JP2023525130A - Ｇａｂａ ａ ａｌｐｈａ５ ｐａｍとしての新規トリアゾリル誘導体 - Google Patents

Ｇａｂａ ａ ａｌｐｈａ５ ｐａｍとしての新規トリアゾリル誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）：TIFF2023525130000097.tif41170TIFF2023525130000098.tif37170［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書に記載のとおりである］を有する新規の化合物、前記化合物を含む組成物および前記化合物を使用する方法を提供する。

Description

本発明は、哺乳動物における治療または予防に有用な有機化合物、特に、ＧＡＢＡＡα５受容体関連疾患の治療または予防のためのＧＡＢＡＡα５受容体陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）、およびＧＡＢＡＡα５受容体活性のモジュレーションによって処置され得る疾患または状態に関する。例として、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢性認知機能低下、統合失調症、双極性障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、エンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、てんかん、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脆弱性Ｘ障害などが挙げられる。
本発明は、式（Ｉ）および（ＩＩ）：
Figure 2023525130000002
Figure 2023525130000003
［式中、
Ｘは、
ｉ）Ｎ、および
ｉｉ）ＣＲ１８
から選択され；
Ｙは、
ｉ）Ｎ、および
ｉｉ）ＣＨ
から選択され；
Ｚは、
ｉ）Ｎ、および
ｉｉ）ＣＨ
から選択され；
Ｒ１は、
ｉ）Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉ）Ｈ、
ｉｉｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
ｉｖ）Ｃ１－６－アルコキシ、
ｖ）ハロ－Ｃ１－６－アルコキシ、
ｖｉ）ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、
ｖｉｉ）Ｃ３－８－シクロアルキル、および
ｖｉｉｉ）ハロゲン
から選択され；
Ｒ２は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル、および
ｉｉｉ）ハロゲン
から選択され；
Ｒ３は、
ｉ）任意選択的にＲ６ 、Ｒ７およびＲ８で置換されているＣ３－８－ヘテロアリール、
ｉｉ）窒素原子においてＲ４およびＲ５から独立して選択される１または２個の置換基で置換されているアミノ、
ｉｉｉ）任意選択的にＲ９ 、Ｒ１０およびＲ１１で置換されているＣ３－８－ヘテロシクロアルキル、
ｉｖ）Ｒ６ 、Ｒ７およびＲ８で置換されたＣ３－８－アリール、
ｖ）ハロ－Ｃ１－６－アルコキシ、
ｖｉ）ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、および
ｖｉｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル
から選択され；
Ｒ４は、
ｉ）Ｈ、および
ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル
から選択され；
Ｒ５は、
ｉ）Ｈ、および
ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル
から選択され；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、
ｉ）Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉ）ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、
ｉｖ）ハロゲン、
ｖ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
ｖｉ）Ｃ３－８－シクロアルキル、および
ｖｉｉ）シアノ
から選択され；
Ｒ９ 、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、
ｉ）Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１－６－アルコキシカルボニル、
ｉｖ）Ｃ３－８－シクロアルコキシ、
ｖ）Ｃ３－８－シクロアルキル、
ｖｉ）Ｃ３－８－シクロアルキル－Ｃ１－６－アルコキシ、
ｖｉｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
ｖｉｉｉ）Ｃ１－６－アルコキシ－Ｃ１－６－アルキル、
ｉｘ）Ｃ３－８－シクロアルキルカルボニル、
ｘ）ハロ－Ｃ１－６－アルコキシ、
ｘｉ）シアノ、
ｘｉｉ）ハロゲン、
ｘｉｉｉ）任意選択的にＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４で置換されているヘテロアリール、
ｘｉｖ）任意選択的にＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４で置換されているヘテロアリールオキシ、
ｘｖ）ヒドロキシ、
ｘｖｉ）ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、および
ｘｖｉｉ）オキソ
から選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、
ｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、および
ｉｖ）ハロゲン
から選択され；
Ｒ１８は、
ｉ）Ｈ、および
ｉｉ）ハロゲン
から選択される］
の新規化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
主要な抑制性神経伝達物質であるγ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、２つの主なクラスに分かれている。（１）リガンド結合型イオンチャネルスーパーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡＡ受容体と、（２）Ｇタンパク質結合型受容体ファミリーのメンバーであるＧＡＢＡＢ受容体。膜結合型ヘテロペンタメリックタンパク質ポリマーであるＧＡＢＡＡ受容体複合体は、主にα、β、γのサブユニットから構成されている。ＧＡＢＡＡ受容体は、リガンド結合した塩化物チャネルであり、ヒトの脳における抑制性神経伝達の主要な媒介者である。
ＧＡＢＡＡ受容体のサブユニットをコードする遺伝子は１９個あり、最も一般的な化学量論では、２個のα、２個のβ、および１個のγサブユニットがペンタマーとして集合している。ＧＡＢＡＡサブユニットの組合せは、機能的、回路的および行動的特異性を生じさせる（Ｓｉｅｇｈａｒｔ，２００６；Ｖｉｔｈｌａｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。α５サブユニット（ＧＡＢＡＡ α５）を含むＧＡＢＡＡ受容体は、その発現パターンが制限されていること、および独特な生理学的および薬理学的特性（Ｓｕｒ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｍｏｈｌｅｒ，２０１１）のため、特に注目されている。ＧＡＢＡＡ α５サブユニット受容体は、海馬、前頭前野、後頭核、扁桃体に優先的に局在しており、これらの領域は、様々な中枢神経障害の神経病理や病態生理に関与していると考えられている重要な領域である。
ＧＡＢＡＡ α５発現の低下やＧＡＢＡ作動性欠損などの結果としての海馬の過活動は、認知機能（記憶や実行機能）の低下を特徴とする様々な中枢神経系疾患の共通の特徴である。このような疾患状態では、負のアロステリックモジュレータ（ＮＡＭ）ではなく、ＧＡＢＡＡ α５陽性アロステリックモジュレータ（ＰＡＭ）を用いることが、このような疾患に伴う認知障害に対して有効な処置である可能性がある。
複数の証拠から、脳内の主要な抑制性神経伝達物質であるＧＡＢＡ作動性シグナル伝達系の機能不全から生じる興奮性／抑制性神経伝達の不均衡が、様々なＣＮＳ障害の病因の中核にあることが示唆されている。ＧＡＢＡＡ α５受容体が分布していることを考えると、これらは皮質内の抑制レベルを回復させるための非常に魅力的なターゲットであり、その結果、これらの状態での（Ｅ／Ｉ）回路バランスを回復させることができる。したがって、本明細書に記載された化合物およびその薬学的に許容され得る塩およびエステルは、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて、以下の処置または予防のための疾患修飾剤または対症療法剤として使用することができる：急性神経障害、慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性および／または認知症状、双極性障害、自閉症、アンジェルマン症候群、プラダー・ウィリー症候群、レット症候群、ダウン症候群、Ｉ型神経線維腫症、睡眠障害、概日リズムの障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脆弱性Ｘ障害、エイズによる認知症、加齢性記憶障害、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性・強迫性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、薬物依存症、運動障害、パーキンソン病、レストレスレッグ症候群軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知不全障害、加齢性認知機能低下、多施設認知症、気分障害、うつ病、精神神経疾患、精神病、注意欠陥・多動性障害、神経障害性疼痛、てんかん、脳卒中、および注意欠陥障害。
本発明による最も好ましい適応症は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）である。ＡＳＤは、社会的相互作用、反復行動、認知障害という３つの中核症状の障害によって特徴づけられる複雑で異質な神経発達障害である。米国におけるＡＳＤの推定有病率は６８人に１人（ＣＤＣ、２０１４年）で、世界人口の１％がＡＳＤを持っていると推定されている（ＷＨＯ、２０１３年）。
ＡＳＤ自閉症スペクトラム障害の核となる社会的コミュニケーションと反復性の欠損に対しては、承認された薬理学的処置は存在せず、この障害はアンメットメディカルニーズの高い領域であり続けている。現在承認されているＡＳＤの関連症状に対する処置は、ＡＳＤ症状に伴う過敏性の処置に適応のある抗精神病薬（リスペリドン、アリピプラゾール）に限られている。新たに出てきた証拠は、脳内の主要な抑制性神経伝達系であるＧＡＢＡ作動系がＡＳＤの病態生理学において重要な役割を果たすことを示唆している（Ｄｈｏｓｓｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｐｉｚｚａｒｅｌｌｉ ａｎｄ Ｃｈｅｒｕｂｉｎｉ，２０１１；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。
陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）と磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）を用いた遺伝学的研究と画像学的研究の両方とも、ＡＳＤにおけるＧＡＢＡ作動性シグナル伝達の変化を示唆している。ＧＡＢＡＡ受容体結合は、［１２３Ｉ］－イオマゼニルＰＥＴを使用したＡＳＤ患者の上前頭前野および内側前頭皮質で劇的に減少することが報告されている（Ｍｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。また、パイロット［１１Ｃ］－ＲＯ１５４５１３ ＰＥＴ研究では、このトレーサーの結合が減少していることがわかり、ＡＳＤのＧＡＢＡＡ α５受容体のレベルが低いことが示唆された（Ｍｅｎｄｅｚら、２０１２）。ＭＲＳ研究は、ＡＳＤにおいてＧＡＢＡレベルの変化を見出し（Ｇａｅｔｚ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｒｏｊａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、特に最近のいくつかの研究は、ＡＳＤおよびを有する小児においてＧＡＢＡの減少および体性感覚機能の変化を示した（Ｐｕｔｓ ｅｔ ａｌ．，２０１６；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。これらの観察結果と一致して、ＧＡＢＲＢ３（ＤｅＬｏｒｅｙ，２００５；Ａｂｒａｈａｍｓ ａｎｄ Ｇｅｓｃｈｗｉｎｄ，２００８）を含むＧＡＢＡＡ受容体サブユニットの死後発現の低下と、ＧＡＢＡ合成酵素であるグルタミン酸脱炭酸酵素（ＧＡＤ）６５と６７の発現の低下が自閉症患者の頭頂部と小脳皮質で認められた（Ｆａｔｅｍｉ ｅｔ ａｌ．，２００２）。重要なことに、ＧＡＢＡ作動性抑制活性の低下は、ＡＳＤで観察される興奮性の亢進につながると提案されており、その中には発作や聴覚触覚過敏症の発生率の高さが含まれている（Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｍｅｒｚｅｎｉｃｈ，２００３；Ｆｒｙｅ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。変化したＧＡＢＡ作動性機能は、ＡＳＤにおけるてんかんの高い併存率によって示されるように、発作を発症する閾値を低下させる可能性があり、その場合、影響を受けた人々の３分の１までに発生する。最後に、非選択的ＢＺＤによるＧＡＢＡＡ受容体活性の増強は、ＡＳＤのマウスモデルにおいて行動障害を改善することが示されてきたが、ＧＡＢＡＡα１サブタイプを媒介とした鎮静により、治療効果の限界は非常に狭いことが観察された（Ｈａｎら、２０１２年、２０１４年；Ｓｏｔｏら、２０１３年）。これらの知見は、ＧＡＢＡＡ α５受容体を介したＧＡＢＡ作動性伝達のリバランスが、非選択的ベンゾジアゼピン系薬剤の副作用なしにＡＳＤの症状を改善するという考えを支持している。
本発明の目的は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩およびエステル、上記化合物の調製、それを含む医薬およびそれらの製造、ならびにＧＡＢＡＡα５受容体関連疾患およびＧＡＢＡＡα５受容体活性のモジュレーションによって処置され得る疾患または状態の処置または予防における上記化合物の使用である。例として、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢性認知機能低下、統合失調症、双極性障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、てんかん、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脆弱性Ｘ障害などが挙げられる。本発明の化合物は、γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の所定のＥＣ２０濃度でＧＡＢＡ作動性電流（塩化物の流入）を増加させることにより、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体の機能を増強するので、選択的ＧＡＢＡＡ α５受容体陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）である。本発明の化合物は、本発明の状態の化合物よりも高いＰＡＭ効果を有する。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、α１、α２およびα３サブユニットに対して相対的にα５サブユニットに対して結合選択的である。α５サブタイプの脳内分布に適合する選択的ＧＡＢＡＡ α５ ＰＡＭは、非選択的ＧＡＢＡＡ調節剤（例えば、ベンゾジアゼピン系）の副作用を伴わずに、主要な脳領域（例えば、海馬、扁桃体、後頭核、前頭前皮質）のＧＡＢＡ作動性シグナル伝達を回復させる。別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、特に低および高ｐＨ条件に対する化学的安定性を増加させる。
「Ｃ１－６－アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子の一価の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を表す。Ｃ１－６－アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、およびペンチルが挙げられる。具体的なＣ１－６－アルキル基としては、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチルおよびｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。より具体的な例は、メチルおよびエチルである。
「Ｃ１－６－アルコキシ」との用語は、式－Ｏ－Ｒ’の基を表し、ここでＲ’はＣ１－６－アルキル基を表す。Ｃ１－６－アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、およびｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。特に、ｔｅｒｔ－ブトキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。より具体的な例としては、エトキシ、メトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。最も具体的な例は、メトキシおよびエトキシである。
「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、本明細書において互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表す。具体的なハロゲンとしては、フルオロ、クロロ等が挙げられる。
「ハロ－Ｃ１－６－アルコキシ」という用語は、Ｃ１－６－アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つが同一または異なるハロゲン原子で置換されているＣ１－６－アルコキシ基を表す。「ペルハロ－Ｃ１－６－アルコキシ」という用語は、Ｃ１－６－アルコキシ基の全ての水素原子が同一または異なるハロゲン原子で置換されているＣ１－６－アルコキシ基を表す。ハロ－Ｃ１－６－アルコキシの例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。具体的なハロ－Ｃ１－６－アルコキシ基としては、トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ等が挙げられる。より具体的な例としては、トリフルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシが挙げられる。
「ハロ－Ｃ１－６－アルキル」という用語は、Ｃ１－６－アルキル基の水素原子の少なくとも１つが同一または異なるハロゲン原子で置換されているＣ１－６－アルキル基を表す。「ペルハロ－Ｃ１－６－アルキル－Ｃ１－６－アルキル」という用語は、アルキル基の全ての水素原子が同一または異なるハロゲン原子で置換されているＣ１－６－アルキル－Ｃ１－６－アルキル基を表す。ハロ－Ｃ１－６－アルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。具体的なハロ－Ｃ１－６－アルキル基としては、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチルおよびジフルオロエチルが挙げられる。より具体的ハロ－Ｃ１－６－アルキル基としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルが挙げられる。
用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を表す。
用語「オキソ」は、＝Ｏ基を表す。
用語「ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル」は、Ｃ１－６－アルキル基の水素原子の１つがヒドロキシ基で置換されたＣ１－６－アルキル基を表す。ヒドロキシＣ１－６－アルキルの例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルプロピル、ヒドロキシメチルエチル、ヒドロキシブチル等が挙げられる。具体的な例として、ヒドロキシメチルプロピル、ヒドロキシメチルエチルなどが挙げられる。
用語「アミノ」は、－ＮＨ２基を表す。
「Ｃ１－６－アルコキシ－Ｃ１－６－アルキル」との用語は、Ｃ１－６－アルキル基の水素原子の少なくとも１つがＣ１－６－アルコキシ基で置換されたＣ１－６－アルキル基を示す。例示的なＣ１－６－アルコキシ－Ｃ１－６－アルキル基としては、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシメチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピルなどが挙げられる。
用語「カルボニル」は、－Ｃ（Ｏ）－基を表す。
用語「Ｃ１－６－アルコキシカルボニル」は、式－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’の基を表し、ここでＲ’はＣ１－６－アルコキシ基である。Ｃ１－６－アルコキシカルボニル基の例としては、Ｒ’がメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシまたはｔｅｒｔ－ブトキシである基が挙げられる。Ｃ１－６－アルコキシカルボニル基の具体的な例には、Ｒ’がエトキシまたはｔｅｒｔ－ブトキシである場合が挙げられる。
