JP2023520016A

JP2023520016A - 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine for the prevention or treatment of numbness

Info

Publication number: JP2023520016A
Application number: JP2022559799A
Authority: JP
Inventors: フォレイ，カルロス; クリステンセン，ミヒャエル，クロンクィスト; フロレア，イオアナ
Original assignee: ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
Priority date: 2020-04-03
Filing date: 2021-04-02
Publication date: 2023-05-15
Also published as: KR20220163997A; WO2021198778A1; CL2022002698A1; AU2021246973A1

Abstract

本発明は、患者の感情鈍麻を予防、軽減、又は処置することを含む、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル］－フェニル］ピペラジンの治療的使用に関する。The present invention relates to therapeutic uses of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl]-phenyl]piperazine, including preventing, reducing, or treating numbness in patients.

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年４月３日に出願された欧州特許出願第２０１６７８９５．０号及び２０２０年７月１０日に出願された欧州特許出願第２０１８５２４７．２号の優先権を主張し、それぞれの内容は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。 CROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS This application claims priority from European Patent Application No. 20167895.0 filed on April 3, 2020 and European Patent Application No. 20185247.2 filed on July 10, 2020. and the contents of each are incorporated herein by reference in their entirety.

参照による組み込み
本明細書に引用されるすべての特許、特許出願、及び特許公報は、本明細書に記載の発明の日付の時点で当業者に公知の技術水準をより十分に説明するために、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。 INCORPORATION BY REFERENCE All patents, patent applications, and patent publications cited herein are incorporated by reference in order to more fully describe the state of the art known to those of ordinary skill in the art as of the date of the invention described herein. incorporated herein by reference in their entireties.

本発明は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジンの治療的使用に関する。 The present invention relates to therapeutic uses of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine.

大うつ病性障害（「ＭＤＤ」）、大うつ病エピソード（「ＭＤＥ」）、統合失調症、又は心的外傷後ストレス障害（「ＰＴＳＤ」）などのＣＮＳ障害及び状態は、世界中で非常に蔓延している、障害を引き起こす再発性疾患である。これらの患者の中には、幸せや心配を感じる能力などの日常生活の正常な部分である感情の制限を経験する者もいる。 CNS disorders and conditions such as major depressive disorder (“MDD”), major depressive episode (“MDE”), schizophrenia, or post-traumatic stress disorder (“PTSD”) are very prevalent worldwide. It is a prevalent, disabling and recurrent disease. Some of these patients experience emotional limitations that are normal parts of everyday life, such as the ability to feel happy or worried.

ＭＤＤは、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）及びセロトニン－ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（「ＳＮＲＩ」）で処置することができる重度の再発性の障害を引き起こす疾患である。しかしながら、全患者の約５０％は、抑うつ症状の解消に関して、これらの療法に対して部分的な応答しか示さない（Ｒｕｓｈｅｔａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００６），１６３，１９０５－１９１７（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。 MDD is a severe, recurrent, disabling disease that can be treated with selective serotonin reuptake inhibitors (“SSRIs”) and serotonin-noradrenaline reuptake inhibitors (“SNRIs”). However, approximately 50% of all patients show only a partial response to these therapies with respect to resolution of depressive symptoms (Rush et al., Am. J. Psychiatry (2006), 163, 1905-1917 ( incorporated herein by reference in its entirety)).

加えて、ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩで処置されたＭＤＤの全患者の約５０％が、ある程度の感情鈍麻（emotional blunting）を報告しており、これは薬剤に関連し得る（Ｇｏｏｄｗｉｎｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｆｆｅｃｔｉｖｅＤｉｓｏｒｄｅｒｓ，（２０１７），２２１，３１－３５；ＢｏｌｌｉｎｇａｎｄＫｏｈｌｅｎｂｅｒｇ，（２００４），７３，３８０－３８５（それぞれ、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる））。感情鈍麻は、情動の不関及び分離、反応性の低下、動機付けの低下、並びに無関心として臨床的に現れる感情の制限を特徴とする状態である（ＰｒｉｃｅＪ，ＣｏｌｅＶ，ＧｏｏｄｗｉｎＧＭ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，（２００９），１９５（３），２１１－２１７（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。感情が鈍麻した人は、麻痺する感覚、笑うことや泣くことができなくなり、以前は楽しんでいたことを楽しむことができなくなり、共感が低下する感覚、他人に対して無関心になる感覚を報告している。また、彼らは、多くの場合、創造的な活動について刺激や情熱が失われたこと、並びに社会的責任や他人への関心の低下の感情について不満を漏らす。 In addition, approximately 50% of all patients with MDD treated with an SSRI or SNRI report some degree of emotional blunting, which may be drug-related (Goodwin et al., Journal of Affective Disorders, (2017), 221, 31-35; Bolling and Kohlenberg, (2004), 73, 380-385 (each of which is incorporated herein by reference in its entirety)). Affective blunting is a condition characterized by emotional restriction that manifests clinically as emotional indifference and detachment, decreased reactivity, decreased motivation, and apathy (Price J, Cole V, Goodwin GM., Br. J. Psychiatry, (2009), 195(3), 211-217 (incorporated herein by reference in its entirety)). Emotionally blunted people report feelings of numbness, being unable to laugh or cry, being unable to enjoy things they used to enjoy, feeling less empathetic, and feeling indifferent to others. ing. They also often complain of a lack of stimulation and passion for their creative activities, as well as feelings of diminished social responsibility and concern for others.

有病率が世界で１５％であるＭＤＤは、一次処置及び二次処置として、ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩなどの一般的に使用される抗うつ薬で処置される。ＳＳＲＩは、効果的であり、且つ前世代のＣＮＳ薬、即ち、いわゆる三環系抗うつ薬と比較して良好な安全性プロファイルを有するため、うつ病及び不安などの多くの中枢神経系（「ＣＮＳ」）疾患の処置で長年にわたって医師に好まれている。ＳＳＲＩ及びＳＮＲＩなどの抗うつ薬でのＭＤＤの処置による既知の有害事象は、睡眠パターンの変化、性機能の変化、頭痛、及び体重増加である。臨床試験であまり一般的に調査されていない副作用は、これらの薬剤を服用している患者が経験する感情鈍麻であり、これらの薬剤には、統合失調症の処置に使用される抗精神病薬も含まれる。 MDD, with a prevalence of 15% worldwide, is treated with commonly used antidepressants such as SSRIs or SNRIs as primary and secondary treatment. Because SSRIs are effective and have a good safety profile compared to the previous generation of CNS drugs, i.e. the so-called tricyclic antidepressants, many central nervous system disorders such as depression and anxiety (" CNS”) has been a long-time favorite of physicians for the treatment of diseases. Known adverse events from treatment of MDD with antidepressants such as SSRIs and SNRIs are changes in sleep patterns, changes in sexual function, headaches, and weight gain. A less commonly investigated side effect in clinical trials is the blunted affect experienced by patients taking these drugs, which also include antipsychotic drugs used to treat schizophrenia. included.

現在、ほとんどの利用可能な抗精神病薬は、統合失調症の陽性症状を改善するが、陰性症状や認知機能障害を適切に対処することはできない。これにより、持続的な陰性症状に罹患している統合失調症患者の最大３５～４０％の部分母集団の処置の選択肢を満たすという未達成の大きなニーズが残されている（ＭｕｃｃｉＡ．ｅｔａｌ．，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ．Ｒｅｓ．，（２０１７），１８６，１９－２８；ＲａｂｉｎｏｗｉｔｚＪ．ｅｔａｌ．，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ．Ｒｅｓ．，（２０１３），１５０（２－３），３３９－３４２（それぞれ、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる））。陽性症状に関しては臨床的に安定していると考えられている統合失調症患者の５０～６０％では十分に対処されていない陰性症状も見られ、これが、この患者群における機能障害の主な原因となっている（ＢｏｂｅｓＪ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，（２０１０），７１（３），２８０－２８６（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。 Most currently available antipsychotics improve the positive symptoms of schizophrenia but fail to adequately address the negative symptoms and cognitive impairment. This leaves a large unmet need to meet treatment options for a subpopulation of up to 35-40% of schizophrenia patients who suffer from persistent negative symptoms (Mucci A. et al. Res., (2017), 186, 19-28; Rabinowitz J. et al., Schizophr. Res., (2013), 150(2-3), 339-342 (each, by reference to their incorporated herein in its entirety)). Inadequately addressed negative symptoms are also found in 50-60% of schizophrenia patients who are considered clinically stable with respect to positive symptoms, and are a major cause of functional impairment in this group of patients. (Bobes J. et al., J. Clin. Psychiatry, (2010), 71(3), 280-286, incorporated herein by reference in its entirety)).

さらに、ほとんどの利用可能な抗精神病薬は、錐体外路症状（「ＥＰＳ」）などの重篤な副作用を引き起こすことが知られている。従って、陰性症状及び認知症状に対して改善された有効性並びに良好な副作用プロファイルを有する中枢神経系作用性薬物の探索は、特に統合失調症において持続性の陰性症状、持続性の顕著な陰性症状、及び／又は認知機能障害に罹患している患者のためのより良い処置の選択肢の開発にとって重要である。このような新しい処置法は、陰性症状及び認知障害に罹患している非統合失調症患者に有益であることも証明され得る。 Additionally, most available antipsychotics are known to cause serious side effects such as extrapyramidal symptoms (“EPS”). Therefore, the search for central nervous system-acting drugs with improved efficacy against negative symptoms and cognitive symptoms as well as favorable side effect profiles is particularly important in schizophrenia, including persistent negative symptoms, persistent negative symptoms, and persistent negative symptoms. , and/or for the development of better treatment options for patients suffering from cognitive impairment. Such new treatments may also prove beneficial in non-schizophrenic patients suffering from negative symptoms and cognitive impairment.

感情鈍麻は、仕事生活、社会生活、家庭生活における患者の機能に影響を与え、完全な機能の回復を妨げるため、臨床的に見過ごせない。例えば、感情鈍麻を経験している患者は、責任を回避又は無視する場合があり、その結果、経済的問題又は職場／学校での問題が発生することがあり、家庭生活又は育児の質が低下し得る。従って、感情鈍麻は、患者にとって負担であり、健康に関連する生活の質及び日常機能に悪影響を及ぼす（Ｐｒｉｃｅｅｔａｌ．，２００９（上記））。感情鈍麻のような機能障害及び残存症状は、研究により、機能障害があるＭＤＤが寛解した又は統合失調症が安定した患者は再発のリスクが高いことが示されたため見過ごせない（ＢｏｂｅｓＪ．ｅｔａｌ．，２０１０（上記））。 Affective blunting cannot be overlooked clinically because it affects the patient's ability to function in work, social, and family life and prevents recovery of full function. For example, patients experiencing emotional blunting may avoid or neglect responsibilities, which may result in financial or work/school problems, and diminished quality of home life or parenting. can. Thus, blunted affect is burdensome for patients and adversely affects health-related quality of life and daily functioning (Price et al., 2009 (supra)). Dysfunction and residual symptoms such as blunted affect cannot be overlooked as studies have shown that patients with remission of dysfunctional MDD or stable schizophrenia are at increased risk of relapse (Bobes J. et al. ., 2010 (supra)).

感情鈍麻及び無快感症は、中枢ドーパミン作動性、中脳辺縁系、及び中皮質報酬回路の経路の障害に関係している（Ｐａｎｅｔａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．（２０１７），２３，２０６５－２０７２；ＳｔｅｒｎａｔａｎｄＫａｔｚｍａｎ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｄｉｓ．Ｔｒｅａｔ．（２０１６），１２，２１４９－２１６４（それぞれ、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる））。無快感症は、喜びを経験する能力が低下した状態であり、ＭＤＤの一般的な症状であり、患者の約７５％で報告され（Ｆｒａｎｋｅｎｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｆｆｅｃｔ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００７），９９，８３－８９（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）；ＳｔｅｒｎａｔａｎｄＫａｔｚｍａｎ，２０１６（上記））、統合失調症患者の陰性症状の一部である（ＭｕｃｃｉＡ．ｅｔａｌ．，ＳｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａＲｅｓｅａｒｃｈ，（２０１７），１８６，１９－２８；ＲａｂｉｎｏｗｉｔｚＪ．ｅｔａｌ．，ＳｃｈｉｚｏｐｈｒＲｅｓ．，（２０１３）１５０（２－３），３３９－３４２（それぞれ、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる））。無快感症は、快楽的な調子に依存し、低い快楽的な調子は喜びを経験する能力の低下を表し、無快感症の可能性を高める（Ｆｒａｎｋｅｎｅｔａｌ．，２００７（上記））。無快感症及び障害のある報酬回路の経路は、予後不良及び最適ではない処置反応に関連している（Ｂｕｃｋｎｅｒｅｔａｌ．，ＰｓｙｃｈｉａｔｒｙＲｅｓ．，（２００８），１５９，２５－３０；Ｕｈｅｒｅｔａｌ．，ＰｓｙｃｈｏｌＭｅｄ（２０１２），４２，９６７－９８０（それぞれ、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる））。 Hypoathesia and anhedonia are associated with disturbances in central dopaminergic, mesolimbic, and mesocortical reward pathways (Pan et al., Curr. Pharm. Des. (2017), 23 Sternat and Katzman, Neuropsychiatr.Dis.Treat.(2016), 12, 2149-2164 (each of which is incorporated herein by reference in its entirety)). Anhedonia, a condition of diminished ability to experience pleasure, is a common symptom of MDD, reported in approximately 75% of patients (Franken et al., J. Affect. Disord. 2007), 99 , 83-89 (incorporated herein by reference in its entirety); Sternat and Katzman, 2016 (supra)), some of the negative symptoms of schizophrenia patients (Mucci A. et al., Schizophrenia Research Rabinowitz J. et al., Schizophr Res., (2013) 150(2-3), 339-342, each of which is incorporated herein by reference in its entirety. )). Anhedonia is dependent on hedonic tone, with low hedonic tone representing a reduced ability to experience pleasure and increasing the likelihood of anhedonia (Franken et al., 2007 (supra)). Anhedonia and impaired reward pathways are associated with poor prognosis and suboptimal treatment response (Buckner et al., Psychiatry Res., (2008), 159, 25-30; Uher et al. , Psychol Med (2012), 42, 967-980 (each of which is incorporated herein by reference in its entirety)).

感情鈍麻は、表現型的に無快感症と重複するが、２つの状態は同一ではない（Ｃａｏｅｔａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，（２０１９），９２，１０９－１１７；Ｅｓｐｅｒｉｄｉａｏ－Ａｎｔｏｎｉｏｅｔａｌ．，ＩｎｔＲｅｖＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２０１７），２９，２９３－３０７；Ｌｏａｓｅｔａｌ．，Ｃｏｍｐｒ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（１９９４），３５，３６６－３７２（それぞれ、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる））。Ｃａｏｅｔ．ａｌ．（Ｃａｏｅｔａｌ．，ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ，（２０１９），１０，１７（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））は、無快感症を、処置を受けているＭＤＤの成人における一般的で持続的な障害を引き起こす現象として説明している。これまで、ＭＤＤにおける無快感症に対する効果に関して評価されている抗うつ薬は比較的少ない。Ｃａｏｅｔａｌ．（上記）はまた、ボルチオキセチンが、スミス－ハミルトン・プレジャー尺度（「ＳＨＡＰＳ」）及びモントゴメリーアスベルグうつ病評価尺度（ＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙＡｓｂｅｒｇＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅ）（「ＭＡＤＲＳ」）無快感症因子スコアにおけるベースラインからのエンドポイントの著しい改善によって評価されるように無快感症を有意に改善した結果を再検討する。ＳＨＡＰＳ及びＭＡＤＲＳ無快感症因子の改善は、一般的な機能（即ち、シーハン障害尺度（ＳｈｅｅｈａｎＤｉｓａｂｉｌｉｔｙＳｃａｌｅ）（「ＳＤＳ」））及び生活の質（即ち、世界保健機関（ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）幸福指数（「ＷＨＯ－５」））の改善と相関し、一部の患者では、感情鈍麻及び無快感症が表現型の重複を示す。 Although blunted affect phenotypically overlaps with anhedonia, the two conditions are not identical (Cao et al., Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, (2019), 92, 109-117; Esperidiao-Antonio Loas et al., Compr. Psychiatry (1994), 35, 366-372, each of which is incorporated herein by reference in its entirety. ). Cao et. al. (Cao et al., Frontiers in Psychiatry, (2019), 10, 17 (incorporated herein by reference in its entirety)) described anhedonia as a common condition in adults with MDD undergoing treatment. It is described as a phenomenon that causes persistent failure. To date, relatively few antidepressants have been evaluated for their effects on anhedonia in MDD. Cao et al. (supra) also showed that vortioxetine improved from baseline in the Smith-Hamilton Pleasure Scale (“SHAPS”) and Montgomery Asberg Depression Rating Scale (“MADRS”) anhedonia factor scores. Results of significant improvement in anhedonia as assessed by significant improvement in endpoints are reviewed. Improvements in the SHAPS and MADRS anhedonia factors were measured in general functioning (i.e., the Sheehan Disability Scale (“SDS”)) and quality of life (i.e., the World Health Organization Happiness Index ( ``WHO-5''))), and in some patients, hypesthesia and anhedonia show phenotypic overlap.

無快感症は、前向きな感情が欠如している状態に関係しているが、感情鈍麻は、前向きな感情及び否定的な感情のすべての感情が欠如又は鈍麻している状態である。無快感症を緩和する薬物が感情鈍麻も緩和するかどうかを予測することはできない。「無快感症」という用語は、主に、喜びを経験できないことを指す（ＲｉｚｖｉＳＪ，ＰｉｚｚａｇａｌｌｉＤＡ，ＳｐｒｏｕｌｅＢＡ，ＫｅｎｎｅｄｙＳＨ，ＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅａｎｄＢｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌＲｅｖｉｅｗｓ，（２０１６），６５，２１－３５（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。無快感症は、大うつ病エピソードの中心的な診断的特徴であり、無快感症の患者は、「抑うつ気分」基準が承認されなくても、ＭＤＤの診断を承認することがある（ＡｍｅｒｉｃａｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２０１３）Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｍａｎｕａｌｏｆｍｅｎｔａｌｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ＤＳＭ－５．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：ＡｍｅｒｉｃａｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。 Anhedonia is associated with the absence of positive emotions, whereas blunted affect is the absence or blunting of all positive and negative emotions. It is not possible to predict whether a drug that relieves anhedonia will also relieve blunting. The term "anhedonia" primarily refers to the inability to experience pleasure (Rizvi SJ, Pizzagalli DA, Sproule BA, Kennedy SH, Neuroscience and Biobehavioral Reviews, (2016), 65, 21-35 (see that incorporated herein in its entirety)). Anhedonia is a central diagnostic feature of a major depressive episode, and patients with anhedonia may approve the diagnosis of MDD even though the "depressed mood" criteria are not approved (American Psychiatric Association (2013) Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-5.Washington, D.C.: American Psychiatric Association (incorporated herein by reference in its entirety)).

感情鈍麻の患者は、非常に頻繁に無快感症を経験するが、鈍麻する感情は喜びに限定されず、否定的な感情を含むいくつかの他の感情を含む。それどころか、無快感症の患者は、否定的な感情を非常によく経験することができ、その認知は、鈍くなるというよりむしろ強調される。これは、ＳＳＲＩを含むいくつかの抗うつ薬が、大うつ病エピソード中の無快感症に有効性を示しているが、同時に、感情鈍麻を引き起こす能力も示している理由を説明し得る。実際、多くの抗うつ薬は、喜びを経験できないことを改善し、否定的な感情の強さを軽減することができる。しかしながら、同じ抗うつ薬が、感情鈍麻を引き起こし得るため、生理学的な否定的感情（例えば、葬式に行って泣く；何か悪いことが起こったときに悲しくなる）を経験する能力を低下させ、同時に、前向きな感情を「安定」させて、感情を、うつ病のときに経験する強さよりも良いが正常ではない範囲に平坦化する。従って、患者は、無快感症が改善され得る。即ち、患者は、過度の否定的な感情に苦しめられたり、喜びを経験することができなくなったりすることがなくなるが、患者は、例えば、創造性、楽しんで物事にかかわる能力、及び人生の出来事に対する応答が鈍くなるなど、感情的に鈍くなる。 Patients with numbed affect very often experience anhedonia, but the numbed emotions are not limited to pleasure, but include several other emotions, including negative emotions. On the contrary, anhedonia patients can very well experience negative emotions, the perception of which is accentuated rather than dulled. This may explain why some antidepressants, including SSRIs, have shown efficacy in anhedonia during major depressive episodes, but also the ability to cause blunted affect. In fact, many antidepressants can ameliorate the inability to experience pleasure and reduce the intensity of negative emotions. However, the same antidepressants can cause emotional blunting, thus reducing the ability to experience physiological negative emotions (e.g., crying at a funeral; being sad when something bad happens), At the same time, it "stabilizes" positive emotions, flattening them to a level that is better than the intensity experienced in depression, but not normal. Thus, the patient may have amelioration of anhedonia. That is, the patient is no longer tormented by undue negative emotions and unable to experience pleasure, but the patient is able, for example, to develop creativity, the ability to enjoy Emotionally sluggish, including sluggish response.

前述のように、感情鈍麻は、ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩによる抗うつ薬処置に関連し得る。通常、感情鈍麻は、ＳＳＲＩの投与に関連しており、投与量が多いほど症候群を引き起こす可能性が高くなり（ＳａｎｓｏｎｅａｎｄＳａｎｓｏｎｅ，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（Ｅｄｇｍｏｎｔ）（２０１０），７，１４－１８（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））、場合によっては、用量を少なくすることで解決することがある。他の場合には、状態は、ＳＳＲＩを中止するまで解消されない。感情鈍麻は、前頭葉のセロトニン作動性効果及び／又は前頭前皮質に突き出た中脳ドーパミン作動系のセロトニン調節に関連すると提案されている。セロトニン作動性伝達を広く増強することにより、ＳＳＲＩ薬は、γアミノ酪酸（「ＧＡＢＡ」）介在ニューロンを活性化し、それにより、ノルアドレナリン作動性及びドーパミン作動性入力を抑制する（Ｂｌｉｅｒ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（２０１４），１７，９９７－１００８（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。 As noted above, blunted affect can be associated with antidepressant treatment with SSRIs or SNRIs. Hypnosis is usually associated with the administration of SSRIs, with higher doses being more likely to cause the syndrome (Sansone and Sansone, Psychiatry (Edgmont) (2010), 7, 14-18; see Incorporated herein in its entirety)), in some cases lower doses may help. Otherwise, the condition will not be cleared until the SSRI is aborted. It has been proposed that blunted affect is related to serotonergic effects in the frontal lobe and/or serotonergic regulation of midbrain dopaminergic systems that project to the prefrontal cortex. By broadly enhancing serotonergic transmission, SSRI drugs activate gamma-aminobutyric acid (“GABA”) interneurons, thereby suppressing noradrenergic and dopaminergic inputs (Blier, Int. J. Phys. Neuropsychopharmacol., (2014), 17, 997-1008 (incorporated herein by reference in its entirety)).

この感情鈍麻の現象は、情動不関、感情的な反応や感度の低下、又は感情の麻痺の感覚として様々に説明されている。Ｐｒｉｃｅｅｔａｌ，の研究では、患者は、一般的にこの現象を感情が「鈍麻した」、「麻痺した」、「平坦になった」、又は完全に「ブロックされた」、並びに「空白」又は「平ら」と感じたと表現した。一般に、感情鈍麻は、多くの場合、思考力の減退、集中力の低下、及び***減退などの他の症状と同時に発生する。 This phenomenon of blunted affect has been variously described as a feeling of apathy, reduced emotional response or sensitivity, or emotional numbness. In the study of Price et al, patients commonly described this phenomenon as emotionally "dulled," "numbed," "flattened," or completely "blocked," as well as "blank," or He described it as feeling "flat". In general, blunted affect is often accompanied by other symptoms such as slow thinking, difficulty concentrating, and low libido.

感情鈍麻は、負担が大きく、生活の質及び日常機能に悪影響を及ぼす（ＰｒｉｃｅＪ，ＣｏｌｅＶ，ＧｏｏｄｗｉｎＧＭ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，（２００９），１９５（３），２１１－２１７（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。感情の鈍麻は、患者の社会生活、家族生活、及び仕事生活にとって実際の機能的結果である。一部の患者は、パートナー及び家族に対する愛、愛情、及び誇りの低下、社会的交流における同情及び共感の低下、並びに職場での責任についての懸念及び関心の低下をどのように経験したかを述べている。かつては自分にとって重要だったことを「全く気にしない」という感覚を患者のかなりの割合が経験しており、その効果は、抗うつ薬による処置に起因していた。Ｇｏｏｄｗｉｎｅｔａｌ．による最近の研究により、ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩを服用している患者のほぼ半数（４６％）が感情鈍麻を経験している可能性があることを見出した。（ＧｏｏｄｗｉｎＧＭ，ＰｒｉｃｅＪ，ＢｏｄｉｎａｔＣＤ，Ｊ．Ａｆｆｅｃｔ．Ｄｉｓｏｒｄ．（２０１７），２２１，３１－３５（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。即ち、たとえ寛解中であっても、患者が通常経験するであろう感情の全範囲で感情が制限される。感情鈍麻はまた、ＭＤＤ患者が処置を止める一般的な理由と認められてきた（Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｅｔａｌ．，ＪＡｆｆｅｃｔ．Ｄｉｓｏｒｄ．（２０１９），２４３，１１６－１２０（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。 Affective blunting is burdensome and negatively affects quality of life and daily functioning (Price J, Cole V, Goodwin GM., Br. J. Psychiatry, (2009), 195(3), 211-217; see incorporated herein in its entirety)). Emotional blunting has real functional consequences for the patient's social, family, and work life. Some patients described how they experienced decreased love, affection, and pride for their partner and family, decreased sympathy and empathy in social interactions, and decreased concern and concern about their responsibilities at work. ing. A significant proportion of patients experienced a feeling of "not caring" about things that were once important to them, an effect attributed to treatment with antidepressants. Goodwin et al. A recent study by Co. found that nearly half (46%) of patients taking SSRIs or SNRIs may experience blunted affect. (Goodwin GM, Price J, Bodinat CD, J. Affect. Disord. (2017), 221, 31-35 (incorporated herein by reference in its entirety)). That is, even in remission, the patient is emotionally limited in the full range of emotions that they would normally experience. Blunt affect has also been recognized as a common reason for MDD patients to stop treatment (Rosenblat et al., J Affect. Disord. (2019), 243, 116-120, incorporated herein by reference in its entirety). incorporated)).

感情鈍麻の現象の別の説明は、それが抑うつ気分の症状であること、並びにＳＳＲＩ及び関連薬とのその関連性が、療法自体の単なる副作用というよりも、症状の完全な寛解をもたらせなかったことを反映していることである（Ｇｏｏｄｗｉｎｅｔａｌ．，２０１７（上記））。これは、感情鈍麻とＭＤＤの他の特徴、特に無快感症との間の神経生物学的及び表現型の重複のためである可能性が高いようである（Ｃａｏｅｔａｌ．，ＰｒｏｇＮｅｕｒｏｐｓｙｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌＢｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１９；Ｅｓｐｅｒｉｄｉａｏ－Ａｎｔｏｎｉｏｅｔａｌ．，２０１７；Ｌｏａｓｅｔａｌ．，１９９４；Ｐａｎｅｔａｌ．，２０１７；ＳｔｅｒｎａｔａｎｄＫａｔｚｍａｎ，２０１６（それぞれ、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる））。しかしながら、感情鈍麻は、前向きな感情と否定的な感情の両方が欠如している臨床的状態を表しているのに対し、無快感症は、前向きな感情のみが欠如していることを特徴としている（ＳｔｅｒｎａｔａｎｄＫａｔｚｍａｎ，２０１６（上記））。 Another explanation for the phenomenon of blunted affect is that it is a symptom of depressed mood, and that its association with SSRIs and related drugs may result in complete remission of symptoms rather than just a side effect of therapy itself. (Goodwin et al., 2017 (supra)). This seems likely due to neurobiological and phenotypic overlap between blunted affect and other features of MDD, particularly anhedonia (Cao et al., Prog Neuropsychopharmacol Biol. Esperidiao-Antonio et al., 2017; Loas et al., 1994; Pan et al., 2017; Sternat and Katzman, 2016 (each of which is incorporated herein by reference in its entirety)). However, blunted affect describes a clinical condition in which both positive and negative affect are absent, whereas anhedonia is characterized by a lack of positive affect only. (Sternat and Katzman, 2016 (supra)).

これは、ＳＳＲＩが大うつ病エピソード（即ち、患者がもはや過度の否定的な感情を経験することも、又は喜びを経験することもできない）中の無快感症の症状に対して有効性を示し得るが、感情鈍麻の症状が持続し得る（例えば、患者が、通常は楽しい活動を楽しんで参加することができないことをなお経験し、人生の出来事に対する応答の低下を示す）理由を説明し得る。感情鈍麻及び無快感症は、中枢ドーパミン作動性、中脳辺縁系、及び中皮質報酬回路の経路の障害に関与している（Ｐａｎｅｔａｌ．，２０１７（上記）；ＳｔｅｒｎａｔａｎｄＫａｔｚｍａｎ，２０１６（上記））。 This indicates that SSRIs are effective against symptoms of anhedonia during a major depressive episode (i.e., the patient can no longer experience excessive negative emotions or experience pleasure). may explain why symptoms of blunted affect may persist (e.g., the patient still experiences an inability to enjoy and participate in normally pleasurable activities and exhibits a diminished response to life events) . Hypoathesia and anhedonia are associated with impairment of central dopaminergic, mesolimbic, and mesocortical reward pathways (Pan et al., 2017 (supra); Sternat and Katzman, 2016 (2016)). the above)).

感情鈍麻に苦しんでいる患者はまた、前向きな感情（例えば、幸福、満足、又は愛情）を経験することを持続的にできないこと、重要な活動への関心又は参加が著しく減少すること、及び場合によっては、他者からの孤立感又は疎外感を示し得る。感情的に麻痺していると感じる患者によって報告され得るその他の関連する主観的経験には、感情的に死んでいる感覚、遮断されている感覚、空虚さ及び／又は空っぽの感覚、並びに感情が全くない感覚が含まれ得る。これらの主観的な経験は、気遣いの欠如の程度と、自己と他者の幸福への関心と関連している。 Patients suffering from blunted affect also experience a persistent inability to experience positive emotions (e.g., happiness, contentment, or love), markedly diminished interest in or participation in important activities, and, in some cases, Some may exhibit feelings of isolation or alienation from others. Other relevant subjective experiences that may be reported by patients who feel emotionally numb include feelings of emotional deadness, feelings of being blocked, feelings of emptiness and/or emptiness, and feelings of emptiness. It can include no feeling at all. These subjective experiences are related to the degree of carelessness and concern for the well-being of self and others.

高度の情緒障害は、全般的な生活機能の低下、抑うつ症状からの寛解の質の低下、及び状態のより否定的な認識に関連している可能性が高く、処置中止の理由になり得る（ＧｏｏｄｗｉｎＧＭ，ＰｒｉｃｅＪ，ＢｏｄｉｎａｔＣＤ，ＬａｒｅｄｏＪ．，Ｊ．Ａｆｆｅｃｔ．Ｄｉｓｏｒｄ．（２０１７），２２１，３１－３５（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。 Severe affective disturbance is likely associated with decreased overall functioning, reduced quality of remission from depressive symptoms, and more negative perception of the condition, and may be a reason for treatment discontinuation ( Goodwin GM, Price J, Bodinat CD, Laredo J., J. Affect.Disord.(2017), 221, 31-35 (incorporated herein by reference in its entirety)).

感情の麻痺は、上記のように、例えばＳＳＲＩ又はＳＮＲＩを用いた医療処置における有害事象として見られる反応だけではなく、特定のＣＮＳ疾患又は障害の症状の一部として、例えば、うつ病の発症の一部として、又は極度の感情的又は身体的外傷に対する生物心理学的応答としてさえ概念化することもできる。従って、感情の麻痺又は鈍麻が、極度の感情的又は身体的外傷を経験した患者、例えばＰＴＳＤと診断された患者で観察され得る。ＰＴＳＤ患者は、通常は、睡眠障害、寝汗、疲労、及び記憶力又は集中力の低下を含む、原因不明の身体的及び／又は心理的症状で初期診療に訪れる（ＷａｌｔｅｒＡ．，ＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒＰｏｓｔ－ｔｒａｕｍａｔｉｃＳｔｒｅｓｓＤｉｓｏｒｄｅｒＩｎＣｏｍｂａｔＶｅｔｅｒａｎｓＰＴ．（２０１２）；３７（１）：３２－３８（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）は、パロキセチン及びセルトラリンをＰＴＳＤの処置用に承認した。一部の処置ガイドラインでは、フルオキセチン及びベンラファキシンを含む、これら及び他の抗うつ薬を、集中型認知行動療法（「ＣＢＴ」）とともに同等に第１選択薬として推奨している（ＴｏｌｌＷＡ，ＢａｒｂｕｉＣ，Ｏｍｍｅｒｅｎ，ＪＡＭＡ，（２０１３）；３１０：４７７－４７８（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。他の者は、集中型ＣＢＴの方がより良い証拠があるとみなし、療法が失敗したか利用できない場合、又は重度のうつ病の場合にのみ抗うつ薬を提案する（ＢａｊｏｒＬＡ，ＴｉｃｌｅａＡＮ，ＯｓｓｅｒＤＮ，Ｈａｒｖ．Ｒｅｖ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２０１１），１９：２４０－２５８；（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）；ＴｏｌｌＷＡ，ＢａｒｂｕｉＣ，Ｏｍｍｅｒｅｎ，ＪＡＭＡ（２０１３），３１０：４７７－４７８（上記））。これは、ＳＳＲＩを用いたいくつかの否定的な無作為化臨床試験（「ＲＣＴ」）を反映し、外傷集中型（「ＴＦ」）－ＣＢＴと比較して小から中程度の効果の大きさである。例えばアルコール依存症の処置に使用されるオピオイド（ｏｐｉｏｄ）受容体アンタゴニストであるナルメフェンは、感情鈍麻に対するその効果を確立するために研究されていることが知られている。１９８８年～１９９０年に、ＰＴＳＤと診断された退役軍人を治療するために、非盲検パイロット試験でナルメフェンが投与された。公表されたパイロット試験では、１ミリグラムを１日２回から最大２００ミリグラムを１日２回まで徐々に増量した、低用量の薬物の投与が報告された。研究結果に基づいて、ナルメフェンは、感情鈍麻の症状を大幅に軽減し、及び場合によっては、寛解させ、共感、愛、気遣い、及び他者への気遣いを含む様々なヒトの正常な応答を経験している退役軍人の能力を促進することが観察された。この薬物は、悪夢、侵入思考、フラッシュバックを含むＰＴＳＤのすべての主要な症状；感情的苦痛又は行動回避の症状を発症することなく、戦闘経験を扱うトピックに関わることができないこと；解離性健忘；他人に対する不信感；及び心的外傷事象に関連する過覚醒及び反応性の状態を有意に改善することも分かった（ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＭａｎｕａｌ－５．ＡｍｅｒｉｃａｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ｐｕｂ，２０１３（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。 Emotional numbness is not only a reaction seen as an adverse event in medical treatments, for example with SSRIs or SNRIs, as described above, but also as part of the symptoms of certain CNS diseases or disorders, such as the development of depression. It can also be conceptualized as part or even as a biopsychological response to extreme emotional or physical trauma. Thus, emotional numbness or dullness can be observed in patients who have experienced extreme emotional or physical trauma, such as those diagnosed with PTSD. PTSD patients usually present to initial care with unexplained physical and/or psychological symptoms, including sleep disturbances, night sweats, fatigue, and poor memory or concentration (Walter A., Pharmacotherapy for Post-traumatic Stress Disorder In Combat Veterans P T. (2012);37(1):32-38 (incorporated herein by reference in its entirety)). The US Food and Drug Administration (“FDA”) has approved paroxetine and sertraline for the treatment of PTSD. Some treatment guidelines recommend these and other antidepressants, including fluoxetine and venlafaxine, equally as first-line drugs along with intensive cognitive-behavioral therapy (“CBT”) (Toll WA, Barbui C, Ommeren, JAMA, (2013); 310:477-478 (incorporated herein by reference in its entirety)). Others consider that there is better evidence for intensive CBT and suggest antidepressants only when therapy fails or is unavailable, or in cases of severe depression (Bajor LA, Ticlea AN, Osser DN, Harv.Rev.Psychiatry (2011), 19:240-258; (incorporated herein by reference in its entirety); (the above)). This reflects several negative randomized clinical trials (“RCTs”) with SSRIs, with small to moderate effect sizes compared to trauma-focused (“TF”)-CBT. is. For example, nalmefene, an opioid receptor antagonist used in the treatment of alcoholism, is known to be studied to establish its effects on blunted affect. In 1988-1990, nalmefene was administered in an open-label pilot study to treat veterans diagnosed with PTSD. Published pilot studies reported the administration of low doses of the drug, escalating from 1 milligram twice daily up to 200 milligrams twice daily. Based on research results, nalmefene significantly reduces and, in some cases, remits symptoms of blunted affect and causes a range of normal human responses to be experienced, including empathy, love, care, and caring for others. was observed to promote the ability of veterans to do The drug is effective against all major symptoms of PTSD, including nightmares, intrusive thoughts, and flashbacks; inability to engage in topics dealing with combat experiences without developing symptoms of emotional distress or behavioral avoidance; dissociative amnesia. distrust of others; and states of hyperarousal and reactivity associated with traumatic events (Diagnostic Statistical Manual-5. American Psychiatric Association, pub, 2013 (see its entirety). incorporated herein)).

ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙの研究により、抗うつ薬使用者の４６～７１％が処置中に感情鈍麻を経験したことが示された。この研究によると、感情鈍麻に最も一般的に関連する抗うつ薬は、次の３つのクラスのいずれかに分類される：
１．Ｌｅｘａｐｒｏ（エスシタロプラム）、Ｐｒｏｚａｃ（フルオキセチン）、Ｚｏｌｏｆｔ（セルトラリン）、及びＰａｘｉｌ（パロキセチン）などのＳＳＲＩ（ＧｏｏｄｗｉｎＧＭ，ＰｒｉｃｅＪ，ＢｏｄｉｎａｔＣＤ，ＬａｒｅｄｏＪ．Ｅｍｏｔｉｏｎａｌｂｌｕｎｔｉｎｇｗｉｔｈａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ：Ａｓｕｒｖｅｙａｍｏｎｇｄｅｐｒｅｓｓｅｄｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊ．Ａｆｆｅｃｔ．Ｄｉｓｏｒｄ．２０１７；２２１：３１－３５（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））；
２．Ｃｙｍｂａｌｔａ（デュロキセチン）、Ｐｒｉｓｔｉｑ（デスベンラファキシン）、及びＥｆｆｅｘｏｒＸＲ（ベンラファキシン）などのＳＮＲＩ；並びに
３．Ｅｌａｖｉｌ（アミトリプチリン）及びＲｅｍｅｒｏｎなどの三環系及び四環系抗うつ薬。 An Oxford University study showed that 46-71% of antidepressant users experienced numbness during treatment. According to this study, the antidepressants most commonly associated with blunting fall into one of three classes:
1. SSRIs such as Lexapro (escitalopram), Prozac (fluoxetine), Zoloft (sertraline), and Paxil (paroxetine) (Goodwin GM, Price J, Bodinat CD, Laredo J. Emotional blunt with anti-pressant atments: A survey among depressed patients. Affect.Disord.2017;221:31-35 (incorporated herein by reference in its entirety));
2. SNRIs such as Cymbalta (duloxetine), Pristiq (desvenlafaxine), and Effexor XR (venlafaxine); Tricyclic and tetracyclic antidepressants such as Elavil (amitriptyline) and Remeron.

感情鈍麻を経験した人の割合は、３つの薬物クラス間で類似していたが、ばらつきがあった。約３３％がＷｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（ブプロピオン）（ＧｏｏｄｗｉｎＧＭ，ＰｒｉｃｅＪ，ＢｏｄｉｎａｔＣＤ，ＬａｒｅｄｏＪ．，ＪＡｆｆｅｃｔＤｉｓｏｒｄ．（２０１７），２２１：３１－３５（上記））の服用中に感情鈍麻を経験し、７５％がＣｙｍｂａｌｔａで同じ効果を経験した。 Although the proportion of people experiencing blunting was similar among the three drug classes, there was variability. Approximately 33% experienced blunting while taking Wellbutrin (bupropion) (Goodwin GM, Price J, Bodinat CD, Laredo J., J Affect Disord. (2017), 221:31-35 (supra)), 75 % experienced the same effect with Cymbalta.

別の研究では、エスシタロプラムよりもアゴメラチンの方が感情鈍麻の頻度が低いと結論付けられた。実際、エスシタロプラムを服用している約６０％に対してアゴメラチンを服用している患者の約２８％が、感情強度が低下していると感じ、エスシタロプラムを服用している患者の約５３％に対してアゴメラチンを服用している患者の約１６％が、病気になる前に気にしていたことがもはや重要ではないと感じた（ｐ＝０．０２４）（ＣｈｒｉｓｔｉａｎｄｅＢｏｄｉｎａｔｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（２０１３），１６（１０），２２１９－２２３４（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。 Another study concluded that blunted affect was less frequent with agomelatine than with escitalopram. In fact, approximately 28% of patients taking agomelatine felt less emotional intensity compared to approximately 60% taking escitalopram, compared to approximately 53% of patients taking escitalopram. Approximately 16% of patients taking agomelatine as a drug felt that the concerns they had before they became ill no longer mattered (p=0.024) (Christian de Bodinate et al., Journal of Neuropsychopharmacology, (2013), 16(10), 2219-2234 (incorporated herein by reference in its entirety)).

Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（ブプロピオン）自体は、ドーパミン及びノルエピネフリンの再取り込み阻害剤であるという点で、他の抗うつ薬とは異なる。他のものとは異なり、Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（ブプロピオン）は、セロトニン輸送体（「ＳＥＲＴ」）を標的にしない（ＰａｔｅｌＫ，ＡｌｌｅｎＳ，ＨａｑｕｅＭＮ，ＡｎｇｅｌｅｓｃｕＩ，ＢａｕｍｅｉｓｔｅｒＤ，ＴｒａｃｙＤＫ．，Ｔｈｅｒ．Ａｄｖ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１６），６（２），９９－１４４（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。従って、これは、セロトニンの阻害が、ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩなどの抗うつ薬での感情鈍麻の主な原因の１つであり得ることを示唆し得る。 Wellbutrin (bupropion) itself differs from other antidepressants in that it is a dopamine and norepinephrine reuptake inhibitor. Wellbutrin (bupropion), unlike others, does not target the serotonin transporter (“SERT”) (Patel K, Allen S, Haque MN, Angelescu I, Baumeister D, Tracy DK., Ther. Adv. Psychopharmacol (2016), 6(2), 99-144 (incorporated herein by reference in its entirety)). Therefore, this may suggest that inhibition of serotonin may be one of the major causes of blunting with antidepressants such as SSRIs or SNRIs.

それにもかかわらず、抗うつ薬を服用しているすべての患者で感情鈍麻が報告されているわけではないため、感情鈍麻の正確な理由を特定することは困難であった。鈍麻が抗うつ薬処置の副作用であるのか、それとも恐らく薬物自体の部分的な障害なのか、即ち、残存する抑うつ症状につながるのか、という疑問さえある。 Nevertheless, it has been difficult to determine the exact reason for blunting, as not all patients taking antidepressants report blunting. There is even the question of whether the dullness is a side effect of antidepressant treatment or perhaps a partial disorder of the drug itself, ie leading to residual depressive symptoms.

Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（ブプロピオン）で処置された患者の感情鈍麻の発生率が低いことを考えると、研究は、ＳＥＲＴにおける抗うつ薬の効果が感情鈍麻に大きな役割を果たしていることを示唆しているが、やはり、単一のホルモンがこの現象の唯一の原因である可能性は低いと見なされる。さらに、感情鈍麻は、薬剤の副作用ではなく明らかにされた症状としてよりよく理解されていることが示唆されている（ＪｏｎｅｓＪＤ，ＢｕｔｔｅｒｆｉｅｌｄＬＣ，ＳｏｎｇＷ，ｅｔａｌ．，ＪＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙＣｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２０１５），２７（３），２１３－８（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））；即ち、抗うつ薬がうつ病を緩和すると、感情鈍麻の潜在する症状が、引き起こされるのではなく明らかにされる。 Given the low incidence of blunting in patients treated with Wellbutrin (bupropion), studies suggest that the effects of antidepressants in SERT play a major role in blunting, although also , considered unlikely that a single hormone is the sole cause of this phenomenon. Furthermore, it has been suggested that blunted affect is better understood as a manifested symptom rather than a side effect of drugs (Jones JD, Butterfield LC, Song W, et al., J Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2015), 27(3), 213-8 (incorporated herein by reference in its entirety)); revealed without

本明細書に提示されるデータは、ボルチオキセチンが、感情鈍麻を経験している患者の約半数に緩和をもたらし、研究に参加しているすべての患者の感情鈍麻の症状を有意に軽減することができ、処置の１週間後に既に効果が観察され、処置の次の７週間で効果の大きさが増大していることを示している。この効果は、感情鈍麻が抗うつ薬による医療処置の直接の結果であるかどうか、又は抗うつ薬による医療処置が処置すべき潜在的な症状を明らかにしたかどうかに関係なく、予期されるべきである。同様の効果を、例えば統合失調症又は精神病における陰性症状の一部として、又は抗精神病薬などの統合失調症又は精神病の処置のための薬剤での処置による陰性症状の悪化を経験している患者において、感情鈍麻の処置で期待することができる。 The data presented herein demonstrate that vortioxetine provided relief in approximately half of the patients experiencing dyslexia and significantly reduced the symptoms of dyslexia in all patients participating in the study. , indicating that an effect was already observed after one week of treatment and that the magnitude of the effect was increasing over the next seven weeks of treatment. This effect is expected regardless of whether the blunting is a direct result of antidepressant medical treatment or whether the antidepressant medical treatment reveals an underlying condition to be treated. should. Patients experiencing similar effects, e.g., as part of negative symptoms in schizophrenia or psychosis, or exacerbation of negative symptoms by treatment with drugs for the treatment of schizophrenia or psychosis, such as antipsychotics. can be expected in the treatment of blunted affect.

