JP2023513661A - Implantable drug delivery device with self-sealing reservoir for treating eye disease - Google Patents

Abstract

植込み型機器及びシステム及び方法は、眼への治療薬の制御された送達のために提供され、供給量の治療薬を保持するための可撓性リザーバと、リザーバから延びる可撓性チューブと、を採用する。チューブは、リザーバの内部空間と流通可能に接続される流入端と、リザーバから離間する流出端と、流入端から流出端まで延びるルーメンと、を有する。チューブのルーメンは、チューブを介してリザーバから治療薬を送達するように構成される。Implantable devices and systems and methods are provided for controlled delivery of therapeutic agents to the eye, comprising: a flexible reservoir for holding a supply of therapeutic agent; a flexible tube extending from the reservoir; to adopt. The tube has an inflow end fluidly connected to the interior space of the reservoir, an outflow end spaced apart from the reservoir, and a lumen extending from the inflow end to the outflow end. A lumen of the tube is configured to deliver a therapeutic agent from the reservoir through the tube.

Description

本開示は、眼病を治療するための植込み型薬物送達機器及びシステム及び方法に関する。 The present disclosure relates to implantable drug delivery devices and systems and methods for treating eye diseases.

特定の眼病を治療するためには、眼の内部に液体状の薬剤（又は薬物）を持続輸注する必要がある。例えば、滲出型黄斑変性の治療において、患者は、毎月、液体薬ベバシズマブ（商品名「アバスチン（登録商標）」で販売）の注射を受ける。ベバシズマブは、黄斑の血管の過成長を止めるためのＶＥＧＦ阻害薬である。この毎月の注射は、患者にとって苦痛であり、薬物を注射する医療提供者にとって骨が折れる。更に、ニードルを眼に入れるたびに感染症のリスクがある。 In order to treat certain eye diseases, it is necessary to continuously infuse liquid medications (or drugs) into the eye. For example, in the treatment of wet macular degeneration, patients receive monthly injections of the liquid drug bevacizumab (sold under the trade name "Avastin®"). Bevacizumab is a VEGF inhibitor to stop macular vascular overgrowth. This monthly injection is painful for the patient and laborious for the healthcare provider who injects the drug. Furthermore, there is a risk of infection whenever the needle is placed in the eye.

本開示は、所定量の液体治療薬を保持するために装填できる自己密封式リザーバを含む、眼病を治療するための植込み型薬物送達機器について説明する。機器は、更に、リザーバから延びるチューブを含む。機器は、眼の中に埋植でき、ここで、チューブの自由端が所望の位置に配置された状態で、機器の全て又は一部は、眼の細胞によって取り囲まれ、被覆される。チューブの反対端は、リザーバの内部空間と流通可能に接続される。チューブは、チューブの自由端から排出するためにリザーバの中に保持された液体治療薬をチューブを介して流出するように構成できる。更に、シリンジに接続された中空シリンジニードルは、埋植構成でリザーバに液体治療薬を装填（例えば、充填又は再充填）するために使用できる。この構成で、シリンジは、治療薬を保持するように構成でき、中空シリンジニードルを介してリザーバの中へ治療薬を送出するように作動できる。リザーバ及びチューブは、所望の期間（例えば、数週間～数年の期間）継続する流量などチューブを介して治療薬の所望の流出（送達）量を与えるように構成できる。埋植構成において、ニードルは、チューブの自由端からの治療薬の排出が停止する又は所望のレベル以下に低下しかつ／又は治療薬がリザーバから無くなったときなどに、必要に応じて治療薬をリザーバに装填するために使用できる。本明細書において説明するような眼病を治療するための薬物送達システムは、液体治療薬を保持する機器のリザーバを持つ薬物送達機器を含むことができる。 The present disclosure describes an implantable drug delivery device for treating eye disease that includes a self-sealing reservoir that can be loaded to hold a predetermined amount of liquid therapeutic agent. The device also includes a tube extending from the reservoir. The device can be implanted in the eye, where all or part of the device is surrounded and covered by ocular cells, with the free end of the tube positioned at the desired location. The opposite end of the tube is fluidly connected with the interior space of the reservoir. The tube can be configured to cause a liquid therapeutic agent held in a reservoir to flow through the tube for exit from the free end of the tube. Additionally, a hollow syringe needle connected to a syringe can be used to load (eg, fill or refill) a reservoir with a liquid therapeutic agent in an implanted configuration. In this configuration, the syringe can be configured to hold a therapeutic agent and can be actuated to deliver the therapeutic agent into the reservoir via the hollow syringe needle. The reservoir and tube can be configured to provide a desired flow rate (delivery) of therapeutic agent through the tube, such as a flow rate that lasts for a desired period of time (eg, a period of weeks to years). In the implanted configuration, the needle delivers therapeutic agent as needed, such as when therapeutic agent output from the free end of the tube stops or drops below a desired level and/or the therapeutic agent is depleted from the reservoir. Can be used to load reservoirs. A drug delivery system for treating eye disease as described herein can include a drug delivery device having a reservoir of the device that holds a liquid therapeutic agent.

実施形態において、機器は、前眼房又は後眼房内にチューブの自由端を配置して眼の中に埋植できる。更に、リザーバの中に保持された液体治療薬をチューブの自由端から前眼房又は後眼房の中へチューブを介して送達するために、この埋植構成でリザーバに液体治療薬を装填（例えば、充填又は再充填）できる。 In embodiments, the device can be implanted in the eye with the free end of the tube placed in the anterior or posterior chamber of the eye. Further, in this implanted configuration, the reservoir is loaded with a liquid therapeutic agent to deliver the liquid therapeutic agent held within the reservoir through the tube from the free end of the tube into the anterior or posterior chamber of the eye. for example filling or refilling).

機器及びシステムは、滲出型黄斑変性を治療するために使用でき、この場合、リザーバには、液体薬ベバシズマブが装填され、チューブは、リザーバの中に保持された液体薬ベバシズマブを後眼房へ送達する。機器及びシステムは、緑内障など他の眼病を治療するために使用でき、この場合、リザーバにはプロスタグランジン、ベータ遮断薬及びこれに類似するものが装填され、チューブは、リザーバの中に保持されたこの種の液体薬を前眼房又は後眼房へ送達する。機器及びシステムは、ブドウ膜炎などの他の眼病を治療するために使用でき、この場合、リザーバには、デキサメタゾン及びこれに類似する液体抗炎症剤が装填され、チューブは、リザーバの中に保持されたこの種の液体薬を前眼房又は後眼房へ送達する。機器及びシステムは、その他の眼病又は眼の障害を治療するために使用でき、この場合、リザーバには眼の遺伝的異常を補償する又はこれを治療する１つ又は複数の液体薬が装填され、チューブは、リザーバの中に保持されたこの種の液体薬を前眼房又は後眼房を送達する。リザーバ及びチューブは、所望の期間（例えば、数週間又は数年間の期間）継続する流量など所望の排出（送達）量の治療薬をチューブを介して与えるように構成できる。 The devices and systems can be used to treat wet macular degeneration wherein a reservoir is loaded with the liquid drug bevacizumab and a tube delivers the liquid drug bevacizumab held in the reservoir to the posterior chamber of the eye. do. The devices and systems can be used to treat other eye diseases such as glaucoma, where the reservoir is loaded with prostaglandins, beta-blockers and the like, and the tube is held within the reservoir. Liquid medications of this type are delivered to the anterior or posterior chamber of the eye. The devices and systems can be used to treat other eye diseases such as uveitis, where the reservoir is loaded with dexamethasone and similar liquid anti-inflammatory agents and the tube is held within the reservoir. This type of liquid drug is delivered to the anterior or posterior chamber of the eye. The devices and systems can be used to treat other eye diseases or disorders, where the reservoir is loaded with one or more liquid medications that compensate for or treat genetic abnormalities in the eye; A tube delivers such a liquid drug held in a reservoir to the anterior or posterior chamber of the eye. The reservoir and tube can be configured to provide a desired output (delivery) amount of therapeutic agent through the tube, such as a flow rate that lasts for a desired period of time (eg, a period of weeks or years).

図１Ａは、本開示に従った薬物送達機器（本明細書において機器又はシステム又はＤＤＳと呼ぶ）の実施形態の概略図である。FIG. 1A is a schematic diagram of an embodiment of a drug delivery device (referred to herein as a device or system or DDS) according to the present disclosure. 図１Ｂは、本開示に従ったＤＤＳの別の実施形態を示す。FIG. 1B shows another embodiment of a DDS according to the present disclosure. 図２は、リザーバが楕円形を持つ図１ＡのＤＤＳの上面図であるFIG. 2 is a top view of the DDS of FIG. 1A in which the reservoir has an elliptical shape. 図３は、眼の中の典型的な埋植位置に在る図１ＡのＤＤＳを示し、リザーバは、結膜及びテノン鞘下方の位置に埋植され、輪郭を持つＤＤＳの底部は強膜に着座する。ＤＤＳのチューブは、リザーバの内部空間と流通可能に接続され、その自由端は、前眼房の中まで延びる。FIG. 3 shows the DDS of FIG. 1A in a typical implantation position in the eye, with the reservoir implanted in a position below the conjunctiva and Tenon's capsule, and the bottom of the contoured DDS resting on the sclera. do. A tube of DDS is fluidly connected to the interior space of the reservoir and its free end extends into the anterior chamber of the eye. 図４は、図３と同様の埋植位置に在る図１ＡのＤＤＳを示すが、ＤＤＳのチューブは、リザーバの内部空間と流通可能に接続され、その自由端は、後眼房の中まで延びる。FIG. 4 shows the DDS of FIG. 1A in an implanted position similar to that of FIG. 3, but with the DDS tube fluidly connected to the interior space of the reservoir and its free end extending into the posterior chamber of the eye. Extend. 図５Ａは、ラビットの眼に埋植されたプロトライプＤＤＳ（図１ＡのＤＤＳ及び図１ＢのＤＤＳと同様）を示す。FIG. 5A shows a prototripe DDS (similar to the DDS of FIG. 1A and the DDS of FIG. 1B) implanted in a rabbit eye. 図５Ｂは、ラビットの眼に埋植されたプロトライプＤＤＳ（図１ＡのＤＤＳ及び図１ＢのＤＤＳと同様）を示す。FIG. 5B shows a prototripe DDS (similar to the DDS of FIG. 1A and the DDS of FIG. 1B) implanted in a rabbit eye. 図５Ｃは、ラビットの眼に埋植されたプロトライプＤＤＳ（図１ＡのＤＤＳ及び図１ＢのＤＤＳと同様）を示す。FIG. 5C shows a prototripe DDS (similar to the DDS of FIG. 1A and the DDS of FIG. 1B) implanted in a rabbit eye. 図６Ａは、本開示に従ったＤＤＳの別の実施形態を示す。FIG. 6A shows another embodiment of a DDS according to the present disclosure. 図６Ｂは、図６ＡのＤＤＳの一部の分解図である。FIG. 6B is an exploded view of a portion of the DDS of FIG. 6A. 図６Ｃは、図６ＡのＤＤＳの一部の部分断面図である。6C is a partial cross-sectional view of a portion of the DDS of FIG. 6A.

図１Ａは、自己密封式高分子膜３及びベース４によって形成された流体リザーバ２を含む薬物送達機器又はシステム（ＤＤＳ）１の概略図である。ベース４は、埋植された構成で人の眼球を形成する眼の細胞と境界を成し自然にこれに乗るような輪郭を持つ底部凹面を持つことができる。薬物送達チューブ５は、リザーバ２から延びる。ＤＤＳ１は、眼の中に埋植でき、ここで、ＤＤＳ１の全て又は一部は、チューブ５の流出端５Ａを所望の位置に配置して、眼の細胞によって取り囲まれて被覆される。反対側のチューブの注入端５Ｂは、リザーバ２の内部空間２’ と流通可能に接続される。実施形態において、流入端５Ｂを含むチューブの部分はリザーバ２の内部空間２’ 内でコイル状とすることができる。チューブ５は、端５Ａと５Ｂの間でチューブ５の長さ全体に沿って延びるルーメン１０を持つことができる。使用時に、リザーバ２の内部空間２’ は、供給量の液体治療薬を保持するように構成でき、チューブ５のルーメン１０は、本明細書において説明するように流入端５Ｂから流出端５Ａまでチューブ５を介してこの種の治療薬を送達する。 FIG. 1A is a schematic illustration of a drug delivery device or system (DDS) 1 comprising a fluid reservoir 2 formed by a self-sealing polymeric membrane 3 and a base 4. FIG. The base 4 can have a bottom concave surface contoured to border and naturally ride ocular cells forming the human eyeball in the implanted configuration. A drug delivery tube 5 extends from reservoir 2 . The DDS 1 can be implanted in the eye, where all or part of the DDS 1 is surrounded and covered by ocular cells with the outflow end 5A of the tube 5 positioned at the desired location. The injection end 5B of the tube on the opposite side is fluidly connected with the internal space 2' of the reservoir 2. In embodiments, the portion of the tube including the inflow end 5B may be coiled within the interior space 2' of the reservoir 2. Tube 5 may have a lumen 10 extending along the entire length of tube 5 between ends 5A and 5B. In use, the interior space 2' of the reservoir 2 can be configured to hold a supply of liquid therapeutic agent, and the lumen 10 of the tube 5 extends from the inflow end 5B to the outflow end 5A of the tube as described herein. 5 to deliver this type of therapeutic agent.

自己密封式高分子膜３は、図１Ａに示すように、外側ポリマー層６と内側ポリマー層８との間に挟まれた中間ポリマー層７を含む３層ラミネート高分子構造で形成できる。実施形態において、中間ポリマー層７は、外側ポリマー層６及び内側ポリマー層８より軟らかい（硬度が低い）高分子材料で形成される。例えば、中間ポリマー層７は、ショア硬度１０Ａ～３０Ａ（好ましくは、ショア硬度２０Ａ）のＳＩＢ Ｓポリマーから作ることができ、外側ポリマー層６及び内側ポリマー層８は、ショア硬度３０Ａ～６０Ａ（好ましくはショア硬度４０Ａ）のＳＩＢ Ｓポリマーから作ることができる。３層ラミネート高分子構造は、溶液流延法によって又は３層ポリマー層（６、７、８）を圧縮成形機械（例えば３１０～３６０°Ｆ、５０００～２００００ｐｓｉで２～５分）で熱融合することによって、一体的に形成できる。 The self-sealing polymeric membrane 3 can be formed of a three-layer laminated polymeric structure comprising an intermediate polymeric layer 7 sandwiched between an outer polymeric layer 6 and an inner polymeric layer 8, as shown in FIG. 1A. In embodiments, the intermediate polymer layer 7 is formed of a polymeric material that is softer (less hard) than the outer polymer layer 6 and the inner polymer layer 8 . For example, the middle polymer layer 7 can be made from a SIB S polymer with a Shore hardness of 10A-30A (preferably a Shore hardness of 20A) and the outer polymer layer 6 and the inner polymer layer 8 can have a Shore hardness of 30A-60A (preferably It can be made from SIB S polymer with a Shore hardness of 40A). The three-layer laminate polymeric structure is heat fused by solution casting or by heat fusing the three polymer layers (6, 7, 8) in a compression molding machine (eg, 310-360°F, 5000-20000 psi for 2-5 minutes). Therefore, it can be integrally formed.

