JP2023519549A - 炎症性疾患の治療または改善のための竜眼肉含有混合生薬抽出物を含む経口用組成物およびその使用 - Google Patents

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Abstract

炎症に関与するサイトカイン（ＲＰＬＰＯ、ＴＳＬＰ、ＧＭ－ＣＳＦおよびＩＬ－１β）の発現阻害効果（実験例１）；ＨＴ－２９およびＴＨＰ－１細胞に対する細胞生存率試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ、実験例２）；ＴＨＰ－１細胞における抗炎症活性（ｉｎ ｖｉｔｒｏ、実験例３）；オートファジー活性抑制効果（ｉｎ ｖｉｔｒｏ、実験例４）などのｉｎ ｖｉｔｒｏ実験だけでなく、関節炎誘発ラット動物モデルを用いた関節炎抑制効果（ｉｎ ｖｉｖｏ、実験例５）などのｉｎ ｖｉｖｏ実験を行うことにより、本発明の組み合わせ組成物の抗炎症／抗リウマチ効果が強力であることが立証された。したがって、本発明の混合抽出物は、経口用医薬組成物の形態として炎症性疾患および関節炎疾患の改善または治療に非常に有用であることが確認された。【選択図】なし

Description

本発明は、炎症性疾患の治療または予防のための竜眼肉（Ｌｏｎｇａｎａｅ Ａｒｉｌｌｕｓ）を含む混合生薬抽出物を含む経口用医薬組成物およびその使用に関する。
一般に、炎症反応とは、組織や細胞が侵襲を受け、組織や細胞に何らかの有機的変化が生じた場合に、浮腫や痛みなどを伴う人体の正常な反応である。近年、様々な種類のサイトカインが炎症性疾患に関与していることが明らかになった。
したがって、好中球などのような炎症細胞によって分泌され、炎症、アレルギー反応、または喘息などの発生によって引き起こされるシステムである、ロイコトリエン生合成を引き起こす炎症細胞の活性化に関与するＩＬ－４、ＩＬ－５、およびＩＬ－１３、および免疫グロブリンＥなどの様々なサイトカインの産生を阻害することに有効な薬物を開発するため、多くの研究が進められてきた。
炎症期がＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、ＩＬ－６などのプロ炎症誘発性サイトカインとＭＭＰ（ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、およびＩＧＦなどのマトリックスメタロプロテイナーゼ）によって進行しているのに対し、成長因子の発現は減少することが知られている（Ｔｒｅｎｇｏｖｅ ＮＪ， Ｂｉｅｌｅｆｅｌｄｔ－Ｏｈｍａｎｎ Ｈ， Ｓｔａｃｅｙ ＭＣ （２００１） Ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｎｏｎ－ｈｅａｌｉｎｇ ａｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｅｇ ｕｌｃｅｒｓ． Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ ａｎｄ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ． ８： １３－２５．； Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ ＤＧ， Ｊｕｄｅ ＥＢ （２００２） Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ｉｎ Ｗｏｕｎｄ Ｈｅａｌｉｎｇ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｏｄｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ． ９２：１２－１８．）。
ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテイナーゼ）は、創傷部位のＴＩＭＰ（メタロプロテイナーゼの組織阻害剤）によって制御され、これは細胞外基質を分解し、再上皮化（ｒｅ－ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ）を可能にする（Ｍａｒｔｉｎｓ ＶＬ， Ｃａｌｅｙ Ｍ， Ｏ’ Ｔｏｏｌｅ ＥＡ （２０１３） Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ａｎｄ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｗｏｕｎｄ ｒｅｐａｉｒ． Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ． ３５１：２５５－２６８）。
特に、ＭＭＰの中でも慢性創傷に最も有害な影響を及ぼすとして知られているＭＭＰ－９についての研究が集中している（Ｊｏｎｅｓ ＪＩ， Ｎｇｕｙｅｎ ＴＴ， Ｐｅｎｇ Ｚ， Ｃｈａｎｇ Ｍ （２０１９） Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＭＭＰ－９ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｆｏｏｔ Ｕｌｃｅｒｓ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ． １２： ７９．； Ｒｅｉｓｓ ＭＪ， Ｈａｎ ＹＰ， Ｇａｒｃｉａ Ｅ， Ｇｏｌｄｂｅｒｇ Ｍ， Ｙｕ Ｈ， Ｇａｒｎｅｒ ＷＬ （２０１０） Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－９ ｄｅｌａｙｓ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ ｉｎ ａ ｍｕｒｉｎｅ ｗｏｕｎｄ ｍｏｄｅｌ． Ｓｕｒｇｅｒｙ． １４７：２９５－３０２．）。
したがって、炎症性疾患を治療および改善する上で、天然由来原料から従来使用されてきた薬物よりも副作用が少ない、炎症性疾患を治療および改善するためのより効果的な薬物および化粧品を開発することが依然として必要とされている。
ムクロジ科（Ｓａｐｉｎｄａｃｅａｅ）に属するラムヤイ（Ｄｉｍｏｃａｒｐｕｓ ｌｏｎｇａｎ）、リュウガン（Ｅｕｐｈｏｒｉａ ｌｏｎｇａｎ）または同種の種皮である、竜眼肉（Ｌｏｎｇａｎａｅ Ａｒｉｌｌｕｓ）は、グルコース、フルクトース、タンパク質などを含有し、心筋保護効果、食欲増進効果などを示すことが報告されている（Ｃｈｕｎｇ Ｂ． Ｓ ｅｔ ａｌ， Ｄｏｈａｅｈｙａｎｇｙａｋｄａｅｓａｊｅｏｎ，ｙｏｕｎｇｒｉｍｓａ， ２ｎｄ Ｅｄ．ｐ１９７－１９８，１９９８）。
セリ科（Ｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒａｅ）に属するＬｉｇｕｓｔｉｃｕｍ ｔｅｎｕｉｓｓｉｍｕｍ Ｋｉｔａｇａｗａ、Ｌｉｇｕｓｔｉｃｕｍ ｓｉｎｅｎｓｅ Ｏｌｉｖ、Ｌｉｇｕｓｔｉｃｕｍ ｊｅｈｏｌｅｎｓｅ Ｎａｋａｉ ｅｔ Ｋｉｔａｇａｗａまたは同種の根茎または根である藁本（Ｌｉｇｕｓｔｉｃｉ Ｔｅｎｕｉｓｓｉｍｉ Ｒｈｉｚｏｍａ）は、クニジリド（ｃｎｉｄｉｌｉｄｅ）、３－ブチルフタリド（ｐｈｔｈａｌｉｄｅ）などを含有し、抗菌効果などを示すことが報告されている（Ｃｈｕｎｇ Ｂ． Ｓ ｅｔ ａｌ， Ｄｏｈａｅ－ｈｙａｎｇｙａｋｄａｅｓａｊｅｏｎ，ｙｏｕｎｇｒｉｍｓａ，２ｎｄ Ｅｄ．Ｐ４２８－４２９，１９９８）。
