JP2023521437A - ベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）TIFF2023521437000045.tif49161［式中、Ｒ１～Ｒ４は、明細書および特許請求の範囲で定義されるとおりである］に関する。式（Ｉ）の化合物は、医薬として使用することができる。

Description

本発明は、哺乳動物における治療および／または予防に有用な有機化合物、特にｃＧＡＳ活性を調節する化合物に関する。

特に、本発明は、式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１は、アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ^２は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシまたはシクロアルキルであり；
Ｒ^３は、水素またはハロゲンであり；および

Ｒ^４は、水素、（オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニル）アルキル、ハロアルキルピペラジニルアルキル、シクロアルキルピペラジニルアルキル、フェニルアルキル（オキソピペラジニル）アルキル、アルキル（オキソピペラジニル）アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニルアミノ、ハロピペリジニルアルキル、アルキルカルボニルピペラジニルアルキル、フェニル（アルキルアミノ）アルキル、フェニルアルキルピペラジニルアルキル、フェニルピペラジニルアルキル、オキソピペラジニルアルキル、ヒドロキシピペリジニルアルキル、アルキルピペラジニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピペリジニルアルキル、フェニルアミノアルキル、フェニルアルキル、ハロフェニルアルキル、モルホリニルアルキル、ハロアルキル、アルキルまたはフェニルアルキルアミノである］
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルに関する。

サイトカインは自然免疫応答の調節に関与しており、炎症促進性サイトカインの調節不全は重度の全身性炎症および自己免疫疾患に関連しており、それらの多くは今日では効率的な治療法を欠いている。

脊椎動物は、病原体および他の課題に対する防御として自然免疫系および適応免疫系を有する。自然免疫系は、脊椎動物を超えて存在する進化的に古い系である。適応免疫系とは異なり、プライミングまたは訓練を必要としないが、一般的な物理的障壁（例えば、皮膚）として、または特定のパターンの検出によって機能する。自然免疫系を誘因する１つの普遍的なパターンは、Ｉ型インターフェロン応答をもたらす細胞質二本鎖ＤＮＡの検出である。細胞質ｄｓＤＮＡの供給源は、細菌感染またはウイルス感染に由来し得るが、自己ＤＮＡも蓄積し得る。

細胞質酵素である環状ＧＭＰ－ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ）は、細胞質二本鎖ＤＮＡのセンサーである。ｄｓＤＮＡの結合は、ＡＴＰおよびＧＴＰの酵素的結合による環状ジ－ヌクレオチド２，３－ｃＧＡＭＰの生成をもたらす。２，３－ｃＧＡＭＰは、二次メッセンジャーとして作用し、小胞体に存在するインターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）に結合する。２，３－ｃＧＡＭＰ、ＳＴＩＮＧが結合すると、核周囲ゴルジに移動し、そこでＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＢＫ１）と会合し、インターフェロン応答因子３（ＩＲＦ３）を動員およびリン酸化する。最終的に、これは、Ｉ型インターフェロン（Ｉ ＩＦＮ）、ＩＬ－６、ＴＮＦα、ＩＬ１βおよびケモカインのような他のサイトカイン（侵入病原体に対する宿主防御のための必須因子）の産生をもたらす。しかしながら、Ｉ型ＩＦＮおよび他の炎症促進性サイトカインの不適切なまたは慢性的な産生は、重度の全身性炎症および自己免疫疾患に関連する。例えば、ＩＦＮシグナル伝達は、ＳＬＥ、皮膚性皮膚疾患（皮膚筋炎および皮膚ループス）、間質性肺線維症、シェーグレン症候群およびＩ型糖尿病（Ｇ．Ｔｒｉｎｃｈｉｅｒｉ、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２０１０ ２０７（１０）：２０５３－６３）に関与する。ＴＮＦαおよびＩＬ１βなどの他の炎症促進性サイトカインは、炎症性腸疾患、ＮＡＳＨ、若年性炎症性関節炎、強直性脊椎炎および痛風において重要な役割を果たす。

ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧの慢性活性化は、重度の全身性炎症を引き起こす。臨床における炎症におけるその役割の根拠は、単一遺伝子疾患に由来する。Ｔｒｅｘ１、ＲＮａｓｅＨ２およびＳＡＭＨＤ１のような核酸修飾酵素の欠損を有する患者は、アイカルディ・グティエール症候群（Ａｉｃａｒｄｉ－Ｇｏｕｔｉｅｒｅｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＡＧＳ）に罹患している。ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧの関与は、ＡＧＳのモデルとして機能するＴｒｅｘ１欠損マウスにおいて支持された。

したがって、サイトカインを媒介する疾患の上流にあるｃＧＡＳ経路の阻害は、複数の自己免疫疾患からの患者の処置における新規な戦略である。適応症には、ＩＦＮシグナル伝達に関連するもの、またはＴＮＦαおよびＩＬ１βによって駆動されるものが含まれ得る。

今日では、自然免疫系の調節不全によって引き起こされる多くの疾患は、効率的な治療法を欠いている。

本発明の化合物は、ｃＧＡＳ活性に結合し、これを調節する。

式（Ｉ）の化合物は、例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚筋炎または皮膚狼瘡などの皮膚性皮膚疾患、間質性肺線維症、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、若年性炎症性関節炎、強直性脊椎炎、痛風またはアイカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）の処置または予防に特に有用である。

本明細書では、用語「アルキル」は、単独または組合せで、１～８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、特に１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、より詳細には１～４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖および分岐鎖Ｃ１－Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル、および異性体オクチル、特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルである。アルキルの特定の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルおよびペンチルである。メチルおよびエチルは、式（Ｉ）の化合物における「アルキル」の特定の例である。

用語「シクロアルキル」は、単独または組合せで、３～８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、特に３～６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を意味する。シクロアルキルの例とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。「シクロアルキル」の具体的な例は、シクロプロピルである。

用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、単独または組合せで、式アルキル－Ｏ－の基を意味し、ここで、用語「アルキル」は、前に付与した意味、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシを意味する。「アルコキシ」の具体的な例は、メトキシおよびエトキシである。

用語「オキシ」は、単独でまたは組み合わせて、－Ｏ－基を意味する。

用語「オキソ」は、単独でまたは組み合わせて、＝Ｏ基を意味する。

用語「ハロゲン」または「ハロ」は、単独でまたは組合せで、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素、さらに特にフッ素および塩素を表す。用語「ハロ」は、別の基と組み合わせて、少なくとも１個のハロゲン、特に、１～５個のハロゲンで置換された、特に、１～４個のハロゲン、すなわち、１個、２個、３個、または４個のハロゲンで置換された前記基の置換を意味する。

用語「フルオロ」は、単独でまたは組合せで、フッ素を意味する。用語「フルオロ」は、他の基と組み合わせて、少なくとも１個のフッ素、特に、１～３個のフッ素で置換された、すなわち、１、２または３個のフッ素で置換された前記基の置換を意味する。

用語「ハロアルキル」は、単独または組合せで、少なくとも１個のハロゲンで置換された、特に１～５個のハロゲンで置換された、特に１～３個のハロゲンで置換されたアルキル基を表す。特定の「ハロアルキル」は、フルオロメチルおよびフルオロエチルである。

用語「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」は、単独または組合せで、－ＯＨ基を意味する。

用語「カルボニル」は、単独または組合せで、－Ｃ（Ｏ）－基を意味する。

用語「アミノ」は、単独でまたは組み合わせて、第一級アミノ基（－ＮＨ_２）、第二級アミノ基（－ＮＨ－）、または第三級アミノ基（－Ｎ－）を意味する。

用語「アルキルアミノ」は、単独でまたは組合せで、特に明記しない限り、少なくとも１つのアルキルで置換されたアミノ基を意味する。特定の「アミノアルキル」は、アミノメチルおよびアミノエチルである。特定の「アミノアルキル」はアミノメチルである。

「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的にまたはそれ以外の点で望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的な有効性および特性を保持する塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、特に塩酸、ならびに、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステインなどの有機酸と共に形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製することができる。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩が含まれるがこれらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物は、双性イオンの形態で存在することもできる。式（Ｉ）の化合物の特に好ましい薬学的に許容され得る塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、ナトリウムおよびカリウムの塩である。

用語「薬学的に許容され得るエステル」とは、一般式（Ｉ）の化合物を官能基で誘導体化して、生体内で親化合物に戻すことが可能な誘導体を提供し得ることを意味する。そのような化合物の例としては、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、およびピバロイロキシメチルエステル等の生理的に許容可能であり、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体が挙げられる。さらに、一般式（Ｉ）の親化合物を生体内で産生することができる代謝的に不安定性のエステルに類似した、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容される等価物も、本発明の範囲内である。

