JP2023518061A - 局所的な薬物送達のための移植可能な薬物送達デバイス - Google Patents

Abstract

本明細書において、対象における疾患の治療のための治療活性剤を含む薬物インプラントが提供される。一部の場合、薬物インプラントは、ポリマーマトリックス及びその中に配置された治療活性剤を含み得る。更に、薬物インプラントを製造するための方法及びインプラントを用いて疾患を治療する方法が提供される。一部の場合、薬物インプラントは、例えば、前立腺がんの治療に使用するためのビカルタミドを含み得る。【選択図】図１

Description

出願の相互参照
３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に従って、本出願は、２０２０年３月２０日に出願された米国出願第１６／８２６，０２２号、２０２０年３月２０日に出願された米国出願第１６／８２６，０４３号、及び２０２０年３月２０日に出願された米国出願第１６／８２６，０６４号の出願日に対する優先権を主張し、それらの開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

米国における前立腺がんの罹患に関する負担は大きい。２００９年には、約１９２，０００人の男性が前立腺がんと診断され、２７，０００人の男性がこの疾患により死亡すると予測された。約２２０万人の生存している米国人男性が、前立腺がんと診断されており、一部は、転移性疾患で、痛みを伴い、機能的に制限された病期で生存している。前立腺がんは、米国人男性の間で、これまで最も一般的に診断されてきたがんであり、男性のがんによる死亡の２番目に多い原因であり続けている。前立腺がんのホルモン療法には、とりわけ、テストステロン及びジヒドロテストステロンを含む、正常な機能がアンドロゲンに依存する細胞に影響を与えるように設計された多種多様な治療が含まれる。前立腺がん細胞は、一般に、アンドロゲンレベルを低下させるか、又はこれらのホルモンの正常な作用に影響を与える治療に非常に感受性がある。

ビカルタミドは、前立腺がんの治療に使用され得る抗アンドロゲンである。ビカルタミドは、医薬の非ステロイド性抗アンドロゲン群のメンバーであり、アンドロゲン受容体を遮断することによって作用する。ビカルタミドは、治療的利益を得るために全身的に投与される比較的多量のビカルタミドに部分的に起因する可能性のある、いくつかの副作用に関連付けられている。したがって、より少量のビカルタミドの局所投与は、治療的利益を達成し、ビカルタミドの全身投与の副作用又は毒性を予防又は低減させることができる可能性がある。

治療活性剤（例えば、ビカルタミド）を対象の標的組織に直接送達するために使用され得る改善された薬物インプラントの必要性が存在する。本明細書には、治療有効量の薬物を標的組織に直接送達することができる薬物インプラントが提供される。本明細書には、標的組織に移植された場合、標的組織内の高濃度の薬物、及び体循環内（例えば、血漿内）の低濃度の薬物をもたらす、薬物インプラントが更に提供される。一部の場合、低濃度の薬物を体循環内で達成しながら、本明細書で提供される薬物インプラントが、治療有効量の薬物を標的組織に直接送達する能力は、別様では全身投与から生じるであろう薬物の毒性を低減又は排除することができる。加えて、本明細書に記載の薬物インプラントによって薬物を標的組織に直接送達することで、標的組織が治療有効量の薬物を受容することを確実にする。更なる態様において、本明細書に提供される薬物インプラントは、薬物インプラントが長期間にわたって標的組織に薬物を持続放出できるように、大量の薬物を充填することができる。

一態様において、ポリマーマトリックス中に分散されたビカルタミドを含むインプラントが提供され、前立腺組織又は前立腺近傍の組織へのインプラントの移植後、少なくとも６ヶ月間、少なくとも０．１μｇ／日の速度でビカルタミドの持続放出がもたらされる。一部の場合、ビカルタミドは、固体形態である。一部の場合、インプラントの容積は、少なくとも１０ｍｍ^３である。一部の場合、インプラントの長さは、少なくとも１ｍｍである。一部の場合、インプラントの長さは、少なくとも３ｍｍである。一部の場合、インプラントの直径は、少なくとも０．１ｍｍである。一部の場合、インプラントの直径は、少なくとも０．８ｍｍである。一部の場合、インプラントは、シース、足場、インプラントを標的組織内に保持するための保持部材、又はそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを欠いている。一部の場合、インプラントは、少なくとも３０％ｗ／ｗの量でビカルタミドを含む。一部の場合、インプラント当たりのビカルタミドの総用量は、少なくとも１ｍｇである。一部の場合、ポリマーマトリックスは、シリコーンを含む。一部の場合、シリコーンは、少なくとも３０デュロメーターのショアＡ硬度を有する。一部の場合、ビカルタミドは、１０ミクロン未満の中央粒径を有する。一部の場合、ビカルタミドは、１５ミクロン未満のＤ９０を有する。一部の場合、インビトロモデルにおけるビカルタミドの累積放出は、以下：１日目に少なくとも１００μｇ、５０日目に少なくとも１，５００μｇ、又は１００日目に少なくとも２，０００μｇのうちの少なくとも１つである。一部の場合、インプラントは、針又はカテーテルの管腔を介して前立腺組織又は前立腺近傍の組織に送達するように構成されている。一部の場合、インプラントは、ポリマーマトリックス及びポリマーマトリックス中に分散されたビカルタミドから本質的になる。

別の態様において、治療を必要とする対象を治療する方法であって、当該方法が、前述のうちのいずれか１つのインプラントを、対象の前立腺組織又は前立腺近傍の組織に送達し、それによって対象を治療することを含む、方法が提供される。一部の場合、対象は、前立腺の増殖性疾患を有する。一部の場合、前立腺の増殖性疾患は、前立腺がん又は良性前立腺肥大症である。

別の態様において、ポリマーマトリックス、及びポリマーマトリックス中に少なくとも３０％ｗ／ｗの量で分散されたビカルタミドを含む、前立腺インプラントが提供される。一部の場合、前立腺インプラントは、対象への移植後６ヶ月で少なくとも０．１μｇ／日のビカルタミドを放出する。一部の場合、ビカルタミドは、固体形態である。一部の場合、固体形態は、１０ミクロン未満の中央粒径を有する。一部の場合、固体形態は、１５ミクロン未満のＤ９０を有する。一部の場合、前立腺インプラントは、少なくとも３０デュロメーターのショアＡ硬度を有する。一部の場合、ポリマーマトリックスは、シリコーンである。一部の場合、シリコーンは、以下の特性、少なくとも３０デュロメーターのショアＡ硬度及びビカルタミドの融点未満の硬化温度のうちの１つ以上を有する。一部の場合、ビカルタミドの少なくとも５０％が、移植の１００日後にポリマーマトリックス内に残存する。一部の場合、ポリマーマトリックスは、前立腺インプラントにおけるビカルタミドの調節を阻害する。一部の場合、調節は、分解を含む。一部の場合、分解は、０．０５ＮのＮａＯＨを含有する１％ＳＤＳを含む溶液中で３７℃で８時間、ビカルタミドを含有する前立腺インプラントをインキュベートした後の溶出液中のビカルタミドの量を測定することによって決定される。一部の場合、前立腺インプラントの容積は、少なくとも１０ｍｍ^３である。一部の場合、前立腺インプラントの長さは、１ｍｍ～３０ｍｍである。一部の場合、前立腺インプラントの長さは、５ｍｍ～２５ｍｍである。一部の場合、前立腺インプラントの直径は、０．１ｍｍ～１．５ｍｍである。一部の場合、ビカルタミドは、少なくとも４０％ｗ／ｗの量でポリマーマトリックス中に分散されている。一部の場合、前立腺インプラントの外面の少なくとも５０％は、前立腺組織又は前立腺近傍の組織に直接接触するように構成されている。一部の場合、前立腺インプラントは、前立腺生検針又はＭｉｃｋ（登録商標）針のカニューレを使用して送達可能である。一部の場合、前立腺インプラントは、ポリマーマトリックス及びポリマーマトリックス中に分散されたビカルタミドから本質的になる。

別の態様において、対象の前立腺の増殖性疾患を治療する方法であって、当該方法が、１つ以上のインプラントを、前立腺組織又は前立腺近傍の組織に移植することを含み、１つ以上のインプラントの各々が、ポリマーマトリックス及びビカルタミドを含み、１つ以上のインプラントが、少なくとも６ヶ月間、前立腺に治療有効量のビカルタミドを提供する、方法が提供される。一部の場合、前立腺の増殖性疾患は、前立腺がん又は良性前立腺肥大症である。一部の場合、ビカルタミドは、移植の前にポリマーマトリックス内に分散されている。一部の場合、移植することは、１つ以上のインプラントの各インプラントを、針又はカテーテルの管腔を介して前立腺組織又は前立腺近傍の組織に展開することを含む。一部の場合、針は、Ｍｉｃｋ（登録商標）針である。一部の場合、移植することは、経会陰投与によって行われる。一部の場合、経会陰投与は、鋳型ガイド針を使用することを含む。一部の場合、ポリマーマトリックスは、ビカルタミドの分解を阻害する。一部の場合、分解は、０．０５ＮａＯＨを含有する１％ＳＤＳを含む溶液中で３７℃で８時間、１つ以上のインプラントのうちの１つのインプラントをインキュベートした後の溶出液中のビカルタミドの量を測定することによって決定される。一部の場合、ポリマーマトリックスは、実質的に生分解性ではない。一部の場合、ポリマーマトリックスは、シリコーンを含む。一部の場合、対象に投与されるビカルタミドの総用量は、経口投与によって対象に投与される場合、ビカルタミドの総用量未満である。一部の場合、対象に投与されるビカルタミドの総用量は、６ヶ月の期間にわたって１００ｍｇ未満である。一部の場合、移植することは、ビカルタミドが経口投与によって対象に投与された場合に得られるビカルタミドの血漿濃度未満であるビカルタミドの血漿濃度をもたらし、移植することは、５μｇ／ｍＬ未満である（Ｒ）－ビカルタミドの定常状態の血漿濃度をもたらす。一部の場合、移植することは、少なくとも３つのインプラントの経会陰移植を含む。一部の場合、１つ以上のインプラントの各々は、少なくとも１０ｍｍ^３の容積を有する。

別の態様において、対象の前立腺の増殖性疾患を治療する方法であって、当該方法が、１つ以上のインプラントを、前立腺組織又は前立腺近傍の組織に移植することを含み、１つ以上のインプラントの各々が、ポリマーマトリックス及びビカルタミドを含み、移植することが、５μｇ／ｍＬ未満である（Ｒ）－ビカルタミドの定常状態の血漿濃度をもたらす、方法が提供される。一部の場合、移植することは、１つ以上のインプラントの各インプラントを、針又はカテーテルの管腔を介して前立腺組織又は前立腺近傍の組織に展開することを含む。一部の場合、対象に投与されるビカルタミドの総用量は、経口投与によって対象に投与される場合、ビカルタミドの総用量未満である。一部の場合、対象に投与されるビカルタミドの総用量は、６ヶ月の期間にわたって１００ｍｇ未満である。

一態様において、生体適合性であり、実質的に生分解性ではないポリマーマトリックス、及びポリマーマトリックス全体に分散された抗アンドロゲンを含む、インプラントが提供される。別の態様において、生体適合性ポリマーマトリックス、及びポリマーマトリックス全体に分散された治療活性剤を含む、インプラントであって、インプラントが、対象の標的組織内に配置される場合、インプラントは、治療有効量の治療活性剤を、対象の標的組織に少なくとも２４ヶ月間送達する、インプラントが提供される。別の態様において、生体適合性であり、実質的に生分解性ではないポリマーマトリックス、及び結晶形態の抗アンドロゲンを含む、インプラントが提供される。更に別の態様において、生体適合性であり、実質的に生分解性ではないポリマーマトリックス、及び１０～７０％ｗ／ｗの量でポリマーマトリックス全体に分散された抗アンドロゲンを含む、インプラントが提供される。

一部の場合、インプラントは、対象の標的組織内に配置される場合、移植から２４ヶ月後に少なくとも０．１μｇ／日の治療活性剤又は抗アンドロゲンを放出する。一部の場合、治療活性剤又は抗アンドロゲンは、１０ミクロン未満の中央粒径を有する。一部の場合、インプラントは、６０％ｗ／ｗの治療活性剤を充填した場合、少なくとも３０デュロメーターのショアＡ硬度を有する。一部の場合、ポリマーマトリックスのうちの少なくとも９９％は、移植後少なくとも６００日間、対象の標的組織内に残存する。一部の場合、対象の標的組織内に配置された場合、インプラントは超音波によって視認可能である。一部の場合、治療活性剤又は抗アンドロゲンは、ポリマーマトリックスの硬化温度よりも高い融解温度を有する。一部の場合、融解温度は、１５０℃を超える。一部の場合、ポリマーマトリックスは、インプラントにおける治療活性剤又は抗アンドロゲンの分解を阻害する。一部の場合、ポリマーマトリックスは、エステラーゼ又はアミダーゼによる治療活性剤又は抗アンドロゲンの分解を阻害する。一部の場合、分解は、０．０５ＮのＮａＯＨを含有する１％ＳＤＳを含む溶液中で３７℃で８時間、治療活性剤又は抗アンドロゲンを含有するインプラントをインキュベートした後の溶出液中の治療活性剤又は抗アンドロゲンの量を測定することによって決定される。一部の場合、インプラントは細長い。一部の場合、インプラントは、円筒形である。一部の場合、インプラントは、管状である。一部の場合、インプラントの直径は、１ｍｍ未満である。一部の場合、インプラントの直径は、０．５ｍｍ～１．５ｍｍである。一部の場合、インプラントの直径は、０．７ｍｍ～１．３ｍｍである。一部の場合、インプラントの直径は、０．９ｍｍ～１．１ｍｍである。一部の場合、インプラントの直径は、約１ｍｍである。一部の場合、インプラントの長さは、２０ｍｍ未満である。一部の場合、インプラントの長さは、５ｍｍ～２５ｍｍである。一部の場合、インプラントの長さは、１０ｍｍ～２０ｍｍである。一部の場合、インプラントの長さは、１２ｍｍ～１８ｍｍである。一部の場合、インプラントの長さは、約１５ｍｍである。一部の場合、インプラントは、コーティングを更に含む。一部の場合、コーティングは、インプラントを部分的に覆う。一部の場合、コーティングは、インプラントを実質的に覆う。一部の場合、コーティングは、インプラントを覆う。一部の場合、治療活性剤は、抗アンドロゲンである。一部の場合、治療活性剤又は抗アンドロゲンは、ビカルタミドである。一部の場合、インプラントは、滅菌されている。一部の場合、インプラントは、滅菌されたパッケージ内に配置される。一部の場合、ポリマーマトリックスは、少なくとも９５％硬化し、少なくとも９６％硬化し、少なくとも９７％硬化し、少なくとも９８％硬化し、少なくとも９９％硬化し、又は少なくとも９９．９％硬化する。一部の場合、ポリマーマトリックスは、シリコーンを含む。一部の場合、シリコーンは、Ｅｌｋｅｍによって製造されるＳｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ Ｄ３７０である。一部の場合、シリコーンは、ＮｕＳｉｌ（商標）によって製造されるＤＤＵ ４８７０である。一部の場合、インプラントは、対象の前立腺組織に移植されるように構成されている。一部の場合、インプラントは、金属を欠いている。