ドーパミンの過剰な神経伝達は、統合失調症に関連している。神経弛緩薬とも呼ばれる抗精神病薬は、ドーパミン受容体のいくつかのサブタイプに対して高い親和性を有する化合物のクラスである。様々な抗精神病薬の化学構造により、通常はドーパミンが結合することになるシナプス後反応を引き起こすことなく、ドーパミン受容体に結合することができる。神経弛緩薬は、イオンチャネルを開口させて活動電位を発生させることなくドーパミン受容体をブロックする能力があるため、これを統合失調症患者に投与して、過剰なレベルのドーパミンの低減を促して障害の陽性症状を緩和するのを助けることができる。従来の定型及び非定型抗精神病薬は、幻覚や妄想などの陽性症状の処置における臨床的有効性を実証しているが、ほとんど効果がなく、感情鈍麻の情動や社会的引きこもりなどの陰性症状及び認知機能を悪化させることさえあり得る。これらの後者の症状を処置できないことは、統合失調症に関連する社会機能障害の一因となり得る。統合失調症における複数の神経伝達物質系の機能不全は、１つの神経伝達経路を選択的に標的とする薬物が、この不均一な障害のすべての治療ニーズを満たす可能性が低いことを示唆している（ＰｅｎｇＬｉｅｔａｌ．ＣｕｒｒｅｎｔＴｏｐｉｃｓｉｎＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，（２０１６），１６，３３８５－３４０３（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。 Excessive neurotransmission of dopamine is associated with schizophrenia. Antipsychotics, also called neuroleptics, are a class of compounds with high affinity for several subtypes of dopamine receptors. The chemical structure of various antipsychotics allows them to bind to dopamine receptors without triggering the postsynaptic response to which dopamine would normally bind. Because of their ability to open ion channels and block dopamine receptors without generating action potentials, neuroleptics have been administered to patients with schizophrenia to help reduce excessive levels of dopamine. It can help alleviate the positive symptoms of the disorder. Conventional typical and atypical antipsychotics have demonstrated clinical efficacy in treating positive symptoms such as hallucinations and delusions, but are largely ineffective and negative symptoms such as blunted affect and social withdrawal. and can even worsen cognitive function. Failure to treat these latter symptoms may contribute to the social dysfunction associated with schizophrenia. The dysfunction of multiple neurotransmitter systems in schizophrenia suggests that drugs that selectively target one neurotransmitter pathway are unlikely to meet all the therapeutic needs of this heterogeneous disorder. (Peng Li et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, (2016), 16, 3385-3403 (incorporated herein by reference in its entirety)).

国際公開第２００３／０２９２３２号パンフレット（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）及び国際公開第２００７／１４４００５号パンフレット（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）は、化合物１－［２－（２，４－ジメチル－フェニルスルファニル）－フェニル］－ピペラジン及びその薬学的に許容される塩を開示している。ボルチオキセチン（１－［２－（２，４－ジメチル－フェニルスルファニル）－フェニル］－ピペラジン）は、受容体活性の調節とセロトニン輸送体阻害を介して作用するマルチモーダル抗うつ薬である。２０２０年７月１日の時点で、ボルチオキセチンは、２０１３年９月のＦＤＡ及び２０１３年１２月１８日の欧州委員会を含め、世界８０カ国を超える国々で大うつ病の処置薬として承認されている。臨床開発プログラムでは、ボルチオキセチンは有効且つ安全であり、短期処置及び長期維持療法においてＭＤＤの成人及び高齢者で十分に容認されている。成人におけるボルチオキセチンの承認された治療用量範囲は５～２０ｍｇ／日である。 WO 2003/029232 (incorporated herein by reference in its entirety) and WO 2007/144005 (incorporated herein by reference in its entirety) describe compounds 1-[2 -(2,4-Dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine and pharmaceutically acceptable salts thereof. Vortioxetine (1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine) is a multimodal antidepressant that acts via modulation of receptor activity and serotonin transporter inhibition. As of July 1, 2020, vortioxetine has been approved for the treatment of major depression in over 80 countries worldwide, including by the FDA on September 2013 and by the European Commission on December 18, 2013. there is In clinical development programs, vortioxetine is efficacious, safe, and well-tolerated in adults and the elderly with MDD in short-term treatment and long-term maintenance therapy. The approved therapeutic dose range for vortioxetine in adults is 5-20 mg/day.

ボルチオキセチンは、ＳＳＲＩ及びＳＮＲＩといくつかの共通の特徴を共有するマルチモーダル抗うつ薬である。しかしながら、ボルチオキセチンは、ＳＳＲＩ及びＳＮＲＩとは異なるパターンの効果及び副作用も示すマルチモーダル抗うつ薬であるため、Ｈ．ＬｕｎｄｂｅｃｋＡ／Ｓが後援する試験名ＣＯＭＰＬＥＴＥという名称の臨床試験、試験番号１７７９７Ａ（ＥｕｄｒａＣＴ番号２０１７－００４８２９－３３（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））が、感情鈍麻に対するボルチオキセチンの効果を評価するために立ち上げられた。ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌ．ｇｏｖの試験番号ＮＣＴ０３８３５７１５（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）では、概要は、試験の目的を：「この研究は、ＳＳＲＩ／ＳＮＲＩに対する応答が不十分な大うつ病性障害患者の情動機能に対する可変用量のボルチオキセチンの有効性を評価する」として要約している。ＥｕｄｒａＣＴ試験登録は、試験の正式名称で同じ目的を引用している。 Vortioxetine is a multimodal antidepressant that shares some common features with SSRIs and SNRIs. However, because vortioxetine is a multimodal antidepressant that also exhibits a different pattern of effects and side effects than SSRIs and SNRIs, H. A clinical trial sponsored by Lundbeck A/S and designated Study Name COMPLETE, Study No. 17797A (EudraCT No. 2017-004829-33, incorporated herein by reference in its entirety) investigated the effects of vortioxetine on blunted affect. launched for evaluation. clinical trial. gov's Study No. NCT03835715 (incorporated herein by reference in its entirety), the summary states the purpose of the study: "This study will examine the emotional To assess the efficacy of variable-dose vortioxetine on function." The EudraCT trial registry cites the same purpose in the official name of the trial.

Ｇｏｏｄｗｉｎｅｔａｌ．（Ｇｏｏｄｗｉｎｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｆｆｅｃｔｉｖｅＤｉｓｏｒｄｅｒｓ，（２０１７），２１１，３１－３５）及びＪｏｎａｔｈａｎＰｒｉｃｅｅｔａｌ．（ＪｏｎａｔｈａｎＰｒｉｃｅｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｆｆｅｃｔｉｖｅＤｉｓｏｒｄｅｒｓ，（２０１２），１４０，６６－７４）（それぞれ、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）は、感情的な副作用に関するオックスフォード質問票の使用を報告している。 Goodwin et al. (Goodwin et al., Journal of Affective Disorders, (2017), 211, 31-35) and Jonathan Price et al. (Jonathan Price et al., Journal of Affective Disorders, (2012), 140, 66-74), each of which is incorporated herein by reference in its entirety, describes the use of the Oxford Questionnaire on Affective Side Effects. are reporting.

ＥｍｍａｎｕｅｌｌｅＣｏｒｒｕｂｌｅｅｔａｌ．（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（２０１３），１６（１０），２２１９－２２３４（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））は、感情鈍麻の処置におけるエスシタロプラム及びアゴメラチンによる処置後の患者における感情的な副作用を確立するためのオックスフォード質問票を開示している。この記事は、エスシタロプラムよりもアゴメラチンの方が感情鈍麻の頻度が少ないと述べている。実際、エスシタロプラムを服用している患者の６０％に対してアゴメラチンを服用している患者の２８％が、感情強度が低下していると感じており、エスシタロプラムを服用している患者の５３％に対してアゴメラチンを服用している患者の１６％が、病気になる前に気にしていたことはもはや重要ではないと感じた（ｐ＝０．０２４）。ボルチオキセチンが感情鈍麻を経験しているＭＤＤの成人に有効である機序は完全には理解されていない。しかしながら、ＣＮＳ疾患又は状態に苦しんでいる他の患者の感情鈍麻に対するボルチオキセチンの効果は、同様に良い影響を受けると予想され；そのようなＣＮＳ疾患又は状態は、例えば、精神障害又は気分障害であり得る。５－ＨＴ１Ａアゴニスト及び／又は５－ＨＴ３アンタゴニストである化合物がなぜ認知障害の処置に有用であると予想されるかの理論的理由が報告されており、臨床的証拠が、例えば、国際公開第２００９／０６２５１７号パンフレット（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）によって検証された。Ｔ．ＳｕｍｉｙｏｓｈｉｉｎＡｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．，１５８，１７２２－１７２５，２００１（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）は、患者が、すべて５－ＨＴ１Ａ活性を欠いているハロペリドール、スルピリド、及びピモジドなどの典型的な抗精神病薬をプラセボ又は５－ＨＴ１Ａアゴニストであるタンドスピロンと組み合わせて服用した研究を報告している。抗精神病薬に加えてタンドスピロンを服用した患者は、認知能力の改善を示したが、プラセボを服用した患者は認知能力の改善を示さなかった。同様に、５－ＨＴ１Ａアゴニストでもあるクロザピンなどの非定型抗精神病薬は、統合失調症患者の認知力を高めるが、５－ＨＴ１Ａ活性を有していないハロペリドールなどの定型抗精神病薬は統合失調症患者の認知力を高めない（Ｙ．Ｃｈｕｎｇ，ＢｒａｉｎＲｅｓ．，（２００４），１０２３，５４－６３（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。健康な男性対象での無作為化二重盲検クロスオーバー試験により、言葉及び空間の記憶と持続的注意の評価により、５－ＨＴ３拮抗薬であるアロセトロンが、スコポラミンによって誘発された言葉及び空間の記憶の欠如を軽減することが実証された（Ｐｒｅｓｔｏｎ，ＲｅｃｅｎｔＡｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅＤｉｓｏｒｄｅｒｓａｎｄＣｏｇｎｉｔｉｖｅＦｕｎｃｔｉｏｎ，１９９４，（ｅｄｓ．）ＲａｃａｇｎｉａｎｄＬａｎｇｅｒ，ＢａｓｅｌＫａｒｇｅｒ，ｐ．８９－９３（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。実施例５の国際公開第２００９／０６２５１７号パンフレット（上記）は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニル－スルファニル）－フェニル］ピペラジン化合物が、ラットの前頭前皮質及び腹側海馬におけるアセチルコリンの細胞外レベルの増加を引き起こし、実施例６は、それらがラットの文脈記憶を改善したことを示している。しかしながら、感情鈍麻に対するボルチオキセチンの効果に関するデータは報告されていない。 Emmanuelle Corrable et al. (International Journal of Neuropsychopharmacology, (2013), 16(10), 2219-2234 (incorporated herein by reference in its entirety)) describes the effects of emotional published an Oxford questionnaire to establish adverse side effects. The article states that blunted affect is less frequent with agomelatine than with escitalopram. In fact, 60% of patients taking escitalopram compared with 28% of patients taking agomelatine felt that their emotional intensity was reduced, and 53% of patients taking escitalopram In contrast, 16% of patients taking agomelatine felt that the concerns they had before they became ill no longer mattered (p=0.024). The mechanism by which vortioxetine is effective in adults with MDD experiencing blunted affect is not fully understood. However, the effects of vortioxetine on blunting in other patients suffering from CNS diseases or conditions are expected to be similarly positively affected; such CNS diseases or conditions are, for example, psychiatric or mood disorders. obtain. The rationale for why compounds that are 5-HT1A agonists and/or 5-HT3 antagonists are expected to be useful in treating cognitive impairment has been reported, and clinical evidence is available, for example, in WO2009 /062517, which is incorporated herein by reference in its entirety. T. Sumiyoshi in Am. J. Psych. , 158, 1722-1725, 2001 (incorporated herein in its entirety by reference), patients are treated with typical antipsychotic drugs such as haloperidol, sulpiride, and pimozide, all of which lack 5-HT1A activity. Studies have been reported in which it was taken in combination with placebo or the 5-HT1A agonist tandospirone. Patients taking tandospirone in addition to antipsychotics showed improved cognitive performance, whereas patients taking placebo did not. Similarly, atypical antipsychotics, such as clozapine, which is also a 5-HT1A agonist, enhance cognition in schizophrenic patients, whereas typical antipsychotics, such as haloperidol, which do not have 5-HT1A activity, are associated with schizophrenia. Does not enhance patient cognition (Y. Chung, Brain Res., (2004), 1023, 54-63, incorporated herein by reference in its entirety). A randomized, double-blind, cross-over study in healthy male subjects demonstrated that the 5-HT3 antagonist alosetron was associated with scopolamine-induced verbal and spatial memory and sustained attention by assessing verbal and spatial memory. It has been demonstrated to alleviate memory deficits (Preston, Recent Advances in the Treatment of Neurodegenerative Disorders and Cognitive Function, 1994, (eds.) Racagna and Langer, Basel Karger, p.89- 93 (in its entirety by reference incorporated herein)). WO 2009/062517 of Example 5 (above) states that the 1-[2-(2,4-dimethylphenyl-sulfanyl)-phenyl]piperazine compound inhibits acetylcholine in the prefrontal cortex and ventral hippocampus of rats. and Example 6 shows that they improved contextual memory in rats. However, no data have been reported on the effect of vortioxetine on blunting.

本発明は、感情鈍麻の処置、予防、又は軽減に使用するための、その構造が

である１－［２－（２，４－ジメチルフェニル－スルファニル）－フェニル］ピペラジン及びその薬学的に許容される塩に関する。 The present invention provides for use in the treatment, prevention, or alleviation of blunting, the structure of which is

1-[2-(2,4-dimethylphenyl-sulfanyl)-phenyl]piperazine and pharmaceutically acceptable salts thereof.

経口剤形、特に錠剤は、投与が容易であり、その後のコンプライアンスが良好であるため、多くの場合、患者及び医師に好まれる。錠剤の場合、活性成分は結晶性であることが好ましい。いくつかの態様では、本発明は、結晶性である化合物に関する。 Oral dosage forms, especially tablets, are often preferred by patients and physicians because of their ease of administration and subsequent good compliance. For tablets, the active ingredient is preferably crystalline. In some aspects, the invention relates to compounds that are crystalline.

国際公開第２００７／１４４００５号パンフレット（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニル－スルファニル）－フェニル］ピペラジンのいくつかの薬学的に許容される塩及び溶媒和物を開示している。１－［２－（２，４－ジメチルフェニル－スルファニル）－フェニル］ピペラジンの好ましい塩は、臭化水素塩；１－［２－（２，４－ジメチル－フェニルスルファニル）－フェニル］－ピペラジンＨＢｒである。国際公開第２００７／１４４００５号パンフレット（上記）は、本発明で使用されるさらなる塩のＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）反射をさらに開示する。以下の表は、本発明で使用されるいくつかの化合物の主なＸＲＰＤ反射をまとめたものである。 WO2007/144005 (incorporated herein by reference in its entirety) discloses several pharmaceutically acceptable compounds of 1-[2-(2,4-dimethylphenyl-sulfanyl)-phenyl]piperazine discloses salts and solvates of Preferred salts of 1-[2-(2,4-dimethylphenyl-sulfanyl)-phenyl]piperazine are hydrobromide; 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine HBr is. WO2007/144005 (above) further discloses X-ray powder diffraction ("XRPD") reflections of additional salts used in the present invention. The table below summarizes the main XRPD reflections of some of the compounds used in this invention.

本明細書で使用される結晶性化合物は、複数の形態で存在し得る、即ち、それらは多形形態で存在し得る。多形形態は、化合物が複数の形態で結晶化できる場合に存在する。本発明は、純粋な化合物として、又はそれらの混合物として、すべてのそのような多形形態を包含することを意図している。 The crystalline compounds used herein may exist in multiple forms, ie they may exist in polymorphic forms. Polymorphic forms exist when a compound can crystallize in more than one form. The present invention is meant to comprehend all such polymorphic forms, either as pure compounds or as mixtures thereof.

いくつかの態様では、本発明は、精製された形態の化合物を使用する。「精製された形態」という用語は、化合物が他の化合物又は同じ化合物の他の形態を本質的に含まないことを示すことを意図する。 In some aspects, the present invention uses compounds in purified form. The term "purified form" is intended to indicate that the compound is essentially free of other compounds or other forms of the same compound.

ボルチオキセチンの作用機序は、セロトニン受容体活性の直接的な調節及びセロトニン（５－ＨＴ）トランスポーター（ＳＥＲＴ）の阻害に関連していると考えられている。非臨床データは、ボルチオキセチンが５－ＨＴ３、５－ＨＴ７、及び５－ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニスト、５－ＨＴ１Ｂ受容体部分アゴニスト、並びに５－ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト及びＳＥＲＴの阻害剤であり、いくつかの系で神経伝達の調節をもたらすことを示している。このマルチモーダル活性は、動物実験においてボルチオキセチンで観察された抗うつ薬及び抗不安薬のような効果、並びに認知機能、学習、及び記憶の改善の要因であると考えられている。 Vortioxetine's mechanism of action is believed to involve direct modulation of serotonin receptor activity and inhibition of the serotonin (5-HT) transporter (SERT). Non-clinical data show that vortioxetine is a 5-HT3, 5-HT7, and 5-HT1D receptor antagonist, a 5-HT1B receptor partial agonist, and a 5-HT1A receptor agonist and inhibitor of SERT, and several systems. have been shown to provide modulation of neurotransmission in This multimodal activity is believed to be responsible for the antidepressant- and anxiolytic-like effects observed with vortioxetine in animal studies, as well as improvements in cognitive function, learning, and memory.

本発明は、患者の感情鈍麻の徴候及び症状の予防、処置、又は軽減に関する。そのような患者は、１つ又は複数のＣＮＳ疾患又は状態と診断されていてもされていなくてもよく、そのような患者は、薬剤の投与に起因する感情鈍麻の徴候及び症状の病歴があってもなくてもよい。本発明のいくつかの態様では、ＣＮＳ疾患又は障害は、精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、緊張病、妄想性障害などの精神障害；双極性障害、気分循環性障害、大うつ病性障害、気分変調症、月経前不快気分障害などの気分障害、及び物質使用障害の群から選択される。 The present invention relates to the prevention, treatment or alleviation of signs and symptoms of blunted affect in a patient. Such patients may or may not have been diagnosed with one or more CNS diseases or conditions, and such patients have a history of signs and symptoms of blunting resulting from administration of the drug. It doesn't matter. In some aspects of the invention, the CNS disease or disorder is a psychiatric disorder such as psychosis, schizophrenia, schizoaffective disorder, schizophreniform disorder, catatonia, delusional disorder; disorder, major depressive disorder, dysthymia, mood disorders such as premenstrual dysphoric disorder, and substance use disorders.

本発明のいくつかの態様では、前記１つ又は複数のＣＮＳ疾患又は状態は、ＰＴＳＤ、うつ病（ＭＤＤ及び大うつ病エピソード（「ＭＤＥ」）を含む）、認知障害、統合失調症、精神病、パーキンソン病、自閉症、血管性認知症、及び多系統萎縮症であり、前記患者は、前記処置に対する不十分な応答を経験し、そのような処置の結果として、有害事象、感情鈍麻の症状又は徴候の報告又は診断がなされている。 In some aspects of the invention, the one or more CNS diseases or conditions are PTSD, depression (including MDD and major depressive episodes (“MDE”)), cognitive impairment, schizophrenia, psychosis, Parkinson's disease, autism, vascular dementia, and multiple system atrophy, wherein said patient experiences an inadequate response to said treatment, adverse events, symptoms of blunted affect as a result of such treatment. or symptoms have been reported or diagnosed.

本発明はまた、１つ又は複数のＣＮＳ疾患又は状態の処置を受けている患者の感情鈍麻の予防又は処置に関し、前記感情鈍麻は、１つ又は複数のＣＮＳ疾患又は状態の前記処置に対する不十分な応答の結果である。 The present invention also relates to the prevention or treatment of dyslexia in a patient undergoing treatment for one or more CNS diseases or conditions, wherein said dyslexia is inadequate for said treatment of one or more CNS diseases or conditions. This is the result of a simple response.

本発明はまた、１つ又は複数のＣＮＳ疾患又は状態の医療処置を受けている患者の感情鈍麻の予防又は処置に関し、前記感情鈍麻は、１つ又は複数のＣＮＳ疾患又は状態の前記医療処置の結果である。 The present invention also relates to the prevention or treatment of blunted affection in a patient undergoing medical treatment of one or more CNS diseases or conditions, wherein said blunted affection is associated with said medical treatment of one or more CNS diseases or conditions. This is the result.

本発明はさらに、１つ又は複数のＣＮＳ疾患又は状態；ＰＴＳＤ、うつ病（ＭＤＤ及びＭＤＥを含む）、認知障害、統合失調症、精神病、パーキンソン病、自閉症、血管性認知症、及び多系統萎縮症の処置を受けている患者の感情鈍麻の徴候及び症状の予防、処置、又は軽減に関し、前記患者は、前記処置に対する不十分な応答を経験し、そのような処置の結果として、有害事象、感情鈍麻の症状又は徴候の報告又は診断がなされている。 The present invention further provides for one or more CNS diseases or conditions; With respect to the prevention, treatment, or alleviation of signs and symptoms of blunted affect in patients undergoing treatment for systemic atrophy, said patient experiences an inadequate response to said treatment, and as a result of such treatment, may experience adverse effects. Event, symptoms or signs of blunted affect have been reported or diagnosed.

本発明はさらに、１つ又は複数の疾患又は状態；ＰＴＳＤ、うつ病、認知障害、統合失調症、精神病、パーキンソン病、自閉症、血管性認知症、及び多系統萎縮症の処置を受けた患者の感情鈍麻の徴候及び症状の予防又は処置又は軽減に関し、前記患者は、１つ又は複数の疾患又は状態の前記処置に関連する不十分な応答を経験し、そのような処置の結果として、有害事象、感情鈍麻の症状又は徴候の報告又は診断がなされた。 The present invention further provides treatment for one or more diseases or conditions; PTSD, depression, cognitive impairment, schizophrenia, psychosis, Parkinson's disease, autism, vascular dementia, and multiple system atrophy. for the prevention or treatment or alleviation of signs and symptoms of blunted affect in a patient, wherein said patient experiences an inadequate response associated with said treatment of one or more diseases or conditions, and as a result of such treatment, Adverse events, symptoms or signs of blunted affect were reported or diagnosed.

本発明はさらに、１つ又は複数の疾患又は状態；ＰＴＳＤ、うつ病、認知障害、統合失調症、精神病、パーキンソン病、自閉症、血管性認知症、及び多系統萎縮症と診断され、且つ／又はこれらの処置を受けた患者の感情鈍麻の徴候及び症状の予防又は処置又は軽減に関し、前記患者は、１つ又は複数の疾患又は状態の前記処置に関連する不十分な応答を経験し、そのような処置の結果として、有害事象、感情鈍麻の症状又は徴候の報告又は診断がなされた。 The invention further provides that diagnosed with one or more diseases or conditions; PTSD, depression, cognitive impairment, schizophrenia, psychosis, Parkinson's disease, autism, vascular dementia, and multiple system atrophy, and /or for the prevention or treatment or alleviation of signs and symptoms of blunted affect in patients undergoing these treatments, wherein said patient experiences an inadequate response associated with said treatment of one or more diseases or conditions; Adverse events, symptoms or signs of blunted affect have been reported or diagnosed as a result of such treatment.

本発明はさらに、１つ又は複数の疾患又は状態；ＰＴＳＤ、うつ病、認知障害、統合失調症、精神病、パーキンソン病、自閉症、血管性認知症、及び多系統萎縮症と診断され、且つ／又はこれらの処置を受けた患者の感情鈍麻の徴候及び症状の予防に関し、前記患者は、１つ又は複数の疾患又は状態の前記処置に関連する不十分な応答を経験し、そのような処置の結果として、有害事象、感情鈍麻の症状又は徴候の報告又は診断がなされた。 The invention further provides that diagnosed with one or more diseases or conditions; PTSD, depression, cognitive impairment, schizophrenia, psychosis, Parkinson's disease, autism, vascular dementia, and multiple system atrophy, and /or for the prevention of signs and symptoms of blunted affect in patients undergoing these treatments, wherein said patient experiences an inadequate response associated with said treatment of one or more diseases or conditions, and such treatment Adverse events, symptoms or signs of blunted affect were reported or diagnosed as a result of

本発明はさらに、１つ又は複数の疾患又は状態；ＰＴＳＤ、うつ病、認知障害、統合失調症、精神病、パーキンソン病、自閉症、血管性認知症、及び多系統萎縮症と診断され、且つ／又はこれらの処置を受けた患者の感情鈍麻の徴候及び症状の処置又は軽減に関し、前記患者は、１つ又は複数の疾患又は状態の前記処置に関連する不十分な応答を経験し、そのような処置の結果として、有害事象、感情鈍麻の症状又は徴候の報告又は診断がなされた。 The invention further provides that diagnosed with one or more diseases or conditions; PTSD, depression, cognitive impairment, schizophrenia, psychosis, Parkinson's disease, autism, vascular dementia, and multiple system atrophy, and /or for the treatment or alleviation of signs and symptoms of blunted affect in a patient who has undergone these treatments, said patient experiences an inadequate response associated with said treatment of one or more diseases or conditions; Adverse events, symptoms or signs of blunted affect were reported or diagnosed as a result of such treatment.

本発明はさらに、１つ又は複数の疾患又は状態；ＰＴＳＤ、うつ病、認知障害、統合失調症、精神病、パーキンソン病、自閉症、血管性認知症、及び多系統萎縮症と診断されたが処置されていない患者の感情鈍麻の徴候及び症状の予防又は処置又は軽減に関し、前記患者は、１つ又は複数の疾患又は状態の前記処置に関連する不十分な応答を経験し、そのような処置の結果として、有害事象、感情鈍麻の症状又は徴候の報告又は診断がなされた。 The invention further provides that diagnosed with one or more diseases or conditions; PTSD, depression, cognitive impairment, schizophrenia, psychosis, Parkinson's disease, autism, vascular dementia, and multiple system atrophy. For prevention or treatment or alleviation of signs and symptoms of blunted affect in an untreated patient, said patient experiencing an inadequate response associated with said treatment of one or more diseases or conditions, and said patient experiencing such treatment Adverse events, symptoms or signs of blunted affect were reported or diagnosed as a result of

本発明はさらに、１つ又は複数の疾患又は状態；ＰＴＳＤ、うつ病、認知障害、統合失調症、精神病、パーキンソン病、自閉症、血管性認知症、及び多系統萎縮症と診断されたが処置されていない患者の感情鈍麻の徴候及び症状の予防に関し、前記患者は、１つ又は複数の疾患又は状態の前記処置に関連する不十分な応答を経験し、そのような処置の結果として、有害事象、感情鈍麻の症状又は徴候の報告又は診断がなされた。 The invention further provides that diagnosed with one or more diseases or conditions; PTSD, depression, cognitive impairment, schizophrenia, psychosis, Parkinson's disease, autism, vascular dementia, and multiple system atrophy. For prevention of signs and symptoms of blunted affect in an untreated patient, said patient experiences an inadequate response associated with said treatment of one or more diseases or conditions, and as a result of such treatment, Adverse events, symptoms or signs of blunted affect were reported or diagnosed.

本発明はさらに、１つ又は複数の疾患又は状態；ＰＴＳＤ、うつ病、認知障害、統合失調症、精神病、パーキンソン病、自閉症、血管性認知症、及び多系統萎縮症と診断されたが処置されていない患者の感情鈍麻の徴候及び症状の処置又は軽減に関し、前記患者は、１つ又は複数の疾患又は状態の前記処置に関連する不十分な応答を経験し、そのような処置の結果として、有害事象、感情鈍麻の症状又は徴候の報告又は診断がなされた。 The invention further provides that diagnosed with one or more diseases or conditions; PTSD, depression, cognitive impairment, schizophrenia, psychosis, Parkinson's disease, autism, vascular dementia, and multiple system atrophy. With respect to treatment or alleviation of signs and symptoms of blunted affect in an untreated patient, said patient experiences an inadequate response associated with said treatment of one or more diseases or conditions and results of such treatment as reported or diagnosed with adverse events, symptoms or signs of blunted affect.

本発明はさらに、統合失調症、精神病、統合失調感情障害、統合失調症様障害、緊張病、妄想性障害などの精神障害；双極性障害、気分循環性障害、大うつ病、気分変調症、月経前不快気分障害などの気分障害、及び物質使用障害の群から選択されるＣＮＳ疾患の処置を受けている患者の感情鈍麻の徴候及び症状の予防又は処置又は軽減に関する。 The present invention further provides psychiatric disorders such as schizophrenia, psychosis, schizoaffective disorder, schizophreniform disorder, catatonia, delusional disorder; bipolar disorder, cyclothymic disorder, major depression, dysthymia, It relates to the prevention or treatment or alleviation of signs and symptoms of blunted affect in patients undergoing treatment for CNS disorders selected from the group of mood disorders, such as premenstrual dysphoric disorder, and substance use disorders.

本発明はさらに、精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、緊張病、及び妄想性障害などの精神障害であるＣＮＳ疾患の処置を受けている患者の感情鈍麻の徴候及び症状の予防又は処置又は軽減に関する。 The present invention further provides for symptoms of blunted affect in patients undergoing treatment for CNS disorders that are mental disorders such as psychosis, schizophrenia, schizoaffective disorder, schizophreniform disorder, catatonia, and delusional disorder. It relates to the prevention or treatment or alleviation of symptoms.

本発明はさらに、双極性障害、気分循環性障害、大うつ病、気分変調症、及び月経前不快気分障害などの気分障害であるＣＮＳ疾患の処置を受けている患者の感情鈍麻の徴候及び症状の予防又は処置又は軽減に関する。 The present invention further provides signs and symptoms of blunted affect in patients undergoing treatment for CNS disorders that are mood disorders such as bipolar disorder, cyclothymic disorder, major depression, dysthymia, and premenstrual dysphoric disorder. for the prevention or treatment or alleviation of

本発明はさらに、物質使用障害であるか又は物質使用障害に関連するＣＮＳ疾患の処置を受けている患者の感情鈍麻の徴候及び症状の予防又は処置又は軽減に関する。 The invention further relates to the prevention or treatment or alleviation of signs and symptoms of blunted affect in patients undergoing treatment for CNS disorders that are or are associated with substance use disorders.

以下の図面を参照して本出願を説明するが、これらの図面は、例示のみを目的として示され、限定を意図するものではない。 The present application will be described with reference to the following drawings, which are presented by way of illustration only and are not intended to be limiting.

図１は、アッセイＩ～ＸＩに記載されている試験の概略図を示す；結果は実施例１～１２に開示する。FIG. 1 shows a schematic of the studies described in Assays I-XI; results are disclosed in Examples 1-12. 図２は、試験の１週目、４週目、及び８週目の終了時のオックスフォードうつ病質問票（「ＯＤＱ」）（（著作権）ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＬｉｍｉｔｅｄ，２０１１）の合計スコア（ＦＡＳ、ＭＭＲＭ）のベースラインからの概要を示し、表３に記載されている数値を反映している。Figure 2 shows the Oxford Depression Questionnaire ("ODQ") ((Copyright) Oxford University Innovation Limited, 2011) total score (FAS, MMRM) from baseline and reflects the values listed in Table 3. 図３は、ＯＤＱ（（著作権）ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＬｉｍｉｔｅｄ，２０１１）の合計スコアのベースラインスコアを示し、スコアが正規分布していることを示す。FIG. 3 shows the baseline scores of the ODQ ((Copyright) Oxford University Innovation Limited, 2011) total score, indicating that the scores are normally distributed. 図４は、ＭＥＩ合計スコアのベースラインスコアを視覚化したグラフであり、スコアが正規分布していることを示す。FIG. 4 is a graph visualizing the baseline scores of the MEI total score, showing that the scores are normally distributed. 図５は、感情鈍麻の臨床評価と部分相関及び媒介分析をまとめたものであり；^＊＊＊はｐ＜０．０００１を意味する。FIG. 5 summarizes the clinical assessment of blunted affect and the partial correlation and mediation analysis; ^*** means p<0.0001. 図６は、ＭＥＩを使用して評価された動機付け及びエネルギーの改善が、すべてのサブドメイン：認知的及び精神的エネルギー、社会的動機付け、及び身体的エネルギーで、すでに４週目から相当且つ有意であることを示し；^＊＊＊はｐ＜０．０００１を意味する。Figure 6 shows that improvements in motivation and energy assessed using the MEI were substantial and significant from week 4 already in all subdomains: cognitive and mental energy, social motivation, and physical energy. indicates significant; ^*** means p<0.0001. 図７は、ＯＤＱ（（著作権）ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＬｉｍｉｔｅｄ，２０１１）の合計スコアの変化によって説明されるＳＤＳの合計スコアの変化の６３．４％が、抑うつ症状の改善（ＭＡＤＲＳ）（ＳＤＳ合計スコアへの影響の３６．６％を説明する）では説明できなかったボルチオキセチンに切り替えた後のＯＤＱ（（著作権）ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＬｉｍｉｔｅｄ，２０１１）の改善の直接的な効果であったことを媒介分析がさらに示すことを示す。Figure 7 shows that 63.4% of the change in SDS total score explained by change in ODQ ((copyright) Oxford University Innovation Limited, 2011) total score was associated with improvement in depressive symptoms (MADRS) (SDS total score mediated analysis that it was the direct effect of the improvement in ODQ after switching to vortioxetine ((Copyright) Oxford University Innovation Limited, 2011) that could not explain 36.6% of the effect on further indicates that

発明の詳細な説明
本発明者らは、ＳＥＲＴ阻害、５－ＨＴ３拮抗作用、及び５－ＨＴ１Ａアゴニズムの組み合わせを発揮する１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジンが、ＣＮＳ障害の患者及び／又は１つ若しくは複数のＣＮＳ障害の処置のための薬剤を服用している患者の感情鈍麻の予防及び処置に有用であることを見出した。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION We have discovered that 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazines that exert a combination of SERT inhibition, 5-HT3 antagonism, and 5-HT1A agonism are: It has been found to be useful in the prevention and treatment of blunted affect in patients with CNS disorders and/or in patients taking medications for the treatment of one or more CNS disorders.

従って、本発明は、１つ又は複数のＣＮＳ疾患又は状態に関連する感情鈍麻の予防又は処置又は軽減のための方法を提供し、この方法は、それを必要とする患者への、治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］－ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む。 Accordingly, the present invention provides a method for the prevention or treatment or alleviation of blunted affection associated with one or more CNS diseases or conditions, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]-piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの態様では、本発明は、１つ又は複数のＣＮＳ疾患又は状態に関連する感情鈍麻の予防又は処置又は軽減のための方法を提供し、この方法は、それを必要とする患者への、治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］－ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含み、治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］－ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の前記投与は、単独療法として提供されるか、又は１つ若しくは複数のＣＮＳ疾患又は障害の予防又は処置のための他の薬剤と併用して提供される。 In some aspects, the present invention provides methods for the prevention or treatment or alleviation of blunted affection associated with one or more CNS diseases or conditions, which methods are directed to patients in need thereof. , including administration of a therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]-piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, including administration of a therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4 -dimethylphenylsulfanyl)phenyl]-piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be provided as monotherapy or other therapeutic agents for the prevention or treatment of one or more CNS diseases or disorders. Provided in combination with medication.

本発明はさらに、患者の感情鈍麻又はその徴候及び症状を予防又は処置する方法に関し、この方法は、それを必要とする患者に治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。 The present invention further relates to a method of preventing or treating dyslexia or signs and symptoms thereof in a patient comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl). )-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本発明はさらに、患者の感情鈍麻を予防又は処置する方法に関し、前記患者は、感情鈍麻を経験しているか、又は薬剤に対する不十分な応答に起因する感情鈍麻の徴候及び症状の病歴を有し、この方法は、それを必要とする患者に治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記患者に感情鈍麻の徴候及び症状をもたらす前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではない。 The present invention further relates to a method of preventing or treating dyslexia in a patient, wherein said patient is experiencing dyslexia or has a history of signs and symptoms of dyslexia resulting from an inadequate response to medication. , the method comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; The drug that causes the signs and symptoms of dyslexia in the patient is not 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本発明はまた、患者の感情鈍麻の予防又は処置に使用するための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明はさらに、患者の感情鈍麻の予防又は処置に使用するための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、前記患者は、感情鈍麻を経験しているか、又は薬剤の投与に起因する感情鈍麻の徴候及び症状の病歴を有し、前記患者に感情鈍麻の徴候及び症状をもたらす前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではない。 The present invention also relates to 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the prevention or treatment of numbness in a patient. The present invention further relates to 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the prevention or treatment of numbness in a patient, said patient comprising , experiencing numbness or having a history of signs and symptoms of numbness resulting from administration of a drug, the drug causing signs and symptoms of blunted affect in the patient is 1-[2-(2 ,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

単剤療法として又は１つ若しくは複数のＣＮＳ疾患又は障害の処置のための他の医薬剤と併用して投与される１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩を服用することが提案される患者に見られる感情鈍麻は、１つ又は複数のＣＮＳ疾患又は障害の処置のための薬剤の適切な用量の投与に関連して見ることができ、前記薬剤の前記適切な用量は、前記薬剤のラベルに記載されている用量である。場合によっては、１つ又は複数のＣＮＳ疾患又は障害を処置するための前記薬剤は、抗うつ薬、抗精神病薬、又は精神病若しくは統合失調症を処置するための薬剤である。本発明のいくつかの態様では、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の単剤療法は、前記単剤療法が開始される前に、ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩなどの前に投与された抗うつ薬を中止する必要がある。 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or its administration as monotherapy or in combination with other pharmaceutical agents for the treatment of one or more CNS diseases or disorders The blunting seen in patients proposed to take pharmaceutically acceptable salts may be seen in relation to administration of appropriate doses of drugs for the treatment of one or more CNS diseases or disorders. and the appropriate dose of the drug is the dose indicated on the label of the drug. Optionally, said agent for treating one or more CNS diseases or disorders is an antidepressant, an antipsychotic, or an agent for treating psychosis or schizophrenia. In some aspects of the invention, monotherapy with 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is initiated. Previously administered antidepressants such as SSRIs or SNRIs should be discontinued.

従って、本発明のいくつかの態様では、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジンの単剤療法は、セロトニン作動性伝達を増強する抗うつ薬の以前の単剤療法の代替である。本発明のいくつかの態様では、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジンの単剤療法は、ＣＮＳ疾患又は障害の処置のための第１の治療手段である。 Thus, in some aspects of the invention, monotherapy with 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine is used in combination with prior monotherapy of antidepressants that enhance serotonergic transmission. Alternative to therapy. In some aspects of the invention, 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine monotherapy is the primary therapeutic avenue for treatment of a CNS disease or disorder.

本発明のいくつかの態様では、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジンの１つ又は複数のＣＮＳ疾患又は障害の処置のための別の薬剤との併用は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジンを別の薬剤の投与と同時に（又は一緒に）投与する。そのような「別の薬剤」は、ドーパミン作動性伝達を低減する薬剤、又はＣＮＳ疾患又は障害の処置に使用されるその他の薬剤であり得る。いくつかの態様では、そのような「別の薬剤」は抗精神病薬であり得る。 In some aspects of the invention, the combination of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine with another agent for the treatment of one or more CNS diseases or disorders is 1-[2-(2,4-Dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine is administered concurrently (or together) with administration of another agent. Such "another agent" can be an agent that reduces dopaminergic transmission or other agents used in the treatment of CNS diseases or disorders. In some embodiments, such "another drug" can be an antipsychotic drug.

ＳＳＲＩは、５－ＨＴを介した認知及び感情鈍麻と、ＮＥ及びＤＡの放出も促進する薬剤よりも無快感症への影響が弱いことに関連している（ＤａｌｅＥ，Ｂａｎｇ－ＡｎｄｅｒｓｅｎＢ，ＳａｎｃｈｅｚＣ．ＥｍｅｒｇｉｎｇｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｆｏｒｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎｂｅｙｏｎｄＳＳＲＩｓａｎｄＳＮＲＩｓ．ＢｉｏｃｈｅｍＰｈａｒｍａｃｏｌ．２０１５；９５（２）：８１－９７；ＧａｒｄｉｅｒＡＭ，ＬｅｐｏｕｌＥ，ＴｒｏｕｖｉｎＪＨ，ＣｈａｎｕｔＥ，ＤｅｓｓａｌｌｅｓＭＣ，ＪａｃｑｕｏｔＣ．Ｃｈａｎｇｅｓｉｎｄｏｐａｍｉｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｒａｔｆｏｒｅｂｒａｉｎｒｅｇｉｏｎｓａｆｔｅｒｃｅｓｓａｔｉｏｎｏｆｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｗｉｔｈｂｒａｉｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅａｎｄｎｏｒｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ．ＬｉｆｅＳｃｉ．１９９４；５４：ｌ５１－ｌ５６；ＬａｎｅＲＭ．Ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎｏｆｐｏｓｉｔｉｖｅｍｏｏｄｓｔａｔｅｓｉｎｍａｊｏｒｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎａｓａｐｏｔｅｎｔｉａｌｄｒｕｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｔａｒｇｅｔ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１４；２８（６）：５２７－５３５（それぞれ、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる））。ＳＳＲＩの長期使用は、ＮＥ伝達を低減することが知られている（ＳｚａｂｏＳＴ，ｄｅＭｏｎｔｉｇｎｙＣ，ＢｌｉｅｒＰ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｆｉｒｉｎｇａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｌｏｃｕｓｃｏｅｒｕｌｅｕｓｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｎｅｕｒｏｎｓｂｙｓｕｓｔａｉｎｅｄａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆｓｅｌｅｃｔｉｖｅｓｅｒｏｔｏｎｉｎｒｅｕｐｔａｋｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．ＩｎｔＪＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００；３（１）：１－１１；ＫａｗａｈａｒａＹ，ＫａｗａｈａｒａＨ，ＫａｎｅｋｏＦ，ＴａｎａｋａＭ．Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆｃｉｔａｌｏｐｒａｍｒｅｄｕｃｅｓｂａｓａｌａｎｄｓｔｒｅｓｓ－ｉｎｄｕｃｅｄｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｎｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎｅｌｅｖｅｌｓｉｎｒａｔｂｒａｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）．２００７；１９４：７３－８１（（それぞれ、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる））。 SSRIs are associated with 5-HT-mediated cognitive and affective blunting and weaker effects on anhedonia than drugs that also stimulate the release of NE and DA (Dale E, Bang-Andersen B, Sanchez C. Emerging mechanisms and treatments for depression beyond SSRIs and SNRIs Biochem Pharmacol.2015;95(2):81-97;Gardier AM, Lepoul E, Trouvin JH, Chanut E, Dessalles MC, Jacquot C. Changes in dopamine metabolism in Rat forebrain regions after session of long-term fluoroxetine treatment: relationship with brain concentrations of fluoroxetine and norfluoxetine.Life Sci.1994;54 : 151-156;Lane RM.Restoration of positive mood states in major depression as a potential drug development target. J. Psychopharmacol.2014;28(6):527-535 (each of which is incorporated herein by reference in its entirety)). Long-term use of SSRIs is known to reduce NE transmission (Szabo ST, de Montigny C, Blier P. Progressive attenuation of the firing activity of locus coeruleus noradrenergic neurons by sustained administration of selective serotonin reuptake inhibitors.Int J Kawahara Y, Kawahara H, Kaneko F, Tanaka M. Long-term administration of citalopram reduces basal and stress-induced ex. Tracellular noradrenaline levels in rat brain.Psychopharmacology (Berl).2007 194:73-81 (each of which is incorporated herein by reference in its entirety)).

