JP2023510244A

JP2023510244A - ２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）－１ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリルを含む局所用医薬組成物

Info

Publication number: JP2023510244A
Application number: JP2022541615A
Authority: JP
Inventors: キャサリン・チュウ; ジョティ・ワドワ; ジェイソン・カーボル; パシット・フィアシヴォンサ; クレア・ラングリッシュ; ドルカ・トーマス
Original assignee: プリンシピアバイオファーマインコーポレイテッド
Priority date: 2020-01-08
Filing date: 2021-01-07
Publication date: 2023-03-13
Also published as: CA3163850A1; CN115605181A; EP4087537A1; US20210205313A1; KR20220124753A; US11583533B2; TW202142237A; CO2022009437A2; US20230277542A1; AU2021205248A1; WO2021142124A1; IL294537A; BR112022012974A2; MX2022008428A

Abstract

本明細書に開示されるのは、（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリル（化合物（Ｉ））を含む、例えば対象の皮膚への塗布用の局所用医薬組成物、これを作製する方法、および、例えば様々な皮膚障害の処置のためにこれを使用する方法である。

Description

本出願は、２０２０年１月８日に出願された米国仮特許出願第６２／９５８，６１６号、および２０２０年４月１日に出願された米国仮特許出願第６３／００３，５３６号の優先権の利益を主張し、その各々の内容は、その全体を参照によって本明細書に組み入れる。

本開示は、２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリル（化合物（Ｉ）、ＰＲＮ４７３としても知られる）または薬学的に許容されるその塩を含む局所用医薬組成物、および、例えば様々な皮膚障害の処置においてこれを使用する方法を対象とする。

化合物（Ｉ）は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害剤である。酵素ＢＴＫは、Ｔｅｃファミリー非受容体チロシンキナーゼのメンバーである。ＢＴＫは、Ｂ細胞を含む大部分の造血細胞、マスト細胞、およびマクロファージにおいて発現している。ＢＴＫは、Ｂ細胞の発生および活性化に役割を担う。ＢＴＫ活性は、Ｂ細胞関連の血液がん（例えば、非ホジキンリンパ腫およびＢ細胞慢性リンパ性白血病）、ならびに自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群、天疱瘡、ＩＢＤ、狼瘡、および喘息）のような、いくつかの障害および状態の病因に関連している。

化合物（Ｉ）、薬学的に許容されるその塩、および様々な固体形態の前述のいずれかは、ＢＴＫを阻害することができ、様々な皮膚障害を含むＢＴＫ活性により媒介される障害および状態の処置に有用であり得る。化合物（Ｉ）は、例えば、特許文献１の表１に化合物１２５Ａ／１２５Ｂとして開示され、以下の構造を有する：

（式中、^＊Ｃは、立体化学中心である）

局所用医薬組成物は、様々な皮膚障害を処置するのに有用である。これらの製剤は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の局所送達を可能にし、潜在的に効能を改善し、ＡＰＩの全身投与に関連する有害作用を軽減する。しかし、多くの医薬品有効成分は、皮膚障害に罹患する患者の皮膚への塗布に好適な懸濁剤または液剤（例えばゲル剤、軟膏、またはクリーム剤）として製剤化するのは難しい。例として、いくつかのＡＰＩは、局所用製剤で不十分な化学的、物理的安定性を呈し、これらの貯蔵期間および安全性プロファイルを低下させる。

安定した局所用製剤は、貯蔵期間を向上させ、より良好な化学的、物理的安定性を提供することができ、いくつかの実施形態において、特に化合物（Ｉ）のようなＢＴＫ阻害剤を使用する皮膚障害の処置でより良好な効能を提供することができる。したがって、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含む安定した局所用製剤に対しての必要性が当該技術分野では存在する。このような製剤は、限定されないが、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、皮膚ループス、皮膚エリテマトーデス、皮膚炎、円板状ループス、アトピー性皮膚炎、水疱性類天疱瘡、薬物関連の皮膚反応、慢性特発性蕁麻疹、慢性自発性蕁麻疹、症候性皮膚描画症、脱毛症、円形脱毛症、尋常性白斑、壊疽性膿皮症、粘膜類天疱瘡、後天性表皮水疱症、スティーブンスジョンソン症候群、ＴＥＮ（中毒性表皮壊死融解症）、薬疹、禿髪性毛包炎、須毛偽毛包炎、白血球破砕性血管炎、化膿性汗腺炎、掌蹠膿疱症、苔癬様皮膚炎、疱疹状皮膚炎、酒さ、酒さの紅斑、丘疹膿疱性酒さ、好中球性皮膚病、慢性腎疾患関連の掻痒症、末期腎疾患誘導性掻痒症、ざ瘡、菌状息肉症、およびスイート症候群を含む、皮膚障害の処置に有用であり得る。

ＷＯ２０１２／１５８７６４号

本明細書に開示されるのは、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含む新規の局所用医薬組成物、およびそれを使用し、作製する方法である。いくつかの実施形態において、局所用医薬組成物は、皮膚障害に罹患する対象を、例えば組成物を対象の皮膚の少なくとも一部に塗布することにより処置するのに使用される。

いくつかの実施形態において、本開示は、対象の皮膚への塗布のための局所用医薬組成物を提供し、局所用医薬組成物は、
（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリル（化合物（Ｉ））の（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、ならびに（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物から選ばれる化合物、または上述のいずれかの薬学的に許容される塩；ならびに
少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤
を含み、
組成物は、懸濁剤、液剤、およびその組合せから選ばれる形態である。

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩は微粉化されている。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩は、約５～約１０ミクロンの範囲の粒度分布Ｄ_９０を有する。

いくつかの実施形態において、化合物は化合物（Ｉ）である。

いくつかの実施形態において、化合物は、非晶質形態の化合物（Ｉ）である。

いくつかの実施形態において、化合物は、結晶形態の化合物（Ｉ）である。いくつかの実施形態において、化合物は、結晶形態（Ｉ）の化合物（Ｉ）である。いくつかの実施形態において、化合物は、結晶形態（ＩＩ）の化合物（Ｉ）である。

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）の少なくとも約９５重量％は、（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリルである。

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）の少なくとも約９５重量％は（Ｅ）異性体である。

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）の少なくとも約９５重量％は、（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリルであり、化合物（Ｉ）の少なくとも約９５重量％は（Ｅ）異性体である。

いくつかの実施形態において、局所用医薬組成物は、懸濁剤の形態である。

いくつかの実施形態において、局所用医薬組成物は、ゲル剤、軟膏、およびクリーム剤から選ばれる形態である。

いくつかの実施形態において、本開示は、対象の皮膚への塗布のための局所用医薬組成物を提供し、局所用医薬組成物は、
（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリル（化合物（Ｉ））の（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、ならびに（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物から選ばれる化合物、または薬学的に許容されるその塩；ならびに
少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を含む、懸濁剤の形態であり、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤は、
ビヒクル；
保水剤および／または緩和剤；
湿潤化剤；ならびに
増粘剤
を含む。

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩は微粉化されている。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩は、５～１０ミクロンの範囲の粒度分布Ｄ_９０を有する。

いくつかの実施形態において、ビヒクルは、個別にまたは組み合わせて、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を実質的に溶解していない。いくつかの実施形態において、ビヒクルは、水、鉱油、およびその組合せから選ばれる。

いくつかの実施形態において、保水剤および／または緩和剤は、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を皮膚で保持し、例えば、一定量の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を、対象の皮膚の少なくとも一部で保持する。保水剤および／または緩和剤は、プロピレングリコール、グリセリン、中鎖トリグリセリド、および上述のいずれかの組合せから選ばれる少なくとも１つの成分を含む。

いくつかの実施形態において、湿潤化剤は、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩の脱凝集化を保ち、例えば、湿潤化剤は、湿潤化剤を含有していない実質的に類似の製剤と比べて凝集物の量を低減する。いくつかの実施形態において、湿潤化剤は、ポリエトキシル化ソルビタンおよびオレイン酸（ポリソルベート８０）、ジメチコーン（ポリジメチルシロキサン）、ならびにその組合せから選ばれる少なくとも１つの成分を含む。

いくつかの実施形態において、増粘剤は、架橋ポリアクリル酸ポリマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマー）、硬化ヒマシ油、微晶質性ワックス、および上述のいずれかの組合せから選ばれる少なくとも１つの成分を含む。

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤は、
水、鉱油、およびその組合せから選ばれる、ビヒクル；
プロピレングリコール、グリセリン、中鎖トリグリセリド、および上述のいずれかの組合せから選ばれる少なくとも１つの成分を含む、保水剤および／または緩和剤；
ポリエトキシル化ソルビタンおよびオレイン酸（ポリソルベート８０）、ジメチコーン（ポリジメチルシロキサン）、ならびにその組合せから選ばれる少なくとも１つの成分を含む、湿潤化剤；ならびに
架橋ポリアクリル酸ポリマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマー）、硬化ヒマシ油、微晶質性ワックス、および上述のいずれかの組合せから選ばれる少なくとも１つの成分を含む、増粘剤
を含む。

いくつかの実施形態において、局所用医薬組成物は、
約０．１重量％～約１０重量％の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩；
約０．１重量％～約２０重量％の中鎖トリグリセリド；
約０．１重量％～約２０重量％のポリエトキシル化ソルビタンおよびオレイン酸（ポリソルベート８０）；
約０．１重量％～約２０重量％の天然グリセリン；
約０．１重量％～約４５重量％のプロピレングリコール；
約０．０１重量％～約０．５重量％のメチルパラベン；
約０．０１重量％～約０．２重量％のプロピルパラベン；
約０．１重量％～約４重量％の架橋ポリアクリル酸ポリマー；
一定量の約１０％（ｗ／ｗ）の水酸化ナトリウム溶液；ならびに
１００まで適量の水
を含む。

いくつかの実施形態において、架橋ポリアクリル酸ポリマーは、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０ポリマーである。

いくつかの実施形態において、１０％（ｗ／ｗ）の水酸化ナトリウム溶液の量は、局所用医薬組成物のｐＨを約３．５～約８．５の範囲の値に調節するのに十分である。

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩は、組成物の重量に対して、約０．１％、約０．５％、約２％、約５％、または約１０％の量で局所用医薬組成物に存在する。

いくつかの実施形態において、局所用医薬組成物は、
約０．１重量％、約０．５重量％、約２重量％、約５重量％、または約１０重量％の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩；
約２重量％の中鎖トリグリセリド；
約２重量％のポリエトキシル化ソルビタンおよびオレイン酸（ポリソルベート８０）；
約５重量％の天然グリセリン；
約１０重量％のプロピレングリコール；
約０．２０重量％のメチルパラベン；
約０．０５重量％のプロピルパラベン；
約０．７５重量％の架橋ポリアクリル酸ポリマー；
一定量の１０％（ｗ／ｗ）の水酸化ナトリウム溶液；ならびに
１００まで適量の水
を含む。

いくつかの実施形態において、１０％（ｗ／ｗ）の水酸化ナトリウム溶液の量は、局所用医薬組成物のｐＨを約４．５～約５．５の範囲の値に調節するのに十分である。

いくつかの実施形態において、局所用医薬組成物は、ゲル剤の形態である。

いくつかの実施形態において、局所用医薬組成物は、
約０．１重量％～約１０重量％の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩；
約０．１重量％～約２０重量％の中鎖トリグリセリド；
約０．１重量％～約２０重量％の微晶質性ワックス；
約０．１重量％～約１０重量％の硬化ヒマシ油；
約０．０１重量％～約１０重量％のジメチコーン；ならびに
１００まで適量の白色鉱油
を含む。

いくつかの実施形態において、ジメチコーンは、１２５００センチストークス（ｃＳｔ）の粘度を有する。

いくつかの実施形態において、白色鉱油は、Ｋａｙｄｏｌ白色鉱油である。

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩は、組成物の重量に対して、約０．１％、約０．５％、約２％、約５％、または約１０％の量で存在する。

いくつかの実施形態において、局所用医薬組成物は、
約０．１重量％、約０．５重量％、約２重量％、約５重量％、または約１０重量％の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩；
約２重量％の中鎖トリグリセリド；
約２％～約２０重量％のポリエトキシル化ソルビタンおよびオレイン酸（ポリソルベート８０）；
約５重量％の天然グリセリン；
約１０重量％のプロピレングリコール；
約０．２０重量％のメチルパラベン；
約０．０５重量％のプロピルパラベン；
約０．７５重量％の架橋ポリアクリル酸ポリマー；
一定量の１０％（ｗ／ｗ）の水酸化ナトリウム溶液；ならびに
１００まで適量の水
を含む。

