JP2023520929A - コロナウイルス感染症の処置のための方法 - Google Patents

Abstract

コロナウイルス感染について対象を処置する組成物および方法が提供される。この方法は、典型的には、有効量のプロベネシド、その代謝産物もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含む。方法は、治療的および／または予防的であり得る。プロベネシド、その代謝産物もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩の量は、例えば、ウイルス複製を減少させるのに、ウイルスに関連する疾患、障害もしくは疾病のうちの１つもしくは複数の症状、またはそれらの組み合わせを軽減させるのに有効であり得る。好ましい実施形態では、ウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２もしくはＳＡＲＳ－ＣｏＶなどの重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス、ＭＥＲＳ－ＣｏＶなどの中東呼吸器症候群関連コロナウイルス、または風邪を引き起こすコロナウイルスである。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年４月１０日に出願された米国仮特許出願第６３／００８，６２４号、２０２０年５月１１日に出願された米国仮特許出願第６３／０２３，０２１号、２０２０年５月１５日に出願された米国特許出願第１６／８７５，４８７号、２０２０年１０月１５日に出願された欧州特許出願第２０２０２０５９．０号、および２０２１年２月１９日に出願された米国仮特許出願第６３／１５１，５５１号の利益を主張するものであり、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に具体的に組み込まれる。

配列表の参照
２０２１年４月２日に作成され、１６７，５２４バイトのサイズを有する「ＵＧＡ＿２０２０＿１４８＿０６＿ＰＣＴ．ｔｘｔ」という名称のテキストファイルとして提出された配列表は、３７ Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１．５２（ｅ）（５）に準じて参照により本明細書に組み込まれる。

発明の分野
本発明の分野は、一般に、コロナウイルス関連疾病を処置および予防するための組成物および方法に関する。

発明の背景
７番目となるヒトコロナウイルスが、最近、中国の武漢市で同定された（Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｔａｘｏｎｏｍｙ ｏｆ Ｖｉｒｕｓｅｓ，Ｎａｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ２０２０．ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１５６４－０２０－０６９５－ｚ，ＷＨＯ「Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ ｏｆ ｕｎｋｎｏｗｎ ｃａｕｓｅ－Ｃｈｉｎａ」Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ：Ｏｎｌｉｎｅ，２０２０）。このウイルスは、２０１９年１２月に発見された後、当初はＣＯＶＩＤ－１９と記載されていたが、現在では、２００２～２００３年にパンデミックの原因であった重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）と同一種内のベータコロナウイルスとして分類されている（Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｔａｘｏｎｏｍｙ ｏｆ Ｖｉｒｕｓｅｓ，Ｎａｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ２０２０．ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１５６４－０２０－０６９５－ｚ；Ｒａｔｉａら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００８，１０５（４２），１６１１９－２４．ＤＯＩ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．０８０５２４０１０５；Ｋａｒｉｍら、ＭｅｄＲｘｉｖ，５（４）：５３６－４４（２０２０），ＤＯＩ：１０．１１０１／２０２０．０５．２６．２０１０４４９７）。したがって、ＣＯＶＩＤ－１９は現在、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）として分類されている。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶほど致命的ではないようであるが、世界保健機関の状況報告によると、世界中に急速に拡散している。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の急速な拡大、および特に高齢者、または根底にある状態を有する個人の死を引き起こすその能力により、ウイルスに対して使用するための抗ウイルス治療薬およびワクチンの必要性が急務となっている（ＣＤＣウェブサイト「ＣＤＣ Ｐｅｏｐｌｅ ａｔ Ｒｉｓｋ ｆｏｒ Ｓｅｒｉｏｕｓ Ｉｌｌｎｅｓｓ ｆｒｏｍ ＣＯＶＩＤ－１９」）。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスを標的とする抗ウイルス化学療法薬はまだ利用可能ではなく、薬物耐性株が急速に出現する可能性が高い。その結果、薬物耐性の可能性を減らすために、新しい抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２治療薬、特にウイルス複製に必要な宿主遺伝子産物を標的とする治療薬を同定する必要性が急速に高まっている。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を排除または制御するためのワクチン接種に大きな焦点が当てられてきた。しかしながら、ワクチンの有効性は、限られた製造能力、コールドチェーン保存要件、ウイルス感染のブレークスルー、限られた有効性データ、無症候性の免疫化対象からのウイルス排出、ワクチン水平展開の遅れおよび／または段階的ワクチン水平展開、ワクチンの恐怖、ウイルスの進行中の変異／進化、ＣＯＶＩＤ－１９が世界中で流行し続ける可能性によって影響を受ける。したがって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染およびＣＯＶＩＤ－１９疾患の処置および予防のための治療選択肢が依然として強く求められている。

したがって、本発明の目的は、コロナウイルス、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含むがこれに限定されない重症急性呼吸器症候群を引き起こすコロナウイルスによって引き起こされる感染症を処置する組成物および方法を提供することである。

Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｔａｘｏｎｏｍｙ ｏｆ Ｖｉｒｕｓｅｓ，Ｎａｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ２０２０．ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１５６４－０２０－０６９５－ｚ ＷＨＯ「Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ ｏｆ ｕｎｋｎｏｗｎ ｃａｕｓｅ－Ｃｈｉｎａ」Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ：Ｏｎｌｉｎｅ，２０２０ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｔａｘｏｎｏｍｙ ｏｆ Ｖｉｒｕｓｅｓ，Ｎａｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ２０２０．ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１５６４－０２０－０６９５－ｚ Ｒａｔｉａら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００８，１０５（４２），１６１１９－２４．ＤＯＩ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．０８０５２４０１０５ Ｋａｒｉｍら、ＭｅｄＲｘｉｖ，５（４）：５３６－４４（２０２０），ＤＯＩ：１０．１１０１／２０２０．０５．２６．２０１０４４９７ ＣＤＣウェブサイト「ＣＤＣ Ｐｅｏｐｌｅ ａｔ Ｒｉｓｋ ｆｏｒ Ｓｅｒｉｏｕｓ Ｉｌｌｎｅｓｓ ｆｒｏｍ ＣＯＶＩＤ－１９」

発明の概要
コロナウイルス感染について対象を処置する組成物および方法が提供される。この方法は、典型的には、有効量のプロベネシド、その代謝産物もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含む。プロベネシド、その代謝産物もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩の量は、例えば、ウイルス複製を減少させるのに、ウイルスに関連する疾患、障害もしくは疾病のうちの１つもしくは複数の症状、またはそれらの組み合わせを軽減させるのに有効であり得る。症状としては、発熱、副鼻腔および／または肺のうっ血、鼻水または鼻詰まり、咳、くしゃみ、喉の痛み、身体の痛み、疲労、息切れ、胸部圧迫感、呼気のときの喘鳴、悪寒、筋肉痛、頭痛、下痢、倦怠、悪心、嘔吐、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。対象は、例えば、哺乳動物または鳥類であり得る。好ましい実施形態では、対象はヒトである。

対象は、症候性または無症候性であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、ウイルスに曝露されているか、または曝露される。いくつかの実施形態では、処置は、ウイルスへの曝露の１、２、３、４、５時間もしくはそれを超える時間、数日または数週間前または後に開始する。いくつかの実施形態では、対象はウイルスに曝露されていない。いくつかの実施形態では、対象は、ウイルスに曝露されることを予期している。したがって、予防的（preventative）および予防（prophylactic）方法も提供され、「処置」という用語に含まれる。

ウイルスは、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus）、コウモリＨｐ－ベータコロナウイルス（Ｂａｔ Ｈｐ－ｂｅｔａｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ）Ｚｈｅｊｉａｎｇ２０１３、ＲｏｕｓｅｔｔｕｓコウモリベータウイルスＧＣＣＤＣ１、ＲｏｕｓｅｔｔｕｓコウモリベータウイルスＨＫＵ９、ＥｉｄｏｌｏｎコウモリコロナウイルスＣ７０４、ＰｉｐｉｓｔｒｅｌｌｕｓコウモリコロナウイルスＨＫＵ５、Ｔｙｌｏｎｙｃｔｅｒｉｓ ｂａｒコロナウイルスＨＫＵ４、中東呼吸器症候群関連コロナウイルス（Middle East respiratory syndrome-related coronavirus）、Ｈｅｄｇｅｈｏｇコロナウイルス、マウスコロナウイルス（murine coronavirus）、ヒトコロナウイルスＨＫＵ １、China RattusコロナウイルスＨＫＵ２４、ベータコロナウイルス１、Ｍｙｏｄｅｓコロナウイルス２ＪＬ１４、ヒトコロナウイルスＮＬ６３、ヒトコロナウイルス２２９Ｅ、またはヒトコロナウイルスＯＣ４３であり得る。

好ましい実施形態では、ウイルスは、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳｒ－ＣｏＶ ＲａＴＧ１３、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ＰＣ４－２２７またはＳＡＲＳｒ－ＣｏＶ ＢｔＫＹ７２である。

いくつかの実施形態では、ウイルスは、配列番号１または２と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する核酸配列によってコードされるゲノムを有する重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）である。

いくつかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、配列番号５と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するスパイクタンパク質を含む。例えば、ＳＡＲ－ＣｏＶ－２は、配列番号５と比較して１つまたはそれを超える変異を有し得る。いくつかの実施形態では、変異は、Ｈ６９、場合によりその欠失；Ｖ７０、場合によりその欠失；Ｇ１４２、場合によりＧ１４２Ｄ；Ｋ４１７、場合によりＫ４１７ＮまたはＫ４１７Ｔ；Ｅ４８４、場合によりＥ４８４Ｋ；Ｆ４８６、場合によりＦ４８６Ｌ；およびＮ５０１変異、場合によりＮ５０１ＹまたはＮ５０１Ｔ、ならびにそれらの組み合わせから選択される。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、例えば、Ｂ．１．１．７、Ｂ．１．３５１、Ｐ．１、Ｂ．１．１．２０７、Ｂ．１．４２９、Ｂ．１．４２７またはＢ．１．５２５系統からのものであり得る。

いくつかの実施形態では、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルスは、配列番号３と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する核酸配列によってコードされるゲノムを有する重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、例えば、ＳＡＲ－ＣｏＶである。

いくつかの実施形態では、ウイルスは、中東呼吸器症候群関連コロナウイルス、例えば、配列番号４と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する核酸配列によってコードされるゲノムを有する中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）である。

いくつかの実施形態では、対象は、ウイルスに関連する疾患または障害を有する。例えば、複数の実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に曝露または感染しており、場合によりコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を有する。いくつかの実施形態では、対象はインフルエンザに感染していない。

いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、処置前、処置中または処置後に対象において検出または診断される。ウイルス感染の検出および診断としては、ウイルスＲＮＡを検出するように設計されたＰＣＲ試験、ならびにウイルスに対する抗体を検出するように設計された血清学的および免疫診断試験を挙げることができるが、これらに限定されない。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染／ＣＯＶＩＤ－１９の例示的な試験はｉＡＭＰ ＣＯＶＩＤ－１９検出キットであり、これはＲＮＡ抽出なしの生試料（raw sample）で使用するためのリアルタイム蛍光等温アッセイである。

いくつかの実施形態では、対象は、ウイルスの試験が陽性であるかまたはＣＯＶＩＤ－１９を有する人と密接に接触していた。そのような人は、感染のうちの１つまたは複数の症状を呈していても、呈していなくてもよい。いくつかの実施形態では、処置の対象は、ウイルスに曝露されたとして、またはウイルスに感染した１人もしくはそれを超える人として接触追跡によって同定される。

プロベネシド、その代謝産物もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩は、典型的には、薬学的に許容され得る担体および／または賦形剤を含む医薬組成物で投与される。したがって、医薬組成物も提供される。剤形も提供され、プロベネシド、その代謝産物もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩の５００ｍｇ錠が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象に、１０ｍｇ～１，０００ｍｇまたは５０ｍｇ～５００ｍｇの用量のプロベネシド、その代謝産物もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩が１日に１回、２回、３回、４回または５回投与される。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、近接近して（例えば、多くて５、１０、１５、３０、４５もしくは６０分、または１、２、３、４、５、６時間またはそれを超える時間間隔）１、２、３またはそれを超える大量（１，０００ｍｇもしくはそれを超える）のボーラス投与を含むパルス投与レジメンである。いくつかの実施形態では、ボーラス投与の後に、必要に応じて対象の血清中の薬物レベルが０またはほぼ０に低下するまで（例えば、ピーク血清レベルの１％、５％、１０％または２０％以下）、薬物投与休日（例えば、少なくとも１２時間、または１日、２日、３日、４日、５日もしくはそれを超える日数）が続く。

プロベネシド、その代謝産物もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩は、全身または局所に投与することができる。例示的な投与経路としては、経口、非経口、局所または粘膜が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、組成物は、経口吸入または鼻腔内投与によって肺（例えば、肺投与）に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、鼻粘膜の鼻腔内に投与される。

図１は、プラーク減少アッセイを使用した、ウイルス複製に対する対照（ＤＭＳＯ（感染）、ＤＭＳＯ（のみ））と比較したプロベネシド（５μＭ、２．５μＭ、１μＭまたは０．１μＭ）の効果を（左から右へ）示す棒グラフである。

図２は、プラーク減少アッセイを使用した、ウイルス複製に対する対照（ＤＭＳＯ（感染）、ＤＭＳＯ（のみ））と比較したプロベネシド前処置（５μＭ、２．５μＭ、１μＭ、０．１μＭ ０．０１μＭ、０．００１μＭまたは０．０００１μＭ）の効果を（左から右へ）示す棒グラフである。

図３は、プラーク減少アッセイを使用した、ウイルス複製に対する対照（ＤＭＳＯ（感染）、ＤＭＳＯ（のみ））と比較したプロベネシド処置後（５μＭ、２．５μＭ、１μＭ、０．１μＭ ０．０１μＭ、０．００１μＭまたは０．０００１μＭ）の効果を（左から右へ）示す棒グラフである。

図４は、インビボでハムスターのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するプロベネシドの予防（感染前）および治療（感染後）効果を試験するためのアッセイを示すフロー図である。

図５は、プロベネシドおよび／または感染による処置の前および後の対照群および実験群におけるハムスターの体重を示す折れ線グラフである。

図６は、プロベネシドで処置したハムスターの肺からのＴＣＩＤ_５０（Ｌｏｇ ＴＣＩＤ_５０／ｍｌ）を示す棒グラフである。

図７は、プロベネシドで処置したハムスター肺の肺からのプラークアッセイ（Ｌｏｇ ＰＦＵ／ｍｌ）の結果を示す棒グラフである。

図８Ａは、軽度から中程度のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する対象に対するプロベネシドの効果を試験する、非盲検、１０名の患者、２８（ｔｗｅｎｔｙ－ｅｉｇｈｔ）日、医師主導型治験（ＩＩＳ）（「臨床試験」）に登録されたヒト対象のボディーマスインデックス（ＢＭＩ）を示す棒グラフである。 図８Ｂは、臨床試験に登録された対象の年齢（年）を示す棒グラフである。

図９は、臨床試験の対象における陰性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２試験結果までの日を示す棒グラフである。

図１０は、臨床試験中の対象における症状の改善を示す棒グラフである。

図１１は、臨床試験中の対象における体温の変化を示すグラフである。

図１２は、臨床試験中の対象における高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ－ＣＲＰ）の変化を示すグラフである。

図１３は、臨床試験中の対象におけるＤ－ダイマーの変化を示すグラフである。

図１４は、臨床試験中の対象におけるフィブリノーゲンの変化を示すグラフである。

図１５は、臨床試験中の対象における乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の変化を示すグラフである。

図１６Ａ～１６Ｃは、（左から右へ）５０μＭ、２５μＭ、１２μＭ、６μＭ、３μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭ、０．０００１μＭもしくは０．００００１μＭのレムデシビル、ウイルス対照もしくは細胞対照（１６Ａ）、１００μＭ、５０μＭ、２５μＭ、１２μＭ、６μＭ、３μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭ、０．０００１μＭもしくは０．００００１μＭのプロベネシド、ウイルス対照もしくは細胞対照（１６Ｂ）；または０．１μＭのプロベネシド＋１００μＭ、５０μＭ、２５μＭ、１２μＭ、６μＭ、３μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭ、０．０００１μＭもしくは０．００００１μＭのレムデシビル、ウイルス対照もしくは細胞対照（１６Ｃ）で予防処置したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染正常ヒト気管支上皮（ＮＨＢＥ）細胞のレスポンダー平均強度％を示す棒グラフである。

図１７Ａ～１７Ｃは、（左から右へ）５０μＭ、２５μＭ、１２μＭ、６μＭ、３μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭ、０．０００１μＭもしくは０．００００１μＭのレムデシビル、ウイルス対照もしくは細胞対照（１７Ａ）、１００μＭ、５０μＭ、２５μＭ、１２μＭ、６μＭ、３μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭ、０．０００１μＭもしくは０．００００１μＭのプロベネシド、ウイルス対照もしくは細胞対照（１７Ｂ）；または０．１μＭのプロベネシド＋５０μＭ、２５μＭ、１２μＭ、６μＭ、３μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭ、０．０００１μＭもしくは０．００００１μＭのレムデシビル、ウイルス対照もしくは細胞対照（１７Ｃ）で感染のときに処置したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染正常ヒト気管支上皮（ＮＨＢＥ）細胞のレスポンダー平均強度％を示す棒グラフである。