式－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’の用語「Ｃ１－６－アルキルカルボニル」では、Ｒ’がＣ１－６－アルキル基である。Ｃ１－６－アルキルカルボニル基の例としては、式－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’の基が挙げられ、ここでＲ’はメチルまたはエチルである。Ｃ１－６－アルキルカルボニル基の具体的な例には、式－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’の基が挙げられ、ここでＲ’はメチルである。
用語「シアノ」は、－Ｃ≡Ｎ基を表す。
用語「Ｃ３－８－シクロアルキル」は、３～８個の環炭素原子を有する一価の飽和単環式または二環式炭化水素基を表す。二環式とは、共通して１個または２個の炭素原子を有する２個の飽和炭素環からなる環系を意味する。単環式Ｃ３－８シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルが含まれる。二環式Ｃ３ー８－シクロアルキルの例は、スピロ［３．３］ヘプタニルである。具体的な単環式Ｃ３ー８－シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブタニルである。より具体的な単環式Ｃ３ー８－シクロアルキル基としては、シクロプロピルが挙げられる。
用語「Ｃ３－８－シクロアルコキシ」という用語は、式－Ｏ－Ｒ’の基を表し、Ｒ’はＣ３－８－シクロアルキル基である。シクロアルコキシ基の例としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、およびシクロオクチルオキシが挙げられる。特定の例は、シクロプロポキシである。
「Ｃ３－８－シクロアルキル－Ｃ１－６－アルコキシ」との用語は、Ｃ１－６－アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つがＣ３－８－シクロアルキル基で置換されているＣ１－６－アルコキシ基を表す。Ｃ３－８－シクロアルキル－Ｃ１－６－アルコキシの例としては、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルエトキシ、シクロペンチルエトキシ、シクロヘキシルエトキシ等が挙げられる。特に例としては、シクロプロピルエトキシが挙げられる。
用語「アリール」は、６～１０個の炭素環原子を含む一価芳香族炭素環の単環式または二環式環系を意味する。アリール部分の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。具体的なアリール基としては、フェニルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子からなる５～１２個の環原子からなる一価の芳香族複素環または単環もしくは二環式環系を示し、残りの環原子は炭素である。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサアリルが含まれる。具体的なヘテロアリール基には、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、オキサジアゾリルが含まれる。より具体的なヘテロアリール基としては、ピラゾリルが挙げられる。
用語「ヘテロアリールオキシ」は、式－Ｏ－Ｒ’の基を表し、ここでＲ’はヘテロアリールである。Ｒ’の具体的な例としては、ピリジニルが挙げられる。
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４～１１個の環原子からなる一価飽和または部分的に不飽和の一環式または二環式環系を表す。二環式とは、１個または２個の環原子を共通に有する２個の環からなるものを意味する。単環式飽和ヘテロシクリルの例は、４，５－ジヒドロ－オキサゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２－オキソ－ピロリジン－３－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリン－４－イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、またはオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８－オキサ－３－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、９－アザ－ビシクロ［３．３．１］ノニル、３－オキサ－９－アザ－ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３－チア－９－アザ－ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピリジニル、またはジヒドロピラニルである。具体的なヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニル、３，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジニル、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナニル、１－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナニル、３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロリル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタニル、７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナニル、３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカニル、５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナニル、１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカニル、５－オキサ－２－アザスピロ［３．６］デカニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタニル、２－アザスピロ［３．５］ノナニル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニルおよびアゼチジニルが含まれる。より具体的な例としては、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］アセタニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニルが含まれる。さらにより具体的な例としては、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナニルが含まれる。最も具体的な例としては、アゼチジニル、５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナニルが含まれる。
「薬学的に許容され得る」という用語は、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、特に塩酸、および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステインなどの有機酸で形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基や有機塩基を添加して調製してもよい。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩等が含まれるがこれらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などの塩が含まれるがこれらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特に薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、およびクエン酸塩である。
「薬学的に許容され得るエステル」は、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を官能基で誘導体化して、生体内で親化合物に戻すことが可能な誘導体を提供してもよいことを意味する。そのような化合物の例としては、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、およびピバロイロキシメチルエステル等の生理的に許容可能であり、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体が挙げられる。さらに、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の親化合物を生体内で産生することができる代謝的に不安定性のエステルに類似した、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の任意の生理学的に許容され得る等価物も、本発明の範囲内である。
「保護基」（ＰＧ）という用語は、多官能性化合物の反応性部位を選択的に遮断し、他の保護されていない反応性部位で選択的に化学反応を行うことができるようにする基を意味し、合成化学では従来の意味で用いられている。保護基は、適切なポイントで除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基、またはヒドロキシ保護基である。具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基およびベンジル（Ｂｎ）基である。さらに具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基およびフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基である。より具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。
略語のｕＭはマイクロモルを意味し、記号μＭに相当する。
略語のｕＬはマイクロリットルを意味し、記号μＬに相当する。
略語のｕｇはマイクログラムを意味し、記号μｇに相当する。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体またはジアステレオ異性体ラセミ体の混合物として存在することができる。
Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」または「Ｓ」立体配置のものであり得る。
また、本発明の実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）による化合物およびその薬学的に許容され得る塩またはエステル、特に本明細書に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）による化合物およびその薬学的に許容され得る塩、特に、本明細書に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）による化合物である。
Ｅ１：本発明のある特定の実施形態は、
Ｘが、
ｉ）Ｎ、および
ｉｉ）ＣＲ１８
から選択され；
Ｙが、
ｉ）Ｎ、および
ｉｉ）ＣＨ
から選択され；
Ｚが、
ｉ）Ｎ、および
ｉｉ）ＣＨ
から選択され；
Ｒ１が、
ｉ）Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル、および
ｉｉｉ）ハロゲン
から選択され；
Ｒ２が、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３が、
ｉ）任意選択的にＲ６およびＲ７で置換されているピラゾリル、
ｉｉ）任意選択的にＲ６およびＲ７で置換されているピリジニル、
ｉｉｉ）任意選択的にＲ９およびＲ１０で置換されているアゼチジニル、
ｉｖ）任意選択的にＲ９およびＲ１０で置換されているイソインドリニル、
ｖ）任意選択的にＲ９およびＲ１０で置換されているモルホリニル、
ｖｉ）任意選択的にＲ９およびＲ１０で置換されているピペラジニル、
ｖｉｉ）任意選択的にＲ９およびＲ１０で置換されているピペリジニル、
ｖｉｉｉ）任意選択的にＲ９およびＲ１０で置換されているピロリジニル、
ｉｘ）任意選択的にＲ９およびＲ１０で置換されているオキサアザスピロオクタニル、
ｘ）任意選択的にＲ９およびＲ１０で置換されているオキサアザスピロノナニル、
ｘｉ）窒素原子においてＲ４およびＲ５から独立して選択される１または２個の置換基で置換されているアミノ、および
ｘｉｉ）Ｒ６およびＲ７で置換されているフェニル
から選択され；
Ｒ４が、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ５が、
ｉ）Ｈ、および
ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル
から選択され；
Ｒ６が、
ｉ）Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、
ｉｉｉ）ハロゲン、
ｉｖ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
ｖ）Ｃ３－８－シクロアルキル、および
ｖｉ）シアノ
から選択され；
Ｒ７が、
ｉ）Ｃ１－６－アルキル、および
ｉｉ）Ｃ１－６－アルコキシ
から選択され；
Ｒ９ 、Ｒ１０およびＲ１１が、独立して、
ｉ）Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、
ｉｉｉ）Ｃ３－８－シクロアルコキシ、
ｉｖ）Ｃ３－８－シクロアルキル、
ｖ）Ｃ３－８－シクロアルキル－Ｃ１－６－アルコキシ、
ｖｉ）Ｃ１－６－アルコキシ－Ｃ１－６－アルキル、
ｖｉｉ）Ｃ３－８－シクロアルキルカルボニル、
ｖｉｉｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルコキシ、
ｉｘ）ハロゲン、
ｘ）任意選択的にＲ１２で置換されているイミダゾリル、
ｘｉ）任意選択的にＲ１２で置換されているピリジニル、
ｘｉｉ）任意選択的にＲ１２で置換されているピラゾリル、
ｘｉｉｉ）任意選択的にＲ１２で置換されているピリダジニルオキシ、
ｘｉｖ）任意選択的にＲ１２で置換されているピリジニルオキシ、
ｘｖ）任意選択的にＲ１２で置換されているピリミジニルオキシ
から選択され；
Ｒ１２が、
ｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、および
ｉｖ）ハロゲン
から選択され；
Ｒ１８が、
ｉ）Ｈ、および
ｉｉ）ハロゲン
から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
Ｅ２：本発明の特定の実施形態は、
Ｒ１が、
ｉ）Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル、および
ｉｉｉ）ハロゲン
から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
Ｅ３：本発明の特定の実施形態は、
Ｒ１が、
ｉｖ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル、および
ｖ）ハロゲン
から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
Ｅ４：本発明の特定の実施形態は、Ｒ２が、Ｃ１－６－アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
Ｅ５：本発明の特定の実施形態は、
Ｒ３が、
ｉ．任意選択的にＲ６で置換されているピリジニル、
ｉｉ．任意選択的にＲ６で置換されているアゼチジニル
から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
Ｅ６：本発明の特定の実施形態は、Ｒ４が、Ｃ１－６－アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
Ｅ７：本発明の特定の実施形態は、
Ｒ６が、
ｉ．Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉ．Ｃ１－６－アルコキシ、
ｉｉｉ．ハロゲン、
ｉｖ．ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
ｖ．Ｃ３－８－シクロアルキル、および
ｖｉ．シアノ
から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
Ｅ８：本発明の特定の実施形態は、Ｒ６が、Ｃ１－６－アルコキシである、本明細書に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
Ｅ９：本発明の特定の実施形態は、
Ｒ７が、
ｉ．Ｃ１－６－アルキル、および
ｉｉ．Ｃ１－６－アルコキシ
から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
Ｅ１０：本発明の特定の実施形態は、
Ｒ９ 、Ｒ１０およびＲ１１が、独立して、
ｉ．Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉ．Ｃ１－６－アルコキシ、
ｉｉｉ．Ｃ３－８－シクロアルコキシ、
ｉｖ．Ｃ３－８－シクロアルキル、
ｖ．Ｃ３－８－シクロアルキル－Ｃ１－６－アルコキシ、
ｖｉ．Ｃ１－６－アルコキシ－Ｃ１－６－アルキル、
ｖｉｉ．Ｃ３－８－シクロアルキルカルボニル、
ｖｉｉｉ．ハロ－Ｃ１－６－アルコキシ、
ｉｘ．ハロゲン、
ｘ．任意選択的にＲ１２で置換されているイミダゾリル、
ｘｉ．任意選択的にＲ１２で置換されているイミダゾリルオキシ、
ｘｉｉ．任意選択的にＲ１２で置換されているピリジニル、
ｘｉｉｉ．任意選択的にＲ１２で置換されているピリジニルオキシ、
ｘｉｖ．任意選択的にＲ１２で置換されているピラゾリル、
ｘｖ．任意選択的にＲ１２で置換されているピラゾリルオキシ、
ｘｖｉ．任意選択的にＲ１２で置換されているピリダジニル、
ｘｖｉｉ．任意選択的にＲ１２で置換されているピリダジニルオキシ、
ｘｖｉｉｉ．任意選択的にＲ１２で置換されているピリミジニル、
ｘｉｘ．任意選択的にＲ１２で置換されているピリミジニルオキシ
から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
Ｅ１１：本発明の特定の実施形態は、
Ｒ９ 、Ｒ１０およびＲ１１が、独立して
ｉ．Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉ．Ｃ１－６－アルコキシ、
ｉｉｉ．Ｃ３－８－シクロアルコキシ、
ｉｖ．Ｃ３－８－シクロアルキル、
ｖ．Ｃ３－８－シクロアルキル－Ｃ１－６－アルコキシ、
ｖｉ．Ｃ１－６－アルコキシ－Ｃ１－６－アルキル、
ｖｉｉ．Ｃ３－８－シクロアルキルカルボニル、
ｖｉｉｉ．ハロ－Ｃ１－６－アルコキシ、
ｉｘ．ハロゲン、
ｘ．任意選択的にＲ１２で置換されているイミダゾリル、
ｘｉ．任意選択的にＲ１２で置換されているピリジニル、
ｘｉｉ．任意選択的にＲ１２で置換されているピラゾリル、
ｘｉｉｉ．任意選択的にＲ１２で置換されているピリダジニルオキシ、
ｘｉｖ．任意選択的にＲ１２で置換されているピリミジニルオキシ
から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
Ｅ１２：本発明の特定の実施形態は、
Ｒ９ 、Ｒ１０およびＲ１１が、独立して、
ｉ．Ｃ３－８－シクロアルコキシ、
ｉｉ．Ｃ３－８－シクロアルキル－Ｃ１－６－アルコキシ、
ｉｉｉ．ハロ－Ｃ１－６－アルコキシ、
ｉｖ．任意選択的にＲ１２で置換されているピリミジニルオキシ
から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
Ｅ１３：本発明の特定の実施形態は、Ｚが、ＣＨである、本明細書に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
Ｅ１４：本発明の特定の実施形態は、Ｒ１２が、ハロ－Ｃ１－６－アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
Ｅ１５：本発明の特定の実施形態は、Ｒ１８が、ハロゲンである、本明細書に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
Ｅ１６：本発明の特定の実施形態は、化合物が、式（Ｉ）の化合物である、本明細書に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
Ｅ１７：本発明の特定の実施形態は、化合物が、式（ＩＩ）の化合物である、本明細書に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
Ｅ１８：本発明の特定の実施形態は、
２－［［５－メチル－３－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［ｒａｃ－（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［３－メチル－５－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［ｒａｃ－（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［ｒａｃ－（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－モルホリノ－ピリダジン－３－オン；
２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（ジメチルアミノ）ピリダジン－３－オン；