式（Ｉ）の出発物質または出発化合物の１つが、１つまたは複数の反応工程の反応条件下で安定でないか、または反応性である１つまたは複数の官能基を含む場合、適切な保護基（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第３版、１９９９、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載されているもの）を、当技術分野で周知の方法を適用する重要な工程の前に導入することができる。このような保護基は、文献に記載されている標準的な方法を用いて、合成の後の段階において除去することができる。保護基の例は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、およびｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。特に好ましい保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。

式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体またはジアステレオ異性体ラセミ体の混合物として存在することができる。

用語「不斉炭素原子」は、４つの異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」または「Ｓ」立体配置のものであり得る。

したがって、本発明は、
Ｒ^１が、アルキルまたはハロゲンである、本発明による化合物；
Ｒ^２が、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシまたはシクロアルキルである本発明による化合物；
Ｒ^３が、水素またはハロゲンである、本発明による化合物；
Ｒ^４が、水素、（オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニル）アルキル、ハロアルキルピペラジニルアルキル、シクロアルキルピペラジニルアルキル、フェニルアルキル（オキソピペラジニル）アルキル、アルキル（オキソピペラジニル）アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニルアミノ、ハロピペリジニルアルキル、アルキルカルボニルピペラジニルアルキル、フェニル（アルキルアミノ）アルキル、フェニルアルキルピペラジニルアルキル、フェニルピペラジニルアルキル、オキソピペラジニルアルキル、ヒドロキシピペリジニルアルキル、アルキルピペラジニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピペリジニルアルキル、フェニルアミノアルキル、フェニルアルキル、ハロフェニルアルキル、モルホリニルアルキル、ハロアルキル、アルキルまたはフェニルアルキルアミノアルキルである、本発明による化合物；
Ｒ^１が、メチルまたは塩素である、本発明による化合物；
Ｒ^１が、ハロゲンである、本発明による化合物；
Ｒ^１が、塩素である、本発明による化合物；
Ｒ^２が、メチル、塩素、トリフルオロメチル、エトキシまたはシクロプロピルである、本発明による化合物；
Ｒ^２が、アルキルである、本発明による化合物；
Ｒ^２が、メチルである、本発明による化合物；
Ｒ^３が、水素またはフッ化物である、本発明による化合物；
Ｒ^４が、水素、（オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニル）メチル、トリフルオロエチルピペラジニルメチル、シクロプロピルピペラジニルメチル、フェニルメチル（オキソピペラジニル）メチル、トリフルオロメチルピペラジニルメチル、メチル（オキソピペラジニル）メチル、ヒドロキシメチル、フェニルアミノ、ジフルオロピペリジニルメチル、メチルカルボニルピペラジニルメチル、フェニル（メチルアミノ）メチル、フェニルメチルピペラジニルメチル、フェニルピペラジニルメチル、オキソピペラジニルメチル、ヒドロキシピペリジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、ジエチルアミノメチル、ピペリジニルメチル、フェニルアミノメチル、フェニルメチル、クロロフェニルメチル、モルホリニルメチル、ジメチルアミノメチル、トリフルオロメチル、メチルまたはフェニルメチルアミノである、本発明による化合物；
Ｒ^４が、水素、（オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニル）アルキル、シクロアルキルピペラジニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロピペリジニルアルキル、フェニルアルキルピペラジニルアルキル、オキソピペラジニルアルキル、アルキルピペラジニルアルキル、ピペリジニルアルキル、フェニルアミノアルキル、フェニルアルキル、モルホリニルアルキルまたはフェニルアルキルアミノである、本発明による化合物；および
Ｒ^４が、水素、（オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニル）メチル、シクロプロピルピペラジニルメチル、ヒドロキシメチル、ハロピペリジニルメチル、フェニルメチルピペラジニルメチル、オキソピペラジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、ピペリジニルメチル、フェニルアミノメチル、フェニルメチル、モルホリニルメチルまたはフェニルメチルアミノである、本発明による化合物に関する。

本発明はさらに、
６－（２－クロロ－４－シクロプロピルフェニル）－１－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
６－（２－クロロ－５－フルオロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸；
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸；
６－（２－クロロ－４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸；
６－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸；
６－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸；
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（６－オキソ－１，３，４，７，８，８－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
２－［（４－ベンジル－３－オキソピペラジン－１－イル）メチル］－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［［３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（フェニルアミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸；
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
２－［（４－アセチルピペラジン－１－イル）メチル］－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（Ｎ－メチルアニリノ）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
２－［（４－ベンジルピペラジン－１－イル）メチル］－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（４－フェニルピペラジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（３－オキソピペラジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－１－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（ジエチルアミノメチル）－１－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（ピペリジン－１－イルメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
２－（アニリノメチル）－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
２－ベンジル－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸；
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（４－クロロフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（モルホリン－４－イルメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
２－（ベンジルアミノ）－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸；および
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸；
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルに関する。

本発明はさらに、特に、
６－（２－クロロ－５－フルオロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸；
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸；
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（６－オキソ－１，３，４，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
２－［（４－ベンジルピペラジン－１－イル）メチル］－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（３－オキソピペラジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－１－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（ピペリジン－１－イルメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
２－（アニリノメチル）－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
２－ベンジル－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸；
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（モルホリン－４－イルメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；および
２－（ベンジルアミノ）－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸；
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルに関する。

式（Ｉ）の化合物の合成は、例えば、以下のスキームに従って達成することができる。

Ｒ^４が水素である本発明による式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に従って調製することができる。

スキーム１

スキーム１において、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は上に定義されるとおりであり、Ｒ^５はアルキルであり；およびＲ^６は、水素またはアルキルである。ＰＧは保護基である。

スキーム１において、メチルは好都合なＲ^５であり、水素は好都合なＲ^６である。

工程Ａ：窒素の保護は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル等の適切な溶媒中、０℃～７５℃で、炭酸セシウム、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミン等の塩基の存在下で、ベンズイミダゾール１をジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジカーボネート等の適切な試薬と反応させることによって達成することができる。

好都合な保護基はｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基であり、導入の好都合な条件は、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジカーボネートおよびＤＭＡＰをジクロロメタン中、室温で１８時間使用することである。

工程Ｂ：ブロモ誘導体１と適切なボロン酸またはボロン酸エステル２とのカップリングは、ジオキサン、トルエン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジグリム、エタノール、メタノール、水または上記の溶媒の混合物等の適切な溶媒中、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、Ｘ－ｐｈｏｓ、キサントホス等の配位子、およびリン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基と組み合わせて、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム－クロロホルム付加物またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム触媒を使用することによって、マイクロ波照射の有無にかかわらず、２０℃～１８０℃で５分～１８時間で、達成することができる。

好都合な条件は、ジオキサンおよび水の混合物中の１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、Ｘ－ｐｈｏｓおよび炭酸セシウムを１００℃で１時間使用することである。

工程Ｃ：好都合なｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基（ＰＧ＝Ｂｏｃ）が使用されている場合、ジクロロメタンまたはジオキサン中、室温で１～１８時間、ベンズイミダゾール４とトリフルオロ酢酸または塩酸等の適切な試薬との反応によって脱保護を達成することができる。さらに、Ｓｕｚｕｋｉ反応の際に、水およびジオキサン中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基で加熱することによって、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基を除去することができる。

好都合な条件は、水とジオキサンとの混合物中で炭酸セシウムを用いて９０℃で１時間加熱することである。

工程Ｄ：鹸化は、アルキルエステル５と、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム等の塩基を、水、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノールまたはその混合物等の適切な溶媒中、０℃～７０℃で１～１８時間反応させることによって達成することができる。鹸化はさらに、アルキルエステル５を、臭化水素酸もしくは塩酸等の酸と、水もしくは酢酸またはその混合物中で２０℃～１１０℃で１時間～２４時間反応させることによって達成することができる。

好都合な条件は、テトラヒドロフランと水との混合物中、６５℃で１８時間水酸化リチウムを使用することである。

Ｒ^４が水素、フェニルアミノまたはフェニルアミノアルキルではない、本発明による式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に従って調製することができる。