いくつかの実施形態において、局所用医薬組成物は、
約０．１重量％～約１０重量％の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩；
約０．１重量％～約２０重量％の中鎖トリグリセリド；
約０．１重量％～約２０重量％の微晶質性ワックス；
約０．１重量％～約１０重量％の硬化ヒマシ油；
約０．０１重量％～約１０重量％のジメチコーン；ならびに
１００まで適量の鉱油
を含む。

いくつかの実施形態において、局所用医薬組成物中の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩は、組成物の重量に対して、約０．１％、約０．５％、約２％、約５％、または約１０％の量で存在する。

いくつかの実施形態において、局所用医薬組成物は、
約０．１重量％、約０．５重量％、約２重量％、約５重量％、または約１０重量％の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩；
約１０重量％の中鎖トリグリセリド；
約５重量％の微晶質性ワックス；
約２重量％の硬化ヒマシ油；
約３重量％のジメチコーン；ならびに
１００まで適量の鉱油
を含む。

いくつかの実施形態において、局所用医薬組成物は、軟膏剤の形態である。

いくつかの実施形態において、本開示は、対象の皮膚への塗布のためのクリーム剤の形態での局所用医薬組成物を提供し、組成物は、
約０．０１重量％～約２重量％の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩；
約１重量％～約４５重量％のオレイン酸；
約０．１重量％～約２０重量％のグリセリン；
約０．１重量％～約４５重量％のプロピレングリコール；
約０．１重量％～約５重量％のベンジルアルコール；
アリルペンタエリトリトール（Ｐｅｍｕｌｅｎ（商標）ポリマー）で架橋したアクリル酸およびＣ_１０～Ｃ_３０アクリル酸アルキルの約０．１重量％～約５重量％の高分子量のコポリマー；
ｐＨを約３．５～約８．５に調節するのに十分な量の１０％（ｗ／ｗ）の水酸化ナトリウム溶液；ならびに
１００まで適量の水
を含む。

いくつかの実施形態において、アリルペンタエリトリトール（Ｐｅｍｕｌｅｎ（商標）ポリマー）で架橋したアクリル酸およびＣ_１０～Ｃ_３０アクリル酸アルキルの高分子量のコポリマーは、Ｐｅｍｕｌｅｎ（商標）ＴＲ－１である。

いくつかの実施形態において、クリーム剤の形態の局所用医薬組成物は、
約０．２重量％の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩；
約２５重量％のオレイン酸；
約５重量％のグリセリン；
約５重量％のプロピレングリコール；
約１重量％のベンジルアルコール；
約０．７５重量％のＰｅｍｕｌｅｎ（商標）ＴＲ－１ポリマー；
一定量の１０％（ｗ／ｗ）の水酸化ナトリウム溶液；ならびに
１００まで適量の水
を含む。

本明細書で結晶形態（Ｉ）とも呼ばれる、結晶形態（Ｉ）の化合物（Ｉ）に対するＸ線粉末回折図を示し、Ｘ軸に角度２θ（２シータ）、Ｙ軸に相対強度を示す。結晶形態（Ｉ）の化合物（Ｉ）に対する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムおよび熱重量分析（ＴＧＡ）熱曲線を示す。本明細書で結晶形態（ＩＩ）とも呼ばれる、結晶形態（ＩＩ）の化合物（Ｉ）に対するＸ線粉末回折図を示し、Ｘ軸に角度２θ（２シータ）、Ｙ軸に相対強度を示す。結晶形態（ＩＩ）の化合物（Ｉ）に対する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムおよび熱重量分析（ＴＧＡ）熱曲線を示す。図５Ａおよび図５Ｂは、化合物（Ｉ）を含むゲル製剤の３日投薬を利用する、ラットＡｒｔｈｕｓ（マクロファージ／好中球）モデルにおけるＩｇＧ（ＦｃｇＲ）の阻害の結果を示す。図６Ａおよび図６Ｂは、化合物（Ｉ）を含む軟膏製剤の１日投薬を利用する、ラットＡｒｔｈｕｓ（マクロファージ／好中球）モデルにおけるＩｇＧ（ＦｃｇＲ）の阻害の結果を示す。図７Ａおよび図７Ｂは、化合物（Ｉ）を含む軟膏製剤の３日投薬を利用する、ラットＡｒｔｈｕｓ（マクロファージ／好中球）モデルにおけるＩｇＧ（ＦｃｇＲ）の阻害の結果を示す。結晶形態（Ｉ）の化合物（Ｉ）、非晶質の化合物（Ｉ）、および結晶形態（ＩＩ）の化合物（Ｉ）を使用する３つの２％の製剤の変形体を塗布した２４時間後に、表皮および真皮に送達した化合物（Ｉ）の平均量（ｎｇ）を図示する。データ点は、１ドナー当たり５つの複製の化合物（Ｉ）の累積量を表す（ｎ＝４～５）。誤差バーは、１つの標準偏差を表す。統計外れ値は除いた。

定義：
本明細書で使用した場合、実在物に付く「ａ」または「ａｎ」は、その実在物の１つまたはそれ以上を指し、例えば、「化合物」とは、別段記述されない限り、１つもしくはそれ以上の化合物、または少なくとも１つの化合物を指す。そのため、用語「１つ」（「ａ」または「ａｎ」）、「１つまたはそれ以上」、および「少なくとも１つ」は、本明細書で互換的に使用される。

本明細書で使用した場合、用語「約」または「およそ」とは、およそ、ほぼ、概して、または～の周囲を意味する。用語「約」を数値範囲に関して使用する場合、記載される数値の上下に境界を拡張することによりその範囲を修飾する。一般に、用語「約」は、本明細書で、記述される値の上下に５％変動させる数値を修飾するのに使用される。

本明細書で使用した場合、「化合物（Ｉ）」とは、（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリルの（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、ならびに（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物、（Ｓ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリル、または、２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリルの（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体の混合物を指し、これは、以下の構造を有する。

（式中、^＊Ｃは、立体化学中心である）

化合物（Ｉ）が、（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリルとして表される場合、１重量％未満の不純物、または５重量％未満の不純物として対応する（Ｓ）鏡像異性体を含有し得る。したがって、化合物（Ｉ）が、２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリルの（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体の混合物として表される場合、混合物中の（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体の量は、１重量％超である。同様に、化合物（Ｉ）が、（Ｅ）異性体として表される場合、１重量％未満の不純物として対応する（Ｚ）異性体を含有し得る。したがって、化合物（Ｉ）が、２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物として表される場合、混合物中の（Ｅ）または（Ｚ）異性体の量は、１重量％超である。

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）は、２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリルの（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体の混合物である。

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）は、実質的に（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリルである。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）は、（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリルの重量に対して、少なくとも約７５％、例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）は、少なくとも約９５重量％の（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリルである。

本明細書で、化合物（Ｉ）は、「薬物」、「活性薬剤」、「治療活性薬剤」、または「ＡＰＩ」と呼ぶことができる。

本明細書で使用した場合、局所用医薬組成物の形態についての用語「液剤」は、ＡＰＩがビヒクル中に溶解している乳剤を含む。

本明細書で使用した場合、局所用医薬組成物の形態についての用語「懸濁剤」は、ＡＰＩがビヒクル中に分散／懸濁されている製剤を含む。

本明細書で使用した場合、幾何異性体の形態に関する「実質的に純粋」とは、化合物の７０重量％超または７０モル％超が所与の異性体形態として存在する、化合物（Ｉ）のような化合物を指す。例えば、成句「化合物（Ｉ）が実質的に純粋な（Ｅ）異性体である」とは、少なくとも７０重量％または７０モル％の（Ｅ）異性体形態を有する化合物（Ｉ）を指し、成句「化合物（Ｉ）が実質的に純粋な（Ｚ）異性体である」とは、少なくとも７０重量％または７０モル％の（Ｚ）異性体形態を有する化合物（Ｉ）を指す。いくつかの実施形態において、少なくとも８０重量％もしくは８０モル％の化合物（Ｉ）は（Ｅ）形態である、または少なくとも８０重量％もしくは８０モル％の化合物（Ｉ）は（Ｚ）形態である。いくつかの実施形態において、少なくとも８５重量％もしくは８５モル％の化合物（Ｉ）は（Ｅ）形態である、または少なくとも８５重量％もしくは８５モル％の化合物（Ｉ）は（Ｚ）形態である。いくつかの実施形態において、少なくとも９０重量％もしくは９０モル％の化合物（Ｉ）は（Ｅ）形態である、または少なくとも９０重量％もしくは９０モル％の化合物（Ｉ）は（Ｚ）形態である。いくつかの実施形態において、少なくとも９５重量％もしくは９５モル％の化合物（Ｉ）は（Ｅ）形態である、または少なくとも９５重量％もしくは９５モル％の化合物（Ｉ）は（Ｚ）形態である。いくつかの実施形態において、少なくとも９７重量％もしくは９７モル％、もしくは９８重量％もしくは９８モル％の化合物（Ｉ）は（Ｅ）形態である、または少なくとも９７重量％もしくは９７モル％、もしくは９８重量％もしくは９８モル％の化合物（Ｉ）は（Ｚ）形態である。いくつかの実施形態において、少なくとも９９重量％もしくは９９モル％の化合物（Ｉ）は（Ｅ）形態である、または少なくとも９９重量％もしくは９９モル％の化合物（Ｉ）は（Ｚ）形態である。固体混合物中の（Ｅ）および（Ｚ）異性体の相対量は、当該技術分野で知られている標準的な方法および技術にしたがって決定することができる。

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）は、（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物である。

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）は、（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリルの実質的に純粋な（Ｅ）異性体である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）は、（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリルの（Ｅ）異性体の重量に対して、少なくとも約７５％、例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）は、少なくとも約９５重量％の（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリルの（Ｅ）異性体である。

本明細書で使用した場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、本開示の化合物の非毒性塩の形態を指す。本開示の化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩は、好適な無機および有機の酸および塩基由来のものを含む。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知されている。好適な薬学的に許容される塩は、例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．６６：１～１９頁（１９７７）に開示されるものである。上記の文献で開示される薬学的に許容される塩の非限定例として、酢酸塩；ベンゼンスルホン酸塩；安息香酸塩；炭酸水素塩；酒石酸水素塩；臭化物；エデト酸カルシウム；カンシル酸塩；炭酸塩；塩化物；クエン酸塩；二塩酸塩；エデト酸塩；エジシル酸塩；エストレート；エシル酸塩；フマル酸塩；グルセプト酸塩；グルコン酸塩；グルタミン酸塩；グリコリルアルサニル酸塩；ヘキシルレゾルシン酸塩；ヒドラバミン；臭化水素酸塩；塩酸塩；ヒドロキシナフトエート；ヨウ化物；イセチオン酸塩；乳酸塩；ラクトビオン酸塩；リンゴ酸塩；マレイン酸塩；マンデル酸塩；メシル酸塩；メチル臭化物；メチル硝酸塩；メチル硫酸塩；粘液酸塩；ナプシル酸塩；硝酸塩；パモ酸塩（エンボン酸塩）；パントテン酸塩；リン酸塩／二リン酸塩；ポリガラクツロ酸塩；サリチル酸塩；ステアリン酸塩；塩基性酢酸塩；コハク酸塩；硫酸塩；タンニン酸塩；酒石酸塩；テオシエート（ｔｅｏｃｉａｔｅ）；トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）；ベンザチン；クロロプロカイン；コリン；ジエタノールアミン；エチレンジアミン；メグルミン；プロカイン；アルミニウム；カルシウム；リチウム；マグネシウム；カリウム；ナトリウム；および、亜鉛が挙げられる。

適切な酸由来の薬学的に許容される塩の非限定例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、または過塩素酸のような無機酸で形成される塩；酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸のような有機酸で形成される塩；および、イオン交換のような当該技術分野で使用される他の方法を使用することにより形成される塩が挙げられる。薬学的に許容される塩の追加の非限定例として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンフォレート（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホネート、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩が挙げられる。適切な塩基由来の薬学的に許容される塩の非限定例として、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ^＋（Ｃ_１～４アルカリ）_４塩が挙げられる。本開示はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩の非限定例として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムが挙げられる。薬学的に許容される塩のさらなる非限定例として、アンモニウム、第四級アンモニウム、ならびに、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルカリスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩のような対イオンを使用して形成されるアミンカチオンが挙げられる。薬学的に許容される塩の他の非限定例として、ベシル酸塩およびグルコサミン塩が挙げられる。

本明細書で使用した場合、「薬学的に許容される添加剤」とは、医薬組成物を製造するのに有用である担体または添加剤を指す。例えば、薬学的に許容される添加剤は、一般に安全であり、哺乳動物の薬学的使用に許容されると一般にみなされる担体および添加剤を含む。