２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［４－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［ｒａｃ－（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［３－メチル－５－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－イル］メチル］－５－ピロリジン－１－イル－ピリダジン－３－オン；
２－［［３－メチル－５－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－イル］メチル］－５－モルホリノ－ピリダジン－３－オン；
５－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）－２－［［３－メチル－５－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
５－（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）－２－［［３－メチル－５－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
５－［（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－［［３－メチル－５－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
２－［［３－（４－クロロフェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（ジメチルアミノ）ピリダジン－３－オン；
２－［［３－（４－クロロフェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－ピペラジン－１－イル－ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（ジメチルアミノ）ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－モルホリノ－ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピリダジン－３－オン；
２－［［３－メチル－５－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
５－［（２Ｓ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］－２－［［３－メチル－５－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
２－［［３－（４－クロロフェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［ｒａｃ－（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［４－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（メチルアミノ）ピリダジン－３－オン；
２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（３－エトキシアゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－オン；
２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－イソインドリン－２－イル－ピリダジン－３－オン；
２－［［５－メチル－３－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（３－エトキシアゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（シクロプロピルメトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロフェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［ｒａｃ－（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロフェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（ジメチルアミノ）ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（７Ｓ）－７－メトキシ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（７Ｒ）－７－メトキシ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（２Ｓ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［４－（２－メチルイミダゾール－１－イル）－１－ピペリジル］ピリダジン－３－オン；
２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［４－（２－メトキシ－３－ピリジル）ピペラジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロフェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（３Ｓ）－４－イソプロピル－３－メチル－ピペラジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロフェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（３－エトキシアゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（３Ｒ）－３－イソプロポキシピロリジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（２－ピリジルオキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（３Ｓ）－４－イソプロピル－３－メチル－ピペラジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（２Ｓ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［４－（２－エチルイミダゾール－１－イル）－１－ピペリジル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（３－イソプロポキシアゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（シクロブトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（３－プロポキシアゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－［（６－クロロ－３－ピリジル）オキシ］アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（ジフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（２，２－ジフルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－［（２－クロロ－４－ピリジル）オキシ］アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（４－メトキシフェニル）ピリダジン－３－オン；
２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［ｒａｃ－（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロフェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロフェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（２，２－ジフルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（４－メトキシフェニル）ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（６－メトキシ－３－ピリジル）ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（２－メトキシ－４－ピリジル）ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－オン；
２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（６－エトキシ－５－メチル－３－ピリジル）ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－オン；
２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（５－クロロ－６－メトキシ－３－ピリジル）ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（５－クロロ－６－メトキシ－３－ピリジル）ピリダジン－３－オン；
２－［［５－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（３－イソプロポキシアゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－オン；
５－［３－（ジフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］－２－［［５－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
５－（３－エトキシアゼチジン－１－イル）－２－［［５－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（３－ピラジン－２－イルオキシアゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－オン；
２－［［５－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ピリダジン－３－オン；
５－［３－（２，２－ジフルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］－２－［［５－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
５－［３－（シクロブトキシ）アゼチジン－１－イル］－２－［［５－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（３－ピリミジン－４－イルオキシアゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（３－ピリダジン－３－イルオキシアゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－［（５－クロロ－２－ピリジル）オキシ］アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
５－（２－メトキシ－４－ピリジル）－２－［［３－メチル－５－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
５－（５－クロロ－６－メトキシ－３－ピリジル）－２－［［３－メチル－５－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（３－ピリダジン－３－イルオキシアゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－オン；
２－［［５－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（２－ピリジルオキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（シクロブトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（２，２－ジフルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（ジフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（３－ピラジン－２－イルオキシアゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（３－イソプロポキシアゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（３－エトキシアゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（３Ｓ）－４－イソプロピル－３－メチル－ピペラジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
５－［３－［（６－クロロ－３－ピリジル）オキシ］アゼチジン－１－イル］－２－［［５－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（３Ｓ）－４－イソプロピル－３－メチル－ピペラジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリダジン－３－オン；
５－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシアゼチジン－１－イル）－２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
５－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシアゼチジン－１－イル）－２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－［６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］オキシアゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（２－メチルピリミジン－４－イル）オキシアゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］オキシアゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－［（６－クロロ－３－ピリジル）オキシ］アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（３－ピリダジン－３－イルオキシアゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（６－エトキシ－３－ピリジル）ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（６－メトキシ－５－メチル－３－ピリジル）ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］ピリダジン－３－オン；
６－［１－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－６－オキソ－ピリダジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（６－クロロ－５－メトキシ－３－ピリジル）ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（６－クロロ－３－ピリジル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（５－クロロ－６－メトキシ－３－ピリジル）ピリダジン－３－オン；
６－［１－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－６－オキソ－ピリダジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル；
２－［［５－（６－クロロ－３－ピリジル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［ｒａｃ－（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（５－メチルピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
５－（５－クロロ－６－メトキシ－３－ピリジル）－２－［［３－メチル－５－（６－メチルピリダジン－３－イル）トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
５－（３－エトキシアゼチジン－１－イル）－２－［［３－メチル－５－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
５－（３－イソプロポキシアゼチジン－１－イル）－２－［［３－メチル－５－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
５－［３－（シクロブトキシ）アゼチジン－１－イル］－２－［［３－メチル－５－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
５－（５－クロロ－６－メトキシ－３－ピリジル）－２－［［３－メチル－５－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
５－［３－（２，２－ジフルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］－２－［［３－メチル－５－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
２－［［３－メチル－５－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
５－［３－（ジフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］－２－［［３－メチル－５－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（７Ｒ）－７－メチル－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］ピリダジン－３－オン；
５－（５－クロロ－６－メトキシ－３－ピリジル）－２－［［３－メチル－５－［６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（７Ｓ）－７－フルオロ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（７Ｒ）－７－フルオロ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（７Ｓ）－７－フルオロ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］ピリダジン－３－オン
から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
Ｅ１９：本発明の特定の実施形態は、
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（シクロプロピルメトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（シクロブトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（６－メトキシ－３－ピリジル）ピリダジン－３－オン；
５－［３－（２，２－ジフルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］－２－［［５－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
５－［３－（シクロブトキシ）アゼチジン－１－イル］－２－［［５－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］オキシアゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
５－［３－（ジフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］－２－［［３－メチル－５－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン
から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）に係る化合物の薬学的に許容され得る塩、特に塩酸塩を提供する。さらに特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）に係る化合物を遊離塩基として提供する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、その中の１つ以上の原子を、異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えることにより同位体標識される。このような同位体標識された（すなわち、放射性標識された）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、本開示の範囲内であると考えられる。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。特定の同位体標識された式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈおよび炭素－１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組込みの容易さおよび即時検出手段を考慮すると、この目的に対して特に有用である。例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、所与の同位体の１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５、または９９％で濃縮することができる。
