｍｏl）及びＴＥＡ（５７４ｍｇ，５．６８３ｍｍｏl）の溶液に、０℃でゆっくりと加えた。それを室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつＤＣＭで再溶解し、かつ水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過しかつ蒸発乾固して、かつさらに精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： Ｎ’－アセチル－６－クロロ－３－フルオロピコリノヒドラジドの合成
上記残渣を４ｍＬのＤＣＭに溶解した。１０ｍＬのＨＣｌ／１，４－ジオキサンを加えた。それを室温で１時間撹拌した。固体をろ過しかつＰＥで洗浄して、５５０ｍｇの６－クロロ－３－フルオロピコリノヒドラジドを白色固体として得た。３ステップの収率；８４．９％。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９０．４［Ｍ＋Ｈ］+。
６－クロロ－３－フルオロピコリノヒドラジドの塩酸塩（５５０ｍｇ）を８ｍＬのＤＣＭ中で混合した。ＴＥＡ（１ｍＬ）を加えた。塩化アセチル（２０９．２ｍｇ， ２．６６５ｍｍｏl）を加えた。それを室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固して、７００ｍｇの粗製物褐色固体を得、かつそれをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３： ２－（６－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－５－メチル－１，３，４－チアジアゾールの合成
Ｎ’－アセチル－６－クロロ－３－フルオロピコリノヒドラジド（７００ｍｇ，粗製物）及びローソン試薬（８３６．５ｍｇ，２．０６８ｍｍｏl）を、１０ｍＬのトルエン中で混合した。それを１１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつ分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／２)）で精製し、９５ｍｇの黄色固体を得た。収率：２０．１％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３０．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４： ４－（５－フルオロ－６－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
２－（６－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－５－メチル－１，３，４－チアジアゾール（９５ｍｇ，０．４１５ｍｍｏl）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５ｍｇ，０．４５７ｍｍｏl）、Ｘ－ｐｈｏｓ－Ｇ３（７０．２ｍｇ，０．８１６ｍｍｏl）、t－ＢｕＯＮａ（５０ｍｇ，０．５２ｍｍｏl）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３８ｍｇ，０．０４２ｍｍｏl）を、５ｍＬの１，４－ジオキサン中で混合した。それを１１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつ分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝ ２／３）で精製して、３５ｍｇの橙色の固体を得た。収率：２２．２％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ５及び６：
化合物１６６において概説した手順に従って、表題化合物１７２を淡黄色固体として８８．１％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 6.89 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.76 - 6.71 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 10.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 3.74-3.61 (m, 4H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.70 (ddd, J = 18.2, 9.9, 1.5 Hz, 1H).
化合物１７３：
（Ｓ）－（４－（５－フルオロ－６－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000218
化合物１６６について概説した手順に従って、表題化合物１７３を淡黄色固体として６９．４％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 6.91 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 5.45 - 5.37 (m, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.73-3.60 (m, 4H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 3.38 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.77 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H).
化合物１７４：
（Ｓ）－（４－（５－フルオロ－４－（３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000219
ステップ１： ４－（４－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
合成手順は、４－（５－フルオロ－４－（１－メチル－５－トリチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成手順と同様であった。４２ｍｇの淡黄色の油を得た。収率：３．５％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２及び３：
化合物１６６において概説した手順に従って、表題化合物１７４を淡黄色固体として２２．５％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.48-8.34 (m, 3H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.41 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.92 - 3.61 (m, 8H), 3.38 (ddd, J = 18.2, 11.8, 1.7 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 18.3, 10.1, 1.5 Hz, 1H).
化合物１７５：
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000220
ステップ１： ６－ブロモ－５－フルオロピコリナミドの合成
合成手順は、２－（６－クロロ－３－フルオロピコリノイル）ヒドラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成手順と同様であった。６５０ｍｇの淡黄色の油を得た。収率：８３．８％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ２－ブロモ－３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリジンの合成
６－ブロモ－５－フルオロピコリナミド（６５０ｍｇ，２．９６８ｍｍｏl）を、１０ｍＬのＴＨＦに溶解した。２ｍＬのＤＭＦＤＭＡを加えた。それを室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつさらに精製することなく次のステップで使用した。
上記の固体及び硫酸メチルヒドラジン（１．１３ｇ，７．８ｍｍｏl）を、１０ｍＬのＡｃＯＨ中で混合した。それを９０℃で１６時間撹拌した。その混合物をＫ２ＣＯ３で中和した。ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。溶媒を蒸発乾固し、かつ分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、３３０ｍｇの白色固体を得た。収率：５４．２％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３及び４：
化合物１６６について概説した手順に従って、表題化合物１７５を淡黄色固体として４４％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 12.4, 8.2 Hz, 1H), 6.87-6.81(m, 3H), 6.73 - 6.66 (m, 1H), 5.35 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 3H), 3.92-3.86 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.64 - 3.46 (m, 4H), 3.33 (ddd, J = 18.3, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 9.9, 1.6 Hz, 1H).
化合物１７６：
（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000221
化合物１６６について概説した手順に従って、表題化合物１７６を淡黄色固体として６９．４％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.2, 2.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 6.90 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 11.6, 10.1 Hz, 1H), 4.34 (s, 3H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.64 - 3.48 (m, 4H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 10.0, 1.6 Hz, 1H).
化合物１７７：
（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000222
化合物１６６において概説した手順に従って、表題化合物１７７を淡黄色固体として５７．８％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 12.6, 8.1 Hz,1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H),6.86 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.40 - 5.31 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.75 - 3.54 (m, 6H), 3.34 (ddd, J = 18.2, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.2, 10.2, 1.6 Hz, 1H).
化合物１７８：
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000223
化合物１６６において概説した手順に従って、表題化合物１７８を黄色固体として３９．５％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 2H), 6.70 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 11.7, 9.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 4H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.34 (ddd, J = 18.4, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 4H).
化合物１７９：
（Ｓ）－３－（１－（４－（４－（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000224
化合物１６６について概説した手順に従って、表題化合物１７９を黄色固体として４７．５％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 6.90 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 5H), 3.83 - 3.73 (m, 4H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 4H).
化合物１８０： （Ｓ）－２－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－４－エチル－５－メチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン
Figure 2023526841000225
ステップ１： ４－エチル－５－メチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン
エタンアミン塩酸塩（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（２００ｍＬ) に溶解させ、これに無水ＥｙＯＨ（７０ｍＬ）中のナトリウムエトキシド（１．３３ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を加え、かつ反応物を室温で５分間撹拌した。無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２－（１－エトキシエチリデン）ヒドラジンカルボン酸（Ｅ）－エチル（１．６ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、かつ反応物を４時間還流した。その後、反応物を室温まで冷却し、かつセライトパッド上でろ過した。溶出液を減圧下で乾燥させ、かつ得られた残渣をＥｔＯＡｃから再結晶（熱時ろ過を通じて）させて、純粋な生成物を得た。単離収率：１８３ｍｇ（１０％）；白色結晶（ＥｔＯＡｃから再結晶した）；ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１２８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ４－（４－（４－エチル－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－（４－クロロ－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ) に、４－エチル－５－メチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（１２８ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４６２ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ) を加えた。反応物を１２０℃で３時間撹拌した。水を加えかつＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３００ｍｇの４－（４－（４－エチル－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色固体として得た。収率：７７％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４０８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ３： ４－エチル－２－（５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン
４－（４－（４－エチル－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの ＤＣＭに溶解した。１ｍＬのＴＦＡ／ＤＣＭ（１／５）を、その溶液に０℃で加えた。それを室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４： （Ｓ）－３－（１－（４－（４－（４－エチル－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
上記残渣及び４－エチル－２－（５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（２６０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（５３ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦ中で混合した。それを蒸発乾固し、かつ１００Ｗのフィラメントランプで２時間、直接光照射を行った。固体を分取ＨＰＬＣで精製して、２０ｍｇの（Ｓ）－３－（１－（４－（４－（４－エチル－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリルを白色固体とし得た。２ステップの総収率：６％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６．５［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.69 (m, 3H), 6.69 - 6.53 (m, 1H), 5.26 (dd, J = 11.4, 10.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 2H), 3.70 (tdd, J = 14.4, 9.2, 5.0 Hz, 6H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.24 (ddd, J = 18.2, 11.7, 1.7 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J = 18.3, 9.9, 1.5 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物１８１: （Ｓ）－３－（１－（４－（４－（４－エチル－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000226
化合物１８０について概説した手順に従って、表題化合物１８１を白色固体として８％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）５２３．３（Ｍ＋Ｈ）+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.36 - 5.21 (m, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.77 - 3.60 (m, 6H), 3.61 - 3.48 (m, 2H), 3.28 (ddd, J = 18.2, 11.7, 1.7 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J = 18.2, 10.0, 1.5 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.26 (q, J = 7.4 Hz, 3H).
化合物１８２： （Ｓ）－４－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２－エチル－５－メチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン
Figure 2023526841000227
ステップ １: Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（１－エトキシエチリデン）トリアザン－１－カルボン酸エチル（２．０ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、（１．４ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合反応物を１２０℃で３時間撹拌し、かつその後、室温まで冷却した。溶出液を減圧下で乾燥させ、かつ得られた残渣をＥｔＯＡｃから再結晶（熱時ろ過を通じて）させて、表題化合物４－（４－メトキシベンジル)－５－メチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オンを得た。単離収率：１．５４ｇ（６７％）；白色結晶（ＥｔＯＡｃから再結晶した）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ ２: ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４－(４－メトキシベンジル)－５－メチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（２００ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）は、ＣＨ３I（２１３ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１５４ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）であった。反応物を室温で一晩撹拌した。水を加えかつＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２－エチル－４－（４－メトキシベンジル）－５－メチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（２００ｍｇ，８９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）２４８．３（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ３： ２－エチル－４－（４－メトキシベンジル）－５－メチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（２００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＴＦＡに溶解したものに、Ｈ２ＳＯ４（触媒量）を加えた。それを６０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４： ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－エチル－５－メチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（１６０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）に、４－（４－クロロ－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４７６ｍｇ，１．１６９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．３ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で３時間撹拌した。水を加えかつＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４－（４－（１－エチル－３－メチル－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ，３１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４０８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ５： 上記残渣及び（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（１３０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（５３ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦ中で混合した。それを蒸発乾固し、かつ１００Ｗのフィラメントランプで、２時間直接光照射した。固体を分取ＨＰＬＣで精製し、１５．９ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。２ステップでの総収率：８％。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６．２［Ｍ＋Ｈ]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.83 - 6.70 (m, 3H), 6.63 (tt, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 11.7, 9.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 4H), 3.73 - 3.64 (m, 4H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 3.25 (ddd, J = 18.3, 11.8, 1.9 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J = 18.3, 9.8, 1.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物１８３： （Ｓ）－３－（１－（４－（４－（１－エチル－３－メチル－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000228
化合物１８２について概説した手順に従って、表題化合物１８３を１１．５％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）５２３．２［Ｍ＋Ｈ］+；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 2H), 6.86 - 6.72 (m, 1H), 5.29 (dd, J = 11.7, 10.0 Hz, 1H), 3.78 (dq, J = 10.2, 7.2, 6.3 Hz, 4H), 3.74 - 3.62 (m, 4H), 3.61 - 3.44 (m, 2H), 3.29 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J = 18.3, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物１８４： （Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（２－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000229
（Ｓ）－３－（１－（４－（４－クロロ－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（３８８．６ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（１８１ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）Ｘ－Ｐｈｏｓ（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３ （４５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５１７ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に入れた。その混合物を窒素下で１００℃で２時間撹拌した。その混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥 （Ｎａ２ＳＯ４）させ、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物 （３５ｍｇ，収率：１３．８％）を白色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）５１８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.94 - 3.55 (m, 8H), 3.43 - 3.25 (m, 2H), 3.08 (td, J = 7.4, 2.7 Hz, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.56 (s, 3H).