本明細書で使用した場合、用語「阻害する」、「阻害」、または「阻害すること」とは、所与の状態、症状、もしくは障害の軽減もしくは抑制、または、生物学的な活性もしくはプロセスのベースライン活性における著しい低下を指す。

本明細書で使用した場合、用語「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、障害または状態に関して使用する場合、障害または状態の改善をもたらす任意の効果、例えば軽減、低減、調節、改善、または解消を含む。障害または状態の任意の症状の重症度の改善または軽減は、当該技術分野で知られている標準的な方法および技術にしたがって容易に評価することができる。

本明細書で使用した場合、「哺乳動物」とは、家畜動物（例えば、イヌ、ネコ、およびウマ）、ならびにヒトを指す。いくつかの実施形態において、哺乳動物はヒトである。

本明細書で使用した場合、用語「ＤＳＣ」とは、示差走査熱量測定の分析方法を指す。

本明細書で使用した場合、用語「ＴＧＡ」とは、熱重量（ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ。ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃとも呼ばれる）分析の分析方法を指す。

本明細書で使用した場合、粒度は、粒度分布（ＰＳＤ）により表される（例えば、Ｄ_１０値、Ｄ_５０値、およびＤ_９０値）。粒度分布は、粒子の水和状態に影響され得る。例として、湿った粒度分布は、乾燥した粒度分布とは異なり得、それに対応して、異なる特徴的なＤ_１０値、Ｄ_５０値、およびＤ_９０値を有する。

当業者により理解される通り、粉末の粒度および粒度分布は、レーザー回折のような当該技術分野で知られている様々な技術を使用して測定することができる。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）の固体形態の粒度分布は、レーザー回折で測定された値（例えば、Ｄ_１０値、Ｄ_５０値、およびＤ_９０値）を使用して表される。

本明細書で使用した場合、「Ｄ_５０」とは、粒度分布のメジアン直径を指す。

本明細書で使用した場合、「Ｄ_１０」とは、粒子の集団の１０％がＤ_１０以下の粒径を有する粒径を指す。

本明細書で使用した場合、「Ｄ_９０」とは、粒子の集団の９０％がＤ_９０以下の粒径を有する粒径を指す。

実施形態例１：
本開示の非限定的な実施形態は、以下を含む：
１．対象の皮膚への塗布のための局所用医薬組成物であって、
（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリル（化合物（Ｉ））の（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、ならびに（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物から選ばれる化合物、または薬学的に許容されるその塩；ならびに
少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤
を含み、
懸濁剤、液剤、およびその組合せから選ばれる形態である、局所用医薬組成物。
２．懸濁剤の形態である、実施形態１に記載の局所用医薬組成物。
３．ゲル剤、軟膏、およびクリーム剤から選ばれる製剤である、実施形態１に記載の局所用医薬組成物。
４．実施形態２に記載の局所用医薬組成物であって、
（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリル（化合物（Ｉ））の（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、ならびに（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物から選ばれる化合物、または薬学的に許容されるその塩
を含み、
少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤は、
個別にまたは組み合わせて、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を実質的に溶解していない、ビヒクル；
化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を皮膚で保持するための、保水剤および／または緩和剤；
化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩の脱凝集化を保つための、湿潤化剤；ならびに
増粘剤
を含む、局所用医薬組成物。
５．化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩は、微粉化されている、実施形態４に記載の局所用医薬組成物。
６．化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩は、５～１０ミクロンの範囲の粒度分布Ｄ_９０を有する、実施形態４に記載の局所用医薬組成物。
７．実施形態４～６のいずれか１項に記載の局所用医薬組成物であって、
ビヒクルは、水、鉱油、およびその組合せから選ばれ；
保水剤および／または緩和剤は、プロピレングリコール、グリセリン、中鎖トリグリセリド、およびその組合せの少なくとも１つを含み；
湿潤化剤は、ポリエトキシル化ソルビタンおよびオレイン酸（ポリソルベート８０）、ジメチコーン（ポリジメチルシロキサン）、ならびにその組合せの少なくとも１つを含み；
増粘剤は、架橋ポリアクリル酸ポリマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマー）、硬化ヒマシ油、微晶質性ワックス、およびその組合せの少なくとも１つを含む、局所用医薬組成物。
８．実施形態４～７のいずれか１項に記載の局所用医薬組成物であって、
約０．１重量％～約１０重量％の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩；
約０．１重量％～約２０重量％の中鎖トリグリセリド；
約０．１重量％～約２０重量％のポリエトキシル化ソルビタンおよびオレイン酸（ポリソルベート８０）；
約０．１重量％～約２０重量％の天然グリセリン；
約０．１重量％～約４５重量％のプロピレングリコール；
約０．０１重量％～約０．５重量％のメチルパラベン；
約０．０１重量％～約０．２重量％のプロピルパラベン；
約０．１重量％～約４重量％の架橋ポリアクリル酸ポリマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０ポリマー）；
ｐＨを約３．５～約８．５に調節する量の１０％（ｗ／ｗ）の水酸化ナトリウム溶液；ならびに
１００まで適量の水
を含む、局所用医薬組成物。
９．化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩は、組成物の重量に対して、０．１％、０．５％、２％、または５％、または１０％の量で存在する、実施形態８に記載の局所用医薬組成物。
１０．実施形態８または９に記載の局所用医薬組成物であって、
約０．１重量％、０．５重量％、２重量％、５重量％、または１０重量％の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩；
約２重量％の中鎖トリグリセリド；
約２重量％のポリエトキシル化ソルビタンおよびオレイン酸（ポリソルベート８０）；
約５重量％の天然グリセリン；
約１０重量％のプロピレングリコール；
約０．２０重量％のメチルパラベン；
約０．０５重量％のプロピルパラベン；
約０．７５重量％の架橋ポリアクリル酸ポリマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０）；
ｐＨを約５．０±０．５に調節する量の１０％（ｗ／ｗ）の水酸化ナトリウム溶液；ならびに
１００まで適量の水
を含む、局所用医薬組成物。
１１．ゲル製剤である、実施形態８～１０のいずれか１項に記載の局所用医薬組成物。
１２．実施形態４～６のいずれか１項に記載の局所用医薬組成物であって、
約０．１重量％～約１０重量％の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩；
約０．１重量％～約２０重量％の中鎖トリグリセリド；
約０．１重量％～約２０重量％の微晶質性ワックス；
約０．１重量％～約１０重量％の硬化ヒマシ油；
約０．０１重量％～約１０重量％のジメチコーン；ならびに
１００まで適量の鉱油
を含む、局所用医薬組成物。
１３．化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩は、組成物の重量に対して、０．１％、０．５％、２％、５％、または１０％の量で存在する、実施形態１２に記載の局所用医薬組成物。
１４．実施形態１２または１３に記載の局所用医薬組成物であって、
約０．１重量％、０．５重量％、２重量％、５重量％、または１０重量％の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩；
約１０重量％の中鎖トリグリセリド；
約５重量％の微晶質性ワックス；
約２重量％の硬化ヒマシ油；
約３重量％のジメチコーン；ならびに
１００まで適量の鉱油
を含む、局所用医薬組成物。
１５．ジメチコーンは、１２５００センチストークス（ｃＳｔ）の粘度を有する、実施形態１４に記載の局所用医薬組成物。
１６．軟膏製剤である、実施形態１２～１４のいずれか１項に記載の局所用医薬組成物。
１７．対象の皮膚への塗布のためのクリーム剤の形態での局所用医薬組成物であって、
約０．０１重量％～約２重量％の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩；
約１重量％～約４５重量％のオレイン酸；
約０．１重量％～約２０重量％のグリセリン；
約０．１重量％～約４５重量％のプロピレングリコール；
約０．１重量％～約５重量％のベンジルアルコール；
アリルペンタエリトリトール（Ｐｅｍｕｌｅｎ（商標）ポリマー）で架橋したアクリル酸およびＣ_１０～Ｃ_３０アクリル酸アルキルの約０．１重量％～約５重量％の高分子量のコポリマー；
ｐＨを約３．５～約８．５に調節する量の１０％（ｗ／ｗ）の水酸化ナトリウム溶液；ならびに
１００まで適量の水
を含む、局所用医薬組成物。
１８．Ｐｅｍｕｌｅｎ（商標）ポリマーは、Ｐｅｍｕｌｅｎ（商標）ＴＲ－１である、実施形態１８に記載の局所用医薬組成物。
１９．実施形態１７または１８に記載の局所用医薬組成物であって、
約０．２重量％の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩；
約２５重量％のオレイン酸；
約５重量％のグリセリン；
約５重量％のプロピレングリコール；
約１重量％のベンジルアルコール；
約０．７５重量％のＰｅｍｕｌｅｎ（商標）ＴＲ－１ポリマー；
ｐＨを約４．５～約５．５に調節する量の１０％（ｗ／ｗ）の水酸化ナトリウム溶液；ならびに
１００まで適量の水
を含む、局所用医薬組成物。
２０．実施形態１～１９のいずれか１項に記載の局所用医薬組成物であって、化合物は、遊離塩基形態（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリル（化合物（Ｉ））である、局所用医薬組成物。
２１．実施形態１～２０のいずれか１項に記載の局所用医薬組成物であって、化合物は、非晶質もしくは結晶形態の（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリル（化合物（Ｉ））、または薬学的に許容されるその塩である、局所用医薬組成物。
２２．実施形態２１に記載の局所用医薬組成物であって、結晶形態は、遊離塩基（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリル（化合物（Ｉ））の結晶形態Ｉまたは結晶形態ＩＩである、局所用医薬組成物。
２３．実施形態２１または２２に記載の局所用医薬組成物であって、（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリル（化合物（Ｉ））の少なくとも９５％は、（Ｅ）異性体である、局所用医薬組成物。
２４．それを必要とする哺乳動物において、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）により媒介される皮膚障害を処置する方法であって、
哺乳動物の皮膚に実施形態１～２３のいずれか１項に記載の局所用医薬組成物を局所投与すること
を含む、方法。
２５．それを必要とする哺乳動物の、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、皮膚ループス、皮膚エリテマトーデス、皮膚炎、円板状ループス、アトピー性皮膚炎、水疱性類天疱瘡、薬物関連の皮膚反応、慢性特発性蕁麻疹、慢性自発性蕁麻疹、症候性皮膚描画症、脱毛症、円形脱毛症、尋常性白斑、壊疽性膿皮症、粘膜類天疱瘡、後天性表皮水疱症、スティーブンスジョンソン症候群、ＴＥＮ（中毒性表皮壊死融解症）、薬疹、禿髪性毛包炎、須毛偽毛包炎、白血球破砕性血管炎、化膿性汗腺炎、掌蹠膿疱症、苔癬様皮膚炎、疱疹状皮膚炎、酒さ、酒さの紅斑、丘疹膿疱性酒さ、好中球性皮膚病、慢性腎疾患関連の掻痒症、末期腎疾患誘導性掻痒症、ざ瘡、菌状息肉症、およびスイート症候群から選ばれる皮膚障害を処置する方法であって、
哺乳動物の皮膚に実施形態１～２３のいずれか１項に記載の局所用医薬組成物を局所投与すること
を含む、方法。
２６．実施形態２４または２５に記載の方法であって、哺乳動物は、ヒトである、方法。