スキーム２

スキーム２において、Ｒ^１～Ｒ^４は上記で定義したとおりであり；Ｒ^４’は、フェニルアルキル、ハロフェニルアルキル、ハロアルキルまたはアルキルであり；Ｒ^５はアルキルであり；Ｒ^６は、水素またはアルキルであり；Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、水素、アルキルおよびフェニルから選択されるか、またはＲ^７およびＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、（オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニル）、ハロアルキルピペラジニル、シクロアルキルピペラジニル、フェニルアルキル（オキソピペラジニル）、アルキル（オキソピペラジニル）、ハロピペリジニル、アルキルカルボニルピペラジニル、フェニルアルキルピペラジニル、フェニルピペラジニル、オキソピペラジニル、ヒドロキシピペリジニル、アルキルピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成する。

好都合には、スキーム２において、Ｒ^６は水素である。

工程Ａ：ベンゾイミダゾール２を形成するための閉環は、０℃～１２０℃で１時間～１８時間、１，２－ジクロロエタン、ジクロロメタンまたはトルエン等の追加溶媒を使用してまたは使用せずに、オキシ塩化リンまたは塩化チオニル等の無機酸塩化物を添加してまたは添加せずに、ジアミン１を酸Ｒ^４’ＣＯＯＨと反応させることによって達成することができる。

好都合な条件は、追加の溶媒を含まないオキシ塩化リンを１００℃で２時間使用することである。

工程Ｂ：ブロモ誘導体２と適切なボロン酸またはボロン酸エステル３とのカップリングは、ジオキサン、トルエン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジグリム、エタノール、メタノール、水または上記の溶媒の混合物等の適切な溶媒中、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、Ｘ－ｐｈｏｓ、キサントホス等の配位子、およびリン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基と組み合わせて、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム－クロロホルム付加物またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム触媒を使用することによって、マイクロ波照射の有無にかかわらず、２０℃～１８０℃で５分～１８時間で、達成することができる。

好都合な条件は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム－クロロホルム付加物、Ｘ－ｐｈｏｓおよび炭酸カリウムをジオキサンおよび水の混合物中、１００℃にて１時間使用することである。

工程Ｃ：ベンゾイミダゾール５を形成するための閉環は、ジアミン１を有機溶媒または水中でクロロ酢酸誘導体と反応させることによって達成することができる。クロロ酢酸は、塩酸の存在下、高温で水中で使用し、続いてメタノールおよび硫酸で再エステル化することができる。

好都合な条件は、塩酸水溶液中のクロロ酢酸を１００℃で１８時間使用し、続いてメタノールおよび濃硫酸と１８時間還流で反応させることである。

工程Ｄ：ベンズイミダゾール６を形成する置換は、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中、０℃～１４０℃で１～２４時間、塩基、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンまたはＮ－メチルモルホリンの存在下または非存在下でアミンＲ^７Ｒ^８ＮＨと反応させることによって達成することができる。

好都合な条件は、トリエチルアミンおよびテトラヒドロフランを室温で１８時間使用することである。

工程Ｅ：ブロモ誘導体６と適切なボロン酸またはボロン酸エステル３とのカップリングは、ジオキサン、トルエン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジグリム、エタノール、メタノール、水または上記の溶媒の混合物等の適切な溶媒中、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、Ｘ－ｐｈｏｓ、キサントホス等の配位子、およびリン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基と組み合わせて、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム－クロロホルム付加物またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム触媒を使用することによって、マイクロ波照射の有無にかかわらず、２０℃～１８０℃で５分～１８時間で、達成することができる。

好都合な条件は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム－クロロホルム付加物、Ｘ－ｐｈｏｓおよび炭酸カリウムをジオキサンおよび水の混合物中、１００℃にて１時間使用することである。

工程Ｆ：ブロモ誘導体５と適切なボロン酸またはボロン酸エステル３とのカップリングは、ジオキサン、トルエン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジグリム、エタノール、メタノール、水または上記の溶媒の混合物等の適切な溶媒中、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、Ｘ－ｐｈｏｓ、キサントホス等の配位子、およびリン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基と組み合わせて、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム－クロロホルム付加物またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム触媒を使用することによって、２０℃～１８０℃で５分～１８時間で、達成することができる。

好都合な条件は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム－クロロホルム付加物、Ｘ－ｐｈｏｓおよび炭酸カリウムをジオキサンおよび水の混合物中、１００℃にて１時間使用することである。

工程Ｇ：鹸化は、化合物４、７または８のいずれか１つのアルキルエステルと、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム等の塩基を、水、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノールまたはその混合物等の適切な溶媒中、０℃～７０℃で１～１８時間反応させることによって達成することができる。鹸化はさらに、化合物４、７または８のいずれか１つのアルキルエステルを、臭化水素酸もしくは塩素酸等の酸と、水もしくは酢酸またはその混合物中で２０℃～１１０℃で１時間～２４時間反応させることによって達成することができる。

好都合な条件は、テトラヒドロフランと水との混合物中、６５℃で４時間水酸化リチウムを使用することである。

Ｒ^４が、フェニルアミノまたはフェニルアミノアルキルである、本発明による式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に従って調製することができる。

スキーム３

スキーム３において、Ｒ^１～Ｒ^３は上記で定義したとおりであり；Ｒ^５はアルキルであり；Ｒ^６は、水素またはアルキルであり；Ｘは、ハロゲン、メシラットまたはトシラット等の脱離基である。

好都合には、スキーム３において、Ｒ^５はメチルである。

好都合には、スキーム３において、Ｒ^６は水素である。

工程Ａ：ベンズイミダゾール誘導体２の形成は、ジアミノ化合物１と、１，３－ジ－ｂｏｃ－２－メチル－イソチオ尿素および酸、例えば（＋）－カンファー－１０－スルホン酸一水和物等とのエタノールまたはメタノール中、２５℃～７５℃における１時間－２４時間の反応によって達成することができる。

好都合な条件は、エタノール中の１，３－ジ－ｂｏｃ－２－メチル－イソチオ尿素および（＋）－カンファー－１０－スルホン酸一水和物の還流における３時間の使用である。

工程Ｂ：アルキル化／ベンジル化は、ベンズイミダゾール２をＲ^４－Ｘ（式中、Ｒ^４は任意に置換されているアルキルまたはベンジルであり、Ｘは脱離基である）と反応させることによって達成することができる。Ｒ^４－Ｘの例は、０℃～１５０℃で１時間～１８時間、ジオキサン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中のアルキルクロリド、アルキルブロミド、アルキルヨージド、アルキルトシレート、ベンジルブロミド、ベンジルクロリド等、および塩基、例えば炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンである。アルキル化生成物の位置異性体混合物が得られる場合、それらは、ヘプタン、酢酸エチル、メタノールおよびジクロロメタンなどの有機溶媒の混合物を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって分離して、記載された位置異性体を純粋な化合物として得ることができる。

好都合な条件は、ジメチルホルムアミド中でベンジルブロミドおよび炭酸セシウムを室温で１８時間の使用することである。

工程Ｃ：ブロモ誘導体３と適切なボロン酸またはボロン酸エステル４とのカップリングは、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、水の存在化で、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、Ｘ－ｐｈｏｓ、またはキサントホス等の配位子、およびリン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基と組み合わせて、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム－クロロホルム付加物またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム触媒を使用することによって、マイクロ波照射の有無にかかわらず、５０℃～１８０℃で５分～１８時間で、達成することができる。

好都合な条件は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム－クロロホルム付加物、Ｘ－ｐｈｏｓおよび炭酸カリウムをジオキサンおよび水の混合物中、１００℃にて１時間使用することである。

工程Ｄ：ジクロロメタンまたはジオキサン中、室温で１～１８時間、ベンズイミダゾール５とトリフルオロ酢酸または塩酸等の適切な試薬との反応によって脱保護を達成することができる。

好都合な条件は、ジオキサン中の塩酸を２０℃で１～２日間使用することである。

工程Ｅ：ブロモ誘導体１と適切なボロン酸またはボロン酸エステル４とのカップリングは、ジオキサン、トルエン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジグリム、エタノール、メタノール、水または上記の溶媒の混合物等の適切な溶媒中、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、Ｘ－ｐｈｏｓ、キサントホス等の配位子、およびリン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基と組み合わせて、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム－クロロホルム付加物またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム触媒を使用することによって、マイクロ波照射の有無にかかわらず、２０℃～１８０℃で５分～１８時間で、達成することができる。

好都合な条件は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム－クロロホルム付加物、Ｘ－ｐｈｏｓおよび炭酸カリウムをジオキサンおよび水の混合物中、１００℃にて１時間使用することである。