より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈ等による置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えば、インビボ半減期が長くなるかまたは必要な投与量が少なくなることにより、特定の治療的利点が得られ得る。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ等の陽電子放出同位体による置換は、基質の受容体占有を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技法により、または前に用いられた同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、以下に記述される実施例に記載されるものに類似するプロセスにより調製され得る。
本明細書に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を製造するための工程も本発明の対象である。
本発明の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の調製は、逐次的または収束的な合成ルートで行ってもよい。本発明の合成を以下の一般的なスキームに示す。得られた生成物の反応および精製を行うために必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの説明で使用される置換基および指数は、反対の指示がない限り、本明細書で前に示される意味を有する。
本発明の式ＩａまたはＩｂの化合物の調製は、逐次的または収束的な合成経路で行うことができる。本発明の化合物の合成は、以下のスキーム１～９および具体例１２６の説明に示す。得られた生成物の反応および精製を行うために必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの説明で使用される置換基および指数は、反対の指示がない限り、本明細書で前に示される意味を有する。
より詳細には、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に記載の方法、または類似の方法により製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、スキーム１～９に表示されているものに限定されないが、出発原料やそれぞれの反応性に応じて、反応ステップの順序を自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、または以下に示す方法に類似する方法、本明細書に引用された参考文献もしくは実施例に記載されている方法、または当技術分野で公知の方法によって調製することができる。
本発明の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、以下に記載される工程（スキーム１）によって調製することができる。
Figure 2023525130000004
スキーム１：ピリダジノン（Ｉ）および（ＩＩ）の合成；ここで、全ての定義は、上記および特許請求の範囲に記載のとおりである
スキーム１によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３およびＫＯｔＢｕ）の存在下で、塩化アルキルＩａまたはＩＩａと式ＩＩＩのピリダジノンとの間の単純なＮ－アルキル化反応によって調製することができる。
あるいは、スキーム２に示すように、ピリダジノンＩａまたはＩｂは、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下で、式ＩＶａまたはＩＶｂのアルコールと式ＩＩＩのピリダジノンとの間の光延反応によって入手することができる。
Figure 2023525130000005
スキーム２：ピリダジノン（Ｉ）および（ＩＩ）の代替的な合成；ここで、全ての定義は、上記および特許請求の範囲に記載のとおりである
塩化アルキルＩａおよびアルコールＩＶａの合成は、スキーム３で強調されている。
Figure 2023525130000006
スキーム３：塩化アルキルＩａおよびアルコールＩＶａの合成；ここで、全ての定義は、上記および特許請求の範囲に記載のとおりである
市販のアルキンＶを、塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下でトリメチルシリルメチルアジドとのＣｕ（Ｉ）媒介１，３－双極子付加環化反応に供して、対応する１，２，３トリアゾールＶＩを得る。トリメチルシリル残基の除去は、テトラヒドロフラン中のＴＢＡＦでの処理によって促進された。強塩基（ＬｉＨＭＤＳまたはＬＤＡ）を用いた低温（－７８℃～０℃）での速度論的脱プロトン化、引き続いてのクロロギ酸エチルまたはクロロギ酸メチルでのクエンチにより、一般式ＶＩＩＩの１，２，３－トリアゾールが得られる。アルコールＩＶａへのそれらの還元は、制御された温度でＬｉＡｌＨ４またはＤＩＢＡＬ－Ｈを用いて直接達成することができる。所望の塩化アルキルＩａへの最終変換は、塩化チオニルへの暴露によって達成される。
Figure 2023525130000007
スキーム４：塩化アルキルＩａおよびアルコールＩＶａの合成；ここで、全ての定義は、上記および特許請求の範囲に記載のとおりである
Ｒ２がエチルである本発明の特定の実施形態において、塩化アルキルＩａおよびアルコールＩＶａにアクセスするためのわずかに修飾された合成経路が、トリメチルシリルメチルアジドをエチルアジドで置き換えることによって使用される（スキーム４参照）。
Figure 2023525130000008
スキーム５：塩化アルキルＩａおよびアルコールＩＶａの代替的合成；ここで、全ての定義は、上記および特許請求の範囲に記載のとおりである
あるいは、トリアゾールＩａは、スキーム５に記載の合成経路に従って得ることができる。市販の４，５－ジブロモ－１Ｈ－１，２，３トリアゾールを標準条件下でＮ－アルキル化する。テトラヒドロフラン中の塩化イソプロピルマグネシウムとの位置選択的金属化反応、その後のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドでのクエンチによりアルデヒドＸが得られる。標準条件下（ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ）でのそれらのアルコールＸＩへの還元、引き続いてｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリドによるヒドロキシル残基の保護により、臭化アリールＸＩＩが得られる。これらは、トリアゾールＸＩＶにアクセスするためにｉｎ ｓｉｔｕで形成された有機亜鉛中間体ＸＩＩＩとのｓｐ２－ｓｐ２Ｎｅｇｉｓｈｉカップリングで使用することができる。所望の塩化アルキルＩＩａへのそれらの最終的な変換は、ＴＢＡＦとの保護基除去反応、その後の塩化チオニルへの曝露によって２段階で達成される。
Figure 2023525130000009
スキーム６：塩化アルキルＩＩａおよびアルコールＩＶｂの合成；ここで、全ての定義は、上記および特許請求の範囲に記載のとおりである
位置異性体トリアゾールＩＩａおよびＩＶｂの合成をスキーム６に示す。市販のアリールアジドＸＶは、メチルブタ－２－イノエートとの熱１，３－双極子付加環化反応を受けて、１，２，３－トリアゾールＸＶＩが得られる。アルコールＩＶｂへのそれらの還元は、制御された温度でＬｉＡｌＨ４またはＤＩＢＡＬ－Ｈを用いて直接達成することができる。所望の塩化アルキルＩＩａへの最終変換は、塩化チオニルへの暴露によって達成される。
Figure 2023525130000010
スキーム７：ハロゲン化アリールＩｃまたはＩＩｃの合成
好都合には、塩化アルキルＩａまたはＩＩａを塩基（Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３）の存在下で市販の４－クロロ－１Ｈ－ピリダジン－６－オンまたは４－ヨード－１Ｈ－ピリダジン－６－オンと反応させて、スキーム７に示すように、ベンチ安定性の５－クロロまたは５－ヨードピリダジノンＩｃおよびＩＩｃを得ることができる。
Figure 2023525130000011
スキーム８：ハロゲン化アリールＩｃまたはＩＩｃからのピリダジノンＩｄまたはＩＩｄの合成；式中、Ｒ３は、窒素原子において１つもしくは２つの置換基によって置換されているアミノ、または置換ヘテロシクロアルキルであり；他の全ての定義は、上記および特許請求の範囲に記載されているとおりである。
Ｒ３が窒素である本発明の特定の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）のピリダジノンは、ハロゲン化アリールＩｃまたはＩＩｃと、多様なヘテロシクロアルキルアミンを含む第一級（Ｒ４＝Ｈ）または第二級アミンＨＮＲ４Ｒ５との間の求核芳香族置換反応によって調製することができる（スキーム８）。
Figure 2023525130000012
スキーム９：塩化アリールＩｃまたはＩＩｃからのピリダジノンＩｅまたはＩＩｅの合成；式中、Ｒ３はアリールまたはヘテロアリールであり；他の全ての定義は、上記および特許請求の範囲に記載されているとおりである。
Ｒ３がヘテロアリールまたはアリールである本発明のさらなる実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）のピリダジノンは、塩化アリールＩｃまたはＩＩｃと市販のボロン酸またはボロネートとの間のパラジウム媒介鈴木カップリング反応によって得ることができる（スキーム９）。
また、本発明の実施形態は、Ｗがハロゲン、例えばＣｌである場合、またはＷがヒドロキシである場合、アゾジカルボン酸ジアルキル、例えばアゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下、塩基、特にＫ２ＣＯ３の存在下での式（ＩＩＩ）の化合物と式（Ｉａ１）または（ＩＩａ１）の化合物のそれぞれとの反応を含む、上で定義される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を調製する方法であり、
Figure 2023525130000013
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ＹおよびＺは本明細書で定義されるとおりであり、Ｗはハロゲンまたはヒドロキシである。
また、本発明の目的は、治療上の活性物質としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）による化合物、より具体的には式（Ｉ）の化合物である。
同様に、本発明の目的は、本明細書に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）による化合物、より具体的には式（Ｉ）の化合物と、治療上不活性な担体を含む医薬組成物である。
本発明の具体的な実施形態は、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢性認知機能低下、統合失調症に関連する陰性および／または認知症状、双極性障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、てんかん、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脆弱Ｘ障害、特に自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、アルツハイマー病、統合失調症および心的外傷後ストレス障害に関連する陰性および／または認知症状（ＰＴＳＤ）の処置または予防、より具体的には処置のための、本明細書に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）による化合物、より具体的には式（Ｉ）の化合物である。
本発明はまた、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢性認知機能低下、統合失調症、双極性障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、てんかん、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脆弱性Ｘ障害、特に自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、エンジェルマン症候群、アルツハイマー病、統合失調症および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）に伴う陰性および／または認知症状の処置または予防、より具体的には処置のための医薬の調製のための、本明細書に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）による化合物、より特に式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢性認知機能低下、統合失調症、双極性障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、てんかん、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脆弱性Ｘ障害、特に自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、エンジェルマン症候群、アルツハイマー病、統合失調症および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）に伴う陰性および／または認知症状の処置または予防、より特に処置のための方法もまた、本発明の目的であり、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）による化合物、より特に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
また、本発明の一実施形態は、記載されているいずれかの工程により製造された場合の、本明細書に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、より特に式（Ｉ）の化合物である。
アッセイ手順
膜の調製と結合アッセイ
ＧＡＢＡＡ受容体サブタイプにおける化合物の親和性は、組成物α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２およびα５β３γ２のラット（安定的にトランスフェクトされた）またはヒト（一過性にトランスフェクトされた）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞に対する［３Ｈ］フルマゼニル（８５ Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｒｏｃｈｅ）の結合に対する競合によって測定された。
細胞ペレットをＫｒｅｂｓ－トリス緩衝液（４．８ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、１５ｍＭ Ｔｒｉｓ；ｐＨ７．５；結合アッセイ緩衝液）に懸濁し、氷上で２０秒間ポリトロンでホモジナイズし、４℃で６０分間遠心分離した（５００００ｇ；Ｓｏｒｖａｌｌ、ローター：ＳＭ２４＝２００００ｒｐｍ）。細胞ペレットをクレブストリス緩衝液に再懸濁し、氷上で１５秒間ポリトロンでホモジナイズした。タンパク質を測定し（ブラッドフォード法、Ｂｉｏ－Ｒａｄ）、１ｍＬのアリコートを調製し、－８０℃で保存した。
放射性リガンド結合アッセイを、１００ｍＬの細胞膜、α１、α２、α３サブユニットについて１ｎＭおよびα５サブユニットについて０．５ｎＭの濃度の［３Ｈ］－フルマゼニル、ならびに１０－１０－３×１０－６Ｍの範囲の試験化合物を含有する２００ｍＬ（９６ウェルプレート）の体積で行った。非特異的結合は、１０－５Ｍのジアゼパムで定義され、典型的には結合全体の５％未満であった。アッセイは、４℃で１時間平衡にインキュベートし、パッカードハーベスターを使用して濾過し、氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５）で洗浄することにより、ＧＦ／Ｃユニフィルタ（Ｐａｃｋａｒｄ）上に回収した。乾燥後、液体シンチレーション計数により、フィルタに保持された放射活性を検出した。Ｋｉ値は、Ｅｘｃｅｌ－Ｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いて計算し、２回の測定の平均値である。
添付の実施例の化合物を上記のアッセイで試験したところ、好ましい化合物は、１００ｎＭ以下のヒトＧＡＢＡＡ受容体のα５サブユニットからの［３Ｈ］－フルマゼニルの置換のためのＫｉ値を有することがわかった。最も好ましいのは、３５未満のＫｉ（ｎＭ）の化合物である。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、α１、α２およびα３サブユニットに対して相対的にα５サブユニットに対して結合選択的である。ヒト（ｈ）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞に対する結合親和性を測定する上記のアッセイによって得られた代表的な試験結果を以下の表に示す。
ＧＡＢＡＡ受容体の機能発現；
ゼノパス卵母細胞の調製
成熟段階Ｖ－ＶＩのＸｅｎｏｐｕｓ ｌａｅｖｉｓ卵母細胞を、ＧＡＢＡＡ受容体サブユニットをコードするクローン化されたｍＲＮＡの発現に使用した。ＲＮＡマイクロインジェクションの準備ができた卵母細胞をＥｃｏｃｙｔｅ，Ｃａｓｔｒｏｐ－Ｒａｕｘｅｌ，Ｇｅｒｍａｎｙから購入し、実験まで２０℃で改変バース培地（ｍＭでの組成：ＮａＣｌ８８、ＫＣｌ１、ＮａＨＣＯ３２．４、ＨＥＰＥＳ１０、ＭｇＳＯ４０．８２、ＣａＮＯ３０．３３、ＣａＣｌ２０．３３、ｐＨ＝７．５）に保存した。
ゼノパス卵母細胞マイクロインジェクション
卵母細胞を９６ウェルプレートにプレートし、マイクロインジェクションおよび電気生理学的記録のための自動化装置（Ｒｏｂｏ－ｏｃｙｔｅ、ＭｕｌｔｉＣｈａｎｎｅｌＳｙｓｔｅｍｓ、Ｒｅｕｔｌｉｎｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で使用した。所望のＧＡＢＡＡ受容体のサブユニットのＲＮＡ転写物を含む水溶液の約５０ｎｌを各卵子に注入した。ＲＮＡ濃度は、０．３～１６ｎｇ／μｌ／サブユニットの間の範囲で、適切な大きさのＧＡＢＡ応答を得るためにパイロット実験で調整し、以下のいずれかを用い、最大効果を得た：参照モジュレーター、β－ＣＣＭ（β－ＣＣＭ）、ＧＡＢＡＡ受容体ベンゾジアゼピン（ＢＺＤ）結合部位のベタカルボリン陰性アロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）、またはミダゾラム、ＧＡＢＡＡ受容体ベンゾジアゼピン（ＢＺＤ）結合部位のベンゾジアゼピン陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）。ＲＮＡをコードするγ２サブユニットの濃度は、通常、他のサブユニットをコードするＲＮＡよりも５～１０倍高かった。卵子は、実験まで、２０℃で改変バルト培地（ｍＭでの組成：ＮａＣｌ８８、ＫＣｌ１、ＮａＨＣＯ３４、ＨＥＰＥＳ１０、ＭｇＳＯ４０．８２、ＣａＮＯ３０．３３、ＣａＣｌ２０．３３、ｐＨ＝７．５）に保持した。
電気生理学
ｍＲＮＡのマイクロインジェクション後、３日目から５日目に電気生理学的実験を行った。実験の間、卵母細胞は常に（ｍＭで）ＮａＣｌ９０、ＫＣｌ１、ＨＥＰＥＳ５、ＭｇＣｌ２１、ＣａＣｌ２１（ｐＨ７．４）を含む溶液でスーパーフュージョンされた。卵母細胞を、ＫＣｌ１Ｍ＋Ｋ－酢酸１．５Ｍを含む溶液で満たし、－８０ｍＶに電圧クランプした２つのガラス微小電極（抵抗：０．４ＭΩ）でインピンジした。記録は、ロボサイト二電極電圧クランプシステム（Ｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌｓｙｓｔｅｍ）を用いて室温で行った。１．５分ＧＡＢＡの最初の平衡化期間の後、最大電流応答（ＥＣ２０）の約２０％を喚起する濃度で１．５分間添加した。２．５分ＧＡＢＡの別の休息間隔が再び追加された後、同様の振幅と形状の応答を誘発された。０．５分後にこの第２のＧＡＢＡアプリケーションを起こした後、約３０倍のＫｉに対応する濃度で、ＧＡＢＡがまだ存在している間に試験化合物を追加した。電流トレースは、ＧＡＢＡアプリケーションの間およびその前後に１０Ｈｚのデジタル化速度で記録された。
各化合物および濃度は、少なくとも３個の卵母細胞で試験した。異なる化合物濃度の卵母細胞を使用した。陰性アロステリックモジュレーターであるβ－ＣＣＭ、または陽性アロステリックモジュレーターであるミダゾラムを、各９６ウェルプレート上の数個（３～６個）の卵母細胞上で、最大効果で陽性対照として試験した。β－ＣＣＭは、約５０％（フォールド増加～０．５）でＧＡＢＡ誘発電流を阻害し、一方、ミダゾラムは、約１５０％（フォールド増加～２．５）でＧＡＢＡ誘発電流を増強した。
データ分析
分析のために、第１および第２のＧＡＢＡ応答のデジタル化された電流トレースを重ね合わせ、必要に応じて、等しく最大振幅に再スケーリングした。試験化合物実験の時間間隔中の２つの応答間の比率をポイントごとに計算した。得られた「比率トレース」の極値を、「ＧＡＢＡ ＥＣ２０の％変調」（１００＊（倍増－１））として表される化合物の有効性（「倍増」）として採用した。結果を表１に示す。
Figure 2023525130000014
Figure 2023525130000015