自己密封式高分子膜３の３層ラミネート高分子構造は、リザーバ２の内部空間２’に所望の液体治療薬を装填（充填及び／又は再充填）するためにニードルによって穿刺されるように構成される。このプロセスにおいて、より硬くより剛性のポリマー層６及び８は、より軟らかい中間ポリマー層７をしっかりと近接して保持する。ニードルが３層ラミネート高分子構造に差し入れられてその後抜かれたとき、より軟らかい中間ポリマー層７は、その元の位置へ素早く巻き戻って、効果的にニードルの路（needle tract）を密封して、それによってリザーバ２の中に保持された流体がニードルの路から漏出するのを防止する。眼病を治療するための薬物送達システムは、液体治療薬を保持するＤＤＳ１のリザーバ２を持つ図１ＡのＤＤＳ１を含むことができる。 The three-layer laminated polymeric structure of the self-sealing polymeric membrane 3 is configured to be punctured by a needle to load (fill and/or refill) the interior space 2' of the reservoir 2 with the desired liquid therapeutic agent. be done. In this process, the harder, more rigid polymer layers 6 and 8 hold the softer middle polymer layer 7 firmly in close proximity. When the needle is inserted into the trilaminate polymeric structure and then withdrawn, the softer intermediate polymer layer 7 quickly rolls back to its original position, effectively sealing the needle tract, This prevents the fluid held in the reservoir 2 from leaking out of the needle passage. A drug delivery system for treating eye disease can include the DDS 1 of FIG. 1A with a reservoir 2 of the DDS 1 holding a liquid therapeutic agent.

別の実施形態において、内側ポリマー層８は、自己密封式膜３から省略できる。又、ポリマー層を一緒に積層化することによって自己密封式注入膜３の一部として３層（又は２層）を繰り返すことも可能である。又、外側ポリマー層６は、より堅い高分子材料の基礎層を持つより軟らかい高分子材料から作るか又は自己密封式注入膜３を単一高分子膜から形成することが可能である。これらの構成の全てにおいて、ニードルが自己密封式高分子膜３を通過して挿入され、これが抜かれるとき、膜３の高分子材料は、ニードルの路を効果的に密封し、それによって、流体リザーバ２の中に保持された流体がニードルの路を通って漏出するのを防止する。ＳＩＢ Ｓは、例として使用されるが、材料は、シリコンゴム又はその他の適切な高分子材料から作ることができる。ＳＩＢ Ｓは、ポリスチレン-ポリイソブチレン-ポリスチレン又はポリ（スチレン-ブロック-イソブチレン-ブロック-スチレン）を含むトリブロックポリマーバックボーンを持つポリオレフィン共重合体材料である。高分子量ポリイソブチレン（ＰＩＢ）は、ショア硬度約１０Ａ～３０Ａを持つ軟らかいエラストマ材料である。ポリスチレンで共重合体化されたとき、ショア硬度１００Ｄを持つポリスチレンの硬度までの硬度で作ることができる。したがって、スチレンとイソブチレンの相対的量に応じて、ＳＩＢ Ｓ共重合体は、ショア１０Ａ程度の軟らかさからショア１００Ｄ程度の硬さまでの範囲を持つことができる。このようにして、ＳＩＢ Ｓ共重合体は、所望の弾性及び硬度品質を持つように作ることができる。ＳＩＢ Ｓ共重合体の詳細は、米国特許第５７４１３３１号、６１０２９３９号、６１９７２４０号、６５４５０９７号（参照によりその全体が本明細書に援用される）に示されている。ＳＩＢ Ｓは、生体適合性で、軟らかく、非外傷性で、生体不活性であり、眼の治療に関して１０年以上の歴史を持つので、ＤＤＳ１に使用されるのに好ましい。 In another embodiment, inner polymer layer 8 can be omitted from self-sealing membrane 3 . It is also possible to repeat three (or two) layers as part of the self-sealing injection membrane 3 by laminating the polymer layers together. Also, the outer polymeric layer 6 can be made of a softer polymeric material with a base layer of a harder polymeric material, or the self-sealing injectable membrane 3 can be formed from a single polymeric membrane. In all of these configurations, when the needle is inserted through the self-sealing polymeric membrane 3 and withdrawn, the polymeric material of the membrane 3 effectively seals the passage of the needle, thereby allowing the fluid to flow. It prevents the fluid held in the reservoir 2 from leaking out through the needle passage. SIB S is used as an example, but the material can be made from silicone rubber or other suitable polymeric material. SIB S is a polyolefin copolymer material with a triblock polymer backbone comprising polystyrene-polyisobutylene-polystyrene or poly(styrene-block-isobutylene-block-styrene). High molecular weight polyisobutylene (PIB) is a soft elastomeric material with a Shore hardness of about 10A to 30A. When copolymerized with polystyrene, it can be made with a hardness up to that of polystyrene with a Shore hardness of 100D. Thus, depending on the relative amounts of styrene and isobutylene, SIB S copolymers can range from as soft as Shore 10A to as hard as Shore 100D. In this way, SIB S copolymers can be made with desired elasticity and hardness qualities. Details of SIB S copolymers are provided in US Pat. SIB S is preferred for use in DDS1 because it is biocompatible, soft, atraumatic, bioinert, and has a history of over 10 years in the treatment of the eye.

ベース４は、薄く硬いニードルストッパフィーチャ９を持つ１つ又は複数のポリマー層から形成できる。ニードルストッパフィーチャ９は、ベース４の内面に配置するか又はこれに接着でき、可能ならベース４の一部として形成できる。ベース４のポリマー層は、ＳＩＢ Ｓ、シリコンゴム又はその他の適切な高分子材料から作ることができる。ニードルストッパフィーチャ９は、ＭＲＩなど医療用画像化テクノロジーを妨害しない金属（チタン又はステンレス鋼）又は硬質プラスチック（ポリイミド、ポリアセタル又はポリスルフォンなど）から作ることができる。１つの実施形態において、ニードルストッパフィーチャ９は、０.００１インチ（０.０２５４ｍｍ）の厚みのチタンから形成できる。チタンは、体内での使用に確立された歴史を持ち、ＭＲＩを妨害しないのでここで使用する。リザーバを装填（充填又は再充填）するためにニードルを使用する際、ニードルストッパフィーチャ９は、膜３を穿刺するニードルが、ベース４の中へ入ってこれを通り抜けて、ベースの４の下に在る眼を傷つけて、同時に液体治療薬が漏出できるピンホールを与えるのを防止する。別の実施形態において、ベース４は、比較的硬い材料例えばショア硬度６０Ｄ～７０ＤのＳＩＢ Ｓ共重合体で形成して、ＤＤＳ１からニードルストッパフィーチャ９を排除できる。この構成において、ベース４のより硬い材料は、ニードルによる穿刺に耐えることができる。 The base 4 can be formed from one or more polymer layers with thin, rigid needle stop features 9 . The needle stop feature 9 can be located on or adhered to the inner surface of the base 4 and possibly formed as part of the base 4 . The polymer layer of base 4 can be made from SIB S, silicone rubber or other suitable polymeric material. The needle stop feature 9 can be made from metal (titanium or stainless steel) or hard plastic (such as polyimide, polyacetal or polysulfone) that does not interfere with medical imaging technologies such as MRI. In one embodiment, needle stop feature 9 can be formed from 0.001 inch (0.0254 mm) thick titanium. Titanium is used here because it has an established history of internal use and does not interfere with MRI. When using the needle to load (fill or refill) the reservoir, the needle stopper feature 9 allows the needle piercing the membrane 3 to pass into and through the base 4 and below the base 4. Prevents injury to existing eyes and at the same time provides pinholes through which liquid therapeutic agents can escape. In another embodiment, the base 4 can be formed of a relatively hard material, such as SIB S copolymer with a Shore hardness of 60D-70D, to eliminate the needle stop feature 9 from the DDS1. In this configuration, the harder material of base 4 can withstand needle puncture.

チューブ５は、０.２～１.０ｍｍ（好ましくは、０.４ｍｍ）の範囲の外径を持つことができる。ルーメン１０は、５０～２００μｍ（好ましくは７０μｍ）の範囲の直径を持つことができる。チューブ５の長さは、設計によって変更でき、どこに配置されるか及びルーメン１０を通過する液体治療薬の所望流量に依存する。更に、チューブ及びチューブルーメンは、その長さに沿って均等の直径である必要はない。例えば、組織へ貫入するチューブ５の区分は、組織への外傷を小さくするようにチューブ５の残り部分より小さく作られることが、時には好ましい可能性がある。 The tube 5 can have an outer diameter in the range 0.2-1.0 mm (preferably 0.4 mm). Lumen 10 can have a diameter in the range of 50-200 μm (preferably 70 μm). The length of tube 5 can vary by design, depending on where it is placed and the desired flow rate of liquid therapeutic agent through lumen 10 . Furthermore, the tube and tube lumen need not be of uniform diameter along its length. For example, it may sometimes be preferable that the section of tube 5 that penetrates the tissue is made smaller than the rest of tube 5 so as to reduce trauma to the tissue.

実施形態において、リザーバ２の内部空間２’ 内に配置されるチューブ５の少なくとも一部は、プラグ１１を包むように構成できる。プラグ１１は、チューブ５のルーメン１０を占有し、チューブ５の流出端５Ａから排出するためにルーメン１０を通過するリザーバ２の内部空間２’ の中に保持された液体治療薬の流量を制御できるように構成される。実施形態において、プラグ１１は、ヒドロゲルポリマーなどの浸透性材料から形成される。適切なヒドロゲルポリマーは、ポリ（２-ヒドロキシエチルメタクリレート）（ｐＨＥＭＡ）、ポリアクリルアミド、ポリメチルアクリルアミド、ポリメタクリル酸、ポリビニルアセテート、又はその他のヒドロゲル又は上記の組合せ又は上記のものとポリメチルメタクリレート又はポリスチレンなどのより疎水性のポリマーの組合せを含む（但し、これらに限定されない）。 In an embodiment, at least part of the tube 5 located within the interior space 2' of the reservoir 2 can be configured to enclose the plug 11. Plug 11 occupies lumen 10 of tube 5 and is capable of controlling the flow of liquid therapeutic agent held within interior space 2' of reservoir 2 through lumen 10 for exit from outflow end 5A of tube 5. configured as In embodiments, plug 11 is formed from a permeable material such as a hydrogel polymer. Suitable hydrogel polymers include poly(2-hydroxyethyl methacrylate) (pHEMA), polyacrylamide, polymethylacrylamide, polymethacrylic acid, polyvinyl acetate, or other hydrogels or combinations of the above or the above plus polymethyl methacrylate or polystyrene. including but not limited to combinations of more hydrophobic polymers such as

実施形態において、リザーバ２の内部空間２’ の中に保持された液体治療薬は、受動的拡散又は浸透によってチューブ５の流出端５Ａから眼の標的部位（例えば、前眼房又は後眼房）へ排出するためにルーメン１０を通過して流動できる。治療薬の分子は、リザーブ２の内部空間２’ の中のこの種の分子のより高い濃度の容積から眼の中の標的部位における分子のより低い濃度の容積へチューブ５を通過して流れる。逆に、眼の標的部位の眼液の分子（前眼房又は後眼房の眼房水）は、拡散又は浸透によってチューブ５の流出端５Ａから流入端５Ｂまでルーメン１０を通過して流れて、リザーバ２の内部空間２’の中まで流れる。眼液の分子は、眼の標的部位のこの種の分子のより高い濃度の容積からリザーバ２の内部空間２’の中の分子のより低い濃度の容積までチューブ５を通過して移動する。プラグ１１及びチューブ５を通過する治療薬の拡散又は浸透は、治療薬の性質及び眼液の性質及びプラグの材料の性質（例えばプラグを通る眼液の中の治療薬の有効拡散速度）、プラグ１１の断面直径及び長さ、及びチューブ５のルーメン１０の断面直径及び長さに依存する。標的部位及び関連する眼液、治療薬及びプラグ１１の材料が確定されたら、プラグ１１及びチューブ５を通過する治療薬の拡散速度は、チューブ５の中のプラグ１１の長さ、プラグ１１の断面直径、ルーメン１０の直径及びルーメン１０の長さによって制御できる。実施形態において、ルーメン１０の直径は、プラグ１１の断面直径を制御できる。実施形態において、プラグ１１（例えば、ヒドロゲル）は、リザーバ２の内部空間２’の中に保持された液体治療薬のチューブ５のルーメン１０を通過する拡散速度を遅延させ制御するために、生体安定性拡散媒体を与えるために、チューブ５のルーメン１０内部で重合化できる。又は、プラグ１１（例えば、ヒドロゲル）は、鋳型の中で重合化し、鋳型から取り外し、その後不純物を除去するために水の中で膨張できる。清浄されたら、プラグは、チューブ５の中へ挿入できるサイズまで脱水され、その後、チューブ５の中に包まれるように再び膨張できる。他の適切な浸透性材料も、同様に、プラグ１１の一部として構成できる。又は、プラグ１１は、チューブ５のルーメン１０の中に配置し（例えば、ラインフィットとして）、流体がチューブ５の中でプラグを取り囲まないように所定の位置に糊付けできる。適切な糊は、シアノアクリレート、エポキシ、フィブリングルー及びこれに類似するものを含むことができる。 In embodiments, the liquid therapeutic agent held within the interior space 2' of the reservoir 2 passes from the outflow end 5A of the tube 5 to the target site of the eye (eg, the anterior or posterior chamber) by passive diffusion or osmosis. can flow through the lumen 10 for discharge to the. Molecules of the therapeutic agent flow through tube 5 from a higher concentration volume of such molecules in the interior space 2' of reservoir 2 to a lower concentration volume of such molecules at the target site in the eye. Conversely, molecules of ocular fluid at the target site of the eye (aqueous humor of the anterior or posterior chamber) flow through the lumen 10 from the outflow end 5A of the tube 5 to the inflow end 5B by diffusion or osmosis. , into the inner space 2 ′ of the reservoir 2 . Molecules of the ocular fluid move through the tube 5 from a volume with a higher concentration of such molecules at the target site of the eye to a volume with a lower concentration of molecules within the interior space 2 ′ of the reservoir 2 . Diffusion or penetration of the therapeutic agent through the plug 11 and tube 5 depends on the properties of the therapeutic agent and the properties of the ocular fluid and the properties of the material of the plug (e.g., the effective diffusion rate of the therapeutic agent in the ocular fluid through the plug), the plug It depends on the cross-sectional diameter and length of 11 and the cross-sectional diameter and length of lumen 10 of tube 5 . Once the target site and associated ocular fluid, therapeutic agent, and material of plug 11 are determined, the rate of diffusion of therapeutic agent through plug 11 and tube 5 is determined by the length of plug 11 in tube 5, the cross-section of plug 11 It can be controlled by the diameter, lumen 10 diameter and lumen 10 length. In embodiments, the diameter of lumen 10 can control the cross-sectional diameter of plug 11 . In embodiments, the plug 11 (eg, hydrogel) is biostable to slow and control the rate of diffusion through the lumen 10 of the tube 5 of the liquid therapeutic agent held within the interior space 2′ of the reservoir 2. It can be polymerized inside the lumen 10 of the tube 5 to provide a sexual diffusion medium. Alternatively, the plug 11 (eg, hydrogel) can be polymerized in a mold, removed from the mold, and then swollen in water to remove impurities. Once cleaned, the plug can be dehydrated to a size that can be inserted into tube 5 and then re-inflated to be wrapped within tube 5 . Other suitable permeable materials can be constructed as part of plug 11 as well. Alternatively, plug 11 can be placed within lumen 10 of tube 5 (eg, as a line fit) and glued in place so that fluid does not surround the plug within tube 5 . Suitable glues can include cyanoacrylates, epoxies, fibrin glues and the like.