ヒメハギ科（Ｐｏｌｙｇａｌａｃｅａｅ）に属するイトヒメハギ（Ｐｏｌｙｇａｌａ ｔｅｎｕｉｆｏｌｉａ Ｗｉｌｌｄ）または同種の根であるオンジ（Ｐｏｌｙｇａｌａｅ ｒａｄｉｘ）は、様々なサポニンを含有し、去痰作用、抗菌作用などを示すことが報告されている（Ｃｈｕｎｇ Ｂ． Ｓ ｅｔ ａｌ， Ｄｏｈａｅｈｙａｎｇｙａｋｄａｅｓａｊｅｏｎ，ｙｏｕｎｇｒｉｍｓａ，２ｎｄ Ｅｄ．Ｐ７９８－７９９，１９９８）。
しかし、その開示内容が本発明に引用され含まれた上記引用文献のどこにも、炎症性疾患に対する強力な治療効果を示す竜眼肉、藁本およびオンジを経口用として適用する混合生薬抽出物の予防または改善活性についての報告または開示がされていない。
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竜眼肉（Ｌｏｎｇａｎａｅ Ａｒｉｌｌｕｓ）、藁本（Ｌｉｇｕｓｔｉｃｉ Ｔｅｎｕｉｓｓｉｍｉ Ｒｈｉｚｏｍａ）およびオンジ（Ｐｏｌｙｇａｌａｅ ｒａｄｉｘ）の混合生薬抽出物の抗炎症効果を調べるために、本発明者らは炎症に関与するサイトカイン（ＲＰＬＰＯ，ＴＳＬＰ，ＧＭ－ＣＳＦおよびＩＬ－１β）の発現阻害効果（実験例１）；ＨＴ－２９およびＴＨＰ－１細胞に対する細胞生存率試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ、実験例２）；ＴＨＰ－１細胞における抗炎症活性（ｉｎ ｖｉｔｒｏ、実験例３）；オートファジー活性抑制効果（ｉｎ ｖｉｔｒｏ、実験例４）などのｉｎ ｖｉｔｒｏ実験だけでなく、関節炎誘発ラット動物モデルを用いた関節炎抑制効果（ｉｎ ｖｉｖｏ、実験例５）などのｉｎ ｖｉｖｏ実験を含む様々な実験を集中的に行った。これらの調査の結果、本発明者らは、本発明の混合生薬抽出物が炎症疾患を大幅に抑制され、改善したことを確認したことによって最終的に本発明を完成した。
背景技術の問題を解決するための技術的解決策は、炎症性疾患または関節炎疾患を治療および予防するための新規生薬剤形を開発することである。
したがって、本発明の目的は、炎症性疾患を治療および改善するための、竜眼肉（Ｌｏｎｇａｎａｅ Ａｒｉｌｌｕｓ）、藁本（Ｌｉｇｕｓｔｉｃｉ Ｔｅｎｕｉｓｓｉｍｉ Ｒｈｉｚｏｍａ）およびオンジ（Ｐｏｌｙｇａｌａｅ ｒａｄｉｘ）の混合生薬抽出物を有効成分として含む経口用医薬組成物を提供することである。
上述したように、本発明者らは、皮膚炎症に関与するサイトカイン（ＲＰＬＰＯ、ＴＳＬＰ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１β）の発現抑制試験（実験例１）；ＨＴ－２９およびＴＨＰ－１細胞に対する細胞生存率試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ、実験例２）；ＴＨＰ－１細胞における抗炎症活性（ｉｎ ｖｉｔｒｏ、実験例３）；オートファジー活性抑制効果（ｉｎ ｖｉｔｒｏ、実験例４）のようなｉｎ ｖｉｔｒｏ実験だけでなく、関節炎誘発ラット動物モデルを用いた関節炎抑制効果（ｉｎ ｖｉｖｏ、実験例５）などのｉｎ ｖｉｖｏ実験を行うことにより、本発明の混合組成物の抗炎症／抗リウマチ効果が強力であることが立証された。したがって、本発明の混合組成物が経口用医薬組成物の形態として炎症性疾患および関節炎疾患の改善または治療に非常に有用であることを確認した。
本発明で定義される用語「混合生薬抽出物」は、混合生薬抽出物、すなわち、（ａ）竜眼肉、藁本およびオンジの乾燥重量（ｗ／ｗ）を基準とした混合比が０．０１－１００：０．０１－１００：０．０１－１００重量部（ｗ／ｗ）、好ましくは、０．１－５０：０．１－５０：０．１－５０重量部（ｗ／ｗ）、より好ましくは、０．１－１０：０．１－１０：０．１－１０重量部（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは、１－５：１－５：１－５重量部（ｗ／ｗ）、最も好ましくは、１－３：１－３：１－３重量部（ｗ／ｗ）である、竜眼肉、藁本およびオンジの混合生薬抽出物；又は（ｂ）竜眼肉、藁本およびオンジの乾燥重量（ｗ／ｗ）を基準とした混合比が０．０１－１００：０．０１－１００：０．０１－１００重量部（ｗ／ｗ）、好ましくは、０．１－５０：０．１－５０：０．１－５０重量部（ｗ／ｗ）、より好ましくは、０．１－１０：０．１－１０：０．１－１０重量部（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは、１－５：１－５：１－５重量部（ｗ／ｗ）、最も好ましくは、１－３：１－３：１－３重量部（ｗ／ｗ）である、竜眼肉、藁本およびオンジの各抽出物の混合物を含む。
本発明に開示する用語「抽出物」は、水、Ｃ１－Ｃ４低級アルキルアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、など、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、ヘキサン、ブチレングリコール、プロピレングリコールまたはグリセリン、好ましくは、水、メタノール、エタノール、より好ましくは、水または水中１０～９０％（ｖ／ｖ）エタノール、最も好ましくは、水または水中２０～８０％（ｖ／ｖ）エタノールから選択される１つ以上の溶媒で抽出することができる抽出物を含む。
本明細書で開示する用語「炎症性疾患」は、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、結膜炎、歯周炎、鼻炎、中耳炎、咽頭痛、扁桃炎、肺炎、胃潰瘍、胃炎、クローン病、大腸炎、痔、痛風、リウマチ熱、狼瘡、線維筋痛症、腱炎、腱鞘炎、腱周囲炎、筋炎、肝炎、膀胱炎、腎炎、シェーグレン症候群、慢性炎症および急性炎症によって引き起こされる掻痒症の群から選択される疾患を含む。
本発明に開示する用語「抗リウマチ」 は、あらゆるリウマチを抑制するすべての機序を意味し、これらに限定されない。
炎症は、病原体、損傷した細胞、または刺激物質などの有害な刺激に対する身体組織の複雑な生物学的反応の一部であり、熱、痛み、発赤、腫れなどの非特異的免疫応答を「炎症反応」と呼ぶ。
炎症は、（ａ）有害な刺激に対する身体の初期反応である急性炎症であって、血液からの血漿および白血球（特に顆粒球）の損傷した組織への移動の増加によって達成され、その後、一連の生化学的事像が伝播され、そして局所血管系、免疫系、および損傷した組織内の様々な細胞に関連する炎症反応成熟によって達成される、炎症、および（ｂ）慢性炎症として知られる炎症の長期化により、炎症部位に存在する細胞の種類、例えば、単核細胞の漸進的な変化をもたらし、炎症過程における組織の同時破壊および治癒を特徴とする、炎症として分類することができる。
一般に、損傷した細胞のマクロファージは、様々なサイトカインを放出し、Ｔリンパ球を活性化し、リンパ球である肥満細胞は様々なヒスタミンを放出し、内部障壁反応を起こし、感染した細胞の炎症を誘導する。したがって、細胞サイトカインの発現レベルは、炎症反応の活性化（他の様態ら、抗炎症活性）の指標として用いることができる。本発明に開示される「抗炎症活性」は、様々な皮膚炎症に対する抑制活性を意味する。
サイトカインは、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、およびマクロファージ、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球、および肥満細胞などの免疫細胞だけでなく、内皮細胞を含む広範囲の細胞によって産生される腫瘍壊死因子、線維芽細胞、および様々な病原体、例えば、ウイルスなどの侵入によって引き起こされる免疫学的な進行を通じて放出される、多様な基質細胞を含むすべての免疫学的物質を意味する。