化合物１８５： （Ｓ）－（４－（４－クロロ－５－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000230
ステップ１： ４－ブロモ－２，５－ジクロロチアゾール (１．０ｇ， ５．７８ｍｍｏｌ)を、１０ ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解させ、ＮａＨ（２７７ｍｇ，６．９３ｍｍｏｌ）を０℃で上記溶液に加え、その混合物を３０分間撹拌した。その後、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２８９ｇ，６．９３ｍｍｏｌ）を上記溶液に加え、混合物を１２時間撹拌した。その混合物に水を加えてかつＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物４－（４－ブロモ－５－クロロチアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２６．５ｍｇ，２３．８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ４－（４－ブロモ－５－クロロチアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２６．５ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、１，４－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２４１ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、ｘ－ｐｈｏｓ（６５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５規定，５ｍＬ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中に入れた。その混合物を、窒素下で１００℃で１２時間撹拌した。その混合物に水を加えかつＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物４－（４－クロロ－５－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５．４ｍｇ，８．３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３及び４：
化合物１４３について概説した手順に従って、表題化合物１８５を１７．７％の収率で白色固体として調製した。質量（ｍ／ｚ）：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
化合物１８６： （（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（５，６，７，７ａ－テトラヒドロ－４ｌ４－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000231
化合物１８４について概説した手順に従って、表題化合物１８６を淡黄色固体として１５．７％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）４９９．２［Ｍ＋Ｈ］+；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.31 (dd, J = 11.5, 10.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 36.2, 28.9 Hz, 5H), 3.70 (ddt, J = 23.2, 16.2, 11.6 Hz, 7H), 3.31 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.7 Hz, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.64 (ddd, J = 18.3, 9.9, 1.4 Hz, 1H).
化合物１８７： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000232
ステップ １： ＥｔＯＨ中の２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－カルボン酸エチル（３．０ｇ，８．７ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン一水和物（２．７８ｇ，８７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を窒素下で８０℃で２時間撹拌し、かつ減圧下で濃縮して、粗製物３．０ｇの４－（５－フルオロ－４－（ヒドラジンカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを淡黄色として得た。質量（ｍ／ｚ）３４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２： ＴＨＦ中の４－（５－フルオロ－４－（ヒドラジンカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０ｇ，８．８２ｍｍｏｌ）に、無水酢酸（３．４ｍＬ）を加えた。混その合物を室温で２時間撹拌した。沈殿物をろ過し、ＥＡ洗浄し、かつろ紙上で乾燥させ、３．０ｇの４－（４－（２－アセチルヒドラジン－１－カルボニル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３： ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）中の４－（４－（２－アセチルヒドラジン－１－カルボニル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ，５．２３ｍｍｏl）の溶液に、塩化トシル及びＴＥＡ（１６５ｍｇ，１．６３ｍｍｏl）を加えた。その混合反応物を室温で５時間撹拌し、かつ真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物４－（５－フルオロ－４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ，８４％）を得た。質量（ｍ／ｚ）３６５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４： ４－（５－フルオロ－４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、上記溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。濃縮して、所望の生成物２－（５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾールを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６５．２（Ｍ＋Ｈ+）、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ５： ２－（５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール（粗製物）、（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（２００ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に置き、ＴＦＡ（１ｍＬ）を上記の溶液に加えた。その混合物を１２時間撹拌した。その混合物に水を加えかつＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、かつ真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（７２ｍｇ，１３．８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 6.90 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 5.46 - 5.23 (m, 1H), 3.96 (ddd, J = 12.5, 6.7, 3.0 Hz, 2H), 3.89 - 3.73 (m, 4H), 3.66 (ddd, J = 13.1, 6.7, 3.0 Hz, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.69 (s, 3H).
化合物１８８： （Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000233
化合物１８７について概説した手順に従って、表題化合物１８８を２７．６％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）４８０．２［Ｍ＋Ｈ］+；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 6.90 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 5.36 (dt, J = 26.8, 13.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.72 (m, 4H), 3.66 (ddd, J = 13.1, 6.7, 3.0 Hz, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.69 (s, 3H).
化合物１８９： （５－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000234
化合物１８７について概説した手順に従って、表題化合物１８９を１０．４％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）４８５．２［Ｍ＋Ｈ］+；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.86 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 11.8, 9.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.61 (m, 8H), 3.33 (ddd, J = 18.0, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.86 (ddd, J = 18.0, 9.1, 1.6 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
化合物１９０： Ｓ）－１－（２－（４－（５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸
Figure 2023526841000235
ステップ１： ＴＨＦ（５ ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の４－（４－（３－（エトキシカルボニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ。Ｈ２Ｏ（１９３ｍｇ，４．６０ｍｍｏｌ）は窒素下であり、かつ全反応混合物を６０℃で１．０時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、１－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸（３００ｍｇ，粗製物）を黄色固体として得、かつ精製せずに次のステップの反応に使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．４［Ｍ－Ｈ］-。
ステップ２： １－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸（３００ｍｇ、粗製物）、ＴＦＡ（３ｍＬ）は、窒素下でＤＣＭ（５ｍＬ）中であり、かつ全反応混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、１－（５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸（２００ｍｇ，粗製物）を黄色の油として得て、かつ精製せずに次のステップの反応に使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
上記残渣 (２００ｍｇ，粗製物)、（Ｓ）－３－（１－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（８０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、及びＤＡＢＣＯ（３００ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）は、窒素下でＴＨＦ（１０ｍＬ）中であった。溶媒を真空下で除去し、かつ反応混合物を８０℃に３．０時間放置した。その混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、化合物１９０（１２．８ｍｇ，２０．０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 2.8, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.51 (m, 8H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 2.75 - 2.71 (m, 1H), 2.69 (s, 3H).
化合物１９１： （Ｓ）－３－（１－（４－（４－（３，５－ジメチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000236
２－クロロ－４－（３，５－ジメチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジンから、化合物１６６について概説した手順に従って、表題化合物１９１を白色固体として５６．１％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：５２５．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.50 (m, 8H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.48 (s, 3H).
化合物１９２： （Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（４－（５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2023526841000237
（Ｓ）－３－（１－（４－（４－（４－アミノ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（３０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏl）を、３ｍＬのＤＣＭに溶解した。０．２ｍＬのＴＥＡを加えた。塩化シクロプロパンカルボニル（７．４ｍｇ，０．０７１ｍｍｏl）を加えた。それを室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつＣ１８カラムで精製して、２０ｍｇの化合物１９２を淡黄色固体として得た。収率：５６．１％。質量（ｍ／ｚ）：５７５．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 5.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.51 (m, 8H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 0.84 - 0.74 (m, 4H).
化合物１９３： （Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセタミド
Figure 2023526841000238
（Ｓ）－（４－（４－（４－アミノ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、化合物１９２について概説した手順に従って、表題化合物１９３を淡黄色固体として３０．８％の収率で調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 8.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 5.25 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.43 (m, 8H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 11.6, 2.0 Hz, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
化合物１９４： （Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（４－（５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタンスルホンアミド
Figure 2023526841000239
化合物１９２について概説した手順に従って、表題化合物１９４を淡灰色固体として７．０％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：５９９．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.51 (m, 8H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物１９５： （Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（４－（５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－シクロプロピルアセタミド
Figure 2023526841000240
化合物１９２について概説した手順に従って、表題化合物１９５を白色固体として１９．０％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：５８９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.51 (m, 8H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.19 - 1.02 (m, 1H), 0.58 - 0.41 (m, 3H), 0.26 - 0.18 (m, 2H).
化合物１９６： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000241
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノンから、化合物１４７について概説した手順に従って、表題化合物１９６を白色固体として４９．０％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）。５３９．４ [Ｍ＋Ｈ]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.25 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.50 (m, 8H), 3.42 - 3.30 (m, 1H), 2.64 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H).
化合物１９７： （Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000242
（Ｓ）－３－（１－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリルから、化合物１５１について概説した手順に従って、表題化合物１９７を黄色固体として３．０％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：５７８．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.77 - 3.68 (m, 8H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 1H).
化合物１９８： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（１，５－ジメチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000243
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノンから、化合物１５１について概説した手順に従って、表題化合物１９８を白色固体として１４．０％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：５５３．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.06 (m, 2H), 7.06 - 6.94 (m, 2H), 5.25 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 - 3.47 (m, 8H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.31 (s, 3H).
化合物１９９： （Ｓ）－２－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－４－エチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン
Figure 2023526841000244
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノンから、化合物１４４について概説した手順に従って、表題化合物１９９を白色固体として２９．６％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：５０２．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 2H), 7.07 - 6.94 (m, 2H), 5.25 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.47 (m, 10H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 2.65 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物２００： （Ｓ）－３－（１－（４－（４－（４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000245
（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリルから、化合物１４４について概説した手順に従って、表題化合物２００を白色固体として２１．３％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：５０９．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.49 (m, 10H), 3.39 - 3.29 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物２０１：
（Ｓ）－２－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン
Figure 2023526841000246
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノンから、化合物１４４について概説した手順に従って、表題化合物２０１を淡灰色固体として１０．５％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：５５６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 5.31 - 5.20 (m, 1H), 4.71 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.83 - 3.49 (m, 8H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 1H).
化合物２０２：
（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（５－オキソ－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000247
（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリルから、化合物１４４について概説した手順に従って、表題化合物２０２を白色固体として２１．３％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：５６３．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.71 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.84 - 3.51 (m, 8H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 2.79 - 2.62 (m, 1H).
化合物２０３：
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000248
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノンから、化合物１４７について概説した手順に従って、表題化合物２０３を淡黄色固体として４４．１％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：５４０．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (301 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 7.01 (qd, J = 6.4, 3.2 Hz, 2H), 5.26 (dd, J = 11.6, 10.0Hz, 1H), 3.88 - 3.51 (m, 8H), 3.45 -3.37(m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.65 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H).
化合物２０４：
（Ｓ）－３－（１－（４－（４－（３，５－ジメチル－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000249
（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリルから、化合物１４７について概説した手順に従って、表題化合物２０４を黄色固体として４７．３％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：５７０．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 6.89 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.59 (m, 8H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
化合物２０５：
（Ｓ）－３－（１－（４－（４－（４－（エチルスルホニル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000250
（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリルから、化合物１４７について概説した手順に従って、表題化合物２０５を橙色固体として３１．９％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：５８４．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (301 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 5.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.47 (m, 8H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.28 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 (dd, J = 10.8, 7.6 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物２０６：
（Ｓ）－３－（１－（４－（４－（３，５－ジメチル－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000251
（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリルから、化合物１４７について概説した手順に従って、表題化合物２０６を黄色固体として４２．６％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：５５２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 2H), 7.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.44 - 5.32 (m, 1H), 4.01 - 3.60 (m, 8H), 3.37 (dd, J = 18.4, 11.6 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.70 (dd, J = 18.4, 10.4 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).
化合物２０７： （Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000252
（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリルから、化合物１４７について概説した手順に従って、表題化合物２０７を黄色固体として４５．８％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：５４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.50 (m, 8H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.72 - 2.63 (m, 1H).
