JP2023510332A - シトクロムｐ４５０の阻害剤を用いて３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸メチルまたはその塩の薬物動態を改善するまたは血漿中濃度を上昇させる方法 - Google Patents
シトクロムｐ４５０の阻害剤を用いて３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸メチルまたはその塩の薬物動態を改善するまたは血漿中濃度を上昇させる方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023510332A JP2023510332A JP2022542294A JP2022542294A JP2023510332A JP 2023510332 A JP2023510332 A JP 2023510332A JP 2022542294 A JP2022542294 A JP 2022542294A JP 2022542294 A JP2022542294 A JP 2022542294A JP 2023510332 A JP2023510332 A JP 2023510332A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- metabolism
- ox2r
- methyl
- agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 22
- UXZAJSZFFARTEI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(methanesulfonamido)-2-[(4-phenylcyclohexyl)oxymethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CS(=O)(=O)NC1C(N(CCC1)C(=O)OC)COC1CCC(CC1)C1=CC=CC=C1 UXZAJSZFFARTEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 title claims description 7
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 title claims description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 7
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims abstract description 163
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 235
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 134
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 86
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 83
- ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N cobicistat Chemical compound S1C(C(C)C)=NC(CN(C)C(=O)N[C@@H](CCN2CCOCC2)C(=O)N[C@H](CC[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2SC=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N 0.000 claims description 70
- 229960002402 cobicistat Drugs 0.000 claims description 69
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims description 41
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 38
- 208000009011 Cytochrome P-450 CYP3A Inhibitors Diseases 0.000 claims description 33
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 claims description 33
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 claims description 33
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims description 20
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical group N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims description 20
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 19
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 claims description 18
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 4
- UXZAJSZFFARTEI-GUMHCPJTSA-N methyl (2R,3S)-3-(methanesulfonamido)-2-[(4-phenylcyclohexyl)oxymethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCC[C@H](NS(C)(=O)=O)[C@@H]1COC1CCC(CC1)c1ccccc1 UXZAJSZFFARTEI-GUMHCPJTSA-N 0.000 claims 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 152
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 59
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 55
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 description 52
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 description 52
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 46
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 46
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 36
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 30
- 208000001573 Cataplexy Diseases 0.000 description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 27
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 26
- 208000035959 Narcolepsy type 1 Diseases 0.000 description 24
- 208000004461 narcolepsy 1 Diseases 0.000 description 24
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 23
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 10
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 9
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 9
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 9
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 6
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 6
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 6
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 4
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 4
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 4
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 4
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 4
- 208000033914 shift work type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- -1 3-((methylsulfonyl)amino)-2-(((4 -phenylcyclohexyl)oxy)methyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 3
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010053712 Hypersomnia-bulimia syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000016588 Idiopathic hypersomnia Diseases 0.000 description 3
- 201000008178 Kleine-Levin syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000033409 Narcolepsy type 2 Diseases 0.000 description 3
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 208000025748 atypical depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 238000000537 electroencephalography Methods 0.000 description 3
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 3
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 3
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 2
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 2
- RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 2
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 2
- IOEJYZSZYUROLN-UHFFFAOYSA-M Sodium diethyldithiocarbamate Chemical compound [Na+].CCN(CC)C([S-])=S IOEJYZSZYUROLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 2
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical group C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 229960000517 boceprevir Drugs 0.000 description 2
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 2
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 2
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 2
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 2
- 229960000562 conivaptan Drugs 0.000 description 2
- JGBBVDFNZSRLIF-UHFFFAOYSA-N conivaptan Chemical compound C12=CC=CC=C2C=2[N]C(C)=NC=2CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 JGBBVDFNZSRLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 2
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 2
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 2
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 2
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 2
- 229950002891 danoprevir Drugs 0.000 description 2
- ZVTDLPBHTSMEJZ-UPZRXNBOSA-N danoprevir Chemical compound O=C([C@@]12C[C@H]1\C=C/CCCCC[C@H](C(N1C[C@@H](C[C@H]1C(=O)N2)OC(=O)N1CC2=C(F)C=CC=C2C1)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)NS(=O)(=O)C1CC1 ZVTDLPBHTSMEJZ-UPZRXNBOSA-N 0.000 description 2
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 2
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 2
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 2
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 2
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 2
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 2
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 description 2
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 2
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 2
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 2
- YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2[C]3N=CN=C3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 2
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 2
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 2
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 2
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N methimazole Chemical compound CN1C=CNC1=S PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 2
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 2
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 2
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 2
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 229960001589 posaconazole Drugs 0.000 description 2
- RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N posaconazole Chemical compound O=C1N([C@H]([C@H](C)O)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3C[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229950003687 ribociclib Drugs 0.000 description 2
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 2
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229960001897 stiripentol Drugs 0.000 description 2
- IBLNKMRFIPWSOY-FNORWQNLSA-N stiripentol Chemical compound CC(C)(C)C(O)\C=C\C1=CC=C2OCOC2=C1 IBLNKMRFIPWSOY-FNORWQNLSA-N 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 229960002935 telaprevir Drugs 0.000 description 2
- BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N telaprevir Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@@H]2CCC[C@@H]2[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)C(=O)NC1CC1)C(C)(C)C)C1CCCCC1)C(=O)C1=CN=CC=N1 BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N 0.000 description 2
- 108010017101 telaprevir Proteins 0.000 description 2
- LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N telithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3C=C(N=C3)C=3C=NC=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N 0.000 description 2
- 229960003250 telithromycin Drugs 0.000 description 2
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960002178 thiamazole Drugs 0.000 description 2
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 2
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 2
- 229960005041 troleandomycin Drugs 0.000 description 2
- LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N troleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)C(=O)[C@@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(C)=O)[C@H]1C LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 2
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QHSMEGADRFZVNE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxymidazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(CO)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F QHSMEGADRFZVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical group C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical group C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 1
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 102100028141 Orexin/Hypocretin receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 208000028552 Treatment-Resistant Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- VWYANPOOORUCFJ-UHFFFAOYSA-N alpha-Fernenol Chemical group CC1(C)C(O)CCC2(C)C3=CCC4(C)C5CCC(C(C)C)C5(C)CCC4(C)C3CCC21 VWYANPOOORUCFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000002567 electromyography Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000019439 energy homeostasis Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000009483 enzymatic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- VNDHXHMRJVTMTK-WZVRVNPQSA-H hexasodium 4-[[(1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecahydroxy-10-(hydroxymethyl)-15,20,25,30,35-pentakis(4-sulfonatobutoxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontan-5-yl]methoxy]butane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O VNDHXHMRJVTMTK-WZVRVNPQSA-H 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003395 histamine H3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000054928 human CYP3A Human genes 0.000 description 1
- 108700021672 human CYP3A Proteins 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YKFLJYAKACCWMH-UHFFFAOYSA-N methyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCCCC1 YKFLJYAKACCWMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 229940037525 nasal preparations Drugs 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000002106 pulse oximetry Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004620 sleep latency Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960003928 sodium oxybate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 229940009102 tybost Drugs 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
（ａ）３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸メチルまたはその塩、及び（ｂ）（ａ）の代謝を減少させるための薬剤を含む組成物、ならびにその使用について本明細書に記載する。
【選択図】図１
【選択図】図１
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１月１０日に出願された米国仮出願第６２／９５９，５１４号に基づく優先権を主張するものであり、参照によりその内容全体を本明細書に援用する。
本出願は、２０２０年１月１０日に出願された米国仮出願第６２／９５９，５１４号に基づく優先権を主張するものであり、参照によりその内容全体を本明細書に援用する。
オレキシン（ＯＸ）は、睡眠／覚醒状態を調節する神経ペプチドであり、２つのＧタンパク質結合受容体ＯＸ１Ｒ及びＯＸ２Ｒの活性化によってエネルギー恒常性、気分、ストレス及び報酬に関与する。ＯＸ２Ｒアゴニストは、ナルコレプシー１型（ＮＴ１）の潜在疾患病態生理を直接標的とすることを、内在性ＯＸが欠如しているこれらの患者においてＯＸ２Ｒ受容体シグナル伝達を回復させることによって行う。３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸メチルはナルコレプシーの齧歯動物モデルにおいて覚醒状態の改善及びカタプレキシー様症候の軽減に対する有意な効果を示し、健常マウス及び非ヒト霊長類の両方において覚醒状態を促進した。
３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸メチルは、ヒト研究に入った最初のＯＸ２Ｒアゴニストであり、健常ボランティア及びＮＴ１患者の両方における単回用量研究において静脈内（ＩＶ）投与された場合に安全であり良好に忍容されることが示された。
１つの実施形態は、（ａ）オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニスト、及び（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤を含む、併用療法、当該併用療法を含む組成物及びキット、ならびに当該併用療法を用いる方法である。
別の実施形態は、３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸メチルまたはその塩の薬物動態を改善する方法であって、（ａ）３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸メチルまたはその塩、及び（ｂ）（ａ）の代謝を減少させるための薬剤を対象に投与することを含む、当該方法である。
別の実施形態は、３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸メチルまたはその塩の血漿中濃度を上昇させる方法であって、（ａ）３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸メチルまたはその塩、及び（ｂ）（ａ）の代謝を減少させるための薬剤を対象に投与することを含む、当該方法である。
別の実施形態は、覚醒状態の増進または過度の眠気の軽減を、それを必要とする対象において行う方法であって、（ａ）３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸メチルまたはその塩、及び（ｂ）（ａ）の代謝を減少させるための薬剤を対象に投与することを含む、当該方法である。
別の実施形態は、（ａ）３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸メチルまたはその塩、及び（ｂ）（ａ）の代謝を減少させるための薬剤を含む、医薬組成物である。
本明細書に開示されるのは、（ａ）オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニスト、及び（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤を含む、併用療法、当該併用療法を含む組成物及びキット、ならびに当該併用療法を用いる方法である。好適なＯＸ２Ｒアゴニストとしては、限定はしないがＷＯ２０１７／１３５３０６に開示されているものが挙げられ、これをもって参照によりその内容を援用する。
本明細書に開示されるのは、（ａ）３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸メチルまたはその塩（以下、「化合物（Ｉ）」）、及び（ｂ）化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤を含む、併用療法、当該併用療法を含む組成物及びキット、ならびに当該併用療法を用いる方法である。本発明は、特に、大きな初回通過代謝を有する３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸メチルの生物学的利用能を改善し得る。
本明細書に開示される方法、組成物及び使用は、過度の眠気に関連する疾患または障害または症候の治療を、それを必要とする対象において行うこと、及びいかなる疾患または障害とも診断されておらず過度の眠気に苦しんでいる対象を治療することを含む。複数の原因が過度の眠気に属するとみなされており、これには、限定はされないが、異常な睡眠量または睡眠質、ならびに神経学的、心理学的、心臓及び肺障害が含まれる。
一実施形態では、本開示の方法、組成物及び使用は、目覚め、覚醒状態及び食欲を調節する神経ペプチドＯＸの欠如によって引き起こされた過度の眠気を治療することに関し得る。過度の眠気は、オレキシンの欠損症を有さない個体においても起こり得る。本開示は、オレキシンレベルの低下に関連していない過度の眠気の疾患、障害及び／または症候を治療することにも関する。
本明細書に開示されるのは、化合物（Ｉ）の薬物動態を改善する方法であって、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤を対象に投与することを含む、当該方法である。
本明細書にさらに開示されるのは、化合物（Ｉ）の薬物動態を改善することに用いるための、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤を含む、併用療法である。
本明細書にさらに開示されるのは、化合物（Ｉ）の薬物動態を改善するための医薬品の製造における、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤の使用である。
本明細書にさらに開示されるのは、化合物（Ｉ）の薬物動態を改善することに使用するための、化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤である。
本明細書にさらに開示されるのは、化合物（Ｉ）の薬物動態を改善するための医薬品の製造における、化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤の使用である。
本明細書に開示されるのは、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤を対象に投与することを含む、化合物（Ｉ）の血漿中濃度を上昇させる方法である。
本明細書にさらに開示されるのは、化合物（Ｉ）の血漿中濃度を上昇させることに用いるための、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤を含む、併用療法である。
本明細書にさらに開示されるのは、化合物（Ｉ）の血漿中濃度を上昇させるための医薬品の製造における、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤の使用である。
本明細書にさらに開示されるのは、化合物（Ｉ）の血漿中濃度を上昇させることに使用するための、化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤である。
本明細書にさらに開示されるのは、化合物（Ｉ）の血漿中濃度を上昇させるための医薬品の製造における、化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤の使用である。
本明細書に開示されるのは、化合物（Ｉ）の薬学的作用を維持する方法であって、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤を対象に投与することを含む、当該方法である。
本明細書にさらに開示されるのは、化合物（Ｉ）の薬学的作用を維持することに用いるための、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤を含む、併用療法である。
本明細書にさらに開示されるのは、化合物（Ｉ）の薬学的作用を維持するための医薬品の製造における、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤の使用である。