一般に、サイトカインは 感染初期に放出されるが、免疫システムが異常に活性化されると、持続的に放出される。一週間以上などの長期間にわたって高レベルのサイトカインが放出された場合を、本発明者らは「サイトカインストーム（ｓｔｏｒｍ）」と呼んでいる。これは自然免疫系がサイトカインと呼ばれるプロ炎症性シグナル送達分子が抑制不能となり、過剰な放出を惹起する、また、免疫細胞が感染部位に極度に大量にホーミングすることで炎症を悪化させ、血管を弛緩させて血管外漏出を起こし、最悪の場合、死に至らしめる、生理的反応である。本発明に開示する用語「サイトカイン発現の抑制活性」は、サイトカインストームの予防、治療または改善として解釈することができる。
本発明に開示する用語「サイトカイン」は、アトピー性皮膚炎などの皮膚炎に関与する様々なサイトカイン、具体的には、ＴＬＳＰ（胸腺間質リンホポエチン）、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、例えば、ＧＭ－ＣＳＦ（顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子）、Ｍ－ＣＳＦ（マクロファージコロニー刺激因子）、Ｇ－ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）など、インターロイキン、例えばインターロイキン－１（ＩＬ－１）、ＩＬ－４、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－３１、ＩＬ－３３など、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）などの群から選択されたサイトカインを含むが、これらに限定されるものではない。
本発明の抽出物は、以下の好ましい実施形態に従って調製することができる。
本発明の場合、前記抽出物は、以下のように調製することができる。
本発明で定義されている用語「竜眼肉、藁本、およびオンジの混合生薬抽出物」は；「竜眼肉、藁本、およびオンジ」をスライスして洗浄し、第１段階の基本抽出物質として使用する段階；０．０１－１００：０．０１－１００：０．０１－１００重量部（ｗ／ｗ）、好ましくは、０．１－５０：０．１－５０：０．１－５０重量部（ｗ／ｗ）、より好ましくは、０．１－１０：０．１－１０：０．１－１０重量部（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは、１－５：１－５：１－５重量部（ｗ／ｗ）、最も好ましくは、１－３：１－３：１－３重量部（ｗ／ｗ）範囲の竜眼肉、藁本およびオンジの乾燥重量（ｗ／ｗ）を基準とした混合比でよく混ぜ合わせ、第２段階の混合物質を得る段階；第３段階において、水、Ｃ１－Ｃ４低級アルキルアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、など、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、ヘキサン、ブチレングリコール、プロピレングリコールまたはグリセリン、好ましくは、水、メタノール、エタノール、より好ましくは、水または水中１０～９０％（ｖ／ｖ）エタノール、最も好ましくは、水または水中２０～８０％（ｖ／ｖ）エタノールからなる群から選択される抽出溶媒１～２０倍体積（ｖ／ｗ）、好ましくは４～８倍体積（ｖ／ｗ）を混合物質に添加する段階；第４段階において、５０℃～１２０℃、好ましくは、約８０℃～１００℃の温度範囲で１～２４時間、好ましくは、２～１２時間の範囲の間、熱水抽出、冷水抽出、還流抽出または超音波抽出、好ましくは、熱水抽出による抽出法で各溶液を抽出する段階；前記抽出過程を繰り返し、各濾液を濾過、凍結乾燥、自然乾燥または熱風乾燥過程を介した乾燥、好ましくは凍結乾燥過程により収集し、本発明の竜眼肉、藁本およびオンジの混合生薬抽出物を得る段階を含む手順によって調製することができる。
本発明の別の目的は、上述のように、本発明の竜眼肉、藁本およびオンジの混合生薬抽出物を調製する方法を提供することである。
本発明の別の目的は、皮膚潰瘍を治療および改善するための上記のような方法で調製された竜眼肉、藁本およびオンジの混合生薬抽出物を有効成分として含む経口用医薬組成物を提供することである。
本発明のまた別の態様によれば、有効量の竜眼肉、藁本およびオンジの混合生薬抽出物、およびその薬学的に許容される担体を哺乳動物に経口投与する段階を含む、哺乳動物の炎症性疾患を治療または改善する方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、ヒトを含む哺乳動物の炎症性疾患を治療または改善するために使用される経口製剤を調製するための竜眼肉、藁本およびオンジの混合生薬抽出物の有効成分としての使用もまた提供される。
本発明のまた別の目的は、炎症性疾患の予防および治療のための上記のような方法により得られた上記生薬抽出物を有効成分として含有する医薬組成物または健康機能性食品を提供することである。
本発明者らは、炎症に関与するサイトカイン（ＲＰＬＰＯ、ＴＳＬＰ、ＧＭ－ＣＳＦおよびＩＬ－１β）の発現抑制試験（実験例１）；ＨＴ－２９およびＴＨＰ－１細胞の細胞生存率試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ、実験例２）；ＴＨＰ－１細胞における抗炎症活性（ｉｎ ｖｉｔｒｏ、実験例３）；オートファジー活性抑制効果（ｉｎ ｖｉｔｒｏ、実験例４）などのｉｎ ｖｉｔｒｏ実験だけでなく、関節炎誘発ラット動物モデルを用いた関節炎抑制効果（ｉｎ ｖｉｖｏ、実験例５）と同様のｉｎ ｖｉｖｏ実験を行うことにより、本発明の組成物の抗炎症／抗リウマチ効果が強力であることが立証された。したがって、本発明の混合抽出物が、経口用医薬組成物の形態として炎症性疾患および関節炎疾患の改善または治療に非常に有用であることを確認した。
上記目的の疾患を治療するための医薬組成物は、組成物の総重量基準で上記本発明の生薬抽出物を約０．０１～９９ｗ／ｗ％含有することができる。
しかし、上記組成物の量および各成分は、患者の状態、患者の疾患の進行、病状の種類などによって変わり得る。
本発明の組成物は、使用方法によって従来の担体、アジュバントまたは希釈剤をさらに含むことができる。