別の態様において、対象の前立腺への移植に好適なインプラントを製造する方法であって、当該方法が、（ａ）一定量の未硬化の生体適合性であり、実質的に生分解性ではないポリマーを、一定量の抗アンドロゲンと混合して混合物を形成することと、（ｂ）混合物を成形して成形混合物を作製することと、（ｃ）成形混合物を一定期間加熱することによって成形混合物を硬化させることと、を含む、方法が提供される。一部の場合、抗アンドロゲンの量は、未硬化の生体適合性であり、実質的に生分解性ではないポリマーの１０％ｗ／ｗ～７０％ｗ／ｗである。一部の場合、抗アンドロゲンは、ビカルタミドである。一部の場合、生体適合性であり、実質的に生分解性ではないポリマーは、シリコーンである。一部の場合、シリコーンは、Ｅｌｋｅｍによって製造されるＳｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ Ｄ３７０である。一部の場合、シリコーンは、ＮｕＳｉｌ（商標）によって製造されるＤＤＵ ４８７０である。一部の場合、（ｃ）の硬化は、成形混合物を、約１５０℃～約２００℃の温度で３～８分間加熱することを更に含む。一部の場合、混合物は、溶媒を更に含む。一部の場合、溶媒は、ペンタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ヘプタン、トルエン、及びヘキサンからなる群から選択される。一部の場合、混合物は、トランスファー成形プロセスによって成形される。一部の場合、この方法は、インプラント上で分析を実行することを更に含む。一部の場合、分析は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、代用組織におけるインプラントの展開、溶出試験、粘度測定、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、及び模擬インビボ安定性アッセイからなる群から選択される。

別の態様において、前述のいずれか１つに記載のインプラントを含む滅菌されたパッケージと、対象の標的組織へインプラントを移植するための説明書と、を含む、キットが提供される。一部の場合、インプラントは、ヒト前立腺、ヒト前立腺に隣接する組織、又はその両方に送達されるように構成されている。一部の場合、滅菌されたパッケージは、箔から形成される。一部の場合、キットは、対象の標的組織にインプラントを移植するための１つ以上の外科用ツールを更に含む。一部の場合、１つ以上の外科用ツールは、針、鉗子、トロカール、又はスタイレットを含む。

別の態様において、疾患の治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法であって、対象の前立腺に、前述のうちのいずれか１つのインプラントを移植し、それによって疾患を治療することを含む、方法が、提供される。別の態様において、疾患の治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法であって、生体適合性ポリマーマトリックス及び生体適合性ポリマーマトリックス全体に分散された抗アンドロゲン薬物を含む、実質的に生分解性ではないインプラントを、対象の前立腺に移植し、それによって疾患を治療すること、を含む、方法が、提供される。

一部の場合、前立腺は、前立腺組織、前立腺組織に隣接する組織、又はその両方を含む。一部の場合、疾患は、前立腺の増殖性疾患又は障害（例えば、前立腺がん、良性前立腺肥大症）である。一部の場合、この方法は、対象の前立腺又は前立腺に隣接する組織内に細長いチューブの遠位端を配置することを更に含む。一部の場合、細長いチューブの一部分は、対象における細長いチューブの第１の位置が決定されるように、グリッドの第１の部分を通して配置される。一部の場合、細長いチューブは、針又はカテーテルである。一部の場合、トロカールは、細長いチューブの管腔内に配置される。一部の場合、この方法は、細長いチューブの管腔からトロカールを除去することを更に含む。一部の場合、この方法は、トロカールを細長いチューブの管腔から除去した後、インプラントを細長いチューブの管腔内に配置することを更に含む。一部の場合、この方法は、スタイレットを、細長いチューブの管腔を通して押し、それによってインプラントを細長いチューブの遠位端に移動させることを更に含む。一部の場合、この方法は、細長いチューブを対象から離して移動させることを更に含み、このようなインプラントは対象内に残る。一部の場合、スタイレットは、インプラントが対象内に残存するように、インプラントに隣接するスタイレットの遠位端である細長いチューブの管腔の一部分に配置される。一部の場合、第２の細長いチューブの一部分は、対象における第２の細長いチューブの位置が決定されるように、グリッドの第２の部分を通して配置される。

本開示の様々な態様は、添付の特許請求の範囲に詳細に述べられる。本開示の原理が利用される例示的な実施形態を記載する以下の詳細な説明、及び付属の図面を参照することにより、本開示の特徴及び利点のより良好な理解が得られる。

本開示の態様による成形インプラントの非限定的な例を示す。 本開示の態様による製剤成分及び成形ロッドの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの非限定的な例を示す。 本開示の態様による製剤成分及び成形ロッドの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの非限定的な例を示す。 本開示の態様による製剤成分及び成形ロッドの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの非限定的な例を示す。 本開示の態様による製剤成分及び成形ロッドの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの非限定的な例を示す。 本開示の態様による製剤成分及び成形ロッドの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの非限定的な例を示す。 本開示の態様による製剤成分及び成形ロッドの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの非限定的な例を示す。 本開示の態様による、イヌの前立腺におけるインプラントの超音波画像の非限定的な例（図３Ａ及び図３Ｂ）並びに移植から８週間後の外植片の写真（図３Ｃ）を示す。 本開示の態様による、イヌの前立腺におけるインプラントの超音波画像の非限定的な例（図３Ａ及び図３Ｂ）並びに移植から８週間後の外植片の写真（図３Ｃ）を示す。 本開示の態様による、イヌの前立腺におけるインプラントの超音波画像の非限定的な例（図３Ａ及び図３Ｂ）並びに移植から８週間後の外植片の写真（図３Ｃ）を示す。 本開示の態様による、３０％ｗ／ｗ、４５％ｗ／ｗ、及び６０％ｗ／ｗのビカルタミドインプラントのインビトロ溶出曲線の非限定的な例を示す。 様々なシリコーンインプラントを用いた３０％ｗ／ｗ及び４５％ｗ／ｗのビカルタミドのインビトロ溶出曲線の非限定的な例を示す。 ビカルタミドが充填されたインプラントの最大２４ヶ月間の予測溶出曲線を示す。 インビトロモデルにおいて６０％ｗ／ｗのビカルタミドを含有するインプラントの累積放出プロファイルを示す。 インビトロモデルにおいて６０％ｗ／ｗのビカルタミドを含有するインプラントの放出速度プロファイルを示す。 インビトロモデルにおいて６０％ｗ／ｗのビカルタミドを含有するインプラントの予測累積放出プロファイルを示す。 インビトロモデルにおいて６０％ｗ／ｗのビカルタミドを含有するインプラントの累積放出プロファイルを示す。 インビトロモデルにおいて６０％ｗ／ｗのビカルタミドを含有するインプラントの放出速度プロファイルを示す。 模擬インビボ安定性アッセイから得られた結果の非限定的な例を示す。 本開示のデバイスをイヌの前立腺に移植した後の血漿中のビカルタミドレベルの非限定的な例を示す。 本開示のデバイスをイヌの前立腺に移植した後の血漿中のビカルタミドレベルの非限定的な例を示す。 本開示のデバイスをイヌの前立腺に移植した後の組織中のビカルタミドレベルの非限定的な例を示す。 本開示のデバイスをイヌの前立腺に移植した後の組織中のビカルタミドレベルの非限定的な例を示す。 イヌの前立腺の吻側部におけるＲ－ビカルタミド（活性レベル）のインプラント位置及び局所分布の画像及び概略図を示す。

本明細書には、治療有効量の薬物を標的組織に直接送達することができる薬物インプラントが提供される。本明細書には、標的組織に移植された場合、標的組織内の高濃度の薬物、及び体循環内（例えば、血漿内）の低濃度の薬物をもたらす、薬物インプラントが更に提供される。一部の場合、低濃度の薬物を体循環内で達成しながら、本明細書で提供される薬物インプラントが、治療有効量の薬物を標的組織に直接送達する能力は、別様では全身投与から生じるであろう薬物の副作用又は毒性を低減又は排除することができる。加えて、本明細書に記載の薬物インプラントによって薬物を標的組織に直接送達することで、標的組織が治療有効量の薬物を受容することを確実にする。更なる態様において、本明細書に提供される薬物インプラントは、薬物インプラントが長期間にわたって標的組織に薬物を持続放出できるように、大量の薬物を充填することができる。いくつかの態様において、治療活性剤は、特定の利点（例えば、より速い溶出時間、インプラント内のより多い薬物充填など）を提供し得るインプラントのポリマーマトリックス内に分散され得る。特定の態様において、本明細書に提供される薬物インプラントは、治療有効量のビカルタミドが、低い全身濃度のビカルタミドを維持しながら、長期間（６ヶ月以上）前立腺組織に直接投与され得るように、高濃度でビカルタミドを含有し得る。

様々な態様において、本明細書に開示される薬物インプラントは、ポリマーマトリックス及び治療活性剤を含み得る。特定の場合、治療活性剤は、ポリマーマトリックス内に分散され得る。薬物インプラントは、標的組織に移植され得、一定量の治療活性剤を経時的に放出することができる。治療活性剤は、疾患又はその症状を治療するのに有効であり得る薬物又は活性医薬成分（ＡＰＩ）であり得る。一部の場合、治療活性剤は、ビカルタミドであり、疾患は、前立腺の増殖性疾患（例えば、前立腺がん、良性前立腺肥大症）である。本明細書には、治療有効量の薬物を長期間送達するために、本開示の薬物インプラントを、それを必要とする対象の標的組織に送達することによって、疾患を治療する方法が、更に提供される。更に、薬物インプラント及び薬物インプラントを含むキットを製造する方法が提供される。

薬物インプラント
本明細書には、治療活性剤を標的組織に送達するのに好適な薬物インプラント（本明細書では「インプラント」とも称される）が提供される。本開示のいくつかの態様において、インプラントは、ポリマーマトリックス、及びその中に分散された治療活性剤を含む。治療活性剤又は薬物は、ビカルタミドであり得る。インプラントは、前立腺の増殖性疾患（例えば、前立腺がん、良性前立腺肥大症）を治療するのに好適であり得る。

ポリマーマトリックスは、任意のポリマー材料を含み得る。一般に、ポリマー材料は、生体適合性であり得る。本明細書で使用される場合、「生体適合性」という用語は、毒性又は著しい損傷を引き起こすことなく、対象における組織との長期間の接触を可能にする材料の特性を指す。

いくつかの態様において、ポリマー材料は、「生分解性でない」又は「実質的に生分解性でない」ものであり得る。「生分解性ではない」又は「実質的に生分解性ではない」という用語は、本開示のインプラントに関して使用される場合、概して、インプラントの意図された寿命にわたって微生物によって分解できない、又は実質的に分解できないインプラントを指す。例えば、本開示の実質的に生分解性ではないインプラントは、デバイスを標的組織に移植してから２年後に、ポリマー材料の少なくとも９９％が残存し得る。

本開示のある特定の態様において、ポリマーマトリックスは、ポリシロキサン（シリコーン）を含み得る。シリコーンは、任意の生体適合性シリコーンであり得る。一部の場合、シリコーンは、医療用グレードのシリコーンであり得る。一部の場合、シリコーンは、米国薬局方（ＵＳＰ）クラスＶ又はＵＳＰクラスＶＩ認証シリコーンであり得る。様々な態様において、シリコーンは、任意の液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）であり得る。一部の場合、シリコーンは、Ｅｌｋｅｍによって製造されたＳｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）であり得る。一部の場合、Ｓｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲは、Ｓｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ４３０１、Ｓｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ４３０５、Ｓｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ４３１０、Ｓｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ４３２５、Ｓｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ４３３０、Ｓｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ４３４０、Ｓｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ４３５０、Ｓｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ６０、Ｓｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ４３６０、Ｓｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ４３７０、Ｓｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ４７４５、Ｓｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ４７５５、Ｓｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ４７６５、Ｓｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ４１２５、Ｓｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ４１３０、Ｓｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ４１４０、Ｓｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ Ｍ３０１、Ｓｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ Ｍ３０５、Ｓｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ Ｍ３１０、Ｓｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ Ｍ３２５、Ｓｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ Ｍ３３０、Ｓｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ Ｍ３４０、Ｓｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ Ｍ３５０、Ｓｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ Ｍ３６０、Ｓｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ Ｍ３６５、Ｓｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ Ｍ３７０、Ｓｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ Ｍ１２５、Ｓｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ Ｍ１３０、Ｓｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ Ｍ１４０のうちの１つ以上であり得る。様々な態様において、シリコーンは、Ｓｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ Ｄ３７０であり得る。一部の場合、シリコーンは、ＮｕＳｉｌ（商標）によって製造されたシリコーンであり得る。様々な態様において、シリコーンは、ＮｕＳｉｌ（商標）によって製造されたＤＤＵ ４８７０であり得る。一部の場合、シリコーンは、ＮｕＳｉｌ（商標）によって製造された以下のシリコーンのうちの１つ以上であり得る。ＭＥＤ－４８０１、ＭＥＤ－４８０５、ＭＥＤ－４８１０、ＭＥＤ－５８２０、ＭＥＤ－５８３０、ＭＥＤ－５８４０、ＭＥＤ－５８５０、ＭＥＤ－５８６０、ＭＥＤ－５８７０、ＭＥＤ－４８８０、ＭＥＤ５０－５３３８、ＭＥＤ－５４４０、ＭＥＤ－４８４２、及びＭＥＤ１－４８５５。