動物実験では、ボルチオキセチンは、内側前頭前皮質及び腹側海馬の両方で５－ＨＴ、ＤＡ、及びＮＥの細胞外レベルを増加させた（ＭｏｒｋＡ，ＰｅｈｒｓｏｎＡ，ＢｒｅｎｎｕｍＬＴ，ＮｉｅｌｓｅｎＳＭ，ＺｈｏｎｇＨ，ＬａｓｓｅｎＡＢ，ｅｔａｌ．ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆＬｕＡＡ２１００４：ａｎｏｖｅｌｍｕｌｔｉｍｏｄａｌｃｏｍｐｏｕｎｄｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＭａｊｏｒＤｅｐｒｅｓｓｉｖｅＤｉｓｏｒｄｅｒ．ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ．２０１２；３４０（３）：６６６－６７５；Ｂａｎｇ－ＡｎｄｅｒｓｅｎＢ，ＲｕｈｌａｎｄＴ，ＪｏｒｇｅｎｓｅｎＭ，ＳｍｉｔｈＧ，ＦｒｅｄｅｒｉｋｓｅｎＫ，ＪｅｎｓｅｎＫＧ，ｅｔａｌ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆ１－［２－（２，４－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ（ＬｕＡＡ２１００４）：ａｎｏｖｅｌｍｕｌｔｉｍｏｄａｌｃｏｍｐｏｕｎｄｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍａｊｏｒｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１；５４：３２０６－３２２１（それぞれ、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる））。ボルチオキセチンは、ＮＥ及びＤＡトランスポーター阻害の機能アッセイにおいて低い効力を示す。しかしながら、ＮＥ及びＤＡレベルへの影響は、おそらく受容体調節を通じて間接的に発揮される。例えば、脳内の多くの介在ニューロンは、５－ＨＴ３受容体によって調節され、ブロックされると、５－ＨＴ、ＤＡ、ＮＥ、アセチルコリン、及びヒスタミンの増加をもたらし得る（Ｄ’ＡｇｏｓｔｉｎｏＡ，ＥｎｇｌｉｓｈＣＤ，ＲｅｙＪＡ．Ｖｏｒｔｉｏｘｅｔｉｎｅ（Ｂｒｉｎｔｅｌｌｉｘ）：ａｎｅｗｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ．ＰＴ．２０１５；４０（１）：３６－４０（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。 In animal studies, vortioxetine increased extracellular levels of 5-HT, DA, and NE in both the medial prefrontal cortex and ventral hippocampus (Mork A, Pehrson A, Brennum LT, Nielsen SM, Zhong H, Lassen AB, et al.Pharmacological effects of Lu AA21004: a novel multimodal compound for the treatment of Major Depressive Disorder.J Pharmacol Exp Th er.2012;340(3):666-675;Bang-Andersen B, Ruhland T, Jorgensen M. , Smith G, Frederiksen K, Jensen KG, et al.Discovery of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]-piperazine (Lu AA21004): a novel multimodal compou nd for the treatment of major depressive disorder.J. Med. Chem. 2011;54:3206-3221 (each of which is incorporated herein by reference in its entirety)). Vortioxetine shows low potency in functional assays of NE and DA transporter inhibition. However, effects on NE and DA levels are probably exerted indirectly through receptor modulation. For example, many interneurons in the brain are regulated by 5-HT3 receptors and, when blocked, can lead to increases in 5-HT, DA, NE, acetylcholine, and histamine (D'Agostino A, English CD , Rey JA.Vortioxetine (Brintellix): a new serotonergic antidepressant.P T. 2015;40(1):36-40 (incorporated herein by reference in its entirety)).

ボルチオキセチンは、ＳＳＲＩ及びＳＮＲＩといくつかの共通の特徴を共有するマルチモーダル抗うつ薬である。しかしながら、ボルチオキセチンは、ＳＳＲＩ及びＳＮＲＩとは異なるパターンの効果及び副作用も示すマルチモーダル抗うつ薬であるため、Ｈ．ＬｕｎｄｂｅｃｋＡ／Ｓが後援する試験名ＣＯＭＰＬＥＴＥという名称の臨床試験、試験番号１７７９７Ａ（ＥｕｄｒａＣＴ番号２０１７－００４８２９－３３（上記））が、感情鈍麻に対するボルチオキセチンの効果を評価するために立ち上げられた。ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌ．ｇｏｖの試験番号ＮＣＴ０３８３５７１５（上記）では、概要は、試験の目的を：「この研究は、ＳＳＲＩ／ＳＮＲＩに対する応答が不十分な大うつ病性障害患者の情動機能に対する可変用量のボルチオキセチンの有効性を評価する」として要約している。ＥｕｄｒａＣＴ試験登録は、試験の正式名称で同じ目的を引用している。 Vortioxetine is a multimodal antidepressant that shares some common features with SSRIs and SNRIs. However, because vortioxetine is a multimodal antidepressant that also exhibits a different pattern of effects and side effects than SSRIs and SNRIs, H. A clinical trial sponsored by Lundbeck A/S and designated Study Name COMPLETE, Study No. 17797A (EudraCT No. 2017-004829-33 (above)) was launched to evaluate the effects of vortioxetine on blunting. clinical trial. gov's study number NCT 03835715 (above), the summary states the purpose of the study: "This study investigated the efficacy of variable-dose vortioxetine on affective functioning in patients with major depressive disorder who had an inadequate response to SSRIs/SNRIs." evaluates.” The EudraCT trial registry cites the same purpose in the official name of the trial.

この研究の結果を使用して、現在のうつ病エピソードでのＳＳＲＩ／ＳＮＲＩに対する不十分な応答を経験していることが分かっている、代わりの抗うつ薬に切り替えたいと希望しているＭＤＤ患者の感情鈍麻を予防及び／又は処置するためのボルチオキセチン１０～２０ｍｇ／日の有効性を評価した。そのような不十分な応答は、報告又は診断の形で判断され、感情鈍麻の症状又は徴候を含むうつ病のすべての症状を含み得る。 Using the results of this study, patients with MDD wishing to switch to alternative antidepressants who are known to be experiencing inadequate responses to SSRIs/SNRIs in their current depressive episode evaluated the efficacy of 10-20 mg/day of vortioxetine for preventing and/or treating blunted affect in patients. Such inadequate response is determined in the form of reports or diagnoses and may include all symptoms of depression, including symptoms or signs of blunted affect.

驚くべきことに、例えば、ＯＤＱ（（著作権）ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＬｉｍｉｔｅｄ，２０１１）に沿って治験責任医師の質問に答えるなどして評価された効果を以前に報告した患者では、感情鈍麻が大幅に改善され得る、即ち、完全に軽減又は除去され得ることが分かった。 Surprisingly, blunted affect was significantly reduced in patients who had previously reported efficacy as assessed, for example, by answering investigator questions along the ODQ ((Copyright) Oxford University Innovation Limited, 2011). It has been found that it can be ameliorated, ie completely reduced or eliminated.

この感情鈍麻の減少又は除去の即効は、ボルチオキセチン（１０ｍｇ）による第１週の処置のうちに見られ、８週間の処置後にさらに顕著になった。患者の約５０％が感情鈍麻の知覚から解放された。ＯＤＱ（（著作権）ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＬｉｍｉｔｅｄ，２０１１）によって評価される感情鈍麻、ＳＤＳによって評価された機能、デジタル記号置換テスト（ＤｉｇｉｔＳｙｍｂｏｌＳｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎｔｅｓｔ）（「ＤＳＳＴ」）によって評価される認知能力、ＭｏｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄＥｎｅｒｇｙＩｎｖｅｎｔｏｒｙ（「ＭＥＩ」）試験によって評価される動機付けとエネルギー、及びＭＡＤＲＳによって評価される抑うつ症状に対するすべての評価の時点で、すべての有効性測定値と試験のエンドポイント（一次及び二次）で有意な効果（公称ｐ＜０．０５）が見られた。感情鈍麻の軽減と全体的な機能（仕事、家族、社会）の改善と動機付け及びエネルギー（精神的、社会的、身体的）との間に相関関係が見られた。さらに、抑うつ症状の解消は約４７％で見られた。ボルチオキセチンの確立されたプロファイルに沿って、安全性と忍容性が報告された。 This immediate reduction or elimination of blunting was seen during the first week of treatment with vortioxetine (10 mg) and was more pronounced after 8 weeks of treatment. Approximately 50% of patients were relieved of the blunted sensation. blunted affect as assessed by ODQ ((Copyright) Oxford University Innovation Limited, 2011), functioning as assessed by SDS, cognitive performance as assessed by the Digit Symbol Substitution test (“DSST”), Motivation All efficacy measures and study endpoints (primary and secondary ) showed a significant effect (nominal p<0.05). A correlation was found between reduced emotional blunting and improved overall functioning (work, family, social) and motivation and energy (mental, social, physical). In addition, resolution of depressive symptoms was seen in about 47%. Safety and tolerability were reported in line with the established profile of vortioxetine.

統合失調症の症状の広範な評価では、陰性症状は、陽性症状、混乱、及び抑うつや不安を含む感情症状とは無関係に、別の要因として繰り返し出現した。陰性症状自体の潜在的な構造に焦点を当てた追加の研究は、この症状ドメインが一次元ではないことを示唆している。陰性症状の中で出現する最も信頼できる要因には、表現力の低下（典型的には、顔の表情や声の表現力の低下及び言語表現の低下の症状を伴う）と、無快感症及び非社会性を生み出す要因（無快感症、興味の減退、及び社会的関与の低下の症状で構成される）が含まれる（ＢｌａｎｃｈａｒｄＪＪ，ＣｏｈｅｎＡＳ．Ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｎｅｇａｔｉｖｅｓｙｍｐｔｏｍｓｗｉｔｈｉｎｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ．ＳｃｈｉｚｏｐｈｒＢｕｌｌ．２００６；３２：２３８－２４５（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。広く使用されているすべての陰性症状の評価及び分類手段には、鈍麻又は制限された感情、例えば、陰性症状の評価の尺度（ＳｃａｌｅｆｏｒＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＮｅｇａｔｉｖｅＳｙｍｐｔｏｍｓ）（「ＳＡＮＳ」）、陰性症状の臨床評価面接（ＣｌｉｎｉｃａｌＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔＩｎｔｅｒｖｉｅｗｆｏｒＮｅｇａｔｉｖｅＳｙｍｐｔｏｍｓ）（「ＣＡＩＮＳ」）、及び簡易陰性症状尺度（ＢｒｉｅｆＮｅｇａｔｉｖｅＳｙｍｐｔｏｍＳｃａｌｅ）（「ＢＮＳＳ」）が含まれる。鈍麻した感情には、３つの要素：（１）顔の表情の減少；（２）表情豊かなジェスチャーやその他のボディランゲージの減少；及び（３）話す音量、ピッチ、スピードの調節の減少があると考えられ得る。鈍麻した感情は、鈍麻の範囲の一番端を指す平坦な感情と区別する必要がある。 In extensive evaluations of schizophrenia symptoms, negative symptoms repeatedly emerged as a separate factor, independent of positive symptoms, confusion, and affective symptoms, including depression and anxiety. Additional studies focusing on the underlying structure of negative symptoms themselves suggest that this symptom domain is not one-dimensional. Among the most reliable factors presenting in negative symptoms are expressiveness (typically accompanied by symptoms of facial and vocal deficits and verbal deficits), anhedonia and Factors that produce antisociality, consisting of symptoms of anhedonia, diminished interest, and reduced social engagement, are included (Blanchard JJ, Cohen AS. The structure of negative symptoms within schizophrenia: implications for assessment. Schizophr Bull.2006;32:238-245 (incorporated herein by reference in its entirety)). All widely used negative symptom assessment and classification tools include blunted or restricted affect, e.g., the Scale for Assessment of Negative Symptoms ("SANS"), the clinical Includes the Clinical Assessment Interview for Negative Symptoms (“CAINS”), and the Brief Negative Symptom Scale (“BNSS”). Feeling dulled has three components: (1) decreased facial expressions; (2) decreased expressive gestures and other body language; and (3) decreased regulation of volume, pitch, and speed of speech. can be considered. Dulled emotions need to be distinguished from flat emotions, which are at the extreme end of the dull spectrum.

感情鈍麻は、例えば、パーキンソン病、うつ病、自閉症、血管性認知症、及び多系統萎縮症を含む、統合失調症以外のいくつかの障害に見られ得る。統合失調症の文脈では、抗精神病薬は、この症状を誘発し得るため、鈍麻した感情の評価を複雑にする（ＣｏｎｓｔａｎｔｉｎｏＪＮ，ＧｒｕｂｅｒＣＰ，ＤａｖｉｓＳ，ＨａｙｅｓＳ，ＰａｓｓａｎａｎｔｅＮ，ＰｒｚｙｂｅｃｋＴ．Ｔｈｅｆａｃｔｏｒｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆａｕｔｉｓｔｉｃｔｒａｉｔｓ．Ｊ．ＣｈｉｌｄＰｓｙｃｈｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００４；４５：７１９－７２６；ＦｅｔｏｎｉＶ，ＳｏｌｉｖｅｒｉＰ，ＭｏｎｚａＤ，ＴｅｓｔａＤ，ＧｉｒｏｔｔｉＦ．ＡｆｆｅｃｔｉｖｅｓｙｍｐｔｏｍｓｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｓｙｓｔｅｍａｔｒｏｐｈｙａｎｄＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ：ｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｌｅｖｏｄｏｐａｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９９；６６：５４１－５４４；ＴｒｅｍｅａｕＦ，ＭａｌａｓｐｉｎａＤ，ＤｕｖａｌＦ，ｅｔａｌ．Ｆａｃｉａｌｅｘｐｒｅｓｓｉｖｅｎｅｓｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａｃｏｍｐａｒｅｄｔｏｄｅｐｒｅｓｓｅｄｐａｔｉｅｎｔｓａｎｄｎｏｎｐａｔｉｅｎｔｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００５；１６２：９２－１０１；ＪｏｕｖｅｎｔＲ，ＬｅＨｏｕｅｚｅｃＪ，ＰａｙａｎＣ，ｅｔａｌ．Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｏｎｓｅｔｏｆａｃｔｉｏｎｏｆａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ：ａｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｓｔｕｄｙｏｆｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅｖｓ．ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅｉｎｄｅｐｒｅｓｓｅｄｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｂｌｕｎｔｅｄａｆｆｅｃｔａｎｄｐｓｙｃｈｏｍｏｔｏｒｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ．ＰｓｙｃｈｉａｔｒｙＲｅｓ．１９９８；７９（３）：２６７－２７５；ＲｏｂｅｒｔｓｏｎＪＭ，ＴａｎｇｕａｙＰＥ，Ｌ’ｅｃｕｙｅｒＳ，ＳｉｍｓＡ，ＷａｌｔｒｉｐＣ．Ｄｏｍａｉｎｓｏｆｓｏｃｉａｌｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｈａｎｄｉｃａｐｉｎａｕｔｉｓｍｓｐｅｃｔｒｕｍｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．ＣｈｉｌｄＡｄｏｌｅｓｃ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９９；３８：７３８－７４５；ＳｕｌｔｚｅｒＤＬ，ＬｅｖｉｎＨＳ，ＭａｈｌｅｒＭＥ，ＨｉｇｈＷＭ，ＣｕｍｍｉｎｇｓＪＬ．ＡｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃｓｙｍｐｔｏｍｓｉｎｖａｓｃｕｌａｒｄｅｍｅｎｔｉａａｎｄＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９３；１５０：１８０６－１８１２（それぞれ、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる））。 Affective blunting can be found in several disorders other than schizophrenia, including, for example, Parkinson's disease, depression, autism, vascular dementia, and multiple system atrophy. In the context of schizophrenia, antipsychotics can induce this symptom, complicating the assessment of blunted affect (Constantino JN, Gruber CP, Davis S, Hayes S, Passanante N, Przybeck T. The factor 2004;45:719-726;Fetoni V, Soliveri P, Monza D, Testa D, Girotti F. Affective symptoms in mu. ltiple system atrophy and Parkinson's disease: response to levodopa 1999;66:541-544;Tremeau F, Malaspina D, Duval F, et al.Facial expressiveness in patients with schizophrenia com. Pared to depressed patients and non-patient comparison subjects.Am.J.Psychiatry 2005;162:92-101;Jouvent R, Le Houezec J, Payan C, et al. ide vs. clomipramine in depressed patients with blunted affect and psychomotor retardation.Psychiatry Res.1998;79(3):267-275;Robertson JM, Tanguay PE, L'ecuyer S, Sims A, Waltrip C. Domains of social communication handicap in autism spectrum disorder. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry. 1999;38:738-745; Sultzer DL, Levin HS, Mahler ME, High WM, Cummings JL. A comparison of psychiatric symptoms in vascular dementia and Alzheimer's disease. Am. J. Psychiatry. 1993; 150: 1806-1812 (each of which is incorporated herein by reference in its entirety)).

本発明による感情鈍麻の徴候及び症状の予防、処置、又は軽減は、本発明の化合物の毎日の投与を含み得る。これには、１日１回の投与、１日２回の投与、又はさらに頻繁な投与が含まれ得る。 Prevention, treatment or alleviation of signs and symptoms of blunted affect according to the present invention may comprise daily administration of a compound of the present invention. This may include once daily dosing, twice daily dosing, or more frequent dosing.

いくつかの態様では、本発明で使用される１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン化合物は臭化水素酸塩である。 In some embodiments, the 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine compound used in the present invention is hydrobromide.

いくつかの態様では、本発明で使用される１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン化合物は、例えばβ型の臭化水素酸塩である。 In some embodiments, the 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine compound used in the present invention is, for example, the β form of hydrobromide.

いくつかの態様では、本発明で使用される１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン化合物は、臭化水素酸塩であり、適切な錠剤は、以下の成分から構成され得る。 In some embodiments, the 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine compound used in the present invention is the hydrobromide salt and suitable tablets are prepared from the following ingredients: can be configured.

特に、錠剤は、以下の成分から構成され得る。 In particular, tablets may consist of the following ingredients:

例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、又は８０ｍｇの遊離塩基に相当するような異なる量の活性化合物を含む錠剤は、適切な大きさの錠剤と組み合わせた適切な量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン化合物を選択することによって得ることができる。１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジンＨＢｒ塩の好ましい濃度は、錠剤当たり約５ｍｇ、約１０ｍｇ、又は約２０ｍｇである。１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジンＨＢｒ塩の好ましい濃度は、錠剤当たり約５ｍｇである。１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジンＨＢｒ塩の好ましい濃度は、錠剤当たり約１０ｍｇである。１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジンＨＢｒ塩の好ましい濃度は、錠剤当たり約２０ｍｇである。約５ｍｇ、約１０ｍｇ、又は約２０ｍｇの１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその任意の薬学的に許容される塩を含む錠剤の好ましい投与頻度は、１日１回である。毎日約５ｍｇで開始する患者は、１日当たり約１０ｍｇ又は１日当たり約２０ｍｇに濃度を増加させることができる。１日約１０ｍｇで開始する患者は、１日当たり約２０ｍｇに濃度を増加させてもよいし、又は１日当たり約１０ｍｇに濃度を低下させてもよい。１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、例えば、１日当たり約５ｍｇ、約１０ｍｇ、又は約２０ｍｇの１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジンであり得る。 For example, tablets containing different amounts of active compound corresponding to 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, or 80 mg of free base may be combined with appropriately sized tablets. can be obtained by selecting an appropriate amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine compound. Preferred concentrations of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine HBr salt are about 5 mg, about 10 mg, or about 20 mg per tablet. A preferred concentration of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine HBr salt is about 5 mg per tablet. A preferred concentration of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine HBr salt is about 10 mg per tablet. A preferred concentration of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine HBr salt is about 20 mg per tablet. A preferred dosing frequency of tablets containing about 5 mg, about 10 mg, or about 20 mg of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or any pharmaceutically acceptable salt thereof is One time. Patients starting at about 5 mg daily can increase the concentration to about 10 mg per day or to about 20 mg per day. Patients starting at about 10 mg per day may increase the concentration to about 20 mg per day or may decrease the concentration to about 10 mg per day. A therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is, for example, about 5 mg, about 10 mg, or about 20 mg of 1-[ 2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine.

いくつかの態様では、本発明は、患者の感情鈍麻又はその徴候及び症状を予防又は処置する方法に関し、この方法は、それを必要とする患者に治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。 In some aspects, the present invention relates to a method of preventing or treating blunted affect or signs and symptoms thereof in a patient, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of 1-[2-(2, administering 4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの態様では、本発明は、感情鈍麻の徴候及び症状を経験している患者の感情鈍麻又はその徴候及び症状を予防又は処置する方法に関し、この方法は、それを必要とする患者に治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。 In some aspects, the present invention relates to methods of preventing or treating dyslexia or signs and symptoms thereof in a patient experiencing signs and symptoms of dyslexia, which methods provide therapeutic benefits to patients in need thereof. administering an effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの態様では、患者の感情鈍麻又はその徴候及び症状を予防又は処置する前記方法は、前記患者が、感情鈍麻の徴候及び症状を経験しているか、又は感情鈍麻の徴候及び症状の病歴を有する方法であり、前記患者に感情鈍麻の徴候及び症状をもたらす前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではない。 In some embodiments, the method of preventing or treating dyslexia or signs and symptoms thereof in a patient comprises: the patient is experiencing signs and symptoms of dyslexia or has a history of signs and symptoms of dyslexia; wherein said agent causing signs and symptoms of dyslexia in said patient is not 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの態様では、患者の感情鈍麻又はその徴候及び症状を予防又は処置する前記方法は、前記患者が、感情鈍麻を経験しているか、又は薬剤の投与に関連して感情鈍麻の徴候及び症状の病歴を有する方法であり、前記患者に感情鈍麻の徴候及び症状をもたらす前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではない。 In some embodiments, the method of preventing or treating dyslexia or signs and symptoms thereof in a patient comprises: the patient is experiencing dyslexia or has symptoms and symptoms of dyslexia associated with administration of an agent; wherein said agent causing signs and symptoms of blunting in said patient is 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof isn't it.

いくつかの態様では、患者の感情鈍麻又はその徴候及び症状を予防又は処置する前記方法は、前記患者が、感情鈍麻を経験しているか、又は薬剤の投与に起因する感情鈍麻の徴候及び症状の病歴を有する方法であり、前記患者に感情鈍麻の徴候及び症状をもたらす前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではない。 In some embodiments, the method of preventing or treating dyslexia or signs and symptoms thereof in a patient comprises: the patient is experiencing dyslexia or is exhibiting signs and symptoms of dyslexia resulting from administration of an agent; wherein said agent causing signs and symptoms of blunting in said patient is 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; do not have.

いくつかの態様では、患者の感情鈍麻又はその徴候及び症状を予防又は処置する前記方法は、前記患者が、感情鈍麻を経験しているか、又は適切な用量の薬剤の投与に起因する感情鈍麻の徴候及び症状の病歴を有する方法であり、前記患者に感情鈍麻の徴候及び症状をもたらす前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではない。 In some embodiments, the method of preventing or treating dyslexia or signs and symptoms thereof in a patient comprises: the patient is experiencing dyslexia or is experiencing dyslexia resulting from administration of an appropriate dose of a drug; A method having a history of signs and symptoms, wherein said agent causing signs and symptoms of blunting in said patient is 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable not the salt that is used.

いくつかの態様では、患者の感情鈍麻又はその徴候及び症状を予防又は処置する前記方法は、前記患者が、感情鈍麻を経験しているか、又は医療処置に対する不十分な応答に起因する感情鈍麻の徴候及び症状の病歴を有する方法であり、前記患者に感情鈍麻の徴候及び症状をもたらす前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではない。 In some embodiments, the method of preventing or treating dyslexia or signs and symptoms thereof in a patient comprises: the patient is experiencing dyslexia or is suffering from dyslexia resulting from an inadequate response to a medical treatment; A method having a history of signs and symptoms, wherein said agent causing signs and symptoms of blunting in said patient is 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable not the salt that is used.

いくつかの態様では、患者の感情鈍麻又はその徴候及び症状を予防又は処置する前記方法は、前記患者が、感情鈍麻を経験しているか、又はＣＮＳ疾患又は障害の医療処置に対する不十分な応答に起因する感情鈍麻の徴候及び症状の病歴を有する方法であり、前記患者に感情鈍麻の徴候及び症状をもたらす前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではない。 In some aspects, the method of preventing or treating dyslexia or signs and symptoms thereof in a patient comprises: the patient is experiencing dyslexia or is inadequately responding to medical treatment for a CNS disease or disorder; wherein the drug causing the signs and symptoms of dyslexia in the patient is 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or not its pharmaceutically acceptable salt.

いくつかの態様では、患者の感情鈍麻又はその徴候及び症状を予防又は処置する前記方法は、前記患者が、ＣＮＳ疾患若しくは障害、又は１つ若しくは複数のＣＮＳ疾患若しくは障害の医療処置に関連する感情鈍麻の徴候及び症状を示した病歴を有する方法であり、前記患者に感情鈍麻の徴候及び症状をもたらす前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではなく、前記方法は、以下のステップを含む：
ｉ）開業医又は医師による前記患者を評価するステップであって、
１）前記患者の感情鈍麻の徴候及び症状の病歴の評価；
２）感情鈍麻の現在の徴候又は症状の評価；並びに／又は
３）前記患者が感情鈍麻の徴候及び／若しくは症状を発症若しくは悪化するリスクの評価を含む、ステップ。 In some aspects, the method of preventing or treating blunted affect in a patient or signs and symptoms thereof, wherein the patient has a CNS disease or disorder, or emotional symptoms associated with medical treatment of one or more CNS diseases or disorders. The method having a history of signs and symptoms of blunting, wherein said agent causing signs and symptoms of blunting in said patient is 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or its Rather than being a pharmaceutically acceptable salt, the method includes the steps of:
i) evaluating said patient by a medical practitioner or physician, comprising:
1) evaluation of the patient's history of signs and symptoms of blunted affect;
2) assessing current signs or symptoms of blunted affect; and/or 3) assessing the risk of said patient developing or worsening signs and/or symptoms of blunted affect.

いくつかの態様では、本発明は、患者の感情鈍麻又はその徴候及び症状の予防又は処置に使用するための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関する。 In some aspects, the present invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutical compound thereof for use in the prevention or treatment of blunted affect or signs and symptoms thereof in a patient. Regarding salts that are permissible for

いくつかの態様では、本発明は、感情鈍麻の徴候及び症状を経験している患者の感情鈍麻又はその徴候及び症状を予防又は処置するための前記使用に関する。 In some aspects, the present invention relates to said use for preventing or treating dyslexia or its signs and symptoms in a patient experiencing signs and symptoms of dyslexia.

いくつかの態様では、本発明は、患者の感情鈍麻又はその徴候及び症状を予防又は処置するための前記使用に関し、前記患者は、感情鈍麻の徴候及び症状を経験しているか、又は感情鈍麻の徴候及び症状の病歴を有し、前記患者に感情鈍麻の徴候及び症状をもたらす前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではない。 In some aspects, the present invention relates to said use for preventing or treating dyslexia or signs and symptoms thereof in a patient, wherein said patient is experiencing signs and symptoms of dyslexia or is suffering from dyslexia. Said drug having a history of signs and symptoms and causing signs and symptoms of blunting in said patient is 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable not salt.

いくつかの態様では、本発明は、患者の感情鈍麻又はその徴候及び症状を予防又は処置するための前記使用に関し、前記患者は、感情鈍麻を経験しているか、又は薬剤の投与に関連して感情鈍麻の徴候及び症状の病歴を有し、前記患者に感情鈍麻の徴候及び症状をもたらす前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではない。 In some aspects, the present invention relates to said use for preventing or treating dyslexia or signs and symptoms thereof in a patient, wherein said patient is experiencing dyslexia or associated with administration of a medicament. Said drug having a history of signs and symptoms of blunting and causing signs and symptoms of blunting in said patient is 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or its pharmaceutically Not an acceptable salt.

いくつかの態様では、本発明は、患者の感情鈍麻を予防又は処置するための前記使用に関し、前記患者は、感情鈍麻を経験しているか、又は薬剤の投与に起因する感情鈍麻の徴候及び症状の病歴を有し、前記患者に感情鈍麻の徴候及び症状をもたらす前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではない。 In some aspects, the present invention relates to said use for preventing or treating dyslexia in a patient, wherein said patient is experiencing dyslexia or is suffering from signs and symptoms of dyslexia resulting from administration of a drug. and the drug causing signs and symptoms of blunting in the patient is not 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof .

いくつかの態様では、本発明は、患者の感情鈍麻を予防又は処置するための前記使用に関し、前記患者は、感情鈍麻を経験しているか、又は１つ若しくは複数のＣＮＳ疾患若しくは障害を処置するための薬剤の投与に起因する感情鈍麻の徴候及び症状の病歴を有し、前記患者に感情鈍麻の徴候及び症状をもたらす前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではない。 In some aspects, the invention relates to said use for preventing or treating dyslexia in a patient, wherein said patient is experiencing dyslexia or is treating one or more CNS diseases or disorders. with a history of signs and symptoms of dyslexia resulting from administration of a drug for, said drug causing signs and symptoms of dyslexia in said patient is 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)- It is not a phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの態様では、本発明は、患者の感情鈍麻を予防又は処置するための前記使用に関し、前記患者は、感情鈍麻を経験しているか、又は適切な用量での薬剤の投与に起因する感情鈍麻の徴候及び症状の病歴を有し、前記患者に感情鈍麻の徴候及び症状をもたらす前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではない。 In some aspects, the present invention relates to said use for preventing or treating dyslexia in a patient, wherein said patient is experiencing dyslexia or is suffering from dyslexia resulting from administration of a drug at an appropriate dose. Said drug having a history of signs and symptoms of blunting and causing signs and symptoms of blunting in said patient is 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable not the salt that is used.

いくつかの態様では、本発明は、患者の感情鈍麻を予防又は処置するための前記使用に関し、前記患者は、ＣＮＳ疾患若しくは障害又は１つ若しくは複数のＣＮＳの医療処置に関連する感情鈍麻の徴候及び症状を示した病歴を有し、前記患者に感情鈍麻の徴候及び症状をもたらす前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではなく、方法は、以下のステップを含む：
ｉ）開業医又は医師による前記患者の評価のステップであって、
１）前記患者の感情鈍麻の徴候及び症状の病歴の評価；
２）現在の感情鈍麻の徴候又は症状の評価；並びに
３）前記患者が感情鈍麻の徴候及び／又は症状を発症又は悪化するリスクの評価を含む、ステップ。 In some aspects, the present invention relates to said use for preventing or treating dyslexia in a patient, wherein said patient has a CNS disease or disorder or one or more symptoms of dyslexia associated with a CNS medical procedure. and symptomatic medical history, and the agent causing signs and symptoms of blunting in the patient is 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable The method involves the following steps:
i) evaluation of said patient by a practitioner or physician, comprising:
1) evaluation of the patient's history of signs and symptoms of blunted affect;
2) evaluation of current signs or symptoms of dyslexia; and 3) evaluation of the risk of said patient developing or exacerbating signs and/or symptoms of dyslexia.

いくつかの態様では、前記薬剤の適切な用量は、前記薬剤のラベルに記載されている用量である。いくつかの態様では、本発明による感情鈍麻の予防又は処置に使用するための方法又は１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩は、１つ又は複数のＣＮＳ疾患又は障害の処置のための薬剤又はその適切な用量を意味し、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン（－［２－（２，４－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ）－ｐｈｅｎｙｌ］ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）又はその薬学的に許容される塩ではない前記薬剤の適切な用量は、前記薬剤のラベルに記載されている用量であり、且つ前記薬剤のラベルに記載されている効率的な処置のための用量のいずれか１つから選択される。 In some embodiments, the appropriate dose of the drug is the dose indicated on the label of the drug. In some embodiments, the method or 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the prevention or treatment of dyslexia according to the present invention is , an agent or a suitable dose thereof for the treatment of one or more CNS diseases or disorders, 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine (-[2-(2 ,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is the dosage indicated on the label of the agent and the dosage indicated on the label of the agent. any one of the doses for effective treatment currently available.

いくつかの態様では、前記感情鈍麻は、薬剤の投与に関連して、又はその結果として見られ、本明細書に記載の感情鈍麻又はその徴候及び症状を予防又は処置するための方法は、以下のステップを含む：
１）前記薬剤の中止のステップ；及び
２）それを必要とする患者に治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩を投与するステップ。 In some aspects, the blunted affect is seen in association with or as a result of the administration of an agent, and the methods for preventing or treating blunted affect or signs and symptoms thereof described herein include: Including the steps of:
1) the step of discontinuing said drug; and 2) a therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a patient in need thereof. administering.

いくつかの態様では、前記感情鈍麻は、薬剤の投与に関連して、又はその結果として見られ、本明細書に記載の感情鈍麻又はその徴候及び症状を予防又は処置するための方法は、以下のステップを含む：
１）前記薬剤の投与を維持するステップ；及び
２）それを必要とする患者に治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩を投与するステップ。 In some aspects, the blunted affect is seen in association with or as a result of the administration of an agent, and the methods for preventing or treating blunted affect or signs and symptoms thereof described herein include: Including the steps of:
1) maintaining administration of said agent; and 2) administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable administering a salt that

いくつかの態様では、前記感情鈍麻は、薬剤の投与に関連して、又はその結果として見られ、本明細書に記載の感情鈍麻又はその徴候及び症状を予防又は処置するための方法は、以下のステップを含む：
ａ．ＣＮＳ疾患又は障害の処置のための前記薬剤の中止のステップ；及び
ｂ．それを必要とする患者に治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩を投与するステップ。 In some aspects, the blunted affect is seen in association with or as a result of the administration of an agent, and the methods for preventing or treating blunted affect or signs and symptoms thereof described herein include: Including the steps of:
a. discontinuing said drug for treatment of a CNS disease or disorder; and b. administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの態様では、前記感情鈍麻は、薬剤の投与に関連して、又はその結果として見られ、本明細書に記載の感情鈍麻又はその徴候及び症状を予防又は処置するための方法は、以下のステップを含む：
ａ．ＣＮＳ疾患又は障害の処置のために前記薬剤の投与を維持するステップ；及び
ｂ．それを必要とする患者に治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩を投与するステップ。 In some aspects, the blunted affect is seen in association with or as a result of the administration of an agent, and the methods for preventing or treating blunted affect or signs and symptoms thereof described herein include: Including the steps of:
a. maintaining administration of said agent for treatment of a CNS disease or disorder; and b. administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの態様では、感情鈍麻の予防又は処置に使用するための方法又は１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩は、患者の感情鈍麻を予防するためのものである。 In some embodiments, the method or 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the prevention or treatment of dyslexia is administered to the patient It is intended to prevent desensitization.

いくつかの態様では、感情鈍麻の予防又は処置に使用するための方法又は１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩は、患者の感情鈍麻を処置するためのものである。いくつかの態様では、前記感情鈍麻は、ＣＮＳの疾患又は障害に関連している。いくつかの態様では、前記感情鈍麻は、潜在するＣＮＳ疾患又は障害に関連している。 In some embodiments, the method or 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the prevention or treatment of dyslexia is administered to the patient It is intended to treat numbness. In some aspects, the blunted affect is associated with a CNS disease or disorder. In some aspects, the blunted affect is associated with an underlying CNS disease or disorder.

いくつかの態様では、前記感情鈍麻は、薬剤の投与に関連して、又はその結果として見られ、前記薬剤は、１つ若しくは複数のＣＮＳ疾患若しくは障害、又はその徴候及び症状を処置するためのものである。いくつかの態様では、前記感情鈍麻は、前記患者によって報告される。いくつかの態様では、前記感情鈍麻は、開業医又は医師によって診断される。いくつかの態様では、前記感情鈍麻は、ＣＮＳ疾患又は障害の医療処置の不十分な応答によって引き起こされるとして、前記患者によって報告される。 In some aspects, the blunted affect is seen in association with or as a result of administration of a drug, wherein the drug is used to treat one or more CNS diseases or disorders, or signs and symptoms thereof. It is. In some embodiments, said blunted affect is reported by said patient. In some aspects, the blunted affect is diagnosed by a medical practitioner or physician. In some aspects, the blunted affect is reported by the patient as being caused by an inadequate response to medical treatment of a CNS disease or disorder.

いくつかの態様では、前記感情鈍麻は、開業医又は医師が患者を評価することによって診断され、前記評価は、以下のステップを含む：
ａ）前記患者に：「感情的な影響は様々であるが、例えば、何らかの形で感情的に「麻痺した」又は「鈍麻した」と感じること；前向きな感情や否定的な感情が欠如していること；周りの世界から切り離されたように感じること；又は以前は気にしていたことを「全く気にしないこと」を含み得る」と説明するステップ；
ｂ）「過去６週間にそのような感情的な影響を経験したか？」という質問をするステップ；
ｃ）質問ｂ）に対する応答を評価して、感情鈍麻の症状又は徴候が前記患者に存在するかどうかを判断するステップ；及び、任意選択的により、
ｄ）ステップｃ）の評価が、前記患者が感情鈍麻を経験しているということである場合、前記開業医又は医師が、本明細書の態様及び実施形態に記載の感情鈍麻を処置するための方法又は使用を適用する判断をするステップ。 In some aspects, the blunted affect is diagnosed by a practitioner or physician evaluating the patient, wherein the evaluation includes the steps of:
a) to the patient: "Emotional effects vary, e.g. feeling emotionally 'numbed' or 'numbed' in some way; feeling disconnected from the world around them;
b) asking the question "Have you experienced such an emotional impact in the last 6 weeks?";
c) evaluating responses to question b) to determine if symptoms or signs of blunted affect are present in said patient;
d) if the evaluation of step c) is that the patient is experiencing dyslexia, the practitioner or physician follows a method for treating dyslexia according to aspects and embodiments herein. or making a decision to apply the use.

いくつかの態様では、ステップｂ）で尋ねられた質問に対する前記患者の回答が「はい」である場合、前記開業医又は医師の評価のステップｃ）は、感情鈍麻の存在という結論につながる。 In some aspects, if the patient's answer to the question asked in step b) is "yes", then step c) of the practitioner's or physician's evaluation leads to the conclusion that blunted affect is present.

いくつかの態様では、前記感情鈍麻は、開業医又は医師が患者を評価することによって診断され、前記評価は、以下のステップを含む：
ａ）前記患者に：「感情的な影響は様々であるが、例えば、何らかの形で感情的に「麻痺した」又は「鈍麻した」と感じること；前向きな感情や否定的な感情が欠如していること；周りの世界から切り離されたように感じること；又は以前は気にしていたことを「全く気にしないこと」を含み得る」と説明するステップ；
ｂ）「過去６週間にそのような感情的な影響を経験したか？」という質問をするステップ；
ｃ）質問ｂ）に対する応答を評価し、質問ｂ）に「はい」と答えた場合、感情鈍麻の症状又は徴候が前記患者に存在すると判断するステップ（いくつかの態様では、前記開業医又は医師の評価の前記ステップａ）～ｃ）は、ＯＤＱ合計スコアによる評価又は同等の評価で補足してもよいし、又はこの評価に置き換えてもよく、前記ＯＤＱ合計スコアは、ＯＤＱガイドラインに基づいて計算される）；及び、任意選択的により、
ｄ）ステップｃ）の評価が、前記患者が感情鈍麻を経験しているということである場合、前記開業医又は医師が、本明細書の態様及び実施形態に記載の感情鈍麻を処置するための方法又は使用を適用する判断をするステップ。 In some aspects, the blunted affect is diagnosed by a practitioner or physician evaluating the patient, wherein the evaluation includes the steps of:
a) to the patient: "Emotional effects vary, e.g. feeling emotionally 'numbed' or 'numbed' in some way; feeling disconnected from the world around them;
b) asking the question "Have you experienced such an emotional impact in the last 6 weeks?";
c) evaluating the response to question b) and, if question b) is answered yes, determining that symptoms or signs of blunted affect are present in said patient (in some embodiments, said practitioner or physician Said steps a)-c) of evaluation may be supplemented or replaced by an evaluation by ODQ total score or an equivalent evaluation, said ODQ total score being calculated based on ODQ guidelines. ); and optionally,
d) if the evaluation of step c) is that the patient is experiencing dyslexia, the practitioner or physician follows a method for treating dyslexia according to aspects and embodiments herein. or making a decision to apply the use.

ＯＤＱは、ＭＤＤ患者の感情鈍麻の症状を具体的に評価するために開発された（Ｐｒｉｃｅｅｔａｌ．，２０１２（上記））。ＣＯＭＰＬＥＴＥ研究からのデータのこの分析の結果は、ＯＤＱ（（著作権）ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＬｉｍｉｔｅｄ，２０１１）（最初の２つのセクションをカバーする質問票の一部と３つのすべてセクションを含む完全な質問票の両方）が、うつ病の重症度を評価するために一般的に使用される他の尺度では十分にカバーされないＭＤＤの状況及び症状を捕捉することを実証している。 The ODQ was developed to specifically assess the symptoms of blunted affect in MDD patients (Price et al., 2012 (supra)). The result of this analysis of the data from the COMPLETE study was the ODQ ((copyright) Oxford University Innovation Limited, 2011) (part of the questionnaire covering the first two sections and a complete questionnaire containing all three sections). ) have demonstrated that they capture aspects and symptoms of MDD that are not adequately covered by other scales commonly used to assess the severity of depression.

ＯＤＱスコア（（著作権）ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＬｉｍｉｔｅｄ，２０１１）とベースライン時のＭＡＤＲＳ合計スコアとの間には低い相関が観察され、ＯＤＱスコアと無快感症の症状、即ち、「感じられない」及び「倦怠感」を具体的に評価するＭＡＤＲＳ項目との間にも低い相関が観察された。 A low correlation was observed between the ODQ score ((Copyright) Oxford University Innovation Limited, 2011) and the MADRS total score at baseline, indicating that the ODQ score and anhedonia symptoms, i.e., “cannot feel” and A low correlation was also observed with the MADRS item specifically evaluating "fatigue".

ＯＤＱスコア（（著作権）ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＬｉｍｉｔｅｄ，２０１１）とベースラインでのＭＥＩ合計スコアとの間に最も高い相関が見られ、この動機付け尺度とのある程度の重複を示した。この理論に拘束されるものではないが、これは、感情鈍麻の患者がほとんどの感情及び感覚（感情鈍麻自体を含む）から切り離され、麻痺していることを考えると、うつ病及び障害の症状を過少報告する可能性が高いという事実に起因し得る。療法に反応して、すべての異なる尺度で改善が見られた。８週間のボルチオキセチン処置後のＯＤＱスコア（（著作権）ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＬｉｍｉｔｅｄ，２０１１）と他の評価スコアとの平均変化間に有意な相関が見られ、ＯＤＱが臨床状態の変化に敏感であることを示唆している。 The highest correlation was found between ODQ scores ((Copyright) Oxford University Innovation Limited, 2011) and MEI total scores at baseline, indicating some degree of overlap with this motivational measure. While not wishing to be bound by this theory, it is likely that symptoms of depression and disability, given that patients with blunted affect are detached and paralyzed from most emotions and sensations (including blunted affect itself) due to the fact that they are likely to underreport Improvements were seen in all different scales in response to therapy. A significant correlation was found between mean changes in ODQ scores ((Copyright) Oxford University Innovation Limited, 2011) and other assessment scores after 8 weeks of vortioxetine treatment, demonstrating that ODQ is sensitive to changes in clinical status. It suggests.

これには、患者の視点から、即ち、前向きな感情と否定的な感情の両方が存在しない、感情鈍麻の全範囲の症状を評価できるという利点がある。例えば、患者は、次のように報告することがある：「「楽しい」及び「不快」の両方のすべての自分の感情がトーンダウンしている」、又は「美しい場所又は物又は音楽などの自分に喜びを与えるはずの物事を十分に楽しめない」、又は「悲しみ、失望、及び動揺などの不快な感情が、トーンダウンする又は何らかの形で異なるように感じる」。感情鈍麻の影響に関して、患者は、「日常生活は、自分が以前に病気や問題があった時と同じような感情的な影響を自分に与えていない」と報告し得る。 This has the advantage of being able to assess the full range of symptoms of blunted affect from the patient's point of view, ie the absence of both positive and negative emotions. For example, a patient may report: "All my emotions, both 'pleasant' and 'unpleasant', are toned down," or, "I find myself in a beautiful place or object, such as music." unable to fully enjoy things that should give pleasure to the patient', or 'unpleasant emotions such as sadness, disappointment, and upset feel toned down or somehow different'. With respect to the effects of blunted affect, patients may report that "everyday life does not affect them emotionally in the same way it did when they had previous illnesses or problems."

定義
本明細書で使用される「ボルチオキセチン」という用語は、Ｂｒｉｎｔｅｌｌｉｘ（登録商標）又はＴｒｉｎｔｅｌｌｉｘ（登録商標）の活性成分として知られている「１－［２－（２，４－ジメチル－フェニルスルファニル）－フェニル］－ピペラジン」又は「ＬｕＡＡ２１００４」という用語と互換的に使用することができる。従って、本明細書で使用される語句「１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩」は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］－ピペラジンのすべての薬学的に許容される塩を開示し、「１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩」という語句は、具体的には「ボルチオキセチン」、「１－［２－（２，４－ジメチル－フェニルスルファニル）－フェニル］－ピペラジンＨＢｒ」、又は「ＬｕＡＡ２１００４」を含む。 DEFINITIONS The term "vortioxetine" as used herein refers to "1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl) -phenyl]-piperazine” or “Lu AA21004” can be used interchangeably. Accordingly, the phrase “1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof” as used herein refers to 1-[2-(2,4 -dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine, all pharmaceutically acceptable salts of "1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or its pharmaceutically acceptable The phrase "salts" specifically includes "vortioxetine", "1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine HBr", or "Lu AA21004".