本発明による生薬組成物は、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアロゾルなどの経口投与形態；局所製剤；または注射溶液として剤形化することができる。本発明による生薬組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバントまたは希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アカシアゴム、アルギン酸、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油を含む医薬組成物として提供されることができる。剤形は、充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤、希釈剤などの賦形剤をさらに含むことができる。固体経口投与形態は、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などを含み、固体経口投与形態は、生薬抽出物にデンプン、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトースまたはゼラチンなどの少なくとも１つの賦形剤を添加することによって調製される。ステアリン酸マグネシウムまたはタルクなどの潤滑剤を使用することができる。水性経口投与形態は、懸濁液、経口溶液、エマルジョン、シロップを含み、水性経口投与形態は、湿潤剤、甘味料、香味料、防腐剤だけでなく、水、流動パラフィンなどのあらゆる賦形剤を含み得る。非経口投与形態は、滅菌水溶液、非水性溶媒、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥製剤、坐剤などを含む。担体の適切な例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物性油、エチルオレートなどの注射可能なエステルが含まれる。坐剤の基剤としては、ウィテプソル（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール（ｍａｃｒｏｇｏｌ）、ツイン６１（ｔｗｅｅｎ ６１）、カカオバター、ラウリン（ｌａｕｒｉｎ）、グリセロゼラチンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の組成物の好ましい用量は、対象体の状態および体重、重症度、薬物形態、投与経路および期間によって変わり、当業者によって選択され得る。しかし、好ましい効果を得るためには、一般に本発明の本組成物を０．０１ｍｇ／ｋｇ～１０ｇ／ｋｇ、好ましくは、１ｍｇ／ｋｇ～１ｇ／ｋｇ（重量／日） の範囲の量で投与することが推奨される。用量は、１日当たり１回または複数回の用量で投与することができる。
本発明の医薬組成物は、様々な経路を介して哺乳動物（ラット、マウス、家畜またはヒト）などの対象体の動物に投与することができる。すべての投与方式が考えられ、例えば、投与は経口、直腸、または静脈内注射によって行うことができる。
本発明の一態様によれば、本発明は、炎症性疾患の予防または改善のための竜眼肉（Ｌｏｎｇａｎａｅ Ａｒｉｌｌｕｓ）、藁本（Ｌｉｇｕｓｔｉｃｉ Ｔｅｎｕｉｓｓｉｍｉ Ｒｈｉｚｏｍａ）およびオンジ（Ｐｏｌｙｇａｌａｅ ｒａｄｉｘ）の混合生薬抽出物を有効成分として含む健康機能食品を提供する。
本明細書に開示する用語「健康機能食品」は、ヒトまたは哺乳動物の目的とする疾患を予防または改善するために従来の食品に本発明の抽出物を添加することにより、物理的機能性または生理的機能性などといった機能性が強化された機能性食品として、韓国健康機能食品法６７２７条によって規定されている。
前記目的の疾患を予防および改善するための健康機能食品組成物は、組成物の総重量基準で約０．０１～９５ｗ／ｗ％、好ましくは１～８０ｗ／ｗ％の前記本発明の生薬組成物を含有することができる。
また、本発明の本抽出物は、炎症性疾患の予防または改善のための様々な健康機能食品および健康補助食品の製造時、主成分または添加剤および補助剤として使用することができる。
本発明の健康機能食品は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、シロップなどの薬学的に許容される投与形態；またはティーバッグ、浸出茶、健康飲料形態などの健康機能食品形態で製造および加工することができる。
本発明のまた別の目的は、炎症性疾患の予防または改善のための竜眼肉（Ｌｏｎｇａｎａｅ Ａｒｉｌｌｕｓ）、藁本（Ｌｉｇｕｓｔｉｃｉ Ｔｅｎｕｉｓｓｉｍｉ Ｒｈｉｚｏｍａ）およびオンジ（Ｐｏｌｙｇａｌａｅ ｒａｄｉｘ）の混合生薬抽出物を有効成分または主成分として含む健康補助食品を提供することである。
上述の用語「主成分」とは、前記健康補助食品が組成物の総重量基準で約３０～９９（ｗ／ｗ％）、好ましくは５０～９９（ｗ／ｗ％）、より好ましくは７０～９９（ｗ／ｗ）の本発明の抽出物を含むことを意味する。
本発明の混合生薬抽出物を健康機能飲料組成物の成分として使用する場合、健康機能性飲料組成物は、従来の飲料組成物と同様に制限なく香味剤または天然炭水化物などの他の成分を含むことができる。天然炭水化物としては、例えば、グルコース、フルクトースなどの単糖類；マルトース、スクロースなどの二糖類；および多糖類、例えば、デキストリン、シクロデキストリンなどの糖、および糖アルコール、例えば、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールが含まれる。健康機能性飲料組成物には、天然香料（タウマチン、ステビア抽出物（レバウジオサイドＡ、グリシリジンなど））および合成着香料（サッカリン、アスパルテームなど）を添加することができる。天然炭水化物の量は、一般に、本組成物１００ｍｌ当たり約１～２０ｇ、好ましくは約５～１２ｇの範囲である。
本発明の混合生薬抽出物を健康食品の食品添加物として使用する場合、混合生薬抽出物をそのまま添加してもよく、一般工程に従って他の食品成分と併用してもよい。食品の例としては、目的とする疾患の予防または改善のために、肉製品、ソーセージ、パン、チョコレート、キャンディ、スナック、クラッカー、ビスケット、ピザ、ラーメン、麺類、チューインガム、アイスクリームなどの乳製品、スープ、飲料（ｂｅｖｅｒａｇｅ）、お茶、飲料（ｄｒｉｎｋ）、酒類、ビタミン複合体などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
上記組成物以外の他の成分としては、各種栄養素、ビタミン、ミネラル又は電解質、合成香料、着色剤およびチーズの場合、改良剤、チョコレート等、ペクチン酸およびその塩、アルギン酸およびその塩、有機酸、保護コロイド接着剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、保存剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に使用される炭化剤などがある。上記成分以外の他の成分は、天然フルーツジュース製造用フルーツジュース、フルーツジュース飲料および野菜飲料であってもよく、これらの成分は単独でまたは組み合わせて使用することができる。成分の割合はそれほど重要ではないが、一般的には存在する組成物１００ｗ／ｗ％当たり約０～２０ｗ／ｗ％の範囲である。
また、上記の抽出物は、目的とする障害の予防および改善のために食品または飲料に添加することができる。健康機能食品または健康補助食品としての食品または飲料における上記抽出物の含有量は、一般に、健康機能性食品組成物用食品の総重量の約０．０１～１５ｗ／ｗ％の範囲であってもよい。また、本発明の抽出物は、健康飲料組成物１００ｍｌ当たり０．０２～５ｇ、好ましくは０．３～１ｇを添加することができる。
本発明の精神または範囲から逸脱することなく、本発明の組成物、用途および製剤に様々な変更および変形を行うことができることは当業者にとって自明なことであろう。
本発明は、以下の実施例によってより具体的に説明される。しかし、本発明はいかなる方法でもこれらの実施形態に限定されないものであることを理解すべきである。
以下の実施例および実験例は、本発明の範囲を限定することなく本発明をさらに例示するためのものである。
実施例１．本発明の混合抽出物（１）の調製