実施形態例２：
本開示の非限定的な実施形態は、以下を含む：
１．２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリル、および薬学的に許容されるその塩から選ばれる少なくとも１つの化合物；ならびに
少なくとも１つのｐＨ依存性ゲル化剤
を含む、医薬組成物であって、
ゲル剤の形態である、医薬組成物。
２．約０．１重量％～約４重量％の少なくとも１つのｐＨ依存性ゲル化剤を含む、実施形態１に記載の医薬組成物。
３．少なくとも１つのｐＨ依存性ゲル化剤は、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマーから選ばれる、実施形態１または２に記載の医薬組成物。
４．少なくとも１つのｐＨ依存性ゲル化剤は、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０ポリマーである、実施形態１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
５．少なくとも１つの化合物は、ゲル剤に少なくとも部分的に懸濁されている、実施形態１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
６．少なくとも１つの化合物は、ゲル剤に実質的に懸濁されている、実施形態１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
７．少なくとも１つの化合物は、ゲル剤に懸濁されている、実施形態１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
８．少なくとも１つの緩和剤または保水剤をさらに含む、実施形態１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
９．約０．１重量％～約６５重量％の少なくとも１つの緩和剤または保水剤を含む、実施形態８に記載の医薬組成物。
１０．少なくとも１つの緩和剤または保水剤は、グリセリン、プロピレングリコール、およびその組合せから選ばれる、実施形態８または９に記載の医薬組成物。
１１．少なくとも１つの緩和剤または保水剤は、グリセリンおよびプロピレングリコールである、実施形態８～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
１２．少なくとも１つの保存剤をさらに含む、実施形態１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
１３．約０．０１重量％～約０．７重量％の少なくとも１つの保存剤を含む、実施形態１２に記載の医薬組成物。
１４．少なくとも１つの保存剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびその組合せから選ばれる、実施形態１２または１３に記載の医薬組成物。
１５．少なくとも１つの保存剤は、メチルパラベンおよびプロピルパラベンである、実施形態１２～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
１６．少なくとも１つの潤滑剤をさらに含む、実施形態１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
１７．約０．１重量％～約２０重量％の少なくとも１つの潤滑剤を含む、実施形態１６に記載の医薬組成物。
１８．少なくとも１つの潤滑剤は、中鎖トリグリセリドから選ばれる、実施形態１６または１７に記載の医薬組成物。
１９．少なくとも１つの湿潤化剤をさらに含む、実施形態１～１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
２０．約０．１重量％～約２０重量％の少なくとも１つの湿潤化剤を含む、実施形態１９に記載の医薬組成物。
２１．少なくとも１つの湿潤化剤は、ポリソルベート８０である、実施形態１９または２０に記載の医薬組成物。
２２．少なくとも１つのビヒクルをさらに含む、実施形態１～２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
２３．少なくとも１つのビヒクルは、水溶液から選ばれる、実施形態２２に記載の医薬組成物。
２４．少なくとも１つのビヒクルは、精製水である、実施形態２２または２３に記載の医薬組成物。
２５．医薬組成物のｐＨを約３．５～約８．５の範囲の値に調節するのに十分な量の１０％（ｗ／ｗ）の水酸化ナトリウム溶液をさらに含む、実施形態１～２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
２６．値は、約４～約６の範囲である、実施形態２５に記載の医薬組成物。
２７．値は、約４．５～約５．５の範囲である、実施形態２５または２６に記載の医薬組成物。
２８．値は約５である、実施形態２５～２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
２９．実施形態４に記載の医薬組成物であって、
約０．１重量％～約２０重量％の中鎖トリグリセリド；
約０．１重量％～約２０重量％のポリソルベート８０；
約０．１重量％～約２０重量％のグリセリン；
約０．１重量％～約４５重量％のプロピレングリコール；
約０．０１重量％～約０．５重量％のメチルパラベン；
約０．０１重量％～約０．２重量％のプロピルパラベン；
約０．１重量％～約４重量％のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０ポリマー；
医薬組成物のｐＨを約４～約６の範囲の値に調節するのに十分な量の１０％（ｗ／ｗ）の水酸化ナトリウム溶液；ならびに
１００まで適量の精製水
を含む、医薬組成物。
３０．実施形態２９に記載の医薬組成物であって、
約２重量％の中鎖トリグリセリド；
約２重量％のポリソルベート８０；
約５重量％のグリセリン；
約１０重量％のプロピレングリコール；
約０．２重量％のメチルパラベン；
約０．０５重量％のプロピルパラベン；
約０．７５重量％のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０ポリマー；
医薬組成物のｐＨを約４～約６の範囲の値に調節するのに十分な量の１０％（ｗ／ｗ）の水酸化ナトリウム溶液；ならびに
１００まで適量の精製水
を含む、医薬組成物。
３１．２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリル、および薬学的に許容されるその塩から選ばれる少なくとも１つの化合物；ならびに
少なくとも１つの飽和炭化水素
を含む、医薬組成物であって、
軟膏剤の形態である、医薬組成物。
３２．少なくとも１つの飽和炭化水素は、鉱油、硬化ヒマシ油、およびその組合せから選ばれる、実施形態３１に記載の医薬組成物。
３３．少なくとも１つの飽和炭化水素は、鉱油および硬化ヒマシ油である、実施形態３１または３２に記載の医薬組成物。
３４．鉱油は、白色鉱油から選ばれる、実施形態３２または３３に記載の医薬組成物。
３５．鉱油は、Ｋａｙｄｏｌ白色鉱油である、実施形態３２～３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
３６．少なくとも１つの化合物は、軟膏剤に少なくとも部分的に懸濁されている、実施形態３１～３５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
３７．少なくとも１つの化合物は、軟膏剤に実質的に懸濁されている、実施形態３１～３６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
３８．少なくとも１つの化合物は、軟膏剤に懸濁されている、実施形態３１～３７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
３９．少なくとも１つの粘度調整剤をさらに含む、実施形態３１～３８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
４０．約０．１重量％～約２０重量％の少なくとも１つの粘度調整剤を含む、実施形態３９に記載の医薬組成物。
４１．少なくとも１つの粘度調整剤は、微晶質性ワックスである、実施形態３９または４０に記載の医薬組成物。
４２．少なくとも１つの分散化剤をさらに含む、実施形態３１～４１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
４３．約０．０１重量％～約３０重量％の少なくとも１つの分散化剤を含む、実施形態４２に記載の医薬組成物。
４４．少なくとも１つの分散化剤は、ジメチコーン、中鎖トリグリセリド、およびその組合せから選ばれる、実施形態４２または４３に記載の医薬組成物。
４５．少なくとも１つの分散化剤は、ジメチコーンおよび中鎖トリグリセリドである、実施形態４２～４４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
４６．ジメチコーンは、１２５００センチストークス（ｃＳｔ）の粘度を有する、実施形態４４または４５に記載の医薬組成物。
４７．実施形態３２に記載の医薬組成物であって、
約０．１重量％～約２０重量％の中鎖トリグリセリド；
約０．１重量％～約２０重量％の微晶質性ワックス；
約０．１重量％～約１０重量％の硬化ヒマシ油；
約０．０１重量％～約１０重量％のジメチコーン；ならびに
１００まで適量の白色鉱油
を含む、医薬組成物。
４８．実施形態４７に記載の医薬組成物であって、
約１０重量％の中鎖トリグリセリド；
約５重量％の微晶質性ワックス；
約２重量％の硬化ヒマシ油；
約３重量％のジメチコーン；ならびに
１００まで適量の白色鉱油
を含む、医薬組成物。
４９．２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリル、および薬学的に許容されるその塩から選ばれる少なくとも１つの化合物；ならびに
少なくとも１つの溶解剤
を含む、医薬組成物であって、
クリーム剤の形態である、医薬組成物。
５０．約１重量％～約４５重量％の少なくとも１つの溶解剤を含む、実施形態４９に記載の医薬組成物。
５１．少なくとも１つの溶解剤は、オレイン酸である、実施形態４９または５０に記載の医薬組成物。
５２．少なくとも１つの化合物は、クリーム剤に少なくとも部分的に溶解している、実施形態４９～５１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
５３．少なくとも１つの化合物は、クリーム剤に実質的に溶解している、実施形態４９～５２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
５４．少なくとも１つの化合物は、クリーム剤に溶解している、実施形態４９～５３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
５５．少なくとも１つのゲル化乳化剤をさらに含む、実施形態４９～５４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
５６．約０．１重量％～約５重量％の少なくとも１つのゲル化乳化剤を含む、実施形態５５に記載の医薬組成物。
５７．少なくとも１つのゲル化乳化剤は、Ｐｅｍｕｌｅｎ（商標）ポリマーから選ばれる、実施形態５５または５６に記載の医薬組成物。
５８．少なくとも１つのゲル化乳化剤は、Ｐｅｍｕｌｅｎ（商標）ＴＲ－１である、実施形態５５～５７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
５９．少なくとも１つのアルコールをさらに含む、実施形態４９～５８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
６０．約０．１重量％～約５重量％の少なくとも１つのアルコールを含む、実施形態５９に記載の医薬組成物。
６１．少なくとも１つのアルコールは、ベンジルアルコールである、実施形態５９または６０に記載の医薬組成物。
６２．少なくとも１つの緩和剤または保水剤をさらに含む、実施形態４９～６１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
６３．約０．１重量％～約６５重量％の少なくとも１つの緩和剤または保水剤を含む、実施形態６２に記載の医薬組成物。
６４．少なくとも１つの緩和剤または保水剤は、グリセリン、プロピレングリコール、およびその組合せから選ばれる、実施形態６２または６３に記載の医薬組成物。
６５．少なくとも１つの緩和剤または保水剤は、グリセリンおよびプロピレングリコールである、実施形態６２～６４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
６６．少なくとも１つのビヒクルをさらに含む、実施形態４９～６５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
６７．少なくとも１つのビヒクルは、水溶液から選ばれる、実施形態６６に記載の医薬組成物。
６８．少なくとも１つのビヒクルは、精製水である、実施形態６６または６７に記載の医薬組成物。
６９．医薬組成物のｐＨを約３．５～約８．５の範囲の値に調節するのに十分な量の１０％（ｗ／ｗ）の水酸化ナトリウム溶液をさらに含む、実施形態４９～６８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
７０．値は、約４～約６の範囲である、実施形態６９に記載の医薬組成物。
７１．値は、約４．５～約５．５の範囲である、実施形態６９または７０に記載の医薬組成物。
７２．値は約５である、実施形態６９～７１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
７３．実施形態４９に記載の医薬組成物であって、
約１重量％～約４５重量％のオレイン酸；
約０．１重量％～約２０重量％のグリセリン；
約０．１重量％～約４５重量％のプロピレングリコール；
約０．１重量％～約５重量％のベンジルアルコール；
約０．１重量％～約５重量％のＰｅｍｕｌｅｎ（商標）ポリマー；
ｐＨを約４～約６の範囲の値に調節するのに十分な量の１０％（ｗ／ｗ）の水酸化ナトリウム溶液；ならびに
１００まで適量の精製水
を含む、医薬組成物。
７４．実施形態７３に記載の医薬組成物であって、
約１０重量％のオレイン酸；
約５重量％のグリセリン；
約５重量％のプロピレングリコール；
約１重量％のベンジルアルコール；
約０．７５重量％のＰｅｍｕｌｅｎ（商標）ポリマー；
ｐＨを約４～約６の範囲の値に調節するのに十分な量の１０％（ｗ／ｗ）の水酸化ナトリウム溶液；ならびに
１００まで適量の精製水
を含む、医薬組成物。
７５．約０．０１重量％～約２重量％の少なくとも１つの化合物を含む、実施形態４９～７４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
７６．約０．１重量％～約１０重量％の少なくとも１つの化合物を含む、実施形態１～７４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
７７．約０．５重量％の少なくとも１つの化合物を含む、実施形態１～７４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
７８．少なくとも約０．５重量％の少なくとも１つの化合物を含む、実施形態１～７４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
７９．約１重量％の少なくとも１つの化合物を含む、実施形態１～７４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
８０．約２重量％の少なくとも１つの化合物を含む、実施形態１～７４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
８１．約５重量％の少なくとも１つの化合物を含む、実施形態１～７４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
８２．約１０重量％の少なくとも１つの化合物を含む、実施形態１～７４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
８３．少なくとも１つの化合物の少なくとも約９５重量％は、（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリルである、実施形態１～８２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
８４．少なくとも１つの化合物の少なくとも約９５重量％は、（Ｅ）異性体である、実施形態１～８３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
８５．少なくとも１つの化合物は、実質的に非晶質である、実施形態８３または８４に記載の医薬組成物。
８６．少なくとも１つの化合物は、微粉化されている、実施形態８３～８５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
８７．少なくとも１つの化合物は、約５～約１０ミクロンの範囲の粒度分布Ｄ_９０を有する、実施形態８６に記載の医薬組成物。
８８．少なくとも１つの化合物は、結晶質である、実施形態１～８４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
８９．少なくとも１つの化合物は、結晶形態（Ｉ）である、実施形態１～８８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
９０．結晶形態（Ｉ）は、６．３±０．２、１２．６±０．２、１６．２±０．２、１７．６±０．２、１８．２±０．２、１８．４±０．２、および２２．１±０．２から選ばれる少なくとも３つの２シータ値でのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる、実施形態８９に記載の医薬組成物。
９１．結晶形態（Ｉ）は、図１のものと実質的に類似したＸ線粉末回折図で特徴付けられる、実施形態８９に記載の医薬組成物。
９２．結晶形態（Ｉ）は、約１７７℃～約１７８℃での吸熱ピーク（融解温度）を有するＤＳＣサーモグラムで特徴付けられる、実施形態８９～９１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
９３．結晶形態（Ｉ）は、約１７４．８℃～約１７５．２℃で融解の開始を示すＤＳＣサーモグラムで特徴付けられる、実施形態８９～９２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
９４．実施形態８９に記載の医薬組成物であって、結晶形態（Ｉ）は、
メチルイソブチルケトンを非晶質（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリルに添加して、溶液を形成すること；
溶液を撹拌して、沈殿物を形成すること；および
濾過により結晶形態（Ｉ）を単離すること
を含む方法により製造される、医薬組成物。
９５．少なくとも１つの化合物は、結晶形態（ＩＩ）である、実施形態１～８８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
９６．結晶形態（ＩＩ）は、６．３±０．２、１５．２±０．２、１６．０±０．２、１６．６±０．２、１７．７±０．２、２０．０±０．２、２４．８±０．２、および２７．５±０．２から選ばれる少なくとも３つの２シータ値でのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる、実施形態９５に記載の医薬組成物。
９７．結晶形態（ＩＩ）は、図３のものと実質的に類似したＸ線粉末回折図で特徴付けられる、実施形態９５に記載の医薬組成物。
９８．結晶形態（ＩＩ）は、約１７０．０℃～約１７０．２℃での吸熱ピーク（融解温度）を有するＤＳＣサーモグラムで特徴付けられる、実施形態９５～９７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
９９．結晶形態（ＩＩ）は、約１６７．２℃～約１６７．６℃で融解の開始を示すＤＳＣサーモグラムで特徴付けられる、実施形態９５～９８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
１００．結晶形態（ＩＩ）は、熱重量分析による３５℃～２２０℃の間での１．５ｗｔ．％未満の質量損失で特徴付けられる、実施形態９５～９９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
１０１．実施形態９５に記載の医薬組成物であって、結晶形態（ＩＩ）は、
非晶質（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリルをメチルｔ－ブチルエーテルに溶解して、溶液を形成すること；
溶液を撹拌して、沈殿物を形成すること；および
濾過により結晶形態（ＩＩ）を単離すること
を含む方法により製造される、医薬組成物。
１０２．それを必要とする哺乳動物の皮膚障害を処置する方法であって、哺乳動物の対象の皮膚の少なくとも一部に、少なくとも１つの実施形態１～１０１のいずれか１項に記載の局所用医薬組成物を局所投与することを含む、方法。
１０３．皮膚障害は、ＢＴＫにより媒介される、実施形態１０２に記載の方法。
１０４．皮膚障害は、それを必要とする哺乳動物の、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、皮膚ループス、皮膚エリテマトーデス、皮膚炎、円板状ループス、アトピー性皮膚炎、水疱性類天疱瘡、薬物関連の皮膚反応、慢性特発性蕁麻疹、慢性自発性蕁麻疹、症候性皮膚描画症、脱毛症、円形脱毛症、尋常性白斑、壊疽性膿皮症、粘膜類天疱瘡、後天性表皮水疱症、スティーブンスジョンソン症候群、ＴＥＮ（中毒性表皮壊死融解症）、薬疹、禿髪性毛包炎、須毛偽毛包炎、白血球破砕性血管炎、化膿性汗腺炎、掌蹠膿疱症、苔癬様皮膚炎、疱疹状皮膚炎、酒さ、酒さの紅斑、丘疹膿疱性酒さ、好中球性皮膚病、慢性腎疾患関連の掻痒症、末期腎疾患誘導性掻痒症、ざ瘡、菌状息肉症、およびスイート症候群から選ばれる、実施形態１０２または１０３に記載の方法。
１０５．皮膚障害は、尋常性天疱瘡である、実施形態１０２～１０４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
１０６．皮膚障害は、落葉状天疱瘡である、実施形態１０２～１０４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
１０７．皮膚障害は、アトピー性皮膚炎である、実施形態１０２～１０４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
１０８．哺乳動物は、ヒトである、実施形態１０２～１０７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
１０９．哺乳動物は、イヌである、実施形態１０２～１０７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
１１０．哺乳動物は、ネコである、実施形態１０２～１０７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
１１１．哺乳動物は、ヒトではない、実施形態１０２～１０７のいずれか１項に記載の医薬組成物。