本明細書に開示されるのは、化合物（Ｉ）の薬学的に有効な血漿中濃度を維持する方法であって、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤を対象に投与することを含む、当該方法である。
本明細書にさらに開示されるのは、化合物（Ｉ）の薬学的に有効な血漿中濃度を維持することに用いるための、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤を含む、併用療法である。
本明細書にさらに開示されるのは、化合物（Ｉ）の薬学的に有効な血漿中濃度を維持するための医薬品の製造における、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤の使用である。
本明細書に開示されるのは、化合物（Ｉ）の代謝を減少させる方法であって、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）ＣＹＰ３Ａ阻害剤を対象に投与することを含む、当該方法である。
本明細書にさらに開示されるのは、化合物（Ｉ）の代謝を減少させることに用いるための、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）ＣＹＰ３Ａ阻害剤を含む、併用療法である。
本明細書にさらに開示されるのは、化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための医薬品の製造における（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）ＣＹＰ３Ａ阻害剤の使用である。
本明細書に開示されるのは、化合物（Ｉ）の血漿中濃度の時間依存的低下を軽減する方法であって、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）ＣＹＰ３Ａ阻害剤を対象に投与することを含む、当該方法である。
本明細書にさらに開示されるのは、化合物（Ｉ）の血漿中濃度の時間依存的低下を軽減することに用いるための、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）ＣＹＰ３Ａ阻害剤を含む、併用療法である。
本明細書にさらに開示されるのは、化合物（Ｉ）の血漿中濃度の時間依存的低下を軽減するための医薬品の製造における（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）ＣＹＰ３Ａ阻害剤の使用である。
本明細書に開示されるのは、化合物（Ｉ）の代謝を減少させる方法であって、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を対象に投与することを含む、当該方法である。
本明細書にさらに開示されるのは、化合物（Ｉ）の代謝を減少させることに用いるための、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む、併用療法である。
本明細書にさらに開示されるのは、化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための医薬品の製造における（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）ＣＹＰ３Ａ４阻害剤の使用である。
本明細書に開示されるのは、化合物（Ｉ）の血漿中濃度の時間依存的低下を軽減する方法であって、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を対象に投与することを含む、当該方法である。
本明細書にさらに開示されるのは、化合物（Ｉ）の血漿中濃度の時間依存的低下を軽減することに用いるための、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む、併用療法である。
本明細書にさらに開示されるのは、化合物（Ｉ）の血漿中濃度の時間依存的低下を軽減するための医薬品の製造における（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）ＣＹＰ３Ａ４阻害剤の使用である。
本明細書に開示されるのは、覚醒状態の増進を、それを必要とする対象において行う方法であって、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤を対象に投与することを含む、当該方法である。
本明細書にさらに開示されるのは、対象における覚醒状態の増進に用いるための、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤を含む、併用療法である。
本明細書にさらに開示されるのは、覚醒状態を増進するための医薬品の製造における、（ａ）３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸メチル（化合物（Ｉ））またはその塩、及び（ｂ）化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤の使用である。
本明細書に開示されるのは、過度の眠気の軽減を、それを必要とする対象において行う方法であって、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤を対象に投与することを含む、当該方法である。
本明細書にさらに開示されるのは、対象における過度の眠気の軽減に用いるための、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤を含む、併用療法である。
本明細書にさらに開示されるのは、対象における過度の眠気を軽減するための医薬品の製造における、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤の使用である。
本明細書に開示されるのは、過度の眠気の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤を対象に投与することを含む、当該方法である。
本明細書にさらに開示されるのは、対象における過度の眠気の治療に用いるための、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤を含む、併用療法である。
本明細書にさらに開示されるのは、過度の眠気を治療するための医薬品の製造における、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤の使用である。
本明細書に開示されるのは、ナルコレプシー１型の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤を対象に投与することを含む、当該方法である。
本明細書にさらに開示されるのは、ナルコレプシー１型の治療を、それを必要とする対象において行うことに用いるための、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤を含む、併用療法である。
本明細書に開示されるのは、ナルコレプシー１型の治療を、それを必要とする対象において行うための医薬品の製造における、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤の使用である。
あるいは、本明細書に開示されるのは、カタプレキシー様事象（例えばカタプレキシー）の軽減を、それを必要とする対象において行う方法であって、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤を対象に投与することを含む、当該方法である。いくつかの実施形態では、対象は、ナルコレプシー１型に苦しんでいるかまたはそれであると診断されている。いくつかの実施形態では、カタプレキシー様事象はカタプレキシーである。
本明細書にさらに開示されるのは、カタプレキシー様事象（例えばカタプレキシー）の軽減を、それを必要とする対象において行うことに用いるための、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤を含む、併用療法である。いくつかの実施形態では、対象は、ナルコレプシー１型に苦しんでいるかまたはそれであると診断されている。いくつかの実施形態では、カタプレキシー様事象はカタプレキシーである。
本明細書に開示されるのは、カタプレキシー様事象（例えばカタプレキシー）の軽減を、それを必要とする対象において行うための医薬品の製造における、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤の使用である。いくつかの実施形態では、対象は、ナルコレプシー１型に苦しんでいるかまたはそれであると診断されている。いくつかの実施形態では、カタプレキシー様事象はカタプレキシーである。
本明細書に開示されるのは、交代勤務障害、交代勤務睡眠障害または時差ぼけ症候群の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤を対象に投与することを含む、当該方法である。
本明細書にさらに開示されるのは、交代勤務障害、交代勤務睡眠障害または時差ぼけ症候群の治療を、それを必要とする対象において行うことに用いるための、（ａ）化合物（Ｉ）、及び（ｂ）化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤を含む、併用療法である。
本明細書に開示されるのは、交代勤務障害、交代勤務睡眠障害または時差ぼけ症候群の治療を、それを必要とする対象において行うための医薬品の製造における、（ａ）化合物（Ｉ）；及び（ｂ）化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤の使用である。
本明細書に開示されるのは、オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニストの薬物動態を改善する方法であって、（ａ）オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニスト、及び（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤を対象に投与することを含む、当該方法である。
本明細書にさらに開示されるのは、オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニストの薬物動態を改善することに用いるための、（ａ）ＯＸ２Ｒアゴニスト、及び（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤を含む、併用療法である。
本明細書にさらに開示されるのは、オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニストの薬物動態を改善するための医薬品の製造における、（ａ）ＯＸ２Ｒアゴニスト、及び（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤の使用である。
本明細書にさらに開示されるのは、ＯＸ２Ｒアゴニストの薬物動態を改善することに用いるための、ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤である。
本明細書にさらに開示されるのは、ＯＸ２Ｒアゴニストの薬物動態を改善するための医薬品の製造における、ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤の使用である。
本明細書に開示されるのは、オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニストの血漿中濃度を上昇させる方法であって、（ａ）オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニスト、及び（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤を対象に投与することを含む、当該方法である。
本明細書にさらに開示されるのは、オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニストの血漿中濃度を上昇させることに用いるための、（ａ）ＯＸ２Ｒアゴニスト、及び（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤を含む、併用療法である。
本明細書にさらに開示されるのは、オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニストの血漿中濃度を上昇させるための医薬品の製造における、（ａ）ＯＸ２Ｒアゴニスト、及び（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤の使用である。
本明細書にさらに開示されるのは、ＯＸ２Ｒアゴニストの血漿中濃度を上昇させることに使用するための、ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤である。
本明細書にさらに開示されるのは、ＯＸ２Ｒアゴニストの血漿中濃度を上昇させるための医薬品の製造における、ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤の使用である。
本明細書に開示されるのは、オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニストの薬学的作用を維持する方法であって、（ａ）オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニスト、及び（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤を対象に投与することを含む、当該方法である。
本明細書にさらに開示されるのは、オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニストの薬学的作用を維持することに用いるための、（ａ）ＯＸ２Ｒアゴニスト、及び（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤を含む、併用療法である。
本明細書にさらに開示されるのは、オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニストの薬学的作用を維持するための医薬品の製造における、（ａ）ＯＸ２Ｒアゴニスト、及び（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤の使用である。
本明細書に開示されるのは、オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニストの薬学的に有効な血漿中濃度を維持する方法であって、（ａ）オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニスト、及び（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤を対象に投与することを含む、当該方法である。
本明細書にさらに開示されるのは、オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニストの薬学的に有効な血漿中濃度を維持することに用いるための、（ａ）ＯＸ２Ｒアゴニスト、及び（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤を含む、併用療法である。
本明細書にさらに開示されるのは、オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニストの薬学的に有効な血漿中濃度を維持するための医薬品の製造における、（ａ）ＯＸ２Ｒアゴニスト、及び（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤の使用である。
本明細書に開示されるのは、オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニストの代謝を減少させる方法であって、（ａ）オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニスト及び（ｂ）ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を対象に投与することを含む、当該方法である。
本明細書にさらに開示されるのは、オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニストの代謝を減少させることに用いるための、（ａ）ＯＸ２Ｒアゴニスト、及び（ｂ）ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む、併用療法である。
本明細書にさらに開示されるのは、オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニストの代謝を減少させるための医薬品の製造における、（ａ）ＯＸ２Ｒアゴニスト、及び（ｂ）ＣＹＰ３Ａ４阻害剤の使用である。
本明細書に開示されるのは、オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニストの血漿中濃度の時間依存的低下を軽減する方法であって、（ａ）オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニスト、及び（ｂ）ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を対象に投与することを含む、当該方法である。
本明細書にさらに開示されるのは、オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニストの血漿中濃度の時間依存的低下を軽減することに用いるための、（ａ）ＯＸ２Ｒアゴニスト、及び（ｂ）ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む、併用療法である。