乾燥竜眼肉（Ｌｏｎｇａｎａｅ Ａｒｉｌｌｕｓ）（Ｂｕｙｏｕｎｇ Ｙａｋｕｐ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）２０ｇ、乾燥藁本（Ｌｉｇｕｓｔｉｃｉ Ｔｅｎｕｉｓｓｉｍｉ Ｒｈｉｚｏｍａ）（Ｂｕｙｏｕｎｇ Ｙａｋｕｐ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）２０ｇおよび乾燥オンジ（Ｐｏｌｙｇａｌａｅ ｒａｄｉｘ）（Ｂｕｙｏｕｎｇ Ｙａｋｕｐ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）２０ｇを小片に切断した後、６倍体積（ｖ／ｗ）の２０％エタノール水溶液と混合し、その混合物を９０±５℃で３日間還流抽出した。抽出物をろ紙（孔径１０μｍ未満）を通して濾過させ、残渣を除去した後、残りの残渣を４倍体積（ｖ／ｗ）の２０％エタノール水溶液でさらに２回抽出し、抽出物をろ紙（孔径、１０μｍ未満）を通して濾過した。
収集した抽出物を一緒に混合し、真空下で濃縮し（１６－２１ブリックス）濃縮抽出物を得た。濃縮した抽出物を凍結乾燥過程により乾燥させ、粉砕し（５０メッシュ未満）、本発明の混合抽出物（１）（以下、「ＷＩＮ－１００１Ｘ」と表す）２０．５ｇを得た（乾燥基準粉末、収率３３．４％）。
実施例２－６．本発明の混合抽出物（２）－（６）の調製
実施例１に開示されたものとは異なる混合比および異なる溶媒を用いたことを除いては、全ての手順が実施例１と同様であり、竜眼肉（ＬＡ）、藁本（ＬＴ）およびオンジ（ＰＲ）の様々な本発明の混合抽出物、すなわち、本発明の混合抽出物（２）ないし本発明の混合抽出物（６）を得た。これを以下の実験にて試験試料として使用する。
Figure 2023519549000001
実験例１．サイトカイン発現に対する抑制効果（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
本発明の抽出物の抗炎症活性を決定するために、文献（Ｊｅｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１９，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，Ｍａｙ；１３９ （５）：ｐｐ１０９８－１１０９）に記載された手順に従って、ＨａＣａＴ細胞を用いた以下のサイトカイン発現抑制試験を行った。
１０％ウシ胎児血清、１００単位／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｄ６４２９、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．Ｌｔｄ）を含有するＤＭＥＭ培地にＨａＣａＴ細胞（ヒト表皮角化細胞、３００４９３、ＣＬＳ）を接種し、最適湿度（８５～９５％）および５％のＣＯ２雰囲気を維持しながらインキュベーター（ＨＥＲＡ ｃｅｌｌ １５０ｉ， Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ． Ｌｔｄ．）でインキュベートした。
遺伝子発現試験を行うために、インキュベートした細胞を１２ウェルに移し、５０ｎｇ／ｍｌのＴＮＦアルファ（ＲＣ２１４－１２， Ｂｉｏｂａｓｉｃ Ｃｏ． Ｌｔｄ）をそれと共に１時間処理し、炎症反応を誘導した。デキサメタゾン（２００ｎＭ、陽性対照群、「ＤＥＸ」、Ｄ４９０２,Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）および蒸留水（陰性対照群、「ＤＩＷ」）を比較対照群として使用した。
炎症誘発１時間後、実施例で調製した本発明の抽出物１μｇ／ｍｌを同じ培地で処理し、１時間インキュベートした。インキュベーションした後、細胞からＲＮＡ（ＦＡＴＲＲ－００１、Ｆａｖｏｒｇｅｎ）を抽出し、ｃＤＮＡ合成キット（ＲＲＯ３６Ａ、ＴＡＫＡＲＡ）を用いてＲＮＡからｃＤＮＡを合成した。合成されたｃＤＮＡとＳｙｂｒｇｒｅｅｎキット（ＲＴ５００Ｍ、Ｅｎｚｙｎｏｍｉｃｓ）を用いて重合反応を行った後、表２に示すような皮膚炎症に関与する様々なサイトカインに対するプライマー（ＲＰＬＰＯ、ＴＳＬＰ、ＧＭ－ＣＳＦ、およびＩＬ－１β）を用いてリアルタイムＰＣＲを行った。
Figure 2023519549000002
ＲＴ－ＰＣＲの定量的結果を示す表３から分かるように、本発明の抽出物で処理された試験試料群は、蒸留水（ＤＩＷ）で処理した陰性対照群に比べて炎症に関与する様々なサイトカインの発現レベルが大幅に抑制されており、炎症に関与する様々なサイトカインの発現に対する試験試料の抑制活性は、デキサメタゾン（ＤＥＸ）で処理した陽性対照群と同等であることが確認された。
したがって、実施例１～６で調製された各種の本発明の混合抽出物は、炎症に対する強力な抑制効果があることが確認された。
Figure 2023519549000003
実験例２：ＨＴ－２９およびＴＨＰ－１細胞に対する細胞生存率試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
ＨＴ－２９細胞およびＴＨＰ－１細胞に対する本発明の抽出物の細胞毒性を確認するために、ＨＴ－２９細胞およびＴＨＰ－１細胞を用いた以下の細胞生存率は、当技術分野における既知の手順に従った。
２－１．手順
ＨＴ－２９細胞（ヒト結腸上皮細胞、韓国細胞株バンク、韓国細胞株研究財団、ソウル市鍾路区大学路１０１、０３０８０、韓国）を１０％小胎児血清と１％ペニシリン－ストレプトマイシン溶液を含有するＤＭＥＭ培地に接種し、ＴＨＰ－１細胞（ヒト単核球細胞、韓国細胞株バンク、韓国細胞株研究財団、ソウル市鍾路区大学路１０１、０３０８０、韓国）を１０％小胎児血清および１％ペニシリン－ストレプトマイシン溶液を含有するＲＰＭＩ培地に接種し、インキュベートした。
２５、５０、１００、２５０、５００および１０００μｇ／ｍＬの試験試料をＨＴ－２９細胞およびＴＨＰ－１細胞に添加した。インキュベーション２４時間後にＣＣＫ－８（細胞計数キット－８、Ｄｏｊｉｎｄｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．）を添加し、４５０ｎｍでの吸光度（光学密度）を測定し、細胞生存率を測定した。
２－２．試験結果
表４に示すように、ＨＴ－２９細胞において本発明の抽出物（２５～１０００μｇ／ｍＬ）で処理した試験試料群の細胞生存率が培地のみで処理された陰性対照群と同様の細胞生存率を示しており、ＴＨＰ－１細胞では、５００および１０００μｇ／ｍＬ濃度でそれぞれ９０．５％および２６．５％を示し、陰性対照群と多少の差を示すことが確認され、５００μｇ／ｍＬ未満の試験試料を以下の試験に適用した。
Figure 2023519549000004
実験例３．ＴＨＰ－１細胞における抗炎症活性（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
本発明の抽出物の抗炎症活性を決定するために、ＴＨＰ－１細胞を用いた以下のプロ炎症性サイトカインレベルの抑制試験を、当技術分野における既知の手順に従って行った。
３－１．ＩＬ－１ベータ数値の測定
３－１－１．試験手順
１０、２０、５０、１００、および５００μｇ／ｍＬ脂質多糖類類（ＬＰＳ）をヒト単核球細胞株（ＴＨＰ－１細胞韓国細胞株バンク、韓国細胞株研究財団、ソウル鍾路区大学路１０１、０３０８０、韓国）に添加し、炎症モデルを作製した。
ＬＰＳ処理２４時間後、採取した細胞上清液中の炎症性サイトカインであるＩＬ－１ベータの数値を測定した。