Figure 2023525130000016

Figure 2023525130000017
国際公開第２０１４／００１２８０号は、実施例１として参照化合物ＲＯ－０７を開示している。
国際公開第２０１２／０６２６８７号パンフレットは、実施例５２として参照化合物ＲＯ－０５２、実施例４５としてＲＯ－０４５を開示している。
参照化合物はまた、ＧＡＢＡＡ受容体α５β３γ２サブタイプに対する親和性、ならびにＧＡＢＡＡ α５β３γ２過剰発現卵母細胞におけるそれらの有効性についても試験された。結果を表２に示す。
Figure 2023525130000018
Figure 2023525130000019
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、医薬品として（例えば、医薬製剤の形態で）使用することができる。本発明の薬学的調製物は、経口投与（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬軟ゼラチンカプセル剤、溶液、乳剤または懸濁液の形態）、経鼻投与（例えば、点鼻薬の形態）、直腸投与（例えば、座剤の形態）、または眼局所投与（例えば、溶液、軟膏、ゲルまたは水溶性高分子挿入剤の形態）などの内服投与が可能である。しかしながら、投与は、筋肉内、静脈内、または眼内など非経口的に（例えば、滅菌注射用溶液の形態で）行うこともできる。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、錠剤、コーティングされた錠剤、ドラジェ、ハードゼラチンカプセル、注射液または外用剤の製造のための薬学的に不活性な、無機または有機アジュバントで処理することができる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などは、錠剤、ドラジェおよびハードゼラチンカプセルのためのそのようなアジュバントとして、例えば使用することができる。
軟ゼラチンカプセル剤に適したアジュバントとしては、例として、植物油、ワックス、油脂、半固形物、液体ポリオールなどが挙げられる。
液剤およびシロップ剤の製造に適したアジュバントは、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。
注射液に適したアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
座剤に適したアジュバントは、例えば、天然油もしくは硬化油、ワックス、脂肪、半固体または液体ポリオールなどである。
眼部外用剤形のための適切なアジュバントは、例えば、シクロデキストリン、マンニトール、または当技術分野で公知の多くの他の担体および添加物である。
さらに、薬学的調製物は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、または酸化防止剤を含むことができる。また、さらに他の治療上有用な物質を含有することもできる。
投与量は広範に変化させることができ、当然、各特定の症例における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約２０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ～約４ｍｇ（例えば、１人あたり約３００ｍｇ）を１日量として、好ましくは１～３回に分けて個別に投与し、これは、適切であれば、例えば、同量で構成することができる。局所投与の場合、製剤は、０．００１重量％～１５重量％の医薬を含むことができ、０．１～２５ｍｇの間であり得る必要量は、１日あたりの単回投与でも、１週間あたりの単回投与でも、１日あたりの複数回の投与（２～４回）でも、１週間あたりの複数回の投与でもよい。ただし、これが示されている場合は、ここに記載されている上限または下限を超える可能性があることは明らかである。
本発明の化合物からなる薬学的組成物の調製
以下の組成の錠剤は、通常の方法で製造される：
Figure 2023525130000020
製造手順
１．材料１、２、３、および４を混ぜ合わせ、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．成分５を添加し、３分間混合し、適切なプレス機で圧縮する。
以下の組成のカプセル剤を製造する：
Figure 2023525130000021
製造手順
１．材料１、２、および３を適当なミキサーで３０分間混ぜる。
２．成分４および５を添加し、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
式Ｉの化合物、乳糖およびコーンスターチを、まずミキサーで混合し、次に粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、そこにタルクを加えておおよそ（ｔｈｏａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｖｅｌｙ）混合する。混合物は、機械によって適切なカプセル、例えば硬質ゼラチンカプセルに充填される。
以下の組成の注射液を製造する：
Figure 2023525130000022
以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
分取例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載されている方法、または当技術分野の当業者に知られている方法、例えばキラルクロマトグラフィーまたは結晶化によって得ることができる。
構成要素Ａ
［５－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メタノール
Figure 2023525130000023
米国特許出願公開第２０１２０１１５８４４号、米国特許出願公開第２０１２０１１５８６８号に記載
構成要素Ｂ
［３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メタノール
Figure 2023525130000024
米国特許出願公開第２０１２０１１５８６８号、米国特許出願公開第２０１２０１１５８４４号に記載
構成要素Ｃ
［５－メチル－３－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－イル］メタノール
Figure 2023525130000025
ａ）エチル５－メチル－３－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－カルボキシレート
５－アジド－２－メチル－ピリジン（２５．０ｇ、１８６ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の溶液に、密閉管中でエチルブタ－２－イノエート（２３ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間１５０℃に加熱した。溶媒を回転蒸発によって蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１００％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（１０ｇ、６０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４６．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）［５－メチル－３－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－イル］メタノール
エチル５－メチル－３－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－カルボキシレート（３．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４のテトラヒドロフラン（１．０ｍ、１３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）中の溶液を１０℃で滴加し、反応混合物を１０℃で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却した後、硫酸ナトリウム十水和物の添加によってクエンチした。得られた懸濁液をセライトパッドでフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１００％酢酸エチル）による精製により、表題化合物（１．５ｇ、６０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
構成要素Ｄ
［５－メチル－３－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－イル］メタノール
Figure 2023525130000026
ａ）トリメチル－［［４－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－１－イル］メチル］シラン
５－エチニル－２－メチル－ピリジン（１０．０ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（１５．２ｍＬ、８５．５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、トリメチルシリルメチルアジド（５５．５ｇ、４２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中６０％酢酸エチル）による精製により、表題化合物（１５ｇ、７３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）２－メチル－５－（１－メチルトリアゾール－４－イル）ピリジン
トリメチル－［［４－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－１－イル］メチル］シラン（１０．０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦのテトラヒドロフラン（１．０ｍ、６１ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）中の溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１００％酢酸エチル）による精製により、表題化合物（６．０ｇ、８７％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１７５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）メチル３－メチル－５－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－カルボキシレート
アルゴン雰囲気下、－７８℃の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２－メチル－５－（１－メチルトリアゾール－４－イル）ピリジン（６．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＤＡのテトラヒドロフラン（２．０ｍ、３５ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）中の溶液を滴加した。３０分後、クロロギ酸メチル（８．６０ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を－７８℃で撹拌した。１．５時間後、反応混合物を氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の６５％酢酸エチル）による精製により、表題化合物（４ｇ、５０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３２．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）［３－メチル－５－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－イル］メタノール
実施例Ｃｂの実験と同様に、エチル５－メチル－３－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－カルボキシレートの代わりにメチル３－メチル－５－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－カルボキシレートを表題化合物（２．４ｇ、６７％）に変換し、灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
構成要素Ｅ
［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メタノール
Figure 2023525130000027
ａ）［４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）トリアゾール－１－イル］メチル－トリメチル－シラン
実施例Ｄａの実験と同様に、４－クロロ－１－エチニル－２－フルオロ－ベンゼン
を５－エチニル－２－メチル－ピリジンの代わりに表題化合物（７．８５ｇ、８５％）に変換し、これを灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８３．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－１－メチル－トリアゾール
実施例Ｄｂの実験と同様に、トリメチル－［［４－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－１－イル］メチル］シランの代わりに［４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）トリアゾール－１－イル］メチル－トリメチル－シランを表題化合物（４．７ｇ、８０％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１１．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）メチル５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－カルボキシレート
実施例Ｄｃの実験と同様に、２－メチル－５－（１－メチルトリアゾール－４－イル）ピリジンの代わりに４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－１－メチル－トリアゾールを表題化合物（４．７５ｇ、７１％）に変換し、無色粘性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８３．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メタノール
実施例Ｃｂの実験と同様に、エチル５－メチル－３－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－カルボキシレートの代わりにメチル５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－カルボキシレートを表題化合物（２．４ｇ、６７％）に変換し、灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
構成要素Ｆ
［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メタノール
Figure 2023525130000028
ａ）メチル３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－カルボキシレート
１－アジド－４－クロロ－２－フルオロ－ベンゼン（２０．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中の溶液に、メチルブタ－２－イノエート（１４．０ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉管中で１２０℃に加熱した。１５時間後、混合物を室温に冷却し、次いで、全ての揮発性物質を減圧下で蒸発させて粗製残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０％酢酸エチル）による精製により、表題化合物（７．６ｇ、２６％）を褐色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８３．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メタノール
０℃のメチル３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－カルボキシレート（５．７０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈのトルエン（１．８ｍ、２８ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）中の溶液を添加した。１時間後、反応混合物を、酒石酸カリウムナトリウム四水和物水溶液（１０ｗｔ％、１００ｍＬ）の添加によって０℃で慎重にクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中６０％酢酸エチル）による精製によって、表題化合物（４．４ｇ、９０％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
構成要素Ｇ
［３－（４－クロロフェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メタノール
Figure 2023525130000029
ａ）メチル３－（４－クロロフェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－カルボキシレート
実施例Ｆａの実験と同様に、１－アジド－４－クロロ－２－フルオロ－ベンゼンの代わりに１－アジド－４－クロロ－ベンゼンを表題化合物（５．０ｇ、２５％）に変換し、これを淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）［３－（４－クロロフェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メタノール
メチル３－（４－クロロフェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－カルボキシレート（２．００ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４のテトラヒドロフラン（１．０ｍ、９．１ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）中の溶液を０℃で滴加した。３０分後、反応混合物を硫酸ナトリウム十水和物の慎重な添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、次いで、焼結漏斗で直接フィルタにかけた。無機塩を酢酸エチルですすぎ、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中６０％酢酸エチル）による精製によって、表題化合物（８００ｍｇ、４４％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
構成要素Ｈ
［５－（４－クロロフェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メタノール
Figure 2023525130000030
ａ）［４－（４－クロロフェニル）トリアゾール－１－イル］メチル－トリメチル－シラン
実施例Ｄａの実験と同様に、５－エチニル－２－メチル－ピリジンの代わりに１－クロロ－４－エチニル－ベンゼンを表題化合物（１４ｇ、９０％）に変換し、灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６５．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）４－（４－クロロフェニル）－１－メチル－トリアゾール
実施例Ｄｂの実験と同様に、トリメチル－［［４－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－１－イル］メチル］シランの代わりに［４－（４－クロロフェニル）トリアゾール－１－イル］メチル－トリメチル－シランを表題化合物（４．２ｇ、８２％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）エチル５－（４－クロロフェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－カルボキシレート
実施例Ｄｃの実験と同様に、２－メチル－５－（１－メチルトリアゾール－４－イル）ピリジンの代わりに４－（４－クロロフェニル）－１－メチル－トリアゾールを、クロロギ酸メチルの代わりにクロロギ酸エチルを使用して、表題化合物（４．１ｇ、８６％）に変換し、無色粘性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）［５－（４－クロロフェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メタノール
実施例Ｃｂの実験と同様に、エチル５－メチル－３－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル５－（４－クロロフェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－カルボキシレートを表題化合物（３．０ｇ、８４％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
構成要素Ｉ
［５－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メタノール
Figure 2023525130000031
ａ）［４－（２，４－ジフルオロフェニル）トリアゾール－１－イル］メチル－トリメチル－シラン
実施例Ｄａの実験と同様に、５－エチニル－２－メチル－ピリジンの代わりに１－エチニル－２，４－ジフルオロ－ベンゼンを表題化合物（５２０ｍｇ、５４％）に変換し、灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６７．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）４－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－メチル－トリアゾール
実施例Ｄｂの実験と同様に、トリメチル－［［４－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－１－イル］メチル］シランの代わりに［４－（２，４－ジフルオロフェニル）トリアゾール－１－イル］メチル－トリメチル－シラン（３．２ｇ、９４％）を表題化合物に変換し、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）メチル５－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－カルボキシレート
４－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－メチル－トリアゾール（２．２５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳのテトラヒドロフラン（１．０ｍ、１７．３ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）中の溶液を０℃で滴加した。３０分後、クロロギ酸メチル（１．９２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で撹拌した。反応混合物を室温に１．５時間加温した後、氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中６０％酢酸エチル）による精製により、表題化合物（２．４ｇ、８２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）［５－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メタノール
実施例Ｇｂの実験と同様に、メチル３－（４－クロロフェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－カルボキシレートの代わりにメチル５－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－カルボキシレートを表題化合物（３．０ｇ、９６％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２５．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
構成要素Ｊ
［５－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メタノール
Figure 2023525130000032
ａ）［４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］トリアゾール－１－イル］メチル－トリメチル－シラン
実施例Ｄの実験と同様に、１－エチニル－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンを５－エチニル－２－メチル－ピリジンの代わりに表題化合物（１２ｇ、６０％）に変換し、これを灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１７．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－メチル－トリアゾール
実施例Ｄｂの実験と同様に、トリメチル－［［４－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－１－イル］メチル］シランの代わりに［４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］トリアゾール－１－イル］メチル－トリメチル－シランを表題化合物（６．９ｇ、９４％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）メチル５－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－トリアゾール－４－カルボキシレート
実施例Ｉｃの実験と同様に、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－メチル－トリアゾールの代わりに４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－メチル－トリアゾールを表題化合物（７．５ｇ、８７％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０３．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）［５－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メタノール
実施例Ｇｂの実験と同様に、メチル３－（４－クロロフェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－カルボキシレートの代わりにメチル５－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－トリアゾール－４－カルボキシレートを表題化合物（５．６ｇ、８２％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７５．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
構成要素Ｋ
［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メタノール
Figure 2023525130000033
ａ）４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－１－エチル－トリアゾール
４－クロロ－１－エチニル－２－フルオロ－ベンゼン（４．５０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（５．２ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）およびエチルアジド（１１ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した後、水の添加によってクエンチした。水層を酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１５％酢酸エチル）による精製により、表題化合物（５．０ｇ、８０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）メチル５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－カルボキシレート
実施例Ｉｃの実験と同様に、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－メチル－トリアゾールの代わりに４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－１－エチル－トリアゾールを表題化合物（４．１ｇ、８１％）に変換し、無色粘性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メタノール
実施例Ｇｂの実験と同様に、メチル３－（４－クロロフェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－カルボキシレートの代わりにメチル５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－カルボキシレートを表題化合物（３．０ｇ、８３％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
構成要素Ｌ
［５－（６－クロロ－３－ピリジル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メタノール
Figure 2023525130000034
ａ）［４－（６－クロロ－３－ピリジル）トリアゾール－１－イル］メチル－トリメチル－シラン
実施例Ｄの実験ａと同様に、５－エチニル－２－メチル－ピリジンの代わりに２－クロロ－５－エチニル－ピリジンを表題化合物（８．５ｇ、６３％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６６．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）２－クロロ－５－（１－メチルトリアゾール－４－イル）ピリジン
実施例Ｄｂの実験と同様に、トリメチル－［［４－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－１－イル］メチル］シランの代わりに［４－（６－クロロ－３－ピリジル）トリアゾール－１－イル］メチル－トリメチル－シランを表題化合物（４．５ｇ、７７％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）メチル５－（６－クロロ－３－ピリジル）－３－メチル－トリアゾール－４－カルボキシレート
実施例Ｉｃの実験と同様に、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－メチル－トリアゾールの代わりに２－クロロ－５－（１－メチルトリアゾール－４－イル）ピリジンを表題化合物（４．７ｇ、９５％）に変換し、灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５２．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）［５－（６－クロロ－３－ピリジル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メタノール
実施例Ｇｂの実験と同様に、メチル３－（４－クロロフェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－カルボキシレートの代わりにメチル５－（６－クロロ－３－ピリジル）－３－メチル－トリアゾール－４－カルボキシレートを表題化合物（３．０ｇ、６７％）に変換し、黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２４．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
構成要素Ｍ
［３－メチル－５－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］トリアゾール－４－イル］メタノール
Figure 2023525130000035
ａ）メチル５－トリブチルスタンニル－３－（トリメチルシリルメチル）トリアゾール－４－カルボキシレート
メチル－３－トリブチルスタンニルプロパ－２－イノエート（１３．０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の溶液に、トリメチルシリルメチルアジド（６．５０ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃に加熱し、密閉管中で撹拌した。１６時間後、反応混合物を室温に冷却させ、全ての揮発性物質を減圧下で蒸発させて粗製残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）による精製によって、表題化合物（５．８ｇ、３０％）を無色液体として得た。
ｂ）メチル５－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］－３－（トリメチルシリルメチル）トリアゾール－４－カルボキシレート
２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の脱気溶液に、メチル５－トリブチルスタンニル－３－（トリメチルシリルメチル）トリアゾール－４－カルボキシレート（６．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１．４０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５３ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、３時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物をセライトパッドで直接フィルタにかけ、フィルタケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中６５％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（２．０ｇ、５０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５９．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）メチル３－メチル－５－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］トリアゾール－４－カルボキシレート