図１８Ａ～１８Ｃは、（左から右へ）１００μＭ、５０μＭ、２５μＭ、１２μＭ、６μＭ、３μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭ、０．０００１μＭもしくは０．００００１μＭのレムデシビル、ウイルス対照もしくは細胞対照（１８Ａ）、１００μＭ、５０μＭ、２５μＭ、１２μＭ、６μＭ、３μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭ、０．０００１μＭもしくは０．００００１μＭのプロベネシド、ウイルス対照もしくは細胞対照（１８Ｂ）；または０．１μＭプロベネシド＋１００μＭ、５０μＭ、２５μＭ、１２μＭ、６μＭ、３μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭ、０．０００１μＭもしくは０．００００１μＭのレムデシビル、ウイルス対照もしくは細胞対照（１８Ｃ）で予防処置したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｖｅｒｏ細胞のレスポンダー平均強度％を示す棒グラフである。

図１９Ａ～１９Ｃは、（左から右へ）１００μＭ、５０μＭ、２５μＭ、１２μＭ、６μＭ、３μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭ、０．０００１μＭもしくは０．００００１μＭのレムデシビル、ウイルス対照もしくは細胞対照（１９Ａ）、１００μＭ、５０μＭ、２５μＭ、１２μＭ、６μＭ、３μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭ、０．０００１μＭもしくは０．００００１μＭのプロベネシド、ウイルス対照もしくは細胞対照（１９Ｂ）；または０．１μＭプロベネシド＋１００μＭ、５０μＭ、２５μＭ、１２μＭ、６μＭ、３μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭ、０．０００１μＭもしくは０．００００１μＭのレムデシビル、ウイルス対照もしくは細胞対照（１９Ｃ）で感染のときに処置したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｖｅｒｏ細胞の応答者平均強度％を示す棒グラフである。

図２０Ａは、（左から右へ）１００μＭ、５０μＭ、２５μＭ、１２μＭ、６μＭ、３μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭ、０．０００１μＭもしくは０．００００１μＭのレムデシビル、ウイルス対照または細胞対照で感染のときに処置したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染正常ヒト気管支上皮（ＮＨＢＥ）細胞のＰＦＵ／ｍｌを示す棒グラフである。 図２０Ｂは、（左から右へ）１００μＭ、５０μＭ、２５μＭ、１２μＭ、６μＭ、３μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭ、０．０００１μＭもしくは０．００００１μＭのレムデシビルまたはウイルス対照で感染のときに処置したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染正常ヒト気管支上皮（ＮＨＢＥ）細胞の感染％を示す棒グラフである。 図２０Ｃは、（左から右へ）１００μＭ、５０μＭ、２５μＭ、１２μＭ、６μＭ、３μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭ、０．０００１μＭもしくは０．００００１μＭのプロベネシド、ウイルス対照または細胞対照で感染のときに処置したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染正常ヒト気管支上皮（ＮＨＢＥ）細胞のＰＦＵ／ｍｌを示す棒グラフである。 図２０Ｄは、（左から右へ）１００μＭ、５０μＭ、２５μＭ、１２μＭ、６μＭ、３μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭ、０．０００１μＭもしくは０．００００１μＭのプロベネシドまたはウイルス対照で感染のときに処置したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染正常ヒト気管支上皮（ＮＨＢＥ）細胞の感染％を示す棒グラフである。 図２０Ｅは、（左から右へ）０．１μＭのプロベネシド＋１００μＭ、５０μＭ、２５μＭ、１２μＭ、６μＭ、３μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭ、０．０００１μＭもしくは０．００００１μＭのレムデシビル、ウイルス対照または細胞対照で感染のときに処置したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染正常ヒト気管支上皮（ＮＨＢＥ）細胞のＰＦＵ／ｍｌを示す棒グラフである。 図２０Ｆは、（左から右へ）０．１μＭのプロベネシド＋１００μＭ、５０μＭ、２５μＭ、１２μＭ、６μＭ、３μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭ、０．０００１μＭもしくは０．００００１μＭのレムデシビルまたはウイルス対照で感染のときに処置したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染正常ヒト気管支上皮（ＮＨＢＥ）細胞の感染％を示す棒グラフである。

図２１は、（左から右へ）１００μＭ、５０μＭ、２５μＭ、１２μＭ、６μＭ、３μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭ、０．０００１μＭもしくは０．００００１μＭのプロベネシド、ウイルス対照または細胞対照で感染のときに処置したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｂ．１．１．７感染Ｖｅｒｏ細胞のプラーク数を示す棒グラフである。

発明の詳細な説明
Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、「個体」、「宿主」、「対象」および「患者」という用語は、本明細書では互換的に使用され、動物、特に鳥類および哺乳動物であって、霊長類、例えばヒト、コウモリ、げっ歯類、例えばマウスおよびラット、ならびに他の実験動物を含むがこれらに限定されないものを指す。

本明細書で使用される場合、「有効量」または「治療有効量」という用語は、治療中の病状のうちの１つもしくは複数の症状を処置、阻害または緩和するか、他の方法で所望の薬理学的および／または生理学的効果を提供するのに十分な投与量を意味する。正確な投与量は、様々な因子、例えば対象に依存する変数（例えば、年齢、免疫系の健康など）、疾患および投与される処置に従って変動する。

本明細書で使用される場合、「担体」または「賦形剤」という用語は、１つまたはそれを超える有効成分が組み合わされた製剤中の有機もしくは無機成分、天然もしくは合成非有効成分を指す。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る」という用語は、有効成分の生物学的活性の有効性を妨げない非毒性物質を意味する。

本明細書で使用される場合、「処置」という用語は、疾患、病的状態または障害を治癒、改善、安定化または予防する意図を有する患者の医学的管理を指す。この用語は、積極的治療、すなわち、疾患、病的状態または障害の改善に明確に向けられた処置を含み、また、原因療法、すなわち、関連する疾患、病的状態または障害の原因の除去に向けられた処置も含む。さらに、この用語は、緩和処置、すなわち、疾患、病的状態または障害の治癒ではなく症状の緩和のために設計された処置、予防的処置、すなわち、関連する疾患、病的状態または障害の発症を最小限に抑えること、または部分的もしくは完全に抑制することに向けられた処置、および支持療法、すなわち、関連する疾患、病的状態または障害の改善向けられた別の特定の治療を補うために用いられる処置を含む。

本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書に別段の指示がない限り、範囲内に含まれる各個別値を個別に参照する簡略方法として役立てることを意図しているにすぎず、各個別値は、本明細書に個別に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。

「約」という用語の使用は、約＋／－１０％の範囲内の記載された値よりも上または下のいずれかの値を説明することを意図しており、他の形態では、該値は、約＋／－５％の範囲で記載された値よりも上または下のいずれかの値の範囲であってもよく、他の形態では、該値は、約＋／－２％の範囲で記載された値よりも上または下のいずれかの値の範囲であってもよく、他の形態では、該値は、約＋／－１％の範囲で記載された値よりも上または下のいずれかの値の範囲であってもよい。前述の範囲は、文脈によって明確になるように意図されており、更なる限定は意味しない。

開示された方法および組成物のために使用することができるか、それと併せて使用することができるか、それの調製に使用することができるか、またはそれの生成物である材料、組成物および成分が開示される。これらおよび他の材料は本明細書に開示されており、これらの材料の組み合わせ、サブセット、相互作用、グループなどが開示されている場合、これらの化合物の様々な個々のおよび集合的な組み合わせならびに入れ替えの具体的な言及は明示的に開示されていないが、各々が本明細書で具体的に企図され記載されていることが理解される。例えば、リガンドが開示および議論され、リガンドを含む多くの分子に対して行うことができる多くの入れ替えが議論される場合、特に反対の指示がない限り、リガンドおよび可能な修飾のありとあらゆる組み合わせおよび置換が特に企図される。したがって、分子Ａ、ＢおよびＣのクラスならびに分子Ｄ、ＥおよびＦのクラスならびに組み合わせ分子Ａ～Ｄの例が開示されている場合、各々が個別に列挙されていなくても、各々が個別にかつ集合的に企図される。したがって、この例では、組み合わせＡ～Ｅ、Ａ～Ｆ、Ｂ～Ｄ、Ｂ～Ｅ、Ｂ～Ｆ、Ｃ～Ｄ、Ｃ～ＥおよびＣ～Ｆの各々が具体的に企図され、Ａ、ＢおよびＣ；Ｄ、ＥおよびＦ；ならびに組み合わせ例Ａ～Ｄの開示から開示されると見なされるべきである。同様に、これらの任意のサブセットまたは組み合わせも具体的に企図され開示される。したがって、例えば、Ａ～Ｅ、Ｂ～ＦおよびＣ～Ｅのサブグループが具体的に企図され、Ａ、ＢおよびＣ；Ｄ、ＥおよびＦ；ならびに組み合わせ例Ａ～Ｄの開示から開示されると見なされるべきである。さらに、上記のように企図および開示された材料、組成物、成分などの各々は、具体的かつ独立して、そのような材料の任意のグループ、サブグループ、リスト、セットなどに含まれていてもよいし、除外されていてもよい。

これらの概念は、本出願のすべての態様に適用され、開示される組成物を作製および使用する方法のステップを含むがこれらに限定されない。したがって、実行することができる様々な追加のステップがある場合、これらの追加のステップの各々は、開示された方法の任意の特定の実施形態または実施形態の組み合わせで実行することができ、そのような各組み合わせは具体的に企図され、開示されていると見なされるべきであることが理解される。

本明細書に記載されるすべての方法は、特に指示されない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実行することができる。本明細書で提供されるありとあらゆる例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に実施形態をより明らかにすることを意図しており、特に特許請求されない限り、実施形態の範囲を限定するものではない。本明細書におけるいかなる言語も、特許請求されていない要素を本発明の実施に必須であるとして示していると解釈されるべきではない。

ＩＩ，組成物
Ａ．プロベネシド、代謝産物、類似体およびその薬学的に許容され得る塩
開示される方法は、投与を必要とする対象に、有効量のプロベネシド、その代謝産物もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩（そのナトリウム塩が含まれるが、これに限定されない）を投与することを含む。

プロベネシド（４－［（ジプロピルアミノ）スルホニル１］安息香酸（ＣＡＳ番号５７－６６－９））は、構造：

を有し、ＢＥＮＥＭＩＤ（登録商標）およびＰＲＯＢＡＬＡＮ（登録商標）の商品名で販売されている。

プロベネシドは、ペニシリンの腎尿細管***を減少させるために１９５０年代に開発された、優れた安全性プロファイルを有する高脂溶性安息香酸誘導体である。プロベネシド（ＵＳＰ）は、白色またはほぼ白色の微細な結晶性粉末である。プロベネシドは、希アルカリ、アルコール、クロロホルムおよびアセトンに可溶である。水および希酸には実質的に不溶性である。それは６～１２時間の半減期を有する。Ｄｒｕｇｂａｎｋ受託番号ＤＢ０１０３２（ＡＰＲＤ００１６７）およびＰｕｂＣｈｅｍ ＣＩＤ ４９１１も参照されたい。

プロベネシドの代謝産物および類似体は公知であり、例えば、Ｇｕａｒｉｎｏら、「Ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒａｌ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｉｎ ｒａｔ ｂｉｌｅ」 Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，８，２４４－２５２（１９６９）、Ｐｅｒｅｌら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｎａｌ ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｉｎ ｍａｎ」 Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，９，２３，１３３７－１３４３（１９７０）、Ｐｅｒｅｌら、「Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｎａｌ ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ ａｃｙｌ ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ ｉｎ ｍａｎ」 Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，３，１０６－１１２（１９７１）、ＤａｙｔｏｎおよびＰｅｒｅｌ、「Ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ ｉｎ ｍａｎ」 Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１７９，３９９－４０２（１９７１）、Ｄａｙｔｏｎら、「Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ，ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｚｏｎｅ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ Ｌ－ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｒａｔｓ」 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９，９４１－９４４（１９６６）、ならびにＩｓｒａｉｌｉら、「Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｏｆ ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ，ｐｈｙｓｉｃａｌ，ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ」 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１５，７，７０９－７１３（１９７２）を参照されたい。これらの各々は、その全体が参照により具体的に組み込まれる。

いくつかの実施形態では、代謝産物は、アシルグルクロニドまたはβ－エーテルグルクロニドなどのプロベネシドのグルクロニド誘導体である。

例示的なプロベネシド代謝産物および類似体としては、
ｄｌ－ｐ－（Ｎ－プロピル（Propy）－Ｎ－２－ヒドロキシプロピルスルファモイル）安息香酸、
酢酸プロピルアミノプロピル、
プロピルアミノプロパン－３－オール、
ｐ－（Ｎ－プロピル－Ｎ－３－ヒドロキシプロピルスルファモイル）安息香酸、
プロピルアミノプロピオニトリル、
ｐ－（Ｎ－プロピル－Ｎ－３－プロピオニトリロスルファモイル）安息香酸、
ｐ－（Ｎ－プロピル－Ｎ－２－カルボキシエチルスルファモイル）安息香酸、
ｐ－（Ｎ－プロピルスルファモイル）安息香酸、
ｐ－（Ｎ，Ｎ－ペンタメチレンスルファモイル）安息香酸（ピペリジル類似体）、
ｐ－（Ｎ－プロピル－Ｎ－２－プロペニルスルファモイル）安息香酸、および
ｐ－（Ｎ－プロピル－Ｎ－２－オキソプロピルスルファモイル）安息香酸
が挙げられるが、これらに限定されない。

典型的には、上記代謝産物または類似体は、それ単独で、または対象によるその更なる代謝の際に、本明細書中で議論されるような有効量で投与された場合、コロナウイルスを処置することができる。例えば、いくつかの実施形態では、上記代謝産物または類似体は、それ単独で、または対象によるその更なる代謝の際に、ウイルス複製を減少させることができる。

Ｂ．製剤
プロベネシド、その代謝産物および類似体、ならびにその薬学的に許容され得る塩は、医薬組成物に製剤化することができる。医薬組成物は、非経口（筋肉内、腹腔内、静脈内（ＩＶ）もしくは皮下注射）、経腸、経皮（受動的に、またはイオン導入もしくはエレクトロポレーションを使用して）、または経粘膜（鼻、肺、膣、直腸もしくは舌下）投与経路、または生体侵食性インサートを使用して投与するためのものであり得、各投与経路に適した剤形に製剤化され得る。

組成物は全身投与することができる。

組成物は、即時放出、持続放出または放出調節（modified release）のために製剤化することができる。遅延放出剤形は、投与直後以外の時点で薬物（または複数の薬物）を放出する剤形である。持続放出剤形は、従来の剤形として（例えば、液剤として、または薬物放出を促進する従来の固体剤形として）提示される薬物と比較して、投与頻度の少なくとも２倍の減少を可能にする剤形である。放出調節剤形は、時間経過および／または位置の薬物放出特性が、液剤、軟膏剤または迅速に溶解する剤形などの従来の剤形によって提供されない治療目的または利便性目的を達成するように選択される。遅延放出剤形および持続放出剤形ならびにそれらの組み合わせは、放出調節剤形の一種である。

製剤は、安全かつ有効であると考えられ、望ましくない生物学的副作用または望ましくない相互作用を引き起こすことなく個体に投与され得る材料で構成される薬学的に許容され得る「担体」を使用して調製される。「担体」は、１つまたはそれを超える有効成分以外の医薬製剤中に存在するすべての成分である。「担体」という用語は、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、充填剤およびコーティング組成物を含むが、これらに限定されない。

「担体」はまた、可塑剤、顔料、着色剤、安定剤および流動促進剤を含み得るコーティング組成物のすべての成分を含む。遅延放出投与製剤は、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ：ｔａｂｌｅｔｓ」Ｌｉｂｅｒｍａｎら（編）、（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９８９），「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ－Ｔｈｅ ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，２００６、および「Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ」，、第１１版、Ｌｏｙｄ Ａｌｌｅｎ．，（Ｍｅｄｉａ，ＰＡ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０１７）などの参考文献に記載されているように調製することができ、この文献は、錠剤およびカプセル剤ならびに錠剤、カプセル剤および顆粒剤の遅延放出剤形を調製するための担体、材料、装置およびプロセスに関する情報を提供する。

化合物は、送達ビヒクルを用いてまたは用いずに対象に投与することができる。化合物のための適切な送達ビヒクルは当該技術分野で公知であり、特定の活性薬剤に適するように選択することができる。例えば、いくつかの実施形態では、活性薬剤（複数可）は、ナノ粒子、微粒子、ミセル、合成リポタンパク質粒子またはカーボンナノチューブに組み込まれるか、それらによって封入されるか、またはそれらに結合される。例えば、組成物は、活性薬剤（複数可）の制御放出を提供するポリマー微粒子などのビヒクルに組み込むことができる。いくつかの実施形態では、薬物（複数可）の放出は、活性薬剤（複数可）の微粒子からの拡散および／または加水分解および／または酵素分解によるポリマー粒子の分解によって制御される。

適切なポリマーとしては、エチルセルロースおよび他の天然または合成セルロース誘導体が含まれる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリエチレンオキシドなどの、ゆっくりと溶解し、水性環境でゲルを形成するポリマーも、薬物含有微粒子または粒子の材料として適し得る。他のポリマーとしては、ポリ酸無水物、ポリ（エステル酸無水物）、ポリヒドロキシ酸、例えばポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリ－３－ヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）（ｐｏｌｙ－３－ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔ ｒａｔｅ）およびそのコポリマー、ポリ－４－ヒドロキシブチレート（Ｐ４ＨＢ）およびそのコポリマー、ポリカプロラクトンおよびそのコポリマー、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、両方の薬剤を同じ粒子に組み込み、異なる時間および／または異なる期間にわたって放出するように製剤化する。例えば、いくつかの実施形態では、第２の薬剤の放出が始まる前に、薬剤の１つが粒子から完全に放出される。他の実施形態では、第１の薬剤の放出が開始され、続いて第１の薬剤のすべてが放出される前に第２の薬剤が放出される。さらに他の実施形態では、両方の薬剤は、同じ期間にわたってまたは異なる期間にわたって同時に放出される。