また、ＴＨＰ－１細胞において、１０、２５、５０、および１００μｇ／ｍＬの試験試料を４時間処理した後、これでＬＰＳを処理し、試験試料の抗炎症効果を確認した。
ＬＰＳ処理２４時間後、ＥＬＩＳＡリーダー（ＩＬ－１ベータ／ＩＬ－１Ｆ２ ＩＬ－１Ｆ２ Ｄｕｏ ｓｅｔ ＥＬＩＳＡ， Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いてプロ炎症性サイトカインであるＩＬ－１ベータの数値を測定した。
３－１－２．試験結果
表５に示すように、実施例で調製された試験試料は、ＬＰＳを用量依存的に増加させながら増加したＩＬ－１ベータの数値を大幅に減少させたことが確認できた。
したがって、実施例で調製された本発明の混合抽出物は、炎症反応に対する強力な抑制効果を有することが確認された。
Figure 2023519549000005
３－２．ＩＬ－１０の数値測定
３－２－１．試験手順
１０、２０、５０、１００、および５００μｇ／ｍＬの脂質多糖類（ＬＰＳ）をヒト単核球細胞株（ＴＨＰ－１細胞韓国細胞株バンク、韓国細胞株研究財団、ソウル鍾路区大学路１０１、０３０８０、韓国）に添加し、炎症モデルを作製した。
ＬＰＳ処理２４時間後、採取した細胞上清液中の炎症性サイトカインであるＩＬ－１０の数値を測定した。
また、ＴＨＰ－１細胞において、１０、２５、５０、および１００μｇ／ｍＬの試験試料を４時間処理した後、これでＬＰＳを処理し、試験試料の抗炎症効果を確認した。
ＬＰＳ処理２４時間後、ＥＬＩＳＡリーダー（ＩＬ－１０、Ｄｕｏｓｅｔ ＥＬＩＳＡ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いてプロ炎症性サイトカインであるＩＬ－１０の数値を測定した。
３－２－２．試験結果
表６に示すように、実施例で調製された試験試料は、ＬＰＳを用量依存的に増加させながら増加したＩＬ－１０の数値を大幅に減少させることが確認できた。
したがって、実施例で調製された本発明の混合抽出物は、炎症反応に対する強力な抑制効果を有することが確認された。
Figure 2023519549000006
実験例４．オートファジー活性抑制効果（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
本発明の抽出物が免疫細胞における炎症性因子の発現に及ぼす効果を測定するために、ＴＨＰ－１細胞を用いた以下の試験を、当技術分野における既知の手順に従って行った。
４－１．試験手順
抗炎症活性とオートファジー経路の相関関係を確認するために、１０、２０、５０、１００、および５００μｇ／ｍＬの脂質多糖類（ＬＰＳ）をヒト単核球細胞株（ＴＨＰ－１細胞韓国細胞株バンク、韓国細胞主研究財団、ソウル鍾路区大学路１０１、０３０８０、韓国）に添加し、炎症モデルを作製した。
１０、２５、５０、および１００μｇ／ｍＬの試験試料を処理した後、２０および１００μｇ／ｍＬの脂質多糖類（ＬＰＳ）を添加し、抗－Ｂｅｃｌｉｎ
１抗体（Ａｂｃａｍ）およびＬＣ３Ｂ－抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）をそれぞれ用いたイムノブロッティング試験により、Ｂｅｃｌｉｎ １とＬＣ３Ｂ（オートファジーマーカー）の発現を確認した。
ＣｈｅｍｉＤｏｃＴＭＭＰＩｍａｇｉｎｇＳｙｓｔｅｍ（Ｂｉｏｒａｄ）で得られた感光性フィルムをスキャンして、Ｂｅｃｌｉｎ １およびＬＣ３Ｂの発現レベルを定量化した。
４－２．試験結果
表７に示すように、試験試料と１００μｇ／ｍＬの脂質多糖類（ＬＰＳ）で処理した試験群がＬＣ３Ｂ－１とＢｅｃｌｉｎ１の発現に対して用量依存的に増加する効果を示すことが確認された。
Figure 2023519549000007
実験例５．関節炎抑制効果（ｉｎ ｖｉｖｏ）
本発明の抽出物の関節炎抑制効果を確認するために、関節炎誘導性ラット動物モデルを用いた動物モデル実験を、当技術分野における既知の手順に従って行った。
５－１．試験手順
ＭＩＡ（ヨード酢酸モノナトリウム）誘導性変形性関節炎ラットモデルに対する試験試料の効能を評価するために、韓国、ソウルＳＴ．ソウル聖母病院カトリック大学に位置する「関節免疫疾患Ｔ２Ｂセンター（院長パク・ソンファン）」にて、以下の試験を行った。
５－１－１．試験プロトコル
５－１－１－１．動物モデル試験手順
（１）試験動物：１２時間間隔で明暗サイクル（０８：００～２０：００）、温度２１±２℃、相対湿度５０±２０％を維持しながら、ラット（オスウィスタラット、中央研究所動物、ソウル、韓国、７～８週齢、２００～２５０ｇ）をポリスルホン製ケージ（ケージ当たり２～３匹のマウス）で適切に管理された飼育室で飼育し、周囲の環境に順応させた。
試験方法：３ｍｇ／ｋｇのヨウ素酢酸ナトリウム（ＭＩＡ、Ｉ２５１２、Ｓｉｇｍａ、Ｐｏｏｌｅ、ＵＫ）を、実験当日（０日）に６０ｍｇ／ｍｌの濃度に達するように注射食塩水に溶解した。各群に分けた後、実験動物を麻酔室に入れ、ジエチルエーテルで麻酔させた。変形性関節症を誘発するために、１ｃｃシリンジ（２６．５ゲージ）を用いて、膝蓋靱帯を通して５０μＬのＭＩＡ（３ｍｇ／ｂｏｄｙ）を右膝関節に注射した。
（２）試験試料：実施例で調製した本発明の抽出物
（３）陽性対照群：セレコシブ（Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）（ハンリム製薬、ソウル、韓国）
（４）治療経路：変形性関節炎誘発後３日目に経口投与（１日１回）
（５）試験群の設定：表８参照。
５－１－１－２．投与経路および試験期間
（１）投与経路
ＭＩＡで変形性関節症を誘発した後、試験試料をビヒクル（食塩水）で処方された用量に応じて均質化し、１日１回１ｍＬの試験試料を経口投与し、試験試料処理群（Ｇ２、Ｇ３）を調製した。
陰性対照群（Ｇ１）は、ビヒクルのみで処理し、試験物質投与により試料スケジュールに従って１日１回経口投与した。
陽性対照群（Ｇ４）は、処方された用量に従ってビヒクルに均質化し、１日１回経口投与した。
（２）試験期間
２４匹のラットを６匹当たり４つの群に分け、試験試料と陽性対照群物質を所定の時間に経口投与した。
Figure 2023519549000008
５－２．評価内容
５－２－１．痛みの閾値の測定
５－２－１－１．痛みの閾値の測定方法
痛みの閾値（侵害受容潜伏期、閾値）は、痛みの閾値を測定するためのｖｏｎ Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ評価方法に従い、一定期間、雄ウィスタラットの肢に加えられる力を徐々に増加させる装置である、ダイナミックプランター・エステシオメータ（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ， ３７４００， Ｃｏｍｅｒｉｏ， Ｉｔａｌｙ）を用いて測定を行った（Ｋｗｏｎ ＪＹ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉ Ｒｅｐ． ２０１８ Ｓｅｐ １４；８（１）：１３８３２）。
測定前に、動物を金網ベンチ付きアクリルボックスに入れ、５分間順応させた。
各動物の右後肢の中央に金属製フィラメントを用いて１０秒間にわたって０～５０ｇのゆっくりとした力を加え、動物が肢を引っ込める肢の引っ込め行動を示す体重を測定し、痛みの閾値を測定した。
組織の損傷を避けるために、カットオフ閾値（ｃｕｔ－ｏｆｆ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）を５０ｇに設定し、測定時間をＭＩＡ治療による変形性関節症の誘発日の前日に設定し、正常対照群（Ｇ１）、試験試料群（Ｇ２、Ｇ３）および陽性対照群（Ｇ４）の基準線値を算出し、基準線（３日目）で同じ値が得られた。