本明細書にさらに開示されるのは、ＯＸ２Ｒオレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニストの血漿中濃度の時間依存的低下を軽減するための医薬品の製造における、（ａ）ＯＸ２Ｒアゴニスト、及び（ｂ）ＣＹＰ３Ａ４阻害剤の使用である。
本明細書に開示されるのは、覚醒状態の増進を、それを必要とする対象において行う方法であって、（ａ）オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニスト、及び（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤を対象に投与することを含む、当該方法である。
本明細書にさらに開示されるのは、対象における覚醒状態の増進に用いるための、（ａ）オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニスト、及び（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤を含む、併用療法である。
本明細書にさらに開示されるのは、覚醒状態を増進するための医薬品の製造における、（ａ）オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニスト、及び（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤の使用である。
本明細書に開示されるのは、過度の眠気の軽減を、それを必要とする対象において行う方法であって、（ａ）オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニスト、及び（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤を対象に投与することを含む、当該方法である。
本明細書にさらに開示されるのは、対象における過度の眠気を軽減することに用いるための、（ａ）オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニスト、及び（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤を含む、併用療法である。
本明細書にさらに開示されるのは、対象における過度の眠気を軽減するための医薬品の製造における、（ａ）オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニスト、及び（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤の使用である。
本明細書に開示されるのは、過度の眠気の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、（ａ）オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニスト、及び（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤を対象に投与することを含む、当該方法である。
本明細書にさらに開示されるのは、対象における過度の眠気の治療に用いるための、（ａ）オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニスト、及び（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤を含む、併用療法である。
本明細書にさらに開示されるのは、過度の眠気を治療するための医薬品の製造における、（ａ）オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニスト、及び（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤の使用である。
本明細書に開示されるのは、ナルコレプシー１型の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、（ａ）オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニスト、及び（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤を対象に投与することを含む、当該方法である。
本明細書にさらに開示されるのは、ナルコレプシー１型の治療を、それを必要とする対象において行うことに用いるための、（ａ）オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニスト、及び（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤を含む、併用療法である。
本明細書に開示されるのは、ナルコレプシー１型の治療を、それを必要とする対象において行うための医薬品の製造における、（ａ）オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニスト、及び（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤の使用である。
あるいは、本明細書に開示されるのは、カタプレキシー様事象（例えばカタプレキシー）の軽減を、それを必要とする対象において行う方法であって、（ａ）オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニスト、及び（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤を対象に投与することを含む、当該方法である。いくつかの実施形態では、対象は、ナルコレプシー１型に苦しんでいるかまたはそれであると診断されている。いくつかの実施形態では、カタプレキシー様事象はカタプレキシーである。
本明細書にさらに開示されるのは、カタプレキシー様事象（例えばカタプレキシー）の軽減を、それを必要とする対象において行うことに用いるための、（ａ）オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニスト、及び（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤を含む、併用療法である。いくつかの実施形態では、対象は、ナルコレプシー１型に苦しんでいるかまたはそれであると診断されている。いくつかの実施形態では、カタプレキシー様事象はカタプレキシーである。
本明細書に開示されるのは、カタプレキシー様事象（例えばカタプレキシー）の軽減を、それを必要とする対象において行うための医薬品の製造における、（ａ）オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニスト、及び（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤の使用である。いくつかの実施形態では、対象は、ナルコレプシー１型に苦しんでいるかまたはそれであると診断されている。いくつかの実施形態では、カタプレキシー様事象はカタプレキシーである。
本明細書に開示されるのは、交代勤務障害、交代勤務睡眠障害または時差ぼけ症候群の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、（ａ）オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニスト、及び（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤を対象に投与することを含む、当該方法である。
本明細書にさらに開示されるのは、交代勤務障害、交代勤務睡眠障害または時差ぼけ症候群の治療を、それを必要とする対象において行うことに用いるための、（ａ）オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニスト、及び（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤を含む、併用療法である。
本明細書に開示されるのは、交代勤務障害、交代勤務睡眠障害または時差ぼけ症候群の治療を、それを必要とする対象において行うための医薬品の製造における、（ａ）オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニスト、及び（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤の使用である。
いくつかの実施形態では、ＯＸ２Ｒアゴニストは化合物（Ｉ）である。
本明細書に開示される方法及び使用は、ナルコレプシー１型の治療を、それを必要とする対象において行うものであり得る。いくつかの実施形態では、ナルコレプシー１型の治療は、ナルコレプシー１型の１つ以上の症候を軽減または緩和することを含み得る。ナルコレプシー１型の１つ以上の症候は、過度の日中の眠気（ＥＤＳ）、及びカタプレキシーから選択され得る。いくつかの実施形態では、ナルコレプシー１型の１つ以上の症候は、過度の日中の眠気（ＥＤＳ）、及びカタプレキシーから選択される。ナルコレプシーは、当該分野で一般的に用いられる診断基準、例えば、睡眠障害国際分類第３版（ＩＣＳＤ－３）、及び精神障害の診断・統計マニュアル第５版（ＤＳＭ－５）によって診断され得る。
本明細書に開示される方法及び使用は、覚醒状態の増進、及び／または過度の眠気の軽減及び／または治療を、それを必要とする対象において行うものであり得る。いくつかの実施形態では、覚醒状態、及び／または過度の眠気の軽減及び／または治療は、脳波図（ＥＥＧ）及び／または筋電図（ＥＭＧ）によって判定される。いくつかの実施形態では、覚醒状態、及び／または眠気の軽減は、覚醒維持検査（ＭＷＴ）を用いることによって判定される。ＭＷＴはＥＥＧによって定量され得る。ＥＥＧは、頭皮に取り付けられた小さな金属製円盤または電極を使用して脳における電気的活動を検出する検査である。いくつかの実施形態では、覚醒状態、及び／または眠気の軽減は、反復睡眠潜時検査（ＭＳＬＴ）またはオックスフォード睡眠抵抗（ＯＳＬＥＲ）検査を用いることによって判定される。いくつかの実施形態では、検査は、カロリンスカ眠気尺度（ＫＳＳ）、エプワース眠気尺度（ＥＳＳ）またはスタンフォード眠気尺度である。いくつかの実施形態では、過度の眠気を有する対象は、ナルコレプシー１型、ナルコレプシー２型、特発性過眠症、過眠症、傾眠過剰、睡眠時無呼吸症候群（例えば、閉塞性睡眠時無呼吸、持続的気道陽圧の使用による閉塞性睡眠時無呼吸）；または意識の障害、例えば昏睡など；またはナルコレプシー様症候を伴うナルコレプシー症候群；日中の過眠を伴う傾眠過剰もしくは過眠症候群（例えば、パーキンソン病、ギラン・バレー症候群及びクライネ・レビン症候群）；パーキンソン病、アルツハイマー病、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、プラダー・ウィリー症候群、鬱病（鬱病、非定型鬱病、大鬱病性障害、治療抵抗性鬱病）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、睡眠時無呼吸症候群（例えば、閉塞性睡眠時無呼吸、持続的気道陽圧の使用による閉塞性睡眠時無呼吸）もしくは他の不眠の障害における過度の日中の眠気；または睡眠時無呼吸症候群（例えば、閉塞性睡眠時無呼吸、持続的気道陽圧の使用による閉塞性睡眠時無呼吸）における残存する過度の日中の眠気などに苦しみ得るか、またはそれであると診断され得る。いくつかの実施形態では、対象の過度の眠気は、ナルコレプシー１型、ナルコレプシー２型、特発性過眠症、過眠症、傾眠過剰、睡眠時無呼吸症候群（例えば、閉塞性睡眠時無呼吸、持続的気道陽圧の使用による閉塞性睡眠時無呼吸）；または意識の障害、例えば昏睡など；またはナルコレプシー様症候を伴うナルコレプシー症候群；日中の過眠を伴う傾眠過剰もしくは過眠症候群（例えば、パーキンソン病、ギラン・バレー症候群及びクライネ・レビン症候群）、パーキンソン病、アルツハイマー病、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、プラダー・ウィリー症候群、鬱病（鬱病、非定型鬱病、大鬱病性障害、治療抵抗性鬱病）、ＡＤＨＤ、睡眠時無呼吸症候群（例えば、閉塞性睡眠時無呼吸、持続的気道陽圧の使用による閉塞性睡眠時無呼吸）もしくは他の不眠の障害などによって引き起こされ得る、またはそれに関連し得る。
本明細書に開示される方法及び使用は、覚醒状態の増進及び／または過度の眠気の低減及び／または治療を、それを必要とする対象において行うものであり得る。いくつかの実施形態では、過度の眠気は日中の過度の眠気である。
本明細書に開示される方法及び使用は、対象において化合物（Ｉ）の血漿中濃度を上昇させ得る、または対象において化合物（Ｉ）の薬学的に有効な血漿中濃度を維持し得る、または対象において化合物（Ｉ）の血漿中濃度の時間依存的低下を軽減し得る。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、化合物（Ｉ）、及び化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤の投与によって、少なくとも５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍またはそれより大きく上昇し、ここで、当該上昇は、化合物（Ｉ）単独の投与による化合物（Ｉ）の血漿中濃度と比較したときのものである。いくつかの実施形態では、対象において化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、対象への化合物（Ｉ）の投与から少なくとも４、６、９、１２、２４、３６もしくは４８時間後、またはそれより後に測定され得る。
本明細書に開示される方法及び使用は、対象において化合物（Ｉ）の薬学的に有効な血漿中濃度を維持し得る。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の薬学的に有効な血漿中濃度は、少なくとも５、１０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０もしくは３００ｎｇ／ｍＬであり得る、またはそれより高くなり得る。いくつかの実施形態では、対象において化合物（Ｉ）の薬学的に有効な血漿中濃度は、対象への化合物（Ｉ）の投与から少なくとも４、６、９、１２、２４、３６もしくは４８時間後、またはそれより後に測定され得る。
本明細書に開示される方法及び使用は、対象において化合物（Ｉ）のＣｍａｘを上昇させ得る。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のＣｍａｘは、化合物（Ｉ）、及び化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤の投与によって、少なくとも５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２００倍またはそれより大きく上昇し、ここで、当該上昇は、化合物（Ｉ）単独の投与による化合物（Ｉ）のＣｍａｘと比較したときのものである。
本明細書に開示される方法及び使用は、対象において化合物（Ｉ）のＡＵＣｉｎｆを増加させ得る。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のＡＵＣｉｎｆは、化合物（Ｉ）、及び化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤の投与によって、少なくとも５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２００倍、５００倍またはそれより大きく増加し、ここで、当該増加は、化合物（Ｉ）単独の投与による化合物（Ｉ）のＡＵＣｉｎｆと比較したときのものである。
本明細書に開示される方法及び使用は、対象において化合物（Ｉ）のＡＵＣｌａｓｔを増加させ得る。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のＡＵＣｌａｓｔは、化合物（Ｉ）、及び化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤の投与によって、少なくとも５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２００倍、５００倍またはそれより大きく増加し、ここで、当該増加は、化合物（Ｉ）単独の投与による化合物（Ｉ）のＡＵＣｌａｓｔと比較したときのものである。
ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆは以下のとおりに算出され得る；ＡＵＣｌａｓｔ：線形対数台形法によって算出される時間０から最終定量可能濃度までの濃度－時間曲線下面積。ＡＵＣｉｎｆ：無限まで外挿された時間０からの濃度－時間曲線下面積。ＡＵＣ∞は、消失速度定数に対する最終測定可能血中濃度の比率をＡＵＣｌａｓｔに加えたものとして算出される。
本明細書に開示される方法及び使用は、カタプレキシー様事象（例えばカタプレキシー）の軽減を、それを必要とする対象において行うものであり得る。いくつかの実施形態では、カタプレキシー様事象の回数は、１～２０回分またはそれより多くのカタプレキシー様事象だけ減少する。いくつかの実施形態では、カタプレキシー様事象の回数は、２４時間の期間中に１～８回またはそれより多く減少する。いくつかの実施形態では、カタプレキシー様事象の回数は、化合物（Ｉ）を投与されない対象の場合と比較して５０％～９５％分またはそれより多くのカタプレキシー様事象だけ減少する。いくつかの実施形態では、カタプレキシー様事象の回数は、１～１５日間の期間中に１～２０回分またはそれより多くの事象だけ減少する。カタプレキシー様事象にはカタプレキシーが含まれる。