化合物２０８： （Ｓ）－３－（１－（４－（４－（３，５－ジメチル－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000253
（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリルから、化合物１４６について概説した手順に従って、表題化合物２０８を黄色固体として４５．８％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：５４７．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 6H), 3.59 (s, 3H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H).
化合物２０９：
（４－（５－フルオロ－４－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（２－メチルオキサゾール－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000254
化合物１６６について概説した手順に従って、表題化合物２０９を黄色固体として１．４％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４５８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.89 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.53 (m, 8H), 3.24 - 3.07 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
化合物２１０：
５－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000255
（５－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノンから、化合物１６６について概説した手順に従って、表題化合物２１０を金色固体として９．６％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 5.70 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 4H), 3.66 - 3.46 (m, 4H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.75 - 2.64 (m, 1H).
化合物２１１：
（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（２－メチルオキサゾール－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000256
（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－（２－メチルオキサゾール－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、化合物１４７について概説した手順に従って、表題化合物２１１を白色固体として３．７％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.89 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.55 (m, 8H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
化合物２１２：
（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（チアゾール－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000257
（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－（チアゾール－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾ－ル－１－イル）メタノンから、化合物１４７について概説した手順に従って、表題化合物２１２を白色固体として６．２％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.68 - 5.58 (m, 1H), 3.90 - 3.56 (m, 8H), 3.34 - 3.13 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
化合物２１３：
（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（２－メチルチアゾール－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000258
（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－（２－メチルチアゾール－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、化合物１４７について概説した手順に従って、表題化合物２１３を淡黄色固体として２３．６％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 11.6, 9.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.47 (m, 8H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.62 - 2.60 (m, 6H), 2.29 (s, 3H).
化合物２１４：
（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（２－メチルチアゾール－５－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000259
（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－（２－メチルチアゾ－ル－５－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、化合物１４７について概説した手順に従って、表題化合物２１４を黄色固体として１７．３％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.48 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.47 (m, 8H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 2.82 (ddd, J = 18.4, 9.6, 1.6 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
化合物２１５：
４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（４－メチルチアゾール－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000260
（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－（４－メチルチアゾール－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、化合物１４７について概説した手順に従って、表題化合物２１５を黄色固体として１４．１％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 5.57 (dd, J = 12.0, 9.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.51 (m, 8H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 17.2, 9.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.32 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H).
化合物２１６：
（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（５－メチルチアゾール－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000261
（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－（５－メチルチアゾール－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、化合物１４７について概説した手順に従って、表題化合物２１６を淡黄色固体として１７．０％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.40 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 5.54 (dd, J = 11.6, 9.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.51 (m, 8H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.04 (ddd, J = 18.4, 9.2, 1.6 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.38 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H).
化合物２１７：
（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル)－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（チアゾール－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000262
（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－(チアゾール－２－イル)－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、化合物１４７について概説した手順に従って、表題化合物２１７を黄色固体として１３．１％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 5.64 (dd, J = 11.6, 9.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.52 (m, 8H), 3.43 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.8 Hz, 1H), 3.05 (ddd, J = 18.4, 9.2, 1.6 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
化合物２１８：
（Ｓ）－１－（４－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル
Figure 2023526841000263
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノンから、化合物１４７について概説した手順に従って、表題化合物２１８を白色固体として１０．０％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 2H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 7.05 - 6.94 (m, 2H), 5.26 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.77 (m, 4H), 3.73 - 3.56 (m, 4H), 3.37 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.65 (ddd, J = 18.4, 9.6, 1.6 Hz, 1H).
化合物２１９：
（Ｓ）－１－（４－（４－（５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル
Figure 2023526841000264
（Ｓ）－３－（１－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリルから、化合物１４７について概説した手順に従って、表題化合物２１９を白色固体として１０．１％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４８９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 2H), 7.75 (dt, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 11.4, 10.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 4H), 3.75 - 3.56 (m, 4H), 3.39 - 3.30 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H).
化合物２２０：
（４－（５－クロロ－４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000265
（５－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノンから、化合物１４７について概説した手順に従って、表題化合物２２０を橙色固体として２１．３％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 5.70 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.65 - 3.47 (m, 4H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
化合物２２１：
（（５－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000266
（５－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノンから、化合物１４３について概説した手順に従って、表題化合物２２１を黄色固体として３３．６％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 5.70 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.81 - 3.67 (m, 4H), 3.67 - 3.48 (m, 4H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H).
化合物２２２：
（５－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000267
（５－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノンから、化合物１７５について概説した手順に従って、表題化合物２２２を橙色固体として４０．３％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４７０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 12.8, 8.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 5.70 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.74 - 3.55 (m, 4H), 3.53 - 3.39 (m, 5H), 2.74 - 2.63 (m, 1H).
化合物２２３：
（４－（５－クロロ－４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（２－メチルチアゾール－５－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000268
（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－（２－メチルチアゾール－５－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、化合物１４７について概説した手順に従って、表題化合物２２３を淡黄色固体として２０．１％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４８７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.44 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 5.60 (dd, J = 11.4, 10.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.68 (m, 6H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.0, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
化合物２２４：
（４－（５－クロロ－４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（２－メチルチアゾール－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000269
（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－（２－メチルチアゾール－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、化合物１４７について概説した手順に従って、表題化合物２２４を淡黄色固体として４０．１％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４８７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.46 ( s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.90 - 6.88 (m, 1H), 5.50 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.67 (m, 6H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.24 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 3.13 (ddd, J = 18.0, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
化合物２２５：
５－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023526841000270
ステップ１： ５－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸の合成
ジオキサン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の４－（５－フルオロ－４－（３－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ，３．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＫＭｎＯ４（０．９７ｇ，６．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、５０℃でさらに１時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却した。得られた混合物をろ過し、ろ塊をジオキサン（３×１ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、５－（２－（４―（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸（１．２ｇ，９６．０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ４－（４－（３－カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸（１．２ｇ，２．９ｍｍｏｌ）及び一滴のＤＭＦの撹拌溶液に、０℃で亜硫酸二塩酸（１．４ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃でさらに０．５時間撹拌した。その後、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のアンモニア水和物（１０ｍＬ）及びＤＩＥＡ（５ｍＬ）の溶液を、３０分かけて滴下して加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エ－テル：酢酸エチル（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ）（１：１）で溶出して、４－（４－（３－カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸メチルｔｅｒｔ－ブチル （２４０ｍｇ，２０．０％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３： ５－（５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドの合成
ＴＦＡ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（４－（３－カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸メチルｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で。得られた混合物を２５℃でさらに０．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、５－（５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（１８０ｍｇ，９９．５％）を黄褐色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４： ５－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（化合物２２５）の合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及び（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（４５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（１０６ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃でさらに１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物２２５（１３ｍｇ，１５．５％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 5.31 - 5.22 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.82 - 3.56 (m, 8H), 2.65 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 1.64 (dq, J = 8.1, 6.5 Hz, 1H).
化合物２２６：
５－（５－フルオロ－２－（４－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023526841000271
化合物２２５について概説した手順に従って、表題化合物２２６を淡黄色固体として１４．８％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 5.31 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.85 - 3.53 (m, 8H), 3.14 (qd, J = 7.4, 4.2 Hz, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H).
化合物２２７：
（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000272
化合物２２５について概説した手順に従って、表題化合物２２７を淡黄色固体として２．３％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２．５［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 5.26 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.86 - 3.54 (m, 8H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.65 (ddd, J = 18.3, 9.9, 1.5 Hz, 1H).
化合物２２８：
５－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニトリル
Figure 2023526841000273
ステップ１： ４－（４－（３－シアノ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－（４－（３－カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）及び ＴＦＦＡ（３７２ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２３９ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ) を室温で加えた。得られた混合物を室温でさらに１．０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、４－（４－（３－シアノ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ，８５．１％）を黄褐色の油として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：
化合物２２５について概説した手順に従って、表題化合物２２８を淡黄色固体として４．５％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.31 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.85 - 3.66 (m, 8H), 3.39 (ddd, J = 18.3, 11.6, 1.9 Hz, 1H), 2.83 - 2.68 (m, 1H).
化合物２２９：
５－（５－フルオロ－２－（４－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニトリル
Figure 2023526841000274
化合物２２５について概説した手順に従って、表題化合物２２９を黄色固体として１２．０％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.31 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.85 - 3.66 (m, 8H), 3.39 (ddd, J = 18.3, 11.6, 1.9 Hz, 1H), 2.83 - 2.68 (m, 1H).
化合物２３０：
５－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸
Figure 2023526841000275
化合物２２５について概説した手順に従って、表題化合物２３０をオフホワイトの固体として２．３％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６．４１［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.83 - 6.71 (m, 3H), 6.67 - 6.59 (m, 1H), 5.31 - 5.23 (m, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.93 - 3.78 (m, 3H), 3.73 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 1H).
化合物２３１：
（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（５－メチルチアゾール－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000276
化合物２２５について概説した手順に従って、表題化合物２３１をオフホワイトの固体として１８．６％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．５［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.66 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.36 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 11.8, 9.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.46 (m, 9H), 3.01 (ddd, J = 18.4, 9.0, 1.7 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.35 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H).
化合物２３２：
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（６－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000277
化合物２２５について概説した手順に従って、表題化合物２３２をオフホワイトの固体として６．５％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.12 (dd, J = 11.7, 8.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.96 (qd, J = 6.5, 3.3 Hz, 2H), 5.21 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J = 13.0, 6.9, 3.3 Hz, 2H), 3.54 (ddd, J = 13.0, 6.4, 3.4 Hz, 2H), 3.42 - 3.31 (m, 4H), 3.29 - 3.27 (m, 1H), 2.60 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.7 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H).
化合物２３３：
（Ｓ）－３－（１－（４－（６－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000278
化合物２２５について概説した手順に従って、表題化合物２３３をオフホワイトの固体として４．３％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０．５［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.12 (dd, J = 11.6, 8.9 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.6, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 9.8, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 5.24 (dd, J = 11.6, 10.1 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J = 13.1, 6.9, 3.3 Hz, 2H), 3.54 (ddd, J = 13.0, 6.4, 3.4 Hz, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 4H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
化合物２３４：
（Ｓ）－（４－（６－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000279
化合物２２５について概説した手順に従って、表題化合物２３４を淡黄色固体として１３．４％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 11.6, 8.9 Hz, 1H), 7.62 (dq, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.65 (ddd, J = 13.2, 6.9, 3.3 Hz, 2H), 3.53 (ddd, J = 13.1, 6.5, 3.5 Hz, 2H), 3.37 - 3.29 (m, 4H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 10.2, 1.6 Hz, 1H), 2.49 - 2.48 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
化合物２３５：
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（３－メチル１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000280
ステップ１： ４－（５－フルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－（４－クロロ－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）及び３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（２８８ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１．２２ｇ，９．４５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１ｇ，９．４５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に室温で加えた。得られた混合物を１００℃でさらに１時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却した。得られた混合物をろ過し、ろ塊をＥＡ（３×１５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム：球状Ｃ１８ ４０－６０ｕｍ、４０ｇ；移動相Ｂ：アセトニトリル又はＡＣＮ；流速：４０ｍＬ／分；グラジエント：２０分で３５％Ｂ－５０％Ｂ；検出器：２５４ｎｍ。所望の生成物を含む画分を４５％Ｂで集め、かつ減圧下で濃縮し、４－（５－フルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ，６９．４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２及び３：
ＴＦＡ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－（５－フルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温。得られた混合物を室温でさらに０．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、５－フルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾ－ル－１－イル）－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン（１４０ｍｇ，６４．４％）を黄褐色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）２６４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
５－フルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン（７０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（８８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（３０２ｍｇ，２．７１ｍｍｏ）を入れた２５ｍＬフラスコに、室温。得られた混合物を１１０℃でさらに１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。その混合物を１規定の塩酸又はＨＣｌでｐＨ３～４に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件の逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。カラム：球状Ｃ１８ ４０－６０ｕｍ、４０ｇ；移動相Ｂ：アセトニトリル又はＡＣＮ；流速：４０ｍＬ／分；グラジエント：２０分で３５％Ｂ－５０％Ｂ；検出器：２５４ｎｍ。所望の生成物を含む画分を４３％Ｂで集め、かつ減圧下で濃縮し、表題化合物２３５（２３ｍｇ，１８．３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 9.33 (s, 1H), 8.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 6.98 - 6.95 (m, 2H), 5.22 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.71 (dd, J = 7.1, 3.5 Hz, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 3.51 (dq, J = 9.6, 3.3 Hz, 2H), 3.33 (ddt, J = 18.3, 11.7, 1.6 Hz, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.36 (s, 3H).