試験試料の処理前（３日目）同じ値を測定し、試験試料をラットの関節腔内に投与し、週１回特定時間に値を測定した。
痛みの閾値の試験結果は、（ａ）肢引っ込め潜期（秒）および（ｂ）肢引っ込め閾値（ｇ）に従って計算した。
５－２－１－２．痛みの閾値測定試験の結果
痛みの測定試験の結果、１００および１５０ｍｇ／ｋｇの試験試料で処理した試験試料群は、用量依存的にビヒクルで処理した陰性対照群と比較して、強力な痛み抑制効果を示すことが確認された（表９－１０）。
Figure 2023519549000009
Figure 2023519549000010
５－２－２．体重負荷測定に対する試験
５－２－２－１．体重負荷の測定
正常な後肢（左）と関節炎誘発後肢（右）間の体重の変化（または体重分布）を測定するために、文献（Ｋｗｏｎ ＪＹ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ．２０１８ Ｓｅｐ １４；８（１）：１３８３２）に記載の方法に従って試験装置（モデル６００、ＩＩＴＣ、ＵＳＡ）を用いて両後肢の負荷を測定した。
動物の肢の位置によって荷重が変わる可能性があるので、試験動物をホルダーに正しく配置させ、両肢が対称になるように固定する。なるべくあり得る誤差を減らすために特定人が固定する。
各動物がホルダーに正確に配置すると、機械を作動させ、各群の体重負荷を１回の測定につき５秒間２回測定した。
各試験結果の平均値は、各肢の体重負荷（ｇ）でデジタル化した。
ＭＩＡ治療前の基準値（０日目）を得た後、正常対照群（Ｇ１）、試験試料群（Ｇ２、Ｇ３）および陽性対照群（Ｇ４）の体重負荷を週２回特定時間に試験試料測定前３日前に決定した（３日目）。
体重負荷測定の試験結果を下記数式１に従って各体重負荷率に変換した。
［数式１］
重量比（％）＝｛右後肢の重量／（右後肢の重量＋左後肢の重量）｝×１００
５－２－２－２．体重負荷試験の結果
表１１に示すように、試験試料群は、陰性対照群と比較して、両肢のバランス能力が大幅に向上されることが確認された。
Figure 2023519549000011
５－２－３．骨損傷抑制試験（組織学的解析、マイクロＣＴ）
本発明の抽出物の骨損傷抑制効果を決定するために、文献（Ｋｗｏｎ ＪＹ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１８ Ｓｅｐ １４；８（１）：１３８３２）に記載された公知の方法に従って組織学的解析を行った。
５－２－３－１．変形性関節症による骨損傷抑制効果（組織学的解析、マイクロＣＴ）
本発明の抽出物の変形性関節症による骨損傷に対する抑制効果を確認するために、犠牲にしたラット（雄ウィスタラット）の右膝関節にＭＩＡと試験試料を投与し、ホルマリンで固定した。
３匹のラットからなる各群において、膝関節の大腿骨領域周辺の骨損傷の程度は、Ｘ線源（７０ｋＶ、１４２ｕＡ、ＡＩ ０．５ｍｍフィルター、回転ステップ０．６°）と動物用スキャナー（ＳＫＹＳＣＡＮ１２７２ ｅｘ－ｖｉｖｏ ｍｉｃｒｏ－ＣＴ， Ｂｒｕｋｅｒ ｍｉｃｒｏ ＣＴ， Ｂｅｌｇｉｕｍ）、断面形成（ＮＲｅｃｏｎ）、断面回転（Ｄａｔａ Ｖｉｅｗｅｒ）、データ解析（ＣＴＡＮ）、ボリュームレンダリング生成（ＣＴＶｏｘ）、および表面レンダリング（ＣＴＡＮ ＋ ＣＴＶｏｌ）を含むピクセル解像度１５μｍでマイクロＣＴ撮影を行った。
５－２－３－２．組織学的解析の試験結果（マイクロ－ＣＴ）
表１２に示すように、１００および１５０ｍｇ／ｋｇの試験試料で処理した試験試料群がマイクロＣＴ撮影の試験結果を通じて陰性対象群（ビヒクル群）と比べて強力な骨損傷抑制効果を示すことが確認された。
Figure 2023519549000012
５－２－４．骨損傷抑制試験（組織病理学的解析）
本発明の抽出物の骨損傷抑制効果を決定するために、文献（Ｋｗｏｎ ＪＹ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ．２０１８ Ｓｅｐ．１４；８（１）：１３８３２）に公知された方法に従って以下の組織病理学的解析を行った。
５－２－３－１．変形性関節症による骨損傷抑制効果（組織病理学的解析）
本発明の抽出物の変形性関節症による骨損傷に対する抑制効果を確認するために、犠牲にしたラット（雄ウィスタラット）の右膝関節にＭＩＡと試験試料を投与し、ホルマリンで固定されたラットの右膝関節をスライスし、Ｓａｆｒａｎｉｎ Ｏで染色した。
組織病理学的解析は、膝関節の大腿骨領域（ｘ２００倍）を撮影することによって行った。試験結果は、総マンキンスコア（Ｂｕｌｓｔｒａ ＳＫら、１９８９、Ｃｌｉｎ Ｏｒｔｈｏｐ Ｒｅｌａｔ Ｒｅｓ：２９４－３０２）およびＯＡＲＳＩスコア（Ｐｒｉｔｚｋｅｒ ＫＰＨら、２００６、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ １４ ：１３－２９）を含む公知の方法に従って計算および評価した。
５－２－３－２．組織病理学的解析試験の結果
表１３（総マンキンスコア法）および表１４（ＯＡＲＳＩスコア）からわかるように、１００および１５０ｍｇ／ｋｇの試験試料で処理した試験試料群は、組織病理学的解析結果を通じた陰性対照群群（ビヒクル群）に比べて骨損傷に対する強力な抑制効果を示すことが確認された。
Figure 2023519549000013
Figure 2023519549000014
統計解析
すべてのデータは、平均および標準偏差（平均±ＳＤ）で表され、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭバージョン５．０（ＵＳＡ）解析プログラムにより、二元配置分散分析（ｔｗｏ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）、一元配置分散分析（ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）を用いて統計的有意性検証が有意であると判断（Ｐ＜０．０５）された。
以下、賦形剤の剤形化方法および種類について説明するが、本発明がこれに限定されるものではない。代表的な調製例は、以下のように説明される。
注射液の調製
ＷＩＮ－１００１Ｘエキス：１００ｍｇ
メタ重亜硫酸ナトリウム：３．０ｍｇ
メチルパラベン：０．８ｍｇ
プロピルパラベン：０．１ｍｇ
注入用蒸留水：最適量
有効成分を溶解させ、ｐＨを約７．５に調整した後、全成分を２ｍｌアンプルに充填し、従来の注射剤調製法により滅菌して注射剤を調製した。
散剤の調製
ＷＩＮ－１００２Ｘエキス：５００ｍｇ
トウモロコシデンプン：１００ｍｇ
ラクトース：１００ｍｇ
タルク：１０ｍｇ
上記の成分を混合し、密封パッケージに充填することにより散剤の製剤を調製した。
錠剤の調製
ＷＩＮ－１００３Ｘエキス：２００ｍｇ
トウモロコシデンプン：１００ｍｇ
ラクトース：１００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：最適量
前記の成分を混合し、錠剤化することにより錠剤の製剤を調製した。
カプセルの調製
ＷＩＮ－１００４Ｘエキス：１００ｍｇ
ラクトース：５０ｍｇ
トウモロコシデンプン：５０ｍｇ
タルク：２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：最適量