工程Ｆ：ベンズイミダゾール誘導体８の形成は、ジアミノ化合物７と、１，３－ジ－ｂｏｃ－２－メチル－イソチオ尿素および酸、例えば（＋）－カンファー－１０－スルホン酸一水和物等とのエタノールまたはメタノール中、２５℃～７５℃における１時間－２４時間の反応によって達成することができる。

好都合な条件は、エタノール中の１，３－ジ－ｂｏｃ－２－メチル－イソチオ尿素および（＋）－カンファー－１０－スルホン酸一水和物の還流における３時間の使用である。

工程Ｇ：ブロモ誘導体２と適切なボロン酸またはボロン酸エステル４とのカップリングは、ジオキサン、トルエン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジグリム、エタノール、メタノール、水または上記の溶媒の混合物等の適切な溶媒中、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、Ｘ－ｐｈｏｓ、キサントホス等の配位子、およびリン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基と組み合わせて、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム－クロロホルム付加物またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム触媒を使用することによって、マイクロ波照射の有無にかかわらず、２０℃～１８０℃で５分～１８時間で、達成することができる。

好都合な条件は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム－クロロホルム付加物、Ｘ－ｐｈｏｓおよび炭酸カリウムをジオキサンおよび水の混合物中、１００℃にて１時間使用することである。

工程Ｈ：ジクロロメタンまたはジオキサン中、室温で１～１８時間、ベンズイミダゾール８とトリフルオロ酢酸または塩酸等の適切な試薬との反応によって脱保護を達成することができる。

好都合な条件は、ジオキサン中の塩酸を２０℃で１～２日間使用することである。

工程Ｉ：ブロモ化合物１０の形成は、ベンズイミダゾール化合物９と亜硝酸ナトリウム、水中塩酸などの酸との反応によって、または亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルまたは亜硝酸イソアミルとのアセトニトリル等との有機溶媒中の２５～８０℃での反応によって達成することができる。

好都合な条件は、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび臭化銅（ＩＩ）をアセトニトリル中、７５℃で２時間使用することである。

工程Ｊ：置換は、追加の塩基の有無にかかわらず、およびジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは１，２－ジクロロエタン等の有機溶媒の有無にかかわらず、ベンズイミダゾール化合物１０とアミンＲ^４－ＮＨ_２との反応によって達成することができる。

好都合な条件は、過剰のアミンを使用し、混合物を９０℃に１８時間加熱することである。

工程Ｋ：鹸化は、アルキルエステル６と、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム等の塩基を、水、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノールまたはその混合物等の適切な溶媒中、０℃～７０℃で１～１８時間反応させることによって達成することができる。鹸化はさらに、アルキルエステル５を、臭化水素酸もしくは塩素酸等の酸と、水もしくは酢酸またはその混合物中で２０℃～１１０℃で１時間～２４時間反応させることによって達成することができる。

好都合な条件は、テトラヒドロフランと水との混合物中、約６５℃で４時間水酸化リチウムを使用することである。

したがって、本発明はまた、本発明による化合物の調製のためのプロセスであって、式（Ａ１）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は上に定義されるとおりであり、Ｒ^５はアルキルである］
の化合物の、塩基または酸の存在下での鹸化を含む、プロセスに関する。

Ｒ^５は、好都合にはメチルである。

鹸化は、溶媒中で好都合に行うことができる。溶媒は、例えば、水、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、酢酸またはその混合物であり得る。

鹸化において、塩基は、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり得る。

鹸化において、酸は、例えば臭化水素酸または塩素酸であり得る。

塩基性条件下での鹸化のための好都合な条件は、約０℃～１００℃、特に約４０℃～９０℃、より具体的には約５０℃～８０℃、特に約６５℃であり得る。

塩基性条件下での鹸化のための好ましい条件は、約６５℃で約４時間、テトラヒドロフランと水との混合物中で水酸化リチウムを使用することである。

酸性条件下での鹸化のための好都合な条件は、約０℃～１７０℃、特に約２０℃～１５０℃、より具体的には約８０℃～１２０℃、特に約１１０℃であり得る。

酸性条件下での鹸化のための好ましい条件は、酢酸中の臭化水素酸を約１１０℃で約３時間使用することである。

本発明はまた、本発明のプロセスに従って製造される場合の本発明による化合物に関する。

本発明の別の実施形態は、本発明の化合物と、治療的不活性担体、希釈剤または賦形剤とを含有する医薬組成物または医薬、ならびにこのような組成物および医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式（Ｉ）の化合物は、生理学的に許容され得る担体、すなわち、ガレノスの投与形態に用いられる用量および濃度でレシピエントに対して毒性でない担体と、適切なｐＨおよび所望の純度で、周囲温度で混合することによって製剤化されてもよい。製剤のｐＨは、特定の用途および化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８の範囲である。一例では、式（Ｉ）の化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝剤にて製剤化される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体もしくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保管され得る。

組成物は、良好な医療行為と一致した様式で製剤化、投薬、および投与される。この文脈で考慮すべき要因としては、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床的症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医療従事者に公知である他の要因が挙げられる。

本発明の化合物は、経口、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、クモ膜下腔内、ならびに硬膜外および鼻腔内、ならびに局所処置で所望される場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口輸液には、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、または皮下投与が含まれる。

本発明の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー、座薬、ゲル、エマルション、貼付剤等で、投与し得る。このような組成物は、医薬調製物において慣用される構成成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤、およびさらなる活性剤を含み得る。

典型的な製剤は、本発明の化合物と担体または賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体および賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の的確な提示を提供する、または医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤および他の既知の添加剤も含み得る。

本発明はまた、特に、
ｃＧＡＳによって調節される疾患の処置における用のための式（Ｉ）の化合物、
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚筋炎または皮膚狼瘡などの皮膚性皮膚疾患、間質性肺線維症、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、若年性炎症性関節炎、強直性脊椎炎、痛風またはアイカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）の処置または予防のための、式（Ｉ）の化合物の使用、
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚筋炎または皮膚狼瘡などの皮膚性皮膚疾患、間質性肺線維症、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、若年性炎症性関節炎、強直性脊椎炎、痛風またはアイカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）の処置または予防のための医薬を調製するための、式（Ｉ）の化合物の使用、
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚筋炎または皮膚狼瘡などの皮膚性皮膚疾患、間質性肺線維症、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、若年性炎症性関節炎、強直性脊椎炎、痛風またはアイカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）の処置または予防における使用のための式（Ｉ）の化合物、および
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚筋炎または皮膚狼瘡などの皮膚性皮膚疾患、間質性肺線維症、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、若年性炎症性関節炎、強直性脊椎炎、痛風またはアイカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）の処置または予防のための方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物を、該化合物を必要とする患者に投与することを含む、方法
に関する。
次に、本発明を、限定的な特徴を有しない以下の実施例によって例示する。

略号
ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＳ＝質量分析；ＲＴ＝室温；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。

実施例１
６－（２－クロロ－４－シクロプロピルフェニル）－１－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；

ａ）１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，４－ジカルボキシレート

メチル６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（７５０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ－エチルジイソプロピルアミン（９８８ｍｇ、１．３１ｍｌ、７．６４ｍｍｏｌ、２．６当量）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の懸濁液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．３５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、２．１当量）およびＤＭＡＰ（３６．７ｍｇ、２９４μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、これを水５０ｍｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘプタン中０％～１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，４－ジカルボキシレート（８４６．９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、収率８０．８％）を白色固体として得られた、ＭＳ（ＥＳＩ）：３５５．０２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。

ｂ）メチル６－（２－クロロ－４－シクロプロピルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート

１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，４－ジカルボキシレート（５０ｍｇ、１３４μｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（１．２ｍｌ）中の淡黄色溶液に、（２－クロロ－４－シクロプロピルフェニル）ボロン酸（３９．４ｍｇ、２０１μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。水（０．６ｍｌ）に溶解した炭酸セシウム（８８ｍｇ、２６７μｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物をアルゴンで脱気後、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５．４６ｍｇ、６．６９μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を９０℃に１時間加熱した。反応混合物を水２０ｍｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物メチル６－（２－クロロ－４－シクロプロピルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（３１．６ｍｇ、９５．４μｍｏｌ、収率７１．４％）を淡褐色固体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）：３２７．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。