本明細書で使用される「感情鈍麻」という用語は、「感情麻痺」という用語と互換的に使用することができ、感情を感じられないという個人の主観的な経験を指し、自己及び他者に対する気遣い及び関心の欠如を伴う。同様に、「麻痺」又は「麻痺させる」という用語又その他の派生語と、「鈍麻」又は「鈍麻した」という用語及びその他の派生語を互換的に使用することができる。本明細書で使用される「感情麻痺」又は「感情鈍麻」は、うつ病とは区別される。いくつかの態様では、感情鈍麻は、例えば、抗うつ薬又は抗精神病薬などのＣＮＳ疾患又は状態の医療処置の直接的な結果である。いくつかの態様では、感情鈍麻は、例えば抗うつ薬などのＣＮＳ疾患又は状態の医療処置の直接的な結果である。いくつかの態様では、感情鈍麻は、ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩなどのＣＮＳ疾患又は状態の医療処置の直接的な結果である。いくつかの態様では、本明細書に記載の感情鈍麻は、ＣＮＳ疾患又は状態の潜在する症状であり得る。いくつかの態様では、本明細書に記載の感情鈍麻は、例えば抗うつ薬又は抗精神病薬などの関連のある又は関連のないＣＮＳ疾患又は状態のための薬剤による処置によって明らかにされるＣＮＳ疾患又は状態の潜在的な症状であり得る。この文脈における「潜在的な」という用語は、抗うつ薬がうつ病を緩和すると、感情鈍麻の潜在する症状が引き起こされるのではなく明らかになり得ることを意味する。 As used herein, the term "emotional numbness" can be used interchangeably with the term "emotional numbness" and refers to an individual's subjective experience of being unable to feel emotions and with a lack of care and concern for Similarly, the terms "paralyze" or "numb" or other derivatives may be used interchangeably with the terms "blunted" or "blunted" and other derivatives. As used herein, “numbness” or “numbness” is distinguished from depression. In some aspects, blunted affect is a direct result of medical treatment of a CNS disease or condition, eg, antidepressants or antipsychotics. In some aspects, blunted affect is a direct result of medical treatment of a CNS disease or condition, eg, antidepressants. In some aspects, blunted affect is a direct result of medical treatment of a CNS disease or condition such as an SSRI or SNRI. In some aspects, blunted affect as described herein can be an underlying symptom of a CNS disease or condition. In some aspects, blunted affect as described herein is a CNS disease manifested by treatment with drugs for related or unrelated CNS diseases or conditions, e.g., antidepressants or antipsychotics. or may be an underlying symptom of a condition. The term "latent" in this context means that when an antidepressant relieves depression, underlying symptoms of blunted affect may be revealed rather than triggered.

従って、感情鈍麻は、本明細書では感情（抑うつや悲しみを含む）の欠如を意味する。うつ病の人とは対照的に、麻痺又は鈍麻した人は、自分自身や他人に対する敬意、関心、気遣い、又は共感が欠如している。心的外傷を負った人がこの麻痺した心の状態を説明するために使用する一般的な用語には、遮断、麻痺、氷のように冷たい、空虚、死んでいる、及び空っぽで、誰に対しても何に対しても何の感情も気遣いも関心もない、が含まれる。家族は、一般的に、麻痺した親族を冷たい、無情、感情的に無反応であるとみなす。ひどく麻痺した人は、落ち込んでいるというよりも、無表情な顔つきをし得る。非常にまれに、感情的に麻痺した人は、他人には怒っているか悲しんでいるように見え得るが、自身の怒りや悲しみの表情について質問されると、当惑又は否定する。 Thus, blunted affect is herein meant a lack of emotion (including depression and sadness). In contrast to depressed people, paralyzed or blunted people lack respect, concern, concern, or empathy for themselves and others. Common terms used by trauma survivors to describe this paralyzed state of mind include blocked, paralyzed, ice cold, empty, dead, and empty. It includes having no feeling, care, or interest in anything or anything. Families generally view paralyzed relatives as cold, heartless, and emotionally unresponsive. A severely paralyzed person may have a blank expression rather than a depressed look. Very rarely, an emotionally paralyzed person can appear angry or sad to others, but be embarrassed or dismissive when questioned about their angry or sad expression.

「ＣＮＳの疾患又は状態」という用語は、「ＣＮＳの疾患又は障害」という用語と互換的に使用することができ、脳が本来の機能を果たさない広義の状態であり、健康及び機能する能力を制限するＣＮＳ疾患を表すことを意味する。この状態は、遺伝性代謝障害；感染症、変性状態、脳卒中、脳腫瘍、又はその他の問題による損傷の結果であり得るか；又は未知又は複数の要因から生じる。パーキンソン病、ジストニア、及び本態性振戦などの運動障害は、ＣＮＳ状態である。それらに共通しているのは、記憶形成（アルツハイマー病での）や随意運動（運動障害での）などの様々な機能を調整する、十分な無傷の神経系回路が失われていることである。この群のほとんどの状態は完全に治すことはできないが、中枢神経系疾患の症状は、多くの場合、医療処置から外科処置まで様々な療法によって管理することができる。新しい療法も研究されている。例えば、脳腫瘍の化学療法又はパーキンソン病の遺伝子治療の可能性を研究している医師は、その活性が疾患の影響を管理又は制限するのを助け得る脳領域に抗がん剤又は補充遺伝子を送達する脳及び脳脊髄注入療法に関心を持っている。「ＣＮＳ疾患又は状態」又は「ＣＮＳ疾患又は障害」という用語は、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、緊張病、妄想性障害などの精神障害；双極性障害、気分循環性障害、大うつ病、気分変調症、月経前不快気分障害などの気分障害；及び物質使用障害などの障害又は状態を含むことを意味する。 The term "CNS disease or condition" can be used interchangeably with the term "CNS disease or disorder" and refers broadly to conditions in which the brain fails to perform its normal functions, reducing health and ability to function. It is meant to represent a limiting CNS disease. The condition may be the result of an inherited metabolic disorder; injury due to an infection, degenerative condition, stroke, brain tumor, or other problem; or arise from unknown or multiple factors. Movement disorders such as Parkinson's disease, dystonia, and essential tremor are CNS conditions. What they have in common is the loss of sufficient intact nervous system circuits that regulate various functions such as memory formation (in Alzheimer's disease) and voluntary movements (in movement disorders). . Although most conditions in this group cannot be completely cured, the symptoms of central nervous system disease can often be managed by a variety of therapies, from medical to surgical interventions. New therapies are also being investigated. For example, physicians investigating potential chemotherapy for brain tumors or gene therapy for Parkinson's disease may deliver anticancer drugs or complementary genes to brain regions whose activity could help manage or limit the effects of the disease. I am interested in brain and cerebrospinal injection therapy. The term "CNS disease or condition" or "CNS disease or disorder" refers to psychiatric disorders such as schizophrenia, schizoaffective disorder, schizophreniform disorder, catatonia, delusional disorder; disorders, mood disorders such as major depression, dysthymia, premenstrual dysphoric disorder; and disorders or conditions such as substance use disorders.

本明細書で使用される「ＣＮＳ疾患又は状態」という用語は、「ＣＮＳ疾患又は障害」という用語と互換的に使用することができ、精神障害及び神経障害を含む。いくつかの態様では、「ＣＮＳ疾患又は状態」には、うつ病、例えば、ＭＤＤ又はＭＤＥ、ＰＴＳＤ、統合失調症、パーキンソン病、自閉症、血管性認知症、及び多系統萎縮症などの精神障害及び神経障害が含まれる。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患又は状態は、ＭＤＤ又はＭＤＥ、ＰＴＳＤ、統合失調症、パーキンソン病、自閉症、血管性認知症、及び多系統萎縮症のいずれか１つ又は複数を含む。 As used herein, the term "CNS disease or condition" can be used interchangeably with the term "CNS disease or disorder" and includes psychiatric disorders and neurological disorders. In some aspects, "CNS disease or condition" includes depression, psychiatric disorders such as MDD or MDE, PTSD, schizophrenia, Parkinson's disease, autism, vascular dementia, and multiple system atrophy. Disorders and neurological disorders are included. In some embodiments, the CNS disease or condition comprises any one or more of MDD or MDE, PTSD, schizophrenia, Parkinson's disease, autism, vascular dementia, and multiple system atrophy.

精神病は、統合失調症の一部であり、他の障害の一部でもあり得る。精神病は、特定の症状を説明する概念である。統合失調症は、精神病の特徴を有する精神疾患である。精神病の症状には、幻覚、妄想、錯乱、はっきりと考えることができない、迅速及び／又は目まぐるしい思考、混乱した会話、まとまりのない行動、及び緊張病性行動が含まれるが、これらの症状のすべてが存在する必要はない。統合失調症では、精神病は、統合失調症の診断のために満たさなければならない第１の基準である。精神病なしでは統合失調症は存在しないが、精神病は、統合失調症なしでも単独で現れ得る。「精神病」を伴い得る他の障害は、他の精神障害（統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、緊張病、妄想障害）、気分障害（双極性障害、気分循環性障害、大うつ病、気分変調症、月経前不快気分障害）、及び物質使用障害であり得る。 Psychosis is part of schizophrenia and can be part of other disorders. Psychosis is a concept that describes certain symptoms. Schizophrenia is a mental illness with psychotic features. Symptoms of psychosis include hallucinations, delusions, confusion, inability to think clearly, rapid and/or dizzying thoughts, disorganized speech, disorganized behavior, and catatonic behavior, all of which need not exist. In schizophrenia, psychosis is the primary criterion that must be met for a diagnosis of schizophrenia. There is no schizophrenia without psychosis, but psychosis can manifest itself without schizophrenia. Other disorders that can be accompanied by "psychosis" include other mental disorders (schizophrenia, schizoaffective disorder, schizophreniform disorder, catatonia, delusional disorder), mood disorders (bipolar disorder, cyclothymic disorder, major depression, dysthymia, premenstrual dysphoric disorder), and substance use disorders.

統合失調症に罹患している患者は、例えば、精神病、陰性症状を経験し、日常生活における機能レベルが低下している。「感情鈍麻」は、統合失調症（統合失調感情障害としても知られる）に関連する陰性症状又は他のＣＮＳ疾患若しくは障害に罹患している非統合失調症患者に見られる症状を含む、これらの症状と共存する、又はこれらの症状の一部であり得、「陰性症状」と密接に関連し得る。「陰性症状」には、無関心、失語、無気力、無快感症、非社交性、感情的引きこもり、及び社会的引きこもりも含まれ得る。統合失調症の患者は、時には、気分症状を管理するために抗うつ薬や気分安定薬が処方される。 Patients suffering from schizophrenia, for example, experience psychosis, negative symptoms, and reduced levels of functioning in everyday life. "Affective blunting" includes negative symptoms associated with schizophrenia (also known as schizoaffective disorder) or symptoms found in non-schizophrenic patients suffering from other CNS diseases or disorders. It can coexist with symptoms or be part of these symptoms and can be closely associated with "negative symptoms." "Negative symptoms" can also include apathy, aphasia, lethargy, anhedonia, antisocial, emotional withdrawal, and social withdrawal. Patients with schizophrenia are sometimes prescribed antidepressants and mood stabilizers to manage their mood symptoms.

従って、本明細書で使用される「抗精神病薬」又は「抗精神病剤」又は「神経弛緩薬」という用語は、互換的に使用することができ、統合失調症患者が、しばしばそのような薬物による精神病の処置を受けているため、「統合失調症の処置のための薬剤」又は「統合失調症の医療処置」という用語、又は本明細書で使用される同様の語句に含まれ得る。 Accordingly, the terms "antipsychotic" or "antipsychotic" or "neuroleptic" as used herein can be used interchangeably and patients with schizophrenia are often treated with such drugs. can be included in the terms "medicine for the treatment of schizophrenia" or "medical treatment of schizophrenia" or similar phrases used herein.

従って、「統合失調症の処置のための薬剤」又は「統合失調症の医療処置」という用語、又は本明細書で使用される同様の語句には、「非定型抗精神病薬」及び／又は「定型抗精神病薬」が含まれ得る。 Thus, the terms "agent for the treatment of schizophrenia" or "medical treatment of schizophrenia" or similar phrases used herein include "atypical antipsychotics" and/or " typical antipsychotics” may be included.

本発明では、「非定型抗精神病薬」は、例えば、アリピプラゾール、イロペリドン、ジプラシドン、ルラシドン、リスペリドン、ブレクスピプラゾール（brexpriprazole）、アセナピン、クエチアピン、カリプラジン、及びオランザピンを含む群から選択され得る。クロザピンは、特別な非定型抗精神病薬であり、通常は、他の抗精神病薬（ａｎｔｉｐｈｙｃｏｔｉｃｓ）が症状を緩和できない場合、又は統合失調症患者が自殺念慮に苦しんでいる場合にのみ処方される。 According to the present invention, "atypical antipsychotics" may be selected from the group comprising, for example, aripiprazole, iloperidone, ziprasidone, lurasidone, risperidone, brexpriprazole, asenapine, quetiapine, cariprazine, and olanzapine. Clozapine is a special atypical antipsychotic and is usually prescribed only when other antipsychotics fail to relieve symptoms or when schizophrenic patients are suffering from suicidal ideation.

本発明では、「定型抗精神病薬」は、例えば、ハロペリドール、ロキサピン、チオチキセン、フルフェナジン、クロルプロマジン、ペルフェナジン、及びトリフルオペラジンを含む群から選択され得る。 According to the present invention, "typical antipsychotics" may be selected from the group comprising, for example, haloperidol, loxapine, thiothixene, fluphenazine, chlorpromazine, perphenazine and trifluoperazine.

抗精神病薬の化学構造に基づいて分類する他の方法もある。世界保健機関（ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）（「ＷＨＯ」）のＡＴＣ／ＤＤＤ指数によると、抗精神病薬は、クラスＮ０５Ａに分類され、主に化学構造に基づいて細分化が行われ；サブクラスＡは、Ｎ０５ＡＡ０１クロルプロマジン、Ｎ０５ＡＡ０２レボメプロマジン、Ｎ０５ＡＡ０３プロマジン、Ｎ０５ＡＡ０４アセプロマジン、Ｎ０５ＡＡ０５トリフルプロマジン、Ｎ０５ＡＡ０６シアメマジン、及びＮ０５ＡＡ０７クロルプロエタジンを含む、脂肪族側鎖を有するフェノチアジンであり；サブクラスＢは、Ｎ０５ＡＢ０１ジキシラジン、Ｎ０５ＡＢ０２フルフェナジン、Ｎ０５ＡＢ０３ペルフェナジン、Ｎ０５ＡＢ０４プロクロルペラジン、Ｎ０５ＡＢ０５チオプロパゼート、Ｎ０５ＡＢ０６トリフルオペラジン、Ｎ０５ＡＢ０７アセトフェナジン、Ｎ０５ＡＢ０８チオプロペラジン、Ｎ０５ＡＢ０９ブタペラジン、及びＮ０５ＡＢ１０ペラジンを含む、ピペラジン構造を有するフェノチアジンであり；サブクラスＣは、Ｎ０５ＡＣ０１ペリシアジン、Ｎ０５ＡＣ０２チオリダジン、Ｎ０５ＡＣ０３メソリダジン、及びＮ０５ＡＣ０４ピポチアジンを含む、ピペリジン構造を有するフェノチアジンであり；サブクラスＤは、Ｎ０５ＡＤ０１ハロペリドール、Ｎ０５ＡＤ０２トリフルペリドール、Ｎ０５ＡＤ０３メルペロン、Ｎ０５ＡＤ０４モペロン、Ｎ０５ＡＤ０ピパンペロン、Ｎ０５ＡＤ０６ブロムペリドール、Ｎ０５ＡＤ０７ベンペリドール、Ｎ０５ＡＤ０８ドロペリドール、及びＮ０５ＡＤ０９フルアニゾンを含む、ブチロフェノン誘導体であり；サブクラスＥは、Ｎ０５ＡＥ０１オキシペルチン、Ｎ０５ＡＥ０２モリンドン、Ｎ０５ＡＥ０３セルチンドール、Ｎ０５ＡＥ０４ジプラシドン、及びＮ０５ＡＥ０５ルラシドンを含む、インドール誘導体であり；サブクラスＦは、Ｎ０５ＡＦ０１フルペンチキソール、Ｎ０５ＡＦ０２クロペンチキソール、Ｎ０５ＡＦ０３クロルプロチキセン、Ｎ０５ＡＦ０４チオチキセン、及びＮ０５ＡＦ０５ズクロペンチキソールを含む、チオキサンテン誘導体であり；サブクラスＧは、Ｎ０５ＡＧ０１フルスピリレン、Ｎ０５ＡＧ０２ピモジド、及びＮ０５ＡＧ０３ペンフルリドールを含むジフェニルブチルピペリジン誘導体であり；サブクラスＨは、Ｎ０５ＡＨ０１ロキサピン、Ｎ０５ＡＨ０２クロザピン、Ｎ０５ＡＨ０３オランザピン、Ｎ０５ＡＨ０４クエチアピン、Ｎ０５ＡＨ０５アセナピン、及びＮ０５ＡＨ０６クロチアピンを含む、ジアゼピン、オキサゼピン、チアゼピン、及びオキセピンであり；サブクラスＬは、Ｎ０５ＡＬ０１スルピリド、Ｎ０５ＡＬ０２スルトプリド、Ｎ０５ＡＬ０３チアプリド、Ｎ０５ＡＬ０４レモキシプリド、Ｎ０５ＡＬ０５アミスルプリド、Ｎ０５ＡＬ０６ベラリプリド、及びＮ０５ＡＬ０７レボスルピリドを含む、ベンズアミドであり；並びにサブクラスＮは、Ｎ０５ＡＮ０１リチウムを含むリチウムである。 There are other ways to classify antipsychotics based on their chemical structure. According to the World Health Organization ("WHO") ATC/DDD index, antipsychotics are classified in class N05A, with subclassification being primarily based on chemical structure; subclass A is N05AA01 Phenothiazines with aliphatic side chains, including chlorpromazine, N05AA02 levomepromazine, N05AA03 promazine, N05AA04 acepromazine, N05AA05 triflupromazine, N05AA06 cyamemazine, and N05AA07 chlorproethazine; subclass B are N05AB01 dixylazine, N05AB 02 Fluphenazine, N05AB03 Pel phenothiazines having a piperazine structure, including phenazine, N05AB04 prochlorperazine, N05AB05 thiopropazate, N05AB06 trifluoperazine, N05AB07 acetophenazine, N05AB08 thioproperazine, N05AB09 butaperazine, and N05AB10 perazine; Jin, N05AC02 Phenothiazines having a piperidine structure, including thioridazine, N05AC03 mesoridazine, and N05AC04 pipotiazine; subclass D are N05AD01 haloperidol, N05AD02 trifluperidol, N05AD03 melperone, N05AD04 moperone, N05AD0 pipamperone, N05AD06 bromperidol, N05AD07 benperidol , N05AD08 Droperidol and N05AD09 Fluanisone; Subclass E are indole derivatives, including N05AE01 Oxypertine, N05AE02 Molindone, N05AE03 Sertindole, N05AE04 Ziprasidone, and N05AE05 Lurasidone; Subclass F is N05AF01 Flupenthixol. , N05AF02 clopenthixol, N05AF03 chloroprothixene, N05AF04 thiothixene, and N05AF05 zuclopenthixol; Subclass H is the diazepines, oxazepines, thiazepines, and oxepines, including N05AH01 Loxapine, N05AH02 Clozapine, N05AH03 Olanzapine, N05AH04 Quetiapine, N05AH05 Asenapine, and N05AH06 Clothiapine; Subclass L is N05AL01 Sulpyrine; de, N05AL02 Benzamides, including sultopride, N05AL03 tiapride, N05AL04 remoxipride, N05AL05 amisulpride, N05AL06 veralipride, and N05AL07 levosulpiride; and subclass N is lithium, including N05AN01 lithium.

ＷＨＯのＡＴＣ／ＤＤＤ指数によると、他の抗精神病薬（ａｎｔｉｐｈｙｃｏｔｉｃｓ）は、クラスＮ０５ＡＸに分類され、このクラスＮ０５ＡＸは、プロチペンジルのコードＮ０５ＡＸ０７、リスペリドンのＮ０５ＡＸ０８、Ｎ０５ＡＸ１０モサプラミン、Ｎ０５ＡＸ１１ゾテピン、Ｎ０５ＡＸ１２アリピプラゾール（ａｒｉｐｒｉｐａｚｏｌｅ）、Ｎ０５ＡＸ１３パリペリドン、Ｎ０５ＡＸ１４イロピリオデン（ｉｌｏｐｅｒｉｏｄｅｎ）、Ｎ０５ＡＸ１５カリプラジン（ｃｃａｒｉｐｒａｚｉｎｅ）、Ｎ０５ＡＸ１６ブレクスピプラゾール（brexpriprazole）、及びＮ０５ＡＸ１７ピマバンセリンを含んでいた。 According to the WHO ATC/DDD index, other antipsychotics are classified in class N05AX, which includes code N05AX07 for protipendil, N05AX08 for risperidone, N05AX10 mosapramine, N05AX11 zotepine, N05AX12 aripipazol. e) , N05AX13 paliperidone, N05AX14 iloperioden, N05AX15 ccariprazine, N05AX16 brexpriprazole, and N05AX17 pimavanserin.

いくつかの実施形態では、「感情鈍麻」は、１つ又は複数のＣＮＳ疾患又は状態の徴候及び／又は症状を有する患者、１つ又は複数のＣＮＳ疾患と診断された患者、及び／又は１つ若しくは複数のＣＮＳ疾患又は状態の医療処置を受けている患者に見られる。 In some embodiments, "hypoathesia" refers to a patient having signs and/or symptoms of one or more CNS diseases or conditions, a patient diagnosed with one or more CNS diseases, and/or one or in patients undergoing medical treatment for multiple CNS diseases or conditions.

いくつかの態様では、鈍麻が深刻な場合、患者は、いかなる感情も覚えなくなり得、無表情で生気のない外見を呈し得る。いくつかの態様では、麻痺した感情を有する個人は、一般的に環境に反応せず、社会的引きこもりである。環境への無反応は、覚醒状態及び意識のレベルの低下と外界への関心の喪失を表す複合障害であり得る。鈍感な感情を有する個人は、他者との共感やつながりの感覚を覚えない可能性がある。社会的状況では、彼らは、疎外され、切り離されていると感じる傾向がある。いくつかの態様では、感情鈍麻は、身体の麻痺及び／又は感覚異常、並びに重苦しさ又は無気力の感覚に関連している。いくつかの態様では、重度の感情鈍麻は、麻痺状態の間に起こった出来事に対する記憶喪失を含む、集中力と記憶力の深刻な障害を伴い得る。いくつかの態様では、あらゆる種類の情報処理が著しく損なわれ得る。感情鈍麻が重度で長引く場合、通常は、生活活動における動機付け、興味、又は喜びの欠如を伴う。従って、いくつかの態様では、鈍感になった人は、感情的、精神的、心理的、及び社会的に障害され得る。 In some aspects, if the dullness is severe, the patient may not remember any emotion and may appear dead and lifeless. In some aspects, the individual with numbed emotions is generally unresponsive to the environment and is socially withdrawn. Unresponsiveness to the environment can be a complex disorder representing reduced levels of alertness and consciousness and loss of interest in the outside world. Individuals with feeling dullness may not experience a sense of empathy or connection with others. In social situations they tend to feel alienated and disconnected. In some aspects, numbness is associated with numbness and/or paresthesia of the body and a feeling of heaviness or lethargy. In some aspects, severe blunting can be accompanied by severe impairment of concentration and memory, including memory loss for events that occurred during the paralytic state. In some aspects, information processing of any kind may be significantly impaired. When blunted is severe and prolonged, it is usually accompanied by a lack of motivation, interest, or pleasure in life activities. Thus, in some aspects, a desensitized person may be emotionally, mentally, psychologically, and socially impaired.

感情の麻痺は、一般的に自覚症状として評価される。いくつかの態様では、感情の麻痺又は鈍麻は、持続時間、重症度、社会的背景の３つのパラメータが変化し得る。いくつかの態様では、そのような麻痺又は鈍麻は、連続的又は断続的に数分、数時間、数日、数か月、又は数年間経験され得る。いくつかの態様では、重度又は深刻な感情の麻痺又は鈍麻を有する個人は、まったく感情を有していない。いくつかの態様では、それほど重症でない麻痺又は鈍麻では、高レベルの生理学的覚醒に関連する感情は、例えば、怒り、恐怖、及び脆弱性を経験し得る。いくつかの態様では、優しい愛情のこもった感情が感じられない。重度に鈍麻した感情を有する一部の人は、一定期間、特定の個人（複数可）に対して愛情及び関心を抱くことができるであろう。これは、子供、信頼できる配偶者、又は心に傷を残す出来事で生き残った仲間であり得る。 Emotional numbness is generally assessed as a subjective symptom. In some aspects, emotional numbness or dullness can vary in three parameters: duration, severity, and social context. In some aspects, such numbness or dullness may be experienced continuously or intermittently for minutes, hours, days, months, or years. In some aspects, an individual with severe or severe emotional numbness or numbness has no emotions at all. In some aspects, in less severe paralysis or dullness, emotions associated with high levels of physiological arousal may be experienced, such as anger, fear, and vulnerability. In some aspects, no tender and loving feelings are felt. Some people with severely blunted emotions may be able to develop affection and interest for certain individual(s) for a period of time. This could be a child, a trusted spouse, or a companion who survived a traumatic event.

いくつかの態様では、感情の麻痺は、体の重さ又は麻痺、痺れてピリピリする感覚、体の一部のうずき又は麻痺、非現実感、疎外感、及び他者からの切り離しである身体的経験を伴い得る。いくつかの態様では、認知障害には、精神錯乱、記憶喪失、集中力の低下、優柔不断、将来の行動を計画できないこと、及び意志の麻痺が含まれ得る。いくつかの態様では、認知障害が、生理的覚醒又は苦痛のレベルとは無関係に起こり得；物忘れ、見当識障害、又は混乱が、ストレスや不安が先行して明らかに増加しなくても起こり得る。 In some aspects, the emotional numbness is a heaviness or numbness in the body, a numb and tingling sensation, a tingling or numbness in a part of the body, a feeling of unreality, alienation, and detachment from others. It can come with experience. In some aspects, cognitive impairment may include confusion, memory loss, difficulty concentrating, indecision, inability to plan future actions, and numbness of will. In some aspects, cognitive impairment may occur independent of physiological arousal or distress level; forgetfulness, disorientation, or confusion may occur without a preceding significant increase in stress or anxiety. .

いくつかの態様では、患者は、麻痺とうつ病の精神状態を区別することができない。いくつかの態様では、自己認識の欠如を含む認知障害は、麻痺とうつ病を区別する個人の能力を妨げ得る。いくつかの態様では、個人は、うつ病の状態と麻痺又は鈍麻の状態との間で頻繁に移行する可能性があり、主観的な経験を区別することが困難になる。いくつかの態様では、麻痺とうつ病は、集中力と記憶力の低下及び生活活動への興味や喜びの欠如を含む、特定の症状も共有する。 In some embodiments, the patient is unable to distinguish between paralytic and depressive mental states. In some aspects, cognitive impairment, including lack of self-awareness, can interfere with an individual's ability to distinguish between paralysis and depression. In some aspects, an individual may transition frequently between a state of depression and a state of paralysis or numbness, making it difficult to distinguish between subjective experiences. In some aspects, paralysis and depression also share certain symptoms, including poor concentration and memory, and lack of interest or pleasure in life activities.

いくつかの態様では、感情の麻痺又は鈍麻の精神状態は、患者及びその家族にとって日常生活に支障をきたす状態である。いくつかの態様では、麻痺や鈍麻は、人生の活動（仕事、親しい関係、セックスなど）を楽しんだり参加したりする個人の能力、及び誰か若しくは何かに対する純粋な愛情、関心、又は心配にする個人の能力を妨げ、これは、多くの場合、夫婦や家族に不和をもたらす。 In some aspects, the emotional numbness or blunted mental state is a disabling condition for the patient and their family members. In some aspects, paralysis or dullness impairs an individual's ability to enjoy and participate in life's activities (work, intimate relationships, sex, etc.) and genuine affection, interest, or concern for someone or something. It interferes with individual capacity and this often leads to discord in marriages and families.

いくつかの態様では、感情の麻痺を有する個人は、麻痺の致命的な効果から逃れようとして、スカイダイビング、レーシングカー、ギャンブル、薬物乱用、自傷行為などの興奮及び危険を冒す活動を求め得る。いくつかの態様では、これらの活動は、強烈な渇望を伴う、抑えきれない中毒性の衝動が前提であり得る。 In some aspects, individuals with emotional numbness may seek excitement and risk-taking activities such as skydiving, racing cars, gambling, substance abuse, self-harm, etc. in an attempt to escape the deadly effects of the numbness. . In some embodiments, these activities may be premised on uncontrollable addictive urges accompanied by intense cravings.

いくつかの態様では、感情の麻痺又は鈍麻の存在は、例えば、本明細書に記載の試験及び評価方法を用いて臨床的に評価することができる。 In some aspects, the presence of emotional numbness or dullness can be assessed clinically, for example, using the testing and assessment methods described herein.

一態様では、認知機能を評価するための神経心理学的試験は、デジタル記号置換テスト（「ＤＳＳＴ」）であり得る。 In one aspect, the neuropsychological test to assess cognitive function can be the Digital Symbol Substitution Test (“DSST”).

いくつかの態様では、感情鈍麻の存在は、ＰＴＳＤの精神医学的診断の一部として臨床的に評価することができる。 In some aspects, the presence of blunted affect can be assessed clinically as part of a psychiatric diagnosis of PTSD.

いくつかの態様では、患者から報告される感情鈍麻の徴候及び／又は症状は、少なくとも、「過去６週間にそのような感情的な影響を経験しましたか？」という質問に対する前記患者の回答から収集することができる。 In some embodiments, the patient-reported signs and/or symptoms of blunted affect are at least from the patient's responses to the question "Have you experienced such emotional effects in the last 6 weeks?" can be collected.

いくつかの態様では、患者から報告される感情鈍麻の徴候及び／又は症状は、少なくとも、「過去６週間にそのような感情的な影響を経験しましたか？」という質問に対する前記患者の回答から収集することができ、前記患者は、感情鈍麻の一般的な感情的な影響について知らされている。 In some embodiments, the patient-reported signs and/or symptoms of blunted affect are at least from the patient's responses to the question "Have you experienced such emotional effects in the last 6 weeks?" Can be collected and the patient informed about the general emotional effects of blunting.

いくつかの態様では、患者から報告される感情鈍麻の徴候及び／又は症状は、少なくとも、「過去６週間にそのような感情的な影響を経験しましたか？」という質問に対する前記患者の回答から収集することができ、前記患者は、感情鈍麻の一般的な感情的な影響について知らされており、前記一般的な感情的な影響は：「感情的な影響は様々であるが、例えば、何らかの形で感情的に「麻痺した」又は「鈍麻した」と感じること；前向きな感情又は否定的な感情が欠如していること；周りの世界から切り離されたように感じること；又は以前は気にしていたことを「全く気にしないこと」を含み得る」と説明することができる。 In some embodiments, the patient-reported signs and/or symptoms of blunted affect are at least from the patient's responses to the question "Have you experienced such emotional effects in the last 6 weeks?" can be collected and the patient has been informed of the general emotional effects of blunting, wherein the general emotional effects are: "Emotional effects vary, but some Feeling emotionally "numbed" or "numbed" in any way; lacking positive or negative emotions; feeling cut off from the world around them; It can be explained that it can include ``not caring at all''

本明細書で使用される「オックスフォードうつ病質問票（ＯＤＱ）」又は「ＯＤＱ」という用語は、オックスフォードうつ病質問票（「ＯＤＱ」）を指す。ＯＤＱは、抗うつ薬で処置されている患者に存在する感情的な症状の患者中心の自己報告手段であり、以前は、抗うつ薬の感情的な副作用に関するオックスフォード質問票（「ＯＱｕＥＳＡ」又は「ＯＱＥＳＡ」）と呼ばれていた。（ＪｏｎａｔｈａｎＰｒｉｃｅｅｔａｌ．“ＴｈｅＯｘｆｏｒｄＱｕａｓｔｉｏｎａｉｒｅｏｎＥｍｏｔｉｏｎａｌＳｉｄｅ－ＥｆｆｅｃｔｓｏｎＡｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ（ＯＱｕＥＳＡ）：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｖａｌｉｄｉｔｙ，ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙａｎｄｓｅｎｓｅｔｉｖｉｔｙｃｈａｎｇｅ”ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｆｆｅｃｔｉｖｅＤｉｓｃｏｒｄｅｒｓ，１４０（２０１２），６６－７４；ＧｏｏｄｗｉｎＧＭ，ＰｒｉｃｅＪ，ＢｏｄｉｎａｔＣＤ，ＬａｒｅｄｏＪ．Ｅｍｏｔｉｏｎａｌｂｌｕｎｔｉｎｇｗｉｔｈａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ：Ａｓｕｒｖｅｙａｍｏｎｇｄｅｐｒｅｓｓｅｄｐａｔｉｅｎｔｓ．ＪＡｆｆｅｃｔＤｉｓｏｒｄ．２０１７；２２１：３１－３５（それぞれ、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる））。 The term "Oxford Depression Questionnaire (ODQ)" or "ODQ" as used herein refers to the Oxford Depression Questionnaire ("ODQ"). The ODQ is a patient-centered self-reporting instrument of emotional symptoms present in patients being treated with antidepressants and was formerly the Oxford Questionnaire on Emotional Side Effects of Antidepressants ("OQuESA" or "OQuESA"). OQESA”). (Jonathan Price et al. “The Oxford Qualitative on Emotional Side-Effects on Atidepressants (OQuESA): Development, Validity, Reliability and Sensitivity Change”) internal of Affective Discorders, 140 (2012), 66-74; Goodwin GM, Price J, Bodinat CD, Laredo J. Emotional blunting with antidepressant treatments: A survey among depressed patients.J Affect Disord. incorporated)).

本発明で使用され、参照されるＯＤＱは、オックスフォードうつ病質問票（ＯＤＱ）（（著作権）ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＬｉｍｉｔｅｄ，２０１１）であり、ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＬｉｍｉｔｅｄの認可を必要とする。ＯＤＱは、２６項目の患者の自己記入式手段であり、３つのセクションにまたがり、無関心（「ＮＣ」）、感情的分離（ｅｍｏｔｉｏｎａｌｄｅｔａｃｈｍｅｎｔ）（「ＥＤ」）、肯定感の低下（「ＰＲ」）、及び全般的な低下（「ＧＲ」）の４つの側面（定性調査に由来）をカバーしている。必要に応じて、追加の側面、原因としての抗うつ薬（「ＡＣ」）も採点することができる。本明細書で言及されるＯＤＱは、３つのセクションを含む。セクション１では、過去１週間の感情鈍麻の経験を評価する：１２項目、４つの側面（ＮＣ、ＥＤ、ＰＲ、及びＧＲ）のそれぞれから３項目。リコール期間は最終週である。セクション２では、過去１週間の感情鈍麻の経験を、うつ病になる前の感情鈍麻の経験と比較する：４つの側面のそれぞれから２つずつの８項目で、前の週の回答者の経験を、彼らが病気／問題を発症する前の経験と比較する。セクション３（６項目）では、現在の抗うつ薬と感情鈍麻との間の関係についての患者の認識、並びにこの効果が処置の順守に影響を与えたかどうかを評価する。セクション３は、側面ＡＣについて説明する。セクション３は、抗うつ薬が現在処方されている回答者のみが記入する。このセクションでは、参加者が自分の感情的な問題を抗うつ薬が原因であると考える程度、及び参加者がそれを「感情的な副作用」と見なす程度に対応する。また、抗うつ薬の順守に対する感情的な副作用の影響の可能性にも対応する。回答の選択肢は、５段階のリッカート尺度に基づいている。従って、各項目は、１（同意しない）から５（同意する）までの５段階のリッカート尺度で評価され；スコアが高いほど（各項目で４又は５）、感情鈍麻が大きいことを示す、即ち、ＯＤＱの値が高いほど、感情鈍麻のレベルが高いことを反映する。結果は、側面ベースで示すか、又は合計して、総合ＯＤＱスコアを得ることができる。ＡＣドメインの側面を除くＯＤＱスコア（ＯＤＱ－２０）は、２０～１００の範囲であり、ＡＣドメインの側面を含むＯＤＱスコア（ＯＤＱ－２６）は、２６～１３０の範囲である。ＣＯＭＰＬＥＴＥ研究では、患者はＯＤＱ－２６を完了した。 The ODQ used and referenced in the present invention is the Oxford Depression Questionnaire (ODQ) ((Copyright) Oxford University Innovation Limited, 2011), which requires the approval of Oxford University Innovation Limited. The ODQ is a 26-item patient self-administered instrument, spanning three sections: disinterest (“NC”), emotional detachment (“ED”), and decreased positivity (“PR”). , and four dimensions of general decline (“GR”) (derived from qualitative research). An additional dimension, causative antidepressants (“AC”), can also be scored if desired. The ODQ referred to herein includes three sections. Section 1 assesses experience of blunted affect over the past week: 12 items, 3 items from each of 4 dimensions (NC, ED, PR, and GR). The recall period is the final week. Section 2 compares experience of blunted affect in the past week with experience of blunted affect prior to depression: 8 items, 2 from each of the 4 dimensions, on respondents' experiences in the previous week. to their experiences before they developed the illness/problem. Section 3 (6 items) assesses patient perceptions of the relationship between current antidepressants and blunting, and whether this effect influenced adherence to treatment. Section 3 describes side AC. Section 3 is completed only by respondents currently prescribed antidepressants. This section addresses the extent to which participants attribute their emotional problems to antidepressants and the extent to which participants see it as an "emotional side effect." It also addresses the possible impact of emotional side effects on antidepressant adherence. Response options are based on a 5-point Likert scale. Therefore, each item was rated on a five-point Likert scale from 1 (disagree) to 5 (agree); higher scores (4 or 5 for each item) indicate greater blunted affect, , ODQ, higher values reflect higher levels of blunted affect. Results can be presented on a side-by-side basis or summed to give an overall ODQ score. ODQ scores excluding aspects of the AC domain (ODQ-20) range from 20-100 and ODQ scores including aspects of the AC domain (ODQ-26) range from 26-130. In the COMPLETE study, patients completed ODQ-26.

従って、本出願を通じて言及されるＯＤＱスコアは、オックスフォードうつ病質問票（ＯＤＱ）（（著作権）ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＬｉｍｉｔｅｄ，２０１１）に従ったものである。 Accordingly, the ODQ scores referred to throughout this application are according to the Oxford Depression Questionnaire (ODQ) ((Copyright) Oxford University Innovation Limited, 2011).

ＯＤＱは、次の質問で構成される。
セクション１：「楽しい」又は「不快」の両方のすべての自分の感情が「トーンダウン」している；美しい場所や物又は音楽などの自分に喜びを与えるはずの物事を楽しめない；自分が気遣うべきと思うほど他人の感情に気を遣わない；物事にあまり関心がないため、家で問題を抱えている；悲しみ、失望、及び動揺などの不快な感情が、トーンダウンする又は何らかの形で異なるように感じる；熱心な期待を持って物事を待ち望んでいない；人々にあまり同情しない；「ボーッとして」、自分の周りの世界から距離があると感じる；自分の感情に強さが欠けている；あるべきと思うほど人生に対する情熱と熱意がない；他人が動揺しても、自分には影響がない；物事にあまり関心がないため、仕事又は大学で問題を抱えている。
セクション２：日常生活は、病気や問題が発生する前と同じほどには感情的な影響を自分に与えない；病気／問題が発生する前ほど楽しい感情を抱かない；病気／問題が発生する前ほど、他人の感情（悲しみ、怒り、動揺など）に反応しない；病気／問題が発生する前ほど、日々の責任を気にしない；病気／問題が発生する前に比べて、感情が麻痺／鈍麻／平坦である；病気／問題が発生する前ほど、人生の良いことで「いい気分」になることがない；病気／問題が発生する前ほど、他人に同情しない；病気／問題が発生する前ほど、物事に気を遣わない。
セクション３：抗うつ剤が、何らかの形で自分の感情を感じるのを妨げる；抗うつ薬は、自分にとって重要なことを気にしなくさせるようである；抗うつ薬は、自分の周りの人々から感情的に切り離されているように感じさせるようである；抗うつ剤は、楽しい感情を感じさせなくする；抗うつ薬は、自分の感情の感じ方を、現時点で自分にとって助けにならない／役に立たないように変えてしまう；抗うつ薬の感情的な副作用のため、中止を検討している（又はすでに中止した）。 The ODQ consists of the following questions.
Section 1: All my feelings, both 'pleasant' or 'unpleasant', are 'toned down'; I am unable to enjoy things that are supposed to give me joy, such as beautiful places, objects, or music; Does not care as much about other people's feelings as he or she should; cares less about things and has problems at home; unpleasant feelings such as sadness, disappointment, and upset toned down or in some way different not eagerly anticipating things; feeling little sympathy for people; feeling "dazed" and distant from the world around him; lacking strength in his emotions; Not as passionate and enthusiastic about life as you think it should be; upsets in others have no effect on you; you are having problems at work or college because you care less about things.
Section 2: Everyday life does not affect me emotionally as much as it did before the illness/problem; I do not feel as happy as I did before the illness/problem; Before the illness/problem less responsive to other people's emotions (sadness, anger, upset, etc.); care less about day-to-day responsibilities than before illness/problem; emotionally numb/blunted compared to before illness/problem /I am flat; I don't feel "good" about the good things in life as I did before the illness/problem; I don't care about things.
Section 3: Antidepressants somehow prevent me from feeling my emotions; Antidepressants seem to make me care less about things that are important to me; seems to make me feel emotionally detached; antidepressants make me feel less happy; antidepressants change how I feel I am considering stopping (or have already stopped) because of the emotional side effects of antidepressants.

患者が感情鈍麻を経験しているかどうかを確認するために、将来のＯＤＱがその後のバージョンのＯＤＱに置き換えられ得る。従って、ＯＤＱ尺度に関連して本明細書で使用される「又は同等の」という用語は、ＯＤＱがその後のバージョンの質問票に置き換えられ得ることを意味する。従って、尺度とスコアシステムは、更新された尺度、及び新しいバージョンで提供されるＯＤＱ尺度のガイドラインに適合させる必要がある。従って、本明細書で使用される「ＯＤＱガイドライン」という用語又は同様の語句は、ＯＤＱのライセンスとともに提供されるガイダンスを意味し、このガイダンスは、ＯＤＱのユーザーに対して、どの質問を行うか、及び感情鈍麻がある場合とない場合のカットオフ値を含め、どのようにそれらを採点するかについてガイドする。 Future ODQs can be replaced with later versions of ODQs to ascertain whether a patient is experiencing blunted affect. Accordingly, the term "or equivalent" as used herein in connection with an ODQ measure means that the ODQ may be replaced by subsequent versions of the questionnaire. Therefore, the scale and scoring system need to conform to the updated scale and the ODQ scale guidelines provided in new versions. Accordingly, the term "ODQ guidelines" or similar phrases as used herein means the guidance provided with the license of ODQ, which guidance asks users of ODQ what questions to ask, and guidance on how to score them, including cut-off values for the presence and absence of blunting.

一態様では、患者が報告した感情鈍麻の徴候及び／又は症状は、次の標準化された質問票：ＯＤＱ、ＭＥＩ、又はＳＤＳのうちの１つ又は複数によって収集することができる。 In one aspect, patient-reported signs and/or symptoms of blunted affect can be collected by one or more of the following standardized questionnaires: ODQ, MEI, or SDS.

一態様では、患者が報告した感情鈍麻の徴候及び／又は症状は、少なくともＯＤＱによって収集することができる。 In one aspect, patient-reported signs and/or symptoms of blunted affect can be collected by at least ODQ.

いくつかの実施形態では、感情鈍麻は、米国精神医学会の診断統計マニュアルの麻痺及び回避の定義に示されているガイドラインを使用して評価される。 In some embodiments, blunted affect is assessed using the guidelines set forth in the definition of paralysis and avoidance in the American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual.

一態様では、患者が報告した感情鈍麻の徴候及び／又は症状は、患者の感情鈍麻の徴候及び／又は症状を評価するために使用できる次の尺度；陰性症状の評価（「ＳＡＮＳ」）、陰性症状の臨床評価面接（「ＣＡＩＮＳ」）、及び簡易陰性症状の尺度（「ＢＮＳＳ」）のうちの１つ又は複数によって収集することができる。 In one aspect, the patient-reported signs and/or symptoms of blunted affect are the following scales that can be used to assess the signs and/or symptoms of blunted affect in the patient: Negative Symptom Rating (“SANS”), Negative Can be collected by one or more of the Clinical Symptom Assessment Interview (“CAINS”), and the Brief Negative Symptom Scale (“BNSS”).