メチル５－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］－３－（トリメチルシリルメチル）トリアゾール－４－カルボキシレート（１．５０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）とメタノール（６ｍＬ）との混合物中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）および水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物（７５０ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８７．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）３－メチル－５－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］トリアゾール－４－カルボン酸
メチル３－メチル－５－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］トリアゾール－４－カルボキシレート（２．７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物中の氷***液に、水酸化リチウム一水和物（７８８ｍｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（５ｍＬ）で希釈した。水層をＨＣｌ水溶液（１．０ｍ）の添加によってｐＨ１に酸性化した後、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ ＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を回収し、ｎ－ペンタンで洗浄して真空下で乾燥させ、表題化合物（２．４ｇ、８８％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７３．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）［３－メチル－５－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］トリアゾール－４－イル］メタノール
３－メチル－５－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］トリアゾール－４－カルボン酸（２．６０ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の溶液に、－１５℃でトリエチルアミン（８．５ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）、引き続いてクロロギ酸イソブチル（４．７０ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－１５℃で１．５時間撹拌した後、焼結漏斗で直接フィルタにかけた。収集した固体を最少量のＴＨＦ（１ｍＬ）ですすいだ。濾液を－１５℃にし、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（８７４ｍｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮し、表題化合物（１．７ｇ、６０％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５９．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
構成要素Ｎ
［３－メチル－５－［６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］トリアゾール－４－イル］メタノール
Figure 2023525130000036
ａ）４，５－ジブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール
窒素下、室温のジ４，５－ジブロモ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）のクロロメタン（４０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（９３２ｍｇ、１．２８ｍＬ、９．２１ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（１．３１ｇ、０．５７４ｍＬ、９．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した後、水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗製橙色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０％～１０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（４８９ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４１．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルバルデヒド
４，５－ジブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（４８７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の溶液に、アルゴン下、０℃で、塩化イソプロピルマグネシウムのテトラヒドロフラン（２．０ｍ、１．８２ｍｌ、３．６４ｍｍｏｌ）中の溶液を滴加した。０℃で１時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４４３ｍｇ、０．４７０ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を１．５時間にわたって室温に加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗製黄色油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０％～５０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（２７１ｍｇ、収率７１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８９．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３トリアゾール－５－イル）メタノール
４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルバルデヒド（２５２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の攪拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム（６０．８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮、表題化合物（１８５ｍｇ、収率７３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９１．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｄ）４－ブロモ－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール
（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタノール（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の攪拌溶液にイミダゾール（２５５ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いてｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（４２３ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０％～５０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（６５４ｍｇ、収率８６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０７．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン
アルゴン下、４－ブロモ－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２００ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｎ－ブチルリチウムのヘキサン中の溶液（１．６ｍ、０．４４９ｍＬ、０．７１８ｍｍｏｌ）を－６８℃で滴加した。反応混合物を－６８℃で３０分間攪拌した後、ＺｎＣｌ２の２－メチル－テトラヒドロフラン（２．０ｍ、０．３９２ｍＬ、０．７８４ｍｍｏｌ）中の溶液を添加した。反応混合物を室温まで加温し、さらに１時間撹拌した。３－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン（１４８ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いてＸ－Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５６．４ｍｇ、０．０６５３ｍｍｏｌ）および２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（３１．８ｍｇ、０．０６５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、１５時間攪拌した後、真空中で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０％～１００％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（１２２ｍｇ、収率３５％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｆ）（１－メチル－４－（６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタノール
３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン（１１８ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の攪拌溶液を０℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン（１．０ｍ、０．３４８ｍＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）中の溶液を滴加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０％～１００％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（２３ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５９．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
構成要素Ｏ
［３－メチル－５－（６－メチルピリダジン－３－イル）トリアゾール－４－イル］メタノール
Figure 2023525130000037
ａ）３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－６－メチルピリダジン
三口丸底フラスコを排気し、アルゴンを３回充填し、次いで、４－ブロモ－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（（構成要素Ｎ、工程ｄ）、１７９ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を０℃に冷却した後、塩化イソプロピルマグネシウムのテトラヒドロフラン中の溶液（２．０ｍ、０．３７０ｍＬ、０．７４０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。ＺｎＣｌ２の２－メチル－テトラヒドロフラン（２．０ｍ、０．４０４ｍＬ、０．８０７ｍｍｏｌ）中の溶液を滴加し、撹拌をさらに１時間続けた。３－ブロモ－６－メチルピリダジン（８０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を素早く加えた後、Ｘ－Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３８．７ｍｇ、０．０４４９ｍｍｏｌ）および２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２１．８ｍｇ、０．０４４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、２時間撹拌した後、真空中で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０％～１００％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（１５９ｍｇ、収率８９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）（１－メチル－４－（６－メチルピリダジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタノール
構成要素Ｎｆの実験と同様に、３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３トリアゾール－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－６－メチルピリダジンを表題化合物（５３ｍｇ、６６％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０５．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
一般的な方法１
Figure 2023525130000038
Figure 2023525130000039
ａ）アルコール（ＩａまたはＩＩａ）（０．９６５ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、０℃で塩化チオニル（１．９３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３の１．０ｍの水溶液の滴加によって塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、次いで、有機相を水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。
ｂ）塩化アルキル（ＩＩａまたはＩＩＩａ）（０．３１ｍｍｏｌ、１当量）、１Ｈ－ピリダジン－６－オン（０．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸カリウム（０．６２ｍｍｏｌ、２当量）の混合物にアセトニトリル（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を４０℃で７０時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を回転蒸発によって減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって直接精製し、所望のピリダジノン（ＩａまたはＩｂ）を得た。
一般的な方法２
Figure 2023525130000040
Figure 2023525130000041
１Ｈ－ピリダジン－６－オン（１．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、アルゴン雰囲気下でＫＯｔＢｕ（３．１ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。５分後、アルコール（ＩａまたはＩＩａ）（１．２３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を６時間１５０℃に加熱した。反応混合物を氷冷水の添加によってクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、所望のピリダジノン（ＩａまたはＩｂ）を得た。
一般的な方法３
Figure 2023525130000042
アルコール（Ｉａ）（４．１３ｍｍｏｌ、１当量）および１Ｈ－ピリダジン－６－オン（４．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）の無水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の溶液に、室温でトリフェニルホスフィン（４．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を０℃に冷却し、次いで、ＤＥＡＤ（４．９ｍｍｏｌ、１．２当量）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発によって減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって直接精製し、所望のピリダジノン（Ｉａ）を得た。
一般的な方法４
Figure 2023525130000043
Figure 2023525130000044
５－ヨード－ピリダジン－３－オン（ＩＶａまたはＩＶｂ）（０．２２４ｍｍｏｌ、１当量）およびアミン（０．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の混合物に、室温で炭酸カリウム（１．１２ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、所望のピリダジノン（ＩａまたはＩｂ）を得た。
一般的な方法５
Figure 2023525130000045
ａ）アルコール（ＩＩａ）（１５．４ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の冷（０℃）溶液に、塩化メタンスルホニル（４６ｍｍｏｌ、３当量）およびトリエチルアミン（４６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。１０分後、反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。混合物を冷水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、塩化アルキル（ＩＩＩａ）を得た。
ｂ）ＫＯｔＢｕ（０．９７ｍｍｏｌ、１．２５当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の懸濁液に、室温でピリダジノン（Ｖ）（０．９２７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。１０分後、塩化アルキル（ＩＩＩａ）（０．７７０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を１６時間加熱還流した。混合物を室温まで加温し、次いで、セライトパッドで直接フィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、所望のピリダジノン（Ｉｂ）を得た。
一般的な方法６
Figure 2023525130000046
ａ）塩化アルキル（ＩＩａ）（８．５３ｍｍｏｌ、１当量）、５－ヨード－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（９．３８ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸カリウム（１２．８ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物にアセトン（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下にて５０℃で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、ヨウ化アリール（ＩＶａ）を得た。
ｂ）アルゴン雰囲気下、ヨウ化アリール（ＩＶａ）（０．２５０ｍｍｏｌ、１当量）、アミン（０．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸セシウム（０．６１０ｍｍｏｌ、２．４当量）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物をアルゴン流で１０分間パージした後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１２ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＸ－ｐｈｏｓ（０．０２４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物をアルゴン流で５分間フラッシュし、次いで、１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をジクロロメタン中１０％メタノール（２０ｍＬ）で希釈した。懸濁液をフィルタにかけて濾別し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、所望のピリダジノン（Ｉａ）を得た。
一般的な方法７
Figure 2023525130000047
Figure 2023525130000048
ａ）塩化アルキル（ＩＩａ、ＩＩＩａ）（２．１３ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン（６ｍＬ）中の溶液に、５－クロロピリダジン－３（２Ｈ）－オンまたは５－ヨード－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２．７７ｍｍｏｌ、１．３当量）および炭酸カリウム（５．３２ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を添加した。３０分後、得られた濃厚な懸濁液をアセトン（６ｍＬ）で希釈した。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。次いで、懸濁液を濾別し、フィルタケーキをアセトンで十分にすすいだ。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヨウ化アリール（ＩＶａ）または塩化アリール（Ｖｂ）を得た。
ｂ）ヨウ化アリールまたは塩化アリール（ＩＶａ、Ｖｂ）（０．２８２ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（１ｍＬ）中の溶液に、塩酸塩または遊離塩基としてアミン（０．３３９ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸カリウム（１．４１ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。バイアルに蓋をし、５０℃まで１８～４８時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾別し、フィルタケーキをアセトニトリルで十分にすすいだ。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望のピリダジノン（Ｉａ、Ｉｂ）を得た。
一般的方法８
Figure 2023525130000049
ａ）塩化アルキル（ＩＩａ）（３．００ｇ、１当量）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中の懸濁液に、炭酸セシウム（１０ｇ、２．５当量）および５－クロロ－２Ｈ－ピリダジン－３－オン（１．７ｇ、１．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、１時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を冷水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、塩化アリール（Ｖａ）を得た。
ｂ）一般的方法４の実験と同様に、塩化アリール（Ｖａ）を所望のピリダジノン（Ｉａ）に変換した。
一般的方法９
Figure 2023525130000050
アルコール（ＶＩａ）（０．２５６ｍｍｏｌ、１当量）の無水１，４－ジオキサン（７ｍＬ）中の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（０．３８４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。１５分後、塩化ヘテロアリール（０．３８４ｍｍｏｌ、１．５当量）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液を滴加した。反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。ＨＰＬＣによる精製により、所望のピリダジノン（ＶＩａ）を得た。
一般的方法１０
Figure 2023525130000051
Figure 2023525130000052
室温の塩化アリール（Ｖａ、Ｖｂ）（０．１９ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（４ｍｌ）中の溶液に、水（０．５ｍｌ）および炭酸ナトリウム（０．５９ｍｍｏｌ、３．１当量）を添加した。混合物をアルゴンで１０分間パージし、次いで、ヘテロアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸ピナコールエステル（０．４９ｍｍｏｌ、２．６当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００６ｍｍｏｌ、０．０３当量）を添加した。混合物を再びアルゴンで５分間パージした。バイアルに蓋をし、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトパッドを通して濾別し、フィルタケーキを酢酸エチル（１０ｍｌ）ですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望のピリダジノン（Ｉａ、Ｉｂ）を得た。
アミンおよび複素環式化合物の調製
（Ｓ）－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－７－オール２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2023525130000053
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル－７－ベンゾイルオキシ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
０℃のｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．２００ｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．４ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（０．２２ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて塩化ベンゾイル（０．２０ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を滴加した。１５分後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＨＣｌ水溶液（１．０ｍ、５ｍＬ）の添加によってクエンチし、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～３０％酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２５７ｍｇ、８９％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７８．２（［Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（７Ｓ）－７－ベンゾイルオキシ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル（７Ｒ）－７－ベンゾイルオキシ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル７－（ベンゾイルオキシ）－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１．１６０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）をキラル分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃｈｉｒａｌ ＮＲ、ヘタン中１５％イソプロパノール、２２０ｎｍ）によって分離して、以下を得た。
無色油状物としての（－）エナンチオピュア（Ｓ）－表題化合物（４７０ｍｇ、４１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：不確定。
無色油状物としての（＋）エナンチオピュア（Ｒ）－表題化合物（５４９ｍｇ、４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：不確定。
ｃ）（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
密閉フラスコ内で、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル７－（ベンゾイルオキシ）－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（４６５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を、アンモニアのメタノール中の溶液（７．０ｎ、８．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～７０％酢酸エチル）で直接精製し、（＋）－表題化合物（３１７ｍｇ、９９％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：不確定。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）４．５３（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｓ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．２ Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ａｐｐ ｄｔ，２．１４，Ｊ＝９．９，１．２ Ｈｚ），２．２６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１３．７，２．０，１．０ Ｈｚ），２．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．１ Ｈｚ），１．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．
ｄ）（７Ｓ）－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－７－オール；２，２，２－トリフルオロ酢酸
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．２１０ｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．４ｍＬ）に溶解し、無色溶液を０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸（０．３８ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）を滴加した。１５分後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、表題化合物（３４２ｍｇ、９２％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１３０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
（７Ｒ）－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－７－オール２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2023525130000054
ａ）（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの実験と同様に、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル７－（ベンゾイルオキシ）－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりに（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル７－（ベンゾイルオキシ）－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートを（－）－表題化合物（３２６ｍｇ、８７％）に変換し、これを無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：不確定。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）４．５３（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｓ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．２ Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ａｐｐ ｄｔ，２．１４，Ｊ＝９．９，１．２ Ｈｚ），２．２６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１３．７，２．０，１．０ Ｈｚ），２．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．１ Ｈｚ），１．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．