本明細書で使用され得る更なる生分解性ではないポリマーには、シリコーン材料、アクリレート、ポリエチレン、ポリウレタン、ヒドロゲル、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、延伸ＰＴＦＥ（ｅＰＴＦＥ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ナイロン、押出コラーゲン、ポリマーフォーム、シリコーンゴム、ポリエチレンテレフタレート、超高分子量ポリエチレン、ポリカーボネートウレタン、ポリウレタン、及びポリイミドが含まれるが、これらに限定されない。

ショアＡ硬度スケールは、ゴムの硬度を測定する。スケール上のより高い数値は、より硬い材料を指し、一方、スケール上のより低い数値は、より柔らかい材料を指す。一般に、薬物インプラント内のポリマー材料は、少なくとも３０デュロメーターのショアＡ硬度を有する。例えば、ポリマー材料は、少なくとも３０デュロメーター、少なくとも４０デュロメーター、少なくとも５０デュロメーター、少なくとも６０デュロメーター、又は少なくとも７０デュロメーターのショアＡ硬度を有し得る。一態様において、未硬化ポリマー材料は、３０デュロメーターのショアＡ硬度を有し得、硬化ポリマー材料は、７０デュロメーターのショアＡ硬度を有し得る。

インプラントは、治療活性剤（本明細書では「薬物」とも称される）を更に含み得る。特定の態様において、治療活性剤は、ビカルタミドである。一部の場合、治療活性剤は、ポリマーマトリックス内に分散され得るか、又は分布し得る。一部の場合、治療活性剤は、ポリマーマトリックス全体に分散され得るか、又は分布し得る。一部の場合、治療活性剤は、ポリマーマトリックス内に均一又は均質に分散され得るか、又は分布し得る。他の場合、治療活性剤は、ポリマーマトリックス内に不均質に分散され得るか、又は分布し得る。他の場合、治療活性剤は、ポリマーマトリックス内に勾配で分散され得るか、又は分布し得る。特定の態様において、治療活性剤は、インプラントの製造時にポリマーマトリックス内に分散され得るか、又は分布し得る（例えば、治療活性剤は、本明細書に開示されるポリマー材料の硬化の前にポリマー材料と混合され得る）。一部の場合、ポリマーマトリックス内に分散された薬物を提供することは、他の薬物インプラント（例えば、薬物がカプセル内、又はチューブの管腔内に封入されているもの）よりも有利であり得る。例えば、ポリマーマトリックス内に薬物を分散させることで、インプラント内の薬物の充填がより多くなり、溶出速度がより速くなる、などが可能になり得る。

本開示の様々な態様において、インプラントは、約１０％ｗ／ｗ～約７０％ｗ／ｗの量で治療活性剤（例えば、ビカルタミド）を含み得る。例えば、インプラントは、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ、又は約７０％ｗ／ｗの量で治療活性剤（例えば、ビカルタミド）を含み得る。様々な態様において、インプラントは、少なくとも約１０％ｗ／ｗ、少なくとも約１５％ｗ／ｗ、少なくとも約２０％ｗ／ｗ、少なくとも約２５％ｗ／ｗ、少なくとも約３０％ｗ／ｗ、少なくとも約３５％ｗ／ｗ、少なくとも約４０％ｗ／ｗ、少なくとも約４５％ｗ／ｗ、少なくとも約５０％ｗ／ｗ、少なくとも約５５％ｗ／ｗ、少なくとも約６０％ｗ／ｗ、少なくとも約６５％ｗ／ｗ、又は少なくとも約７０％ｗ／ｗの量で治療活性剤（例えば、ビカルタミド）を含み得る。特定の態様において、治療活性剤は、ビカルタミドであり、約１０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、又は約６０％ｗ／ｗの量でインプラント中に存在する。一部の場合、本開示は、高濃度のビカルタミド（例えば、６０％ｗ／ｗ）を充填した薬物インプラントを提供する。一部の場合、インプラントは、少なくとも３０％ｗ／ｗの量でビカルタミドを含有し得る。一部の場合、インプラントは、少なくとも４０％ｗ／ｗの量でビカルタミドを含有し得る。

本開示の様々な態様において、インプラントは、約５％体積／体積（ｖ／ｖ）～約６０％ｖ／ｖの量で治療活性剤（例えば、ビカルタミド）を含み得る。例えば、インプラントは、約５％ｖ／ｖ、約１０％ｖ／ｖ、約１５％ｖ／ｖ、約２０％ｖ／ｖ、約２５％ｖ／ｖ、約３０％ｖ／ｖ、約３５％ｖ／ｖ、約４０％ｖ／ｖ、約４５％ｖ／ｖ、約５０％ｖ／ｖ、約５５％ｖ／ｖ、又は約６０％ｖ／ｖの量で治療活性剤（例えば、ビカルタミド）を含み得る。様々な態様において、インプラントは、少なくとも約５％ｖ／ｖ、少なくとも約１０％ｖ／ｖ、少なくとも約１５％ｖ／ｖ、少なくとも約２０％ｖ／ｖ、少なくとも約２５％ｖ／ｖ、少なくとも約３０％ｖ／ｖ、少なくとも約３５％ｖ／ｖ、少なくとも約４０％ｖ／ｖ、少なくとも約４５％ｖ／ｖ、少なくとも約５０％ｖ／ｖ、少なくとも約５５％ｖ／ｖ、又は少なくとも約６０％ｖ／ｖの量で治療活性剤（例えば、ビカルタミド）を含み得る。特定の態様において、治療活性剤は、ビカルタミドであり、少なくとも３０％ｖ／ｖの量でインプラント中に存在する。

様々な態様において、本開示のインプラントは、少なくとも１ｍｇ、例えば、約１ｍｇ～約１０ｍｇの総量でビカルタミドを含み得る。一部の場合、インプラント中のビカルタミドの総量は、約８ｍｇ～約１０ｍｇであり得る。例えば、インプラントは、約１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．１ｍｇ、約２．２ｍｇ、約２．３ｍｇ、約２．４ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．６ｍｇ、約２．７ｍｇ、約２．８ｍｇ、約２．９ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．１ｍｇ、約３．２ｍｇ、約３．３ｍｇ、約３．４ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．６ｍｇ、約３．７ｍｇ、約３．８ｍｇ、約３．９ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．１ｍｇ、約４．２ｍｇ、約４．３ｍｇ、約４．４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．６ｍｇ、約４．７ｍｇ、約４．８ｍｇ、約４．９ｍｇ、約５．０ｍｇ、約５．１ｍｇ、約５．２ｍｇ、約５．３ｍｇ、約５．４ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５．６ｍｇ、約５．７ｍｇ、約５．８ｍｇ、約５．９ｍｇ、約６．０ｍｇ、約６．１ｍｇ、約６．２ｍｇ、約６．３ｍｇ、約６．４ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６．６ｍｇ、約６．７ｍｇ、約６．８ｍｇ、約６．９ｍｇ、約７．０ｍｇ、約７．１ｍｇ、約７．２ｍｇ、約７．３ｍｇ、約７．４ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７．６ｍｇ、約７．７ｍｇ、約７．８ｍｇ、約７．９ｍｇ、約８．０ｍｇ、約８．１ｍｇ、約８．２ｍｇ、約８．３ｍｇ、約８．４ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８．６ｍｇ、約８．７ｍｇ、約８．８ｍｇ、約８．９ｍｇ、約９．０ｍｇ、約９．１ｍｇ、約９．２ｍｇ、約９．３ｍｇ、約９．４ｍｇ、約９．５ｍｇ、約９．６ｍｇ、約９．７ｍｇ、約９．８ｍｇ、約９．９ｍｇ、又は約１０．０ｍｇの総量でビカルタミドを含み得る。

本開示の様々な態様において、ポリマー材料は、その中に存在するビカルタミドで硬化され得る。理論に拘束されることを望まないが、硬化とは、ポリマー鎖を架橋することによってポリマー材料を硬化させる化学プロセスを指す。電子ビームの使用、加熱、及び／又は添加剤の添加を含む、任意の方法が、本開示のポリマーを硬化するために使用され得る。本開示の様々な態様において、ビカルタミドは、硬化の前に未硬化ポリマー材料と混合され得る。いくつかの態様において、ポリマーマトリックスは、少なくとも９５％硬化し、少なくとも９６％硬化し、少なくとも９７％硬化し、少なくとも９８％硬化し、少なくとも９９％硬化し、少なくとも９９．９％硬化し、又は１００％硬化し得る。

一般に、ポリマー材料は、例えば、薬物の融解及び／又は分解を防止するために、治療活性剤の融解温度よりも低い硬化温度を有する。例えば、ポリマー材料は、ビカルタミドの融解温度よりも低い硬化温度を有し得る。一部の場合、ポリマー材料は、１９０℃未満、１８５℃未満、１８０℃未満、１７５℃未満、１７０℃未満、１６５℃未満、１６０℃未満、１５５℃未満、又は１５０℃未満である硬化温度を有し得る。特定の例では、ビカルタミドは、約１８０℃～１９０℃の融解温度を有し得、ポリマーは、約１９０℃未満（例えば、約１７０℃）の硬化温度を有し得る。

本開示の様々な態様において、ビカルタミドは、固体形態でインプラント中に存在し得る。一部の場合、固体ビカルタミドは、生物学的流体と接触すると（例えば、組織への移植後に）溶解し得、インプラントから標的組織内に拡散し得る。一部の場合、ビカルタミドは、結晶形態でインプラント中に存在する。一般に、インプラント内のビカルタミドの粒径は、インプラント内の薬物含有量の均一性のために重要であり得る。理論に拘束されることを望まないが、小さな粒径は、製剤内及び製剤の成形時のインプラント間の均一な分布を確保し得る。一部の場合、インプラント中に存在するビカルタミドは、１０μｍ未満の中央粒径（例えば、Ｄ５０粒径）を有し得る。一部の場合、インプラント中に存在するビカルタミドは、１５μｍ未満のＤ９０粒径を有し得る。

本開示の様々な態様において、インプラントは、インプラントから溶出することができない追加の分子を更に含み得る。一部の場合、これらの追加の分子は、薬物のより速い溶出速度をもたらし得る。インプラント内に存在し得る追加の分子の非限定的な例には、糖（例えば、ラクトース）、塩、溶融シリカ、セルロース、及び高分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が含まれる。

一般に、本開示のインプラントは、インプラントが、標的組織内に正常に展開できるような機械的特性を有する。例えば、本開示のインプラントは、それが標的組織内に正常に展開され得るように十分に剛性であり得るが、展開中に破損するほど硬直していない。本明細書に記載されるデバイスの機械的特性は、使用されるポリマー材料に応じて変化し得、実験的に決定され得ることを理解されたい。いくつかの態様において、ビカルタミドを含有するインプラントは、少なくとも３０デュロメーターのショアＡ硬度を有し得る。

様々な態様において、インプラントは、三次元形状を有し得る。三次元形状は、任意の好適な形状であり得る。一部の場合、インプラントは、円筒形又は実質的に円筒形であり得る。一部の場合、インプラントは、管状又は実質的に管状であり得る。一部の場合、インプラントは、細長くてもよい（例えば、幅よりも大きい長さを有してもよい）。一部の場合、インプラントは、中空でなくてもよい。一部の場合、インプラントは、ロッド又はロッド状であり得る。

様々な態様において、インプラントは、直径を有し得る。一部の場合、インプラントの直径は、約０．１ｍｍ～約１．５ｍｍであり得る。一部の場合、インプラントの直径は、約０．７ｍｍ～約１．３ｍｍであり得る。一部の場合、インプラントの直径は、約０．９ｍｍ～約１．１ｍｍであり得る。一部の場合、インプラントの直径は、少なくとも約０．１ｍｍ、例えば、少なくとも約０．１ｍｍ、少なくとも約０．２ｍｍ、少なくとも約０．３ｍｍ、少なくとも約０．４ｍｍ、少なくとも約０．５ｍｍ、少なくとも約０．６ｍｍ、少なくとも約０．７ｍｍ、少なくとも約０．８ｍｍ、少なくとも約０．９ｍｍ、少なくとも約１．０ｍｍ、少なくとも約１．１ｍｍ、少なくとも約１．２ｍｍ、少なくとも約１．３ｍｍ、少なくとも約１．４ｍｍ、又は少なくとも約１．５ｍｍであり得る。一部の場合、インプラントの直径は、約１ｍｍ未満、例えば、約１ｍｍ未満、約０．９ｍｍ未満、約０．８ｍｍ未満、約０．７ｍｍ未満、約０．６ｍｍ未満、約０．５ｍｍ未満、約０．４ｍｍ未満、約０．３ｍｍ未満、約０．２ｍｍ未満、又は約０．１ｍｍ未満であり得る。一部の場合、インプラントの直径は、少なくとも約０．１ｍｍであり得る。一部の場合、インプラントの直径は、少なくとも約０．８ｍｍであり得る。一部の場合、インプラントの直径は、約１ｍｍであり得る。