一態様では、患者が報告した感情鈍麻の徴候及び／又は症状は、次の標準化された質問票：ＯＤＱ、陽性及び陰性統合失調症の尺度（ＰｏｓｉｔｉｖｅａｎｄＮｅｇａｔｉｖｅＳｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａＳｙｍｐｔｏｍｓＳｃａｌｅ）（「ＰＡＮＳＳ」）のうちの１つ又は複数によって収集することができる（ＰｅｒａｌｔａＶ，＆ＣｕｅｓｔａＭＪ．Ｐｓｙｃｈｏｍｅｔｒｉｃｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｔｈｅｐｏｓｉｔｉｖｅａｎｄｎｅｇａｔｉｖｅｓｙｎｄｒｏｍｅｓｃａｌｅ（ＰＡＮＳＳ）ｉｎｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．ＰｓｙｃｈｉａｔｒｙＲｅｓｅａｒｃｈ．１９９４；５３：３１－４０；ｌａｎｃｕＩ，ＰｏｒｅｈＡ，ＬｅｈｍａｎＢ，ＳｈａｍｉｒＥ，＆ＫｏｔｌｅｒＭ．Ｔｈｅｐｏｓｉｔｉｖｅａｎｄｎｅｇａｔｉｖｅｓｙｍｐｔｏｍｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ：ａｓｅｌｆ－ｒｅｐｏｒｔｓｃａｌｅｉｎｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００５；４６：６１－６６（それぞれ、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる））、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ “ｂｌｕｎｔｅｄｅｆｆｅｃｔ” ａｎｄ “ｅｍｏｔｉｏｎａｌｗｉｔｈｄｒａｗａｌ” ａｎｄｒａｔｉｎｇｓｃａｌｅｆｏｒｅｍｏｔｉｏｎａｌｂｌｕｎｔｉｎｇ（“ＲＳＥＢ”）（Ｋｉｌｉａｎ，Ｓ．，Ａｓｍａｌ，Ｌ．，Ｇｏｏｓｅｎ，Ａ．，Ｃｈｉｌｉｚａ，Ｂ．，Ｐｈａｈｌａｄｉｒａ，Ｌ．，＆Ｅｍｓｌｅｙ，Ｒ．（２０１５）．Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓｍｅａｓｕｒｉｎｇｂｌｕｎｔｅｄａｆｆｅｃｔｉｎｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ：Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ．ＰＬｏＳＯｎｅ，１０（６）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。 In one aspect, patient-reported signs and/or symptoms of blunted affect are assessed using the following standardized questionnaire: ODQ, Positive and Negative Schizophrenia Symptoms Scale (“PANSS”) (Peralta V, & Cuesta MJ. Psychometric properties of the positive and negative syndrome scale (PANSS) in schizophrenia. Psychiatry Research. 1 994;53:31-40;lancu I, Poreh A, Lehman B, Shamir E, & Kotler M. The positive and negative symptom question: a self-report scale in schizophrenia. 2005;46:61-66 (each of which is incorporated herein by reference in its entirety). incorporated)), including “blunted effect” and “emotional withdrawal” and rating scale for emotional blunting (“RSEB”) (Kilian, S., Asmal, L., Goosen, A., Chiliza, B., Pha hladira, L ., & Emsley, R. (2015) Instruments measuring blunted affect in schizophrenia: A systematic review PLoS One, 10(6) (incorporated herein by reference in its entirety)).

いくつかの態様では、感情鈍麻の存在は、例えば、本明細書に記載の試験及び評価方法を用いて臨床的に評価することができる。一態様では、患者が報告した感情鈍麻の徴候、症状、及び／又は機能的結果は、次の標準化された質問票：ＯＤＱ、ＭＥＩ、及びＳＤＳのうちの１つ又は複数によって収集することができる。一態様では、患者が報告した感情鈍麻の徴候及び／又は症状は、ＯＤＱによって収集することができる。 In some aspects, the presence of blunted affect can be assessed clinically, for example, using the testing and assessment methods described herein. In one aspect, patient-reported signs, symptoms, and/or functional outcomes of blunted affect can be collected by one or more of the following standardized questionnaires: ODQ, MEI, and SDS. . In one aspect, patient-reported signs and/or symptoms of blunted affect can be collected by ODQ.

いくつかの態様では、感情鈍麻の存在は、例えば、本明細書に記載の試験及び評価方法を用いて臨床的に評価することができる。一態様では、患者が報告した感情鈍麻の徴候、症状、及び／又は機能的結果は、次の標準化された質問票：ＯＤＱ、ＭＥＩ、及びＳＤＳのうちの１つ又は複数による情報の収集を含み得る。一態様では、患者が報告した感情鈍麻の徴候及び／又は症状は、ＯＤＱによって収集することができる。 In some aspects, the presence of blunted affect can be assessed clinically, for example, using the testing and assessment methods described herein. In one aspect, patient-reported signs, symptoms, and/or functional outcomes of blunted affect include collection of information by one or more of the following standardized questionnaires: ODQ, MEI, and SDS. obtain. In one aspect, patient-reported signs and/or symptoms of blunted affect can be collected by ODQ.

いくつかの態様では、感情鈍麻の存在は、例えば、本明細書に記載の試験及び評価方法を用いて臨床的に評価することができる。一態様では、患者が報告した感情鈍麻の徴候及び／又は症状は、次の標準化された質問票：ＯＤＱ又はＭＥＩのうちの１つ又は複数による情報の収集を含み得る。一態様では、患者が報告した感情鈍麻の徴候及び／又は症状は、ＯＤＱによって収集することができる。 In some aspects, the presence of blunted affect can be assessed clinically, for example, using the testing and assessment methods described herein. In one aspect, patient-reported signs and/or symptoms of blunted affect may include collection of information by one or more of the following standardized questionnaires: ODQ or MEI. In one aspect, patient-reported signs and/or symptoms of blunted affect can be collected by ODQ.

一態様では、感情鈍麻の徴候及び症状の臨床医による評価は、次の標準化された方法：モントゴメリー－アスベルグうつ病評価尺度（「ＭＡＤＲＳ」）、臨床全般印象重症度（ＣｌｉｎｉｃａｌＧｌｏｂａｌＩｍｐｒｅｓｓｉｏｎ－ＳｅｖｅｒｉｔｙｏｆＩｌｌｎｅｓｓ）（「ＣＧＩ－Ｓ」）、及び臨床全般印象－全般改善（ＣｌｉｎｉｃａｌＧｌｏｂａｌＩｍｐｒｅｓｓｉｏｎ－ＧｌｏｂａｌＩｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）（「ＣＧＩ－Ｉ」）のうちの１つ又は複数による情報の収集を含み得る。 In one aspect, the clinician's assessment of signs and symptoms of blunted affect is based on the following standardized methods: Montgomery-Asberg Depression Rating Scale ("MADRS"), Clinical Global Impression-Severity of Illness ) (“CGI-S”), and Clinical Global Impression-Global Improvement (“CGI-I”).

一態様では、感情鈍麻の徴候及び症状の臨床医による評価は、次の標準化された方法：ＣＧＩ－Ｓ及びＣＧＩ－Ｉのうちの１つ又は複数による情報の収集を含み得る。 In one aspect, clinician assessment of signs and symptoms of blunted affect may include collection of information by one or more of the following standardized methods: CGI-S and CGI-I.

いくつかの態様では、感情鈍麻の存在は、例えば、本明細書に記載の試験及び評価方法を用いて臨床的に評価することができる。一態様では、患者が報告した感情鈍麻の徴候及び／又は症状は、次の標準化された質問票：ＯＤＱ及びＭＥＩの１つ又は複数によって収集することができる。一態様では、患者が報告した感情鈍麻の徴候及び／又は症状は、ＯＤＱによって収集することができる。 In some aspects, the presence of blunted affect can be assessed clinically, for example, using the testing and assessment methods described herein. In one aspect, patient-reported signs and/or symptoms of blunted affect can be collected by one or more of the following standardized questionnaires: ODQ and MEI. In one aspect, patient-reported signs and/or symptoms of blunted affect can be collected by ODQ.

一態様では、感情鈍麻の徴候及び症状の臨床医による評価は、次の標準化された方法：ＭＡＤＲＳ、ＣＧＩ－Ｓ、及びＣＧＩ－Ｉの１つ又は複数によって収集することができる。 In one aspect, clinician assessments of signs and symptoms of blunted affect can be collected by one or more of the following standardized methods: MADRS, CGI-S, and CGI-I.

一態様では、感情鈍麻の徴候及び症状の臨床医による評価は、次の標準化された方法：ＣＧＩ－Ｓ及びＣＧＩ－Ｉのうちの１つ又は複数によって収集することができる。 In one aspect, clinician assessments of signs and symptoms of blunted affect can be collected by one or more of the following standardized methods: CGI-S and CGI-I.

麻痺（及び回避）は、個人がＰＴＳＤの診断を受けるために満たさなければならない精神障害の４つの区分のうちの１つである。米国精神医学会の診断統計マニュアルの麻痺（及び回避）の定義には、７項目が含まれ、その区分（麻痺及び回避）が満たされるためには、７項目のうちのいずれか３つが存在する必要がある。感情の麻痺は、具体的には７項目のうちの２つによって表される。１つの項目は、感情の範囲の制限、例えば、愛情を持つことができないことを表す。第２の項目は、重要な活動への関心が著しく低下していることを表す。麻痺は、このマニュアルでは、少なくとも次の３つによって示されるように、「心的外傷に関連する刺激を持続的に回避すること、又は一般的な反応を麻痺させること（心的外傷の前には存在しない）」と定義されている：（１）心的外傷に関連する思考又は感情を回避しようとする努力、（２）心的外傷を想起させる活動又は状況を回避しようとする努力、（３）心的外傷の重要な状況を思い出すことができない（心因性健忘）、（４）重要な活動への関心の著しい低下（幼い子供では、トイレトレーニング又は言語スキルなどの最近獲得した発育上のスキルの喪失）、（５）他者からの分離又は疎遠感、（６）感情の範囲の制限、例えば、愛情を持つことができない、及び（７）未来が短縮されたという感覚、例えば、キャリア、結婚、子供、又は長寿を期待しない。 Paralysis (and avoidance) is one of four categories of mental disorders that an individual must meet in order to receive a diagnosis of PTSD. The definition of paralysis (and avoidance) in the American Psychiatric Association's Manual of Diagnostic Statistics contains 7 items, any 3 of which are present for the category (paralysis and avoidance) to be met. There is a need. Emotional numbness is specifically represented by two of the seven items. One item represents a limited range of emotions, eg, inability to have affection. The second item represents a marked decrease in interest in important activities. Paralysis is defined in this manual as "persistent avoidance of trauma-related stimuli or numbing of general reactions (pre-traumatic is not present)” is defined as: (1) efforts to avoid thoughts or feelings associated with the trauma; (2) efforts to avoid activities or situations that evoke the trauma; 3) inability to recall key situations of trauma (psychogenic amnesia); (5) feeling detached or estranged from others; (6) limited emotional range, e.g. inability to have affection; and (7) feeling that the future is shortened, e.g. No expectations of career, marriage, children, or longevity.

一態様では、感情鈍麻の徴候及び症状を含む有害事象は、有害事象（「ＡＥ」）の報告又は診断の記録に一般的に使用されるような安全性評価を使用し、記録又は報告することができる。 In one aspect, adverse events, including signs and symptoms of blunting, may be documented or reported using safety assessments such as those commonly used for reporting adverse events (“AEs”) or recording diagnoses. can be done.

一態様では、感情鈍麻に関連する有害事象による患者の処置の中止は、中止により発現した徴候及び症状の尺度（Ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ－ＥｍｅｒｇｅｎｔＳｉｇｎｓａｎｄＳｙｍｐｔｏｍｓＳｃａｌｅ）（「ＤＥＳＳ」）の一般的な方法に従って記録又は報告することができる。 In one aspect, a patient's discontinuation of treatment due to an adverse event related to blunted affect is documented according to the general method of the Discontinuation-Emergent Signs and Symptoms Scale (“DESS”) can be reported.

一態様では、感情鈍麻の症状及び徴候は、音声録音によって記録し、例えばＤｉｓｃｏｖｅｒｙｂｙＭｉｎｄｓｔｒｏｎｇなどの携帯電話のアプリケーションで得られた患者のデータを受動的に収集することができる。 In one aspect, the symptoms and signs of blunted affect can be recorded by voice recording and passively collecting patient data obtained with a mobile phone application such as Discovery by Mindstrong.

本明細書で使用される「処置」及び「処置する」という用語は、疾患又は障害などの状態と闘う目的での患者の管理及びケアを意味する。この用語は、症状又は合併症を緩和するため、疾患、障害、又は状態の進行を遅らせるため、症状又は合併症を緩和又は軽減するため、及び／又は疾患、障害、又は状態を治癒又は排除するため、並びに状態を予防するための活性化合物の投与など、患者が苦しんでいる所与の状態に対する全範囲の処置を含むことを意図し、予防は、疾患、状態、又は障害と闘う目的での患者の管理及びケアとして理解されるべきであり、且つ症状又は合併症の発症を予防するための活性化合物の投与を含む。加えて、「処置する」又は「処置」は、要件ではないが、徴候及び／又は症状の完全な緩和をもたらすことができ、治癒を必要とせず、患者にわずかな効果しか与えない可能性があるプロトコルを含む。 The terms "treatment" and "treating" as used herein refer to the management and care of a patient for the purpose of combating a condition such as a disease or disorder. The term is used to relieve a symptom or complication, to slow the progression of a disease, disorder, or condition, to alleviate or alleviate a symptom or complication, and/or to cure or eliminate a disease, disorder, or condition. for the purpose of combating the disease, condition, or disorder. It should be understood as the management and care of the patient and includes administration of the active compound to prevent the development of symptoms or complications. In addition, "treat" or "treatment" can, but does not require, provide complete alleviation of signs and/or symptoms, does not require cure, and may have little benefit to the patient. Contains a protocol.

本明細書で使用される「低減」又は「低減する」という用語は、例えば感情鈍麻の症状又は徴候の減少、緩和、又は軽減を含み、感情鈍麻の徴候及び／又は症状の完全な除去を必要とせず、治癒を必要としない。 The term "reduction" or "reducing" as used herein includes, for example, the reduction, alleviation, or alleviation of symptoms or signs of blunted affect, requiring complete elimination of the signs and/or symptoms of blunted affect. and does not require healing.

本明細書で使用される「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｓ）」又は「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」という用語は、「予防的」という用語と互換的に使用することができ、疾患又は状態の徴候及び／又は症状を、特定の指示、処置レジメン、又は薬剤の投与に従って部分的又は完全に回避することができる。従って、本発明の態様及び実施形態に記載の方法は、抗うつ薬による患者の処置の結果として感情鈍麻の徴候及び症状の発症を防止することができる、又は潜在するＣＮＳ疾患又は障害、例えばうつ病又はＰＴＳＤなどの結果として感情鈍麻の徴候及び症状の発症を防止することができる。 As used herein, the terms "prevents" or "preventing" can be used interchangeably with the term "prophylactic" and are used to prevent symptoms and/or symptoms of a disease or condition. Symptoms may be partially or completely avoided by following specific instructions, treatment regimens, or administration of drugs. Thus, the methods according to aspects and embodiments of the present invention can prevent the development of signs and symptoms of blunted affection as a result of treatment of a patient with antidepressants, or can prevent an underlying CNS disease or disorder, such as depression, from developing. The development of signs and symptoms of blunted affect as a result of illness or PTSD can be prevented.

それにもかかわらず、いくつかの実施形態では、予防的（予防）及び治療的（治癒的）処置は、本発明の２つの別個の態様である。処置されるべき患者は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。 Nevertheless, in some embodiments, prophylactic (preventative) and therapeutic (curative) treatment are two separate aspects of the invention. The patient to be treated is preferably a mammal, especially a human.

本明細書で使用される「徴候」という用語は、疾患、障害、又は状態に言及する場合、医療従事者、例えば医師／内科医が観察する徴候を意味する。従って、「徴候」には、物理的な症状及びその他の客観的な尺度が含まれる。疾患、障害、又は状態を指す本明細書で使用される「症状」という用語は、患者が経験又は報告するものを指し、多くの場合、主観的である。従って、ＯＤＱは、抗うつ薬で処置された患者に存在する情動性症状の患者中心の自己報告尺度である。ＯＤＱは、感情鈍麻症候群の患者の識別を容易にするための臨床ツールとして使用することができる。ＯＤＱは、この現象の性質、原因、特に処置についての理解を深めるために、調査研究にも使用することができる。デジタル記号置換テスト（「ＤＳＳＴ」）は、ヒトの連想学習を理解するための実験的ツールとして、１世紀以上前に開始された。その臨床的有用性は、その簡潔さと高い判別妥当性により１９４０年代に初めて認識され、現在では、ＤＳＳＴは臨床神経心理学で最も一般的に使用される試験の１つである。ＤＳＳＴは、１枚の紙に提示された紙と鉛筆の認知試験であり、対象がページの上部にあるキーに従って記号と数字を一致させる必要がある。対象は、数字の行の下のスペースに記号を写す。ＤＳＳＴは、いくつかの固有の特性：簡潔さ、信頼性、並びに言語、文化、及び教育の試験の成績に与える影響が最小限であることにより、おそらく、すべての神経心理学で最も一般的に使用される試験である。ＤＳＳＴは、臨床診療で経時的に認知機能を監視するための実用的且つ効果的な方法を提供する。ＭＥＩは、疲労と倦怠感を評価するために作成された２７項目の尺度である。この尺度は、当初は、うつ病患者の動機付け及びエネルギーを改善するための介入を評価する目的で開発されたが、さらに評価することで、その臨床応用を他の患者群に拡張することができる（Ｆｅｈｎｅｌ，Ｓ．Ｅ．，Ｂａｎｎ，Ｃ．Ｍ．，Ｈｏｇｕｅ，Ｓ．Ｌ．，Ｋｗｏｎｇ，Ｗ．Ｊ．，Ｍａｈａｊａｎ，Ｓ．Ｓ．（２００４）Ｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｓｙｃｈｏｍｅｔｒｉｃｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｍｏｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｅｎｅｒｇｙｉｎｖｅｎｔｏｒｙ．Ｑｕａｌ．Ｌｉｆｅ．Ｒｅｓ．１３，１３２１－１３３６（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。ＭＥＩは、３つの因子：精神的又は認知的エネルギー、社会的動機付け、及び身体的エネルギーを評価する。ＳＤＳは、相互に関連する３つのドメイン：仕事／学校、社会生活、家庭生活における機能障害を評価するために開発された。ＳＤＳは、周知であり、研究者及び臨床医によって使用されている。ＳＤＳは、特許の自己報告ツールであり、前記ドメイン－責任が、空間視覚的、数値的、及び口頭での記述的アンカーを使用して同時に障害のレベルを評価する１０点の視覚的アナログ尺度で患者の症状によって損なわれている程度を患者が評価する。 As used herein, the term "indication" when referring to a disease, disorder, or condition means an indication observed by a medical practitioner, eg, a physician/physician. "Signs" thus include physical symptoms and other objective measures. The term "symptom" as used herein to refer to a disease, disorder, or condition refers to what a patient experiences or reports and is often subjective. Thus, the ODQ is a patient-centered self-report measure of emotional symptoms present in patients treated with antidepressants. ODQ can be used as a clinical tool to facilitate identification of patients with blunted affective syndrome. ODQ can also be used in research studies to better understand the nature, causes, and especially treatments of this phenomenon. The Digital Symbol Substitution Test (“DSST”) began over a century ago as an experimental tool for understanding human associative learning. Its clinical utility was first recognized in the 1940s due to its simplicity and high discriminant validity, and today the DSST is one of the most commonly used tests in clinical neuropsychology. The DSST is a paper-and-pencil cognitive test presented on a piece of paper, requiring subjects to match symbols and numbers according to keys at the top of the page. The subject copies the symbol in the space below the row of numbers. The DSST is perhaps the most common of all neuropsychologies due to several unique properties: simplicity, reliability, and minimal impact on language, cultural, and educational test performance. is the test used. DSST provides a practical and effective method for monitoring cognitive function over time in clinical practice. The MEI is a 27-item scale designed to assess fatigue and malaise. Although this scale was originally developed to assess interventions to improve motivation and energy in depressed patients, further evaluation may extend its clinical application to other patient populations. (Fehnel, S. E., Bann, C. M., Hogue, S. L., Kwong, W. J., Mahajan, S. S. (2004) The development and psychometric evaluation of the motivation and energy inventory Qual.Life.Res.13, 1321-1336 (incorporated herein by reference in its entirety)). The MEI assesses three factors: mental or cognitive energy, social motivation, and physical energy. The SDS was developed to assess impairment in three interrelated domains: work/school, social life, and family life. SDS is well known and used by researchers and clinicians. The SDS is a proprietary self-reporting tool in which the domain-responsibility is a 10-point visual analogue scale that simultaneously assesses the level of impairment using spatial visual, numerical, and verbal descriptive anchors. Patients assess how much they are impaired by their symptoms.

本発明を説明する文脈における用語「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」及び同様の指示対象の使用は、本明細書で別段の指示がない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。例えば、「化合物」という語句は、別段の指示がない限り、本発明の様々な化合物又は特定の記載された態様を指すと理解されるべきである。 The use of the terms "a" and "an" and "the" and similar referents in the context of describing the present invention, unless otherwise indicated herein, includes: or should be construed to include both singular and plural forms unless the context clearly contradicts. For example, the term "compound" should be understood to refer to various compounds or specific described aspects of the invention, unless otherwise indicated.

別段の指示がない限り、本明細書に記載のすべての正確な値は、対応する近似値を表している。いくつかの態様では、特定の因子又は測定値に関して提供されるすべての正確な例示的な値は、必要に応じて「約」によって修正された、対応する近似測定値も提供すると見なすことができる。 Unless otherwise indicated, all exact values given herein represent corresponding approximations. In some aspects, all exact exemplary values provided for a particular factor or measurement can also be considered to provide the corresponding approximate measurements, modified by "about" where appropriate. .

１つ又は複数の要素に関して「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、又は「含有する」などの用語を使用する任意の態様又は本発明の態様の本明細書における説明は、別段の記載がない限り、又は文脈と明らかに矛盾しない限り、その特定の要素又は要素「からなる」、「から本質的になる」、又は「を実質的に含む」本発明の同様の態様又は態様の支持を提供することを意図している（別段の記載がない限り、又は文脈と明らかに矛盾しない限り、例えば、特定の元素を含むものとして本明細書に記載される組成物は、その元素からなる組成物も記載するものとして理解されるべきである）。 Any aspect or description herein of aspects of the invention that uses terms such as “comprising,” “having,” “including,” or “containing” in relation to one or more elements "consisting of", "consisting essentially of", or "consisting essentially of" the specified element or elements, or similar elements of the present invention, unless stated otherwise or clearly contradicted by context. It is intended to provide support for aspects or aspects (unless stated otherwise or clearly contradicted by context, for example, compositions described herein as comprising a particular element may be , to be understood as also describing the composition consisting of that element).

本明細書で使用される「適切な用量」という用語は、処置効果が期待できる用量に達しており、試みられた処置を、無応答、部分応答、又は不十分な応答のために中止及び／又は別の薬剤に置き換えることができることを意味する。 The term "appropriate dose" as used herein means that the dose at which a therapeutic effect is expected is reached and the attempted treatment is discontinued due to no response, partial response, or inadequate response and/or Or it means that it can be replaced by another drug.

１つ又は複数のＣＮＳ疾患又は障害を処置するための薬剤の「適切な用量」は、前記薬剤のラベルに開示される証拠に基づいた用量に基づいて選択される。 An "appropriate dose" of a drug for treating one or more CNS diseases or disorders is selected based on the evidence-based dosage disclosed on the label of said drug.

本明細書で使用される「不十分な応答」という用語は、薬剤による処置に対する応答がないこと、薬剤による処置に対する部分的な応答、又は感情鈍麻の徴候及び症状を明らかにする薬剤に対する応答を意味する。 As used herein, the term "poor response" refers to no response to drug treatment, partial response to drug treatment, or response to drugs manifesting signs and symptoms of blunted affect. means.

本明細書で使用され、感情鈍麻の徴候及び／又は症状に言及する「発症する」という用語は、感情鈍麻の徴候及び／又は症状がない状態から、感情鈍麻の１つ又は複数の徴候及び／又は症状への変化を表すことを意味する。そのような１つ又は複数の徴候及び／又は症状は、本明細書に記載のように評価することができる。感情鈍麻の１つ又は複数の徴候及び／又は症状の非限定的な例は、開業医又は医師によって行われる評価、又は３０を超えるＯＤＱ合計スコアに等しい評価スコアに関連した本明細書に記載のスクリーニング質問ｂ）に対する回答「はい」であり得る。そのような徴候及び／又は症状のない状態は、本明細書に記載のように評価することができる。感情鈍麻の徴候及び／又は症状のない状態の非限定的な例は、開業医又は医師の評価によって行われる評価、又は２６以下のＯＤＱ合計スコアに等しい評価スコアに関連した本明細書に記載のスクリーニング質問ｂ）に対する回答「いいえ」であり得る。 As used herein, the term "developing" referring to signs and/or symptoms of dyslexia means from no signs and/or symptoms of dyslexia to one or more signs and/or symptoms of dyslexia. Or it means to represent a change in symptoms. One or more of such signs and/or symptoms can be assessed as described herein. A non-limiting example of one or more signs and/or symptoms of blunted affect is an evaluation performed by a medical practitioner or physician, or a screening described herein associated with an evaluation score equal to an ODQ total score greater than 30. The answer to question b) can be "yes". The condition without such signs and/or symptoms can be assessed as described herein. A non-limiting example of a condition without signs and/or symptoms of blunted affect is an assessment performed by a practitioner or physician assessment, or a screening described herein in connection with an assessment score equal to an ODQ total score of 26 or less. The answer to question b) may be "no".

本明細書で使用され、感情鈍麻の徴候及び／又は症状に言及する「～の悪化」という用語は、感情鈍麻の１つ又は複数の徴候及び／又は症状から、より深刻な段階の感情鈍麻の徴候及び／又は症状への変化（約３０超から約６０、約４０から約５５又は約５０へのＯＤＱ合計スコアの評価など）を表すことを意味する。 As used herein, the term "worsening of" referring to signs and/or symptoms of blunted affect is defined as one or more signs and/or symptoms of blunted affection to a more severe stage of blunted affection. It is meant to represent a change in signs and/or symptoms (such as a rating of the ODQ total score from greater than about 30 to about 60, from about 40 to about 55 or about 50).

「前記薬剤はセロトニン伝達に対して増強効果を有する」という用語又は１つ若しくは複数の薬剤を指す同様の語句は、抗うつ薬などの薬剤を説明するために使用される。そのような薬剤は、例えば、いくつかのレベルにあるセロトニンのレベルを増加させることによって、セロトニン伝達に影響を与えることができる。即ち、一部は、セロトニンの再取り込みに影響を与え、他は、セロトニンの放出を阻害し得る。 The term "said drug has an enhancing effect on serotonin transmission" or similar phrases referring to one or more drugs is used to describe drugs such as antidepressants. Such agents can affect serotonin transmission, for example, by increasing levels of serotonin at some level. some may affect serotonin reuptake and others may inhibit serotonin release.

「前記薬剤はドーパミン作動性伝達に対する効果を低減する」という用語又は１つ若しくは複数の薬剤を指す同様の語句は、抗精神病薬及び統合失調症の処置に使用される薬剤などの薬剤を説明するために使用される。そのような薬剤は、例えばいくつかのレベルにあるドーパミンのレベルを低下させることによって、ドーパミン作動性伝達に影響を与え得る。 The term "said agent reduces effects on dopaminergic transmission" or similar phrases referring to one or more agents describes agents such as antipsychotics and agents used to treat schizophrenia. used for Such agents can affect dopaminergic transmission, for example, by decreasing levels of dopamine at some level.

本明細書で使用される「急速な発現」という用語は、本明細書に記載の処置に言及する場合、ＯＤＱ又はＭＥＩスコアなどの徴候及び症状の軽減を含むか、又は実施された評価に関連した本明細書に記載のクリーニング質問ｂ）に対する「はい」という回答が、処置の最初の４週間以内、好ましくは処置の２週間又は１週間以内に「いいえ」に切り替わることを含む。患者の約５０％は、１日当たり約５ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇ、又は１日当たり約２０ｍｇ、好ましくは１日当たり約１０ｍｇ又は１日当たり２０ｍｇの用量で１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩を服用してから１週間以内に、本明細書に記載の処置の効果を経験し得る。 The term "rapid onset" as used herein, when referring to treatment as described herein, includes relief of signs and symptoms such as ODQ or MEI scores, or related to assessments performed. The answer "yes" to cleaning question b) as described herein switches to "no" within the first 4 weeks of treatment, preferably within 2 weeks or 1 week of treatment. About 50% of patients receive 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl) at doses of about 5 mg per day, about 10 mg per day, or about 20 mg per day, preferably about 10 mg per day or 20 mg per day. -Phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be experienced within one week of taking the effects of the treatment described herein.

実施形態
以下の実施形態は、上記の態様によって概説された本発明をさらに詳細に説明する。本明細書に開示される任意の実施形態の１つ又は複数の特徴は、本発明の範囲内で組み合わせ、且つ／又は再配置して、同様に本発明の範囲内であるさらなる実施形態を提供できることを認識されたい。 Embodiments The following embodiments describe in further detail the invention outlined by the above aspects. One or more features of any embodiment disclosed herein may be combined and/or rearranged within the scope of the invention to provide further embodiments that are also within the scope of the invention. Recognize that you can.

いくつかの実施形態では、本発明は、ＣＮＳ疾患又は障害に罹患している患者などの患者の感情鈍麻の予防又は処置に使用するための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関する。 In some embodiments, the present invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl) for use in the prevention or treatment of dyslexia in patients, such as those suffering from a CNS disease or disorder. - phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本発明のいくつかの実施形態では、前記ＣＮＳ疾患又は障害は、精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、緊張病、妄想性障害などの精神障害；双極性障害、気分循環性障害、大うつ病、気分変調症、月経前不快気分障害などの気分障害；及び物質使用障害の群から選択される。 In some embodiments of the invention, the CNS disease or disorder is a psychiatric disorder such as psychosis, schizophrenia, schizoaffective disorder, schizophreniform disorder, catatonia, delusional disorder; bipolar disorder, mood Mood disorders such as circulatory disorders, major depression, dysthymia, premenstrual dysphoric disorder; and substance use disorders.

いくつかの実施形態では、本発明は、患者の感情鈍麻又はその徴候及び症状を予防又は処置する方法に関し、この方法は、それを必要とする患者に治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩を投与すること、好ましくはボルチオキセチンの投与を含む。 In some embodiments, the present invention relates to a method of preventing or treating blunted affect or signs and symptoms thereof in a patient, comprising administering a therapeutically effective amount of 1-[2-(2) to a patient in need thereof. ,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably vortioxetine.

いくつかの実施形態では、本発明は、感情鈍麻の徴候及び症状を経験している患者の感情鈍麻又はその徴候及び症状を予防又は処置する方法に関し、この方法は、それを必要とする患者に治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。 In some embodiments, the present invention relates to a method of preventing or treating dyslexia or its signs and symptoms in a patient experiencing signs and symptoms of dyslexia, which method provides a patient in need thereof. administering a therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、患者の感情鈍麻又はその徴候及び症状を予防又は処置する方法に関し、前記患者は、感情鈍麻の徴候及び症状を経験しているか、又は薬剤の投与に起因する感情鈍麻の徴候及び症状の病歴を有し、前記患者に感情鈍麻の徴候及び症状をもたらす前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではなく、この方法は、それを必要とする患者に治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。 In some embodiments, the present invention relates to methods of preventing or treating dyslexia or signs and symptoms thereof in a patient, wherein said patient is experiencing signs and symptoms of dyslexia or is and the drug causing signs and symptoms of blunting in the patient is 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or its pharmaceutical The method provides a therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need thereof. including administering

いくつかの実施形態では、本発明は、患者の感情鈍麻の予防又は処置に使用するための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、前記患者は、ＣＮＳ疾患又は障害の一部として感情鈍麻を経験しているか、又は薬剤の投与に起因する感情鈍麻の徴候及び症状の病歴を有し、前記患者に感情鈍麻の徴候及び症状をもたらす前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではない。 In some embodiments, the present invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable compound thereof for use in preventing or treating dyslexia in a patient. With respect to salts, the patient is experiencing dysafence as part of a CNS disease or disorder or has a history of signs and symptoms of hypesthesia resulting from administration of a drug, and the patient is The symptom-producing agent is not 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、感情鈍麻を経験している患者の感情鈍麻又はその徴候及び症状を予防又は処置する方法に関し、前記患者は、薬剤の投与に関連して感情鈍麻の徴候及び症状の病歴を有し、前記患者に感情鈍麻の徴候及び症状をもたらす前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではなく、この方法は、それを必要とする患者に治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。 In some embodiments, the present invention relates to methods of preventing or treating dyslexia or signs and symptoms thereof in a patient experiencing dyslexia, wherein said patient has symptoms of dyslexia associated with administration of a drug. and the drug causing signs and symptoms of blunting in the patient is 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof Instead, the method comprises administering a therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need thereof. include.

いくつかの実施形態では、本発明は、患者の感情鈍麻を予防又は処置する方法に関し、前記患者は、感情鈍麻を経験しているか、又は薬剤の投与に起因する感情鈍麻の徴候及び症状の病歴を有し、前記患者に感情鈍麻の徴候及び症状をもたらす前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではなく、この方法は、それを必要とする患者に治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。 In some embodiments, the present invention relates to methods of preventing or treating dyslexia in a patient, wherein said patient is experiencing dyslexia or has a history of signs and symptoms of dyslexia resulting from administration of a drug. and causing signs and symptoms of blunting in the patient is not 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, but The method comprises administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、患者の感情鈍麻を予防又は処置する方法に関し、前記患者は、感情鈍麻を経験しているか、又は適切な用量での薬剤の投与に起因する感情鈍麻の徴候及び症状の病歴を有し、前記患者に感情鈍麻の徴候及び症状をもたらす前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではなく、この方法は、それを必要とする患者に治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。 In some embodiments, the present invention relates to a method of preventing or treating blunted affect in a patient, wherein said patient is experiencing blunted affect or is suffering from blunted affect due to administration of a drug at an appropriate dose. Said drug having a history of signs and symptoms and causing signs and symptoms of blunting in said patient is 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable Rather than a salt, the method comprises administering a therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a patient in need thereof. including.

いくつかの実施形態では、本発明は、患者の感情鈍麻を予防又は処置する方法に関し、前記患者は、感情鈍麻を経験しているか、又は医療処置に対する不十分な応答に起因する感情鈍麻の徴候及び症状の病歴を有し、前記患者に感情鈍麻の徴候及び症状をもたらす前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではなく、この方法は、それを必要とする患者に治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。 In some embodiments, the present invention relates to a method of preventing or treating dyslexia in a patient, wherein said patient is experiencing dyslexia or is exhibiting dyslexia due to an inadequate response to a medical treatment. and the drug causing signs and symptoms of blunting in the patient is 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof Instead, the method comprises administering a therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need thereof. include.

いくつかの実施形態では、本発明は、患者の感情鈍麻を予防又は処置する方法に関し、前記患者は、感情鈍麻を経験しているか、又はＣＮＳ疾患又は障害の医療処置に対する不十分な応答に起因する感情鈍麻の徴候及び症状の病歴を有し、前記患者に感情鈍麻の徴候及び症状をもたらす前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではなく、この方法は、それを必要とする患者に治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。 In some embodiments, the present invention relates to methods of preventing or treating dyslexia in a patient, wherein said patient is experiencing dyslexia or due to an inadequate response to medical treatment for a CNS disease or disorder. and the drug causing signs and symptoms of blunting in the patient is 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or its pharmaceutical The method provides a therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need thereof. including administering

いくつかの実施形態では、本発明は、前記感情鈍麻が、１つ又は複数のＣＮＳ疾患又は障害の処置のための適切な用量の薬剤の投与に関連して見られる先行実施形態のいずれか１つによる感情鈍麻の予防又は処置に使用するための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、前記１つ又は複数のＣＮＳ疾患又は障害は、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、緊張病、妄想性障害などの精神障害；双極性障害、気分循環性障害、大うつ病、気分変調症、月経前不快気分障害などの気分障害；及び物質使用障害の群から選択され、前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではなく、前記薬剤の前記適切な用量は、前記薬剤のラベルに記載されている用量である。 In some embodiments, the invention provides any one of the preceding embodiments, wherein said blunted affect is seen in association with administration of an appropriate dose of a drug for the treatment of one or more CNS diseases or disorders. 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the prevention or treatment of numbness caused by one or more CNS diseases, Or the disorder is a psychiatric disorder such as schizophrenia, schizoaffective disorder, schizophreniform disorder, catatonia, delusional disorder; bipolar disorder, cyclothymic disorder, major depression, dysthymia, premenstrual dysphoria and substance use disorders, wherein said agent is not 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , the appropriate dose of the drug is the dose indicated on the label of the drug.

いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患又は障害の前記薬剤又は医療処置は、前記薬剤又は医療処置に対する不十分な応答により感情鈍麻をもたらす恐れがあり、前記薬剤又は医療処置は、セロトニン作動性伝達に対する増強効果を有する。 In some embodiments, the drug or medical treatment of a CNS disease or disorder can result in blunted affection due to an inadequate response to the drug or medical treatment, wherein the drug or medical treatment affects serotonergic transmission. Has an enhancing effect.

いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患又は障害の前記薬剤又は医療処置は、前記薬剤又は医療処置に対する不十分な応答により感情鈍麻をもたらす恐れがあり、前記薬剤又は医療処置は、他の神経伝達物質に影響を与えることなく、セロトニン作動性伝達に対する増強効果を有する。 In some embodiments, the drug or medical treatment of a CNS disease or disorder can result in blunted emotions due to an inadequate response to the drug or medical treatment, wherein the drug or medical treatment is associated with other neurotransmitters. It has potentiating effects on serotonergic transmission without affecting

いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患又は障害の前記薬剤又は医療処置は、前記薬剤又は医療処置に対する不十分な応答により感情鈍麻をもたらす恐れがあり、前記薬剤又は医療処置は、ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩのクラスから選択される。 In some embodiments, the drug or medical treatment of a CNS disease or disorder can result in blunted emotions due to an inadequate response to the drug or medical treatment, and the drug or medical treatment is of the SSRI or SNRI class. is selected from

いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患又は障害の前記薬剤又は医療処置は、前記薬剤又は医療処置に対する不十分な応答により感情鈍麻をもたらす恐れがあり、前記薬剤又は医療処置はＳＳＲＩである。 In some embodiments, said drug or medical treatment of a CNS disease or disorder can result in blunted affect due to an inadequate response to said drug or medical treatment, and said drug or medical treatment is an SSRI.

いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患又は障害の前記薬剤又は医療処置は、前記薬剤又は医療処置に対する不十分な応答により感情鈍麻をもたらす恐れがあり、前記薬剤又は医療処置は、ＳＳＲＩであり、エスシタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、及びシタロプラムからなる群から選択される。 In some embodiments, the drug or medical treatment of a CNS disease or disorder can result in blunted emotions due to an inadequate response to the drug or medical treatment, wherein the drug or medical treatment is an SSRI and escitalopram , paroxetine, sertraline, and citalopram.

いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患又は障害の前記薬剤又は医療処置は、前記薬剤又は医療処置に対する不十分な応答により感情鈍麻をもたらす恐れがあり、前記薬剤又は医療処置は、ＳＮＲＩであり、ベンラファキシン及びデュロキセチンからなる群から選択される。 In some embodiments, the drug or medical treatment of a CNS disease or disorder can result in blunted affect due to an inadequate response to the drug or medical treatment, wherein the drug or medical treatment is an SNRI, selected from the group consisting of rafaxine and duloxetine;

いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患又は障害の前記薬剤又は医療処置は、前記薬剤又は医療処置に対する不十分な応答により感情鈍麻をもたらす恐れがあり、前記薬剤又は医療処置は、ドーパミン作動性伝達を低減する薬剤から選択される。 In some embodiments, the drug or medical treatment of a CNS disease or disorder can result in blunted affection due to an inadequate response to the drug or medical treatment, wherein the drug or medical treatment reduces dopaminergic transmission. selected from reducing agents.

いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患又は障害の前記薬剤又は医療処置は、前記薬剤又は医療処置に対する不十分な応答により感情鈍麻をもたらす恐れがあり、前記薬剤又は医療処置は、統合失調症の処置に使用される薬剤から選択される。 In some embodiments, the drug or medical treatment of a CNS disease or disorder can result in blunted affect due to an inadequate response to the drug or medical treatment, wherein the drug or medical treatment is the treatment of schizophrenia. selected from drugs used in

いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患又は障害の前記薬剤又は医療処置は、前記薬剤又は医療処置に対する不十分な応答により感情鈍麻をもたらす恐れがあり、前記薬剤又は医療処置は、統合失調症の処置に使用される薬剤から選択され、そのような薬剤は、精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、緊張病、妄想性障害などの精神障害；双極性障害、気分循環性障害、大うつ病、気分変調症、月経前不快気分障害などの気分障害；及び物質使用障害の群から選択され得る。 In some embodiments, the drug or medical treatment of a CNS disease or disorder can result in blunted affect due to an inadequate response to the drug or medical treatment, wherein the drug or medical treatment is the treatment of schizophrenia. psychiatric disorders such as psychosis, schizophrenia, schizoaffective disorder, schizophreniform disorder, catatonia, delusional disorder; bipolar disorder, cyclothymia disorders, mood disorders such as major depression, dysthymia, premenstrual dysphoric disorder; and substance use disorders.

いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患又は障害の前記薬剤又は医療処置は、前記薬剤又は医療処置に対する不十分な応答により感情鈍麻をもたらす恐れがあり、前記薬剤又は医療処置は、ＡＴＣ／ＤＤＤＷＨＯクラスＮ０５Ａから選択される。 In some embodiments, the drug or medical treatment of a CNS disease or disorder can result in blunted affection due to an inadequate response to the drug or medical treatment, wherein the drug or medical treatment is ATC/DDD WHO Class Selected from N05A.

いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患又は障害の前記薬剤又は医療処置は、前記薬剤又は医療処置に対する不十分な応答により感情鈍麻をもたらす恐れがあり、前記薬剤又は医療処置は、定型又は非定型抗精神病薬のクラスから選択される。 In some embodiments, the drug or medical treatment of a CNS disease or disorder can result in blunted affection due to an inadequate response to the drug or medical treatment, wherein the drug or medical treatment is associated with typical or atypical antipsychotics. Selected from the class of psychotropic drugs.

いくつかの実施形態では、患者は、感情鈍麻の徴候及び症状を経験している場合、予防処置を含め、本発明に従って１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の投与によって処置される。以下の表は、感情鈍麻を経験している可能性があり、本発明による処置が有益であり得る患者タイプを中央の列に示す。右の列は、推奨される処置計画を示す。 In some embodiments, the patient is treated with 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or Treatment is by administration of a pharmaceutically acceptable salt thereof. The table below shows in the middle column patient types who may be experiencing blunted affect and may benefit from treatment according to the present invention. The right column shows the recommended treatment regimen.

いくつかの態様では、患者は、本発明に従って処置され、患者及び処置は、直上の表に従って、示された例Ａ、Ａ１～Ａ４、及びＢ～Ｏのいずれか１つから選択される。 In some aspects, a patient is treated according to the present invention, and the patient and treatment are selected from any one of the indicated examples A, A1-A4, and B-O according to the table immediately above.

いくつかの態様では、患者は、直上の表の基準のいずれか１つに従って選択され、処置される。 In some aspects, patients are selected for treatment according to any one of the criteria in the table immediately above.

いくつかの態様では、患者は、上の表のシナリオＡに従って選択され、処置される。いくつかの態様では、患者は、上の表のシナリオＡ１に従って選択され、処置される。いくつかの態様では、患者は、上の表のシナリオＡ２に従って選択され、処置される。いくつかの態様では、患者は、上の表のシナリオＡ３に従って選択され、処置される。いくつかの態様では、患者は、上の表のシナリオＡ４に従って選択され、処置される。いくつかの態様では、患者は、上の表のシナリオＢに従って選択され、処置される。いくつかの態様では、患者は、上の表のシナリオＣに従って選択され、処置される。いくつかの態様では、患者は、上の表のシナリオＤに従って選択され、処置される。いくつかの態様では、患者は、上の表のシナリオＥに従って選択され、処置される。いくつかの態様では、患者は、上の表のシナリオＦに従って選択され、処置される。いくつかの態様では、患者は、上の表のシナリオＧに従って選択され、処置される。いくつかの態様では、患者は、上の表のシナリオＨに従って選択され、処置される。いくつかの態様では、患者は、上の表のシナリオＩに従って選択され、処置される。いくつかの態様では、患者は、上の表のシナリオＪに従って選択され、処置される。いくつかの態様では、患者は、上の表のシナリオＫに従って選択され、処置される。いくつかの態様では、患者は、上の表のシナリオＬに従って選択され、処置される。いくつかの態様では、患者は、上の表のシナリオＭに従って選択され、処置される。いくつかの態様では、患者は、上の表のシナリオＮに従って選択され、処置される。いくつかの態様では、患者は、上の表のシナリオＯに従って選択され、処置される。 In some aspects, patients are selected and treated according to Scenario A in the table above. In some aspects, patients are selected and treated according to scenario A1 in the table above. In some aspects, patients are selected and treated according to scenario A2 in the table above. In some aspects, patients are selected and treated according to scenario A3 in the table above. In some aspects, patients are selected and treated according to scenario A4 in the table above. In some aspects, patients are selected and treated according to Scenario B in the table above. In some aspects, patients are selected and treated according to Scenario C in the table above. In some aspects, patients are selected and treated according to Scenario D in the table above. In some aspects, patients are selected and treated according to Scenario E in the table above. In some aspects, patients are selected and treated according to Scenario F in the table above. In some aspects, patients are selected and treated according to Scenario G in the table above. In some aspects, patients are selected and treated according to Scenario H in the table above. In some aspects, patients are selected and treated according to Scenario I in the table above. In some aspects, patients are selected and treated according to Scenario J in the table above. In some aspects, patients are selected and treated according to Scenario K in the table above. In some aspects, patients are selected and treated according to Scenario L in the table above. In some aspects, patients are selected and treated according to Scenario M in the table above. In some aspects, patients are selected and treated according to Scenario N in the table above. In some aspects, patients are selected and treated according to Scenario O in the table above.