ｃ）６－（２－クロロ－４－シクロプロピルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸

メチル６－（２－クロロ－４－シクロプロピルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（３０ｍｇ、９１．８μｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１．２ｍｌ）中の溶液に、水（０．６ｍｌ）に溶解した水酸化リチウム一水和物（７．７ｍｇ、１８４μｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を６５℃まで加温し、３時間撹拌した。後処理ＨＣｌ（２Ｍ、９１．８μｌ、１８４μｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。残渣をメチルテトラヒドロフランで処理し、結晶を濾別し、表題化合物６－（２－クロロ－４－シクロプロピルフェニル）－１－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸（２０．６ｍｇ、６５μｍｏｌ、収率７０．８％）を白色固体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）：３１３．０７４［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例２
６－（２－クロロ－５－フルオロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸

工程ｂ）において（２－クロロ－４－シクロプロピルフェニル）ボロン酸の代わりに（２－クロロ－５－フルオロ－４－メチルフェニル）ボロン酸を使用して、実施例１について記載される手順と同等の収率で表題化合物を得た、灰白色固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例３
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸

工程ｂ）において（２－クロロ－５－フルオロ－４－メチルフェニル）ボロン酸の代わりに（２－クロロ－４－メチルフェニル）ボロン酸を使用して、実施例１について記載される手順と同等の収率で表題化合物を得た、灰白色固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例４
６－（２－クロロ－４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸

ａ）メチル６－（２－クロロ－４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート

（２－クロロ－４－エトキシフェニル）ボロン酸（８４．６ｍｇ、４０１μｍｏｌ、１．５当量）および１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，４－ジカルボキシレート（１００ｍｇ、２６７μｍｏｌ、１当量）を１，４－ジオキサン（６ｍｌ）および水（３ｍｌ）に溶解した。炭酸セシウム（３５２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、アルゴンを混合物にバブリングすることによって混合物を脱気し（５分）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１０．９ｍｇ、１３．４μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応物を密閉管中、９０℃で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、水、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、シリカゲルで蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘプタン中０％～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物メチル６－（２－クロロ－４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（５８．６ｍｇ、１７７μｍｏｌ、収率４４．１％）を灰白色固体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

ｂ）６－（２－クロロ－４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸

メチル６－（２－クロロ－４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（５６ｍｇ、１６９μｍｏｌ、１当量）を酢酸（１．１８ｇ、１．０９ｍｌ、１９．６ｍｍｏｌ、１１６当量）に溶解した。臭化水素酸（８１６ｍｇ、５４４μｌ、４．８４ｍｍｏｌ、２８．６当量）を室温で添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌し、次いで、これを５０℃の高真空で濃縮した。残渣を１５％ Ｎａ_２ＣＯ_３溶液に溶解し、水層をジエチルエーテルで２回抽出し、有機層を水で洗浄し、合わせた水層を３７％のＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、２－メチルテトラヒドロフランで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発させた。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、溶離液アセトニトリル／水）によって精製した。溶媒アセトニトリルを蒸発させ、残りの水層を２－メチルテトラヒドロフランで抽出し、有機層を水で洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発させ、表題化合物６－（２－クロロ－４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸（１６．６ｍｇ、５２．４μｍｏｌ、収率３１．０％）を淡黄色固体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）：３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例５
６－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸

工程ａ）において（２－クロロ－４－エトキシフェニル）ボロン酸の代わりに（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を使用して、実施例４について記載される手順と同等の収率で表題化合物を得た、淡黄色固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例６
６－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸

工程ａ）において（２－クロロ－４－エトキシフェニル）ボロン酸の代わりに（４－クロロ－２－メチルフェニル）ボロン酸を使用して、実施例４について記載される手順と同等の収率で表題化合物を得た、淡黄色固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例７
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（６－オキソ－１，３，４，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸

ａ）メチル６－ブロモ－２－（クロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート

メチル２，３－ジアミノ－５－ブロモベンゾエート（１０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ、１当量）の水（１００ｍｌ）および濃ＨＣｌ（１００ｍｌ）中の淡黄色溶液に、クロロ酢酸（４．２４ｇ、４４．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を１００℃に一晩加熱した。反応混合物を水２５ｍｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製中間体６－ブロモ－２－（クロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸（７．１４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、収率６０．４％）を赤色固体として得、これをメタノール（１５０ｍｌ）で溶解した。硫酸（１６ｇ、８．７ｍｌ、１６３ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。混合物を一晩加熱還流した。粗製反応混合物を真空中で部分的に濃縮した後、これを飽和ＮａＨＣＯ_３溶液１５０ｍｌにゆっくり注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ヘプタン中０％～１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物メチル６－ブロモ－２－（クロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（４．７２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、収率３７．５％）を褐色半固体として得た、（ＥＳＩ）：３０４．９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。

ｂ）メチル６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（（６－オキソヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート

メチル６－ブロモ－２－（クロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（１００ｍｇ、３２９μｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（１３３ｍｇ、１８４μｌ、１．３２ｍｍｏｌ、４当量）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の淡褐色溶液に、ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６（２Ｈ）－オン（５５．４ｍｇ、３９５μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水１０ｍｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して中間体を得、これをジオキサン（１．５ｍｌ）に溶解した。（２－クロロ－４－メチルフェニル）ボロン酸（５６．１ｍｇ、３２９μｍｏｌ、１当量）を添加した。水（０．３７５ｍｌ）に溶解したリン酸カリウム（２１０ｍｇ、８１．８μｌ、９８８μｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２分間脱気した後、Ｘ－ｐｈｏ（７．８５ｍｇ、１６．５μｍｏｌ、０．０５当量）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム付加物（８．５３ｍｇ、８．２４μｍｏｌ、０．０２５当量）を添加した。混合物を１００℃に１時間加熱した。反応混合物を水２０ｍｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～５％ ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物メチル６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（（６－オキソヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（２２．５ｍｇ、４１．８μｍｏｌ、収率１２．７％）を淡褐色固体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）：４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

ｃ）６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（６－オキソ－１，３，４，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸

メチル６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（（６－オキソヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（２０ｍｇ、４４．２μｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の淡黄色溶液に、水（３７５μｌ）に溶解した水酸化リチウム一水和物（３．７１ｍｇ、８８．３μｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を６５℃に加熱し、４時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（２Ｍ、４４．２μｌ、８８．３μｍｏｌ、２当量）でクエンチし、真空中で濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、溶離液アセトニトリル／水）によって精製し、表題化合物６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（６－オキソ－１，３，４，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸（７ｍｇ、１５．２μｍｏｌ、収率３４．４％）を白色固体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）：４３９．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例８
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸

工程ｂ）においてヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６（２Ｈ）－オンの代わりに１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジンヒドロクロリドを使用して、実施例７について記載される手順と同等の収率で表題化合物を得た、淡黄色固体、（ＭＳ（ＥＳＩ）：４６７．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例９
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸

工程ｂ）において、ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６（２Ｈ）－オンの代わりに１－シクロプロピルピペラジンを使用して、実施例７について記載される手順と同等の収率で、表題化合物を得た、淡褐色固体、（ＭＳ（ＥＳＩ）：４２５．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例１０
２－［（４－ベンジル－３－オキソピペラジン－１－イル）メチル］－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸

工程ｂ）において、ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６（２Ｈ）－オンの代わりに１－ベンジルピペラジン－２－オンを使用して、実施例７について記載される手順と同等の収率で、表題化合物を得た、淡黄色固体、（ＭＳ（ＥＳＩ）：４８９．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例１１
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［［３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸

工程ｂ）においてヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６（２Ｈ）－オンの代わりに２－（トリフルオロメチル）ピペラジンを使用して、実施例７について記載される手順と同等の収率で表題化合物を得た、淡黄色固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：４５３．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例１２
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸

工程ｂ）においてヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６（２Ｈ）－オンの代わりに４－メチルピペラジン－２－オンを使用して、実施例７について記載される手順と同等の収率で表題化合物を得た。淡黄色固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：４１３．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例１３
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸

ａ）メチル６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキシレート

メチル６－ブロモ－２－（クロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（実施例７参照、４０ｍｇ、１３２μｍｏｌ、１当量）のジオキサン（２ｍｌ）中の淡黄色溶液に、（２－クロロ－４－メチルフェニル）ボロン酸（２３．６ｍｇ、１３８μｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。水（５００μｌ）に溶解したリン酸カリウム（三塩基性）（５５．９ｍｇ、２６４μｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２分間脱気した後、Ｘ－ｐｈｏｓ（３．１４ｍｇ、６．５９μｍｏｌ、０．０５当量）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム付加物（３．４１ｍｇ、３．２９μｍｏｌ、０．０２５当量）を添加した。混合物を１００℃に１時間加熱した。後処理のために、反応混合物を水２０ｍｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物メチル６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレートを淡黄色固体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸

メチル６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（１２ｍｇ、３６．３μｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の淡黄色溶液に、水（２５０μＬ）に溶解した水酸化リチウム一水和物（３．０４ｍｇ、７２．６μｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を４時間かけて６５℃に加熱し、次いで、ＨＣｌ（２Ｍ、３６．３μｌ、７２．６μｍｏｌ、２当量）でクエンチし、真空中で濃縮した。粗製物質をジエチルエーテル（２×５ｍｌ）を用いて研和し、表題化合物６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸（１２．１ｍｇ、３３．３μｍｏｌ、収率９１．９％）を淡黄色固体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）：３１７．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例１４
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（フェニルアミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸

ａ）メチル４，５－ジアミノ－２’－クロロ－４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート

メチル２，３－ジアミノ－５－ブロモベンゾエート（２ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（４０ｍｌ）中の溶液に（２－クロロ－４－メチルフェニル）ボロン酸（１．３９ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。水（１０ｍｌ）に溶解したリン酸カリウム（三塩基性）（３．４６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を２分間脱気した後、Ｘ－ｐｈｏｓ（１９５ｍｇ、４０８μｍｏｌ、０．０５当量）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム付加物（２１１ｍｇ、２０４μｍｏｌ、０．０２５当量）を添加した。混合物を１１０℃に２時間加熱した後、水１００ｍｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ヘプタン中０％～７０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物メチル４，５－ジアミノ－２’－クロロ－４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート（２．０６ｇ、６．８５ｍｍｏｌ、収率８４％）を暗褐色ゴムとして得た、２９１．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。

ｂ）メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート

メチル４，５－ジアミノ－２’－クロロ－４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１当量）、１，３－ジ－ｂｏｃ－２－メチルイソチオ尿素（７１４ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．５４当量）および（＋）－カンファー－１０－スルホン酸一水和物（２７．３ｍｇ、１０７μｍｏｌ、０．０６９当量）のエタノール（１０．８ｍｌ）中の混合物を３時間還流した後、混合物を室温に冷却し、フィルタにかけた。灰色フィルタケーキをエタノール２ｍｌで３回洗浄し、乾燥させ、表題化合物メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（５８２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、収率８７．３％）を灰色固体として得た、４１６．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。

ｃ）メチル２－アミノ－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート

２５ｍｌ丸底フラスコ中で、メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（７７８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＣｌ（ジオキサン中１Ｎ、１１．７ｍｌ、４６．８ｍｍｏｌ、２５当量）をジオキサン（６．６８ｍｌ）と合わせた。反応物を６０℃で５時間加熱した。後処理のために、反応混合物をジエチルエーテルおよびヘプタンで希釈し、沈殿を濾別し、真空中で乾燥させ、表題化合物メチル２－アミノ－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（５４６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、収率９２％）を灰白色固体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）：３１６．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。

ｄ）メチル２－ブロモ－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート

亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９６ｍｇ、２２６μｌ、１．９ｍｍｏｌ、１．５当量）および臭化銅（ＩＩ）（４２４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．５当量）のアセトニトリル（１２ｍｌ）中の暗緑色溶液に、６０℃で、メチル２－アミノ－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１当量）を分割して添加した。添加が完了した後、混合物を７５℃まで２時間加熱した。反応混合物を１００ｍｌの１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に懸濁した。懸濁液を３０分間撹拌した後、固体を濾別した。固体をＭｅＯＨで洗浄した。粗製物質（４８７ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、溶離液アセトニトリル／水）によって精製し、表題化合物メチル２－ブロモ－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（９１．７ｍｇ、２２９μｍｏｌ、収率１８．１％）を白色固体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）：３８１．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。

ｅ）メチル６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（フェニルアミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート

５ｍｌバイアルにおいて、メチル２－ブロモ－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（４０ｍｇ、１０５μｍｏｌ、１当量）およびアニリン（９８．１ｍｇ、９６．２μｌ、１．０５ｍｍｏｌ、１０当量）をエタノール（０．５ｍｌ）と合わせた。反応混合物を９０℃に加熱し、一晩撹拌した。後処理のために、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ ２０ｍｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、焼結ガラスを通してフィルタにかけ、濃縮し、真空中で乾燥させた。粗製物質をヘプタン中クロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、０％～５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物メチル６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（フェニルアミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（３６．４ｍｇ、９１．５μｍｏｌ、収率８６．８％）を得た、灰白色固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：３９２．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。

ｆ）６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（フェニルアミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸

メチル６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（フェニルアミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（１９ｍｇ、４８．５μｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（５００μｌ）中の淡黄色溶液に、水（２５０μｌ）に溶解した水酸化リチウム（４．０７ｍｇ、９７μｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を４時間かけて６５℃まで加熱し、次いで、ＨＣｌ（４８．５μｌ、９７μｍｏｌ、２当量）でクエンチし、真空中で濃縮した。粗製物質を数滴のジエチルエーテルで溶解した後、Ｈｅｐｔａｎ（２×１０ｍｌ）で研和し、表題化合物６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（フェニルアミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸（１８ｍｇ、４７．１μｍｏｌ、収率９７．２％）を白色固体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）：３７８．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例１５
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸

工程ｂ）においてヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６（２Ｈ）－オンの代わりに４，４－ジフルオロピペリジンヒドロクロリドを使用して、実施例７について記載される手順と同等の収率で表題化合物を得た、淡赤色固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：４２０．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例１６
２－［（４－アセチルピペラジン－１－イル）メチル］－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸

工程ｂ）においてヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６（２Ｈ）－オンの代わりに１－アセチルピペラジンを使用して、実施例７について記載される手順と同等の収率で表題化合物を得た、白色固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：４２７．２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例１７
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（Ｎ－メチルアニリノ）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸

工程ｂ）においてヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６（２Ｈ）－オンの代わりにＮ－メチルアニリンを使用して、実施例７について記載される手順と同等の収率で表題化合物を得た、淡黄色固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：４０６．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例１８
２－［（４－ベンジルピペラジン－１－イル）メチル］－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸

工程ｂ）においてヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６（２Ｈ）－オンの代わりに１－ベンジル－ピペラジンを使用して、実施例７について記載される手順と同等の収率で表題化合物を得た、淡褐色固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：４７５．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例１９
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（４－フェニルピペラジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸

工程ｂ）においてヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６（２Ｈ）－オンの代わりに１－フェニル－ピペラジンを使用して、実施例７について記載される手順と同等の収率で表題化合物を得た、淡褐色固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例２０
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（３－オキソピペラジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸

工程ｂ）においてヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６（２Ｈ）－オンの代わりにピペラジン－２－オンを使用して、実施例７について記載される手順と同等の収率で表題化合物を得た、灰白色固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：３９９．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例２１
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸

工程ｂ）においてヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６（２Ｈ）－オンの代わりにピペリジン－４－オールを使用して、実施例７について記載される手順と同等の収率で表題化合物を得た、白色固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：４００．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例２２
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－１－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸

工程ｂ）において、ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６（２Ｈ）－オンの代わりに１－メチル－ピペラジンを使用して、実施例７について記載される手順と同等の収率で表題化合物を得た、白色固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：３９９．１５８［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例２３
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（ジエチルアミノメチル）－１－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸

工程ｂ）においてヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６（２Ｈ）－オンの代わりにジエチルアミンを使用する実施例７について記載される手順と同等の収率で、表題化合物を得た、淡褐色固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：３７２．１４７［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例２４
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（ピペリジン－１－イルメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸

工程ｂ）においてヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６（２Ｈ）－オンの代わりにピペリジンを使用して、実施例７について記載される手順と同等の収率で表題化合物を得た、淡褐色固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：３８４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例２５
２－（アニリノメチル）－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸

工程ｂ）においてヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６（２Ｈ）－オンの代わりにアンリンを使用して、実施例７について記載される手順と同等の収率で表題化合物を得た、白色固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：３９２．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例２６
２－ベンジル－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸

ａ）メチル２－ベンジル－６－ブロモ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキシレート

アルゴン下でメチル２，３－ジアミノ－５－ブロモベンゾエート（１００ｍｇ、４０８μｍｏｌ、１当量）および２－フェニル酢酸（５５．６ｍｇ、４０８μｍｏｌ、１当量）の混合物にオキシ塩化リン（１ｍｌ）を添加した。バイアルを閉じ、ＲＭを１１０℃に２時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液２５ｍｌにゆっくり添加することによってクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘプタン中０％～７０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物メチル２－ベンジル－６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（１１３ｍｇ、３１５μｍｏｌ、収率７７．３％）を灰白色固体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）：３４７．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。