ｂ）（７Ｒ）－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－７－オール；２，２，２－トリフルオロ酢酸
（７Ｓ）－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－７－オール；２，２，２－トリフルオロ酢酸の実験と同様に、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりに（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートを表題化合物（３６７ｍｇ、９４％）に変換し、これを無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１３０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
（７Ｒ）－７－メトキシ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタンヒドロクロリド
Figure 2023525130000055
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（７Ｒ）－７－メトキシ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物中の溶液に、室温でＮａＨ（鉱油中６０％分散液、４７．４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．９３ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応混合物を水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０～５％メタノール）で精製し、表題化合物（１２４ｍｇ、６５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）３．８９－４．０８（７Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１．７ Ｈｚ），２．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．４ Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ）．
ｂ）（Ｒ）－７－メトキシ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタンヒドロクロリド
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル７－メトキシ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１２４ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン中の（４．０ｍ、１．８２ｍＬ、７．２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた沈殿物を焼結漏斗を通して濾過によって回収し、さらに１，４－ジオキサンで洗浄し、次いで高真空下で乾燥させ、表題化合物（９５．８ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１４４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
（７Ｓ）－７－メトキシ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタンヒドロクロリド
Figure 2023525130000056
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（７Ｓ）－７－メトキシ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２０２ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物中の溶液に、室温でＮａＨ（鉱油中６０％分散液、５６．４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．１１０ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応混合物を水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０％～６０％酢酸エチル）による精製によって、表題化合物（１７６ｍｇ、８２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）３．８９－４．０８（７Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１．７ Ｈｚ），２．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．４ Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ）．
ｂ）（Ｓ）－７－メトキシ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタンヒドロクロリド
（Ｒ）－７－メトキシ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタンヒドロクロリドの実験と同様に、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル７－メトキシ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（７Ｓ）－７－メトキシ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートを白色固体として表題化合物（１３２ｍｇ、７１％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：１４４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）アゼチジン２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2023525130000057
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の溶液に、室温でＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１７３ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物を０℃に冷却し、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．６７ｍｌ、４．６５ｍｍｏｌ）を滴加した。１５分後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で急冷し、次いでＴＢＭＥ（９０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で抽出した。水層をＴＢＭＥ（９０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を水（３×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０％～３０％の酢酸エチル）による精製により、表題化合物（４２８ｍｇ、５８％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）４．３６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．３，４．５ Ｈｚ），４．０７－４．１５（２Ｈ，ｍ），３．８６－３．９４（２Ｈ，ｍ），３．８０－３．８５（１Ｈ，ｍ），３．７４－３．８０（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．
ｂ）３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）アゼチジン２，２，２－トリフルオロ酢酸
窒素下、０℃でジクロロメタン（３．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（３４０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（６１６μｌ、７．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、表題化合物（４６３ｍｇ、９１％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１５６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
３－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエトキシ）アゼチジンヒドロクロリド
Figure 2023525130000058
ａ）（１－ベンズヒドリルゼチジン－３－イル）メタンスルホネート
１－（ジフェニルメチル）－３－ヒドロキシアゼチジン（１．０８７ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１．２７ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド（０．４２５ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温まで加温し、さらに１時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮し、表題化合物（１．５６３ｇ、１００％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）１－ベンズヒドリル－３－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエトキシ）アゼチジン
１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール（１４４ｍｇ、０．１２３ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、４４．９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イルメタンスルホネート（１７８ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。懸濁液を７０℃に１８時間、次いで１１０℃に２時間、最後に１３０℃で４時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～４０％酢酸エチル）で精製し、表題化合物（７１ｍｇ、３６％）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｃ）３－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエトキシ）アゼチジンヒドロクロリド
１－ベンズヒドリル－３－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）アゼチジン（７１ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中の溶液に、塩酸窒素下で１，４－ジオキサン（４．０ｍ、０．１５２ｍＬ、０．６１０ｍｍｏｌ）、引き続いてＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、３５ｍｇ、３２．９μｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を排気によってパージし、次いで水素流（バルーン）で３回逆充填した。反応混合物を水素雰囲気下にて５０℃に８時間加熱し、次いで、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）のパッドで直接フィルタにかけた。フィルタケーキをメタノール（１０ｍＬ）でリンスし、濾液を真空中で濃縮すると、表題化合物（７７．３ｍｇ、１００％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
（Ｓ）－７－フルオロ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナンヒドロクロリド
Figure 2023525130000059
ａ）２－フルオロ－２－エン－１－オール
ＬｉＡｌＨ４（１３１．２ｇ、３．４６ｍｏｌ）のジエチルエーテル（３Ｌ）中の混合物に、ＡｌＣｌ３（６３．０ｍＬ、１．１５ｍｏｌ）を－５℃で慎重に添加した。混合物を－５℃で３０分間撹拌し、次いで、メチル２－フルオロプロパ－２－エノエート（２４０ｇ、２．３１ｍｏｌ）を－５℃で滴加した。混合物を－５℃でさらに３．５時間撹拌した。湿潤硫酸ナトリウムを０℃で添加し、混合物をフィルタにかけた。濾液を５０℃で常圧蒸留することにより、エーテル中の無色の液体として表題化合物（１６３．０ｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．８ Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５１．６，２．８ Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．２ Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｍ）．
ｂ）２－フルオロ－２－エニルメタンスルホネート
２－フルオロプロパ－２－エン－１－オール（１６０．０ｇ、１．０５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１９ｍＬ、１．５８ｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）中の混合物に、ＭｓＣｌ（９７．６ｍＬ、１．２６ｍｏｌ）を－３０℃で添加した。混合物を－３０℃で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（３×７００ｍＬ）。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮し、表題化合物（１１９．３ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，３．６ Ｈｚ），４．８６－４．７０（３Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ）．
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル－３－アリル－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（１５０．０ｇ、８７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１Ｌ）中の混合物に、アリルマグネシウムブロミド（１．０ｍ、８７６ｍＬ）を－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で１．５時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮し、表題化合物（１９２．５ｇ、粗製）を橙色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１５８．１（［Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）．
ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル－３－アリル－３－（（（２－フルオロアリル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル３－アリル－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（１５０．０ｇ、７０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５０ｍＬ）中の混合物に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４２．２ｇ、１．０５ｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間撹拌した。２－フルオロプロパ－２－エニルメタンスルホネート（１１９．２ｇ、７７３ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に添加し、１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．５Ｌ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（３×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（８０．０ ｇ、粗）がオレンジ色のオイルとして得られた。次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．８６－５．７６（１Ｈ，ｍ），５．２５－５．２０（２Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４ Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４８．４ Ｈｚ），３．９９－３．９２（４Ｈ，ｍ），３．８０－３．７３（２Ｈ，ｍ），２．５８－２．５４（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
ｅ）ｔｅｒｔ－ブチル７－フルオロ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノン－７－エン－２－カルボキシレート
室温でアルゴン下、乾燥脱気したトルエン（９２８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－３－アリル－３－（（２－フルオロアリル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．５１ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、（１，３－ジメシチイミダゾリジン－２－イリデン）（２－イソプロポキシベンジルリデン）ルテニウム（ＶＩ）クロリド（３４９ｍｇ，５５７μｍｏｌ）を加え、室温に戻した。混合物を１００℃で１．５時間撹拌した後、ジカライト上でフィルタにかけた。濾液を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、表題化合物（１．２８ｇ、９５％）が緑色の油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８８．１（［Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）．
ｆ）ｔｅｒｔ－ブチル７－フルオロ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート
室温でのメタノール（５１．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－フルオロ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］非７－エン－２－カルボキシレート（１．２６ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、２７６ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をジカライトのパッドでフィルタにかけ、メタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、表題化合物（１．１８ｇ、９３％）を緑色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９０．１（［Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）．
ｇ）７－フルオロ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナンヒドロクロリド
室温でジクロロメタン（１４．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－フルオロ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１．１８ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（４．０ｍ、６．０１ｍｌ、２４．１ｍｍｏｌ）中の塩酸を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、真空中で濃縮し、乾燥させて、表題化合物（８４５ｍｇ、９７％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１４６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｈ）（Ｓ）－ベンジル７－フルオロ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートおよび（Ｒ）－ベンジル７－フルオロ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート
７－フルオロ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナンヒドロクロリド（４．４３ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の０－５℃のジクロロメタン（４４．４ｍＬ）中の懸濁液に、トリエチルアミン（１０．４ｍｌ、７４．６ｍｍｏｌ）およびベンジルクロロホルメート（７．１３ｍｌ、４９．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で撹拌した。２時間後、トリエチルアミン（２．５ｍｌ、１７．９ｍｍｏｌ）、クロロホルム酸ベンジル（１．７１ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を１．０ｍのＨＣｌで希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。混合物をキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、６０：４０ヘプタン／エタノール、２０３ｎｍ）により分離し、以下を得た：
橙色油状物としての（＋）エナンチオピュア（Ｒ）－表題化合物（２．０６ｇ、３１％）、ＭＳ（ＥＳＩ）：２８０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
橙色油状物としての（－）エナンチオピュア（Ｓ）－表題化合物（２．０７ｇ、３１％）、ＭＳ（ＥＳＩ）：２８０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｉ）（Ｓ）－７－フルオロ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナンヒドロクロリドまたはエナンチオマー
室温の（Ｓ）－ベンジル７－フルオロ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（７１．６ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、７６２ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）および塩酸水溶液（４．０ｍ、２．１５ｍｌ、８．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をジカライトのパッドでフィルタにかけ、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して真空中で表題化合物（１．２７ｇ、９７％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１４６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、比旋光度：－４１．５°（メタノール、０．６６７ｇ／１００ｍＬ）。
（Ｒ）－７－フルオロ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナンヒドロクロリドまたはエナンチオマー
Figure 2023525130000060
室温の（Ｒ）－ベンジル７－フルオロ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートまたはエナンチオマー（２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（７１．６ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、７６２ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）および塩酸水溶液（４．０ｍ、２．１５ｍｌ、８．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で１９時間撹拌した。反応混合物をジカライトのパッドでフィルタにかけ、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して真空中で表題化合物（１．１０ｇ、８５％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１４６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、比旋光度：＋３８．６°（メタノール、０．６６７ｇ／１００ｍＬ）。
（Ｒ）－７－メチル－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナンヒドロクロリドまたはエナンチオマー
Figure 2023525130000061
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－アリル－３－（（２－メチルアリル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル３－アリル－３－（（２－フルオロアリル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレートの実験手順と同様に、２－フルオロプロパ－２－エニルメタンスルホネートの代わりに３－ブロモ－２－メチルプロパ－１－エンを表題化合物（１．０５ｇ、８４％）に変換し、これを淡黄色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６５．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル７－メチル－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナ－７－エン－２－カルボキシレート
室温でアルゴン下、ｔｅｒｔ－ブチル３－アリル－３－（（２－メチルアリル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．０２ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の無水脱気ジクロロメタン（６３６ｍＬ）中の溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（３２４ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１９時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘプタン）による精製によって、表題化合物（８５９ｍｇ、９４％）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８４．４（［Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）．
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル７－メチル－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル７－フルオロ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの実験手順と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル７－フルオロ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナ－７－エン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－メチル－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナ－７－エン－２－カルボキシレートを表題化合物（８０７ｍｇ、１００％）に変換し、これを無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８６．５（［Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）．
ｄ）７－メチル－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナンヒドロクロリド
７－フルオロ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナンヒドロクロリドの実験手順と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル７－フルオロ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－メチル－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを表題化合物（５９２ｍｇ、１００％）に変換し、淡灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１４２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｅ）（Ｓ）－ベンジル７－メチル－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートおよび（Ｒ）－ベンジル７－メチル－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート
（Ｓ）－ベンジル７－フルオロ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの実験手順と同様に、７－フルオロ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナンヒドロクロリドの代わりに７－メチル－５－オキサ－２－アザスピロ３．５］ノナンヒドロクロリドをベンジル７－メチル－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートに変換した。混合物をキラルＳＦＣ（ＡＤ－Ｈ、１０％エタノール）により分離して、以下を得た：
黄色油状物としての（＋）エナンチオピュア（Ｓ）－表題化合物またはエナンチオマー（８．６０ｇ、４２％）、ＭＳ（ＥＳＩ）：２７６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、比旋光度：＋３１．６°（メタノール、０．１ｇ／Ｌ）。
黄色油状物としての（－）エナンチオピュア（Ｒ）－表題化合物またはエナンチオマー（９．０１ｇ、４４％）、ＭＳ（ＥＳＩ）：２７６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）、比旋光度：－３６．０°（メタノール、０．１ｇ／ｌ）。
ｆ）（Ｒ）－７－メチル－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナンヒドロクロリドまたはエナンチオマー
（Ｓ）－ベンジル７－フルオロ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの実験手順と同様に、（Ｒ）－ベンジル７－メチル－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートまたはエナンチオマーを表題化合物（５．８２ｇ、１００％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１４２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
２－（アゼチジン－３－イルオキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピラジンヒドロクロリド
Figure 2023525130000062
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］オキシアゼチジン－１－カルボキシレート
３－ヒドロキシ－アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１７４ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、２－クロロ－６－トリフルオロメチル－ピラジン（５２７ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液を添加し、反応混合物を５０℃で４５分間撹拌した。室温への冷却後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中４０％酢酸エチル）による精製によって、表題化合物（６６０ｍｇ、７１％）を無色液体として得た。
ｂ）２－（アゼチジン－３－イルオキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピラジンヒドロクロリド
ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］オキシアゼチジン－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ、２．０３６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン中の塩酸（４．０ｍ、５ｍＬ）中の溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、表題化合物を淡褐色固体（３８０ｍｇ、７３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Figure 2023525130000063
Figure 2023525130000064