他の実施形態において、液体治療薬は、リザーバ２の内部空間２’からチューブ５の流出端５Ａからの排出のためにルーメン１０を通過して眼の標的部位（例えば前眼房又は後眼房）の中まで、リザーバ２の中間空間２’の中の治療薬の与圧によって流動できる。この場合、リザーバ２の内部空間２’の中の治療薬は、圧力差が治療薬をリザーバ２の内部空間２’からチューブ５の流出端５Ａからの排出のためにルーメン１０を通過して眼の標的部位の中まで流すように、眼の標的部位における眼液の圧力に比べてより高い圧力まで与圧できる。このような与圧は、中空シリンジニードル及び本明細書において説明するように治療薬をリザーバ２の内部空間２’に装填又は充填するために使用されるシリンジを操作することによって加えることができる。又は、このような与圧は、治療薬が装填されるときにリザーバ２に圧縮力を手で加えることによって、与えることができる。このような与圧は、必要に応じて１回の投薬量の治療薬を眼の標的部位へ速やかに送達するために使用できることが想定される。更に、眼の標的部位へ送達される所定量又は１回の投薬量の治療薬は、リザーバ２の内部空間２’へ装填される治療薬の体積容量によって制限でき、リザーバ２の内部空間２’の中の治療薬の与圧を制御することによって、調節又は選択できる。 In other embodiments, the liquid therapeutic agent passes from the interior space 2' of the reservoir 2 through the lumen 10 for exit from the outflow end 5A of the tube 5 to the target site of the eye (eg, the anterior or posterior chamber of the eye). ) by pressurization of the therapeutic agent in the intermediate space 2 ′ of the reservoir 2 . In this case, the therapeutic agent in the interior space 2' of the reservoir 2 will pass through the lumen 10 for ejection from the interior space 2' of the reservoir 2 and out the outflow end 5A of the tube 5 into the eye. It can be pressurized to a higher pressure than the pressure of the ocular fluid at the target site of the eye so as to flow into the target site of the eye. Such pressurization can be applied by manipulating the hollow syringe needle and syringe used to load or fill the interior space 2' of the reservoir 2 with therapeutic agent as described herein. Alternatively, such pressurization can be provided by manually applying a compressive force to reservoir 2 as it is loaded with therapeutic agent. It is envisioned that such pressurization can be used to rapidly deliver a single dose of therapeutic agent to a target site in the eye as needed. Further, the amount or dose of therapeutic agent delivered to the target site of the eye can be limited by the volumetric capacity of the therapeutic agent loaded into the interior space 2' of reservoir 2, can be adjusted or selected by controlling the pressurization of the therapeutic agent in the .

他の実施形態において、プラグ１１は、ＤＤＳ１の一部である必要はなく、省略できる。この場合、チューブ５を通過する治療薬の拡散は、治療薬の性質及び眼液の性質（例えば、眼液の中の治療薬の拡散速度）、及びチューブ５のルーメン１０の断面直径及び長さに依存する。更に、治療薬は、本明細書において説明するようにリザーバ２の内部空間２’の中の治療薬を与圧することによって、リザーバ２の内部空間２’からチューブ５の流出端５Ａから排出するためにルーメン１０を通過して眼の標的部位（例えば、前眼房又は後眼房）の中まで流動できる。 In other embodiments, plug 11 need not be part of DDS 1 and can be omitted. In this case, the diffusion of the therapeutic agent through the tube 5 depends on the properties of the therapeutic agent and the properties of the ocular fluid (e.g., diffusion rate of the therapeutic agent in the ocular fluid), and the cross-sectional diameter and length of the lumen 10 of the tube 5. depends on Further, the therapeutic agent is expelled from the interior space 2' of the reservoir 2 through the outflow end 5A of the tube 5 by pressurizing the therapeutic agent within the interior space 2' of the reservoir 2 as described herein. can flow through the lumen 10 into the target site of the eye (eg, the anterior chamber or the posterior chamber).

実施形態において、液体治療薬は、本明細書において説明するように与圧後の拡散又は浸透によって、本明細書において説明するように拡散又は浸透後の与圧によって、又は本明細書において説明するように与圧及び拡散又は浸透を含む他の作動シーケンスによって、リザーバ２の内部空間２’からチューブ５の流出端５Ａから排出するためにルーメン１０を通過して眼の標的部位（前眼房又は後眼房）まで流動できる。 In embodiments, the liquid therapeutic agent is pressurized followed by diffusion or osmosis as described herein, by diffusion or osmosis followed by pressurization as described herein, or By other actuation sequences, including pressurization and diffusion or osmosis, the inner space 2' of the reservoir 2 passes through the lumen 10 to exit from the outflow end 5A of the tube 5 and into the target site of the eye (anterior chamber or osmosis). can flow to the posterior chamber of the eye).

実施形態において、チューブ５は、リザーバ２の内部空間２’に与えられた圧力スパイクを減衰させるように構成できる。圧力スパイクは、チューブ５を通過して眼の中の標的部位（例えば、前眼房又は後眼房）の中への治療薬の流れにスパイクを生じる可能性がある。例えば、圧力スパイクは、患者が目を擦ったときリザーバ２へ与える圧縮力によってリザーバ２の内部空間２’に与えられる可能性がある。特に、チューブ５のエラストマ特性は、圧力スパイクに応答してチューブ５の環状壁の直径の伸縮を可能にし、直径の拡張は圧力スパイクを効果的に吸収し減衰する。このような直径の伸縮は、リザーバ２の内部空間２’内部に含まれるチューブ５の長さ方向に沿った区分に生じかつ／又はリザーバ２の内部空間２’外部に含まれるチューブ５の長さ方向の区分に生じる可能性がある。 In embodiments, the tube 5 can be configured to damp pressure spikes applied to the interior space 2' of the reservoir 2. A pressure spike can cause a spike in the flow of therapeutic agent through tube 5 and into a target site within the eye (eg, the anterior or posterior chamber). For example, a pressure spike can be imparted to the interior space 2' of the reservoir 2 by the compressive force exerted on the reservoir 2 when the patient rubs his eye. In particular, the elastomeric properties of tube 5 allow the diameter of the annular wall of tube 5 to expand and contract in response to pressure spikes, the expansion of diameter effectively absorbing and damping pressure spikes. Such diametrical expansion and contraction may occur in sections along the length of the tube 5 contained within the interior space 2' of the reservoir 2 and/or along the length of the tube 5 contained outside the interior space 2' of the reservoir 2. It can occur in directional divisions.

別の実施形態（図示せず）において、リザーバ２におけるチューブ５のルーメン１０への入口は、ダックビル弁として構成できる。ダックビル弁は、ルーメンを維持しながら平らに圧縮されるチューブの短い区分（１～２ｍｍ）から成る。この構成において、リザーバ２が目を擦るなどによる圧力スパイクによって与圧される場合、平坦化したチューブへの入口は、圧縮されて閉鎖されて、リザーバ２からチューブへの流れを効果的に防止する。又は、同様の弁作用は、圧力スパイクがチューブ５をつぶしてチューブ５内の流体の流れを防止するようにリザーバ２の中のチューブ５の区分を薄壁にすることによって実現できる。 In another embodiment (not shown), the entrance of tube 5 to lumen 10 in reservoir 2 can be configured as a duckbill valve. A duckbill valve consists of a short section (1-2 mm) of tubing that is compressed flat while maintaining a lumen. In this configuration, if reservoir 2 is pressurized by a pressure spike, such as by rubbing an eye, the entrance to the flattened tube will be compressed closed, effectively preventing flow from reservoir 2 into the tube. . Alternatively, a similar valving action can be achieved by thin-walling a section of tube 5 within reservoir 2 such that a pressure spike will collapse tube 5 and prevent fluid flow within tube 5 .

更に、自己密封式膜３、ベース４及びチューブ５の高分子材料は、リザーバ２内に保持された治療薬に対して不浸透であって、チューブ５の長さに沿ったリザーバ２の壁又は環状壁を通過する治療薬の拡散を防止するように選択できる。 Additionally, the polymeric material of self-sealing membrane 3 , base 4 and tube 5 is impermeable to the therapeutic agent held within reservoir 2 , and the wall or walls of reservoir 2 along the length of tube 5 . It can be selected to prevent diffusion of the therapeutic agent through the annular wall.

自己密封式膜３及びベース４は、一緒に接合されるか又は組み立てられてリザーバ２を形成して、チューブ５の第１部分（流出端５Ａを含む部分）はリザーバ２から延び、チューブ５の第２部分（流入端５Ｂを含む部分）はリザーバ２の内部空間２’内で延びる。プラグ１１は、図１Ａに示すようにＤＤＳ１のチューブ５の第１部分及び第２部分の一方又は両方の内部に配置できる。 The self-sealing membrane 3 and the base 4 are joined or assembled together to form the reservoir 2 such that a first portion of the tube 5 (the portion including the outflow end 5A) extends from the reservoir 2 and the tube 5 The second portion (the portion including the inflow end 5B) extends within the interior space 2' of the reservoir 2. As shown in FIG. The plug 11 can be placed inside one or both of the first and second parts of the tube 5 of the DDS 1 as shown in FIG. 1A.

図１Ｂは、薬物送達機器又はシステム（ＤＤＳ）の別の実施形態を示し、図１Ａの実施形態と同様の要素は図１Ｂにおいては１００ずつ増大した参照番号を持つ。ＤＤＳ１０１は、リザーバ１０２の内部又は外部（図１Ｂにおいて外部に示す）に配置されるチューブ１０５の拡大区分又はチューブ１０５の流路の一部として流体的に結合される別個のカートリッジハウジングの中に包まれる比較的大きいプラグ１１１（例えばヒドロゲルスラグ）を含む。チューブ１０５の拡大区分又はカートリッジは、プラグ１１１を収容し、包み、保持するように構成される。プラグ１１１は、事前製造し、清浄し、チューブ１０５の拡大区分又はカートリッジの中へ挿入でき、糊付けしてもしなくても良い。実施形態において、プラグ１１１は、チューブ１０５又はカートリッジ内部で膨張するヒドロゲルポリマーから形成される。眼病を治療するための薬物送達システムは、液体治療薬を保持するＤＤＳ１０１のリザーバ１０２を持つ図１ＢのＤＤＳ１０１を含むことができる。 FIG. 1B shows another embodiment of a drug delivery device or system (DDS), wherein elements similar to the embodiment of FIG. 1A have reference numerals increased by 100 in FIG. 1B. DDS 101 is encased in a separate cartridge housing that is fluidly coupled as part of an enlarged section of tube 105 or flow path of tube 105 that is positioned inside or outside reservoir 102 (shown externally in FIG. 1B). contains a relatively large plug 111 (eg, a hydrogel slug) that is An enlarged section or cartridge of tube 105 is configured to receive, enclose and retain plug 111 . The plug 111 can be prefabricated, cleaned and inserted into an enlarged section of tube 105 or cartridge, and may or may not be glued. In embodiments, plug 111 is formed from a hydrogel polymer that swells inside tube 105 or cartridge. A drug delivery system for treating eye disease can include the DDS 101 of FIG. 1B having a reservoir 102 of the DDS 101 holding a liquid therapeutic agent.

図２は、図１ＡのＤＤＳ１の上面図であり、リザーバ２は楕円形である。別の実施形態において、リザーバ２は、丸いか又は眼に埋植するのに適する任意の形状を持つことができる。チューブ５は、リザーバ２のどこからでも突出でき、図２に示すように長手軸線に沿う必要はない。チューブ５の流出端５Ａは、前眼房又は後眼房の硝子体の中に配置できる。チューブ５の長さ方向の部分５’は、リザーバ２内部でコイル状となって、上で説明したようにＤＤＳ１に拡張圧力減衰機能を与えることができる。ニードルストッパフィーチャ９は、ベース４の面積全体を被覆する必要はなく、ニードルが眼の中でリザーバ２に装填する手段としてリザーバ２に挿入される場所の付近に配置できる。ＤＤＳ１は、又、眼の中の所望の埋植場所にＤＤＳ１を固定する（例えば、強膜などの眼の細胞にイヤーを貫通して縫合することによって）のを助ける固定構造又はイヤー２０及び２０’を含むことができる。別の実施形態において、図１ＢのＤＤＳ１０１は、図１Ａのリザーバ２と同様の楕円形リザーバ１０２を持つことができる。 FIG. 2 is a top view of the DDS 1 of FIG. 1A, the reservoir 2 being elliptical. In another embodiment, reservoir 2 can be round or have any shape suitable for implantation in the eye. The tube 5 can protrude anywhere from the reservoir 2 and need not be along the longitudinal axis as shown in FIG. The outflow end 5A of the tube 5 can be placed in the vitreous of the anterior or posterior chamber of the eye. A longitudinal portion 5' of tube 5 may be coiled within reservoir 2 to provide DDS 1 with extended pressure dampening functionality as described above. The needle stop feature 9 need not cover the entire area of the base 4 and can be placed near where the needle is inserted into the reservoir 2 as a means of loading the reservoir 2 in the eye. The DDS 1 also includes fixation structures or ears 20 and 20 that help fix the DDS 1 at the desired implantation site in the eye (e.g., by suturing through the ear to the cells of the eye such as the sclera). ' can be included. In another embodiment, the DDS 101 of FIG. 1B can have an oval reservoir 102 similar to reservoir 2 of FIG. 1A.