化合物２３６：
（Ｓ）－３－（１－（３－（（２－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000281
化合物２３５について概説した手順に従って、白色固体としての表題化合物２３６（１６ｍｇ，１２．５％）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 9.33 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 3.6, 1.1 Hz, 1H), 7.71 (ddt, J = 8.6, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 9.8, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 11.5, 10.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 4H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.2, 11.6, 1.8 Hz, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.35 (s, 3H).
化合物２３７：
（５－（５－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000282
化合物２３５について概説した手順に従って、オフホワイトの固体としての表題化合物２３７（１５ｍｇ，５．２％）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.67 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 9.6, 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.25 (dt, J = 5.4, 2.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.9, 9.5 Hz, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.63 (ddt, J = 12.4, 7.3, 4.4 Hz, 4H), 3.56 - 3.46 (m, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 2.73 (ddd, J = 18.3, 9.5, 1.7 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
化合物２３８：
３－（１－（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５－ジフルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000283
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（５－（５－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン（５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）２（２０．８４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｚｎパワ－（１８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に室温で加えた。得られた混合物を１５０℃でさらに１時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却した。得られた混合物をろ過し、ろ塊をＥＡ（３×１５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物２３８（１６ｍｇ，３５．３％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 5.57 (dd, J = 11.8, 9.9 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 10.4, 6.9 Hz, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 4H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.39 (ddt, J = 18.2, 12.0, 1.2 Hz, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 4H), 2.44 (s, 3H).
化合物２３９： （Ｒ）－（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（２－メチルチアゾール－５－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000284
化合物２３５について概説した手順に従って、表題化合物２３９をオフホワイトの固体として２０％の収率で調製し、かつＳＦＣで分離した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.60 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.80-3.69 (m, 4H), 3.67-3.56 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 18.3, 11.4 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 18.3, 10.1 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 3.8 Hz, 6H), 2.44 (s, 3H). LC-MS (m/z): 471.4 [M+H]+.
化合物２４０： （Ｓ）－（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（２－メチルチアゾール－５－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000285
化合物２３５について概説した手順に従って、表題化合物２４０をオフホワイトの固体として１８％の収率で調製し、かつＳＦＣで分離した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.60 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.80-3.69 (m, 4H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 18.2, 11.5 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 18.1, 10.1 Hz, 1H), 2.71(s, 3H), 2.69 (s, 3H)2.44 (d, J = 2.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z): 471.3 [M+H]+.
化合物２４１： （Ｓ）－（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（５－メチルチアゾール－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000286
化合物２３５について概説した手順に従って、表題化合物２４１をオフホワイトの固体として１８％の収率で調製し、かつＳＦＣで分離した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.79 - 5.64 (m, 1H), 3.94-3.84 (m, 2H), 3.83-3.72 (m, 4H), 3.70-3.54 (m, 2H), 3.32 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). LC-MS (m/z): 471.4 [M+H]+.
化合物２４２： （Ｒ）－（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（５－メチルチアゾール－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000287
化合物２３５について概説した手順に従って、表題化合物２４２をオフホワイトの固体として１５％の収率で調製し、かつＳＦＣで分離した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.71 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.59 (m, 8H), 3.32 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). LC-MS (m/z): 471.4 [M+H]+.
化合物２４３：
（Ｓ）－３－（１－（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000288
化合物１４７について概説した手順に従って、表題化合物２４３を白色固体として１６％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４７５．１（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.5, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 9.8, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 7.01 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 11.5, 10.2 Hz, 1H), 3.87-3.51 (m, 8H), 3.42-3.34 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.3, 10.2, 1.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H).
化合物２４４： （Ｓ）－３－（１－（４－（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000289
化合物１４７について概説した手順に従って、表題化合物２４４を白色固体として３％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４７５．１（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.5, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 9.7, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 11.5, 10.1 Hz, 1H), 3.89-3.51 (m, 8H), 3.38 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.9 Hz, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
化合物２４５：
（Ｓ）－３－（１－（４－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000290
ステップ１： ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－（４－（３－（エトキシカルボニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ，４５９．３ｕｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で－４０℃においてＤＡＢＡＬ－Ｈ（０．５ｍＬ，５０５．２ｕｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を－４０℃で１時間撹拌した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。４－（５－フルオロ－４－（３－ホルミル－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０３ｍｇ，５７％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４－（５－フルオロ－４－（３－ホルミル－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ，２５５．５ｕｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下に０℃で、ＤＡＳＴ（２０６ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した。４－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６３ｍｇ，６０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３： ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ，１２０．９ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。粗製物を次のステップに直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４： ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（１－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（３５ｍｇ，１２３．６ｕｍｏｌ）の溶液に、４－（３－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン（３８ｍｇ，１２３．６ｕｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８０ｍｇ，６１７．８ｕｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。粗製物をＰｒｅ－ＨＰＬＣで精製した。（Ｓ）－３－（１－（４－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（８ｍｇ，１２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.5, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.58-7.48 (m, 1H), 7.34-7.01 (m, 2H), 5.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.85-3.50 (m, 8H), 3.39 (dd, J = 11.6, 1.9 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 10.2, 1.6 Hz, 1H).
化合物２４６： （Ｓ）－３－（１－（４－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000291
化合物２４５について概説した手順に従って、表題化合物２４６を黄色固体として１１％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）５１１．１（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.5, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 3.0, 1.4 Hz, 1H), 7.59-7.49 (m, 1H), 7.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 12.5, 9.2 Hz, 1H), 3.83-3.52 (m, 8H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.74-2.61 (m, 1H), 2.69 (s, 3H).
化合物２４７： （Ｓ）－３－（１－（４－（４－（３－（アゼチジン－１－カルボニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000292
化合物２２５について概説した手順に従って、表題化合物２４７を白色固体として６％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６２．２（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.5, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 4.56-4.42 (m, 1H), 4.06 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.87-3.51 (m, 8H), 3.10 (qd, J = 7.3, 4.8 Hz, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.38-2.17 (m, 2H).
化合物２４８： （Ｓ）－（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000293
化合物２２５について概説した手順に従って、表題化合物２４８を白色固体として３３％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４６９．１（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.43-8.37 (m, 3H), 7.34 (dt, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 11.6, 10.2 Hz, 1H), 3.87-3.59 (m, 8H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
化合物２４９： （Ｓ）－５－（２－（４－（５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニトリル
Figure 2023526841000294
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－５－（２－（４－（５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（４０ｍｇ，７６．７ｕｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下に０℃で、Ｔｆ２Ｏ（４０ｍｇ，２３０．１ｕｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４０ｍｇ，３８３．５ｕｍｏｌを加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗製物をＰｒｅ－ＨＰＬＣで精製し、化合物２４９（１２ｍｇ，３１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.3, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 9.8, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 5.38-5.30 (m, 1H), 3.84-3.86 (m, 8H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.3, 10.1, 1.6 Hz, 1H).
化合物２５０： （Ｓ）－（４－（５－フルオロ－４－（３－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000295
化合物１４４について概説した手順に従って、表題化合物２５０を淡黄色の固体として６％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４８５．１（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.54-8.36 (m, 2H), 7.73-7.62 (m, 1H), 7.14 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.31 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.85-3.48 (m, 8H), 3.39 (ddd, J = 18.3, 11.6, 1.9 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 18.3, 10.2, 1.6 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H).
化合物２５１： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（３－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000296
化合物１４４について概説した手順に従って、表題化合物２５１を黄色固体として９％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）５０２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.17-7.06 (m, 2H), 7.01 (ddd, J = 8.4, 5.2, 2.4 Hz, 2H), 5.26 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.95-3.47 (m, 8H), 3.41-3.33 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.65 (s, 3H).
化合物２５２： （Ｓ）－１－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023526841000297
ステップ１： ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４－（４－（３－（エトキシカルボニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ，６８８．９ｕｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ３（５ｍＬ，ＭｅＯＨ中２規定）を加えた。その反応混合物を２５ｍＬの密閉チューブ中で５０℃で１２時間撹拌した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。４－（４－（３－カルバモイル－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ，７１％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： 化合物２２５について概説した手順に従って、表題化合物２５２をオフホワイトの固体として１５％の収率で調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.10 (qd, J = 6.1, 5.3, 3.0 Hz, 2H), 7.05-6.93 (m, 2H), 5.26 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 3.89-3.48 (m, 8H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.9 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.76-2.59 (m, 1H).
化合物２５３: （Ｓ）－１－（５－フルオロ－２－（４－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023526841000298
化合物２２５について概説した手順に従って、表題化合物２５３を白色固体として７％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４９８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01-7.95 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 1H), 5.40-5.26 (m, 1H), 3.79-3.49 (m, 8H), 3.39 (dd, J = 18.2, 11.7 Hz, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.69 (s, 3H).
化合物２５４： （Ｓ）－１－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニトリル
Figure 2023526841000299
化合物２２８について概説した手順に従って、表題化合物２５４を白色固体として６％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４９７．１（Ｍ＋Ｈ+）。
化合物２５５： （Ｓ）－１－（５－フルオロ－２－（４－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニトリル
Figure 2023526841000300
化合物２２５について概説した手順に従って、表題化合物２５５を白色固体として４％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４８０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
化合物２５６： （Ｓ）－５－（２－（４－（５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023526841000301
５－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸から、化合物２２５について概説した手順に従って、表題化合物２５６を１６％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）５２２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
化合物２５７： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000302
化合物１５０について概説した手順に従って、表題化合物２５７を白色固体として１４％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４８６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.87-6.77 (m, 2H), 6.71 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 11.7, 9.5 Hz, 1H), 4.07-3.66 (m, 8H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.72 (ddd, J = 18.4, 9.5, 1.6 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H).
化合物２５８： （Ｓ）－３－（１－（４－（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000303
化合物１５０について概説した手順に従って、表題化合物２５８を白色固体として１２％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４９３．１（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.7, 9.7 Hz, 1H), 4.05-3.67 (m, 8H), 3.40 (ddd, J = 18.4, 11.7, 1.9 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.73 (ddd, J = 18.4, 9.7, 1.6 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H).