本発明のいくつかの態様では、開業医又は医師は、患者の評価により感情鈍麻の徴候及び症状が前記患者に存在することを確認した場合、本明細書の態様及び実施形態に記載の感情鈍麻を処置するための方法又は使用を適用することを決定することができる。 In some aspects of the invention, a practitioner or physician may administer blunting according to aspects and embodiments herein if an assessment of the patient confirms that signs and symptoms of blunting are present in said patient. It can be decided to apply a method or use for treatment.

本発明のいくつかの態様では、開業医又は医師は、患者の評価により、前記患者が感情鈍麻を経験したことが確認された場合、本明細書の態様及び実施形態に記載の感情鈍麻を処置するための方法又は使用を適用することを決定することができる。 In some aspects of the invention, a practitioner or physician treats blunting according to aspects and embodiments herein when an assessment of a patient confirms that said patient experienced blunting. can decide to apply a method or use for

本発明のいくつかの態様では、開業医又は医師は、患者の評価により、薬剤による処置の結果として感情鈍麻の徴候及び症状が前記患者に存在することを確認した場合、本明細書の態様及び実施形態に記載の感情鈍麻を処置するための方法又は使用を適用することを決定することができ、前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではない。 In some aspects of the present invention, a practitioner or physician, upon assessment of a patient, confirms that signs and symptoms of blunted affect are present in said patient as a result of treatment with a drug, the aspects and practices of the present specification may be discontinued. It can be decided to apply the method or use for treating dyslexia according to the form, wherein said agent is 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or its pharmaceutical Not a legally acceptable salt.

本発明のいくつかの態様では、開業医又は医師は、患者の評価により、薬剤による処置の結果として感情鈍麻の徴候及び症状が前記患者に存在することを確認した場合、本明細書の態様及び実施形態に記載の感情鈍麻を処置するための方法又は使用を適用することを決定することができ、前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではなく、本明細書の態様及び実施形態に記載の感情鈍麻を処置するための前記方法又は使用は、以下のステップを含む：
１）前記患者に感情鈍麻の徴候及び症状をもたらす薬剤を中止するステップ；及び
２）それを必要とする患者に治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩を投与するステップ。 In some aspects of the present invention, a practitioner or physician, upon assessment of a patient, confirms that signs and symptoms of blunted affect are present in said patient as a result of treatment with a drug, the aspects and practices of the present specification may be discontinued. It can be decided to apply the method or use for treating dyslexia according to the form, wherein said agent is 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or its pharmaceutical The method or use for treating numbness described in aspects and embodiments herein, but not a legally acceptable salt, comprises the steps of:
1) discontinuing the drug that causes the signs and symptoms of blunting in said patient; and 2) a therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl] in a patient in need thereof. administering piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、患者の感情鈍麻を予防又は処置する方法に関し、前記患者は、ＣＮＳ疾患若しくは障害又は１つ若しくは複数のＣＮＳ疾患又は障害の医療処置に関連した感情鈍麻の徴候及び症状を示した病歴を有し、前記患者に感情鈍麻の徴候及び症状をもたらす前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではなく、この方法は、以下のステップを含む：
ｉ）開業医又は医師による前記患者の評価のステップであって、
１）前記患者の感情鈍麻の徴候及び症状の病歴の評価；
２）現在の感情鈍麻の徴候又は症状の評価；及び／又は
３）前記患者が感情鈍麻の徴候及び／又は症状を発症又は悪化するリスクの評価を含む、ステップ；
ｉｉ）ステップ１）で前記臨床医が、感情鈍麻の徴候及び症状が存在するか、又は感情鈍麻の徴候及び症状を発症するリスクが存在すると評価した場合、それを必要とする患者に治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩を投与するステップ；並びに
ｉｉｉ）ステップ２）で、潜在するＣＮＳ疾患に応じて、前記開業医又は医師が、前記１つ又は複数のＣＮＳ疾患又は障害の処置のための１つ又は複数の追加の薬剤を投与するか、又は前記１つ又は複数のＣＮＳ疾患の処置のための１つ又は複数の薬剤を中止して、治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の投与に置き換えるかを判断するステップ。 In some embodiments, the present invention relates to a method of preventing or treating blunted affect in a patient, wherein said patient has a CNS disease or disorder or blunted affect associated with medical treatment of one or more CNS diseases or disorders. Said drug having a history of signs and symptoms and causing signs and symptoms of blunting in said patient is 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable Instead of being salted, the method involves the following steps:
i) evaluation of said patient by a practitioner or physician, comprising:
1) evaluation of the patient's history of signs and symptoms of blunted affect;
2) assessing current signs or symptoms of blunted affect; and/or 3) assessing the risk of said patient developing or worsening signs and/or symptoms of blunted affect;
ii) a therapeutically effective amount to a patient in need thereof if in step 1) the clinician assesses that signs and symptoms of dyslexia are present or are at risk of developing signs and symptoms of dyslexia; 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and iii) in step 2) depending on the underlying CNS disease, A practitioner or physician administering one or more additional agents for the treatment of said one or more CNS diseases or disorders, or administering one or more additional agents for the treatment of said one or more CNS diseases or disorders determining whether to discontinue multiple drugs and replace them with administration of a therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、実施形態のいずれか１つによる感情鈍麻の予防又は処置に使用するための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、開業医又は医師が、患者の評価により、感情鈍麻の徴候及び症状が前記患者に存在すること、又はＣＮＳ疾患又は障害の処置のための薬剤の使用に基づいた感情鈍麻のリスクが立証されていることが裏付けられた場合、前記先行実施形態による感情鈍麻を処置するための使用を適用することを決定し、任意選択により、そのような処置は、以下のステップを含む：
１）前記ＣＮＳ疾患又は障害が気分障害であり、前記薬剤が抗うつ剤である場合、第１のステップは、前記薬剤の継続であり、前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではない；又は
２）前記ＣＮＳ疾患又は障害が、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、緊張病、妄想障害、及び物質使用障害などの精神障害の群から選択される場合、第１のステップは、そのような薬剤が前記ＣＮＳ疾患又は障害の処置に使用された場合、抗うつ薬又は気分安定薬を継続すること、又は抗うつ剤又は気分安定剤ではない統合失調症又は精神病の処置のための薬剤の投与を維持することである。 In some embodiments, the present invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or its With respect to pharmaceutically acceptable salts, a medical practitioner or physician determines that signs and symptoms of blunted affect are present in said patient, by assessment of the patient, or emotionally based on the use of drugs for the treatment of a CNS disease or disorder. If it is supported that the risk of blunting is documented, it is decided to apply the use for treating emotional blunting according to said preceding embodiment, and optionally such treatment comprises the following steps: include:
1) If the CNS disease or disorder is a mood disorder and the drug is an antidepressant, the first step is continuation of the drug, the drug being 1-[2-(2,4- is not dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; or 2) said CNS disease or disorder is schizophrenia, schizoaffective disorder, schizophreniform disorder, catatonia, delusional disorder and psychiatric disorders such as substance use disorders, the first step is continued antidepressants or mood stabilizers if such agents were used to treat said CNS disease or disorder. or maintaining medication for the treatment of schizophrenia or psychosis that is not an antidepressant or mood stabilizer.

第２のステップは、それを必要とする患者に治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩を投与することである。 The second step is administering a therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need thereof. .

いくつかの実施形態では、本発明は、先行実施形態のいずれか１つによる感情鈍麻の予防又は処置に使用するための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、開業医又は医師は、患者の評価により、感情鈍麻の徴候及び症状が前記患者に存在することが確認された場合、前記先行実施形態による感情鈍麻を処置するための使用を適用することを決定し、任意選択により、そのような処置は、以下のステップを含む：
ａ）１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではない前記薬剤の中止のステップ；及び
ｂ）それを必要とする患者に治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩を投与するステップ。 In some embodiments, the present invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or With respect to pharmaceutically acceptable salts thereof, a practitioner or physician may, if an evaluation of the patient confirms that signs and symptoms of blunting are present in said patient, use optionally such treatment comprises the following steps:
a) discontinuing said drug that is not 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and b) therapeutically effective in a patient in need thereof. administering an amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、先行実施形態のいずれか１つによる感情鈍麻の予防又は処置に使用するための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、前記薬剤は、１つ又は複数のＣＮＳ疾患若しくは障害又はその徴候及び症状の予防又は処置のために投与され、前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではなく、前記感情鈍麻は、（１）前記ＣＮＳ疾患又は障害の結果である、（２）前記医療処置に対する不十分な応答の結果である、又は（３）ＣＮＳ疾患又は障害の医療処置の不十分な応答によって引き起こされると報告されている。 In some embodiments, the present invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or With respect to pharmaceutically acceptable salts thereof, said agent is administered for the prevention or treatment of one or more CNS diseases or disorders or signs and symptoms thereof, said agent comprising 1-[2-(2, 4-Dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, said dyslexia is (1) a result of said CNS disease or disorder, (2) inadequate medical treatment. or (3) reportedly caused by an inadequate response to medical treatment of a CNS disease or disorder.

いくつかの実施形態では、本発明は、患者の感情鈍麻又はその徴候及び症状の予防又は処置に使用するための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関する。 In some embodiments, the present invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or pharmaceuticals thereof for use in the prevention or treatment of blunted affect or signs and symptoms thereof in a patient. Regarding legally acceptable salts.

いくつかの実施形態では、本発明は、患者の感情鈍麻又はその徴候及び症状の予防又は処置に使用するための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、前記患者は、感情鈍麻の徴候及び症状を経験している。 In some embodiments, the present invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or pharmaceuticals thereof for use in the prevention or treatment of blunted affect or signs and symptoms thereof in a patient. With respect to the pharmaceutically acceptable salts, the patient is experiencing signs and symptoms of blunting.

いくつかの実施形態では、本発明は、患者の感情鈍麻又はその徴候及び症状の予防又は処置に使用するための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、前記患者は、感情鈍麻の徴候及び症状を経験しているか、又は感情鈍麻の徴候及び症状の病歴を有し、前記患者に感情鈍麻の徴候及び症状をもたらす前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではない。 In some embodiments, the present invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or pharmaceuticals thereof for use in the prevention or treatment of blunted affect or signs and symptoms thereof in a patient. with regard to the blunted salt, wherein the patient is experiencing signs and symptoms of dyslexia or has a history of signs and symptoms of dyslexia, and the agent causing the signs and symptoms of dyslexia in the patient is not 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、患者の感情鈍麻又はその徴候及び症状の予防又は処置に使用するための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、前記患者は、感情鈍麻を経験しているか、又は薬剤の投与に関連する感情鈍麻の徴候及び症状の病歴を有し、前記患者に感情鈍麻の徴候及び症状をもたらす前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではない。 In some embodiments, the present invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or pharmaceuticals thereof for use in the prevention or treatment of blunted affect or signs and symptoms thereof in a patient. With respect to a blunted salt, the patient is experiencing dyslexia or has a history of signs and symptoms of dyslexia associated with the administration of the drug, causing the patient to have signs and symptoms of dyslexia. Said agent is not 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、患者の感情鈍麻の予防又は処置に使用するための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、前記患者は、感情鈍麻を経験しているか、又は薬剤の投与に起因する感情鈍麻の徴候及び症状の病歴を有し、前記患者に感情鈍麻の徴候及び症状をもたらす前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではない。 In some embodiments, the present invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable compound thereof for use in preventing or treating dyslexia in a patient. With respect to salts, the patient is experiencing dysphoria or has a history of signs and symptoms of dysphoria resulting from administration of a drug, and the drug causing signs and symptoms of dyslexia in the patient is: -[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、患者の感情鈍麻の予防又は処置に使用するための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、前記患者は、感情鈍麻を経験しているか、又は１つ若しくは複数のＣＮＳ疾患若しくは障害を処置するための薬剤の投与に起因する感情鈍麻の徴候及び症状の病歴を有し、前記患者に感情鈍麻の徴候及び症状をもたらす前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではない。 In some embodiments, the present invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable compound thereof for use in preventing or treating dyslexia in a patient. With respect to salts, said patient is experiencing dysphoria or has a history of signs and symptoms of dyslexia resulting from administration of a drug to treat one or more CNS diseases or disorders, and said patient is The drug that causes the signs and symptoms of blunted affect is not 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、患者の感情鈍麻の予防又は処置に使用するための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、前記患者は、感情鈍麻を経験しているか、又は適切な用量での薬剤の投与に起因する感情鈍麻の徴候及び症状の病歴を有し、前記患者に感情鈍麻の徴候及び症状をもたらす前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではない。 In some embodiments, the present invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable compound thereof for use in preventing or treating dyslexia in a patient. With respect to the salt, the patient is experiencing dyslexia or has a history of signs and symptoms of dyslexia resulting from administration of the drug at an appropriate dose, resulting in signs and symptoms of dyslexia in the patient. Said agent is not 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、患者の感情鈍麻の予防又は処置に使用するための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、前記患者は、感情鈍麻の徴候及び／又は症状を経験する前に、ＣＮＳ疾患又は障害の処置を一切受けていない。 In some embodiments, the present invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable compound thereof for use in preventing or treating dyslexia in a patient. With respect to salt, the patient has not undergone any treatment for a CNS disease or disorder prior to experiencing signs and/or symptoms of blunted affect.

いくつかの実施形態では、本発明は、患者の感情鈍麻の予防又は処置に使用するための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、前記患者は、薬剤の投与に起因する感情鈍麻の徴候及び症状の病歴を有し、前記患者に感情鈍麻の徴候及び症状をもたらす前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではなく、前記患者に感情鈍麻の徴候及び症状をもたらす前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではない。 In some embodiments, the present invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable compound thereof for use in preventing or treating dyslexia in a patient. With respect to salts, the patient has a history of signs and symptoms of blunting due to administration of a drug, and the drug causing signs and symptoms of blunting to the patient is 1-[2-(2,4- dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; It is not a phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、患者の感情鈍麻の予防又は処置に使用するための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、前記患者は、ＣＮＳ疾患若しくは障害又は１つ若しくは複数のＣＮＳ疾患若しくは障害の医療処置に関連する感情鈍麻の徴候及び症状を示す病歴を有し、前記患者に感情鈍麻の徴候及び症状をもたらす前記薬剤は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではなく、この使用は、以下のステップを含む：
ｉ）開業医又は医師による前記患者の評価のステップであって：
１）前記患者の感情鈍麻の徴候及び症状の病歴の評価；
２）現在の感情鈍麻の徴候又は症状の評価；及び
３）前記患者が感情鈍麻の徴候及び／又は症状を発症又は悪化するリスクの評価を含む、ステップ；
ｉｉ）ステップ１）で前記臨床医が、感情鈍麻の徴候及び症状が存在するか、又は感情鈍麻のそのような徴候及び症状を発症するリスクが存在すると評価した場合、それを必要とする患者に治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩を投与するステップ；並びに
ｉｉｉ）ステップ２）で、潜在するＣＮＳ疾患に応じて、前記開業医又は医師が、前記１つ又は複数のＣＮＳ疾患又は障害の処置のための１つ又は複数の追加の薬剤を投与するか、又は前記１つ又は複数のＣＮＳ疾患の処置のための１つ又は複数の薬剤を中止して、治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の投与に置き換えるかを判断するステップ。 In some embodiments, the present invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable compound thereof for use in preventing or treating dyslexia in a patient. With respect to salts, the patient has a history of signs and symptoms of blunted affection associated with a CNS disease or disorder or medical treatment for one or more CNS diseases or disorders, and the patient exhibits signs and symptoms of blunted affection. Said agent is not 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the use of which comprises the following steps:
i) a step of evaluation of said patient by a practitioner or physician, comprising:
1) evaluation of the patient's history of signs and symptoms of blunted affect;
2) assessing current signs or symptoms of blunted affect; and 3) assessing the risk of said patient developing or exacerbating signs and/or symptoms of blunted affect;
ii) if in step 1) the clinician assesses that signs and symptoms of dyslexia are present or are at risk of developing such signs and symptoms of dyslexia, to a patient in need thereof; iii) administering a therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; the practitioner or physician administering one or more additional agents for the treatment of the one or more CNS diseases or disorders, or Determine whether to discontinue one or more drugs and replace them with administration of a therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof step.

いくつかの実施形態では、前記薬剤の適切な用量は、前記薬剤のラベルに記載されている用量である。いくつかの実施形態では、本発明の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の方法又は使用は、適切な用量の薬剤を指し、前記薬剤は１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではなく、前記薬剤の適切な用量は、前記薬剤のラベルに記載されている用量であり、且つ前記薬剤のラベルに記載されている効率的な処置のための用量のいずれか１つから選択される。 In some embodiments, the appropriate dose of the drug is the dose indicated on the label of the drug. In some embodiments, the methods or uses of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention refer to appropriate dosages of the agent. , the drug is not 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the appropriate dose of the drug is indicated on the label of the drug and is selected from any one of the doses for effective treatment described on the label of said drug.

いくつかの実施形態では、前記感情鈍麻が、薬剤の投与に関連して、又は薬剤の投与の結果として見られ、以下のステップを含む：
１）前記薬剤の中止のステップ；及び
２）それを必要とする患者に治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩を投与するステップ。 In some embodiments, said blunted affect is seen in association with or as a result of administration of an agent, comprising the steps of:
1) the step of discontinuing said drug; and 2) a therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a patient in need thereof. administering.

いくつかの実施形態では、前記感情鈍麻が、薬剤の投与に関連して、又は薬剤の投与の結果として見られ、以下のステップを含む：
１）ＣＮＳ疾患又は障害の処置のための前記薬剤の中止；及び
２）それを必要とする患者に治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩を投与するステップ。 In some embodiments, said blunted affect is seen in association with or as a result of administration of an agent, comprising the steps of:
1) discontinuation of said drug for the treatment of a CNS disease or disorder; and 2) a therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or its administering a pharmaceutically acceptable salt.

いくつかの実施形態では、本発明は、ＣＮＳ疾患又は障害の処置に使用するための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、前記薬剤は、感情鈍麻のために中止された、低減された、又は中止しなければならなかった前記疾患又は障害の処置のための別の薬剤を以前に服用した患者に使用するためのものである。 In some embodiments, the present invention relates to 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in treating a CNS disease or disorder. , said drug is for use in patients who have previously taken another drug for the treatment of said disease or disorder which has been discontinued, reduced or had to be discontinued due to blunting is.

いくつかの実施形態では、本発明は、上記実施形態による使用のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、前記ＣＮＳ疾患又は障害は、ＭＤＤなどのうつ病である。 In some embodiments, the present invention relates to 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to the above embodiments, wherein said CNS The disease or disorder is depression, such as MDD.

いくつかの実施形態では、感情鈍麻の予防又は処置に使用するための方法又は１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩は、患者の感情鈍麻を予防するためのものである。 In some embodiments, the method or 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the prevention or treatment of numbness is administered to a patient It is intended to prevent emotional blunting in

いくつかの実施形態では、感情鈍麻の予防又は処置に使用するための方法又は１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩は、患者の感情鈍麻を処置するためのものである。いくつかの実施形態では、前記感情鈍麻は、ＣＮＳ疾患又は障害に関連している。いくつかの実施形態では、前記感情鈍麻は、潜在するＣＮＳ疾患又は障害に関連している。 In some embodiments, the method or 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the prevention or treatment of numbness is administered to a patient It is intended to treat emotional blunting in In some embodiments, said blunted affect is associated with a CNS disease or disorder. In some embodiments, said blunted affect is associated with an underlying CNS disease or disorder.

いくつかの実施形態では、前記感情鈍麻が薬剤の投与に関連して、又は薬剤の投与の結果として見られ、前記薬剤は、１つ若しくは複数のＣＮＳ疾患若しくは障害又はその徴候及び症状を処置するためのものであり、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩ではない。いくつかの実施形態では、前記感情鈍麻は、前記患者によって報告される。いくつかの実施形態では、前記感情鈍麻は、開業医又は医師によって診断される。いくつかの実施形態では、前記感情鈍麻は、ＣＮＳ疾患又は障害の医療処置の不十分な応答によって引き起こされるとして前記患者によって報告される。 In some embodiments, said blunted affect is seen in association with or as a result of administration of a drug, said drug treating one or more CNS diseases or disorders or signs and symptoms thereof and is not 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, said blunted affect is reported by said patient. In some embodiments, the blunted affect is diagnosed by a medical practitioner or physician. In some embodiments, said blunted affect is reported by said patient as being caused by an inadequate response to medical treatment of a CNS disease or disorder.

いくつかの実施形態では、本発明は、先行実施形態のいずれか１つによる感情鈍麻の予防又は処置に使用するための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、前記薬剤は、１つ又は複数のＣＮＳ疾患又は障害の処置のために提供され、前記ＣＮＳ疾患又は障害は：ＭＤＤ、ＭＤＥ、ＰＴＳＤ、統合失調症、認知障害、パーキンソン病、自閉症、血管性認知症、及び多系統萎縮症からなる群から選択される。 In some embodiments, the present invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or With respect to pharmaceutically acceptable salts thereof, said agents are provided for the treatment of one or more CNS diseases or disorders, said CNS diseases or disorders being: MDD, MDE, PTSD, schizophrenia, cognitive impairment. , Parkinson's disease, autism, vascular dementia, and multiple system atrophy.

いくつかの実施形態では、本発明は、先行実施形態のいずれか１つによる感情鈍麻の予防又は処置に使用するための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、前記薬剤は、セロトニン作動性伝達に対する増強効果を有し、任意選択によりＳＳＲＩ又はＳＮＲＩのクラスから選択される。 In some embodiments, the present invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or With respect to its pharmaceutically acceptable salts, said agents have an enhancing effect on serotonergic transmission and are optionally selected from the SSRI or SNRI class.

いくつかの実施形態では、本発明は、先行実施形態のいずれか１つによる感情鈍麻の予防又は処置に使用するための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、前記薬剤は、ドーパミン作動性伝達を低減し、任意選択により定型又は非定型抗精神病薬から選択される。 In some embodiments, the present invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or With respect to its pharmaceutically acceptable salts, said agents reduce dopaminergic transmission and are optionally selected from typical or atypical antipsychotics.

いくつかの実施形態では、前記感情鈍麻は、開業医又は医師が患者を評価することによって診断され、前記評価は、以下のステップを含む：
ａ）前記患者と会話を開始するステップ；
ｂ）「過去６週間にそのような感情的な影響を経験したか？」という質問をするステップ；及び
ｃ）質問ｂ）に対する応答を評価し、感情鈍麻の症状又は徴候が前記患者に存在するかどうかを判断するステップ。 In some embodiments, said blunted affect is diagnosed by a practitioner or physician evaluating a patient, said evaluation comprising the steps of:
a) initiating a conversation with said patient;
b) asking the question "Have you experienced such emotional effects in the last 6 weeks?"; The step of determining whether

いくつかの実施形態では、前記感情鈍麻は、開業医又は医師が患者を評価することによって診断され、前記評価は、以下のステップを含む：
ａ）前記患者との会話を開始し、感情鈍麻の一般的な感情的な影響について説明するステップ；
ｂ）「過去６週間にそのような感情的な影響を経験したか？」という質問をするステップ；及び
ｃ）質問ｂ）に対する応答を評価し、感情鈍麻の症状又は徴候が前記患者に存在するかどうかを判断するステップ。 In some embodiments, said blunted affect is diagnosed by a practitioner or physician evaluating a patient, said evaluation comprising the steps of:
a) initiating a conversation with the patient and explaining the general emotional effects of blunted;
b) asking the question "Have you experienced such emotional effects in the last 6 weeks?"; The step of determining whether

いくつかの実施形態では、前記感情鈍麻は、開業医又は医師が患者を評価することによって診断され、前記評価は、以下のステップを含む：
ａ）前記患者との会話を開始し、「感情的な影響は様々であるが、例えば、何らかの形で感情的に「麻痺した」又は「鈍麻した」と感じること；前向きな感情や否定的な感情が欠如していること；周りの世界から切り離されたように感じること；又は以前は気にしていたことを「全く気にしないこと」を含み得る」という患者の情報を含み得る、感情鈍麻の一般的な感情的な影響を説明するステップ；
ｂ）「過去６週間にそのような感情的な影響を経験したか？」という質問をするステップ；及び
ｃ）質問ｂ）に対する応答を評価して、感情鈍麻の症状又は徴候が前記患者に存在するかどうかを判断するステップ。 In some embodiments, said blunted affect is diagnosed by a practitioner or physician evaluating a patient, said evaluation comprising the steps of:
a) initiating a conversation with the patient and "feeling emotionally 'numbed' or 'numbed' in some way, although the emotional impact will vary; feeling detached from the world around them; or emotional blunting, which may include the patient's information of "not caring at all" about previously caring describing the general emotional impact of
b) asking the question "Have you experienced such emotional effects in the last 6 weeks?"; The step of deciding whether to

いくつかの実施形態では、ステップｂ）で尋ねられた質問に対する患者の回答が「はい」である場合、前記開業医又は医師の評価のステップｃ）は、感情鈍麻が存在するという結論につながる。 In some embodiments, if the patient's answer to the question asked in step b) is yes, then step c) of said practitioner's or physician's evaluation leads to the conclusion that blunted affect is present.

いくつかの実施形態では、前記感情鈍麻は、開業医又は医師が患者を評価することによって診断され、前記評価は、以下のステップを含む：
ａ）前記患者に：「感情的な影響は様々であるが、例えば、何らかの形で感情的に「麻痺した」又は「鈍麻した」と感じること；前向きな感情や否定的な感情が欠如していること；周りの世界から切り離されたように感じること；又は以前は気にしていたことを「全く気にしないこと」を含み得る」と説明するステップ；
ｂ）「過去６週間にそのような感情的な影響を経験したか？」という質問をするステップ；及び
ｃ）質問ｂ）に対する応答を評価して、質問ｂ）に「はい」と答えた場合、感情鈍麻の症状又は徴候が前記患者に存在すると判断するステップ。 In some embodiments, said blunted affect is diagnosed by a practitioner or physician evaluating a patient, said evaluation comprising the steps of:
a) to the patient: "Emotional effects vary, e.g. feeling emotionally 'numbed' or 'numbed' in some way; feeling disconnected from the world around them;
b) asking the question "Have you experienced such an emotional impact in the last 6 weeks?"; and c) evaluating your response to question b), if you answered yes to question b). and determining that symptoms or signs of blunted affect are present in said patient.

いくつかの実施形態では、前記開業医又は医師の評価の前記ステップａ）～ｃ）は、ＯＤＱ尺度及びＯＤＱ合計スコアによる評価又は同等の評価によって補足又は置き換えることができ、前記ＯＤＱ合計スコアは、ＯＤＱガイドラインに基づいて計算される。 In some embodiments, the steps a)-c) of the practitioner or physician assessment can be supplemented or replaced by an assessment by an ODQ scale and an ODQ total score or an equivalent assessment, wherein the ODQ total score is Calculated based on guidelines.

いくつかの実施形態では、前記開業医又は医師の評価の前記ステップａ）～ｃ）は、ＯＤＱ尺度による評価又は同等の評価によって補足又は置き換えることができ、ＯＤＱ合計スコアは３０点以上であり、前記ＯＤＱ合計スコアは、ＯＤＱガイドラインに基づいて計算される。 In some embodiments, said practitioner or physician assessment steps a)-c) can be supplemented or replaced by an assessment by an ODQ scale or an equivalent assessment, wherein the ODQ total score is 30 or greater; The ODQ total score is calculated based on the ODQ guidelines.

いくつかの実施形態では、前記開業医又は医師の評価の前記ステップａ）～ｃ）は、ＯＤＱ尺度による評価又は同等の評価によって補足又は置き換えることができ、ＯＤＱ合計スコアは４０点以上であり、前記ＯＤＱ合計スコアは、ＯＤＱガイドラインに基づいて計算される。 In some embodiments, said practitioner or physician assessment steps a)-c) can be supplemented or replaced by an assessment by an ODQ scale or an equivalent assessment, wherein the ODQ total score is 40 or greater; The ODQ total score is calculated based on the ODQ guidelines.

いくつかの実施形態では、前記開業医又は医師の評価の前記ステップａ）～ｃ）は、ＯＤＱ尺度による評価又は同等の評価によって補足又は置き換えることができ、ＯＤＱ合計スコアは５０点以上であり、前記ＯＤＱ合計スコアは、ＯＤＱガイドラインに基づいて計算される。 In some embodiments, said practitioner or physician assessment steps a)-c) can be supplemented or replaced by an assessment by an ODQ scale or an equivalent assessment, wherein the ODQ total score is 50 or greater; The ODQ total score is calculated based on the ODQ guidelines.

いくつかの実施形態では、前記開業医又は医師の評価の前記ステップａ）～ｃ）は、ＯＤＱ尺度による評価又は同等の評価によって補足又は置き換えることができ、ＯＤＱ合計スコアは７０点以上であり、前記ＯＤＱ合計スコアは、ＯＤＱガイドラインに基づいて計算される。 In some embodiments, said practitioner or physician assessment steps a)-c) can be supplemented or replaced by an assessment by an ODQ scale or an equivalent assessment, wherein the ODQ total score is 70 or greater; The ODQ total score is calculated based on the ODQ guidelines.

いくつかの実施形態では、前記開業医又は医師の評価の前記ステップａ）～ｃ）は、ＯＤＱ尺度による評価又は同等の評価によって補足又は置き換えることができ、ＯＤＱ合計スコアは９０点以上であり、前記ＯＤＱ合計スコアは、ＯＤＱガイドラインに基づいて計算される。 In some embodiments, said practitioner or physician assessment steps a)-c) can be supplemented or replaced by an assessment by an ODQ scale or an equivalent assessment, wherein the ODQ total score is 90 or greater; The ODQ total score is calculated based on the ODQ guidelines.

いくつかの実施形態では、前記感情鈍麻は、約４５以下のＭＥＩ合計スコアとの組み合わせで見られ、前記ＭＥＩ合計スコアは、前記ＭＥＩのガイドラインに従って評価される。 In some embodiments, said blunted affect is seen in combination with an MEI total score of about 45 or less, and said MEI total score is assessed according to said MEI guidelines.

いくつかの実施形態では、感情鈍麻は、約４０以下のＭＥＩ合計スコアとの組み合わせで見られ、前記ＭＥＩ合計スコアは、前記ＭＥＩのガイドラインに従って評価される。 In some embodiments, blunted affect is seen in combination with an MEI total score of about 40 or less, said MEI total score being assessed according to said MEI guidelines.

いくつかの実施形態では、前記感情鈍麻は、約３０以下のＭＥＩ合計スコアとの組み合わせで見られ、前記ＭＥＩ合計スコアは、前記ＭＥＩのガイドラインに従って評価される。 In some embodiments, said blunted affect is seen in combination with an MEI total score of about 30 or less, and said MEI total score is assessed according to said MEI guidelines.

いくつかの実施形態では、前記感情鈍麻は、約１５以上のＳＤＳ合計スコアとの組み合わせで見られ、前記ＳＤＳ合計スコアは、前記ＳＤＳのガイドラインに従って計算される。 In some embodiments, said blunted affect is seen in combination with an SDS total score of about 15 or greater, and said SDS total score is calculated according to said SDS guidelines.

いくつかの実施形態では、前記感情鈍麻は、約２０以上のＳＤＳ合計スコアとの組み合わせで見られ、前記ＳＤＳ合計スコアは、前記ＳＤＳのガイドラインに従って計算される。 In some embodiments, said blunted affect is seen in combination with an SDS total score of about 20 or greater, and said SDS total score is calculated according to said SDS guidelines.

いくつかの実施形態では、前記感情鈍麻は、約２５以上のＳＤＳ合計スコアとの組み合わせで見られ、前記ＳＤＳ合計スコアは、前記ＳＤＳのガイドラインに従って計算される。 In some embodiments, said blunted affect is seen in combination with an SDS total score of about 25 or greater, and said SDS total score is calculated according to said SDS guidelines.

いくつかの実施形態では、前記開業医又は医師の評価の前記ステップａ）～ｃ）は、ＳＡＮＳ尺度による評価又は同等の評価によって補足又は置き換えることができ、関連するスコアは、前記ＳＡＮＳのガイドラインに基づいて計算される。 In some embodiments, the steps a)-c) of the practitioner or physician assessment can be supplemented or replaced by an assessment by the SANS scale or an equivalent assessment, wherein the relevant scores are based on the SANS guidelines. calculated by

いくつかの実施形態では、前記開業医又は医師の評価の前記ステップａ）～ｃ）は、ＣＡＩＮＳ尺度による評価又は同等の評価によって補足又は置き換えることができ、関連するスコアは、前記ＣＡＩＮＳのガイドラインに基づいて計算される。 In some embodiments, said practitioner or physician assessment steps a)-c) can be supplemented or replaced by a CAINS scale assessment or equivalent assessment, wherein the associated score is based on said CAINS guidelines. calculated by

いくつかの実施形態では、前記開業医又は医師の評価の前記ステップａ）～ｃ）は、ＢＮＳＳ尺度による評価又は同等の評価によって補足又は置き換えることができ、関連するスコアは、前記ＢＮＳＳのガイドラインに基づいて計算される。 In some embodiments, the steps a)-c) of the practitioner's or physician's assessment can be supplemented or replaced by an assessment by a BNSS scale or an equivalent assessment, and the associated score is based on the BNSS guidelines. calculated by

いくつかの実施形態では、前記開業医又は医師の評価の前記ステップａ）～ｃ）は、ＰＡＮＳＳ尺度による評価又は同等の評価によって補足又は置き換えることができ、関連するスコアは、前記ＰＡＮＳＳのガイドラインに基づいて計算される。 In some embodiments, the steps a)-c) of the practitioner or physician assessment can be supplemented or replaced by an assessment by the PANSS scale or an equivalent assessment, and the associated score is based on the PANSS guidelines. calculated by

いくつかの実施形態では、前記開業医又は医師の評価の前記ステップａ）～ｃ）は、ＲＳＥＢ尺度による評価又は同等の評価によって補足又は置き換えることができ、関連するスコアは、ガイドラインに基づいて計算される。 In some embodiments, said practitioner or physician assessment steps a)-c) can be supplemented or replaced by an RSEB scale assessment or equivalent assessment, and the associated scores calculated based on guidelines. be.

いくつかの実施形態では、前記開業医又は医師の評価の前記ステップａ）～ｃ）は、米国精神医学会の診断統計マニュアルの麻痺及び回避の定義による評価又は同等の評価によって補足又は置き換えることができる。 In some embodiments, the steps a)-c) of the practitioner's or physician's assessment can be supplemented or replaced by an assessment according to the definition of paralysis and avoidance of the American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual, or an equivalent assessment. .

いくつかの実施形態では、前記開業医又は医師の評価の前記ステップａ）～ｃ）は、以下のステップを含む米国精神医学会の診断統計マニュアルの麻痺及び回避の定義による評価又は同等の評価によって補足又は置き換えることができる：
ｉ）前記患者に、以下の１つ又は複数の経験に関する質問票を渡すステップ：
１）感情の範囲の制限、例えば、愛情を持つことができない；及び
２）重要な活動への関心の著しい低下（この重要な活動は、以前は前記患者にとって関心があり重要であった活動と定義することができる）；並びに
ｉｉ）質問票を評価して、感情鈍麻の症状又は徴候が前記患者に存在するかどうかを判断するステップ。 In some embodiments, said steps a)-c) of said practitioner's or physician's assessment are supplemented by an assessment according to the definition of paralysis and avoidance of the American Psychiatric Association's Manual of Diagnostic Statistics, or an equivalent assessment, comprising the steps of: or can be replaced by:
i) giving said patient a questionnaire regarding one or more of the following experiences:
1) limited range of emotions, e.g., inability to be affectionate; and ii) evaluating a questionnaire to determine if symptoms or signs of blunted affect are present in said patient.

いくつかの実施形態では、前記開業医又は医師の評価の前記ステップａ）～ｃ）は、以下のステップを含む米国精神医学会の診断統計マニュアルの麻痺及び回避の定義による評価又は同等の評価によって補足又は置き換えることができる：
ｉ）以下の項目の１つ又は複数を含む、米国精神医学会の診断統計マニュアルの麻痺と回避の定義に従った１つ又は複数の質問を含む質問票を患者に渡すステップ：
１）心的外傷に関連する思考又は感情を回避しようとする努力；
２）心的外傷の記憶を呼び起こす活動又は状況を回避しようとする努力；
３）心的外傷の重要な具体例を思い出すことができない（心因性健忘症）；
４）重要な活動への関心の著しい低下（幼い子供では、トイレトレーニング又は言語スキルなどの最近獲得した発育上のスキルの喪失）；
５）他者からの分離又は疎外感；
６）感情の範囲の制限、例えば、愛情を持つことができない；
７）未来が短縮されたという感覚、例えば、キャリア、結婚、子供、又は長寿を期待しない；及び
ｉｉ）質問票を評価して、感情鈍麻の症状又は徴候が前記患者に存在するかどうかを判断するステップ。 In some embodiments, said steps a)-c) of said practitioner's or physician's assessment are supplemented by an assessment according to the definition of paralysis and avoidance of the American Psychiatric Association's Manual of Diagnostic Statistics, or an equivalent assessment, comprising the steps of: or can be replaced by:
i) giving the patient a questionnaire containing one or more questions according to the definition of paralysis and avoidance in the American Psychiatric Association's Manual of Diagnostic Statistics, including one or more of the following:
1) efforts to avoid thoughts or feelings associated with the trauma;
2) efforts to avoid activities or situations that evoke traumatic memories;
3) inability to recall significant instances of trauma (psychogenic amnesia);
4) markedly decreased interest in important activities (in young children, loss of recently acquired developmental skills such as potty training or language skills);
5) feeling detached or alienated from others;
6) limited range of emotions, e.g. inability to have affection;
7) Do not expect a sense of a shortened future, e.g., career, marriage, children, or longevity; and ii) evaluate questionnaires to determine if symptoms or signs of blunted affect are present in said patient. step to do.

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法又は使用又は処置は、感情鈍麻の処置のための速効性の方法又は使用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の前記方法又は使用は、感情鈍麻の処置のための速効性の方法又は使用であり、徴候又は症状の軽減は、患者によって１週間以内に検出可能であるか、又は、例えば患者が回答した質問票で医師によって評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の前記方法又は使用は、感情鈍麻の処置のための即効性の方法又は使用であり、徴候又は症状の軽減は、患者によって２週間以内に検出可能であるか、又は、例えば患者が回答した質問票で医師によって評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の前記方法又は使用は、感情鈍麻の処置のための即効性の方法又は使用であり、徴候又は症状の軽減は、患者によって４週間以内に検出可能であるか、又は、例えば患者が回答した質問票で医師によって評価される。 In some embodiments, the methods or uses or treatments described herein are fast-acting methods or uses for the treatment of dyslexia. In some embodiments, the method or use described herein is a fast-acting method or use for the treatment of blunting, and the relief of signs or symptoms is detectable by the patient within one week. or assessed by a physician, for example with a questionnaire completed by the patient. In some embodiments, the method or use described herein is a fast-acting method or use for the treatment of blunting, and the relief of signs or symptoms is detectable by the patient within 2 weeks. or assessed by a physician, for example with a questionnaire completed by the patient. In some embodiments, the method or use described herein is a fast-acting method or use for the treatment of blunting, and the relief of signs or symptoms is detectable by the patient within 4 weeks. or assessed by a physician, for example with a questionnaire completed by the patient.

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の前記方法又は使用が適用され、前記ＯＤＱ合計スコアは、前記治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の投与の約１週間以内に約６点～約１０点低下する。 In some embodiments, the method or use described herein is applied and the ODQ total score is greater than the therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine Or about 6 points to about 10 points decrease within about 1 week of administration of a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の前記方法又は使用が適用され、前記ＯＤＱ合計スコアは、前記治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の投与の約１週間以内に約６．５点～約１３点低下する。 In some embodiments, the method or use described herein is applied and the ODQ total score is greater than the therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine Or about 6.5 points to about 13 points decrease within about 1 week of administration of the pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の前記方法又は使用が適用され、前記ＯＤＱ合計スコアは、前記治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の投与の約４週間以内に約１５点～約２５点低下する。 In some embodiments, the method or use described herein is applied and the ODQ total score is greater than the therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a decrease of about 15 points to about 25 points within about 4 weeks of administration of a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の前記方法又は使用が適用され、前記ＯＤＱ合計スコアは、前記治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の投与の約４週間以内に約１７．６点～約２４．８点低下する。 In some embodiments, the method or use described herein is applied and the ODQ total score is greater than the therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a decrease of about 17.6 points to about 24.8 points within about 4 weeks of administration of a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の前記方法又は使用が適用され、前記ＯＤＱ合計スコアは、前記治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の投与の約８週間以内に約２５点～約３０点低下する。 In some embodiments, the method or use described herein is applied and the ODQ total score is greater than the therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a decrease of about 25 points to about 30 points within about 8 weeks of administration of a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の前記方法又は使用が適用され、前記ＯＤＱ合計スコアは、前記治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の投与の約８週間以内に約２６点～約２９．８点低下する。 In some embodiments, the method or use described herein is applied and the ODQ total score is greater than the therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a decrease of about 26 points to about 29.8 points within about 8 weeks of administration of a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の前記方法又は使用が適用され、前記ＯＤＱ合計スコアは、前記治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の投与の約８週間以内に約３０点以上低下する。 In some embodiments, the method or use described herein is applied and the ODQ total score is greater than the therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a decrease of about 30 points or more within about 8 weeks of administration of a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の前記方法又は使用が適用され、前記ＭＥＩ合計スコアは、前記治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の投与の約４週間以内に約１８点～約３０点上昇する。 In some embodiments, the method or use described herein is applied and the MEI total score is greater than the therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine Or an increase of about 18 points to about 30 points within about 4 weeks of administration of a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の前記方法又は使用が適用され、前記ＭＥＩ合計スコアは、前記治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の投与の約４週間以内に約１８．８点～約２８．３点上昇する。 In some embodiments, the method or use described herein is applied and the MEI total score is greater than the therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or an increase of about 18.8 points to about 28.3 points within about 4 weeks of administration of a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の前記方法又は使用が適用され、前記ＭＥＩ合計スコアは、前記治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の投与の約８週間以内に約２８点～約４０点上昇する。 In some embodiments, the method or use described herein is applied and the MEI total score is greater than the therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or an increase of about 28 points to about 40 points within about 8 weeks of administration of a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の前記方法又は使用が適用され、前記ＭＥＩ合計スコアは、前記治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の投与の約８週間以内に約２８．９点～約３９．７点上昇する。 In some embodiments, the method or use described herein is applied and the MEI total score is greater than the therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or an increase of about 28.9 points to about 39.7 points within about 8 weeks of administration of a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の前記方法又は使用が適用され、前記ＭＥＩ合計スコアは、前記治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の投与の約８週間以内に約４０点以上上昇する。 In some embodiments, the method or use described herein is applied and the MEI total score is greater than the therapeutically effective amount of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or an increase of about 40 points or more within about 8 weeks of administration of a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の前記方法又は使用が適用され、前記ＳＤＳ合計スコアは、前記治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の投与の約８週間以内に約５点～約１０点低下する。 In some embodiments, the method or use described herein is applied and the SDS Total Score is or a decrease of about 5 points to about 10 points within about 8 weeks of administration of a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の前記方法又は使用が適用され、前記ＳＤＳ合計スコアは、前記治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の投与の約８週間以内に約５．９点～約９．５点低下する。 In some embodiments, the method or use described herein is applied and the SDS Total Score is or a decrease of about 5.9 points to about 9.5 points within about 8 weeks of administration of a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の前記方法又は使用が適用され、前記ＳＤＳ合計スコアは、前記治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の投与の約８週間後に約１０点以上低下する。 In some embodiments, the method or use described herein is applied and the SDS Total Score is or a decrease of about 10 points or more after about 8 weeks of administration of a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の前記方法又は使用が適用され、前記患者の約５０％が、本明細書の態様及び実施形態で項目ｂ）として記載され、「過去６週間にそのような感情的な影響を経験したか？」のように読まれるスクリーニング質問に「いいえ」と答え、前記患者からの前記回答が、少なくとも１０ｍｇ／日の用量の治療有効量の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又は薬学的に許容される塩の約８週間以上の毎日の投与の後に「いいえ」である。 In some embodiments, the method or use described herein is applied, and about 50% of the patients are described in the aspects and embodiments herein as item b), "In the last 6 weeks "Have you experienced such emotional impact?" and said response from said patient indicates that said response from said patient indicates a therapeutically effective amount of 1-[2 -(2,4-Dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or "no" after about 8 weeks or more of daily administration of a pharmaceutically acceptable salt.

いくつかの実施形態では、前記感情鈍麻は、任意の医療処置の開始前に少なくとも１回は報告又は診断されている。 In some embodiments, said blunted affect has been reported or diagnosed at least once prior to initiation of any medical treatment.

いくつかの実施形態では、前記感情鈍麻は、任意の医療処置の開始前又は開始後に少なくとも１回は報告又は診断されている。 In some embodiments, said blunted affect has been reported or diagnosed at least once before or after initiation of any medical treatment.

いくつかの実施形態では、前記感情鈍麻は、任意の医療処置の開始後に１回は報告又は診断されている。 In some embodiments, said blunted affect has been reported or diagnosed once after initiation of any medical treatment.

いくつかの実施形態では、前記感情鈍麻は、任意の薬剤の開始前に少なくとも１回は報告又は診断されている。 In some embodiments, said blunted affect has been reported or diagnosed at least once prior to initiation of any medication.