実施形態において、図１ＡのＤＤＳ１は、好ましい材料としてＳＩＢ Ｓを使用して下記の通りに作ることができる。ショア硬度４０ＡのＳＩＢ Ｓの薄いポリマーシート（内側ポリマー層８を形成する）は、鋳造又はフラット面で圧縮成形される。ショア硬度２０ＡのＳＩＢ Ｓの第２ポリマー層（中間ポリマー層７を形成する）は、別個に作られるか又は薄いポリマーシートに被せて鋳造される。ショア硬度４０ＡのＳＩＢ Ｓの第３ポリマー層（外側ポリマー層６を形成する）は、別個に作られるか又は第２ポリマー層に被せて鋳造される。各層は、０.００１～０.０２インチ（０.０２５４ｍｍ～０.５０８ｍｍ）の厚みとすることができる。別個に作られる場合、３つの層は、上下に積み重ねられて、熱金型（３２０～３６０°Ｆ、５０００～２００００ｐｓｉ、２～５分間）の中で圧縮されて、それによって３つの層を一緒に融合する。その結果、壁の厚みは０.０１～０．０４インチ（０.２５４～１.０２ｍｍ）、好ましくは約０.０２インチ（０.５０８ｍｍ）となる。第１ディスクが、鋭いパンチを使用してこの３層高分子構造からカットされる。別の高分子膜（ベース４用）は、ショア硬度４０ＡのＳＩＢ Ｓのフィルムを使って作られる。この膜は、第１ディスクの３層構造とほぼ同じ厚みを持つ。第１ディスクと合致する直径を持つ第２ディスクは、この高分子膜（ベース４用）から打ち抜かれる。第２ディスク、ニードルストッパフィーチャ９ためのチタンフィルム及び第１ディスクから成る組立体は、積み重ねられて、人間の眼と同じ直径（約１インチ、２５.４ｍｍ）の湾曲金属ボール上に置かれる。組立体の縁は、ＳＩＢ Ｓの融解温度（約１８０℃）で又はこれよりわずかに低い温度で一緒に加熱融合される。又は、組立体は、ラッカーを使用して溶剤接着される。ラッカーは、テトラヒドロフラン又はトルエン（１５％固体）の中で溶解されたＳＩＢ Ｓ４０Ａから作られると好ましい。融合縁は、図１Ａにおいて１３及び１３’として表されている。機器組立中又はその後のボール上での加熱は、組立体が眼に心地よく乗るための正確な曲率半径を持てるようにする。その後、縁１３’に孔が打ち抜かれて、プラグ１１と一緒にチューブ５が挿入され、上述のラッカーで所定の場所に接着される。ラッカーボンドは、図１Ａにおいて１４として示す。チューブ５をリザーバ２に接着した後、その結果得られる組立体をラッカーの中へ浸してこれから取り出して、その後６０℃～１００℃のオーブンで乾燥できる。この手順は、縁の全てを丸めて、その結果得られる組立体を漏止防止にできる。チタンフィルム（ニードルストッパフィーチャ９）は、組立前にベース４の内面に付着できるが、治療薬がリザーバ２の中へ注入されるときチタンフィルム（ニードルストッパフィーチャ９）はベース４の内面に押し付けられるので、付着する必要はない。図１Ｂに示すＤＤＳ１０１の実施形態において、融合縁は、１１３及び１１３’として表す。縁１１３’に孔が打ち抜かれて、チューブ１０５’の流入端１０５Ｂ’は、カートリッジ又はチューブ１０５の拡大区分がラッカーで所定の場所で縁１１３’に接着されるように、孔を通過してリザーバ１０２の内部空間１０２’の中へ導入される。具体的には、チューブ１０５の拡大区分又はカートリッジの一方の端（流入端１０５Ｂ’に最も近い端）は、縁１１３’においてリザーバ１０２に接着される。チューブ１０５をリザーバ１０２に接着した後、その結果得られる組立体は、ラッカーの中へ浸され、これから取り出されて、その後６０℃～１００℃のオーブンで乾燥される。別の実施形態において、図１ＢのＤＤＳ１０１は、ＤＤＳ１について上で説明したのと同様に構成できる。 In embodiments, the DDS 1 of FIG. 1A can be made as follows using SIB S as the preferred material. A thin polymer sheet of SIB S with a Shore hardness of 40A (forming the inner polymer layer 8) is cast or compression molded on a flat face. A second polymer layer of SIB S with a Shore hardness of 20A (forming the intermediate polymer layer 7) is either made separately or cast over the thin polymer sheet. A third polymer layer of 40A Shore SIB S (forming the outer polymer layer 6) is made separately or cast over the second polymer layer. Each layer can be 0.001 to 0.02 inches (0.0254 mm to 0.508 mm) thick. When made separately, the three layers are stacked one on top of the other and compressed in a hot mold (320-360°F, 5000-20000 psi, 2-5 minutes) to thereby hold the three layers together. merge into The resulting wall thickness is 0.01 to 0.04 inch (0.254 to 1.02 mm), preferably about 0.02 inch (0.508 mm). A first disk is cut from this three-layer polymeric structure using a sharp punch. Another polymer membrane (for base 4) is made using a film of SIB S with a Shore hardness of 40A. This membrane has approximately the same thickness as the three-layer structure of the first disc. A second disk with a diameter matching the first disk is stamped from this polymer film (for the base 4). The assembly consisting of the second disk, the titanium film for the needle stop feature 9 and the first disk is stacked and placed on a curved metal ball of the same diameter as the human eye (approximately 1 inch, 25.4 mm). The edges of the assembly are heat fused together at or slightly below the melting temperature of SIB S (approximately 180°C). Alternatively, the assembly is solvent bonded using lacquer. The lacquer is preferably made from SIB S40A dissolved in tetrahydrofuran or toluene (15% solids). The fused edges are represented as 13 and 13' in FIG. 1A. Heating on the ball during or after device assembly allows the assembly to have the correct radius of curvature for a comfortable fit on the eye. A hole is then punched in the edge 13' and the tube 5 with the plug 11 is inserted and glued in place with the lacquer described above. The lacquer bond is shown as 14 in FIG. 1A. After gluing the tube 5 to the reservoir 2, the resulting assembly can be dipped into lacquer and removed from it, after which it can be dried in an oven at 60-100°C. This procedure allows all of the edges to be rounded and the resulting assembly to be leaktight. The titanium film (needle stopper feature 9) can adhere to the inner surface of the base 4 prior to assembly, but when the therapeutic agent is injected into the reservoir 2 the titanium film (needle stopper feature 9) is pressed against the inner surface of the base 4. so you don't have to attach it. In the embodiment of DDS 101 shown in FIG. 1B, the fused edges are represented as 113 and 113'. A hole is punched in the rim 113' and the inflow end 105B' of the tube 105' passes through the hole into the reservoir such that the cartridge or enlarged section of the tube 105 is glued in place to the rim 113' with lacquer. 102 is introduced into the interior space 102'. Specifically, one end of the enlarged section of tube 105 or cartridge (the end closest to inflow end 105B') is glued to reservoir 102 at edge 113'. After gluing the tube 105 to the reservoir 102, the resulting assembly is dipped into lacquer, removed from it, and then dried in an oven at 60-100°C. In another embodiment, DDS 101 of FIG. 1B can be configured similarly as described above for DDS1.

実施形態において、ＤＤＳ１のリザーバ２は、輪郭を持つベース４が眼の強膜に着座するように、結膜及びテノン鞘の下に埋植できる。図１Ａに示すようにベース４の輪郭の曲率半径は、約０.５インチ（１２.５ｍｍ）である。先端２１は、リザーバ２に所望の治療薬を装填するためにリザーバ２の中へニードルを案内するために、リザーバ２及びニードルストッパフィーチャ９が、手術用顕微鏡で容易に見えるように、角膜輪部近くに配置できる。別の実施形態において、図１ＢのＤＤＳ１０１は、ＤＤＳ１について上で説明するのと同様の眼の中の場所に埋植できる。 In embodiments, the reservoir 2 of the DDS 1 can be implanted under the conjunctiva and Tenon's capsule such that the contoured base 4 rests on the sclera of the eye. The radius of curvature of the contour of base 4 as shown in FIG. 1A is approximately 0.5 inch (12.5 mm). The tip 21 is positioned at the limbus so that the reservoir 2 and the needle stop feature 9 are readily visible under an operating microscope to guide the needle into the reservoir 2 to load the reservoir 2 with the desired therapeutic agent. can be placed nearby. In another embodiment, the DDS 101 of FIG. 1B can be implanted in a similar location within the eye as described above for DDS1.

図３は、眼の典型的な埋植部位に在るＤＤＳ１を示し、リザーバ２は、輪郭を持つベース４が強膜に着座するように、結膜及びテノン鞘の下の位置に埋植される。チューブ５は、リザーバ２の内部空間２’と流通可能に接続され、前眼房の中まで延びる。任意のプラグ１１は、この例においてチューブ５の後部ルーメン部分を占めるが、プラグ１１は、ルーメン１０のどの区分に在っても良い。中空ニードル３１と共にシリンジ３０は、図において、ＤＤＳ１のリザーバ２の内部空間２’に液体治療薬を装填している。この構成において、シリンジ３０は、治療薬を保持するように構成され、中空ニードル３１を介してリザーバ２の内部空間２’の中へ治療薬を送出するために作動できる。強膜を通過して前眼房の中へ至る組織通路は、２７ゲージ～２３ゲージシリンジニードル又は国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１７／４８４３１号（参照によりその全体が本明細書に援用される）において説明される二段メスなどの器具によって形成できる。又は、メスとニードルの組合せによって形成できる。リザーバ２から延びるチューブ５の部分（流出端５Ａを含む部分）は、チューブ５の流出端５Ａが前眼房内の所定の位置に配置されるように、鉗子又は国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１７／４８４３１号において説明されるような挿入器具などの別の器具を使用して、この組織通路の中へ挿入できる。別の実施形態において、図１ＢのＤＤＳ１０１は、ＤＤＳ１について図３に示すのと同様の眼の中の場所に埋植できる。 FIG. 3 shows the DDS 1 at a typical implantation site in the eye, with the reservoir 2 implanted in a position below the conjunctiva and Tenon's capsule such that the contoured base 4 rests on the sclera. . A tube 5 is fluidly connected with the interior space 2' of the reservoir 2 and extends into the anterior chamber of the eye. Optional plug 11 occupies the rear lumen portion of tube 5 in this example, but plug 11 may be in any section of lumen 10 . A syringe 30 together with a hollow needle 31 is shown loading the interior space 2' of the reservoir 2 of the DDS 1 with a liquid therapeutic agent. In this configuration, the syringe 30 is configured to hold a therapeutic agent and is operable to deliver the therapeutic agent through the hollow needle 31 into the interior space 2' of the reservoir 2. The tissue passageway through the sclera and into the anterior chamber of the eye can be achieved with a 27-gauge to 23-gauge syringe needle or in International Patent Application No. PCT/US17/48431, which is hereby incorporated by reference in its entirety. It can be formed by an instrument such as the described double-step scalpel. Alternatively, it can be formed by a combination of a scalpel and a needle. The portion of the tube 5 extending from the reservoir 2 (including the outflow end 5A) is held with forceps or with forceps so that the outflow end 5A of the tube 5 is in place within the anterior chamber of the eye. Another instrument, such as the insertion instrument described in US Pat. No. 48,431, can be used to insert into the tissue passageway. In another embodiment, the DDS 101 of FIG. 1B can be implanted in a location in the eye similar to that shown in FIG. 3 for the DDS1.

図４は図３と同様であるが、チューブ５は、リザーバ２の内部空間２’と流通可能に接続されて、後眼房の中まで延びる。この構成のとき、チューブ５は、ＤＤＳ１の縁１３から出てニードルストッパフィーチャ９を迂回するような向きを持つ。任意のプラグ１１は、リザーバ２の内部空間２’の中に配置されたチューブ５のバック後部を占め、このヒドロゲルの長さは、リザーバ２からの治療薬の所望の時間の放出速度に適するように生体外で測定されている。後眼房へ通じる強膜を通過する組織通路は、２７ゲージ～２３ゲージのシリンジニードル又は国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１７／４８４３１号（参照によりその全体が本明細書に援用される）において説明される二段メスなどの器具によって形成できる。又は、メス及びニードルの組合せによって形成できる。リザーバ２から延びるチューブ５の部分（流出端５Ａを含む部分）は、チューブ５の流出端５Ａが後眼房内の所定の位置に配置されるように、鉗子又は国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１７／４８４３１号において説明されるような挿入器具などの別の器具を使用して、この組織通路の中へ挿入できる。別の実施形態において、図１ＢのＤＤＳ１０１は、ＤＤＳ１について図４に示すのと同様に眼の中の位置に埋植できる。 FIG. 4 is similar to FIG. 3, but the tube 5 is fluidly connected with the interior space 2' of the reservoir 2 and extends into the posterior chamber of the eye. In this configuration, tube 5 is oriented to exit edge 13 of DDS 1 and bypass needle stop feature 9 . Optional plug 11 occupies the back of tube 5 located within interior space 2' of reservoir 2, the length of this hydrogel being suitable for the desired release rate of therapeutic agent from reservoir 2 over time. has been measured in vitro at A tissue passageway through the sclera leading to the posterior chamber of the eye is described with a 27-gauge to 23-gauge syringe needle or in International Patent Application No. PCT/US17/48431, which is hereby incorporated by reference in its entirety. It can be formed by an instrument such as a two-step scalpel. Alternatively, it can be formed by a scalpel and needle combination. The portion of the tube 5 extending from the reservoir 2 (including the outflow end 5A) is held with forceps or with forceps so that the outflow end 5A of the tube 5 is positioned in place within the posterior chamber of the eye. Another instrument, such as the insertion instrument described in US Pat. No. 48,431, can be used to insert into the tissue passageway. In another embodiment, the DDS 101 of FIG. 1B can be implanted in a location within the eye similar to that shown in FIG. 4 for the DDS1.