ｂ）メチル２－ベンジル－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート

メチル２－ベンジル－６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（１０７ｍｇ、３１０μｍｏｌ、１当量）、（２－クロロ－４－メチルフェニル）ボロン酸（５２．８ｍｇ、３１０μｍｏｌ、１当量）および炭酸カリウム（三塩基性）（１３２ｍｇ、６２０μｍｏｌ、２当量）をジオキサン（１．７１ｍｌ）および水（４２８μｌ）と合わせた。バイアルをアルゴンで脱気後、Ｘ－ｐｈｏｓ（７．３９ｍｇ、１５．５μｍｏｌ、０．０５当量）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム付加物（８．０２ｍｇ、７．７５μｍｏｌ、０．０２５当量）を添加した。バイアルを閉じ、反応混合物を１１０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を水２０ｍｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、焼結ガラスを通してフィルタにかけ、濃縮し、真空中で乾燥させた。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘプタン中０％～６０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物メチルメチル２－ベンジル－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（６８．２ｍｇ、１６７μｍｏｌ、収率５３．９％）を褐色油状物として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）：３９１．１２１［Ｍ＋Ｈ］＋。

ｃ）２－ベンジル－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸

メチル２－ベンジル－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（６３．２ｍｇ、１６２μｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２．３４ｍｌ）中の無色溶液に、水（１．１７ｍｌ）に溶解した水酸化リチウム一水和物（１３．６ｍｇ、３２３μｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を６５℃まで加温し、３時間撹拌した。後処理のために、ＨＣｌ（２Ｍ、１６２μｌ、３２３μｍｏｌ、２当量）を添加し、真空中で濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、溶離液アセトニトリル／水）によって精製し、表題化合物２－ベンジル－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸（３．９ｍｇ、９．９４μｍｏｌ、収率６．１４％）を白色固体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）：３７７．１０５［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例２７
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（４－クロロフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸

工程ａ）において２－フェニル酢酸の代わりに２－（４－クロロフェニル）酢酸を使用して、実施例２６について記載される手順と同等の収率で表題化合物を得た、白色固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：４１１．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例２８
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（モルホリン－４－イルメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸

工程ｂ）においてヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６（２Ｈ）－オンの代わりにモルホリンを使用して、実施例７について記載される手順と同等の収率で表題化合物を得た、淡褐色固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：３８６．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例２９
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸

工程ｂ）において、ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６（２Ｈ）－オンの代わりにジメチルアミンを使用して、実施例７について記載される手順と同等の収率で表題化合物を得た、白色固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：３４４．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例３０
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸

ａ）メチル６－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキシレート

メチル２，３－ジアミノ－５－ブロモベンゾエート（１００ｍｇ、４０８μｍｏｌ、１当量）をＴＦＡ（１．５ｍｌ）と合わせて、淡黄色溶液を得た。バイアルをアルゴン下で閉じ、一晩かけて７０℃に加熱した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を２５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭ（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製表題化合物メチル６－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（１２４ｍｇ、３７６μｍｏｌ、収率９２．３％）を淡褐色固体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）：３２３．００［Ｍ＋Ｈ］＋。

ｂ）６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸

工程ｂ）において、メチル２－ベンジル－６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにメチル６－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキシレートを使用して、実施例２６について記載される手順と同等の収率で表題化合物を得た、白色固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：３５５．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例３１
２－（ベンジルアミノ）－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸

ａ）メチル６－ブロモ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート

メチル２，３－ジアミノ－５－ブロモベンゾエート（２００ｍｇ、８１６μｍｏｌ、１当量）、１，３－ジ－ｂｏｃ－２－メチルイソチオ尿素（３７６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．５４当量）および（＋）－カンファー－１０－スルホン酸一水和物（１４．４ｍｇ、５６．３μｍｏｌ、０．０６９当量）のエタノール（６ｍｌ）中の混合物を３時間還流した。後処理のために、反応混合物を室温に冷却し、フィルタにかけた。灰色フィルタケーキをＥｔＯＨで３回洗浄し、乾燥させた。これを精製することなく次の工程に（２８１．５ｍｇ、７６０μｍｏｌ、収率９３．１％）灰色固体として使用した、ＭＳ（ＥＳＩ）：３７０．０３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。

ｂ）メチル２－（ベンジル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート

三口フラスコ中で、メチル６－ブロモ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（１５０ｍｇ、４０５μｍｏｌ、１当量）および炭酸セシウム（１５８ｍｇ、４８６μｍｏｌ、１．２当量）をジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）と合わせて、灰色懸濁液を得た。次いで、ベンジルブロミド（８４．９ｍｇ、５９μｌ、４８６μｍｏｌ、１．２当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。後処理のために、混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈し、シリカゲルを用いて蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ヘプタン中０％～４０％ ＥｔＯＡｃ）によって位置異性体から分離し、表題化合物メチル２－（ベンジル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（１０８ｍｇ、２３５μｍｏｌ、収率５８．０％）を白色泡状物として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）：４５８．１，４６０．１［Ｍ－Ｈ］－。

ｃ）メチル２－（ベンジル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート

メチル２－（ベンジル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（５０ｍｇ、１０９μｍｏｌ、１当量）および（２－クロロ－４－メチルフェニル）ボロン酸（２７．８ｍｇ、１６３μｍｏｌ、１．５当量）を１，４－ジオキサン（３ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）に溶解した。炭酸セシウム（１４３ｍｇ、４３４μｍｏｌ、４当量）を添加し、アルゴンを混合物にバブリングすることによって混合物を脱気した（５分）後、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４．４４ｍｇ、５．４３μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応物を密閉管中９０℃で１５分間撹拌した。後処理のために、混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液およびブラインで洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘプタン中０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物メチル２－（ベンジルアミノ）－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（５１．５ｍｇ、１０２μｍｏｌ、収率９３．５％）を白色油状物として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

ｄ）メチル２－（ベンジルアミノ）－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート

メチル２－（ベンジル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（９４ｍｇ、１８２μｍｏｌ、１当量）を１，４－ジオキサン（１ｍｌ）に溶解した。室温で、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１．３９ｍｌ、５．５６ｍｍｏｌ、当量：３０．５）を添加した。反応混合物を室温で一晩、２日間撹拌した。後処理のために、混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘプタン中０％～６５％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物メチル２－（ベンジルアミノ）－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（５１．３ｍｇ、１２６μｍｏｌ、収率６９．２％）を白色油状物として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

ｅ）２－（ベンジルアミノ）－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸

メチル２－（ベンジルアミノ）－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（４９．５ｍｇ、１２０μｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解した。室温で水酸化リチウム水溶液（１Ｍ、３０１μｌ、３０１μｍｏｌ、２．５当量）を添加し、混合物を６５℃で一晩撹拌した。後処理のために、混合物を水で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ、１５０μｌ、３０１μｍｏｌ、２．５当量）を添加し、ｐＨを３に調整した。混合物を２－メチルテトラヒドロフランで３回抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発させ、表題化合物２－（ベンジルアミノ）－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸（４４ｍｇ、１１２μｍｏｌ、収率９３．３％）を白色固体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）：３９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例３２
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸

工程ｂ）において、メチル２－ベンジル－６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにメチル６－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキシレートを使用して、実施例２６について記載される手順と同等の収率で表題化合物を得た、白色固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例３３
ｃＧＡＳ活性を測定するためのマラカイトグリーンアッセイ

化合物を、マラカイトグリーンによるリン酸塩検出に基づく結合酵素アッセイにおいてｃＧＡＳ阻害について試験した。最終アッセイ条件は、８０μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）、８０μＭ ＧＴＰ（Ｓｉｇｍａ）および１００ｎＭインターフェロン刺激ＤＮＡ（ＩＳＤ）（Ｍｉｃｒｏｓｙｎｔｈ）を補充した２０ｍＭ ＴＲＩＳ ｐＨ７．５（Ａｐｐｌｉｃｈｅｍ）、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２（Ｓｉｇｍａ）および０．０１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）であった。組換え発現精製ヒトｃＧＡＳ（残基１６１～５２２）を２５ｎＭで使用した。