１．経口即時放出製剤
適切な経口剤形としては、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびロゼンジ剤が挙げられる。したがって、組成物は、固体または液体として製剤化することができる。錠剤は、当該技術分野で周知の圧縮または成形技術を使用して作製することができる。ゼラチンまたは非ゼラチンカプセルは、当該技術分野で周知の技術を使用して、液体、固体および半固体充填材料をカプセル化することができる硬質または軟質カプセルシェルとして調製することができる。

適切なコーティング材料の例としては、セルロースポリマー、例えば酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリ酢酸フタル酸ビニル、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、ならびに商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Ｒｏｔｈ Ｐｈａｒｍａ，Ｗｅｓｔｅｒｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で市販されているメタクリル樹脂、ゼイン、シェラックおよび多糖類が挙げられるが、これらに限定されない。

さらに、コーティング材料は、可塑剤、顔料、着色剤、流動促進剤、安定剤、細孔形成剤および界面活性剤などの従来の担体を含有してもよい。

薬物含有錠剤、ビーズ、顆粒または粒子に存在する必要に応じた薬学的に許容され得る賦形剤としては、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、安定剤および界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。「充填剤」とも呼ばれる希釈剤は、典型的には、錠剤の圧縮またはビーズおよび顆粒の形成のために実用的なサイズが提供されるよう固体剤形の嵩を増やすために必要である。適切な希釈剤としては、リン酸二カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、加水分解デンプン、アルファ化デンプン、二酸化シリコーン（silicone dioxide）、酸化チタン、ケイ酸マグネシウムアルミニウムおよび粉糖が挙げられるが、これらに限定されない。

結合剤は、固体投与製剤に粘着特性を付与するために使用され、したがって、錠剤またはビーズまたは顆粒が剤形の形成後に無傷のままであることを保証する。適切な結合剤材料としては、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロース、ラクトースおよびソルビトールを含む）、ポリエチレングリコール、ワックス、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロースを含むセルロース、ｖｅｅｇｕｍ、ならびに合成ポリマー、例えばアクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリアクリル酸／ポリメタクリル酸およびポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。

滑沢剤は、錠剤製造を容易にするために使用される。適切な滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、タルクおよび鉱油が挙げられるが、これらに限定されない。

崩壊剤は、投与後に剤形の崩壊または「分散（ｂｒｅａｋｕｐ）」を促進するために使用され、一般に、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、アルファ化デンプン、粘土、セルロース、アルギニン、ガムまたは架橋ポリマー、例えば架橋ＰＶＰ（ＧＡＦ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐ社製のＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。

安定剤は、例として酸化反応を含む薬物分解反応を阻害または遅延させるために使用される。

界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性または非イオン性の表面活性剤であり得る。適切なアニオン性界面活性剤としては、カルボン酸イオン、スルホン酸イオンおよび硫酸イオンを含有するものが挙げられるが、これらに限定されない。アニオン性界面活性剤の例としては、長鎖アルキルスルホネートのナトリウム、カリウム、アンモニウムおよびドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなどのアルキルアリールスルホネート；ジアルキルスルホコハク酸ナトリウム、例えばドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム；ジアルキルスルホコハク酸ナトリウム、例えばビス－（２－エチルチオキシル）－スルホコハク酸ナトリウム；ならびにアルキル硫酸塩、例えばラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。カチオン性界面活性剤としては、第四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、ポリオキシエチレンおよびココナッツアミンが挙げられるが、これらに限定されない。非イオン性界面活性剤の例としては、エチレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールミリステート、グリセリルモノステアレート、グリセリルステアレート、ポリグリセリル－４－オレエート、ソルビタンアシレート、スクロースアシレート、ＰＥＧ－１５０ラウレート、ＰＥＧ－４００モノラウレート、ポリオキシエチレンモノラウレート、ポリソルベート、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ－１０００セチルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（登録商標）４０１、ステアロイルモノイソプロパノールアミド、およびポリオキシエチレン水素化獣脂アミドが挙げられる。両性界面活性剤の例としては、Ｎ－ドデシル－β－アラニンナトリウム、Ｎ－ラウリル－β－イミノジプロピオン酸ナトリウム、ミリストアンホアセテート、ラウリルベタインおよびラウリルスルホベタインが挙げられる。

所望であれば、錠剤、ビーズ顆粒または粒子は、湿潤剤または乳化剤、染料、ｐＨ緩衝剤および保存剤などの少量の非毒性補助物質も含有し得る。

２．持続放出剤形
持続放出製剤は、一般に、例えば「 Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ－Ｔｈｅ ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｙ」（第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，２００６）に記載されているように、拡散システムまたは浸透システムとして調製される。拡散システムは、典型的には、リザーバおよびマトリックスの２種類のデバイスからなり、周知であり、当該技術分野で説明されている。マトリックスデバイスは、一般に、薬物をゆっくり溶解するポリマー担体で錠剤形態に圧縮することによって調製される。マトリックスデバイスの調製に使用される３つの主要な種類の材料は、不溶性プラスチック、親水性ポリマーおよび脂肪化合物である。プラスチックマトリックスとしては、メチルアクリレート－メチルメタクリレート、ポリ塩化ビニルおよびポリエチレンが挙げられるが、これらに限定されない。親水性ポリマーとしては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびｃａｒｂｏｐｏｌ ９３４、ポリエチレンオキシドが挙げられるが、これらに限定されない。脂肪化合物としては、カルナバワックスおよびトリステアリン酸グリセリルなどの様々なワックスが挙げられるが、これらに限定されない。

あるいは持続放出製剤は、浸透システムを使用して、または半透過性コーティングを剤形に適用することによって調製することができる。後者の場合、所望の薬物放出プロファイルは、低透過性および高透過性コーティング材料を適切な割合で組み合わせることによって達成することができる。

上記の異なる薬物放出機構を備えたデバイスは、単一または複数の単位を含む最終的な剤形で組み合わせることができる。複数の単位の例としては、多層錠剤、錠剤、ビーズ、顆粒を含有するカプセルなどが挙げられる。

即時放出部分は、コーティングもしくは圧縮プロセスを用いて持続放出コアの上に即時放出層を適用することによって、または持続放出および即時放出ビーズを含有するカプセルなどの複数の単位システムにおいて、持続放出システムに加えることができる。

親水性ポリマーを含有する持続放出錠剤は、直接圧縮、湿式造粒または乾式造粒プロセスなどの当該技術分野で一般的に公知の技術によって調製される。それらの製剤は、通常、ポリマー、希釈剤、結合剤および滑沢剤ならびに医薬品有効成分を組み込む。通常の希釈剤としては、多くの異なる種類のデンプンのいずれかなどの不活性粉末状物質、粉末状セルロース、特に結晶性および微結晶性セルロース、フルクトース、マンニトールおよびスクロースなどの糖、穀粉ならびに同様の食用粉末が挙げられる。典型的な希釈剤としては、例えば、種々のタイプのデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸塩、塩化ナトリウムなどの無機塩および粉糖が挙げられる。粉末セルロース誘導体も有用である。典型的な錠剤結合剤としては、デンプン、ゼラチンなどの物質ならびにラクトース、フルクトースおよびグルコースなどの糖が挙げられる。アカシアを含む天然および合成ゴム、アルギネート、メチルセルロースおよびポリビニルピロリジンも使用することができる。ポリエチレングリコール、親水性ポリマー、エチルセルロースおよびワックスも結合剤として役立ち得る。錠剤およびパンチがダイに固着するのを防ぐために、錠剤製剤には滑沢剤が必要である。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ならびに水素添加植物油などの滑りやすい固体から選択される。

ワックス材料を含有する持続放出錠剤は、一般に、直接ブレンド法、凝結法および水性分散法などの当該技術分野で公知の方法を用いて調製される。凍結法では、薬物をワックス材料と混合し、噴霧凝結するか、または凝結させてふるいにかけ処理する。

３．遅延放出剤形
遅延放出製剤は、胃の酸性環境に不溶性であり、小腸の中性環境に可溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作製される。

遅延放出投与単位は、例えば、薬物または薬物含有組成物を選択されたコーティング材料でコーティングすることによって調製することができる。薬物含有組成物は、例えば、カプセルに組み込むための錠剤、「被覆コア」剤形の内部コアとして使用するための錠剤、または錠剤もしくはカプセル剤のいずれかに組み込むための複数の薬物含有ビーズ、粒子もしくは顆粒であり得る。好ましいコーティング材料としては、生体侵食性、徐々に加水分解性、水に徐溶性、および／または酵素分解性ポリマーが挙げられ、従来の「腸溶性」ポリマーであってもよい。腸溶性ポリマーは、当業者には理解されるように、剤形が消化管を通過するにつれて、下部消化管のより高いｐＨ環境で可溶性になるか、またはゆっくりと侵食されるが、酵素分解性ポリマーは、下部消化管、特に結腸に存在する細菌酵素によって分解される。遅延放出をもたらすための適切なコーティング材料としては、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテートおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム；好ましくはアクリル酸、メタクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレートおよび／またはエチルメタクリレート、ならびにＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５およびＬ１００－５５（ｐＨ５．５およびそれを上回るｐＨで可溶性）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ－１００（ｐＨ６．０およびそれを上回るｐＨで可溶性）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ（比較的高いエステル化度の結果として、ｐＨ７．０およびそれを上回るｐＨで可溶性）およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ、ＲＬおよびＲＳ（透過性および膨潤性の程度が異なる水不溶性ポリマー）を含む商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ；Ｗｅｓｔｅｒｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で市販されている他のメタクリル樹脂から形成されるアクリル酸ポリマーおよびコポリマー；ビニルポリマーおよびコポリマー、例えばポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、酢酸フタル酸ビニル、酢酸ビニルクロトン酸コポリマーおよびエチレン酢酸ビニルコポリマー；酵素分解性ポリマー、例えばアゾポリマー、ペクチン、キトサン、アミロースおよびグアーガム；ゼインおよびシェラックが挙げられるが、これらに限定されない。異なるコーティング材料の組み合わせを使用してもよい。異なるポリマーを使用する多層コーティングを適用してもよい。

特定のコーティング材料の好ましいコーティング重量は、異なる量の様々なコーティング材料で調製された錠剤、ビーズおよび顆粒の個々の放出プロファイルを評価することによって当業者により容易に決定され得る。所望の放出特性をもたらすのは、材料、方法および適用形態の組み合わせであり、これは臨床研究からのみ決定され得る。

コーティング組成物は、可塑剤、顔料、着色剤、安定剤、流動促進剤などの従来の添加剤を含んでもよい。可塑剤は、通常、コーティングの脆弱性を低減するために存在し、一般にポリマーの乾燥重量に対して約１０重量％～５０重量％に相当する。典型的な可塑剤の例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、ジメチルフタレート、ジエチルフタレート、ジブチルフタレート、ジブチルセバケート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、トリエチルアセチルシトレート、ヒマシ油およびアセチル化モノグリセリドが挙げられる。分散液中の粒子を安定化させるために、安定化剤を使用することが好ましい。典型的な安定剤は、ソルビタンエステル、ポリソルベートおよびポリビニルピロリドンなどの非イオン性乳化剤である。流動促進剤は、フィルム形成および乾燥中の粘着効果を低減するために推奨され、一般にコーティング溶液中のポリマー重量の約２５重量％～１００重量％に相当する。１つの有効な流動促進剤はタルクである。ステアリン酸マグネシウムおよびモノステアリン酸グリセロールなどの他の流動促進剤も使用され得る。二酸化チタンなどの顔料を使用してもよい。シリコーン（例えば、シメチコン）などの少量の消泡剤をコーティング組成物に添加してもよい。

製造方法
当業者によって理解されるように、また、関連するテキストおよび文献に記載されるように、様々な薬物放出プロファイルを提供する薬物含有錠剤、ビーズ、顆粒または粒子を調製するための多くの方法が利用可能である。そのような方法としては、以下のもの：薬物または薬物含有組成物を適切なコーティング材料でコーティングすること、典型的には必ずしもポリマー材料を組み込む必要はないが、薬物粒径を増加させること、薬物をマトリックス内に配置すること、および薬物と適切な錯化剤との複合体を形成することが挙げられるが、これらに限定されない。

遅延放出投与単位は、従来の技術を使用して、例えば、従来のコーティングパン、エアレススプレー技術、流動床コーティング装置（Ｗｕｒｓｔｅｒインサートありまたはなし）を使用して、遅延放出ポリマーコーティングでコーティングされ得る。錠剤および遅延放出剤形を調製するための材料、装置およびプロセスに関する詳細な情報については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編）、（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９８９）、およびＡｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１１版（Ｍｅｄｉａ，ＰＡ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０１７）を参照されたい。

持続放出錠剤を調製するための好ましい方法は、直接ブレンド、湿式造粒または乾式造粒プロセスを用いて調製された薬物含有ブレンド、例えば顆粒のブレンドを圧縮することによるものである。持続放出錠剤はまた、圧縮されるのではなく、適切な水溶性滑沢剤を含有する湿った材料から出発して成形されてもよい。しかしながら、錠剤は、成形よりも圧縮を使用して製造されることが好ましい。持続放出薬物含有ブレンドを形成するための好ましい方法は、薬物粒子を１つもしくはそれを超える賦形剤、例えば希釈剤（または充填剤）、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤および着色剤と直接混合することである。直接ブレンドの代替として、薬物含有ブレンドが、湿式造粒または乾式造粒プロセスを使用することによって調製され得る。活性薬剤を含有するビーズはまた、典型的には分散液から出発する多数の従来技術のいずれか１つによって調製され得る。例えば、薬物含有ビーズを調製するための典型的な方法は、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、タルク、ステアリン酸金属塩、二酸化シリコーン、可塑剤などの医薬賦形剤を含有するコーティング懸濁液または溶液に活性薬剤を分散または溶解することを含む。混合物は、約６０～２０メッシュのサイズを有する球状糖（または「ノンパレイユ」と呼ばれる）などのビーズコアをコーティングするために使用される。

薬物ビーズを調製するための代替手順は、薬物を、微結晶セルロース、ラクトース、セルロース、ポリビニルピロリドン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、崩壊剤などの１つまたはそれを超える薬学的に許容され得る賦形剤とブレンドし、このブレンド物を押し出し、押出物を球形化し、乾燥し、必要に応じてコーティングして即時放出ビーズを形成することによるものである。

４．粘膜投与および肺投与のための製剤
プロベネシド、その代謝産物および類似体、ならびにその医薬組成物は、肺投与または粘膜投与のために製剤化することができる。投与は、肺、鼻、口腔（舌下、頬側）、膣または直腸粘膜への組成物の送達を含み得る。特定の実施形態では、組成物は、対象のために製剤化され、舌下で対象に送達される。

いくつかの実施形態では、化合物は、鼻腔内投与または経口吸入などの肺送達用に製剤化される。気道は、大気と血流との間のガスの交換に関与する構造である。肺は、ガスの交換が起こる肺胞で最終的に終わる分岐構造である。肺胞表面積は、呼吸器系において最大であり、薬物吸収が起こる場所である。肺胞は、繊毛または粘液層のない薄い上皮によって覆われ、サーファクタントリン脂質を分泌する。気道は、中咽頭および喉頭を含む上気道、続いて気管を含む下気道、続いて気管支および細気管支への分岐を包含する。上気道および下気道は、誘導気道と呼ばれる。次いで、終末細気管支は呼吸細気管支に分岐し、最終的な呼吸領域である肺胞または肺深部に至る。肺深部または肺胞は、全身薬物送達のための吸入治療用エアロゾルの主な標的である。

低分子量薬物、例えば喘息を処置するためのβ－アンドロゲン拮抗薬で構成される治療用組成物の肺投与が観察されている。肺で活性な他の治療薬が全身投与され、肺吸収を介して標的化されている。

経鼻送達は、以下の理由から治療薬の投与のための有望な技術であると考えられている：鼻は、多数の微絨毛による上皮表面の被覆のために薬物吸収に利用可能な大きな表面積を有し、上皮下層は高度に血管新生され、鼻からの静脈血は全身循環に直接入り、したがって肝臓における初回通過代謝による薬物の損失を回避し、より低い用量、より迅速な治療血液レベルの達成、薬理学的活性のより迅速な開始、より少ない副作用、１ｃｍ^３当たりの高い総血流、多孔質内皮基底膜を提供し、容易にアクセス可能である。

いくつかの実施形態では、組成物はエアロゾルとして製剤化される。本明細書で使用されるエアロゾルという用語は、噴射剤を使用して生成されるか否かにかかわらず、溶液または懸濁液であり得る粒子の微細ミストの任意の調製を指す。エアロゾルは、超音波処理または高圧処理などの標準的な技術を使用して製造することができる。

プロベネシドは、静脈内投与した場合のシドホビルの腎毒性を軽減するために使用されている。シドホビルを気道に直接送達することはまた、腎臓におけるその蓄積を最小限に抑えながら、最初のウイルス複製部位における組織濃度を最大化する有効な予防戦略であることが示された（Ｒｏｙら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，４７（９）：２９３３－２９３７（２００３））。

肺製剤用の担体は、乾燥粉末製剤用および溶液として投与するためのものに分けることができる。気道に治療薬を送達するためのエアロゾルは、当該技術分野で公知である。上気道を介した投与のために、製剤は、液剤、例えば、水もしくは等張食塩水（緩衝化もしくは非緩衝化）に、または懸濁剤として製剤化されてもよく、鼻腔内投与のために、滴剤としてまたはスプレー剤として製剤化されてもよい。好ましくは、そのような液剤または懸濁剤は、鼻分泌物に対して等張性であり、例えば、約ｐＨ４．０～約ｐＨ７．４またはｐＨ６．０～ｐＨ７．０の範囲のほぼ同じｐＨのものである。緩衝液は、生理学的に適合性であるべきであり、単に例として、リン酸緩衝液を含む。例えば、代表的な鼻うっ血除去薬は、約６．２のｐＨに緩衝化されことが記載されている。当業者は、経鼻および／または上気道投与用の無害な水溶液に適した塩類含有量（saline content）およびｐＨを容易に決定することができる。