図３及び４に示す実施形態において、ＤＤＳ１全体は、ニードルストッパフィーチャ９を持つリザーバ２を折り重ねかつ／又は丸められるように可撓性である（ニードルストッパフィーチャ９を持つリザーバ２並びにチューブ５を含めて）。この特徴は、埋植のために必要とされる切開部のサイズを最小限に抑える。特に、ニードルストッパ９を持つ可撓性リザーバ２は、可撓性チューブ５の周りに又はこれと一緒に折り畳んで、結膜の小さい切開部をかろうじて通り抜けられるコンパクトな折畳み構成にできる。折畳み構成は、その後、ニードルストッパフィーチャ９を持つリザーバ２が強膜の上に乗るように広げることができる。更に、可撓性チューブ５は、チューブ５が眼の所望の位置に埋植されるときチューブ５に手で加えられる軸方向の圧縮力を受けて曲がったり折れたりできる。 3 and 4, the entire DDS 1 is flexible so that the reservoir 2 with the needle stopper feature 9 can be folded and/or rolled (including the reservoir 2 with the needle stopper feature 9 and the tube 5). Including). This feature minimizes the size of the incision required for implantation. In particular, the flexible reservoir 2 with needle stopper 9 can be folded around or with the flexible tube 5 into a compact folded configuration that can be passed through a small incision in the conjunctiva with difficulty. The folded configuration can then be unfolded so that the reservoir 2 with the needle stopper feature 9 rests on the sclera. In addition, the flexible tube 5 is capable of bending and breaking under axial compressive forces manually applied to the tube 5 when the tube 5 is implanted at the desired location in the eye.

図５Ａ、５Ｂ及び５Ｃは、ラビットの眼５１に埋植されたプロトタイプＤＤＳ５０（上で説明した図１ＡのＤＤＳ１及び図１ＢのＤＤＳ１０１と同様）を示す。ＤＤＳ５０は、図３及び４において示すように結膜及びテノン鞘の下に埋植された。その後、図５Ｂの写真が示すように、ＤＤＳ５０のリザーバ２に、結膜及びテノン鞘を通過しＤＤＳ５０の自己密封式膜３を通過して挿入された３０Ｇ中空ニードルを介してフルオレセインが充填された。図５Ｃは、黒色光放射を受けたＤＤＳ５０のリザーバ２の中のフルオレセインを示す。ＤＤＳ５０を被覆する結膜に加えられた圧力は、フルオレセインを全く放出せず、それによって、ＤＤＳ５０の自己密封式膜３の有効性を立証した。 5A, 5B and 5C show a prototype DDS 50 (similar to DDS 1 of FIG. 1A and DDS 101 of FIG. 1B described above) implanted in a rabbit eye 51. FIG. DDS50 was implanted under the conjunctiva and Tenon's sheath as shown in FIGS. The reservoir 2 of DDS 50 was then filled with fluorescein via a 30 G hollow needle inserted through the conjunctiva and Tenon's sheath and through the self-sealing membrane 3 of DDS 50, as shown in the photograph of FIG. 5B. FIG. 5C shows fluorescein in reservoir 2 of DDS 50 subjected to black light radiation. Pressure applied to the conjunctiva overlying DDS50 did not release any fluorescein, thereby demonstrating the efficacy of the self-sealing membrane 3 of DDS50.

図６Ａ、６Ｂ及び６Ｃは、薬物送達機器又はシステム（ＤＤＳ）の別の実施形態を示し、図１Ａの実施形態と同様の要素は、図６Ａ、６Ｂ及び６Ｃにおいては参照番号が６００だけ増大している。図６Ａ、６Ｂ及び６ＣのＤＤＳ６０１は、高分子膜６０３及びベース６０４によって形成された可撓性流体リザーバ６０２を含む。ベース６０４は、埋植構成において人間の眼球を形成する眼組織と境界を成しその上に自然に乗るような輪郭を持つ底部凹面を持つことができる。可撓性薬物送達チューブ６０５は、リザーバ６０２から延びる。ＤＤＳ６０５は、眼に埋植でき、眼の中でＤＤＳ６０１の全て又は一部は、眼組織によって取り囲まれ被覆されて、チューブ６０５の流出端６０５Ａは、所望の位置に配置される。チューブ６０５の反対側の流入端６０５Ｂは、図６Ｃから分かるようにリザーバ６０２の内部空間６０２’と流通可能に接続される。チューブ６０５は、チューブ６０５の長さ全体に沿ってその端６０５Ａと６０５Ｂとの間に延びる内部ルーメン６１０を有する。使用時に、リザーバ６０２の内部空間６０２’は、液体治療薬を保持するように構成され、チューブ６０５のルーメン６１０は、チューブ６０５を介して流入端６０５Ｂから流出端６０５Ａまで治療薬を送達する。 Figures 6A, 6B and 6C show another embodiment of a drug delivery device or system (DDS) in which elements similar to the embodiment of Figure 1A have their reference numbers increased by 600 in Figures 6A, 6B and 6C. ing. DDS 601 of FIGS. 6A, 6B and 6C includes flexible fluid reservoir 602 formed by polymer membrane 603 and base 604 . The base 604 can have a bottom concave surface contoured to border and naturally rest on ocular tissue that forms the human eyeball in the implanted configuration. A flexible drug delivery tube 605 extends from reservoir 602 . DDS 605 may be implanted in the eye, where all or part of DDS 601 is surrounded and covered by ocular tissue, and outflow end 605A of tube 605 is positioned at a desired location. The opposite inflow end 605B of the tube 605 is fluidly connected with the interior space 602' of the reservoir 602 as can be seen in Figure 6C. Tube 605 has an internal lumen 610 that extends along the entire length of tube 605 between its ends 605A and 605B. In use, interior space 602' of reservoir 602 is configured to hold a liquid therapeutic agent, and lumen 610 of tube 605 delivers the therapeutic agent through tube 605 from inflow end 605B to outflow end 605A.

実施形態において、膜６０３は、図６Ｃに示すように、上部壁６０３Ａと、上部壁６０３Ａから底部フランジ壁６０３Ｃまで下向きに延びる環状側壁６０３Ｂと、環状側壁６０３Ｂから外向きに延びる底部フランジ壁６０３Ｃとを持つ、トップハット構造として構成できる。底部フランジ壁６０３Ｃの底面の周縁部６０３Ｄは、ベース６０４の上面の対向する周縁部６０４Ｄに接着又はその他の方法で密封され固定される。ベース６０４の中央部６０４Ｅは、薄く硬いニードルストッパフィーチャ６０９を受け入れる凹部を含む。ニードルストッパフィーチャ６０９は、底部フランジ壁６０３Ｃの底面の中央部６０３Ｅとベース６０４の中央部６０４Ｅとの間に挟まれるか又はその他の方法で固定できる。ベース６０４のポリマー層は、ＳＩＢ Ｓ、シリコンゴム又はその他の適切な高分子材料で作ることができる。ニードルストッパフィーチャ６０９は、金属（チタン又はステンレス鋼又はＭＲＩなどの医療用画像化技術を妨害しないその他の金属など）又は硬質プラスチック（ポリイミド、ポリアセタル又はポリスルフォン又はＭＲＩなどの医療用画像化技術を妨害しないその他の硬質プラスチック材料など）から作ることができる。 In an embodiment, the membrane 603 comprises a top wall 603A, an annular sidewall 603B extending downwardly from the top wall 603A to a bottom flange wall 603C, and a bottom flange wall 603C extending outwardly from the annular sidewall 603B, as shown in FIG. 6C. can be configured as a top hat structure. The bottom peripheral edge 603D of the bottom flange wall 603C is glued or otherwise sealed and secured to the opposing peripheral edge 604D of the top surface of the base 604 . A central portion 604E of the base 604 includes a recess that receives a thin, rigid needle stop feature 609 . The needle stop feature 609 can be sandwiched or otherwise secured between a central portion 603E of the bottom surface of the bottom flange wall 603C and a central portion 604E of the base 604 . The polymer layer of base 604 can be made of SIB S, silicone rubber or other suitable polymeric material. The needle stop feature 609 may be metal (such as titanium or stainless steel or other metals that do not interfere with medical imaging techniques such as MRI) or hard plastic (such as polyimide, polyacetal or polysulfone or interfere with medical imaging techniques such as MRI). It can be made from other hard plastic materials that do not).

膜６０３の上部壁６０３Ａ（及び可能であれば他の部分）は、自己密封式膜３と同様の自己密封式高分子ラミネート構造で形成でき、高分子ラミネート構造は、図６Ｃに示すように所望の液体治療薬をリザーバ６０２の内部空間６０２’に装填（例えば充填及び／又は再充填）するために中空シリンジニードル又はシリンジポンプで穿刺されるように構成される。リザーバ６０２に装填（例えば充填又は再充填）するために中空シリンジニードル又はシリンジポンプを使用する際、ニードルストッパフィーチャ６０９は、上部壁６０３Ａを穿刺するニードルがベース６０４の中まで入りこれを通り抜けてベース６０４の下に在る眼を傷つけること、及び液体治療薬が漏出する可能性のあるピンホールを与えることを防止する。 Top wall 603A (and possibly other portions) of membrane 603 may be formed of a self-sealing polymeric laminate structure similar to self-sealing membrane 3, which may be desired as shown in FIG. 6C. of liquid therapeutic agent to load (eg, fill and/or refill) the interior space 602′ of the reservoir 602 with a hollow syringe needle or syringe pump. When using a hollow syringe needle or a syringe pump to load (e.g., fill or refill) reservoir 602, needle stopper feature 609 allows the needle piercing upper wall 603A to pass into base 604 and pass through the base. It prevents trauma to the underlying eye 604 and provides pinholes through which liquid therapeutic agent may escape.

実施形態において、底部フランジ壁６０３Ｃの周縁部及び対向するベース６０４の周縁部は、眼の中の所望の埋植位置においてＤＤＳを固定する（例えば強膜などの眼組織の中へ貫通孔を介して縫合することによって）のを助ける貫通孔又はその他の固定構造を含むことができる。 In embodiments, the perimeter of the bottom flange wall 603C and the perimeter of the opposing base 604 secure the DDS at the desired implantation location in the eye (e.g., through holes into ocular tissue such as the sclera). It may include through holes or other fixation structures to assist in (by suturing).

実施形態において、チューブ６０５は、０.２～１.０ｍｍ（好ましくは、０.４ｍｍ）の範囲の外径を持つことができる。ルーメン６１０は、５０～２００μｍ（好ましくは７０μｍ）の直径を持つことができる。チューブ６０５の長さは、設計によって変更でき、どこに配置されるか及びルーメン６１０を通過する液体治療薬の所望の流量に依存する。１つの実施形態において、１０ｍｍの長さのチューブ６０５がリザーバ６０２から延びる。更に、チューブ及びチューブルーメンは、その長さ全体で均等の直径である必要はない。例えば、時には、組織に貫入するチューブ５の区分が、組織への外傷を小さくするようにチューブ５の残り部分より小さく作られると好ましい場合がある。膜６０３の円筒形トップハット構造は、設計によって変更できリザーバ６０２の中に保持される液体治療薬の所望の量に依存する予設定された容積をリザーバ６０２の内部空間６０２’に与えるように構成できる。１つの実施形態において、膜６０３の円筒形トップハット構造は、リザーバ６０２の内部空間６０２’に１０～１００μリットルの容積を与えるように構成できる。 In embodiments, the tube 605 can have an outer diameter in the range of 0.2-1.0 mm (preferably 0.4 mm). Lumen 610 can have a diameter of 50-200 μm (preferably 70 μm). The length of tube 605 can vary by design, depending on where it is placed and the desired flow rate of liquid therapeutic agent through lumen 610 . In one embodiment, a 10 mm length of tube 605 extends from reservoir 602 . Additionally, the tube and tube lumen need not be of uniform diameter throughout their length. For example, it is sometimes preferred that the section of tube 5 that penetrates the tissue is made smaller than the rest of tube 5 so as to cause less trauma to the tissue. The cylindrical top-hat structure of membrane 603 is configured to provide interior space 602 ′ of reservoir 602 with a preset volume that can be varied by design and depends on the desired amount of liquid therapeutic agent held within reservoir 602 . can. In one embodiment, the cylindrical top-hat structure of membrane 603 can be configured to provide an interior space 602' of reservoir 602 with a volume of 10-100 microliters.

実施形態において、図６Ａ、６Ｂ及び６ＣのＤＤＳ全体は、ニードルストパフィーチャ６０９を持つリザーバ６０２を折り重ねかつ／又は丸められるように可撓性である（ニードルストッパフィーチャ６０９を持つリザーバ６０２並びにチューブ６０５を含めて）。この特徴は、埋植のために必要とされる切開部のサイズを最小限に抑える。特に、ニードルストッパ６０９を持つ可撓性リザーバ６０２は、可撓性チューブ６０５の周りに又はこれと一緒に折り畳んで、結膜の小さい切開部をかろうじて通り抜けられるコンパクトな折畳み構成にできる。折畳み構成は、その後、ニードルストッパフィーチャ６０９を持つリザーバ６０２が埋植部位の眼組織の上に乗るように広げることができる。更に、可撓性チューブ６０５は、チューブ６０５が眼の所望の位置に埋植されるときチューブ６０５に手で加えられる軸方向の圧縮力を受けて曲がったり折れたりできる。眼病を治療するための薬物送達システムは、液体治療薬を保持するＤＤＳ６０１のリザーバ６０２をもつＤＤＳ６０１を含むことができる。 In embodiments, the entire DDS of FIGS. 6A, 6B and 6C is flexible such that reservoir 602 with needle stop feature 609 can be folded and/or rolled (reservoir 602 with needle stop feature 609 and tube 605 including). This feature minimizes the size of the incision required for implantation. In particular, flexible reservoir 602 with needle stopper 609 can be folded around or with flexible tube 605 into a compact folded configuration that can be passed through a small incision in the conjunctiva with difficulty. The folded configuration can then be unfolded such that the reservoir 602 with the needle stopper feature 609 overlies the ocular tissue at the implantation site. In addition, flexible tube 605 is capable of bending and breaking under axial compression forces manually applied to tube 605 when tube 605 is implanted in the desired location in the eye. A drug delivery system for treating eye disease can include a DDS 601 having a reservoir 602 of the DDS 601 holding a liquid therapeutic agent.