結晶形態（Ｉ）の化合物（Ｉ）
いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形態（Ｉ）の化合物（Ｉ）を含む局所用医薬組成物を提供する。

図１は、結晶形態（Ｉ）の化合物（Ｉ）に対するＸ線粉末回折図を示す。

図２は、結晶形態（Ｉ）の化合物（Ｉ）のＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、結晶形態（Ｉ）の化合物（Ｉ）は、約１７７℃～約１７８℃での吸熱ピーク（融解温度）を有するＤＳＣサーモグラムで特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態（Ｉ）の化合物（Ｉ）は、約１７４．８℃～約１７５．２℃で融解／分解の開始を示すＤＳＣサーモグラムで特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態（Ｉ）の化合物（Ｉ）は、約１７４．８℃～約１７５．２℃で融解の開始を示すＤＳＣサーモグラムで特徴付けられる。いくつかの実施形態において、関連するエンタルピーは、約８５Ｊ／ｇ（ΔＨ＝８５Ｊ／ｇ）である。

いくつかの実施形態において、結晶形態（Ｉ）の化合物（Ｉ）は、図２のものと実質的に類似したＤＳＣサーモグラムで特徴付けられる。

図２はまた、結晶形態（Ｉ）の化合物（Ｉ）のＴＧＡ熱曲線を示す。

いくつかの実施形態において、結晶形態（Ｉ）の化合物（Ｉ）は、白色固体である。

いくつかの実施形態において、結晶形態（Ｉ）の化合物（Ｉ）は、表１に記載したものと実質的に類似するシグナルを有するＣｕ－Ｋα放射線の入射ビームでのＸ線粉末回折分析により作成されるＸ線粉末回折図で特徴付けられる。

いくつかの実施形態において、結晶形態（Ｉ）の化合物（Ｉ）は、６．３±０．２°２シータでのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態（Ｉ）の化合物（Ｉ）は、１２．６±０．２°２シータでのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態（Ｉ）の化合物（Ｉ）は、１６．２±０．２°２シータでのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態（Ｉ）の化合物（Ｉ）は、１７．６±０．２°２シータでのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態（Ｉ）の化合物（Ｉ）は、１８．２±０．２°２シータでのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態（Ｉ）の化合物（Ｉ）は、１８．４±０．２°２シータでのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態（Ｉ）の化合物（Ｉ）は、２２．１±０．２°２シータでのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる。

いくつかの実施形態において、結晶形態（Ｉ）の化合物（Ｉ）は、６．３±０．２、１２．６±０．２、１６．２±０．２、１７．６±０．２、１８．２±０．２、１８．４±０．２、および２２．１±０．２の２シータ値でのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態（Ｉ）の化合物（Ｉ）は、６．３±０．２、１２．６±０．２、１６．２±０．２、１７．６±０．２、１８．２±０．２、１８．４±０．２、および２２．１±０．２から選ばれる少なくとも６つの２シータ値でのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態（Ｉ）の化合物（Ｉ）は、６．３±０．２、１２．６±０．２、１６．２±０．２、１７．６±０．２、１８．２±０．２、１８．４±０．２、および２２．１±０．２から選ばれる少なくとも５つの２シータ値でのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態（Ｉ）の化合物（Ｉ）は、６．３±０．２、１２．６±０．２、１６．２±０．２、１７．６±０．２、１８．２±０．２、１８．４±０．２、および２２．１±０．２から選ばれる少なくとも４つの２シータ値でのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態（Ｉ）の化合物（Ｉ）は、６．３±０．２、１２．６±０．２、１６．２±０．２、１７．６±０．２、１８．２±０．２、１８．４±０．２、および２２．１±０．２から選ばれる少なくとも３つの２シータ値でのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態（Ｉ）の化合物（Ｉ）は、６．３±０．２、１２．６±０．２、１６．２±０．２、１７．６±０．２、１８．２±０．２、１８．４±０．２、および２２．１±０．２から選ばれる少なくとも２つの２シータ値でのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態（Ｉ）の化合物（Ｉ）は、６．３±０．２、１２．６±０．２、１６．２±０．２、１７．６±０．２、１８．２±０．２、１８．４±０．２、および２２．１±０．２から選ばれる少なくとも１つの２シータ値でのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる。

いくつかの実施形態において、結晶形態（Ｉ）の化合物（Ｉ）は、図１のものと実質的に類似したＸ線粉末回折図で特徴付けられる。

いくつかの実施形態において、局所用医薬組成物は、メチルイソブチルケトンを非晶質（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリルに添加して、溶液を形成することを含む方法により製造される、結晶形態（Ｉ）の化合物（Ｉ）を含む。いくつかの実施形態において、方法は、溶液を撹拌して、沈殿物を形成することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、濾過により結晶形態（Ｉ）を単離することをさらに含む。

結晶形態（Ｉ）の化合物（Ｉ）を作製する方法は、実施例１に開示される。

結晶形態ＩＩの化合物（Ｉ）
いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形態（ＩＩ）の化合物（Ｉ）を含む局所用医薬組成物を提供する。

図３は、結晶形態（ＩＩ）の化合物（Ｉ）に対するＸ線粉末回折図を示す。

図４は、結晶形態（ＩＩ）の化合物（Ｉ）のＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、結晶形態（ＩＩ）の化合物（Ｉ）は、約１７０．０℃～約１７０．２℃での吸熱ピーク（融解温度）を有するＤＳＣサーモグラムで特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態（ＩＩ）の化合物（Ｉ）は、約１６７．２℃～約１６７．６℃で融解／分解の開始を示すＤＳＣサーモグラムで特徴付けられる。いくつかの実施形態において、関連するエンタルピーは、約６８Ｊ／ｇ（ΔＨ＝６８Ｊ／ｇ）である。

いくつかの実施形態において、結晶形態（ＩＩ）の化合物（Ｉ）は、図４のものと実質的に類似したＤＳＣサーモグラムで特徴付けられる。

図４はまた、結晶形態（ＩＩ）の化合物（Ｉ）のＴＧＡ熱曲線を示す。いくつかの実施形態において、結晶形態（ＩＩ）の化合物（Ｉ）は、熱重量分析による３５℃～２２０℃の間での１．５ｗｔ．％未満の質量損失で特徴付けられる。

結晶形態（ＩＩ）は、加熱や冷却により結晶形態（Ｉ）に変換することはできない。

いくつかの実施形態において、結晶形態（ＩＩ）の化合物（Ｉ）は、表２に記載したものと実質的に類似するシグナルを有するＣｕ－Ｋα放射線の入射ビームでのＸ線粉末回折分析により作成されるＸ線粉末回折図で特徴付けられる。

いくつかの実施形態において、結晶形態（ＩＩ）の化合物（Ｉ）は、６．３±０．２°２シータでのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態（ＩＩ）の化合物（Ｉ）は、１５．２±０．２°２シータでのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態（ＩＩ）の化合物（Ｉ）は、１６．０±０．２°２シータでのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態（ＩＩ）の化合物（Ｉ）は、１６．６±０．２°２シータでのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態（ＩＩ）の化合物（Ｉ）は、１７．７±０．２°２シータでのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態（ＩＩ）の化合物（Ｉ）は、２０．０±０．２°２シータでのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態（ＩＩ）の化合物（Ｉ）は、２４．８±０．２°２シータでのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態（ＩＩ）の化合物（Ｉ）は、２７．５±０．２°２シータでのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる。

いくつかの実施形態において、結晶形態（ＩＩ）の化合物（Ｉ）は、６．３±０．２、１５．２±０．２、１６．０±０．２、１６．６±０．２、１７．７±０．２、２０．０±０．２、２４．８±０．２、および２７．５±０．２の２シータ値でのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態（ＩＩ）の化合物（Ｉ）は、６．３±０．２、１５．２±０．２、１６．０±０．２、１６．６±０．２、１７．７±０．２、２０．０±０．２、２４．８±０．２、および２７．５±０．２から選ばれる少なくとも７つの２シータ値でのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態（ＩＩ）の化合物（Ｉ）は、６．３±０．２、１５．２±０．２、１６．０±０．２、１６．６±０．２、１７．７±０．２、２０．０±０．２、２４．８±０．２、および２７．５±０．２から選ばれる少なくとも６つの２シータ値でのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態（ＩＩ）の化合物（Ｉ）は、６．３±０．２、１５．２±０．２、１６．０±０．２、１６．６±０．２、１７．７±０．２、２０．０±０．２、２４．８±０．２、および２７．５±０．２から選ばれる少なくとも５つの２シータ値でのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態（ＩＩ）の化合物（Ｉ）は、６．３±０．２、１５．２±０．２、１６．０±０．２、１６．６±０．２、１７．７±０．２、２０．０±０．２、２４．８±０．２、および２７．５±０．２から選ばれる少なくとも４つの２シータ値でのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態（ＩＩ）の化合物（Ｉ）は、６．３±０．２、１５．２±０．２、１６．０±０．２、１６．６±０．２、１７．７±０．２、２０．０±０．２、２４．８±０．２、および２７．５±０．２から選ばれる少なくとも３つの２シータ値でのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態（ＩＩ）の化合物（Ｉ）は、６．３±０．２、１５．２±０．２、１６．０±０．２、１６．６±０．２、１７．７±０．２、２０．０±０．２、２４．８±０．２、および２７．５±０．２から選ばれる少なくとも２つの２シータ値でのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態（ＩＩ）の化合物（Ｉ）は、６．３±０．２、１５．２±０．２、１６．０±０．２、１６．６±０．２、１７．７±０．２、２０．０±０．２、２４．８±０．２、および２７．５±０．２から選ばれる少なくとも１つの２シータ値でのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる。