化合物２５９： （Ｓ）－（４－（５－クロロ－４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000304
化合物１５０について概説した手順に従って、表題化合物２５９を白色固体として２３％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）５０２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 6.94-6.76 (m, 3H), 6.70 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 11.7, 9.8 Hz, 1H), 4.02-3.55 (m, 8H), 3.33 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 9.8, 1.7 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
化合物２６０： （Ｓ）－３－（１－（４－（５－クロロ－４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000305
化合物１５０について概説した手順に従って、表題化合物２６０を白色固体として２６％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）５０９．１（Ｍ＋Ｈ+）。
化合物２６１：
（５－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（２－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル)メタノン
Figure 2023526841000306
化合物２２５について概説した手順に従って、表題化合物２６１を白色固体として１５％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４８４．１（Ｍ＋Ｈ+）。
化合物２６２：
（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル－５－ｄ）（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000307
ステップ１： ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の ３，５－ジフルオロ安息香酸（３ｇ，１８．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＤ４（９５６ｍｇ，２２．８ｍｍｏｌ，２０ｍＬのＴＨＦに溶解）を、アルゴン下に０℃でゆっくりと加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した。（３，５－ジフルオロフェニル)メタン－ｄ２－オール－ｄ（２．３ｇ，８２％）を無色の油として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２： ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（３，５－ジフルオロフェニル）メタン－ｄ２－オール－ｄ（２．３ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、デス－マ－チン試薬（１３．３ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した。３，５－ジフルオロベンツアルデヒド－ｄ（１．３ｇ，５８％）を無色の油として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３： ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の ３，５－ジフルオロベンツアルデヒド－ｄ（１．３ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（トリフェニル－l５－ホスファネイリデン）アセトアルデヒド（２．７６ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した。３－（３，５－ジフルオロフェニル）アセトアルデヒド－３－ｄ（１．１ ｇ，７２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４： ｔ－ＢｕＯＨ（４０ｍＬ）中のＨ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に、３－（３，５－ジフルオロフェニル）アクリルアルデヒド－３ｄ（１．１ｇ，６．５ｍｍｏｌ，２０ｍＬのｔ－ＢｕＯＨに溶解されている）を、アルゴン下に１２０℃でゆっくりと加えた。その反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した。 ５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－ｄ（０．８ｇ，６７％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ５： ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の ５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－ｄ（４００ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（３５５ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６６３ｍｇ，６．５５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した。（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル－５－ｄ）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（２１６ｍｇ，３５％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ６： ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル－５－ｄ）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（３０ｍｇ，１０８．２ｕｍｏｌ）の溶液に、４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン（３０ｍｇ，１０８．２ｕｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５５ｍｇ，５４１．０ｕｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。粗製物をＰｒｅ－ＨＰＬＣで精製した。（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル－５－ｄ）（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン（９ｍｇ，１７％）を、オフホワイトの固体として得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.62 Hz, 1 H), 6.85-6.79 (m, 2H), 6.71-6.66 (m, 1H), 3.89-3.61 (m, 8H), 3.34-3.29 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.44 (s, 3H).
化合物２６３：
（５－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000308
化合物２２５について概説した手順に従って、表題化合物２６３を白色固体として１３％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）４８５．１（Ｍ＋Ｈ+）。
化合物２６４： （Ｓ）－（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000309
化合物２２５について概説した手順に従って、表題化合物２６４を白色固体として３４％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）５０４．１（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58-8.41 (m, 1H), 7.12-7.65 (m, 3H), 5.70-5.51 (m, 1H), 4.15-3.64 (m, 8H), 3.42 (t, J = 17.7 Hz), 3.34-3.29 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
化合物２６５： （Ｒ）－（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000310
化合物２２５について概説した手順に従って、 表題化合物２６５を白色固体として３１％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）５０４．１（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58-8.41 (m, 1H), 7.12-7.65 (m, 3H), 5.70-5.51 (m, 1H), 4.15-3.64 (m, 8H), 3.42 (t, J = 17.7 Hz), 3.34-3.29 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
化合物２６６：
（Ｓ）－３－（１－（４－（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（ヒドロキシメチル）チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000311
ステップ１： ４－（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの酢酸に溶解し、ＮＩＳ（６１８ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。水を加えかつＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物４－（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヨードチアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６６７ｍｇ，５０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ２: ４－（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヨードチアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６６７ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１７６ｍｇ，０．７８９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、かつ２５℃で一酸化炭素（１気圧）下、１２時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、かつ真空中で濃縮して、化合物２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チアゾール－５－カルボン酸メチル（３１０ｍｇ，粗製物）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．６（Ｍ＋Ｈ+）。
ステップ３： ２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－４－(１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)チアゾール－５－カルボン酸メチル（３１０ｍｇ，０．７３５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、ＡｌＬｉＨ４（１Ｍ，１ｍＬ)を０℃で上記の溶液に加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。水を加えかつＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、かつ濃縮乾固して、所望の生成物４－（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（ヒドロキシメチル）チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ，５１．８％）を得た。ＭＳ（(ｍ／ｚ)：３９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ４及び５：
化合物２２５について概説した手順に従って、表題化合物２６６を白色固体として３２．６％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.37 (s, 1H), 7.33 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.34 - 5.18 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.69 - 3.42 (m, 8H), 3.35 - 3.26 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 1.93 (s, 3H). LC-MS (m/z) 509.2(M+H+).
化合物２６７：
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（ヒドロキシメチル）チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000312
化合物２２５について概説した手順に従って、表題化合物２６７を白色固体として３２．６％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.38 (s, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.73 (dt, J = 6.5, 2.1 Hz, 1H), 6.63 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.29 - 5.17 (m, 3H), 3.82 - 3.38 (m, 8H), 3.73 (s, 3H) 3.27 (ddd, J = 18.4, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 18.4, 9.5, 1.6 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H). LC-MS (m/z) 502.2(M+H+).
化合物２６８：
（Ｓ）－３－（１－（４－（２－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000313
化合物１４３について概説した手順に従って、表題化合物２６８を白色固体として３２．６％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.21 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.4, 0.8 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 11.7, 10.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.98 - 3.63 (m, 8H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 0.6 Hz, 3H). Mass (m/z): 492.3[M+H]+.
化合物２６９：
（Ｓ）－３－（１－（４－（２－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000314
化合物１４３について概説した手順に従って、表題化合物２６９を白色固体として３０．６％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.91 - 6.89 (m, 1H), 6.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 11.7, 9.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (ddd, J = 13.4, 6.9, 3.2 Hz, 2H), 3.74 (ddd, J = 13.1, 6.7, 3.2 Hz, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 3.37-3.28 (m, 3H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 9.9, 1.6 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H). Mass (m/z): 491.3[M+H]+.
化合物２７０：
（４－（６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（２－メチルチアゾール－５－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000315
化合物１４３について概説した手順に従って、表題化合物２７０を白色固体として２２．６％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.56 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 5.61 (dd, J = 11.3, 10.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (ddd, J = 12.8, 7.2, 3.0 Hz, 2H), 3.71 - 3.56 (m, 4H), 3.51 (ddd, J = 12.7, 7.2, 3.1 Hz, 2H), 3.32 (ddd, J = 18.1, 11.4, 1.8 Hz, 1H), 2.87 (ddd, J = 18.1, 10.2, 1.6 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.13 (d, J = 0.6 Hz, 3H). Mass (m/z): 469.3[M+H]+.
化合物２７１：
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000316
化合物１４３について概説した手順に従って、表題化合物２７１を白色固体として４６．５％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.06 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.89 - 6.77 (m, 3H), 6.70 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.38 - 5.31 (m, 1H), 3.87 (ddd, J = 13.8, 7.3, 3.2 Hz, 2H), 3.72 (ddd, J = 13.5, 6.6, 3.1 Hz, 2H), 3.45 (ddd, J = 10.3, 6.6, 3.2 Hz, 2H), 3.40 - 3.26 (m, 3H), 2.82 - 2.64 (m, 4H), 2.39 (s, 3H). Mass (m/z): 485.3[M+H]+.
化合物２７２：
（Ｓ）－３－（１－（４－（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023526841000317
化合物１４３について概説した手順に従って、表題化合物２７２を白色固体として４２％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 3H), 6.89 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 11.7, 9.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.69 (m, 4H), 3.50 - 3.32 (m, 5H), 2.78 (s, 3H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 9.9, 1.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H). Mass (m/z): 492.4[M+H]+.
化合物２７３：
（Ｓ）－３－（１－（４－（４－（４－ブロモ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリルの調製
Figure 2023526841000318
１４４についての手順に従って、表題化合物２７３を白色固体として６０％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：５５４．３［Ｍ＋２Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 11.7, 10.0 Hz, 1H), 4.02-3.89 (m, 2H), 3.88-3.75 (m, 4H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.2, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 4H), 2.29 (s, 3H).
化合物２７４：
（Ｓ）－１－（２－（４－（５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル
Figure 2023526841000319
２３８についての手順に従って、表題化合物２７４をベージュ色の固体として７８％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４９９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (301 MHz, Chloroform-d) δ 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.19 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 5.37 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.75 (m, 6H), 3.74-3.61 (m, 2H), 3.44-3.28 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.41 (s, 3H).
化合物２７５：
（Ｓ）－１－（２－（４－（５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの調製
Figure 2023526841000320
１４３についての手順に従って、表題化合物２７５を白色固体として２４％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：５１７．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (301 MHz, Chloroform-d) δ 8.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 6.90 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 542-5.31 (m, 1H), 3.92-3.71 (m, 6H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.84 - 2.67 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
化合物２７６：
（Ｓ）－１－（２－（４－（５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
Figure 2023526841000321
ステップ１： ４－（４－（４－カルバモイル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５６．３ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＭｅＯＨ及び１ｍＬのＤＭＳＯ に溶解した。０．３ｍＬの３０％Ｈ２Ｏ２及び０．１５ｍＬの２規定ＮａＯＨを加えた。それを室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつ分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）で精製して、３２．３ｍｇの白色固体を得た。収率：５４．９％。
ステップ２： ２２５についての手順に従って、表題化合物２７６を白色固体として１０％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：５１７．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (301 MHz, Chloroform-d) δ 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.37 (dd, J = 11.6, 10.1 Hz, 1H), 4.02 - 3.72 (m, 6H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.69 (ddd, J = 18.3, 10.1, 1.6 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H).
化合物２７７：
（Ｓ）－１－（２－（４－（５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
Figure 2023526841000322
１４３についての手順に従って、表題化合物２７７を白色固体として２７％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：５３５．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (301 MHz, Chloroform-d) δ 8.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.04-5.57 (m, 2H), 5.35 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.70 (m, 6H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.3, 11.6, 1.8 Hz, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 4H), 2.50 (s, 3H).
化合物２７８：
（Ｓ）－３－（１－（４－（６－（４－ブロモ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリルの調製
Figure 2023526841000323
１４４についての手順に従って、表題化合物２７８を白色固体として６２％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：５５２．２，５５４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.48 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.42 - 5.25 (m, 1H), 3.91 - 3.61 (m, 8H), 3.43 - 3.26 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 4H), 2.29 (s, 3H).
化合物２７９：
（Ｓ）－１－（６－（４－（５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの調製
Figure 2023526841000324
２３８についての手順に従って、表題化合物２７９を淡黄色固体として９２％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４９９．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.49 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.07 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 5.47 - 5.28 (m, 1H), 3.94 - 3.61 (m, 8H), 3.43-3.30 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.40 (s, 3H).
化合物２８０：
（Ｓ）－１－（６－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの調製
Figure 2023526841000325
１５２についての手順に従って、表題化合物２８０を白色固体として３７．５％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４９２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.48 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.85-6.79 (m, 2H), 6.70 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 11.8, 9.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.77 (m, 4H), 3.77 - 3.64 (m, 4H), 3.33 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 9.8, 1.6 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H).