本明細書に開示される方法及び使用は、ナルコレプシー１型、ナルコレプシー２型、特発性過眠症、過眠症、傾眠過剰、睡眠時無呼吸症候群（例えば、閉塞性睡眠時無呼吸、持続的気道陽圧の使用による閉塞性睡眠時無呼吸）、及び意識の障害、例えば昏睡など、及びナルコレプシー様症候を伴うナルコレプシー症候群、日中の過眠を伴う傾眠過剰または過眠症候群（例えば、パーキンソン病、ギラン・バレー症候群及びクライネ・レビン症候群）、パーキンソン病、アルツハイマー病、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、プラダー・ウィリー症候群、鬱病（鬱病、非定型鬱病、大鬱病性障害、治療抵抗性鬱病）、ＡＤＨＤ、睡眠時無呼吸症候群（例えば、閉塞性睡眠時無呼吸、持続的気道陽圧の使用による閉塞性睡眠時無呼吸）における過度の日中の眠気、睡眠時無呼吸症候群（例えば、閉塞性睡眠時無呼吸、持続的気道陽圧の使用による閉塞性睡眠時無呼吸）における残存する過度の日中の眠気、ならびに他の不眠の障害、肥満、糖尿病などから選択される疾患を治療するものであり得る。
本明細書に開示される方法及び使用は、対象の眠気を定量する１つ以上の検査を実施することを含み得る。いくつかの実施形態では、試験は、ＭＳＬＴ、ＭＷＴ及びＯＳＬＥＲ検査から選択される。いくつかの実施形態では、検査はＭＷＴである。いくつかの実施形態では、検査は、ＫＳＳ、ＥＳＳまたはスタンフォード眠気尺度である。
本明細書に開示される方法及び使用は、化合物（Ｉ）の投与を、それを必要とする対象に対して行うことを含む。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）は経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）は非経口投与される。いくつかの実施形態では、非経口投与は、静脈内投与、皮下投与、経皮投与、皮内投与または経粘膜投与である。
化合物（Ｉ）は、各投与経路に適した薬学的に許容される従来の無毒な担体、アジュバント及びビヒクルを含有する好適な単位剤形で、経口及び非経口投与、例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳室内、脳槽内注射もしくは輸注、皮下注射；または移植；または吸入スプレー、気管内、鼻腔内、膣内、直腸内、真皮下、経皮、皮内、硬膜外、眼内挿入物もしくは点眼によって投与され得る。
あるいは、または加えて、化合物（Ｉ）を投与することは、有効量の化合物（Ｉ）を投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）を投与することは、治療的有効量の化合物（Ｉ）を投与することを含み得る。化合物（Ｉ）の有効量は約３ｍｇ～約５００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は約３ｍｇ～約４００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は約３ｍｇ～約３００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は約３ｍｇ～約２００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は約３ｍｇ～１００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は約３ｍｇ～５０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、有効量と治療的有効量とは同じである。化合物（Ｉ）の有効量は５～３００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は５～２５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は５～２００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は５～１５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は５～１００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）またはその塩の有効量は５～５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は１０～３００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は１０～２５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は１０～２００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は１０～１５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は１０～１００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は１０～５０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、有効量と治療的有効量とは同じである。
化合物（Ｉ）は１日に１～３回、またはそれより多く投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）は、少なくとも１日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）は、少なくとも１日２回投与される。
化合物（Ｉ）は週に１～７回、またはそれより多く投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）は週１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）は、少なくとも週２回投与される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）は、少なくとも週３回投与される。
本明細書に開示される組成物、方法及び使用は、ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤を含み得る。ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤は、ＯＸ２Ｒアゴニストの生物学的利用能またはＯＸ２Ｒアゴニストの全身曝露を増大させ得る。ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤は、ＯＸ２Ｒアゴニストの初回通過代謝または全身クリアランスを減少させ得る。ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤は、ＯＸ２Ｒアゴニストの薬物動態を改善し得る。ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤は、ＯＸ２Ｒアゴニストの血漿中濃度を上昇させ得る。いくつかの実施形態では、ＯＸ２Ｒアゴニストは化合物（Ｉ）である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）は、（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（シス－４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸メチル（以下、「化合物Ａ」）またはその塩である。いくつかの実施形態では、ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤は、シトクロムＰ４５０酵素系の１つ以上の酵素の阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤はＣＹＰ３Ａ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤はＣＹＰ３Ａ４阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、アタザナビル、ボセプレビル、クラリスロマイシン、コビシスタット、コニバプタン、クルクミン、ダナゾール、ダノプレビル、ダルナビル、デラビルジン、ジルチアゼム、ジチオカルブ、エコナゾール、エファビレンツ、エルビテグラビル、エルゴタミン、イデラリシブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロペラミド、ロピナビル、メチマゾール、ミドスタウリン、ナロキソン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニロチニブ、ポサコナゾール、リボシクリブ、リトナビル、サキナビル、スチリペントール、テラプレビル、テリスロマイシン、テルフェナジン、チプラナビル、トロレアンドマイシン及びボリコナゾールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、リトナビル及びコビシスタットからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はコビシスタットである。
ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤は、化合物（Ｉ）と同時に投与され得る。ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤は、ＯＸ２Ｒアゴニストの投与の後に投与され得る。ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤は、ＯＸ２Ｒアゴニストの投与の前に投与され得る。いくつかの実施形態では、ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤は毎日投与される（単回１日用量または複数回１日用量）。いくつかの実施形態では、ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤は１日１回投与される。いくつかの実施形態では、ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤は、少なくとも１日２回投与される。
ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤は、各投与経路に適した薬学的に許容される従来の無毒な担体、アジュバント及びビヒクルを含有する好適な単位剤形で、経口及び非経口投与、例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳室内、脳槽内注射もしくは輸注、皮下注射；または移植；または吸入スプレー、気管内、鼻腔内、膣内、直腸内、真皮下、経皮、皮内、硬膜外、眼内挿入物もしくは点眼によって投与され得る。ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤は、経口投与され得る。
ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤は、ＯＸ２Ｒアゴニストと共に製剤化され得る。ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤は、ＯＸ２Ｒアゴニストとは別個に製剤化され得る。本明細書に開示される組成物または併用療法は、ＯＸ２Ｒアゴニスト、及びＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤を含む単一の容器を含み得る。あるいは、本明細書に開示される組成物または併用療法は、ＯＸ２Ｒアゴニストを含む第１容器、及びＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤を含む第２容器を含み得る。
ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤は、１日に１～３回、またはそれより多く投与され得る。いくつかの実施形態では、ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤は、少なくとも１日１回投与される。いくつかの実施形態では、ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤は、少なくとも１日２回投与される。
ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤は、週に１～７回、またはそれより多く投与され得る。いくつかの実施形態では、ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤は、週１回投与される。いくつかの実施形態では、ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤は、少なくとも週２回投与される。いくつかの実施形態では、ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤は、少なくとも週３回投与される。
ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤はコビシスタットであり得る。コビシスタットを投与することは、有効量のコビシスタットを投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、コビシスタットを投与することは、治療的有効量のコビシスタットを投与することを含み得る。コビシスタットの有効量は、５ｍｇ～５００ｍｇ、１０ｍｇ～４００ｍｇ、５０ｍｇ～３００ｍｇ、７５ｍｇ～２５０ｍｇ、または１００ｍｇ～２００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、コビシスタットの有効量は１５０ｍｇであり得る。
ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤はリトナビルであり得る。リトナビルを投与することは、有効量のリトナビルを投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、リトナビルを投与することは、治療的有効量のリトナビルを投与することを含み得る。リトナビルの有効量は、５ｍｇ～５００ｍｇ、１０ｍｇ～４００ｍｇ、１５ｍｇ～３００ｍｇ、２０ｍｇ～２００ｍｇ、または２５ｍｇ～１００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、リトナビルの有効量は、２５ｍｇ、５０ｍｇまたは１００ｍｇであり得る。
本明細書に開示される組成物、方法及び使用は、化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤を含み得る。化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤は、化合物（Ｉ）の生物学的利用能または化合物（Ｉ）の全身曝露を増大させ得る。化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤は、化合物（Ｉ）の初回通過代謝または全身クリアランスを減少させ得る。化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤は、化合物（Ｉ）の薬物動態を改善し得る。化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤は、化合物（Ｉ）の血漿中濃度を上昇させ得る。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤は、シトクロムＰ４５０酵素系の１つ以上の酵素の阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤はＣＹＰ３Ａ阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤はＣＹＰ３Ａ４阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、アタザナビル、ボセプレビル、クラリスロマイシン、コビシスタット、コニバプタン、クルクミン、ダナゾール、ダノプレビル、ダルナビル、デラビルジン、ジルチアゼム、ジチオカルブ、エコナゾール、エファビレンツ、エルビテグラビル、エルゴタミン、イデラリシブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロペラミド、ロピナビル、メチマゾール、ミドスタウリン、ナロキソン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニロチニブ、ポサコナゾール、リボシクリブ、リトナビル、サキナビル、スチリペントール、テラプレビル、テリスロマイシン、テルフェナジン、チプラナビル、トロレアンドマイシン及びボリコナゾールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、リトナビル及びコビシスタットからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はコビシスタットである。
化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤は、化合物（Ｉ）と同時に投与され得る。化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤は、化合物（Ｉ）の投与の後に投与され得る。化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤は、化合物（Ｉ）の投与の前に投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤は毎日投与される（単回１日用量または複数回１日用量）。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤は１日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤は、少なくとも１日２回投与される。