様々な態様において、インプラントは、ある長さを有し得る。一部の場合、インプラントの長さは、約１ｍｍ～約３０ｍｍであり得る。一部の場合、インプラントの長さは、約５ｍｍ～約２５ｍｍであり得る。一部の場合、インプラントの長さは、約１０ｍｍ～約２０ｍｍであり得る。一部の場合、インプラントの長さは、約１２ｍｍ～約１８ｍｍであり得る。一部の場合、インプラントの長さは、少なくとも約１ｍｍ、少なくとも約２ｍｍ、少なくとも約３ｍｍ、少なくとも約４ｍｍ、少なくとも約５ｍｍ、少なくとも約６ｍｍ、少なくとも約７ｍｍ、少なくとも約８ｍｍ、少なくとも約９ｍｍ、少なくとも約１０ｍｍ、少なくとも約１１ｍｍ、少なくとも約１２ｍｍ、少なくとも約１３ｍｍ、少なくとも約１４ｍｍ、少なくとも約１５ｍｍ、少なくとも約１６ｍｍ、少なくとも約１７ｍｍ、少なくとも約１８ｍｍ、少なくとも約１９ｍｍ、少なくとも約２０ｍｍ、少なくとも約２１ｍｍ、少なくとも約２２ｍｍ、少なくとも約２３ｍｍ、少なくとも約２４ｍｍ、少なくとも約２５ｍｍ、少なくとも約２６ｍｍ、少なくとも約２７ｍｍ、少なくとも約２８ｍｍ、少なくとも約２９ｍｍ、又は少なくとも約３０ｍｍであり得る。一部の場合、インプラントの長さは、少なくとも約１ｍｍである。一部の場合、インプラントの長さは、少なくとも約３ｍｍである。一部の場合、インプラントの長さは、約１５ｍｍである。一部の場合、インプラントの長さは、約３０ｍｍ未満、例えば、約３０ｍｍ未満、約２９ｍｍ未満、約２８ｍｍ未満、約２７ｍｍ未満、約２６ｍｍ未満、約２５ｍｍ未満、約２４ｍｍ未満、約２３ｍｍ未満、約２２ｍｍ未満、約２１ｍｍ未満、約２０ｍｍ未満、約１９ｍｍ未満、約１８ｍｍ未満、約１７ｍｍ未満、約１６ｍｍ未満、約１５ｍｍ未満、約１４ｍｍ未満、約１３ｍｍ未満、約１２ｍｍ未満、約１１ｍｍ未満、約１０ｍｍ未満、約９ｍｍ未満、約８ｍｍ未満、約７ｍｍ未満、約６ｍｍ未満、約５ｍｍ未満、約４ｍｍ未満、約３ｍｍ未満、約２ｍｍ未満、又は約１ｍｍ未満であり得る。

様々な態様において、インプラントは、ある容積を有し得る。一部の場合、インプラントの容積は、約０．１ｍｍ^３～約３０ｍｍ^３であり得る。例えば、インプラントの容積は、約０．１ｍｍ^３、約０．５ｍｍ^３、約１ｍｍ^３、約５ｍｍ^３、約１０ｍｍ^３、約１５ｍｍ^３、約２０ｍｍ^３、約２５ｍｍ^３、又は約３０ｍｍ^３であり得る。一部の場合、インプラントの容積は、約１０ｍｍ^３であり得る。

様々な態様において、インプラントは、コーティング、カバー、又はシースを欠いていてもよい。例えば、一部の場合、インプラントの外面の一部分は、インプラントのコーティングされていない、又はカバーされていない部分の外面が、移植後に生物学的環境（例えば、標的組織、生物学的流体）に直接曝露されるか、又は直接接触するようにコーティング又はカバーされていなくてもよい。いくつかの例では、インプラントの外面全体又は実質的に外面全体が、移植後、生物学的環境に直接曝露されるか、又は直接接触するように、インプラントの外面全体又は実質的に外面全体は、カバーされていないか、又はコーティングされていない。他の場合には、インプラントの外面全体より少ない部分が、移植後、生物学的環境に直接曝露されるか、又は直接接触する。例えば、一部の場合、インプラントの外面の少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％が、移植後、生物学的環境に直接曝露されるか、又は直接接触する。一部の場合、インプラントの外面の少なくとも５０％が、移植後、生物学的環境に直接曝露されるか、又は直接接触する。一部の場合、インプラントは、シース、足場、保持部材、保持フレーム、又はインプラントを標的組織内に保持するための任意の他の追加の手段を欠いていてもよい。一部の場合、インプラントは、ポリマーマトリックス及びその中に分散された治療活性剤（例えば、ビカルタミド）から本質的になり得る。

一部の場合、インプラントは、コーティングを含み得る。一部の場合、コーティングは、インプラントを覆うことができる。一部の場合、コーティングは、インプラントを部分的に覆うことができる。一部の場合、コーティングは、インプラントを実質的に覆うことができる。一部の場合、インプラントは、第１のポリマー材料から作製されたコア、及び第２のポリマー材料のコーティングを含み得る。非限定的な例では、本開示のインプラントは、シリコーンコーティングによって囲まれた非シリコーンコアを含み得る。一部の場合、本開示のインプラントは、金属を含まない。

様々な態様において、インプラントが対象に移植される場合、インプラントは、そこに含まれるビカルタミドの変調を防止し得る。変調には、分解、化学修飾などが含まれ得るが、これらに限定されない。例えば、組織の生物学的環境は、薬物を分解することができる分解物（例えば、エステラーゼ、アミダーゼ）を含み得る。一部の場合、インプラントは、分解物がインプラントに侵入するのを防止することによって、治療活性剤を分解から保護することができる。様々な態様において、インビトロ安定性試験を実施して、インプラントに含まれる治療活性剤に対するインプラントの保護効果を決定することができる。例えば、治療活性剤がビカルタミドである場合、ビカルタミドを含有するインプラントを、０．０５ＮのＮａＯＨを含有する１％のＳＤＳを含む溶液中で３７℃で８時間インキュベートした後、溶出液中のビカルタミドの量を測定することによって分解を決定することができる（例えば、インビボ安定性試験、その非限定的な実施例は実施例２で提供されている）。そのような場合、治療活性剤は、インプラント内のインビボ安定性を維持しながら、インプラントから拡散することが可能であり得る。様々な態様において、分解物が、インプラント内で治療活性剤を分解する能力は、例えば、実施例２に記載されるように、模擬インビボ安定性アッセイによって決定され得る。非限定的な例では、治療活性剤を含む本開示のインプラントは、（治療活性剤を分解することが知られている）分解物を含む溶液中でインキュベートされ得る。一定期間のインキュベーションの後、治療活性剤をインプラントから抽出することができ、分解ピークを測定することができる（例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって）。

本開示の様々な態様において、本開示のインプラントは、対象の標的組織に直接送達されるように構成され得る。一部の場合、標的組織は、前立腺組織であり得る。一部の場合、本開示のインプラントは、標的組織に隣接するか、又はその近くの組織に送達されるように構成され得る。一部の場合、治療活性剤は、制御された方法でインプラントから拡散し、標的組織に直接作用し得る。

様々な態様において、本開示のインプラントは、標的組織内に一定期間保持するように構成され得る。一部の場合、本開示のインプラントは、無期限に標的組織内に保持するように構成され得る（例えば、決して除去されない）。一部の場合、本開示の２つ以上のインプラントを標的組織に移植することができる。例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、又は２０個より多いインプラントを標的組織に移植することができる。一部の場合、２つ以上のインプラントを、標的組織の異なる部位に移植することができる（例えば、薬物を標的組織の異なる部位に送達するため）。一部の場合、２つ以上のインプラントが、標的組織内で互いに近接して移植され得る。一部の場合、１つ以上の最初のインプラントが移植され得、薬物が最初のインプラントから枯渇した後に追加のインプラントが後で移植され得る。例えば、１つ以上の追加のインプラントは、１つ以上の最初のインプラントから溶出する薬物が停止した後、又は実質的に停止した後に移植され得る。一部の場合、本開示のインプラントは、対象の標的組織内に配置された場合、超音波によって視認可能であり得る。そのような場合、インプラントの位置は、非侵襲的に監視され得る。一部の場合、インプラントは、対象への移植前に滅菌され得る。一部の場合、インプラントは、ガンマ滅菌により滅菌される。

様々な態様において、本開示のインプラントは、治療活性剤の持続放出を一定期間送達することが可能であり得る。例えば、本開示のインプラントは、治療活性剤の持続放出が可能であり得る。本明細書で使用される場合、「持続放出」とは、標的組織への移植後、長期間にわたって一定量の薬物を放出するインプラントの能力を指す。一部の場合、本開示のインプラントは、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１８ヶ月、又は少なくとも２４ヶ月間、一定量の薬物を標的組織に送達することが可能であり得る。特定の場合、本開示のインプラントは、前立腺組織又は前立腺に隣接若しくは近接する組織への移植後、少なくとも６ヶ月間、少なくとも０．１μｇ／日のビカルタミドを送達することが可能であり得る。一部の場合、本開示のインプラントは、前立腺組織又は前立腺に隣接若しくは近接する組織への移植後、最大２４ヶ月間、少なくとも０．１μｇ／日のビカルタミドを（例えば、前立腺に）送達することが可能であり得る。

薬物インプラントを製造するための方法
本明細書には、本明細書に記載のインプラントを製造するための方法が更に提供される。本開示の薬物インプラントを製造するための方法の非限定的な例は、実施例１に提供されるものであり得る。

いくつかの態様において、この方法は、一定量の未硬化ポリマー材料を、一定量の治療活性剤と混合して、混合物を形成することを含み得る。この方法は、混合物を成形して、成形構造を作製することを更に含み得る。この方法は、成形混合物を一定期間加熱することによって、成形混合物を硬化させることを更に含み得る。一部の場合、未硬化ポリマー材料は、本明細書で提供される任意の生体適合性シリコーンであり得る。例示的な態様において、シリコーンは、Ｓｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ Ｄ３７０又はＤＤＵ ４８７０（ＮｕＳｉｌ（商標）によって製造される）であり得る。一部の場合、治療活性剤は、抗アンドロゲンであり得、その例は本明細書に提供されている。例示的な態様において、治療活性剤は、ビカルタミドであり得る。

治療活性剤（例えば、ビカルタミド）は、インプラント中の活性剤の総量が、約１０％ｗ／ｗ～約７０％ｗ／ｗ、例えば、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ、又は約７０％ｗ／ｗであり得るような量で、硬化混合物中に提供され得る。一部の場合、インプラント中の活性剤の総量は、少なくとも約１０％ｗ／ｗ、少なくとも約１５％ｗ／ｗ、少なくとも約２０％ｗ／ｗ、少なくとも約２５％ｗ／ｗ、少なくとも約３０％ｗ／ｗ、少なくとも約３５％ｗ／ｗ、少なくとも約４０％ｗ／ｗ、少なくとも約４５％ｗ／ｗ、少なくとも約５０％ｗ／ｗ、少なくとも約５５％ｗ／ｗ、少なくとも約６０％ｗ／ｗ、少なくとも約６５％ｗ／ｗ、又は少なくとも約７０％ｗ／ｗであり得る。一部の場合、治療活性剤は、ビカルタミドである。ビカルタミドは、インプラント中のビカルタミドの総量が、少なくとも１０％ｗ／ｗ、少なくとも３０％ｗ／ｗ、少なくとも４０％ｗ／ｗ、少なくとも４５％ｗ／ｗ、又は少なくとも６０％ｗ／ｗの量であるように、硬化混合物内に存在し得る。ビカルタミドは、インプラント中のビカルタミドの総量が、約１ｍｇ～約１０ｍｇであり得るような量で硬化混合物中に提供され得る。

いくつかの態様において、硬化は、成形混合物を、１５０℃～２００℃、例えば、１５０℃、１５５℃、１６０℃、１６５℃、１７０℃、１７５℃、１８０℃、１８５℃、１９０℃、１９５℃、又は２００℃で加熱することを含む。硬化温度は、一般に、選択されたポリマー材料に依存する。一般に、ポリマー材料の硬化温度は、それが治療活性剤の融解温度よりも低いように選択される。一部の場合、硬化は、成形混合物を、３分～８分、例えば、３分、４分、５分、６分、７分、又は８分間加熱することを含む。一部の場合、シリコーン及び活性剤は、活性剤の融解温度がシリコーンの硬化温度よりも高くなり得るように、シリコーンの硬化温度及び活性剤の融解温度に基づいて選択され得る。

いくつかの態様において、混合物は、溶媒を更に含み得る。使用され得る溶媒の非限定的な例には、ペンタン、ヘプタン、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、及びヘキサンが含まれる。いくつかの態様において、混合物は、トランスファー成形プロセスによって成形され得る。

本明細書で提供されるようにインプラントを製造した後、方法は、インプラントに対して１つ以上の分析を実行することを更に含み得る。一部の場合、１つ以上の分析は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）であり得、その非限定的な例は実施例２に提供されている。一部の場合、１つ以上の分析は、インプラントを代用組織に展開することであり得、その非限定的な例は実施例２に提供されている。一部の場合、１つ以上の分析は、溶出試験であり得、その非限定的な例は実施例２に提供されている。一部の場合、１つ以上の分析は、インビボ安定性試験であり得、その非限定的な例は実施例２に提供されている。一部の場合、１つ以上の分析は、粘度測定であり得る。一部の場合、１つ以上の分析は、高圧液体クロマトグラフィーであり得る。

治療方法：
本明細書には、対象における疾患（又はその症状）を治療する方法が開示される。「治療すること」、「治療」、又は「治療する」という用語は、本明細書において互換的に使用され得、治療を必要とする対象に治療的利益を提供することを指す。例えば、疾患又は障害を治療することは、疾患又は障害を改善、抑制、低減、緩和、又は治癒することを含む。疾患又は障害を治療することは、疾患又は障害に関連する１つ以上の症状を改善すること、抑制すること、低減すること、緩和すること、又は治癒することも含む。腫瘍に関して使用される場合、治療することは、腫瘍又は腫瘍体積のサイズを縮小又は低減することを含む。