いくつかの実施形態において、結晶形態（ＩＩ）の化合物（Ｉ）は、図３のものと実質的に類似したＸ線粉末回折図で特徴付けられる。

いくつかの実施形態において、局所用医薬組成物は、非晶質（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリルをメチルｔ－ブチルエーテルに溶解して、溶液を形成することを含む方法により製造される、結晶形態（ＩＩ）の化合物（Ｉ）を含む。いくつかの実施形態において、方法は、溶液を撹拌して、沈殿物を形成することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、濾過により結晶形態（ＩＩ）を単離することをさらに含む。

結晶形態（ＩＩ）の化合物（Ｉ）を作製する方法は、実施例２に開示される。

局所用医薬組成物
本明細書に記載される化合物（Ｉ）、薬学的に許容されるその塩、および固体形態の化合物（Ｉ）（例えば、結晶形態の化合物（Ｉ））は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）として、ならびに１つまたはそれ以上の薬学的に許容される添加剤を組み入れ、ヒト対象のような哺乳動物への投与（例えば、皮膚への局所投与）に好適である局所用医薬組成物を製造するための材料として有用である。いくつかの実施形態において、これらの局所用医薬組成物は、例えば、懸濁剤、液剤、またはその組合せのような医薬製品である。

いくつかの実施形態において、本開示は、少なくとも１つの結晶形態の化合物（Ｉ）を含む局所用医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形態（Ｉ）および結晶形態（ＩＩ）から選ばれる、少なくとも１つの結晶形態の化合物（Ｉ）を含む局所用医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、少なくとも１つの結晶形態の化合物（Ｉ）および少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形態（Ｉ）および結晶形態（ＩＩ）から選ばれる、少なくとも１つの結晶形態の化合物（Ｉ）、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。各添加剤は、対象組成物と相溶性があり、その成分が患者に有害ではないという意味において、「薬学的に許容され」なければならない。任意の望ましくない生物学的効果をもたらすこと、あるいは薬学的に許容される組成物の任意の他の成分と有害な様式で相互作用することなどにより、任意の従来の薬学的に許容される添加剤が化合物（Ｉ）に相溶性がない場合を除いて、その使用は、本開示の範囲内にあると考えられる。

いくつかの実施形態において、本開示は、少なくとも１つの実質的に非晶質形態の化合物（Ｉ）を含む局所用医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、少なくとも１つの非晶質形態の化合物（Ｉ）を含む局所用医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、少なくとも１つの実質的に非晶質形態の化合物（Ｉ）および少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、少なくとも１つの非晶質形態の化合物（Ｉ）および少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。

いくつかの実施形態において、本開示は、少なくとも１つの微粉化形態の化合物（Ｉ）を含む局所用医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、少なくとも１つの微粉化形態の化合物（Ｉ）および少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。

いくつかの実施形態において、局所用医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を含む。薬学的に許容される添加剤は、限定されないが、ビヒクル、保水剤、緩和剤、湿潤化剤、増粘剤、充填剤、界面活性剤、賦形剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、および任意のその組合せのような、異なるクラスの成分を含む。薬学的に許容される添加剤として役立つことができる材料のいくつかの非限定例として、（１）ラクトース、グルコース、およびスクロースのような、糖類；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンのような、デンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースのような、セルロースおよびその誘導体；（４）トラガント末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバターおよび坐剤用ワックスのような、添加剤；（９）ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油のような、油；（１０）プロピレングリコールのような、グリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールのような、ポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのような、エステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような、緩衝化剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）医薬製剤で利用される他の非毒性の相溶性物質が挙げられる。

Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ、第２１版、２００５年、Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ編、ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｊ．ＳｗａｒｂｒｉｃｋおよびＪ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ編、１９８８～１９９９、ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ、ＮｅｗＹｏｒｋは、これらの各々の内容が参照によって本明細書に組み入れるが、薬学的に許容される添加剤の追加の非限定例、ならびにこれらを製造し、使用するための公知の技術も開示する。

本明細書に開示される医薬組成物は、とりわけ処置の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所塗布により容易に接触可能な領域または臓器を含む場合、局所投与することができる。

局所用医薬組成物は、好適なゲル剤、軟膏剤、またはクリーム剤の形態であり得る。

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩は、少なくとも１つの添加剤に懸濁または溶解して、軟膏剤を形成することができる。局所投与用の添加剤として、限定されないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられる。

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含む局所用医薬組成物は、ゲル剤の形態である。いくつかの実施形態において、ゲル剤は、少なくとも１つのｐＨ依存性ゲル化剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのｐＨ依存性ゲル化剤は、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマーから選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマーは、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０ポリマーである。いくつかの実施形態において、ゲル剤は、少なくとも１つの保存剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの保存剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびその組合せから選ばれる。いくつかの実施形態において、ゲル剤は、少なくとも１つの湿潤化剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの湿潤化剤は、ポリソルベート８０である。いくつかの実施形態において、ゲル剤は、少なくとも１つの緩和剤または保水剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩和剤または保水剤は、グリセリン、プロピレングリコール、およびその組合せから選ばれる。いくつかの実施形態において、ゲル剤は、少なくとも１つの潤滑剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの潤滑剤は、中鎖トリグリセリドから選ばれる。いくつかの実施形態において、ゲル剤は、少なくとも１つのビヒクルをさらに含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのビヒクルは、水溶液から選ばれる。いくつかの実施形態において、水溶液は、精製水である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのビヒクルは、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を実質的に溶解していない。

いくつかの実施形態において、ゲル剤は、約０．５重量％の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含む。いくつかの実施形態において、ゲル剤は、約１重量％の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含む。いくつかの実施形態において、ゲル剤は、約２重量％の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含む。いくつかの実施形態において、ゲル剤は、約５重量％の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含む。いくつかの実施形態において、ゲル剤は、約１０重量％の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含む。

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩は、ゲル剤に少なくとも部分的に懸濁されている。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩は、ゲル剤に実質的に懸濁されている。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩は、ゲル剤に懸濁されている。

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含むゲル剤は、
少なくとも１つのｐＨ依存性ゲル化剤；
少なくとも１つの緩和剤または保水剤；
少なくとも１つの保存剤；
少なくとも１つの潤滑剤；
少なくとも１つの湿潤化剤；および
少なくとも１つのビヒクル
から選ばれる、少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または少なくとも５つ）の成分をさらに含む。

いくつかの実施形態において、少なくとも１つのｐＨ依存性ゲル化剤は、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマーから選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマーは、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０ポリマーである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩和剤または保水剤は、グリセリン、プロピレングリコール、およびその組合せから選ばれる。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの保存剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびその組合せから選ばれる。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの潤滑剤は、中鎖トリグリセリドから選ばれる。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの湿潤化剤は、ポリソルベート８０である。いくつかの実施形態において、ゲル剤は、少なくとも１つのビヒクルをさらに含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのビヒクルは、水溶液から選ばれる。いくつかの実施形態において、水溶液は、精製水である。

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含むゲル剤は、
少なくとも１つのｐＨ依存性ゲル化剤；
少なくとも１つの緩和剤または保水剤；
少なくとも１つの保存剤；
少なくとも１つの潤滑剤；
少なくとも１つの湿潤化剤；および
少なくとも１つのビヒクル
をさらに含む。

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含むゲル剤は、
約０．１重量％～約４重量％の少なくとも１つのｐＨ依存性ゲル化剤；
約０．１重量％～約６５重量％の少なくとも１つの緩和剤または保水剤；
約０．０１重量％～約０．７重量％の少なくとも１つの保存剤；
約０．１重量％～約２０重量％の少なくとも１つの潤滑剤；
約０．１重量％～約２０重量％の少なくとも１つの湿潤化剤；および
少なくとも１つのビヒクル
をさらに含み、
約０．１重量％～約１０重量％の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含む。

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される局所用医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤に懸濁または溶解している化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含む、好適なローション剤またはクリーム剤で製剤化することができる。好適な添加剤として、限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられる。

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含む局所用医薬組成物は、軟膏剤の形態である。いくつかの実施形態において、軟膏剤は、少なくとも１つの飽和炭化水素をさらに含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの飽和炭化水素は、鉱油、硬化ヒマシ油、およびその組合せから選ばれる。いくつかの実施形態において、軟膏剤は、少なくとも１つの粘度調整剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘度調整剤は、微晶質性ワックスである。いくつかの実施形態において、軟膏剤は、少なくとも１つの分散化剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの分散化剤は、ジメチコーン、中鎖トリグリセリド、およびその組合せから選ばれる。

いくつかの実施形態において、軟膏剤は、約０．５重量％の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含む。いくつかの実施形態において、軟膏剤は、約１重量％の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含む。いくつかの実施形態において、軟膏剤は、約２重量％の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含む。いくつかの実施形態において、軟膏剤は、約５重量％の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含む。いくつかの実施形態において、軟膏剤は、約１０重量％の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含む。

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩は、軟膏剤に少なくとも部分的に懸濁されている。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩は、軟膏剤に実質的に懸濁されている。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩は、軟膏剤に懸濁されている。

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含む軟膏剤は、
少なくとも１つの飽和炭化水素；
少なくとも１つの粘度調整剤；および
少なくとも１つの分散化剤
から選ばれる、少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、または少なくとも２つ）の成分をさらに含む。

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの飽和炭化水素は、鉱油、硬化ヒマシ油、およびその組合せから選ばれる。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘度調整剤は、微晶質性ワックスである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの分散化剤は、ジメチコーン、中鎖トリグリセリド、およびその組合せから選ばれる。

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含む軟膏剤は、
少なくとも１つの飽和炭化水素；
少なくとも１つの粘度調整剤；および
少なくとも１つの分散化剤
をさらに含む。

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含む軟膏剤は、
少なくとも１つの飽和炭化水素；
約０．１重量％～約２０重量％の少なくとも１つの粘度調整剤；および
約０．０１重量％～約３０重量％の少なくとも１つの分散化剤
をさらに含み、
約０．１重量％～約１０重量％の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含む。

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含む局所用医薬組成物は、クリーム剤の形態である。いくつかの実施形態において、クリーム剤は、少なくとも１つの溶解剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの溶解剤は、オレイン酸である。いくつかの実施形態において、クリーム剤は、少なくとも１つのゲル化乳化剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのゲル化乳化剤は、Ｐｅｍｕｌｅｎ（商標）ポリマーから選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｐｅｍｕｌｅｎ（商標）ポリマーは、Ｐｅｍｕｌｅｎ（商標）ＴＲ－１である。いくつかの実施形態において、クリーム剤は、少なくとも１つのアルコールをさらに含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのアルコールは、ベンジルアルコールである。いくつかの実施形態において、クリーム剤は、少なくとも１つの緩和剤または保水剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩和剤または保水剤は、グリセリン、プロピレングリコール、およびその組合せから選ばれる。いくつかの実施形態において、クリーム剤は、少なくとも１つのビヒクルをさらに含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのビヒクルは、水溶液から選ばれる。いくつかの実施形態において、水溶液は、精製水である。

いくつかの実施形態において、クリーム剤は、約０．０１％～約２重量％の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含む。

いくつかの実施形態において、クリーム剤は、約０．５重量％の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含む。いくつかの実施形態において、クリーム剤は、約１重量％の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含む。いくつかの実施形態において、クリーム剤は、約２重量％の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含む。いくつかの実施形態において、クリーム剤は、約５重量％の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含む。いくつかの実施形態において、クリーム剤は、約１０重量％の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含む。

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩は、クリーム剤に少なくとも部分的に溶解している。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩は、クリーム剤に実質的に溶解している。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩は、クリーム剤に溶解している。

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含むクリーム剤は、
少なくとも１つの溶解剤；
少なくとも１つのゲル化乳化剤；
少なくとも１つのアルコール；
少なくとも１つの緩和剤または保水剤；および
少なくとも１つのビヒクル
から選ばれる、少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つ）の成分をさらに含む。

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの溶解剤は、オレイン酸である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのゲル化乳化剤は、Ｐｅｍｕｌｅｎ（商標）ポリマーから選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｐｅｍｕｌｅｎ（商標）ポリマーは、Ｐｅｍｕｌｅｎ（商標）ＴＲ－１である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのアルコールは、ベンジルアルコールである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩和剤または保水剤は、グリセリン、プロピレングリコール、およびその組合せから選ばれる。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのビヒクルは、水溶液から選ばれる。いくつかの実施形態において、水溶液は、精製水である。