化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤は、各投与経路に適した薬学的に許容される従来の無毒な担体、アジュバント及びビヒクルを含有する好適な単位剤形で、経口及び非経口投与、例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳室内、脳槽内注射もしくは輸注、皮下注射；または移植；または吸入スプレー、気管内、鼻腔内、膣内、直腸内、真皮下、経皮、皮内、硬膜外、眼内挿入物もしくは点眼によって投与され得る。化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤は、経口投与され得る。
化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤は、化合物（Ｉ）と共に製剤化され得る。化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤は、化合物（Ｉ）とは別個に製剤化され得る。本明細書に開示される組成物または併用療法は、化合物（Ｉ）、及び化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤を含む単一の容器を含み得る。あるいは、本明細書に開示される組成物または併用療法は、化合物（Ｉ）を含む第１容器、及び化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤を含む第２容器を含み得る。
化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤は、１日に１～３回、またはそれより多く投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤は、少なくとも１日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤は、少なくとも１日２回投与される。
化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤は、週に１～７回、またはそれより多く投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤は、週１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤は、少なくとも週２回投与される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤は、少なくとも週３回投与される。
化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤はコビシスタットであり得る。コビシスタットを投与することは、有効量のコビシスタットを投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、コビシスタットを投与することは、治療的有効量のコビシスタットを投与することを含み得る。コビシスタットの有効量は、５ｍｇ～５００ｍｇ、１０ｍｇ～４００ｍｇ、５０ｍｇ～３００ｍｇ、７５ｍｇ～２５０ｍｇ、または１００ｍｇ～２００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、コビシスタットの有効量は１５０ｍｇであり得る。
化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤はリトナビルであり得る。リトナビルを投与することは、有効量のリトナビルを投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、リトナビルを投与することは、治療的有効量のリトナビルを投与することを含み得る。リトナビルの有効量は、５ｍｇ～５００ｍｇ、１０ｍｇ～４００ｍｇ、１５ｍｇ～３００ｍｇ、２０ｍｇ～２００ｍｇ、または２５ｍｇ～１００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、リトナビルの有効量は、２５ｍｇ、５０ｍｇまたは１００ｍｇであり得る。
本明細書に開示される方法は、１つ以上の付加的療法を施行することをさらに含み得る。本明細書に開示されるキット及び組成物は、１つ以上の付加的療法をさらに含み得る。１つ以上の付加的療法は、刺激薬、抗鬱薬、中枢神経系抑制薬、ヒスタミン３（Ｈ３）受容体アンタゴニスト、及び他の任意の本明細書に記載の併用薬から選択され得る。いくつかの実施形態では、刺激薬はモダフィニルである。いくつかの実施形態では、抗鬱薬はクロミプラミンである。いくつかの実施形態では、中枢神経系抑制薬はオキシベートナトリウムである。いくつかの実施形態では、Ｈ３受容体アンタゴニストはピトリサントである。
２種類以上の上記併用薬を適切な比率の混合物にして使用してもよい。
本明細書に開示される方法は、化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための１つ以上の付加的薬剤を投与することをさらに含んでいなくてもよい。本明細書に開示されるキット及び組成物は、化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための１つ以上の付加的薬剤をさらに含んでいなくてもよい。
本明細書にさらに開示されるのは、（ａ）３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸メチル（化合物（Ｉ））またはその塩、（ｂ）化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤、及び（ｃ）そのための薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物である。
本明細書にさらに開示されるのは、（ａ）ＯＸ２Ｒアゴニスト、（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤、及び（ｃ）そのための薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物である。
薬学的に許容される担体はシクロデキストリンであり得る。シクロデキストリンは、ベタデックススルホブチルエーテルナトリウムであり得る。
いくつかの実施形態では、調製材料として慣例的に使用される様々な有機または無機担体物質が、薬学的に許容される担体として使用される。これらは、固体製剤のための賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤；または液体製剤のための溶媒、可溶化剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び粘滑剤；ならびに類似するものとして組み込まれ、製剤添加物、例えば、保存剤、酸化防止剤、着色剤、甘味剤及び類似するものは必要に応じて添加され得る。
上記医薬組成物の剤形の例としては、錠剤（糖衣錠、フィルムコート錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（軟カプセル剤、ミクロカプセル剤を含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例えば口腔内崩壊フィルム剤）、注射剤（例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例えば皮膚用製剤、軟膏剤）、坐剤（例えば、直腸坐剤、膣坐剤）、小丸剤、鼻腔用製剤、肺用製剤（吸入剤）、点眼薬などが挙げられるが、これらはそれぞれ、安全に経口または非経口投与（例えば、局所、直腸内、静脈内投与）され得る。これらの製剤は、放出制御製剤（例えば持続放出ミクロカプセル剤）、例えば、即放性製剤、持続放出製剤などであり得る。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は非経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経皮投与、皮内投与または経粘膜投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は静脈内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は皮下投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は経皮投与のために製剤化される。
いくつかの実施形態では、ＯＸ２Ｒアゴニストは化合物（Ｉ）である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）は光学活性化合物である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）は、（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（シス－４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸メチル（化合物Ａ）である。化合物（Ｉ）（その光学活性化合物を含む）は、ＷＯ２０１７／１３５３０６に開示されているように製造され得、参照によりその全体を本明細書に援用する。
本明細書にさらに開示されるのは、化合物（Ｉ）を含むキットである。いくつかの実施形態では、キットは、（ａ）化合物（Ｉ）を含む容器、（ｂ）化合物（Ｉ）の代謝を減少させるための薬剤を含む容器、ならびに（ｃ）化合物（Ｉ）及び薬剤の投与のための説明書を含む。
本明細書にさらに開示されるのは、ＯＸ２Ｒアゴニストを含むキットである。いくつかの実施形態では、キットは、（ａ）ＯＸ２Ｒアゴニスト、（ｂ）ＯＸ２Ｒアゴニストの代謝を減少させるための薬剤を含む容器、ならびに（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の投与のための説明書を含む。
本明細書に開示されるキットは、生理食塩水が入った付加的容器をさらに含み得る。
容器はガラス製バイアルであり得る。あるいは、容器はシリンジであり得る。
本開示は、本開示の個々の態様の１つの例示として意図したものである本願書に記載される特定の実施形態によって限定されるべきでない。本開示の様々な実施形態の全てが本明細書に記載されるわけではない。当業者にとって明らかであるように、本開示に対してその趣旨及び範囲から逸脱することなく多くの改変及び変更がなされ得る。本開示の範囲に入る機能的に等価な方法及び装置は、本明細書中に列挙されているものに加えて、上記記載から当業者にとって明らかとなろう。そのような改変形態及び変形形態が別記の特許請求の範囲に含まれることを意図する。本開示は、そのような特許請求の範囲に対して認められる均等物の全範囲と併せた別記の特許請求の範囲の請求項によってのみ限定されるべきである。
本開示が特定の使用、方法、試薬、化合物、組成物または生体系に限定されないことは理解されるべきであり、これらは当然ながら様々であり得る。本明細書中で使用される専門用語が、特定の実施形態について記載する目的のためのものであるにすぎず、限定を意図したものでないことも、理解されるべきである。
加えて、本開示の特徴または態様がマーカッシュ群によって記載される場合、当業者であれば、それによって本開示がマーカッシュ群の任意の個々の構成要素または小群によっても記載されることを認識するであろう。
当業者には理解されるであろうが、ありとあらゆる目的のために、特に、記載による説明を提供することに関して、本明細書に開示される全ての範囲は、そのありとあらゆる可能な小範囲及び小範囲の組合せも包含する。列挙されるいかなる範囲も、同範囲を少なくとも２等分、３等分、４等分、５等分、１０等分などに分解することを十分に記載していること及び可能にしていることが簡単に認識され得る。非限定的な例を挙げると、本明細書において論述される各範囲は、下３分の１、中３分の１及び上３分の１などに容易に分解され得る。同様に当業者には理解されるであろうが、「以下」、「少なくとも」、「よりも大きい」、「よりも少ない」などといった全ての表現は、列挙された数を含み、上に論述されるように小範囲に逐次分解され得る範囲を指す。最後に、当業者には理解されるであろうが、範囲は各個の構成要素を含む。よって、例えば、１～３個の細胞を有する群は、１つ、２つまたは３つの細胞を有する群を指す。同様に、１～５個の細胞を有する群は、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの細胞を有する群を指す、といった具合である。
定義
特に定義されていない限り、本明細書中で使用される全ての科学技術用語は、本開示が属する分野の当業者に一般的に理解される意味を有する。以下の参考文献は、本発明において使用される用語の多くについての一般的定義を当業者に提供する：Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２ｎｄ ｅｄ．１９９４）、Ｔｈｅ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ ｅｄ．，１９８８）、Ｔｈｅ Ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）、及びＨａｌｅ ＆Ｍａｒｈａｍ，Ｈａｒｐｅｒ Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。本明細書中で使用する場合、以下の用語は、特に指定されていない限り、それに属する以下の意味を有する。本明細書中で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明する目的のためのものであるにすぎず、本開示を限定することを意図したものではない。
特に定義されていない限り、本明細書中で使用される全ての科学技術用語は、本開示が属する分野の当業者に一般的に理解される意味を有する。以下の参考文献は、本発明において使用される用語の多くについての一般的定義を当業者に提供する：Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２ｎｄ ｅｄ．１９９４）、Ｔｈｅ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ ｅｄ．，１９８８）、Ｔｈｅ Ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）、及びＨａｌｅ ＆Ｍａｒｈａｍ，Ｈａｒｐｅｒ Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。本明細書中で使用する場合、以下の用語は、特に指定されていない限り、それに属する以下の意味を有する。本明細書中で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明する目的のためのものであるにすぎず、本開示を限定することを意図したものではない。
本明細書中で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は複数形も含むことを意図し、但し、そうでないことを文脈が明らかに示している場合は除く。
本明細書中で使用する場合、「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値の許容可能な誤差範囲に入ることを意味するが、それは、当該値がどのように測定または決定されたか、つまり測定システムの限界にある程度依存するであろう。例えば、「約」は、当技術分野の実務によれば、３つまたは３つより多い標準偏差の範囲内に入ることを意味し得る。あるいは、「約」は、所与の値の２０％以下、好ましくは１０％以下、より好ましくは５％以下、よりいっそう好ましくは１％以下の範囲を意味し得る。あるいは、特に生体の系またはプロセスに関して、当該用語は、値の１０倍以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内に入ることを意味し得る。
本明細書中で使用する場合、対象への薬剤の「投与」という用語は、その意図した機能を発揮させるために薬剤を対象に導入または送達する任意の経路を含む。投与は、経口経路、または任意の好適な非経口経路、例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下及び他の本明細書に記載の好適な経路によって行われ得る。投与には、自己投与、及び他者による投与が含まれる。
本明細書中で使用する場合、「有効量」または「治療的有効量」という用語は、所望の効果または所望の治療効果をもたらすのに十分な化合物（Ｉ）（またはＯＸ２Ｒアゴニスト）の量を指す。治療的用途の文脈において、対象に投与される化合物（Ｉ）（またはＯＸ２Ｒアゴニスト）の量は、疾患（例えば、ナルコレプシー、ナルコレプシー１型）または症候の種類及び重症度、ならびに個体の特徴、例えば、全身の健康状態、年齢、性別、体重、及び薬物に対する寛容性によって決まり得る。当業者であれば、これら及び他の因子に応じて適切な投薬量を決定することができるであろう。
本明細書中で使用する場合、「調節する」という用語は、正または負の変化をもたらすことを意味する。例示的な調節としては、約１％、約２％、約５％、約１０％、約２５％、約５０％、約７５％または約１００％の変化が挙げられる。
本明細書中で使用する場合、「増加させる」という用語は、少なくとも約５％の正の変化をもたらすことを意味し、これには、限定はされないが、約５％、約１０％、約２５％、約３０％、約５０％、約７５％または約１００％の正の変化をもたらすことが含まれる。
本明細書中で使用する場合、「減少させる」という用語は、少なくとも約５％の負の変化をもたらすことを意味し、これには、限定はされないが、約５％、約１０％、約２５％、約３０％、約５０％、約７５％または約１００％の負の変化をもたらすことが含まれる。
本明細書中で使用する場合、「ＯＸ２Ｒアゴニスト」という用語は、オレキシン２受容体として作用するオレキシン神経ペプチドアゴニストを指す。いくつかの実施形態では、ＯＸ２Ｒアゴニストは化合物（Ｉ）である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）は、（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（シス－４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸メチル（以下、「化合物Ａ」）またはその塩である。