いくつかの実施形態では、前記感情鈍麻は、任意の薬剤の開始前又は開始後に少なくとも１回は報告又は診断されている。 In some embodiments, said blunted affect has been reported or diagnosed at least once before or after starting any medication.

いくつかの実施形態では、前記感情鈍麻は、任意の薬剤の開始後に１回は報告又は診断されている。 In some embodiments, said blunted affect has been reported or diagnosed once after initiation of any medication.

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の前記方法又は使用では、前記ＣＮＳ疾患又は障害は、ＭＤＤ、ＭＤＥ、ＰＴＳＤ、統合失調症、認知障害、パーキンソン病、自閉症、血管性認知症、及び多系統萎縮症からなる群から選択される。 In some embodiments, the method or use described herein, wherein the CNS disease or disorder is MDD, MDE, PTSD, schizophrenia, cognitive impairment, Parkinson's disease, autism, vascular dementia , and multiple system atrophy.

いくつかの実施形態では、前記ＣＮＳ疾患又は障害はＭＤＤである。いくつかの実施形態では、前記ＣＮＳ疾患又は障害はＭＤＥである。いくつかの実施形態では、前記ＣＮＳ疾患又は障害はＰＴＳＤである。いくつかの実施形態では、前記ＣＮＳ疾患又は障害は統合失調症である。いくつかの実施形態では、前記ＣＮＳ疾患又は障害はパーキンソン病である。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患又は障害は自閉症である。いくつかの実施形態では、前記ＣＮＳ疾患又は障害は、血管性自閉症（ｖａｓｃｕｌａｒａｕｔｉｓｍ）である。いくつかの実施形態では、前記ＣＮＳ疾患又は障害は血管性認知症である。いくつかの実施形態では、前記ＣＮＳ疾患又は障害は、多系統萎縮症（「ＭＳＡ」）である。いくつかの実施形態では、前記ＣＮＳ疾患又は障害は認知障害である。いくつかの実施形態では、前記認知障害は、アルツハイマー病又は統合失調症に関連する。 In some embodiments, said CNS disease or disorder is MDD. In some embodiments, said CNS disease or disorder is MDE. In some embodiments, said CNS disease or disorder is PTSD. In some embodiments, said CNS disease or disorder is schizophrenia. In some embodiments, said CNS disease or disorder is Parkinson's disease. In some embodiments, the CNS disease or disorder is autism. In some embodiments, said CNS disease or disorder is vascular autism. In some embodiments, said CNS disease or disorder is vascular dementia. In some embodiments, the CNS disease or disorder is multiple system atrophy (“MSA”). In some embodiments, said CNS disease or disorder is cognitive impairment. In some embodiments, the cognitive impairment is associated with Alzheimer's disease or schizophrenia.

いくつかの実施形態では、前記認知障害は、開業医又は医師によって診断される。 In some embodiments, the cognitive impairment is diagnosed by a medical practitioner or physician.

いくつかの実施形態では、前記認知障害は、ＤＳＳＴと同様の尺度を使用して、医師、セラピスト、又は理学療法医によって診断される。いくつかの実施形態では、前記認知障害は、患者によって報告される。 In some embodiments, the cognitive impairment is diagnosed by a physician, therapist, or physical therapist using scales similar to the DSST. In some embodiments, the cognitive impairment is patient-reported.

いくつかの実施形態では、本発明は、感情鈍麻の予防又は処置での使用のための、先行実施形態のいずれか１つによる１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩、又は先行実施形態のいずれか１つによる使用に関し、前記患者は、感情鈍麻の徴候及び／又は症状を経験する前にＣＮＳ疾患又は障害のいかなる処置も受けていない。 In some embodiments, the present invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl] according to any one of the preceding embodiments for use in the prevention or treatment of blunting. For use with piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any one of the preceding embodiments, said patient has not received any treatment for a CNS disease or disorder prior to experiencing signs and/or symptoms of blunted affect. not

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される使用又は方法のいずれかで投与される前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩は結晶塩である。 In some embodiments, the 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine administered in any of the uses or methods disclosed herein or a pharmaceutically acceptable The salt is a crystalline salt.

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される使用又は方法のいずれかで投与される前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩は結晶塩であり、前記結晶塩は、臭化水素酸塩（α）、臭化水素酸塩（β）、及び臭化水素酸塩（γ）からなる群から選択される。 In some embodiments, the 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine administered in any of the uses or methods disclosed herein or a pharmaceutically acceptable The salt is a crystalline salt, said crystalline salt being selected from the group consisting of hydrobromide (α), hydrobromide (β), and hydrobromide (γ).

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される使用又は方法のいずれかで投与される前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩は結晶塩であり、前記結晶塩は、ＤＬ、Ｄ－、及びＬ－乳酸付加塩からなる群から選択される。 In some embodiments, the 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine administered in any of the uses or methods disclosed herein or a pharmaceutically acceptable The salt is a crystalline salt, said crystalline salt being selected from the group consisting of DL, D-, and L-lactic acid addition salts.

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される使用又は方法のいずれかで投与される前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩は結晶塩であり、前記結晶塩は、ＤＬ、Ｄ－、及びＬ－ピロピログルタミン酸（ｐｙｒｏｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｅ）からなる群から選択される。 In some embodiments, the 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine administered in any of the uses or methods disclosed herein or a pharmaceutically acceptable The salt is a crystalline salt, said crystalline salt being selected from the group consisting of DL, D- and L-pyropyroglutamate.

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される使用又は方法のいずれかで投与される前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩は結晶塩であり、前記結晶塩は、５．８５±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）、９．３０±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）、１７．４９±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）、及び１８．５８±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）に主要なＸＲＰＤピークを有する臭化水素酸塩（α）；６．８９±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）、９．７３±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）、１３．７８±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）、及び１４．６２±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）に主要なＸＲＰＤピークを有する臭化水素酸塩（β）；１１．８２±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）、１６．０１±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）、１７．２２±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）、及び１８．８４±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）に主要なＸＲＰＤピークを有する臭化水素酸塩（γ）からなる群から選択される。 In some embodiments, the 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine administered in any of the uses or methods disclosed herein or a pharmaceutically acceptable is a crystalline salt, said crystalline salt is 5.85 ± 0.2, optionally ± 0.1 (°2θ), 9.30 ± 0.2, optionally ± 0.1 (° 2-theta), 17.49 ± 0.2, optionally ± 0.1 (°2-theta), and 18.58 ± 0.2, optionally ± 0.1 (°2-theta) Hydrobromide (α); 6.89±0.2, optionally ±0.1 (°2θ), 9.73±0.2, optionally ±0.1 (°2θ), 13 hydrobromic acid with major XRPD peaks at .78 ± 0.2, optionally ± 0.1 (°2-theta), and 14.62 ± 0.2, optionally ± 0.1 (°2-theta) Salt (β); 11.82±0.2, optionally ±0.1 (°2θ), 16.01±0.2, optionally ±0.1 (°2θ), 17.22±0 Hydrobromide (γ) with major XRPD peaks at .2, optionally ±0.1 (°2θ), and 18.84 ±0.2, optionally ±0.1 (°2θ) selected from the group consisting of

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される使用又は方法のいずれかで投与される前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩は結晶塩であり、前記結晶塩は、６．８９±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）、９．７３±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）、１３．７８±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）、及び１４．６２±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）に主要なＸＲＰＤピークを有する臭化水素酸塩（β）である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される使用又は方法のいずれかで投与される前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩は結晶塩であり、前記結晶塩は、６．０１±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）、１０．１０±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）、１０．３２±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）、１２．０６±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）、１２．８４±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）、１３．０８±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）、及び１３．５８±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）に主要なＸＲＰＤピークを有するＤＬ－乳酸付加塩；５．３３±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）、９．７５±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）、１０．１０±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）、及び１４．６３±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）に主要なＸＲＰＤピークを有するＬ－乳酸付加塩；又は５．３３±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）、９．７５±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）、１０．１０±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）、及び１４．６３±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）に主要なＸＲＰＤピークを有するＤ－乳酸付加塩からなる群から選択される。 In some embodiments, the 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine administered in any of the uses or methods disclosed herein or a pharmaceutically acceptable is a crystalline salt, said crystalline salt is 6.89±0.2, optionally ±0.1 (°2θ), 9.73±0.2, optionally ±0.1 (°2θ) 2-theta), 13.78 ± 0.2, optionally ± 0.1 (°2-theta), and 14.62 ± 0.2, optionally ± 0.1 (°2-theta). hydrobromide (β). In some embodiments, the 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine administered in any of the uses or methods disclosed herein or a pharmaceutically acceptable is a crystalline salt, said crystalline salt is 6.01 ± 0.2, optionally ± 0.1 (°2θ), 10.10 ± 0.2, optionally ± 0.1 (° 2-theta), 10.32±0.2, optionally ±0.1 (°2-theta), 12.06±0.2, optionally ±0.1 (°2-theta), 12.84±0.2 , optionally ±0.1 (°2θ), 13.08±0.2, optionally ±0.1 (°2θ), and 13.58±0.2, optionally ±0.1 ( DL-lactic acid addition salt with major XRPD peak at 20°); 5.33±0.2, optionally ±0.1 (°20), 9.75±0.2, optionally ±0. 1 (°2-Theta), 10.10 ± 0.2, optionally ± 0.1 (°2-Theta), and 14.63 ± 0.2, optionally ± 0.1 (°2-Theta) L-lactic acid addition salt with peak; or 5.33±0.2, optionally ±0.1 (°2θ), 9.75±0.2, optionally ±0.1 (°2θ), D-lactic acid with major XRPD peaks at 10.10 ± 0.2, optionally ± 0.1 (°2-theta), and 14.63 ± 0.2, optionally ± 0.1 (°2-theta) is selected from the group consisting of addition salts;

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される使用又は方法のいずれかで投与される前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩は結晶塩であり、前記結晶塩は、１０．７２±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）、１２．１４（°２θ）±０．２、任意選択により±０．１、１６．２２±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）、及び１８．５９±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）に主要なＸＲＰＤピークを有するＬ－ピログルタミン酸；１０．７２±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）、１２．１４（°２θ）、１６．２２±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）、及び１８．５９±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）に主要なＸＲＰＤピークを有するＤ－ピログルタミン酸；６．１６±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）、９．２５±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）、１７．６８±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）、及び１８．５９±０．２、任意選択により±０．１（°２θ）に主要なＸＲＰＤピークを有するＤＬ－ピログルタミン酸からなる群から選択される。 In some embodiments, the 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine administered in any of the uses or methods disclosed herein or a pharmaceutically acceptable is a crystalline salt, said crystalline salt is 10.72±0.2, optionally ±0.1 (°2θ), 12.14 (°2θ)±0.2, optionally ±0 with major XRPD peaks at .1, 16.22 ± 0.2, optionally ± 0.1 (°2-theta), and 18.59 ± 0.2, optionally ± 0.1 (°2-theta) L-pyroglutamic acid; 10.72±0.2, optionally ±0.1 (°2θ), 12.14 (°2θ), 16.22±0.2, optionally ±0.1 (°2θ) 2θ), and 18.59±0.2, optionally D-pyroglutamic acid with major XRPD peaks at ±0.1 (°2θ); 6.16±0.2, optionally ±0.1 (°2θ), 9.25±0.2, optionally ±0.1 (°2θ), 17.68±0.2, optionally ±0.1 (°2θ), and 18.59± 0.2, optionally selected from the group consisting of DL-pyroglutamic acid with major XRPD peaks at ±0.1 (°2θ).

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される使用又は方法のいずれかで投与される前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩は、１日当たり約１ｍｇ～約５０ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ、約１０ｍｇ、又は約２０ｍｇの用量で前記患者に投与される。 In some embodiments, the 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine administered in any of the uses or methods disclosed herein or a pharmaceutically acceptable The salt is administered to said patient at a dose of about 1 mg to about 50 mg, preferably about 5 mg, about 10 mg, or about 20 mg per day.

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される使用又は方法のいずれかで投与される前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩は、１日当たり約１０ｍｇ又は約２０ｍｇの用量で前記患者に投与される。 In some embodiments, the 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine administered in any of the uses or methods disclosed herein or a pharmaceutically acceptable is administered to the patient at a dose of about 10 mg or about 20 mg per day.

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される使用又は方法のいずれかで投与される前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩は、前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の前記投与が前記患者に必要とされている処置の場合は、第１週、即ち１日目から約６日目又は約７日目に１日当たり約１０ｍｇの用量で、そして第１週の後、即ち約７日目又は約８日目に１日当たり約１０ｍｇ又は約２０ｍｇの用量で前記患者に投与される。 In some embodiments, the 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine administered in any of the uses or methods disclosed herein or a pharmaceutically acceptable In the case of a treatment in which said administration of said 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is required in said patient, One week, i.e., from day 1 to about day 6 or about day 7, at a dose of about 10 mg per day, and after the first week, i.e., about day 7 or about day 8, about 10 mg or about per day. A dose of 20 mg is administered to the patient.

いくつかの実施形態では、本発明は、感情鈍麻の予防又は処置に使用するための、先行実施形態のいずれか１つによる１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩は結晶塩であり、前記結晶塩は、約１０ｍｇ又は約２０ｍｇの１日量の臭化水素酸塩（α）、臭化水素酸塩（β）、臭化水素酸塩（γ）、ＤＬ－、Ｄ－、若しくはＬ－乳酸付加塩、又はＤＬ－、Ｄ－、若しくはＬ－ピログルタミン酸塩からなる群から選択され、前記患者は、約１週間にわたって１日当たり約１０ｍｇが投与され、開業医又は医師に従って、第１週の後も１日当たり約１０ｍｇの用量が維持されるか、又は用量が増加される。 In some embodiments, the present invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine according to any one of the preceding embodiments for use in the prevention or treatment of blunting. or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein said 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a crystalline salt, and said crystalline salt is a daily dose of about 10 mg or about 20 mg of hydrobromide (α), hydrobromide (β), hydrobromide (γ), DL-, D-, or L-lactic acid addition salt; or DL-, D-, or L-pyroglutamate, wherein the patient is administered about 10 mg per day for about 1 week and about 10 mg per day after the first week according to a practitioner or physician. The 10 mg dose is maintained or the dose is increased.

いくつかの実施形態では、本発明は、感情鈍麻の予防又は処置に使用するための、先行実施形態のいずれか１つによる１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ又は約２０ｍｇの１日用量のボルチオキセチンであり、前記患者は、約１週間にわたって１日当たり約１０ｍｇが投与され、開業医又は医師に従って、第１週の後も１日当たり約１０ｍｇの用量が維持されるか、又は好ましくは１日当たり約２０ｍｇの用量に増加される。 In some embodiments, the present invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine according to any one of the preceding embodiments for use in the prevention or treatment of blunting. or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein said 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a daily dose of about 10 mg or about 20 mg and the patient is administered about 10 mg per day for about one week and is maintained at a dose of about 10 mg per day after the first week, or preferably about The dose is increased to 20 mg.

いくつかの実施形態では、前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に開示される使用又は方法のいずれかで前記患者に投与され、前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の投与は、任意の適切な投与経路によって行われる。 In some embodiments, the 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is any of the uses or methods disclosed herein The administration of the 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or pharmaceutically acceptable salt thereof is by any suitable route of administration.

いくつかの実施形態では、前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に開示される使用又は方法のいずれかで前記患者に投与され、前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の投与は、任意の適切な投与経路によって行われ、前記投与経路は、皮下、静脈内、舌下、又は経口であり得る。 In some embodiments, the 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is any of the uses or methods disclosed herein and said 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to said patient by any suitable route of administration, said Routes of administration can be subcutaneous, intravenous, sublingual, or oral.

いくつかの実施形態では、前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に開示される使用又は方法のいずれかで前記患者に投与され、前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の投与は、任意の適切な投与経路によって行われ、前記投与経路は経口である。 In some embodiments, the 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is any of the uses or methods disclosed herein and said 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to said patient by any suitable route of administration, said The route of administration is oral.

いくつかの実施形態では、前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に開示される使用又は方法のいずれかで前記患者に投与され、前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の投与は、任意の適切な投与経路によって行われ、前記投与経路は、錠剤の形態での経口である。いくつかの実施形態では、前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に開示される使用又は方法のいずれかで前記患者に投与され、前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の投与は、任意の適切な投与経路によって行われ、前記投与経路は、以下の成分を含む錠剤の形態での経口である。 In some embodiments, the 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is any of the uses or methods disclosed herein and said 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to said patient by any suitable route of administration, said The route of administration is oral in tablet form. In some embodiments, the 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is any of the uses or methods disclosed herein and said 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to said patient by any suitable route of administration, said The route of administration is oral in the form of tablets containing the following ingredients.

いくつかの実施形態では、前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に開示される使用又は方法のいずれかで前記患者に投与され、前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の投与は、任意の適切な投与経路によって行われ、前記投与経路は、以下の成分の１つ、１つ以上、又はすべてを含む錠剤の形態での経口である。 In some embodiments, the 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is any of the uses or methods disclosed herein and said 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to said patient by any suitable route of administration, said The route of administration is oral in the form of tablets containing one, more than one or all of the following ingredients.

いくつかの実施形態では、前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に開示される使用又は方法のいずれかで前記患者に投与され、前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の投与は、任意の適切な投与経路によって行われ、前記投与経路は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンのＤＬ－、Ｄ－、又はＬ－乳酸塩を含む、国際公開第２０１０／１２１６２１号パンフレット（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている経口ドロップの形態での経口である。 In some embodiments, the 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is any of the uses or methods disclosed herein and said 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to said patient by any suitable route of administration, said Routes of administration include DL-, D-, or L-lactate salts of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine, WO 2010/121621 (referenced in its entirety). incorporated herein) in the form of oral drops.

いくつかの実施形態では、前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に開示される使用又は方法のいずれかで前記患者に投与され、前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の投与は、任意の適切な投与経路によって行われ、前記投与経路は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンＤＬ－乳酸付加塩、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジンＬ－乳酸付加塩、及び１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジンＤ－乳酸付加塩から選択される１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジンの塩を含む液体医薬製剤である経口ドロップの形態での経口である。 In some embodiments, the 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is any of the uses or methods disclosed herein and said 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to said patient by any suitable route of administration, said The route of administration is 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine DL-lactic acid addition salt, 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine L-lactic acid addition salt. and 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine D-lactic acid addition salts of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine. Oral in the form of oral drops, which is a liquid pharmaceutical formulation containing

いくつかの実施形態では、前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に開示される使用又は方法のいずれかで前記患者に投与され、前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の投与は、任意の適切な投与経路によって行われ、前記投与経路は、舌下組成物の形態での経口である。 In some embodiments, the 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is any of the uses or methods disclosed herein and said 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to said patient by any suitable route of administration, said The route of administration is oral in the form of a sublingual composition.

いくつかの実施形態では、前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に開示される使用又は方法のいずれかで前記患者に投与され、前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の投与は、任意の適切な投与経路によって行われ、前記投与経路は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジンＤＬ－、Ｄ－、又はＬ－ピログルタミン酸塩を含む、国際公開第２０１６／１８０８７０号パンフレット（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載の舌下ゲル組成物の形態での経口である。 In some embodiments, the 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is any of the uses or methods disclosed herein and said 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to said patient by any suitable route of administration, said Routes of administration include 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine DL-, D-, or L-pyroglutamate, WO 2016/180870 (referenced in its entirety). is incorporated herein) in the form of a sublingual gel composition.

いくつかの実施形態では、前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に開示される使用又は方法のいずれかで前記患者に投与され、前記１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の投与は、任意の適切な投与経路によって行われ、前記投与経路は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジンＤＬ－、Ｄ－、又はＬ－ピロピログルタミン酸塩及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む、国際公開第２０１６／１８０８７０号パンフレット（上記）に記載されている舌下ゲル組成物の形態での経口である。 In some embodiments, the 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is any of the uses or methods disclosed herein and said 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to said patient by any suitable route of administration, said Routes of administration include 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine DL-, D-, or L-pyropyroglutamate and at least one pharmaceutically acceptable carrier or diluent , in the form of a sublingual gel composition as described in WO2016/180870 (supra).

いくつかの実施形態では、本発明は、患者の感情鈍麻の予防、軽減、又は処置に使用するための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関する。 In some embodiments, the present invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or pharmaceutical compounds thereof for use in preventing, reducing, or treating numbness in a patient. Regarding acceptable salts.

いくつかの実施形態では、本発明は、上記実施形態による使用のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、前記患者は、ＣＮＳ疾患又は障害に罹患している。 In some embodiments, the present invention relates to 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to the above embodiments, wherein said patient are suffering from a CNS disease or disorder.

いくつかの実施形態では、本発明は、上記実施形態のいずれか１つによる使用のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、前記患者は、ＣＮＳ疾患又は障害の一部として感情鈍麻を経験している。 In some embodiments, the invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable compound thereof for use according to any one of the above embodiments. With respect to salt, the patient is experiencing blunted affect as part of a CNS disease or disorder.

いくつかの実施形態では、本発明は、上記実施形態のいずれか１つによる使用のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、前記患者は、前記ＣＮＳ疾患の処置のための薬剤を以前に服用したことがあるか、又は今も服用している。 In some embodiments, the invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable compound thereof for use according to any one of the above embodiments. With respect to salt, the patient has previously taken or is currently taking medication for the treatment of the CNS disease.

いくつかの実施形態では、本発明は、上記実施形態のいずれか１つによる使用のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、前記薬剤は、感情鈍麻の症状及び徴候をもたらし、感情鈍麻のために前記薬剤を中止した、又は中止しなければならない。 In some embodiments, the invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable compound thereof for use according to any one of the above embodiments. With respect to salts, the drug causes symptoms and signs of blunting and is or must be discontinued due to blunting.

いくつかの実施形態では、本発明は、上記実施形態のいずれか１つによる使用のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、前記ＣＮＳ疾患又は障害は、精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、緊張病、妄想性障害などの精神障害；双極性障害、気分循環性障害、大うつ病、気分変調症、月経前不快気分障害などの気分障害；及び物質使用障害から選択される。 In some embodiments, the invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable compound thereof for use according to any one of the above embodiments. With respect to salts, said CNS disease or disorder is a mental disorder such as psychosis, schizophrenia, schizoaffective disorder, schizophreniform disorder, catatonia, delusional disorder; bipolar disorder, cyclothymic disorder, major depression. , dysthymia, premenstrual dysphoric disorder; and substance use disorders.

いくつかの実施形態では、本発明は、上記実施形態のいずれか１つによる使用のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、前記ＣＮＳ疾患又は障害は、ＰＴＳＤ、ＭＤＤ及びＭＤＥを含むうつ病、認知障害、統合失調症、精神病、パーキンソン病、自閉症、血管性認知症、及び多系統萎縮症から選択される。 In some embodiments, the invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable compound thereof for use according to any one of the above embodiments. With respect to salts, said CNS disease or disorder is selected from depression including PTSD, MDD and MDE, cognitive disorders, schizophrenia, psychosis, Parkinson's disease, autism, vascular dementia, and multiple system atrophy. .

いくつかの実施形態では、本発明は、上記実施形態のいずれか１つによる使用のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、前記ＣＮＳ疾患又は障害は、ＭＤＤ及び統合失調症から選択される。 In some embodiments, the invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable compound thereof for use according to any one of the above embodiments. Regarding salts, said CNS disease or disorder is selected from MDD and schizophrenia.

いくつかの実施形態では、本発明は、上記実施形態のいずれか１つによる使用のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、前記薬剤は、ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩである。 In some embodiments, the invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable compound thereof for use according to any one of the above embodiments. Regarding salts, the drug is an SSRI or SNRI.

いくつかの実施形態では、本発明は、上記実施形態のいずれか１つによる使用のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、前記ＣＮＳ疾患又は障害は、ＭＤＤ及び統合失調症から選択され、前記薬剤は、ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩである。 In some embodiments, the invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable compound thereof for use according to any one of the above embodiments. Regarding salts, said CNS disease or disorder is selected from MDD and schizophrenia and said agent is an SSRI or SNRI.

いくつかの実施形態では、本発明は、上記実施形態のいずれか１つによる使用のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、前記薬剤は、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、及びデュロキセチンから選択される。 In some embodiments, the invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable compound thereof for use according to any one of the above embodiments. With respect to salts, the drug is selected from escitalopram, fluoxetine, paroxetine, sertraline, venlafaxine, desvenlafaxine, and duloxetine.

いくつかの実施形態では、本発明は、上記実施形態のいずれか１つによる使用のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、前記患者は、３０を超えるＯＤＱ合計スコア、例えば、４０を超える、５０を超えるＯＤＱ合計スコアを有する。 In some embodiments, the invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable compound thereof for use according to any one of the above embodiments. With respect to salt, said patient has an ODQ total score greater than 30, such as an ODQ total score greater than 40, greater than 50.

いくつかの実施形態では、本発明は、上記実施形態のいずれか１つによる使用のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、前記薬学的に許容される塩は、臭化水素酸塩、乳酸塩、及びピログルタミン酸塩からなる群から選択される。 In some embodiments, the invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable compound thereof for use according to any one of the above embodiments. Regarding salts, said pharmaceutically acceptable salts are selected from the group consisting of hydrobromide, lactate and pyroglutamate.

いくつかの実施形態では、本発明は、実施形態による使用のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、前記薬学的に許容される塩は、臭化水素酸塩（α）、臭化水素酸塩（β）、及び臭化水素酸塩（γ）から選択される。 In some embodiments, the present invention relates to 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to an embodiment, wherein said pharmaceutical Acceptable salts are selected from hydrobromide (α), hydrobromide (β), and hydrobromide (γ).

いくつかの実施形態では、本発明は、先行実施形態のいずれか１つによる使用のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、又は約２０ｍｇの１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン（遊離塩基として計算）の単位用量で投与される。 In some embodiments, the invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine for use according to any one of the preceding embodiments or a pharmaceutically acceptable For salts, 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, contains about 5 mg, about 10 mg, or about 20 mg of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine. A unit dose of 4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine (calculated as the free base) is administered.

いくつかの実施形態では、本発明は、上記実施形態のいずれか１つによる使用のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩は、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン（遊離塩基として計算）の用量で投与される。 In some embodiments, the invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable compound thereof for use according to any one of the above embodiments. With respect to salts, 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, contains about 5 mg/day, about 10 mg/day, or about 20 mg/day of 1- A dose of [2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine (calculated as free base) is administered.

いくつかの実施形態では、本発明は、上記実施形態のいずれか１つによる使用のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関し、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩は、経口錠剤又は経口ドロップとして投与される。 In some embodiments, the invention provides 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable compound thereof for use according to any one of the above embodiments. Regarding salts, 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered as oral tablets or oral drops.

当業者は、日常的な実験のみを使用して、本明細書に記載の本発明の特定の態様の等価物を認識する、又は確認することができるであろう。そのような等価物は、本発明の範囲内であると考えられる。 Those skilled in the art will recognize, or be able to ascertain using no more than routine experimentation, equivalents to the specific embodiments of the invention described herein. Such equivalents are considered to be within the scope of this invention.

一般的な方法
国際公開第０３／０２９２３２号パンフレット、同第２００７／１４４００５号パンフレット、同第２０１０／１２１６２１号パンフレット、及び同第２０１６／１８０８７０号パンフレット（それぞれ、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）は、化合物１－［２－（２，４－ジメチル－フェニルスルファニル）－フェニル］－ピペラジン及びその薬学的に許容される塩、並びにそれらの製造方法を開示している。 General Methods WO 03/029232, WO 2007/144005, WO 2010/121621, and WO 2016/180870, each of which is incorporated herein by reference in its entirety. Incorporated) disclose the compound 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine and pharmaceutically acceptable salts thereof, and processes for their preparation.

一般的な臨床試験方法
この８週間の非盲検単群試験では、患者は、ＳＳＲＩ／ＳＮＲＩからボルチオキセチンによる８週間の処置に直接切り替えた（１０ｍｇ／日を１週間、続いて１０～２０ｍｇ／日を７週間、可変用量）。 General Clinical Study Methods In this 8-week, open-label, single-arm study, patients were switched directly from SSRI/SNRI to 8 weeks of treatment with vortioxetine (10 mg/day for 1 week, followed by 10-20 mg/day). for 7 weeks, variable dose).

この試験には、（ＤＳＭ－５により）ＭＤＤと一次診断され、現在のうつ病エピソードが１２か月未満の１８～６５歳の外来患者を含んでいた。スクリーニング来院の少なくとも６週間前に承認された用量でのＳＳＲＩ又はＳＮＲＩ単剤療法（ＳＳＲＩ：エスシタロプラム、パロキセチン、セルトラリン；ＳＮＲＩ：デュロキセチン、及びベンラファキシン）に対して不十分な（即ち、部分的な）応答を示した患者を適格とした。ベースラインで２１を超え、２９未満のＭＡＤＲＳ合計スコア（うつ病の重症度）、及び５０以上のＯＤＱ合計スコア（感情鈍麻の重症度）を含める必要があった。加えて、すべての患者は、Ｐｒｉｃｅｅｔａｌ（２０１２）（上記）によって開発された感情鈍麻に関する標準化された「絶対的基準」スクリーニング質問に「はい」と答えなければならなかった：「感情的な影響は様々であるが、例えば、何らかの形で感情的に「麻痺した」又は「鈍麻した」と感じること；前向きな感情又は否定的な感情が欠如していること；周りの世界から切り離されたように感じること；又は以前は気にしていたことを「全く気にしないこと」を含み得る」。「過去６週間にそのような感情的な影響を経験したか？」。すべての患者は、自身と治験責任医師の意見によって薬剤の変更の候補者にならなければならなかった。 The trial included outpatients aged 18-65 years with a primary diagnosis of MDD (by DSM-5) and a current depressive episode less than 12 months old. Inadequate (i.e., partial) to SSRI or SNRI monotherapy (SSRIs: escitalopram, paroxetine, sertraline; ) responding patients were eligible. A MADRS total score greater than 21 and less than 29 (depression severity) at baseline and an ODQ total score ≥50 (blunted affect severity) had to be included. In addition, all patients had to answer 'yes' to the standardized 'gold standard' screening question for blunted affect developed by Price et al (2012) (supra): 'emotional Effects vary, but include feeling emotionally 'numbed' or 'numbed' in some way; lack of positive or negative emotions; detached from the world around them. or may include "not caring at all" that previously cared. "Have you experienced such an emotional impact in the last six weeks?" All patients had to be candidates for drug change according to their own and investigator's opinion.

ＭＤＤではなく他の現在の一次精神医学的診断を受けた患者又は試験開始前の６か月以内になんらかの物質を乱用した患者は、適切な投与量及び期間の２つの以前の抗うつ剤の一連の処置に対する応答が不十分な患者と同様に除外した。その他の主要な除外基準には、精神遅滞、妊娠、及び自殺のリスクが含まれていた。 Patients with other current primary psychiatric diagnoses but not MDD or who have abused any substance within 6 months prior to study entry will receive a course of 2 prior antidepressants of appropriate dose and duration. were excluded as were patients with an inadequate response to treatment with Other major exclusion criteria included mental retardation, pregnancy, and suicide risk.

この試験は、優良臨床試験基準の原則（ＩＣＨ２０１６）及びヘルシンキ宣言（ＷｏｒｌｄＭｅｄｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２００２）に従って、２０１９年２月～２０２０年２月の間にフランス、スペイン、イタリア、及びリトアニアの合計２３の施設で行い、各試験施設の地方倫理委員会によって承認された。適格な患者は、どの試験手順に参加する前にも、書面による同意書を提出した。この試験は、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ（ＮＣＴ０３８３５７１５）及びＥＵＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓＲｅｇｉｓｔｅｒ（ＥｕｄｒａＣＴ番号２０１７－００４８２９－３３）に登録されている。 The study was conducted in a total of 23 clinical trials in France, Spain, Italy, and Lithuania between February 2019 and February 2020, according to the principles of Good Clinical Practice (ICH 2016) and the Declaration of Helsinki (World Medical Association, 2002). It was performed on site and approved by the local ethical committee of each study site. Eligible patients provided written informed consent prior to participating in any study procedure. This test was published in ClinicalTrials. gov (NCT03835715) and the EU Clinical Trials Register (EudraCT No. 2017-004829-33).

以下の「アッセイ」は、情動機能に対する１０ｍｇ又は２０ｍｇのボルチオキセチン処置の有効性、即ち、感情鈍麻に対するボルチオキセチンの効果を評価するために行った試験を一般的な言葉で説明する。試験の１つの側面は、ある程度の感情の麻痺又は鈍麻を患者の約５０％に誘発することが知られているＳＳＲＩ又はＳＮＲＩ処置に対する応答が不十分なＭＤＤでの情動機能に対する１０ｍｇ又は２０ｍｇのボルチオキセチン処置の有効性を評価することに関するものであった。この目的のいくつかの側面は、動機付け及びエネルギー、家族、社会、及び仕事の機能、認知機能、及び抑うつ症状に対する８週間の処置後の１０～２０ｍｇの可変用量のボルチオキセチンの有効性を評価すること、並びに前記ボルチオキセチンの用量の安全性を評価し、ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩによる以前の処置の突然の中止及びボルチオキセチンによる処置の開始後の潜在的な中止の症状を評価することであった。追加の目的は、デジタルバイオマーカー又はデジタル表現型と、疾患の症状、機能、及び認知能力を含む臨床的特徴との間の関連を調査することであったが、この目的は、時間の制約により調査されなかった。 The "Assays" below describe in general terms the studies conducted to assess the efficacy of 10 mg or 20 mg vortioxetine treatment on affective function, ie, the effect of vortioxetine on blunting. One aspect of the study was 10 mg or 20 mg vortioxetine on emotional functioning in MDD with poor response to SSRI or SNRI treatment, known to induce some degree of emotional numbness or dullness in approximately 50% of patients. It was concerned with assessing the efficacy of treatment. Some aspects of this objective evaluate the efficacy of 10-20 mg variable dose vortioxetine after 8 weeks of treatment on motivation and energy, family, social and work functioning, cognitive functioning, and depressive symptoms. and to assess the safety of the dose of vortioxetine, abrupt discontinuation of previous treatment with an SSRI or SNRI, and potential discontinuation symptoms after initiation of treatment with vortioxetine. An additional objective was to investigate associations between digital biomarkers or digital phenotypes and clinical features, including disease symptoms, function, and cognitive performance, although this objective was limited due to time constraints. not investigated.

アッセイＩ－試験方法
上記の目的を持った試験は、介入的、多国間、多施設及び非盲検、及び可変用量の試験として設計した。 Assay I—Study Method The study with the above objectives was designed as an interventional, multinational, multicenter and open-label, and variable dose study.

この試験は、ボルチオキセチンによる８週間の処置期間を含み、その後に安全性評価のための４週間の追跡期間が続いた。有効性と安全性の評価を、０週目、１週目、４週目、及び８週目に行い、用量調整のための予定外の来院は、処置期間中いつでも許可される。 This study included an 8-week treatment period with vortioxetine, followed by a 4-week follow-up period for safety assessment. Efficacy and safety assessments will be conducted at Weeks 0, 1, 4, and 8, and unscheduled dose adjustment visits are allowed at any time during treatment.

試験デザインの概要を図１に示す。 An overview of the study design is shown in Figure 1.

以下のアッセイに記載の異なる尺度のすべての評価（ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）及び評価（ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）は、治験責任医師、即ち臨床医が行った。 All assessments and evaluations of the different scales described in the assays below were performed by the investigator, ie, the clinician.

アッセイＩＩ－登録基準
患者は、単発性又は再発性ＭＤＤの一次診断を受け、ＤＳＭ－５（登録商標）によるＭＤＥの基準を満たしている１８歳以上６５歳以下の男性又は女性であった。さらに、患者は、ＭＤＤの一次診断を受け、現在のうつ病エピソードが１２か月以上持続し、適切な用量でのＳＳＲＩ又はＳＮＲＩによる６週間以上の単剤療法後のＭＡＤＲＳ合計スコアが２１を超え、２９未満に相当する抑うつ症状があり、前記患者は、５０を超えるＯＤＱ合計スコアで示される感情鈍麻を経験し、感情鈍麻に関するスクリーニング質問で「はい」と回答した（「感情的な影響は様々であるが、例えば、何らかの形で感情的に「麻痺した」又は「鈍麻した」と感じること；前向きな感情又は否定的な感情が欠如していること；周りの世界から切り離されたように感じること；又は以前は気にしていたことを「全く気にしないこと」を含み得る」。「過去６週間にそのような感情的な影響を経験したか？」）。患者自身が適切であると考えられた場合、及び／又は治験責任医師が患者を抗うつ薬の変更に適していると考えた場合、それらを登録した。 Assay II - Enrollment Criteria Patients were male or female aged 18 to 65 with a primary diagnosis of single or recurrent MDD and meeting criteria for MDE according to DSM-5®. In addition, patients had a primary diagnosis of MDD, a current depressive episode lasting ≥12 months, and a MADRS total score greater than 21 after ≥6 weeks of monotherapy with an SSRI or SNRI at an appropriate dose. , with depressive symptoms corresponding to less than 29, said patient experienced blunted affection as indicated by an ODQ total score greater than 50, and answered yes to the screening question for blunted affect ("Emotional impact varies but, for example, feeling emotionally 'numbed' or 'numbed' in some way; lacking positive or negative emotions; feeling disconnected from the world around them. or "not caring at all" about things that used to bother you". "Have you experienced such an emotional impact in the last 6 weeks?"). Patients were enrolled if they were considered suitable and/or if the investigator considered them suitable for a change in antidepressant medication.

患者は、ＳＳＲＩ／ＳＮＲＩ単剤療法（シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、デュロキセチン、又はベンラファキシン）で、現在のＭＤＥに適切な用量で少なくとも６週間処置され、応答が不十分であり、治験責任医師の意見の変更のための候補である。さらに、患者は、この不十分な応答のために処置を切り替えることを望み、感情的な影響に関するスクリーニング質問（採用基準８）及び５０以上のＯＤＱ合計スコアによって評価される感情鈍麻について不満を述べている。ＭＡＤＲＳ合計スコアによって評価される抑うつ症状の重症度は、中等度から重度のうつ病のレベルに対応する２２以上２８以下でなければならない。 Patients were treated with SSRI/SNRI monotherapy (citalopram, escitalopram, paroxetine, duloxetine, or venlafaxine) at doses appropriate for current MDE for at least 6 weeks, had an inadequate response, and were Candidate for change of opinion. In addition, patients wished to switch treatment due to this inadequate response, complaining of blunted affect as assessed by the Emotional Impact Screening Question (admission criteria 8) and an ODQ total score of 50 or greater. there is The severity of depressive symptoms, as assessed by the MADRS total score, must be 22-28, corresponding to levels of moderate to severe depression.

約１５０人の患者を登録する計画であった。この試験は、８週間の非盲検、可変用量処置期間で構成されていた。安全性の追跡評価は、一次転帰来院（ＰｒｉｍａｒｙＯｕｔｃｏｍｅＶｉｓｉｔ）又は来院取り止め（ＷｉｔｈｄｒａｗａｌＶｉｓｉｔ）の３０日後に行う予定であった。 It was planned to enroll approximately 150 patients. The study consisted of an 8-week open-label, variable-dose treatment period. A follow-up safety assessment was scheduled 30 days after the Primary Outcome Visit or Withdrawal Visit.

患者の流れ及びベースライン特性
登録された１５１人の患者のうち、１５０人を処置した；それらのうち、１３１人（８７．３％）が処置を完了し、１４３人（９５．３％）を分析に含めた。合計１９人の患者が試験を中止した；主な理由は、有害事象（患者６人［４％］）、追跡不能（患者６人［４％］）、有効性の欠如（患者２人［１．３％］）、プロトコル違反（患者３人［２％］）、及び同意の撤回（患者１人［０．７％］）、及び「その他の理由」（患者１人［０．７％］）であった。患者の平均年齢は４７歳（ＳＤ＝１２）であり、１０５人（７０．０％）が女性であった（表０）。ベースラインでの平均ＭＡＤＲＳ合計スコアは、２５．５（ＳＤ＝１．７）であり、平均ＯＤＱ合計スコアは、８９．４（ＳＤ＝１５．１）であった。ほとんどの患者（８２％）を、試験の開始時にＳＳＲＩ（最も一般的にはエスシタロプラム）から切り替え、１８％を、ＳＮＲＩ（主にベンラファキシン）から切り替えた（表０）。患者の約半分（５１．４％）が、８週目に２０ｍｇの最終用量のボルチオキセチンを服用した。 Patient Flow and Baseline Characteristics Of the 151 patients enrolled, 150 were treated; included in the analysis. A total of 19 patients discontinued the study; the main reasons were adverse events (6 patients [4%]), lost to follow-up (6 patients [4%]), lack of efficacy (2 patients [1 .3%]), protocol violations (3 patients [2%]), and withdrawal of consent (1 patient [0.7%]), and 'other reasons' (1 patient [0.7%]). )Met. The mean age of patients was 47 years (SD=12) and 105 (70.0%) were female (Table 0). The mean MADRS total score at baseline was 25.5 (SD=1.7) and the mean ODQ total score was 89.4 (SD=15.1). Most patients (82%) were switched from SSRIs (most commonly escitalopram) at the start of the study and 18% from SNRIs (mainly venlafaxine) (Table 0). About half of the patients (51.4%) received a final dose of vortioxetine of 20 mg at eight weeks.

アッセイＩＩＩ－患者のＳＳＲＩ又はＳＮＲＩからボルチオキセチンへの切り替え
登録基準を満たした患者は、ＳＳＲＩ／ＳＮＲＩから８週間の非盲検ボルチオキセチンに直接切り替えた。１０又は２０ｍｇ／日のボルチオキセチン（ＬｕＡＡ２１００４）は経口錠剤である。 Assay III - Patient Switching from SSRI or SNRI to Vortioxetine Patients who met the enrollment criteria were switched directly from SSRI/SNRI to 8 weeks of open-label vortioxetine. Vortioxetine (Lu AA21004) at 10 or 20 mg/day is an oral tablet.

ベースライン来院時に、すべての患者を、以前のＳＳＲＩ又はＳＮＲＩによる処置からボルチオキセチンによる非盲検処置に切り替えた。開始用量は、第１週目の間は１０ｍｇ／日のボルチオキセチンとした。その後、用量を、来院２（１週目）で２０ｍｇ／日に増量してもよいし、又は１０ｍｇ／日のままにしてもよかった。患者の応答及び治験責任医師の判断に従って、用量を、予定された来院及び予定外の来院時に調整してもよかった（１０又は２０ｍｇ／日）。 At the baseline visit, all patients were switched from previous SSRI or SNRI treatment to open-label treatment with vortioxetine. The starting dose was 10 mg/day vortioxetine during the first week. The dose could then be increased to 20 mg/day at Visit 2 (Week 1) or remained at 10 mg/day. Dose may be adjusted at scheduled and unscheduled visits (10 or 20 mg/day) according to patient response and investigator judgment.

患者に、来院ごとに１０ｍｇ又は２０ｍｇのボルチオキセチンを投与し、好ましくは１日のうちの同じ時間に１日用量を経口摂取するように指示した。ボルチオキセチンの初回用量を、ボルチオキセチンが患者に投与された翌日（１日目）に服用するように指示した。 Patients were given 10 mg or 20 mg of vortioxetine at each visit and were instructed to take the daily doses orally, preferably at the same time of day. The first dose of vortioxetine was instructed to be taken the day after vortioxetine was administered to the patient (Day 1).

すべての患者に、来院１の翌日（１週目）から開始して、第１週に１０ｍｇ／日を投与した。この試験は、可変用量試験として設計した、即ち、第１週後に治験責任医師の診療所への来院が必須であり（来院２）、患者は、治験責任医師と協力して、１０ｍｇ／日のボルチオキセチン用量を継続するか、又は来院２の翌日から用量を２０ｍｇ／日に増加させるかを決定することができた。患者はさらに、治験責任医師の診療所での予定された又は予定外の来院に続いて、ボルチオキセチンの用量を調整することが許可されていた。前記予定外の来院は、７週間の処置の間、いつでも許可され得た。従って、次の７週間、患者は、１週目の後の選択に応じて１０～２０ｍｇ／日を服用し、表１は、何人の患者が１週目の後に用量を増加したか、及び／又は２週目の後のある時点、例えば２．５週目、３週目、若しくは４週目、又は８週目の終了前のその他の時点で用量を低減又は増加したかを示した。 All patients received 10 mg/day during Week 1, beginning the day after Visit 1 (Week 1). This study was designed as a variable-dose study, i.e., a visit to the investigator's office was mandatory after Week 1 (Visit 2), and patients were cooperating with the investigator to A decision could be made to continue the vortioxetine dose or to increase the dose to 20 mg/day starting the day after Visit 2. Patients were also allowed to adjust their dose of vortioxetine following scheduled or unscheduled visits at the Investigator's clinic. The unscheduled visits could be allowed at any time during the 7 weeks of treatment. Thus, for the next 7 weeks, patients received 10-20 mg/day depending on their choice after Week 1, and Table 1 shows how many patients had dose escalation after Week 1 and/or Or if the dose was reduced or increased at some point after Week 2, such as Weeks 2.5, 3, or 4, or any other time before the end of Week 8.

ほとんどの患者を、ある日のＳＳＲＩ又はＳＮＲＩによる前の処置から、別の日にボルチオキセチンに切り替えたが、場合によっては、ＳＳＲＩ及びＳＮＲＩの用量を、ボルチオキセチンの最初の投与前に低減してもよかった。 Most patients were switched from prior treatment with an SSRI or SNRI on one day to vortioxetine on another day, although in some cases the SSRI and SNRI doses could be reduced prior to the first dose of vortioxetine. .