化合物２８１：
（Ｓ）－１－（６－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
Figure 2023526841000326
１５２についての手順に従って、表題化合物２８１を白色固体として２７％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：５１０．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.51 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.84-6.79 (m, 2H), 6.70 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 11.7, 9.6 Hz, 1H), 4.03 - 3.78 (m, 4H), 3.76 - 3.63 (m, 4H), 3.34 (ddd, J = 18.4, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.4, 9.6, 1.6 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).
化合物２８２：
（Ｓ）－１－（６－（４－（５－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
Figure 2023526841000327
１５２についての手順に従って、表題化合物２８２を白色固体として３３％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：５１７．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.51 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 11.7, 9.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 4H), 3.76 - 3.64 (m, 4H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.3, 9.9, 1.6 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).
化合物２８３：
（Ｓ）－１－（２－（４－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの調製
Figure 2023526841000328
１５２についての手順に従って、表題化合物２８３を白色固体として６０％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４７５．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.43 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.42 - 8.38 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 5.42 (dd, J = 11.7, 10.1 Hz, 1H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 4H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.38 (ddd, J = 18.2, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.76 (ddd, J = 18.2, 10.1, 1.6 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H).
化合物２８４：
（Ｓ）－１－（６－（４－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
Figure 2023526841000329
１５２についての手順に従って、表題化合物２８４を淡緑色固体として３５％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４９３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.54 - 8.51 (m, 2H), 8.47-8.44 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.96 - 6.93 (m, 1H), 5.44 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.64 (m, 8H), 3.42 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.9 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.78 (ddd, J = 18.3, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).
化合物２８５：
（Ｓ）－１－（２－（４－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
Figure 2023526841000330
１４４についての手順に従って、表題化合物２８５を淡黄色固体として１５％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４９３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.53 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 2H), 6.97-6.94 (m, 1H), 5.50-5.40 (m, 1H), 4.00-3.89 (m, 2H), 3.89 - 3.76 (m, 4H), 3.75-3.64 (m, 2H), 3.42 (ddd, J = 18.3, 11.6, 1.8 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.78 (ddd, J = 18.3, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).
化合物２８６：
（Ｓ）－１－（６－（４－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの調製
Figure 2023526841000331
１５２についての手順に従って、表題化合物２８６を白色固体として５３％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４７５．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.48-8.46 (m, 1H), 8.43 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.91 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 11.7, 9.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 4H), 3.75 - 3.63 (m, 4H), 3.38 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.76 (ddd, J = 18.3, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H).
化合物２８７：
（Ｓ）－（４－（４－（４－クロロ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンの調製
Figure 2023526841000332
１５２についての手順に従って、表題化合物２８７を白色固体として２７％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４８４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.44 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.41-7.36 (m, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.41 (dd, J = 11.6, 10.2 Hz, 1H), 3.94-3.83 (m, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 4H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.38 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.9 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 18.2, 10.1, 1.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
化合物２８８：
（Ｓ）－３－（１－（４－（４－（４－クロロ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリルの調製
Figure 2023526841000333
１５２についての手順に従って、表題化合物２８８を白色固体として２６％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：５０８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.40 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.36 (dd, J = 11.7, 10.0 Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 4H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.3, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
化合物２８９：
（Ｓ）－３－（１－（４－（６－（４－クロロ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリルの調製
Figure 2023526841000334
１４４についての手順に従って、表題化合物２８９を白色固体として４３％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：５０８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.45 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.02 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 11.7, 9.9 Hz, 1H), 3.89-3.75 (m, 4H), 3.75 - 3.61 (m, 4H), 3.36 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
化合物２９０：
（Ｓ）－（４－（６－（４－クロロ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンの調製
Figure 2023526841000335
１５２についての手順に従って、表題化合物２９０を褐色固体として５２％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４８４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.48-8.43 (m, 2H), 8.42-8.39 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.46-5.37 (m, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 4H), 3.74 - 3.61 (m, 4H), 3.44-3.33 (m, 1H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
化合物２９１：
（４－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（２－メチルチアゾール－５－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンの調製
Figure 2023526841000336
１５２についての手順に従って、表題化合物２９１を白色固体として２６％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４７１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 5.52-5.43 (m, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 3.71 - 3.58 (m, 4H), 3.56-3.45 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 2.82 (ddd, J = 18.3, 9.9, 1.7 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
化合物２９２：
（４－（２－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（２－メチルチアゾール－５－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンの調製
Figure 2023526841000337
１５２についての手順に従って、表題化合物２９２を黄色固体として３２％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４６９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 5.48 (dd, J = 11.3, 9.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.62 - 3.45 (m, 6H), 3.38 (ddd, J = 18.4, 11.4, 1.9 Hz, 1H), 2.83 (ddd, J = 18.3, 9.7, 1.6 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
化合物２９３：
（４－（２－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（チアゾール－５－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンの調製
Figure 2023526841000338
１５２についての手順に従って、表題化合物２９３を白色固体として３９％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99-8.98 (m, 1H), 8.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.85-7.84 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.16 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.25 (m, 3H), 5.67 - 5.53 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.47 - 3.26 (m, 5H), 2.85 (ddd, J = 18.3, 9.8, 1.6 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H).
化合物２９４：
（４－（２－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（チアゾール－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンの調製
Figure 2023526841000339
１５２についての手順に従って、表題化合物２９４を白色固体として５２％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 11.8, 8.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.67-3.57 (m, 2H), 3.50 - 3.28 (m, 5H), 3.06 (ddd, J = 18.5, 8.9, 1.6 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H).
化合物２９５：
（４－（６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンの調製
Figure 2023526841000340
１５２についての手順に従って、表題化合物２９５を白色固体として２４％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４４９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 5.39 (dd, J = 11.7, 10.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.62 - 3.47 (m, 4H), 3.36 (ddd, J = 18.2, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 18.2, 10.1, 1.6 Hz, 1H), 2.13-2.11 (m, 3H).
化合物２９６：
（４－（６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（チアゾール－５－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンの調製
Figure 2023526841000341
１５２についての手順に従って、表題化合物２９６を白色固体として２６％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４５５．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.73 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 12.7, 8.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 5.72 (dd, J = 11.3, 10.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.87-3.79 (m, 2H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.63 - 3.47 (m, 4H), 3.38 (ddd, J = 18.2, 11.5, 1.8 Hz, 1H), 2.89 (ddd, J = 18.1, 10.2, 1.6 Hz, 1H), 2.15-2.12 (m, 3H).
化合物２９７：
（４－（６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（ピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンの調製
Figure 2023526841000342
１５２についての手順に従って、表題化合物２９７を白色固体として１１％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４４９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02-7.88 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.49-7.40 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 6.93 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1H), 5.70-5.58 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.63 - 3.37 (m, 5H), 3.14 (ddd, J = 18.1, 10.1, 1.6 Hz, 1H), 2.15-2.11 (m, 3H).
化合物２９８：
（４－（６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（２－メチルチアゾール－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンの調製
Figure 2023526841000343
１５２についての手順に従って、表題化合物２９８を白色固体として６％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４６９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.43 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 12.6, 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 5.52 (dd, J = 11.5, 10.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.89-3.79 (m, 2H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.30 - 3.12 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.16-2.14 (m, 3H).
化合物２９９：
（４－（６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（４－メチルチアゾール－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンの調製
Figure 2023526841000344
１５２についての手順に従って、表題化合物２９９を淡黄色固体として２０％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４６９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.38 - 7.31 (m, 2H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 6.82-6.80 (m, 1H), 5.77 (dd, J = 11.8, 9.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.77-3.68 (m, 2H), 3.65 - 3.48 (m, 4H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 3.20 (ddd, J = 18.4, 9.4, 1.7 Hz, 1H), 2.44-2.40 (m, 3H), 2.13 (s, 3H).
化合物３００：
（５－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノンの調製
Figure 2023526841000345
１５２についての手順に従って、表題化合物３００を白色固体として２２％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４８３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.47 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 12.7, 8.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 2H), 5.92 (dd, J = 11.8, 9.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.89 - 3.78 (m, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 4H), 3.32 (ddd, J = 18.0, 11.9, 1.8 Hz, 1H), 2.87 (ddd, J = 18.0, 9.0, 1.7 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H).
化合物３０１： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（２－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000346
１５２についての手順に従って、表題化合物３０１を白色固体として１１．２％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．１（Ｍ＋Ｈ+）。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.20 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.89 - 6.86 (m, 1H), 6.82 (dt, J = 6.6, 2.2 Hz, 2H), 6.75 - 6.66 (m, 1H), 5.34 (dd, J = 11.7, 9.8 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.95 - 3.78 (m, 6H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.34 (ddd, J = 18.4, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 9.8, 1.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H).
化合物３０２：
（Ｓ）－（４－（５－フルオロ－４－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（３－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000347
ステップ１： ２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（１０．０ｇ，５９．８８ｍｍｏｌ）、及びＮ２Ｈ４－Ｈ２Ｏ（２．６３ｇ，６５．８６ｍｍｏｌ，８０ｗ％）は窒素下でＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中であり、かつ全反応混合物を２０℃で１．０時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、２－クロロ－５－フルオロ－４－ヒドラジネイルピリミジン (１２．０ｇ，粗製物)を白色固体として得、かつ精製せずに次のステップの反応に使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ ２： ２－クロロ－５－フルオロ－４－ヒドラジネイルピリミジン（３．２ｇ，粗製物）、及び（Ｅ）－４－エトキシ－１，１，１－トリフルオロブト－３－エン－２－オン（３．４ｇ，２０．１２ｍｍｏｌ）は、窒素下、ＡＣＮ（５ｍＬ）中であり、かつ全反応混合物を９０℃で３．０時間撹拌した。これに濃塩酸 (５ｍＬ) を滴下して加え、かつ全反応混合物を９０℃でさらに０．５時間撹拌した。その混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２－クロロ－５－フルオロ－４－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（１．２ｇ，２３．１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６７．１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３： ２－クロロ－５－フルオロ－４－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（１．２ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６７ｇ，８．９８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＰＡ（１．１６ｇ，９．００ｍｍｏｌ）は、窒素下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中であり、かつ全反応混合物を１００℃で２．０時間撹拌した。その混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４－（５－フルオロ－４－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、２２．２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４： ４－（５－フルオロ－４－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）は窒素下でＤＣＭ（５ｍＬ）中であり、かつ全反応混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）－４－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（５００ｍｇ，粗製物）を褐色の油として得て、かつ精製せずに次のステップの反応に使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３： ５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）－４－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（１００ｍｇ，粗製物）、（Ｓ）－（５－（３－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（４０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、及びＤＡＢＣＯ（２００ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）は、窒素下でＴＨＦ（１０ｍＬ）中であった。溶媒を真空下で除去し、かつ反応混合物を８０℃に３．０時間放置した。その混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物３０２（１３．０ｍｇ，１６．６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７．５［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.46 (dd, J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.09 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.86 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.7, 9.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.84 - 3.73 (m, 4H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.3, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 18.3, 9.8, 1.6 Hz, 1H).
化合物３０３：
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000348
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノンから、化合物１４７について概説した手順に従って、表題化合物３０３を淡黄色固体として２１．６％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：５２５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.46 (dt, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 2H), 6.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.70 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 4H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 9.6, 1.6 Hz, 1H).
化合物３０４：
（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000349
化合物１４７について概説した手順に従って、表題化合物３０４を白色固体として６．７％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：５３２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.46 (dt, J = 2.8, 1.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 6.90 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 4H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H).