好ましくは、水溶液は、水、塩および／または緩衝液を含有する生理学的に許容され得る水溶液、例えばリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、または動物もしくはヒトへの投与に許容され得る任意の他の水溶液である。そのような溶液は当業者に周知であり、蒸留水、脱イオン水、純水または超純水、食塩水、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。他の適切な水性ビヒクルとしては、リンゲル液および等張性塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。水性懸濁液としては、懸濁化剤、例えばセルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびトラガカントゴム、および湿潤剤、例えばレシチンを挙げることができる。水性懸濁液に適した防腐剤としては、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｐ－ヒドロキシ安息香酸ｎ－プロピルが挙げられる。

別の実施形態では、エタノール、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エチルエーテルおよびプロパノールなどの低毒性有機（すなわち、非水性）クラス３残留溶媒である溶媒を製剤に使用することができる。溶媒は、製剤を容易にエアロゾル化するその能力に基づいて選択される。溶媒は、化合物と有害に反応してはならない。化合物を溶解するか、または化合物の懸濁液を形成する適切な溶媒を使用すべきである。溶媒は、溶液または懸濁液のエアロゾルの形成を可能にするのに十分に揮発性でなければならない。溶液または懸濁液の揮発性を高めるために、所望のとおり追加の溶媒またはエアロゾル化剤、例えばフレオンを添加することができる。

一実施形態では、組成物は、少量のポリマー、界面活性剤、または当業者に周知の他の賦形剤を含有し得る。これに関連して、「少量」とは、肺における化合物の取り込みに影響を及ぼすかまたはそれを媒介し得る賦形剤が存在しないこと、および存在する賦形剤が肺における化合物の取り込みに悪影響を及ぼさない量で存在することを意味する。

乾燥脂質粉末は、疎水性のためにエタノール中に直接分散させることができる。クロロホルムなどの有機溶媒中に保存された脂質の場合、所望の量の溶液をバイアルに入れ、クロロホルムを窒素流下で蒸発させてガラスバイアルの表面に乾燥薄膜を形成する。エタノールで再構成すると上記膜は容易に膨潤する。脂質分子を有機溶媒中に完全に分散させるために、懸濁液を超音波処理する。脂質の非水性懸濁液は、再利用可能なＰＡＲＩ ＬＣ Ｊｅｔ＋ネブライザー（ＰＡＲＩ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｍｏｎｔｅｒｅｙ，ＣＡ）を使用して無水エタノール中で調製することもできる。

大きな粒径を有する乾燥粉末製剤（「ＤＰＦ」）は、凝集が少なく、エアロゾル化がより容易で、食作用が潜在的に少ないなど、流動性特性が改善されている。吸入治療のための乾燥粉末エアロゾルは、一般に、主に５ミクロン未満の範囲の平均直径で製造されるが、好ましい範囲は空気力学的直径で１～１０ミクロンである。他の可能性のある利点の中でも効率的なエアロゾル化を達成するのを助けるために、大きな「担体」粒子（薬物を含まない）が治療用エアロゾルと共送達されている。

ポリマー粒子は、単一および二重エマルジョン溶媒蒸発、噴霧乾燥、溶媒抽出、溶媒蒸発、相分離、単純および複合コアセルベーション、界面重合、ならびに当業者に周知の他の方法を使用して調製され得る。粒子は、当該技術分野で公知のミクロスフェアまたはマイクロカプセルを作製するための方法を使用して作製され得る。好ましい製造方法は、噴霧乾燥および凍結乾燥によるものであり、これは、界面活性剤を含有する溶液を使用すること、噴霧して所望のサイズの液滴を形成すること、および溶媒を除去することを伴う。

粒子は、肺深部または上気道などの気道の選択された領域への局所送達のための適切な材料、表面粗さ、直径およびタップ密度で製造することができる。例えば、より高密度またはより大きな粒子を上気道送達に使用することができる。同様に、同じまたは異なる活性薬剤を備えた異なる大きさの粒子の混合物を、１回の投与で肺の異なる領域を標的とするために投与することができる。

プロベネシドを含む吸入型医薬組成物を調製する組成物および方法が、米国特許出願公開第２０１５／０２７２８７０号に記載されている。

したがって、開示される組成物を鼻腔内送達によって鼻粘膜および／または肺に、および経口吸入によって肺に投与する製剤および方法が提供される。鼻腔内送達に関して、製剤および送達デバイスは、鼻粘膜または肺を介した吸収を促進するように選択および調製することができる。鼻粘膜は、他の粘膜と比較して容易にアクセス可能であり、小分子および大分子のための実用的な入口ポータルを提供する（Ｂｉｔｔｅｒら、「Ｎａｓａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｉｎ Ｈｕｍａｎｓ」、Ｓｕｒｂｅｒら（編）：Ｔｏｐｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｍｕｃｏｓａ．Ｃｕｒｒ Ｐｒｏｂｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｂａｓｅｌ，Ｋａｒｇｅｒ，２０１１，ｖｏｌ ４０，ｐｐ ２０－３５、Ｐｉｒｅｓら、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ Ｓｃｉ．，１２（３）２８８－３１１，２００９、およびＤｊｕｐｅｓｌａｎｄ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌ．Ｒｅｓ．，３：４２－６２（２０１３）ＤＯＩ １０．１００７／ｓ１３３４６－０１２－０１０８－９）。鼻腔内投与は、治療効果の迅速な開始、初回通過効果の減少、胃腸分解および肺毒性の減少、非侵襲性、本質的に無痛の適用ならびに患者による（特に小児に適している）または救急現場の医師による容易かつ即座の使用を提供する。例えば、Ｆｌｕ Ｍｉｓｔ（登録商標）は、例示的な有効な経鼻インフルエンザワクチンスプレー剤である。

鼻腔内投与のために多数の送達デバイスが利用可能である。デバイスは、送達の精度、用量再現性、コストおよび使いやすさが異なる。定量噴霧システム（metered-dose system）は、用量精度および再現性を提供する。送達力、噴霧パターンおよび放出される液滴サイズにも違いが存在する。後者は鼻腔内の薬物沈着にとって重要である。パラメータをモジュレートして、鼻を迂回して肺に入ることができる小粒子の割合を制限しながら沈着を促進するか、または鼻を迂回して肺に入ることができる小粒子の割合を増加させながら沈着を減少させることができる。

鼻の解剖学的構造の以下の態様は、薬物送達に影響を及ぼし得る。呼気中、軟口蓋は自動的に閉じ、鼻腔と口腔とを分離する。したがって、比較的小さい粒子を鼻スプレーに使用し、さらに肺沈着を回避することが可能になる。さらに、軟口蓋の閉鎖中、２つの通路を分離する壁の後ろに位置する２つの鼻孔の間に連通路がある。このような状況下では、空気流が一方の鼻孔を介して入り、他方によって出ることが可能である。この双方向送達コンセプトは、２つの解剖学的事実を１つの完全に機能的なデバイスに統合する。デバイスは、シーリングノズルによって一方の鼻孔に挿入され、患者はマウスピースに吹き込む。閉じた軟口蓋と密閉ノズルとの組み合わせは、一方の鼻孔に入り、連通路を通って１８０°旋回し、他方の鼻孔を通って出る空気流を生成する（双方向の流れ）。呼気中に送達が起こるため、小さな粒子は肺に入ることができない。

鼻粘膜への効率的な送達のために、粒径、流速および方向を調整することができる。出口抵抗器を追加して入力圧力をさらに制御することにより、副鼻腔および中耳への分配を改善することが可能である。流れパターンの操作は、嗅覚領域への送達を可能にし、それによって場合によっては直接的な「鼻から脳への」送達を達成する。隔壁の背後の１８０度の旋回は、依然として浮遊している粒子を捕捉し、アデノイドへのカーゴの標的化送達を可能にする。

経鼻および肺経路を介した薬物吸収を増強するための戦略も当該技術分野で公知であり、開示された製剤および送達方法で利用することができる。そのような戦略としては、例えば、界面活性剤、シクロデキストリン、プロテアーゼ阻害剤およびタイトジャンクションモジュレーターなどの吸収促進剤の使用ならびにリポソームおよびナノ粒子などの担体の適用が挙げられる。例えば、Ｇｈａｄｉｒｉら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１１（３）：１１３（２０１９）を参照されたい。

５．非経口投与用製剤
プロベネシド、その代謝産物および類似体、ならびにその医薬組成物は、非経口注射または注入によって水溶液で投与することができる。製剤はまた、懸濁液またはエマルジョンの形態であり得る。一般に、有効量の活性薬剤（複数可）を含む医薬組成物が提供され、必要に応じて、薬学的に許容され得る希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび／または担体を含む。そのような組成物は、希釈剤、滅菌水、様々なバッファーの内容（例えば、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）、ｐＨおよびイオン強度の緩衝塩類液（buffered saline）；および必要に応じて、添加剤、例えば洗剤および可溶化剤（例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０、ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０は、ＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ（登録商標）２０または８０とも呼ばれる）、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム）、ならびに防腐剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール）および増量物質（例えば、ラクトース、マンニトール）を含む。非水性溶媒またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油およびトウモロコシ油、ゼラチン、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。製剤を凍結乾燥し、使用直前に再溶解／再懸濁してもよい。製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、組成物に滅菌剤を組み込むことによって、組成物を照射することによって、または組成物を加熱することによって滅菌され得る。

ＩＩＩ．処置方法
ウイルス感染の処置を必要とする対象におけるウイルス感染の処置方法を提供する。いくつかの実施形態では、ウイルスは、呼吸器疾患または疾病を引き起こすウイルスであり得る。したがって、特にウイルスに感染した対象における呼吸器疾患または疾病を処置する方法も提供される。

この方法は、ウイルス複製、感染またはそれらの組み合わせを減少させるために、有効量のプロベネシド、その代謝産物もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、その量は、対象におけるウイルス力価を低下させ、宿主細胞がウイルスを組み立てるのを減少させ、感染に関連する過剰炎症を低減および／もしくは制限し、ならびに／または１つもしくはそれを超える重度の呼吸器症状を軽減および／もしくは制限するのに有効である。

いくつかの実施形態では、対象は、ウイルスに曝露されているか、または曝露される。いくつかの実施形態では、対象は、ウイルスに曝露されているか、または活発なウイルス感染を経験している。

いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、対象からの試料、例えば、鼻スワブ、喉スワブ、唾液、または他の体液中のウイルスＲＮＡを検出するように設計されたＰＣＲ試験、または身体の免疫系が感染に応答して産生した抗体、典型的には対象からの血液試料中の抗体を検出するように設計された血清学的もしくは免疫診断試験によって検出される。

組成物はまた、例えば、ウイルスへの将来の曝露およびそれに関連し得る感染の影響を低減または防止するために予防的に投与することができる。したがって、いくつかの実施形態では、対象は、ウイルスに曝露されておらず、かつ／または活発なウイルス感染をまだ経験していない。いくつかの実施形態では、対象は、健康な対象である。

いくつかの実施形態では、対象は、ウイルスについて陽性と試験された対象と密接に接触していた。そのような対象は、感染のうちの１つまたは複数の症状を呈していても、呈していなくてもよい。密接な接触は、例えば、合計１５分間またはそれを超えて感染した人の２メートル以内であること、感染した人に在宅でのケアを提供すること、感染した人と直接物理的に接触していること（相手と抱き合ったり、キスしたり）、感染した人と食器または飲用用具を共有すること、感染した人からくしゃみをされたこと、感染した人から咳をされたこと、または他の方法で感染した人からの呼吸飛沫が接触することであり得るか、それらを含み得る。

いくつかの実施形態では、対象は、ウイルスに曝露されたか、またはウイルスに感染した１人もしくは複数の対象として接触追跡において同定された。

いくつかの実施形態では、対象はウイルスに曝露される。例示的な対象は、感染者を処置する医療従事者である。

いくつかの実施形態では、処置は、ウイルスへの曝露の１、２、３、４、５時間もしくはそれを超える時間、数日または数週間前または後に開始する。

いくつかの実施形態では、プロベネシド、その代謝産物もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩は、ウイルス感染のうちの１つもしくは複数の症状を軽減または予防するのに有効な量で投与される。症状としては、急性呼吸器疾病の症状、例えば、発熱、副鼻腔および／または肺のうっ血、鼻水または鼻詰まり、咳、くしゃみ、喉の痛み、身体の痛み、疲労、息切れ、胸部圧迫感、および呼気のときの喘鳴が挙げられる。例示的なウイルスおよびそれによる感染に関連する特定の症状は、以下により詳細に論じられる。最も典型的には、ウイルスはコロナウイルスである。

いくつかの実施形態では、対象は、痛風を有さず、長期のペニシリン（または他の抗生物質）血清レベルを必要とせず、骨盤内炎症性疾患または淋病を有しない。

いくつかの実施形態では、対象はインフルエンザ感染を有する。例えば、Ｐｅｒｗｉｔａｓａｒｉら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，５７（１）：４７５－８３（２０１３）．ｄｏｉ：１０．１１２８／ＡＡＣ．０１５３２－１２．））を参照されたい。例えば、いくつかの実施形態では、対象は、インフルエンザ（例えば、インフルエンザＡ、インフルエンザＢ、インフルエンザＣおよび／またはインフルエンザＤ）感染およびコロナウイルスなどの別のウイルスからの感染を有する。いくつかの実施形態では、対象は、インフルエンザウイルス感染を有しない。

対象は、男性および／または女性、成人（例えば、１８以上）および／または１８歳未満の子供であり得る。

Ａ．例示的な投与量およびレジメン
プロベネシド、その代謝産物および類似体ならびにその薬学的に許容され得る塩は、上記で論じられたものなどの医薬組成物で対象に投与することができ、上記でより詳細に論じられたように、非経口（筋肉内、腹腔内、静脈内（ＩＶ）もしくは皮下注射）、経腸、経皮（受動的に、またはイオン導入もしくはエレクトロポレーションを使用して）、または経粘膜（鼻、肺、膣、直腸もしくは舌下）経路によって投与することができる。

正確な投与量は、様々な要因、例えば対象に依存する変数（例えば、年齢、免疫系の健康、臨床症状、送達経路など）に従って変動する。

痛風を処置するために、プロベネシドを２５０ｍｇ経口（Per os/oral）（ＰＯ）で毎日２回１週間投与した；５００ｍｇＰＯ毎日２回に増量しし、投与量を５００ｍｇ増やして最大２ｇ／日にした。

ペニシリン血清レベルを延長するために、プロベネシドを毎日４回経口で５００ｍｇを投与した。

骨盤内炎症性疾患の場合、プロベネシドは、単回用量として２ｇのセフォキシチン筋肉内（ＩＭ）と共に１ｇ経口投与した。

淋病の場合、プロベネシドは、単回用量として２ｇのセフォキシチン（ＩＭ）と共に１ｇ経口投与した。

抗生物質治療に対するアジュバントとして典型的には小児（例えば、年齢：２歳～１４歳および体重５０ｋｇ未満）投与は、初期：２５ｍｇ／ｋｇ（または０．７ｇ／ｍ２）を経口で１回；維持：４０ｍｇ／ｋｇ（または１．２ｇ／ｍ２）／日を４つの均等に分割された用量で１日４回経口投与する。

したがって、一般に、単なる例として、開示される方法において有用な剤形は、０．１ｍｇ～３，０００ｍｇ；２５ｍｇ～２，０００ｍｇ；２５ｍｇ～１，０００ｍｇ；５０ｍｇ～１，０００ｍｇ；１００ｍｇ～１，０００ｍｇ；または２５０ｍｇ～１，０００ｍｇの範囲の用量を含み得、１０ｍｇ、２５ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、７５０ｍｇおよび１，０００ｍｇの用量が例示的な用量であり、これは、例えば、毎日、毎週、隔週に、１、２、３、４または５回などで、１、２、３、４またはそれよりも長い週数にわたって、および、例えば、症状が改善または消失するまで、投与することができる。いくつかの実施形態では、単回の処置を、１、２、３、４、５、６、７もしくはそれよりも長い日数、週数または月数間隔で繰り返すことができる。

いくつかの実施形態では、処置レジメンは、例えば、痛風、ペニシリン血清レベルの延長、骨盤内炎症性疾患、淋病などについて上記で記載したものと同様である。

特定の実施形態では、プロベネシドまたはその代謝産物もしくは類似体またはその薬学的に許容され得る塩は、２５０ｍｇを１日２回投与される。

以下の結果は、２ｍｇ／ｋｇおよび２００ｍｇ／ｋｇの投与量が両方ともインビボでハムスターを処置するのに有効であったことを示す。したがって、いくつかの実施形態では、投与量は、両端を含めて２ｍｇ／ｋｇ～２００ｍｇ／ｋｇである。

上記で述べたように、上記および本明細書の他の箇所の投与量範囲を含む本明細書の値の範囲の列挙は、範囲内に含まれる各個別値を個別に参照する簡略方法として役立てることを意図しているにすぎず、各個別値は、本明細書に個別に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。

投与レジメンは、例えば、間欠投与または連続（例えば、持続注入）であり得る。投与レジメンは、同じまたは異なる用量の投与を含み得る。したがって、投与レジメンは、用量漸増、用量減少、またはそれらの組み合わせを含み得る。