Figure 2023525130000065

Figure 2023525130000066

Figure 2023525130000067

Figure 2023525130000068

Figure 2023525130000069

Figure 2023525130000070

Figure 2023525130000071

Figure 2023525130000072

Figure 2023525130000073

Figure 2023525130000074

Figure 2023525130000075

Figure 2023525130000076

Figure 2023525130000077

Figure 2023525130000078

Figure 2023525130000079

Figure 2023525130000080

Figure 2023525130000081

Figure 2023525130000082

Figure 2023525130000083

Figure 2023525130000084

Figure 2023525130000085

Figure 2023525130000086

Figure 2023525130000087

Figure 2023525130000088

Figure 2023525130000089

Figure 2023525130000090

Figure 2023525130000091

Figure 2023525130000092

Figure 2023525130000093

Figure 2023525130000094

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）：
    Figure 2023525130000095
    Figure 2023525130000096
    ［式中、
    Ｘは、
    ｉ）Ｎ、および
    ｉｉ）ＣＲ１８
    から選択され；
    Ｙは、
    ｉ）Ｎ、および
    ｉｉ）ＣＨから
    選択され；
    Ｚは、
    ｉ）Ｎ、および
    ｉｉ）ＣＨ
    から選択され；
    Ｒ１は、
    ｉ）Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｉ）Ｈ、
    ｉｉｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｖ）Ｃ１－６－アルコキシ、
    ｖ）ハロ－Ｃ１－６－アルコキシ、
    ｖｉ）ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、
    ｖｉｉ）Ｃ３－８－シクロアルキル、および
    ｖｉｉｉ）ハロゲン
    から選択され；
    Ｒ２は、
    ｉ）Ｈ、
    ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル、および
    ｉｉｉ）ハロゲン
    から選択され；
    Ｒ３は、
    ｉ）任意選択的にＲ６ 、Ｒ７およびＲ８で置換されているヘテロアリール、
    ｉｉ）窒素原子においてＲ４およびＲ５から独立して選択される１または２個の置換基で置換されているアミノ、
    ｉｉｉ）任意選択的にＲ９ 、Ｒ１０およびＲ１１で置換されているヘテロシクロアルキル、
    ｉｖ）Ｒ６ 、Ｒ７およびＲ８で置換されているアリール、
    ｖ）ハロ－Ｃ１－６－アルコキシ、
    ｖｉ）ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、および
    ｖｉｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル
    から選択され；
    Ｒ４は、
    ｉ）Ｈ、および
    ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル
    から選択され；
    Ｒ５は、
    ｉ）Ｈ、および
    ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル
    から選択され；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、
    ｉ）Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｉ）ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｉｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、
    ｉｖ）ハロゲン、
    ｖ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
    ｖｉ）Ｃ３－８－シクロアルキル、および
    ｖｉｉ）シアノ
    から選択され；
    Ｒ９ 、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、
    ｉ）Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、
    ｉｉｉ）Ｃ１－６－アルコキシカルボニル、
    ｉｖ）Ｃ３－８－シクロアルコキシ、
    ｖ）Ｃ３－８－シクロアルキル、
    ｖｉ）Ｃ３－８－シクロアルキル－Ｃ１－６－アルコキシ、
    ｖｉｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
    ｖｉｉｉ）Ｃ１－６－アルコキシ－Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｘ）Ｃ３－８－シクロアルキルカルボニル、
    ｘ）ハロ－Ｃ１－６－アルコキシ、
    ｘｉ）シアノ、
    ｘｉｉ）ハロゲン、
    ｘｉｉｉ）任意選択的にＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４で置換されているヘテロアリール、
    ｘｉｖ）任意選択的にＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４で置換されているヘテロアリールオキシ、
    ｘｖ）ヒドロキシ、
    ｘｖｉ）ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、および
    ｘｖｉｉ）オキソ
    から選択され；
    Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、
    ｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｉｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、および
    ｉｖ）ハロゲン
    から選択され；
    Ｒ１８は、
    ｉ）Ｈ、および
    ｉｉ）ハロゲン
    から選択される］
    の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｘが、
    ｉ）Ｎ、および
    ｉｉ）ＣＲ１８
    から選択され；
    Ｙが、
    ｉ）Ｎ、および
    ｉｉ）ＣＨ
    から選択され；
    Ｚが、
    ｉ）Ｎ、および
    ｉｉ）ＣＨ
    から選択され；
    Ｒ１が、
    ｉ）Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル、および
    ｉｉｉ）ハロゲン
    から選択され；
    Ｒ２が、Ｃ１－６アルキルであり；
    Ｒ３が、
    ｉ）任意選択的にＲ６およびＲ７で置換されているピラゾリル、
    ｉｉ）任意選択的にＲ６およびＲ７で置換されているピリジニル、
    ｉｉｉ）任意選択的にＲ９およびＲ１０で置換されているアゼチジニル、
    ｉｖ）任意選択的にＲ９およびＲ１０で置換されているイソインドリニル、
    ｖ）任意選択的にＲ９およびＲ１０で置換されているモルホリニル、
    ｖｉ）任意選択的にＲ９およびＲ１０で置換されているピペラジニル、
    ｖｉｉ）任意選択的にＲ９およびＲ１０で置換されているピペリジニル、
    ｖｉｉｉ）任意選択的にＲ９およびＲ１０で置換されているピロリジニル、
    ｉｘ）任意選択的にＲ９およびＲ１０で置換されているオキサアザスピロオクタニル、
    ｘ）任意選択的にＲ９およびＲ１０で置換されているオキサアザスピロノナニル、
    ｘｉ）窒素原子においてＲ４およびＲ５から独立して選択される１または２個の置換基で置換されているアミノ、および
    ｘｉｉ）Ｒ６およびＲ７で置換されているフェニル
    から選択され；
    Ｒ４が、Ｃ１－６アルキルであり；
    Ｒ５が、
    ｉ）Ｈ、および
    ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル
    から選択され；
    Ｒ６が、
    ｉ）Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、
    ｉｉｉ）ハロゲン、
    ｉｖ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
    ｖ）Ｃ３－８－シクロアルキル、および
    ｖｉ）シアノ
    から選択され；
    Ｒ７が、
    ｉ）Ｃ１－６－アルキル、および
    ｉｉ）Ｃ１－６－アルコキシ
    から選択され；
    Ｒ９ 、Ｒ１０およびＲ１１が、独立して、
    ｉ）Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、
    ｉｉｉ）Ｃ３－８－シクロアルコキシ、
    ｉｖ）Ｃ３－８－シクロアルキル、
    ｖ）Ｃ３－８－シクロアルキル－Ｃ１－６－アルコキシ、
    ｖｉ）Ｃ１－６－アルコキシ－Ｃ１－６－アルキル、
    ｖｉｉ）Ｃ３－８－シクロアルキルカルボニル、
    ｖｉｉｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルコキシ、
    ｉｘ）ハロゲン、
    ｘ）任意選択的にＲ１２で置換されているイミダゾリル、
    ｘｉ）任意選択的にＲ１２で置換されているピリジニル、
    ｘｉｉ）任意選択的にＲ１２で置換されているピラゾリル、
    ｘｉｉｉ）任意選択的にＲ１２で置換されているピリダジニルオキシ、
    ｘｉｖ）任意選択的にＲ１２で置換されているピリジニルオキシ、
    ｘｖ）任意選択的にＲ１２で置換されているピリミジニルオキシ
    から選択され、
    Ｒ１２が、
    ｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｉｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、および
    ｉｖ）ハロゲン
    から選択され；
    Ｒ１８が、
    ｉ）Ｈ、および
    ｉｉ）ハロゲン
    から選択される、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  3. Ｒ１が、
    ｉ）Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル、および
    ｉｉｉ）ハロゲン
    から選択される、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  4. Ｒ２が、Ｃ１－６－アルキルである、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  5. Ｒ４が、Ｃ１－６－アルキルである、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  6. Ｒ６が、
    ｉ）Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、
    ｉｉｉ）ハロゲン、
    ｉｖ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
    ｖ）Ｃ３－８－シクロアルキル、および
    ｖｉ）シアノ
    から選択される、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  7. Ｒ９ 、Ｒ１０およびＲ１１が、独立して、
    ｉ）Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、
    ｉｉｉ）Ｃ３－８－シクロアルコキシ、
    ｉｖ）Ｃ３－８－シクロアルキル、
    ｖ）Ｃ３－８－シクロアルキル－Ｃ１－６－アルコキシ、
    ｖｉ）Ｃ１－６－アルコキシ－Ｃ１－６－アルキル、
    ｖｉｉ）Ｃ３－８－シクロアルキルカルボニル、
    ｖｉｉｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルコキシ、
    ｉｘ）ハロゲン、
    ｘ）任意選択的にＲ１２で置換されているイミダゾリル、
    ｘｉ）任意選択的にＲ１２で置換されているイミダゾリルオキシ、
    ｘｉｉ）任意選択的にＲ１２で置換されているピリジニル、
    ｘｉｉｉ）任意選択的にＲ１２で置換されているピリジニルオキシ、
    ｘｉｖ）任意選択的にＲ１２で置換されているピラゾリル、
    ｘｖ）任意選択的にＲ１２で置換されているピラゾリルオキシ、
    ｘｖｉ）任意選択的にＲ１２で置換されているピリダジニル、
    ｘｖｉｉ）任意選択的にＲ１２で置換されているピリダジニルオキシ、
    ｘｖｉｉｉ）任意選択的にＲ１２で置換されているピリミジニル、
    ｘｉｘ）任意選択的にＲ１２で置換されているピリミジニルオキシ
    から選択される、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  8. Ｒ１８が、ハロゲンである、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  9. 式（Ｉ）の化合物である、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  10. 式（ＩＩ）の化合物である、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  11. ２－［［５－メチル－３－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［ｒａｃ－（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［３－メチル－５－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［ｒａｃ－（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［ｒａｃ－（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－モルホリノ－ピリダジン－３－オン；
    ２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（ジメチルアミノ）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［４－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［ｒａｃ－（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［３－メチル－５－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－イル］メチル］－５－ピロリジン－１－イル－ピリダジン－３－オン；
    ２－［［３－メチル－５－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－イル］メチル］－５－モルホリノ－ピリダジン－３－オン；
    ５－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）－２－［［３－メチル－５－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
    ５－（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）－２－［［３－メチル－５－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
    ５－［（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－［［３－メチル－５－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［３－（４－クロロフェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（ジメチルアミノ）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［３－（４－クロロフェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－ピペラジン－１－イル－ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（ジメチルアミノ）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－モルホリノ－ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［３－メチル－５－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ５－［（２Ｓ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］－２－［［３－メチル－５－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［３－（４－クロロフェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［ｒａｃ－（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［４－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（メチルアミノ）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（３－エトキシアゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－イソインドリン－２－イル－ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－メチル－３－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（３－エトキシアゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（シクロプロピルメトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロフェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［ｒａｃ－（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロフェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（ジメチルアミノ）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（７Ｓ）－７－メトキシ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（７Ｒ）－７－メトキシ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（２Ｓ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［４－（２－メチルイミダゾール－１－イル）－１－ピペリジル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［４－（２－メトキシ－３－ピリジル）ピペラジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロフェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（３Ｓ）－４－イソプロピル－３－メチル－ピペラジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロフェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（３－エトキシアゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（３Ｒ）－３－イソプロポキシピロリジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（２－ピリジルオキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（３Ｓ）－４－イソプロピル－３－メチル－ピペラジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（２Ｓ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［４－（２－エチルイミダゾール－１－イル）－１－ピペリジル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（３－イソプロポキシアゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（シクロブトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（３－プロポキシアゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－［（６－クロロ－３－ピリジル）オキシ］アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（ジフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（２，２－ジフルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－［（２－クロロ－４－ピリジル）オキシ］アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（４－メトキシフェニル）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［ｒａｃ－（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロフェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロフェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（２，２－ジフルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（４－メトキシフェニル）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（６－メトキシ－３－ピリジル）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（２－メトキシ－４－ピリジル）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（６－エトキシ－５－メチル－３－ピリジル）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（５－クロロ－６－メトキシ－３－ピリジル）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（５－クロロ－６－メトキシ－３－ピリジル）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（３－イソプロポキシアゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－オン；
    ５－［３－（ジフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］－２－［［５－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
    ５－（３－エトキシアゼチジン－１－イル）－２－［［５－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（３－ピラジン－２－イルオキシアゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ピリダジン－３－オン；
    ５－［３－（２，２－ジフルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］－２－［［５－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
    ５－［３－（シクロブトキシ）アゼチジン－１－イル］－２－［［５－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（３－ピリミジン－４－イルオキシアゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（３－ピリダジン－３－イルオキシアゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－［（５－クロロ－２－ピリジル）オキシ］アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ５－（２－メトキシ－４－ピリジル）－２－［［３－メチル－５－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
    ５－（５－クロロ－６－メトキシ－３－ピリジル）－２－［［３－メチル－５－（６－メチル－３－ピリジル）トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（３－ピリダジン－３－イルオキシアゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（２－ピリジルオキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（シクロブトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（２，２－ジフルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（ジフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（３－ピラジン－２－イルオキシアゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（３－イソプロポキシアゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（３－エトキシアゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（３Ｓ）－４－イソプロピル－３－メチル－ピペラジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ５－［３－［（６－クロロ－３－ピリジル）オキシ］アゼチジン－１－イル］－２－［［５－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（３Ｓ）－４－イソプロピル－３－メチル－ピペラジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリダジン－３－オン；
    ５－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシアゼチジン－１－イル）－２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
    ５－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシアゼチジン－１－イル）－２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－［６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］オキシアゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（２－メチルピリミジン－４－イル）オキシアゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］オキシアゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－［（６－クロロ－３－ピリジル）オキシ］アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（３－ピリダジン－３－イルオキシアゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（６－エトキシ－３－ピリジル）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（６－メトキシ－５－メチル－３－ピリジル）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］ピリダジン－３－オン；
    ６－［１－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－６－オキソ－ピリダジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（６－クロロ－５－メトキシ－３－ピリジル）ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（６－クロロ－３－ピリジル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（５－クロロ－６－メトキシ－３－ピリジル）ピリダジン－３－オン；
    ６－［１－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－６－オキソ－ピリダジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリル；
    ２－［［５－（６－クロロ－３－ピリジル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［ｒａｃ－（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（５－メチルピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ５－（５－クロロ－６－メトキシ－３－ピリジル）－２－［［３－メチル－５－（６－メチルピリダジン－３－イル）トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
    ５－（３－エトキシアゼチジン－１－イル）－２－［［３－メチル－５－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
    ５－（３－イソプロポキシアゼチジン－１－イル）－２－［［３－メチル－５－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
    ５－［３－（シクロブトキシ）アゼチジン－１－イル］－２－［［３－メチル－５－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
    ５－（５－クロロ－６－メトキシ－３－ピリジル）－２－［［３－メチル－５－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
    ５－［３－（２，２－ジフルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］－２－［［３－メチル－５－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［３－メチル－５－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ５－［３－（ジフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］－２－［［３－メチル－５－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（７Ｒ）－７－メチル－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］ピリダジン－３－オン；
    ５－（５－クロロ－６－メトキシ－３－ピリジル）－２－［［３－メチル－５－［６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（７Ｓ）－７－フルオロ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－エチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（７Ｒ）－７－フルオロ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［（７Ｓ）－７－フルオロ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］ピリダジン－３－オン
    から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  12. ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（シクロプロピルメトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－（シクロブトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－（６－メトキシ－３－ピリジル）ピリダジン－３－オン；
    ５－［３－（２，２－ジフルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］－２－［［５－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
    ５－［３－（シクロブトキシ）アゼチジン－１－イル］－２－［［５－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン；
    ２－［［５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メチル］－５－［３－［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］オキシアゼチジン－１－イル］ピリダジン－３－オン；
    ５－［３－（ジフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］－２－［［３－メチル－５－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］トリアゾール－４－イル］メチル］ピリダジン－３－オン
    である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  13. 治療活性物質として使用するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  14. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩と、治療不活性担体とを含む、医薬組成物。
  15. アルツハイマー病、軽度認知障害、加齢性認知機能低下、統合失調症に関連する陰性および／または認知症状、双極性障害、自閉症スペクトラム障害、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、てんかん、心的外傷後ストレス障害、筋萎縮性側索硬化症、脆弱Ｘ障害の処置または予防に使用するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
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