様々な態様において、対象は、疾患と診断された可能性があるか、疾患を有する疑いがあり得るか、又は疾患を有しているリスクがあり得る。一部の場合、この方法は、本開示のインプラントを対象の標的組織に移植することを含む。本開示のインプラントは、任意の方法によって標的組織に移植され得る。一部の場合、インプラントは、外科的方法又は非外科的方法によって標的組織に移植され得る。一部の場合、インプラントは、標準的な外科用ツール、例えば、生検又は近接照射療法のために一般的に使用されるツールを使用して移植され得る。一部の場合、インプラントは、例えば、針、鉗子、カテーテル（例えば、管腔を有する）を使用することによって標的組織に移植され得る。例えば、一実施形態において、インプラントは、針又はカテーテルの管腔からの展開によって標的組織に移植され得る。一部の場合、インプラントは、前立腺生検針のカニューレを使用して標的組織に移植され得る。一部の場合、インプラントは、Ｍｉｃｋ（登録商標）針を使用して標的組織に移植され得る。一部の場合、インプラントの展開は、超音波によって誘導され得る。一部の場合、インプラントは、経会陰移植によって（例えば、鋳型ガイド針の使用によって）移植され得る。一部の場合、インプラントは、滅菌され、パッケージング内に配置され得る。

非限定的な例では、本開示のインプラントを標的組織に展開する方法は、細長いチューブの遠位端を標的組織（例えば、前立腺又は前立腺に隣接する組織）に配置することを含み得る。一部の場合、細長いチューブは、管腔を有する針であり得る。細長いチューブは、細長いチューブの遠位端が標的組織を貫通することができるように、鋭い端部を有し得る。一部の場合、細長いチューブの遠位端は、対象における細長いチューブの第１の位置が決定されるように、グリッドの第１の部分（例えば、ガイド鋳型）を通して配置され得る。グリッドは、インプラントを標的組織に適切に配置することを可能にし得る。一部の場合、トロカールは、細長いチューブの管腔内に配置される。この方法は、細長いチューブを（細長いチューブの管腔内に配置されたトロカールを伴って又は伴わずに）標的組織に挿入することを含み得る。この方法は、トロカールを使用する場合、細長いチューブの遠位端を標的組織内に維持しながら、細長いチューブの管腔からトロカールを除去することを更に含み得る。この方法は、本開示のインプラントを細長いチューブの管腔内に配置することを更に含み得る。インプラントは、細長いチューブの管腔内に適合するようにサイズ設定された平滑末端ロッド（例えば、スタイレット）によって細長いチューブの管腔を通して押し込まれ得る。スタイレットを使用して、インプラントを細長いチューブの近位端から細長いチューブの遠位端に押し込むことができる。この方法は、スタイレットを所定の位置に維持しながら、細長いチューブを標的組織から除去することを更に含み得る。細長いチューブが標的組織から除去されると、スタイレットはインプラントを細長いチューブから標的組織内に押し込むことができる。この方法は、スタイレット及び細長いチューブの両方を標的組織から一緒に除去することを更に含み得る。

いくつかの態様において、この方法は、対象の標的組織に２つ以上のインプラントを移植することを含み得る。例えば、この方法は、第１のインプラントを標的組織の第１の部分に移植し、第２のインプラントを標的組織の第２の部分に移植することを含み得る。一部の場合、標的組織の第１の部分及び標的組織の第２の部分は異なり得る。一部の場合、第１のインプラントは、第１の治療活性剤を含み得、第２のインプラントは、第２の治療活性剤を含み得る。一部の場合、第１の治療活性剤及び第２の治療活性剤は同じであり得る。他の場合、第１の治療活性剤及び第２の治療活性剤は異なり得る。一部の場合、グリッド（例えば、ガイド鋳型）を使用して、第１のインプラントを標的組織の第１の部分内に配置し、第２のインプラントを標的組織の第２の部分内に配置することができる。一部の場合、第１のインプラント及び／又は第２のインプラントは、超音波ガイダンスを使用して配置され得る。

いくつかの態様において、この方法は、追加のインプラントを標的組織に移植することを更に含み得る。例えば、この方法は、第３のインプラントを標的組織の第３の部分に移植すること、第４のインプラントを標的組織の第４の部分に移植すること、第５のインプラントを標的組織の第５の部分に移植すること、第６のインプラントを標的組織の第６の部分に移植すること、第７のインプラントを標的組織の第７の部分に移植すること、第８のインプラントを標的組織の第８の部分に移植すること、などを更に含み得る。第３、第４、第５、第６、第７、第８、又はそれ以上の、治療活性剤は、それぞれ、同じ、異なる、又はそれらの組み合わせであってもよい。一部の場合、少なくとも３つのインプラントが、標的組織に移植される。例えば、少なくとも３つのインプラントが、経会陰投与によって前立腺又は前立腺に隣接若しくは近接する組織に移植され得る。

いくつかの態様において、１つ以上のインプラントは、前立腺がんを治療するための外科的処置の前に、前立腺又は前立腺に隣接若しくは近接する組織に移植され得る。例えば、１つ以上のインプラントは、前立腺切除を実施する前に（例えば、１週間前、２週間前、３週間前など）、前立腺又は前立腺に隣接若しくは近接する組織に移植され得る。そのような場合、前立腺切除は、前立腺又はその一部分を除去し得る。一部の場合、前立腺切除は、対象からインプラントのうちの１つ以上を除去し得る。他の場合、１つ以上のインプラントは、前立腺又は前立腺に隣接若しくは近接する組織に移植され得、無制限に前立腺内に残存し得る。例えば、１つ以上のインプラントは、対象が前立腺がんの寛解又は治癒中であるように、治療有効量のビカルタミドを一定期間前立腺組織に提供し得る。

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、概して、哺乳動物、例えば、ヒトなどの脊椎動物を指す。哺乳動物には、マウス、サル、ヒト、研究動物、農場動物、スポーツ動物、及びペットが含まれるが、これらに限定されない。一部の場合、本明細書に記載の方法は、対象に由来する組織及びそのような組織の子孫に対して使用され得る。組織は、対象からインビボで得ることができる。一部の場合、組織は、インビトロで培養され得る。

いくつかの態様において、本明細書に提供される方法は、治療を必要とする対象を治療するために使用され得る。一部の場合、対象は、疾患に罹患している可能性がある。一部の場合、対象は、ヒトであり得る。一部の場合、ヒトは、病院又は診療所の患者であり得る。一部の場合、対象は、非ヒト動物、例えば、非ヒト霊長類、家畜動物、家庭内ペット、又は実験動物であり得る。例えば、非ヒト動物は、類人猿（例えば、チンパンジー、ヒヒ、ゴリラ、又はオランウータン）、旧世界ザル（例えば、アカゲザル）、新世界ザル、イヌ、ネコ、バイソン、ラクダ、ウシ、シカ、ブタ、ロバ、ウマ、ラバ、ラマ、ヒツジ、ヤギ、水牛、トナカイ、ヤク、マウス、ラット、ウサギ、又は任意の他の非ヒト動物であり得る。

対象がヒトであり得る場合、対象はいずれの年齢であってもよい。一部の場合、対象は、約５０歳以上であり得る。一部の場合、対象は、約５５歳以上であり得る。一部の場合、対象は、約６０歳以上であり得る。一部の場合、対象は、約６５歳以上であり得る。一部の場合、対象は、約７０歳以上であり得る。一部の場合、対象は、約７５歳以上であり得る。一部の場合、対象は、約８０歳以上であり得る。一部の場合、対象は、約８５歳以上であり得る。一部の場合、対象は、約９０歳以上であり得る。一部の場合、対象は、約９５歳以上であり得る。一部の場合、対象は、約１００歳以上であり得る。一部の場合、対象は、約５０歳、５１歳、５２歳、５３歳、５４歳、５５歳、５６歳、５７歳、５８歳、５９歳、６０歳、６１歳、６２歳、６３歳、６４歳、６５歳、６６歳、６７歳、６８歳、６９歳、７０歳、７１歳、７２歳、７３歳、７４歳、７５歳、７６歳、７７歳、７８歳、７９歳、８０歳、８１歳、８２歳、８３歳、８４歳、８５歳、８６歳、８７歳、８８歳、８９歳、９０歳、９１歳、９２歳、９３歳、９４歳、９５歳、９６歳、９７歳、９８歳、９９歳、１００歳、又は１００歳超であり得る。一部の場合、対象は、約１歳、２歳、３歳、４歳、５歳、６歳、７歳、８歳、９歳、１０歳、１１歳、１２歳、１３歳、１４歳、１５歳、１６歳、１７歳、１８歳、１９歳、２０歳、又は２０歳超であり得る

一部の場合、本明細書で提供される方法は、対象における疾患を治療することができる。一部の場合、本明細書で提供される方法は、疾患の症状を緩和又は低減させることができる。一部の場合、本明細書で提供される方法は、疾患に関連する１つ以上の症状の重症度の低減をもたらし得る。一部の場合、本明細書で提供される方法は、疾患に関連する１つ以上の症状の進行を遅くし、停止し、又は逆転させ得る。一部の場合、本明細書で提供される方法は、疾患に関連する１つ以上の症状の発生を防止し得る。一部の場合、本明細書で提供される方法は、経験した症状の数及び重症度によって測定して、疾患の進行を遅くし、停止し、又は逆転させ得る。

一部の場合、疾患は、増殖性疾患又は障害であり得る。一部の場合、増殖性疾患又は障害は、がんであり得る。一部の場合、対象は、腫瘍を有し得る。一部の場合、この方法は、腫瘍のサイズを低減させることができる。一部の場合、この方法は、腫瘍のサイズを、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％低減させることができる。

いくつかの態様において、増殖性疾患又は障害は、前立腺の増殖性疾患又は障害であり得る。１つの非限定的な例では、前立腺の増殖性疾患又は障害は、前立腺がんであり得る。前立腺がんは、腺がん、肉腫、神経内分泌腫瘍、小細胞がん、移行細胞がん、又は扁平上皮がんであり得る。別の非限定的な例では、前立腺の増殖性疾患又は障害は、良性前立腺肥大症であり得る。

この方法は、治療有効量の薬物を標的組織に送達するために利用され得る。一部の場合、この方法は、対象の標的組織（又は標的組織に隣接する組織）に薬物インプラントを送達することを含み得る。任意の組織は、本開示の薬物インプラントの送達に好適であり得る。例示的な場合において、標的組織は、前立腺、前立腺に隣接する組織、又は両方であり得る。標的組織の非限定的な例には、***、膵臓、膀胱、脳、皮膚、腎臓、肺、肝臓、舌、食道、胃、腸、胆嚢、心臓、下垂体、松果体、甲状腺、副甲状腺、副腎、眼、骨、卵管、子宮、卵巣、洞、内耳（耳管）、精巣、及び頸部が含まれる。

本開示の様々な態様において、本開示の薬物インプラントを、対象の標的組織（又は隣接組織）に移植するための方法であって、インプラントが、治療有効量の薬物を標的組織に送達する、方法を提供する。本明細書で使用される場合、薬物又は治療活性剤に関して使用される場合、「治療有効量」は、対象において治療応答を誘発することができる薬物又は治療活性剤の量を指す。本開示の様々な態様において、インプラントは、対象の組織に、６ヶ月～２４ヶ月、治療有効量の薬物を送達し得る。一部の場合、インプラントは、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、又は２４ヶ月の間、対象の組織に治療有効量の薬物を送達し得る。一部の場合、インプラントは、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１３ヶ月、少なくとも１４ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも１６ヶ月、少なくとも１７ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも１９ヶ月、少なくとも２０ヶ月、少なくとも２１ヶ月、少なくとも２２ヶ月、少なくとも２３ヶ月、又は少なくとも２４ヶ月の間、対象の組織に治療有効量の薬物を送達し得る。

本開示の様々な態様において、薬物の治療有効量は、少なくとも０．１μｇ／日であり得る。一部の場合、治療有効量の薬物は、少なくとも０．１μｇ／日、０．２μｇ／日、０．３μｇ／日、０．４μｇ／日、０．５μｇ／日、０．６μｇ／日、０．７μｇ／日、０．８μｇ／日、０．９μｇ／日、１μｇ／日、２μｇ／日、３μｇ／日、４μｇ／日、５μｇ／日、６μｇ／日、７μｇ／日、８μｇ／日、９μｇ／日、１０μｇ／日、１５μｇ／日、２０μｇ／日、２５μｇ／日、３０μｇ／日、３５μｇ／日、４０μｇ／日、４５μｇ／日、５０μｇ／日、５５μｇ／日、６０μｇ／日、６５μｇ／日、７０μｇ／日、７５μｇ／日、８０μｇ／日、８５μｇ／日、９０μｇ／日、９５μｇ／日、１００μｇ／日、１１０μｇ／日、１２０μｇ／日、１３０μｇ／日、１４０μｇ／日、１５０μｇ／日、１６０μｇ／日、１７０μｇ／日、１８０μｇ／日、１９０μｇ／日、２００μｇ／日、２１０μｇ／日、２２０μｇ／日、２３０μｇ／日、２４０μｇ／日、２５０μｇ／日、２６０μｇ／日、２７０μｇ／日、２８０μｇ／日、２９０μｇ／日、３００μｇ／日、３１０μｇ／日、３２０μｇ／日、３３０μｇ／日、３４０μｇ／日、３５０μｇ／日、３６０μｇ／日、３７０μｇ／日、３８０μｇ／日、３９０μｇ／日、４００μｇ／日、４１０μｇ／日、４２０μｇ／日、４３０μｇ／日、４４０μｇ／日、４５０μｇ／日、４６０μｇ／日、４７０μｇ／日、４８０μｇ／日、４９０μｇ／日、５００μｇ／日、５１０μｇ／日、５２０μｇ／日、５３０μｇ／日、５４０μｇ／日、５５０μｇ／日、５６０μｇ／日、５７０μｇ／日、５８０μｇ／日、５９０μｇ／日、６００μｇ／日、６１０μｇ／日、６２０μｇ／日、６３０μｇ／日、６４０μｇ／日、６５０μｇ／日、６６０μｇ／日、６７０μｇ／日、６８０μｇ／日、６９０μｇ／日、７００μｇ／日、７１０μｇ／日、７２０μｇ／日、７３０μｇ／日、７４０μｇ／日、７５０μｇ／日、７６０μｇ／日、７７０μｇ／日、７８０μｇ／日、７９０μｇ／日、８００μｇ／日、８１０μｇ／日、８２０μｇ／日、８３０μｇ／日、８４０μｇ／日、８５０μｇ／日、８６０μｇ／日、８７０μｇ／日、８８０μｇ／日、８９０μｇ／日、９００μｇ／日、９１０μｇ／日、９２０μｇ／日、９３０μｇ／日、９４０μｇ／日、９５０μｇ／日、９６０μｇ／日、９７０μｇ／日、９８０μｇ／日、９９０μｇ／日、１０００μｇ／日以上であり得る。治療有効量の薬物は、薬物及び／又は治療される疾患に基づいて変化し得、経験的に決定され得ることを理解されたい。