いくつかの実施形態では、組成物はパルス投与レジメンで投与される。パルス投与とは、投与間隔の初期に漸増薬物レベルをもたらし、続いて長期の無用量期間をもたらす投与アプローチを指す。例えば、いくつかの実施形態では、薬物投与は、例えば、１、２、３、４または５回の連続ボーラス投与によってフロントロードされ、その後、次の用量まで薬物レベルを減少させることができる。いくつかの実施形態では、血清薬物レベルは、約０に減少させることが可能である。

このタイプの薬物送達技術は、用量頻度の減少および患者コンプライアンスの向上などの治療上の利点を提供することができる。間欠投与と比較して、パルス投与は薬物をフロントロードし、薬物濃度がゼロに近く低下する長期間の無用量期間を可能にする。しかしながら、単回の大量ボーラス投与（例えば、毎日１回投与される）とは異なり、薬物の短いバーストは短い無用量期間によって区切られるため、血清濃度が変動する（Ｉｂｒａｈｉｍら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，４８（１１）：４１９５－４１９９（２００４））。特定の実施形態では、パルス投与は、経口投与または静脈内投与によって行われる。例えば、いくつかの実施形態では、治療は、非常に高用量のプロベネシド、その代謝産物もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩の短期間にわたる不連続／間欠的な静脈内注入を含む。

いくつかの実施形態では、プロベネシド、その代謝産物もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩の大量ボーラス用量は、両端を含めて約１，０００ｍｇ～５，０００ｍｇ、またはその間の任意の部分範囲もしくは特定の投与量である。

プロベネシドの最大推奨投与量は、５０ｋｇを超える成人、青年および小児では２グラム／日（経口）、５０ｋｇまたはそれよりも軽い青年および小児では４０ｍｇ／ｋｇ／日（１．２グラム／ｍ２／日）（経口）（２グラム／日（経口）を超えない）である。したがって、いくつかの実施形態では、投与は１日当たり５ｇ、４ｇ、３ｇまたは２ｇを超えない。いくつかの実施形態では、投与は４０ｍｇ／ｋｇ／日を超えない。「ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ－Ｄｒｕｇ Ｓｕｍｍａｒｙ」，ｔｈｅ Ｐｒｅｓｃｒｉｂｅｒｓ’ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅも参照されたい。

いくつかの実施形態では、経口投与用の錠剤は、例えば、５００ｍｇのプロベネシドと、および必要に応じて以下の非有効成分：微結晶セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン（トウモロコシ）、ポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、タルク、Ｄ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ＃１０ Ａｌｕｍｉｎｕｍ Ｌａｋｅ、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ＃６ Ａｌｕｍｉｎｕｍ Ｌａｋｅ、およびＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ＃２ Ａｌｕｍｉｎｕｍ Ｌａｋｅのうちの１つまたは複数を含有する。

いくつかの実施形態では、対象に５００ｍｇのプロベネシドまたはその代謝産物もしくは類似体またはその薬学的に許容され得る塩を１４日間にわたって毎日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）経口（Ｐ．Ｏ．）投与する。

いくつかの実施形態では、処置は、対象の症状（複数可）が消失した０、１、２、３、４もしくは５日後に終了し、対象をウイルス感染（例えば、陰性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２／ＣＯＶＩＤ－１９試験）に対する１つ、２つもしくはそれを超える陰性試験、またはそれらの組み合わせに登録する。

Ｂ．併用療法
いくつかの実施形態では、プロベネシド、その代謝産物もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩は、１つまたはそれを超える追加の活性薬剤と組み合わせて投与される。併用療法は、活性薬剤を同じ混合物中で一緒に、または別々の混合物中で投与することを含み得る。したがって、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２つ、３つまたはそれを超える活性薬剤を含む。そのような製剤は、典型的には、有効量のプロベネシド、その代謝産物もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩を含む。いくつかの実施形態では、第２の活性薬剤は、抗ウイルス薬（すなわち、第２の抗ウイルス薬）、解熱薬、抗炎症薬、鎮痛薬、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態では、抗ウイルス薬は、リン酸オセルタミビル（ＴＡＭＩＦＬＵ（登録商標））である。タミフルは、ｆｌｕの症状を有していた２週齢およびそれを超える人々のｆｌｕ（インフルエンザ）を処置するために使用される処方薬である。プロベネシドまたはその代謝産物もしくは類似体もしくは医薬塩は、処置中に薬物の排出を抑えるのに役立つことから、リン酸オセルタミビルのような抗ウイルス薬の有効性を増強し得る。

この薬物と相互作用し得るいくつかの製品としては、がん化学療、バリシチニブ、ディフィリン、ケトロラク、メトトレキサート、ピラジナミド、サリチラート（例えば、高用量アスピリン）、ジドブジン、腎臓によって身体から除去される特定の薬物（例えば、セフタジジム／アビバクタム、ダプソン、ヘパリン、ホスホマイシン）が挙げられる。したがって、いくつかの実施形態では、対象は、プロベネシドまたはその代謝産物もしくは類似体または医薬塩で処置されている間、これらの薬物の１つまたは複数が投与されない。

いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える追加の活性薬剤はレムデシビルである。

Ｃ．例示的なウイルスおよび症状
例示的なウイルスおよび開示される方法によって処置可能なウイルスによる感染に起因する疾病の症状も提供される。ウイルスは、典型的にはコロナウイルスである。コロナウイルスの現在の分類は、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｃｏｒｎｉｄｏｖｉｒｉｎｅａｅ亜目、Ｎｉｄｏｖｉｒａｌｅｓ目およびＲｉｂｏｖｉｒｉａ界に属する２７亜属、５属および２亜科の３９種が認められている（Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｔａｘｏｎｏｍｙ ｏｆ Ｖｉｒｕｓｅｓ，Ｎａｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ２０２０．ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１５６４－０２０－０６９５－ｚ）。それらは、プラスセンス一本鎖ＲＮＡゲノムおよびらせん対称性のヌクレオカプシドを有するエンベロープウイルスである。コロナウイルスのゲノムサイズは、約２６～３２キロベースの範囲であり、ＲＮＡウイルスの中で最大のものの１つである。

コロナウイルスは、哺乳動物および鳥類において疾患を引き起こす。最も典型的には、アルファコロナウイルスおよびベータコロナウイルスは哺乳動物に感染し、一方、ガンマコロナウイルスおよびデルタコロナウイルスは主に鳥類に感染する。これらのウイルスのうち少なくとも７つが人々に感染し得る：２２９Ｅ（アルファ）、ＮＬ６３（アルファ）、ＯＣ４３（ベータ）、ＨＫＵ１（ベータ）、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ（ベータ）ウイルス、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ（ベータ）およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ベータ）。

好ましい実施形態では、対象はヒトである。ヒトでは、コロナウイルスは、軽度から致死的までの範囲であり得る気道感染症を引き起こし得る。軽度な疾病には、一般的な風邪の一部の症例が含まれるが、より致死的な種類は、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳおよびＣＯＶＩＤ－１９を引き起こす可能性がある（すなわち、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる）。

対象は、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳまたはＣＯＶＩＤ－１９に特徴的な１つもしくは複数の症状を有し得る。

ＳＡＲＳ（すなわち、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）は、通常、発熱、悪寒、筋肉痛、頭痛および時折下痢などのインフルエンザ様の徴候および症状で始まる。約一週間後、徴候および症状には、１００．５Ｆ（３８℃）またはそれよりも高い発熱、乾性咳、および息切れが含まれる。

ＣＯＶＩＤ－１９から報告されている疾病（すなわち、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる）は、確認された症例では軽度の症状から重度の疾病および死亡に及んでいる。最も一般的な症状は、発熱、倦怠、乾性咳、無嗅覚症（味覚および／または嗅覚の喪失）ならびに息切れである。鼻水、嘔吐、下痢、皮膚発疹（特につま先および指）、喉の痛み、疲労、筋肉または身体の痛み、頭痛ならびに喉の痛みも報告されている。これらの症状は、曝露の２～１４日後に現れ得る。

ＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染を有することが確認されたほとんどの人々は、発熱、咳および／または息切れの症状を伴う重度の呼吸器疾病を有していた。一部の人々は、下痢および悪心／嘔吐も有していた。ＭＥＲＳを有する多くの人々では、肺炎および腎不全などのより重篤な合併症が続いた。一部の感染者は、軽度の症状（風邪様の症状など）を有していたか、または症状を全く有していなかった。

いくつかの実施形態では、対象は、喘息、心疾患、糖尿病、がん、慢性肺疾患、慢性心疾患、慢性腎臓疾患、またはそれらの組み合わせなどの根底にある状態を有する。

対象の年齢は、小児対象を含む若年小児から高齢者までの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、特に１つもしくは複数の症状、例えば、咳熱および／または本明細書で論じられる他の症状を有する場合などの、少なくとも２歳である。対象が男性である場合、および／または４０、５０、６０、７０もしくは８０歳を超える場合、処置が特に適応となり得る。いくつかの実施形態では、対象は、肥満（３０を超えるＢＭＩ、ここで、ＢＭＩは、人の体重（キログラム）を身長（メートル）の平方で割ったものとして計算されるボディーマス指数である）である。

いくつかの実施形態では、対象は、６、５、４、３、２または１日またはそれ未満の間、発熱または悪寒、咳、息切れまたは呼吸困難、疲労、筋肉または身体の痛み、頭痛、新たな味覚または嗅覚の喪失、喉の痛み、うっ血または鼻水、悪心、嘔吐または下痢などの少なくとも１つの軽度または中程度のＣＯＶＩＤ－１９症状を処置前に有する。

他の実施形態では、対象は、非ヒト哺乳動物または鳥類である。非ヒト種におけるコロナウイルス感染によって引き起こされる症状は様々であり、ニワトリでは上気道疾患を引き起こすが、ウシおよびブタでは下痢を引き起こす。

コロナウイルス種およびその代表的なウイルスとしては、［（種の）代表的なウイルス］：ＳＡＲＳｒ－ＣｏＶ ＢｔＫＹ７２（重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス）、ＳＡＲＳｒ－ＣｏＶ ＲａＴＧ１３（重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ＰＣ４－２２７（重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ（重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス）、Ｂａｔ－Ｈｐ－ＢｅｔａＣｏｖＣ（コウモリＨｐ－ベータコロナウイルスＺｈｅｊｉａｎｇ ２０１３）、Ｒｏ－ＢａｔＣｏＶ ＧＣＣＤＣ１（ＲｏｕｓｅｔｔｕｓコウモリベータウイルスＧＣＣＤＣ１）、Ｒｏ－ＢａｔＣｏＶ ＨＫＵ９（ＲｏｕｓｅｔｔｕｓコウモリベータウイルスＨＫＵ９）、Ｅｉ－ＢａｔＣｏＶ Ｃ７０４（ＥｉｄｏｌｏｎコウモリコロナウイルスＣ７０４）、Ｐｉ－ＢａｔＣｏＶ ＨＫＵ５（ＰｉｐｉｓｔｒｅｌｌｕｓコウモリコロナウイルスＨＫＵ５）、Ｔｙ－ＢａｔＣｏＶ ＨＫＵ４（Ｔｙｌｏｎｙｃｔｅｒｉｓ ｂａｒコロナウイルスＨＫＵ４）、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ（中東呼吸器症候群関連コロナウイルス）、ＥｒｉＣｏＶ（Ｈｅｄｇｅｈｏｇコロナウイルス）、ＭＨＶ（マウスコロナウイルス）、ＨＣｏＶ ＨＫＵ１（ヒトコロナウイルスＨＫＵ１）、ＣｈＲＣｏＶ ＨＫＵ２４（China RattusコロナウイルスＨＫＵ２４）、ＣｈＲＣｏｖＣ ＨＫＵ２４（ベータコロナウイルス１）、ＭｒｕｆＣｏＶ ２ＪＬ１４（Ｍｙｏｄｅｓコロナウイルス２ＪＬ１４）、ＨＣｏＶ ＮＬ６３（ヒトコロナウイルスＮＬ６３）、ＨＣｏＶ ２２９Ｅ（ヒトコロナウイルス２２９Ｅ）およびＨＣｏＶ ＯＣ４３（ヒトコロナウイルスＯＣ４３）が挙げられる。例えば、参照によりその全体が具体的に組み込まれる、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｔａｘｏｎｏｍｙ ｏｆ Ｖｉｒｕｓｅｓ，Ｎａｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ２０２０．ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１５６４－０２０－０６９５－ｚ）を参照されたい。いくつかの実施形態では、コロナウイルスは、２２９Ｅ、ＮＬ６３、ＯＣ４３およびＨＫＵ１などの風邪コロナウイルスである。

特に好ましい実施形態では、ウイルスは、重症急性呼吸器症候群関連ウイルス、例えばＳＡＲＳｒ－ＣｏＶ ＢｔＫＹ７２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳｒ－ＣｏＶ ＲａＴＧ１３、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ＰＣ４－２２７、またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ、好ましくはヒトに感染するウイルス、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。

いくつかの実施形態では、ウイルスは、ＭＥＲＳ－ＣｏＶなどの中東呼吸器症候群関連ウイルスである。

いくつかの実施形態では、ウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。ＧＩＳＡＩＤ Ｓ ｃｌａｄｅ／ＰＡＮＧＯ Ａ系統／Ｎｅｘｔｓｔｒａｉｎ １９Ｂ ｃｌａｄｅに属する配列ＷＩＶ０４／２０１９は、ヒトに感染している元のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の配列を最も密接に反映していると考えられている。これは「シーケンスゼロ」として知られており、参照配列として広く使用されている。中国武漢市からの最初の分離に続いて、ＷＩＶ ０４／２０１９の多数のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス配列バリアントが同定されており、それらのうちのいくつかは、感染性の増加、病原性の増加、およびそれらに対するワクチンの有効性の低下の潜在性のために特に重要であり得る。ＷＩＶ０４／２０１９配列のバリエーションを有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：

Ｂ．１．１．７系統（別名２０Ｉ／５０１Ｙ．Ｖ１ Ｖａｒｉａｎｔ ｏｆ Ｃｏｎｃｅｒｎ（ＶＯＣ）２０２０１２／０１）。このバリアントは、アミノ酸アスパラギン（Ｎ）がチロシン（Ｙ）で置き換えられている５０１位のスパイクタンパク質の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）に変異を有する。この変異の略語はＮ５０１Ｙである。このバリアントはまた、以下のものを含むいくつかの他の変異も有する：
６９／７０欠失：自発的に何度も起こり、おそらくスパイクタンパク質のコンフォーメーション変化につながる。
Ｐ６８１Ｈ：Ｓ１／Ｓ２フリン切断部位付近、コロナウイルスの変動性が高い部位。この変異はまた、自発的に複数回出現した。

Ｂ．１．３５１系統（別名２０Ｈ／５０１Ｙ．Ｖ２）。このバリアントは、Ｋ４１７Ｎ、Ｅ４８４Ｋ、Ｎ５０１Ｙを含むスパイクタンパク質に複数の変異を有する。英国で検出されたＢ．１．１．７系統とは異なり、このバリアントは６９／７０の欠失を含まない。

Ｐ．１系統（別名２０Ｊ／５０１Ｙ．Ｖ３）。Ｐ．１バリアントは、Ｂ．１．１．２８系統から分岐したもので、日本の国立感染症研究所（ＮＩＩＤ）が東京・羽田空港での定期スクリーニング中に採取されたブラジルからの旅行者４人から初めて報告したものである。Ｐ．１系統は、スパイクタンパク質受容体結合ドメインに３つの変異：Ｋ４１７Ｔ、Ｅ４８４ＫおよびＮ５０１Ｙを含む。

関心対象の他の系統および変異としては、Ｂ．１．１．２０７、Ｂ．１．４２９、Ｂ．１．４２７、Ｂ．１．５２５、ならびにスパイクタンパク質の他の２つの変異（例えば、Ｎ５０１Ｔ－Ｇ１４２Ｄ）または３つの変異（例えば、Ｎ５０１Ｔ－Ｇ１４２Ｄ－Ｆ４８６ Ｌ）バリアントが挙げられるが、これらに限定されない。ＷＩＶ０４／２０１９株と比較したこれらの系統および配列代替物のすべてもまたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスと見なされる。いくつかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、ＷＩＶ０４／２０１９と比較してヒト疾患を引き起こすリスクが高いまたは潜在的に高い株または分離株である。例えば、Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｒｉｅｆ，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｖａｒｉａｎｔｓ（ＣＤＣ ｗｅｂｓｉｔｅ，Ｕｐｄａｔｅｄ Ｊａｎ．２８，２０２１）、Ｈｏｒｂｙら、「ＮＥＲＶＴＡＧ ｎｏｔｅ ｏｎ Ｂ．１．１．７ ｓｅｖｅｒｉｔｙ」ＳＡＧＥ ｍｅｅｔｉｎｇ ｒｅｐｏｒｔ．Ｊａｎｕａｒｙ ２１，２０２１；Ｗｕら、「ｍＲＮＡ－１２７３ ｖａｃｃｉｎｅ ｉｎｄｕｃｅｓ ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｓｐｉｋｅ ｍｕｔａｎｔｓ ｆｒｏｍ ｇｌｏｂａｌ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｖａｒｉａｎｔｓ」ｂｉｏＲｘｉｖ．Ｐｏｓｔｅｄ Ｊａｎｕａｒｙ ２５，２０２１；Ｘｉｅら、「Ｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎ５０１Ｙ ｍｕｔａｎｔ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｂｙ ＢＮＴ１６２ｂ２ ｖａｃｃｉｎｅ－ｅｌｉｃｉｔｅｄ ｓｅｒａ」ｂｉｏＲｘｉｖ．Ｐｏｓｔｅｄ Ｊａｎｕａｒｙ ７，２０２１；Ｇｒｅａｎｅｙら、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｔｏ ｔｈｅ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ ｔｈａｔ ａｆｆｅｃｔ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｂｙ ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ ｈｕｍａｎ ｓｅｒｕｍ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」ｂｉｏＲｘｉｖ．［Ｐｒｅｐｒｉｎｔ ｐｏｓｔｅｄ ｏｎｌｉｎｅ Ｊａｎｕａｒｙ ４，２０２１］；Ｗｅｉｓｂｌｕｍら、「Ｅｓｃａｐｅ ｆｒｏｍ ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｂｙ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｓｐｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｖａｒｉａｎｔｓ」ｅＬｉｆｅ ２０２０；９：ｅ６１３１２；Ｒｅｓｅｎｄｅら、「Ｓｐｉｋｅ Ｅ４８４Ｋ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｒｅｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｃａｓｅ ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ ｉｎ Ｂｒａｚｉｌ」２０２０．［Ｐｏｓｔｅｄ ｏｎ ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ．ｏｒｇ ｏｎ Ｊａｎｕａｒｙ １０，２０２１］を参照されたい。