実施形態において、リザーバ６０２の内部空間６０２’の中に保持された治療薬は、上で説明した拡散又は浸透及び／又はリザーバの与圧によって又はその他の手段によって、チューブ６０５のルーメン６１０を通過して流出端６０５Ａまで流動できる。 In embodiments, the therapeutic agent retained within the interior space 602' of the reservoir 602 passes through the lumen 610 of the tube 605 by diffusion or osmosis and/or pressurization of the reservoir as described above or by other means. can flow to the outflow end 605A.

実施形態において、チューブ６０５は、本明細書において説明するようなカプセル入りプラグを持つ必要はない。この場合、拡散によってチューブ６０５のルーメン６１０を通過する治療薬の流れは、チューブ６０５の形状及び長さによって管理できる。他の実施形態において、チューブ６０５は、本明細書において説明したようにカプセル入りプラグを含み、拡散又は浸透によってチューブ６０５のルーメン６１０を通過する治療薬の流れを制御できる。 In embodiments, tube 605 need not have an encapsulated plug as described herein. In this case, the flow of therapeutic agent through lumen 610 of tube 605 by diffusion can be governed by the shape and length of tube 605 . In other embodiments, tube 605 can include an encapsulated plug as described herein to control the flow of therapeutic agent through lumen 610 of tube 605 by diffusion or osmosis.

実施形態において、図６Ａ、６Ｂ及び６ＣのＤＤＳは、好ましい材料としてＳＩＢ Ｓを使用して、下記のように作ることができる。好ましいＤＤＳは、下記のように作られる。
１）０.０１インチ（０.２５４ｍｍ）の厚みを持つショア硬度５０ＡのＳＩＢ Ｓのフィルム４枚を、１６０℃のＰＴＦＥライン圧縮型の中で（圧力１５０００ＰＳＩで２分間）ＳＩＢ Ｓ粉末又はペレットを圧縮成形することによって、製造する。
２）０.０２インチ（０.５０８ｍｍ）の厚みを持つショア硬度２０ＡのＳＩＢ Ｓのフィルム１枚を、１５０℃のＰＴＦＥライン圧縮型の中で（例えば、圧力５０００ＰＳＩで２分間）ＳＩＢ Ｓ粉末又はペレットを圧縮成形することによって、製造する。その後、油圧圧縮を加えながら型を室温まで冷却して、フィルムを解除する。
３）その後、ショア硬度２０ＡのＳＩＢ Ｓフィルムを対向するショア硬度５０ＡのＳＩＢ Ｓフィルムの間に挟んでＳＩＢ Ｓフィルムを積み重ねる。約０.０４インチ（１.０２ｍｍ）の厚みを持つＳＩＢ Ｓフィルムを圧縮型の中へ入れ、ここで、ＳＩＢ Ｓフィルムのスタックを、１６０℃まで加熱し、厚み０.０３インチ（０.７６２ｍｍ）まで圧縮する。
４）次に、直径０.３７５インチ（９.５３ｍｍ）のディスクを、上記の０.０３インチ（０.７６２ｍｍ）の厚みのフィルムから打ち抜き、図６Ｂのトップハット６０２を形成する別の圧縮型へ入れる。
５）図６Ｂのベース６０４を、厚み０.０１インチ（０.２５４ｍｍ）のショア硬度５０Ａの別の２枚のＳＩＢ Ｓフィルムを積み重ねて、この０.０２インチ（０.５０８ｍｍ）の厚みのスタックを圧縮型（底部がベース６０４の湾曲形状を持つ）の中に入れることによって、形成する。
６）ニードルストッパ６０９を、０.００１インチ（０.０２５４ｍｍ）インチの厚みのチタン又は０.００２インチ（０.０５０８ｍｍ）厚みの３１６ステンレスの打抜きディスクから形成する。打抜きディスクは、直径０.３インチ（７.６２ｍｍ）である。打抜きディスクは、その後ジュエラーボール及びソケットドーム形成リグを使用して「ドーム形成」できる。
７）次に、ベース６０４、ニードルストッパ６０９及びトップハット６０２を図６Ｂに示すように積み重ね、融解リグ上に置き、トップハット６０２及びベース６０４フランジ６０３を、ホットダイを使用して１５０℃で融合する。ニードルストッパ６０９は、リザーバ６０２内に挟まれたまま残る。
８）ショア硬度５０ＡのＳＩＢ Ｓを、チューブの外径が０.３５ｍｍになるように７０μｍのワイヤに被せて押し出す。
９）未だワイヤ上に在るＳＩＢ Ｓチューブを２２ゲージニードルのルーメンに挿入し、ニードルを組立て済みＤＤＳの壁を通過して挿入する。ＳＩＢ Ｓチューブを、所定の場所に保持し、ＤＤＳの壁に貫入したＳＩＢ Ｓチューブを残して２２ゲージニードルを引き抜く。
１０）トルエンの中で溶解されたショア硬度５０ＡのＳＩＢ Ｓ１５％から成る１滴のラッカーを貫入部に置いて、貫入部を密封する。チューブの中のワイヤをその後取り除く。
１１）埋植するときの縫合固定部にするためにフランジに沿って孔を打ち抜く。 In an embodiment, the DDS of Figures 6A, 6B and 6C can be made as follows using SIB S as the preferred material. A preferred DDS is made as follows.
1) Four films of 50A Shore SIB S with a thickness of 0.01 inch (0.254 mm) were pressed into SIB S powder or pellets in a PTFE line compression mold at 160°C (pressure 15000 PSI for 2 minutes). Manufactured by compression molding.
2) A film of 20A Shore SIB S having a thickness of 0.02 inch (0.508 mm) was placed in a PTFE line compression mold at 150° C. (e.g. pressure 5000 PSI for 2 minutes) to SIB S powder or Manufactured by compression molding pellets. The mold is then cooled to room temperature while hydraulic compression is applied to release the film.
3) The SIB S films are then stacked with a 20A Shore SIB S film sandwiched between opposing 50A Shore SIB S films. A SIB S film having a thickness of about 0.04 inch (1.02 mm) is placed into a compression mold where the stack of SIB S film is heated to 160° C. and 0.03 inch (0.762 mm) thick. ).
4) A 0.375 inch (9.53 mm) diameter disk is then stamped from the 0.03 inch (0.762 mm) thick film described above in another compression die to form the top hat 602 of FIG. 6B. put in
5) Stack the base 604 of FIG. 6B with another two 0.01 inch (0.254 mm) thick 50A Shore SIB S film stacks of this 0.02 inch (0.508 mm) thick stack. is formed by placing it in a compression mold (the bottom of which has the curved shape of the base 604).
6) The needle stop 609 is formed from a 0.001 inch (0.0254 mm) thick titanium or 0.002 inch (0.0508 mm) thick 316 stainless stamped disc. The punched disc is 0.3 inch (7.62 mm) in diameter. The punched disk can then be "domed" using a jeweler ball and socket doming rig.
7) The base 604, needle stopper 609 and top hat 602 are then stacked as shown in FIG. 6B and placed on a melting rig and the top hat 602 and base 604 flange 603 are fused at 150° C. using a hot die. . Needle stopper 609 remains sandwiched within reservoir 602 .
8) Extrude 50A Shore SIB S over a 70 μm wire so that the tube has an outside diameter of 0.35 mm.
9) Insert the SIB S tubing, still on the wire, into the lumen of the 22 gauge needle and insert the needle through the wall of the assembled DDS. Holding the SIB S tube in place, withdraw the 22 gauge needle leaving the SIB S tube penetrating the wall of the DDS.
10) Place a drop of lacquer consisting of 50A Shore SIB S 15% dissolved in toluene on the penetration to seal the penetration. The wire inside the tube is then removed.
11) Punch holes along flanges for suture fixation when implanted.

図６Ａ、６Ｂ及び６ＣのＤＤＳは、下記の通りに眼の中へ埋植できる。眼を、結膜手術のために準備する。４ｍｍの長さの環状切除を、角膜輪部に沿って行い、結膜の下でかつ強膜の上の路が鈍いハサミで切開される。このエリアの出血血管を焼結して止血を維持する。ＤＤＳを、その前縁を角膜輪部から約６ｍｍに配置して、９-０ナイロン縫合糸で所定の場所に縫合する。ニードルの路は、ニードルの出口が角膜と虹彩との間の角度を二等分するように、角膜輪部の後方３ｍｍから始まり前眼房まで延びる。ＤＤＳ上のＳＩＢ Ｓチューブを、鉗子でニードルの路の中へ挿入する。結膜を、ＤＤＳに被せて引っ張って、縫合して閉じる。 The DDS of Figures 6A, 6B and 6C can be implanted into the eye as follows. Eyes are prepared for conjunctival surgery. A 4 mm long circumcision is made along the limbus and a tract is incised under the conjunctiva and above the sclera with blunt scissors. Sinter bleeding vessels in this area to maintain hemostasis. The DDS is placed with its leading edge approximately 6 mm from the limbus and sutured in place with 9-0 nylon suture. The needle tract begins 3 mm posterior to the limbus and extends to the anterior chamber such that the needle exit bisects the angle between the cornea and iris. Insert the SIB S tube on the DDS into the needle tract with forceps. The conjunctiva is pulled over the DDS and sutured closed.

シリンジに、３０ゲージ中空ニードルが嵌められ、シリンジに、液体治療薬（例えば、プロスタグランジン）１００μＬが充填される。３０ゲージ中空ニードルは、結膜を通過して挿入され、ＤＤＳのトップハット型リザーバを穿刺して、リザーバの内部空間の中まで入り、ここで、ニードルストッパに達する可能性がある。シリンジは、治療薬をＤＤＳのリザーバの中へ注入するために操作され、チューブを介してリザーバから空気を排出させて、前眼房の中にバブルを形成させる。バブルが止まって、リザーバがいっぱいになっていることを示すことが観測されたら、注入は中断される。供給される容積はほぼ７０μＬである。ＤＤＳは、眼内圧が上昇してリザーバが空になったことを示すまで、ＳＩＢ Ｓを通過するリザーバからの治療薬の受動拡散によって、治療薬を前眼房（又は後眼房）へ送達できる。この時点で、ＤＤＳのリザーバには、眼房水と治療薬の希釈混合物が装填される。別のシリンジに３０ゲージ中空ニードルが嵌められて、この３０ゲージ中空ニードルが結膜を通過して挿入されて、ＤＤＳのトップハット型リザーバを穿刺して、リザーバの内部空間の中へ入り、ニードルストッパに達する可能性がある。シリンジは、ＤＤＳのリザーバの中に残っている流体を吸引するための吸引力を加えるために操作される。シリンジには、次に、治療薬７０μＬが装填され、シリンジは、３０ゲージ中空ニードルを介してＤＤＳのリザーバの中へ治療薬を注入するために操作される。これによって、リザーバの中の残留流体は前眼房（又は後眼房）の中まで流れる。このようにして、ＤＤＳに治療薬が装填又は再充填されて、再び効力を持つ。 A syringe is fitted with a 30-gauge hollow needle and the syringe is filled with 100 μL of liquid therapeutic agent (eg, prostaglandin). A 30-gauge hollow needle is inserted through the conjunctiva and pierces the top-hat reservoir of the DDS and into the interior space of the reservoir, where it may reach the needle stopper. The syringe is manipulated to inject the therapeutic agent into the reservoir of the DDS, causing air to evacuate from the reservoir through the tube to form a bubble in the anterior chamber. Infusion is discontinued when the bubble is observed to stop, indicating that the reservoir is full. The delivered volume is approximately 70 μL. The DDS can deliver therapeutic agents to the anterior (or posterior) chamber of the eye by passive diffusion of the therapeutic agent from the reservoir through the SIB S until intraocular pressure rises indicating that the reservoir has been emptied. . At this point, the DDS reservoir is loaded with a dilute mixture of aqueous humor and therapeutic agent. Another syringe was fitted with a 30-gauge hollow needle that was inserted through the conjunctiva to pierce the top-hat reservoir of the DDS, into the interior space of the reservoir, and into the needle stopper. can reach The syringe is manipulated to apply suction to aspirate fluid remaining in the reservoir of the DDS. The syringe is then loaded with 70 μL of therapeutic agent and the syringe is manipulated to inject the therapeutic agent into the reservoir of the DDS through a 30 gauge hollow needle. This allows residual fluid in the reservoir to flow into the anterior (or posterior) chamber. In this manner, the DDS is loaded or reloaded with therapeutic agent and reactivated.

他の実施形態において、治療薬は、ＤＤＳのリザーバの中の治療薬を予圧することによって前眼房（又は後眼房）へ送達できる。 In other embodiments, the therapeutic agent can be delivered to the anterior chamber (or posterior chamber) by precompressing the therapeutic agent in the reservoir of the DDS.