様々な態様において、インプラントは、インプラントから標的組織への治療活性剤の累積放出をもたらし得る。一部の場合、インプラントからのビカルタミドのインビトロでの累積放出は、１日目に少なくとも１００μｇであり得る。一部の場合、インプラントからのビカルタミドのインビトロでの累積放出は、５０日目に少なくとも１，５００μｇであり得る。一部の場合、インプラントからのビカルタミドのインビトロでの累積放出は、１００日目に少なくとも２，０００μｇであり得る。一部の場合、移植時にインプラント内に存在するビカルタミドの総量の少なくとも５０％が、移植後１００日目にポリマーマトリックス内に残存する。

本開示の様々な態様において、インプラントは、標的組織内に一定期間残存するように構成され得る。一部の場合、インプラントは、長期間（例えば、数ヶ月～数年）又は無制限に（例えば、決して除去され得ない）標的組織内に残存するように構成され得る。例えば、インプラントが、その中に含まれる治療活性剤の全てを対象に送達した後、インプラント（治療活性剤を含まない）は標的組織内に残存してもよい。一部の場合、追加の治療が必要な場合、１つ以上の追加のインプラントを、（最初のインプラントを除去することなく）標的組織に送達することができる。一部の場合、インプラントは、ポリマー材料が、標的組織内で長期間又は無期限に実質的に無傷のままであるように、非生分解性及び／又は非吸収性ポリマー材料から構成され得る。

有利には、本開示のインプラントは、治療有効量のビカルタミドを、前立腺組織、又は前立腺に隣接若しくは近接する組織に、長期間（例えば、少なくとも６ヶ月）送達することができる。加えて、本開示のインプラントは、低い全身濃度のビカルタミドを維持しながら、高濃度のビカルタミドを局所的に前立腺に送達することができる。一部の場合、本開示のインプラントは、高い全身濃度のビカルタミドに起因する毒性を低減又は防止し得る。

様々な態様において、本開示のインプラントによって対象に投与されるビカルタミドの総用量は、全身（例えば、経口）投与によって対象に投与される場合、ビカルタミドの総用量未満である。ビカルタミドの標準的な経口投与レジメンには、早期前立腺がんに対する１５０ｍｇ／日のビカルタミド単剤療法、及び進行性前立腺がんに対する他の療法と組み合わせた５０ｍｇ／日が含まれる。有利には、本開示のインプラントは、経口投与レジメンと比較して低い総用量のビカルタミドの投与を提供する。一部の場合、対象に投与されるビカルタミドの総量は、６ヶ月の期間にわたって１００ｍｇ未満である。

様々な態様において、本開示の薬物インプラントを、前立腺、又は前立腺に隣接する若しくは近接する組織に移植すると、ビカルタミドが全身（例えば、経口）投与によって対象に投与されるときに得られるビカルタミドの血漿濃度よりも実質的に低いビカルタミドの血漿濃度が得られる。例えば、ビカルタミドのＲ－エナンチオマーの定常状態の血漿濃度は、約９μｇ／ｍｌであることが報告されている。一部の場合、本開示のインプラントを、前立腺、又は前立腺に隣接若しくは近接する組織に移植すると、９μｇ／ｍｌ未満、例えば、５μｇ／ｍｌ未満であるＲ－ビカルタミドの定常状態の血漿濃度が得られる。

キット
本明細書では更に、キットが提供される。いくつかの態様において、キットは、本明細書に記載の１つ以上のインプラントを含み得る。例えば、キットは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、又は２０個より多いインプラントを含み得る。一部の場合、１つ以上のインプラントは、その中に含まれる治療活性剤を含み得る。一部の場合、１つ以上のインプラントの各々は、同じ治療活性剤を含み得る。他の場合、１つ以上のインプラントの各々は、１つ以上の異なる治療活性剤を含み得る。

いくつかの態様において、キットは、針又は鉗子などの１つ以上の外科用ツールを含み得る。いくつかの態様において、キットは、滅菌されたパッケージに包装され得る。一部の場合、滅菌されたパッケージは、箔を含む。いくつかの態様において、キットは、対象の組織にインプラントを移植するための説明書を更に含み得る。

特定の用語
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、特許請求された主題が属する当業者に一般に理解される意味と同じ意味を有する。前述の概要及び以下の詳細な説明は、単に例示的及び説明的であり、特許請求される任意の主題を限定するものではないことを理解されたい。

本出願において、単数形の使用は、特に断りのない限り、複数形を含む。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。本出願では、「又は」の使用は、特に断りのない限り、「及び／又は」を意味する。更に、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、並びに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定ではない。

本明細書で使用される場合、範囲及び量は、特定の値又は範囲について「約」として表すことができる。約はまた、正確な量も含む。したがって、「約５μＬ」は、「約５μＬ」及び「５μＬ」も意味する。一般に、「約」という用語は、実験誤差内、例えば、１５％、１０％又は５％以内であると予測される量を含む。

本明細書で使用されるセクションの見出しは、単に構成目的のためであり、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。

例示的な実施形態の非限定的なリスト
本開示の他の箇所で記載及び提供される態様及び実施形態に加えて、以下の特定の実施形態の非限定的なリストが具体的に企図される。
１．インプラントであって、
生体適合性であり、実質的に生分解性ではないポリマーマトリックス、及び
ポリマーマトリックス全体に分散された抗アンドロゲンを含む、インプラント。
２．インプラントであって、
生体適合性ポリマーマトリックス、及び
ポリマーマトリックス全体に分散された治療活性剤を含み、インプラントが、対象の標的組織内に配置される場合、インプラントは、治療有効量の治療活性剤を、対象の標的組織に少なくとも２４ヶ月間送達する、インプラント。
３．インプラントであって、
生体適合性であり、実質的に生分解性ではないポリマーマトリックス、及び
結晶形態の抗アンドロゲンを含む、インプラント。
４．インプラントであって、
生体適合性であり、実質的に生分解性ではないポリマーマトリックス、及び
１０～７０％ｗ／ｗの量でポリマーマトリックス全体に分散された抗アンドロゲンを含む、インプラント。
５．インプラントが、対象の標的組織内に配置される場合、移植から２４ヶ月後に少なくとも０．１μｇ／日の治療活性剤又は抗アンドロゲンを放出する、実施形態１～４のいずれか１つに記載のインプラント。
６．治療活性剤又は抗アンドロゲンが、１０ミクロン未満の中央粒径を有する、実施形態１～５のいずれか１つに記載のインプラント。
７．インプラントが、６０％ｗ／ｗの治療活性剤を充填した場合、少なくとも３０デュロメーターのショアＡ硬度を有する、実施形態１～６のいずれか１つに記載のインプラント。
８．ポリマーマトリックスの少なくとも９９％が、移植後少なくとも６００日間、対象の標的組織内に残存する、実施形態１～７のいずれか１つに記載のインプラント。
９．対象の標的組織内に配置された場合、インプラントが超音波によって視認可能である、実施形態１～８のいずれか１つに記載のインプラント。
１０．治療活性剤又は抗アンドロゲンが、ポリマーマトリックスの硬化温度よりも高い融解温度を有する、実施形態１～９のいずれか１つに記載のインプラント。
１１．融解温度が１５０℃超である、実施形態１０に記載のインプラント。
１２．ポリマーマトリックスが、インプラントにおける治療活性剤又は抗アンドロゲンの分解を阻害する、実施形態１～１１のいずれか１つに記載のインプラント。
１３．ポリマーマトリックスが、エステラーゼ又はアミダーゼによる治療活性剤又は抗アンドロゲンの分解を阻害する、実施形態１２に記載のインプラント。
１４．分解が、０．０５ＮのＮａＯＨを含有する１％ＳＤＳを含む溶液中で３７℃で８時間、治療活性剤又は抗アンドロゲンを含有するインプラントをインキュベートした後の溶出液中の治療活性剤又は抗アンドロゲンの量を測定することによって決定される、実施形態１２又は１３に記載のインプラント。
１５．インプラントが細長い、実施形態１～１４のいずれか１つに記載のインプラント。
１６．インプラントが円筒形である、実施形態１～１５のいずれか１つに記載のインプラント。
１７．インプラントが管状である、実施形態１～１５のいずれか１つに記載のインプラント。
１８．インプラントの直径が、１ｍｍ未満である、実施形態１～１７のいずれか１つに記載のインプラント。
１９．インプラントの直径が、０．５ｍｍ～１．５ｍｍである、実施形態１～１８のいずれか１つに記載のインプラント。
２０．インプラントの直径が、０．７ｍｍ～１．３ｍｍである、実施形態１～１８のいずれか１つに記載のインプラント。
２１．インプラントの直径が、０．９ｍｍ～１．１ｍｍである、実施形態１～１８のいずれか１つに記載のインプラント。
２２．インプラントの直径が、約１ｍｍである、実施形態１～１８のいずれか１つに記載のインプラント。
２３．インプラントの長さが、２０ｍｍ未満である、実施形態１～２２のいずれか１つに記載のインプラント。
２４．インプラントの長さが、５ｍｍ～２５ｍｍである、実施形態１～２２のいずれか１つに記載のインプラント。
２５．インプラントの長さが、１０ｍｍ～２０ｍｍである、実施形態１～２２のいずれか１つに記載のインプラント。
２６．インプラントの長さが、１２ｍｍ～１８ｍｍである、実施形態１～２２のいずれか１つに記載のインプラント。
２７．インプラントの長さが、約１５ｍｍである、実施形態１～２２のいずれか１つに記載のインプラント。
２８．インプラントが、コーティングを更に含む、実施形態１～２７のいずれか１つに記載のインプラント。
２９．コーティングが、インプラントを部分的に覆う、実施形態２８に記載のインプラント。
３０．コーティングが、インプラントを実質的に覆う、実施形態２８に記載のインプラント。
３１．コーティングが、インプラントを覆う、実施形態２８に記載のインプラント。
３２．治療活性剤が、抗アンドロゲンである、実施形態２に記載のインプラント。
３３．治療活性剤又は抗アンドロゲンが、ビカルタミドである、実施形態１～３２のいずれか１つに記載のインプラント。
３４．インプラントが滅菌されている、実施形態１～３３のいずれか１つに記載のインプラント。
３５．インプラントが、滅菌されたパッケージ内に配置される、実施形態１～３４のいずれか１つに記載のインプラント。
３６．ポリマーマトリックスが、少なくとも９５％硬化し、少なくとも９６％硬化し、少なくとも９７％硬化し、少なくとも９８％硬化し、少なくとも９９％硬化し、又は少なくとも９９．９％硬化している、実施形態１～３５のいずれか１つに記載のインプラント。
３７．ポリマーマトリックスが、シリコーンを含む、実施形態１～３６のいずれか１つに記載のインプラント。
３８．シリコーンが、Ｅｌｋｅｍによって製造されるＳｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ Ｄ３７０である、実施形態３７に記載のインプラント。
３９．シリコーンが、ＮｕＳｉｌ（商標）によって製造されるＤＤＵ ４８７０である、実施形態３７に記載のインプラント。
４０．インプラントが、対象の前立腺組織に移植されるように構成されている、実施形態１～３９のいずれか１つに記載のインプラント。
４１．インプラントが金属を欠いている、実施形態１～４０のいずれか１つに記載のインプラント。
４２．対象の前立腺への移植に好適なインプラントを製造する方法であって、当該方法が、
（ａ）一定量の未硬化の生体適合性であり、実質的に生分解性ではないポリマーを、一定量の抗アンドロゲンと混合して混合物を形成することと、
（ｂ）混合物を成形して成形混合物を作製することと、
（ｃ）成形混合物を一定期間加熱することによって成形混合物を硬化させることと、を含む、方法。
４３．抗アンドロゲンの量が、未硬化の生体適合性であり、実質的に生分解性ではないポリマーの１０％ｗ／ｗ～７０％ｗ／ｗである、実施形態４２に記載の方法。
４４．抗アンドロゲンが、ビカルタミドである、実施形態４２又は４３に記載の方法。
４５．生体適合性であり、実質的に生分解性ではないポリマーが、シリコーンである、実施形態４２～４４のいずれか１つに記載の方法。
４６．シリコーンが、Ｅｌｋｅｍによって製造されるＳｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ Ｄ３７０である、実施形態４５に記載の方法。
４７．シリコーンが、ＮｕＳｉｌ（商標）によって製造されるＤＤＵ ４８７０である、実施形態４５に記載の方法。
４８．（ｃ）の硬化が、成形混合物を、約１５０℃～約２００℃の温度で３～８分間加熱することを更に含む、実施形態４２～４７のいずれか１つに記載の方法。
４９．混合物が、溶媒を更に含む、実施形態４２～４８のいずれか１つに記載の方法。
５０．溶媒が、ペンタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ヘプタン、トルエン、及びヘキサンからなる群から選択される、実施形態４９に記載の方法。
５１．混合物が、トランスファー成形プロセスによって成形される、実施形態４２～５０のいずれか１つに記載の方法。
５２．インプラントに対して分析を実施することを更に含む、実施形態４２～５１のいずれか１つに記載の方法。
５３．分析が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、代用組織におけるインプラントの展開、溶出試験、粘度測定、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、及び模擬インビボ安定性アッセイからなる群から選択される、実施形態５４に記載の方法。
５４．キットであって、
実施形態１～４１のいずれか１つに記載のインプラントを中に含む滅菌されたパッケージと、
対象の標的組織へインプラントを移植するための説明書と、を含む、キット。
５５．インプラントが、ヒト前立腺、ヒト前立腺に隣接する組織、又はその両方に送達されるように構成されている、実施形態５４に記載のキット。
５６．滅菌されたパッケージが、箔から形成される、実施形態５４又は５５に記載のキット。
５７．対象の標的組織にインプラントを移植するための１つ以上の外科用ツールを更に含む、実施形態５４～５６のいずれか１つに記載のキット。
５８．１つ以上の外科用ツールが、針、鉗子、トロカール、又はスタイレットを含む、実施形態５７に記載のキット。
５９．疾患の治療を必要とする対象における疾患を治療する方法であって、
実施形態１～４１のいずれか１つに記載のインプラントを、対象の前立腺に移植し、それによって疾患を治療することを含む、方法。
６０．疾患の治療を必要とする対象における疾患を治療する方法であって、
生体適合性ポリマーマトリックス及び生体適合性ポリマーマトリックス全体に分散された抗アンドロゲン薬物を含む、実質的に生分解性ではないインプラントを、対象の前立腺に移植し、それによって疾患を治療すること、を含む、方法。
６１．前立腺が、前立腺組織、前立腺組織に隣接する組織、又はその両方を含む、実施形態６０に記載の方法。
６２．疾患が、前立腺の増殖性疾患又は障害（例えば、前立腺がん、良性前立腺肥大症）である、実施形態６０又は６１に記載の方法。
６３．対象の前立腺又は前立腺に隣接する組織内に細長いチューブの遠位端を配置することを更に含む、実施形態６０～６２のいずれか１つに記載の方法。
６４．細長いチューブの一部分が、対象における細長いチューブの第１の位置が決定されるように、グリッドの第１の部分を通して配置される、実施形態６３に記載の方法。
６５．細長いチューブが、針又はカテーテルである、実施形態６３又は６４に記載の方法。
６６．トロカールが、細長いチューブの管腔内に配置される、実施形態６５に記載の方法。
６７．細長いチューブの管腔からトロカールを除去することを更に含む、実施形態６６に記載の方法。
６８．トロカールを細長いチューブの管腔から除去した後、インプラントを細長いチューブの管腔内に配置することを更に含む、実施形態６７に記載の方法。
６９．スタイレットを、細長いチューブの管腔を通して押し、それによってインプラントを細長いチューブの遠位端に移動させることを更に含む、実施形態６８に記載の方法。
７０．細長いチューブを対象から離して移動させ、このようなインプラントが対象内に残存することを更に含む、実施形態６９に記載の方法。
７１．スタイレットが、インプラントが対象内に残存するように、インプラントに隣接するスタイレットの遠位端である細長いチューブの管腔の一部分に配置される、実施形態７０に記載の方法。
７２．第２の細長いチューブの一部分が、対象における第２の細長いチューブの位置が決定されるように、グリッドの第２の部分を通して配置される、実施形態６０～７１のいずれか１つに記載の方法。