以下の実施例は、いかにして本発明の組成物、ならびにアッセイ、スクリーニング及び治療方法を作る及び用いるかについての全面的開示及び説明を当業者に提供するために提示されており、本発明者らが自らの発明とみなすものの範囲に対する限定を意図したものではない。
実施例１：健常対象に経口投与された化合物Ａの単回用量薬物動態に対するコビシスタットの効果を評価するための第１相非盲検試験
この試験の目的は、化合物Ａに対するコビシスタットの効果を評価することであった。第１目標は、コビシスタットがヒトにおいて経口化合物Ａの血漿中濃度を増強できるか否か、したがってそれを経口用量投薬計画の一部として化合物Ａと組み合わせて使用できるか否かを評価することであった。この意図的な薬物－薬物相互作用（ＤＤＩ）の大きさも定量される。
この試験の他の目的は、コビシスタットによるＣＹＰ３Ａ不活性化の経時変化を評価して、ＣＹＰ３Ａ阻害の開始、及び阻害の定常状態レベルへの到達を特徴付けることであった。ミダゾラムは、専らＣＹＰ３Ａ酵素経路によって代謝されるベンゾジアゼピン誘導体であり、それゆえ、ヒトＣＹＰ３Ａ活性の生体内プローブとして使用された。
試験目的（複数可）
１．第１目的：
・経口投与された化合物Ａの単回用量薬物動態に対する定常状態コビシスタットの効果を評価すること
２．第２目的：
・コビシスタットを伴う及び伴わない場合の化合物Ａの単回経口用量の安全性及び忍容性を評価すること。
１．第１目的：
・経口投与された化合物Ａの単回用量薬物動態に対する定常状態コビシスタットの効果を評価すること
２．第２目的：
・コビシスタットを伴う及び伴わない場合の化合物Ａの単回経口用量の安全性及び忍容性を評価すること。
試験評価項目
１．主要評価項目
・コビシスタットを伴う及び伴わない場合の経口投与後の化合物Ａの血漿ＰＫパラメータ（ＡＵＣ∞、ＡＵＣｌａｓｔ、Ｃｍａｘ）
２．副次評価項目
・有害事象
１．主要評価項目
・コビシスタットを伴う及び伴わない場合の経口投与後の化合物Ａの血漿ＰＫパラメータ（ＡＵＣ∞、ＡＵＣｌａｓｔ、Ｃｍａｘ）
２．副次評価項目
・有害事象
試験デザインの手短な概説
これは、健常な男性及び女性（妊娠している可能性がない女性［ＷＯＮＣＢＰ］）対象における非無作為化、非盲検、固定順序試験であった。
１日目に対象に１ｍｇのミダゾラムを経口的に与え、ミダゾラム（及びその代謝産物である１－ヒドロキシ（１－ＯＨ）ミダゾラム）のための薬物動態（ＰＫ）血液試料を、投薬前に、及び投薬後２４時間目まで採取して、ベースラインシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ活性を確立した。２日目に対象に１４ｍｇの化合物Ａを９時間にわたる静脈内（ＩＶ）輸注によって与え、化合物ＡのためのＰＫ血液試料を、投薬前に、及び輸注終了後１５時間目まで採取した。３日目に対象に１１２ｍｇの化合物Ａを経口的に与え、化合物ＡのためのＰＫ血液及び尿試料を、投薬前に、及び投薬後４８時間目まで採取した。
５～１３日目に対象に１５０ｍｇのコビシスタットを経口的に１日１回（ＱＤ）与え、コビシスタットのためのＰＫ血液試料を、５日目の投薬前に、及び投薬後２４時間目まで採取した。７、９、１０及び１１日目にもコビシスタットＰＫのための投薬前血液試料を採取した。
７日目及び１０日目に０．５ｍｇのミダゾラムを（コビシスタット投薬の３０分後に）経口投与し、これらの各日にミダゾラム及び１－ＯＨミダゾラムのためのＰＫ血液を、投薬前に、及びミダゾラム投薬の２４時間後まで採取した。
１２日目に１４ｍｇの化合物Ａを（コビシスタット投薬の３０分後に）経口投与し、化合物ＡのためのＰＫ血液及び尿試料を、投薬前に、及び化合物Ａ投薬の４８時間後まで採取し、コビシスタットのためのＰＫ血液試料を、１２日目の投薬前に、及びコビシスタット投薬の２４時間後まで、ならびに１３日目のコビシスタット投薬の２４時間後に採取した。
試験の全体を通して、有害事象（ＡＥ）、バイタルサイン、安全のための１２誘導心電図（ＥＣＧ）、安全のための研究所評価、パルスオキシメトリー、Ｃ－ＳＳＲＳ（コロンビア自殺重症度評価尺度）及び身体検査を追跡することによって安全性を評価した。
全体的な試験デザインのまとめを図１に示す。
試験対象集団
スクリーニング時に端点を含めて１９～５５歳である健常な男性及び女性対象。スクリーニング時に端点を含めて１８．０～３２．０ｋｇ／ｍ２である肥満指数（ＢＭＩ）。
肝要な組入れ基準
・スクリーニング時に端点を含めて１９～５５歳である健常な成人男性または（妊娠している可能性がない）女性。
・最初の投薬の前の少なくとも９０日間にわたって、及び試験の全体を通してニコチン含有製品を使用していない継続的非喫煙者。
・スクリーニング時に端点を含めて１８．０ｋｇ／ｍ２以上３２．０ｋｇ／ｍ２以下である肥満指数（ＢＭＩ）。
・研究員または被指名者が判断した場合、臨床的に重大な医療歴、身体検査、研究所プロファイル、バイタルサインまたはＥＣＧを有さず医学的に健常である。
・スクリーニング時に端点を含めて１９～５５歳である健常な成人男性または（妊娠している可能性がない）女性。
・最初の投薬の前の少なくとも９０日間にわたって、及び試験の全体を通してニコチン含有製品を使用していない継続的非喫煙者。
・スクリーニング時に端点を含めて１８．０ｋｇ／ｍ２以上３２．０ｋｇ／ｍ２以下である肥満指数（ＢＭＩ）。
・研究員または被指名者が判断した場合、臨床的に重大な医療歴、身体検査、研究所プロファイル、バイタルサインまたはＥＣＧを有さず医学的に健常である。
肝要な除外基準
・精神的もしくは法的に不適格であった、または重大な情緒的問題をスクリーニング訪問の時に有していた、もしくは試験実行中にそれが予期された。
・研究員または被指名者の見解としての、臨床的に重大な医学的または精神医学的な症状または疾患の履歴または存在。
・研究員または被指名者の見解として、試験の結果を混乱させるかまたは対象の試験参加によって対象にさらなるリスクを課す可能性があった、任意の病歴。
・精神障害の診断・統計マニュアル－Ｖ基準による、最初の投薬の前の過去２年間以内におけるアルコール依存症または薬物乱用の履歴または存在。
・以下の使用を控えることができないかまたは期待している：
○最初の投薬の前の２８日間以内、試験の全体を通して、及び経過観察訪問時までの、セントジョーンズワートを含めてＣＹＰ３Ａ４酵素及び／またはＰ－ｇｐの重要な誘導剤または阻害剤であることが知られている任意の薬物。適切な情報源（例えば、Ｆｌｏｃｋｈａｒｔ Ｔａｂｌｅ（商標））を調べて試験薬（複数可）とのＰＫ／薬力学相互作用の欠如を確認した。
○最初の投薬の前の２８日間以内、及び試験の全体を通して、及び経過観察訪問時までの、処方薬及び非処方薬、薬草剤、制酸薬またはビタミン補給剤を含めた任意の薬物。製品ラベルを調べて重篤な薬物相互作用がないことを確認した［ＴＹＢＯＳＴ（登録商標）２０１８］。最初の投薬の後、研究員または被指名者の裁量によってアセトアミノフェン（２４時間あたり２ｇ以下）が投与されていた可能性がある。最初の投薬の前の直近の３ヶ月間にわたって対象が上記安定用量を受けていた場合、甲状腺ホルモン補充薬物療法が許可されていた可能性がある。
・精神的もしくは法的に不適格であった、または重大な情緒的問題をスクリーニング訪問の時に有していた、もしくは試験実行中にそれが予期された。
・研究員または被指名者の見解としての、臨床的に重大な医学的または精神医学的な症状または疾患の履歴または存在。
・研究員または被指名者の見解として、試験の結果を混乱させるかまたは対象の試験参加によって対象にさらなるリスクを課す可能性があった、任意の病歴。
・精神障害の診断・統計マニュアル－Ｖ基準による、最初の投薬の前の過去２年間以内におけるアルコール依存症または薬物乱用の履歴または存在。
・以下の使用を控えることができないかまたは期待している：
○最初の投薬の前の２８日間以内、試験の全体を通して、及び経過観察訪問時までの、セントジョーンズワートを含めてＣＹＰ３Ａ４酵素及び／またはＰ－ｇｐの重要な誘導剤または阻害剤であることが知られている任意の薬物。適切な情報源（例えば、Ｆｌｏｃｋｈａｒｔ Ｔａｂｌｅ（商標））を調べて試験薬（複数可）とのＰＫ／薬力学相互作用の欠如を確認した。
○最初の投薬の前の２８日間以内、及び試験の全体を通して、及び経過観察訪問時までの、処方薬及び非処方薬、薬草剤、制酸薬またはビタミン補給剤を含めた任意の薬物。製品ラベルを調べて重篤な薬物相互作用がないことを確認した［ＴＹＢＯＳＴ（登録商標）２０１８］。最初の投薬の後、研究員または被指名者の裁量によってアセトアミノフェン（２４時間あたり２ｇ以下）が投与されていた可能性がある。最初の投薬の前の直近の３ヶ月間にわたって対象が上記安定用量を受けていた場合、甲状腺ホルモン補充薬物療法が許可されていた可能性がある。
評価及び解析のための主要基準
試験の主要評価項目：
コビシスタットを伴う及び伴わない場合の経口投与後の化合物Ａの血漿薬物動態パラメータは以下のとおり
・最大実測濃度（Ｃｍａｘ）。
・最終定量可能濃度の実測値を用いて算出された、時間０から無限までの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣｉｎｆ）。
・時間０から最終定量可能濃度の時間までの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔ）。
コビシスタットを伴う及び伴わない場合の経口投与後の化合物Ａの血漿薬物動態パラメータは以下のとおり
・最大実測濃度（Ｃｍａｘ）。
・最終定量可能濃度の実測値を用いて算出された、時間０から無限までの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣｉｎｆ）。
・時間０から最終定量可能濃度の時間までの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔ）。
化合物Ａのための血液ＰＫ試料採取：
・試験２日目：投薬前（化合物ＡのＩＶ輸注を開始する前）、輸注開始の１、２、４、９、９．１７、１０及び１３時間後
・試験３日目：２日目の投薬の２４時間後（投薬前（化合物Ａを経口投与する前））、ならびに投薬後０．１７、０．３３、０．５、１、２、４、６、９及び１２時間目
・試験４日目：３日目の投薬の２４及び３６時間後
・試験５日目：３日目の投薬の４８時間後であってコビシスタット投与の前
・試験１２～１４日目：投薬前（コビシスタット及び化合物Ａを経口投与する前）、ならびに化合物Ａ経口投薬の０．１７、０．３３、０．５、１、２、４、６、９、１２、２４、３６及び４８時間後
・試験２日目：投薬前（化合物ＡのＩＶ輸注を開始する前）、輸注開始の１、２、４、９、９．１７、１０及び１３時間後
・試験３日目：２日目の投薬の２４時間後（投薬前（化合物Ａを経口投与する前））、ならびに投薬後０．１７、０．３３、０．５、１、２、４、６、９及び１２時間目
・試験４日目：３日目の投薬の２４及び３６時間後
・試験５日目：３日目の投薬の４８時間後であってコビシスタット投与の前
・試験１２～１４日目：投薬前（コビシスタット及び化合物Ａを経口投与する前）、ならびに化合物Ａ経口投薬の０．１７、０．３３、０．５、１、２、４、６、９、１２、２４、３６及び４８時間後
コビシスタットのための血液ＰＫ試料採取：
・試験５日目：投薬前（コビシスタットを投与する前）、ならびに投薬後０．５、１、２、４、６、９及び１２時間目
・試験６日目：５日目の投薬の２４時間後であってコビシスタット投与の前
・試験７日目：投薬前（コビシスタット及びミダゾラムを投与する前）
・試験９日目：投薬前（コビシスタットを投与する前）
・試験１０日目：投薬前（コビシスタット及びミダゾラムを投与する前）
・試験１１日目：投薬前（コビシスタットを投与する前）
・試験１２日目：投薬前（コビシスタット及び化合物Ａを経口投与する前）、ならびにコビシスタット投薬の０．５、１、２、４、６、９及び１２時間後
・試験１３日目：１２日目の投薬の２４時間後であってコビシスタット投与の前
・試験１４日目：１３日目の投薬の２４時間後
・試験５日目：投薬前（コビシスタットを投与する前）、ならびに投薬後０．５、１、２、４、６、９及び１２時間目
・試験６日目：５日目の投薬の２４時間後であってコビシスタット投与の前
・試験７日目：投薬前（コビシスタット及びミダゾラムを投与する前）
・試験９日目：投薬前（コビシスタットを投与する前）
・試験１０日目：投薬前（コビシスタット及びミダゾラムを投与する前）
・試験１１日目：投薬前（コビシスタットを投与する前）
・試験１２日目：投薬前（コビシスタット及び化合物Ａを経口投与する前）、ならびにコビシスタット投薬の０．５、１、２、４、６、９及び１２時間後
・試験１３日目：１２日目の投薬の２４時間後であってコビシスタット投与の前
・試験１４日目：１３日目の投薬の２４時間後
ミダゾラム及びその代謝産物（１－ヒドロキシミダゾラム）のための血液ＰＫ試料採取：
・試験１日目：投薬前（ミダゾラムを投与する前）、投薬後０．５、１、１．５、２、４、６、８、１２時間目
・試験２日目：１日目の投薬の２４時間後であって化合物ＡのＩＶ輸注の開始前
・試験７日目：投薬前（コビシスタット及びミダゾラムを投与する前）、ミダゾラム投薬の０．５、１、１．５、２、４、６、８、１２時間後
・試験８日目：７日目のミダゾラム投薬の２４時間後であってコビシスタット投薬の前
・試験１０日目：投薬前（コビシスタット及びミダゾラムを投与する前）、ミダゾラム投薬の０．５、１、１．５、２、４、６、８、１２時間後
・試験１１日目：１０日目のミダゾラム投薬の２４時間後であってコビシスタット投薬の前
・試験１日目：投薬前（ミダゾラムを投与する前）、投薬後０．５、１、１．５、２、４、６、８、１２時間目
・試験２日目：１日目の投薬の２４時間後であって化合物ＡのＩＶ輸注の開始前
・試験７日目：投薬前（コビシスタット及びミダゾラムを投与する前）、ミダゾラム投薬の０．５、１、１．５、２、４、６、８、１２時間後
・試験８日目：７日目のミダゾラム投薬の２４時間後であってコビシスタット投薬の前
・試験１０日目：投薬前（コビシスタット及びミダゾラムを投与する前）、ミダゾラム投薬の０．５、１、１．５、２、４、６、８、１２時間後
・試験１１日目：１０日目のミダゾラム投薬の２４時間後であってコビシスタット投薬の前
ＰＫパラメータ解析：
コビシスタットを伴う及び伴わない場合の経口投与後の化合物Ａの血漿薬物動態パラメータ（Ｃｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ及びＡＵＣｌａｓｔ）を算出した。
健常対象における、３日目の１１２ｍｇの化合物Ａ経口単独、及び１２日目の１４ｍｇの化合物Ａ経口＋複数回用量１５０ｍｇのコビシスタットの後での、用量正規化された血漿中化合物Ａ ＰＫの統計学的比較のまとめを表２に示す。
結果は、１２日目の１４ｍｇの化合物Ａ経口＋複数回用量１５０ｍｇのコビシスタットの後では、３日目の１１２ｍｇの化合物Ａ経口単独の後と比較して血漿中化合物Ａの用量正規化Ｃｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ及びＡＵＣｌａｓｔがはるかに高かったことを示した。
健常対象において、２日目の１４ｍｇの化合物Ａ ＩＶ単独、３日目の１１２ｍｇの化合物Ａ経口単独、及び１２日目の１４ｍｇの化合物Ａ経口＋複数回用量１５０ｍｇのコビシスタットの後での、化合物Ａの算術平均血漿中濃度－時間プロファイルを、１１２ｍｇの化合物Ａ用量に対して正規化して図２に、及び正規化せずに図３に、それぞれ片対数目盛で示す。
薬物動態結果
血漿中化合物Ａ
・１１２ｍｇに対して用量正規化した後、１４ｍｇの化合物Ａ経口＋ＱＤ １５０ｍｇのコビシスタットの共投与は、化合物Ａの幾何ＬＳＭ（最小二乗平均）Ｃｍａｘ及びＡＵＣ（ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣ∞）を、１１２ｍｇの化合物Ａ経口単独の後の対応する値に比べてそれぞれおよそ５０倍及び１０９倍増加させた。
・１１２ｍｇの化合物Ａ経口単独の後での化合物Ａの幾何平均用量正規化Ｃｍａｘ及びＡＵＣ∞は、１４ｍｇの化合物Ａ ＩＶ単独に比べてそれぞれおよそ８４％及び９７％低かった。
・１４ｍｇの化合物Ａ経口＋ＱＤ １５０ｍｇのコビシスタットの後での化合物Ａの幾何平均用量正規化Ｃｍａｘ及びＡＵＣ∞はそれぞれ、１４ｍｇの化合物Ａ ＩＶ単独（９時間にわたるＩＶ輸注）に比べてそれぞれ７．９倍及び２．８倍増加した。
・１４ｍｇの化合物Ａ経口＋ＱＤ １５０ｍｇのコビシスタットの共投与は、化合物Ａの平均ｔ１／２ｚを、１１２ｍｇの化合物Ａ経口単独の後での場合の４．９時間、及び１４ｍｇの化合物Ａ ＩＶ単独の後での場合の３．７時間と比較して約８時間に延ばした。
・１１２ｍｇに対して用量正規化した後、１４ｍｇの化合物Ａ経口＋ＱＤ １５０ｍｇのコビシスタットの共投与は、化合物Ａの幾何ＬＳＭ（最小二乗平均）Ｃｍａｘ及びＡＵＣ（ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣ∞）を、１１２ｍｇの化合物Ａ経口単独の後の対応する値に比べてそれぞれおよそ５０倍及び１０９倍増加させた。
・１１２ｍｇの化合物Ａ経口単独の後での化合物Ａの幾何平均用量正規化Ｃｍａｘ及びＡＵＣ∞は、１４ｍｇの化合物Ａ ＩＶ単独に比べてそれぞれおよそ８４％及び９７％低かった。
・１４ｍｇの化合物Ａ経口＋ＱＤ １５０ｍｇのコビシスタットの後での化合物Ａの幾何平均用量正規化Ｃｍａｘ及びＡＵＣ∞はそれぞれ、１４ｍｇの化合物Ａ ＩＶ単独（９時間にわたるＩＶ輸注）に比べてそれぞれ７．９倍及び２．８倍増加した。
・１４ｍｇの化合物Ａ経口＋ＱＤ １５０ｍｇのコビシスタットの共投与は、化合物Ａの平均ｔ１／２ｚを、１１２ｍｇの化合物Ａ経口単独の後での場合の４．９時間、及び１４ｍｇの化合物Ａ ＩＶ単独の後での場合の３．７時間と比較して約８時間に延ばした。
血漿中ミダゾラム
・コビシスタットは７日目及び１０日目にミダゾラムＣｍａｘを同程度に増加させ、５日目の１ｍｇのミダゾラム単独の後に得られた対応する値に比べておよそ５倍高かった。