化合物３０５：
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000350
化合物１４７について概説した手順に従って、表題化合物３０５を白色固体として８％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：５３６．３［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.06 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 3H), 6.70 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.38 - 5.24 (m, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 2H), 3.88 - 3.74 (m, 4H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 3.42 - 3.27 (m, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 1H).
化合物３０６：
（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（４－（５－フルオロ－４－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023526841000351
化合物１４７について概説した手順に従って、表題化合物３０６を白色固体として６．０％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 4H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H).
化合物３０７：
（Ｓ）－（４－（５－フルオロ－４－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000352
化合物３０２について概説した手順に従って、表題化合物３０７を白色固体として１６％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９．５［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.45 (dt, J = 2.9, 1.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 5H), 6.86 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 11.8, 9.7 Hz, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 4H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.3, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J = 18.3, 9.7, 1.6 Hz, 1H).
化合物３０８：
（Ｓ）－（４－（５－フルオロ－４－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000353
化合物３０２について概説した手順に従って、表題化合物３０８を白色固体として２０％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）。５０８．３［Ｍ＋Ｈ］+．
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.47-8.44 (m, 2H), 8.41 - 8.36 (m, 2H), 7.39 (dt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.46 - 5.38 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 2H), 3.85-3.74 (m, 4H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.39 (ddd, J = 18.2, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J = 18.3, 10.1, 1.6 Hz, 1H).
化合物３０９：
（Ｓ）－（４－（５－フルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000354
化合物１４７について概説した手順に従って、表題化合物３０９を淡黄色固体として１２．６％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.92 (s, 1H), 8.39 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 5H), 6.86 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.8, 9.7 Hz, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 4H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.3, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J = 18.3, 10.1, 1.6 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H).
化合物３１０：
（Ｓ）－（４－（５－フルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（３－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000355
化合物１４７について概説した手順に従って、表題化合物３１０を白色固体として２３．４％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．５［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.92 (s, 1H), 8.40 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.09 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 2H), 6.87 - 6.83 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 11.7, 9.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.84 - 3.71 (m, 4H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.3, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.54 (s, 3H).
化合物３１１：
（Ｓ）－（４－（５－フルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000356
化合物１４７について概説した手順に従って、表題化合物３１１を白色固体として２０％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５．５［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.91 (s, 1H), 8.46 - 8.41 (m, 1H), 8.39 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 2H), 7.36 (dt, J = 9.4, 2.1 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 5.41 (dd, J = 11.7, 10.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 3.84 - 3.72 (m, 4H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.53 (s, 3H).
化合物３１２：
（Ｓ）－（４－（５－フルオロ－４－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000357
化合物１４７について概説した手順に従って、表題化合物３１２を淡黄色固体として４．２％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 9.06 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 5H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 5.38 (dd, J = 11.8, 9.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.83-3,73 (m, 4H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.34 (ddd, J = 18.4, 11.9, 1.8 Hz, 1H), 2.77 (ddd, J = 18.3, 9.6, 1.6 Hz, 1H).
化合物３１３：
（Ｓ）－（４－（５－フルオロ－４－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（３－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000358
化合物１４７について概説した手順に従って、表題化合物３１３を白色固体として６．８％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８．５［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 9.06 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.87 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.7, 9.7 Hz, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 2H), 3.85-3.74 (m, 4H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.34 (ddd, J = 18.3, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 18.3, 9.7, 1.6 Hz, 1H).
化合物３１４：
（Ｓ）－（４－（５－フルオロ－４－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000359
化合物１４７について概説した手順に従って、表題化合物３１４を白色固体として１２．７％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８．４［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 9.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.53-8.31 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 11.7, 10.0 Hz, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 2H), 3.87 - 3.73 (m, 4H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.39 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J = 18.3, 10.0, 1.6 Hz, 1H).
化合物３１５：
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000360
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノンから、化合物３０２について概説した手順に従って、表題化合物３１５を白色固体として５９．６％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：５２５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.46 (dt, J = 2.8, 1.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 2H), 6.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.70 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.85 - 3.73 (m, 4H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 9.6, 1.6 Hz, 1H).
化合物３１６：
４－（５－フルオロ－４－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（５－メチルチアゾール－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000361
化合物１７４について概説した手順に従って、表題化合物３１６を黄褐色固体として８．０％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４．５［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.72 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.80 (d, J = 9.4 Hz, 4H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.38 - 3.21 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.42 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
化合物３１７：
（４－（５－フルオロ－４－（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（５－メチルチアゾール－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000362
化合物１７４について概説した手順に従って、表題化合物３１７を褐黄色固体として２．９％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．５［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.31 (s, 3H), 3.93 - 3.61 (m, 8H), 3.30 (d, J = 45.3 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H).
化合物３１８：
（Ｓ）－（４－（５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（５－メチルチアゾール－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2023526841000363
化合物１４３について概説した手順に従って、表題化合物３１８を黄色固体として４４．６％の収率で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．５［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.96 - 3.61 (m, 8H), 3.41 - 3.18 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).
化合物３１９：
（Ｓ）－１－（５－フルオロ－２－（４－（５－（５－メチルチアゾール－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニトリル
Figure 2023526841000364
化合物１４４について概説した手順に従って、表題化合物３１９を白色固体として６．０％の収率で調製した。質量（ｍ／ｚ）：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.79 - 5.66 (m, 1H), 3.95 - 3.62 (m, 8H), 3.38 - 3.31 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
バイオロジカルアッセイ
本開示の化合物１～３１９（表３及び表４では化合物番号１～３１９と表記）について、以下に記載する実験手順に従い、結合及び細胞ＲＩＰ１阻害活性を試験した。
材料
細胞株： ＨＴ－２９（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ－３８（商標））
培養培地： マッコイ（ＭｃＣＯＹ）の５Ａ、ギブコ、カタログ番号１６６００－０８２
ＦＢＳ、ギブコ、カタログ番号１００９９－１４１Ｃ
トリプシン： ギブコ、カタログ番号２５２００－０５６
ＤＭＳＯ： シグマ、カタログ番号６７－６８－５、１Ｌ
アッセイプレ－ト： コ－ニング＃３９０３
化合物希釈用プレ－ト： コ－ニング＃３３５７
誘導剤： ＴＮＦα、ジェンスクリプト、カタログ番号Ｚ０１００１－５０、
ＳｍａｃＭ，カタログ番号．，ＨＹ－１５９８９、メドケムエクスプレス（ＭＣＥ）
Ｚ_ＶＡＤ ＦＭＫ、ターゲットモル、Ｔ６０１３
Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標） 発光性細胞生存率アッセイキット： プロメガ、カタログ番号Ｇ７５７３
エンビジョン： パーキンエルマー、２１０５－００１０
方法
細胞播種
１． ＨＴ－２９細胞を毎日チェックして、健全でありかつ期待通りに増殖していることを確認した。これらの細胞が約８０％コンフルエントになった時点で、継代培養に供した。
２． １０％牛胎児血清又はＦＢＳ（ギブコ、カタログ番号１００９９－１４１Ｃ）を含む培養培地、マッコイの５Ａ培地（ギブコ、カタログ番号１６６００－０８２）を、３７℃の水浴中で少なくとも３０分間予備加温した。
３． 細胞がＴ７５フラスコ内で所望のレベルである８０％のコンフルエントに達したとき、培地を吸引し、かつ細胞を温かいリン酸緩衝生理食塩水又はＰＢＳで２回洗浄した。
４． 洗浄した細胞に、２～３ｍＬの新鮮な温トリプシン（ギブコ、カタログ番号２５２００－０５６）溶液を加えた。細胞の入ったフラスコを、３７℃のインキュベーターに移した。
５． ５分後、フラスコの側面を叩き、かつ顕微鏡下で細胞がフラスコから剥離しているかを観察した。必要であれば、時々叩きながら、浮き上がりが完了するまで、さらに５～１０分間、細胞をインキュベーター内に保持した。
６． ６～９ｍＬの細胞培養培地を滅菌済みの１５ｍＬコニカルチュ－ブに移し、かつ細胞培養物を３００×ｇで７分間遠心して細胞をペレット化（上清をデカント）することで、トリプシン反応物を中和した。
７． 細胞を新鮮な細胞培養培地に再懸濁し、かつ血球計数装置を用いて細胞数の計測を行った。
８． 滅菌済み９６ウェル細胞培養プレ－ト（コーニング３９０３）の各ウェルに、約５，０００個の細胞を含む再懸濁された細胞培養培地１００μＬを移し、かつ３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養した。
化合物の滴定と処理
１． すべての被験化合物をＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に溶解し、２０ｍＭのストックを作製した。
２． 各化合物の２０ｍＭストック３μＬを２７μＬのＤＭＳＯと混合し、かつその化合物溶液を、１：３（２０μＬの化合物溶液＋４０μＬのＤＭＳＯ）の滴定比率で１０点終了までさらに希釈した。
３． ＨＴ－２９細胞培養物を満たしたアッセイプレートから、すべての培養培地を除去した。その後、細胞を１ＰＢＳで洗浄し、かつＴＮＦ－α（１０ｎｇ／ｍＬ）、ＳＭＡＣミメティック化合物（６μＭ）及びＺ－ＶＡＤ－フルオロメチルケトン又はｚＶＡＤ－ＦＭＫ（１０μＭ）のカクテルを含む新鮮でＦＢＳを含まないマッコイの５Ａ培地に再懸濁し、ＨＴ－２９細胞を刺激してＲＩＰ１キナーゼレベルとネクロトーシスとを増大させた。
４． ０．５μＬの希釈した化合物溶液を、対応する９６ウェルアッセイプレートに加えた。
５． アッセイプレートを、３７℃、５％ＣＯ２で２０時間インキュベートした。
細胞生存率の検出：
１． ＨＴ－２９生細胞のＡＴＰ量を検出するために、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）発光性細胞生存率アッセイを採用した。
２． 使用前に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）緩衝液及び凍結乾燥基質を室温に平衡化した。
３． ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）基質をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）緩衝液に再懸濁し、その後穏やかにボルテックスして混合し、均一な溶液を得た。
４． ２０μＬの酵素／基質混合物を、マルチチャンネルピペッティングで９６－ウェルアッセイプレートに移した。
５． アッセイプレートをオービタルシェーカーに置き、かつ内容物を３分間振とうして細胞溶解を誘導した。
６． アッセイプレートを室温で１０分間インキュベートし、発光シグナルを安定化した。
７． エンビジョン（ＥｎＶｉｓｉｏｎ）で発光シグナルを読み取り、記録した。
８． 幾何平均ＥＣ５０値を、二重の１０点応答用量から算出した。化合物１～３１９のＲＩＰ１阻害活性を、表３及び表４にまとめた。
表３及び表４、活性は次のように提供されている： +++＝０．１ｎＭ≦ＥＣ５０＜１００ｎＭ； ++＝１００ｎＭ≦ＥＣ５０＜１０００ｎＭ； ＋＝１０００ｎＭ≦ＥＣ５０＜１００００ｎＭ

Claims (30)