実施例１インプラントを作製するための方法
インプラントの製造は、ポリマーマトリックス内のＡＰＩの均一な混合を確実にするためのエラストマー（例えば、熱硬化シリコーン）との医薬品有効成分（ＡＰＩ）（例えば、ビカルタミド）の製剤化、及び製品が意図した通りに臓器に展開され得ることを確実にするためのインプラントの成形の２つの主要なステップを含んだ。

製剤
インプラント製剤は、ＡＰＩと混合した賦形剤として、医療用グレードのシリコーンを含んだ。必要に応じて、所望のＡＰＩ充填を組み込むために、シリコーンの粘度を低下させるための溶媒を使用した。

６０％ｗ／ｗのビカルタミド製剤を、遠心ミキサー（ＦｌａｃｋＴｅｋ ＤＡＣ４００－ＶＡＣ）を使用して作製した。必要量のシリコーンＡ部及びＢ部を混合カップに添加し、等重量の溶媒（シリコーンを溶解する；例えば、ペンタン）を添加した。シリコーン及び溶媒を、シリコーンが流れるようにシリコーンの粘度が低下するまで高速混合した。次いで、ＡＰＩ粉末を混合カップに組み込み、乾燥ＡＰＩスポットなしで目に見える滑らかな混合物が得られるまで高速混合した。次いで、溶媒を真空下で除去し、シリコーン及びＡＰＩのペーストを残した。以下の表１は、Ｓｉｌｂｉｏｎｅ（登録商標）ＬＳＲ Ｄ３７０をシリコーンとして、ペンタンを１０グラムの混合物の溶媒として使用した、６０％ｗ／ｗのビカルタミドについての製剤を示す。以下の表２は、重量により確認されるように、所望の量の溶媒が除去されるまで繰り返すことができる溶媒除去パラメータのセットを列挙している。

剪断混合などの、溶媒が少ない同じ混合均一性を達成するための他の方法を使用することができる。粘度の低下を助け、シリコーンを溶解させる他の溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、トルエンなど）もまた、製剤に使用され得る。

成形
トランスファー成形プロセスによりアルミニウム金型を使用してインプラントロッドを作製した。金型を組み立て、あらかじめ秤量した量の配合物を金型に注入した。配合物注入後、ロッドを、シリコーン供給業者の硬化についての推奨に基づいて、特定の温度（１５０～２００℃）で所定の時間（３～８分）の間硬化した。硬化後、金型を冷却し、ロッドを特性評価のために金型から除去した。図１は、実施例１による成形インプラントの例を示す。

実施例２ビカルタミド含有製剤及びインプラントの特性評価
製剤及び成形インプラントの特性評価には、様々な分析技術を使用した。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して、インプラントの硬化速度を測定し、薬物の結晶特性に影響がないことを確認した。ウシの舌にインプラントを展開して、前立腺と同等の組織特性によるインプラントの適切な展開を評価した。展開についての方法は記載されている。溶出試験を使用して、インプラントからの薬物の溶出速度を評価した。粘度計を使用して、製剤についての粘度及び硬化プロファイルを評価し、使用したプロセスパラメータが硬化ロッドを成形することができることを確認した。高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して、含有量の均一性を確認し、薬物製剤及び成形ロッド中の不純物を評価した。模擬インビボ安定性アッセイを使用して、分解物がインプラントに侵入する能力を評価した。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
窒素フロー試料チャンバを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｍｏｄｅｌ Ｑ２０００（Ｖ２４．１１ Ｂｕｉｌｄ １２４）ＤＳＣ上で試料を実行した。試料は、約５～１５ｍｇの材料を密閉アルミニウムＴゼロパンに充填することによって調製した。試料をＤＳＣサンプラーに配置し、２０℃～２２０℃の１０℃／分の速度で窒素パージ（５０ｍＬ／分）下で実行した。図２Ａ～２Ｆは、開発中に生成されたＤＳＣサーモグラムのセットを示す。未硬化シリコーン（図２Ａ）のサーモグラムを、プロセス中の製剤混合物（図２Ｃ）及び成形ロッド（図２Ｂ及び２Ｄ）と比較すると、成形ロッドが完全に硬化され、ＡＰＩが製剤中に混合されたことが示される。ＡＰＩ単独についてのサーモグラム（図２Ｅ）と、４５％ｗ／ｗのＡＰＩ（図２Ｆ）及び６０％ｗ／ｗのＡＰＩ（図２Ｄ）における成形ロッドとを比較すると、ＡＰＩについての融解範囲（１９１～１９３℃）に変化がないことを示され、ＡＰＩの結晶構造が製剤化及び成形中に変化しなかった可能性が高いことが示された。

インプラント展開
薬物インプラントをイヌの前立腺に展開した。これまでに、イヌにおいて２つの前臨床試験が実施されており、これらの研究から得られたデータは、インプラントが前立腺に正常に移植され、少なくとも８週間前立腺内に残存することができることを示している（図３Ａ～３Ｃ）。

溶出試験
溶出試験を実施して、成形インプラントのインビトロ性能を分析した。インプラントを、１％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）溶液中に入れ、溶出培地を定期的に交換した。ＡＰＩの溶出液を、ＵＶ／Ｖｉｓ分光法又はＨＰＬＣにより、各時点で定量した。３０％ｗ／ｗ、４５％ｗ／ｗ、及び６０％ｗ／ｗのビカルタミド製剤についての溶出曲線と、約２年間の予測プロファイルとの比較を図４Ａ～４Ｃに示す。

図４Ｄは、インビトロモデルにおいて６０％ｗ／ｗのビカルタミドを含有するインプラントからのビカルタミドの累積放出（μｇ／日）を示す。図４Ｅは、インビトロモデルにおいて６０％ｗ／ｗのビカルタミドを含有するインプラントからのビカルタミドの放出速度プロファイルを示す。図４Ｆは、６０％ｗ／ｗのビカルタミドを含有するインプラントの予測累積放出（ｕｇ／日）プロファイルを示し、インプラント内に、治療有効用量の薬物を２年間提供するのに十分な量のビカルタミドが充填されていることを実証する。点線は、インプラントに充填された薬物の総量（約８．４ｍｇ）を示す。

図４Ｇは、インビトロモデルにおいて６０％ｗ／ｗのビカルタミドを含有するインプラントの累積放出プロファイルに対する年齢、保存条件、及び滅菌の影響を示す。図４Ｇは、インプラントの異なる保存条件、滅菌技術、及び年数が、インビトロモデルにおけるこれらのインプラントの累積放出プロファイルに影響を及ぼさないことを実証している。図４Ｈは、これらのインプラントからのビカルタミドの放出速度を示しており、インビトロモデルにおけるインプラントの異なる保存条件、滅菌技術、又は年数からの影響を受けないことを再び実証している。

模擬インビボ安定性アッセイ
模擬インビボ安定性を実施して、インプラント内の活性剤のインビボ安定性を分析した。０．０５ＮのＮａＯＨ（ビカルタミドを分解することが知られている分解物）を含有する１％のＳＤＳ溶液中に、０％ｗ／ｗ、３０％ｗ／ｗ、４５％ｗ／ｗ、及び６０％ｗ／ｗのビカルタミドを含有するインプラントを約８時間、３７℃で配置した。実験対照は、ＮａＯＨを含まない１％のＳＤＳ中の０％ｗ／ｗ、３０％ｗ／ｗ、４５％ｗ／ｗ、及び６０％ｗ／ｗのビカルタミドインプラント、並びにＮａＯＨを含む及び含まない１％のＳＤＳ中のビカルタミド溶液を含んだ。溶出培地及びインプラントから抽出したビカルタミドを、逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）を使用して分析した。結果は、ビカルタミド溶液を含む、ＮａＯＨを含有する全ての試料中のビカルタミド溶出液が分解を示したことを実証した（面積で２５％～４０％）（図５を参照のこと）。対照的に、抽出した試料について分解ピークは観察されなかった。したがって、インプラントは、ＮａＯＨがデバイスに侵入することを防止し、それによってインプラント内のビカルタミドを分解から保護した。

実施例３イヌの前立腺に移植された本開示の薬物インプラントの分析
この研究では、少なくとも１５ヶ月齢の３匹のイヌを採用した。各イヌは、長さ１５ｍｍ×直径０．９５ｍｍのロッドに６０重量％のビカルタミド（約８．４ｍｇ）／Ｓｉｌｂｉｏｎｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ＬＳＲ Ｄ３７０シリコーンを含有する２つの活性インプラントデバイスを受容した。デバイスの移植には、１８ゲージの近接照射療法針（ＯＤ １．２７ｍｍ）を使用した。臨床観察及び体重を記録した。血漿ビカルタミド濃度の決定及び臨床化学評価のために、頻繁な間隔で血液を採取した。５５日間の観察後、動物を安楽死させ、全身剖検を行い、移植デバイスを回収し、組織（前立腺を含む）を採取し、組織病理学的検査及びビカルタミド定量を行った。

生きた動物の成分
外科的移植の間、複雑にしないように前立腺の各葉に単一のデバイスを配置した。デバイスの配置は、移植中並びに移植後１、７、１４、及び２８日の経直腸超音波によって確認された。外科的切開部位の周囲に軽度から中等度の腫脹が３匹全ての試験動物において観察され、これは抗炎症（カルプロフェン）治療で解消された。臨床化学的評価及びビカルタミド定量のために血液を採取した。５５日間の観察中、試験動物は、試験デバイスからの苦痛又は有害作用の兆候を示さなかった。

全身剖検及び組織病理学的解釈
移植後５５日目に、試験動物を安楽死させ、全身剖検を行った。剖検の間、試験デバイスに関連する病理は認められなかった。組織病理学的評価及びビカルタミド定量のために臓器をサンプリングした。前立腺をトリミングし、尿道に垂直な３つの切片：頭蓋（吻側）切片、３～５ｍｍの横断面、及び尾側切片に切断した。吻側片から、インプラントを取り囲む２つの５ｍｍパンチ生検を得て、吻側及び尾側切片の残りをそれぞれ４つの切片に分割し、ビカルタミド定量のために送付した。横断片の全体を組織病理学的評価のために送付した。

組織病理学的評価では、前立腺以外の組織にデバイス関連の病変は認められなかった。最小限の腎石灰化が観察されたが、試験イヌにおけるバックグラウンド所見と一致していると考えられた。前立腺、精巣、及び精巣上体は成熟しており、デバイス関連の病理は示されなかった。デバイスの管は見えず、線維性カプセル化も見られなかった。いくつかの動物では軽度の腺間線維症及びリンパ球浸潤が観察されたが、目的交配の試験イヌと一致したと見なされた。