本明細書において説明する薬物送達機器及びシステムは、眼の異常を治療するために使用でき、リザーバの内部空間には液体治療薬が装填され、チューブのルーメンは、リザーバの内部空間の中に保持された液体薬を眼の中の所望の場所又は部位又は空間へ送達する。例えば、本明細書において説明する薬物送達機器及びシステムは、滲出型黄斑変性を治療するために使用でき、リザーバの内部空間には液体薬ベバシズマブが装填され、チューブのルーメンは、リザーバの内部空間の中に保持された液体薬ベバシズマブを後眼房へ送達する。薬物送達機器及びシステムは、緑内障などの他の眼病を治療するために使用でき、リザーバの内部空間にはプロスタグランジン、ベータ遮断薬及びこれに類似するものが装填され、チューブのルーメンは、リザーバの内部空間の中に保持されたこの種の液体薬を前眼房又は後眼房へ送達する。薬物送達機器及びシステムは、ブドウ膜炎などの他の眼病を治療するために使用でき、リザーバの内部空間には、デキサメタゾン及びこれに類似するものなどの液体抗炎症薬が装填され、チューブのルーメンは、リザーバの内部空間の中に保持されたこの種の液体薬を前眼房又は後眼房へ送達する。薬物送達機器及びシステムは、他の眼病又は眼の異常を治療するために使用でき、リザーバの内部空間には眼の遺伝的異常を補償又は治療するための１つ又は複数の液体薬が装填され、チューブのルーメンは、リザーバの内部空間の中に保持されたこの種の液体薬を前眼房又は後眼房又は眼のその他の部位へ送達する。リザーバ及びチューブは、所望の期間（例えば、数週間から数年の期間）持続する流量などチューブを介した治療薬の所望の排出（送達）量を与えるように構成できる。 The drug delivery devices and systems described herein can be used to treat ocular disorders, wherein the interior space of the reservoir is loaded with a liquid therapeutic agent and the lumen of the tube is retained within the interior space of the reservoir. The liquid drug is then delivered to the desired location or site or space within the eye. For example, the drug delivery devices and systems described herein can be used to treat wet macular degeneration, wherein the interior space of the reservoir is loaded with the liquid drug bevacizumab, and the lumen of the tube extends into the interior space of the reservoir. The liquid drug bevacizumab held therein is delivered to the posterior chamber of the eye. The drug delivery devices and systems can be used to treat other eye diseases such as glaucoma, wherein the interior space of the reservoir is loaded with prostaglandins, beta-blockers and the like, and the lumen of the tube is filled with the reservoir. This type of liquid drug held within the interior space of the eye is delivered to the anterior or posterior chamber of the eye. The drug delivery device and system can be used to treat other eye diseases such as uveitis, the interior space of the reservoir being loaded with a liquid anti-inflammatory drug such as dexamethasone and the like, and the lumen of the tube. delivers such a liquid drug held within the interior space of a reservoir to the anterior or posterior chamber of the eye. The drug delivery devices and systems can be used to treat other eye diseases or eye abnormalities, wherein the internal space of the reservoir is loaded with one or more liquid drugs for compensating for or treating genetic disorders of the eye. , the lumen of the tube delivers such a liquid drug held within the interior space of the reservoir to the anterior or posterior chamber of the eye or to other sites in the eye. The reservoir and tube can be configured to provide a desired amount of therapeutic agent delivered through the tube, such as a flow rate that lasts for a desired period of time (eg, a period of weeks to years).

以上、薬物送達機器及びシステム及びその使用方法のいくつかの実施形態について説明し、例証した。本発明の特定の実施形態について説明したが、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図せず、本発明は、技術上許容される広い範囲を持ち、明細書は同様に解釈されることを意図する。従って、特定の材料を開示するが、他の適切な材料も使用できることが分かるはずである。更に、特定の構成についてヒドロゲルプラグを参照して開示したが、他の構成も使用できること、プラグを必要としない場合もあることが分かるはずである。したがって、当業者は、請求される主旨及び範囲から逸脱することなく本発明に他の修正を加えることができることが分かるはずである。 Several embodiments of drug delivery devices and systems and methods of use thereof have been described and illustrated above. While specific embodiments of the invention have been described, it is not intended that the invention be limited to those embodiments, the invention having the broadest scope permitted in the art, and the specification to be construed accordingly. intended to be Thus, although specific materials are disclosed, it should be understood that other suitable materials may also be used. Further, although certain configurations have been disclosed with reference to hydrogel plugs, it should be appreciated that other configurations may be used and may not require a plug. Accordingly, those skilled in the art should appreciate that other modifications may be made to the invention without departing from the spirit and scope of the claims.

以上、薬物送達機器及びシステム及びその使用方法のいくつかの実施形態について説明し、例証した。本発明の特定の実施形態について説明したが、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図せず、本発明は、技術上許容される広い範囲を持ち、明細書は同様に解釈されることを意図する。従って、特定の材料を開示するが、他の適切な材料も使用できることが分かるはずである。更に、特定の構成についてヒドロゲルプラグを参照して開示したが、他の構成も使用できること、プラグを必要としない場合もあることが分かるはずである。したがって、当業者は、請求される主旨及び範囲から逸脱することなく本発明に他の修正を加えることができることが分かるはずである。
１番目の発明においては、
眼への治療薬の制御された送達のための植込み型機器であって、
供給量の治療薬を保持するように構成された可撓性リザーバと、
前記リザーバから延びる可撓性チューブであって、前記チューブが、前記リザーバの内部空間と流通可能に接続される流入端と、前記リザーバから離間する流出端と、前記流入端から前記流出端まで延びるルーメンと、を有し、前記ルーメンが、前記リザーバから前記チューブを介して治療薬を送達するように構成される、可撓性チューブと、
を備える、植込み型機器、が提供される。
２番目の発明によれば、１番目の発明において、前記リザーバが、眼球上に乗る輪郭を持つ底部を有する。
３番目の発明によれば、２番目の発明において、前記リザーバが、前記ベースに対向する自己密封式膜を有し、前記自己密封式膜が、前記リザーバに前記治療薬を装填するためにニードルによって形成された前記膜を通過するニードルの路を自動的に密封するように構成される。
４番目の発明によれば、３番目の発明において、前記自己密封式膜が、多層高分子構造から形成される。
５番目の発明によれば、４番目の発明において、前記多層高分子構造が異なる硬度を持つＳＩＢ Ｓポリマーを含む。
６番目の発明によれば、４番目の発明において、前記多層高分子構造が、第１硬度を持つ第１ＳＩＢ Ｓポリマーで形成された内側層と、第２硬度を持つ第２ＳＩＢ Ｓポリマーで形成された中間層と、第３硬度を持つ第３ＳＩＢ Ｓポリマーで形成された外側層と、を備え、前記第２硬度が前記第１及び第３硬度より小さい。
７番目の発明によれば、２番目の発明において、前記自己密封式膜が、全体的に少なくとも１つのＳＩＢ Ｓポリマーから形成される。
８番目の発明によれば、２番目の発明において、前記リザーバが、更に、前記自己密封式膜と前記ベースとの間に配置されたニードルストッパフィーチャを含む。
９番目の発明によれば、８番目の発明において、前記ニードルストッパフィーチャが、金属又は硬質プラスチック材料を含む。
１０番目の発明によれば、８番目の発明において、前記ニードルストッパフィーチャが、前記ベースに隣接して配置されるか又はこれに固定される又はこれと一体的である。
１１番目の発明によれば、１番目の発明において、前記可撓性リザーバが、折り重ねかつ／又は丸めることができる。
１２番目の発明によれば、１番目の発明において、前記リザーバ及びチューブの両方が、少なくとも１つのＳＩＢ Ｓポリマーを含む。
１３番目の発明によれば、１番目の発明において、前記リザーバ及びチューブが、前記リザーバの前記内部空間の中に保持された治療薬が前記リザーバの与圧によって前記チューブの前記ルーメンを通過して流れるように構成される。
１４番目の発明によれば、１番目の発明において、前記リザーバ及びチューブが、前記リザーバの前記内部空間の中に保持された治療薬が、拡散又は浸透によって前記チューブの前記ルーメンを通過して流れるように構成される。
１５番目の発明によれば、１４番目の発明において、更に、
前記リザーバの前記内部空間の中に保持された治療薬の前記チューブの前記ルーメンを通過する拡散の速度を制御するように構成されたプラグ、
を備える。
１６番目の発明によれば、１５番目の発明において、前記プラグが、前記チューブの一部によって包まれる。
１７番目の発明によれば、１６番目の発明において、前記プラグを包む前記チューブの部分が、前記リザーバの前記内部空間内に配置される。
１８番目の発明によれば、１６番目の発明において、前記プラグを包む前記チューブの部分が、前記リザーバ外部に配置される。
１９番目の発明によれば、１５番目の発明において、前記プラグが、前記チューブの前記流入端と流出端との間に配置されたカートリッジの一部である。
２０番目の発明によれば、１５番目の発明において、前前記プラグが浸透性材料を含む。
２１番目の発明によれば、２０番目の発明において、前記プラグの前記浸透性材料が、ヒドロゲルポリマーを含む。
２２番目の発明によれば、１番目の発明において、前記チューブの長さ方向の１区分が前記リザーバの前記内部空間内の圧力スパイクを減衰するように構成される。
２３番目の発明によれば、１番目の発明において、前記チューブが０.２～１.０ｍｍの範囲の外径を有する。
２４番目の発明によれば、１番目の発明において、前記チューブの前記ルーメンが、６０～２００μｍの範囲の直径を有する。
２５番目の発明によれば、１番目の発明において、前記チューブの１０ｍｍの長さが前記リザーバから延びる。
２６番目の発明によれば、１番目の発明において、前記リザーバが、１０～３００μリットルの予設定容積を有する前記内部空間を持つように構成される。
２７番目の発明によれば、眼への治療薬の制御された送達のための方法であって、
前記チューブの前記流出端を前記眼の中の所定の場所に位置付けて、前記眼の中に請求項１に記載の機器を埋植することと、
前記眼の中に請求項１に記載の機器を埋植した状態で、前記眼の前記場所において排出するために前記チューブを介して前記治療薬を送達するために、前記可撓性リザーバに前記治療薬を装填することと、
を含む、方法が提供される。
２８番目の発明によれば、２７番目の発明において、前記眼の中の前記場所が前記前眼房内に在る。
２９番目の発明によれば、２７番目の発明において、前記眼の中の前記場所が前記後眼房内に在る。
３０番目の発明によれば、２７番目の発明において、前記リザーバが、前記眼の強膜上に乗るように前記眼の中へ埋植される。
３１番目の発明によれば、眼への治療薬の制御された送達のための植込み型機器であって、
リザーバに前記治療薬を装填するためにニードルによって穿刺されるように構成される自己密封式膜を持つ可撓性リザーバと、
前記リザーバから延びる可撓性チューブであって、前記チューブが、前記リザーバの前記内部空間と流通可能に接続される流入端と、前記リザーバから離間する流出端と、前記流入端から前記流出端まで延びるルーメンと、を有し、前記ルーメンが、前記チューブを介して前記リザーバから治療薬を送達するように構成される、可撓性チューブと、
を備える、植込み型機器が提供される。
３２番目の発明によれば、３１番目の発明において、前記自己密封式膜が、前記ニードルによって形成された前記膜を通過するニードルの路を自動的に密封するように構成される。
３３番目の発明によれば、３２番目の発明において、前記リザーバが、眼球上に乗るように構成されたベースと、前記自己密封式膜と前記ベースとの間に配置されたニードルストッパフィーチャと、を有する。
３４番目の発明によれば、眼に治療薬を送達するためのシステムであって、
請求項３１に記載の機器を備え、前記機器のリザーバが前記機器の前記チューブを介して送達するための治療薬を保持する、システムが提供される。
３５番目の発明によれば、３４番目の発明において、更に、
シリンジ及び中空ニードルであって、前記シリンジが前記治療薬を保持するように構成可能であり、かつ、前記中空ニードルが、前記シリンジによって供給される治療薬を前記リザーバに装填するために前記機器の前記自己密封式膜を穿刺するように構成可能である、シリンジ及び中空ニードル、
を備える。
Several embodiments of drug delivery devices and systems and methods of use thereof have been described and illustrated above. While specific embodiments of the invention have been described, it is not intended that the invention be limited to those embodiments, the invention having the broadest scope permitted in the art, and the specification to be construed accordingly. intended to be Thus, although specific materials are disclosed, it should be understood that other suitable materials may also be used. Further, although certain configurations have been disclosed with reference to hydrogel plugs, it should be appreciated that other configurations may be used and may not require a plug. Accordingly, those skilled in the art should appreciate that other modifications may be made to the invention without departing from the spirit and scope of the claims.
In the first invention,
An implantable device for controlled delivery of therapeutic agents to the eye, comprising:
a flexible reservoir configured to hold a supply of therapeutic agent;
A flexible tube extending from the reservoir, the tube having an inflow end fluidly connected to the interior space of the reservoir, an outflow end spaced from the reservoir, and extending from the inflow end to the outflow end. a flexible tube having a lumen, said lumen configured to deliver a therapeutic agent from said reservoir through said tube;
An implantable device is provided comprising:
According to a second invention, in the first invention, the reservoir has a bottom with a contour that fits on the eyeball.
According to a third invention, in the second invention, the reservoir has a self-sealing membrane facing the base, and the self-sealing membrane engages a needle for loading the therapeutic agent into the reservoir. configured to automatically seal the passage of the needle through said membrane formed by.
According to a fourth invention, in the third invention, the self-sealing membrane is formed from a multilayer polymer structure.
According to a fifth invention, in the fourth invention, the multilayer polymer structure includes SIB S polymers with different hardnesses.
According to a sixth invention, in the fourth invention, the multilayer polymer structure is formed of an inner layer made of a first SIB S polymer having a first hardness and a second SIB S polymer having a second hardness. and an outer layer formed of a third SIB S polymer having a third hardness, wherein the second hardness is less than the first and third hardnesses.
According to a seventh invention, in the second invention, the self-sealing membrane is formed entirely of at least one SIB S polymer.
According to an eighth invention, in the second invention, the reservoir further includes a needle stopper feature arranged between the self-sealing membrane and the base.
According to a ninth invention, in the eighth invention, the needle stopper feature includes metal or hard plastic material.
According to a tenth invention, in the eighth invention, the needle stopper feature is arranged adjacent to, fixed to, or integral with the base.
According to an eleventh invention, in the first invention, the flexible reservoir can be folded and/or rolled.
According to a twelfth invention, in the first invention, both the reservoir and the tube contain at least one SIB S polymer.
According to a thirteenth invention, in the first invention, the reservoir and the tube are arranged so that the therapeutic agent held in the internal space of the reservoir passes through the lumen of the tube by pressurization of the reservoir. configured to flow.
According to a fourteenth invention, in the first invention, the reservoir and the tube are configured such that the therapeutic agent held in the internal space of the reservoir flows through the lumen of the tube by diffusion or osmosis. configured as
According to the fifteenth invention, in the fourteenth invention,
a plug configured to control the rate of diffusion of a therapeutic agent held within the interior space of the reservoir through the lumen of the tube;
Prepare.
According to the sixteenth invention, in the fifteenth invention, the plug is wrapped by a portion of the tube.
According to the seventeenth invention, in the sixteenth invention, the portion of the tube that wraps the plug is arranged within the internal space of the reservoir.
According to the eighteenth invention, in the sixteenth invention, the portion of the tube that wraps the plug is arranged outside the reservoir.
According to a nineteenth invention, in the fifteenth invention, the plug is a part of a cartridge arranged between the inflow end and the outflow end of the tube.
According to a twentieth invention, in the fifteenth invention, the plug includes a permeable material.
According to a twenty-first invention, in the twentieth invention, the permeable material of the plug includes a hydrogel polymer.
According to a twenty-second invention, in the first invention, one longitudinal section of the tube is configured to attenuate pressure spikes within the internal space of the reservoir.
According to a twenty-third invention, in the first invention, the tube has an outer diameter in the range of 0.2 to 1.0 mm.
According to a twenty-fourth invention, in the first invention, the lumen of the tube has a diameter in the range of 60-200 μm.
According to a twenty-fifth invention, in the first invention, a length of 10 mm of the tube extends from the reservoir.
According to a twenty-sixth invention, in the first invention, the reservoir is configured to have the internal space having a preset volume of 10 to 300 μl.
According to a twenty-seventh invention, a method for controlled delivery of a therapeutic agent to the eye, comprising:
positioning the outflow end of the tube at a predetermined location in the eye to implant the device of claim 1 in the eye;
With the device of claim 1 implanted in the eye, the therapeutic agent is placed in the flexible reservoir to deliver the therapeutic agent through the tube for evacuation at the location of the eye. loading a therapeutic agent;
A method is provided, comprising:
According to the twenty-eighth invention, in the twenty-seventh invention, the location in the eye is in the anterior chamber of the eye.
According to the twenty-ninth invention, in the twenty-seventh invention, the location in the eye is in the posterior chamber of the eye.
According to the thirtieth invention, in the twenty-seventh invention, the reservoir is implanted into the eye so as to ride on the sclera of the eye.
According to a thirty-first invention, an implantable device for controlled delivery of a therapeutic agent to the eye, comprising:
a flexible reservoir having a self-sealing membrane configured to be punctured by a needle to load the reservoir with said therapeutic agent;
a flexible tube extending from the reservoir, the tube being fluidly connected to the interior space of the reservoir; an outlet end spaced apart from the reservoir; and from the inlet end to the outlet end. a flexible tube having a lumen extending therethrough, said lumen configured to deliver a therapeutic agent from said reservoir through said tube;
An implantable device is provided comprising:
According to a thirty-second invention, in the thirty-first invention, the self-sealing membrane is configured to automatically seal a passage of the needle passing through the membrane formed by the needle.
According to a thirty-third invention, in the thirty-second invention, the reservoir is configured to rest on the eyeball; a needle stopper feature disposed between the self-sealing membrane and the base; have
According to a thirty-fourth invention, a system for delivering a therapeutic agent to the eye, comprising:
32. A system is provided comprising the device of claim 31, wherein a reservoir of said device holds a therapeutic agent for delivery through said tube of said device.
According to the thirty-fifth invention, in the thirty-fourth invention,
A syringe and a hollow needle, wherein the syringe is configurable to hold the therapeutic agent, and the hollow needle is positioned in the device for loading the reservoir with a therapeutic agent supplied by the syringe. a syringe and hollow needle configurable to pierce the self-sealing membrane;
Prepare.