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含むクリーム剤は、
少なくとも１つの溶解剤；
少なくとも１つのゲル化乳化剤；
少なくとも１つのアルコール；
少なくとも１つの緩和剤または保水剤；および
少なくとも１つのビヒクル
をさらに含む。

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含むクリーム剤は、
約１重量％～約４５重量％の少なくとも１つの溶解剤；
約０．１重量％～約５重量％の少なくとも１つのゲル化乳化剤；
約０．１重量％～約５重量％の少なくとも１つのアルコール；
約０．１重量％～約６５重量％の少なくとも１つの緩和剤または保水剤；および
少なくとも１つのビヒクル
をさらに含み、
約０．０１重量％～約１０重量％の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を含む。

指標
本明細書に記載される局所用医薬組成物は、皮膚障害のような、哺乳動物においてＢＴＫ活性により媒介される皮膚状態を処置するのに有用であり得る。いくつかの実施形態において、局所用医薬組成物は、ヒトまたは非ヒトを処置するのに使用することができる。いくつかの実施形態において、局所用医薬組成物は、ヒトを処置するのに使用することができる。いくつかの実施形態において、局所用医薬組成物は、非ヒトを処置するのに使用することができる。いくつかの実施形態において、局所用医薬組成物は、イヌを処置するのに使用することができる。いくつかの実施形態において、局所用医薬組成物は、ネコを処置するのに使用することができる。

いくつかの実施形態において、皮膚障害は、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、皮膚ループス、皮膚エリテマトーデス、皮膚炎、円板状ループス、アトピー性皮膚炎、水疱性類天疱瘡、薬物関連の皮膚反応、慢性特発性蕁麻疹、脱毛症、円形脱毛症、尋常性白斑、壊疽性膿皮症、粘膜類天疱瘡、後天性表皮水疱症、スティーブンスジョンソン症候群、ＴＥＮ（中毒性表皮壊死融解症）、薬疹、禿髪性毛包炎、須毛偽毛包炎、白血球破砕性血管炎、化膿性汗腺炎、掌蹠膿疱症、苔癬様皮膚炎、疱疹状皮膚炎、酒さ、酒さの紅斑、丘疹膿疱性酒さ、好中球性皮膚病、慢性腎疾患関連の掻痒症、末期腎疾患誘導性掻痒症、ざ瘡、菌状息肉症、およびスイート症候群から選ばれる。

いくつかの実施形態において、皮膚障害は、尋常性天疱瘡および落葉状天疱瘡から選ばれる。いくつかの実施形態において、皮膚障害は、尋常性天疱瘡である。いくつかの実施形態において、皮膚障害は、落葉状天疱瘡である。

いくつかの実施形態において、皮膚障害は、アトピー性皮膚炎である。

投薬
一般に、本開示の局所用医薬組成物において、任意の特定の哺乳動物（例えば、任意の特定のヒト）に対する有効用量は、処置している障害および障害の重症度；利用している特定の医薬組成物；哺乳動物の年齢、体重、全身の健康、性別、および食餌；投与の時間、処置の期間；ならびに、医学分野で周知されている同様の因子を含む、様々な因子に依存する。化合物（Ｉ）の治療有効量は、例えば、１日に患者の体重１ｋｇ当たり０．０１～５００ｍｇの範囲であり得、これを単回または複数回の用量で投与することができる。好適な投与量レベルは、例えば、１日に０．０１～２５０ｍｇ／ｋｇ、１日に０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ、または１日に０．１～５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、いくつかの実施形態において、投与量は、１日に０．０５～０．５、０．５～５、または５～５０ｍｇ／ｋｇであり得る。

本明細書で言及される全ての刊行物および特許は、個々の出版物または特許が参照によって組み入れるものと具体的かつ個別に指示されたかのように、その全体を参照によって本明細書に組み入れる。

群の少なくとも１つのメンバー間に「または」または「および／または」を含む特許請求の範囲または説明は、反対であると示されないか、あるいは文脈から明らかでない限り、群メンバーの１つ、２つ以上、または全てが、所与の生成物またはプロセスに存在する、これらで利用される、あるいはこれらに関連している場合に満たしているとみなされる。本開示は、正確に群の１メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在する、これらで利用される、あるいはこれらに関連している実施形態を含む。本開示は、２つ以上または全ての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在する、これらで利用される、あるいはこれらに関連している実施形態を含む。

さらに、本開示は、列挙された請求項の少なくとも１つ由来の少なくとも１つの限定、要素、条項、および記述用語が別の請求項に導入される、全ての変形例、組合せ、および並び替えを包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本的な請求項に従属する任意の他の請求項で見出される少なくとも１つの限定を含むように修正することができる。要素が、例えばマーカッシュ群形式において一覧として表される場合、要素の各サブグループもまた開示され、任意の要素は、群から除去することができる。一般に、本開示または本開示の態様が、特定の要素および／または特徴を含むものとして言及される場合、本開示の実施形態または本開示の態様は、このような要素および／もしくは特徴からなる、またはこれらから本質的になることは理解すべきである。簡略化するために、これらの実施形態は、本明細書でこれらの言葉で具体的に記載していない。範囲が示される場合、端点は含まれる。さらに、別段示されないか、あるいは内容および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表される値は、本開示の異なる実施形態において記述された範囲内の任意の具体的な値またはサブ範囲を、文脈からそうでないことを明らかに規定されない限り、範囲の下限の単位の１０分の１でまで取ることができる。

以下の実施例は、例示であることを意図し、本開示の範囲を決して限定することを意味しない。

一般的な方法：
化合物（Ｉ）の結晶形態のスクリーニングを、多数の溶媒および３種の異なる結晶化技術を使用して実施して、多数の結晶形態の化合物（Ｉ）、例えば、結晶形態（Ｉ）および結晶形態（ＩＩ）を得た。要するに、３種の異なる結晶化技術は、熱サイクリング（ＴＣ）、急速冷却（ＲＣ）、および低速蒸発（ＥＶ）であった。熱サイクリングにより結晶形態の化合物（Ｉ）を製造するために、化合物（Ｉ）を含むスラリーを、５℃～４０℃の間で３６時間、温度サイクリングし、続いて２５℃で８時間、平衡化した。急速冷却を通して結晶形態の化合物（Ｉ）を製造するために、化合物（Ｉ）の清澄化した飽和溶液を、２５℃から４℃まで急速冷却し、４℃で４８時間保持した。低速蒸発により結晶形態の化合物（Ｉ）を製造するために、化合物（Ｉ）を含む溶液を、最大１０日間低速蒸発させた。溶媒および結晶形態（Ｉ）および（ＩＩ）を得る溶媒系は、以下の表３に示す。

結晶形態Ｉの化合物（Ｉ）の製造
メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ；６ｍＬ）を、非晶質（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリル（１．０ｇ）に添加し、撹拌して、溶液を形成した。およそ５分間の撹拌の後、沈殿物が形成し始めた。追加のＭＩＢＫ（１０ｍＬ）を充填し、スラリーを撹拌した。およそ１０日後、固体を濾過し、ＭＩＢＫ（１０ｍＬ）ですすいだ。固体を、加熱しながら真空下で乾燥して、およそ０．５ｇの結晶形態（Ｉ）の（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリルを白色固体として得た。ＸＲＰＤ（２シータ）：１２．６、１５．７、１６．２、１８．３、１８．４、２２．１；ＤＳＣ：開始１７５℃、融解１７７．６℃。

結晶形態ＩＩの化合物（Ｉ）の製造
非晶質（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリル（１．０ｇ）を、メチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、４ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で撹拌した。およそ５分後、沈殿物が形成し始めた。スラリーに、追加のＭＴＢＥ（およそ１０ｍＬ）を充填した。固体を濾過し、真空下で乾燥して、およそ０．７ｇの結晶形態ＩＩの（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリルを得た。ＸＲＰＤ（２シータ）：１５．２、１６．６、１７．６、２０．０、２４．８；ＤＳＣ：開始１６７℃、融解１７０℃。

ラットＡｒｔｈｕｓ試験
ＩｇＧ媒介性急性Ａｒｔｈｕｓラットモデルを、対照として使用した市販のベタメタゾンと共に、ｉｎｖｉｖｏでの薬理学的スクリーニングとして利用した。２つのエンドポイントを評価した：（１）投薬後の色素の直径の測定；および（２）投薬後の密度の測定。

３０匹の雌のＳＤラット（１２０～１３０ｇ）を受取り、個別に収容し、隔離した。ラットの耳を、ラットの識別の目的のために切開した。隔離に続いて、試験用に選択されたラットを、各々５匹のラットの６群に割り当て；各群は、およそ同じ平均体重を有する。

１日目、ラットの背中を剃髪し、０日目、ラットの体重を記録した。麻酔およびウサギ抗オボアルブミンＩｇＧの皮内注射の３時間後（Ｔ＝－３時間）、ラットにエリザベスカラーを装着し、以下の表４に示す通り、化合物（Ｉ）を含むＣａｒｂｏｐｏｌゲル懸濁剤を使用して局所投薬した。Ｔ＝－２０分で、ラットに、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）および２％のエバンスブルー色素（ＥＢＤ）［２ｍＬ／ｋｇ］中の１０ｍｇ／ｋｇのオボアルブミンを静脈内注射した。

Ｔ＝０で、試験におけるラットを麻酔し、背中の片側の３つの異なる部位にウサギ抗オボアルブミンＩｇＧ（２５μＬ中に５０μｇ）を、背中の反対側の３つの異なる部位にアイソタイプのウサギＩｇＧを皮内注射した。４時間後、ラットを安楽死させ、皮膚をラットの背中から剥がし、反転させた。ＥＢＤ漏出の直径を面積計算に対して測定し、注射部位付近を中心としたパンチ生検（およそ８ｍｍ）を、２ｍＬのホルムアミド中、８０℃で終夜インキュベートし、ＥＢＤをＯＤ_{６１０ｎｍ}で測定した。懸濁性ゲル剤の局所用医薬製剤は、本試験の有望な結果を示した。

有望な結果はまた、抗体チャレンジ試験（複数日投薬試験）前の１６時間に延長した時点でも観察された。１日投薬試験において、局所用製剤は、３時間および１６時間で、ゲル製剤での１％の化合物（Ｉ）でステロイドのような効能を示した。ステロイドのような効能はまた、３日塗布の後のベタメタゾンと比較しても遜色なく、０．５％の化合物（Ｉ）のゲル製剤で、３時間および１６時間での３日投薬試験でも観察された。

図５Ａおよび５Ｂは、３日投薬試験において、３時間でのラットＡｒｔｈｕｓ（マクロファージ／好中球）モデルにおけるＩｇＧ（ＦｃｇＲ）の阻害の結果を示す。データは、本開示の懸濁性ゲル剤の局所用医薬製剤が、ＩｇＧチャレンジの３時間前に最終用量での複数日投薬に続いて、ゲル製剤での０．５％以上の化合物（Ｉ）でステロイドのような効能をもたらすことを示す。

ＩｇＧ媒介性急性Ａｒｔｈｕｓラットモデルはまた、化合物（Ｉ）のある特定の軟膏懸濁剤をスクリーニングするのにも使用した。図６Ａおよび６Ｂは、１日投薬試験での軟膏懸濁剤の試験結果を示し、図７Ａおよび７Ｂは、３日投薬試験での軟膏懸濁剤の結果を示す。

真皮および表皮への化合物（Ｉ）の皮膚浸透
化合物（Ｉ）は、待期的手術からのヒトの腹部の皮膚（５００±５０μｍ）を真皮および表皮へと浸透することができる。１ドナー由来の皮膚（条件ごとにｎ＝４～５回の複製）および０．０１％のＢｒｉｊ９８を伴うｐＨ５．６でのリン酸／クエン酸緩衝剤を含む受容体溶液を使用して、１０ｍｇ／ｃｍ^２の化合物（Ｉ）の用量を、結晶形態（Ｉ）、非晶質の化合物（Ｉ）、または結晶形態（ＩＩ）の１つを含む３つの２％の化合物（Ｉ）のゲル製剤の１つの形態で塗布した。サンプルを、２４時間、３時間毎に収集した。表皮および真皮を分離する前に、残留製剤を皮膚表面から除去し、次いで、皮膚表面を最大で５回テープストリップして、残留製剤および皮膚表面層（角質層）の上部を除去した。真皮および表皮を、６０℃まで２分間加熱し、続いて鉗子を使用して手動で分離することにより分離した。使用した抽出液は、０．１％のＢＨＴを含む９０：１０のアセトニトリル：水であった。表皮および真皮のサンプルをホモジナイズし、次いで１３０ＲＰＭで終夜振とうし、ＬｏＢｉｎｄＤＷ９６プレートに移した。