血漿薬物定量
血漿総量、Ｒ－、及びＳ－ビカルタミドレベルは、３匹全ての試験動物にわたって同等であり、１２～２４ｎｇ／ｍＬの間でピークに達した（図６Ａ及び６Ｂ）。定常状態は、ほぼ４日目までに、総量、Ｒ－、及びＳ－ビカルタミドの平均中央レベルが、それぞれ、１３．２±１．７、９．１±１．３、及び５．０±０．５に達し、５５日目まで続いた。Ｒ－ビカルタミド対Ｓ－ビカルタミドの比は、およそ２：１であった。図６Ａ及び６Ｂに示される血漿レベルは、経口用量についてマイクログラムであり、一方、スケールは、デバイス血漿レベルについてｎｇ／ｍＬであることに留意されたい。

固形組織薬物定量
剖検中に採取した主要臓器及び前立腺関連組織において、ビカルタミドを定量した。ビカルタミドレベルは、除去した臓器（肝臓及び腎臓）、並びに試験及び肺で最も高かった。血漿所見と一致して、Ｒ－ビカルタミド対Ｓ－ビカルタミドの比は、約２：１であった。血漿レベルと比較して、平均蓄積は、肝臓においてのみ明らかであったが（総量、Ｒ－ビカルタミド及びＳ－ビカルタミドについて、１３±２、９±１、及び５±１ｎｇ／ｇに対して４７±１６、２８±９、及び１９±７ｎｇ／ｇ）、前立腺曝露と比較して非常に低かった。

前立腺薬物定量
前立腺ビカルタミドの定量では、総量、Ｒ－ビカルタミド及びＳ－ビカルタミドの腺全体のレベルは、それぞれ、１７２±２１、８６±１０、及び８７±１１ｎｇ／ｇであった。デバイスインプラント周囲の直径５ｍｍのパンチ生検では、それぞれ、平均で１４２６±５０１、６９８±２４２、及び７２７±２５９ｎｇ／ｇの総量、Ｒ－ビカルタミド及びＳ－ビカルタミドが得られた（図７Ａ及び７Ｂ）。血漿及び他の臓器とは異なり、前立腺におけるＲ－ビカルタミド及びＳ－ビカルタミドの比は、およそ１：１であった。図８に見られるように、Ｒ－ビカルタミドのレベルは、前立腺にわたって溶出を示す１象限当たりの平均（黒色の数字）で、インプラント周囲よりも高かった（円の中の赤色の数字）。

試験の概要
この試験では、前立腺に６０重量％のビカルタミドデバイスを２つ移植した場合のイヌにおける安全性、毒性、及びビカルタミドの組織分布を評価することを目的とした。この試験の生きた動物の部分では、有意な安全性又は毒性所見は観察されなかった。一貫して、主要臓器及び前立腺関連組織の肉眼的及び組織病理学的分析では、前立腺へのビカルタミド送達を損なう可能性がある、異物反応を含む、試験デバイスに寄与する病変は認められなかった。血漿、臓器、及び前立腺におけるビカルタミドレベルの比較により、有意に大きな局所（例えば、前立腺）曝露を達成したことが示された。活性型Ｒ－ビカルタミド異性体について達成された前立腺全体のレベル（８４．６±１０．１ｎｇ／ｇ又は１９６．６±２３．５ｎＭ）は、無細胞アンドロゲン結合試験においてアンドロゲン受容体を阻害するのに十分である（ＩＣ_５０約１９０ｎＭ）。デバイスから約５ｍｍ以内の前立腺組織は、前立腺がん細胞を阻害することが示されたＲ－ビカルタミドレベル（６９８±２４２ｎｇ／ｇ又は１６２３±５６２ｎＭ）に達した（ＩＣ_５０約１０００ｎＭ）。前立腺に見られるＲ－ビカルタミド及びＳ－ビカルタミド（約１：１）の均等分布は、デバイス内の異性体製剤が約１：１であるため、全身再循環ではなく、デバイス送達を支持し、一方、肝代謝は、このイヌモデルにおいて２：１の全身比をもたらす。

前立腺を３つの断片に分割して、組織病理学を評価する能力を維持しながら、ビカルタミド送達のより徹底的な評価を可能にした。前立腺の比較的薄い横断面に限定されるが、この中央に配置されたスライスは、移植されたデバイスと接触しているか、又は近接しているため、組織に対するデバイス及び送達されたビカルタミドの影響の組織病理学的分析を可能にする。更に、組織病理学のために前立腺の中心横断面を送付したところ、前立腺全体のビカルタミドレベルへのその寄与は含まれなかった。これは、デバイスからより離れていた腺の他の部分（例えば、尾側片）よりも、このデバイスの近位部分の方が平均レベルが高い可能性があったため、腺全体のビカルタミドを過小評価する結果となる可能性が高い。

本開示の好ましい実施形態が本明細書に示され記載されているが、そのような実施形態が例としてのみ提供されることは当業者には明白であろう。本開示から逸脱することのない、多くの変形、変化、及び置換が当業者には思い浮かぶであろう。本明細書に記載の本開示の実施形態に対する様々な代替案が、本開示の実施に用いられ得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲は、本開示の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内の方法及び構造は、特許請求の範囲によって含まれることが意図される。

Claims (48)

1. 液体シリコーンゴムマトリックス中に分散されたビカルタミドであって、
   前記液体シリコーンゴムマトリックスが、少なくとも３０デュロメーターのショアＡ硬度を有し、
   インプラントが、少なくとも３０％ｗ／ｗの量で前記ビカルタミドを含み、
   前記ビカルタミドが、１５ミクロン未満のＤ９０を有し、
   前記液体シリコーンゴムマトリックスが、前立腺組織又は前立腺近傍の組織への前記インプラントの移植後、少なくとも６ヶ月間、０．１μｇ／日～９５μｇ／日の速度でビカルタミドを放出する、ビカルタミド。
2. 前記ビカルタミドが、固体形態である、請求項１に記載のインプラント。
3. 前記インプラントの容積が、少なくとも１０ｍｍ^３である、請求項１又は２に記載のインプラント。
4. 前記インプラントの長さが、少なくとも１ｍｍである、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
5. 前記インプラントの長さが、少なくとも３ｍｍである、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
6. 前記インプラントの直径が、少なくとも０．１ｍｍである、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
7. 前記インプラントの直径が、少なくとも０．８ｍｍである、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
8. 前記インプラントが、シースを欠く、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
9. インプラントごとの前記ビカルタミドの総用量が、少なくとも１ｍｇである、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
10. 前記ビカルタミドが、１０ミクロン未満の中央粒径を有する、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
11. 前記インプラントが、針又はカテーテルの管腔を介して前記前立腺組織又は前記前立腺近傍の前記組織に送達されるように構成されている、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
12. 前記液体シリコーンゴムマトリックス及び前記液体シリコーンゴムマトリックス中に分散された前記ビカルタミドから本質的になる、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
13. 前記インプラントが、約３０％ｗ／ｗの量で前記ビカルタミドを含み、６０日目の１％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）溶液中の前記ビカルタミドの累積放出が、５００μｇ未満である、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
14. 前記インプラントが、約４５％ｗ／ｗの量で前記ビカルタミドを含み、６０日目の１％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）溶液中の前記ビカルタミドの前記累積放出が、７００μｇ未満である、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
15. 前記インプラントが、約６０％ｗ／ｗの量で前記ビカルタミドを含み、６０日目の１％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）溶液中の前記ビカルタミドの前記累積放出が、２０００μｇ未満である、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
16. 前立腺肥大症及び前立腺がんの治療を必要とする対象におけるそれらを治療する方法であって、前記方法が、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラントを、前記対象の前立腺組織又は前立腺近傍の組織に送達し、それによって前記対象を治療することを含む、方法。
17. 薬物／ポリマー複合前立腺インプラントであって、
    少なくとも３０デュロメーターのショアＡ硬度を有するシリコーンゴムマトリックスと、
    少なくとも３０％ｗ／ｗの量で前記シリコーンマトリックス中に分散された１５ミクロン未満のＤ９０を有するビカルタミドと、を含み、前記前立腺インプラントが、対象への移植後６ヶ月で、０．１μｇ／日～１０μｇ／日の前記ビカルタミドを放出する、薬物／ポリマー複合前立腺インプラント。
18. 前記ビカルタミドが、固体形態である、請求項１７に記載の前立腺インプラント。
19. 前記固体形態が、１０ミクロン未満の中央粒径を有する、請求項１８に記載の前立腺インプラント。
20. 前記シリコーンが、ビカルタミドの融点未満の硬化温度を有する、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の前立腺インプラント。
21. 前記ビカルタミドの少なくとも５０％が、移植から１００日後に前記シリコーンマトリックス中に残存する、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の前立腺インプラント。
22. 前記シリコーンゴムマトリックスが、液体シリコーンゴムである、請求項１７～２１のいずれか一項に記載の前立腺インプラント。
23. 前記前立腺インプラントの容積が、少なくとも１０ｍｍ^３である、請求項１７～２２のいずれか一項に記載の前立腺インプラント。
24. 前記前立腺インプラントの長さが、１ｍｍ～３０ｍｍである、請求項１７～２３のいずれか一項に記載の前立腺インプラント。
25. 前記前立腺インプラントの長さが、５ｍｍ～２５ｍｍである、請求項１７～２４のいずれか一項に記載の前立腺インプラント。
26. 前記前立腺インプラントの直径が、０．１ｍｍ～１．５ｍｍである、請求項１７～２５のいずれか一項に記載の前立腺インプラント。
27. 前記ビカルタミドが、少なくとも４０％ｗ／ｗの量で前記ポリマーマトリックス中に分散されている、請求項１７～２６のいずれか一項に記載の前立腺インプラント。
28. 前記ポリマーマトリックスの外面の少なくとも５０％が、コーティングされていない、請求項１７～２７のいずれか一項に記載の前立腺インプラント。
29. 前記前立腺インプラントが、針のカニューレを使用して送達可能である、請求項１７～２８のいずれか一項に記載の前立腺インプラント。
30. 前記ポリマーマトリックス及び前記ポリマーマトリックス中に分散された前記ビカルタミドから本質的になる、請求項１７～２９のいずれか一項に記載の前立腺インプラント。
31. 前記ビカルタミドが、結晶形態である、請求項１７～３０のいずれか一項に記載の前立腺インプラント。
32. 前記ビカルタミドが、固体の非晶質形態である、請求項１７～３１のいずれか一項に記載の前立腺インプラント。
33. 前記前立腺インプラントポリマーマトリックスの前記外面が、コーティングされている、請求項１７～３２のいずれか一項に記載の前立腺インプラント。
34. 前立腺がん又は良性前立腺肥大症を治療する方法であって、前記方法が、１つ以上のインプラントを、前立腺組織又は前立腺近傍の組織に移植することを含み、前記１つ以上のインプラントの各々が、液体シリコーンゴムマトリックス中に分散された１５ミクロン未満のＤ９０を有するビカルタミドを含み、前記インプラントが、少なくとも３０％ｗ／ｗの量で前記ビカルタミドを含み、前記１つ以上のインプラントの各々が、少なくとも６ヶ月間、０．１μｇ／日～９５μｇ／日の速度で、ビカルタミドを前記前立腺に放出する、方法。
35. 前記移植することが、前記１つ以上のインプラントの各インプラントを、針又はカテーテルの管腔を介して前記前立腺組織又は前記前立腺近傍の前記組織に展開することを含む、請求項３４に記載の方法。
36. 前記移植することが、経会陰投与によって行われる、請求項３４又は３５に記載の方法。
37. 前記シリコーンマトリックスが、実質的に生分解性ではない、請求項３４～３６のいずれか一項に記載の方法。
38. 前記移植することが、５μｇ／ｍＬ未満の（Ｒ）－ビカルタミドの定常状態の血漿濃度をもたらす、請求項３４～３７のいずれか一項に記載の方法。
39. 前記移植することが、少なくとも３つのインプラントの経会陰移植を含む、請求項３４～３８のいずれか一項に記載の方法。
40. 前記１つ以上のインプラントの各々が、少なくとも１０ｍｍ３の容積を有する、請求項３４～３９のいずれか一項に記載の方法。
41. 前記インプラントが、４５％ｗ／ｗの量で前記ビカルタミドを含む、請求項３４～４０のいずれか一項に記載の方法。
42. 前記インプラントが、６０％ｗ／ｗの量で前記ビカルタミドを含む、請求項３４～４１のいずれか一項に記載の方法。
43. ５５日目の前記前立腺におけるビカルタミドの総量が、１００ｎｇ／ｇ～１０００ｎｇ／ｇである、請求項３４～４２のいずれか一項に記載の方法。
44. 前記前立腺におけるビカルタミドの総量が、脳、心臓、肺、肝臓、腎臓、脾臓、膀胱、尿道、精巣、又は精巣上体におけるビカルタミドの総量よりも多い、請求項３４～４３のいずれか一項に記載の方法。
45. 前立腺がん又は良性前立腺肥大症を治療する方法であって、前記方法が、１つ以上のインプラントを前立腺組織又は前立腺近傍の組織に移植することを含み、前記１つ以上のインプラントの各々が、シリコーンマトリックス中に分散された少なくとも３０％ｗ／ｗの量のビカルタミドを含み、対象に投与される前記ビカルタミドの総用量が、６ヶ月の期間にわたって１００ｍｇ未満である、方法。
46. 前記移植することが、前記１つ以上のインプラントの各インプラントを、針又はカテーテルの管腔を介して前記前立腺組織又は前記前立腺近傍の組織に展開することを含む、請求項４５に記載の方法。
47. 前記インプラントが、４５％ｗ／ｗの量で前記ビカルタミドを含む、請求項４５又は４６に記載の方法。
48. 前記インプラントが、６０％ｗ／ｗの量で前記ビカルタミドを含む、請求項４５～４７のいずれか一項に記載の方法。

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