上記の成分を混合し、ゼラチンカプセルを従来のゼラチン製造方法により充填して錠剤の製剤を調製した。
液体の調製
ＷＩＮ－１００５Ｘエキス：１０００ｍｇ
糖：２０ｇ
多糖類：２０ｇ
レモン風味：２０ｇ
有効成分を溶解させた後、全成分を１０００ｍｌのアンプルに充填し、従来の液体の調製法で滅菌し、調製液を調製した。
健康食品の製造
ＷＩＮ－１００１Ｘエキス：１０００ｍｇ
ビタミン混合物：最適量
ビタミンＡアセテート：７０ｇ
ビタミンＥ：１．０ｍｇ
ビタミンＢ１０：１３ｍｇ
ビタミンＢ２：０．１５ｍｇ
ビタミンＢ６：０．５ｍｇ
ビタミンＢ１：２０．２ｇ
ビタミンＣ：１０ｍｇ
ビオチン：１０ｇ
アミドニコチン酸：１．７ｍｇ
葉酸：５０ｇ
パントテン酸カルシウム：０．５ｍｇ
ミネラル混合物：最適量
硫酸第一鉄：１．７５ｍｇ
酸化亜鉛：０．８２ｍｇ
炭酸マグネシウム：２５．３ｍｇ
リン酸一カリウム：１５ｍｇ
リン酸二カルシウム：５５ｍｇ
クエン酸カリウム：９０ｍｇ
炭酸カルシウム：１００ｍｇ
塩化マグネシウム：２４．８ｍｇ
上記のビタミンとミネラルの混合物は、あらゆる方法で多様にできる。このような変形は、本発明の精神および範囲から逸脱するとみなされるべきではない。
健康飲料の調製
ＷＩＮ－１００２Ｘエキス：１０００ｍｇ
クエン酸：１０００ｍｇ
オリゴ糖：１００ｇ
アプリコット濃度：２ｇ
タウリン：１ｇ
蒸留水：９００ｍｌ
有効成分を溶解させて混合し、８５℃で１時間撹拌した後、濾過した後、全成分を１０００ｍｌアンプルに充填し、既存の健康飲料の調製方法で滅菌し、健康飲料の製剤を調製した。
したがって、上述の本発明は多様な方法で変形可能であることが明らかである。このような変形は、本発明の精神および範囲から逸脱するものと見なされてはならず、当業者にとって自明であるような全ての変形は、下記特許請求の範囲内に含まれることが意図されている。
本発明に記載されているように、本発明は、竜眼肉、藁本およびオンジの混合生薬抽出物を含む経口用医薬組成物を提供し、本発明者らは、炎症に関与するサイトカイン（ＲＰＬＰＯ、ＴＳＬＰ、ＧＭ－ＣＳＦ、およびＩＬ－１ベータ）の発現抑制試験（実験例１）；ＨＴ－２９およびＴＨＰ－１細胞に対する細胞生存率試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ、実験例２）；ＴＨＰ－１細胞における抗炎症活性（ｉｎ ｖｉｔｒｏ、実験例３）；オートファジー活性抑制効果（ｉｎ ｖｉｔｒｏ、実験例４）などのｉｎ ｖｉｔｒｏ実験だけでなく、関節炎誘発ラット動物モデルを用いた関節炎抑制効果（ｉｎ ｖｉｖｏ、実験例５）のようなｉｎ ｖｉｖｏ実験を行うことにより、本発明の混合組成物の抗炎症／抗リウマチ効果が強力であることを立証した。したがって、本発明の混合抽出物が経口用医薬組成物の形態として炎症疾患および関節炎疾患の改善または治療に非常に有用であることを確認した。

Claims (8)

  1. 皮膚炎、アトピー性皮膚炎、結膜炎、歯周炎、鼻炎、中耳炎、咽頭痛、扁桃炎、肺炎、胃潰瘍、胃炎、クローン病、大腸炎、痔、痛風、リウマチ熱、狼瘡、線維筋痛症、腱炎、腱鞘炎、腱周囲炎、筋炎、肝炎、膀胱炎、腎炎、シェーグレン症候群、慢性炎症および急性炎症によって引き起こされる掻痒症の群から選択される炎症性疾患を予防および治療するための竜眼肉（Ｌｏｎｇａｎａｅ Ａｒｉｌｌｕｓ）、藁本（Ｌｉｇｕｓｔｉｃｉ Ｔｅｎｕｉｓｓｉｍｉ Ｒｈｉｚｏｍａ）およびオンジ（Ｐｏｌｙｇａｌａｅ ｒａｄｉｘ）の混合生薬抽出物を有効成分として含む経口用医薬組成物。
  2. 前記混合生薬抽出物は、（ａ）０．０１－１００：０．０１－１００：０．０１－１００重量部（ｗ／ｗ）の範囲の竜眼肉、藁本およびオンジの乾燥重量（ｗ／ｗ）を基準とした混合比を有する竜眼肉、藁本およびオンジの混合生薬抽出物、または（ｂ）０．０１－１００：０．０１－１００：０．０１－１００重量部（ｗ／ｗ）の範囲の竜眼肉、藁本およびオンジの乾燥重量（ｗ／ｗ）を基準とした混合比を有する竜眼肉、藁本およびオンジの各抽出物の混合物であることを特徴とする、請求項１に記載の経口用医薬組成物。
  3. 前記抽出物は、水、Ｃ１－Ｃ４低級アルキルアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、ヘキサン、ブチレングリコール、プロピレングリコールまたはグリセリンから選択される１つ以上の溶媒で抽出されることを特徴とする、請求項１に記載の経口用医薬組成物。
  4. 皮膚炎、アトピー性皮膚炎、結膜炎、歯周炎、鼻炎、中耳炎、咽頭痛、扁桃炎、肺炎、胃潰瘍、胃炎、クローン病、大腸炎、痔、痛風、リウマチ熱、狼瘡、線維筋痛症、腱炎、腱鞘炎、腱周囲炎、筋炎、肝炎、膀胱炎、腎炎、シェーグレン症候群、慢性炎症および急性炎症によって引き起こされる掻痒症の群から選択される炎症性疾患を予防および改善するための竜眼肉（Ｌｏｎｇａｎａｅ Ａｒｉｌｌｕｓ）、藁本（Ｌｉｇｕｓｔｉｃｉ Ｔｅｎｕｉｓｓｉｍｉ Ｒｈｉｚｏｍａ）およびオンジ（Ｐｏｌｙｇａｌａｅ ｒａｄｉｘ）の混合生薬抽出物を有効成分として含む健康機能食品。
  5. 前記健康機能食品は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、シロップ、ティーバッグ、浸出茶、または飲料の形態で提供されることを特徴とする、請求項４に記載の健康機能食品。
  6. 皮膚炎、アトピー性皮膚炎、結膜炎、歯周炎、鼻炎、中耳炎、咽頭痛、扁桃炎、肺炎、胃潰瘍、胃炎、クローン病、大腸炎、痔、痛風、リウマチ熱、狼瘡、線維筋痛症、腱炎、腱鞘炎、腱周囲炎、筋炎、肝炎、膀胱炎、腎炎、シェーグレン症候群、慢性炎症および急性炎症によって引き起こされる掻痒症の群から選択される炎症性疾患を予防または改善するための竜眼肉（Ｌｏｎｇａｎａｅ Ａｒｉｌｌｕｓ）、藁本（Ｌｉｇｕｓｔｉｃｉ Ｔｅｎｕｉｓｓｉｍｉ Ｒｈｉｚｏｍａ）およびオンジ（Ｐｏｌｙｇａｌａｅ ｒａｄｉｘ）の混合生薬抽出物を有効成分としてまたは主要成分として含む健康補助食品。
  7. 竜眼肉（Ｌｏｎｇａｎａｅ Ａｒｉｌｌｕｓ）、藁本（Ｌｉｇｕｓｔｉｃｉ Ｔｅｎｕｉｓｓｉｍｉ Ｒｈｉｚｏｍａ）およびオンジ（Ｐｏｌｙｇａｌａｅ ｒａｄｉｘ）の有効量の混合生薬抽出物またはその薬学的に許容される担体を哺乳動物に経口投与する段階を含む、哺乳動物の皮膚炎、アトピー性皮膚炎、結膜炎、歯周炎、鼻炎、中耳炎、咽頭痛、扁桃炎、肺炎、胃潰瘍、胃炎、クローン病、大腸炎、痔、痛風、リウマチ熱、狼瘡、線維筋痛症、腱炎、腱鞘炎、腱周囲炎、筋炎、肝炎、膀胱炎、腎炎、シェーグレン症候群、慢性炎症および急性炎症によって引き起こされる掻痒症の群から選択される炎症性疾患を治療または改善する方法。
  8. 有効成分であって、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、結膜炎、歯周炎、鼻炎、中耳炎、咽頭痛、扁桃炎、肺炎、胃潰瘍、胃炎、クローン病、大腸炎、痔、痛風、リウマチ熱、狼瘡、線維筋痛症、腱炎、腱鞘炎、腱周囲炎、筋炎、肝炎、膀胱炎、腎炎、シェーグレン症候群、慢性炎症および急性炎症によって引き起こされる掻痒症の群から選択される炎症性疾患を治療または改善するために使用される経口用製剤を調製するための 竜眼肉（Ｌｏｎｇａｎａｅ Ａｒｉｌｌｕｓ）、藁本（Ｌｉｇｕｓｔｉｃｉ Ｔｅｎｕｉｓｓｉｍｉ Ｒｈｉｚｏｍａ）およびオンジ（Ｐｏｌｙｇａｌａｅ ｒａｄｉｘ）の混合生薬抽出物の使用。
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