Claims (35)

眼への治療薬の制御された送達のための植込み型機器であって、
供給量の治療薬を保持するように構成された可撓性リザーバと、
前記リザーバから延びる可撓性チューブであって、前記チューブが、前記リザーバの内部空間と流通可能に接続される流入端と、前記リザーバから離間する流出端と、前記流入端から前記流出端まで延びるルーメンと、を有し、前記ルーメンが、前記リザーバから前記チューブを介して治療薬を送達するように構成される、可撓性チューブと、
を備える、植込み型機器。 An implantable device for controlled delivery of therapeutic agents to the eye, comprising:
a flexible reservoir configured to hold a supply of therapeutic agent;
A flexible tube extending from the reservoir, the tube having an inflow end fluidly connected to the interior space of the reservoir, an outflow end spaced from the reservoir, and extending from the inflow end to the outflow end. a flexible tube having a lumen, said lumen configured to deliver a therapeutic agent from said reservoir through said tube;
An implantable device comprising: 前記リザーバが、眼球上に乗る輪郭を持つ底部を有する、請求項１に記載の植込み型機器。 2. The implantable device of claim 1, wherein the reservoir has a contoured base that rests on the eyeball. 前記リザーバが、前記ベースに対向する自己密封式膜を有し、前記自己密封式膜が、前記リザーバに前記治療薬を装填するためにニードルによって形成された前記膜を通過するニードルの路を自動的に密封するように構成される、請求項２に記載の植込み型機器。 The reservoir has a self-sealing membrane opposite the base, the self-sealing membrane automating a passage of a needle through the membrane formed by a needle to load the therapeutic agent into the reservoir. 3. The implantable device of claim 2, configured to be tightly sealed. 前記自己密封式膜が、多層高分子構造から形成される、請求項３に記載の植込み型機器。 4. The implantable device of Claim 3, wherein the self-sealing membrane is formed from a multilayer polymeric structure. 前記多層高分子構造が異なる硬度を持つＳＩＢ Ｓポリマーを含む、請求項４に記載の植込み型機器。 5. The implantable device of claim 4, wherein the multilayer polymeric structure comprises SIB S polymers with different hardnesses. 前記多層高分子構造が、第１硬度を持つ第１ＳＩＢ Ｓポリマーで形成された内側層と、第２硬度を持つ第２ＳＩＢ Ｓポリマーで形成された中間層と、第３硬度を持つ第３ＳＩＢ Ｓポリマーで形成された外側層と、を備え、前記第２硬度が前記第１及び第３硬度より小さい、請求項４に記載の植込み型機器。 The multilayer polymeric structure includes an inner layer formed of a first SIB S polymer having a first hardness, an intermediate layer formed of a second SIB S polymer having a second hardness, and a third SIB S polymer having a third hardness. and an outer layer formed of and wherein said second hardness is less than said first and third hardnesses. 前記自己密封式膜が、全体的に少なくとも１つのＳＩＢ Ｓポリマーから形成される、請求項２に記載の植込み型機器。 3. The implantable device of claim 2, wherein the self-sealing membrane is formed entirely from at least one SIB S polymer. 前記リザーバが、更に、前記自己密封式膜と前記ベースとの間に配置されたニードルストッパフィーチャを含む、請求項２に記載の植込み型機器。 3. The implantable device of Claim 2, wherein the reservoir further includes a needle stopper feature positioned between the self-sealing membrane and the base. 前記ニードルストッパフィーチャが、金属又は硬質プラスチック材料を含む、請求項８に記載の植込み型機器。 9. The implantable device of claim 8, wherein the needle stop feature comprises metal or hard plastic material. 前記ニードルストッパフィーチャが、前記ベースに隣接して配置されるか又はこれに固定される又はこれと一体的である、請求項８に記載の植込み型機器。 9. The implantable device of claim 8, wherein the needle stop feature is positioned adjacent to, secured to, or integral with the base. 前記可撓性リザーバが、折り重ねかつ／又は丸めることができる、請求項１に記載の植込み型機器。 2. The implantable device of Claim 1, wherein the flexible reservoir is foldable and/or rollable. 前記リザーバ及びチューブの両方が、少なくとも１つのＳＩＢ Ｓポリマーを含む、請求項１に記載の植込み型機器。 2. The implantable device of Claim 1, wherein both the reservoir and tube comprise at least one SIB S polymer. 前記リザーバ及びチューブが、前記リザーバの前記内部空間の中に保持された治療薬が前記リザーバの与圧によって前記チューブの前記ルーメンを通過して流れるように構成される、請求項１に記載の植込み型機器。 2. The implant of claim 1, wherein the reservoir and tube are configured such that a therapeutic agent held within the interior space of the reservoir flows through the lumen of the tube under pressurization of the reservoir. type equipment. 前記リザーバ及びチューブが、前記リザーバの前記内部空間の中に保持された治療薬が、拡散又は浸透によって前記チューブの前記ルーメンを通過して流れるように構成される、請求項１に記載の植込み型機器。 2. The implant of claim 1, wherein the reservoir and tube are configured such that a therapeutic agent held within the interior space of the reservoir flows through the lumen of the tube by diffusion or osmosis. device. 更に、
前記リザーバの前記内部空間の中に保持された治療薬の前記チューブの前記ルーメンを通過する拡散の速度を制御するように構成されたプラグ、
を備える、請求項１４に記載の植込み型機器。 Furthermore,
a plug configured to control the rate of diffusion of a therapeutic agent held within the interior space of the reservoir through the lumen of the tube;
15. The implantable device of claim 14, comprising: 前記プラグが、前記チューブの一部によって包まれる、請求項１５に記載の植込み型機器。 16. The implantable device of Claim 15, wherein the plug is encased by a portion of the tube. 前記プラグを包む前記チューブの部分が、前記リザーバの前記内部空間内に配置される、請求項１６に記載の植込み型機器。 17. The implantable device of claim 16, wherein the portion of the tube enclosing the plug is positioned within the interior space of the reservoir. 前記プラグを包む前記チューブの部分が、前記リザーバ外部に配置される、請求項１６に記載の植込み型機器。 17. The implantable device of claim 16, wherein the portion of the tube that encases the plug is located outside the reservoir. 前記プラグが、前記チューブの前記流入端と流出端との間に配置されたカートリッジの一部である、請求項１５に記載の植込み型機器。 16. The implantable device of claim 15, wherein the plug is part of a cartridge positioned between the inflow and outflow ends of the tube. 前記プラグが浸透性材料を含む、請求項１５に記載の植込み式機器。 16. The implantable device of Claim 15, wherein the plug comprises a permeable material. 前記プラグの前記浸透性材料が、ヒドロゲルポリマーを含む、請求項２０に記載の植込み型機器。 21. The implantable device of Claim 20, wherein the permeable material of the plug comprises a hydrogel polymer. 前記チューブの長さ方向の１区分が前記リザーバの前記内部空間内の圧力スパイクを減衰するように構成される、請求項１に記載の植込み型機器。 2. The implantable device of claim 1, wherein a longitudinal section of the tube is configured to dampen pressure spikes within the interior space of the reservoir. 前記チューブが０.２～１.０ｍｍの範囲の外径を有する、請求項１に記載の植込み型機器。 2. The implantable device of claim 1, wherein said tube has an outer diameter in the range of 0.2-1.0 mm. 前記チューブの前記ルーメンが、６０～２００μｍの範囲の直径を有する、請求項１に記載の植込み型機器。 2. The implantable device of claim 1, wherein said lumen of said tube has a diameter in the range of 60-200 μm. 前記チューブの１０ｍｍの長さが前記リザーバから延びる、請求項１に記載の植込み型機器。 2. The implantable device of claim 1, wherein a 10 mm length of said tube extends from said reservoir. 前記リザーバが、１０～３００μリットルの予設定容積を有する前記内部空間を持つように構成される、請求項１に記載の植込み型機器。 2. The implantable device of claim 1, wherein the reservoir is configured with the interior space having a preset volume of 10-300 microliters. 眼への治療薬の制御された送達のための方法であって、
前記チューブの前記流出端を前記眼の中の所定の場所に位置付けて、前記眼の中に請求項１に記載の機器を埋植することと、
前記眼の中に請求項１に記載の機器を埋植した状態で、前記眼の前記場所において排出するために前記チューブを介して前記治療薬を送達するために、前記可撓性リザーバに前記治療薬を装填することと、
を含む、方法。 A method for controlled delivery of a therapeutic agent to the eye comprising:
positioning the outflow end of the tube at a predetermined location in the eye to implant the device of claim 1 in the eye;
With the device of claim 1 implanted in the eye, the therapeutic agent is placed in the flexible reservoir to deliver the therapeutic agent through the tube for evacuation at the location of the eye. loading a therapeutic agent;
A method, including 前記眼の中の前記場所が前記前眼房内に在る、請求項２７に記載の方法。 28. The method of claim 27, wherein said location within said eye is within said anterior chamber. 前記眼の中の前記場所が前記後眼房内に在る、請求項２７に記載の方法。 28. The method of claim 27, wherein said location within said eye is within said posterior chamber of the eye. 前記リザーバが、前記眼の強膜上に乗るように前記眼の中へ埋植される、請求項２７に記載の方法。 28. The method of claim 27, wherein the reservoir is implanted into the eye so as to rest on the sclera of the eye. 眼への治療薬の制御された送達のための植込み型機器であって、
リザーバに前記治療薬を装填するためにニードルによって穿刺されるように構成される自己密封式膜を持つ可撓性リザーバと、
前記リザーバから延びる可撓性チューブであって、前記チューブが、前記リザーバの前記内部空間と流通可能に接続される流入端と、前記リザーバから離間する流出端と、前記流入端から前記流出端まで延びるルーメンと、を有し、前記ルーメンが、前記チューブを介して前記リザーバから治療薬を送達するように構成される、可撓性チューブと、
を備える、植込み型機器。 An implantable device for controlled delivery of therapeutic agents to the eye, comprising:
a flexible reservoir having a self-sealing membrane configured to be punctured by a needle to load the reservoir with said therapeutic agent;
a flexible tube extending from the reservoir, the tube being fluidly connected to the interior space of the reservoir; an outlet end spaced apart from the reservoir; and from the inlet end to the outlet end. a flexible tube having a lumen extending therethrough, said lumen configured to deliver a therapeutic agent from said reservoir through said tube;
An implantable device comprising: 前記自己密封式膜が、前記ニードルによって形成された前記膜を通過するニードルの路を自動的に密封するように構成される、請求項３１に記載の植込み型機器。 32. The implantable device of claim 31, wherein the self-sealing membrane is configured to automatically seal a needle passage through the membrane formed by the needle. 前記リザーバが、眼球上に乗るように構成されたベースと、前記自己密封式膜と前記ベースとの間に配置されたニードルストッパフィーチャと、を有する、請求項３２に記載の植込み型機器。 33. The implantable device of claim 32, wherein the reservoir has a base configured to rest on the eye and a needle stopper feature positioned between the self-sealing membrane and the base. 眼に治療薬を送達するためのシステムであって、
請求項３１に記載の機器を備え、前記機器のリザーバが前記機器の前記チューブを介して送達するための治療薬を保持する、システム。 A system for delivering a therapeutic agent to the eye, comprising:
32. A system comprising the device of claim 31, wherein a reservoir of said device holds a therapeutic agent for delivery through said tube of said device. 更に、
シリンジ及び中空ニードルであって、前記シリンジが前記治療薬を保持するように構成可能であり、かつ、前記中空ニードルが、前記シリンジによって供給される治療薬を前記リザーバに装填するために前記機器の前記自己密封式膜を穿刺するように構成可能である、シリンジ及び中空ニードル、
を備える 請求項３４に記載のシステム。 Furthermore,
A syringe and a hollow needle, wherein the syringe is configurable to hold the therapeutic agent, and the hollow needle is positioned in the device for loading the reservoir with a therapeutic agent supplied by the syringe. a syringe and hollow needle configurable to pierce the self-sealing membrane;
35. The system of claim 34, comprising:

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