  1. 式Ｉａの化合物、又はその塩、水和物もしくは立体異性体：
    Figure 2023526841000365
    式中、
    Ｒ１は、０もしくは１個のＮヘテロ原子を含むＣ６アリール、又は１もしくは２個のＮヘテロ原子及びＯもしくはＳヘテロ原子を含むＣ５アリールであり、ここで、Ｃ５アリール及びＣ６アリールは、ハロゲン、ＣＮ又はＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよく；
    Ｒ２は、０、１もしくは２個のＮもしくは３個のＮヘテロ原子を含むＣ６アリール、又は１もしくは２個のＮヘテロ原子及びＯもしくはＳヘテロ原子を含むＣ５アリールであり、ここで、Ｃ５アリール及びＣ６アリールは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又はＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよく；
    Ｒ３は、１、２、３もしくは４個のＮヘテロ原子、又は１もしくは２個のＮヘテロ原子及びＯもしくはＳヘテロ原子を含み、ハライド、置換されていてもよい、Ｎ、ＳもしくはＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換されたＣ５～Ｃ８アリールである。
  2. 請求項１記載の化合物であって、
    Ｒ３置換基は、独立して、Ｃ０～Ｃ６： アルデヒド、アルジミン、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミン、アゾ、ハロゲン、カルバモイル、カルボニル、カルボキサミド、カルボキシル、シアニル、エステル、ハロホルミル、ヒドロペルオキシル、ヒドロキシル、イミン、イソシアニド、イソシアナート（iscyante）、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ニトラート、ニトリル、ニトリット、ニトロ、ニトロソ、ホスファート、ホスホノ、スルフィド、スルホニル、スルホ、スルフヒドリル、チオール、チオシアニル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメチルエーテル（ＯＣＦ３）であり；
    Ｒ２は、Ｎ２、Ｎ４又はＮ２／Ｎ４を含み；
    Ｒ３は、Ｎ１、Ｎ１／Ｎ２、Ｎ２／Ｎ３、Ｎ３／Ｎ４、Ｎ２／Ｎ５、Ｎ２／Ｎ４、Ｓ２／Ｎ４、Ｎ２／Ｓ４、Ｓ３／Ｎ４、Ｎ２／Ｓ３、Ｎ３／Ｏ４、Ｎ２／Ｎ３／Ｓ５、Ｎ２／Ｎ３／Ｏ５、Ｎ２／Ｎ３／Ｎ５、Ｎ２／Ｎ３／Ｎ４又はＮ２／Ｎ３／Ｎ４／Ｎ５を含む；又は
    前記の置換基の任意の組み合わせである、化合物。
  3. 前記化合物が、以下の構造式ＩＩ（１）を有する、請求項１記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体：
    Figure 2023526841000366
    式中、Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、及びＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、ここで、ｍは、０、１、又は２である。
  4. 前記化合物が、以下の構造式ＩＩ（２）を有する、請求項１記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体：
    Figure 2023526841000367
    式中、Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、及びＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、ここで、ｍは、０、１、又は２である。
  5. 前記化合物が、以下の構造式ＩＩ（３）を有する、請求項１記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体：
    Figure 2023526841000368
    式中、Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、及びＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、ここで、ｍは、０、１、又は２である。
  6. 前記化合物が、以下の構造式ＩＩ（４）を有する、請求項１記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体：
    Figure 2023526841000369
    式中、Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、及びＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、ここで、ｍは、０、１、又は２である。
  7. 前記化合物が、以下の構造式ＩＩ（５）を有する、請求項１記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体：
    Figure 2023526841000370
    式中、Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、及びＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、ここで、ｍは、０又は１である。
  8. 前記化合物が、以下の構造式ＩＩ（６）を有する、請求項１記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体：
    Figure 2023526841000371
    式中、Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、及びＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、ここで、ｍは、０又は１である。
  9. 前記化合物が、以下の構造式ＩＩ（７）を有する、請求項１記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体：
    Figure 2023526841000372
    式中、Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、及びＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、ここで、ｍは、０、１、又は２である。
  10. 前記化合物が、以下の構造式ＩＩ（８）を有する、請求項１記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体：
    Figure 2023526841000373
    式中、Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、及びＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、ここで、ｍは、０、１、又は２である。
  11. 前記化合物が、以下の構造式ＩＩＩ（１）を有する、請求項１記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体：
    Figure 2023526841000374
    式中、Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、ここで、ｎは、０、１、２、又は３である。
  12. 前記化合物が、以下の構造式ＩＩＩ（２）を有する、請求項１記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体：
    Figure 2023526841000375
    式中、Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、ここで、ｎは、０、１、２、又は３である。
  13. 前記化合物が、以下の構造式ＩＩＩ（３）を有する、請求項１記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体：
    Figure 2023526841000376
    式中、Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、ここで、ｎは、０、１、２、又は３である。
  14. 前記化合物が、以下の構造式ＩＩＩ（４）を有する、請求項１記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体：
    Figure 2023526841000377
    式中、Ｘ１はＳであり、Ｘ２はＣであり、かつＸ３はＮである、又はＸ１はＳであり、Ｘ２はＮであり、かつＸ３はＣである、又はＸ１はＮであり、Ｘ２はＯであり、かつＸ３はＣである、又はＸ１はＮであり、Ｘ２はＳであり、かつＸ３はＣであり；ここで、Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；ここで、ｎは、０、１、又は２である。
  15. 前記化合物が、以下の構造式ＩＶ（１）を有する、請求項１及び３のいずれか１項記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体：
    Figure 2023526841000378
    式中、Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、０、１、２、又は３であり；ここで、Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、及びＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、ｍは、０、１、又は２である。
  16. 前記化合物が、以下の構造式ＩＶ（２）を有する、請求項１及び３のいずれか１項記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体：
    Figure 2023526841000379
    式中、Ｘ４はＮでありかつＸ５はＣである、又はＸ４はＣでありかつＸ５はＮであり；ここで、Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、０、１、２、又は３であり；ここで、Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、及びＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、ｍは、０、１、又は２である。
  17. 前記化合物が、以下の構造式ＩＶ（３）を有する、請求項１及び３のいずれか１項記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体：
    Figure 2023526841000380
    式中、Ｘ１はＳであり、Ｘ２はＣであり、かつＸ３はＮである、又はＸ１はＳであり、Ｘ２はＮであり、かつＸ３はＣである、又はＸ１はＮであり、Ｘ２はＯであり、かつＸ３はＣである、又はＸ１はＮであり、Ｘ２はＳであり、かつＸ３はＣであり；ここで、Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、０、１、２、又は３であり；ここで、Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、及びＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、ｍは、０、１、又は２である。
  18. Ｒ３が、ハライド、置換されていてもよい、Ｎ、ＳもしくはＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換された、
    Figure 2023526841000381
    である、請求項１及び２～１７のいずれか１項記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体。
  19. Ｒ３が、
    Figure 2023526841000382
    である、請求項１及び２～１８のいずれか１項記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体。
  20. 請求項１及び２～１９のいずれか１項記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体であって、Ｒ３が、０～３個のＲｅで置換されており、ここで、Ｒｅは、各出現について、独立して以下のものから選択される、化合物、塩、水和物又は立体異性体：
    ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（３～６員ヘテロシクリル）、＝Ｏ、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒ、－ＮＲｐＳ（＝Ｏ）ｗＲｓ 、－ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｓ、及び－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｐＲｑ；ここで、
    ＲｅのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル及びＣ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）のＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）（３～６員ヘテロシクリル）の３～６員ヘテロシクリルは、それぞれ、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｓ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒ、－ＮＲｐＳ（＝Ｏ）ｗＲｓ、－ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｓ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｐＲｑ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクリルから選択される１～３個の基で置換されていてもよく；ここで、
    Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、及びＲｓは、各出現について、それぞれ独立して、水素、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクリルから選択され;ここで、
    Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、及びＲｓのいずれか一つのＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（３～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、及び３～６員ヘテロシクリルから選択される１～３個の基で置換されていてもよく；ここで、
    ｗは、０、１、及び２から選択される整数である。
  21. 請求項１及び２～２０のいずれか１項記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体であって、Ｒ３が、０～３個のＲｅで置換されており、ここで、Ｒｅは、各出現について、独立して以下のものから選択される、化合物、塩、水和物又は立体異性体：
    ハロゲン；シアノ；＝Ｏ；－ＮＯ２；オキソで置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル；－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）；－Ｃ（＝Ｏ）（４～６員ヘテロシクリル）；
    －Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓ、ここで、Ｒｓは、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルである;
    －ＯＲｓ、ここで、Ｒｓは、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルである；Ｃ１～Ｃ３アルキルであって、ＯＨ、ＮＨ２、シアノ，ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、３～４員シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルである；
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、ここで、Ｒｐ及びＲｑは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される；
    －ＮＲｐＲｑ、ここで、Ｒｐ及びＲｑは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される；
    －ＮＲｐＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、ここで、Ｒｐは、Ｈ及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、及びＲｓは、３～４員シクロアルキル、及び３～４員シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルから選択される；
    －ＮＲｐＳ（＝Ｏ）ｗＲｓ、ここで、Ｒｐは、Ｈ及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、及びＲｓは、Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され、ここで、ｗは、２である;
    －Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｓ、ここで、Ｒｓは、Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択され、ここで、ｗは、０又は２である。
  22. 請求項１及び２～２１のいずれか１項記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体であって、Ｒ３が、１～３個のＲｅで置換されており、ここで、Ｒｅは、各出現について、独立して以下のものから選択される、化合物、塩、水和物又は立体異性体：
    Figure 2023526841000383
    Figure 2023526841000384
  23. 請求項１及び２～２２のいずれか１項記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体であって、Ｒ３が、１～３個のＲｅで置換されており、ここで、Ｒｅは、各出現について、独立して、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される、化合物、塩、水和物又は立体異性体。
  24. 請求項１及び２～２３のいずれか１項記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体であって、Ｒ３が、１～３個のＲｅで置換されており、ここで、Ｒｅは、各出現について、独立して、ＣＮ、メチル、Ｃｌ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される、化合物、塩、水和物又は立体異性体。
  25. Ｒ１のＣ５アリール及びＣ６アリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、又はメチルで置換されていてもよく；ここで、Ｒ２のＣ５アリール及びＣ６アリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、－ＯＣＨ３、又は－ＣＨ２ＯＨで置換されていてもよい、請求項１～２１のいずれか１項記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体。
  26. 化合物が以下のものから選択される構造を有する、請求項１載の化合物、塩、水和物又は立体異性体：
    Figure 2023526841000385
    Figure 2023526841000386
    Figure 2023526841000387
    Figure 2023526841000388
    Figure 2023526841000389
    Figure 2023526841000390
    Figure 2023526841000391
    Figure 2023526841000392
    Figure 2023526841000393
    Figure 2023526841000394
    Figure 2023526841000395
    Figure 2023526841000396
    Figure 2023526841000397
    Figure 2023526841000398
    Figure 2023526841000399
    Figure 2023526841000400
    Figure 2023526841000401
  27. 治療有効量の請求項１～２６のいずれか１項記載の化合物及び１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、所定の単位剤形の医薬組成物。
  28. それを必要とする人において、ネクローシス、ネクロトーシス、フェロトーシス、ヒトＲＩＰ１、又は関連する適応症を阻害するための医薬の製造における、請求項１～２６のいずれか１項記載の化合物及び請求項２７記載の組成物の使用。
  29. それを必要とする人において、ネクローシス、ネクロトーシス、フェロトーシス、ヒトＲＩＰ１、又は関連する適応症を阻害することにおける使用、あるいはそれを必要とする人におけるその医薬の製造における使用のための、請求項１～２６のいずれか１項記載の化合物又は請求項２７記載の組成物。
  30. それを必要とする人において、ネクローシス、ネクロトーシス、フェロトーシス、ヒトＲＩＰ１、又は関連する適応症を阻害するために、又はそれを必要とする人におけるその医薬の製造において、請求項１～２６のいずれか１項記載の化合物又は請求項２７記載の組成物を使用する方法。

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