表５および図８は、結晶形態（Ｉ）の化合物（Ｉ）、非晶質の化合物（Ｉ）、および結晶形態（ＩＩ）の化合物（Ｉ）の１つを含む３つの２％の製剤の変形体を塗布した２４時間後に、表皮および真皮に送達した化合物（Ｉ）の平均量（ｎｇ）を示す。化合物（Ｉ）が懸濁剤の形態であったとしても、異なる形態（２つの結晶形態および非晶質形態）の化合物（Ｉ）を含む異なる製剤間で、皮膚の浸透能力における著しい差異は見られなかった。

Ｃａｒｂｏｐｏｌゲル懸濁剤例
ゲル懸濁剤の形態での化合物（Ｉ）およびＣａｒｂｏｐｏｌを含む製剤の例は、以下の表６に示す通りに製造した。Ｃａｒｂｏｐｏｌは、ｐＨ依存性ゲル化剤として作用するアクリル酸の高分子量の合成ポリマーである。

メチルパラベンおよびプロピルパラベンを保存剤として添加した。プロピレングリコールは、保存剤を溶解する良好な溶媒として作用した。ポリソルベート８０は、化合物（Ｉ）の脱凝集を助ける湿潤化剤として作用し、典型的には懸濁されている。中鎖トリグリセリドは、潤滑剤として添加した一方、グリセリンおよびプロピレングリコールは、皮膚の保水剤として添加した。

軟膏懸濁剤例
軟膏懸濁剤の形態での化合物（Ｉ）を含む製剤の例は、以下の表７に示す。

化合物（Ｉ）の鉱油／硬化ヒマシ油懸濁剤は、優れた高温懸濁特性を呈した。ジメチコーンおよび中鎖トリグリセリドは、化合物（Ｉ）の分散のために添加した一方、微晶質性ワックスは、粘度調整剤として添加した。

クリーム製剤例
溶解したクリーム剤の形態での化合物（Ｉ）を含む製剤の例は、以下の表８に示す。Ｐｅｍｕｌｅｎ（商標）ＴＲ－１は、クリーム製剤のゲル化乳化剤として選ばれたので、製品を室温で製造して、製造過程で、分解を引き起こす潜在的な熱を回避することができた。

安定性試験
表６～８の製剤を製造し、２５℃および４０℃での安全性モニタリングのためにシンチレーションバイアルに入れた。微粉化していない化合物（Ｉ）を安全性試験に使用した。２．５か月にわたる２５℃および４０℃での安全性試験において、全不純物は、化合物（Ｉ）を含む懸濁性Ｃａｒｂｏｐｏｌゲル剤および懸濁性軟膏剤に対して１％を超えなかった。

別の安定性試験は、微粉化した化合物（Ｉ）を含む軟膏懸濁剤およびゲル懸濁剤の両方で実施した。製剤例に対する安全性データは、表１０にまとめる。

製剤は、２５℃で３か月間安定であり、両方の５％の製剤は、４０℃で３か月間安定であったが、いくつかの相分離が、４０℃で軟膏懸濁剤に対してビヒクルと薬物粒子との間で観察された。

当業者は、慣用的に過ぎない実験を使用して、本明細書に記載される開示の具体的な実施形態に対する多くの等価物を認識する、または確認することができるであろう。このような等価物は、以下の特許請求の範囲により包含されることが意図されている。

Claims

２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリル、および薬学的に許容されるその塩から選ばれる少なくとも１つの化合物；ならびに
少なくとも１つのｐＨ依存性ゲル化剤
を含む、医薬組成物であって、
ゲル剤の形態である、前記医薬組成物。
約０．１重量％～約４重量％の少なくとも１つのｐＨ依存性ゲル化剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
少なくとも１つのｐＨ依存性ゲル化剤は、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマーである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
少なくとも１つの化合物は、ゲル剤に懸濁されている、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
少なくとも１つの緩和剤または保水剤をさらに含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
約０．１重量％～約６５重量％の少なくとも１つの緩和剤または保水剤を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
少なくとも１つの緩和剤または保水剤は、グリセリン、プロピレングリコール、およびその組合せから選ばれる、請求項５または６に記載の医薬組成物。
少なくとも１つの保存剤をさらに含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
約０．０１重量％～約０．７重量％の少なくとも１つの保存剤を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
少なくとも１つの保存剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびその組合せから選ばれる、請求項８または９に記載の医薬組成物。
少なくとも１つの潤滑剤をさらに含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
約０．１重量％～約２０重量％の少なくとも１つの潤滑剤を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
少なくとも１つの潤滑剤は、中鎖トリグリセリドから選ばれる、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
少なくとも１つの湿潤化剤をさらに含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
約０．１重量％～約２０重量％の少なくとも１つの湿潤化剤を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
少なくとも１つの湿潤化剤は、ポリソルベート８０である、請求項１４または１５に記載の医薬組成物。
少なくとも１つのビヒクルをさらに含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
請求項１に記載の医薬組成物であって、
約０．１重量％～約２０重量％の中鎖トリグリセリド；
約０．１重量％～約２０重量％のポリソルベート８０；
約０．１重量％～約２０重量％のグリセリン；
約０．１重量％～約４５重量％のプロピレングリコール；
約０．０１重量％～約０．５重量％のメチルパラベン；
約０．０１重量％～約０．２重量％のプロピルパラベン；
約０．１重量％～約４重量％のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０ポリマー；
該医薬組成物のｐＨを約４～約６の範囲の値に調節するのに十分な量の１０％（ｗ／ｗ）の水酸化ナトリウム溶液；ならびに
１００まで適量の精製水
を含む、前記医薬組成物。
２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリル、および薬学的に許容されるその塩から選ばれる少なくとも１つの化合物；ならびに
少なくとも１つの飽和炭化水素
を含む、医薬組成物であって、
軟膏剤の形態である、前記医薬組成物。
少なくとも１つの飽和炭化水素は、鉱油、硬化ヒマシ油、およびその組合せから選ばれる、請求項１９に記載の医薬組成物。
少なくとも１つの化合物は、軟膏剤に懸濁されている、請求項１９または２０に記載の医薬組成物。
少なくとも１つの粘度調整剤をさらに含む、請求項１９～２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
約０．１重量％～約２０重量％の少なくとも１つの粘度調整剤を含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
少なくとも１つの粘度調整剤は、微晶質性ワックスである、請求項２２または２３に記載の医薬組成物。
少なくとも１つの分散化剤をさらに含む、請求項１９～２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
約０．０１重量％～約３０重量％の少なくとも１つの分散化剤を含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
少なくとも１つの分散化剤は、ジメチコーン、中鎖トリグリセリド、およびその組合せから選ばれる、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
請求項１９に記載の医薬組成物であって、
約０．１重量％～約２０重量％の中鎖トリグリセリド；
約０．１重量％～約２０重量％の微晶質性ワックス；
約０．１重量％～約１０重量％の硬化ヒマシ油；
約０．０１重量％～約１０重量％のジメチコーン；ならびに
１００まで適量の白色鉱油
を含む、前記医薬組成物。
２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリル、および薬学的に許容されるその塩から選ばれる少なくとも１つの化合物；ならびに
少なくとも１つの溶解剤
を含む、医薬組成物であって、
クリーム剤の形態である、前記医薬組成物。
約１重量％～約４５重量％の少なくとも１つの溶解剤を含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
少なくとも１つの溶解剤は、オレイン酸である、請求項２９または３０に記載の医薬組成物。
少なくとも１つの化合物は、クリーム剤に溶解している、請求項２９～３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
少なくとも１つのゲル化乳化剤をさらに含む、請求項２９～３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
約０．１重量％～約５重量％の少なくとも１つのゲル化乳化剤を含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
少なくとも１つのゲル化乳化剤は、Ｐｅｍｕｌｅｎ（商標）ＴＲ－１である、請求項３３または３４に記載の医薬組成物。
少なくとも１つのアルコールをさらに含む、請求項２９～３５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
約０．１重量％～約５重量％の少なくとも１つのアルコールを含む、請求項３６に記載の医薬組成物。
少なくとも１つの緩和剤または保水剤をさらに含む、請求項２９～３７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
約０．１重量％～約６５重量％の少なくとも１つの緩和剤または保水剤を含む、請求項３８に記載の医薬組成物。
少なくとも１つの緩和剤または保水剤は、グリセリン、プロピレングリコール、およびその組合せから選ばれる、請求項３８または３９に記載の医薬組成物。
少なくとも１つのビヒクルをさらに含む、請求項２９～４０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
請求項２９に記載の医薬組成物であって、
約１重量％～約４５重量％のオレイン酸；
約０．１重量％～約２０重量％のグリセリン；
約０．１重量％～約４５重量％のプロピレングリコール；
約０．１重量％～約５重量％のベンジルアルコール；
約０．１重量％～約５重量％のＰｅｍｕｌｅｎ（商標）ポリマー；
ｐＨを約４～約６の範囲の値に調節するのに十分な量の１０％（ｗ／ｗ）の水酸化ナトリウム溶液；ならびに
１００まで適量の精製水
を含む、前記医薬組成物。
約０．１重量％～約１０重量％の少なくとも１つの化合物を含む、請求項１～４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
少なくとも約０．５重量％の少なくとも１つの化合物を含む、請求項１～４３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
約１重量％の少なくとも１つの化合物を含む、請求項１～４４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
約２重量％の少なくとも１つの化合物を含む、請求項１～４４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
少なくとも１つの化合物の少なくとも約９５重量％は、（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペント－２－エンニトリルである、請求項１～４６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
少なくとも１つの化合物の少なくとも約９５重量％は、（Ｅ）異性体である、請求項１～４７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
少なくとも１つの化合物は、実質的に非晶質である、請求項４７または４８に記載の医薬組成物。
少なくとも１つの化合物は、微粉化されている、請求項４７～４９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
少なくとも１つの化合物は、約５～約１０ミクロンの範囲の粒度分布Ｄ_９０を有する、請求項５０に記載の医薬組成物。
少なくとも１つの化合物は、結晶質である、請求項１～４８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
少なくとも１つの化合物は、結晶形態（Ｉ）である、請求項５２に記載の医薬組成物。
結晶形態（Ｉ）は、６．３±０．２、１２．６±０．２、１６．２±０．２、１７．６±０．２、１８．２±０．２、１８．４±０．２、および２２．１±０．２から選ばれる少なくとも３つの２シータ値でのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる、請求項５３に記載の医薬組成物。
少なくとも１つの化合物は、結晶形態（ＩＩ）である、請求項５２に記載の医薬組成物。
結晶形態（ＩＩ）は、６．３±０．２、１５．２±０．２、１６．０±０．２、１６．６±０．２、１７．７±０．２、２０．０±０．２、２４．８±０．２、および２７．５±０．２から選ばれる少なくとも３つの２シータ値でのシグナルを有するＸ線粉末回折図で特徴付けられる、請求項５５に記載の医薬組成物。
それを必要とする哺乳動物の皮膚障害を処置する方法であって、哺乳動物の対象の皮膚の少なくとも一部に、少なくとも１つの請求項１～５６のいずれか１項に記載の局所用医薬組成物を局所投与することを含む、前記方法。
皮膚障害は、それを必要とする哺乳動物の、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、皮膚ループス、皮膚エリテマトーデス、皮膚炎、円板状ループス、アトピー性皮膚炎、水疱性類天疱瘡、薬物関連の皮膚反応、慢性特発性蕁麻疹、慢性自発性蕁麻疹、症候性皮膚描画症、脱毛症、円形脱毛症、尋常性白斑、壊疽性膿皮症、粘膜類天疱瘡、後天性表皮水疱症、スティーブンスジョンソン症候群、ＴＥＮ（中毒性表皮壊死融解症）、薬疹、禿髪性毛包炎、須毛偽毛包炎、白血球破砕性血管炎、化膿性汗腺炎、掌蹠膿疱症、苔癬様皮膚炎、疱疹状皮膚炎、酒さ、酒さの紅斑、丘疹膿疱性酒さ、好中球性皮膚病、慢性腎疾患関連の掻痒症、末期腎疾患誘導性掻痒症、ざ瘡、菌状息肉症、およびスイート症候群から選ばれる、請求項５７に記載の方法。
皮膚障害は、尋常性天疱瘡または落葉状天疱瘡である、請求項５７または５８に記載の方法。
皮膚障害は、アトピー性皮膚炎である、請求項５７または５８に記載の方法。
哺乳動物は、ヒトである、請求項５７～６０のいずれか１項に記載の方法。