前記のウイルスの様々な株および分離株が公知であり、例えば配列番号１～４として提供される代表的なゲノム配列、本明細書に提供される受託番号、ならびに例えばＣｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｔａｘｏｎｏｍｙ ｏｆ Ｖｉｒｕｓｅｓ，Ｎａｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ２０２０．ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１５６４－０２０－０６９５－ｚ）だけでなく、数百のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２配列を提供するＮＣＢＩおよびＧＩＳＡＩＤで提供される配列および受託番号が挙げられる。

いくつかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、例えばＷＩＶ０４／２０１９、配列番号１および／もしくは配列番号２、またはそこに提供されるものなどの別の参照配列と比較して、そのスパイクタンパク質に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５またはそれを超える変異を有する。配列番号１のスパイクタンパク質配列は、

であり、これはＧｅｎＢａｎｋの２１５６３．．．２５３８４でコードされる：ＭＮ９０８９４７．３（配列番号１），／ｇｅｎｅ＝「Ｓ」，／ｎｏｔｅ＝「ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ」，／ｃｏｄｏｎ＿ｓｔａｒｔ＝１ ／ｐｒｏｄｕｃｔ＝「ｓｕｒｆａｃｅ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ」，／ｐｒｏｔｅｉｎ＿ｉｄ＝「ＱＨＤ４３４１６．１」）。

いくつかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質は、配列番号１もしくは２、または本明細書に提供される別のウイルス受託番号の１つもしくは複数のスパイクタンパク質と少なくとも７０％、７５％、もしくは８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有する。

いくつかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質は、配列番号５と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する。

変異は、置換、挿入、欠失またはそれらの組み合わせであり得る。例示的な変異としては、本明細書で論じられるもの、例えば、スパイクタンパク質配列における以下の変異の１つまたは複数が挙げられる：
Ｈ６９、場合によりその欠失；
Ｖ７０、場合によりその欠失；
Ｇ１４２、場合によりＧ１４２Ｄ；
Ｋ４１７、場合によりＫ４１７ＮまたはＫ４１７Ｔ；
Ｅ４８４、場合によりＥ４８４Ｋ；
Ｆ４８６、場合によりＦ４８６Ｌ；および／または
Ｎ５０１変異、場合によりＮ５０１ＹまたはＮ５０１Ｔ。
これらの変異は、個々におよびすべての組み合わせで提供される。これらの残基は、上記の配列番号５において太字／斜体／網掛けで（with with bold/italics/shading）示されている。

いくつかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、Ｂ．１．１．７、Ｂ．１．３５１、Ｐ．１、Ｂ．１．１．２０７、Ｂ．１．４２９、Ｂ．１．４２７、またはＢ．１．５２５系統のものである。

例示的な実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、分離株ＵＳＡ／ＣＡ＿ＣＤＣ＿５５７４／２０２０、または元の武漢分離株と１つもしくはそれを超える変異とを共有する別の分離株である。ＧＩＳＡＩＤ（Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｏｎ Ｓｈａｒｉｎｇ Ａｌｌ Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ｄａｔａ）によって導入された命名法システムのもとで、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、分離株ＵＳＡ／ＣＡ＿ＣＤＣ＿５５７４／２０２０には、Ｐｈｙｌｏｇｅｎｅｔｉｃ Ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｏｆ Ｎａｍｅｄ Ｇｌｏｂａｌ Ｏｕｔｂｒｅａｋ ＬＩＮｅａｇｅｓ（ＰＡＮＧＯＬＩＮ）ｔｏｏｌ（ＧＩＳＡＩＤ ｗｅｂｓｉｔｅ，３．Ｒａｍｂａｕｔら、Ｎａｔ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．５（２０２０）：１４０３－１４０７．ＰｕｂＭｅｄ：３２６６９６８１；Ｍｅｒｃａｔｅｌｌｉら、Ｆｒｏｎｔ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．（２０２０）：ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３３８９／ｆｍｉｃｂ．２０２０．０１８００．ＰｕｂＭｅｄ：３２７９３１８２を使用して、系統株Ｂ．１．１．７およびＧＩＳＡＩＤ ｃｌａｄｅ ＧＲが割り当てられる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の完全ゲノム、分離株ＵＳＡ／ＣＡ＿ＣＤＣ＿５５７４／２０２０が配列決定されている（ＧＩＳＡＩＤ：ＥＰＩ＿ＩＳＬ＿７５１８０１）。臨床分離株には以下の変異が存在する：

スパイクＡ５７０Ｄ、スパイクＤ６１４Ｇ、スパイクＤ１１１８ Ｈ、スパイクＨ６９ｄｅｌ、スパイクＮ５０１Ｙ、スパイクＰ６８１Ｈ、スパイクＳ９８２Ａ、スパイクＴ７１６Ｉ、スパイクＶ７０ｄｅｌ、スパイクＹ１４５ｄｅｌ、Ｍ（膜タンパク質）Ｖ７０Ｌ、Ｎ（ヌクレオカプシドタンパク質）Ｄ３Ｌ、Ｎ Ｇ２０４Ｒ、Ｎ Ｒ２０３Ｋ、Ｎ Ｓ２３５Ｆ、ＮＳ３ Ｔ２２３Ｉ、ＮＳ８（非構造タンパク質８）Ｑ２７ｓｔｏｐ、ＮＳ８ Ｒ５２Ｉ、ＮＳ８ Ｙ７３Ｃ、ＮＳＰ３（非構造タンパク質３）Ａ８９０Ｄ、ＮＳＰ３ Ｉ１４１２Ｔ、ＮＳＰ３ Ｔ１８３Ｉ、ＮＳＰ６（非構造タンパク質６）Ｆ１０８ｄｅｌ、ＮＳＰ６ Ｇ１０７ｄｅｌ、ＮＳＰ６ Ｓ１０６ｄｅｌ、ＮＳＰ１２（非構造タンパク質１２）Ｐ３２３Ｌ、ＮＳＰ１３（非構造タンパク質１３）Ａ４５４Ｖ、ＮＳＰ１３ Ｋ４６０Ｒ。ＯＲＦ１ａｂ Ｌ３８２６Ｆにおける１つの更なるＳＮＰが、臨床検体と比較して、寄託された継代２ウイルスにおいて報告された。その全体が参照により本明細書に具体的に組み込まれる、ＢＥＩ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ、カタログ番号ＮＲ－５４０１１、およびその説明も参照されたい。

しかしながら、これらは非限定的な例であり、開示される組成物および方法は、コロナウイルスの他の株、特にＳＡＲＳおよびＭＥＲＳコロナウイルスを処置するためにも使用することができる。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムの（ＤＮＡ配列）は、本明細書に提供される配列番号１、２、３もしくは４、または別のウイルス受託番号の１つもしくは複数、またはＣｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｔａｘｏｎｏｍｙ ｏｆ Ｖｉｒｕｓｅｓ，Ｎａｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ２０２０．ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１５６４－０２０－０６９５－ｚで提供される配列もしくは受託番号（これらはすべてその全体が参照により本明細書に組み込まれる）と少なくとも７０％、７５％、もしくは８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有する。
配列はＤＮＡ配列として提供されるが、ウイルスゲノム自体は典型的には対応するＲＮＡ配列を有することが理解されよう。したがって、対応するＲＮＡ配列も本明細書に明示的に提供される。

ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＭＮ９０８９４７．３、ＮＣＢＩ受託番号ＮＣ＿０４５５１２．２は、その全体が参照により本明細書に具体的に組み込まれ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２分離株Ｗｕｈａｎ－Ｈｕ－１、完全ゲノム）についての（ＤＮＡ）ゲノム配列を提供する：（配列番号１）。

ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＭＮ９８５３２５．１は、その全体が参照により本明細書に具体的に組み込まれ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２分離株２０１９－ｎＣｏＶ／ＵＳＡ－ＷＡ１／２０２０、完全ゲノム）についての（ＤＮＡ）ゲノム配列を提供する；（配列番号２）。

ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＹ２７４１１９．３は、その全体が参照により本明細書に具体的に組み込まれ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ（重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス分離株Ｔｏｒ２、完全ゲノム）についての（ＤＮＡ）ゲノム配列を提供する。（配列番号３）。

ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＧｅｎＢａｎｋ：ＪＸ８６９０５９．２は、その全体が参照により本明細書に具体的に組み込まれ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ（ヒトベータコロナウイルス２ｃ ＥＭＣ／２０１２、完全ゲノム）についての（ＤＮＡ）ゲノム配列を提供する。（配列番号４）。

いくつかの実施形態では、対象は、陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス試験結果と診断され、プロベネシド、その代謝産物もしくは類似体またはその薬学的に許容され得る塩の最初の投与前の６日間またはそれ未満の間、少なくとも１つの軽度または中程度のＣＯＶＩＤ－１９症状（すなわち、発熱または悪寒、咳、息切れまたは呼吸困難、疲労、筋肉または身体の痛み、頭痛、新たな味覚または嗅覚の喪失、喉の痛み、うっ血または鼻水、悪心、嘔吐または下痢）を有する。

開示される組成物および方法は、以下の番号付けされた項目を通してさらに理解することができる。

１．コロナウイルス感染の対象を処置する方法であって、有効量のプロベネシド、その代謝産物もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含む、方法。

２．方法が、プロベネシドを対象に投与することを含む、項１に記載の方法。

３．プロベネシド、その代謝産物もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩が、薬学的に許容され得る担体および／または賦形剤をさらに含む医薬組成物中にある、項１または２に記載の方法。

４．プロベネシド、その代謝産物もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩を全身投与する、項１から３までのいずれか１項に記載の方法。

５．プロベネシド、その代謝産物もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩を、経口投与、非経口投与、局所投与または粘膜投与する、項１から４までのいずれか１項に記載の方法。

６．プロベネシド、その代謝産物もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩を経口投与する、項１から４までのいずれか１項に記載の方法。

７．プロベネシド、その代謝産物もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩を肺に投与（例えば、肺投与）する、項１から４までのいずれか１項に記載の方法。

８．プロベネシド、その代謝産物もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩を鼻腔内投与する、項１から４までのいずれか１項に記載の方法。

９．プロベネシド、その代謝産物もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩を、ウイルス複製を減少させるのに有効な量で投与する、項１から８までのいずれか１項に記載の方法。

１０．プロベネシド、その代謝産物もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩を、ウイルスに関連する疾患、障害または疾病のうちの１つもしくは複数の症状を軽減するのに有効な量で投与する、項１から９までのいずれか１項に記載の方法。

１１．症状が、発熱、副鼻腔および／または肺のうっ血、鼻水または鼻詰まり、咳、くしゃみ、喉の痛み、身体の痛み、疲労、息切れ、胸部圧迫感、呼気のときの喘鳴、悪寒、筋肉痛、頭痛、下痢、倦怠、悪心、嘔吐、無嗅覚症、皮膚発疹およびそれらの組み合わせを含む、項１から１０までのいずれか１項に記載の方法。

１２．ウイルスが、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス、コウモリＨｐ－ベータコロナウイルスＺｈｅｊｉａｎｇ２０１３、ＲｏｕｓｅｔｔｕｓコウモリベータウイルスＧＣＣＤＣ１、ＲｏｕｓｅｔｔｕｓコウモリコロナウイルスＨＫＵ９、ＥｉｄｏｌｏｎコウモリコロナウイルスＣ７０４、ＰｉｐｉｓｔｒｅｌｌｕｓコウモリコロナウイルスＨＫＵ５、Ｔｙｌｏｎｙｃｔｅｒｉｓ ｂａｒコロナウイルスＨＫＵ４、中東呼吸器症候群関連コロナウイルス、Ｈｅｄｇｅｈｏｇコロナウイルス、マウスコロナウイルス、ヒトコロナウイルスＨＫＵ １、China RattusコロナウイルスＨＫＵ２４、ベータコロナウイルス１、Ｍｙｏｄｅｓコロナウイルス２ＪＬ１４、ヒトコロナウイルスＮＬ６３、ヒトコロナウイルス２２９Ｅ、またはヒトコロナウイルスＯＣ４３である、項１から１１までのいずれか１項に記載の方法。

１３．ウイルスが重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルスである、項１２に記載の方法。

１４．重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳｒ－ＣｏＶ ＲａＴＧ１３、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ＰＣ４－２２７またはＳＡＲＳｒ－ＣｏＶ ＢｔＫＹ７２である、項１３に記載の方法。

１５．重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルスがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、項１４に記載の方法。

１６．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が、配列番号１または２と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を含む核酸配列によってコードされるゲノムを含む、項１５に記載の方法。

１７．重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶである、項１４に記載の方法。

１８．ＳＡＲ－ＣｏＶが、配列番号３と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を含む核酸配列によってコードされるゲノムを含む、項１７に記載の方法。

１９．ウイルスが中東呼吸器症候群関連コロナウイルスである、項１２に記載の方法。

２０．中東呼吸器症候群関連コロナウイルスがＭＥＲＳ－ＣｏＶである、項１９に記載の方法。

２１．ＭＥＲＳ－ＣｏＶが、配列番号４と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を含む核酸配列によってコードされるゲノムを含む、項２０に記載の方法。

２２．対象がコロナウイルスに曝露されている、項１から２１までのいずれか１項に記載の方法。

２３．対象がコロナウイルスの感染に現在罹患している、項２２に記載の方法。

２４．対象がＣＯＶＩＤ－１９を有する、項２３に記載の方法。

２５．対象が無症候性である、項１から２０までのいずれか１項に記載の方法。

２６．対象がコロナウイルスに曝露されている、項１から２５までのいずれか１項に記載の方法。

２７．処置が対象におけるコロナウイルス感染の予防のためのものである、項１から２６までのいずれか１項に記載の方法。

２８．対象がコロナウイルス感染者と密接に接触していた、項２７に記載の方法。

２９．ＳＡＲ－ＣｏＶ－２感染の対象を処置する方法であって、有効量のプロベネシドまたはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含む、方法。

３０．対象がＣＯＶＩＤ－１９を有する、項２９に記載の方法。

３１．コロナウイルスに曝露されていない対象に、有効量のプロベネシド、その代謝産物もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩を投与して、ウイルスへの曝露の際の対象におけるウイルス感染を、処置なしの場合のウイルス感染と比較して軽減することを含む、予防方法。

３２．コロナウイルス感染を予防する方法であって、有効量のプロベネシドまたはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与して、コロナウイルスへの曝露前に対象においてコロナウイルス感染を軽減することを含む方法。

３３．コロナウイルスがＳＡＲ－ＣｏＶ－２である、項２９から３２までのいずれか１項に記載の方法。

３４．対象に、１０ｍｇ～１，０００ｍｇまたは５０ｍｇ～５００ｍｇのプロベネシド、その代謝産物もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩を、症状が軽減されるまで、感染が解消されるまで、またはそれらの組み合わせまで１日１回～５回投与する、項１から３３までのいずれか１項に記載の方法。

３５．対象がパルス投与によって処置される、項１から３４までのいずれか１項に記載の方法。

３６．パルス投与が、１，０００ｍｇ～５，０００ｍｇのプロベネシド、その代謝産物もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩の１回～５回のボーラス投与を含む、項３５に記載の方法。

３７．ボーラス投与の後、必要に応じてプロベネシド、その代謝産物もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩の血清中レベルが約０になるまで、休薬日が続く、項３６に記載の方法。

３８．プロベネシド、その代謝産物もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩を、経口で、または注入によって投与する、項３５から３７までのいずれか１項に記載の方法。

３９．項１から３９までのいずれか１項に記載の方法で使用するための有効量のプロベネシド、その代謝産物もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。

４０．コロナウイルス感染の処置を必要とする対象のコロナウイルス感染の処置に使用するための化合物であって、化合物が、プロベネシドもしくはその代謝産物もしくは類似体またはその薬学的に許容され得る塩である、化合物。

４１．対象が、コロナウイルスに関連する疾患、障害または疾病のうちの１つもしくは複数の症状を有し、必要に応じて、該症状が、発熱、副鼻腔および／または肺のうっ血、鼻水または鼻詰まり、咳、くしゃみ、喉の痛み、身体の痛み、疲労、息切れ、胸部圧迫、呼気のときの喘鳴、悪寒、筋肉の痛み、頭痛、下痢、倦怠、悪心、無嗅覚症、皮膚発疹およびそれらの組み合わせから選択される、項４０に記載の使用するための化合物。