・コビシスタットは７日目及び１０日目にミダゾラムＡＵＣ∞を同程度に増加させ、５日目の１ｍｇのミダゾラム単独の後に得られた対応する値に比べておよそ２５～２７倍高かった。
・コビシスタットは７日目及び１０日目にミダゾラムＣｍａｘを同程度に増加させ、５日目の１ｍｇのミダゾラム単独の後に得られた対応する値に比べておよそ５倍高かった。
・コビシスタットは７日目及び１０日目にミダゾラムＡＵＣ∞を同程度に増加させ、５日目の１ｍｇのミダゾラム単独の後に得られた対応する値に比べておよそ２５～２７倍高かった。
結論
健常成人対象においてコビシスタットは、強力なＣＹＰ３Ａ阻害によって、経口投与された化合物Ａの全身曝露を著しく増大させた。定常状態コビシスタットを伴う場合、化合物Ａの単回経口用量は、この試験において安全であり健常成人対象によって良好に忍容されると一般的に見受けられた。
健常成人対象においてコビシスタットは、強力なＣＹＰ３Ａ阻害によって、経口投与された化合物Ａの全身曝露を著しく増大させた。定常状態コビシスタットを伴う場合、化合物Ａの単回経口用量は、この試験において安全であり健常成人対象によって良好に忍容されると一般的に見受けられた。
Claims (24)
- ３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸メチルまたはその塩の薬物動態を改善する方法であって、
（ａ）３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸メチルまたはその塩、及び
（ｂ）（ａ）の代謝を減少させるための薬剤
を対象に投与することを含む、前記方法。 - ３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸メチルまたはその塩の血漿中濃度を上昇させる方法であって、
（ａ）３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸メチルまたはその塩、及び
（ｂ）（ａ）の代謝を減少させるための薬剤
を対象に投与することを含む、前記方法。 - 覚醒状態の増進または過度の眠気の軽減を、それを必要とする対象において行う方法であって、
（ａ）３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸メチルまたはその塩、及び
（ｂ）（ａ）の代謝を減少させるための薬剤
を前記対象に投与することを含む、前記方法。 - 前記（ａ）の代謝を減少させるための薬剤が、シトクロムＰ４５０酵素系の１つ以上の酵素の阻害剤である、請求項１～３のいずれかに記載の方法。
- 前記（ａ）の代謝を減少させるための薬剤が、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤である、請求項１～３のいずれかに記載の方法。
- 前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤が、リトナビル及びコビシスタットからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
- 前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤がコビシスタットである、請求項５に記載の方法。
- （ａ）が経口投与によって投与される、請求項１～７のいずれかに記載の方法。
- （ａ）が毎日投与される、請求項１～８のいずれかに記載の方法。
- （ａ）が単回１日用量または複数回１日用量として投与される、請求項９に記載の方法。
- 前記（ａ）の代謝を減少させるための薬剤が毎日投与される、請求項１～３のいずれかに記載の方法。
- 前記（ａ）の代謝を減少させるための薬剤が単回１日用量または複数回１日用量として投与される、請求項１１に記載の方法。
- 前記（ａ）の代謝を減少させるための薬剤が（ａ）の投与の後に投与される、請求項１～３のいずれかに記載の方法。
- 前記（ａ）の代謝を減少させるための薬剤が（ａ）の投与の前に投与される、請求項１～３のいずれかに記載の方法。
- 前記（ａ）の代謝を減少させるための薬剤が（ａ）と同時に投与される、請求項１～３のいずれかに記載の方法。
- （ａ）が光学活性化合物である、請求項１～１５のいずれかに記載の方法。
- （ａ）が（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（シス－４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸メチルまたはその塩である、請求項１６に記載の方法。
- （ａ）３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸メチルまたはその塩、及び
（ｂ）（ａ）の代謝を減少させるための薬剤
を含む、組成物。 - 前記（ａ）の代謝を減少させるための薬剤がシトクロムＰ４５０系の１つ以上の酵素の阻害剤である、請求項１８に記載の組成物。
- 前記（ａ）の代謝を減少させるための薬剤がＣＹＰ３Ａ４阻害剤である、請求項１８に記載の組成物。
- 前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤が、リトナビル及びコビシスタットからなる群から選択される、請求項２０に記載の組成物。
- 前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤がコビシスタットである、請求項２０に記載の組成物。
- （ａ）が光学活性化合物である、請求項１８～２２のいずれかに記載の組成物。
- （ａ）が、（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（シス－４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸メチルまたはその塩である、請求項２３に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202062959514P | 2020-01-10 | 2020-01-10 | |
| US62/959,514 | 2020-01-10 | ||
| PCT/US2021/012447 WO2021142083A1 (en) | 2020-01-10 | 2021-01-07 | A method for enhancing the pharmacokinetics or increasing the plasma concentration of methyl 3-((methylsulfonyl)amino)-2-(((4-phenylcyclohexyl)oxy)methyl)piperidine-1-carboxylate or a salt thereof with an inhibitor of cytochrome p450 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023510332A true JP2023510332A (ja) | 2023-03-13 |
| JPWO2021142083A5 JPWO2021142083A5 (ja) | 2024-01-16 |
Family
ID=74418549
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022542294A Pending JP2023510332A (ja) | 2020-01-10 | 2021-01-07 | シトクロムｐ４５０の阻害剤を用いて３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸メチルまたはその塩の薬物動態を改善するまたは血漿中濃度を上昇させる方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230029486A1 (ja) |
| EP (1) | EP4087534A1 (ja) |
| JP (1) | JP2023510332A (ja) |
| KR (1) | KR20220127245A (ja) |
| CN (1) | CN115226390A (ja) |
| AU (1) | AU2021205892A1 (ja) |
| BR (1) | BR112022013547A2 (ja) |
| CA (1) | CA3167050A1 (ja) |
| MX (1) | MX2022008392A (ja) |
| WO (1) | WO2021142083A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL293240A (en) | 2019-11-25 | 2022-07-01 | Alkermes Inc | Transmutable macrocyclic compounds, preparations containing them and their uses |
| US11760747B2 (en) | 2020-12-21 | 2023-09-19 | Alkermes, Inc. | Substituted piperidino compounds and related methods of treatment |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20160006668A (ko) * | 2013-03-14 | 2016-01-19 | 파마싸이클릭스 엘엘씨 | 브루톤 티로신 키나제 억제제와 cyp3a4 억제제의 배합물 |
| EA036166B1 (ru) | 2016-02-04 | 2020-10-08 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Замещенное пиперидиновое соединение и его применение |
-
2021
- 2021-01-07 BR BR112022013547A patent/BR112022013547A2/pt unknown
- 2021-01-07 KR KR1020227023475A patent/KR20220127245A/ko unknown
- 2021-01-07 CN CN202180017795.5A patent/CN115226390A/zh active Pending
- 2021-01-07 AU AU2021205892A patent/AU2021205892A1/en active Pending
- 2021-01-07 MX MX2022008392A patent/MX2022008392A/es unknown
- 2021-01-07 WO PCT/US2021/012447 patent/WO2021142083A1/en unknown
- 2021-01-07 US US17/791,302 patent/US20230029486A1/en active Pending
- 2021-01-07 EP EP21702564.2A patent/EP4087534A1/en active Pending
- 2021-01-07 JP JP2022542294A patent/JP2023510332A/ja active Pending
- 2021-01-07 CA CA3167050A patent/CA3167050A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA3167050A1 (en) | 2021-07-15 |
| AU2021205892A1 (en) | 2022-08-18 |
| WO2021142083A1 (en) | 2021-07-15 |
| KR20220127245A (ko) | 2022-09-19 |
| MX2022008392A (es) | 2022-08-08 |
| CN115226390A (zh) | 2022-10-21 |
| EP4087534A1 (en) | 2022-11-16 |
| US20230029486A1 (en) | 2023-02-02 |
| BR112022013547A2 (pt) | 2022-09-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Busse et al. | Safety profile, pharmacokinetics, and biologic activity of MEDI-563, an anti–IL-5 receptor α antibody, in a phase I study of subjects with mild asthma | |
| Donohue et al. | A 6-month, placebo-controlled study comparing lung function and health status changes in COPD patients treated with tiotropium or salmeterol | |
| JP2023510332A (ja) | シトクロムｐ４５０の阻害剤を用いて３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸メチルまたはその塩の薬物動態を改善するまたは血漿中濃度を上昇させる方法 | |
| US10251865B2 (en) | Method of activating regulatory T cells with alpha-2B adrenergic receptor agonists | |
| EP4076419A1 (en) | Treatment of amyotrophic lateral sclerosis and related disorders | |
| TW202142229A (zh) | 治療雷葛氏症候群之病患的方法 | |
| Rothenberg et al. | Safety, tolerability, and pharmacokinetics of GDC-0276, a novel Na V 1.7 inhibitor, in a first-in-human, single-and multiple-dose study in healthy volunteers | |
| TW202216156A (zh) | 全身紅斑性狼瘡之治療 | |
| WO2007116243A2 (en) | Method for treating fibromyalgia and related conditions | |
| JP2023509698A (ja) | Ｓ１ｐ１受容体に関連した状態の処置方法 | |
| JP2012510967A (ja) | 肥満細胞媒介疾患を治療するための１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体 | |
| Roache et al. | A double-blind, placebo-controlled assessment of the safety of potential interactions between intravenous ***e, ethanol, and oral disulfiram | |
| JPH0667842B2 (ja) | 基本的うつ病を軽減するためのうつ病治療剤 | |
| JP2010534628A (ja) | 神経変性障害を治療するためのネラメキサンの新規組合せ | |
| CN114555083A (zh) | 食欲素2受体激动剂用于治疗过度嗜睡的用途 | |
| JP2021505629A (ja) | 認知症および神経変性状態における興奮、精神病および認知機能低下のためのシクロベンザプリン処置 | |
| Coppen et al. | Workshop on the clinical pharmacology and efficacy of mianserin | |
| Steinke et al. | Polysomnographic findings in restless legs syndrome (RLS) patients with severe augmentation | |
| US11723890B2 (en) | Methods of treatment using an mTORC1 modulator | |
| von Leupoldt et al. | The influence of corticosteroids on the perception of dyspnea in asthma | |
| Krivosova et al. | Therapeutic drug monitoring of venlafaxine and impact of age, gender, BMI, and diagnosis | |
| Mohammad-Gholizad et al. | Evaluation and Comparison of the Effectiveness of Atropine Eye Drops, Ipratropium Bromide Nasal Spray, and Amitriptyline Tablet in the Management of Clozapine-Associated Sialorrhea in Patients With Refractory Schizophrenia: A Randomized Clinical Trial | |
| Kilty | Spencer I. Danto, Negin Shojaee, Ravi Shankar P. Singh, Cheryl Li, Steven A. Gilbert, Zorayr Manukyan and | |
| TW202214692A (zh) | 治療患有鼻瘜肉的患者的重度氣喘之方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240105 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240105 |