アッセイＩＶ－有効性評価
患者が報告した感情鈍麻の徴候及び／又は症状を、次の標準化された質問票：ＯＤＱ、ＭＥＩ、又はＳＤＳのうちの１つ又は複数によって収集した。 Assay IV - Efficacy Assessment Patient-reported signs and/or symptoms of blunted affect were collected by one or more of the following standardized questionnaires: ODQ, MEI, or SDS.

感情鈍麻の徴候及び症状の臨床医による評価を、次の標準化された方法：ＭＡＤＲＳ、ＣＧＩ－Ｓ、又はＣＧＩ－Ｉの１つ又は複数によって収集した。 Clinician assessments of signs and symptoms of blunted affect were collected by one or more of the following standardized methods: MADRS, CGI-S, or CGI-I.

ＭＤＤの処置におけるボルチオキセチンの有効性を、合計１４の短期プラセボ対照試験（高齢者での専用試験を含む）；３つの短期プラセボ及び実薬試験；１つの長期再発防止試験；及び６つの長期非盲検延長試験で評価した。５～２０ｍｇ／日の用量範囲でのボルチオキセチンの臨床的価値を、臨床的に適切な効果量を用いた十分に確立された有効性尺度と、レスポンダーとリミッターの割合の分析における臨床的に関連する結果、ＣＧＩ－Ｉスコア、及び健康関連の生活の質と全体的な機能の改善によって、プラセボと比較して実証した。ボルチオキセチンの好ましい効果は、短期及び長期の処置の両方で見られ、年齢、性別、人種、ＢＭＩ、及びベースラインの疾患特性とは無関係であった。加えて、成人ＭＤＤ患者での３つの大規模な無作為化プラセボ対照試験の結果は、ＤＳＳＴ及びその他の認知機能の客観的及び主観的尺度によって評価される患者の認知能力の一貫した臨床的に意味のある改善を示した。機能的能力の客観的試験であるＵＣＳＤ日常生活技能簡易評価尺度（Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ－ｂａｓｅｄＳｋｉｌｌｓＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）（「ＵＰＳＡ」）によって測定すると、有意且つ臨床的に意味のある改善が、日常生活の活動を行う能力においても観察された。 The efficacy of vortioxetine in the treatment of MDD was investigated in a total of 14 short-term placebo-controlled trials (including a dedicated trial in the elderly); 3 short-term placebo and active trials; 1 long-term relapse prevention trial; Evaluated by prolongation test. The clinical value of vortioxetine in the dose range of 5-20 mg/day was clinically relevant in the analysis of well-established efficacy measures using clinically relevant effect sizes and proportions of responders and limiters. Substantiated by improvements in outcomes, CGI-I scores, and health-related quality of life and overall functioning compared to placebo. Favorable effects of vortioxetine were seen with both short-term and long-term treatment and were independent of age, sex, race, BMI, and baseline disease characteristics. In addition, results from three large, randomized, placebo-controlled trials in adult patients with MDD demonstrate consistent and clinically consistent cognitive performance of patients as assessed by the DSST and other objective and subjective measures of cognitive function. showed meaningful improvement. A significant and clinically meaningful improvement, as measured by the UCSD Performance-based Skills Assessment (“UPSA”), an objective test of functional ability, is associated with the ability to perform activities of daily living. was also observed in

アッセイＶ－神経心理学的検査
感情鈍麻の徴候及び症状を評価するための神経心理学的検査は、例えばＤＳＳＴであった。 Assay V—Neuropsychological Test Neuropsychological tests to assess signs and symptoms of blunted affect were, for example, the DSST.

アッセイＶＩ－安全性評価
感情鈍麻の徴候及び症状を含む有害事象は、有害事象の報告又は診断の記録に一般的に使用されるような安全性評価を使用して記録又は報告することができる。 Assay VI - Safety Assessment Adverse events, including signs and symptoms of blunted affect, can be scored or reported using safety assessments such as those commonly used for reporting adverse events or recording diagnoses.

感情鈍麻に関連する有害事象による患者の処置中止は、中止により発現した徴候及び症状の尺度（「ＤＥＳＳ」）の一般的な方法に従って記録又は報告することができる。 Patient discontinuation of treatment due to an adverse event related to blunted affect can be documented or reported according to the general method of the Discontinuation Emergent Signs and Symptoms Scale ("DESS").

ボルチオキセチンの安全性は、ボルチオキセチン処置を受けた約１２，５００人の患者（健康なボランティアを含む）を含む大規模な臨床試験プログラムで調査されている。有害事象の報告又は診断、実験室での安全性試験値の評価、ＥＣＧパラメータ（ＱＴｃを含む）、バイタルサイン、及びプラセボと比較した経時的な体重に基づいて、ボルチオキセチンは、安全で忍容性が高いことが分かった。成人及び高齢者におけるボルチオキセチンの安全性プロファイルは類似していることが判明した。約２７０万人年にわたる曝露を含む、市販後の使用からの経験により、臨床試験で見出された安全性プロファイルが確認されている。 The safety of vortioxetine has been investigated in a large clinical trial program involving approximately 12,500 patients (including healthy volunteers) treated with vortioxetine. Based on adverse event reports or diagnoses, evaluation of laboratory safety test values, ECG parameters (including QTc), vital signs, and body weight over time compared to placebo, vortioxetine was safe and tolerable. was found to be high. The safety profile of vortioxetine in adults and the elderly was found to be similar. Experience from post-market use, including exposure over approximately 2.7 million person-years, confirms the safety profile found in clinical trials.

合計７１人の患者（４７．３％）が、ＴＥＡＥを報告した（表１Ａ）。最も一般的なＴＥＡＥ（２％超が報告）は、吐き気、頭痛、めまい、嘔吐、及び下痢であり；１人の患者が、重大な有害事象（「稽留流産」）を報告した。試験中に死亡した患者はいなかった。６人の患者が、ＴＥＡＥのために研究を中止し；２人以上の患者を離脱させたＴＥＡＥには、嘔吐、吐き気、及び下痢が含まれていた。平均ＤＥＳＳ合計スコアは、ベースライン及び１週目でそれぞれ、１．９（ＳＤ＝３．８）及び２．２（ＳＤ＝４．２）であった。 A total of 71 patients (47.3%) reported TEAEs (Table 1A). The most common TEAEs (reported by >2%) were nausea, headache, dizziness, vomiting, and diarrhea; one patient reported a serious adverse event (“missed miscarriage”). No patients died during the study. Six patients discontinued the study because of TEAEs; TEAEs that led to 2 or more patient withdrawals included vomiting, nausea, and diarrhea. Mean DESS total scores were 1.9 (SD=3.8) and 2.2 (SD=4.2) at baseline and week 1, respectively.

アッセイＶＩＩ－その他の評価
感情鈍麻の症状及び徴候の状況を、音声録音、及び、例えばＤｉｓｃｏｖｅｒｙｂｙＭｉｎｄｓｔｒｏｎｇＶｅｒｓｉｏｎ２．２などの携帯電話アプリケーションで得られる患者から受動的に収集されたデータによって記録することができる。 Assay VII - Other Assessments To record the status of symptoms and signs of blunted affect by voice recordings and data collected passively from the patient obtained with a mobile phone application such as Discovery by Mindstrong Version 2.2. can be done.

アッセイＶＩＩＩ－試験のエンドポイント
この試験の特に興味深いエンドポイントの１つは、ＱＤＱを使用したベースラインと比較した感情鈍麻の基底状態であった。ＱＤＱは、感情鈍麻の４つの側面と、抗うつ薬処置に起因する可能性を評価する２６項目の評価尺度である。 Assay VIII—Study Endpoints One of the endpoints of particular interest in this study was the basal state of numbness compared to baseline using QDQ. The QDQ is a 26-item rating scale that assesses the four dimensions of blunted affect and its potential to be attributable to antidepressant treatment.

うつ病の症状を、臨床医がＭＡＤＲＳを使用して評価した。 Depressive symptoms were assessed by clinicians using the MADRS.

アッセイＩＸ－統計的方法
ＯＤＱ合計スコアのベースラインからの変化を、固定効果としての施設と週、連続共変量としてのベースラインスコア、及びすべての利用可能な観察に基づく週ごとのベースラインスコアの相互作用を含む反復測定の混合モデル（ｍｉｘｅｄｍｏｄｅｌｆｏｒｒｅｐｅａｔｅｄｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）（「ＭＭＲＭ」）アプローチを使用して分析した。標準誤差（「ＳＥ」）及びｐ値を含む、調整済み平均値を報告した。安全性と忍容性を、記述統計を使用して評価した。 Assay IX - Statistical Methods Change from baseline in ODQ total score was measured by site and week as fixed effects, baseline score as continuous covariate, and baseline score by week based on all available observations. Analysis was performed using a mixed model for repeated measurements (“MMRM”) approach including interactions. Adjusted mean values were reported, including standard error (“SE”) and p-values. Safety and tolerability were assessed using descriptive statistics.

分析には、以下の分析セットを使用した：
・登録された全患者セット（「ＡＰＥＳ」）－すべての登録患者。
・処置された全患者セット（「ＡＰＴＳ」）－ボルチオキセチンを少なくとも１回服用したＡＰＥＳのすべての患者。
・全分析セット（「ＦＡＳ」）－有効なベースライン評価及びＯＤＱ合計スコアの少なくとも１つの有効なベースライン後の評価を有するＡＰＴＳのすべての患者。
・有効性分析は、ＦＡＳに基づいており、安全性分析は、ＡＰＴＳに基づいている。 The analysis used the following analysis sets:
• All Patients Enrolled Set ("APES") - all enrolled patients.
• All Patients Treated Set ("APTS") - all patients with APES who received at least one dose of vortioxetine.
• Full Analysis Set ("FAS") - all patients with APTS who have a valid baseline assessment and at least one valid post-baseline assessment of the ODQ total score.
• Efficacy analyzes are based on FAS and safety analyzes are based on APTS.

アッセイＸ－一次エンドポイントの分析 Assay X - analysis of primary endpoints

ＯＤＱ合計スコアのベースラインからの変化は、ＭＭＲＭアプローチを使用して分析した。このモデルは、固定効果としての施設と週、連続共変量としてのベースラインスコア、及び週ごとのベースラインスコアの交互作用を含む。分析は、利用可能なすべての観察に基づいていた。モデルの調整済み平均値は、両側９５％信頼区間（「Ｃｌ」）で示す。 Change from baseline in ODQ total score was analyzed using the MMRM approach. The model includes center and week as fixed effects, baseline score as continuous covariate, and interaction of baseline score by week. Analyzes were based on all available observations. Model-adjusted means are shown with two-sided 95% confidence intervals (“Cl”).

アッセイＸＩ－二次エンドポイントの分析 Assay XI - analysis of secondary endpoints

二次エンドポイントについては、一次分析で説明したものと同じ方法を使用した。すべての分析は、ベースライン共変量としての特定のエンドポイントのベースラインスコアを含み、ＣＧＩ－Ｉを除き、ＣＧＩ－Ｓのベースラインスコアを使用した。ＳＤＳ合計スコアは、３つの単一項目（仕事、社会、家族）の合計として定義される。 For secondary endpoints, we used the same methods as described for the primary analysis. All analyzes included baseline scores for specific endpoints as baseline covariates, except for CGI-I, which used baseline scores for CGI-S. The SDS total score is defined as the sum of three single items (work, social, family).

記述統計
一次エンドポイント及び二次エンドポイントについては、記述統計は、週ごとの絶対値、及び関連する場合はベースラインからの変化によって示した。感情的な影響に関するスクリーニング質問の分布は、両側９５％信頼区間で８週目に示した。 Descriptive Statistics For the primary and secondary endpoints, descriptive statistics were presented by weekly absolute values and, where relevant, change from baseline. The distribution of screening questions for emotional impact was shown at 8 weeks with two-sided 95% confidence intervals.

安全性エンドポイントの分析
有害事象を、記述統計を使用して要約する。 Analysis of Safety Endpoints Adverse events will be summarized using descriptive statistics.

記述統計を、ＤＥＳＳ項目ごとの中止緊急症状の度数表を用いて、ベースライン時及び第１週目のＤＥＳＳ合計スコアで示す。 Descriptive statistics are presented at baseline and week 1 DESS total score using frequency tables of discontinuation emergencies by DESS item.

以下の実施例は、上記の臨床試験方法の結果を示す。 The following examples show the results of the clinical test methods described above.

実施例１－ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩ処置に対して不十分な応答を経験し、１０～２０ｍｇのボルチオキセチンによる処置に切り替えられたＭＤＤ患者におけるＯＤＱ合計スコアによる感情鈍麻の評価
患者を登録し、アッセイＩ～ＩＩＩに記載のように処置した。 Example 1 - Assessment of blunted affect by ODQ total score in MDD patients who experienced an inadequate response to SSRI or SNRI treatment and were switched to treatment with 10-20 mg vortioxetine Patients were enrolled and assayed I-III were treated as described.

アッセイＩＶ～ＶＩＩＩに従ってデータを収集し、アッセイＩＸ～ＸＩに従って分析した。以下の表２及び図２は、ベースラインから、１週目、４週目、及び８週目での試験終了時のＯＤＱ合計スコア（ＦＡＳ、ＭＭＲＭ）の概要を示す。 Data were collected according to assays IV-VIII and analyzed according to assays IX-XI. Table 2 below and Figure 2 provide a summary of ODQ total scores (FAS, MMRM) at the end of the study at weeks 1, 4, and 8 from baseline.

約９０で始まるＯＤＱ合計スコアは、８週目に約３０点低下したため、ＯＤＱスコアが３分の１に相対的に低下した。ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩからボルチオキセチンに切り替えられた患者は、ボルチオキセチン１０ｍｇの処置に切り替えてから第１週の内に感情鈍麻が緩和されたと感じた。 The ODQ total score, starting at about 90, dropped by about 30 points at week 8, resulting in a relative drop in ODQ score of one-third. Patients switched from SSRIs or SNRIs to vortioxetine felt less blunted within the first week of switching to vortioxetine 10 mg treatment.

これらのデータは、ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩ処置に対する不十分な応答に起因する感情鈍麻を経験しているこのサブグループの患者において、ボルチオキセチンがこれらの望ましくない影響を驚くほど迅速且つ効率的に緩和することを示している。ＯＤＱで測定した感情鈍麻に対するボルチオキセチンの効果は、１週間の処置後にすでに顕著であり、次の７週間の処置で大きさが増加し続けたことは注目に値する。試験に参加する前に患者が経験した感情鈍麻が、処方された抗うつ薬（ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩのいずれか）が原因であり、その副作用であった場合、これらの薬剤の半減期から、処置を中止してから１～２週間以内に副作用が解消されたことは明らかである。従って、ボルチオキセチンは、以前の薬剤に関係なく、感情鈍麻の症状を改善し続けた。 These data demonstrate that in this subgroup of patients experiencing blunted affect due to inadequate response to SSRI or SNRI treatment, vortioxetine surprisingly rapidly and efficiently alleviates these undesirable effects. showing. It is noteworthy that the effect of vortioxetine on blunting as measured by ODQ was already noticeable after 1 week of treatment and continued to increase in magnitude over the next 7 weeks of treatment. If the blunted affect experienced by the patient prior to study entry was due to and was a side effect of the prescribed antidepressants (either SSRIs or SNRIs), then the half-life of these agents would indicate that treatment should be discontinued. Clearly, side effects resolved within 1-2 weeks of discontinuation. Thus, vortioxetine continued to improve symptoms of numbness irrespective of previous medications.

ベースラインでのＯＤＱの分布をチェックし、正規分布パターンのヒストグラムとして報告することができる。図３を参照されたい。 The distribution of ODQ at baseline can be checked and reported as a histogram of normal distribution patterns. See FIG.

実施例２－ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩ処置に対して不十分な応答を経験し、１０～２０ｍｇのボルチオキセチンによる処置に切り替えられたＭＤＤ患者におけるＯＤＱドメインスコアの評価
患者を登録し、アッセイＩ～ＩＩＩに記載されているように処置した。アッセイＩＶ～ＶＩＩＩに従ってデータを収集し、アッセイＩＸ～ＸＩに従って分析した。 Example 2 - Evaluation of ODQ Domain Scores in MDD Patients Who Experienced an Inadequate Response to SSRI or SNRI Treatment and Was Switched to Treatment with 10-20 mg Vortioxetine treated as if Data were collected according to assays IV-VIII and analyzed according to assays IX-XI.

以下の表３～表８は、ＯＤＱドメインスコア無関心（ＮＣ）、感情的分離（ＥＤ）、肯定感の低下（ＲＤ）、全般的な低下（ＲＤ）、原因としての抗うつ薬（ＡＣ）、及びベースラインから、１週目、４週目、及び８週目の試験終了時のＡＣを含まないＯＤＱ合計スコア（ＦＡＳ、ＭＭＲＭ）の概要を示す。 Tables 3-8 below show the ODQ domain scores indifference (NC), emotional detachment (ED), decreased positivity (RD), decreased overall (RD), antidepressants as causative (AC), and Summary of AC-free ODQ total scores (FAS, MMRM) from baseline to Weeks 1, 4, and 8 at the end of the study.

上記のデータから、ＯＤＱ合計スコアの低下が、１つ又はいくつかのドメインによって引き起こされたものではないことが明らかである。ＯＤＱ合計スコアの低下は、ＮＣ、ＰＲ、ＥＤ、ＧＲ、及びＡＣの感情鈍麻すべてのドメインで見られた。ＡＣは、患者が服用している抗うつ薬に関連する症状をどの程度考慮しているかを示した。 From the above data, it is clear that the drop in ODQ sum score was not caused by one or several domains. Decreases in ODQ total scores were seen in all domains of NC, PR, ED, GR, and AC hypoemotion. The AC indicated the extent to which symptoms associated with the antidepressants the patient was taking were considered.

ＡＣを含まないＯＤＱ合計スコアを評価すると、実施例１で報告したように、約７４のベースラインから８週目の約２５点への変化は、約３分の１の相対的変化と同じであった。 When evaluating the ODQ total score without AC, as reported in Example 1, the change from baseline of about 74 to about 25 points at week 8 equates to a relative change of about one-third. there were.

実施例３－ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩ処置に対して不十分な応答を経験し、１０～２０ｍｇのボルチオキセチンによる処置に切り替えられたＭＤＤ患者における感情的な影響に関するスクリーニング質問の評価
患者を登録し、アッセイＩ～ＩＩＩに記載されているように処置した。アッセイＩＶ～ＶＩＩＩに従ってデータを収集し、アッセイＩＸ～ＸＩに従って分析した。 Example 3 - Evaluation of screening questions for emotional impact in MDD patients who experienced an inadequate response to SSRI or SNRI treatment and were switched to treatment with 10-20 mg vortioxetine Treated as described in III. Data were collected according to assays IV-VIII and analyzed according to assays IX-XI.

アッセイＩＩに記載されている患者登録の一部として、質問「感情的な影響は様々であるが、例えば、何らかの形で感情的に「麻痺した」又は「鈍麻した」と感じること；前向きな感情や否定的な感情が欠如していること；周りの世界から切り離されたように感じること；又は以前は気にしていたことを「全く気にしないこと」を含み得る。過去６週間にそのような感情的な影響を経験したか？」という質問に対して、この試験に登録されたすべての患者が「はい」と答えた。 As part of the patient enrollment described in Assay II, the question "Emotional impacts vary, but e.g., feeling emotionally 'numbed' or 'numbed' in some way; Feeling cut off from the world around you; Have you experienced such an emotional impact in the last 6 weeks? All patients enrolled in this study answered "yes" to the question

以下の表９は、ボルチオキセチンによる処置後に同じ質問に対して「いいえ」と答えた患者数をまとめたものである。 Table 9 below summarizes the number of patients who answered "no" to the same question after treatment with vortioxetine.

上記のデータから、ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩによる処置中に過去６週間以内に麻痺又は鈍麻の感情的な影響を実際に経験したと回答した患者の約５０％が、現在、ボルチオキセチンによる処置の８週間後にはこれらの影響がもはや存在しないと回答したことが明らかである。 From the above data, approximately 50% of patients who responded that they actually experienced emotional effects of numbness or dullness within the past 6 weeks during treatment with an SSRI or SNRI are now 8 weeks after treatment with vortioxetine It is clear that they answered that these effects no longer exist.

実施例４－ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩ処置に対して不十分な応答を経験し、１０～２０ｍｇのボルチオキセチンによる処置に切り替えられたＭＤＤ患者におけるＭＡＤＲＳの評価
患者を登録し、アッセイＩ～ＩＩＩに記載されているように処置した。アッセイＩＶ～ＶＩＩＩに従ってデータを収集し、アッセイＩＸ～ＸＩに従って分析した。ＭＡＤＲＳ尺度では、スコアが低いほど、重度のうつ病が少ないことを示した。 Example 4 - Evaluation of MADRS in MDD patients who experienced an inadequate response to SSRI or SNRI treatment and were switched to treatment with 10-20 mg vortioxetine Patients were enrolled and are described in Assays I-III. treated as Data were collected according to assays IV-VIII and analyzed according to assays IX-XI. On the MADRS scale, lower scores indicated less severe depression.

ＭＡＤＲＳ合計スコアのベースライン（ＦＡＳ、ＭＭＲＭ）が、約２５から、患者をボルチオキセチン処置に切り替えた後、８週間の間に約１４点低下した。ＭＡＤＲＳ合計スコア（ＦＡＳ、観察された症例（ＯＣ））のベースラインからの少なくとも５０％の低下として定義される応答は、８週目に約６２％の患者で記録した。８週目に１０以下のＭＡＤＲＳ合計スコア（ＦＡＳ、ＯＣ）として定義された寛解は、約４７％で記録した。 The baseline MADRS total score (FAS, MMRM) decreased from approximately 25 to approximately 14 points over the course of 8 weeks after switching the patient to vortioxetine treatment. Response, defined as at least a 50% reduction from baseline in MADRS total score (FAS, observed cases (OC)), was recorded in approximately 62% of patients at week 8. Remission, defined as a MADRS total score (FAS, OC) of 10 or less at eight weeks, was recorded in approximately 47%.

実施例５－ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩ処置に対して不十分な応答を経験し、１０～２０ｍｇのボルチオキセチンによる処置に切り替えられたＭＤＤ患者におけるＣＧＩ－Ｓの評価
患者を登録し、アッセイＩ～ＩＩＩに記載されているように処置した。アッセイＩＶ～ＶＩＩＩに従ってデータを収集し、アッセイＩＸ～ＸＩに従って分析した。ＣＧＩ－Ｓ尺度では、スコアが低いほど、疾患の重症度が低いことを示した。 Example 5 - Evaluation of CGI-S in MDD patients who experienced an inadequate response to SSRI or SNRI treatment and were switched to treatment with 10-20 mg vortioxetine Patients were enrolled and treated as described in Assays I-III. treated as if Data were collected according to assays IV-VIII and analyzed according to assays IX-XI. On the CGI-S scale, lower scores indicated less severe disease.

約４．５のＣＧＩベースラインスコア（ＦＡＳ、ＭＭＲＭ）が、約２点低下し、ＣＧＩ－Ｓスコア（ＦＡＳ、ＯＣ）によって表される寛解は、約４８％であることが分かり、これは、実施例４で報告された寛解レベルの調査結果と同様である。 The CGI baseline score (FAS, MMRM) of approximately 4.5 was found to be approximately 2 points lower and remission as represented by the CGI-S score (FAS, OC) was approximately 48%, which is Similar to the remission level findings reported in Example 4.

実施例６－ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩ処置に対して不十分な応答を経験し、１０～２０ｍｇのボルチオキセチンによる処置に切り替えられたＭＤＤ患者におけるＭＥＩの評価
患者を登録し、アッセイＩ～ＩＩＩに記載されているように処置した。アッセイＩＶ～ＶＩＩＩに従ってデータを収集し、アッセイＩＸ～ＸＩに従って分析した。ＭＥＩスコアでは、スコアが高いほど、動機付け及びエネルギーが高くなる。 Example 6 - Evaluation of MEI in MDD patients who experienced an inadequate response to SSRI or SNRI treatment and were switched to treatment with 10-20 mg vortioxetine Patients were enrolled and are described in Assays I-III. treated as Data were collected according to assays IV-VIII and analyzed according to assays IX-XI. In the MEI score, the higher the score, the higher the motivation and energy.

以下の表１０は、ＭＥＩ合計スコアの洞察を提供する。 Table 10 below provides an insight of the MEI total score.

約４４で始まるＭＥＩ合計スコアは、８週目に約３４点増加したため、ＭＥＩスコアは、８５％を超えて相対的に増加した。ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩからボルチオキセチンに切り替えた患者は、動機付け及びエネルギーのレベルが上がったと感じた。 The MEI total score, starting at about 44, increased by about 34 points at week 8, resulting in a relative increase of over 85% in MEI scores. Patients switching from SSRIs or SNRIs to vortioxetine felt increased levels of motivation and energy.

ベースラインでのＭＥＩの分布をチェックして、正規分布パターンのヒストグラムとして報告することができる。図４を参照されたい。 The distribution of MEI at baseline can be checked and reported as a histogram with a normal distribution pattern. Please refer to FIG.

実施例７－ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩ処置に対して不十分な応答を経験し、１０～２０ｍｇのボルチオキセチンによる処置に切り替えられたＭＤＤ患者におけるＭＥＩサブスコアの評価
患者を登録し、アッセイＩ～ＩＩＩに記載されているように処置した。アッセイＩＶ～ＶＩＩＩに従ってデータを収集し、アッセイＩＸ～ＸＩに従って分析した。ＭＥＩスコアでは、スコアが高いほど、動機付け及びエネルギーが高くなる。 Example 7 - Evaluation of MEI subscores in MDD patients who experienced an inadequate response to SSRI or SNRI treatment and were switched to treatment with 10-20 mg vortioxetine. treated as if Data were collected according to assays IV-VIII and analyzed according to assays IX-XI. In the MEI score, the higher the score, the higher the motivation and energy.

以下の表１１～１３は、ＭＥＩの合計サブスコア；精神的及び認知的エネルギースコア、社会的動機付けスコア、及び身体的エネルギースコア（ＦＡＳ、ＭＭＲＭ）の洞察を提供する。 Tables 11-13 below provide insight into the MEI total subscores; mental and cognitive energy scores, social motivation scores, and physical energy scores (FAS, MMRM).

上記のデータから、実施例６で報告されたＭＥＩ合計スコアの増加が、１つのＭＥＩサブスコアのみによって引き起こされたものではないことが明らかである。ＭＥＩ合計スコアの増加は、認知的エネルギー、社会的動機付け、及び身体的エネルギーの３つのサブスコアすべてで見られた。 From the above data, it is clear that the increase in MEI total score reported in Example 6 was not caused by one MEI subscore alone. An increase in MEI total score was seen in all three subscores: cognitive energy, social motivation, and physical energy.

実施例８－ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩ処置に対して不十分な応答を経験し、１０～２０ｍｇのボルチオキセチンによる処置に切り替えられたＭＤＤ患者におけるＳＤＳの評価
患者を登録し、アッセイＩ～ＩＩＩに記載されているように処置した。アッセイＩＶ～ＶＩＩＩに従ってデータを収集し、アッセイＩＸ～ＸＩに従って分析した。ＳＤＳ尺度では、スコアが低いほど全体的な機能が高くなり、機能障害が少ない。 Example 8 - Evaluation of SDS in MDD patients who experienced an inadequate response to SSRI or SNRI treatment and were switched to treatment with 10-20 mg vortioxetine Patients were enrolled and are described in Assays I-III. treated as Data were collected according to assays IV-VIII and analyzed according to assays IX-XI. On the SDS scale, lower scores indicate better overall functioning and less impairment.

以下の表１４は、ＳＤＳ合計スコアの洞察を提供する。 Table 14 below provides an insight of the SDS total score.

上記のデータは、ボルチオキセチンによる８週間の処置後に、職場、家庭、及び社会生活での活動をカバーする障害スコアの合計が改善されることを裏付けている。 The above data support an improvement in total disability scores covering activities at work, home, and social life after 8 weeks of treatment with vortioxetine.

実施例９－ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩ処置に対して不十分な応答を経験し、１０～２０ｍｇのボルチオキセチンによる処置に切り替えられたＭＤＤ患者におけるＳＤＳサブスコアの評価
患者を登録し、アッセイＩ～ＩＩＩに記載されているように処置した。アッセイＩＶ～ＶＩＩＩに従ってデータを収集し、アッセイＩＸ～ＸＩに従って分析した。 Example 9 Evaluation of SDS Subscores in MDD Patients Who Experienced an Inadequate Response to SSRI or SNRI Treatment and Was Switched to Treatment with 10-20 mg Vortioxetine treated as if Data were collected according to assays IV-VIII and analyzed according to assays IX-XI.

以下の表１５～表１７は、ＳＤＳサブスコア；仕事／学校スコア、社会生活スコア、生活／家庭責任スコア（ＦＡＳ、ＭＭＲＭ）の洞察を提供する。 Tables 15-17 below provide insight into the SDS subscores; Work/School Score, Social Life Score, Life/Home Responsibility Score (FAS, MMRM).

上記のデータは、ボルチオキセチンによる８週間の処置後に、職場、家庭、及び社会的状況における総合的な障害が改善されることを裏付けている。 The above data support an improvement in overall disability in work, home and social situations after 8 weeks of treatment with vortioxetine.

実施例１０－ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩ処置に対して不十分な応答を経験し、１０～２０ｍｇのボルチオキセチンによる処置に切り替えられたＭＤＤ患者におけるＤＳＳＴスコアによる認知の評価
患者を登録し、アッセイＩ～ＩＩＩに記載されているように処置した。アッセイＩＶ～ＶＩＩＩに従ってデータを収集し、アッセイＩＸ～ＸＩに従って分析した。ＤＳＳＴでは、スコアが高いほど認知能力が高いことを示した。 Example 10 - Evaluation of cognition by DSST score in MDD patients who experienced an inadequate response to SSRI or SNRI treatment and were switched to treatment with 10-20 mg vortioxetine Patients were enrolled and described in Assays I-III Treated as if. Data were collected according to assays IV-VIII and analyzed according to assays IX-XI. In the DSST, higher scores indicated higher cognitive performance.

以下の表１８は、ＤＳＳＴ（ＦＡＳ、ＭＭＲＭ）によって測定される認知能力に対するボルチオキセチンの効果の概要を示す。 Table 18 below provides a summary of the effects of vortioxetine on cognitive performance as measured by DSST (FAS, MMRM).

上記のデータは、ボルチオキセチンが認知促進効果を有し、４６のＤＳＳＴのベースラインスコアを８点増加させることを示している。 The above data demonstrate that vortioxetine has a cognitive enhancement effect, increasing the baseline score of the 46 DSST by 8 points.

実施例１１－ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩ処置に対して不十分な応答を経験し、１０～２０ｍｇのボルチオキセチンによる処置に切り替えられたＭＤＤ患者におけるＭＥＩ合計スコアとＯＤＱ合計スコアとの間の相関関係の評価
患者を登録し、アッセイＩ～ＩＩＩに記載されているように処置した。アッセイＩＶ～ＶＩＩＩに従ってデータを収集し、アッセイＩＸ～ＸＩに従って分析した。 Example 11 - Evaluation of Correlation Between MEI Total Score and ODQ Total Score in MDD Patients Who Experienced an Inadequate Response to SSRI or SNRI Treatment and Was Switched to Treatment with 10-20 mg Vortioxetine Enrolled and treated as described in Assays I-III. Data were collected according to assays IV-VIII and analyzed according to assays IX-XI.

相関分析は、ボルチオキセチンでは、ＭＥＩとＯＤＱとの合計スコア間に相関関係があることを示した（ｒ＝－０．７７８；ｐ＜０．００１）。即ち、感情鈍麻が少ないほど、エネルギー及び動機付けが多くなることを患者が報告した。ＭＡＤＲ合計スコアの改善の調整後であっても、関連性は、依然として中程度の強度であり、有意性が高かった（ｒ＝－０．５３２；ｐ＜０．００１）。表２０及び実施例１３を参照されたい。 Correlation analysis showed that for vortioxetine there was a correlation between MEI and ODQ total scores (r=−0.778; p<0.001). That is, the less blunted, the more energy and motivation patients reported. Even after adjusting for improvement in MADR total score, the association was still moderately strong and highly significant (r=−0.532; p<0.001). See Table 20 and Example 13.

実施例１２－ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩ処置に対して不十分な応答を経験し、１０～２０ｍｇのボルチオキセチンによる処置に切り替えられたＭＤＤ患者におけるＯＤＱ合計スコアとＳＤＳ合計スコアとの間の相関関係の評価
患者を登録し、アッセイＩ～ＩＩＩに記載されているように処置した。アッセイＩＶ～ＶＩＩＩに従ってデータを収集し、アッセイＩＸ～ＸＩに従って分析した。 Example 12 - Evaluation of Correlation Between ODQ Total Score and SDS Total Score in MDD Patients Who Experienced an Inadequate Response to SSRI or SNRI Treatment and Was Switched to Treatment with 10-20 mg Vortioxetine Enrolled and treated as described in Assays I-III. Data were collected according to assays IV-VIII and analyzed according to assays IX-XI.

相関分析は、ボルチオキセチンでは、ＳＤＳとＯＤＱとの合計スコア間に相関関係があることを示した（ｒ＝０．６９９、ｐ＜０．００１）。即ち、感情鈍麻が少ないほど、全体的な機能が高くなる。ＭＡＤＲ合計スコアの改善の調整後であっても、関連性は依然として中程度の強度であり、有意性が高かった（ｒ＝－０．５４３８；ｐ＜０．００１）。表２０及び実施例１３を参照されたい。 Correlation analysis showed that for vortioxetine there was a correlation between SDS and ODQ total scores (r=0.699, p<0.001). That is, the less blunted, the higher the overall functioning. Even after adjusting for improvement in MADR total score, the association was still moderately strong and highly significant (r=−0.5438; p<0.001). See Table 20 and Example 13.

実施例１３－感情鈍麻の臨床評価、偏相関分析、及び媒介分析の概要
８週目では、ＯＤＱ合計スコアのベースラインからの平均変化は、－２９．８（ＳＥ＝１．９；ｐ＜０．０００１）であり、１週目からすでに有意な変化が見られた（表１９；図５）。すべてのＯＤＱサブドメインで有意な変化が見られ、８週目で－７．８（ＳＥ＝０．６；ｐ＜０．０００１）（肯定感の低下）から－４．７（ＳＥ＝０．５；ｐ＜０．０００１）（感情的分離）の範囲であった。「原因としての抗うつ薬」ドメインでのベースラインからの変化は、－５．１（ＳＥ＝０．５）であり；このドメインの下位尺度スコアを一次分析の合計スコアから除外すると、ベースラインから８週目までに－２４．７（ＳＥ＝１．６）点の変化が生じた。８週目に、すべての患者の５０％が、標準化されたスクリーニング質問で感情鈍麻を報告しなかった。ＭＡＤＲＳ無快感症因子スコアでは、１週目（－２．２；ｐ＜０．０００１）から有意な効果が観察され、４週目（－５．９；ｐ＜０．０００１）及び８週目（－８．９；ｐ＜０．０００１）まで増加した。 Example 13-Summary of Clinical Assessment, Partial Correlation Analysis, and Intermediation Analysis of Emotional Abuse At Week 8, the mean change from baseline in the ODQ total score was -29.8 (SE=1.9; p<0 .0001) and there was a significant change already from week 1 (Table 19; Figure 5). Significant changes were seen in all ODQ subdomains, ranging from -7.8 (SE=0.6; p<0.0001) (decreased positivity) to -4.7 (SE=0.001) at 8 weeks. 5; p<0.0001) (emotional detachment). The change from baseline in the Causative Antidepressants domain was −5.1 (SE=0.5); A change of -24.7 points (SE=1.6) occurred from 8 weeks to 8 weeks. At week 8, 50% of all patients reported no blunted affect on standardized screening questions. For the MADRS anhedonia factor score, a significant effect was observed from week 1 (-2.2; p<0.0001), week 4 (-5.9; p<0.0001) and week 8. (-8.9; p<0.0001).

その他の臨床評価
ＭＥＩを使用して評価した動機付け及びエネルギーの改善は、すでに４週目からすべてのサブドメイン：認知的及び精神的エネルギー、社会的動機付け、及び身体的エネルギーで実質的且つ有意であった（表１８；図６）。認知能力（ＤＳＳＴ）の有意な改善が１週目にすでに観察され（４．３；ｐ＜０．０００１）、８週目まで増加した（７．８；ｐ＜０．０００１）（表１８）。ＳＤＳによって測定した全体的な機能のベースラインから８週目までの有意な改善が、合計スコアと単一項目で観察され、仕事／学校ドメインで最も顕著であった（表１９）。ＭＡＤＲＳ合計スコアによって測定した全体的な抑うつ症状の解消は、１週目から有意に改善され（－３．３；ｐ＜０．０００１）、８週目まで継続的に増加した（１３．８；ｐ＜０．０００１）。ＭＡＤＲＳによって測定した８週目の応答率及び寛解率はそれぞれ、６１．８％及び４６．６％であった。 Other Clinical Assessments Motivational and energetic improvements assessed using the MEI were substantial and significant in all subdomains: cognitive and mental energy, social motivation, and physical energy from week 4 onwards. (Table 18; Figure 6). A significant improvement in cognitive performance (DSST) was already observed at week 1 (4.3; p<0.0001) and increased by week 8 (7.8; p<0.0001) (Table 18). . Significant improvements from baseline to week 8 in global functioning as measured by SDS were observed for total scores and single items, most notably in the work/school domain (Table 19). Resolution of global depressive symptoms as measured by MADRS total score was significantly improved from week 1 (-3.3; p<0.0001) and continued to increase through week 8 (13.8; p<0.0001). The 8-week response and remission rates measured by MADRS were 61.8% and 46.6%, respectively.

ベースラインの追加補正とＭＡＤＲＳ合計スコアのベースラインからの変化を使用して一次分析を繰り返すと、ベースラインから８週目までのＯＤＱ合計スコアの変化は－３０．２（ＳＥ＝１．９）となり、これは、ＭＡＤＲＳ合計スコアのベースラインからの変化を調整すると－１０．８（ＳＥ＝２．４）に減少し、観察されたＭＡＤＲＳの改善とは無関係であるＯＤＱの改善の３６％に相当する。 Repeating the primary analysis with additional correction for baseline and change from baseline in MADRS total score, the change in ODQ total score from baseline to week 8 was −30.2 (SE=1.9) , which decreased to −10.8 (SE=2.4) when adjusted for change from baseline in MADRS total score, to 36% of the ODQ improvement that was independent of the observed MADRS improvement. Equivalent to.

偏相関分析は、ベースラインから８週目までのＱＤＱ合計スコアとＳＤＳ合計スコアの変化が強い正の相関があることを示した（ｒ＝０．６９９；ｐ＜０．０００１；表１９）。さらに、ＯＤＱの変化は、ＭＥＩ合計スコアの変化と負の相関があった（ｒ＝－０．７７８；ｐ＜０．０００１）。即ち、感情鈍麻の改善は、エネルギー及び動機付けだけではなく、機能的転帰のより良い転帰に関連していた。ＭＡＤＲＳ合計スコアの改善の調整後、これらの関連性は、依然として中程度の強さであり、非常に有意であり、ＯＤＱとＳＤＳの変化の間の部分ｒは、０．４３８（ｐ＜０．０００１）であり、ＯＤＱとＭＥＩ変化の間の部分ｒは、－０．５３２（ｐ＜０．０００１）であった（表２０）。 Partial correlation analysis showed that changes in QDQ total score and SDS total score from baseline to week 8 were strongly positively correlated (r=0.699; p<0.0001; Table 19). Furthermore, changes in ODQ were negatively correlated with changes in MEI total score (r=−0.778; p<0.0001). Thus, improvements in blunted affect were associated with better functional outcomes, as well as energy and motivation. After adjusting for improvement in MADRS total score, these associations were still of moderate strength and highly significant, with a partial r between changes in ODQ and SDS of 0.438 (p<0. 0001) and the fraction r between ODQ and MEI change was −0.532 (p<0.0001) (Table 20).

媒介分析は、ＯＤＱ合計スコアの変化によって説明されるＳＤＳ合計スコアの変化の６３．４％が、抑うつ症状の改善（ＭＡＤＲＳ）（ＳＤＳ合計スコアへの影響の３６．６％を占める）では説明できないボルチオキセチンに切り替えた後のＯＤＱの改善の直接的な効果であったことをさらに示した（図７）。 Mediation analysis showed that 63.4% of the change in SDS total score explained by change in ODQ total score could not be explained by improvement in depressive symptoms (MADRS) (accounting for 36.6% of the effect on SDS total score) It was further shown that it was a direct effect of improving ODQ after switching to vortioxetine (Figure 7).

Claims

患者の感情鈍麻の予防、軽減、又は処置に使用するための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩。 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in preventing, alleviating, or treating numbness in a patient.

前記患者が、ＣＮＳ疾患又は障害に罹患している、請求項１に記載の使用のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩。 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine for use according to claim 1, wherein said patient is suffering from a CNS disease or disorder, or a pharmaceutically acceptable salt.

前記患者が、ＣＮＳ疾患又は障害の一部として感情鈍麻を経験している、請求項１又は２に記載の使用のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩。 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine for use according to claim 1 or 2, wherein said patient is experiencing blunted affect as part of a CNS disease or disorder. or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

前記患者が、前記ＣＮＳ疾患の処置のための薬剤を以前に服用していたか、又はまだ服用している、請求項２又は３に記載の使用のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩。 1-[2-(2,4- dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

前記薬剤が、感情鈍麻の症状及び徴候をもたらし、前記薬剤が、感情鈍麻のために中止された、又は中止しなければならない、請求項４に記載の使用のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩。 1-[2-(2 ,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

前記ＣＮＳ疾患又は障害が、精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、緊張病、妄想性障害などの精神障害；双極性障害、気分循環性障害、大うつ病、気分変調症、月経前不快気分障害などの気分障害；及び物質使用障害から選択される、請求項２～３のいずれか一項に記載の使用のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩。 said CNS disease or disorder is a psychiatric disorder such as psychosis, schizophrenia, schizoaffective disorder, schizophreniform disorder, catatonia, delusional disorder; bipolar disorder, cyclothymic disorder, major depression, dysthymia premenstrual dysphoric disorder; and substance use disorders. sulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

前記ＣＮＳ疾患又は障害が、ＰＴＳＤ、うつ病（大うつ病性障害（ＭＤＤ）及び大うつ病エピソード（ＭＤＥ）を含む）、認知障害、統合失調症、精神病、パーキンソン病、自閉症、血管性認知症、及び多系統萎縮症から選択される、請求項４～５のいずれか一項に記載の使用のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩。 said CNS disease or disorder is PTSD, depression (including major depressive disorder (MDD) and major depressive episode (MDE)), cognitive impairment, schizophrenia, psychosis, Parkinson's disease, autism, vascular 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or its pharmaceutically acceptable salts.

前記ＣＮＳ疾患又は障害が、大うつ病性障害及び統合失調症から選択される、請求項２～７のいずれか一項に記載の使用のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩。 1-[2-(2,4-dimethylphenyl) for use according to any one of claims 2 to 7, wherein said CNS disease or disorder is selected from major depressive disorder and schizophrenia sulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

前記薬剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）又はセロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）である、請求項４～５のいずれか一項に記載の使用のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩。 1-[2- (2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

前記ＣＮＳ疾患又は障害が、大うつ病性障害及び統合失調症から選択され、前記薬剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）又はセロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）である、請求項４～５のいずれか一項に記載の使用のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩。 4. Claims wherein said CNS disease or disorder is selected from major depressive disorder and schizophrenia and said agent is a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) or a serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI). 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of 4-5.

前記薬剤が、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、及びデュロキセチンから選択される、請求項９～１０のいずれか一項に記載の使用のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩。 1-[2- (2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

前記患者が、オックスフォードうつ病質問票（ＯＤＱ）において３０を超える合計スコアを有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩。 1-[2-(2,4-dimethylphenyl) for use according to any one of claims 1 to 11, wherein said patient has a total score greater than 30 on the Oxford Depression Questionnaire (ODQ) sulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

前記薬学的に許容される塩が、臭化水素酸塩、乳酸塩、及びピログルタミン酸塩からなる群から選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩。 1- for use according to any one of claims 1 to 12, wherein said pharmaceutically acceptable salt is selected from the group consisting of hydrobromide, lactate and pyroglutamate. [2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

前記薬学的に許容される塩が、臭化水素酸塩（α）、臭化水素酸塩（β）、又は臭化水素酸塩（γ）から選択される、請求項１３に記載の使用のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩。 14. The use of claim 13, wherein said pharmaceutically acceptable salt is selected from hydrobromide (α), hydrobromide (β), or hydrobromide (γ). 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for

１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩が約５ｍｇ、約１０ｍｇ、又は約２０ｍｇの１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジンの単位用量で投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の使用のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩。 About 5 mg, about 10 mg, or about 20 mg of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof of 1-[2-(2,4-dimethylphenyl) 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine for use according to any one of claims 1 to 14, administered in a unit dose of sulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩が約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジンの用量で投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の使用のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩。 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof of about 5 mg/day, about 10 mg/day, or about 20 mg/day of 1-[2-( 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl) for use according to any one of claims 1 to 15, administered in a dose of 2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine - phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩が経口錠剤又は経口ドロップとして投与される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の使用のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容される塩。 17. Any one of claims 1 to 16, wherein 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered as an oral tablet or oral drop. 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in