４２．対象がＣＯＶＩＤ－１９を有する、項４０または４２に記載の使用するための化合物。

４３．対象が無症候性である、項４０に記載の使用するための化合物。

４４．処置が対象におけるコロナウイルス感染の予防のためのものである、項４０に記載の使用するための化合物。

４５．対象が、コロナウイルス感染者と密接に接触していた、項４４に記載の使用するための化合物。

４６．化合物が、薬学的に許容され得る担体および／または賦形剤をさらに含む医薬組成物中にある、項４０から４５までのいずれか１項に記載の使用するための化合物。

４７．処置が、化合物を対象に全身投与することを含む、項４０から４６までのいずれか１項に記載の使用するための化合物。

４８．処置が、化合物を対象に経口投与、非経口投与、局所投与または粘膜投与することを含む、項４０から４７までのいずれか１項に記載の使用するための化合物。

４９．処置が、化合物を対象の肺、鼻粘膜またはそれらの組み合わせに粘膜投与することを含む、項４８に記載の使用するための化合物。

５０．化合物が、対象におけるウイルス複製を減少または防止するのに有効な量で存在する、項４０から４９までのいずれか１項に記載の使用するための化合物。

５１．コロナウイルスが、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス、コウモリＨｐ－ベータコロナウイルスＺｈｅｊｉａｎｇ２０１３、ＲｏｕｓｅｔｔｕｓコウモリベータウイルスＧＣＣＤＣ１、ＲｏｕｓｅｔｔｕｓコウモリコロナウイルスＨＫＵ９、ＥｉｄｏｌｏｎコウモリコロナウイルスＣ７０４、ＰｉｐｉｓｔｒｅｌｌｕｓコウモリコロナウイルスＨＫＵ５、Ｔｙｌｏｎｙｃｔｅｒｉｓ ｂａｒコロナウイルスＨＫＵ４、中東呼吸器症候群関連コロナウイルス、Ｈｅｄｇｅｈｏｇコロナウイルス、マウスコロナウイルス、ヒトコロナウイルスＨＫＵ １、China RattusコロナウイルスＨＫＵ２４、ベータコロナウイルス１、Ｍｙｏｄｅｓコロナウイルス２ＪＬ１４、ヒトコロナウイルスＮＬ６３、ヒトコロナウイルス２２９Ｅ、またはヒトコロナウイルスＯＣ４３である、項４０から５０までのいずれか１項に記載の使用するための化合物。

５２．コロナウイルスが、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルスであり、場合により、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳｒ－ＣｏＶ ＲａＴＧ１３、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ＰＣ４－２２７またはＳＡＲＳｒ－ＣｏＶ ＢｔＫＹ７２である、項４０から５１までのいずれか１項に記載の使用するための化合物。

５３．重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルスがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２であり、場合により、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が配列番号１または２と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を含む核酸配列によってコードされるゲノムを含む、項５２に記載の使用するための化合物。

５４．処置が、
（ｉ）対象に、１０ｍｇ～１，０００ｍｇまたは５０ｍｇ～５００ｍｇのプロベネシドまたはその薬学的に許容され得る塩を、必要に応じて毎日２回、必要に応じて１４日間投与すること；および
（ｉｉ）パルス投与レジメンであって、必要に応じて、パルス投与が、１，０００ｍｇ～５，０００ｍｇのプロベネシドまたはその薬学的に許容され得る塩の１回～５回のボーラス投与を含み、必要に応じて休薬日が続く、パルス投与レジメン
のうちの１つまたは複数を含む、項４０から５３までのいずれか１項に記載の使用するための化合物。

５５．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が、配列番号５と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を含むスパイクタンパク質を含む、先行する項のいずれかに記載の化合物または方法。

５６．ＳＡＲ－ＣｏＶ－２が、Ｈ６９、場合によりその欠失；Ｖ７０、場合によりその欠失；Ｇ１４２、場合によりＧ１４２Ｄ；Ｋ４１７、場合によりＫ４１７ＮまたはＫ４１７Ｔ；Ｅ４８４、場合によりＥ４８４Ｋ；Ｆ４８６、場合によりＦ４８６Ｌ；およびＮ５０１変異、場合によりＮ５０１ＹまたはＮ５０１Ｔから選択される配列番号５に対して１つまたは複数の変異を含む、先行する項のいずれかに記載の化合物または方法。

５７．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が、Ｂ．１．１．７、Ｂ．１．３５１、Ｐ．１、Ｂ．１．１．２０７、Ｂ．１．４２９、Ｂ．１．４２７またはＢ．１．５２５系統に由来する、先行する項のいずれかに記載の化合物または方法。

実施例１：プロベネシドはインビトロでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２プラーク形成を減少させる
材料および方法
プラーク減少アッセイ
予防的処置
ベロＥ６細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１５８６）を５×１０^５細胞／ウェルで１２ウェルプレートにプレーティングし、一晩インキュベートした。

細胞をＰＢＳで１回洗浄し、プロベネシドを０．１μＭ、１μＭ、２．５μＭもしくは５μＭで、またはビヒクル対照を培養培地中のウェルに添加し、２４時間インキュベートした（図１）。すべてのウェルを０．０５％ＤＭＳＯに対して正規化した。各濃度を二連で完了した。

前処理後、培地を捨て、プロベネシド（上記のとおり）およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（分離株ＵＳＡ－ＷＡ１／２０２０、ＢＥＩ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｃａｔａｌｏｇｕｅ Ｒｅｆ．Ｎｕｍｂｅｒ ＮＲ－５２２８１から成長させたストック）を含有する培地を細胞に補充した。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の完全ゲノム、ＵＳＡ－ＷＡ１／２０２０を配列決定した（分離株－ＧｅｎＢａｎｋ受託番号：ＭＮ９８５３２５およびＶｅｒｏ細胞における１継代後－ＧｅｎＢａｎｋ受託番号：ＭＴ０２０８８０およびＶｅｒｏ細胞における４継代後－ＧｅｎＢａｎｋ受託番号：ＭＴ２４６６６７）。

細胞を０．０１のＭＯＩで４日間感染させた。感染後の細胞を固定し、染色してプラークを可視化した。プラークを手動で定量した（図１）。

統計分析は、ダネットの多重比較検定（処置対ＤＭＳＯ）を用いた一元配置ＡＮＯＶＡを使用して行った。反復測定設計を使用してＰ＜０．０５^＊。

別の実験では、０．０００１μＭ、０．００１μＭ、０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ、２．５μＭまたは５μＭのプロベネシド（図２）を添加した。Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞を８Ｅ５細胞／ウェルで６ウェルプレートにプレーティングし、一晩インキュベートした。細胞をＰＢＳで１回洗浄し、化合物を培養培地中のウェルに添加し、２４時間インキュベートした。すべてのウェルを０．０５％ＤＭＳＯに対して正規化した。各濃度を二連で完了した。前処理後、培地を捨て、細胞に薬物（上記のとおり）およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含有する培地を補充した。細胞を０．０１のＭＯＩで４日間感染させた。感染後、細胞を固定し、染色してプラークを可視化した。プラークを定量した（図２）。

治療的処置
Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞を８Ｅ５細胞／ウェルで６ウェルプレートにプレーティングし、一晩インキュベートした。細胞をＰＢＳで１回洗浄し、０．０１のＭＯＩで１時間ウイルスに感染させた。１時間の感染後、０．０００１μＭ、０．００１μＭ、０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ、２．５μＭまたは５μＭのプロベネシドをオーバーレイ培地中のウェルに添加し、４日間インキュベートした。感染後、細胞を固定し、染色してプラークを可視化した。プラークを定量した（図３）。

結果
ウイルス複製に対するプロベネシドの効果を、インビトロプラーク形成アッセイを使用して調べた。

プロベネシド前処置は、２つの独立した実験において、試験した濃度（５μＭ～０．１μＭ）で用量依存的なプラーク形成の減少をもたらした。５μＭ～０．１μＭは、ＤＭＳＯ処置感染対照と比較して、プラーク形成をそれぞれ約８９％から７２％減少させた（図１）。

別の実験では、プロベネシド前処置は、２つの独立した実験において、試験した濃度（５μＭ～０．０００１μＭ）で用量依存的なプラーク形成の減少をもたらした。５μＭ～０．０００１μＭは、ＤＭＳＯ処置感染対照と比較して、プラーク形成をそれぞれ約９３％～５０％減少させた（図２）。

別の実験では、プロベネシド後処置は、試験した濃度（５μＭ～０．０００１μＭ）で用量依存的なプラーク形成の減少をもたらした。５μＭ～０．０００１μＭは、ＤＭＳＯ処置感染対照と比較して、プラークをそれぞれ約９０％～４０％減少させた（図３）。

これらの結果は、プロベネシドが、試験した濃度で２４時間の前処置でウイルス力価／プラーク形成を有意に減少させることを示す。これらの結果はまた、プロベネシドが、試験した濃度で処置後にウイルス力価／プラーク形成を有意に減少させることを示す。

実施例２：予防的および治療的プロベネシド処置はインビボでのウイルス負荷を減少させる
材料および方法
８４匹のハムスターを得て、プロベネシドがインビボでのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（分離株ＵＳＡ－ＷＡ１／２０２０、ＢＥＩ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｃａｔａｌｏｇｕｅ Ｒｅｆ．Ｎｕｍｂｅｒ ＮＲ－５２２８１から成長させたストック）感染に対する予防効果および／または治療効果を有するかどうかを決定するためのアッセイの対象として使用した。

予防的プロベネシド処置を－１日目に行った。０日目に５０μｌ容量で鼻腔内にウイルスを送達することによって、感染（１×１０^３ＰＦＵ）を誘導した。感染後／治療的プロベネシド処置は２日目であった。動物を安楽死させ、０日目、３日目および７日目に分析のために組織を採取した。図５を参照されたい。

群
・非感染（ｎ＝２／時点）
・ＰＢＳ感染（ｎ＝２／時点）
・予防的、感染前２４時間、２００ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝６／時点）
・予防的、感染前２４時間、２ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝６／時点）
・処置、感染後４８時間、
・２００ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝６／時点）
・処置、感染後４８時間、２ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝６／時点）
・ｎ＝３時点（感染後０、３、７日目）
・ｎ＝合計８４匹の動物

エンドポイント
・体重および臨床症状（毎日）
・ウイルス力価／負荷（ｎ＝３／群／時点）
・肺をホモジナイズ
・力価（プラークアッセイおよびＴＣＩＤ_５０）
・ＲＮＡ抽出およびｑＰＣＲ
・組織病理学（ｎ＝３／群／時点）
・瀉血（中和アッセイ、ＥＬＩＳＡ、ｑＰＣＲ用に血清を保存する）
・ホルマリン溶液で膨張
・７２時間を超えてホルマリンに固定
・Ｈ＆Ｅ染色、読み取り

ＴＣＩＤ_５０アッセイ
ＴＣＩＤ_５０をＶｅｒｏ Ｅ６細胞の９６ウェルプレートで完了した。肺ホモジネートを連続希釈し、２００μｌを各ウェルに添加した。プレートを７２時間インキュベートした。次いで、プレートを固定し、染色した。

プラークアッセイ
プラークアッセイをＶｅｒｏ Ｅ６細胞の１２ウェルプレートで完了した。肺ホモジネートを連続希釈し、５００μｌを各ウェルに添加した。プレートを９６時間インキュベートした。次いで、プレートを固定し、染色した。

結果
処置前、次いで感染（０日目）後、毎日ハムスターの体重を測定した。非感染群は、研究全体を通して継続的に体重が増加した。他の動物は感染後体重増加が止んだが、有意に体重減少しなかった。図５を参照されたい。

結果は、感染していないハムスターの肺ではウイルスが検出されないことを示す。感染後（ｐｉ）３日目に、すべてのプロベネシド処置されたハムスターは、ＰＢＳ処置（１Ｅ９＋）と比較して低い肺ウイルス力価（１Ｅ５）を有していた。結果は、プロベネシドが肺ウイルス力価を数ｌｏｇのウイルスだけ低下させることを示す。２ｍｇおよび２００ｍｇの処置が、ハムスターは単回用量を受けているにもかかわらず、同様に有効であった。予防的処置および治療的処置は同様に機能した。ＴＣＩＤ_５０およびプラークデータはほぼ同一であった。感染後７日目に検出可能な肺ウイルスはなかった。図６および図７を参照されたい。

実施例３：プロベネシドはヒト対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染からの回復を改善する
材料および方法
非盲検で、１０人の患者、２８（ｔｗｅｎｔｙ－ｅｉｇｈｔ）日、軽度から中等度のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する非入院患者における医師主導型治験（ＩＩＳ）をプロベネシドで処置した（「臨床試験」）。

選択基準：
・スクリーニング／ベースライン／初回投与来院１の前の５日以内に陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡ検査と診断された非入院患者。
・患者は、スクリーニングから５日またはそれ未満以内に少なくとも１つの軽度または中程度のＣＯＶＩＤ－１９症状（すなわち、発熱または悪寒、咳、息切れまたは呼吸困難、疲労、筋肉または身体の痛み、頭痛、新たな味覚または嗅覚の喪失、喉の痛み、うっ血または鼻水、悪心、嘔吐または下痢）を示した。
・１８歳以上男性および女性。
・患者は、Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を用いて推定される糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）が３０ｍＬ／分以上である。
・本研究に参加する意思があり、インフォームドコンセントに署名し、研究中の定期的なフォローアップに参加する意思がある。
・研究手順を理解し、協力することができる。

除外基準：
・患者は、登録時点で入院しているか、または入院を必要としている。
・患者は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または他の「免疫無防備状態」の状態で免疫無防備状態にある。
・患者は、重度の認知障害または精神病を患っている。
・出産可能な女性で、授乳中、妊娠中、研究期間中に妊娠するつもりであるもしくは授乳するつもりであるか、またはスクリーニングで尿妊娠検査が陽性である（適格性については陰性結果が必須である）女性。
・治験薬に対してアレルギーである可能性があり、ＰＩが治験薬は患者に適切ではないと判断された患者。
・同時に他の臨床試験に参加している。
・治験責任医師の見解では、薬物代謝または吸収を妨げる可能性のある医学的状態を有する患者（例えば、短腸症候群、クローン病など）。
・治験責任医師の見解では、悪性腫瘍、尿酸腎結石の病歴、既知の血液障害または他の不安定な／臨床的に重要な疾病など、患者が治験に参加することを望ましくないものにする重大な医学的状態または検査所見の証拠がある。
・慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の既知の病歴がある。
・抗ＣＯＶＩＤ－１９治療、例えば、レムデシビル、カモスタット、リトナビル、ヒドロキシクロロキン、アジスロマイシン、ルキソリチニブまたはコルチコステロイドによる任意の治験処置を過去３０日間に受けた。
・臓器移植、幹細胞移植または骨髄移植を受けた。

分析変数：
・スクリーニング変数は、ベースラインの患者の特徴：完全な身体検査、身長および体重、バイタルサイン、血液学、化学パネルおよび尿妊娠検査からなる。
・有効性変数は、定性的ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２検査、ＳｐＯ２、体温および呼吸症状の等級付け（順序尺度でのＷＨＯ臨床状態）、入院までの時間、入院期間からなる。
・日常的および特別な安全性変数は、ＡＥ／ＳＡＥの評価、臨床検査評価：ＣＢＣ、ＣＭＰ、ＴＧ、ＡＡ、ＯＭ－３比、ＥＰＡおよびＤＨＡ、ｈｓ－ＣＲＰ、ＬＤＨ、ＣＰＫ、ＡＬＴ、クレアチニン、フェリチン、フィブリノーゲン、Ｄ－ダイマーおよびフォン・ヴィレブランド因子（ｖＷＦ）抗原からなる。

ＣＯＶＩＤ－１９陽性患者をスクリーニングし、１日目に身体検査を行い、ｉＡＭＰ定性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡ検査を用いて再試験した。安全性臨床検査も１日目に行い、これには、鑑別的で包括的な代謝プロファイル（ＣＭＢ）によるＣＢＣ，およびＣＯＶＩＤ－１９の炎症マーカー（すなわち、高感度（ｈｒ－ＣＲＰ）、フェリチン、ｄ－ダイマー、ＣＰＫ、ＬＤＨ）が含まれていた。

２日目に、安全性臨床検査値のレビュー後、治験責任医師は、患者が研究を継続できるかどうかを決定し、治験薬プロベネシド５００ｍｇの初回用量を投与した。患者は、５００ｍｇを毎日２回１４日間、研究２日目から研究１５日目まで投与された。

患者は、研究５、１０、１５日目に病院に戻り、研究２８日目に完了した。

この研究における年齢人口統計学は４２～８１歳の範囲であった。患者１、３および８は、既存の併存症を有していた。研究に登録された患者は、表１ならびに図８Ａおよび図８Ｂの特徴を有していた。

結果
ヒト対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に対するプロベネシドの効果を試験するために臨床試験を設計した。１４日間の処置（１５日目）を通して処置された１０人の患者について、陽性／陰性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２検査、症状の改善、安全性、凝固、炎症臨床検査値、および有害事象を含むデータを監視し、これらをそれぞれ以下でより詳細に論じる。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２試験
最近のインシリコ研究では、著者らはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルス排出を理解するために文献検索を行った。７７（Ｓｅｖｅｎｔｙ－ｓｅｖｅｎ）の研究／報告が含めるのに適格であった。このレビューでは、軽度から中等度の疾病に対する呼吸源からのウイルス排出のプールされた期間中央値が１７．２日であることが分かった（Ｃｅｖｉｋら、「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２，ＳＡＲＳ－ＣｏＶ，ａｎｄ ＭＥＲＳ－ＣｏＶ ｖｉｒａｌ ｌｏａｄ ｄｙｎａｍｉｃｓ，ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｖｉｒａｌ ｓｈｅｄｄｉｎｇ，ａｎｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓｎｅｓｓ：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ」Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，２（１），Ｅ１３－Ｅ２２（２０２１），ＤＯＩ：１０．１０１６／Ｓ２６６６－５２４７（２０）３０１７２－５）。プロベネシドのこのＩＩＳ研究からの処置患者において、ウイルス排出は、患者００３である１人の患者を除くすべての患者のプールされた中央値よりも低かった。