すべての化合物をＤＭＳＯ中１０ｍＭストック溶液として調製し、２．５の希釈係数を有するＤＭＳＯ中１６ｐｔ希釈系列を調製した。１μＬのＤＭＳＯ希釈系列を３２．３μＬの反応緩衝液に移し、上下にピペッティングすることによって混合し、３０００ｒｐｍで１分間回転させ、沈殿について目視検査した。５μＬの３倍酵素ストック溶液を空の３８４ウェルＢｌａｃｋ／Ｃｌｅａｒ Ｆｌａｔ Ｂｏｔｔｏｍ Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ ＮＢＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）列３～２４に移した。１～２行をアッセイ緩衝液で満たした。プレートを１０００ｒｐｍ（１６４×ｇ）で１０秒間回転させた。５μＬの化合物中間希釈物を添加し、３～２４行までピペッティングすることによって混合した。１～２行を３．１％ＤＭＳＯアッセイ緩衝液で満たした。プレートを１０００ｒｐｍ（１６４×ｇ）で１０秒間回転させた。５μＬの３倍ヌクレオチド／ＤＮＡ混合物をすべてのウェルに添加して反応を開始した。プレートを１０００ｒｐｍ（１６４×ｇ）で１０秒間回転させ、暗所において室温（ＲＴ）で４時間インキュベートした。５μＬの４Ｕ／ｍＬ ＰＰａｓｅ（Ｓｉｇｍａ）をすべてのウェルに添加した。プレートを１０００ｒｐｍ（１６４×ｇ）で１０秒間回転させた。）１０μＬのＢｉｏＭｏｌ ｇｒｅｅｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）をすべてのウェルに添加した。プレートを１０００ｒｐｍ（１６４×ｇ）で１０秒間回転させ、暗所において室温で３０分間インキュベートした。吸光度データをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｌｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で６２０ｎｍで収集し、以下の測定設定を使用した：励起フィルタ測光は６２０ｎｍであり；上部からの励起；測定高さ１ｍｍ；フラッシュ回数３０回；積算フラッシュ数は１であった。

すべてのプレートを異常についてチェックし、ブランク対照（タンパク質なし、１行）および中性対照（化合物なし、２行）の異常値を、３＊ＳＤ規則を使用して除外する。ブランクおよび中性対照によってデータを０および１００％に正規化し、各曲線をフィッティングし、４つのパラメータロジスティック方程式を使用して判定して、ｃＧＡＳ阻害のＩＣ５０を決定した。

このアッセイの結果を表１に示す。表１は、上記のアッセイによって測定される本発明の特定の実施例について得られたｃＧＡＳ阻害についてのＩＣ５０値（μＭ）を提供する。

実施例Ａ
以下の成分を含有するフィルムコーティング錠を従来の様式で製造することができる。

活性成分をふるい分けし、微結晶性セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。次いで、顆粒物をデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮してそれぞれ１２０または３５０ｍｇの粒を得る。粒は、上記フィルムコートの水性の溶液／懸濁液でラッカー処理される。

実施例Ｂ：
以下の成分を含有するカプセルは、従来の方法で製造することができる。

成分をふるい分けし、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。

実施例Ｃ
注射液は、以下の組成を有することができる。

ポリエチレングリコール４００と注射用水との混合物（部）に有効成分を溶解させる。酢酸の添加によってｐＨを５．０に調整する。残りの量の水を添加することにより、体積を１．０ｍｌに調整する。溶液をフィルタにかけ、適切な過量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。

Claims (19)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ^１は、アルキルまたはハロゲンであり；
   Ｒ^２は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシまたはシクロアルキルであり；
   Ｒ^３は、水素またはハロゲンであり；および
   Ｒ^４は、水素、（オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニル）アルキル、ハロアルキルピペラジニルアルキル、シクロアルキルピペラジニルアルキル、フェニルアルキル（オキソピペラジニル）アルキル、アルキル（オキソピペラジニル）アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニルアミノ、ハロピペリジニルアルキル、アルキルカルボニルピペラジニルアルキル、フェニル（アルキルアミノ）アルキル、フェニルアルキルピペラジニルアルキル、フェニルピペラジニルアルキル、オキソピペラジニルアルキル、ヒドロキシピペリジニルアルキル、アルキルピペラジニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピペリジニルアルキル、フェニルアミノアルキル、フェニルアルキル、ハロフェニルアルキル、モルホリニルアルキル、ハロアルキル、アルキルまたはフェニルアルキルアミノである］
   の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステル。
2. Ｒ^１が、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１が、塩素である、請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｒ^２が、アルキルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｒ^２が、メチルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
6. Ｒ^３が、水素またはフッ素である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
7. Ｒ^４が、水素、（オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニル）アルキル、シクロアルキルピペラジニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロピペリジニルアルキル、フェニルアルキルピペラジニルアルキル、オキソピペラジニルアルキル、アルキルピペラジニルアルキル、ピペリジニルアルキル、フェニルアミノアルキル、フェニルアルキル、モルホリニルアルキルまたはフェニルアルキルアミノである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｒ^４が、水素、（オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニル）メチル、シクロプロピルピペラジニルメチル、ヒドロキシメチル、ハロピペリジニルメチル、フェニルメチルピペラジニルメチル、オキソピペラジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、ピペリジニルメチル、フェニルアミノメチル、フェニルメチル、モルホリニルメチルまたはフェニルメチルアミノである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
9. ６－（２－クロロ－４－シクロプロピルフェニル）－１－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
   ６－（２－クロロ－５－フルオロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸；
   ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸；
   ６－（２－クロロ－４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸；
   ６－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸；
   ６－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸；
   ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（６－オキソ－１，３，４，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
   ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
   ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
   ２－［（４－ベンジル－３－オキソピペラジン－１－イル）メチル］－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
   ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［［３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
   ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
   ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
   ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（フェニルアミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸；
   ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
   ２－［（４－アセチルピペラジン－１－イル）メチル］－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
   ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（Ｎ－メチルアニリノ）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
   ２－［（４－ベンジルピペラジン－１－イル）メチル］－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
   ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（４－フェニルピペラジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
   ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（３－オキソピペラジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
   ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
   ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－１－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
   ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（ジエチルアミノメチル）－１－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
   ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（ピペリジン－１－イルメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
   ２－（アニリノメチル）－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
   ２－ベンジル－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸；
   ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（４－クロロフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
   ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（モルホリン－４－イルメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
   ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
   ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
   ２－（ベンジルアミノ）－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸；および
   ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸；
   から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステル。
10. ６－（２－クロロ－５－フルオロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸；
    ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸；
    ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（６－オキソ－１，３，４，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
    ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
    ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
    ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
    ２－［（４－ベンジルピペラジン－１－イル）メチル］－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
    ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（３－オキソピペラジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
    ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－１－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
    ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（ピペリジン－１－イルメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
    ２－（アニリノメチル）－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；
    ２－ベンジル－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸；
    ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－２－（モルホリン－４－イルメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸；および
    ２－（ベンジルアミノ）－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸；
    から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステル。
11. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の調製のためのプロセスであって、化合物（Ａ１）
    

    

    
    ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が請求項１～１０のいずれか一項に定義されるとおりであり、Ｒ^５がアルキルである］
    の、塩基または酸の存在下、適切な溶媒中における鹸化を含む、プロセス。
12. 請求項１１に記載のプロセスにしたがって製造された場合の、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
13. 治療的活性物質としての使用のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
14. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物と、治療的不活性担体とを含む、医薬組成物。
15. 全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚筋炎または皮膚狼瘡等の皮膚性皮膚疾患、間質性肺線維症、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、若年性炎症性関節炎、強直性脊椎炎、痛風またはアイカルディ・グティエール症候群（Ａｉｃａｒｄｉ－Ｇｏｕｔｉｅｒｅｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＡＧＳ）の処置または予防のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
16. 全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚筋炎または皮膚狼瘡等の皮膚性皮膚疾患、間質性肺線維症、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、若年性炎症性関節炎、強直性脊椎炎、痛風またはアイカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）の処置または予防のための、医薬の調製のための請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
17. 全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚筋炎または皮膚狼瘡等の皮膚性皮膚疾患、間質性肺線維症、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、若年性炎症性関節炎、強直性脊椎炎、痛風またはアイカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）の処置または予防における使用のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
18. 全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚筋炎または皮膚狼瘡等の皮膚性皮膚疾患、間質性肺線維症、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、若年性炎症性関節炎、強直性脊椎炎、痛風またはアイカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）の処置または予防のための方法であって、有効量の、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を、該化合物を必要とする患者に投与することを含む、方法。
19. 上述した発明。