研究に登録された、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２検査が陽性であった１０人の患者のうち、処置の４日目に２人が、９日目に４人が、１４日目に９人が陰性に転じた。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陰性試験結果を図９に要約する。併存症としての体重の観察結果、患者００３は３００ポンド超であり、処置の１４日目に陽性のままであった。

症状の改善
症状の改善を図１０に要約する。２つの症状が持続した：息切れおよび味覚または嗅覚の喪失。これらの症状が経時的に持続することは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染では珍しくない。

高血圧の併存症を有する８１（ｅｉｇｈｔｙ－ｏｎｅ）歳の男性である患者００１は、処置の５日目から１１日目まで息切れのために入院した。患者は治験薬を継続し、滞在中に２～３リットルの酸素吸入を受け、帰宅後は鼻カニューレを介して２リットルの酸素吸入を行った。入院中、患者はデキサメタゾンおよびジスロマックスを投与されたが、回復期血漿もレムデシビルも投与されなかった。

指標転帰および炎症反応
低リンパ球、高フィブリノーゲンおよびｄ－ダイマーの上昇は、より悪い転帰の指標であり得る。患者００１は、登録時から研究１５日目までリンパ球値が低かったが、その時点でそれらは正常値（normal）に戻った。患者００１はまた、フィブリノーゲンおよびｄ－ダイマーが研究１５日目まで上昇しており、ＬＤＨが１５日目に上昇していた。

患者００５も、研究１５日目に救急救命室に入った。この女性は肺炎と診断されたが、酸素飽和度が正常であったため、自宅に退院した。この女性にステロイドおよび抗生物質を投与した。患者００５は、研究１５日目まで上昇したｄ－ダイマーを有していた。

図１１は、すべての患者にわたる体温の分析（resolution）を示す。

高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ－ＣＲＰ）は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する初期炎症反応の指標である。＞３．１の値は、感染および炎症を示す。ｈｓ－ＣＲＰ値は２人の患者で急上昇したが、処置中に減少した。研究１５日目（処置の１４日目）までに、ｈｓ－ＣＲＰは正常に戻らなかった。図１２は、すべての患者のｈｓ－ＣＲＰ値および処置に対する応答を示す。

Ｄ－ダイマーは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に関連する初期凝固障害および炎症反応の別の指標である。ｄ－ダイマーの正常範囲は０．５ｍｃｇ／ｍｌ未満である。１０人の患者全員がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２関連の初期凝固障害および炎症の徴候を示した。１０人の患者のうち８人は、研究の処置段階中に１ｍｃｇ／ｍｌ未満であった。患者００３は登録時に最も高い値を有し、処置中に正常値に近づいた。患者の００１のｄ－ダイマー値は、研究１５日目まで高かった。図１３は、処置中のすべての患者のｄ－ダイマー値を示す。

４２５ｍｇ／ｄＬを超えるフィブリノーゲンの上昇は、凝固または血栓の発生の指標である。３人の患者は、正常値の上限を超えるフィブリノーゲン値を有していた。上記のとおり、患者００１は、研究１５日目までフィブリノーゲンレベルが上昇していた。患者００７はフィブリノーゲンが上昇しており、処置９日目までに正常値に低下し、患者００８は処置１４日目までに正常値に低下した。図１４は、すべての患者のフィブリノーゲン値を示す。

この年齢集団では、２５０Ｕ／Ｌを超える乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の上昇が、組織損傷の徴候である。入院および酸素を必要とした患者００１は、退院後にＬＤＨが増加していた。患者０１０は、処置１４日目にわずかに上昇したレベルを有していた。全患者のＬＤＨを図１５に示す。

結論
連続して登録された１０人の非入院患者のこの非盲検研究は、プロベネシドによる処置がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルス排出を減少させ、プールされた中央値である１７．２日間を下回ったことを示した（Ｃｅｖｉｋら、「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２，ＳＡＲＳ－ＣｏＶ，ａｎｄ ＭＥＲＳ－ＣｏＶ ｖｉｒａｌ ｌｏａｄ ｄｙｎａｍｉｃｓ，ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｖｉｒａｌ ｓｈｅｄｄｉｎｇ，ａｎｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓｎｅｓｓ：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ」Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，２（１），Ｅ１３－Ｅ２２（２０２１），ＤＯＩ：１０．１０１６／Ｓ２６６６－５２４７（２０）３０１７２－５）。スコア化された等級付けシステムは使用されなかったが、患者の症状は改善を示した。凝固および炎症マーカーは、登録の際にいくつかのバイオマーカーが上昇していた１人の患者（患者００１）を除いて、ほとんどが正常範囲内に維持された。

実施例４：プロベネシドはインビトロプラークアッセイにおいてレムデシビルと良好な比較結果を示す
レムデシビルは、２０２０年１０月２２日に入院を必要とするＣＯＶＩＤ－１９の処置のためにＦＤＡによって承認されたアデノシン類似体抗ウイルス薬のヌクレオチドプロドラッグである。プロベネシド、レムデシビル、およびプロベネシドとレムデシビルとの組み合わせの抗ウイルス活性を比較するために実験を設計した。予防的および治療的（感染のとき）実験は、一般に、ＮＨＢＥおよびＶｅｒｏ細胞において、実施例１で上記したように行った。すべての実験を３連で、３回よりも多い独立した回数で行った。結果を図１６Ａ～図２０Ｆに示す。

結果は、対照と比較してプロベニシドで予防的または治療的に処置した場合、ウイルスプラース形成の用量依存的減少を示した（showed showed）。

プロベネシドによる予防的処置は哺乳動物細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製を妨げる（例えば、実施例１に提示された結果と同様に、異なる濃度のプロベネシドで処置したＶｅｒｏ Ｅ６細胞は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製を阻害した）。

予防的および治療的条件下で、試験した両方の細胞型において、プロベネシドはレムデシビルよりも低いＩＣ５０およびＩＣ９０を有する。

結果はまた、０．１μＭのプロベネシドとレムデシビルとの共投与がＣｏＶ２に感染したＮＨＢＥ細胞におけるレムデシビルの有効性を高めることを示す。

実施例５：プロベネシドはインビトロでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｂ．１．１．７プラーク形成を減少させる
材料および方法
ＳＡＲＳ関連コロナウイルス２、分離株ＵＳＡ／ＣＡ＿ＣＤＣ＿５５７４／２０２０（系統Ｂ．１．１．７）（ＢＥＩ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．ＮＲ－５５２４４）由来のゲノムＲＮＡ
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、分離株ＵＳＡ／ＣＡ＿ＣＤＣ＿５５７４／２０２０を、２０２０年１２月２９日に米国カリフォルニア州サンディエゴ郡で鼻咽頭スワブから分離した（例えば、ＧＩＳＡＩＤウェブサイトを参照されたい）。ＧＩＳＡＩＤ（Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｏｎ Ｓｈａｒｉｎｇ Ａｌｌ Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ｄａｔａ）によって導入された命名法システムのもとで、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、分離株ＵＳＡ／ＣＡ＿ＣＤＣ＿５５７４／２０２０は、Ｐｈｙｌｏｇｅｎｅｔｉｃ Ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｏｆ Ｎａｍｅｄ Ｇｌｏｂａｌ Ｏｕｔｂｒｅａｋ ＬＩＮｅａｇｅｓ（ＰＡＮＧＯＬＩＮ）ｔｏｏｌ（ＧＩＳＡＩＤ ｗｅｂｓｉｔｅ，３．Ｒａｍｂａｕｔら、Ｎａｔ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．５（２０２０）：１４０３－１４０７．ＰｕｂＭｅｄ：３２６６９６８１；Ｍｅｒｃａｔｅｌｌｉら、Ｆｒｏｎｔ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．（２０２０）：ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３３８９／ｆｍｉｃｂ．２０２０．０１８００．ＰｕｂＭｅｄ：３２７９３１８２を使用して、系統株Ｂ．１．１．７およびＧＩＳＡＩＤ ｃｌａｄｅ ＧＲが割り当てられる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の完全ゲノム、分離株ＵＳＡ／ＣＡ＿ＣＤＣ＿５５７４／２０２０が配列決定されている（ＧＩＳＡＩＤ：ＥＰＩ＿ＩＳＬ＿７５１８０１）。

以下の変異が臨床分離株に存在する：スパイクＡ５７０Ｄ、スパイクＤ６１４Ｇ、スパイクＤ１１１８ Ｈ、スパイクＨ６９ｄｅｌ、スパイクＮ５０１Ｙ、スパイクＰ６８１Ｈ、スパイクＳ９８２Ａ、スパイクＴ７１６Ｉ、スパイクＶ７０ｄｅｌ、スパイクＹ１４５ｄｅｌ、Ｍ（膜タンパク質）Ｖ７０Ｌ、Ｎ（ヌクレオカプシドタンパク質）Ｄ３Ｌ、Ｎ Ｇ２０４Ｒ、Ｎ Ｒ２０３Ｋ、Ｎ Ｓ２３５Ｆ、ＮＳ３ Ｔ２２３Ｉ、ＮＳ８（非構造タンパク質８）Ｑ２７ｓｔｏｐ、ＮＳ８ Ｒ５２Ｉ、ＮＳ８ Ｙ７３Ｃ、ＮＳＰ３（非構造タンパク質３）Ａ８９０Ｄ、ＮＳＰ３ Ｉ１４１２Ｔ、ＮＳＰ３ Ｔ１８３Ｉ、ＮＳＰ６（非構造タンパク質６）Ｆ１０８ｄｅｌ、ＮＳＰ６ Ｇ１０７ｄｅｌ、ＮＳＰ６ Ｓ１０６ｄｅｌ、ＮＳＰ１２（非構造タンパク質１２）Ｐ３２３Ｌ、ＮＳＰ１３（非構造タンパク質１３）Ａ４５４Ｖ、ＮＳＰ１３ Ｋ４６０Ｒ。ＯＲＦ１ａｂ Ｌ３８２６Ｆにおける１つの更なるＳＮＰが、臨床検体と比較して、寄託された継代２ウイルスにおいて報告された。

ｈＣｏＶ－１９／Ｗｕｈａｎ／ＷＩＶ０４／２０１９（ＷＩＶ０４）は、ＧＩＳＡＩＤ（ＥＰＩ＿ＩＳＬ＿４０２１２４）によって用いられる公式参照配列である。ＷＩＶ０４を選択した理由は、その高品質なゲノム配列と、ＣＯＶＩＤ－１９の原因であるベータコロナウイルスに関する初期寄託の数少ないコンセンサスを表していたためである（Ｏｋａｄａら、Ｅｕｒｏ Ｓｕｒｖｅｉｌｌ．，２５（８），５ ｐａｇｅｓ（２０２０）ｐｉｉ＝２００００９７．ＤＯＩ：１０．２８０７／１５６０－７９１７．ＥＳ．２０２０．２５．８．２００００９７。ＷＩＶ０４は初期のアウトブレイク配列の代表であり、それと同一である。ＷＩＶ０４は、華南海鮮卸売市場で働いている症候性患者の小売業者から、湖北省の武漢市金銀潭医院で２０１９年１２月３０日に採取された気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）の臨床試料から武漢ウイルス研究所が分離した。

感染の時間アッセイ
Ｖｅｒｏ細胞を感染の時点に１２ウェルフォーマットで試験した。プロベネシドを、１００、５０、２５、１２、６、３、１、０．１、０．０１、０．００１、０．０００１および０．００００１μＭで評価した。アッセイを３日間継続させた。細胞を固定し、染色してプラークを可視化した。プラークを定量した。

結果
インビトロプラークアッセイは、一般に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２試験ウイルスとしてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、分離株ＵＳＡ／ＣＡ＿ＣＤＣ＿５５７４／２０２０を使用して上記のとおり行った。元のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２分離株のこのバリアントは、感染性の増加による懸念されるバリアントとして分類される。

図２１のデータは、プロベネシドが、実施例１および関連する図に示すように、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２株２０１９ ｎＣｏＶ／ＵＳＡ－ＷＡ１／２０２０と比較して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２分離株ｈｕ／ＵＳＡ／ＣＡ＿ＣＤＣ＿５５７４／２０２０においてウイルス力価の同様の減少を有することを示す。

他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示の発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で引用される刊行物およびそれらが引用する資料が、参照により具体的に組み込まれる。

当業者は、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または単に日常的な実験だけを使用して確認することができる。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。

Claims (32)

1. 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染の対象を処置する方法であって、前記処置を必要とする対象に、有効量のプロベネシド、その代謝産物、その類似体、および前記のいずれかの薬学的に許容され得る塩から選択される化合物を投与することを含む、方法。
2. 前記対象が、前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に関連する疾患、障害または疾病のうちの１つまたは複数の症状を有する、請求項１に記載の方法。
3. 前記１つまたは複数の症状が、発熱、副鼻腔および／または肺のうっ血、鼻水または鼻詰まり、咳、くしゃみ、喉の痛み、身体の痛み、疲労、息切れ、胸部圧迫感、呼気のときの喘鳴、悪寒、筋肉痛、頭痛、下痢、倦怠、悪心、無嗅覚症、皮膚発疹およびそれらの組み合わせから選択される、請求項２に記載の方法。
4. 前記対象がＣＯＶＩＤ－１９を有する、請求項１に記載の方法。
5. 前記対象が無症候性である、請求項１に記載の方法。
6. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が、配列番号１または２と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を含む核酸配列によってコードされるゲノムを含む、請求項１に記載の方法。
7. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が、配列番号５と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を含むスパイクタンパク質を含む、請求項１に記載の方法。
8. 前記ＳＡＲ－ＣｏＶ－２が、Ｈ６９、場合によりその欠失；Ｖ７０、場合によりその欠失；Ｇ１４２、場合によりＧ１４２Ｄ；Ｋ４１７、場合によりＫ４１７ＮまたはＫ４１７Ｔ；Ｅ４８４、場合によりＥ４８４Ｋ；Ｆ４８６、場合によりＦ４８６Ｌ；およびＮ５０１変異、場合によりＮ５０１ＹまたはＮ５０１Ｔから選択される配列番号５に対して１つまたは複数のスパイクタンパク質変異を含む、請求項１に記載の方法。
9. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が、Ｂ．１．１．７、Ｂ．１．３５１、Ｐ．１、Ｂ．１．１．２０７、Ｂ．１．４２９、Ｂ．１．４２７またはＢ．１．５２５系統に由来する、請求項１に記載の方法。
10. 前記化合物がプロベネシドまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の方法。
11. 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染を予防する方法であって、前記予防を必要とする対象に、有効量のプロベネシド、その代謝産物、その類似体、および前記のいずれかの薬学的に許容され得る塩から選択される化合物を投与することを含む、方法。
12. 前記対象が前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に曝露されている、請求項１１に記載の方法。
13. 前記対象がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者と密接に接触していた、請求項１１に記載の方法。
14. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が、配列番号１または２と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を含む核酸配列によってコードされるゲノムを含む、請求項１１に記載の方法。
15. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が、配列番号５と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を含むスパイクタンパク質を含む、請求項１１に記載の方法。
16. 前記ＳＡＲ－ＣｏＶ－２が、Ｈ６９、場合によりその欠失；Ｖ７０、場合によりその欠失；Ｇ１４２、場合によりＧ１４２Ｄ；Ｋ４１７、場合によりＫ４１７ＮまたはＫ４１７Ｔ；Ｅ４８４、場合によりＥ４８４Ｋ；Ｆ４８６、場合によりＦ４８６Ｌ；およびＮ５０１変異、場合によりＮ５０１ＹまたはＮ５０１Ｔから選択される配列番号５に対して１つまたは複数の（sphmore）変異を含む、請求項１１に記載の方法。
17. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が、Ｂ．１．１．７、Ｂ．１．３５１、Ｐ．１、Ｂ．１．１．２０７、Ｂ．１．４２９、Ｂ．１．４２７またはＢ．１．５２５系統に由来する、請求項１１に記載の方法。
18. 前記化合物がプロベネシドまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１１に記載の方法。
19. 化合物が、薬学的に許容され得る担体および／または賦形剤をさらに含む医薬組成物中にある、請求項１から１８までのいずれか１項に記載の方法。
20. 前記化合物を全身投与する、請求項１から１８までのいずれか１項に記載の方法。
21. 前記化合物を、経口投与、非経口投与、局所投与または粘膜投与する、請求項１から１８までのいずれか１項に記載の方法。
22. 前記化合物を、肺、鼻粘膜またはそれらの組み合わせに粘膜投与する、請求項１から１８までのいずれか１項に記載の方法。
23. 前記化合物を、ウイルス複製を減少させるのに有効な量で投与する、請求項１から１８までのいずれか１項に記載の方法。
24. 前記化合物が、１０ｍｇ～１，０００ｍｇまたは５０ｍｇ～５００ｍｇの投与量で、必要に応じて毎日２回、必要に応じて１４日間である、請求項１から１８までのいずれか１項に記載の方法。
25. 前記対象をパルス投与によって処置する、請求項１から１８までのいずれか１項に記載の方法。
26. 前記パルス投与が、１，０００ｍｇ～５，０００ｍｇの前記化合物の１回～５回のボーラス投与を含む、請求項２５に記載の方法。
27. 前記ボーラス投与の後に休薬日が続く、請求項２６に記載の方法。
28. 前記化合物を経口で、または注入によって投与する、請求項１から１８までのいずれか１項に記載の方法。
29. 前記対象がヒトである、請求項１から１８までのいずれか１項に記載の方法。
30. 前記化合物を２５０ｍｇ～１，０００ｍｇの用量で１日１回または２回投与する、請求項１から１８までのいずれか１項に記載の方法。
31. 化合物を５００ｍｇの用量で１日２回投与する、請求項１から１８までのいずれか１項に記載の方法。
32. 化合物を２週間またはそれを超えて前記対象に投与する、請求項１から１８までのいずれか１項に記載の方法。

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